(57) Реферат / Формула:
Описаны соединения, композиции и способы лечения расстройств, которые зависят от антагонизма одного или более типов андрогенных рецепторов. Такие соединения представлены следующей формулой (I), где R 1 и G определены в описании изобретения.
Евразийское (21) 201891615 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.12.28
(22) Дата подачи заявки 2017.01.10
(51) Int. Cl. C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 451/02 (2006.01) C07D 451/06 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 491/044 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОГИДАНТОИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ АНДРОГЕННОГО РЕЦЕПТОРА
(31) 62/277,009; 62/363,534
(32) 2016.01.11; 2016.07.18
(33) US
(86) PCT/US2017/012844
(87) WO 2017/123542 2017.07.20
(71) Заявитель:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72) Изобретатель:
Коннолли Питер Дж., Хиксон Иан (US), Мерпул Ливен, Панде Винет (BE), Чжан Чжумин, Брэнч Джонатан (US), Рокебой Кристиан, Трабалон Эсколар Луис Б. (ES), Биньян Жилль
(US)
(57) Описаны соединения, композиции и способы лечения расстройств, которые зависят от антагонизма одного или более типов андрогенных рецепторов. Такие соединения представлены следующей формулой (I), где R1 и G определены в описании изобретения.
(74)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-551130ЕА/042 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОГИДАНТОИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ
АНДРОГЕИНОГО РЕЦЕПТОРА
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает преимущество по
предварительной заявке на патент США № 62/277 009 (поданной 11 января 2016 г.) и предварительной заявке на патент США № 62/363 534 (поданной 18 июля 2016 г.), каждая из заявок полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям
тиогидантоина, представляющим собой антагонисты андрогенных рецепторов и используемым для лечения расстройств, на которые оказывает влияние модуляция андрогенного рецептора (АР) . Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают в себя одно или более таких соединений, способам получения таких соединений и композиций и применению таких соединений или фармацевтических композиций для лечения рака предстательной железы и других заболеваний, синдромов, расстройств или состояний, связанных с андроген-резистентными АР или мутантом АР, связанным с кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Рак предстательной железы является наиболее часто встречающейся ненакожной злокачественной опухолью у мужчин и второй ведущей причиной смерти у мужчин от рака в западном мире (Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Statistics. Cancer J Clin 2010; 60:277-300). Поскольку предстательная железа является мужским половым органом, регуляция ее развития в высокой степени осуществляется андрогенами, АР и продуктами андрогензависимых генов. На всех стадиях прогрессирования рака предстательной железы болезнь остается зависимой от андрогенов. Антиандрогены, в том числе антагонисты АР, применяются терапевтически, чтобы способствовать регрессии зависимости опухоли от действий андрогена (Scher Н, Sawyers С. Biology of progressive,
castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis. J Clin Oncol 2005; 23:8253-8261; Tran C, Ouk S, Clegg N, Chen Y, Watson P, Arora V, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324:787-790; Scher H, Fizazi K, Saad F, Taplin M, Sternberg C, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:11871197) . К сожалению, эффективность даже сильнодействующих антагонистов АР второго поколения, таких как MDV-3100 (энзалутамид, Xtandi(r)) , у многих пациентов непродолжительна.
Посредством антагонистов АР лечение пациентов было перенаправлено на ключевую узловую точку в передаче сигналов опухолевой клетки. Однако, как и в случае других видов молекулярно-нацеленной противоопухолевой терапии по различным онкологическим показаниям, нередко возникновение приобретенной резистентности посредством мутации терапевтической мишени. Это лучше всего продемонстрировать на примере пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, получавших иматиниб, у которых мутации ABL-киназы придают клеткам лейкоза резистентность к иматинибу. С тех пор было разработано несколько ингибиторов ABL следующего поколения, позволяющих преодолеть эту мутацию и обладающих активностью в этих условиях (Gorre М, Mohammed М, Ellwood К, Hsu N, Paquette R, Rao P, Sawyers C. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCRABL gene mutation or amplification. Science 2001: 293:876-80; O'Hare T, Deininger MW, Eide CA, Clackson T, Druker BJ. Targeting the BCRABL signaling pathway in therapy-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia. Clin Cancer Res 2011. 17; 212-21) .
Важно отметить, что активность ингибиторов АР второго и третьего поколений указывает на то, что болезнь остается "зависимой" от драйверного гена с нарушенной регуляцией. Это привело к парадигме последовательной терапии, нацеленной на один и тот же драйверный онкоген в различных состояниях резистентности и в данном случае применимой для нацеливания на
АР и зависимость клеточной линии от передачи сигналов АР.
Такое явление по меньшей мере частично может быть связано с мутациями АР, которые приводят в результате к отсутствию селективности рецепторов и способности данных антиандрогенов к проявлению агонистической активности. Например, гидроксифлутамид и бикалутамид действуют в качестве агонистов АР в мутантах AR Т877А и W741L/W741C соответственно.
В условиях эксперимента на клетках кастрационно-резистентного рака предстательной железы из-за сверхэкспрессии АР было продемонстрировано, что некоторые антиандрогенные соединения, такие как бикалутамид, характеризуются смешанным антагонистическим/агонистическим профилем (Тгап С, Ouk S, Clegg N, Chen Y, Watson P, Arora V, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324:787-790) . Данная агонистическая активность помогает объяснить клиническое наблюдение, называемое синдромом отмены антиандрогенов, где у около 3 0% мужчин с успешным применением антагонистов АР происходит снижение сывороточного уровня ПСА после прекращения терапии (Scher, H.I. and Kelly, W.K., J Urol 1993 Mar; 149(3) 607-9. Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal: the flutamide withdrawal syndrome).
Накопленные данные свидетельствуют о том, что кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) остается зависимым от АР-передачи сигналов посредством реактивации АР-передачи сигналов (Yuan X, Balk S. Mechanisms mediating androgen receptor reactivation after castration. Urol Oncol 2009; 27; 3641; Linja M, Savinainen K, Saramaki 0, Tammela T, Vessella R, Visakorpi T. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2001; 61:3550-; Chen C, Welsbie D, Tran C, Baek S, Chen R, Vessella R, Rosenfeld M, Sawyers C. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004; 10(1) 339,555). Точечная мутация в лиганд-связывающем домене (ligand-binding domain, LBD) АР обусловливает 10-20% резистентности и характеризуется вероятнее активацией рецептора, чем
ингибированием под действием антиандрогенных лекарственных средств (Beltran Н, Yelensky R, Frampton G, Park К, Downing S, MacDonald T, et al. Targeted next-generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity. Eur Urol 2013; 63(5) 920-6; Bergerat J, Ceraline J. Pleiotropic functional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer. Hum Mutat 2009; 30(2):145-57). Многие из таких мутаций приводят к расширению специфичности лиганда, а некоторые придают резистентность за счет преобразования антагониста АР в агонист мутантного рецептора (Veldscholte J, Ris-Stalpers С, Kuiper GG, Jenster G, Berrevoets C, Claassen E, van Rooij HC, Trapman J, Brinkmann AO, Mulder E. A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to anti-androgens. Biochem Biophys Res Commun. 1990; 173; 534-40; Haapala K, Hyytinen E, Roiha M, Laurila M, Rantala I, Helin H, Koivisto P. Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade by orchiectomy and bicalutamide. Lab Invest 2001; 81 (12) :1647-1651; Нага T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res 2003; 63 (1):149-153) .
Недавно было показано, что одна из мутаций, замена фенилаланина на лейцин в положении 87 6 (F87 6L) АР, возникает в ответ на MDV-3100 и ARN-50 9 в доклинических моделях и у пациентов, получающих терапию ARN-509 (Clegg N, Wongvipat J, Joseph J, Tran C, Ouk S, Dilhas A, et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012; 72 (6) :1494-503; Balbas M, Evans M, Hosfield D, Wongvipat J, Arora V, Watson P, et al. Overcoming mutation-based resistance to antiandrogens with rational drug design. Elife 2013. 2: e00499 Korpal M, Korn J, Gao X, Rakiec D, Ruddy D, Doshi S, et al. An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100 (enzalutamide). Cancer Discov 2013; 39:1030-1043; Joseph JD, Lu N, Qian J, Sensintaffar J,
Shao G, Brigham D, Moon M, Maneval EC, Chen I, Darimont B, Hager JH. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov 2013; 3:1020-1029.
AR F876L confers resistance to MDV-3100 and ARN-509).
Всесторонние биологические исследования продемонстрировали, что
несущие эту мутацию клетки рака предстательной железы продолжают
расти под действием любого из этих соединений. В анализах по
гену-репортеру in vitro была подтверждена резистентность и
продемонстрировано агонистическое преобразование обоих
соединений, и в опухолях, сконструированных для экспрессии АР F87 6L, ни одно из соединений не контролировало рост опухоли. Кроме того, у пациентов с прогрессирующим КРРПЖ, получавших ARN-509, определен мутант АР F87 6L. Мутация была определена в ДНК плазмы крови пациентов у 3 из 2 9 пациентов, соответствующих критериям оценки, у которых был проведен продольный анализ. Все 3 пациента находились среди 18 пациентов, у которых уровень простат-специфического антигена (ПСА) был повышен даже на фоне приема лекарственного средства, что свидетельствует о прогрессировании заболевания (Joseph 2013).
Структурное моделирование АР дикого типа и мутанта по F876L, связанных с MDV-3100, показало, что спирали 11 и 12 смещены по-разному. В пределах лиганд-связывающего домена (LBD) мутанта F8 7 6L АР спираль 12 не была смещена под действием MDV-3100, как это происходило в АР дикого типа, что позволяет MDV-3100 функционировать в качестве агониста. Описанные в настоящем документе соединения имеют такую конфигурацию, чтобы действовать в качестве антагонистов (третьего поколения) в тех случаях, где соединения второго поколения не обладают активностью.
Таким образом, антагонисты андрогеновых рецепторов настоящего изобретения могут обеспечить терапевтическое преимущество для лечения рака предстательной железы и других заболеваний, синдромов, расстройств или состояний, связанных с андроген-резистентными АР или мутантом АР, связанным с кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I): NCYN
К, N N_G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
¦R4
i) ^ ; в котором R4 выбран из группы, состоящей из
атома брома, морфолин-2-ила, морфолин-4-ила, морфолин-4-
илметила, морфолин-2-илметокси, 5-метилморфолин-2-илметокси,
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
4-ила, 1Я-пиразол-3-ила, (1-аминокарбонил)пиразол-4-ила, (1-
этиламинокарбонил)пиразол-4-ила, метиламинокарбонилметила, 2-
оксо-имидазолидин-1-ила, (5-метоксиметил)фуран-2-ила, 5-
метилфуран-2-ила, тетрагидрофуран-2-илокси, 4-метилморфолин-2-
ила, 1-метилпирролидин-З-илокси, 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-З-ила, 8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-
3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-илметила, 1-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, 2-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, 2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси, (4-аминопиперидин-1-ил)метила,
(2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила,
3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-(гидроксиметил)-
3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила, (1-метил-1-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (З-трет-бутоксикарбонил-З-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси,
(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси, (1-метилазетидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-метилпирролидин-З-иламинокарбонила,
(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)окси, (З-метил-3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, [(1R,5S)-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси, (1,2,3,5,б,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, (1-метилпирролидин-З-
ил)метиламинокарбонила, (пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-
фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метил)пиперидин-4-илметил-
N (метил)аминокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 8-(трет-бутоксикарбонил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, метиламинотиокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси или заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
^-0-(Ьа)- <^\-11а
а) , где La отсутствует или представляет собой
-(СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой заместитель, выбранный из метила, проп-2-ин-1-ила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила или цианометила;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой амино, диметиламино или трет-бутоксикарбонил (ЛЬметил) амино;
с) -/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -СН2-; и при этом W выбран из NH, N (метил), N (циклопропил) , N(2
гидроксиэтил), N(2-метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-
трифторэтил) , N (цианометил) , Ы(аллил), N (1-проп-2-инил) , N(3-
фторпропил), N(метоксикарбонилметил), N(З-амино-2-гидроксипроп-
1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино), СН(метиламино),
СН(диметиламино), S или SO2;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метил-2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси, 2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, азепан-4-илокси, азепан-3-
илокси, 1-метилазепан-4-илокси, 1-метил-2-оксопиперидин-4-
илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-
4-илокси, 2-гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-
фторпиперидин-4-илокси, 3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси, 3,3-
дифторпиперидин-4-илокси, 3,З-дифтор-1-метилпиперидин-4-илокси,
пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 3-
оксопиперазин-1-илметила, 4-циклопропилпиперазин-1-илметила, 3-
гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-
1-илметила, 4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-
илметила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила, 4-
(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , R представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
Х0^ S
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ или
о-( so2
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
^-N' \г-
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, метокси, цианометила, 1,4-(диметил)пиперидин-4-
ил)окси, тетрагидро-2Я-тиопиран-4-илокси, аминосульфонила, 2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси, 2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ила, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
f),
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил) , Ы(аллил), N(изопентил) , N (проп-2-ин-1-ил) , N(3,3-
диметилбутил), N(3-фторпропил), N(3,3,3-трифторпропил),
N(метоксикарбонилметил), N(З-амино-2-гидроксипропил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино), СН(метиламино), СН(диметиламино), S
или S02;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил необязательно независимо
замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем,
выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-
4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-
ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-
илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-
метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-
метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, 1-метил-2-(пиперидин-4-
ил)бензимидазол-5-ила, незамещенного индазол-5-ила или
незамещенного индазол-б-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
iv) N О r где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила, циклопропила, 2-гидроксиэтила, 2-
метоксиэтила, 2-фторэтила, 2,2,2-трифторэтила, цианометила,
аллила, 1-проп-2-инила, 3-фторпропила, метоксикарбонилметила, 3-
амино-2-гидроксипропила и 3,3-диметилбутила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3,4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода, метила, метилкарбонила и
трет-бутоксикарбонила;
vi) R , где R11 представляет собой метил или 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) \-' ; где R10 выбран из группы, состоящей из
метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель
G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент, фармацевтически приемлемый разбавитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую солевую форму, состоящая и/или по существу состоящая из них.
Также предложены способы получения фармацевтической
композиции, содержащей смесь соединения формулы (I) и
фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически
приемлемого эксципиента и фармацевтически приемлемого разбавителя, состоящей и/или по существу состоящей из нее.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения или облегчения заболевания, синдрома, состояния или расстройства у субъекта, включая млекопитающего и/или человека, в котором на заболевание, синдром, состояние или расстройство зависит от антагонизма одного или более типов андрогенных рецепторов, такого как рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы и метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, с применением соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к применению любого из описанных в настоящем документе соединений в получении лекарственного средства, где лекарственное средство получают для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, которое зависит от антагонизма одного или более типов андрогенных рецепторов, такого как рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы и метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Настоящее изобретение также относится к получению замещенных производных тиогидантоина, которые действуют в качестве антагонистов одного или более андрогенных рецепторов.
Примером изобретения являются способы лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, опосредованного одним или более андрогенных рецепторов, выбранного из группы, состоящей из рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающие введение требующему этого субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, состоящие и/или по существу состоящие в этом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединению формулы (I) для применения в лечении
заболевания, синдрома, состояния или расстройства, которое
зависит от антагонизма одного или более типов андрогенных
рецепторов, выбранного из группы, состоящей из рака
предстательной железы, кастрационно-резистентного рака
предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к композиции, содержащей соединение формулы (I), для
лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства,
которое зависит от антагонизма одного или более андрогенных
рецепторов, выбранного из группы, состоящей из рака
предстательной железы, кастрационно-резистентного рака
предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Со ссылкой на заместители термин "независимо" обозначает ситуацию, когда при возможности присутствия более одного заместителя заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Термин "алкил", используемый самостоятельно или в составе группы заместителей, обозначает линейную и разветвленную
углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, Ci-s) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах с множеством алкильных групп, таких как (Ci-б алкил) 2амино-, Ci-б алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.
Термин "алкокси" обозначает -О-алкильную группу, причем термин "алкил" соответствует приведенному выше определению.
Термины "алкенил" и "алкинил" обозначают линейные и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 2 до 8 атомов углерода, причем алкенильная цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкинильная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.
Термин "циклоалкил" обозначает насыщенные или частично насыщенные моноциклические или полициклические углеводородные кольца, имеющие от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.
Термин "гетероциклил" обозначает неароматическую
моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, имеющую от
3 до 10 кольцевых членов, которые включают по меньшей мере 1
атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из
группы, состоящей из N, О и S. Включенный в термин гетероциклил
является неароматическим циклическим кольцом из 5-7 членов, из
которых 1-2 члена представляют собой N, или неароматическим
циклическим кольцом из 5-7 членов, из которых 0, 1 или 2 члена
представляют собой N, и до 2 членов представляют собой О или S
и, по меньшей мере, один член должен представлять собой N, О или
S; при этом необязательно кольцо содержит от 0 до 1 ненасыщенной
связи и необязательно, если кольцо состоит из б или 7 членов,
оно содержит до 2 ненасыщенных связей. Члены углеродного кольца,
образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью
насыщенными или частично насыщенными. Термин "гетероциклил"
также включает две 5-членные моноциклические
гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с
образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются
полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные
группы. Если гетероцикл является бициклическим, оба кольца
гетероцикла являются неароматическими и по меньшей мере одно из
колец содержит гетероатомный член кольца. Примеры
гетероциклических групп включают без ограничений пирролинил
(включая 2Я-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил),
пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероцикл присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Термин "арил" обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил. Термин "гетероарил" обозначает ароматическую моноциклическую или ароматическую бициклическую кольцевую систему, имеющую 5-10 членов кольца, которая содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Термин "гетероарил" также включает ароматические 5- или б-членные кольца, где кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один член-гетероатом. Приемлемые гетероатомы включают атомы азота, кислорода и серы. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один член, представляющий собой атом азота, кислорода или серы, а также до 3 дополнительных атомов азота. В случае б-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В случае, где б-членное кольцо имеет 3 атома азота, максимум 2 атома азота являются смежными. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил,
изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием в результате стабильной структуры.
Термин "атом галогена" или "галоген" обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин "карбокси" обозначает группу -С(=0)ОН.
Термин "формил" обозначает группу -С(=0)Н.
Термин "оксо" или "оксидо" обозначает группу (=0).
Если термин "алкил" или "арил" либо любой из образованных от данных корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), это название следует интерпретировать как включающее ограничения, указанные выше для терминов "алкил" и "арил". Указанное количество атомов углерода (например, Ci-C6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной функциональной группе, арильной функциональной группе или в алкильной части большего заместителя, в названии которого корень "алкил" стоит в качестве префикса. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в пределы установленного диапазона. Например, Ci_6 алкил будет включать в себя отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, Ci_2, Ci_3, Ci_4, Ci_5,
С2-6/ Сз_б/ С <4_6/ С^-в/ С2-5 ит. д.) .
В целом согласно стандартным правилам номенклатуры, используемым во всем тексте данного описания, сначала описывается конечная часть указанной боковой цепи с последующим описанием смежных функциональных групп по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, название заместителя "Ci-C6 алкилкарбонил" обозначает группу формулы:
-ч-С СрСб алкил
В настоящем изобретении в качестве не имеющего ограничительного характера примера, когда R4 представляет собой
1Х>
V представляет собой "-0CH2-", заместитель
Метка R в стереоцентре обозначает, что стереоцентр имеет чистую Я-конфигурацию, определенную так, как указано в данной области техники; аналогично, метка S обозначает, что стереоцентр имеет чистую S-конфигурацию. В настоящем документе метки *R или *S в стереоцентре используют для обозначения того, что стереоцентр имеет чистую, но неизвестную абсолютную конфигурацию. В настоящем документе метка RS обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси Я- и S-конфигураций.
Соединение, содержащее один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляет собой смесь двух энантиомеров. Соединение, содержащее два стереоцентра без обозначения стереосвязи для обоих из них, представляет собой смесь четырех диастереомеров. Соединение с двумя стереоцентрами, где оба обозначены как "RS", и обозначениями стереосвязи представляет собой смесь двух энантиомеров с относительной стереохимической структурой, как показано на рисунке. Соединение с двумя стереоцентрами, где оба обозначены как "*RS", и обозначениями стереосвязи представляет собой смесь двух энантиомеров с единственной, но неизвестной относительной стереохимической структурой.
Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смеси Я- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, изображенных с обозначениями стереосвязей, относительная и абсолютная стереохимическая структура соответствуют показанной на рисунке формуле.
Если не указано иное, подразумевают, что определение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле не зависит от их соответствующих определений на других участках данной молекулы. Очевидно, что специалист в данной области может выбрать заместители и схемы замещения соединений настоящего
изобретения с образованием химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать методами, известными в данной области, а также способами, изложенными в настоящем документе.
Термин "субъект" обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, включая соединение настоящего изобретения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе животного или человека, необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая облегчение или частичное облегчение симптомов заболевания, синдрома, состояния или расстройства, требующего лечения.
Термин "композиция" обозначает фармацевтический продукт, включающий установленные ингредиенты, иногда в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, полученный (непосредственно или опосредованно) из комбинаций установленных ингредиентов в установленных количествах.
Используемый в настоящем документе термин "андрогенный рецептор" предназначен для включения андрогенного рецептора дикого типа, а также андроген-резистентных АР и/или АР-мутантов, связанных с кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
Термин "АР-опосредованный" относится к любому заболеванию, синдрому, состоянию или расстройству, которое могло бы возникнуть в отсутствие андрогенных рецепторов, но может возникать в присутствии андрогенных рецепторов. Приемлемые примеры включают без ограничений рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы и метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Термин "андрогензависимое расстройство" относится к любому
расстройству, при котором снижение стимуляции андрогена может
принести пользу, и включает патологические состояния, которые
зависят от стимуляции андрогена. "Андрогензависимое
расстройство" может быть результатом чрезмерного накопления тестостерона или другого андрогенного гормона, повышенной чувствительности андрогенных рецепторов к андрогену или увеличения андроген-стимулируемой транскрипции.
Примерами "андрогензависимых расстройств" являются рак предстательной железы и такие расстройства, как, например, акне, себорея, гирсутизм, алопеция и гнойный гидраденит.
При использовании в настоящем документе термин "антиандроген" относится к группе соединений-антагонистов рецептора гормона, которые способны предотвращать или ингибировать биологические воздействия андрогенов на нормально чувствительные ткани организма. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой антагонист АР. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой полный антагонист АР. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой антиандроген первого поколения. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой антиандроген второго поколения. В некоторых вариантах осуществления антиандроген представляет собой антиандроген третьего поколения.
При использовании в настоящем документе термины "антагонист АР" и "ингибитор АР" используют взаимозаменяемо и относят к средству, ингибирующему или снижающему по меньшей мере один тип активности полипептида АР. Примеры типов активности полипептида АР включают без ограничений связывание коактиватора, связывание ДНК, связывание лиганда или внутриядерную транслокацию.
При использовании в настоящем документе термин "полный антагонист" относится к антагонисту, который в эффективной концентрации по существу полностью ингибирует активность полипептида АР. При использовании в настоящем документе термин "частичный антагонист" относится к антагонисту, который способен частично ингибировать активность полипептида АР, но который даже в самой высокой концентрации не является полным антагонистом. Под термином "по существу полностью" понимают ингибирование активности полипептида АР по меньшей мере на около 8 0%, по
меньшей мере на около 90%, по меньшей мере на около 95%, по меньшей мере на около 9 6%, по меньшей мере на около 97%, по меньшей мере на около 98%, по меньшей мере на около 99% или более.
При использовании в настоящем документе термин "антиандроген первого поколения" относится к средству, которое проявляет антагонистическую активность против полипептида АР дикого типа. Однако антиандрогены первого поколения отличаются от антиандрогенов второго поколения тем, что антиандрогены первого поколения могут потенциально действовать в качестве агонистов при кастрационно-резистентных раках предстательной железы (CRPC).
Примеры антиандрогенов первого поколения включают без ограничений флутамид, нилутамид и бикалутамид.
При использовании в настоящем документе термин "антиандроген второго поколения" относится к средству, которое проявляет полную антагонистическую активность против полипептида АР дикого типа. Антиандрогены второго поколения отличаются от антиандрогенов первого поколения тем, что антиандрогены второго поколения действуют как полные антагонисты в клетках, экспрессирующих повышенные уровни АР, как, например, при кастрационно-резистентных раках предстательной железы (CRPC). Примеры антиандрогенов второго поколения включают 4-[7-(б-циано-5-трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид (также известный как ARN-509; регистрационный номер CAS 956104-40-8); 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамид (также известный, как MDV3100 или энзалутамид; номер CAS: 915087-33-1) и RD162 (номер CAS 915087-27-3). В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения связывается с полипептидом АР на сайте связывания лиганда полипептида АР или вблизи этого сайта.
Используемый в настоящем документе термин "антиандроген третьего поколения" относится к средству, которое проявляет полную антагонистическую активность против полипептида АР дикого
типа и против мутантных форм полипептида АР с мутациями,
возникающими в лиганд-связывающем домене (LBD) полипептида АР,
как изложено ниже. Антиандрогены третьего поколения сохраняют
отличие от антиандрогенов первого поколения тем, что
антиандрогены третьего поколения действуют как полные
антагонисты в клетках, экспрессирующих повышенные уровни АР,
как, например, при кастрационно-резистентных раках
предстательной железы (CRPC).
Используемый в настоящем документе термин "мутант" относится к измененной (по сравнению с эталонной) нуклеиновой кислоте или полипептиду, либо к клетке или организму, содержащему или экспрессирующему такую измененную нуклеиновую кислоту или полипептид.
Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин "зависеть" или "зависимый" (по отношению к заболеванию, синдрому, состоянию или расстройству, на которые влияет антагонизм АР) включает снижение частоты и/или тяжести одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства; и/или включает предотвращение развития одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства или развития заболевания, состояния, синдрома или расстройства.
Соединения настоящего изобретения используют в способах лечения или облегчения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, которое зависит от антагонизма одного или более рецепторов АР. Такие способы включают введение субъекту, включая животное, млекопитающее и человека, требующему такого лечения, облегчения и/или профилактики, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, состоят и/или по существу состоят в нем.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения зависимого от андрогенного рецептора или опосредованного андрогенным рецептором заболевания или состояния у требующего этого субъекта, включая животное, млекопитающее и
человека, требующего такого лечения, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления зависимое от рецептора андрогена или опосредованное рецептором андрогена заболевание или состояние представляет собой доброкачественную гиперплазию предстательной железы, гирсутизм, акне, аденомы и новообразования предстательной железы, доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки, содержащие андрогенный рецептор, сверхволосатость, себорею, эндометриоз, синдром поликистоза яичников, андрогенную алопецию, гипогонадизм, остеопороз, подавление сперматогенеза, либидо, истощение, анорексию, андрогенную поддерживающую терапию при возрастном снижении уровней тестостерона, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак эндометрия, рак матки, приливы, болезнь Кеннеди, мышечную атрофию и слабость, кожную атрофию, утрату костной ткани, анемию, артериосклероз, сердечно-сосудистое заболевание, утрату энергии, утрату хорошего самочувствия, диабет 2 типа или накопление брюшного жира.
В частности, соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемая солевая форма полезны для лечения или облегчения заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, таких как рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы и метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Более конкретно соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемая солевая форма полезны для лечения или облегчения рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающего введение требующему этого субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера, сольвата или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в настоящем документе.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):
Ki Ч N-G
Формула (I) где
АА) Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси или трифторметил;
ВВ) Ri представляет собой атом хлора, метил или трифторметил; СС) G представляет собой
¦R4
i) RJ ; в котором R4 выбран из группы, состоящей из
атома брома, морфолин-2-ила, морфолин-4-ила, морфолин-4-
илметила, морфолин-2-илметокси, 5-метилморфолин-2-илметокси,
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
4-ила, 1Я-пиразол-3-ила, (1-аминокарбонил)пиразол-4-ила, (1-
этиламинокарбонил)пиразол-4-ила, метиламинокарбонилметила, 2-
оксо-имидазолидин-1-ила, (5-метоксиметил)фуран-2-ила, 5-
метилфуран-2-ила, тетрагидрофуран-2-илокси, 4-метилморфолин-2-
ила, 1-метилпирролидин-З-илокси, 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-З-ила, 8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-
3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-илметила, 1-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-ил)метила,
(2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила,
3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-(гидроксиметил)-
3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила, (1-метил-1-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси, (1-
метилазетидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-метилпирролидин-З-
иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)окси, (3-
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, (1,2,3,5,б,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, (1-метилпирролидин-З-
ил)метиламинокарбонила, (пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-
фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 8-(трет-бутоксикарбонил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, метиламинотиокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
^-0-(La)-\ N-Ra
a) ^ , где La отсутствует или представляет собой
-(СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой заместитель, выбранный из метила или проп-2-ин-1-ила;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой амино, диметиламино или трет-бутоксикарбонил (ЛЬметил) амино;
с) -/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
гидроксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), N(1-проп-2-инил), N(3-фторпропил),
N(метоксикарбонилметил), N(3-амино-2-гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино), СН(метиламино), СН(диметиламино), S или S02;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метил-2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин- 3-илокси, 2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, азепан-4-илокси, 1-метил-азепан-
4-илокси, 1-метил-2-оксопиперидин-4-илокси, 1,4-
диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2 -
гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-фторпиперидин-4-
илокси, 3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси, 3,З-дифторпиперидин-4-
илокси, 3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-
илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-
илметила, 4-циклопропилпиперазин-1-илметила, 3-
гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-
1-илметила, 4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-(этоксикарбонил) пиперазин-1-илкарбонила, 4-
(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
О-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ или
^-/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R представляет собой , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
х гоп
О-( N-'
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ или
R3 представляет собой атом водорода, R1
представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящий из
гидрокси, метокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
-О*
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), Ы(аллил), N(изопентил), N(проп-2-ин-1-ил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил необязательно независимо
замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем,
выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-
4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-
ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-
илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-
метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-
метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, 1-метил-2-(пиперидин-4-
ил)бензимидазол-5-ила, незамещенного индазол-5-ила или
незамещенного индазол-б-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
утГ^ JC^N'R8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода, метила, метилкарбонила и
трет-бутоксикарбонила;
vi) R , где R11 представляет собой метил или 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) > -' ; где R10 выбран из группы, состоящей из метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
DD) G представляет собой
i) R3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из атома
брома, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, 4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
3-ила, метиламинокарбонилметила, 2-оксоимидазолидин-1-ила,
тетрагидрофуран-2-илокси, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (2S,ЗЯ,AS)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила,
(1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (3-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси,
(1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-6-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З- ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-
тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а) - е) ;
^-0-(La)-\ N-Ra
а) ^ , где La отсутствует или представляет собой
-(СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой метил;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (ЛЬметил) амино;
с) -/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
фторэтил), N(цианометил) , N (3-фторпропил), Ы(3-амино-2-
гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино), СН(диметиламино) или S;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-
метилпиперидин-3-илокси, 2-трифторметилпиперидин-4-илокси,
азепан-4-илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-
гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметил-1-
метилпиперидин-4-илокси, З-фторпиперидин-4-илокси, 3,3-
дифторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-
метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-
циклопропилпиперазин-1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-
илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
Х0-( NH
при условии что, когда R представляет собой > -' или 0-( N-
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
X гоп
О-( N-'
при условии что, когда R4 представляет собой , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
X г~л
о-( s
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой N^-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом
хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R 7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(Т-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), Ы(аллил), N(проп-2-ин-1-ил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-била; причем указанный гетероарил независимо замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем, выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) \-' ; где R10 выбран из группы, состоящей из метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
ЕЕ) G представляет собой
•R4
i) к" ; где R4 выбран из группы, состоящей из
морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-
илметокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 1Я-пиразол-3-ила, метиламинокарбонилметила, 8-метил-
8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (2S,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-
2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-
б-ил)окси, (2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-
метил-3-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-
8-илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З-ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-метилпиперидин-4-
ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-илметиламинокарбонила, (1-
метилпиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-
(этоксикарбонил)пиперидин-4-илметиламинокарбонила, 1-(трет-
бутоксикарбонил ) пиперидин- 4 -илметиламинокарбонила, 3-(трет-
бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
a) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (N-метил) амино; X
LCV W
b) \-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
фторэтил), N(цианометил) , N (3-фторпропил), Ы(3-амино-2-
гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино) или СН(диметиламино);
c) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-
метилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси, азепан-4-
илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-
4-илокси, 2-гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-
фторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-
1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-циклопропилпиперазин-
1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4- (2-
гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила и 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой > -' , R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
Х0^ N-
Х0-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , а R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой N^-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом
хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
3-(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
УЪ-^ wf f
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил), Ы(аллил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила и бензимидазол-5-ила; причем указанный
гетероарил независимо замещен в азотсодержащем участке
гетероарила заместителем, выбранным из метила, 2-гидроксиэтила,
2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила или
пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
r^N'R8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-
бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил; или
vii) > -' ; где RiU представляет собой
)енилкарбониламино;
FF) G представляет собой
i) R3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из
метиламинокарбонилметила, (2S,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-
дигидро-2Я-пиран-б-ила, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси и заместителя из пункта а)
о-( w
а) N-/ , где W выбран из N (цианометил) или СН(диметиламино);
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или
метокси;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из (3-
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 3-(трет-
бутоксикарбонил )-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
-О*
f) , где Wf представляет собой NH или N(2-фторэтил);
iii) замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила и 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила;
GG) G выбран из группы, состоящей из 4-( ( (3S)-1-метил-З-
пиперидил)окси)фенила, 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-
метоксиэтил)индазол-б-ила, 4-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)фенила, 4-(метиламинокарбонилметил)фенила, 4-(9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси)фенила, 1-(1-метилпиперидин-4-
ил)индазол-5-ила, 4-((1-(цианометил)-пиперидин-4-ил)окси)фенила,
1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, б-((1-(2-фторэтил)пиперидин-4-
ил)окси)пиридин-3-ила, б-((З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-
ил)оксипиридин-3-ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила, б-(3-
(трет-бутоксикарбонил)-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси)пиридин-Зила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 4-((2S,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ил)фенила, З-фтор-4-
((3R)-пиперидин-3-илметиламинокарбонил)фенила, 4-((4-
метилпиперидин-4-ил)окси)фенила, б-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ила и 4-(4-(диметиламино)циклогексилокси)фенила;
и любую комбинацию описанных выше вариантов осуществления АА) - GG) при условии что понятно, что исключены комбинации, в которых объединены различные варианты осуществления одного и того же заместителя; при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида; или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I): NC N
RI ^ N-G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
; в котором R4 выбран из группы, состоящей из
атома брома, морфолин-2-ила, морфолин-4-ила, морфолин-4-
илметила, морфолин-2-илметокси, 5-метилморфолин-2-илметокси,
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б
ил)этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол
4-ила, 1Я-пиразол-3-ила, (1-аминокарбонил)пиразол-4-ила, (1
этиламинокарбонил)пиразол-4-ила, метиламинокарбонилметила, 2
оксо-имидазолидин-1-ила, (5-метоксиметил)фуран-2-ила, 5
метилфуран-2-ила, тетрагидрофуран-2-илокси, 4-метилморфолин-2
ила, 1-метилпирролидин-З-илокси, 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3
ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-З-ила, 8
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-илметила, 1
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-ил)метила
(2S,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила,
3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-(гидроксиметил)
3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б
ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила, (1-метил-1
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8
илокси, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси, (1
метилазетидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-метилпирролидин-З
иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)окси, (3
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, (1,2,3,5,б,7,8,8а
октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, (1-метилпирролидин-З
ил)метиламинокарбонила, (пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4
фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4
илметиламинокарбонила, 8-(трет-бутоксикарбонил)-8
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, метиламинотиокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси
заместителя, выбранного из пунктов а)- е); ^-0-(La)-^\r-Ra
a) ^ , где La отсутствует или представляет собой
-СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra
представляет собой заместитель, выбранный из метила или проп-2-
ин-1-ила;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой амино, диметиламино или трет-
бутоксикарбонил (N-метил) амино;
Lc-( W
c) > -/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
гидроксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), N(1-проп-2-инил), N(3-фторпропил),
N(метоксикарбонилметил), N(3-амино-2-гидроксипроп-1-ил), N(3,3-
диметилбутил), СН(амино), СН(метиламино), СН(диметиламино), S
или S02;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метил-2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин- 3-илокси, 2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, азепан-4-илокси, 1-метил-азепан-
4-илокси, 1-метил-2-оксопиперидин-4-илокси, 1,4-
диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2 -
гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-фторпиперидин-4-
илокси, 3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси, 3,З-дифторпиперидин-4-
илокси, 3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-
илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-
илметила, 4-циклопропилпиперазин-1-илметила, 3-
гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-
1-илметила, 4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-ила, 4- (этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-(этоксикарбонил) пиперазин-1-илкарбонила, 4-
(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
О-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ или
X г~л
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
О-С N-'
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ или
X /~\
о- \-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой -/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящий из
гидрокси, метокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
УЪ-^ wf f
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), Ы(аллил), N(изопентил), N(проп-2-ин-1-ил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил необязательно независимо
замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем,
выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-
4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-
ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-
илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-
метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-
4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-
метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, 1-метил-2-(пиперидин-4-
ил)бензимидазол-5-ила, незамещенного индазол-5-ила или
незамещенного индазол-б-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
*0N j^n'r8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода, метила, метилкарбонила и
трет-бутоксикарбонила;
vi) R , где R11 представляет собой метил или 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) ^-' ; где R10 выбран из группы, состоящей из метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида; или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически
приемлемую солевую форму.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):
К, JN N_G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
i) R ; где R4 выбран из группы, состоящей из атома
брома, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, 4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
3-ила, метиламинокарбонилметила, 2-оксоимидазолидин-1-ила,
тетрагидрофуран-2-илокси, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3, 4-дигидрокси-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-
2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила,
(1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (3-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси,
(1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З- ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-
тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а) - е) ;
*-0-(La)-\ N-Ra
a) v , где La отсутствует или представляет собой
- (СН2) г~ i где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой метил;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (N-метил) амино;
c) N-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
фторэтил), N(цианометил) , N (3-фторпропил), Ы(3-амино-2-
гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино), СН(диметиламино) или S;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-
метилпиперидин-3-илокси, 2-трифторметилпиперидин-4-илокси,
азепан-4-илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-
гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметил-1-
метилпиперидин-4-илокси, З-фторпиперидин-4-илокси, 3,3-
дифторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-
метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-
циклопропилпиперазин-1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-
илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
0-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ или
0-( N-
> -/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
X ^ ^он
' Ъ-( N-
при условии что, когда R4 представляет собой , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
X /~\ о-( s
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
^-N' \Г-
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R 7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3
(диметиламино)пропилокси, 3-(Т-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
О- < Wf ^ ' f),
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), Ы(аллил), N(проп-2-ин-1-ил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил независимо замещен в
азотсодержащем участке гетероарила заместителем, выбранным из
метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-
(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-
(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-илметила, 1-
(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила
или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
YT^N J^N'R8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-
бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) \-' ; где R10 выбран из группы, состоящей из
метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
vii)
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):
NC N
КДДЫД
Ri ^ N-G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
i) R ; где R4 выбран из группы, состоящей из
морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-
илметокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 1Я-пиразол-3-ила, метиламинокарбонилметила, 8-метил-
8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (2S,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-
2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-
б-ил)окси, (2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-
метил-3-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-
8-илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З-ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-метилпиперидин-4-
ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-
(этоксикарбонил)пиперидин-4-илметиламинокарбонила, 1-(трет-
бутоксикарбонил ) пиперидин- 4 -илметиламинокарбонила, 3-(трет-
бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
a) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (N-метил) амино;
LCV W
b) \-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
фторэтил), N(цианометил) , N (3-фторпропил), Ы(3-амино-2-
гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино) или СН(диметиламино);
c) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-
метилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси, азепан-4-
илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-
4-илокси, 2-гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-
фторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-
1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-циклопропилпиперазин-
1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4- (2-
гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила и 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
О-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой \-f , R1
представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой N-' , а R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
^-N' \Г-
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
3-(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
Х0-{ Wf
f) , где Wf выбран из NH, N (метил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил), Ы(аллил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила и бензимидазол-5-ила; причем указанный
гетероарил независимо замещен в азотсодержащем участке
гетероарила заместителем, выбранным из метила, 2-гидроксиэтила,
2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила или
пиперидин-4-илметила ;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
YTF*N JC^N'R8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-
бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) > -' ; где R10 представляет собой
фенилкарбониламино;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):
NC N
КДДЫД
Ri Ч N-G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
i) R3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из
метиламинокарбонилметила, (2S,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-
дигидро-2Я-пиран-б-ила, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси и заместителя из пункта а)
Х0-( W
, где W выбран из N (цианометил) или
СН(диметиламино);
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из (3-
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 3-(трет-
бутоксикарбонил )-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
f) , где Wf представляет собой NH или N(2-
фторэтил); или
iii) замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила и 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):
NC N
ri ^ N-G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил;
G выбран из группы, состоящей из 4-( ( (3S)-1-метил-З-
пиперидил)окси)фенила, 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-
метоксиэтил)индазол-б-ила, 4-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)фенила, 4-(метиламинокарбонилметил)фенила, 4-(9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси)фенила, 1-(1-метилпиперидин-4-
ил)индазол-5-ила, 4-((1-(цианометил)-пиперидин-4-ил)окси)фенила,
1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, б-((1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-
ил)окси)пиридин-3-ила, б-((З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-в-
ил) оксипиридин-3 -ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила, б-(3-
(трет-бутоксикарбонил)-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси)пиридин-Зила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 4-( (2S, ЗЯ, 4S)-3, 4-дигидрокси-2-метил-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ил)фенила, З-фтор-4-
((ЗЯ)-пиперидин-3-илметиламинокарбонил)фенила, 4-((4-
метилпиперидин-4-ил)окси)фенила, б-(пиперидин-4-илокси)-пиридин-3-ила и 4-(4-(диметиламино)циклогексилокси)фенила;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси или трифторметил;
G выбран из группы, состоящей из 4-( ( (3S)-1-метил-3-
пиперидил)окси)фенила, 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-
метоксиэтил)индазол-б-ила, 4-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)фенила, 4-(метиламинокарбонилметил)фенила, 4-(9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси)фенила, 1-(1-метилпиперидин-4-
ил)индазол-5-ила, 4-((1-(цианометил)-пиперидин-4-ил)окси)фенила,
1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, б-((1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-
ил)окси)пиридин-3-ила, б-((З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-
ил)оксипиридин-3-ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила, б-(3-
(трет-бутоксикарбонил)-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси)пиридин-З-
ила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 4-( (2S, ЗЯ, 4S)-3, 4-
дигидрокси-2-метил-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ил)фенила, З-фтор-4-
((ЗЯ)-пиперидин-3-илметиламинокарбонил)фенила, 4-((4-
метилпиперидин-4-ил)окси)фенила, б-(пиперидин-4-илокси)-пиридин-3-ила и 4-(4-(диметиламино)циклогексилокси)фенила;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
Дополнительные варианты осуществления настоящего
изобретения включают соединение формулы (I):
NC N
RXXNA
Ri N N_G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси или трифторметил;
G представляет собой r3 или N R?
Хо-( WP
R4 и R7 независимо представляют собой N-/ g; где Wg выбран из NH, N(метил), N(2-метоксиэтил), N(2-фторэтил) или N(аллил);
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
О-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , R1 представляет собой атом хлора или метокси;
О-( N-
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а
R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора или метокси;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или его фармацевтически приемлемую солевую форму.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
соединения 1, 5-[ 8-[ б-[ (1-метил-4-пиперидил)окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 2, З-метил-5-[8-[б-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 23, З-метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 24, З-хлор-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 25, З-метокси-5-[8-[б-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 26, З-хлор-5-[8-[б-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 43, 5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 44, З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 64, З-хлор-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 75, З-метокси-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 87, З-метил-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 154, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
или их фармацевтически приемлемой солевой формы.
Дополнительные варианты осуществления настоящего
изобретения включают соединения формулы (I), определенные в настоящем документе, или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемую солевую форму, как указано в качестве примера в перечне в таблице 1 ниже.
З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(1Н-пиразол-3-ил)фенил]-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
5-[8-[З-метокси-4-(5-метил-2-фурил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
5-[8-[4- [5-(метоксиметил)-2-фурил]фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
4- [4-[б-(б-циано-5-метил-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]пиразол-1-карбоксамид
2- [4-[б-(б-циано-5-метил-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]-N-метил-ацетамид
З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
4- [4- [ б-(б-циано-5-метил-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]-N-этил-пиразол-1-карбоксамид
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-метилбензолкарботиоамид
5-[5-оксо-8-(4-тетрагидротиопиран-4-илоксифенил)-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- (1, 1-
циоксотиан-4-
ил)оксифенил]-5-оксо-7-
тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8-[4-[ [1- (3-фторпропил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
• УЬ
5-[8-(б-метокси-3-пиридил)-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
¦ Hj
5- [8- [4- [ (ЗЯ)-1-метилпирролидин-3-ил]оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
¦ Н
5-[8-[4-(азепан-4-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [ 8- ( б-гидрокси-3-пиридил)-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
' н
5-[8-[4-(1-метилазепан-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4-[[ (3S)-1-метил-3-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
З-метил-5-[5-оксо-8-(6-тетрагидротиопиран-4-илокси-3-пиридил)-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
б- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] пиридин-2-сульфонамид
З-метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[8- [4- [ (1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
З-метокси-5-[8-[б-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[8-[б-[ (1-метил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
5-[8-[б- [3-
(диметиламино)пропокси] -3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
5-[8-(4-бромфенил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8-[4-[ [ (1Я, 3r, 5S)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8-[4-(азепан-4-илокси)
фенил]-5-ОКСО-7-ТИОКСО-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
этил-4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]пиперазин-1-карбоксилат
трет-бутил-4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил) -3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]пиперазин-1-карбоксилат
метил-2-[4-[4 - [б- [6-
УкУлХХп
циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
F ^ Л
циазаспиро[3.4]октан-в-
° ь 1
ил] фенокси]-1-пиперидил]ацетат
5-[8-[4-[ [1-(3,3-
циметилбутил)-4-
Ъ Hj -~ r
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- [ (1-
циклопропил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- [ (1-
циклопропил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Из "\
5- [8- [4- [ [1- (2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
5-[8-[4- [ [1- (2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Ns5-^/N^ ft ^Vox
лАЛлдГ V\
5-[8- [4- [ [1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
S ^
^ А Ц
5- [5-оксо-7-тиоксо-8-[4- [ [1- (2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
3-(дифторметил)-5-[8-[4-[(1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
5-[5-оксо-8-(4-феноксициклогексил)-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[8-(б-гидрокси-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
\ HN- \
трет-бутил-4-[[[4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил] пиперидин-1-карбоксилат
^1T^NANAAANA
V°A
о /
трет-бутил-4-[[4-[б- [ б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]пиперази н-1-карбоксилат
WA^NANT3^A^
5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
'"4° r -
этил-4-[[[4-[б-[6-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил] пиперидин-1-карбоксилат
З-хлор-5-[8-[4-[ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[8-[4-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- [ [ (1Я, 3s, 5S) -8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
4 - [ [4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]-N-метилпиперазин-1-карбоксамид
N Al A Иг Hi Из
5-[8-[4-[ (4,4-цифторпирролидин-2-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
° U y°v^
этил-4-[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]пиперази н-1-карбоксилат
у A
N^-/y П Л-о, /N^i
трет-бутил-2-[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] фенокси]метил]-4,4-цифторпирролидин-1-карбоксилат
F\ F
метил-4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] циклогексанкарбоксил ат
50- Л AA-J °
этил-4-[4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]пиперазин-1-карбоксилат
у-I
А A
5- [8- [4- [ (1-метилазетидин-3-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
F\ F
F~~A
A A X XX'Xh
N;A^N XN-^\^N / /
5-[8- [б- [ [1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
F\ F
F~~A
5-[8-[б-[ [1- (2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
А/ \ N J
V XF
З-метил-5-[5-OKCO-7-тиоксо-8-[6-[[l-(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-6,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
P'\ л X T r \
Xb д
5-[8-[б-[ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
• X
З-хлор-5-[5-оксо-8-[6-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[8-[б- [ [1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
F-Ц/
5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[6- [ [1- (2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-6,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8-[б-[ [1- (2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
if ^ S
¦At)
NH2
5- [8- [4- (4-
аминоциклогексокси)фенил ]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8- (4-
морфолинофенил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
5- [8 - [4 - [ (1-ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензами Д
4 - [ [ [4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил] -Ы-метилпиперидин-1-карбоксамид
5-[8-[4-(морфолин-2-илметокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
З-метокси-5-[5-оксо-8-[ б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
5-[5-оксо-8-[4- [4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- [ [1- (2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8- [б- [ [1- (2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
З-хлор-5-[8-[б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- [4-
(метиламино)циклогексок си]фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- [4-
(диметиламино)циклогекс окси]
фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
5-[8-[4-[2-(З-окса-8-азаспиро[4.5]декан-вил) этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
У> УЬ ^
5- [8- [4-[2-(2,2-дифтор-
6- азаспиро[3.3]гептан-
б-ил)этокси]фенил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-
ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- (1-
метилазетидин-3-
ил)оксифенил]-5-оксо-7-
тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин2-карбонитрил
' A^
*-N
трет-бутил 3-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] фенокси]-4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
5-[8-[4- (6-
азаспиро[3.3]гептан-2-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
З-метил-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
Hi ^У
5-[8- [б- [ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8- [б- [ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-хлор-пиридин-2-карбонитрил
5-[8- [б- [ [1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
5-[8- [4- [ (5-метилморфолин-2-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8-[(3SR, 4S")-4-[(3-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [8- [4- [ (4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3
5- [8- [4- [ (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8-[(3SR, 4Si?)-4-[(3-фтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5-[8-(3i?S, 4 SR) [4-[(3-фтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
5- [ 8 - [ 4-[ (б-метил-б-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3
5-[8- [б- [ [1- (2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
5-[8- [б- [ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
100
5-[8- [б- [ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
101
5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4- [ [ (2SR, ARS) -2-(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3
102
5- [8- [ (3RS, 4SR) - [4- [ (3-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
103
5- [8- [4- [2-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-бил]фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
104
5-[5-оксо-8-[б-[ (1-проп-2-инил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
105
5-[8-[4-[2-(б-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
N N F
106
5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4- [ [ (2RS, ARS) -2-(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-6, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
107
5-[5-оксо-8-[4-[ (1-проп-2-инил-4-пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
F4/f
108
5-[5-оксо-8-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-бил)-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
7 ГГХ"
109
5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
110
трет-бутил-N-[3-[4-[ б-[ б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]ка рбамат
111
5-[5-оксо-8-(4-тетрагидрофуран-2-илоксифенил)-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
112
5- [8- [4- [ (ЗЯ, 4Я) -3,4-дигидрокси-3,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
113
трет-бутил-3-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил) -3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
F F F
114
5-[8-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
\ \\ N-( NH
,ААУ ^
115
5- [5-оксо-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
x X
116
5- [8- [4- (8-
азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
117
5-[5-оксо-8-[4-(1-проп-
2-инилазетидин-З-
ил)оксифенил]-7-тиоксо-
б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
УАЛАОЛХ
118
трет-бутил-б-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат
\ / N
119
5-[5-оксо-8-[1- (4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
120
5- [8- (2-ацетил-З,4-
цигидро-lH-изохинолин-
6- ил)-5-оксо-7-тиоксо-
б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
N у N j \
w > Y
121
трет-бутил-4-[5-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] индазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
122
трет-бутил-4-[[5-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] индазол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат
123
5- [8- [4- (8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
124
5- [8- [1- [ (1-ацетил-4-пиперидил)метил]индазол -5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
125
5- [8-(2-метил-3,4-дигидро-lH-изохинолин-
6- ил)-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
F\ F
F-Y / NH
\ /AN NA.JL .N-'
NAA7
126
5-[5-OKCO-8-[2- (4-пиперидилметил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
AF AI
127
5-[8-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
A S _ / < NH
NA(S U fV^
128
5-[5-оксо-8-[1- (4-пиперидилметил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
o> 7b
129
5- [8- [2- [ (1-метил-4-пиперидил)метил]индазол -5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
"Ark
130
трет-бутил-3-[[5-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -2-ОКСО-1-пиридил]метил]азетидин-1-карбоксилат
*АулУо
131
5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
"Рц 1 гу-Р^~
°А]
132
5- [8- [1- [ (1-метил-4-пиперидил)метил]индазол -5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
N"s-/~~N N-(' )=0
133
5-[8-(1-метил-б-оксо-3-пиридил)-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
АЧ kiy\(r)
!> ЛА а / и
134
N- [4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-OKCO-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] циклогексил]бензамид
%|ААД /гл^Л он
F А А
135
5- [8- [4- [ (2S, ЗЯ, 4S) -3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-бил]фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
^ч^М NH
F > ^\А\ J /=\_ /yF
F 0^ч> ° F
136
5- [8- [4- [ (3,З-дифтор-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
XXyN N
137
5- [8- [4- [ (3,З-дифтор-1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
138
5-[8-[4- (3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
139
5-[8-[б- (3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
140
5-[8- [4- [ (4-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
141
5-[5-оксо-8-[2- (4-пиперидилокси)пиримидин
5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
142
5- [8- [4- [2- (1-метилазетидин-3-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
143
5- [ 8- [ 4-[ (1,4-диметил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
144
5- [8- [4- (1-метилпиперидин-4-карбонил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
145
5- [8- [4- [ (3-аминооксетан-3-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
146
5- [8- [4- [ (З-метил-З-азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
147
5- [8 - [б- [ (З-метил-З-азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
F F
N Hn HJ
о 1-
148
5-[8-[4- (3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
V S N
АМГУ)
149
З-хлор-5-[8-[б-[ (1-изопентил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
150
5- [8- [4- (2-
азабицикло[2.2.1]гептан -5-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
151
5-[8-[4-(9-азаспиро[3.5]нонан-билокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
152
5- [8- [2- [ (1-метил-4-пиперидил)окси]пиримиди н-5-ил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
153
трет-бутил б-[[5-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-пиридил]окси]-3-азаспиро[3.3]гептан-3-карбоксилат
Yurti
X u
154
З-метокси-5-[5-оксо-8-[4- (4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
" Из
155
З-хлор-5-[8-(1Н-индазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
F F F
156
5-[8- [4-
(1,2,3,5,6,7,8, 8а-
октагидроиндолизин-7-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
FA/F
157
5-[8-[4-[[1-(З-амино-2-гидроксипропил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
158
5-[8-[4-[[(2 SR, 4RS)-1-метил-2-(трифторметил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро [3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
159
5- [8- [1- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
160
5- [8- [1- (2-
метоксиэтил)индазол-бил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
161
5- [8- [2- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3
162
З-хлор-5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-6, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
163
З-хлор-5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
164
5- [8- [2- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метокси-пиридин-2-карбонитрил
165
5- [8- [б- (2-
азабицикло[2.2.1]гептан -5-илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
AAA
166
5- [8- [4- [ (З-метил-3-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
¦Ань
167
5- [8- [1- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метоксипиридин-2-карбонитрил
n^a^na s R^P1414
01 Hi
168
З-хлор-5- [8-(1-метилиндазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
/~~~~//0-
"XXA
169
З-хлор-5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
170
5- [8- [1- (2-
метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-6, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
171
З-хлор-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
172
5- [8- [2- (2-
метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
"AY А АЧ / ^y
173
З-метокси-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
174
5-[8-(2-метилиндазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-6, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
175
З-метокси-5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
176
5- [8- [4- [ (2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан
5-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
177
5- [8 - [б- [ (2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан -5-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
178
5- [8- [4- [ (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-бил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3,4]октан-бил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
179
5- [8- [2- (2-
метоксиэтил)индазол-бил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
180
З-хлор-5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
181
З-хлор-5-[8- [2- (1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
с' ИЬ
182
З-хлор-5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
С| ИЬ
183
З-хлор-5-[8- [1- (1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
" АЧ х иг1-
184
4- [ 6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(ЗЯ)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензами Д
^ 0
185
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(3S)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензами Д
186
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(3R)-3-пиперидил]метил]бензами Д
187
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамид
188
5-[8-[б-(9-азаспиро[3.5]нонан-билокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
189
5- [8- [4- [ (1-метил-2-оксо-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
TAti
190
5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
191
5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Д HNAy
/ f ]
192
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -N-(1-
метилпирролидин-3-ил)бензамид
T \ X _/=\
193
5- [8 - [б-[ (3-метил-3-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
194
5- [8- [б- [ (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-бил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
195
5-[5-оксо-8-[4- [ (2-оксо-4-
пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
196
трет-бутил-N-[3-[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] фенокси]метил]оксета н-3-ил]-N-метилкарбамат
197
5-[8-[4- [3-(диметиламино)оксетан-3-ил]фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
F F
A> VB
198
5-[8-[2-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-бил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Fs / ^
FY s f^N5^ _/A
\ \\ N ( N
199
5-[8-[2-(1-метил-4-пиперидил)индазол-бил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
200
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(3S)-1-метил-3-
пиперидил]метил]бензами Д
РТА
X >
201
4- [ б- [ б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]бензами Д
202
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-3-пиперидил]метил]бензами Д
203
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-1-метил-З-
пиперидил]метил]бензами Д
204
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(3S)-3-пиперидил]метил]бензами Д
205
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамид
206
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(ЗЯ)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамид
207
З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
208
5-[8- [4- [ [3-(диметиламино)оксетан-3-ил]метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил) пиридин-2-карбонитрил
209
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -Л/'-метил-N- [ (1-метил-4-
пиперидил)метил]бензами Д
210
5- [ 8- [ б-[ (1,4-диметил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
211
З-метокси-5-[5-оксо-8-[1- (4-
пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
212
5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метокси-пиридин-2-карбонитрил
213
З-метокси-5-[8-[1-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
214
З-метокси-5-[5-оксо-8-[2- (4-
пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
215
З-метокси-5-[8-[2-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
216
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[(1-метилазетидин-3-ил)метил]бензамид
217
5-[8- [4-
(морфолинометил)фенил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
218
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамид
219
З-хлор-5-[8-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
220
5- [8- [4- [ (4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
221
4- [ б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-(4-пиперидилметил)бензамид
222
5-[8-(2Si?, ASR) [4-[[2-(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
223
5- [8- (2SR, 4RS) [4- [ [2-(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
F (f [J NH*
224
5- [8- [4-[ (4-амино-1-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
225
5-[8-[1-[1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метокси-пиридин-2-карбонитрил
"АШХГ"
226
5-[8-(2Si?, QRS) [4-[[2-(гидроксиметил)-1-метил-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
N^- S
> Ну X
227
5-[8-[4- [ [4- (2-гидроксиэтил)пиперазин-
1- ил]метил]фенил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-
ил] -3-
(трифторметил)пиридин-
2- карбонитрил
А> Из "
228
5-[5-оксо-8-[4-[(3-оксопиперазин-1-ил)метил]фенил]-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
0 ^
229
З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-
циазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
230
5- [б- [4- (5, 8-диазаспиро[2.5]октан-5-илметил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
231
5- [б- [4- [ [ (ЗЯ)-3-(гидроксиметил)пиперази н-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
232
5- [б- [4- [ [ (3S)-3-(гидроксиметил)пиперази н-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
233
5- [8- [4- [ (4-аминоциклогексил)метил] фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3
234
5-[5-ОКСО-8-[4- (4-пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил) пиридин-2-карбонитрил
235
З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
236
З-метокси-5-[5-оксо-8-[4- (4-
пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
237
5- [8- [4- [ (1-метил-4-пиперидил)метил]фенил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
238
З-метил-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]фенил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
ХХАХГО
^ Hi
239
З-метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
240
5-[5-оксо-8-[4- (4-пиперидилсульфанил)фени л]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
241
5- [8- [4- (4-метилморфолин-2-ил)фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
242
5- [8- [4- [ (1-метил-4-пиперидил)сульфанил]фен ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
243
5-[8-(4-морфолин-2-илфенил)-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
244
5-[8- (1-
метилбензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
245
5-[8-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
246
З-метил-5-[5-оксо-8-[2-(4-
пиперидилокси)пиримидин
5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил
247
З-метил-5-[8-[2-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]пиримидин -5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-6, 8-
диазаспиро[3.4]октан-бил]пиридин-2-карбонитрил
248
5- [8- [1- (2-гидроксиэтил)индол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
249
5-[5-оксо-8-[1- (4-пиперидил)индол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
250
5- [8- [1- (2-гидроксиэтил)индол-бил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
251
5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил) пиридин-2-карбонитрил
252
5- [8- [2- [ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]пиримиди н-5-ил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
253
5- [8- [2- (2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
254
5- [8- [2- [ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]пиримиди н-5-ил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метилпиридин-2-карбонитрил
Формула (I)
выбранному из группы, состоящей из
соединения 1, 5- [ 8-[б-[ (1-метил-4-пиперидил)окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 2, З-метил-5-[8-[б-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 3, З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(1Н-пиразол-4-ил) фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 4, З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(1Н-пиразол-3-ил) фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 5, 5-[8-[З-метокси-4-(5-метил-2-фурил)фенил]-5 оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-З-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 6, 5-[8-[4-[5-(метоксиметил-2-фурил]фенил]-5 оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-З-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 7, 4-[4-[б-(б-циано-5-метил-З-пиридил)-5-оксо-7 тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]пиразол-1-карбоксамида;
соединения 8, 2-[4-[б-(б-циано-5-метил-З-пиридил)-5-оксо-7 тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]-N-метил-ацетамида;
соединения 9, З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(2-оксоимидазолидин-1 ил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 10, 4-[4-[б-(б-циано-5-метил-З-пиридил)-5-оксо 7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]-N-этил пиразол-1 карбоксамида;
соединения 11, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5 оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-метилбензолкарботиоамида;
соединения 12, 5-[5-оксо-8-(4-тетрагидротиопиран-4
илоксифенил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 13, 5-[8-[4-(1,1-диоксотиан-4-ил)оксифенил]-5 оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 14, 5-[ 8-[4-[[1-(3-фторпропил)-4
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 15, 5-[8-(б-метокси-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 16, 5-[8-[4-[(ЗЯ)-1-метилпирролидин-З
ил]оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 17, 5-[8-[4-(азепан-4-илокси)фенил]-5-оксо-7
тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 18, 5-[8-(б-гидрокси-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 19, 5-[8-[4-(1-метилазепан-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 20, 5- [ 8-[ 4-[ [ (3S)-1-метил-З-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 21, З-метил-5-[5-оксо-8-(б-тетрагидротиопиран-4-илокси-3-пиридил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 22, б-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]пиридин-2-сульфонамида;
соединения 23, З-метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 24, З-хлор-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 25, З-метокси-5-[8-[б-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 26, З-хлор-5-[8-[б-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 27, 5-[8-[б-[3-(диметиламино)пропокси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 28, 5-[8-(4-бромфенил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 29, 5-[8-[4-[[(1R,3r, 5S)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 30, 5-[8-[4-(азепан-4-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 31, этил-4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 32, трет-бутил-4-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]бензоил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 33, метил-2-[4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]-1-пиперидил]ацетата;
соединения 34, 5-[8-[4-[[1-(3,3-диметилбутил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 35, 5-[8-[4-[(1-циклопропил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 36, 5-[8-[4-[(1-циклопропил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 37, 5-[8-[4-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 38, 5-[8-[4-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 39, 5-[8-[4-[[1-(цианометил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 40, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4-[[1-(2,2,2-
трифторэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]- б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 41, 3-(дифторметил)-5-[8-[4-[(1-метил-4
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 42, 5-[5-оксо-8-(4-феноксициклогексил)-7-тиоксо б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 43, 5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил] 7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 44, З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(4
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 45, З-хлор-5-[8-(б-гидрокси-3-пиридил)-5-оксо-7 тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 46, трет-бутил-4-[[[4-[б-[б-циано-5
(трифторметил) -3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]бензоил]амино]метил]пиперидин-1-карбоксилата;
соединения 47, трет-бутил-4-[[4-[б-[б-циано-5
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]метил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 48, 5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил] 7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 49, этил-4-[[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3 пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил]пиперидин-1-карбоксилата;
соединения 50, З-хлор-5-[8-[4-[[1-(2-гидроксиэтил)-4
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 51, З-хлор-5-[8-[4-[[1-(цианометил)-4
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 52, 5- [ 8-[4-[[ (1R,3s,5S)-8-метил-8
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-
соединения 53, 4-[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]-Ы-метилпиперазин-1-карбоксамида;
соединения 54, 5-[ 8-[ 4-[ (4,4-дифторпирролидин-2-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 55, этил-4-[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 56, трет-бутил-2-[[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]метил]-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата;
соединения 57, метил-4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] циклогексанкарбоксилата;
соединения 58, этил-4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 59, 5-[8-[4-[ (1-метилазетидин-З-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 60, 5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 61, 5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 62, З-метил-5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[б-[[1-(2,2,2-
трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 63, 5-[ 8-[ б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-
соединения 64, З-хлор-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 65, З-хлор-5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 66, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[б-[[1-(2,2,2-
трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 67, 5-[8-[б-[[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 68, 5-[8-[4-(4-аминоциклогексокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 69, 5-[8-(4-морфолинофенил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 70, З-хлор-5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 71, 5-[ 8-[ 4-[ (1-ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 72, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамида;
соединения 73, 4-[[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил]-Ы-метилпиперидин-1-карбоксамида;
соединения 74, 5-[8-[4-(морфолин-2-илметокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 75, З-метокси-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)
3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 76, 5-[5-оксо-8-[4-[4-(пирролидин-1-
карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]- 3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрила;
соединения 77, 5-[8-[4-[[1-(2-фторэтил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 78, 5-[8-[б-[[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 79, З-хлор-5-[8-[б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 80, 5-[8-[4-[4-(метиламино)циклогексокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 81, 5-[8-[4-[4-
(диметиламино)циклогексокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 82, 5-[8-[4-[2-(З-окса-8-азаспиро[4.5]декан-вил ) этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 83, 5-[8-[4-[2-(2,2-дифтор-б-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 84, 5-[8-[4-(1-метилазетидин-З-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 85, трет-бутил-3-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]-4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата;
соединения 86, 5-[ 8-[ 4-(б-азаспиро[3.3]гептан-2-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 87, З-метил-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 88, 5- [ 8-[ б- [ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 89, 5- [ 8-[ б- [ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-хлорпиридин-2-карбонитрила;
соединения 90, 5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 91, 5-[8-[4-[ (5-метилморфолин-2-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 92, 5-[8-[{3SR, 4SR)-4-[(3-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 93, 5-[ 8-[ 4-[ (4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-Зил) окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 94, 5-[8-[4-[(4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 95, 5-[8-[(3S.R, 4SR) -4- [ (З-фтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 96, 5-[8-{3RS, 4SR) [4-[ (З-фтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 97, 5-[8-[4-[(б-метил-б-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
соединения 98, 5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 99, 5- [ 8-[ б-[ (1-аллил-4-пиперидил]окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 100, 5-[ 8-[б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 101, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4-[[{2SR,4RS)-2-(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]- б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 102, 5-[8-[{3RS, 4SR)-[4-[(3-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 103, 5-[8-[4-[2-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 104, 5-[5-оксо-8-[б-[(1-проп-2-инил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 105, 5-[8-[4-[2-(б-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 106, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4-[[(2RS,4RS)-2-(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]- б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 107, 5-[5-оксо-8-[4-[(1-проп-2-инил-4-
пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 108, 5-[5-оксо-8-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-б-ил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 109, 5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
соединения 110, трет-бутил-N-[3-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамата;
соединения Ш, 5-[5-оксо-8-(4-тетрагидрофуран-2-
илоксифенил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 112, 5-[ 8-[ 4-[ (ЗЯ,4Я)-3,4-дигидрокси-3, 4-
дигидро-2Н-пиран-б-ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 113, трет-бутил-3-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата;
соединения 114, 5-[8-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 115, 5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-
2- карбонитрила;
соединения 116, 5-[8-[4-(8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 117, 5-[5-оксо-8-[4-(1-проп-2-инилазетидин-3-ил)оксифенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 118, трет-бутил-б-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-
3- пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилата;
соединения 119, 5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 120, 5-[8-(2-ацетил-З,4-дигидро-1Н-изохинолин-б-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
соединения 121, трет-бутил-4-[5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]индазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
соединения 122, трет-бутил-4-[[5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]индазол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилата
соединения 123, 5-[ 8-[ 4-( 8-азабицикло[3.2.1]октан-З-
ил) фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 124, 5-[8-[1-[(1-ацетил-4-
пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 125, 5-[8-(2-метил-З,4-дигидро-1Н-изохинолин-б-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 126, 5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидилметил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 127, 5-[8-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 128, 5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидилметил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 129, 5-[ 8-[2-[ (1-метил-4-
пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 130, трет-бутил 3-[ [5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-оксо-1-пиридил]метил]азетидин-1-карбоксилата;
соединения 131, 5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5
ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 132, 5- [ 8- [ 1- [ (1-метил-4-
пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 133, 5-[8-(1-метил-б-оксо-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 134, N- [4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] циклогексил]бензамида
соединения 135, 5- [ 8-[ 4-[ (2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 136, 5-[8-[4-[ (3,З-дифтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 137, 5-[8-[4-[(3,3-дифтор-1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 138, 5-[ 8-[ 4-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 139, 5-[8-[б-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 140, 5- [ 8- [ 4- [ (4-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 141, 5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидилокси)пиримидин-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 142, 5-[8-[4-[2-(1-метилазетидин-З-
ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-
соединения 143, 5-[ 8-[ 4-[ (1,4-диметил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 144, 5-[8-[4-(1-метилпиперидин-4-
карбонил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 145, 5-[8-[4-[ (З-аминооксетан-3-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 146, 5-[8-[4-[(З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 147, 5-[8-[б-[(З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 148, 5-[8-[4-(3-азаспиро[3.3]гептан-б-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 149, З-хлор-5-[8-[б-[(1-изопентил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 150, 5-[8-[4-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 151, 5-[8-[4-(9-азаспиро[3.5]нонан-б-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 152, 5- [ 8- [ 2- [ (1-метил-4-
пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 153, трет-бутил-б-[[5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]-3-азаспиро[3.3]гептан-3-карбоксилата;
соединения 154, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 155, З-хлор-5-[8-(1Я-индазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 156, 5-[8-[4-(1,2,3,5,б,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 157, 5-[8-[4-[[1-(З-амино-2-гидроксипропил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 158, 5-[8-[4-[[(2 SR, 4RS)-1-метил-2-
(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 159, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 160, 5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 161, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 162, З-хлор-5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 163, З-хлор-5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 164, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-З-метоксипиридин-2-карбонитрила;
соединения 165, 5-[8-[б-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-
соединения 166, 5-[8-[4-[(З-метил-З-азаспиро[3.3]гептан-бил)окси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 167, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-З-метоксипиридин-2-карбонитрила;
соединения 168, З-хлор-5-[8-(1-метилиндазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 169, З-хлор-5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 170, 5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 171, З-хлор-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 172, 5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 173, З-метокси-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 174, 5-[8-(2-метилиндазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 175, З-метокси-5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 176, 5-[ 8-[4-[ (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 177, 5-[8-[б-[(2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо
б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 178, 5-[8-[4-[(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-бил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 179, 5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 180, З-хлор-5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 181, З-хлор-5-[8-[2-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 182, З-хлор-5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 183, З-хлор-5-[8-[1-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 184, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(ЗЯ)-1-метил-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 185, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(3S)-1-метил-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 186, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(ЗЯ)-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 187, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамида;
соединения 188, 5-[8-[б-(9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 189, 5-[8-[4-[(1-метил-2-оксо-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 190, 5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 191, 5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 192, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-(1-метилпирролидин-3-ил)бензамида;
соединения 193, 5-[ 8-[ б-[ (З-метил-З-азаспиро[3.3]гептан-бил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 194, 5-[8-[б-[(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 195, 5-[5-оксо-8-[4-[ (2-оксо-4-
пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 196, трет-бутил-N-[3-[[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]метил]оксетан-3-ил]-N-ме тилкар б ама т а;
соединения 197, 5-[8-[4-[3-(диметиламино)оксетан-3-
ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 198, 5-[8-[2-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-бил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 199, 5-[8-[2-(1-метил-4-пиперидил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 200, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(3S)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 201, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамида;
соединения 202, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(ЗЯ) -3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 203, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 204, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(3S)-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 205, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(3S)-1-метилпирролидин-З-ил]метил]бензамида;
соединения 206, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(ЗЯ)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамида;
соединения 207, З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-
илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 208, 5-[8-[4-[[3-(диметиламино)оксетан-3-
ил]метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 209, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-Ы-метил-Ы-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамида;
соединения 210, 5- [ 8-[ б- [ (1,4-диметил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 211, З-метокси-5-[5-оксо-8-[1-(4-
пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 212, 5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метокси-пиридин-2-карбонитрила;
соединения 213, З-метокси-5-[8-[1-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 214, З-метокси-5-[5-оксо-8-[2-(4-
пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 215, З-метокси-5-[8-[2-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 216, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[(1-метилазетидин-3-ил)метил]бензамида;
соединения 217, 5-[8-[4-(морфолинометил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 218, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(ЗЯ) -1-метилпирролидин-З-ил]метил]бензамида;
соединения 219, З-хлор-5-[8-[4-[(4-метилпиперазин-1-
ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 220, 5- [ 8-[ 4-[ (4-циклопропилпиперазин-1-
ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 221, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-(4-пиперидилметил)бензамида;
соединения 222, 5-[8-(2 5Я, 4SR) [4-[[2-(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 223, 5-[8-(25Я, 4RS) [4-[[2-(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 224, 5-[ 8-[ 4-[ (4-амино-1-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 225, 5-[8-[1-[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метокси-пиридин-2-карбонитрила;
соединения 226, 5-[8-{2SR, 4RS) [4-[[2-(гидроксиметил)-1-метил-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 227, 5-[8-[4-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 228, 5-[5-оксо-8-[4-[(З-оксопиперазин-1-
ил)метил]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 229, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 230, 5-[б-[4-(5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 231, 5-[б-[4-[[(ЗЯ)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 232, 5-[б-[4-[[(3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 233, 5-[ 8-[4-[ (4-аминоциклогексил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 234, 5-[5-оксо-8-[4-(4-пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 235, З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 236, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-
соединения 237, 5-[ 8-[ 4-[ (1-метил-4-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 238, З-метил-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 239, З-метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 240, 5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилсульфанил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 241, 5-[8-[4-(4-метилморфолин-2-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 242, 5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)сульфанил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 243, 5-[8-(4-морфолин-2-илфенил)-5-оксо-7-
тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 244, 5-[8-(1-метилбензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 245, 5-[8-(2-метил-1Я-бензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 246, З-метил-5-[5-оксо-8-[2-(4-
пиперидилокси)пиримидин-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 247, З-метил-5-[8-[2-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 248, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индол-5-ил]-5-оксо
7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 249, 5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 250, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 251, 5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 252, 5-[8-[2-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 253, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 254, 5-[8-[2-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 255, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-
бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 256, 5-[8-[2-(1-метил-4-пиперидил)-1Н-
бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
или его фармацевтически приемлемой солевой форме.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к изотопному производному соединения формулы (I). Более конкретно настоящее изобретение относится к дейтерированному аналогу соединения формулы (I).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится
к 5-[5,7-диоксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3 -(трифторметил)пиридин-2-
и его фармацевтически приемлемым солевым формам.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится
к 5- [ 8- [ 4- [ (1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5,7-диоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрилу (соединение Н-2)
и его фармацевтически приемлемым солевым формам.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I)
относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако
для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически
приемлемых солевых форм могут использоваться другие соли.
Приемлемые фармацевтически приемлемые соли соединений формулы
(I) включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут
быть образованы путем смешивания раствора соединения с раствором
фармацевтически приемлемой кислоты, такой как, например,
хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота,
малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота,
бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная
кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения
формулы (I) несут кислотную функциональную группу, их приемлемые
фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных
металлов, такие как соли натрия или калия; соли щелочноземельных
металлов, такие как соли кальция или магния; а также соли,
образованные с приемлемыми органическими лигандами, такие как
четвертичные аммониевые соли. Таким образом, представители
фармацевтически приемлемых солей включают ацетат,
бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат,
борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид,
клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат,
эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат,
гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Репрезентативные кислоты и основания, которые можно
использовать для получения фармацевтически приемлемых солей,
включают кислоты, в том числе уксусную кислоту, 2,2-
дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую
кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-
аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную
кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту,
камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую
кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую
кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту,
додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту,
этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, ос-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту,
пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-
пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-
аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ъ-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; и основания, включая аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламин)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метил-глюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I). В целом такие пролекарства будут функциональными производными соединений, которые in vivo легко преобразуются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, раскрывающих способы лечения или профилактики, термин "введение" охватывает лечение или профилактику различных описанных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств либо с использованием конкретно описанного соединения, либо с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое преобразуется в установленное соединение in vivo после введения его пациенту. Стандартные методики отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Когда соединения в соответствии с вариантами осуществления данного изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве подразумевается их включение в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты
с водой (т. е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что используемый в настоящем документе термин "соединение" включает сольватированные соединения формулы (I) •
В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены стандартными способами, таким как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, или отдельные энантиомеры можно получить в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на их соответствующие энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как, например, (-)-ди-п-толуоил-О-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ъ-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения также можно разделить посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, включая фармацевтическую композицию, содержащую, состоящую из и/или по существу состоящую из (+)-энантиомера соединения формулы (I), причем указанная композиция по существу не содержит (-)-изомер указанного соединения. В данном контексте "по существу не содержит" означает присутствие менее чем около 25%, предпочтительно менее чем около 10%, более предпочтительно менее чем около 5%, еще более предпочтительно менее чем около 2% и еще более предпочтительно менее чем около 1% (-)-изомера, содержание которого рассчитывается как:
% (+)-энантиомера =
(масса (+)-энантиомера)
(масса (+)-энантиомера) + (масса (-)-энантиомера)
xlOO
Другой
вариант
осуществления
настоящего
изобретения
представляет
собой
композицию,
включая
фармацевтическую
композицию, которая содержит, состоит из и по существу состоит из (-)-энантиомера соединения формулы (I), причем указанная композиция по существу не содержит (+)-изомер указанного соединения. В контексте настоящего документа выражение "по существу не содержит" означает содержание менее чем около 2 5%, предпочтительно менее чем около 10%, более предпочтительно менее чем около 5%, еще более предпочтительно менее чем около 2% и еще более предпочтительно менее чем около 1% (+)-изомера, содержание которого рассчитывается как:
% (-)-энантиомер =
(масса (+)-энантиомера)
(масса (+)-энантиомера) + (масса (-)-энантиомера)
хЮО
В ходе применения любого из способов получения соединений различных вариантов осуществления настоящего изобретения может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей можно использовать стандартные защитные группы, например, описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition,. John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы можно впоследствии удалить на любой удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области. Хотя соединения вариантов осуществления настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) можно вводить отдельно, по существу их будут вводить в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или
фармацевтически приемлемым разбавителем, которые выбирают с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель.
В качестве примера в фармацевтических композициях вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть смешаны с любым (-и) приемлемым (-и) связующим (-и) веществом (-ами), смазывающим (-и) веществом (-ами), суспендирующим (-и) агентом (-ами), покрывающим (-и) агентом (-ами), солюбилизирующим (-и) агентом (-ами) и их комбинациями.
Твердые дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения настоящего изобретения, можно вводить по меньшей мере в одной дозированной форме за один раз в зависимости от ситуации. Соединения также возможно вводить в составах с замедленным высвобождением.
Дополнительные пероральные формы, в которых можно вводить соединения, обладающие признаками изобретения, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии, каждое из которых необязательно содержит ароматизаторы и красители.
Альтернативно соединения формулы (I) можно вводить путем ингаляции (интратрахеальной или интраназальной) или в форме суппозитория или пессария, либо их можно наносить местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Например, их можно включать в крем, содержащий, состоящий и/или по существу состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. При необходимости их также можно включать (в концентрации от около 1% до около 10% масс, крема) в состав мази, содержащей, состоящей из и/или по существу состоящей из воска или полутвердого парафина в качестве основы вместе с любыми стабилизаторами и консервантами. Альтернативный способ введения включает трансдермальное введение с использованием накожного или трансдермального пластыря.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения (а также соединения настоящего изобретения по отдельности) также можно вводить парентерально в виде инъекций, например, путем внутрикавернозного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или интратекального введения. В этом случае композиции также будут включать по меньшей мере один приемлемый носитель, приемлемый эксципиент и приемлемый разбавитель.
Для парентерального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли и моносахариды, в достаточном количестве, чтобы раствор был изотоничным с кровью.
Для трансбуккального или сублингвального введения
фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить в форме таблеток или пастилок, которые можно готовить традиционным способом.
В качестве дополнительного примера фармацевтические композиции,
содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно
из соединений формулы (I), можно готовить путем смешивания
соединения (-ий) с фармацевтически приемлемым носителем,
фармацевтически приемлемым разбавителем и/или фармацевтически
приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными
фармацевтическими методами смешивания. Носитель, эксципиент и
разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в
зависимости от желаемого пути введения (например, перорального,
парентерального и т. п.) . Таким образом, для жидких пероральных
препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы,
приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают воду,
гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты,
стабилизаторы, красители и т. п.; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т. п. Твердые пероральные препараты также могут быть необязательно покрыты веществами, такими как сахар, или энтеросолюбильным покрытием так, чтобы
модулировать основное место абсорбции и дезинтеграции. Для парентерального введения носитель, эксципиент и разбавитель, как правило, включают стерильную воду. Кроме того, для улучшения растворимости и консервирования композиции также можно добавлять другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций также можно приготовить с использованием водных носителей вместе с соответствующими добавками, такими как солюбилизаторы и консерванты.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции включает диапазон дозы от около 0,1 мг до около 3000 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне, в частности, от около 1 мг до около 1000 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне или более конкретно от около 10 мг до около 500 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне активного ингредиента при схеме приема от около 1 до около 4 раз в день для среднего человека (70 кг); хотя специалисту в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) изменяется в зависимости от заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, подлежащих лечению.
Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно предложена в форме таблеток, содержащих около 1,0, около 10, около 50, около 100, около 150, около 200, около 2 50 и около 50 0 миллиграммов соединения формулы (I).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей соединение формулы (I) в количестве от около 2 5 мг до около 50 0 мг.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения содержит соединение формулы (I) в количестве от около 4 0 мг до около 95 мг.
Преимущество состоит в том, что соединение формулы (I) либо можно вводить в однократной суточной дозе, либо разделить суммарную суточную дозу на два, три или четыре раза в сутки. Оптимальные дозы для введения соединения формулы (I) могут быть
легко определены и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации препарата и прогрессирования заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта будут влиять факторы, связанные с конкретным субъектом, получающим лечение, включая пол, возраст, массу тела, рацион питания субъекта и время введения. Следовательно, приведенные выше дозы представляют собой примеры для среднего случая. Разумеется, могут существовать отдельные случаи, в которых требуется применение более высокого или более низкого диапазона доз, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) можно вводить в форме любой из описанных выше композиций и в соответствии с любой из описанных выше схем дозирования, либо с использованием установленных в данной области композиций и схем дозирования в любых случаях, когда требующему этого субъекту требуется введение соединения формулы (I) •
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, включающей и/или состоящей по существу из соединения, выбранного из группы, состоящей из
соединения 1, 5- [ 8-[ б- [ (1-метил-4-пиперидил)окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила; соединения 2, З-метил-5-[8-[б-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 23, З-метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 24, З-хлор-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 25, З-метокси-5-[8-[б-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 26, З-хлор-5-[8-[б-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 43, 5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-
2- карбонитрила;
соединения 44, З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 64, З-хлор-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 75, З-метокси-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-
3- пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 87, З-метил-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 154, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
и по меньшей мере одного из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и фармацевтически приемлемого разбавителя.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения и композиции в соответствии со способом настоящего изобретения можно вводить с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения рака или другого пролиферативного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах осуществления рак или другое пролиферативное заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак предстательной железы.
В некоторых вариантах осуществления рак или другое пролиферативное заболевание, расстройство или состояние
представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ). В некоторых вариантах осуществления рак или другое пролиферативное заболевание, расстройство или состояние представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ), несущий мутацию в АР. В некоторых вариантах осуществления мутация в АР представляет собой мутацию фенилаланина (Рпе)87б.
В некоторых вариантах осуществления мутация в АР представляет собой мутацию Рпе87б на лейцин. В некоторых вариантах осуществления мутация в АР представляет собой мутацию Рпе87б на изолейцин. В некоторых вариантах осуществления мутация в АР представляет собой мутацию Рпе87б на валин. В некоторых вариантах осуществления мутация в АР представляет собой мутацию Рпе87б на серии. В некоторых вариантах осуществления мутация в АР представляет собой мутацию Рпе87 6 на цистеин. В некоторых вариантах осуществления мутация в АР представляет собой мутацию Рпе87б на тирозин.
В некоторых вариантах осуществления рак или другое пролиферативное заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак предстательной железы, который в результате мутации резистентен к любой терапии АР.
В некоторых вариантах осуществления рак или другое пролиферативное заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак предстательной железы, который резистентный к лечению с применением антагонистов АР второго поколения, включая без ограничений энзалутамид или ARN-509.
Настоящее изобретение охватывает распознавание того, что мутации в полипептиде АР могут привести к резистентности АР-полипептида к антиандрогенам или к преобразованию антиандрогенов в агонисты андрогенов. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены соединения, которые могут быть использованы для осуществления антиандрогенного воздействия, несмотря на наличие таких мутаций.
Описанная в настоящем документе аминокислотная последовательность АР-полипептида может существовать в мутанте АР или может быть модифицирована с получением варианта
мутантного АР-полипептида, при этом она содержит по меньшей мере одно (например, 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10 или более) добавление, замену или делецию аминокислотного остатка дикого типа.
В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе варианты АР-полипептида приводят к потере ингибирования активности АР под действием одного или более антиандрогенов на 0, 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10 и до 100%. В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе варианты АР-полипептида осуществляют переход антиандрогенов в агонисты андрогенных рецепторов.
Конкретные аминокислотные остатки, которые могут быть модифицированы в мутанте АР, включают без ограничений, например, Е566, Е589, Е669, С687, А700, N772, Н777, С785, F877, К911 АР-полипептида. Эти аминокислотные остатки могут быть заменены любой аминокислотой или аналогом аминокислоты. Например, в указанных положениях могут быть выполнены замены любой из встречающихся в природе аминокислот (например, аланином, аспарагиновой кислотой, аспарагином, аргинином, цистеином, глицином, глутаминовой кислотой, глутамином, гистидином, лейцином, валином, изолейцином, лизином, метионином, пролином, треонином, серином, фенилаланином, триптофаном или тирозином). В конкретных случаях замена аминокислоты представляет собой Е5 6 6К, Е589К, Е669К, C687Y, А700Т, N772S, H777Y, C785R, F877C, F877I, F877L, F877S, F877V, F877Y и/или К911Е.
В некоторых вариантах осуществления мутанты АР, как описано в настоящем документе, могут включать дополнительные модификации АР-полипептида, ранее описанные в данной области, включая без ограничений, например, А597Т, S648G, Р683Т, D696E, R727H, N7281, I738F, W741L, W741C, W741L, M743V, G751S, A871V, H874Y, Т878А, T878S и P914S.
В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции в соответствии со способом настоящего изобретения можно вводить с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения заболевания, расстройства или состояния костной ткани. В некоторых вариантах осуществления заболевание,
расстройство или состояние костной ткани представляет собой остеопороз.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в лечении заболевания, синдрома, состояния или расстройства у субъекта, включающего животное, млекопитающее и человека, в котором на заболевание, синдром, состояние или расстройство зависит от антагонизма рецептора андрогена, выбранного из группы, состоящей из рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его композицию можно вводить в комбинации с другим модулятором, агонистом или антагонистом АР. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его композицию можно вводить в комбинации с одним или более других терапевтических агентов.
В некоторых вариантах осуществления модуляторы, агонисты или антагонисты АР включают без ограничений агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (например, Lupron, Zoladex (госерелин), дегареликс, озареликс, АВТ-620 (элаголикс), ТАК-385 (релюголикс), ЕР-100 или KLH-2109); нестероидные антиандрогены, аминоглутетимид, энзалутамид, бикалутамид, нилутамид, флутамид, стероидные антиандрогены, финастерид, дутастерид, беклостерид, изонстерид, туростерид, эпристерид, другие ингибиторы 5-альфаредуктазы, 3,3'-дииндолилметан (DIM), N-бутилбензолсульфонамид (NBBS); или ингибитор CYP17, такой как абиратерона ацетат, ТАК-700 (ортеронел), ТОК-001 (галетерон) или VT-464.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, включающей и/или состоящей по существу из соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества абиратерона ацетата.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, включающей и/ли состоящей по существу из соединения формулы (I) и
абиратерона ацетата и необязательно преднизона или дексаметазона.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно вводить в комбинации с ингибитором метаболического пути PI3K.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы метаболического пути PI3K (ингибиторы PI3K, TORC или двойной ингибитор PI3K/TORC) включают без ограничений эверолимус, BEZ-235, ВКМ120, BGT226, BYL-719, GDC0068, GDC-0980, GDC0941, GDC0032, МК-2206, OSI-027, СС-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, РХ866, AMG319, ZSTK474, CallOl, PWT33597, LY-317615 (энзастаурина гидрохлорид), CU-906 или CUDC-907 .
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его композицию можно вводить в комбинации с радиационной терапией. Термин "радиационная терапия" или "ионизирующее излучение" включает все формы излучения, включая без ограничений а, Р и у-излучение и ультрафиолетовое излучение.
В некоторых вариантах осуществления радиационная терапия
включает без ограничений радиоактивные имплантаты,
непосредственно введенные в опухоль или полость тела (брахитерапия, интерстициальное облучение и внутриполостное облучение являются видами внутренней радиотерапии), радиофармацевтические препараты (например, Alpharadin (радия-223 хлорид), конъюгат лютеции (177Lu-J591)-ПСМА) или наружную дистанционную лучевую терапию (включая протонный пучок).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно вводить в комбинации с иммунотерапией.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает без ограничений Provenge, Prostvac, ипилимумаб, ингибитор CTLA-4 или ингибитор PD-1.
ОБЩИЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА
Репрезентативные соединения настоящего изобретения можно
синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных ниже схемах и в примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными в схемах и примерах. Соединения, аналогичные целевым соединениям данных примеров, можно получить в соответствии с аналогичными путями. Описанные соединения подходят для применения в качестве фармацевтических агентов, как описано в настоящем документе. Различные исходные материалы, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.
В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используют следующие сокращения:
ACN ацетонитрил
АсОН уксусная кислота
AIBN 2,2'-азобисизобутиронитрил
Вое трет-бутил карбамат
ВОР (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония
гексафторфосфат
BuLi бутиллитий Cbz бензилкарбамат
CSS очищенная на активированном угле сыворотка
DIBAL-H диизобутилалюминия гидрид
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC N, ЛЬдициклогексилкарбодиимид
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA диизопропилэтиламин
ДМА диметилацетамид
ДМАП 4-(диметиламино)пиридин
ДМЭ диметиловый эфир этиленгликоля
DMEM Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид ЭА этилацетат
EDC N- (3-диметиламинопропил) -N'-этилкарбодиимид
EDCI 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
гидрохлорид
ЕМЕМ минимальная эссенциальная среда Игла Et этил
Et20 диэтиловый эфир EtOAc этилацетат EtOH этиловый спирт
FCS фетальная сыворотка крупного рогатого скота ч час (-ы)
HATU О- (7-азабензотриазол-1-ил) -N, N, N', N'-тетраметилурония гексафторфосфат
НСНО формальдегид
НС1 хлористоводородная кислота
НСООН муравьиная кислота
НМРА гексаметилфосфорамид
HOBt 1-гидроксибензотриазола моногидрат
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
KCN цианид калия
ЖХМС жидкостная хроматография высокого давления с масс-спектрометрией
LDA диизопропиламид лития
LiOH гидроксид лития
LHMDS гексаметилдисилазид лития
Me метил
MeCN ацетонитрил
MeОН метиловый спирт
мг миллиграмм
мин минута
MOM метоксиметил
NaCN цианид натрия
NaHMDS гексаметилдисилазид натрия NaOH гидроксид натрия
NaOtBu трет-бутоксид натрия
NBS N-бромсукцинимид
NH4CI хлорид аммония
NMP N-метилпирролидинон
N,N-DMA N, N-диметилацетамид
ФСБ фосфатно-солевой буфер
Pd/C палладий на активированном угле
Pd2 (dba)3 трис(дибинзилиденацетон)дипалладий
Pd(dppf)Cl2 [ 1, l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий
Pd(OAc)2 диацетат палладия
Pd(PPh3) 4 тетракис(трифенилфосфин)палладий
PPh3 трифенилфосфин
p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота RPMI среда RPMI
кт или КТ комнатная температура ТФЭ твердофазная экстракция TBAF фторид тетрабутиламмония TBDMSC1 трет-бутилдиметилсилилхлорид
TBTU 0-бензотриазол-1-ил-Ы, N, N', N'-тетраметилурония
гексафторфосфат
t-Bu трет-бутил
TEMPO 2,2,б,б-тетраметил-1-пипердинилокси, свободный
радикал
ТФУ трифторуксусная кислота ТГФ тетрагидрофуран ТСХ тонкослойная хроматография TMS-CN триметилсилилцианид
TMSOTf триметилсилилтрифторметансульфонат
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии с процессом, представленным ниже на схеме 1. Схема 1
NC^pbNH2 ¦ С|ЛС| NcAJbN
Ri R-i
(II) (IN) (IV)
H2N-G + \~f ¦ R-CN - NCX^G
(V) (VI) (VII) (VIII)
R1 ^1 о
(VIII) (IV) (I)
Соответственно, приемлемо замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с тиофосгеном (III) и фенилхлортионокарбонатом в присутствии приемлемо выбранного основания, такого как ДМАП, K2C03, Cs2C03 и т. п., в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как СНС13, СН2С12, 1,2-дихлорэтан, вода, ТГФ, толуол и т. п., при температуре в диапазоне от около 0 до около 13 0°С с получением соответствующего соединения формулы (IV) . Приемлемо замещенное соединение формулы (V) , известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с циклобутаноном (VI) в присутствии приемлемо выбранного источника цианида (VII), такого как KCN, NaCN, TMS-CN и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота, EtOH, МеОН и т. п., при температуре в диапазоне от около 10 до около 13 0°С с получением соответствующего соединения формулы (VIII).
Впоследствии соединение формулы (IV) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (VIII) в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 18 0°С с получением соответствующего соединения формулы (I) •
Соединения формулы (I) альтернативно можно получить в
В альтернативном варианте осуществления приемлемо замещенное соединение формулы (II) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (VIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, и тиофосгеном в присутствии кислоты Льюиса, такой как TMSOTf, AICI3, ZnCl2 ит. п., в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при
температуре в диапазоне от около 0 до около 18 0°С с получением соответствующего соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии с процессом, представленным ниже на схеме 3.
Схема 3
В альтернативном варианте осуществления приемлемо замещенное соединение формулы (IX), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где RA представляет собой Н, алкил и т. п., можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (X) , где LG1 представляет собой уходящую группу, такую как I, Br, С1, трифлат и т. п., в присутствии медного катализатора, такого как Cul и т. п., в присутствии приемлемо выбранного основания, такого как DBU, t-BuOK и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе, таком как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п.; при температуре в диапазоне от около 15 до около
17 0°С в условиях сочетания Ульмана с получением соответствующего соединения формулы (XI) . Соединение формулы (XI) впоследствии подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV) в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, 1,4-диоксан, толуол, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 180°С с получением соответствующего соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии с процессом, представленным ниже на схеме 4.
Схема 4
NC-C X^NH2 + RA-Q^N^ ^ y_NH ун2 + @_LG1
(II) (IX) (XII) (X)
'/ V-MuHN-b х Д ^ NC-"y~N ¦
INI-I I + > 4 ". 1^ К /-IN /
, Из Cl Cl ГУЬ
(XIII) (III) (I)
В альтернативном варианте осуществления приемлемо замещенное соединение формулы (II) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (IX), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где RA представляет собой Н, алкил и т. п., с получением соответствующего соединения формулы (XII). Соединение формулы (XII) впоследствии можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (X) , где LG1 представляет собой уходящую группу, такую как I, Br, С1, трифлат и т. п., в присутствии медного катализатора, такого как Cul и т. п., в присутствии приемлемо выбранного основания, такого как DBU, t-BuOK и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе, таком как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п.; при температуре в диапазоне от около 15 до около 17 0°С в условиях сочетания Ульмана с получением соответствующего соединения формулы (XIII). Соединение формулы (XIII) впоследствии подвергают взаимодействию с тиофосгеном (III), фенилхлортионакарбонатом в присутствии приемлемо выбранного основания, такого как ДМАП, K2C03, Cs2C03 и т. п., в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как СНС13,
СН2С12, 1,2-дихлорэтан, вода, ТГФ, толуол и т. п., при температуре в диапазоне от около 0 до около 13 0°С с получением соответствующего соединения формулы (I).
На схеме 5 проиллюстрировано получение некоторых соединений
R3 О
настоящего изобретения, где G представляет собой -V*A Rb , a R4 представляет собой амид. Схема 5
R3 О R3 О R3 О
s (АЛ0'** 3 f^Y^0H 3 ^^^'RA
ГУЬ ГУЬ ГУЬ
к1 О к1 О к1 о
(XIV) (XV) (XVI)
Обработка приемлемо замещенного соединения формулы (XIV), в котором Rc представляет собой Ci_6 алкил или т. п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с приемлемо выбранным основанием, таким как NaOH, LiOH и т. п., в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, МеОН, вода, EtOH и т. п., при температуре в диапазоне от около 0 до около 60°С с получением карбоновой кислоты формулы (XV) . Впоследствии для получения соединений, входящих в объем изобретения, карбоновую кислоту формулы (XV) можно подвергать сочетанию с различными агентами. Например, карбоновую кислоту формулы (XV) можно подвергать взаимодействию с соответствующим образом замещенным амином формулы H-NRA(RB) в присутствии реагента для реакций сочетания, такого как EDCI, HOBt, DCC, ВОР, HATU и т. п., и основания, такого как триметиламин, DIPEA, N-метилморфолин, пиридин и т. п., в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДХМ, ДХЭ, ТГФ, ДМФ, NMP и т. п., при температуре в диапазоне от около 0 до около 150 °С.
На схеме б проиллюстрировано получение некоторых соединений
настоящего изобретения, в которых G представляет собой -V*^ r а RD включает без ограничений гетероциклильный, необязательно
частично ненасыщенный пиранильный или соединенный мостиковой связью гетероциклильный заместитель настоящего изобретения. Схема б
R3 R
s ГА"1 s
R1 о Rl о
(XVII) (XVIII) (XIX)
Соединение формулы (XVII), в котором LG1 представляет собой приемлемо выбранную уходящую группу, такую как Cl, Br, OTf, F и т. п., представляет собой известное соединение или соединение, полученное известными способами. Соединение формулы (XVII) можно подвергнуть взаимодействию с приемлемо замещенным соединением формулы (XVIII), в котором X представляет собой приемлемо выбранную уходящую группу, такую как Cl, Вг, ОН, трифлат, В
О-$> / -S-B < \
(ОН) 2i B(OCi_2 алкил) 2/ ^ и т. п., известным соединением
или соединением, полученным известными способами, в условиях сочетания Сузуки. Более конкретно такие условия могут включать взаимодействие соединения формулы (XVII) с соединением формулы
(XVIII) в присутствии приемлемо выбранного катализатора или каталитической системы, например Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dppf), смеси Pd(OAc)2 и PPh3 и т. п.; в присутствии приемлемо выбранного неорганического основания, такого как K2C03, Cs2C03, Na2C03 и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе, таком как ДМЭ, 1,4-диоксан и т. п., предпочтительно смешанном с водой; с получением соответствующего соединения формулы (XIX).
Специалисту в данной области будет понятно, что группу заместителей RD можно альтернативно вводить в желаемое соединение формулы (XIX) путем взаимодействия соединения формулы (XVIII), в котором группа LG1 замещена группой формулы -B(0RD)2 (где две группы RD одинаковы в каждом случае и выбраны из атома водорода и Ci-2 алкила; или группы 0RD взяты вместе с атомами, к которым они
О-s / -5-В к \
присоединены, с образованием \ ) , с приемлемо замещенным
соединением формулы (XVIII), в котором -Х-заместитель может быть замещен приемлемо выбранной уходящей группой, такой как Cl, Вг, трифлат, Бит. п.; В условиях сочетания Сузуки, в частности, в присутствии приемлемо выбранных катализаторов или каталитической системы, например Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dppf), смесь Pd(0Ac)2 и PPh3 и т. п.; в присутствии приемлемо выбранного неорганического основания, такого как K2C03, CS2C03, ЫагС03 и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе, таком как ДМЭ, 1,4-диоксан и т. п., предпочтительно смешанном с водой.
В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения настоящего изобретения, в которых G представляет
собой Л^-^ , могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 7.
Схема 7
,LG1 Х RD ^.RD
R-CN
6 О
(XX) (XXI) (XXII) (VI)
. .RN
H / lT ° //=S N^4 4
NC^N-V + NC-C VN NC-C VNT
О ^ ^ Ии
R-l R-i о
(XXIII) (IV) (XXIV)
Соединение формулы (XX), в котором LG1 представляет собой приемлемо выбранную уходящую группу, такую как Cl, Br, OTf, F и т. п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с приемлемо замещенным соединением формулы (XVIII), в котором X представляет собой приемлемо выбранную уходящую группу, такую
как Cl, Вг, ОН, трифлат, В(ОН)2, B(OCi_2 алкил) 2r ^ и т.
п., в условиях сочетания Сузуки, более конкретно в присутствии приемлемо выбранного катализатора или каталитической системы, например Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dppf), смеси Pd(OAc)2 и PPh3 и т. п.; в присутствии приемлемо выбранного неорганического основания, такого как K2C03, CS2C03, ЫагС03 и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе, таком как ДМЭ, 1,4-диоксан и т. п., предпочтительно смешанном с водой; с получением соответствующего соединения формулы (XXI).
Соединение формулы (XXI) можно впоследствии подвергать взаимодействию с источником водорода в условиях гидрирования в присутствии приемлемо выбранного катализатора или каталитической системы, например Pd/C, Pt и т. п., в приемлемо выбранном растворителе, таком как МеОН, EtOAc, и т. п., с получением соответствующего соединения формулы (XXII). Соединение формулы (XXII) можно впоследствии подвергать взаимодействию с циклобутаноном (VI) в присутствии приемлемо выбранного источника цианида (VII), такого как KCN, NaCN, TMS-CN и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота, EtOH, МеО и т. п.; при температуре в диапазоне от около 10 до около 130°С с получением соответствующего соединения формулы (XXIII).
Соединение формулы (XXIII) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (IV) в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 180°С с получением соответствующего соединения формулы (XXIV).
Специалисту в данной области известно, что, когда RD представляет собой гетероциклил, соединения формулы (XVIII) могут быть получены, как показано в Chem. Eur. J. 2 014, 20, 4414-4419 или Canadian Journal of Chemistry 1994,72(5),1262-72.
Некоторые соединения настоящего изобретения, в которых G
a RE и RF могут быть взяты вместе с
атомами,
которым
они
присоединены,
образованием
гетероциклила,
включающего
без
ограничении
пиперидинил,
пиперазинил, тиоморфолинил и морфолинил, могут быть получены в соответствии со способом, показанном на схеме 8. Схема 8
Q I T VAAV; Q
HN-R RE RE R-CN
LG1 F N N О
^N^^ N' ^ H2N
(XXV) Q_ ff^Y ^RF (ГУ RF |-^ (V")
О О
(XX) (XXVI) (XXVII) (VI)
NC_KAXN> RF + NC^TVHT8 _ NC J4-> N
R-, R-l о
(XXVIII) (IV) (XXIX)
Соединение формулы (XX), в котором LG1 представляет собой приемлемо выбранную уходящую группу, такую как Cl, Br, OTf, F и т. п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с приемлемым соединением формулы (XXV) в присутствии основания, такого как CsF, Cs2C02, K2C03, tBuOK, NaH и т. п., в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, ДМФ, ДМСО, ДМА, ДМЭ и т. п.; при температуре в диапазоне от около 10 до около 18 0°С с получением соответствующего соединения формулы (XXVI).
Соединение формулы (XXVI) можно впоследствии подвергать взаимодействию с источником водорода в условиях гидрирования в присутствии приемлемо выбранного катализатора или каталитической системы, например Pd/C, Pt и т. п., в растворителе, таком как МеОН, EtOAc и т. п., с получением соответствующего соединения формулы (XXVII). Соединение формулы (XXVII) можно подвергать взаимодействию с циклобутаноном (VI) в присутствии источника цианида формулы (VII), такого как KCN, NaCN, TMS-CN и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота, EtOH, МеО и т. п.; при температуре в диапазоне от 10 до 130°С с получением соответствующего соединения формулы (XXVIII).
Соединение формулы (XXVIII) можно подвергнуть
взаимодействию с соединением формулы (IV) в приемлемо выбранном
растворителе или смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 18 0°С с получением соответствующего соединения формулы (XXIX).
Некоторые соединения настоящего изобретения, в которых G
R3 О
чЧХ4"
представляет собой Л^~~^ , a RH включает без ограничений Ci-б
алкил, С3-7 циклоалкил и гетероциклические заместители настоящего
изобретения, могут быть получены в соответствии со способом,
описанным на схеме 9.
Схема 9
HN'PGL 9 ° R-CN
с\-
PG-,
(XXX) (XXXI) (XXXII) (XXXIII) (VI)
(XXXIV) (IV) (XXXV)
Соединение формулы (XXX), в котором PGi представляет собой приемлемо выбранную аминозащитную группу, такую как -СОСН3, -Cbz и т. п., известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (XXXI) в присутствии катализатора кислоты Льюиса, такого как А1С13, FeCl3, BF3, ZnCl2 и т. п., в условиях ацилирования по Фриделю - Крафтсу в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДХЭ, ДХМ, CH3N02 и т. п., с получением соединения формулы (XXXII). Защиту соединения формулы (XXXII) можно удалять в различных обычных условиях реакции с использованием реагентов, таких как НС1, если PGi представляет собой ацетил, или гидрогенолиза, если PGi представляет собой карбоксибензил и т. п., с получением соединения формулы (XXXIII). Соединение формулы (XXXIII) можно подвергать взаимодействию с циклобутаноном (VI) в присутствии приемлемо выбранного источника цианида (VII), такого как KCN, NaCN, TMS-CN и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе или
смеси растворителей, таких как уксусная кислота, EtOH, МеОН и т. п.; при температуре в диапазоне от около 10 до около 13 0°С с получением соответствующего соединения формулы (XXXIV).
Соединение формулы (XXXIV) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (IV) в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 180°С с получением соответствующего соединения формулы (XXXV).
Некоторые соединения настоящего изобретения, в которых G
представляет собой заместитель i), a R4 представляет собой -Z-
(L)n-Rz; или в которых G представляет собой заместитель ii), a R7
представляет собой -Z-(L)n-Rz, могут быть получены в соответствии
со способом, описанным на схеме 10. На схеме 10 Z может
представлять собой О или S, L представляет собой Ci_3 алкил и Rz
представляет собой соответствующий заместитель настоящего
изобретения, включающий без ограничений замещенные и
незамещенные гетероциклильные заместители и замещенные и
незамещенные гетероциклильные заместители, соединенные
мостиковой связью.
Схема 10
S УХУ S fVZMnR'
Из м " У Из
О К1 о
(XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII)
Обработка приемлемо замещенного соединения формулы (XXXVI) (где А представляет собой С (R3) и В представляет собой СН; или А представляет собой СН и В представляет собой N) , известного соединения или соединения, полученного известными способами, можно подвергнуть взаимодействию с приемлемо замещенным соединением формулы (XXXVII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии DIAD, DEAD и т. п., и PPh3 в условиях Мицунобу в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, Et20 и т. п.; при температуре в диапазоне от около 0 до около 13 0°С с получением соответствующего соединения формулы (XXXVIII).
Альтернативный способ получения некоторых соединений
формулы (XXXVIII), схема 10, показан на схеме 11. На схеме 11 А может представлять собой CH(R3), когда В представляет собой N, или А и В могут представлять собой N. Схема 11
R-CN
еЛгт н е°°(tm)> "гА" Гг№ rf (VII)
4N ^ "N H2N
6 О
(XXXIX) (XL) (XLI) (VI)
VZHR|
R1 R1 О
(XLII) (IV) (XXXVIII)
Приемлемо замещенное соединение формулы (XXXIX), известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с приемлемо замещенным соединением формулы (XXXVII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии DIAD, DEAD и т. п., и PPh3 в обычных условиях Мицунобу в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, Et20 и т. п.; при температуре в диапазоне от около 0 до около 13 0°С с получением соответствующего соединения формулы (XL) .
Соединение формулы (XL) можно впоследствии подвергать взаимодействию с источником водорода в условиях гидрирования в присутствии приемлемо выбранного катализатора или каталитической системы, например Pd/C, Pt и т. п., в приемлемо выбранном растворителе, таком как МеОН, EtOAc, и т. п., с получением соответствующего соединения формулы (XLI). Соединение формулы (XLI) можно подвергать взаимодействию с циклобутаноном (VI) в присутствии приемлемо выбранного источника цианида (VII), такого как KCN, NaCN, TMS-CN и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота, EtOH, МеО и т. п.; при температуре в диапазоне от около 10 до около 130°С с получением соответствующего соединения формулы (XLII).
Впоследствии соединение формулы (XLII) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (IV) в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 18 0°С с получением соответствующего соединения формулы (XXXVIII).
Специалисту в данной области известно, что нитрогруппа в соединении формулы (XXXIX) может быть замещена приемлемой защитной группой, которую впоследствии удаляют после реакции Мицунобу с образованием соответствующего аминного заместителя.
Некоторые соединения настоящего изобретения, в которых G
R3 Н
представляет собой -A*5*/ (а Ra включает без ограничений
замещенный и незамещенный гетероциклил и замещенный и незамещенный циклоалкил), могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 12. Схема 12
HoN
NC N-\J RJ + NCHp^T3
(XLIII) (VI) (XLIV) (IV)
Н н R"CN ^\J^H
1 о
(XLV)
Приемлемо замещенное соединение формулы (XLIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно подвергать взаимодействию с циклобутаноном (VI) в присутствии приемлемо выбранного источника цианида (VII), такого как KCN, NaCN, TMS-CN и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота, EtOH, МеО и т. п.; при температуре в диапазоне от около 10 до около 130°С с получением соответствующего соединения формулы (XLIV).
Соединение формулы (XLIV) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (IV) в приемлемо выбранном растворителе или
смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 18 0°С с получением соответствующего соединения формулы (XLV).
Некоторые соединения настоящего изобретения, в которых G
N^,0
представляет собой , a RK представляет собой метил или Вос-
защищенную азетидинилметильную группу, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 13. Схема 13
N. .ОН ^IV^O .N. А,
3 ТУ "_ % ( Т ы_ ! Г v Rk
( / + НО-RK "- IN^-V У-N I + INV^^ y~N ,
R. Из r^rb г^уЬ
RI о Ri о Rl о
(XLVI) (XLVII) (XLVIII) (XLIX)
Приемлемо замещенное соединение формулы (XLVI), известное соединение или соединение, полученное известными способами, можно обрабатывать соединением формулы (XLVII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии DIAD, DEAD и т. п. и PPh3 в условиях Мицунобу в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, Et20 и т. п.; при температуре в диапазоне от около 0 до около 13 0°С с получением соответствующих соединений формулы (XLVIII) и (XLIX).
Некоторые соединения настоящего изобретения, в которых G
представляет собой -V^^ , a RB представляет собой амино или диметиламино, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 14. Схема 14
Обработка приемлемо замещенного соединения формулы (L), известного соединения или соединения, полученного известными способами (где RL представляет собой атом водорода или метил), может быть выполнена с применением циклобутанона (VI) в присутствии приемлемо выбранного источника цианида (VII), такого как KCN, NaCN, TMS-CN и т. п.; в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота, EtOH, МеО и т. п.; при температуре в диапазоне от около 10 до около 130°С с получением соответствующего соединения формулы (LI).
Соединение формулы (LI) можно подвергать взаимодействию с соединением формулы (IV) в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как ДМА, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п., при температуре в диапазоне от около 15 до около 18 0°С с получением соответствующего соединения формулы (LII). Соединение формулы (LII) можно подвергать взаимодействию с кислотой, такой как НС1, ТФУ и т. п., в приемлемо выбранном растворителе или смеси растворителей, таких как МеОН, EtOH, 1,4-диоксан, вода, ДХМ и т. п.; при температуре в диапазоне от около 0 до около 8 0°С с получением соответствующего соединения формулы (LIII). Соединение формулы LIII можно подвергать взаимодействию с RL-LG1, в котором уходящая группа, такая как I, Br, С1, трифлат и т. п., в присутствии приемлемо выбранного основания, такого как К2С03, Cs2C03, Et3N, DIPEA и т. п., в присутствии приемлемо выбранного растворителя, такого как ТГФ, ДХМ, MeCN, ДМФ, NMP, ДМСО и т. п.; при температуре в диапазоне от около 15 до около 170°С с получением соответствующего соединения формулы (LIV).
Специалисту в данной области будет очевидно, что группу-заместитель RL можно альтернативно вводить в желаемое соединение формулы (LIV) путем взаимодействия соединения формулы (LIII) с RL-CHO в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как АсОН, р-TsOH, в присутствии восстанавливающего агента, такого как ЫаВН(АсО)з, NaCNBH3 и т. п., в условиях восстановительного аминирования в присутствии приемлемо выбранного растворителя, такого как ДХМ, ДХЭ, ТГФ, МеОН и т. п., при температуре в диапазоне от около 0 до около 8 0°С с получением соответствующего соединения формулы (LIV).
Конкретные примеры
Пример 1
5-[8-[2-[(1-Метил-4-пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила гидрохлорид,
соединение 152
if Y H CSF rf Y Y^ н2 rr VV^
ЛМФ ^ Pd/C H^"^ ^N
NaCN
6- " "6- Me OH "2" AoOH
1a 1b 1c 1d
60 F3C' 6' L-J F C' o
HCI
1e 1f Соединение № 141
s" (Г Y Y^_ U" .. s" if Y Y^i
60 °c fij A t-1 t..c A U
* (Г T T^. un $ f Y Y^.
Na(AcObBH
Из диокс;ш Fr Из
AcONa F3C ri' F,C" ri'
ДХЭ
Соединение № ! 52 Соединение № 152
A. 4-(5-Нитропиримидин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой
кислоты трет-бутиловый эфир, 1с
N O
° I
Фторид цезия (5,71 г, 37,6 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-5-нитропиримидина (4,0 г, 25,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (5,0 г, 25,0
ммоль) в ДМФ (12 0 мл) . Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 4 ч. Нерастворимые вещества собирали фильтрованием через небольшой слой диатомовой земли. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ЭА (40 мл) и последовательно промывали водой (40 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 35%) получили чистый продукт в виде белого твердого вещества (2,43 г, 30%) . гЕ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,47 (с, 9Н) , 1, 76-1, 92 (м, 2Н) , 1,98-2,13 (м, 2Н) , 3,21-3,44 (м, 2Н) , 3, 63-4, 00 (м, 2Н) , 5, 26-5, 50 (м, 1Н) , 9,29 (с, 2Н) . МС m/z 269 Ci4H2oN405 (M+H-tBu)+.
В. трет-Бутиловый эфир 4-(5-аминопиримидин-2-
илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, Id
\XXJ
трет-Бутиловый эфир 4-(5-нитропиримидин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 9,23 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и охлаждали на ледяной/водяной бане в потоке азота. К холодному раствору добавляли сухой 10% Pd/C (0,6 г) . Реакционный сосуд соединяли с баллоном, заполненным водородом. Впоследствии суспензию перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через слой диатомовой земли. В результате удаления растворителя получили сырой продукт, который использовали без дальнейшей обработки (2,71 г, 100%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,46 (с, 9Н) , 1, 69-1, 86 (м, 2Н) , 1, 89-2, 08 (м, 2Н) , 3, 20-3, 34 (м, 2Н) , 3,38 (уш. с, 2Н) , 3, 65-3, 90 (м, 2Н) , 4,90-5,16 (м, 1Н) , 8,03 (с, 2Н) . Ci4H22N403 МС m/z 295 (М+Н)+.
С. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(1-
цианоциклобутиламино)пиримидин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты, 1е
К раствору полученного на предыдущей стадии промежуточного соединения (2,71 г, 9,23 ммоль) в уксусной кислоте (45 мл) последовательно добавляли циклобутанон (1,38 мл, 18,5 ммоль) и цианид натрия (0,90 г, 18,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Впоследствии раствор концентрировали под пониженным давлением в вытяжном шкафу. Остаток отбирали в ЭА (50 мл) и промывали 1 М Na2C03 (100 мл) и солевым раствором (25 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали до неочищенного маслянистого остатка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 60%) получили чистый продукт (2,47 г, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,47 (с, 9Н) , 1, 72-1, 86 (м, 2Н) , 1,91-2,07 (м, 2Н) , 2,12-2,31 (м, 2Н) , 2,31-2,45 (м, 2Н) , 2, 68-2, 88 (м, 2Н) , 3,17-3,37 (м, 2Н) , 3,703,91 (м, ЗН) , 5,00-5,16 (м, 1Н) , 8,05 (с, 2Н) . C19H27N5O3 МС m/z 31А (М+Н) +
D. трет-Бутиловый эфир 4-{5-[7-(б-циано-5-
трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]пиримидин-2-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты, If
трет-Бутиловый эфир 4-[5-(1-циано-
циклобутиламино)пиримидин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,47 г, 6,61 ммоль) и свежеприготовленный 5-изотиоцианато-3-трифторметилпиридин -2-карбонитрил (2,73 г, 11,9 ммоль) нагревали при 60°С в ДМА (35 мл) в течение 4 ч и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (7 мл) и добавляли 1 М НС1 (7 мл) . Перемешивание поддерживали при комнатной температуре в течение
ночи. Добавляли ЭА (50 мл), и раствор промывали водой (100 мл), насыщенным 1 М раствором ЫагСОз (30 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением аморфного твердого вещества (3,40 г, 85%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,48 (с, ЮН), 1,73-1,98
(м, ЗН) , 2,00-2,18 (м, 2Н) , 2, 23-2, 40 (м, 1Н) , 2, 42-2, 60 (м, 2Н) , 2, 69-2, 87 (м, 2Н) , 3, 25-3, 44 (м, 2Н) , 3, 76-3, 96 (м, 2Н) , 5,21-5,40 (м, 1Н) , 8,34 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,50 (с, 2Н) , 9,08
(д, J=2,2 Гц, 1Н) . C27H28F3N704S МС m/z 548 (M+H-tBu)+.
Е. 5-{8-Оксо-5-[2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-5-ил]-6-
тиоксо-5,7-диаЗаспиро[3.4]окт-7-ил}-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрила гидрохлорид, соединение 141
Полученный на предыдущей стадии трет-бутиловый эфир 4-{4-
[7-(б-циано-5-метоксипиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-бензил}пиперидин-1-карбоновой кислоты
(3,40 г, 5,63 ммоль) растворяли в диоксане (25 мл) . При перемешивании добавляли безводный 4 н. раствор НС1 в диоксане
(14,0 мл, 56,0 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл). В результате растирания в течение 2 часов получили белый порошок, который собирали фильтрованием и высушивали в высоком вакууме
(2,86 г, 94%). гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1, 52-1, 75 (м, 1Н) , 1,92-2,11 (м, ЗН) , 2,17-2,32 (м, 2Н) , 2, 42-2, 59 (м, 2Н) , 2,582,73 (м, 2Н) , 3,05-3,21 (м, 2Н) , 3,21-3,35 (м, 2Н) , 5,17-5,47
(м, 1Н) , 8,74 (с, 2Н) , 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 9,08 (уш. с, 2Н) , 9,21 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) .
C22H2iClF3N702S МС m/z 504 (М+Н)+.
5-{8-Оксо-5-[2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-5-ил]-6
тиоксо-5,7-диаЗаспиро[3.4]окт-7-ил}-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил, соединение 141: 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,71-2,30 (м, 7Н) , 2, 42-2, 58 (м, 1Н) , 2, 66-2, 83 (м, 2Н) , 2,853,01 (м, 2Н) , 3,18-3,34 (м, 2Н) , 5, 06-5, 36 (м, 1Н) , 8,34 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,50 (с, 2Н) , 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C22H2oF3N702S МС m/z 504 (М+Н)+.
F. 5-[8-[2-[(1-Метил-4-пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 152
Формальдегид (37 мас.% в воде, 2,8 мл, 37,2 ммоль) добавляли
к раствору 5-{8-оксо-5-[2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-5-ил]- 6-
тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-7-ил}-З-трифторметилпиридин-2-
карбонитрила (2,88 г, 5,31 ммоль) и ацетата натрия (0,436 г, 5,31 ммоль) в ДХЭ (15 мл), Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 0 мин, впоследствии в течение 4 5 минут тремя порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,78 г, 7,96 ммоль) . Реакцию продолжали 2 ч и разбавляли ДХМ (125 мл) . Раствор последовательно промывали 1 М ЫагСОз (100 мл) и водой (50 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 15%) при удалении растворителя получили белую пену (2,27 г, 82%). 1Н ЯМР
(300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 69-1, 90 (м, 1Н) , 1, 94-2, 09 (м, 2Н) , 2,09-2,23 (м, 2Н), 2,25-2,42 (м, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,42-2,59 (м, 2Н) , 2, 69-2, 94 (м, 4Н) , 5, 00-5, 27 (м, 1Н) , 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,50 (с, 2Н) , 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . Css^FsN-yOsS МС m/z 518
(М+Н)+.
5-[8-[2-[(1-Метил-4-пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила гидрохлорид, соединение 152, соль НС1
Полученный на предыдущей стадии 5-[8-[2-[(1-метил-4-пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
(2,27 г, 4,38 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане (1,26 мл, 5,04 ммоль) при перемешивании. Через 1,5 часа добавляли диэтиловый эфир (50 мл), и полученную в результате суспензию перемешивали еще 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием через керамическую воронку и впоследствии промывали диэтиловым эфиром (2 х 15 мл) . Твердое вещество собирали и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением чистой соли гидрохлорид, указанной в заголовке (2,24 г, 89%). 41 ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1, 48-1, 77 (м, 1Н) , 1,87-2,14
(м, 2Н), 2,15-2,29 (м, 2Н), 2,29-2,40 (м, 1Н), 2,43-2,58 (м, 2Н), 2,58-2,71 (м, 2Н) , 2,78 (дд, J=13,7, 4,2 Гц, ЗН) , 3, 02-3, 30 (м, 2Н) , 3, 30-3, 44 (м, 2Н) , 3, 44-3, 55 (м, 1Н) , 5,07-5,31 (м, 0,5Н), 5,31-5,46 (м, 0,5Н), 8,74 (с, 1Н) , 8,75 (с, 2Н) ; 9,21 (с, 1Н) , 10,75 (широкий с, 1Н) . C23H23C1F3N702S МС m/z 518 (М+Н)+. Пример 1а. Синтез промежуточных соединений
грег-Бутил (3-(4-(4-( (1-
цианоциклобутил)амино)фенокси)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)карбамат
А. К раствору 4-(4-нитрофенокси)пиперидина (0,845 г, 3,8 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли раствор метоксида натрия в МеОН ~ 2 5% (0,878 мл, 4,68 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре (КТ) добавляли эпихлоргидрин (0,367 мл, 4,68 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь разбавляли EtOAc, и органический слой
промывали водой и солевым раствором. Водную часть экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 4-(4-нитрофенокси)-1-(оксиран-2-илметил)пиперидина, непосредственно используемого на следующей стадии. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,81-1,97 (м, 2Н) , 1,98-2,13 (м, 2Н) , 2, 24-2, 36 (м, 1Н) , 2, 36-2, 58 (м, ЗН) , 2,71-2,85 (м, ЗН), 2,85-2,96 (м, 1Н), 3,05-3,17 (м, 1Н), 4,364,57 (м, 1Н) , 6,94 (д, J=9,2 Гц, 2Н) , 8,19 (д, J=9,2 Гц, 2Н) ; Ci4Hi8N204 МС m/z 279 (М+Н)+.
B. Водный аммиак (8,23 мл, 95,05 ммоль) добавляли к
раствору 4-(4-нитрофенокси)-1-(оксиран-2-илметил)пиперидина в
1,4-диоксане (20 мл) . После перемешивания при 60°С в герметично
закрытой пробирке в течение ночи смесь оставляли для охлаждения
до КТ, и растворитель концентрировали. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле (градиент 2,0 М аммиака
в МеОН в ДХМ от 0 до 100%) с получением 1-амино-З-(4-(4-
нитрофенокси)пиперидин-1-ил)пропан-2-ола в виде желтого масла
(1,13 г, 43%). Ci4H21N304 МС m/z 296 (М+Н) + .
C. Ди-трет-бутилдикарбонат (0,545 мл, 2,54 ммоль) добавляли
к раствору 1-амино-З-(4-(4-нитрофенокси)пиперидин-1-ил)пропан-2-
ола (0,716 г, 2,42 ммоль) в ДХМ (10 мл) . После перемешивания в
течение ночи при комнатной температуре растворитель
концентрировали, и остаток очищали посредством хроматографии на
силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 30%) с получением трет-
бутил-(2-гидрокси-З-(4-(4-нитрофенокси))пиперидин-1-
ил)пропил)карбамата (0,455 г, 75%) в виде желтого масла. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,44 (с, 9Н), 1,78-1,95 (м, 2Н), 1,962,16 (м, 2Н) , 2, 27-2, 46 (м, ЗН) , 2, 53-2, 76 (м, 2Н) , 2,85-2,99 (м, 1Н) , 2,98-3,15 (м, 1Н) , 3, 24-3, 46 (м, 1Н) , 3, 65-3, 88 (м, 1Н) , 4, 39-4, 58 (м, 1Н) , 4,99 (уш. с, 1Н) , 6,94 (д, J=9,3 Гц, 2Н) , 8,19 (д, J=9,3 Гц, 2Н) ; Ci9H29N306 МС m/z 396 (М+Н)+.
D. Раствор трет-бутил-(2-гидрокси-З-(4-(4-
нитрофенокси)пиперидин-1-ил)пропил)карбамата (0,45 г, 1,138
ммоль) в МеОН (10 мл) продували с использованием азота и
вакуума. Добавляли палладий на древесном угле (10% влажности,
0,12 г), и смесь гидрировали (20 psi) в течение 16 часов.
Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, осадок
промывали МеОН, и растворитель концентрировали под пониженным
давлением с получением трет-бутил-(3-(4-(4-
аминофенокси)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил)карбамата (0,416 г, 93%) в виде коричневой пены, используемой непосредственно на следующей стадии. гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1,37 (с, 9Н) , 1,521,76 (м, 2Н) , 1, 87-2, 05 (м, 2Н) , 2,15-2,39 (м, 4Н) , 2,63-2,79
(м, 2Н) , 2, 79-2, 95 (м, 1Н) , 2,95-3,12 (м, 1Н) , 3, 52-3, 80 (м, 1Н) , 4, 42-4, 69 (м, 2Н) , 6,65 (т, J=5, 8 Гц, 1Н) , 7,16 (д, J=9,3 Гц, 2Н) , 8,17 (д, J=9,l Гц, 2Н) ; C19H31N3O4 МС m/z 366 (М+Н)+.
Е. Циклобутанон (0,23 мл, 3,1 ммоль) и цианид натрия (0,152 г, 3,1 ммоль) последовательно добавляли к раствору полученного на предыдущей стадии промежуточного соединения (0,613 г, 0,738 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Впоследствии раствор концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным водным NaHC03
(50 мл) и солевым раствором (50 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного осадка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент MeOH/DCM (1/20) в ДХМ от 0 до 50%) получили трет-бутил-(3-(4-(4-
((1-цианоциклобутил)амино)фенокси)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропил) карбамат (0,204 г, 20%); С24Нз6Ы404 МС m/z 445 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере 1 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как было бы легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
254
5- [8- [2- [ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]пиримидин-
5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метилпиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,63-1,90
(м, 1Н) , 2, 22-2, 54 (м, 5Н) , 2, 65 (с, ЗН) , 2,702,93 (м, 4Н), 3,13-3,40
(м, 4Н) , 3, 58-3, 75 (м, 2Н) , 3,99-4,17 (м, 2Н) , 5,34-5,72 (м, 1Н), 7,82
(д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,55
(с, 2Н) , 8,66 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 11,88 (уш. с, 1Н) . C24H27N7O3S. НС1 МС m/z 494 (М+Н)+.
247
^ N
З-метил-5-[8-[2-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,69-1,88 (м, 1Н) , 2, 22-2, 37 (м, ЗН), 2,37-2,54 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН) , 2,68-2,90 (м, 4Н) , 2,82 (д, J=4,3 Гц, ЗН) , 3, 15-3, 34 (м, 2Н), 3,35-3,51 (м, 2Н), 5,38-5, 64 (с, 1Н) , 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,55 (с, 2Н) , 8,67 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 12,78 (с, 1Н) .
C23H25N702S. HCI МС m/z 4 64 (M+H)+.
246
J N
HN^
З-метил-5-[5-OKCO-8-[2-(4-пиперидилокси)пиримидин-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,69-1,87
(м, 1Н) , 2, 23-2, 39 (м, ЗН), 2,39-2,53 (м, 4Н), 2, 65 (с, ЗН) , 2, 69-2,85
(м, 2Н) , 3, 24-3, 60 (м, 4Н), 5,24-5,65 (м, 1Н), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,53 (с, 2Н) , 8,66 (д, J=2, 2 Гц, 1Н) , 9, 83 (уш. с, 2Н) . C22H23N7O2S. НС1 МС m/z 450 (М+Н)+.
195
\Ч о
* ь
{R,S)-5-[5-ОКСО-8-[4-[(2-оксо-4-
пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,62-1,83
(м, 1Н) , 2, 05-2, 35 (м, ЗН), 2,45-2,80 (м, 6Н), 3,29-3,44 (м, 1Н), 3,583,75 (м, 1Н), 4,77-4,93
(м, 1Н), 5,86 (уш. с, 1Н), 7,08 (д, J=8,9 Гц, 2Н) ,
7,24 (д, J=8,9 Гц, 2H) , 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9, 10 (д, J=2,2 Гц, 1H) .
C24H20F3N5O3S
MC m/z 516 (M+H)+.
189
F > ~N
(R,S)-5-[8-[4-[(1-метил-2-OKCO-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЕ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,54-1,86
(м, 1Н) , 2, 08-2, 37 (м, ЗН) , 2, 43-2, 85 (м, 6Н) , 3,02 (с, ЗН), 3,24-3,38
(м, 1Н) , 3, 53-3, 76 (м, 1Н), 4,71-5,00 (м, 1Н), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,23 d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н) . C25H22F3N5O3S МС m/z 530 (М+Н)+.
226
5-[8-(2SR, ARS) [4-[[2-(гидроксиметил)-1-метил-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6)
1,46-1,69 2,09 (м, (м, 2Н), 2,36-2,48 2,70 (м, (м, 1Н) ,
5 1,36 (к, J=ll,6 Гц, 1Н),
2Н), 1,89-
1Н) ,
ЗН), 2,11-2,21 2,22 (с, ЗН), (м, 2Н) , 2, 54-2Н), 2,78-2,94 3,28-3,44 (м,
1Н), 3,49-3,65
4,27-4,46
(м,
1Н), 4,49
(т, J=5,5 Гц, 1Н) , 7,09-
7,21 (м, 2Н), 7,29 (д,
J=8,7 Гц, 2Н) , 8,76 (д,
J=2,l Гц, 1Н), 9,22 (д,
J=2,0 Гц, 1Н) .
C26H26F3N5O3S МС m/z 54 6
(М+Н)+.
223
5- [8- (2SR, ARS) [4- [ [2-
(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1,35-1,48 (м, 1Н), 1,49" 1,63 (м, 1Н) , 1,64-1,78
(м, 1Н) , 1, 82-2, 06 (м, ЗН), 2,36-2,47 (м, 2Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), 2,773,07 (м, ЗН) , 3,20-3,39
(м, ЗН) , 4, 74-4, 89 (м, 1Н) , 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,73 (д, J=2,l Гц,
1Н) , 9,20 (д, J=2,0 Гц,
1H) .
C25H24F3N5O3S МС m/z 532
(M+H)+.
222
5-[8-(2SR, 4 SR) [4-[[2-(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,10 (к, J=ll,5 Гц, 1Н),
2Н), 1,89-
2,15 (м, 4Н), 2,34-2,48 (м, 2Н) , 2, 53-2, 76 (м, 4Н), 2,98-3,10 (м, 1Н),
ЗН) , 4,31-
(м,
1Н), 7,14 (д,
3,23-3,36 4,55 (м,
J=8,8 Гц, 2Н) , 7,29 (д,
J=8,7 Гц, 2Н), 8,75 (д,
J=2,l Гц, 1Н) , 9,21 (д,
J=2, 0 Гц, 1Н) .
C25H24F3N5O3S МС m/z 532
(М+Н)+.
5- [ 8 - [ б- [ (1,4-диметил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,2 6 (с,
ЗН) , 1, 56-1, 86 (м, 6H) ,
1,71 (с, ЗН), 2,16-2,36
(м, 2Н) , 2, 34-2, 44 (м,
2Н), 2,47-2,64 (м, 2Н),
2, 64-2, 78 (м, 2Н) , 6,89
(д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,49
(дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1Н) ,
8,05 (д, J=2,7 Гц, 1Н),
8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н),
9, 10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C25H25F3N602S МС m/z 531
(М+Н)+.
5-[8- [4- [ (4-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил.
F s Ь
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,4 5 (с,
140
ЗН) , 1, 59-1, 77 (м, 1Н) ,
1, 80-1, 97 (м, ЗН) , 2,06-
2,32 (м, 2Н), 2,45-2,79
(м, 5Н) , 3, 00-3, 14 (м,
2Н), 3,14-3,31 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 9, 11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C25H24F3N5O2S МС m/z 516 (М+Н)+.
143
5-[8 - [4 - [ (1, 4-диметил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,42 (с, ЗН), 1,60-1,77 (м, 2Н), 1,77-1, 99 (м, 4Н) , 2,052, 31 (м, 4Н) , 2,39 (с, ЗН) , 2, 46-2, 82 (м, 4Н) , 7,06-7,23 (м, 4Н), 8,37
(д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,11
(д, J=2,2 Гц, 1Н). C26H26F3N5O2S МС m/z 530
(М+Н)+.
20J
5-[8-[4-[[3-(диметиламино) оксетан-3-
ил]метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 8 1,44-1,68 (м, 1Н), 1,852,11 (м, 1Н), 2,34-2,48
(м, 2Н) , 2, 55-2, 71 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,35
(с, ЗН) , 3,86 (с, 2Н) , 4,55 (д, J=6,0 Гц, 2Н) , 4,68 (д, J=6,0 Гц, 2Н) , 6,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9, 22 (д, J=2, 1 Гц, 1Н) .
C25H24F3N5O3S МС m/z 532 (М+Н)+.
196
2,77 J=6, 5 2Н) , 2Н) , 2Н) , 2Н) , 1Н) ,
трет-бутил-N-[3-[[4-[б-[6-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенокси]метил]оксетан-3-ил]-N-метилкарбамат. гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,38 (с, 9Н) , 1,46-1,66 (м, 1Н) , 1, 84-2, 08 (м, 1Н), 2,36-2,47 (м, 2Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), (с, ЗН), 4,37 (д, 4,46 (с,
7,35 (д, J=8,5 Гц, 8,7 6 (д, J=2,l Гц, 9, 22 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) .
C29H30F3N5O5S МС m/z 61 (М+Н)+.
145
5- [8- [4- [ (3-аминооксетан-3-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,18 (уш. с, 2Н) , 1, 46-1, 62 (м, 1Н) , 1,96-2,18 (м, 1Н), 2,322, 63 (м, 4Н) , 4, 35 (с,
4,55 (д, J=7,3 Гц,
4,74 (д, J=7,4 Гц,
7,03 (д, J=8,7 Гц,
7,13 (д, J=8,7 Гц,
8,28 (д, J=2,2 Гц,
504
8,98 (д, J=2,2 Гц,
т/ z
194
{R,S)-5-[8-[б-[(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,62-1,93
(м, 7Н) , 1, 99-2, 11 (м, 1Н) , 2,15-2,37 (м, 4Н) , 2,40 (с, ЗН), 2,47-2,66
(м, ЗН) , 2, 66-2, 86 (м, ЗН) , 5, 06-5, 33 (м, 1Н) , 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,50 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1Н) , 8,10 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C27H27F3N602S МС m/z 557 (М+Н)+.
(R,S)-5-[8-[6-(9-азаспиро[3.5]нонан-6-илокси)-3-пиридил]-5-оксо-
7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,61-1,80
(м, ЗН) , 1, 80-1, 99 (м, ЗН), 2,00-2,27 (м, 5Н), 2,27-2, 40 (м, 2Н) , 2,462,63 (м, 2Н), 2,65-2,79
(м, 2Н) , 2,88 (тд, J=12,5, 11,6, 2,9 Гц, 1Н) , 3, 023,16 (м, 1Н) , 5,13-5,41
(м, 1Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,51 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1Н) , 8,10 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C26H25F3N602S МС m/z 543
(М+Н)+.
178
{R,S)-5-[8- [4- [ (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,61-1,92 (м, 7Н) , 1, 94-2, 09 (м, 1Н) , 2,15-2,37 (м, 4Н) , 2,41 (с, ЗН), 2,47-2,75
5Н), 2,74-2,89
1Н) , 4, 29-4, 52 (м, 1Н) ,
7,07 (д, J=8,9 Гц, 2Н) ,
7,17-7,24 (д, J=8,9 Гц,
2Н) , 8,37 (д, J=2,3 Гц,
1Н), 9,11 (д, J=2,2 Гц,
1Н) .
C28H28F3N5O2S МС m/z 556
(М+Н)+.
151
(R,S)-5-[8-[4-(9-азаспиро[3.5]нонан-6-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,55-1,76 (м, 5Н) , 1, 78-2, 02 (м, ЗН) , 2, 02-2, 15 (м, ЗН) ,
2Н), 2,51-
2,74 (м, 4Н), 2,74-2,85 (м, 1Н) , 2, 96-3, 14 (м, 1Н), 4,28-4,53 (м, 1Н), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 2Н) , 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 9, 11 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C27H26F3N502s МС m/z 542 (М+Н)+.
{R,S)-5-[8-[4-[(2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
* ^
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,59-1,80
(м, 4Н) , 1,95 (дд, J=13,3, б, 7 Гц, 1Н) , 2,14-2,34 (м, 1Н) , 2,48 (с, ЗН) , 2, 552,74 (м, 4Н) , 3,29 (с, 1Н), 4,54 (уш. с, 1Н), 7,04 (д, J=8,9 Гц, 2Н) , 7,19 (д, J=8,9 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 9, 11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C26H24F3N5O2S МС m/z 52 8
(М+Н)+.
150
(R,S)-5-[8- [4- (2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,46-1,58
(м, 1Н) , 1, 59-1, 75 (м, 4Н) , 1,80 (д, J=10,2 Гц, 1Н) , 1,97 (ддд, J=13,3, 6,7, 2,4 Гц, 1Н) , 2, 142,33 (м, 1Н), 2,48-2,77
(м, 5Н) , 2, 84-2, 97 (м, 1Н) , 3,60 (с, 1Н) , 4,30
(д, J=6,6 Гц, 1Н) , 7,04
(д, J=8,9 Гц, 2H) , 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H) , 8,37 (д, J=2,2 Гц, IH) , 9,10 (д, J=2,2 Гц, IH).
C25H22F3N5O2S MC m/z 514 (M+H)+.
177
(R,S)-5-[8-[6- [ (2-метил-газ абицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,61-1,83
(м, 4Н) , 2,03 (дд, J=13,8, 7,0 Гц, 1Н), 2,18-2,36 (м, 1Н) , 2,41-2,62 (м, 4Н) , 2,55 (с, ЗН), 2,63-2,79
(м, ЗН), 3,44 (с, 1Н), 5,29 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=2,7 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н) .
C25H23F3N602S МС m/z 52 9 (М+Н)+.
165
(R,S)-5-[8- [6- (2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)-3-пиридил]-5-оксо-
7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-6-
F s^N
ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,57-1,88
(м, 4Н) , 2,04 (ддд, J=13,6, 7,1, 2,4 Гц, 1Н) , 2,17-2,35 (м, 1Н) , 2,432,78 (м, 7Н), 2,89-2,98
(м, 1Н) , 3, 69 (с, 1Н) , 5,00 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,50 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=2,7 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н) .
C24H2iF3N602S МС m/z 515 (М+Н)+.
157
HO H2N-^
5-[8-[4-[[1-(З-амино-2-гидроксипропил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 8 1,48-1,58 (м, 1Н), 1,601,78 (м, 2Н), 1,90-2,07
(м, 4Н) , 2, 20-2, 70 (м, 9Н) , 2, 72-2, 84 (м, ЗН) , 2, 83-2, 98 (м, 2Н) , 3, 733,91 (м, 2Н) , 4,39-4,53
(м, 2Н) , 7,15 (д, J=8,7
Гц, 2H) , 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н).
C27H29F3N603S МС m/z 575 (М+Н)+.
147
¦ t>
N-'
5-[8-[6- [ (З-метил-З-азабицикло [3.2.1]октан-вил) окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,50-1,63 (м, 2Н) , 1, 67-1, 83 (м, 1Н) , 1, 95-2, 09 (м, 2Н) , 2,21-2,38 (м, 1Н), 2,422,60 (м, 4Н), 2,60-2,77 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 3,15-3,47 (м, 4Н), 5,14 (т, J=5,l Гц, 1Н) , 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,62 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1Н) , 8,14 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9, 10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C26H25F3N602S МС m/z 543 (М+Н)+.
146
5-[8- [4- [ (З-метил-З-азабицикло [3.2.1]октан-вил) окси]фенил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
N-'
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,45-1,63 (м, 2Н) , 1, 63-1, 79 (м, 1Н), 1,90-2,06 (м, 2Н), 2,15-2,36 (м, 1Н) , 2,452,64 (м, 4Н) , 2,64-2,76 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 3,19-3,42 (м, 4Н), 4,52 (т, J=5,l Гц, 1Н) , 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 8,36 (с, 1Н) , 9,10 (с, 1Н) . C27H26F3N5O2S МС m/z 542 (М+Н)+.
139
HN^
5-[8-[6- (3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,63-1,87
(м, ЗН) , 1, 96-2, 09 (м, 2Н) , 2,21-2,35 (м, 1Н) , 2,43 (уш. с, 1Н), 2,462, 62 (м, 4Н) , 2, 62-2, 80
(м, 2Н) , 3,02 (д, J=12, 5 Гц, 2Н) , 3,52 (д, J=12,6 Гц, 2Н) , 5, 01-5, 25 (м, 1Н) , 6,95-7,11 (м, 1Н) , 7,48-7,63 (м, 1Н), 8,12
(с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 9, 11 (с, 1Н) .
C25H23F3N602S МС m/z 52 9 (М+Н)+.
138
HN^
5-[8-[4- (3-
азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,63-1,81
(м, ЗН) , 1, 95-2, Об (м, 2Н), 2,13-2,32 (м, 1Н), 2,45-2, 78 (м, 6Н) , 3, 00
(д, J=12,6 Гц, 2Н) , 3,55
(д, J=12,5 Гц, 2Н) , 4,514,60 (м, 1Н) , 7,14 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C26H24F3N5O2S МС m/z 52 8
(М+Н)+.
137
Vf4 о
00 0
(i?,S)-5-[8-[4-[ (3,3-дифтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d)
1,62-1,79
IH) , 2,03-2,32
ЗН) , 2,41 (с, ЗН) , 2,47-
6Н) , 2,75-2,9^
2,73
(м, 2Н) , 4, 39-4, 69 (м,
1Н) , 7,16 (д, J=8,9 Гц,
2Н) , 7,25 (д, J=9,0 Гц,
ЗН), 8,36 (д, J=2,2 Гц,
1Н), 9,10 (д, J=2,2 Гц,
1Н) .
C25H22F5N5O2S МС m/z 552
(М+Н)+.
136
(K,S)-5-[8-[4-[ (3,3-дифтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,64-1,79
1Н) , 2,00-2,14
2Н) , 2,15-2,33 (м, 2Н) , 2, 48-2, 76 (м, 5Н) , 2,762,93 (м, 1Н), 2,95-3,17
2Н) , 3,23-3,47
1Н) , 4, 50-4, 75 (м, 1Н) ,
7,18 (д, J=8,6 Гц, 2Н) ,
7,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н) ,
8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н),
9, 10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C24H2oF5N502S МС m/z 538
(М+Н)+.
3-(дифторметил)-5-[8-[4-
[(1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,60-1,78
(м, 2Н) , 1, 87-2, Об (м, ЗН), 2,06-2,30 (м, 4Н), 2,41 (с, ЗН), 2,46-2,74
(м, 4Н) , 2, 73-2, 90 (м, 2Н) , 4, 36-4, 54 (м, 1Н) , 7,01-7,12 (м, ЗН), 7,22
(д, J=8,8 Гц, 2Н) , 8,31
(д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,02
(д, J=2, 3 Гц, 1Н) . C25H25F2N5O2S МС m/z 598
(М+Н)+.
242
' 0
5-[8- [4- [ (1-метил-4-пиперидил)сульфанил]фенил] -5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 8 1,45-1,65 (м, 1Н), 1,701,88 (м, 2Н), 1,89-2,03
(м, 2Н) , 2, 10-2, 30 (м, 2Н) , 2, 35-2, 47 (м, 2Н) , 2,56-2, 68 (м, 2Н) , 2, 75
(уш. с, ЗН), 2,92-3,10 (м, 2Н), 3,42-3,53 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2Н) ,
ил ] -5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил Соединение 252
Смесь 5-(8-оксо-5-(2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-5-ил)- 6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,15 г, 0,298 ммоль), (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (0,128 мл, 0,596 ммоль) и Et3N (0,082 мл, 0,596 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. К смеси добавляли дополнительное количество (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (0,128 мл, 0,596 ммоль) и Et3N (0,082 мл, 0,596 ммоль), и после перемешивания при 50°С в течение ночи смесь разбавляли EtOAc и водным 1,0 М ЫагС03. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%). Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением 5-(5-(2-( (1-(2-( (трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил) пиколинонитрила (0,06 г, 29%) . C30H38F3N7O3SSi МС m/z 661,8 (М+Н)+.
TBAF (0,043 г, 0,136 ммоль) добавляли к раствору 5-(5-(2-((1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-5-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (0,06, 0,09 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 дней растворитель удаляли под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 10 до 50%) . Впоследствии остаток очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ хроматографии (от 75% водного 25 мМ NH4C03/25% ACN до 38% водного 25 мМ NH4C03/62% ACN-MeOH) с получением 5-(8-оксо-5-(2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-5-ил)- 6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,06 г, 12%) в виде твердого вещества. гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 70-1, 88 (м, 1Н) , 1, 89-2, 07 (м, 2Н) , 2, 06-2, 20 (м, 2Н) , 2,22-2,41 (м, 1Н) , 2,412,55 (м, 4Н) , 2,61 (т, J=5,4 Гц, 2Н) , 2, 68-2, 83 (м, 2Н) , 2,83
2, 98
J=5,4 Гц, 2Н) , 5,05-5,31
1Н)
2Н) , 3,64
9, 0!
J=2,2 Гц,
2Н)
(Д,
(д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,49 (с, C24H24F3N703S МС m/z 548 (М+Н)+. Пример 3
5-[8-[4-[2-(6-Окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Соединение 105
OTBDMS
1) Na(AcO)3BH TEA
ДХЗ/МеОН
2) TBAF ТГФ
-он
XX"
NaCN АсОН
Н Зе
NC-? Ч-
F3C
дм Л
60 °с HCI
NC F3C
DIAD ^ ^
ТРР ТГФ 50 °С
Соединение 105
А. 2-(2-Окса-6-аЗаспиро[3.3]гепт-6-ил)этанол, Зс
2-Окса-б-азаспиро[3.3]гептана полуоксалат (0,30 г, 208 ммоль) и триэтиламин (0,87 мл, 4,16 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в смеси ДХЭ (50 мл) и МеОН (5 мл) . К полученному в результате раствору при перемешивании добавляли (трет-бутилдиметилсилилокси)-ацетальдегид (0,79 мл, 4,16 ммоль).
Триацетоксиборгидрид натрия
4,16 ммоль) добавляли
порциями в течение 4 5 мин. По завершении реакции (2 ч) смесь разбавляли ДХМ (75 мл) и промывали 1 М Na2C03 (50 мл) . Водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который использовали без дальнейшей обработки (0,536 г, 100%).
Неочищенное масло растворяли в ТГФ (30 мл) и обрабатывали TBAF тригидратом (0,985 г, 3,12 ммоль) в течение ночи при комнатной температуре. Впоследствии раствор концентрировали и выделяли продукт препаративной ЖХ (градиент от 5 до 37% ACN/MeOH
50/50 в 25 мМ водном растворе NH4HCO3) . Целевые фракции отбирали и концентрировали с получением масла (0,298 г, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) 5 2, 59 (т, J=5, 8 Гц, 2Н) , 3,37 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 3,55 (с, 4Н) , 4,59 (с, 4Н) , 8,21 (с, 1Н) . C7Hi3N02 МС m/z 144 (М+Н) +.
В. 1-(4-Гидроксифениламино)-циклобутанкарбонитрил, Зе Н
Цианид натрия (1,01 г, 20,6 ммоль) добавляли к раствору циклобутанона (5,13 мл, 68,7 ммоль) и 4-аминофенола (5,0 г, 45,8 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение б ч. Раствор концентрировали под пониженным давлением. Остаток распределяли между ЭА (500 мл) и 1 М Ыа2СОз (250 мл) . Органический слой дополнительно промывали насыщенным ЫаНСОз (2 50 мл) , солевым раствором (250 мл), высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. В результате хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 3% МеОН в ДХМ) получили чистый продукт в виде бежевого твердого вещества (6,94 г, 78%).
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 79-1, 97 (м, 1Н) , 2,05-2,27 (м, ЗН) , 2, 29-2, 46 (м, 2Н) , 3,80 (уш. с, 1Н) , 4,82 (уш. с, 1Н) , 6,58 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,75 (д, J=8,6 Гц, 2Н) . СцН12Ы20 МС m/z 189 (М+Н)+
С. 5-[5-(4-Гидрокси-фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил, Зд
F F
1-(4-Гидроксифениламино)-циклобутанкарбонитрил (6,93 г,
29,1 ммоль) и свежеприготовленный 5-изотиоцианато-З-
трифторметилпиридин-2-карбонитрил (6,67 г, 29,1 ммоль) нагревали в течение ночи при 60°С в ДМА (116 мл) и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (58 мл) и добавляли 1 М НС1 (58 мл) . Перемешивание поддерживали
при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ЭА (500 мл), и раствор промывали водой (250 мл) , насыщенным раствором ЫаНСОз
(2 50 мл) и солевым раствором (2 50 мл) . Объединенные водные слои снова экстрагировали ЭА (500 мл) . Органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле
(градиент ЭА в гептане от 0 до 65%). Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением. В результате кристаллизации из ACN (50 мл) получили белое твердое вещество (7,92 г, 63%). гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1, 45-1, 66 (м, 1Н) , 1, 87-2, 07 (м, 1Н) , 2, 35-2, 49 (м, 2Н) , 2,54-2,71 (м, 2Н) , 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 9,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 9,92 (с, 1Н) . C19H13F3N4O2S МС m/z 419 (М+Н)+.
D. 5-[8-[4-[2-(6-Окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-
ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 105
5-[5-(4-Гидроксифенил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-
диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил
(0,57 г, 1,36 ммоль), 2-(2-окса-б-азаспиро[3.3]гепт-б-ил)этанол
(0,195 г, 1,36 ммоль) и трифенилфосфин (0,71 г, 2,72 ммоль)
растворяли в безводном ТГФ (15 мл) в атмосфере азота и нагревали
при 65 °С. Добавляли по каплям раствор
диизопропилазодикарбоксилата (DIAD, 0,54 мл, 2,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) в течение 15-20 мин. По завершении добавления реакцию продолжали в течение 2 ч при той же температуре. Впоследствии смесь охлаждали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%). Чистые фракции концентрировали до аморфного твердого вещества. В результате растирания в диэтиловом эфире получили белый порошок (0,0157 г, 21%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5
1, 58-1, 79 (м, IH) , 2, 09-2, 34 (м, IH) , 2, 46-2, 76 (м, 4Н) , 2,87 (т, J=5,2 Гц, 2Н) , 3,57 (с, 4Н) , 4,05 (т, J=5,2 Гц, 2Н) , 4,77 (с, 4Н) , 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2Н) , 7,22 (д, J=9, 0 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C26H24F3N5O3S МС m/z 544 (М+Н) +.
Следуя методике, описанной в примере 3 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
Н-2
5- [8- [4- [ (1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5,7-диоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,60-1,82
(м, 1Н), 1, 84-2,01 (м, 2Н) , 2, 02-2,16 (м, 2Н) , 2, 19-2,32 (м, 2Н) , 2,36
(с, ЗН), 2,44-2,69 (м, 5Н), 2,69-2,86 (м, 2Н),
1Н), 7,04
(д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 8,59 (с, 1Н) , 9,35 (с, 1Н) .
C25H24F3N5O3 МС m/z 516 (М+Н) +
5-[8-[4- [2- (1-метилазетидин-3
ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,22-1,43
(м, 1Н), 1, 72-1, 90 (м, ЗН) , 2, 13 (с, ЗН) , 2,162,28 (м, ЗН), 2,29-2,40
(м, 2Н), 2,81-2,90 (м, 2Н), 3,31-3,41 (м, 2Н), 3,69 (т, J=5, 9 Гц, 2Н) , 6,71 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 8,16 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) .
C25H24F3N5O2S МС m/z 516 (М+Н) +.
110
трет-бутил-N-[3-[4-[6-[6-
циано-5-(трифторметил)-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-
б,8-диазаспиро[3.4]октан-
8-ил]фенокси]-2,2,4,4-
тетраметил-
циклобутил]карбамат.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,17 (с,
6Н) , 1,45 (с, 9Н) , 1,62-
1,80 (м, 1Н) , 1,46 (с,
6Н), 2,07-2,38 (м, 1Н),
2,48-2,78 (м, 4Н), 7,03
(д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,18
(д, J=8,3 Гц, 2Н) , 8,37
(с, IH) , 9,10 (с, IH) .
C32H36F3N504S MC m/z 644 (M+H) +.
104
5-[5-OKCO-8-[6-[(1-npon-
2- инил-4-пиперидил)окси]-
3- пиридил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,64-1,83 (м, 1Н), 2,19-2,43 (м, ЗН) , 2, 42-2, 63 (м, ЗН) , 2, 63-2, 82 (м, 4Н) , 3, 223,41 (м, 2Н), 3,41-3,60 (м, 2Н) , 3,90 (с, 2Н) , 5, 48-5, 54 (м, 1Н) , 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,59 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 8,15 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н)
C26H23F3N602S МС m/z 541 (М+Н) +.
HN- (R,S),(R,S)-5-[8-[4-[(5-метилморфолин-2-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,21 (д, J=6,7 Гц, ЗН) , 1,59-1,78
(M, IH), 2 (уш. с, IH)
2,13-2,32 (м, IH) , 2,49-
2,76 (м, 4H) , 3,00-3,16
(м, 3H) , 3, 51-3, 65 (M,
IH) , 3, 72-3, 83 (M, IH) ,
3, 95-4, 08 (M, IH) , 4,13-
4,22 (M, IH), 4,22-4,34
(M, IH) , 7,12 (д, J=8,8
Гц, 2H) , 7,22 (д, J=8,8
Гц, 2H) , 8,37 (д, J=2,2
Гц, IH) , 9,10 (д, J=2,l
Гц, IH).
C25H24F3N5O3S MC m/z 532
(M+H) +.
З-метил-5-[5-OKCO-8-[6-
(4-пиперидилокси)-3-
пиридил]-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6)
5 1,49-1,69 (м, 1Н),
J-н
• ь
N= <
1, 84-2, 06 (м, ЗН) , 2,112,29 (м, 2Н) , 2,29-2,47 (м, 2Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 3,02-3,20 (м, 2Н),
3, 20-3, 36 (м, 2Н) , 5,20-
\ О
. /
5,40 (м, 1Н), 7,07 (д,
HN^
J=8,8 Гц, 1Н) , 7,82 (дд,
J=8, 8, 2,6 Гц, 1Н) , 8, 13 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,71 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 8,99 (уш. с, 2Н).
C23H24N6O2S. HCI МС m/z 449 (М+Н) +.
5- [8- [4-[2-(2,2-дифтор-б-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,57-1,79
, J=12,3 Гц, 4Н) , , J=5, 0 Гц, 2Н) ,
(м, 1Н), 2,13-2,38 (м, 1Н) , 2, 49-2, 68 (м, 4Н) , 2,72 (т 2,91 (т 3,48 (с, 4Н), 4,07 (т, J=5,l Гц, 2Н) , 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н). C27H24F5N5O2S МС m/z 57 8
(М+Н) +.
5-[8-[4-[2-(З-окса-8-азаспиро[4.5]декан-вил) этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,60-1,90 (м, 8Н), 2,14-2,37 (м, 1Н), 2,49-2,78 (м, 7Н),
2,84-3,10 (м, 2Н), 3,57 (с, 2Н) , 3,86 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 4,09-4,50 (м, 2Н) , 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C29H30F3N5O3S МС m/z 58 6 (М+Н) +.
5-[8-[4-(морфолин-2-илметокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,58-1,79
1Н), 2,17 (уш. с,
1Н), 2,47-2,75 (м, 5Н),
1Н), 2,
2Н), 3,06-3,20
1Н) , 3, 68-3, 84 (м,
1Н), 3,89-4,04 (м, ЗН),
4,04-4,13 (м, 1Н), 7,10
(д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,22
(д, J=8,7 Гц, 2Н) , 8,36
518
(д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10
(д, J=2,2 Гц, 1Н).
C24H22F3N5O3S МС m/z
(М+Н) +.
5- [8-[4-[ (1-ацетил-4,4-
дифторпирролидин-2-
ил)метокси]фенил]-5-оксо
7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц,
[с, ЗН),
хлороформ-d) 8 1,62-1,82
1Н) , 2,0?
2,15-2,34 (м, 1Н) , 2,47-
2, 84
6Н) , 3, 90 (т,
J=12,1 Гц, 2Н), 4,17-4,34
(м, 2Н) , 4, 63-4, 80 (м,
1Н) , 7,14 (д, J=8,5 Гц,
2Н) , 7,23 (д, J=8,6 Гц,
2Н) , 8,36 (д, J=2, 2 Гц,
1Н) , 9,10 (д, J=2,2 Гц,
1Н) .
C26H22F5N5O3S МС m/z 58 0
(М+Н) +.
5-[8-[4-[ (4,4-дифторпирролидин-2-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,63-1,77
(м, 1Н), 2,10-2,33 (м, 2Н) , 2, 35-2, 76 (м, 6Н) , 3,15-3,45 (м, 2Н) , 3,713,90 (м, 1Н) , 3,97-4,17
(м, 2Н) , 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,24 (д, J=6,7
Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,2
Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,l
Гц, 1Н).
C24H20F5N5O2S МС m/z 538
(М+Н) +.
трет-бутил-2-[[4-[6-[6-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]метил]-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилат.
ХН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,4 9 (с, 9Н), 1,60-1,79 (м, 1Н), 2,14-2,37 (м, 1Н) , 2,472,77 (м, 6Н), 3,71 (к, J=12,5 Гц, 1Н), 3,79-4,02 (м, 1Н), 4,03-4,22 (м, 1Н), 4,22-4,35 (м, 1Н), 4,35-4,56 (м, 1Н), 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н). C29H28F5N5O4S МС m/z 638 (М+Н) +.
5-[8- [6- [ [1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
F F J-N
2,36 (м,
XH ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1,50-1,71 (м, IH), 1,88-2,19 (м, 3H) , 2,19-
2H), 2,37-2,49
2H) , 2, 57-2, 75 (м, 2H), 3,08-3,27 (м, 3H), 3,45 (с, IH) , 3,53-3,69 (м, 2H) , 3, 74-3, 92 (м, 2H) , 5, 14-5,45 (м, 2H) , 7,08 (д, J=8,8 Гц, IH) , 7,81 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, IH) , 8,23 (д, J=2,6 Гц, IH) , 8,75 (д, J=2,l Гц, IH) , 9,22 (д, J=2,0 Гц, IH) , 10,33 (уш. с, IH) . C25H25F3N603S. HCI MC m/z 547 (M+H)+.
З-хлор-5-[5-OKCO-8-[4-(4-пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. ХН ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1,45-1,63 (м, 1Н), 1, 82-2, 05 (м, ЗН) , 2,092,25 (м, 2Н), 2,34-2,46 (м, 2Н) , 2, 54-2, 67 (м, 2Н), 3,02-3,17 (м, 2Н), 3, 20-3, 29 (м, 2Н) , 4,634,84 (м, 1Н), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,89 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 9,03 (уш. с, 2Н).
C23H22C1N502S. HCI MC m/z 468 (M+H)+.
J-N
•ь,
3- хлор-5-[8-[4-[(1-метил-
4- пиперидил)окси]фенил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сУ
5 1, 46-1, 63 (м, 1Н) ,
1, 88-2, 35 (м, 5Н) , 2, 35-
2,47 (м, 2Н), 2,54-2,69
(м, 2Н), 2,77 (уш. с, ЗН), 2,98-3,26 (м, 2Н), 3, 26-3, 34 (м, 1Н) , 3,423,54 (м, 1Н), 4,42-4,96
(м, 1Н) , 7, 12-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,46 (м, 2Н), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 10,80 (с, 1Н). C24H24C1N502S. HCI МС m/z 482 (М+Н)+.
^1 °
З-метокси-5-[8-[6-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-ОКСО-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,47-1,70 (м, 1Н), 1,86-2,10 (м, 2Н) , 2,112,24 (м, 2Н), 2,22-2,37 (м, 1Н), 2,37-2,46 (м, 2Н), 2,57-2,71 (м, 2Н), 2,78 (дд, J=ll,6, 4,6 Гц,
ЗН), 3,05-3,28 (м, 2H),
3, 30-3, 42 (м, 1Н) , 3,42-
3,54 (м, 1Н), 3,99 (с,
ЗН) , 5, 16-5,42 (м, 1Н) ,
7,07 (дд, J=8,8, 4,1 Гц,
1Н) , 7,82 (ддд, J=9,0,
6,6, 2,5 Гц, 1Н) , 8, 04
(д, J=l,8 Гц, 1Н) , 8,24
(дд, J=4,5, 2,5 Гц, 1Н) ,
8,45 (д, J=l,8 Гц, 1Н) ,
10,62 (уш. с, 1Н).
C24H26N6O3S. НС1 МС m/z 479
(М+Н) +.
З-метокси-5-[8-[4-[(1-
метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-
оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6)
l\U ..
5 1,44-1,63 (м, 1Н),
1, 77-2, 04 (м, 2Н) , 2,04-
2,19 (м, 2Н), 2,23-2,36
(м, 1Н), 2,36-2,46 (м,
2Н) , 2, 56-2, 68 (м, 2Н) ,
2,79 (уш. с, ЗН) , 3, 00-
3,27 (м, 2Н), 3,29-3,36
(м, 1Н), 3,43-3,61 (м,
1Н) , 3,99 (с, ЗН) , 4,57-
4,90 (м, 1Н), 7,21 (д,
J=8,4 Гц, 2Н) , 7,35 (д,
J=8,4 Гц, 2Н) , 8,04 (д,
J=l,8 Гц, 1Н) , 8,45 (д,
J=l, 7 Гц, 1Н) , 10,17 (уш.
с, 1Н).
тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Соединение 107
К раствору 5- (8-оксо-5- (4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,3 г, 0,598 ммоль) в Et3N (0,125 мл, 0, 897 ммоль) и MeCN (4 мл) добавляли 80% раствор пропаргилбромида в толуоле (0,077 мл, 0,718 ммоль). После
перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток разбавляли ДХМ (60 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН/ДХМ (1/50) от 0 до 10 0%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением. Впоследствии остаток очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ хроматографии (от 7 0% водного 25 мМ раствора ЫН4НСОз/30% ACN до 27% водного 25 мМ раствора Ш4НСОз/73% ACN) . Целевые фракции собирали, концентрировали, и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, дополнительно растирали с Et20, фильтровали и высушивали с получением 5-[5-оксо-8-[4-[(1-проп-2-инил-4-пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (0,138 г, 42%) в виде желтого твердого вещества. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,59-1,85 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 2Н), 2,00-2,16 (м, 2Н), 2,28 (с, 1Н), 2,45-2,76 (м, 6Н), 2,76-2,98 (м, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 4,29-4,50 (м, 1Н), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C27H24F3N502S МС m/z 540 (М+Н) + Пример 5
5-[8-[4-(1-Метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Соединение 191
5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Соединение 190
К раствору 5-(5-(4-( (1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (9,29 г, 18,033 ммоль) в безводном хлороформе (250 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (6,062 г, 27,05 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. По окончании реакции
(3 часа) смесь распределяли между водным 1,0 М раствором Ыа2С03 и
ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические
слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха с
получением неочищенного цис/транс-5-[8-[4-(1-метил-1-
оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила. Реакцию повторяли второй раз с получением общего количества 13,27 г неочищенного цис/транс
5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила. Неочищенный продукт
очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии (от 81% водного 25 мМ раствора NH4HC03/19% MeCN-MeOH до 45% водного 25 мМ раствора NH4HC03/55% MeCN-MeOH). Изомерную смесь разделяли посредством обращенно-фазовой хроматографии (от 72% водного 0,1% раствора НСООН/28% ACN-MeOH до 36% водного 0,1% раствора НСООН/64% ACN-MeOH) с получением сначала соединения 191 (цис
изомер, продукт, элюирующий первым), а впоследствии соединения 190 (транс-изомер, продукт, элюирующий вторым).
Для каждой серии собранных фракций водный слой нейтрализовали твердым ЫагСОз, экстрагировали ДХМ, высушивали над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 191 и соединения 190 в виде пены, каждое из которых дополнительно растирали с образованием желтого твердого вещества: соединения 191, (цис-изомер, 2,1 г, 30%) и соединения 190 (транс-изомер, 0,58 г, 8,7%) .
Соединение 191: гЕ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1, 45-1, 64 (м, 1Н) , 1, 78-2, 04 (м, 4Н) , 2, 34-2, 46 (м, ЗН) , 2,62 (м, 2Н) , 3,003,12 (м, 2Н) , 3,20 (с, ЗН) , 3, 49-3, 66 (м, 2Н) , 4, 72-4, 83 (м, 1Н) , 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 8,76 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 9,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н) . C25H24F3N5O3S МС m/z 532 (М+Н) +.
Соединение 190: гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-сУ 5 1, 47-1, 64 (м, 1Н) , 1,88-2,11 (м, 4Н) , 2, 22-2, 46 (м, ЗН) , 2, 55-2, 72 (м, 2Н) , 3,17 (с, ЗН) , 3,19-3,31 (м, 2Н) , 3, 44-3, 57 (м, 2Н) , 4,49-4,66 (м, 1Н) , 7,19 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 8,75 (с, 1Н) , 9,21 (с, 1Н) . C25H24F3N5O3S МС m/z 532 (М+Н)+.
Пример 6
3-Хлор-5-[8-[6-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил
Соединение 2 6
[f Y HON^N PPh3/DIAD if Y Yl H2 rT V1 YY
°" О" МеОН
6а 6b 6с
А. трет-Бутиловый эфир 4-(5-нитропиридин-2-
илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 6с
К раствору 2-гидрокси-5-нитропиридина (10 г, 69,24 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли l-Boc-4-гидроксипиперидин (18,67 г, 90 ммоль) и трифенилфосфин (54,5 г, 207,7 ммоль). Наконец по каплям добавляли DIAD (40,9 мл, 207,7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный материал выливали в смесь вода/ЫаНС03 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент этилацетат-гептан от 5 до 30%). Чистые фракции объединяли, концентрировали и высушивали в высоком вакууме с получением продукта (22,3 г, 99%) . C15H22N3O5 МС m/z 224,2 (М-100+Н)+.
В. трет-Бутиловый эфир 4-(5-аминопиридин-2-
Раствор трет-бутилового эфира 4-(5-нитропиридин-2-
илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 6d
илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (22,4 г, 69,24 ммоль) в метаноле (210 мл) продували азотом. Впоследствии к раствору добавляли влажный катализатор 10% Pd/C (1,34 г) . Смесь продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 14 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через диатомовую землю, и растворитель выпаривали в вакууме с получением продукта (20,3 г, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,46 (с, 9Н) , 1, 56-1, 80 (м, 2Н) , 1,80-2,11 (м, 2Н) , 3, 06-3, 39 (м, 2Н) , 3, 62-3, 95 (м, 2Н) , 5,05 (тт, J=7,8, 3,7 Гц, 1Н) , 6, 53-6, 59 (м, 1Н) , 7,01 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1Н) , 7,62 (д, J=2,9 Гц, 1Н) . C15H23N3O3 МС m/z 294, 2 (М+Н)+.
С. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(1-11дано-циклобутиламино)-пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты, бе
О N
О N'
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-аминопиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (20,3 г, 69,2 ммоль) и циклобутанона (10,35 мл, 138,5 ммоль) в смеси этанола (56 мл) и уксусной кислоты (56 мл) добавляли цианид натрия (13,57 г, 276,95 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 часов. Впоследствии раствор выливали в воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, впоследствии высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент метанол -дихлорметан от 0% до 10%). Очищенные фракции объединяли и концентрировали досуха. Остаток перекристаллизовали из диизопропилового эфира с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (17,75 г, 70%).
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,47 (с, 9Н), 1,61-1,81 (м, 2Н) , 1,89-2,01 (м, 2Н) , 2,12-2,27 (м, 1Н) , 2,31-2,45 (м, 2Н) , 2,76 (ддд, J=ll,8, 8,2, 5,7 Гц, 2Н) , 3,16-3,35 (м, 2Н) , 3,633,85 (м, ЗН) , 5,10 (дт, J=8,0, 4,1 Гц, 1Н) , 6,65 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,04 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1Н) , 7,62 (д, J=2,9 Гц, 1Н) .
C20H28N4O3 МС m/z 373, 3 (М+Н)+.
D. трет-Бутиловый эфир 4-{5-[7-(5-хлор-6-циано-пиридин-3-ил)-8-ОКСО-6-ТИОКСО-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-пиридин-2-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты, 6f
Раствор трет-бутилового эфира 4-[5-(1-
цианоциклобутиламино)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (13,36 г, 35,86 ммоль) и З-хлор-5-изотиоцианатопиридин-2-карбонитрила (7,02 г, 35,86 ммоль) в N, N-диметилацетамиде нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 часов. Смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Добавляли метанол (50 мл) и 1 М НС1 (50 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 мин. Неочищенную реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСОз и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, впоследствии высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент этилацетат - гептан от 5% до 4 0%) . Фракции объединяли и концентрировали досуха с получением продукта в виде пены (17,3 г, 84,9%). C27H29C1N604S МС m/z 513,0 (М-55)+.
G. 3-Хлор-5-[5-оксо-8-[6-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-
тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил, соединение 64
К раствору 4-{5-[7-(5-хлор-б-цианопиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]пиридин-2-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (17,3 г, 30,4 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при 0°С в атмосфере азотом добавляли трифторуксусную кислоту (60 мл). Впоследствии смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, впоследствии выпаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором NaHCO 3. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент метанол - дихлорметан от 0 до 10%) . Фракции продукта объединяли и концентрировали до сухого остатка с получением продукта в виде пены (10,2 г, 72%) . C22H2iClN602S МС m/z 468, 9 (М+Н) +.
Н. 3-Хлор-5-[5-оксо-8-[6-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-
тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрила гидрохлорид, соединение 2 6
пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридина-2-карбонитрила в этилацетате добавляли 4 н. раствор хлорида водорода в диоксане с последующим выпариванием растворителей. Полученное бежевое твердое вещество суспендировали в 4 0 мл ацетонитрила и перемешивали при 50°С в течение 2 0 мин, впоследствии охлаждали до комнатной температуры и собирали
фильтрованием. Впоследствии белое твердое вещество высушивали под пониженным давлением до постоянной массы (6,4 г, 88%). 1Н ЯМР
(300 МГц, ДМСО-о!6) 5 1,59 (д, J=10,7 Гц, 1Н) , 1, 93-2, 05 (м, ЗН) , 2,17-2,31 (м, 2Н) , 2, 39-2, 47 (м, 2Н) , 2,59-2,71 (м, 2Н) , 3,073,31 (м, 4Н) , 5, 28-5, 37 (м, 1Н) , 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,81
(дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,55 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 8,91 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 9,23 (с, 2Н) . C22H2iClN602S МС m/z 468, 9 (М+Н) +.
I. 3-Хлор-5-[8-[6-[(1-метил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрила гидрохлорид, соединение 26
Формальдегид (37% мае. в воде, 0,143 мл, 1,92 ммоль) добавляли к раствору З-хлор-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила (0, 300 г, 0,64 ммоль) в ДХЭ (8 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, впоследствии добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,407 г, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч и разбавляли этилацетатом. Раствор последовательно промывали насыщенным раствором ЫаНСОз, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент метанол - дихлорметан от 0 до 10%). Фракции чистого продукта объединяли и концентрировали досуха. Соль гидрохлорид получали добавлением 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане к раствору продукта в этилацетате с последующим выпариванием растворителей. Впоследствии белое твердое вещество соединения 26 высушивали под пониженным давлением до постоянной массы (0,176
г, 35%). гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-о!6) 5 1, 43-1, 60 (м, 1Н) , 1,84-2,00 (м, ЗН) , 2,04-2,16 (м, 2Н) , 2,19-2,39 (м, 1Н) , 2,44 (т, J=l,9 Гц, ЗН) , 2,51-2,61 (м, 1Н) , 2, 64-2, 83 (м, ЗН) , 3,02-3,17 (м, 2Н), 3,37-3,46 (м, 1Н), 5,04-5,41 (м, 1Н), 7,01 (дд, J=8,8, 4,1 Гц, 1Н) , 7,75 (ддд, J=8,9, 6,4, 2,7 Гц, 1Н) , 8,17 (дд, J=4,5, 2,6 Гц, 1Н) , 8,47 (с, ОН), 8,83 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 10,33-10,84 (м, 1Н) . C23H24Cl2N602S МС m/z 483, 0 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере б выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
153
' "0 J?
трет-бутил-б-[[5-[6-[6-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[34]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]-3-азаспиро[3.3]гептан-3-карбоксилат.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,39-1,58 (м, 9Н), 1,63-1,77 (м, 1Н), 2,102,57 (м, 7Н), 2,61-2,76 (м, 2Н) , 3, 04-3, 33 (м, 2Н) , 3,77 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 5,07-5,84 (м, 1Н), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1Н) , 8, 08 (д, J=2, 6 Гц, 1Н) , 8, 35 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=2, 2 Гц, 1Н) . C29H29F3N604S МС m/z 559,0
(M-55)+.
193
N^j^ S
N N X- N / \ о
ул-/
5-[8-[6- [ (3-метил-3-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил) пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,21-1,35 (м, 2Н), 1,64 (дд, J=62,0, 19,2 Гц, 6Н) , 2, 15-2, 36 (м, 1Н) , 2, 41-2,60 (м, ЗН) , 2,662,78 (м, 4Н), 3,25-3,54 (м, 1Н) , 5,17-5,40 (м, 1Н) , 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C25H23F3N602S МС m/z 529,0 (М+Н) +
148
N^AN^N 1 У/-о
HN /
5-[8- [4- (3-
азаспиро[3.3]гептан-6-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 57-1, 82 (м, 1Н) , 2,10-2,33 (м, 1Н), 2,37-2,77 (м, 8Н) , 2,85-3,01 (м, 2Н) , 3,62 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,75
(с, 2H) , 4, 33-4, 53 (M, IH) , 6, 92-6, 98 (м, 2H) , 7,14-7,24 (м, 2H) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, IH), 9,09 (д, J=2,2 Гц, IH).
C25H22F3N5O2S MC m/z 514, С (M+H) +
166
5- [8-[4-[ (З-метил-3-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-
диазаспиро[3.4]октан-бил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (3 00 МГц, хлороформ-d) 5 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,601,79 (м, 1Н) , 2,14-2,39 (м, 5Н) , 2,39-2,81 (м, 8Н) , 3,ЗС
(т, J=7,0 Гц, 2Н) , 4,Зб-4,6С
(м, 1Н) , 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,1С
(д, J=2,2 Гц, 1Н). C26H24F3N5O2S МС m/z 52 8, С
(М+Н) +
158
N^WNVVV\ 1
5-[8-[4-[[(2 SR, 4RS)-1-метил-2-(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 49-1, 64 (м, 1Н) , 1, 66-1, 95 (м, 2Н) , 2,092,30 (м, 2Н), 2,32-2,44 (м,
2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,512,87 (м, 5Н), 2,98-3,17 (м, 1Н), 4,23-4,41 (м, 1Н) , 7,07 (д, J=8,9 Гц, 2Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2, 2 Гц, 1Н) .
C26H23F6N5O2S МС m/z 584,0 (М+Н) +
156
5-[8-[4-(1,2,3,5,6,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,44-1,73 (м, 6Н), 1,80-2,Об (м, 2Н), 2,102,28 (м, 4Н) , 2,36 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 2,51-2,76
(м, 4Н) , 3,01-3,17 (м, 1Н) , 3,21 (д, J=ll,6 Гц, 1Н), 4,20-4,47 (м, 1Н), 7,08 (д, J=8,9 Гц, 2Н) , 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2, 2 Гц, 1Н) . C27H26F3N5O2S МС m/z 542,1
(М+Н) +
Пример 7
5-(8-Оксо-5-(6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 4 3
5-(5-(6-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 1
0" 7c MeOH 7d
H F3C
MeOH 7g 7h
F3C
К раствору 5-амино-З-(трифторметил)пиколинонитрила (14,97
г, 80 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавляли воду (90 мл), и
смесь интенсивно перемешивали. Впоследствии по каплям добавляли
ДМА (10 мл) и тиофосген (12,2 мл, 160 ммоль) . Через 20 мин слои
разделяли, органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и
концентрировали с получением 5-изотиоцианато-З-
(трифторметил)пиколинонитрила (18,335 г, 100%), непосредственно используемого на следующей стадии.
В. 5-Аминопиридин-2-ол, 7d
Раствор 5-нитропиридин-2-ола (150 г, 1,07 моль) в МеОН (2 л) продували, используя азот и вакуум. Добавляли палладий на древесном угле (влажность 10%), смесь гидрировали (40 psi) в
течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под пониженным давлением с получением 5-аминопиридин-2-ола в виде темного масла, используемого непосредственно на следующей стадии.
С. 1-((6-Гидроксипиридин-З-ил)амино)циклобутанкарбонитрил,
N. ЛН
NC N
К раствору 5-аминопиридин-2-ола (60 г, 490,4 ммоль) и циклобутанона (47,65 мл, 637,75 ммоль) в МеОН (700 мл) добавляли йодид цинка (7,8 г, 2 4, 43 ммоль) при КТ. Впоследствии добавляли триметилсилилцианид (73 г, 735,8 ммоль) несколькими порциями, и смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч, оставляли для охлаждения до комнатной температуры и впоследствии концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0% до 8%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением 1-((б-гидроксипиридин-3-ил)амино)циклобутанкарбонитрила в виде темного твердого вещества
(45 г, 48%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,93-2,10 (м, 2 Н) 2,18-2,32 (м, 2 Н) 2,55 (уш. с, 2 Н) 5, 77-5, 92 (м, 1 Н) 6,266,39 (м, 1 Н) 6, 48-6, 67 (м, 1 Н) 6,99-7,19 (м, 1 Н) 10,81-11,19
(м, 1 Н)
CioHnN30 МС m/z 190,1 (М+Н)+.
D. 5-(5-(6-Гидроксипиридин-З-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 18
N ОН
Раствор 5-изотиоцианато-З-(трифторметил)пиколинонитрила (13 г, 45,38 ммоль) в ДМА (60 мл) добавляли к раствору 1-((б-гидроксипиридин-3-ил)амино)циклобутанкарбонитрила (10,416 г, 54,5 ммоль) в ДМА (60 мл) . Смесь нагревали при 60 °С в течение 2 ч и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной
температуры. Смесь обрабатывали МеОН (100 мл) и 2 М НС1 (100 мл). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой, МеОН и впоследствии высушивали с получением 5-(5-(б-гидроксипиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества серого цвета (16,7 г, 86%). гЯ ЯМР (400 МГц, ДШО-о!6) 5 1,60-1,71 (м, 1 Н) 1,88-2,01 (м, 1 Н) 2,36-2,44 (м, 2 Н) 2,53-2,60 (м, 2 Н) 6,48
(д, J=9,54 Гц, 1 Н) 7,40 (дд, J=9, 66, 2,32 Гц, 1 Н) 7,58 (уш. с, 1 Н) 8,67 (с, 1 Н) 9,15 (с, 1 Н) 12,01 (уш. с, 1 Н) . C18H12F3N5O2S МС m/z 420 (М+Н)+.
Е. трет-Бутиловый эфир 4-{5-[7-(б-циано-5-
трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]окт-5-ил]пиридин-2-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты, 7j
5-[5-(б-Гидрокси-пиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил
(16,6 г, 39,6 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (8,94 г, 43,5 ммоль) и трифенилфосфин (22,8 г, 87,1 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (150 мл) в атмосфере азота и нагревали при 50 °С. По каплям добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (DIAD, 15,6 мл, 79,1 ммоль) в ТГФ
(50 мл). По завершении добавления реакцию продолжали в течение 3 ч при той же температуре. Впоследствии смесь оставляли для охлаждения и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент этилацетата в гептане от 0% до 30%). Фракции с продуктом концентрировали до аморфного твердого вещества, непосредственно используемого на следующей стадии. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d)
5 1,47 (с, 9Н), 1,66-1,86 (м, ЗН), 1,94-2,10 (м, 2Н), 2,15-2,35 (м, 1Н) , 2, 44-2, 62 (м, 2Н) , 2, 63-2, 80 (м, 2Н) , 3, 22-3, 40 (м,
2Н) , 3, 70-3, 90 (м, 2Н) , 5,21-5,35 (м, 1Н) , 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,52 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н) , 8,09 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . Czs^gFsNeC^S МС m/z 547 (М+Н) +.
F. 5-{8-Оксо-5-[6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-6-
тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил, соединение 43
Полученный на предыдущей стадии трет-бутиловый эфир 4-{5-
[7-(б-циано-5-трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-пиридин-2-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (43,4 г) растворяли в ДХМ (300 мл) . При перемешивании добавляли ТФУ (60 мл) . Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в толуоле (150 мл) и снова концентрировали (3 раза). Впоследствии неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле
(градиент МеОН в ДХМ от 0% до 10%) с получением желтоватого аморфного твердого вещества (19,8 г). Окончательную очистку проводили посредством препаративной ЖХ (градиент смеси ACN/MeOH
(1/1, об./об.) в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты от 10 до 54%) . Чистые фракции собирали и доводили рН до 8-9 путем добавления твердого ЫагСОз. Продукт экстрагировали ЭА (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали до белой пены (9,57 г, 47% за две стадии). гЕ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1, 45-1, 57 (м, 1Н) , 1,87-2,15 (м, 5Н) , 2,20-2,41 (м, 2Н) , 2,422,60 (м, 2Н) , 2, 94-3, 09 (м, 2Н) , 3,10-3,30 (м, 2Н) , 5,15-5,27
(м, 1Н) , 6,74 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,39 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C23H2iF3N602S МС m/z 503 (М+Н)+.
G. Соль гидрохлорид 5-{8-оксо-5-[6-(пиперидин-4-
Полученный на предыдущей стадии 5-{8-оксо-5-[б-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-3-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (9,57 г, 19,0 ммоль) растворяли в диоксане (54 мл) и обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане
(5,24 мл, 20,9 ммоль) при перемешивании. Через 1 ч смесь концентрировали досуха под пониженным давлением. Добавляли диэтиловый эфир (50 мл), и полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали на керамической воронке и промывали диэтиловым эфиром (2 х 15 мл). Твердое вещество высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением чистой указанной в заголовке соли гидрохлорид (9,85 г, 93%). гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1, 48-1, 69 (м, 1Н) , 1,872,04 (м, ЗН) , 2,12-2,29 (м, 2Н) , 2, 34-2, 48 (м, 2Н) , 2,58-2,73
(м, 2Н), 3,04-3,20 (м, 2Н), 3,21-3,35 (м, 2Н), 5,26-5,40 (м, Гц, 1Н) , 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,80 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н) , 8,22
(д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,92 (уш. с, 2Н) , 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н) . C23H22Cl3N602S МС m/z 503 (М+Н) + .
Н. 5-{5-[6-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил, соединение 1
Формальдегид (37 мас.% в воде, 1,2 мл, 15,2 ммоль) добавляли к раствору 5-{8-оксо-5-[б-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-3-
трифторметилпиридин-2-карбонитрила (4,68 г, 7,13 ммоль) в ТГФ (40 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
30 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,54 г, 11,38 ммоль). Реакцию продолжали в течение ночи и разбавляли ЭА (2 00 мл). Раствор промывали 1 М ЫагСОз (100 мл). Водный слой снова экстрагировали ЭА (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) получили после удаления растворителя белую пену. В результате препаративной ЖХ (градиент от 30 до 73% смеси ACN/MeOH (1/1, об./об.) в 25 мМ водном растворе NH4HC03) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества
(1,57 г, 41%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,64-1,82 (м, 1Н), 1, 82-1, 98 (м, 2Н) , 2,05-2,19 (м, 2Н) , 2,19-2,42 (м, ЗН) , 2,34
(с, ЗН) , 2, 44-2, 62 (м, 2Н) , 2, 63-2, 84 (м, 4Н) , 5, 00-5, 24 (м, 1Н) , 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,50 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1Н) , 8,09
(д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C24H23F3N602S МС m/z 517 (М+Н)+.
I. 5-{5-[6-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрила гидрохлорид, соединение 1
5-{5-[б-(1-Метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (1,57 г, 3,04 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане (0,84 мл, 3,37 ммоль) при перемешивании. Через 1 ч смесь концентрировали досуха под пониженным давлением. Добавляли диэтиловый эфир (30 мл), и полученную суспензию перемешивали до получения порошкообразного твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием на керамической воронке и промывали диэтиловым эфиром (2 х 15 мл) . Твердое вещество высушивали в высоком вакууме при комнатной
температуре с получением чистой указанной в заголовке соли гидрохлорид (1,51 г, 90%). гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сУ 5 1,50-1,70
(м, 1Н) , 1, 87-2, 36 (м, 5Н) , 2,37-2,51 (м, 2Н) , 2,57-2,71 (м, 2Н) , 2,77 (уш. с, ЗН) , 3, 04-3, 26 (м, 2Н) , 3, 32-3, 54 (м, 2Н) , 5,10-5,51 (м, 1Н) , 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,81 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,75 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 9,22
(д, J=2,l Гц, 1Н) , 10,72 (с, 1Н) . C24H24C1F3N602S МС m/z 517
(М+Н) +.
Пример 7а - синтез промежуточных соединений трет-Бутил-2-фтор-3-гидрокси-8-аЗабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
О О^КСНзЬ о он
f (cH3)3sici ]ry + Јm7 -- о -- }ry
ДМФ N gp I ДМФ N MeOH N
Boc Boc 4 ^~ci Boc Boc
A. К раствору трет-бутил-З-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-
карбоксилата (10 г, 4 4,38 ммоль) и триэтиламина (10,8 г, 106,73
ммоль) в ДМФ (100 мл) по каплям добавляли триметилсилилхлорид
(5,8 г, 53,3 8 ммоль). Смесь перемешивали при 10 0°С в течение 16 часов, оставляли для охлаждения до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 100%). Фракции с продуктом отбирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил- 3- ((триметилсилил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-8-карбоксилата в виде светло-желтого масла (8 г, 61%).
B. К раствору трет-бутил-3-((триметилсилил)окси)-8-
азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-8-карбоксилата (4 г, 13,44 ммоль) в
MeCN (50 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-
диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (5,2 г, 14,67
ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов и
разбавляли водой и EtOAc. Органический слой высушивали над MgS04,
фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество
очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в
гептане от 0 до 100%). Фракции с продуктом собирали и
концентрировали под пониженным давлением с получением трет-
бутил-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2,5 г, 76%). Ci2Hi8FN03 МС m/z 266, 12 (M+Na)+.
С. К раствору трет-бутил-2-фтор-3-оксо-8-
азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (2,5 г, 10,27 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли боргидрид натрия (1,17 г, 30,92 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением и разбавляли водой и EtOAc. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 100%). Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-2-фтор-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,25 г, 11%).
Ci2H2oFN03 МС m/z 2 68, 13 (M+Na)+.
Следуя методике, описанной в примере 7 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
' ^Ь°0
трет-бутил-3-[4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенокси]-4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,49 (с, 9 Н) 1,66 (дд, J=9,05, 5,14 Гц, 2 Н) 1,87 (уш. с, 1 Н) 1,94-2,15 (м, 3 Н) 2,17-
2,28 (M, 2 H) 2,50-2,61 (м, 2 H) 2,62-2,70 (M, 2 H) 4,35 (уш. с, 2 H) 4, 54-4, 66 (м, 1,5 Н) 4,75 (уш. с, 0,5 Н) 7,11-7,16 (м, 2 Н) 7,18-7,23 (м, 2 Н) 8,35 (д, J=l,71 Гц, 1 Н) 9,09 (д, J=l,96 Гц, 1 Н) .
C31H31F4N5O4S МС m/z 590, 1 (М-55) (М+Н) +
^ ИЬ \
5-[8-[4-[[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метилпиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!6) d ч/млн 1,45-1,58 (м, 1 Н) 1,88-2,01 (м, 2 Н) 2,02-2,12 (м, 1 Н) 2,152,30 (м, 2 Н) 2,34-2,46 (м, 2 Н) 2,54-2,62 (м, 5 Н) 3,08-3,23 (м, 2 Н) 3,25-3,33 (м, 6 Н) 3,56 (д, J=ll,98 Гц, 1 Н) 3,72 (к, J=4,24 Гц, 2 Н) 4, 57-4, 67 (м, 0,5 Н) 4,82 (уш. с, 0,5 Н) 7,16-7,23 (м, 2 Н) 7, 30-7, 36 (м, 2 Н) 8,11 (д, J=l,47 Гц, 1 Н) 8,69 (д, J=l,71 Гц, 1 Н) 10,54 (уш. с, 1 Н) C27H31N5O3S. НС1 МС m/z 506,2 (М+Н) +
x И 4
метил-2-[4-[4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенокси]-1-пиперидил]ацетат гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5
ч/млн 1, 65-1, 73 (м, 1 H) 1,88-
1,99 (M, 2 H) 2,04-2,14 (м, 2 H)
2,16-2,29 (M, 2 H) 2,51-2,70 (м,
6 H) 2,78-2,87 (M, 2 H) 3,28 (c,
2 H) 3,73 (с, 3 H) 4,38-4,46 (м,
1 H) 7,06 (д, J=8,80 Гц, 2 H)
7,20 (д, J=8,80 Гц, 2 H) 8,36
(д, J=l,96 Гц, 1 H) 9,09 (д,
J=l,96 Гц, 1 H)
C27H26F3N5O4S MC m/z 574, 1 (M+H) +
5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
метилпиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!6) d ч/млн
1, 47-1, 58 (м, 1 Н) 1,66 (к,
J=9,05 Гц, 2 Н) 1,86-2,03 (м, 3
Q P
A I s
Н) 2,24 (т, J=9,41 Гц, 2 Н)
z> 0
2,33-2,43 (м, 2 Н) 2,52-2,61 (м,
4 N
0 -
5 Н) 2,70-2,82 (м, 2 Н) 3,20 (с,
3 Н) 3,32 (уш. с, 2 Н) 3,47-3,55
(м, 2 Н) 5,01 (дт, J=8,50, 4,43
Гц, 1 Н) 6,97 (д, J=8,56 Гц, 1
Н) 7,73 (дд, J=8, 68, 2, 57 Гц, 1
Н) 8,09 (д, J=l,71 Гц, 1 Н) 8,18
(д, J=2,45 Гц, 1 Н) 8,67 (д,
J=l,96 Гц, 1 Н)
C26H30N6O3S МС m/z 507, 2 (М+Н) +
5-[8-[4-[[1-(2-фторэтил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-
тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-
Из 4
б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5
ч/млн 1,49 (с, 9 Н) 1,66 (дд, J=9,05, 5,14 Гц, 2 Н) 1,87 (уш. с, 1 Н) 1,94-2,15 (м, 3 Н) 2,172,28 (м, 2 Н) 2,50-2,61 (м, 2 Н) 2, 62-2, 70 (м, 2 Н) 4,35 (уш. с, 2 Н) 4, 54-4, 66 (м, 1,5 Н) 4,75 (уш. с, 0,5 Н) 7,11-7,16 (м, 2 Н) 7,18-7,23 (м, 2 Н) 8,35 (д, J=l,71 Гц, 1 Н) 9,09 (д, J=l,96 Гц, 1 Н)
C26H25F4N5O2S. НС1 МС m/z 590, 1 (М-55)(М+Н) +
5- [ 8 - [ 4 - [ (б-метил-6-
азаспиро[3.3]гептан-2-
ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-
6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-
3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил.
гЕ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!6) d ч/млн 1,51 (д, J=10,03 Гц, 1 Н) 1,861,98 (м, 1 Н) 2,31 (уш. с, 2 Н) 2,40 (д, J=ll,49 Гц, 2 Н) 2,59
(уш. с, 2 Н) 2,69 (уш. с, 3 Н) 2,80 (уш. с, 2 Н) 3,97 (уш. с, 2 Н) 4,03 (уш. с, 2 Н) 4,63-4,74
(м, 1 Н) 7,00 (д, J=8,31 Гц, 2 Н) 7,28 (д, J=8,31 Гц, 2 Н) 8,72
(с, 1 Н) 9,18 (с, 1 Н) C26H24F3N5O2S. НС1 МС m/z 52 8,1
(М+Н) +
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,69 (д, J=10,58 Гц, 1 Н) 2,15 (уш. с, 2 Н) 2,24 (дд, J=19,74, 9,37 Гц, 1 Н) 2,41-2,62 (м, 4 Н) 2,64-2,72 (м, 2 Н) 3,12 (уш. с, 2 Н) 3,32 (уш. с, 2 Н) 3,45 (уш. с, 2 Н) 4,63 (уш. с, 1 Н) 7,08 (д, J=8,38 Гц, 2 Н) 7,24 (с, 2 Н) 8,36 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) 9,10 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) C26H23F6N5O2S МС m/z 584, 1 (М+Н) +
5-[8-[б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
метилпиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) d ч/млн
1,49-1,58
1 Н) 1,6*
.к,
100
J=8,97 Гц, 2 H) 1, 88-2, 02 (м, 3 Н) 2,20-2,31 (м, 2 Н) 2,34-2,43 (м, 4 Н) 2,53-2,61 (м, 5 Н) 2,78 (д, J=ll,25 Гц, 2 Н) 3,48 (т, J=5,75 Гц, 2 Н) 4,42 (уш. с, 1 Н) 5,02 (дт, J=8, 68, 4, 46 Гц, 1 Н) 6,98 (д, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,73 (дд, J=8, 80, 2, 69 Гц, 1 Н) 8,10 (д, J=l,47 Гц, 1 Н) 8,18 (д, J=2,45 Гц, 1 Н) 8,68 (д, J=l,96 Гц, 1 Н) C25H28N6O3S MS m/z 493,1 (М+Н) +
5-[8-[6-[[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-ме тилпиридин-2-карбонитрил. гЕ ЯМР (4 00 МГц, ДМС0-о!6) d ч/млн 1,49-1,60 (м, 1 Н) 1,71 (д, J=8,07 Гц, 2 Н) 1,86-2,07 (м, 4 Н) 2,30-2,44 (м, 3 Н) 2,53-2,66 (м, 6 Н) 2,83 (уш. с, 2 Н) 3,39 (уш. с, 2 Н) 4,48 (уш. с, 1 Н) 4,60 (уш. с, 1 Н) 5,04 (уш. с, 1 Н) 6,98 (д, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,73-7,77 (м, 1 Н) 8,10 (д, J=l,47 Гц, 1 Н) 8,18 (д, J=2,69 Гц, 1 Н) 8,68 (д, J=l,96 Гц, 1 Н)
C25H27FN602S MS m/z 495, 1 (М+Н) +
'V- 0
5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрил. гЕ ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) d ч/млн 1, 48-1, 60 (м, 1 Н) 1, 85-1, 97 (м, 3 Н) 2,14 (уш. с, 2 Н) 2,33-2,43 (м, 2 Н) 2,53-2,63 (м, 5 Н) 2,84 (уш. с, 2 Н) 3,06 (уш. с, 2 Н) 4,11 (уш. с, 2 Н) 5,16 (уш. с, 1 Н) 7,01 (д, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,77 (дд, J=8,80, 2,45 Гц, 1 Н) 8,10 (с, 1 Н) 8,20 (д, J=2,20 Гц, 1 Н) 8,68 (д, J=l,47 Гц, 1 Н) C25H25N7O2S MS m/z 4 8 8, 1 (М+Н) +
A? N Q ,
З-метил-5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[6-[ [1- (2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-
ил]пиридин-2-карбонитрил. гЕ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!б) d ч/млн 1,49-1,61 (м, 1 Н) 1, 64-1, 75 (м, 2 Н) 1,89-2,03 (м, 3 Н) 2,332,44 (м, 2 Н) 2,52-2,62 (м, 7 Н) 2, 84-2, 92 (м, 2 Н) 3,18 (к, J=10,27 Гц, 2 Н) 5,05 (дт, J=8,25, 4,31 Гц, 1 Н) 6,98 (д, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,74 (дд, J=8, 80, 2, 69 Гц, 1 Н) 8,10 (д, J=l,47 Гц, 1 Н) 8,18 (д, J=2,45 Гц, 1 Н) 8,68 (д, J=l,96 Гц, 1 Н)
C25H25F3N602S MS m/z 531,0 (М+Н) +
5-[8-[4-(азепан-4-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЕ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1, 59-1, 69 (м, 2 Н) 1,952,08 (м, 4 Н) 2,11-2,23 (м, 2 Н) 2,45-2,66 (м, 4 Н) 2,86-3,12 (м, 4 Н) 4, 57-4, 65 (м, 1 Н) 6,98 (д, J=8,80 Гц, 2 Н) 7,14 (д, J=8,80 Гц, 2 Н) 8,30 (д, J=l,71 Гц, 1 Н) 9,04 (д, J=l,71 Гц, 1 Н) C25H24F3N5O2S. НС1 МС m/z 508,1 (М+Н) +
F N (X /) 0 F
HU 6
X N
5-[8-[(35Я, 4SR)-4-[(З-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5
ч/млн 1,61-1,73 (м, 1 Н) 1,79-
1,92 (м, 1 Н) 2,15-2,30 (м, 3 Н)
2,35 (с, 3 Н) 2,40-2,48 (м, 1 Н)
2,51-2,61 (м, 2 Н) 2,61-2,77 (м,
3 Н) 2,99-3,10 (м, 1 Н) 4,32-
4,43 (м, 1 Н) 4,67 (тд, J=7,39,
4,41 Гц, 0,5 Н) 4,79 (тд,
J=7,39, 4,41 Гц, 0,5 Н) 7,09-
7,16 (м, 2 Н) 7,18-7,24 (м, 2 Н)
8,36 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) 9,09
(д, J=l,76 Гц, 1 Н)
C25H23F4N5O2S МС m/z 534, 1 (М+Н) +
З-хлор-5-[8-[4-[[1-(цианометил)-
4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-
7-тиоксо-6,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5
ч/млн 1,70 (уш. с, 1 Н) 2,18-2,37
///
(м, 3 Н) 2,49-2,61 (м, 3 Н) 2,66
(д, J=9,48 Гц, 3 Н) 3,30-3,56 (м, 4 Н) 4,12 (уш. с, 2 Н) 4,75 (уш. с, 1 Н) 7,11 (д, J=7,50 Гц, 2 Н) 7, 26-7, 32 (м, 2 Н) 8,11 (с, 1 Н) 8,80 (с, 1 Н)
C25H23C1N602S. HCI МС m/z 507,1 (М+Н) +
5- [8 - [4- ( б-азаспиро[3.3]гептан-2-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-
NXX . NH
VS е
6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
о и
(трифторметил)пиридин-2-
°И;у
карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) d ч/млн 1,52 (д, J=10,36 Гц, 1 Н) 1,89-
1,98 (м, 1 Н) 2,26-2, 33 (м, 2 Н)
2,37-2,44 (м, 2 Н) 2,58 (д,
J=9,04 Гц, 2 Н) 2, 77-2, 86 (м, 2
Н) 3,94 (уш. с, 2 Н) 4,01 (уш. с,
2 Н) 4, 62-4, 70 (м, 1 Н) 7,01 (д,
J=8,60 Гц, 2 Н) 7,28 (д, J=8,60
Гц, 2 Н) 8,73 (с, 1 Н) 8,98 (уш.
с, 1 Н) 9,19 (с, 1 Н)
C25H22F3N5O2S. НС1 МС m/z 514,1
(М+Н) +
5-[8-[(35Я, 4SR) -4- [ (З-фтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-
тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-
б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил.
41 ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!б) d ч/млн
1,51 (д, J=9,54 Гц, 1 Н) 1,93 (д,
J=8,80 Гц, 2 Н) 2,24 (уш. с, 1 Н) 2,34-2,44 (м, 2 Н) 2,59 (уш. с, 2
^ NH
Н) 3,08 (уш. с, 2 Н) 3,21 (д, J=9,05 Гц, 3 Н) 4,84-5,10 (м, 2 Н) 7,19-7,27 (м, 2 Н) 7,28-7,36 (м, 2 Н) 8,73 (с, 1 Н) 9,18 (с, 1
C24H21F4N5O2S. НС1 МС m/z 52 0,1 (М+Н) +
З-хлор-5-[8-(б-гидрокси-3-
пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-6-
if ^ f N
c|4xY.NYN_ ил]пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) d ч/млн
1, 59-1, 72 (м, 1 Н) 1, 89-1, 99 (м, 1 Н) 2,37-2,45 (м, 2 Н) 2,51-2,60 (м, 2 Н) 6,47 (д, J=9,78 Гц, 1 Н) 7,39 (дд, J=9,66, 2,81 Гц, 1 Н)
7,58 (д, J=2,45 Гц, 1 H) 8,47 (д, J=l,96 Гц, 1 H) 8,83 (д, J=l,96 Гц, 1 H) 11,96 (уш. с, 1 H)
C17H12CIN5O2S MS m/z 386, 0 (M+H) +
4 NH
5-[8-(ЗЯ5, 4SR) [4-[ (З-фтор-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЕ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!б) d ч/млн 1,53 (д, J=10,36 Гц, 1 Н) 1,95 (дд, J=19, 29, 8, 93 Гц, 1 Н) 2,012,20 (м, 2 Н) 2, 52-2, 67 (м, 4 Н) 3,02-3,18 (м, 2 Н) 3,57-3,75 (м, 2 Н) 4,83 (д, J=6,39 Гц, 1 Н) 4,90 (д, J=8,60 Гц, 1 Н) 5,16 (уш. с, 1 Н) 5,28 (уш. с, 1 Н) 7,24 (д, J=9,04 Гц, 2 Н) 7,287,40 (м, 2 Н) 8,73 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) 9,19 (д, J=l,54 Гц, 1 Н) C24H21F4N5O2S. НС1 МС m/z 52 0,1 (М+Н) +
Из \y
5-[8-[6-[[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) d ч/млн 1, 52-1, 65 (м, 1 Н) 1, 90-2, 03 (м, 1 Н) 2,04-2,19 (м, 2 Н) 2,20-2,35 (м, 2 Н) 2,38-2,48 (м, 2 Н) 2,602,69 (м, 2 Н) 3,11-3,26 (м, 2 Н) 3,28-3,37 (м, 5 Н) 3,57 (д, J=12,30 Гц, 1 Н) 3, 68-3, 80 (м, 2
H) 5,18-5,40 (м, 1 H) 7,09 (дд, J=8, 78, 3, 76 Гц, 1 H) 7,72-7,89 (м, 1 H) 8,23 (дд, J=6,02, 2,51 Гц, 1 H) 8, 67-8, 80 (м, 1 H) 9,22 (с, 1 H) 10,51-10,72 (м, 1 H) C26H27F3N603S. HCI MC m/z 561,2 (M+H) +
5- [8- [4- [ [ (1Я, 3s, 5S) -8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-Зил] окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!б) d ч/млн 1,51 (д, J=9,78 Гц, 1 Н) 1,891,99 (м, 1 Н) 2, 00-2, 25 (м, 6 Н) 2,27-2,44 (м, 4 Н) 2,59 (д, J=9,29 Гц, 2 Н) 2,65 (д, J=3,67 Гц, 3 Н) 3,94 (уш. с, 2 Н) 4,784,90 (м, 1 Н) 7,18-7,24 (м, 2 Н) 7, 25-7, 33 (м, 2 Н) 8,73 (с, 1 Н) 9,18 (д, J=l,96 Гц, 1 Н) C27H26F3N5O2S. HCI МС m/z 542,1 (М+Н) +
° Я?
З-метокси-5-[5-оксо-8-[6-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) d ч/млн 1,48-1,61 (м, 1 Н) 1,85-2,02 (м, 3 Н) 2,11-2,22 (м, 2 Н) 2,322,43 (м, 2 Н) 2,56-2,66 (м, 2 Н) 3,09 (д, J=4,16 Гц, 2 Н) 3,22 (уш. с, 2 Н) 3,95 (уш. с, 3 Н) 5,27 (дт, J=7, 58, 4, 03 Гц, 1 Н)
7,04 (д, J=8,80 Гц, 1 H) 7,78
(дд, J=8, 68, 2, 57 Гц, 1 H) 8,01
(д, J=l,22 Гц, 1 H) 8,20 (д,
J=2,45 Гц, 1 H) 8,41 (д, J=l,47
Гц, 1 H) 9,08 (уш. с, 2 H).
C23H24N6O3S. HCI
МС m/z 465,1 (М+Н)+
З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидинилокси)фенил]-7-тиоксо-
6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-
ил]пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!6) d ч/млн
1,48-1,59 (м, 1 Н) 1,82-2,04 (м,
154
3 Н) 2,16 (уш. с, 2 Н) 2,36-2,48 (м, 2 Н) 2, 56-2, 66 (м, 2 Н) 3,10
(уш. с, 2 Н) 3,25 (уш. с, 2 Н) 3,99 (с, 3 Н) 4,74 (уш. с, 1 Н) 7,20 (д, J=9,03 Гц, 2 Н) 7,34 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 8,05 (д, J=l,51 Гц, 1 Н) 8,45 (д, J=l,51 Гц, 1 Н) 8,94-9,12 (м, 2 Н) C24H25N5O3S. НС1 МС m/z 464,2 (М+Н)+
5- [8- [4-(4-
аминоциклогексокси)фенил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил
Х-ИЛ rv"
R Лу"Х^ X)
гЯ ЯМР (4 00 МГц, flMCO-d6) d ч/млн
О VY
NH2
1, 43-1, 60 (м, 1Н) , 1,61-1,83 (м, 6Н), 1,84-2,10 (м, ЗН), 2,34-2,45 (м, ЗН), 2,49-2,66 (м, ЗН), 3,063,29 (уш. с, 1Н) , 4,64 (уш. с, 1Н) , 7,12 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 8,73 (д, 1Н,
J=2,0 Гц), 9,19 (д, IH, J=2,0 Гц) . C25H24F3N502S. HCI MC m/z 516,0 (М+Н)+
^Y ,N FW N"\ / \
HN
5-[8-[4- [4-
(метиламино)циклогексокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!б) d ч/млн 1,47-1,57 (м, 1 Н) 1,58-1,77 (м, 4 Н) 1,83-2,05 (м, 5 Н) 2,352,44 (м, 2 Н) 2,49-2,54 (м, 3 Н) 2, 55-2, 65 (м, 2 Н) 3,04 (уш. с, 1 Н) 4,65 (уш. с, 1 Н) 7,13 (д, J=8,80 Гц, 2 Н) 7,29 (д, J=8,80 Гц, 2 Н) 8,73 (д, J=l,71 Гц, 1 Н) 8,88 (уш. с, 1 Н) 9,19 (д, J=l,71 Гц, 1 Н).
C26H26F3N5O2S. HCI МС m/z 530,2 (М+Н) +
Y\ xjt, s
X ' '\
З-хлор-5-[8- [4- [ [1- (2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) d ч/млн 1,42-1,60 (м, IH, М01), 1,84-2,13 (м, 1Н) , 2,30 (уш. с, IH, М04), 2,40-2,44 (м, 2Н), 2,51-2,55 (м, 2Н),3,20 (уш. с, 1Н) , 3, 35-3, 58 (м, ХН) , 3,83 (уш. с, 2Н) , 4,07 (уш. т, 2Н, J=9,7 Гц), 4,20 (уш. с, 2Н), 7,17 (уш. д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,33
(уш. д, 2Н, J=8,6 Гц), 8,63-8,82 (м, 1Н), 9,10-9,37 (м, 1Н).
C25H26C1N503S. HCI
МС m/z 512,1 (М+Н)+
НО \
"УХ
З-хлор-5-[8- [6- [ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,81-2,01 (м, 3 Н) 2,052,34 (м, 4 Н) 2, 40-2, 54 (м, 3 Н) 2,56-2,72 (м, 4 Н) 2,83 (уш. с, 2 Н) 3,62 (т, J=5,18 Гц, 2 Н) 5,14 (уш. с, 1 Н) 6,85 (д, J=8,82 Гц, 1 Н) 7,44 (дд, J=8,60, 2,65 Гц, 1 Н) 8,03 (дд, J=8,38, 2,21 Гц, 2 Н) 8,73 (д, J=l,98 Гц, 1 Н). C24H25C1N603S МС m/z 513,1 (М+Н) +
5-[8-[4-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн ч/млн 1,81-2,00 (м, ЗН, М01), 2,02-2,23 (м, 4Н, М02), 2,44-2,68 (м, 7Н, МОЗ), 2,79 (уш. д, IH, J=4,6 Гц, М04), 2,88 (уш. с, 2Н, М05) , 3, 58 (с, 2Н, М06), 4,42 (уш. с, IH, М07), 7,02 (д, 2Н, J=9,0 Гц, М08), 7,16 (д, 2Н, J=7,9 Гц, М09), 8,30 (д, IH, J=2,2 Гц, М10), 9, 04
(d, IH, J=2,0 Гц, Mil). C26H23F3N602S. HCI MC m/z 541,1 (M+H) +
N-X,
0°Q
5-[8-[4-[4-(диметиламино) циклогексокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,71 (уш. с, 3 Н) 2,00
(уш. с, 2 Н) 2,10-2,28 (м, 3 Н) 2,33 (уш. с, 2 Н) 2,58 (д, J=9,48 Гц, 2 Н) 2,67 (уш. с, 2 Н) 2,79 (уш. с, б Н) 3,23 (уш. с, 1 Н) 4,65 (уш. с, 1 Н) 7,08
(д, J=6,62 Гц, 2 Н) 7,23 (д, J=7,50 Гц, 2 Н) 8,36 (с, 1 Н) 9,10 (с, 1 Н) 12,44 (уш. с, 1 Н) .
C27H28F3N5O2S. HCI МС m/z 544,1 (М+Н) +
^-NH
5- [8- [4- [ (4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-Зил) окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,70 (уш. с, 1 Н) 1,95 (д, J=5,51 Гц, 1 Н) 2,16-2,47 (м, 6 Н) 2,49-2,59 (м, 2 Н) 2,62-2,72 (м, 2 Н) 4,25 (уш. с, 1 Н) 4,33 (уш. с, 1 Н) 4,59 (дд, J=15,66, 8,16 Гц, 1 Н) 5,24 (д, J=4,19 Гц, 0,5 Н) 5,35 (д, J=4,63 Гц, 0,5 Н)
7,11-7,20 (м, 2 H) 7,24 (д, J=9,04 Гц, 2 Н) 8,35 (д, J=l,98 Гц, 1 Н) 9,09 (д, J=l,98 Гц, 1 Н) 10,39 (уш. с, 2 Н).
C26H23F4N5O2S. НС1 МС m/z 54 6,1 (М+Н) +
102
j0-Xf-°-. /
^ N
5- [8- [ (3RS,4SK)-[4-[ (З-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,68-1,75 (м, 1 Н) 2,192,39 (м, 2 Н) 2, 50-2, 62 (м, 2 Н) 2,68 (д, J=8,78 Гц, 3 Н) 2,93 (д, J=3,26 Гц, 3 Н) 3,16 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 3, 28-3, 46 (м, 2 Н) 3,63 (д, J=9,03 Гц, 1 Н) 5,00 (уш. с, 1 Н) 5,51 (д, J=9,79 Гц, 1 Н) 5,62 (д, J=9,29 Гц, 1 Н) 7,18 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 7,29 (с, 2 Н) 8,36 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) 9,10 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) 13,32 (уш. с, 1 Н)
C25H23F4N5O2S. НС1 МС m/z 534,1 (М+Н) +
N^- S XN I
хУ-ЛХУ
• Уь
3- хлор-5-[8-[6-[[1-(цианометил)-
4- пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3,4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,66 (д, J=6,85 Гц, 1 Н) 2,22 (уш. с, 3 Н) 2,46 (уш. с, 4
H) 2,65 (уш. с, 2 H) 3,15-3,58 (м, 4 Н) 4,05 (д, J=7,09 Гц, 2 Н) 5,38 (уш. с, 1 Н) 6,93 (уш. с, 1 Н) 7,44-7,61 (м, 1 Н) 8,05 (уш. с, 2 Н) 8,67-8,81 (м, 1 Н) . C24H22C1N702S. HCI МС m/z 508,1 (М+Н) +
5-[8-[4-[[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1, 59-1, 67 (м, 1 Н) 1,851,95 (м, 2 Н) 2,04-2,24 (м, 3 Н) 2, 38-2, 56 (м, 4 Н) 2, 56-2, 67 (м, 4 Н) 2,80 (уш. с, 2 Н) 3,31 (с, 3 Н) 3,48-3,56 (м, 2 Н) 4,37
(уш. с, 1 Н) 7,00 (д, J=8,82 Гц, 2 Н) 7,14 (д, J=8,82 Гц, 2 Н) 8,30 (д, J=l,98 Гц, 1 Н) 9,04
(д, J=l, 98 Гц, 1 Н) . C27H28F3N5O3S. НС1 МС m/z 560,2
(М+Н) +
5-[8-[4-[(4-фтор-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-Зил) окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1, 54-1, 69 (м, ЗН) , 1,741,87 (м, 2Н), 1,82-2,00 (м, 2Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2, 47-2, 63 (м, ЗН) , 3,16 (уш. д,
IH, J=3,l Гц), 3,33-3,37 (м,
1Н), 4,31-4,42 (м, 1Н), 4,62-
4,65 (м, 0,5Н), 4, 75-4, 78 (м,
0,5Н), 7, 05-7, 08 (м, 2Н) , 7,12-
7,15 (м, 2Н), 8,30 (д, IH, J=2,2
Гц) , 9, 04 (д, IH,J=2,4 Гц)
C27H25F4N5O2S МС m/z 560, 1 (М+Н) +
5- [ 8 - [ 4 - [ (1-циклопропил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-
тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-
б-ил] -3-метилпиридин-2-
карбонитрил
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5
ч/млн 0,53 (уш. с, 4 Н) 1,67 (уш.
с, 2 Н) 1,88 (уш. с, 2 Н) 2,06
Из -И
(д, J=17,12 Гц, 2 Н) 2,17-2,25
(м, 1 Н) 2,48-2,71 (м, 9 Н) 2,97
(уш. с, 2 Н) 4,43 (уш. с, 1 Н)
7, 03-7, 09 (м, 2 Н) 7,21 (д,
J=8,80 Гц, 2 Н) 7,83 (д, J=l,71
Гц, 1 Н) 8,67 (д, J=2,20 Гц, 1
Н) .
C27H29N5O2S МС m/z 4 8 8, 1 (М+Н) +
5- [8 - [4-[(1-циклопропил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-
тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-
б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5
И Из -\
ч/млн 0,50 (уш. с, 4 Н) 1,66-
1,71 (м, 2 Н) 1,86 (уш. с, 2 Н)
2,03 (уш. с, 2 Н) 2,18-2,27 (м,
1 Н) 2,48-2,72 (м, б Н) 2,95
(уш. с, 2 Н) 4,41 (уш. с, 1 Н)
7,04-7,10 (м, 2 Н) 7,17-7,22 (м,
2 Н) 8,36 (д, J=l,96 Гц, 1 Н) 9,10 (д, J=l, 96 Гц, 1 Н) .
C27H26F3N5O2S МС m/z 542, 0 (М+Н) +
Нз ^
5- [8- [6-[ (1-аллил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-
Зхлор-пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5
ч/млн 1,71 (м, 2Н), 2,17-2,37
(м, ЗН) , 2, 42-2, 55 (м, ЗН) , 2,61-2,75 (м, ЗН) , 3,08 (уш. с, 2Н) , 3,41 (уш. с, 2Н) , 3,57 (уш. с, 2Н) , 5, 39-5, 60 (м, 2Н) , 6,116,29 (м, 1Н) , 6,92 (д, IH, J=8,8 Гц), 7,54 (дд, IH, J=8,8, 2,7 Гц), 8,09 (д, 2Н, J=2,0 Гц), 8,78 (д, IH, J=2,0 Гц). C25H25C1N602S. HCI МС m/z 509,0
(М+Н) +
y:p> -
З-хлор-5-[8-[6-[ [1- (2-метоксиэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,71 (д, J=10,27 Гц, 1 Н) 1,95 (уш. с, 2 Н) 2,07-2,33 (м, 3 Н) 2,34-2,55 (м, 4 Н) 2,572,76 (м, 4 Н) 2,89 (уш. с, 2 Н) 3,36 (с, 3 Н) 3, 49-3, 67 (м, 2 Н) 5,15 (уш. с, 1 Н) 6,90 (д, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,43-7,55 (м, 1 Н) 8,08 (дд, J=9, 54, 2, 20 Гц, 2 Н) 8,79 (д, J=l,96 Гц, 1 Н)
C25H27C1N603S MS m/z 527, 1 (M+H) +
jrtb
5- (5- (4- ( (1- (3-
фторпропил)пиперидин-4-
ил)окси)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-
5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-
3-(трифторметил)пиколинонитрил.
4l ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!б) 5 ч/млн
1, 55-1, 58 (м, 1Н) , 1,64-1,71 (м,
2Н), 1,79-1,97 (м, 2Н), 1,98-2,03
(м, ЗН), 2,22-2,26 (м, 2Н), 2,37-
2,48 (м, 4Н) , 2, 60-2, 65 (м, 2Н) ,
2, 72-2, 75 (м, 2Н) , 4, 44-4, 47 (м,
2Н) , 4,55 (т, IH, J=6,l Гц), 7,16
(д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,30 (д, 2Н,
J=8,8 Гц), 8,77 (д, IH, J=l,9
Гц), 9,23 (д, IH, J=2,2 Гц)
C27H27F4N5O2S МС m/z 562, 1 (М+Н) +
o> 7b
5- [8- (4-азаперидроепин-4-илоксифенил)-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
C25H24F3N5O2S. НС1 МС m/z 516,1 (М+Н) +
F оЧЬ
5-{8-[4-(1-метилазаперидроепин-4-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
41 ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!б) 5 ч/млн 1, 54-1, 57 (м, 1Н) , 1, 75-1, 90 (м, 1Н), 1,92-2,01 (м, ЗН), 2,06-2,13 (м, 2Н) , 2,19-2,26 (м, 2Н) , 2,37 (уш. с, 1Н) , 2,41-2,48 (м, ЗН) ,
2,61-2,65 (м, IH) , 2,83 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,15-3,19 (м, 1Н), 3,44-3,51 (м, 2Н) , 4, 78-4, 84 (м, 1Н), 7,15-7,18 (м, 2Н), 7,32-7,34 (м, 2Н) , 8,76 (д, IH, J=l,9 Гц), 9,22 (д, IH, J=l,9 Гц). C26H26F3N5O2S. НС1 МС m/z 530,2 (М+Н) +
5-{8-[4-((3S)-1-метил(3-пиперидилокси))фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1,42 (уш. с, 1Н) , 1, 53-1, 63 (м, 2Н), 1,75 (уш. д, IH, J=8,7, 3,9 Гц), 1,93-2,07 (м, ЗН), 2,13 (уш. с, 1Н) , 2,23 (уш. с, ЗН) , 2,41-2,49 (м, 2Н), 2,55-2,65 (м, ЗН) , 2,92 (уш. д, IH, J=8,8 Гц), 4,49 (уш. с, 1Н) , 7,14-7,18 (м, 2Н, J=8,8 Гц), 7,29-7,32 (м, 2Н, J=8,8 Гц), 8,77 (д, IH, J=l,9 Гц), 9,23 (д, IH, J=l,9 Гц) C25H24F3N5O2S МС m/z 516,2 (М+Н) +
5-[5-оксо-8-(4-тиан-4-илоксифенил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1,53-1,60 (м, 1Н), 1,81-1,85 (м, 2Н), 1,98 (уш. д, IH, J=10,4 Гц), 2,25 (ддд, 2Н, J=9,7, 6,4, 3,5 Гц), 2, 34-2, 46 (м, 2Н) , 2,62
(уш. т, 2Н, J=9,8 Гц), 2,72 (дд, 2Н, J=9,9, 2,7 Гц), 2,78-2,82 (м, 2Н) , 4,51-4,55 (м, 1Н) , 7,18 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,31 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 8,77 (д, IH, J=l,9 Гц), 9,22 (с, 1Н)
C24H21F3N4O2S2 МС m/z 519,1 (М+Н) +
5-{8-[4- (1,1-диоксотиан-4-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
гЕ ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1, 53-1, 60 (м, 1Н) , 1,95-2,01 (м, 1Н), 2,21-2,34 (м, 4Н), 2,412, 48-2, 49 (м, 1Н) , 2, 60-2, 66 (м, 2Н), 3,21-3,31 (м, 1Н), 3,21-3,31
(м, 4Н) , 4,82 (дт, IH, J=6,5, 3,4 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=9,l Гц), 7,35
(д, 2Н, J=8,8 Гц), 8,76 (д, 1Н, J=l,9 Гц), 9,22-9,24 (м, 1Н) C24H21F3N4O4S2 МС m/z 551,1 (М+Н) +
З-метил-5-{8-[6-(1-метил(4-пиперидилокси))(3-пиридил)]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил}пиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1, 54-1, 65 (м, 1Н) , 1, 67-1, 77 (м, 2Н), 1,91-2,10 (м, ЗН), 2,14-2,24 (м, 2Н) , 2,20 (с, ЗН) , 2,37-2,49 (м, ЗН) , 2,59 (с, ЗН) , 2,54-2,72 (м, ЗН) , 5,05 (тт, IH, J=8,6, 4,1 Гц), 7,01 (д, IH, J=8,8 Гц), 7,77 (дд, IH, J=8,8, 2,8 Гц), 8,14 (д,
IH, J=2,2 Гц), 8,22 (д, IH, J=2, Гц), 8,72 (д, IH, J=2,2 Гц)
C24H26N602S МС m/z 463, 2 (M+H) +
З-метил-5-[5-оксо-8-(б-тиан-4-илокси(3-пиридил))-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил]пиридин-2-карбонитрил
4l ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1, 55-1, 63 (м, 1Н) , 1, 84-2, 02 (м, ЗН) , 2,28 (ддд, 2Н, J=9, б, 6,5, 3,2 Гц), 2,37-2,48 (м, 2Н), 2,552,74 (м, 4Н), 2,59 (с, ЗН), 2,772,84 (м, 2Н) , 5,13-5,19 (м, 1Н) , 7,04 (д, IH, J=8,8 Гц), 7,79 (дд, IH, J=8,7, 2,7 Гц), 8,14 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 8,22 (д, IH, J=2,5 Гц), 8,72 (д, IH, J=l,9 Гц) C23H23N502S2 МС m/z 466, 1 (М+Н) +
Пример 8
5-[5-Оксо-7-тиоксо-8-[6-[[1-(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 66
К раствору 5-(8-оксо-5-(б-(пиперидин-4-илокси)пиридин-Зил )-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3
(трифторметил)пиколинонитрила (0,24 6 г, 0,4 ммоль), DIEA (0,206 г, 1,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,185 г, 0,8 ммоль). Смесь нагревали при 8 0°С в течение 12 ч, охлаждали до КТ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini С18 150 * 25 мм * 10 мкм, скорость потока: 25 мл/мин, подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% НС1),
подвижная фаза В: ацетонитрил, градиент: Зб-бб (% В) от 0 до 15 мин) с получением соли гидрохлорид 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[б-[[1-
(2,2,2-трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (0, 0562 г, 23%). гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1, 53-1, 64 (м, 1 Н) 1, 83-2, 02 (м, 3 Н) 2,16 (уш. с, 2 Н) 2,382,47 (м, 2 Н) 2,64 (т, J=10,16 Гц, 2 Н) 2,97 (уш. с, 2 Н) 3,18
(уш. с, 2 Н) 3,65-3,81 (м, 2 Н) 5,19 (уш. с, 1 Н) 7,06 (д, J=8,78 Гц, 1 Н) 7,78 (дд, J=8, 53, 2, 76 Гц, 1 Н) 8,22 (д, J=2,51 Гц, 1 Н) 8,75 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) 9,21 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) C25H22F6N602S. HCI МС m/z 585, 1 (М+Н)+. Пример 9
5-[8-[6-[[1-(Цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 60
К раствору 5-(8-оксо-5-(б-(пиперидин-4-илокси)пиридин-Зил )-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,154 г, 0,25 ммоль), DIEA (0,129 г, 1 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 1-фтор-2-йодэтан (0,087 г, 0,5 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч, охлаждали до КТ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini С18 150 * 25 мм * 10 мкм, скорость потока: 25 мл/мин, подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% НС1), подвижная фаза В: ацетонитрил, градиент: 15-45 (% В) от 0 до 15 мин) с получением соли гидрохлорид 5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрила (0, 075 г, 50%). гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) d ч/млн 1, 52-1, 65 (м, 1 Н) 1, 90-2, 02 (м, 1 Н) 2,09 (уш. с, 2 Н) 2,222,34 (м, 2 Н) 2, 38-2, 49 (м, 2 Н) 2,64 (т, J=9,79 Гц, 2 Н) 3,16 (уш. с, 2 Н) 3,30 (уш. с, 2 Н) 4,41 (уш. с, 2 Н) 5,28 (уш. с, 1
Н) 7,05-7,10 (м, 1 Н) 7,80 (дд, J=8,78, 2,51 Гц, 1 Н) 8,24 (д, J=2,51 Гц, 1 Н) 8,76 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) 9,22 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) . C25H22F3N702S. HCI МС m/z 542, 2 (М+Н)+. Пример 10
5-[8-[6-[[1-(2-Фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 67
К раствору 5-(8-оксо-5-(б-(пиперидин-4-илокси)пиридин-Зил )-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,154 г, 0,25 ммоль), DIEA (0,129 г, 1 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 2-хлорацетонитрил (0, 038 г, 0,5 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч, охлаждали до КТ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini С18 150 * 25 мм * 10 мкм, скорость потока: 25 мл/мин, подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% НС1), подвижная фаза В: ацетонитрил, градиент: 15-45 (% В) от 0 до 15 мин) с получением соли гидрохлорид 5-[8-[б-[[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (0, 078 г, 53%). гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!б) d ч/млн 1,51-1,67 (м, 1 Н) 1,90-2,13 (м, 2 Н) 2,15-2,37 (м, 3 Н) 2,392,48 (м, 2 Н) 2,65 (т, J=9,79 Гц, 2 Н) 3,18-3,28 (м, 2 Н) 3,453,64 (м, 4 Н) 4, 78-5, 02 (м, 2 Н) 5,19-5,43 (м, 1 Н) 7,09 (д, J=8,78 Гц, 1 Н) 7,81 (д, J=6,78 Гц, 1 Н) 8,24 (уш. с, 1 Н) 8,75
(д, J=2,01 Гц, 1 Н) 9,22 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) 10,83 (уш. с, 1 Н). C25H24F4N602S. HCI МС m/z 549, 1 (М+Н)+. Пример 11
5-(5-(4-((1-(3,3-Диметилбутил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил) -3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 34
3,З-Диметилбутаналь (0,032 г, 0,32 ммоль) добавляли к раствору 5-(8-оксо-5-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (0,1 г, 0,164 ммоль), уксусной кислоты (0,009 г, 0,162 ммоль) в ДХЭ
(3 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, впоследствии добавляли триацетоксиборгидрид натрия
(0,069 г, 0,324 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали последовательно водой, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini 150 * 25 мм * 5 мкм, скорость потока: 25 мл/мин, подвижная фаза А: очищенная вода
(содержащая 0,1% НС1), подвижная фаза В: ацетонитрил, градиент: 30-60 (% В) от 0 до 10 мин). Целевые фракции отбирали, концентрировали под пониженным давлением, нейтрализовали насыщенным водным NaHC03 и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением
5- (5- (4 - ( (1-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-
6- тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил) пиколинонитрила (0, 048 г, 50%) . 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 0,88 (с, 9 Н) 1,34 (д, J=12,57 Гц, 2 Н) 1,491,71 (м, 3 Н) 1,97 (уш. с, 2 Н) 2,19 (уш. с, 2 Н) 2, 24-2, 35 (м, 2 Н) 2,42 (уш. с, 2 Н) 2,56-2,67 (м, 3 Н) 2,72 (уш. с, 2 Н) 4,44
(уш. с, 1 Н) 7,14 (д, J=8,60 Гц, 2 Н) 7,28 (д, J=8,60 Гц, 2 Н) 8,75 (с, 1 Н) 9,21 (с, 1 Н) . C3oH34F3N502S МС m/z 586, 1 (М+Н) + . Пример 12
5-[8-[4-[(3R)-1-Метилпирролидин-З-ил]оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 16
A. К раствору 5-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (0,21 г, 0,5 ммоль), (Я)-бензил-З-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,12 4 г, 0,6 ммоль) и трифенилфосфина (0,2 г, 0,7 5 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) добавляли DIAD (0,15 г, 0,75 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания при КТ в течение ночи смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Впоследствии органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na2SC> 4, фильтровали и концентрировали досуха. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) получили (Я)-бензил 3-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-Зил ) -8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-Зил) фенокси) пирролидин-1-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества (0,22 г, 71%) .
B. (R)-5-(8-Оксо-5-(4-(пирролидин-З-илокси)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил
r оНо
К раствору (Я)-бензил-3-(4-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-
диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (0,2 г, 0,32 ммоль) в ДХМ (6,4 мл) добавляли комплекс борандиметилсульфида (0,41 г, 3,2 ммоль).
Смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа, впоследствии выливали в воду/насыщенный водный раствор ЫаНСОз и экстрагировали ДХМ. Впоследствии органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над ЫагЭС^, фильтровали и концентрировали досуха. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) получили (Я)-5-(8-оксо-5-(4-(пирролидин-З-илокси)фенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)
пиколинонитрил в виде почти белого твердого вещества (0,08
г, 82%) .
С. 5-[8-[4-[(3R)-1-Метилпирролидин-З-ил]оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
г *ъ
Формальдегид (37 мас.% в воде, 36 мкл, 0,49 ммоль)
добавляли при 0°С к раствору (Я)-5-(8-оксо-5-(4-(пирролидин-З-
илокси)фенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,08 г, 0,16 ммоль) и АсОН (46
мкл, 0,8 ммоль) в МеОН (3,2 мл). Смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение ночи, впоследствии разбавляли
водой и насыщенным водным ЫаНСОз и экстрагировали EtOAc.
Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали
над ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный
материал очищали посредством обращенно-фазовой препаративной
ВЭЖХ (колонка С18 с применением градиента смеси MeCN/0/1%
водного раствора ТФУ от 30 до 70%) . Чистые фракции собирали,
концентрировали досуха, повторно растворяли в EtOAc и
обрабатывали 2,0 М водного раствора НС1 в Et20 при 0 °С,
впоследствии концентрировали с получением 5-[8-[4-[ (ЗЯ)-1-
метилпирролидин-3- ил]оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила НС1 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,036 г, 42%). гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1, 54-1, 62 (м, 1Н) , 1, 98-2, 05 (м, 1Н) , 2,15-2,26 (м, 1Н) , 2,31 (дтд, IH, J=14,2, 9,4, 4,9 Гц), 2,39-2,51 (м, ЗН) , 2,67 (уш. т, ЗН, J=9,5 Гц), 2,93 (уш. с, 1Н) , 3, 44-3, 56 (м, 1Н) , 3, 75-3, 83 (м, 1Н) , 5,26 (уш. с, 1Н), 7,22 (уш. д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=7,9 Гц), 8,79 (д, IH, J=l,9 Гц), 9,25 (д, 2Н, J=l,6 Гц) C24H22F3N5O2S. НС1 МС m/z 502,1 (М+Н)+.
Пример 13
5-[8-[4-[[(lR,3r, 5S) -8-Азабицикло[3.2.1]октан-З-
ил ]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
К раствору 5-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила
(0,209 г, 0,5 ммоль) и трет-бутил-(IS,5R)-З-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (0,17 г, 0,75 ммоль) добавляли цианометиленприбутилфосфоран (0,181 г, 0,75 ммоль) в ТГФ (10 мл) . Раствор перемешивали при 8 0°С в течение 10 ч, оставляли для охлаждения до КТ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=2: 1) с получением
(1R,3r,5S)-трет-бутила 3-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-
3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенокси)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (0,2 г, 45%),
непосредственно используемого на следующей стадии.
К раствору (1R,3r,5S)-трет-бутил-3-(4-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)8-оксо-б-тиоксо-5, 7-
диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-
карбоксилата (0,2 г, 0,223 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (2
мл, 2 6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ и
впоследствии концентрировали под пониженным давлением. Остаток
очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ
(колонка: Synergi 150 * 25 мм * 10 мкм, скорость потока: 30
мл/мин, подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% НС1),
подвижная фаза В: ацетонитрил, градиент: 40-70 (% В) от 0 до 15
мин) с получением 5-[8-[4-[[(1R,3r, 5S)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]фенила]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (0, 057 г, 46%) в виде соли ТФУ. гЕ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ч/млн 1,69 (уш. с, 1 Н) 2,01 (уш. с, 2 Н) 2,24 (д, J=9,54 Гц, 1 Н) 2, 30-2, 52 (м, 6 Н) 2,57 (д, J=10,79 Гц, 2 Н) 2,68 (уш. с, 2 Н) 4,25 (уш. с, 2 Н) 4,71 (уш. с, 1 Н) 7,08 (д, J=7,03 Гц, 2 Н) 7,23 (д, J=8,03 Гц, 2 Н) 8,36 (д, J=l,76 Гц, 1
Н) 9,10 (с, 1 Н) 9,92 (с, 1 Н) . C26H24F3N5O2S МС m/z 528, 1 (М+Н)+. Пример 14
З-Метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил гидрохлорид, соединение 239
о н .. дмл
MeOH
-О HCI
14b 14c 14d
ДХМ
_rf NaBH(OAC)3 _0' ^
° О ДХЭ U О
Соединение №236 "> нс| Соединение № 239
А. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(1-циано -
циклобутиламино)бензил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, 14с
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-
аминобензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 10,3 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли циклобутанон (1,54 мл, 20,6 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего добавляли цианид натрия (1,01 г, 20,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток распределяли между ЭА (75 мл) и 1 М Na2C03 (125 мл) . Органический слой дополнительно промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле
(градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) получили чистый продукт в виде маслянистого остатка (2,82 г, 74%) . гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 0, 73-0, 97 (м, 1Н) , 1,00-1,19 (м, 2Н) , 1,20-1,34
(м, 1Н) , 1,45 (с, 9Н) , 1,61 (д, J=ll,4 Гц, 2Н) , 2,09-2,31 (м, 2Н) , 2,31-2,41 (м, 2Н) , 2,44 (д, J=6, 8 Гц, 2Н) , 2,63 (т, J=12,7 Гц, 2Н) , 2, 72-2, 89 (м, 2Н) , 6,58 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,00 (д, J=8,3 Гц, 2Н) . C22H31N3O2 МС m/z 270 (М+Н-Вос)+.
В. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[7-(б-циано-5-метокси-пиридин-3-ил)-8-ОКСО-6-ТИОКСО-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]бензил}
пиперидин-1-карбоновой кислоты, 14е
4- [4- (1-
цианоциклобутиламино)бензил]пиперидин-1-карбоновой
кислоты
(0,484 г, 1,24 ммоль) и свежеприготовленный 5-изотиоцианато-З-метоксипиридин-2-карбонитрил (0,59 г, 3,08 ммоль) смешивали в ДМА (12 мл). Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 4 часов и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (2,5 мл) и добавляли 1 М НС1
(2,5 мл) . Перемешивание поддерживали в течение ночи. Добавляли ЭА (35 мл), и раствор промывали 1 М ЫагСОз (150 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 60%) с получением чистого продукта (0,744 г, 53%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 08-1, 30 (м, ЗН) , 1,45 (с, 9Н) , 1, 62-1, 84 (м, 4Н) , 2,12-2,34 (м, 1Н) , 2, 48-2, 77 (м, 9Н) , 4,00 (с, ЗН) , 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,57 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,43 (д, J=l,8 Гц, 1Н) . C30H35N5O4S МС m/z 506 (M+H-tBu)+.
С. З-Метокси-5-[8-оксо-5-(4-пиперидин-4-ил-метил-фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]пиридин-2-карбонитрил, соединение 236
Полученный на предыдущей стадии трет-бутиловый эфир 4-{4-[7-(б-циано-5-метоксипиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-бензил}пиперидин-1-карбоновой
кислоты
(0, 744 г, 1,32 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл) . При перемешивании добавляли трифторуксусную кислоту (2,65 мл, 35,6 ммоль). Смесь концентрировали досуха через 3 0 мин при комнатной
температуре. В результате препаративной ЖХ (градиент ACN в 25 мМ водном растворе NH4HCO3 от 19 до 55%) получили желаемый чистый продукт. В результате растирания в диэтиловом эфире получили 3-метокси-5-[8-оксо-5-(4-пиперидин-4-илметилфенил)-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-пиридин-2-карбонитрил в виде белого порошка (0,30 г, 96%). гЕ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,42-1,73 (м, ЗН) , 1,81 (д, J=12,4 Гц, 2Н) , 2,13-2,34 (м, 1Н) , 2,48-2,82 (м, 9Н) , 3,32 (д, J=12,3 Гц, 2Н) , 4,00 (с, ЗН) , 7,23 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,56 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,43 (д, J=l,9 Гц, 1Н) . C25H27N5O2S МС m/z 462 (М+Н)+.
D. З-Метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил, соединение 239
Формальдегид (37 мас.% в воде, 0,34 мл, 4,55 ммоль) добавляли к раствору З-метокси-5-[8-оксо-5-(4-пиперидин-4-илметилфенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]пиридин-2-карбонитрила (0,30 г, 0,65 ммоль) в ДХЭ (3 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 мин, впоследствии добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,22 г, 0,97 ммоль) 2 порциями в течение 3 0 мин. Реакцию продолжали в течение 1 часа и разбавляли ДХМ (75 мл). Раствор последовательно промывали 1 М Na2C03 (40 мл) и водой (15 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. В результате препаративной ЖХ (градиент ACN в 25 мМ водном растворе NH4HC03 от 25 до 62%) после удаления растворителя получили чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,20 г, 64%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,32-1,52 (м, 2Н) , 1, 64-1, 75 (м, ЗН) , 1,95 (т, J=ll,6 Гц, 2Н) , 2,14-2,28 (м, 1Н) , 2,30 (с, ЗН) , 2, 50-2, 75 (м, 7Н) , 2,90 (д, J=ll,3 Гц, 2Н) , 4,00 (с, ЗН) , 7,22 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,57 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,44 (д, J=l,9 Гц, 1Н) . C26H29N5O2S
МС m/z 476 (М+Н)+.
Е. З-Метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрила гидрохлорид, соединение 239
Полученное на предыдущей стадии промежуточное соединение (0,20 г, 0,421 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане (0,12 6 мл, 0,505 ммоль) при перемешивании. Через 2,5 часа добавляли диэтиловый эфир (40 мл), и полученную суспензию перемешивали еще в течение 3 0 мин. Твердое вещество собирали на керамической воронке и промывали диэтиловым эфиром (2 х 10 мл). Твердое вещество высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением чистой указанной в заголовке соли гидрохлорид (0,214 г, 97%) . гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1, 43-1, 65 (м, ЗН) , 1,71-1,86 (м, ЗН) , 1,892,06 (м, 1Н) , 2, 34-2, 47 (м, 2Н) , 2, 55-2, 66 (м, 4Н) , 2,69 (с, ЗН) , 2, 79-3, 00 (м, 2Н) , 3, 33-3, 44 (м, 2Н) , 3,99 (с, ЗН) , 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,43 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 8,06 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 10,27 (уш. с, 1Н). C26H29N5O2S. НС1 МС m/z 476 (М+Н)+.
Пример 14а - синтез промежуточных соединений трет-Бутил-(4-(4-((1-цианоциклобутил)амино)бензил) циклогексил)карбамат
A. Гидрид натрия (60% в масле, 0,7 г, 17,51 ммоль) добавляли к раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (2 г, 12,81 ммоль) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (3,5 г, 14,397 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, и раствор экстрагировали Et20. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиденметил)анилина, непосредственно используемого на следующей стадии (3,01 г, 77%) . 1Н ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1, 50-1, 73 (м, 4Н) , 2,23-2,31 (м, 2Н) , 2, 36-2, 46 (м, 2Н) , 3,89 (с, 4Н) , 5,03 (уш. с, 2Н) , 6,10 (с, 1Н) , 6,50 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 6,87 (д, J=8,l Гц, 2Н) . Ci5H19N02 МС m/z 246 (M+Na) +.
B. Бензилхлорформиат (1,77 мл, 11,79 ммоль) добавляли к
раствору 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиденметил)анилина
(3,01 г, 9,82 ммоль) в ДХМ (35 мл) и Et3N (2,73 мл, 19,65 ммоль).
Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и концентрировали под
пониженным давлением. Остаток разбавляли ДХМ и водным 1,0 М
раствором Na2C03. Органический слой промывали 1,0 М водным
раствором Na2C03, высушивали над MgS04, фильтровали,
концентрировали, и неочищенный материал очищали посредством
хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 4 0%)
с получением бензил-(4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-
илиденметил)фенил)карбамата в виде белого твердого вещества
(1,05 г, 28%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,61-1,73 (м, 2Н), 1, 72-1, 84 (м, 2Н) , 2, 35-2, 46 (м, 2Н) , 2, 46-2, 60 (м, 2Н) , 3,98
(с, 4Н) , 5,20 (с, 2Н) , 6,25 (с, 1Н) , 6,64 (уш. с, 1Н) , 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7, 28-7, 47 (м, 7Н) . C23H25N04 МС m/z 380 (M+Na)+.
C. К раствору бензил-(4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-
илиденметил)фенил)карбамата (2,64 г, 6,96 ммоль) в ацетоне (17
мл) добавляли 1,0 М водный раствор НС1 (8,35 мл, 8,35 ммоль).
После перемешивания при КТ в течение ночи смесь фильтровали, и
твердое вещество промывали водой и высушивали с получением
бензил-(4-((4-оксоциклогексилиден)метил)
фенил)карбамата в виде белого твердого вещества) (1,57 г,
61%) . Маточные растворы экстрагировали EtOAc. Органические слои
высушивали над MgS04, фильтровали, концентрировали с получением
дополнительного количества бензил-(4-((4-
оксоциклогексилиден)метил)фенил)карбамата (0,65 г, 24%). 1Н ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 2, 39 (м, 4Н) , 2,61 (т, J=6, 9 Гц, 2Н) , 2,70 (т, J=7,l Гц, 2Н) , 5,15 (с, 2Н) , 6,38 (с, 1Н) , 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7, 28-7, 53 (м, 7Н) , 9,79 (с, 1Н) . C2iH2iN03 МС m/z 336 (M+Na) +.
D. Изопропоксид титана (IV) (2,47 мл, 8,11 ммоль) добавляли
к раствору бензил-(4-( (4-
оксоциклогексилиден)метил)фенил)карбамата (1,36 г, 4,06 ммоль) в
7,0 М аммиака в МеОН (34 мл) . После перемешивания при КТ в
течение б ч к смеси, полученной на предыдущей стадии, добавляли
боргидрид натрия (0,232 г, 6,12 ммоль). Реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение ночи,
разбавляли 1,0 М водным раствором Na2C03 и экстрагировали EtOAc.
Органические слои объединяли, высушивали над MgS04, фильтровали,
концентрировали с получением бензил-(4-((4-
аминоциклогексилиден)метил)фенил)карбамата в виде пены (1,23 г,
90%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,06-1,41 (м, 2Н) , 1,59 (уш. с,
2Н) , 1,83-2,11 (м, ЗН) , 2,16-2,30 (м, 1Н) , 2, 30-2, 47 (м, 1Н) ,
2, 72-3, 00 (м, 2Н) , 5,20 (с, 2Н) , 6,20 (с, 1Н) , 6,71 (с, 1Н) ,
7,13 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7, 28-7, 45 (м, 7Н) .
C2iH24N202 МС m/z 337 (М+Н)+.
E. Ди-трет-бутилдикарбонат (1,01 г, 4,63 ммоль) добавляли к
раствору бензил-(4-((4-
аминоциклогексилиден)метил)фенил)карбамата (1,41 г, 4,209 ммоль)
в ДХМ (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч,
концентрировали, и остаток очищали посредством хроматографии на
силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 4 0%) с получением
трет-бутил-N-[4-[[4-
(бензилоксикарбониламино)фенила]метилен]циклогексил]карбамата (1,024 г, 55%) в виде белого твердого вещества. гЕ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1, 07-1, 34 (м, 2Н) , 1,38 (с, 9Н) , 1, 70-1, 90 (м, 2Н) ,
1, 90-2, 08 (м, IH) , 2, 09-2, 24 (м, IH) , 2, 24-2, 40 (м, IH) , 2,622,82 (м, IH) , 3, 35-3, 57 (м, IH) , 5,14 (с, 2Н) , 6,16 (с, 1Н) , 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7, 27-7, 53 (м, 7Н) , 9,75 (с, 1Н) . C26H32N2O4 МС m/z 459 (M+Na)+.
F. К раствору трет-бутил-N-[4-[[4-
(бензилоксикарбониламино)фенил]метилен]циклогексил]карбамата
(1,28 г, 2,93 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли при 0°С палладий на
древесном угле (10% влажности, 0,15 г, 1,41 ммоль) в атмосфере
водорода в течение 2 0 ч при КТ. Реакционную смесь фильтровали
через диатомовую землю и концентрировали под пониженным
давлением с получением трет-бутил-(4-(4-
аминобензил)циклогексил)карбамата (0,805 г, 90%),
непосредственно используемого на следующей стадии. гН ЯМР (300
МГц, хлороформ-d) 5 0, 93-1, 06 (м, 1Н) , 1, 05-1, 26 (м, 2Н) , 1,44
(с, 9Н) , 1,45-1,61 (м, 4Н) , 1,61-1,78 (м, 2Н) , 1,96 (м, 1Н) , 2,39 (дд, J=15,7, 6,9 Гц, 2Н) , 3,54 (уш. с, 2Н) , 4,16-4,82 (м, 1Н) , 6,62 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 6,91 (д, J=8,2 Гц, 2Н) . Ci8H28N202 МС m/z 305 (М+Н)+.
G. Циклобутанон (0,395 мл, 5,28 ммоль) добавляли к раствору
трет-бутил-(4-(4-аминобензил)циклогексил)карбамата (0,805 г,
2,64 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) . Раствор перемешивали в
течение 15 мин при комнатной температуре, после чего добавляли
цианид натрия (0,267 г, 5,28 ммоль), и реакционную смесь
перемешивали в течение 3 часов. Раствор концентрировали под
пониженным давлением, и полученный остаток вещества распределяли
между ЭА и 1 М Ыа2СОз. Органический слой дополнительно промывали
солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и
концентрировали с получением трет-бутил-(4-(4-((1-
цианоциклобутил)амино)бензил)циклогексил)карбамата в виде пены
(1,014 г, 90%), непосредственно используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 0, 92-1, 08 (м, 1Н) , 1, 08-1, 23 (м, 2Н) , 1,44 (с, 9Н) , 1,48-1,62
(м, 4Н) , 1,61-1,80 (м, 2Н) , 1, 88-2, 03 (м, 1Н) , 2, 09-2, 29 (м, 2Н) , 2, 29-2, 50 (м, 4Н) , 2, 69-2, 88 (м, 2Н) , 3,72 (уш. с, 1Н) , 4,64 (уш. с, 1Н) , 6,59 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,00 (д, J=8,2 Гц,
2Н) . C23H33N3O2 МС m/z 406 (M+Na)+.
Следуя методике, описанной в примере 14 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
238
3- метил-5-[8-[4-[(1-метил-
4- пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-
ил]пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1, 39-1, 64 (м, ЗН) , 1,691,86 (м, ЗН) , 1,89-2,08 (м, 1Н) , 2, 30- 2, 46 (м, 2Н) , 2,58 (с, ЗН) , 2, 602, 67 (м, 4Н) , 2, 69 (с, ЗН) , 2, 77-3, 02 (м, 2Н) , 3, 32-3, 45 (м, 2Н) , 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,l Гц, 2Н), 8,14 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,71 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 10,15 (уш. с, 1Н). C26H29N5OS. НС1 МС m/z 560 (М+Н)+
5- [8- [4- [ (1-метил-4-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
1,61-1,77
гЯ ЯМР (30 0 МГц, хлороформ-о!) 5 1, 29-1, 47 (м, 2Н) ,
1, 99
(с, 6Н) , 7,21
7, 36
8, 37
9, 11
5Н) , 1,83-
2Н) , 2,27
ЗН) , 2, 52-2, 74 (м,
2, 80-2, 93 (м, 2Н) , (д, J=8,2 Гц, 2Н), (д, J=8,l Гц, 2Н), (д, J=2,2 Гц, 1Н), (д, J=2,2 Гц, 1Н).
C26H26F3N5OS
МС m/z 514 (М+Н)+
236
З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-
J=2,0 Гц, J=l,9 Гц,
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 5 1, 55-1, 75 (м, ЗН) , 1,78-1,94 (м, 2Н), 2,142,35 (м, 1Н), 2,48-2,76 (м, 7Н) , 2, 76-2, 87 (м, 2Н) , 3,33-3,46 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н) .
C25H27N502S МС m/z 462 (М+Н)
235 C25H27N5OS HCI
З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(4-пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-бил]пиридин-2-карбонитрил.
1,30-1,62
LH ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5
1, 81 (м.
(м, 2Н) ,
ЗН), 1,68-
2Н) , 2,5!
2, 69 (м,
(м, 2Н) ,
2Н), 1,82-2,04 2,33-2,47 (м, (с, ЗН), 2,59-4Н) , 2,73-2,94 3,16-3,31 (м,
2Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,l Гц, 2Н), 8,14 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,63 уш. (с, 1Н) , 8,71 (д, J=2,l Гц, 1Н), 8,85 (уш. с, 1Н). C25H27N5OS. НС1 МС m/z 446 (М+Н)+
234
5-[5-ОКСО-8-[4-(4-пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
;м, 1Н), 2,49-5Н) , 2,76-2,93 3,42-3,58 (м,
гЯ ЯМР (30 0 МГц, хлороформ-о!) 5 1,61-1,96 (м, 6Н) ,
J=8,l Гц,
J=8,l Гц,
J=2,2 Гц,
J=2,2 Гц,
2,14-2,36 2,76 (м, (м, 2Н), 4Н), 7,25 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 8,36 (д, 1Н), 9,10 (д, 1Н) .
C25H24F3N5OS МС m/z 500 (М+Н) +
5- [8- [4- [ (4-
аминоциклогексил)метил]фени л]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
H2N
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сУ 5 1,19-2,05 (м, 15Н), 2,362,47 (м, 2Н), 2,55-2,73 (м, 1Н) , 7,23-7,51 (м, 4Н) , 7,97 (уш. с, ЗН) , 8,77 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н). C26H26F3N5OS. НС1 МС m/z 514 (М+Н) +
232
"NT'S °
F > ~N
HN-( HO
5-[б-[4-[ [ (3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,40-1,63 (м, 1Н), 1,862,09 (м, 1Н), 2,18-2,34 (м, 1Н) , 2, 33-2, 46 (м, 2Н) , 2,57-2,70 (м, 2Н), 2,823,13 (м, 4Н), 3,13-3,30 (м, 2Н) , 3, 52-3, 63 (м, 2Н) , 3, 67 (с, 2Н) , 5,40 (т, J=4,9 Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,60 (уш. с, 1Н), 8,76 (д, J=2,l Гц, 1Н), 9,05 (уш. с, 1Н) , 9,22
(д, J=2,0 Гц, 1Н). C25H25F3N602S. HCI МС m/z 531
(М+Н) +
231
5-[6-[4-[ [ (3R)-3-
HN-
/ HO
(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,42-1,65 (м, 1Н), 1,882,08 (м, 1Н), 2,21-2,35 (м, 1Н) , 2, 35-2, 46 (м, 2Н) , 2,57-2,73 (м, 2Н), 2,813,13 (м, 4Н), 3,14-3,31 (м, 2Н) , 3, 51-3, 64 (м, 2Н) , 3, 67 (с, 2Н) , 5,40 (т, J=4,8 Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,66 (уш. с, 1Н), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,10 (уш. с, 1Н) , 9,22
(д, J=2,0 Гц, 1Н). C25H25F3N602S. HCI МС m/z 531
(М+Н) +
230
HN-Ј
5- [6- [4- (5, 8-диазаспиро[2.5]октан-5-илметил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 0, 87-1, 03 (м, 2Н) , 1,091,26 (м, 2Н) , 1,45-1,65 (м, 1Н) , 1, 88-2, 07 (м, 1Н) , 2, 34-2, 49 (м, 2Н) , 2, 57-2, 72 (м, 2Н) , 3,31-
3, 45 (м, 2Н) , (м, 6Н) , 7, 47 Гц, 2Н) , 7,74 Гц, 2Н), 8,77 Гц, 1Н), 9,23 Гц, 1Н) , 9,81 (уш. с, 2Н) . C26H25F3N6OS. HCI МС m/z 527 (М+Н) +
229
З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-
(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,42-1,61 (м, 1Н), 1,902,06 (м, 1Н) , 2, 36-2, 46 (м, 2Н) , 2, 56-2, 68 (м, 2Н) , 3,06-3,19 (м, 4Н), 3,523, 60 (м, 4Н) , 3,56 (с, 2Н) , 3,98 (с, ЗН) , 7,39 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,04 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,56
(уш. с, 1Н).
C24H26N6O2S МС m/z 4 63 (М+Н) +
228
5-[5-оксо-8- [4-[ (3-оксопиперазин-1-ил)метил]фенил]-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил ] - 3 -
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6, свободное основание) 8 1,4 61,69 (м, 1Н) , 1,87-2,11 (м,
IH) , 2, 34-2, 50 (м, 2H) , 2,55-2,72 (м, 4Н), 2,95 (с, 2Н), 3,13-3,28 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н) , 7,38 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,56 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,79 (уш. с, 1Н), 8,77 (д, J=2,l Гц, 1Н), 9,22 (д, J=2,l Гц, 1Н) .
C24H2iF3N602S. HCI МС m/z 515 (М+Н) +
227
5-[8-[4-[ [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 5 1, 64-1, 80 (м, 1Н) , 2,25 (к, J=9,4 Гц, 1Н), 2, 58 (к, J=10,5 Гц, 2Н) , 2, 65-2, 78 (м, 2Н) , 2,893,23 (м, 8Н), 3,56-3,72 (м, 2Н) , 3,95-4,14 (м, 2Н) , 4,65 (с, 1Н) , 7,30 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 12,02 (уш. с, 1Н).
C26H27F3N602S. HCI МС m/z 545 (М+Н) +
5-[8- [4-[(4-амино-1-пиперидил)метил]фенил]-5-
/-N
H2N
оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сУ 5 1,15-1,39 (м, 2Н), 1,431,61 (м, 1Н) , 1, 63-1, 77 (м, 2Н), 1,87-2,11 (м, ЗН) , 2, 33-2, 48 (м, ЗН) , 2,532,69 (м, 4Н), 2,70-2,86 (м, 2Н) , 3,53 (с, 2Н) , 7,35 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,77 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н). C25H25F3N6OS МС m/z 515 (М+Н) +
220
F S^N
5-[8-[4-[ (4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 5 0, 86 (с, 2Н) , 1,471,78 (м, ЗН), 2,18-2,44 (м, 2Н) , 2, 47-2, 64 (м, 2Н) , 2,64-2,76 (м, 2Н), 2,763,00 (м, 4Н), 2,98-3,31 (м, 4Н), 3,70 (с, 2Н), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,01 (уш. с, 1Н), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н) .
C27H27F3N6OS. HCI MC m/z 541 (M+H) +
219
З-хлор-5- [8- [4- [ (4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМС0-с/6) 5 1, 45-1, 63 (м, 1Н) , 1,872,07 (м, 1Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,87-3,13 (м, 4Н), 3,30-3,45 (м, 4Н), 3,67 (с, 2Н) , 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,55 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 8,55 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 10,48 (уш. с, 1Н) .
C24H25C1N60S. HCI МС m/z 481 (М+Н) +
217
5- [8- [4-
(морфолинометил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1, 43-1, 67 (м, 1Н) , 1,872,10 (м, 1Н), 2,33-2,48 (м, 6Н) , 2, 57-2, 71 (м, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,593,68 (м, 4Н) , 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,55 (д,
J=8,l Гц, 2H) , 8,77 (д, J=2,l Гц, IH) , 9,22 (д, J=2,0 Гц, IH).
C24H22F3N5O2S MC m/z 502 (M+H) +
207
/-N
HN^
З-хлор-5-[5-OKCO-8-[4-
(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,48-1,71 (м, 1Н) , 2,04-2,28 (м, 1Н), 2,402,70 (м, 4Н), 2,72-2,91 (м, 4Н) , 3, 30-3, 45 (м, 4Н) , 3,67 (с, 2Н) , 7,26 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,52 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 8,08 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н). C23H23C1N60S. HCI МС m/z 4 67
(М+Н) +
Этил-4-[[4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]пиперазин-1-карбоксилат.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,26 (т, J=7,2 Гц, ЗН) , 1,52-1,81 (м, 1Н), 2,132,36 (м, 1Н), 2,38-2,54 (м, 4Н), 2,54-2,83 (м, 4Н), 3, 38-3, 60 (м, 4Н) , 3,63 (с, 2Н) , 4,14 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,2 Гц,
2Н), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 8,37 (с, 1Н) , 9,10 (с, 1Н) .
C27H27F3N603S МС m/z 573 (М+Н) +
4- [[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил] метил] -Заметил пиперазин-1-карбоксамид.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 5 1,62-1,81 (м, 1Н) ,
(м,
1Н), 2,42-
2,56 (м, 4Н), 2,56-2,77
J=4,5 Гц,
4Н) , (к, (Д, (Д, (Д, (Д,
558
(м,
4,45
7,27
7,56
8,37
9, 11
т/z
4Н), 2,82 (д, ЗН) , 3,30-3,45 3, 61 (с, 2Н) , J=4,7 Гц, 1Н), J=7,3 Гц, 2Н) , J=7,9 Гц, 2Н) , J=2,2 Гц, 1Н), J=2, 2 Гц, 1Н) . C26H26F3N702S МС (М+Н) +
5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 1, 59-1, 80 (м, 1Н) , 2,162,35 (м, 1Н), 2,40-2,51 (м,
4H) , 2, 52-2, 81 (м, 4H) , 3,38-3,56 (м, 4H), 3,61 (c, 2H), 7,27 (д, J=7,l Гц, 2H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,37 (д, J=2,3 Гц, IH), 9,11 (д, J=2,3 Гц, IH) .
C24H23F3N6OS MC m/z 501 (M+H) +
~A °
трет-бутил-4-[[4-[6-[6-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]метил]пиперазин-1-карбоксилат.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 5 1,46 (с, 9Н) , 1,591,80 (м, 1Н), 2,16-2,35 (м, 1Н) , 2,40-2,51 (м, 4Н) , 2, 52-2,81 (м, 4Н) , 3,383, 56 (м, 4Н) , 3, 61 (с, 2Н) , 7,27 (д, J=7,l Гц, 2Н), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 9, 11 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C29H31F3N603S МС m/z 601 (М+Н) +
243
HN^
5-[8-(4-морфолин-2-илфенил)-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 5 1, 57-1, 77 (м, 1Н) ,
2,19-2,36 (м,
2, 62 (м, 2Н) , 2, 2Н) , 3,01-3,17 3,17-3,37 (м,
3, 57 (м, 1Н) , 3, 1Н), 4,28 (д, 2Н), 5,12 (д, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н), 8,35 (д, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 10,32 (уш. C23H2oF3N502S. HCI (М+Н) +
1Н), 2,4763-2,78 (м, (м, 1Н) , 1Н), 3,4155-3,7 6 (м, J=7,6 Гц, J=10,7 Гц, J=8,l Гц, J=8,l Гц, J=2,2 Гц, J=2,2 Гц, с, 2Н). МС m/z 488
241
5-[8-[4-(4-метилморфолин-2-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-о!) 5 1, 62-1, 79 (м, 1Н) , 2,15-2,36 (м, 1Н), 2,54 (к, J=10,7 Гц, 2Н) , 2,62-2,83 (м, ЗН) , 2,87 (с, ЗН) ,
3,58 1Н) , 4,56 5,41 7,37 7, 64 8,36
1Н), 3,44-
1Н) , 1Н) ,
(м, 1Н) , 3, 57-3, 69 (м,
(т, (Д, (Д, (Д, (Д,
4,19-4,34
J=12,5 Гц,
J=10,8 Гц, 1Н) ,
J=7,9 Гц, 2Н) , J=7,9 Гц, 2Н) , J=2,2 Гц, 1Н), 9, 10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C24H22F3N502S. HCI МС m/z 502
(M+H) +
2-{4-[7-(б-циано-5-метил(3-пиридил))-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенил}-N-метилацетамид. 4i ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1, 54-1, 56 (м, 1Н) , 1,96-2,0 (м, 1Н) , 2,40-2,45
(м, ЗН) , 2, 58-2, 63 (м, 7Н) , 3,51 (с, 2Н) , 7, 34-7, 36 (м, 2Н, J=8,2 Гц), 7,47-7,49
(м, 2Н, J=8,2 Гц), 8,15 (д, IH, J=l, 6 Гц) , 8,73 (д, 1Н, J=2,2 Гц) C22H21N5O2C МС m/z 420,2 (М+Н)+
Пример '
A. N-(4-(1-Метилпиперидин-4-карбонил)фенил)ацетамид, 15с
5-[8-[4-(1-Метилпиперидин-4-карбонил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Хлорид алюминия (4,23 г, 31,77 ммоль) добавляли порциями в атмосфере азота к смеси 1-метилпиперидин-4-карбонилхлорида (1,71 г, 10,58 ммоль) и N-фенилацетамида (1,71 г, 12,71 ммоль) в ДХЭ (35 мл) при 0 °С. Смесь перемешивали при 85°С в течение ночи, оставляли для охлаждения до КТ и выливают в смесь льда и б, 0 М
водного раствора NaOH. Раствор подщелачивали до рН от 10 до 11, и водный слой экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, высушивали над MgS04, фильтровали, концентрировали, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН: ДХМ 1: 9 в ДХМ от 0 до 100%) с получением N-(4-(l-метилпиперидин-4-карбонил)фенил)ацетамида (1,21 г, 47%) в виде твердого вещества. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,78-1,90 (м, 4Н) , 2,00-2,13 (м, 2Н) , 2,20 (с, ЗН) , 2,29 (с, ЗН) , 2,83-2,98 (м, 2Н) , 3, 08-3, 28 (м, 1Н) , 7,62 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,81 (уш. с, 1Н) , 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н) . C15H20N2O2 МС m/z 261 (М+Н)+.
В. (4-Аминофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанон, 15d
H2N
Водный 2,0 н. раствор НС1 (15,37 мл, 30,74 ммоль) добавляли к раствору N-(4-(1-метилпиперидин-4-карбонил)фенил)ацетамида
(1,2 г, 4,61 ммоль) в МеОН (8 мл) . Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, оставляли для охлаждения до КТ, и смесь подщелачивали до рН 9-10 водным 10,0 М раствором NaOH и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением (4-аминофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанона (0,848 г, 84%), непосредственно используемого на следующей стадии. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 77-1, 92 (м, 4Н) , 2,01-2,17 (м, 2Н) , 2,31 (с, ЗН) , 2, 85-2, 98 (м, 2Н) , 3, 05-3, 24 (м, 1Н) , 4,11
(уш. с, 2Н) , 6,65 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,80 (д, J=8,7 Гц, 2Н) . Ci3H18N20 МС m/z 219 (М+Н)+.
С . 1-((4-(1-Метилпиперидин-4-
карбонил)фенил)амино)циклобутанкарбонитрил, 15д
NH^N
Циклобутанон (0,435 мл, 5,77 ммоль) добавляли к раствору (4-аминофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанона (0,84 г, 3,84 ммоль) в смеси уксусной кислоты (2,5 мл) и МеОН (25 мл) . Раствор перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре до
добавления триметилсилилцианида (0,963 мл, 7,698 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи, осторожно добавляли водный 1,0 М раствор ЫагСОз (100 мл), и раствор экстрагировали ДХМ. Органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. В результате хроматографии на силикагеле
(градиент МеОН: ДХМ 1: 9 в ДХМ от 0 до 10 0%) получили 1-((4-(1-метилпиперидин-4-карбонил)фенил)амино)циклобутанкарбонитрил (0,5 г, 44%) в виде желтого твердого вещества. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 76-1, 95 (м, 4Н) , 2,00-2,13 (м, 2Н) , 2,13-2,27
(м, 2Н) , 2,29 (с, ЗН) , 2, 32-2, 47 (м, 2Н) , 2, 77-2, 88 (м, 2Н) , 2, 88-2, 97 (м, 2Н) , 3, 03-3, 24 (м, 1Н) , 4,67 (уш. с, 1Н) , 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,87 (д, J=8,7 Гц, 2Н) . Ci8H23N30 МС m/z 298
(М+Н) +.
D. 5-[8-[4-(1-Метилпиперидин-4-карбонил)фенил]-5-оксо-7-
тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 144
Смесь 5-амино-З-(трифторметил)пиколинонитрила (0,28 г,
1, 496 ммоль), 1- ( (4-(1-метилпиперидин-4-
карбонил)фенил)амино)циклобутанкарбонитрила (0,444 г, 1,493 ммоль) и тиофосгена (0,172 мл, 2,244 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали при 65°С в течение ночи. Смесь оставляли для охлаждения до КТ, выливали в смесь вода/лед и экстрагировали ДХМ. Органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. В результате хроматографии на силикагеле
(градиент МеОН: ДХМ 1: 9 в ДХМ от 0 до 100%) получили остаток, который впоследствии растирали с Et20 с получением 5-(5-(4-(1-метилпиперидин-4-карбонил)фенил)8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила
(0, 202 г, 26%) в виде твердого вещества. гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 57-1, 85 (м, 1Н) , 2, 04-2, 22 (м, ЗН) , 2,21-2,39
(м, ЗН) , 2,62 (с, ЗН) , 2, 69-3, 08 (м, 4Н) , 3, 07-3, 39 (м, 2Н) , 3,32-3,81 (м, 2Н) , 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,16 (д, J=8,0 Гц,
2Н) , 8,37 (с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н) . C26H24F3N5O2S МС m/z 528 (М+Н)+. Пример 1б
А. трет-Бутиловый эфир 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты, 16Ь
5-[8-[1-(1-Метил-4-пиперидил)индол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 251
В круглодонную колбу емкостью 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой и входом для азота, вносили трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (8 г, 3 9,7 ммоль) и триэтиламин (6,08 мл, 43,7 ммоль) в ДХМ (125 мл) и охлаждали в ледяной бане под легким потоком азота. В течение 10-15 мин по каплям добавляли метансульфонилхлорид (3,7 мл, 4 7,7 ммоль). Смесь оставляли для достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор промывали водой (70 мл), высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла (11,1 г, 100%). CnH21N05S МС m/z 280 (М+Н)+.
В. трет-Бутиловый эфир 4-(5-нитроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 16с
5-Нитро-1Я-индол (2 г, 12,3 ммоль) растворяли в ДМФ (30 мл)
и охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота. Добавляли гидрид
натрия (60% в минеральном масле, 0, 543 г, 13,5 ммоль) одной
порцией. Смесь перемешивали в течение 3 0 мин, оставляя ее при
этом для достижения комнатной температуры. Впоследствии раствор
нагревали при 100 °С, после чего добавляли по каплям раствор
трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой
кислоты (4,14 г, 16,7 ммоль) в ДМФ (40 мл) двумя порциями с
интервалом 3 0 мин. Реакцию продолжали в течение 4 ч при 10 0°С и
впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры.
В смесь вносили дополнительное количество гидрида натрия (60% в
минеральном масле, 0,543 г, 13,5 ммоль) и через 30 мин добавляли
по каплям раствор трет-бутилового эфира 4-
метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (4,14 г, 16,7 ммоль) в ДМФ (40 мл) . Реакцию продолжали еще 4 ч при комнатной температуре и гасили водой (200 мл) . Органическую смесь экстрагировали ЭА (2x4 0 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ в гептане от 0 до 60% и впоследствии ЭА в гептане от 0 до 35%) получили указанное в заголовке соединение (1,58 г, 37%). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,50 (с, 9Н) , 1,93 (кд, J=12,4, 4,4 Гц, 2Н) , 2,032,18 (м, 2Н) , 2,94 (т, J=13,3 Гц, 2Н) , 4,26-4,51 (м, ЗН) , 6,72 (д, J=3,4 Гц, 1Н) , 7,33 (д, J=3,4 Гц, 1Н) , 7,40 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 8,11 (дд, J=9,l, 2,3 Гц, 1Н) , 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C18H23N3O4 МС m/z 290 (М+Н - tBu)+.
С. трет-Бутиловый эфир 4-(5-аминоиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 16d
трет-Бутиловый эфир 4-(5-нитроиндол-1-ил)пиперидин-1-
карбоновой кислоты (1,58 г, 4,57 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и охлаждали до 0-5°С в потоке азота. Добавляли 10% Pd/ С (0,316 г) . Реакционный сосуд соединяли с баллоном, заполненным водородом. Из реакционной смеси откачивали воздух и помещали ее в атмосферу водорода (3 раза) и, наконец, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор удаляли посредством фильтрования через небольшой слой диатомовой земли, впоследствии промывали МеОН (2 х 10 мл) . Фильтрат концентрировали с получением неочищенного трет-бутилового эфира 4-(5-аминоиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,40 г, 97%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,49 (с, 9Н) , 1,87 (кд, J=12,5, 4,4 Гц, 2Н) , 2,07 (д, J=10,5 Гц, 2Н) , 2,90 (т, J=13,0 Гц, 2Н) , 3,49 (уш. с, 2Н) , 4,18-4,42 (м, ЗН) , 6,33 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 6,68 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1Н) , 6,94 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 7,09 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,17 (д, J=8,7 Гц, 1Н) . C18H25N3O2 МС m/z 316 (М+Н)+.
D. трет-Бутиловый эфир 4-[5-(1-и^аноциклобутиламино)-индол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, 1бе
К раствору полученного на предыдущей стадии промежуточного соединения (1,40 г, 4,44 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) в МеОН (50 мл) добавляли циклобутанон (0,432 мл, 4,78 ммоль). Раствор перемешивали 15 мин при комнатной температуре, после чего
добавили по каплям триметилсилилцианид (1,11 мл, 8,8 9 ммоль). По завершении добавления реакцию продолжали в течение ночи. Раствор разбавляли ЭА (100 мл) и промывали 1 М ЫагСОз (70 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали до неочищенного маслянистого остатка. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 35%) получили чистый продукт (0, 488 г, 28%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,50 (с, 9Н) , 1,88 (кд, J=12,4, 4,4 Гц, 2Н) , 2,07 (д, J=13,4, 3,4 Гц, 2Н) , 2,13-2,33 (м, 2Н) , 2,42 (ддд, J=12,l, 9,4, 7,1 Гц, 2Н) , 2, 73-3, 02 (м, 4Н) , 3,87 (уш. с, 1Н) , 4, 20-4, 48 (м, ЗН) , 6,41 (д, J=3,l Гц, 1Н) , 6,67 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н) , 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,12 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1Н) . C23H30N4O2 МС m/z 395 (М+Н)+.
Е. трет-Бутиловый эфир 4-{5-[7-(б-циано-5-
трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]индол-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, 16f
трет-Бутиловый эфир 4-[5-(1-циано-циклобутиламино)-индол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,488 г, 1,24 ммоль) и свежеприготовленный 5-изотиоцианато-3-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (0,510 г, 2,23 ммоль) смешивали в ДМА (5 мл). Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 4 ч и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (1,5 мл) и добавляли 1 М НС1 (1,5 мл) . Перемешивание поддерживали в течение ночи. Добавляли ЭА (25 мл), и раствор промывали 1 М раствором ЫагСОз (10 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество
очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) с получением чистого продукта (0,693 г, 89%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,51 (с, 9Н), 1,56-1,76 (м, 1Н) , 1,96 (кд, J=12,4, 4,4 Гц, 2Н) , 2,07-2,31 (м, ЗН) , 2,68 (дд, J=9,l, 7,0 Гц, 4Н) , 2,95 (т, J=12,8 Гц, 2Н) , 4, 25-4, 55 (м, ЗН) , 6,65 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,10 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н) , 7,33 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 7, 50-7, 62 (м, 2Н) , 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,14 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C3iH3iF3N603S МС m/z 569 (M+H-tBu)+.
F. 5-[8-Оксо-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-индол-5-ил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрил, соединение 24 9
Полученный на предыдущей стадии трет-бутиловый эфир 4-{5-[7-(б-циано-5-трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-индол-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 693 г, 1,11 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) . Добавляли 4 н. НС1 в диоксане (2,5 мл, 10 ммоль) при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли диэтиловый эфир (40 мл), и полученный осадок перемешивали в течение 15 мин и собирали фильтрованием на керамической воронке. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (10 мл). Твердое вещество повторно растворяли в ДХМ (40 мл) . Раствор промывали 1 М раствором ЫагСОз (10 мл), водой (20 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха с получением 0,598 г (103%) неочищенного продукта. Половину полученного продукта очищали посредством препаративной ЖХ (градиент ACN в 25 мМ водном растворе NH4HC03 от 30 до 73%) . Чистые фракции отбирали и концентрировали с получением 0,100 г (17%) желаемого продукта. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,53-
1,75 (м, 1Н) , 1, 99-2, 36 (м, 7Н) , 2,61-2,73 (м, 5Н) , 2,85-2,99 (м, 2Н) , 3,40 (д, J=12,6 Гц, 2Н) , 4,32-4,51 (м, 1Н) , 6,65 (д,
J=3,2 Гц, IH), 7,09 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, IH), 7,38 (д, J=3,4 Гц, IH) , 7, 53-7, 63 (м, 2H) , 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,14 (д, J=2,l Гц, 1Н) . C26H23F3N6OS МС m/z 525 (М+Н) + .
G. 5-[8-[1-(1-Метил-4-пиперидил)индол-5-ил]-5-оксо-7-
тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 251
К раствору 5-[8-оксо-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-индол-5-ил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрила (0,30 г, 0,572 ммоль) в ДХЭ (2,25 мл) добавляли формальдегид (37% мае. в воде, 0,30 мл, 4,00 ммоль) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 0 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,30 г, 1,41 ммоль) в 3 порциях в течение 4 5 мин. Реакцию продолжали в течение ночи и разбавляли ДХМ (50 мл) . Раствор последовательно промывали 1 М раствором Na2C03 (25 мл) и водой (30 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. В результате препаративной ЖХ (градиент ACN в 25 мМ водном растворе NH4HC03 от 41 до 83%) после удаления растворителя получили чистый продукт в виде липкого твердого вещества. В результате растирания в диэтиловом эфире (2 мл) получили белый порошок (0,056 г, 18%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 48-1, 77 (м, 1Н) , 2,03-2,31 (м, 7Н) , 2,41 (с, ЗН) , 2, 68-2, 75 (м, 4Н) , 3,09 (м, 2Н) , 4,16-4,38 (м, 1Н) , 6,64 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 7,08 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1Н) , 7,37 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 7,56 (м, 2Н) , 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,14 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C27H25F3N6OS МС m/z 539 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере 16 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или
желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-бил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,38-1,б0(м, 1Н) , 1,882,04 (м, 1Н) , 2,40 -2,59 (м, 2Н) , 2, 60 -2, 74 (м, 2Н), 3,08 (т, J=6,6 Гц, 2Н) , 3,35 (д, J=13,8 Гц, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3,86 (т, J=6, б Гц, 5Н) , 4,89 (уш. с, 1Н) , 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,59 (с, 1Н), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н) .
C23Hi9F3N602S МС m/z 501 (М+Н)+
5-[8- [2- [ [1- (2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метилпиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,40-1,б1(м, 1Н) , 1,96
IH), 2,42-2,57
2Н) , 2, 60-2, 73 (м, 2Н) ,
3,01 (т, J=6,7 Гц, 2Н),
3,86 (м, 2Н) , 4,89 (м,
1Н) , 7,09-7,15 (м, 1Н) ,
7,46-7,72 (м, 2Н), 8,78
(с, 1Н), 9,25 (с, 1Н),
12,45 (с, 0,5Н), 12,50
(с, 0,5Н)
C22Hi7F3N602S МС m/z 4 87
(М+Н) +
250
5-[8-[1- (2-
гидроксиэтил)индол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
4t ЯМР (300 МГц,
J=5, 2
хлороформ- о!) 8 1,48-1,74 (м, 2Н) , 2,13-2,33 (м, 1Н), 2,68 (дд, J=9,l, 7,0 Гц, 4Н) , 4,00 (т, J=5,l
Гц, 2Н), 4,33
Гц, 2Н), 6,64 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1Н) , 7,01 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,33 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,357,45 (м, 1Н) , 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н). C23H18F3N5O2S МС m/z 48 6 (М+Н)+
249
5-[5-ОКСО-8- [1- (4-
\Ч 0
00 0
пиперидил)индол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (3 00 МГц, хлороформ-d) 8 1,56-1,70
(м, 1Н), 2,08-2,31 (м, 5Н) , 2,68 (дд, J=9,l, 7,0 Гц, 4Н) , 2, 92-3, 01 (м, 2Н) , 3, 36-3, 59 (м, 2Н) , 4,43 (п, J=8,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 7,51-7,66 (м, 2Н) , 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9, 14 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C26H23F3N6OS МС m/z 52 5
(М+Н)+
248
00Р
' 0
5-[8-[1- (2-
гидроксиэтил)индол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,56-1,84 (м, 2Н) , 2, 17-2, 30 (м, 1Н) , 2, 62-2, 74 (м, 4Н) , 4,04 (к, J=5,3 Гц, 2Н), 4,35 (т, J=5, 2 Гц, 2Н) , 6,64 (д, J=3,l Гц, 1Н) ,
7,10 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, IH) , 7,32 (д, J=3,2, 2,0 Гц, IH) , 7, 46-7, 76 (M, 2H), 8,41 (д, J=2,2 Гц, IH), 9,14 (д, J=2,2 Гц, IH) .
C23Hi8F3N502S MC m/z 48 6 (M+H)+
245
NyNH
5-[8-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (3 00 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,40-1,58 (м, 1Н), 1,97
(п, J=9, 3 Гц, 1Н) , 2, 352,57 (м, 2Н) , 2, 54 (с, ЗН) , 2, 57-2, 75 (м, 2Н) , 3,32 (с, 1Н) , 7,11 (дд, J=8, 4, 1, 9 Гц, 1Н) , 7, 49
(м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 8,78 (д, J=2,l Гц, 1Н), 9,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 12,50 (с, 1Н). C2iH15F3N6OS МС m/z 457
(М+Н)+
244
5-[8-(1-метилбензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (3 00 МГц, ДМСО-с/6)
5 1,42-1,57 (M, IH),
1,91-2,05 (M, IH) , 2,42-
2,58 (м, 2H), 2,59-2,74
(м, 2H), 3,92 (с, 3H),
7,29 (дд, J=8,5, 1,9 Гц,
IH) , 7,70 (д, J=l,8 Гц,
IH) , 7,79 (д, J=8,5 Гц,
IH) , 8,35 (с, IH) , 8,79
(д, J=2,l Гц, IH), 9,25
(д, J=2, 1 Гц, IH) .
C2iHi5F3N6OS MC m/z 457
(M+H)+
5- [8- [1- [1- (2-
гидроксиэтил)-4-
пиперидил]индазол-5-ил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-6-
ил]-З-метокси-пиридин-2-
карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
225
J~-h
хлороформ-d) 8 1,56-1,78 (м, 1Н) , 2, 05-2, 53 (м, 7Н) , 2, 57-2, 78 (м, 6Н) ,
\ M
N'IN
3,16 (т, J=5, 1 Гц, 2Н) , 3, 50 (м, 1Н) , 3,69 (т,
5, 1 Гц, 2Н) , 3, 94-4, 03
(с, ЗН) , 4, 45-4, 68 (м,
1Н) , 7,16-7,39 (м, 2Н) , 7, 55-7, 82 (м, ЗН) , 8,068,21 (м, 1Н), 8,38-8,57 (м, 1Н).
C27H29N7O3S МС m/z 532 (М+Н)+
215
З-метокси-5-[8-[2-(1-метил-4-
S \
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,45-1,62 (м, 1Н), 1,90-2,05 (м, 1Н), 2,072,20 (м, 5Н), 2,24 (с, ЗН), 2,42-2,57 (м, 2Н), 2, 58-2, 70 (м, 2Н) , 2,872,98 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,40-4,62 (м, 1Н), 7,18 (дд, J=9,l, 1,9 Гц, 1Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 8,07 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,48 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 8, 61 (с, 1Н) .
C26H27N7O2S МС m/z 502 (М+Н)+
214
S \
З-метокси-5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1, 46-1, 62 (м, 1Н) , 1, 90-2, 22 (м, 5Н) , 2,442,57 (м, 2Н), 2,58-2,82 (м, 4Н) , 3, 10-3, 19 (м, 2Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,56-4,70 (м, 1Н) , 7,18 (дд, J=9,l, 1,9 Гц, 1Н) , 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,81 (с, 1Н, 8,07 (д, J=l,8 Гц,
IH), 8,48 (Д, J=l,8 Гц,
IH), 8,58 (с, IH).
C25H25N702S МС m/z 488
(M+H)+
213
З-метокси-5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,42-1,60 (м, 1Н), 1,90-2,02 (м, ЗН), 2,122,20 (м, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,41-2,56 (м, 2Н), 2, 58-2, 69 (м, 2Н) , 2,882,97 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,59-4,73 (м, 1Н), 7,36 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,95 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 8,06 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,23 (с, 1Н) , 8,48
(д, J=l, 8 Гц, 1Н) . C26H27N7O2S МС m/z 502
(М+Н)+
212
5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-З-метоксипиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1,44-1,62 (м, 1Н), 1,86-2,14 (м, 5Н), 2,08 (с, ЗН) , 2, 42-2, 56 (м,
2H), 2,58-2,72 (м, 2H),
2,75-2,88 (м, IH), 4,00
(с, 3H), 4,49-4,61 (м,
IH) , 4, 93-5, 08 (M, IH) ,
7,39 (дд, J=8,9, 1,9 Гц,
IH) , 7,86 (д, J=l,9 Гц,
IH) , 7,97 (д, J=8,9 Гц,
IH) , 8,06 (д, J=l,9 Гц,
IH) , 8,24 (с, IH) , 8,48
(д, J=l, 8 Гц, IH) .
C27H27N703S MC m/z 530
(M+H)+
З-метокси-5-[5-оксо-8-[1-
(4-пиперидил)индазол-5-
ил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
4t ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5
N
2, 30 (м, 5Н) , 2,40-2,55
211
' s ь,
(м, 2Н) , 2,58-2,71 (м, 2Н), 2,73-2,90 (м, 2Н),
3,14-3,24 (м, 2Н) , 4,00
(с, 4Н) , 4, 74-4, 84 (м, 1Н), 7,37 (дд, J=8,9, 1,9
Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 8,06 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 8, 48 (д, J=l, 8 Гц, 1Н) . C25H25N7O2S МС m/z 488 (М+Н)+
199
5-[8-[2-(1-метил-4-пиперидил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
F S/-N
диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,43-1,71 (м, 1Н), 1, 85-2, 05 (м, 1Н) , 2,062,36 (м, 6Н), 2,24 (с, ЗН), 2,40-2,77 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н) , 4,42-4,65 (м, 1Н) , 6,99 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,59 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н). C26H24F3N7OS МС m/z 54 0 (М+Н)+
198
F s^N
5-[8-[2-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,45-1,65 (м, 1Н), 1,86-2,04 (м, 1Н), 2,07
(с, ЗН), 2,08-2,28 (м, 4Н) , 2,41-2,72 (м, 4Н) , 2, 70-2, 85 (м, 2Н) , 3, 924,08 (м, 1Н) , 4,46-4,64
(м, 1Н) , 4, 76-4, 84 (м, 1Н) , 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7,91
(д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,60
(с, IH), 8,79 (с, IH), 9,25 (с, IH).
C27H24F3N702S MC m/z 568 (M+H)+
183
N
3- хлор-5-[8-[1-(1-метил-
4- пиперидил)индазол-5-
ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су
5 1,44-1,65 (м, 1Н),
1, 88-2, 05 (м, ЗН) , 2, 12-
2,24 (м, 4Н), 2,26 (с,
ЗН), 2,40-2,55 (м, 2Н),
2, 57-2, 70 (м, 2Н) , 2,87-
3,00 (м, 2Н), 4,55-4,75
(м, 1Н) , 7,35 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,95 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 8,23 (с, 1Н) , 8,56 (с, 1Н) , 8, 92 (с, 1Н) . C25H24C1N70S МС m/z 50 6
(М+Н)+
182
J-N
S \
N H
З-хлор-5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,40-1,66 (м, 1Н), 1,82-2,14 (м, 5Н) , 2,402,56 (м, 2Н), 2,58-2,66 (м, 2Н) , 2, 68-2, 82 (м, 2Н) , 3,06-3,18 (м, 2Н) , 4, 68-4, 85 (м, 2Н) , 7,35
(д, J=8,9 Гц, IH) , 7,84 (с, IH) , 7,95 (д, J=8,9 Гц, IH), 8,23 (с, IH), 8,56 (с, IH) , 8,92 (c, IH) .
C24H22C1N70S MC m/z 4 92 (M+H)+
181
"Vl °
S \
3- хлор-5-[8-[2-(1-метил-
4- пиперидил)индазол-5-
ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су
5 1,36-1,55 (с, 1Н),
1, 80-1, 95 (м, 1Н) , 1,97 -
2,14 (м, 4Н), 2,16 (с,
ЗН), 2,33-2,47 (м, 2Н),
2, 49-2, 63 (м, 2Н) , 2,75-
2,90 (м, 2Н) , 4,34-4,56
(м, 1Н) , 7,08 (д, J=9,l
Гц, 1Н), 7,72 (м, 2Н),
8,51 (м, 2Н), 8,85 (с,
1Н) .
C25H24C1N70S МС m/z 50 6 (М+Н)+
180
NVi °
S \
N H
З-хлор-5-[5-оксо-8- [2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-бил]пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,44-1,62 (м, 1Н), 1,85 -2, 05 (м, 5Н) , 2, 42-2, 56 (м, 2Н) , 2, 58-2, 79 (м, 4Н) , 2,99-3,19 (м, 2Н) ,
4, 52-4, 68 (M, IH) , 7,16 (дд, J=9,0, 1,9 Гц, IH) , 7,79 (м, 2H), 8,45-8,72 (м, 2H) , 8,93 (д, J=2,0 Гц, IH).
C24H22C1N70S MC m/z 4 92 (M+H)+
179
F J~N
5- [8- [2- (2-
метоксиэтил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-бил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (3 00 МГц, хлороформ-d) 8 1,59-1,80
(м, 1Н) , 2,23 (дт, J=10, 8, 8,9 Гц, 1Н) , 2, 70
(дд, J=9,0, 7,1 Гц, 4Н), 3,38 (с, ЗН) , 3,91 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 4,64 (т, J=5,0 Гц, 2Н) , 6,95 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,657,78 (с, 1Н) , 7,87 (дд, J=8, 8, 1,8 Гц, 1Н) , 8,16
(с, 1Н), 8,41 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,15 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C23Hi9F3N602S МС m/z 501 (М+Н)+
175
З-метокси-5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил.
J~~H
s \
гЕ ЯМР (300 МГц, flMC0-d6) 5 1, 42-1, 68 (м, IH) , 1,97
(м, IH) , 2, 41-2, 58 (м, 2H), 2,59-2,70 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН) , 3,86 (т, J=5,l Гц, 2Н) , 4,00 (с, ЗН), 4,65 (т, J=5,1 Гц, 2Н) , 7,19 (дд, J=9,l, 2,0 Гц, 1Н) , 7, 69-7, 92 (м, 2Н) , 8,07 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,53
(с, 1Н) .
C23H22N6O3S МС m/z 4 63 (М+Н)+
174
F /-N
5-[8-(2-метилиндазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯШ (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,60-1,75 (м, 1Н) , 2,10-2,38 (м, 1Н), 2,60-2,76 (м, 2Н), 4,29 (с, ЗН), 7,13 (дд, J=9, 0, 2,0 Гц, 1Н) , 7, 65 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 8,06 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н). C2iHi5F3N6OS МС m/z 457 (М+Н)+
173
З-метокси-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-6-
ил]пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,42-1,62 (м, 1Н), 1,87-2,10 (м, 1Н) , 2,402,57 (м, 2Н), 2,58-2,72 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,82 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,63 (т, J=5,2 Гц, 2Н) , 7,36 (дд, J=9, 0, 1,9 Гц, 1Н) , 7,757,97 (м, 2Н) , 8,07 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,23 (с, 1Н), 8,48 (д, J=l,8 Гц, 1Н) .
C23H22N6O3S МС m/z 4 63 (М+Н)+
172
5- [8- [2- (2-
метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯШ (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,41-1,68 (м, 1Н), 1,872,05 (м, 1Н), 2,44-2,57
2Н) , 2, 60-2, 68 (м,
1Н), 3,26 (с, 4Н), 3,86
(т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,65
(т, J=5,l Гц, 2Н) , 7,18
(дд, J=9,l, 2,0 Гц, 1Н) ,
7, 66-7, 96 (м, 2Н) , 8,54
(с, 1Н) , 8,79 (д, J=2,l
Гц, 1Н), 9,25 (д, J=2,l
Гц, 1Н) .
C23Hi9F3N602S MC m/z 501 (M+H)+
171
1 О
J-N
S \
З-хлор-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,44-1,60 (м, 1Н), 1,882,05 (м, 1Н), 2,41-2,56 (м, 2Н) , 2, 58-2, 72 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,82 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,63 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 7,35 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1Н) , 7,83 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 8,23 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,93 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) . C22Hi9ClN602S МС m/z 4 67 (М+Н)+
170
5-[8-[1- (2-
метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,44-1,62 (м, 1Н), 1, 90-2, 05 (м, 1Н) , 2,422,57 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,82 (т, J=5,2 Гц, 2Н),
4,63 (T, J=5,2 Гц, 2H),
7,35 (дд, J=8,8, 1,9 Гц,
IH) , 7,84 (д, J=l,9 Гц,
IH) , 7,89 (д, J=8,9 Гц,
IH) , 8,24 (с, IH) , 8,79
(д, J=2,l Гц, IH) , 9,25
(д, J=2, 1 Гц, IH) .
C23Hi9F3N602S MC m/z 501
(M+H)+
З-хлор-5-[8-[2-(2-
метоксиэтил)индазол-5-
ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
% О
гЕ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,43-1,69 (м, 1Н),
J~~N
S \
1,91-2,05 (м, 1Н) , 2,44-
169
2, 58 (м, 2Н) , 2,58-2,68
(м, 2Н), 3,26 (с, ЗН),
3,86 (т, J=5, 1 Гц, 2Н) ,
4,65 (т, J=5,1 Гц, 2Н),
7,17 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1Н) , 7,64-7,91 (м, 2Н) , 8, 46-8, 67 (м, 2Н) , 8,93 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) .
C22Hi9ClN602S МС m/z 4 67 (М+Н)+
З-хлор-5-[8- (1-
метилиндазол-5-ил)-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
168
диазаспиро[3.4]октан-б-
ил] пиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,59-1,71
(м, 1Н) , 2, 13-2, 35 (м,
IH) , 2, 53-2, 77 (м, 4H) ,
4,16 (с, ЗН) , 7,28 (дд,
J=8,8 Гц, 2Н) , 7,61 (д,
J=8, 8, 1,9 Гц, 1Н) , 7,70
(д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,10
(с, 1Н) , 8,14 (д, J=2,l
Гц, 1Н) , 8,83 (д, J=2,l
Гц, 1Н).
C20Hi5ClN6OS МС m/z 423
(М+Н)+
167
5-[8- [1- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -З-метокси-пиридин-2-карбонитрил.
2, 57
гН ЯМР (300 МГц, ДМСО-сУ 5 1,42-1,62 (м, 1Н), 1, 90-2, 05 (м, 1Н) , 2,40-
2Н), 2,58-2,70
J=5,3 Гц,
(м, 2Н) , 3,86 (дт, J=5,4, 5, 3 Гц, 2Н) , 4, 00 (с, ЗН) , 4,51 (т, J=5,4 Гц,
2Н) , 4,95
1Н) , 7,35 (дд, J=8,8, 1,9
Гц, 1Н) , 7, 74-7, 95 (м,
2Н) , 8,07 (д, J=l,9 Гц,
1Н) , 8,22 (с, 1Н) , 8,48
(д, J=l, 8 Гц, 1Н) .
C22H20N6O3S МС m/z 44 9
(М+Н)+
5- [8- [2- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б
ил]-З-метокси-пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,42-1,62 (м, 1Н), 1,87-2,07 (м, 1Н), 2,412,57 (м, 2Н), 2,58-2,71
(м, 2Н) , 3, 91 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,51 (т, J=5, 3 Гц, 2Н) , 5,03 (уш. с, 1Н), 7,18
(дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1Н) , 7,78 (д, J=9,l Гц, 1Н) , 7,82 (с, 1Н), 8,07 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,48 (с, 1Н) , 8, 52 (с, 1Н) . C22H20N6O3S МС m/z 44 9
(М+Н)+
163
З-хлор-5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,43-1,62 (м, 1Н), 1,85-2,15 (м, 1Н) , 2,402,57 (м, 2Н), 2,58-2,72 (м, 2Н) , 3,86 (т, J=5, 3 Гц, 2Н), 4,51 (т, J=5,3 Гц, 2Н) , 4,95 (уш. с, 1Н) , 7,34 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7, 70-8, 00 (м, 2Н) , 8,22 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1Н). C2IHI7C1N602S МС m/z 453
(M+H)+
162
N
J N
S \
N OH
З-хлор-5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМС0-с/6) 5 1,45-1,62 (м, 1Н), 1, 87-2, 07 (м, 1Н) , 2,432,57 (м, 2Н), 2,58-2,70
(м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 4,51 (м, 2Н), 5,02 (уш. с, 1Н) , 7,17 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1Н) , 7,67-7,95
(м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 8, 93 (д, J=2,1 Гц, 1Н) . C2iH17ClN602S МС m/z 453
(М+Н)+
161
F A,
N OH
5-[8-[2- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМС0-с/6) 5 1,45-1,65 (м, 1Н), 1, 90-2, 05 (м, 1Н) , 2,422,59 (м, 2Н), 2,59-2,72 (м, 2Н) , 3, 90 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,52 (т, J=5,3 Гц, 2Н) , 5,03 (уш. с, 1Н) , 7,17 (дд, J=9,0, 2,0
Гц, IH) , 7, 67-7, 96 (м,
2Н) , 8,53 (с, 1Н) , 8,79
(д, J=2,l Гц, 1Н) , 9,25
(д, J=2, 1 Гц, 1Н) .
C22Hi7F3N602S МС m/z 4 87
(М+Н)+
160
5-[8- [1- (2-
метоксиэтил)индазол-6-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 5 1,58-1,75
(м, 1Н) , 2, 12-2, 37 (м, 1Н) , 2, 54-2, 86 (м, 4Н) , 3, 27 (с, ЗН) , 3,82 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 4,61 (т, J=5,0 Гц, 2Н) , 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н) , 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,12 (с, 1Н) , 8,40
(д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,13
(д, J=2, 3 Гц, 1Н) . C23Hi9F3N602S МС m/z 501
(М+Н)+
5-[8- [1- (2-
гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6
5 1,40-1,67 (м, IH), 1,86-2,15 (м, IH) , 2,382,58 (м, 2Н), 2,58-2,77 (м, 2Н) , 3,86 (т, J=5, 5 Гц, 2Н) , 4,51 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,96 (т, J=5,2 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 8,23 (с, 1Н), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,25 (д, J=2,l Гц, 1Н) .
C22Hi7F3N602S МС m/z 4 87 (М+Н)+
155
З-хлор-5-[8-(1Н-индазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,40-1,58 (м, 1Н), 1, 82-2, 07 (м, 1Н) , 2,382,56 (м, 2Н), 2,57-2,70 (м, 2Н) , 7,32 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,23 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,93 (д, J=2,0 Гц, 1Н) .
Ci9Hi3ClN6OS МС m/z 409 (М+Н)+
121
трет-бутил-4-[5-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]индазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат.
1Н ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,50 (с, 9Н) , 1, 57-1, 75 (м, 1Н), 1,99-2,37 (м, 5Н), 2,532,79 (м, 4Н), 2,85-3,13
(м, 2Н) , 4, 26-4, 44 (м, 2Н), 4,53-4,70 (м, 1Н), 7,13 (дд, J=9,l, 2,0 Гц, 1Н) , 7,67 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=9,l Гц, 1Н) , 8,11 (с, 1Н) , 8,39
(д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,13
(д, J=2,2 Гц, 1Н). C3oH3oF3N703S МС m/z 569,9
(М-55)+
115
5-[5-ОКСО-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,56-1,78
(м, 1Н) , 2, 04-2, 45 (м, 5Н) , 2, 57-2, 80 (м, 4Н) , 2,83-3,02 (м, 2Н), 3,41
(д, J=12, 9 Гц, 2Н) , 4, 55-
4,73 (м, IH), 7,13 (дд,
J=9,0, 1,9 Гц, IH) , 7,67
(д, J=l,9 Гц, IH) , 7,90
(д, J=9,l Гц, IH) , 8,14
(с, IH), 8,40 (д, J=2,2
Гц, IH), 9,13 (д, J=2,2
Гц, IH) .
C25H22F3N7OS МС m/z 526,0
(М+Н)+
119
5-[5-OKCO-8- [1- (4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,58-1,76
(м, 1Н) , 2, 09-2, 46 (м, 5Н) , 2, 54-2, 80 (м, 4Н) , 2, 88-3, 06 (м, 2Н) , 3,43
(д, J=12, 9 Гц, 2Н) , 4, 524,80 (м, 1Н), 7,23-7,32
1Н), 7,65-7,75
2Н) , 8,13 (с, 1Н) , 8,39
(д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,13
(д, J=2,2 Гц, 1Н).
C25H22F3N7OS МС m/z 526,0
(М+Н)+
5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,48-1,84 (м, 4Н) , 2, 06-2, 48 (м, 6Н), 2,55-2,80 (м, 4Н), 2,90 (т, J=12, 6 Гц, 1Н) ,
3, 35 (т, J=12, 6 Гц, 1Н) , 4,08 (д, J=14,0 Гц, 1Н) ,
4, 59-4, 93 (м, 1Н) , 7,267,32 (м, 1Н) , 7,65 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,13 (с, 1Н) , 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,13 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C27H24F3N702S МС m/z 568,2 (М+Н)+
109
5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,54-1,73
(м, 1Н) , 2, 03-2, 14 (м, 2Н), 2,17-2,29 (м, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,41-2,51
(м, 2Н) , 2, 56-2, 80 (м, 4Н) , 3,08 (д, J=ll,6 Гц, 2Н), 4,35-4,65 (м, 1Н), 7, 22-7, 27 (м, 1Н) , 7,627,73 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н) , 8,39 (д, J=2,2 Гц,
IH), 9,13 (д, J=2,2 Гц, IH) .
C26H24F3N7OS МС m/z 54 0,0 (М+Н)+
Пример '.
А. Метил-4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-
оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фторбензоат, 17Ь
4-[6-[6-Циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-N-(4-пиперидилметил)бензамид, соединение 221
Метиловый эфир 4-(1-цианоциклобутиламино)-2-фторбензойной кислоты (2,0 г, 8,05 ммоль) и 5-амино-3-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (1,96 г, 10,5 ммоль) смешивали в ДМА (35 мл). Через шприц добавляли тиофосген (0,92 мл, 12,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 7 0°С в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (8,0 мл) и добавляли 1 М НС1 (8,0 мл). Перемешивание поддерживали в течение 2 ч. Добавляли ЭА (100 мл), и раствор промывали 1 М раствором Na2C03 (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в
гептане от 0 до 35%) с получением целевого продукта. Путем растирания в диэтиловом эфире (20 мл) получали метиловый эфир 4-[7- ( б-циано-5-трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (1,49 г, 39%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1, 64-1, 85 (м, 1Н) , 2,16-2,38 (м, 1Н) , 2, 48-2, 66 (м, 2Н) , 2,662,83 (м, 2Н) , 3,99 (с, ЗН) , 7,14-7,25 (м, 2Н) , 8,18 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н). C21H14F4N4O3S МС m/z 479 (М+Н)+.
В. 4-[7-(б-Г^ано-б-трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-6-
тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторбензойная кислота, 17с
Метиловый эфир 4-[7-(б-циано-5-трифторметилпиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторбензойной кислоты (1,49 г, 3,11 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) . При комнатной температуре добавляли 1 М NaOH (15 мл, 15,0 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 2-3 путем добавления 1 М НС1 (приблизительно 4 8 мл) . Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой (50 мл) . 4-[7-(б-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторбензойную кислоту собирали в виде твердого вещества и высушивали в высоком вакууме (2,93 г, 94%) . гН ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 8 1, 48-1, 74 (м, 1Н) , 1,85-2,11 (м, 1Н) , 2, 38-2, 58 (м, 2Н) , 2, 59-2, 74 (м, 2Н) , 7,41 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н) , 7,49 (дд, J=10,9, 1,9 Гц, 1Н) , 8,10 (т, J=8,2 Гц, 1Н) , 8,75 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 9,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 13,56 (уш. с, 1Н) . C20H12F4N4O3S МС m/z 465 (М+Н)+.
С. трет-Бутиловый эфир 4-({4-[7-(б-циано-5-
трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторбензоиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 17d
О- (Бензотриазол-1-ил) -N, N, N'-N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU) (0,306 г, 0,808 ммоль) добавляли при комнатной температуре к перемешанному раствору 4-[7-(б-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторбензойной кислоты (0,25 г, 0,538 ммоль), трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,138 г, 0,646 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,275 мл, 1,615 ммоль) в ДХМ (12 мл) . Реакцию продолжали в течение 1 часа и впоследствии концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ЭА (40 мл) и промывали 1 М Na2C03 (25 мл) . Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 60%) с получением белого твердого вещества (0,251 г, 70%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,17-1,31 (м, ЗН) , 1,46 (с, 9Н) , 1,65-1,91 (м, 5Н) , 2,18-2,40 (м, 1Н) , 2,462,64 (м, 2Н) , 2, 64-2, 78 (м, 4Н) , 3, 35-3, 54 (м, 2Н) , 6,79 (дт, J=ll,9, 5,9 Гц, 1Н) , 7,18 (дд, J=ll,5, 1,9 Гц, 1Н) , 7,28 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C3iH32F4N604S МС m/z 561 (М+Н-Вос)+.
D. 4-[6-[6-Циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-
тиоксо-6,8- диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-N-(4-
пиперидилметил)бензамид, соединение 221
Полученное на предыдущей стадии промежуточное соединение (0,211 г, 0,291 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане (1,45 мл, 5,81 ммоль) при перемешивании. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали до
смолистого остатка. В результате препаративной ЖХ (градиент ACN в 25 мМ водном растворе NH4HCO3 от 19 до 55%) после удаления растворителя получили чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,112 г, 65%). гЕ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1,13-1,30
(м, 2Н) , 1, 49-1, 65 (м, 1Н) , 1,65-1,81 (м, ЗН) , 1,91-2,07 (м, 1Н) , 2, 39-2, 56 (м, 2Н) , 2, 55-2, 75 (м, 4Н) , 3,10 (д, J=12,3 Гц, 2Н) , 3,17 (т, J=6,l Гц, 2Н) , 7,38 (дд, J=8,l, 2,0 Гц, 1Н) , 7,46
(дд, J=10,3, 1,9 Гц, 1Н) , 7,80 (т, J=8,0 Гц, 1Н) , 8,60 (т, J=6, 1 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,l Гц, 1Н), 9,21 (д, J=2,l Гц, 1Н). C26H24F4N602S МС m/z 561 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере 17 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
201
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-в-
ил] -2-фтор-Л/- [ (1-метил-4-
пиперидил)метил]бензамид.
гЕ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,31-1,51 (м, 2Н) , 1, 57-1, 69 (м, 1Н) , 1, 72-1, 82 (м, ЗН) ,
ЗН), 2,19-
2,37 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,47-2,65 (м, 2Н), 2, 66-2,81 (м, 2Н) , 2, 83-
2, 97
2Н), 3,43
J=6,2 Гц, 2Н) , 6,63-6,88 (м, 1Н) , 7,17 (дд, J=ll,5,
2,0 Гц, IH) , 7,27 (д,
J=8,3 Гц, IH) , 8,30 (д,
J=8,3 Гц, IH) , 8,35 (д,
J=2,2 Гц, IH), 9,09 (д,
J=2,2 Гц, IH) .
C27H26F4N602S МС m/z 575
(M+H)+
218
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-1-метилпирролидин-3-
ил]метил]бензамид. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-сУ 5 1,46-1,72 (м, 2Н), 1,902, 09 (м, 2Н) , 2,35 (с, ЗН) , 2,40-2,81 (м, 9Н) , 3,20-3,32 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,46 (д, J=10,2 Гц, 1Н) , 7,80 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 8,66 (т, J=5,7 Гц, 1Н) , 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 9,21 (д, J=2, 0 Гц, 1Н) . C26H24F4N602S МС m/z 561 (М+Н)+
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-
ил]метил]бензамид.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,53-1,79 (м, 2Н) , 1, 96-2, 14 (м, 1Н) , 2,14-2,31 (м, 1Н) , 2,41 (с, ЗН), 2,45-2,75 (м, 9Н) , 3,45 (д, J=6,0 Гц, 2Н) , 7,14 (дд, J=11,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8, 3, 1,9 Гц, 1Н) , 8, 14 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,05 (д, J=2,2 Гц, 1Н). C26H24F4N602S МС m/z 561 (М+Н)+
216
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[(1-метилазетидин-З-ил)метил]бензамид.
гЯ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1,43-1,66 (м, 1Н), 1,862,06 (м, 1Н), 2,33-2,46 (м, 2Н) , 2, 56-2, 74 (м, 2Н) , 2,80 (дд, J=ll,4, 5,0 Гц, ЗН) , 2, 92-3, 10 (м, 1Н) , 3, 46-3, 62 (м, 2Н) ,
1Н), 3,88-
4,00 (м, 1Н), 4,01-4,12
(м, 1Н) , 4, 12-4,26 (м,
1Н), 7,55 (д, J=8,2 Гц,
2Н), 8,09 (д, J=8,2 Гц,
2Н), 8,77 (д, J=2,0 Гц,
1Н) , 8,91 (дт, J=19,8, 5,6
Гц, 1Н) , 9,23 (д, J=2,0
Гц, 1Н), 10,24 (уш. с,
IH) .
C25H23F3N602S 529 (M+H)+
HCI MC m/z
206
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(ЗЯ)-1-метилпирролидин-3-
ил]метил]бензамид.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су
5 1,40-1,64 (м, 2Н), 1,80-
(м,
2H) ,
2,24
(с,
2,28
-2,47
(м,
6Н) ,
2,75
(м,
ЗН) ,
3,26
J=6, 3
ГЦ,
2Н) ,
7, 52
J=8, 1
ГЦ,
2Н) ,
8, 04
J=8, 0
ГЦ,
2Н) ,
8,70
J=5, 7
ГЦ,
1Н) ,
8,77
J=2, 1
ГЦ,
1Н) ,
9, 23
543
204
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(3S)-3-пиперидил]метил]бензамид. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1, 33-1, 52 (м, 1Н) , 1, 521,72 (м, 2Н) , 1,72-1,86 (м, 2Н) , 1, 92-2, 11 (м, 1Н), 2,30-2,45 (м, 1Н), 2, 45-2, 58 (м, 2Н) , 2, 58-
2,74
4Н) , 2,98 (д,
J=12,2 Гц, 1Н) , 3,07 (д,
J=ll, 8 Гц, 1Н) , 3,18 (т,
J=6, 7 Гц, 2Н) , 3,4 (уш. с,
1Н) , 7,38 (д, J=8,l Гц,
1Н) , 7,47 (д, J=10,3 Гц,
1Н) , 7,80 (т, J=7,9 Гц,
1Н) , 1Н) , 1Н) .
C26H24F4N6O2S (М+Н)+
1Н) , 8,61 (т, J=6,l Гц,
8,75 (д, J=2,l Гц,
561
9,21 (д, J=2,0 Гц,
т/ z
203
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-1-метил-3-
пиперидил]метил]бензамид. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 0,78-1,05 (м, 1Н), 1,341,52 (м, 1Н), 1,54-1,74
(м, 4Н) , 1, 74-1, 92 (м, 2Н) , 1, 92-2, 08 (м, 1Н) , 2,15 (с, ЗН), 2,39-2,58
(м, 2Н) , 2, 58-2, 81 (м, 4Н) , 3, 08-3, 26 (м, 2Н) , 7,37 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=10,4, 1,9 Гц, 1Н) , 7,80 (т, J=8, 0
Гц, 1Н), 8,58
J=5, 9
Гц, 1Н) , 8,75 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 9,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н).
C27H26F4N602S МС m/z 575 (M+H)+
202
V, о
•00
' X:
HN \
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-в-
ил] -2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-3-
пиперидил]метил]бензамид.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су
5 1, 34-1, 52 (м, 1Н) , 1,60
(д, J=19,2 Гц, 2Н) , 1,72-
1,84 (м, 2Н), 1,93-2,06
(м, 1Н) , 2, 30-2, 42 (м,
1Н) , 2, 43-2, 58 (м, 4Н) ,
2,58-2,75 (м, 2Н), 2,98
(д, J=12,3 Гц, 1Н) , 3,07
(д, J=12,6 Гц, 1Н) , 3,16
(т, J=6,5 Гц, 2Н) , 3,4
(уш. с, 1Н) , 7,38 (д,
J=8,2 Гц, 1Н) , 7,46 (д,
J=10, 3 Гц, 1Н) , 7,80 (т,
J=7,9 Гц, 1Н) , 8,62 (т,
J=6,l Гц, 1Н) , 8,75 (с,
1Н), 9,21 (с, 1Н).
C26H24F4N602S МС m/z 560
(М+Н)+
200
4- [ 6-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-в-
ил] -2-фтор-Ы-[[(3S)-1-
метил-3-
пиперидил]метил]бензамид. гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 0, 99-1, 19
IH), 1,54-2,11
(м,
6Н), 2,18-2,37 (м, 2Н),
2,29 (с, ЗН), 2,48-2,65
(м, 2Н) , 2, 66-2, 80 (м,
ЗН) , 2, 80-2, 92 (м, 1Н) ,
3,41-3,53 (м, 2Н) , 6,91
(уш. с, 1Н) , 7,17 (д,
J=ll, 5, 2,0 Гц, 1Н) , 7,27
(д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,30
(д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,35
(д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,09
(д, J=2,2 Гц, 1Н).
C27H26F4N602S МС m/z 575
(М+Н)+
192
4- [ 6-[6-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-(1-метилпирролидин-3-ил)бензамид.
2,47 (м, 1Н) ,
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,44-1,66 (м, 1Н), 1,711,88 (м, 1Н), 1,92-2,08 (м, 1Н) , 2, 10-2,25 (м, 1Н) , 2, 30 (с, ЗН) , 2, 38-
2Н), 2,58-2,74
4Н) , 2, 74-2, 84 (м,
3,31-3,44 (м, 1Н),
4,33-4,54 (м, 1Н), 7,51
(д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,06
(д, J=8,0 Гц, 2Н) , 8,67
(д, J=7,0 Гц, 1Н) , 8,77
(с, 1Н) , 9,23 (с, 1Н) .
C25H23F3N602S МС m/z 52 9
(М+Н)+
187
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-
ил]метил]бензамид.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су
5 1,41-1,64 (м, 2Н), 1,82-
(м,
2H) ,
2,24
(с,
2,28
-2,48
(м,
6Н) ,
2,75
(м,
ЗН) ,
3,26
J=6, 3
ГЦ,
2Н) ,
7, 53
J=8, 1
ГЦ,
2Н) ,
8, 04
J=8, 1
Гц,
ЗН) ,
8,70
J=5, 7
ГЦ,
1Н) ,
8,77
J=2, 1
ГЦ,
1Н) ,
9, 23
543
186
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(ЗЯ)-3-пиперидил]метил]бензамид. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,14-1,31 (м, 1Н) , 1,461,66 (м, 2Н) , 1,66-1,87 (м, 2Н) , 1, 86-2, 06 (м, ЗН) , 2, 38-2, 57 (м, ЗН) , 2,58-2,76 (м, 4Н), 3,08 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 3,16 (д, J=ll,8 Гц, 2Н) , 3,21 (т, J=6,7 Гц, 2Н) , 3,4
(уш. с, 1Н) , 7, 53 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 8,08 (д, J=8,l Гц, 2Н), 8,72-8,87 (м, 2Н) , 9,23 (с, 1Н) .
C26H25F3N602S МС m/z 543 (М+Н)+
185
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил] -
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(3S)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензамид.
гя ЯМР (зоо мгц, дмсо-с/6;
1,74 (м,
(м, 2Н) ,
5 0, 83-1, 04 (м, 1Н) , 1,39-
2,56 (м,
(м, 4Н) ,
5Н), 1,75-1,91 1,91-2,06 (м, (с, ЗН), 2,34-2Н) , 2,56-2,78 3,06-3,27 (м, (д, J=8,3 Гц,
2Н), 7,52
2Н) , 8,05 (д, J=8,3 Гц,
2Н) , 8,64
J=5,8 Гц,
557
8,77 (д, J=2,l Гц, 9,23 (д, J=2,l Гц,
m/z
4- [ б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] -N-[[(ЗЯ)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензамид. гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 0,79-1,05 (м, 1Н), 1,35
1,75 (м, 5Н) , 1,75-1,91
(м, 2Н) , 1, 91-2, 04 (м,
1Н) , 2,14 (с, ЗН) , 2,38-
2,48 (м, 2Н), 2,56-2,80
(м, 4Н) , 3, 09-3, 26 (м,
2Н) , 7,52 (д, J=8,3 Гц,
2Н) , 8,05 (д, J=8,3 Гц,
2Н), 8,64 (т, J=5,8 Гц,
1Н), 8,77 (д, J=2,l Гц,
1Н) , 9,23 (д, J=2,l Гц,
1Н) .
C27H27F3N602S МС m/z 557
(М+Н)+
4- [[[4-[6-[6-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил]-N-метилпиперидин-1-карбоксамид.
гЯ ЯМР (300 МГц,
2, 81
хлороформ-d) 8 1,12-1,33 (м, 2Н) , 1, 64-1, 93 (м, 4Н) , 2,13-2,37 (м, 1Н) , 2, 47-2, 62 (м, 2Н) , 2, 63-
(м,
4Н), 2,72 (с,
2Н) ,
2Н), 6,65
(уш. с, 1Н) , 7,41 (д,
J=8,3 Гц, 2Н) , 7,98 (д,
J=8,3 Гц, 2Н) , 8,36 (д,
J=2,2 Гц, 1Н), 9,10 (д,
J=2,2 Гц, 1Н) .
C28H28F3N7O3S МС m/z 600
(М+Н)+
F > ~N
4- [ б-[б-циано-5-
2,43 (м, 2Н) , 3,41 6, 99 7,40 8, 07 8,36
(трифторметил)-3-пиридил]-
5- оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-в-
ил] -N-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]бензамид.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,53-1,73
(м, ЗН) , 1, 79-1, 94 (м,
ЗН), 2,15-2,31 (м, ЗН),
(с, ЗН), 2,47-2,63 2Н) , 2, 63-2, 78 (м, 2,98-3,13 (м, 2Н),
(т, J=6, 0 Гц, 2Н) ,
(т, J=6,l Гц, 1Н) ,
(д, J=8,l Гц, 2Н) ,
(д, J=8,l Гц, 2Н) ,
(д, J=2,2 Гц, 1Н),
9, 09 (д, J=2,2 Гц, 1Н) .
C27H27F3N602S МС m/z 557
(М+Н)+
этил-4-[[[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-
5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-в-
ил] бензоил]амино]метил]пип
еридин-1-карбоксилат.
гЯ ЯМР (300 МГц,
хлороформ-d) 8 1,12-1,33
5Н) , 1,64-1,93
4Н) , 2,13-2,37 (м, 1Н) , 2, 47-2, 62 (м, 2Н) , 2, 632,81 (м, 4Н), 3,34-3,46
2Н) , 4, 02-4, 30 (м,
4H) , 6,34 (T, J=6,l ГЦ, IH), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2H) , 7,98 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,36 (д, J=2,2 Гц, IH), 9,10 (д, J=2,2 Гц, IH) .
C29H29F3N604S MC m/z 615 (M+H)+
л °
трет-бутил-4-[[[4-[6-[6-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]бензоил]амино]метил] пиперидин-1-карбоксилат. гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,12-1,33 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,64-1, 93 (м, 4Н) , 2,132,37 (м, 1Н), 2,47-2,62 (м, 2Н) , 2, 63-2, 81 (м, 4Н), 3,34-3,46 (м, 2Н), 4, 02-4, 30 (м, 2Н) , 6,34 (т, J=6,l Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,98 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н). C3iH33F3N604S МС m/z 643 (М+Н)+
трет-бутил-4-[4-[6-[6-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]бензоил]пиперазин-1-карбоксилат.
гЯ ЯМР (300 МГц, дмсо-су 5 1,45 (с, 9Н) , 1,52-1,72 (м, 1Н) , 1, 93-2, 25 (м, 1Н), 2,30-2,53 (м, 2Н), 2, 62-2, 80 (м, 2Н) , 3, 393,77 (м, 8Н), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,70 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 8,81 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) . C29H29F3N604S МС m/z 615 (М+Н)+
этил-4-[4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]пиперазин-1-карбоксилат.
гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/6) 5 1,20 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 1,48-1,71 (м, 1Н), 1,902,06 (м, 1Н), 2,38-2,50
(м, 2Н) , 2, 59-2, 78 (м, 2Н), 3,38-3,70 (м, 8Н), 4,07 (к, J=7,l Гц, ЗН) , 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,66 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9, 23 (д, J=2,0 Гц, 1Н) . C27H25F3N604S МС m/z 587
(М+Н)+
Пример 18
4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Ы-метилбензотиоамид, соединение 11
NC-F-JC
Тол 90 °С
F3C О
Соединение № 11
Смесь 4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2- фтор-Ы-метилбензамида (0,4 г, 0,83 ммоль) и реагента Лавессона (0,34 г, 0,83 ммоль) в
толуоле (4 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле
(градиент ЭА в гептане от 0 до 3%) с получением 4-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-
диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-2-фтор-Ы-метилбензотиоамида в виде желтого твердого вещества (0,094 г, 23%). гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО-
8 ч/млн 1,59-1,62
1Н), 1,95-2,01
1Н) , 2,48-2,5
2Н) , 2, 64-2, 67 (м, 2Н) , 3,92 (с, ЗН) , 7,46 (д, IH, J=l,6 Гц),
7,48 (д, IH, J=l,6 Гц), 7,55 (д, IH, J=l,6 Гц), 8,13-8,15 (м, IH) , 8,75 (д, IH, J=l,6 Гц), 9,22 (д, IH, J=l,6 Гц). C21H15F4N5OS2 МС m/z 478,2 (М+Н)+. Пример 19
5-[8-(2-Метил-З,4-дигидро-1Н-изохинолин-6-ил)-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 125
трет-Бутил-б-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)-карбоксилат (2,5 г, 10,1 ммоль) и циклобутанон (1,51 мл, 20,1 ммоль) смешивали в смеси уксусной кислоты (8 мл) и этанола (8 мл) . Добавляли цианид натрия (1,97 г, 40,3 ммоль), и смесь перемешивали при 8 0°С в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Впоследствии смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил- б- ((1-цианоциклобутил)амино)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде аморфного твердого вещества (2,бб г, 81%) . C19H25N3O2 МС m/z 328, 2 (М+Н)+.
B. трет-Бутил-6-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-
8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-3,4-
дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат, 19е
трет-Бутил-б-((1-цианоциклобутил)амино)-3,4-
дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
3 . 054
ммоль)
свежеприготовленный
5-изотиоцианато-3-трифторметилпиридин-2-
карбонитрил (0,84 г, 3,бб ммоль) нагревали при 60°С в ДМА (12 мл) в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (88 мл) и 1 М НС1 (88 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 0 минут. Добавляли ЭА (100 мл), и раствор промывали водой, насыщенным раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) . Фракции с продуктом отбирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-б-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,92 г, 54%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,51 (с, 9Н), 1,63-1,78 (м, 1Н), 2,25 (д, J=9,9 Гц, 1Н) , 2, 48-2, 78 (м, 4Н) , 2,93 (т, J=6,0 Гц, 2Н) , 3,72 (т, J=5,9 Гц, 2Н) , 4,68 (с, 2Н) , 7,04-7,17 (м, 2Н) , 7,34 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C27H26F3N5O3S МС m/z 501,9 (М-55)+.
С. 5-(8-Оксо-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-6-
тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 108
раствору
трет-бутил-б-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)-карбоксилата (0,77 г, 1,38 ммоль) в ДХМ (8,5 мл) добавляли ТФУ
(5,5 мл) . После перемешивания при КТ в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали и разбавляли EtOAc. Раствор
промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз (3 раза) и солевым раствором (1 раз). Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 35%) с получением 5-[5-оксо-8-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-б-ил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества (0,36 г, 57%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1, 60-1, 78 (м, 1Н) , 2,11-2,35 (м, 1Н) , 2, 43-2, 75 (м, 4Н) , 2,96
(т, J=5,9 Гц, 2Н) , 3,26 (т, J=6, 0 Гц, 2Н) , 4,17 (с, 2Н) , 7,027,13 (м, 2Н) , 7,26 (с, 1Н) , 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C22Hi8F3N50S МС m/z 458, 0 (М+Н)+.
D. 5-(5-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 125
Формальдегид (37% мае. в воде, 0,06 мл, 0,81 ммоль) добавляли
раствору
5-[5-ОКСО-8-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-б-ил)-7-
тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (0,124 г, 0,27 ммоль) в ДХЭ (5 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,172 г, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и разбавляли EtOAc (125 мл). Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHC03. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) при удалении растворителя получили 5-[8-(2-метил-З,4-дигидро-1Н-изохинолин-б-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил в виде бледно-желтого твердого вещества (0,082 г, 83%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 62-1, 79 (м, ЗН) , 2, 05-2, 34 (м, 1Н) , 2,422,71 (м, 6Н) , 2,77 (с, 2Н) , 3,03 (д, J=6, 1 Гц, 2Н) , 3,69 (с, 2Н) , 7,07 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,2
Гц, IH).
C23H20F3N5OS МС m/z 472, 0 (М+Н)
5-(5-(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-8-
5-[5-ОКСО-8-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-б-ил)-7-тиоксо-
б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил (0,121 г, 0,26 ммоль) объединяли с уксусным
ангидридом (2 мл) . После перемешивания при КТ в течение ночи
реакционную смесь концентрировали и разбавляли ДХМ. Раствор
промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (3 раза) и солевым
раствором (1 раз). Органический слой высушивали над MgS04,
фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество
очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в
гептане от 5 до 4 0%) с получением содержащего примеси целевого
продукта, который дополнительно очищали посредством
препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,072 г, 55%).
Сырье очищали с использованием полупрепаративной системы GILSON под управлением программного обеспечения Trilution, оборудованной колонкой Phenomenex Gemini С18 100А (длина 100 мм х внутренний диаметр 3 0 мм; частицы 5 мкм) при температуре 2 5°С со скоростью потока 4 0 мл/мин. Градиентную элюцию проводили от 70% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/30% ацетонитрила до 73% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/27% ацетонитрила за 2 0 мин. Введенный объем составлял 8 000 мкл. Частота сбора данных была установлена на 2 54 нм для детектора UV-Dual. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,36-1,71 (м, 4Н), 2,07-2,26 (м, 2Н), 2,402,70 (м, ЗН) , 2,79-3,01 (м, 2Н) , 3, 65-3, 87 (м, 2Н) , 4,57-4,84 (м, 2Н) , 7,00-7,13 (м, 2Н) , 7, 24-7, 35 (м, 1Н) , 8,29 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,03 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C24H20F3N5O2S МС m/z 500 (М+Н)+.
Пример 2 0
3-Хлор-5-[8-[6-[(1-изопентил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]
5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]пиридин-2-карбонитрил, соединение 14 9
К раствору З-хлор-5-(8-оксо-5-(б-(пиперидин-4-
илокси)пиридин-3-ил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила (0,15 г, 0,32 ммоль) в ДХЭ (4,8 мл) добавляли 3-метилбутиральдегид (0,103 мл, 0,96 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,203 г, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали последовательно водой, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Хроматографию проводили на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) . Чистые фракции концентрировали с получением остатка, который дополнительно очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением З-хлор-5-(5-(б-((1-изопентилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)пиколинонитрила в виде твердого вещества (0,014 г, 8%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 0,91 (д, J=6,5 Гц, 6Н) , 1, 37-1, 52 (м, 2Н) , 1, 54-1, 78 (м, 1Н) , 1,84-1,99
(м, 2Н) , 2,05-2,31 (м, 4Н) , 2, 34-2, 58 (м, 6Н) , 2, 63-2, 74 (м, 2Н) , 2, 78-2, 94 (м, 2Н) , 5,01-5,25 (м, 1Н) , 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,50 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1Н) , 8,08 (д, J=2,7 Гц, 1Н) , 8,11
(д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,79 (д, J=2,l Гц, 1Н) . C27H3iClN602S МС m/z 539, 1 (М+Н)+.
Пример 21
5-(5-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 133
5-(5-(б-Гидроксипиридин-З-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил (0,84 г, 2 ммоль), метанол (0,08 9 мл, 2,2 ммоль) и трифенилфосфин (1,154 г, 4,4 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл) и безводном ТГФ (14 мл) в атмосфере азота и нагревали при 50 °С. Добавляли по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (DIAD, 0, 788 мл, 4 ммоль) в ТГФ (б мл) . После завершения добавления реакцию продолжали в течение 3 ч при той же температуре. Смесь оставляли для охлаждения и впоследствии разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле (градиент EtOAc в гептане от 5 до 30%) . Чистые фракции концентрировали с получением остатка, который дополнительно очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5-(5-(1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-8-оксо-бтиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества (0,23 г, 27%) .
Сырье очищали с использованием полупрепаративной системы GILSON под управлением программного обеспечения Trilution, оборудованной колонкой Phenomenex Gemini С18 100А (длина 100 мм х внутренний диаметр 3 0 мм; частицы 5 мкм) при температуре 2 5°С со скоростью потока 4 0 мл/мин. Градиентное элюирование проводили из 59% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/41% ацетонитрила до 17% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/83% ацетонитрила за 20 мин. Объем загрузки составлял 8000 мкл. Частота сбора данных была установлена на 254 нм для детектора UV-Dual. гН ЯМР
(300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 75-1, 98 (м, 1Н) , 2, 20-2, 42 (м, 1Н) , 2, 44-2, 63 (м, 2Н) , 2, 63-2, 77 (м, 2Н) , 3,63 (с, ЗН) , 6,72 (д, J=9,7 Гц, 1Н) , 7,19-7,28 (м, 1Н) , 7,40 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 8,32
(д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,06 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C19H14F3N5O2S МС m/z
433, 9 (М+Н)+.
Пример 22
трет-Бутил-3-{5-[7-(6-и^ано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]пиридин-2-оксиметил}азетидин-1-карбоксилат
трет-бутил-3-[[5-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-оксо-1-пиридил]метил]азетидин-1-карбоксилат
в виде смеси, соединение 130
соединение 130
8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-З-трифторметилпиридин-2-карбонитрила и 1-Вос-З-гидроксиметилазетидина в свежеприготовленном 0,36 М растворе 2-(трибутилфосфоранилиден)-ацетонитрила в гептане в атмосфере азота нагревали до 110°С в течение 16 ч. Неочищенное вещество выливали в смесь вода/ЫаНС03 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент этилацетат-гептан от 5 до 3 0%). Было выделено два продукта. Чистые фракции объединяли и концентрировали досуха в высоком вакууме с получением в виде смеси соединения 130.
трет-Бутил-3-{5-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]пиридин-2-
оксиметил}азетидин-1-карбоксилат (4 05 мг, 34%) . гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,44 (с, 9Н) , 1, 65-1, 83 (м, 1Н) , 2,15-2,35 (м, 1Н) , 2,44-2,61 (м, 2Н) , 2, 63-2, 78 (м, 2Н) , 2,92-3,12 (м, 1Н) , 3, 73-3, 89 (м, 2Н) , 4,02-4,16 (м, 2Н) , 4,51 (д, J=6,7 Гц, 2Н) , 6,95 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,54 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н) , 8,11 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C27H27F3N604S МС m/z 588, 9 (М+Н)+.
трет-Бутил-3-[[5-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-оксо-1-пиридил]метил] азетидин-1-карбоксилат (215 мг, 18%) . 1Н ЯМР (300
МГц, хлороформ-d) 5 1,35 (с, 9Н), 1,67-1,85 (м, 1Н), 2,12-2,34 (м, 1Н) , 2, 35-2, 53 (м, 2Н) , 2, 56-2, 77 (м, 2Н) , 2,95-3,15 (м, 1Н) , 3,56-3,71 (м, 2Н) , 3,94-4,01 (м, 2Н) , 4,09-4,19 (м, 2Н) , 6,64 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,10-7,29 (м, 1Н), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1Н).
C27H27F3N604S МС m/z 588, 8 (М+Н)+.
Пример 2 3
5-(8-Оксо-5-(4-((1-(проп-2-ин-1-ил)аЗетидин-З-ил)окси) фенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 117
тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,11 г, 0,232 ммоль) и DIPEA (0,0121 мл, 0,696 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли пропаргилбромид (0,024 мл, 0,186 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 часов добавляли диметиламин (0,024 мл, 0,232 ммоль), и раствор перемешивали еще 3 0 мин. Смесь выливали на смесь льда и насыщенного водного раствора NaHC03 и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 5-(8-оксо-5-(4-((1-(проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)фенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-
7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (0, 004 г, 3%) . гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,59-1,82 (м, 1Н), 2,20-2,29 (м, 1Н), 2,302,35 (м, 1Н) , 2, 50-2, 60 (м, 2Н) , 2,61-2,75 (м, 2Н) , 3,40 (д, J=2,4 Гц, 2Н) , 3, 43-3, 50 (м, 2Н) , 3, 75-3, 93 (м, 2Н) , 4,70-4,95 (м, 1Н) , 6,96 (д, J=8,9 Гц, 2Н) , 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C25H2oF3N502S МС m/z 512,0 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере 2 3 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
5- [8- [б-[ (1-аллил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-
5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-
3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрил. 1Н ЯМР (300
МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн
1,65-1,79 (м, 1 Н) 1,87-
1,97 (м, 2 Н) 2,14 (уш. с,
2 Н) 2,20-2,32 (м, 1 Н)
8 8
2,35-2,59 (м, 4 Н) 2,69 (т,
J=9,41 Гц, 2 Н) 2,83 (уш.
с, 2 Н) 3,09 (д, J=6,36 Гц,
2 Н) 5,10-5,28 (м, 3 Н)
5,92 (ддт, J=16,96, 10,18,
6, 60, 6, 60 Гц, 1 Н) 6,90
(д, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,49
(дд, J=8, 80, 2, 69 Гц, 1 Н)
8,08 (д, J=2,45 Гц, 1 Н)
8,35 (д, J=l,96 Гц, 1 Н)
9,09 (д, J=l,96 Гц, 1 Н).
C26H25F3N602S МС m/z 543,1
(М+Н) +
5-[8- [6- [ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-
3-ме тилпиридин-2-карбонитрил.
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 ч/млн 1,48-1,60 (м, 1 Н) 1,68 (к, J=9,13 Гц, 2 Н) 1,86-2,04 (м, 3 Н) 2,18 (т, J=9,54 Гц, 2 Н) 2,34-2,44
(м, 2 Н) 2, 53-2, 62 (м, 5 Н) 2, 67-2, 77 (м, 2 Н) 2, 94 (д, J=6,36 Гц, 2 Н) 5,03 (дт, J=8,50, 4,43 Гц, 1 Н) 5,075,19 (м, 2 Н) 5,81 (ддт, J=17, 00, 10, 39, 6, 36, 6, 36 Гц, 1 Н) 6,97 (д, J=8,80 Гц, 1 Н) 7,73 (дд, J=8,80, 2,45 Гц, 1 Н) 8,10 (д, J=l,47 Гц, 1 Н) 8,18 (д, J=2,45 Гц, 1 Н) 8,68 (д, J=l, 71 Гц, 1 Н) . Cze^sNeOzS МС m/z 4 8 9,2
(М+Н) +
Пример 2 4
5-(5-(1-((1-Метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индаЗол-5-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 132
н ДМФ
24а
\ NBoc VNЈ
-N Н2 ] Т WN J> NaCN X, Y ТЛ N-л MeOH
24i Соединение № 128 Соединение № 132
А. трет-Бутил 4-((5-нитро-1Н-индазол-1-ил) метил)пиперидин-
1-карбоксилат и трет-бутил 4-((5-нитро-2Н-индаЗол-2-
ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат, 24с и 24d
NBoc
Раствор 5-нитро-1Я-индазола (1,19 г, 7,3 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (0,321 г, 13,37 ммоль) в ДМФ (1 мл) . После перемешивания смеси при КТ в течение 3 0 мин и при 100°С в течение 15 мин добавляли раствор трет-бутил-4-
(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (2,14 г, 7,3 ммоль) (J. Med. Спет. 2012, 55, 2416-2426) в ДМФ (13 мл) по каплям двумя порциями при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при 10 0°С в течение ночи, оставляли для охлаждения до КТ, разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСОз и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле (градиент EtOAc в гептане от 30 до 100%) с получением при удалении растворителя трет-бутил-4-
((5-нитро-1Я-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,8 55
г, 33%) и трет-бутил-4-((5-нитро-2Я-индазол-2-
ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,495 г, 19%) в виде смешанной фракции (1,09 г).
трет-Бутил-4-((5-нитро-1Н-индаЗол-1-ил)метил)пиперидин-1-
карбоксилат. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-о!6) 5 1, 00-1, 25 (м, 2Н) , 1,291,43 (м, 11Н), 1,96-2,17 (м, 1Н) , 2,54-2,71 (м, 2Н) , 3,74-4,07 (м, 2Н) , 4,39 (д, J=7,0 Гц, 2Н) , 7,93 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 8,20 (дд, J=9,3, 2,1 Гц, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 8,80 (д, J=2,l Гц, 1Н) . Ci8H24N404 МС m/z 305, 1 (М-55)+.
трет-Бутил-4-((5-нитро-2Н-индаЗол-2-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО-о!6) 5 1, 03-1, 2 6 (м, 2Н) , 1,311,54 (м, 11Н) , 2,18 (тд, J=7,4, 3,7 Гц, 1Н) , 2,67 (с, 2Н) , 3,91 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 4,42 (д, J=7,2 Гц, 2Н) , 7,77 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 8,00 (дд, J=9,4, 2,2 Гц, 1Н) , 8,78 (с, 1Н) , 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . Ci8H24N404 МС m/z 305, 1 (М-55) +
В. трет-Бутил-4-((5-амино-1Н-индаЗол-1-ил)метил)пиперидин
1-карбоксилат, 24е
H2NU
Раствор трет-бутил-4-((5-нитро-1Я-индазол-1-
ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,622 г, 1,72 ммоль) в EtOAc (7 мл) продували, используя азот и вакуум. Добавляли палладий на древесном угле (10% влажности), смесь гидрировали в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-4-((5-амино-1Я-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата, используемого непосредственно на следующей стадии. Ci8H26N402 МС m/z 331,0 (М+Н)+.
С. трет-Бутил-4-((5-((1-цианоциклобутил)амино)-1Н-индаЗол-1-ил)метил)
пиперидин-1-карбоксилат, 24д
^ (^Л|Вос
трет-Бутил-4-((5-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,54 г, 1,63 ммоль) и циклобутанон (0,244 мл, 3,268 ммоль) смешивали в смеси уксусной кислоты (1,3 мл) и этанола (1,3 мл). Добавляли цианид натрия (0,32 г, 6,53 ммоль), и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Впоследствии смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%). Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-4-((5- ((1-цианоциклобутил)амино)-1Я-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде аморфного твердого вещества (0,4 г, 60%) . C23H3iN502 МС m/z 354, 2 (М-55)+.
D. трет-Бутил-4-(5-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-Зил) -8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-1Н-индаЗол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата, 24i
трет-Бутил-4-((5-((1-цианоциклобутил)амино)-1Н-индазол-1-
ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
(0,4
0, 977
ммоль)
свежеприготовленный
5-изотиоцианато-3-трифторметилпиридин-2-
карбонитрил (0,224 г, 0,977 ммоль) нагревали при 60°С в ДМА (3,9 мл) в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (1,95 мл) и 1 М НС1 (1,95 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли ЭА (20 мл) , и раствор промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 5 до 4 0%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-4- ((5-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде пены (0,501 г, 80%). C3iH32F3N703S МС m/z 540, 2 (М-Вос)+.
Е. 5-(8-Оксо-5-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индаЗол-5-ил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 128
раствору
трет-бутил-4-((5-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октана-5-ил)-1Я-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,501 г, 0,783 ммоль) в ДХМ (4,7 мл) добавляли ТФУ (3,13 мл) . После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и разбавляли ДХМ. Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHC03, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством
хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) с
получением
5-(8-ОКСО-5-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Я-индазол-5-
ил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества (0,19 г, 44%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 59-1, 97 (м, 5Н) , 2,142,34 (м, 1Н) , 2, 34-2, 52 (м, 1Н) , 2, 55-2, 78 (м, 4Н) , 2,85-3,07
(м, 2Н) , 3, 38-3, 62 (м, 2Н) , 4,39 (д, J=7,0 Гц, 2Н) , 7,34 (дд, J=8,9, 1,9 Гц, 1Н) , 7,63 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 7,74 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,18 (с, 1Н) , 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C26H24F3N7OS МС m/z 540, 0 (М+Н)+.
F. 5-(5-(1-((1-Метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индаЗол-5-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 132
Формальдегид (37 мас.% воды, 0,095 мл, 1,28 ммоль) добавляли к раствору 5-(8-оксо-5-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Я-
индазол-5-ил)-6
тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,231 г, 0,428 ммоль) в ДХЭ (6 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,272 г, 1,2 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и разбавляли насыщенным водным раствором NaHC03. Раствор экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали последовательно водой, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением 5-(5-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Я-индазол-5-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в
виде твердого вещества (0,163 г, 67%). гЕ ЯШ (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 47-1, 62 (м, 2Н) , 1,69 (д, J=ll,5 Гц, ЗН) , 1,942,17 (м, 2Н) , 2,18-2,28 (м, 1Н) , 2,31 (с, ЗН) , 2, 52-2, 80 (м, 4Н) , 2,93 (д, J=ll,5 Гц, 2Н) , 4,32 (д, J=6,9 Гц, 2Н) , 7,22-7,30 (м, 1Н) , 7,58 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,12 (с, 1Н), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,13 (д, J=2,2 Гц, 1Н).
C27H26F3N7OS МС m/z 554, 0 (M+H)+.
Следуя методике, описанной в примере 2 4 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
трет-Бутил-4-[[5-[6-[б-циано-
5-(трифторметил)-3-пиридил]-
5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-8-
ил]индазол-2-
ил]ме тил]пиперидин-1-
карбоксилат.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d)
F F ^ N
5 1,15-1,37 (м, 2Н), 1,45 (с,
122
9Н) , 1, 56-1, 75 (м, ЗН) , 2,14-
2,41 (м, 2Н) , 2, 54-2, 84 (м,
6Н) , 4, 14 (д, J=13,0 Гц, 2Н) ,
4,34 (д, J=7,l Гц, 2Н) , 7,13
(дд, J=9,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,65
(д, J=l,9 Гц, 1Н) , 7,89 (д,
J=9,l Гц, 1Н) , 8,03 (с, 1Н) ,
8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,13
(д, J=2,2 Гц, 1Н).
C3iH32F3N703S МС m/z 54 0, 0 (М-
100+Н)+
126
\ F
F-У г-NH
5-[5-оксо-8- [2- (4-пиперидилметил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
Hi ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 60-1, 72 (м, 1Н) , 1,73-1,90
(м, 4Н), 2,14-2,34 (м, 1Н), 2,38-2,52 (м, ОН), 2,57-2,74
(м, 4Н) , 2, 76-2, 98 (м, 2Н) , 3,46 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 4,38
(д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,13 (дд, J=9,l, 2,0 Гц, 1Н) , 7,61-7,68
(м, 1Н) , 7,85 (д, J=9,l Гц, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 8,39 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н).
C26H24F3N7OS МС m/z 539,9 (М+Н) +
129
5-[8-[2-[(1-метил-4-пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
41 ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 34-1, 57 (м, 2Н) , 1,59-1,69 (м, ЗН) , 1,91-2,06 (м, ЗН) ,
1Н), 2,29 (с,
ЗН) , 2, 54-2, 74 (м, 4Н) , 2,90 (д, J=ll,2 Гц, 2Н) , 4,34 (д, J=7,l Гц, 2Н), 7,12 (дд, J=9,l, 2,0 Гц, 1Н) , 7,65 (д, J=l, 9 Гц, 1Н) , 7, 88 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,13 (д, J=2,2 Гц, 1Н).
C27H26F3N7OS МС m/z 554,0 (М+Н) +
Пример 2 5
5-[8-[1-[(1-Ацетил-4-пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 124
К смеси 5-(8-оксо-5-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Я-индазол-5-ил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,134 г, 0,248 ммоль), Et3N (0,052 мл, 0, 372 ммоль) и ДМАП (3 мг) в ДХМ (0,62 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,028 мл, 0,298 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали и разбавляли ДХМ. Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) с получением 5-(5-(1-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индазол-5-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества (0,087 г, 60%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,32 (ддд, J=17,7, 12,6, 4,6 Гц, 2Н) , 1,63-1,85 (м, ЗН) , 2,10 (с, ЗН) , 2,21-2,41 (м, 2Н) , 2,46-2,81 (м, 5Н) , 2,97-3,14 (м, 1Н) , 3,86 (д, J=13,6 Гц, 1Н) , 4,34 (д, J=6, 9 Гц, 2Н) , 4,67 (д, J=13,4 Гц, 1Н) , 7,21-7,34 (м, 1Н) , 7,59 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 7,73 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) , 8,41 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,14 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C28H26F3N702S МС m/z 581,9 (М+Н)+. Пример 2 6
5-(5-(4-(3-(Диметиламино)оксетан-3-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 197
АсОН EtOH
Р H2N
26a 26b 2Sc 26d 26e 2Sf 50 =c
NC^N^,^. Et3N S fl^T M' ~T\ ДМА
/\ S 0 ЛМА W
2Sg 26h HCI 26i
MeOH
HCI
'vJ-, NaBH(OAC)3
26j Соединение № 197
А. 2-Метил-Ы-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамид, 26e
О //
К раствору 2-метилпропан-2-сульфинамида (2, 424 г, 20 ммоль) и оксетан-3-она (1,41 мл, 24 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин этилат титана (IV) (8,38 мл, 40 ммоль) в атмосфере азота при КТ, и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до КТ. Смесь гасили охлажденным насыщенным водным раствором NaHC03 и разбавляли EtOAc. Суспензию фильтровали через диатомовую землю, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHC03, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 10 до 100%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением 2-метил-Ы- (оксетан-3-илиден)пропана-2-сульфинамида (1 г, 29%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,28 (с, 9Н) , 5, 37-5, 58 (м, 2Н) , 5,61-5,87 (м, 2Н) . C7Hi3N02S МС m/z 176,1 (М+Н)+.
В. N-(3-(4-Аминофенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-
сульфинамид, 2бе
H2N
V о
ЛЬБутиллитий (1,65 М в гексанах, 3,29 мл, 5,27 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-Ы,N-бис(триметилсилил)анилина (1,488
мл, 5,27 ммоль) в ТГФ (18 мл) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч в течение 15 мин при -78°С в атмосфере азота добавляли раствор 2-метил-Ы-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамида (0,77 г, 4,39 ммоль). После перемешивания при -7 8°С в течение 1 ч смеси позволяли прогреться до КТ и перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь выливали в охлажденный насыщенный водный раствор NaHC03 и экстрагировали EtOAc. Органический слой подкисляли уксусной кислотой и щавелевой кислотой, впоследствии смесь подщелачивали NaHC03 и Na2C03. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали в высоком вакууме с получением N-(3-(4-аминофенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,76 г, 64%), непосредственно используемого на следующей стадии. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,20 (с, 9Н), 4,95-5,05 (м, 4Н), 5,115,19 (м, 1Н) , 6,70 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2Н) . Ci3H2oN202S МС m/z 269, 2 (М+Н)+.
С. N-(3-(4-((1-Цианоциклобутил)амино)фенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, 26д
N-(3-(4-Аминофенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,76 г, 2,83 ммоль) и циклобутанон (0,423 мл, 5,664 ммоль) смешивали в смеси уксусной кислоты (2,3 мл) и этанола (2,3 мл). Добавляли цианид натрия (0,555 г, 11,328 ммоль), и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Впоследствии смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%). Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением N-(3-(4-(1-цианоциклобутил)амино)фенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде твердого вещества (0,785 г, 80%). Ci8H25N302S МС m/z 348, 2 (М+Н)+.
D. N-(3-(4-(7-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и 5-(5-(4-(З-аминооксан-З-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, 26i и 26j
0 Из У "ИЗ
N- (3- (4- ( (1-Цианоциклобутил)амино)фенил)оксетан-3-ил)-2-
метилпропан-2-сульфинамид (0,353 г, 1,016 ммоль) и
свежеприготовленный 5-изотиоцианато-3-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (0,379 г, 1,125 ммоль) нагревали при 60°С в ДМА (4,1 мл) в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (5,12 мл) и 1 М НС1 (2,03 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли ЭА, и раствор промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 100%). Фракции с продуктами собирали и концентрировали под пониженным давлением. Сырье очищали с использованием полупрепаративной системы GILSON под управлением программного обеспечения Trilution, оборудованной колонкой Phenomenex Gemini С18 100А (длина 100 мм х внутренний диаметр 30 мм; частицы 5 мкм) при температуре 2 5°С со скоростью потока 4 0 мл/мин. Элюирование проводили градиентом от 7 0% 65 мМ водного раствора ацетата аммония (рН 7)/30% ацетонитрила до 73% 65 мМ водного раствора ацетата аммония (рН 7)/27% ацетонитрила за 20 мин. Чистые фракции объединяли, нейтрализовали раствором NaHC03 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgS04 и концентрировали с получением чистого N-(3-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-
ил)фенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,192 г, 33%) и чистого 5-(5-(4-3-аминооксан-З-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо
5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (0,041 г, 9%) .
5-(5-(4-(З-Аминооксетан-З-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро 3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, 26j .
гЕ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 63-1, 80 (м, 1Н) , 2,15-2,37 (м, 1Н) , 2,51-2,84 (м, 4Н) , 4,80 (д, J=6,5 Гц, 2Н) , 5,02 (д, J=6,5 Гц, 2Н) , 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C22H18F3N502S МС m/z 473, 9 (М+Н)+.
Выделение дополнительного количества 5-(5-(4-(3-
аминооксетан-3-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила, 26j.
S (T^f^NH2 рзС о
К раствору N-(3-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-Зил ) -8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,168 г, 0,157 ммоль) в смеси ДМА (3,5 мл) и МеОН (3,5 мл) добавляли 2,0 М водный раствор НС1 (0,7 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 0 мин при КТ; добавляли дополнительное количество 2,0 М водного раствора НС1 (0,2 мл, 0,4 ммоль) . После перемешивания при КТ в течение 1 дня смесь выливали на лед и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха с получением 5-(5-(4-(З-аминооксан-3-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества (0,074 г, 100%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,63-1,80 (м, 1Н), 2,152,37 (м, 1Н) , 2,51-2,84 (м, 4Н) , 4,80 (д, J=6,5 Гц, 2Н) , 5,02
(д, J=6,5 Гц, 2Н) , 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C22H18F3N502S МС m/z 473,9 (М+Н)+.
Е. 5-(5-(4-(3-(Диметиламино)оксетан-3-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3
(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 197
рзС о
Формальдегид (37 мас.% воды, 0,013 мл, 0,471 ммоль) добавляли к раствору полученного 5-(5-(4-(З-аминооксан-3-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила (0,074 г, 0,157 ммоль) в ДХЭ (3 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,099 г, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Раствор экстрагировали ДХМ, и органический слой высушивали над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Сырье очищали с использованием полупрепаративной системы GILSON, управляемой программным обеспечением Trilution, оборудованной колонкой Phenomenex Gemini С18 100А (длина 100 мм х внутренний диаметр 3 0 мм; частицы 5 мкм) при температуре 2 5°С со скоростью потока 40 мл/мин. Элюирование проводили градиентом от 70% 25 мМ водного раствора бикарбоната аммония (рН 8)/30% смеси ацетонитрила и метанола (1: 1) до 73% 25 мМ водного раствора бикарбоната аммония (рН 8)/27% смеси ацетонитрила и метанола (1: 1) за 2 0 мин. Чистые фракции объединяли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgS04 и концентрировали с получением чистого 5-(5-
(4-(3-(диметиламино)оксетан-3-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества (0, 048 г, 61%) . 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 62-1, 80 (м, 1Н) , 2,15 (с, 6Н) , 2,18-2,37
(м, 1Н) , 2, 50-2, 78 (м, 4Н) , 4,79-5,11 (м, 4Н) , 7,29-7,41 (м, 4Н) , 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C24H22F3N502S МС m/z 502,1 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере 2 6 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и
другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующее соединение формулы (I) изобретения.
5-[8-(4-Бромфенил)-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 28
1-((4-Бромфенил)амино)циклобутанкарбонитрил (9,79 г, 39
ммоль) и свежеприготовленный 5-изотиоцианато-З-
трифторметилпиридин-2-карбонитрил (9,3 г, 32,4 6 ммоль) нагревали при 60 °С в ДМА (50 мл) в течение 2 ч и впоследствии оставляли
для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (50 мл) и 2 М НС1 (50 мл) и перемешивали при 60°С еще в течение 2 часов. Добавляли ЭА, и органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка: SYNERGI, скорость потока: 80 мл/мин, подвижная фаза А: очищенная вода (содержащая 0,1% ТФУ), подвижная фаза В: ацетонитрил, градиент: 55-98 (% В) от 0 до 35 мин). Целевые фракции собирали и доводили рН до 8, используя 10% водный раствор ЫаНСОз. Раствор концентрировали под пониженным давлением и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 5-(5-(4-бромфенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества (5 г, 32%). гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1, 68-1, 78 (м, 1 Н)
2, 18-2,34
1 Н) 2,49-2,62
2 Н) 2,66-2,77 (м, 2 Н) 7,18-
7,24 (м, 2 Н) 7, 72-7, 79 (м, 2 Н) 8,36 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) 9,10 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) . Ci9H12BrF3N40S МС m/z 483 (М+Н)+. Пример 2 8
5-(5-(4-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 114
pd/c влажность 10%
¦"N' EtOAc Boc Boc
28b
28h
,N' \\ F3C'
ТФУ ДХМ
F3C
Вое
СоедшгениЕ: № 123
А. трет-Бутил-3-(4-нитрофенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилат, 28с
N02 N
Boc
Смесь 1-бром-4-нитробензола (0,3 г, 1,485 ммоль), трет-бутил-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилата (0,647 г, 1,931 ммоль), карбоната калия (0,616 г, 4,455 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,121 г, 0,14 8 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (6 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до КТ. Смесь фильтровали через диатомовую землю; органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле
(градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) . Фракции с продуктами собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-3- (4-нитрофенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-8-карбоксилата в виде твердого вещества (0, 490 г, 100%). Ci8H22N204 МС m/z 275,1
(М-55) +.
В. трет-Бутил-3-(4-аминофенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат, 28d
Раствор трет-бутил-3-(4-нитрофенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-8-карбоксилата (0,491 г, 1,485 ммоль) в EtOAc (4,5 мл) продували, используя азот и пониженное давление. Добавляли палладий на древесном угле (10% влажности) и смесь гидрировали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-4-((5-амино-1Н-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата, используемого непосредственно на следующей стадии. Ci8H26N202 МС m/z 303, 2 (М+Н)+.
С. (трет-Бутил-3-(4-((1-цианоциклобутил)амино)фенил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат, 28f
трет-Бутил-4-((5-амино-1Я-индазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,449 г, 1,485 ммоль) и циклобутанон (0,222 мл, 2,97 ммоль) смешивали в смеси уксусной кислоты (1,2 мл) и этанола (1,2 мл) . Добавляли цианид натрия (0,291 г, 5,94 ммоль), и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Впоследствии смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc в гептане от 5 до 8 0%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-3-(4-((1-цианоциклобутил)амино)фенил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в виде твердого вещества (0, 486 г, 86%). C23H31N3O2 МС m/z 382, 3 (М+Н)+.
трет-Бутил-3-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-З-
ил)-8-ОКСО-6-ТИОКСО-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат, 28h
r^/^NBoc
трет-Бутил-3-(4-((1-цианоциклобутил)амино)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (0,53 г, 1,39 ммоль) и
свежеприготовленный
5-изотиоцианато-3-трифторметилпиридин-2-
карбонитрил (0,516 г, 1,53 ммоль) нагревали при 60°С в ДМА (4,06 мл) в течение ночи и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляли МеОН (3 мл) и 1 М НС1 (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 0 мин. Добавляли ЭА, и раствор промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgS04,
фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 5 до 4 0%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-3- (4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0, 445 г, 52%) . Другую аликвоту (0, 073 г) очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (0, 038 г) .
Условия ВЭЖХ. Полупрепаративная система GILSON, управляемая программным обеспечением Trilution, оборудованная колонкой Phenomenex Gemini С18 100А (длина 100 мм х внутренний диаметр 30 мм; частицы 5 мкм) при температуре 2 5°С со скоростью потока 4 0 мл/мин. Градиентную элюцию проводили от 49% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/51% ацетонитрила до б% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/94% ацетонитрила за 20 мин. Введенный объем составлял 8 000 мкл. Частота сбора данных была установлена на 254 нм для детектора UV-Dual.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,51 (с, 9Н), 1,53-1,56 (м, 4Н) , 1, 59-1, 74 (м, 1Н) , 1, 75-1, 89 (м, 1Н) , 1,96-2,15 (м, 2Н) , 2,15-2,34 (м, 1Н) , 2,62 (дк, J=20,8, 10,6, 10,1 Гц, 6Н) , 4,214,51 (м, 2Н) , 7, 20-7, 28 (м, 2Н) , 7,43 (т, J=8,3 Гц, 2Н) , 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C31H32F3N5O3S МС m/z 512,1 (М-100+Н)+.
Е. 5-(5-(4-(8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 123
трет-бутил-3-(4-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8
карбоксилата (0,445 г, 0,728 ммоль) в ДХМ (б мл) добавляли ТФУ (4 мл) . После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и выпаривали с толуолом. Смесь выливали в водный насыщенный раствор ЫаНСОз и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент 2 М ШЗ/МеОН в ДХМ от 0 до 10%) с получением 5-(5-(4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества (0,195 г, 52%) . Другую аликвоту (0, 087 г) очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (0,068 г).
Условия ВЭЖХ. Полупрепаративная система GILSON, управляемая программным обеспечением Trilution, оборудованная колонкой Phenomenex Gemini С18 100А (длина 100 мм х внутренний диаметр 30 мм; частицы 5 мкм) при температуре 2 5°С со скоростью потока 4 0 мл/мин. Градиентную элюцию проводили от 70% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/30% ацетонитрила до 73% 0,1%-ного водного раствора НСООН (рН 3)/27% ацетонитрила за 20 мин. Введенный объем составлял 8 000 мкл. Частота сбора данных была установлена на 254 нм для детектора UV-Dual.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,58-1,77 (м, 4Н), 1,83-2,00 (м, 1Н) , 2, 07-2, 30 (м, 1Н) , 2, 34-2, 80 (м, ЮН), 3,71-3,97 (м, 2Н) , 7,21-7,29 (м, 2Н) , 7, 46-7, 54 (м, 2Н) , 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н) . C26H24F3N5OS МС m/z 512,0 (М+Н) + .
Формальдегид (37 мас.% в воде, 0,047 мл, 0,633 ммоль) добавляли к раствору 5-(5-(4-( 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-
F. 5-(5-(4-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 114
ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (0,108 г, 0,211 ммоль) в ДХЭ (5 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,134 г, 0,633 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСОз. Раствор экстрагировали ДХМ, и органический слой промывали, высушивали над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который впоследствии очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 10%) с получением 5-(5-(4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества бежевого цвета (0,05 г, 45%). гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,60-1,76
(м, 1Н) , 1, 78-1, 97 (м, 1Н) , 2,02-2,18 (м, 4Н) , 2,21-2,40 (м, 2Н) , 2,49-2,81 (м, 8Н) , 2,87-3,17 (м, 1Н) , 3,38-3,51 (м, 1Н) , 3,72-3,91 (м, 2Н) , 7, 20-7, 34 (м, 2Н) , 7,51-7,66 (м, 2Н) , 8,36
(д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C27H26F3N5OS МС m/z 526, 0 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере 2 8 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
116
J ^j/pHIr
5-[8-[4- (8-
азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,62-1,74 (м, 2Н), 1,75-1,93
(м, 1Н) , 2, 10-2, 33 (м, 4Н) , 2,39-2,61 (м, 2Н) , 2,62-2,79
(м, 2Н) , 3,33 (д, J=17,6 Гц, 1Н) , 4,16-4,30 (м, 2Н) , 6,48
(д, J=5,6 Гц, 1Н) , 7,19-7,35
(м, 2Н), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 9, 10 (д, J=2,3 Гц, 1Н) . C26H22F3N5OS МС m/z 510,1 (М+Н) +
127
5-[8-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЕ ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) 5 1, 49-1, 62 (м, 1Н) , 1,91-2,05
(м, 2Н), 2,13-2,47 (м, 5Н), 2,58-2,73 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 3,06-3,28 (м, 1Н), 3,463,71 (м, 1Н), 4,03-4,36 (м, 2Н) , 6,45-6,71 (м, 1Н) , 7,44
(д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,73 (д, J=8,l Гц, 2Н), 8,76 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 9,22 (д, J=2,l Гц,
N02
Вес
Г" > ^ ^ ^ + *
SvT пил ^N. Pd/C LJ
Г 1 влажность 10% Г 1
EtOAc <Х
Вое Вое
N-л ДМА
NC-Р у-NCS -
)=/ 60'С
F3C МеОН НС!
f^NBoc
29с
29d
298
r-^N-^-N-X
ТФУ Л-ЫХ^Х
О рзС О ДХМ F3C О
29h 29i Соединение № 76
А. трет-Бутил-4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат, 29с
NO,
К раствору 1-фтор-4-нитробензола (5 г, 35,43 ммоль) и трет-
бутилпиперазин-1-карбоксилата (6,6 г, 35,43 ммоль) в ДМФ (100 мл)
добавляли карбонат калия (14,7 г, 106,36 ммоль), и смесь
перемешивали при 50°С в течение 18 ч, впоследствии оставляли для
охлаждения до комнатной температуры и концентрировали под
пониженным давлением. Маслянистый остаток промывали диэтиловым
эфиром (3 раза) с получением трет-бутил-4-(4-
нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (8,2 г, 95%). гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,48 (с, 9 Н) 3, 38-3, 45 (м, 4 Н) 3, 56-3, 63 (м, 4 Н) 6, 75-6, 86 (м, 2 Н) 8, 07-8, 20 (м, 2 Н) . Ci5H21N304 МС m/z 308, 1 (М+Н) +
В. трет-Бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилат, 29d
Раствор трет-бутил-4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата
(8,2 г, 26,68 ммоль) в МеОН (100 мл) продували, используя азот и пониженное давление. Добавляли палладий на древесном угле (10% влажности), и смесь гидрировали (50 psi) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-4- ( 4-аминофенил) пиперазин-1-карбоксилата (7,4 г, 97%) в виде темно-синего масла, используемого непосредственно на следующей стадии. C15H23N3O2 МС m/z 2 7 7, 9 (М+Н)+.
С. трет-Бутил-4-(4-((1-цианоциклобутил)амино)фенил] пиперазин-1-карбоксилат, 2 9f
К раствору трет-бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-
карбоксилата (7,6 г, 27,4 ммоль) и циклобутанона (3,06 мл, 40,94 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли йодид цинка (0,44 г, 1,378 ммоль) при КТ. Впоследствии добавляли триметилсилилцианид (4,1 г, 41,328 ммоль), и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч и впоследствии оставляли для охлаждения до КТ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток распределяли между водой и EtOAc. Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением темного масла, впоследствии это масло дополнительно промывали диэтиловым эфиром с получением трет-бутил-4- (4-((1-цианоциклобутил)амино)фенил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества пурпурно-красного цвета (7,4 г, 56%). C20H28N4O2 МС m/z 356, 9 (М+Н)+.
D. трет-Бутил-4-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-Зил) -8-ОКСО-6-ТИОКСО-5,7-диазаспиро[3.4]октан-б-ил) фенил)пиперазин-1-карбоксилат, 29h
r^NBoc S гГ -
1С-('Л-.Л
Раствор 5-изотиоцианато-З-(трифторметил)пиколинонитрила
(0,4 г, 1,75 ммоль) в ДМА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4- (4-((1-цианоциклобутил)амино)фенила)пиперазин-1-карбоксилата (0,518 г, 1,45 ммоль) в ДМА (5 мл) . Смесь нагревали при 60 °С в течение 2 ч и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь обрабатывали МеОН (5 мл) и 2 М НС1 (5 мл). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 ч и выливали в воду. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением трет-бутил-4-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,8 г, 94%) в виде твердого вещества серого цвета. Соединение непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Е. 5-(8-Оксо-5-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, 29i
раствору
трет-бутил-4-(4-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-
диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,8 г, 1,36 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли ТФУ (1,55 г, 13,64 ммоль) . После перемешивания при КТ в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,74 г, 90%) . Часть неочищенного вещества очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Synergi Max-RP 150x30 мм х 4, подвижная фаза: 32-52% CH3CN/H20 (HCI)) с получением 5-(8-оксо-5-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)- 6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде твердого вещества. гН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,67-1,76 (м, 1 Н) 2,17-2,33 (м, 1 Н) 2,51-2,63 (м, 2 Н) 2, 64-2, 74 (м, 2 Н) 3, 42-3, 54 (м, 4 Н) 3, 60-3, 76 (м, 4 Н) 7,11-7,18 (м, 2 Н) 7, 24-7, 26 (м, 2 Н) 8,348,38 (м, 1 Н) 9,07-9,14 (м, 1 Н) . C23H2iF3N6OS, HCI МС m/z 487,1 (М+Н) +.
F. 5-(8-Оксо-5-(4-(4-(пирролидин-1-карбонил)пипераЗин-1-
ил)фенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 76
NC-^J F3C
К смеси 5-(8-оксо-5-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколининонитрила (0,22 г, 0,452 ммоль), DIEA (0,233 г, 1,808 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли 1-пирролидинкарбонилхлорид (0,120 г, 0,904 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. Неочищенное масло очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Synergi Max-RP 150 * 30 мм * 4 мкм, подвижная фаза: 54-84% CH3CN/H20 (HCI)) с получением 5-(8-оксо-5-(4-(4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (0, 089 г, 32%). гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,88 (уш. с, 4 Н) 2,26 (уш. с, 2 Н) 2,54 (уш. с, 2 Н) 2,70 (уш. с, 2 Н) 3,42 (уш. с, 4 Н) 3,51 (уш. с, 4 Н) 3,89 (уш. с, 4 Н) 7,40 (уш. с, 2 Н) 7,80 (уш. с, 2 Н) 8,35 (с, 1 Н) 9,08 (с, 1 Н) . C28H28F3N702S. HCI МС m/z 584, 2 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной в примере 2 9 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
Название соединения и
№ соединения
Структура
физические характеристики
Этил-4-[4-[6-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-
оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-8
ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат.
гЯ ЯМР (4 00 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,30 (т, J=7,06 Гц, 3 Н) 1,70 (уш. с, 1 Н) 2,25 (уш. с, 1 Н) 2,51-2,72 (м, 4 Н) 3,34 (уш. с, 4 Н) 3,76 (уш. с, 4 Н) 4,19 (к, J=7,06 Гц, 2 Н) 7,21-7,26 (м, 4 Н) 8,36 (с, 1 Н) 9,10 (с, 1 Н) C26H25F3N603S. HCI МС m/z 559,1 (М+Н)+
5-[8- (4-Морфолинофенил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ч/млн 1,61-1,74 (м, 1 Н) 2,142,32 (м, 1 Н) 2, 50-2, 74 (м, 4 Н) 3, 25-3, 37 (м, 4 Н) 3,89-3,96
4 Н) 7,09-7,16
2 Н)
7,19-7,23 (м, 2 Н) 8,35 (д,
J=l,96 Гц, 1 Н) 9,09 (д, J=l,96
Гц, 1 Н)
C23H2oF3N502S. HCI МС m/z 44 8,1
(М+Н) +
I > -\J
З-Метил-5-{5-оксо-8-[4-(2-оксоимидазолидинил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил}пиридин-2-карбонитрил. гН ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 ч/млн 1, 59-1, 62 (м, 1Н) , 2,012,03 (м, 1Н), 2,49-2,55 (м, 2Н) , 2,64 (с, ЗН) , 2,64-2,70 (м, 2Н), 3,51 (т, 2Н, J=8,0
Гц), 3,97-4,01
2Н, J=
Гц), 7, 1 <
[с, 1Н), 7,40-7,43
2Н, J=
,8 Гц), 7,81-7,84 (м, 2Н, J=8,8 Гц), 8,21 (д, 1Н, J=l,9 Гц), 8,78 (д, IH, J=2,2 Гц) C22H20N6O2S MS m/z 433,1 (М+Н) +
Пример 3 0
5-(5-(4-(2-(Гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)фенил)-8-ОКСО-6-ТИОКСО-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 103
J TBDMSO'
ДМФ Имиддзш
FsC б'
Соединение № 28
A. трет-Бутил-((3,4-дигидро-2Н-пиран-2-
ил)метокси)диметилсилан, ЗОЬ
TBDMSO
К раствору (3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил)метанола (5,00 мл, 46,9 ммоль) в безводном ДМФ (18 мл) добавляли имидазол (7,98 г, 117 ммоль). Раствор охлаждали до 0 °С, добавляли TBDMSC1 (8,48 г, 5 6,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли Et20 и промывали солевым раствором (3 раза). Объединенные органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-((3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)диметилсилана в виде масла (9,6 г, 90%).
B. трет-Бутилдиметил((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силан, 30d
TBDMSO Y V °
B сосуде Шленка 2-метилтетрагидрофуран (5 мл) осторожно
дегазировали в вакууме и заполняли N2, впоследствии добавляли
бис(пинаколато)дибор (0,695 г, 2,74 ммоль), бис(1,5-
циклооктадиен)ди-д-метоксидииридий (I) (22 мг, 32,8 мкмоль) и
4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (18 мг, 0,066 ммоль). Смесь
коричневого цвета перемешивали в течение 10 мин. В другом
флаконе раствор трет-бутил-((3,4-дигидро-2Н-пиран-2-
ил) метокси) диметилсилана (0,5 г, 2,19 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (5 мл) дегазировали и переносили через канюлю в сосуд Шленка. Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 2 ч, впоследствии добавляли бис(1, 5-циклооктадиен)ди-д-метоксидииридий (I) (22 мг, 32,8 мкмоль), и реакционную смесь дегазировали и заполняли N2 и перемешивали при 8 0°С в течение 2 4 ч с получением трет-бутилдиметил((б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силана в растворе в 2-Ме-ТГФ, используемом непосредственно на следующей стадии.
С. 5-(5-(4-(2-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-3,4-
дигидро-2 Н-пиран-6-ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил) пиколинонитрил, ЗОе
,с-(/ Л~ыХ
NC-
F3^ О
Смесь трет-бутилдиметил((б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силана
(155 мг, 0, 437 ммоль), воды (200 мкл), ацетона (3 мл, 40,6
ммоль) и К3Р04 (247 мг, 1,17 ммоль) продували N2 и перемешивали
при комнатной температуре в течение 2 мин. Впоследствии
добавляли 5-(5-(4-бромфенил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил (140 мг, 0, 2 92 ммоль) и Pd(dppf) 2С12 (19 мг, 2 9,2 мкмоль) . Смесь снова продували N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение
90 мин. Смесь разбавляли EtOAc и водой, слои разделяли, и органический слой высушивали над MgS04, фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 5-(5-
(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде коричневого масла, используемого непосредственно на следующей стадии.
D. 5-(5-(4-(2-(Гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-
ил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрил, соединение 103
К раствору 5-(5-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-
3,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (267
мг, 0, 425 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли TBAF (0,51 мл, 0,510
ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
2 4 ч. Добавляли силикагель, и смесь концентрировали в вакууме с
получением сухого вещества, которое очищали посредством
препаративной ЖХ (нерегулярный SiOH 15-40 мкм, 12 г Grace,
нанесение в сухом виде, подвижная фаза (градиент МеОН в ДХМ от 0
до 2 0%) с получением неочищенного остатка, дополнительно
очищенного посредством ахиральной хроматографии со
сверхкритической подвижной фазой (SFC) (стационарная фаза: Суапо
6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% С02, 20% МеОН) с
получением 5-(5-(4-(2-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-
ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-
(трифторметил)пиколинонитрила в виде белого твердого вещества
(0,018 г, 8%) .
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сг6) 5 ч/млн 1, 50-1, 65 (м, 2 Н) 1,892,00 (м, 2 Н) 2,16-2,34 (м, 2 Н) 2,41-2,50 (м, 2 Н) 2,60-2,68 (м, 2 Н) 3, 55-3, 68 (м, 2 Н) 3, 93-4, 06 (м, 1 Н) 4,86 (т, J=5, 8 Гц, 1 Н) 5,59 (т, J=4,0 Гц, 1 Н) 7,38 (д, J=8, 6 Гц, 2 Н) 7,80
(д, J=8,l Гц, 2 Н) 8,77 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н) 9,22 (д, J=2, О Гц, 1 Н) .
C25H21F3N4O3S МС m/z 515,2 (М+Н) +
Синтез промежуточного соединения - 3 0а
(((3R,4R)-6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диил)бис(окси))бис(триметилсилан)
дошл)бис(окси))бис(триметилсилан).
К раствору (3R,4R)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диола (2,30 г, 19,8 ммоль) в ТГФ (140 мл) при 0°С добавляли TEA (12,4 мл, 89,1 ммоль), впоследствии добавляли по каплям TMSC1 (8,80 мл, 69,3 ммоль). Реакционной смеси позволяли прогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Органический растворитель концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт разбавляли Et20 и водой. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением ((3R, 4R)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-
диил)бис(окси))бис(триметилсилан) в виде желтого масла (4,79 г, 93%) .
( ( (3R, 4.R) -6- (4 ,4 ,5 ,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диил)бис(окси))бис(триметилсилан).
В сосуде Шленка дегазировали перемешанную смесь бис(1,5-циклооктадиена)ди-д-метоксидииридия (I) (25 мг, 0,038 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (21 мг, 0,077 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (6,25 мл) под пониженным давлением и продували N2. Смесь черного цвета перемешивали при КТ в течение 15 мин. В другой колбе дегазировали раствор ( (3R,4R)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диил)бис(окси))бис(триметилсилан) (50 0 мг, 1,92 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0,731 г, 2,88 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (6,25 мл) и переносили в первый сосуд. Реакционную смесь дегазировали в вакууме и снова продували N2, впоследствии перемешивали при 8 0°С
в течение 2 ч с получением (((3R, 4R)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диил)бис(окси))бис(триметилсилан), используемого непосредственно на следующей стадии.
Синтез промежуточного соединения - ЗОЬ (((2S,3S,AS)-2-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиранЗ,4-диил)бис(окси))бис(триметилсилан)
A. (((2S,3S,4S)-2-Метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-
диил) бис (окси) )
бис(триметилсилан).
К перемешанному раствору (2S,ЗЯ,4S)-2-метил-З,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диола (3,18 г, 24,4 ммоль), TEA (17,0 мл, 122 ммоль) и ДМАП (149 мг, 1,22 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°С добавляли ТМСС1
(9,30 мл, 73,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Неочищенную смесь разбавляли Et20 и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4C1 (2 раза), солевым раствором (3 раза), высушивали над MgS04, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением
(((2S,ЗЯ,4S)-2-метил-З,4-дигидро-2Н- пиран-3,4-
диил)бис(окси))бис(триметилсилана) в виде оранжевого масла (6,76 г, 100%).
B. (((2S,3R,AS)-2-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-
диил)бис(окси))бис(триметилсилан).
В сосуде Шленка дегазировали перемешанную смесь бис(1,5-циклооктадиена)ди-д-метоксидииридия (I) (19 мг, 0,02 9 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (16 мг, 0,058 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (5 мл) под пониженным давлением и продували N2. Смесь черного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. В другой колбе дегазировали раствор ( (2S, ЗЯ,4S)-2-метил-З,4
дигидро-2Н-пиран-3,4-диил)бис(окси))бис(триметилсилан) (400 мг, 1,46 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (555 мг, 2,19 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (5 мл) и переносили в первую колбу. Реакционную смесь дегазировали в вакууме и снова продували N2, впоследствии перемешивали при 80°С в течение 2 ч с получением ( ( (2S, ЗЯ, 4S)-2-метил-б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диил)бис(окси))бис(триметилсилан), используемого непосредственно на следующей стадии.
Следуя методике, описанной в примере 3 0 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
112
о-уон s (r"V^4oH
У fa
5- (5- (4- ( (ЗЯ,4Я)-3,4-дигидрокси-3,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил. гЕ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-о!б) 5 ч/млн 1,55 (м, 1 Н) 1,96 (м, 1 Н) 2,382,50 (м, 2 Н) 2, 60-2, 69 (м, 2 Н) 3,75-3,81 (м, 1 Н) 3,91-4,04 (м, 2 Н) 4,16-4,21 (м, 1 Н) 4,73 (д, J=6,l Гц, 1 Н) 4,79 (д, J=5,6 Гц, 1 Н) 5,59 (д, J=4,6 Гц, 1 Н) 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2 Н) 7,80 (д, J=8,l Гц, 2 Н) 8,76 (с, 1 Н) 9,23 (с, 1 Н) . C24H19F3N4O4S МС m/z 575,3 (М+СН3СОО) +
135
QJyOH
У fa
5- (5- (4- ( (2S, ЗЯ, 4S) -3, 4-дигидрокси-2-метил-З,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-
5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил. 4i ЯМР (50 0 МГц, ДМСО-сг6) 5 ч/млн 1,39 (д, J=6,3 Гц, 3 Н) 1,50-1,58 (м, 1 Н) 1,91-2,01 (м, 1 Н) 2,412,47 (м, 2 Н) 2, 60-2, 67 (м, 2 Н) 3,21-3,29 (м, 1 Н) 3,88-3,94 (м, 1 Н) 4,11-4,15 (м, 1 Н) 5,08 (д, J=6,0 Гц, 1 Н) 5,31 (д, J=5,7 Гц, 1 Н) 5,45 (д, J=2,8 Гц, 1 Н) 7,40 (д, J=8,5 Гц, 2 Н) 7,7 8 (д, J=8,5 Гц, 2 Н) 8,76 (д, J=l,9 Гц, 1 Н) 9,22 (д, J=l,9 Гц, 1 Н) . C25H21F3N4O4S МС m/z 531,1 (М+Н)+
Пример 31
З-Метил-5-[5-оксо-8-(4-пираЗол-4-илфенил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]окт-6-ил]пиридин-2-карбонитрил, соединение 4
рххо1
,M-NH
"Br он Pd(PPh3)4
К раствору 5-(5-(4-бромфенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-метилпиколинонитрила (0,306 г, 0,72 ммоль) и (1Н-пиразол-3-ил)бороновой кислоты (0,12 г, 1,08 ммоль) в ДМЭ (3 мл) добавляли в атмосфере аргона 2 М водный раствор Na2C03 (0, 75 мл, 1,51 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0, 032 г, 0, 028 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, и полученный остаток очищали посредством препаративной обращенно-фазовой хроматографии с получением З-метил-5-[5-оксо-8-(4-пиразол-4-илфенил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил]пиридин-2-карбонитрила в виде твердого вещества (0,179 г, 60%) . гЕ ЯМР
(500 МГц, DMSO-d6) d ч/млн 1,53-1,61 (м, 1Н), 1,92-2,02 (м, 1Н), 2, 37-2, 49 (м, 2Н) , 2, 55-2, 66 (м, 2Н) , 2,59 (с, ЗН) , 7,39-7,42
(м, 2Н, J=8,2 Гц), 7,81-7,85 (м, 2Н, J=8,2 Гц), 7,97-8,11 (м,
IH) , 8,16 (д, IH, J=l,9 Гц), 8, 22-8, 37 (м, IH) , 8,73 (д, IH, J=l,9 Гц), 13,00-13,21 (м, IH) . C22Hi8N6OS МС m/z 415,2 (M+H)+.
Следуя методике, описанной в примере 31 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, как должно быть легко понятно специалистам в данной области, получили следующие соединения формулы (I) изобретения.
соединения
Структура
Название соединения и физические характеристики
5-{8-[3-метокси-4-(5-метил(2-фурил))фенил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил}-3-метилпиридин-2-карбонитрил. 4i ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 ч/млн 1, 62-1, 66 (м, 1Н) , 2,0-2,08 (м, 1Н) , 2,43 (с, ЗН) , 2, 59-2, 62 (м, 2Н), 2,65-2,70 (м, 5Н), 4,00 (с, ЗН), 6,32 (д, J=2,84 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=3,15 Гц, 1Н) , 7,14 (дд, J=8, 20, 1, 89 Гц, 1Н) , 7,21 (д, J=l,58 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,20 Гц, 1Н) , 8,21 (д, J=l,89 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,21 Гц, 1Н) . C25H22N4O3S МС m/z 459,1 (М+Н) +
5-(8-{4-[5-(метоксиметил)(2-фурил)]фенил}-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]окт-б-ил)-3-метилпиридин-2-карбонитрил. гЯ ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5 ч/млн 1, 58-1, 62 (м, 1Н) , 1,982,04 (м, 1Н) , 2, 48-2, 52 (м, 2 Н) , 2,63 (с, 3 Н) 2, 65-2, 69 (м, 2 Н) , 3,34 (с, 3 Н) , 4,48 (с, 2
Н) , 6,66 (д, J=3,15 Гц, 1 Н) , 7,10 (д, J=3,15 Гц, 1 Н) , 7,53 (м, J=8,51 Гц, 2 Н) , 7,95 (м, J=8,51 Гц, 2 Н) , 8,19 (с, 1 Н) , 8,77 (д, J=l,89 Гц, 1 Н) C25H22N4O3S МС m/z 459, 2 (М+Н) +
4-{4-[7-(б-циано-5-метил (3-пиридил))-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенил}пиразолкарбоксамид. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМС0-о!6) 5 ч/млн 1,61-1,64 (м, 1 Н) , 2,02,06 (м, 1 Н) , 2, 50-2, 54 (м, 1 Н), 2,64-2,71 (м, 6 Н), 7,51 (д, J=8,20 Гц, 2 Н), 7,96 (уш. с, 1 Н) , 8,03 (м, 3 Н) , 8,21 (д, J=l,89 Гц, 1 Н) , 8,40 (с, 1 Н) , 8,79 (д, J=l,89 Гц, 1 Н) , 8,93 (с, 1 Н) .
C23Hi9N702S МС m/z 458, 2 (М+Н) +
(4-{4-[7-(б-циано-5-метил(3-пиридил))-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенил}пиразолил)-N-этилкарбоксамид.
гЯ ЯМР (500 МГц, ДМС0-о!6) 5 ч/млн 1,17 (т, J=7,09 Гц, ЗН) , 1,56-1,59 (м, 1Н), 1,97-2,01 (м, 1Н) , 2, 45-2, 48 (м, 1Н) , 2,592,66 (м, 6Н) , 3,30-3,31 (м, 2Н) , 7,46 (д, J=8,20 Гц, 2Н) , 7,99
(д, J=8,51 Гц, 2Н), 8,16 (д, J=l,89 Гц, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) , 8,64 (т, J=5,99 Гц, 1Н) , 8,74
(д, J=l,89 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н)
C25H23N7O2S МС m/z 486, 1 (М+Н) +
Пример 32
A. N, Ы-Дибензил-6-бромпиридин-2-сульфонамид, 32Ь
6-{7-[6-Циано-5-(трифторметил)(3-пиридил)]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил}пиридин-2-сульфонамид, соединение 22
К раствору 2,б-дибромпиридина (2,37 г, 10 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) добавляли 2,0 М раствор изопропилмагния бромида в ТГФ (7,5 мл, 15 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин с получением темного раствора. Этот раствор добавляли по каплям к раствору сульфурилхлорида (1,62 мл, 20 ммоль) в гексане (75 мл) и охлаждали при 0 °С. Полученный желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 15 минут и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли гептаном, и раствор концентрировали под пониженным давлением с получением желтого остатка. Остаток растворяли в ДХМ (35 мл) и охлаждали до 0 °С. Добавляли Et3N (2,5 мл, 18 ммоль) с последующим добавлением дибензиламина (1,93 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 10 до 50%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением N,N-дибензил-б-бромпиридин-2-сульфонамида в виде оранжевого масла (1,45 г, 34%).
В. 1-((6-(Ы,Ы-Дибензилсульфамоил)пиридин-2-
Смесь N,N-дибензил-б-бромпиридин-2-сульфонамида (0,65 г,
1,56 ммоль), 1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты (0,197 г, 1,71
ммоль), DBU (0,6 мл, 4 ммоль), йодида меди (I) (0, 02 9 г, 0,152
ммоль) в ДМА (3 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч.
Добавляли дополнительное количество иодида меди (0,089 г, 0,476
ммоль), и смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь
оставляли для охлаждения до КТ, впоследствии разбавляли водой и
EtOAc. Впоследствии водный слой подкисляли 1 М водным раствором
НС1 до рН 5 и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали
над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным
давлением. Неочищенное вещество очищали посредством
хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 2 0%) . Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным давлением с получением 1-((б-(N,N-дибензилсульфамоил)пиридин-2-ил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (0,3 г, 39%).
С. Метил-1-((6-(N,N-дибензилсульфамоил)пиридин-2-ил)амино)
N-Bn
циклобутанкарбоксилат, 32е
1-((6-(N,N-дибензилсульфамоил)пиридин-2-
ил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (0,3 г, 0,6 6 ммоль), 2,0 М раствора (триметилсилил)диазометана (0,66 мл, 1,33 ммоль) в смеси толуола (2 мл) и метанола (2 мл) перемешивали при КТ в течение 90 мин. Впоследствии смесь абсорбировали на силикагеле и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc в гексане от 10 до 100%) с получением метил-1-((б-(N,N-дибензилсульфамоил)пиридин-2-ил)амино)циклобутанкарбоксилата в виде белого твердого вещества (0,209 г, 68%).
D. Ы,Ы-Дибензил-6-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-
ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)пиридин-2-сульфонамид, 32g
if ^ s Г*о
Метил-l-((6-(N,N-дибензилсульфамоил)пиридин-2-ил)амино)циклобутанкарбоксилат (0,209 г, 0,45 ммоль), ДМАП
(0,137 г, 1,12 ммоль) и свежеприготовленный 5-изотиоцианато-З-
трифторметилпиридин-2-карбонитрил (0,308 г, 1,35 ммоль)
нагревали при 105°С в толуоле (4 мл) в течение ночи и
впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры.
Смесь концентрировали, и остаток очищали посредством
хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) .
Фракции с продуктом собирали и концентрировали под пониженным
давлением и очищали посредством препаративной обращенно-фазовой
ВЭЖХ с получением N,N-дибензил-б-(7-(б-циано-5-
(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-5-ил)пиридин-2-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,046 г, 15%).
Е. 6-{7-[6-Циано-5-(трифторметил)(3-пиридил)]-8-оксо-6-
тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил}пиридин-2-сульфонамид, соединение 22
s Я*0
Раствор N-N-дибензил-б-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)пиридин-2-сульфонамида (0,046 г, 0,069 ммоль) в серной кислоте (1 мл) перемешивали в течение 1 ч и разбавляли ледяной водой и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHC03, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) с получением б-{7-[б-циано-5-(трифторметил)(3-пиридил)]-8-оксо-б-тиоксо-5,7
диазаспиро[3.4]окт-5-ил}пиридин-2-сульфонамида в виде белого твердого вещества (0, 025 г, 75%). гЕ ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!б) d ч/млн 1,80 (ддт, IH, J=15,8, 10,6, 5,2 Гц), 1, 92-2, 04 (м, 1Н) , 2, 55-2, 73 (м, 2Н) , 2, 87-2, 98 (м, 2Н) , 7,70 (с, 2Н) , 8,03-8,08 (м, 2Н) , 8,33 (т, IH, J=7,9 Гц), 8,81 (д, IH, J=l,9 Гц), 9,25 (д, IH, J=l,9 Гц). Ci8H13F3N603S2 МС m/z 483, 1 (М+Н)+. Пример 33
Метил-4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]циклогексанкарбоксилат, соединение 57
33а ЗЗЬ 33с F 33d
N- S
I о0
Соединение № 57
А. Метил-4-((1-цианоциклобутил)амино)
циклогексанкарбоксилат, 33с
HN-
Циклобутанон (1,074 мл, 14,37 ммоль) добавляли к раствору
метил-4-аминоциклогексанкарбоксилата (0,753 г, 4,79 ммоль) в смеси
уксусной кислоты (0,5 мл) и МеОН (4,5 мл) . Раствор перемешивали в
течение 15 мин при комнатной температуре, после чего добавляли по
каплям триметилсилилцианид (1,798 мл, 14,37 ммоль). После
перемешивания при КТ в течение ночи добавляли 1,0 М водный раствор
Na2C03 (50 мл), и раствор экстрагировали EtOAc. Объединенные
органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и
концентрировали с получением метил-4-((1-
цианоциклобутил)амино)циклогексанкарбоксилата (1,13 г, 100%), непосредственно используемого на следующей стадии. Ci3H20N2O2 МС m/z 237 (М+Н)+.
В. Метил-4-[6-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]циклогексанкарбоксилат, соединение 57
Раствор
5-изотиоцианато-З-(трифторметил)пиколинонитрила
(1,215 г, 5,3 ммоль) в ДМА (б мл) добавляли к раствору метил-4-
((1-цианоциклобутил)амино)циклогексанкарбоксилата (1,132 г, 4,79 ммоль) в ДМА (5 мл) . Смесь нагревали при 60 °С в течение 3 ч и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь обрабатывали МеОН (9 мл) и 2 М НС1 (9 мл) . Полученную смесь перемешивали при 4 0°С в течение 2 ч и экстрагировали EtOAc
(100 мл) . Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, водой, солевым раствором и высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Хроматографию проводили на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 100%) с последующей очисткой посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ [колонка С18 с использованием градиента смеси 50% (65 мМ водного раствора NH4OAc+ACN (90: 10)) - 50%
(МеОН) до 25% (65 мМ NH40AC+ACN (90: 10)) - 75% (МеОН)). Чистые фракции собирали и концентрировали досуха с получением метил-4-
(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-5-ил)циклогексанкарбоксилата в виде
твердого вещества (0,354 г, 16%). гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 8 1,65 (тт, J=13,7, 4,4 Гц, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 1,94-2,13 (м, 1Н) , 2, 35-2, 45 (м, ЗН) , 2, 58-2, 69 (м, 2Н) , 2, 69-2, 95 (м, 5Н) , 3,75 (с, ЗН) , 4,15-4,35 (м, 1Н) , 8,26 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,99
(д, J=2,2 Гц, 1Н) . C2iH21F3N403S МС m/z 467 (М+Н)+. Пример 34
5-[5-Оксо-8-(4-феноксициклогексил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 42
TMSCN
НО"
/-\ .Д^, Ph3P О ( \-МНВос 4NHCI О (~\-NH2 У
Онв~ ' О -^г ^ ^ -У
34а 34Ь 34с 34d 34е
ДМА
О ( V-NH N N-л SO °С N55, .N^ S _
АсОН
F F О
34f 34g Соединение № 42
A. (Транс)-трет-бутил-4-феноксициклогексил)карбамат, 34с
О < \- NHBoc
Транс-трет-бутил-4-гидроксициклогексил)карбамат (1,705 г,
7,92 ммоль), фенол (0,745 г, 7,92 ммоль) и трифенилфосфин (3,74
г, 14,25 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл) в атмосфере
азота. Добавляли по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата
(DIAD, 2,81 мл, 14,25 ммоль) в ТГФ (30 мл) в течение 15-20 мин.
По завершении добавления реакцию продолжали в течение 3 ч при
КТ. Впоследствии смесь концентрировали, и неочищенный остаток
хроматографировали на силикагеле (градиент EtOAc в гептане от 0
до 50%). Чистые фракции концентрировали с получением транс-трет-
бутил-4-феноксициклогексил)карбамата (0,853 г, 30%),
непосредственно используемого на следующей стадии. C17H25NO3 МС m/z 192 (М+Н-Вос)+.
B. (Транс)-4-феноксициклогексанамин, 34d
О ( V-NH2
(Транс)-трет-бутил-4-феноксициклогексил)карбамат (0,853 г, 2,92 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) . При перемешивании добавляли безводный 4 н. раствор НС1 в диоксане (7,32 мл, 29,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли ДХМ и промывали 1 М водным раствором ЫагСОз. Органический слой высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате хроматографии на силикагеле (градиент flXM/MeOH/NH3 (9/1/0,1)/ДХМ от 0 до 100% и впоследствии 100%) получили {транс)-4
феноксициклогексанамин в виде бледной пены (0,28 г, 50%), которую непосредственно использовали на следующей стадии. C12H17NO МС m/z 192 (М+Н)+.
С. 1-((Транс)-Л-
феноксициклогексил)амино)циклобутанкарбонитрил, 34f
Циклобутанон (0,328 мл, 4,39 ммоль) добавляли к раствору (транс)-4-феноксициклогексанамина (0,28 г, 1,46 ммоль) в смеси уксусной кислоты (0,5 мл) и МеОН (4,5 мл) . Раствор перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего добавляли по каплям триметилсилилцианид (0,549 мл, 4,39 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи добавляли дополнительное количество циклобутанона (0,164 мл, 2,19 ммоль) и триметилсилилцианида (0,275 мл, 2,19 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи осторожно добавляли воду, и раствор экстрагировали EtOAc. Органические слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали. В результате хроматографии на силикагеле (градиент AcOEt в гептане, от 0 до 50%) получили 1-((транс)-4-феноксициклогексил)амино)циклобутанкарбонитрил (0, 109 г, 28%), непосредственно используемый на следующей стадии. Ci7H22N20 МС m/z 271 (М+Н)+.
D. 5-[5-Оксо-8-(4-феноксициклогексил)-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 42
Раствор 5-изотиоцианато-З-(трифторметил)пиколинонитрила
(0, 092 г, 0, 403 ммоль) и 1-( (транс)-4-
феноксициклогексил)амино)циклобутанкарбонитрила (0,109 г, 0,403 ммоль) в ДМА (5 мл) нагревали при 60 °С в течение б ч и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь обрабатывали МеОН (5 мл) и 2 М НС1 (5 мл) . Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором
ЫаНСОз, водой, солевым раствором и высушивали над MgSC> 4, впоследствии фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате хроматографии на силикагеле (градиент ЭА в гептане от 0 до 50%) получили остаток, который дополнительно перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением 5-[5-оксо-8-(4-феноксициклогексил)-7-тиоксо-б, 8 диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила в виде твердого вещества (0,07 г, 34%) . 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1,58-1,87 (м, 4Н), 1,96-2,17 (м, 1Н), 2,102,45 (м, ЗН) , 2, 60-2, 75 (м, 2Н) , 2, 82- 3, 02 (м, 4Н) , 4,30-4,54 (м, 1Н) , 4,64 (уш. с, 1Н) , 6, 95-6, 99 (м, ЗН) , 7, 28-7, 34 (м, 2Н) , 8,28 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 9,02 (д, J=2,l Гц, 1Н) . C25H23F3N4O2S МС m/z 501 (М+Н)+. Пример 35
N-[4-[6-[6-Циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]циклогексил]бензамид, соединение 134
А. трет-Бутил-(4-((1-
цианоциклобутил)амино)циклогексил)карбамат, 35с
BocHN-( У- NH N
Циклобутанон (0,314 мл, 4,2 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(4-аминоциклогексил)карбамата (0,3 г, 1,4 ммоль) в смеси уксусной кислоты (0,5 мл) и МеОН (4,5 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, после
чего добавляли по каплям триметилсилилцианид (0,52 5 мл, 4,2
ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи осторожно
добавляли воду, и раствор экстрагировали EtOAc. Органические
слои высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали с
получением трет-бутил-(4-((1-
цианоциклобутил)амино)циклогексил)карбамата, который использовали непосредственно на следующей стадии.
В. трет-Бутил-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-б-ил) циклогексил)карбамат, 35е
S p^NHBoc
1 сГО
Раствор 5-изотиоцианато-З-(трифторметил)пиколинонитрила
(0,367 г, 1,6 ммоль) и трет-бутил-(4-((1-
цианоциклобутил)амино)циклогексил)карбамата (0,411 г, 1,4 ммоль) в ДМА (6 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч и впоследствии оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Смесь обрабатывали МеОН (9 мл) и 1 н. НС1 (9 мл) . Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, водой, солевым раствором и высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил-(4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-Зил ) -8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-
ил)циклогексил)карбамата (0,64 г, 87%), который использовали непосредственно на следующей стадии. C24H28F3N5O3S МС m/z 424 (М+Н-Вос) +.
С. 5-(5-(4-Аминоциклогексил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-
диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил, 35f
F aU
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил- (4-(7-(б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)циклогексил)карбамата (0,64 г, 1,222 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при КТ
растворитель концентрировали под пониженным давлением, и остаток
дважды выпаривали с толуолом с получением 5-(5-(4-
аминоциклогексил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-
ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила (0,97 г, 100%),
непосредственно используемого на следующей стадии. C19H20F3N5OS МС m/z 424 (М+Н)+.
D. N-[4-[6-[6-Циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-6,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]циклогексил]бензамид, соединение 134
К раствору 5-(5-(4-аминоциклогексил)-8-оксо-б-тиоксо-5, 7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрила
(0,517 г, 1, 222 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли при 0°С Et3N
(0,186 мл, 1,344 ммоль) и бензоилхлорид (0,156 мл, 1,344 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч смесь промывали насыщенным водным раствором NH4C1, солевым раствором, высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате хроматографии на силикагеле (градиент МеОН в ДХМ от 0 до 5%) получили остаток, который впоследствии очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ
(изократический метод, элюция 50% ацетонитрила и 50% 25 мМ NH4HCO3) . Чистые фракции собирали и концентрировали досуха с получением N-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]циклогексил]бензамида
(0, 045 г, 7%) в виде твердого вещества. гН ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) 5 1, 65-1, 85 (м, 4Н) , 1,96-2,19 (м, ЗН) , 2,27-2,50
(м, 1Н) , 2, 62-2, 78 (м, 4Н) , 3,26-3,51 (м, 2Н) , 3, 77-3, 95 (м, 1Н) , 4, 49-4, 64 (м, 1Н) , 6,74 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7, 37-7, 53 (м, ЗН) , 7,86 (д, J=6,7 Гц, 2Н) , 8,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,99 (д, J=2,l Гц, 1Н) . C26H24F3N5O2S МС m/z 528 (М+Н)+. Пример 3 6
Состав соединения 43, соль хлористоводородной кислоты (НС1) Приготовление смеси в капсуле 10 мг, 40 мг и 100 мг соли НС1 соединения 43
1. Взвешивание соли HCI соединения 43 (АФИ) и эксципиентов
2. Просеивание через сито 35 меш за исключением стеарата магния
3. Приготовление смеси за исключением стеарата магния
4. Просеивание стеарата магния через сито 60 меш
5. Смазывание при добавлении стеарата магния
6. Инкапсулирование
Составам назначали следующие номера составов.
Соединение 43, соль HC1-G001, содержит 10 мг смеси соединения 43, НС1 в форме капсулы (G001).
Соединение 43, соль HC-G002, содержит 40 мг смеси соединения 43, НС1 в форме капсулы (GO02).
Соединение 43, соль HC-G003, содержит 100 мг смеси соединения 43, НС1 в форме капсулы (G003).
Таблица 36А. Количественный и качественный состав соли НС1
соединения 43
(10 мг смеси в капсуле)
серый/серый
Таблица 36В. Количественный и качественный состав соли НС1 соединения 43
белый/белый
Таблица 36С. Количественный и качественный состав соли НС1 соединения 43
красный/красный
Стабильность скрининговой партии 10 мг определяли, как описано ниже, используя метод сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). Образцы извлекали в заданные моменты времени и анализировали посредством СВЭЖХ. Ниже приведено подробное описание условий хроматографии. В целях расчетов исходное лекарственное средство и родственные примеси интегрировали.
Прибор
Agilent 1290 UPLC
Колонка
Колонка:
ACQUITY UPLC ВЕН С18
Длина колонки:
150 мм
Диаметр колонки:
2, 1 мм
Размер частиц:
1,7 мкм
Номер по каталогу:
186002353
Серийный номер:
02653527518375
Градиент
Время (мин)
А: В: Вода+ 0,2% ТФУ
В: Метанол+0,2% ТФУ
100
100
Скорость
0,4 мл/мин
потока
Температура колонки
55°С
Длина волны
27 0 нм
Объем введения
7 мкл
Стабильность скрининговой партии 10 мг
Проба
RRT
0,33
0, 82
0, 84
1,42
1, 46
1,49
1,50
1,51
1,56
1, 66
TRS,
АФИ контроль
Исходно
0,231
0,134
0, 071
0, 091
0,133
0, 66
АФИ в капсуле
Исходно
0,230
0,134
0, 071
0, 091
0,133
0, 66
60°С/ относительная влажность 75% - вскрытие на 7-й день
0,234
0,134
0,103
0, 071
0, 094
0,102
0, 74
60°С/ ОВ 75% -14 дней в открытом виде
0,238
0, 058
0,130
0,151
0, 071
0,105
0, 07
0, 82
10 мг
Исходно
0,220
0,136
0, 072
0, 095
0,130
0, 65
60 °С/ ОВ 75% -7 дней в открытом виде
0,214
0,136
0,263
0, 074
0,108
0,134
0, 93
60 °С/ ОВ 75% - 14 дней в открытом виде
0, 046
0,255
0,146
0,130
0, 622
0, 078
0,157
0, 050
0,157
0,134
1, 78
4 0 °С/ ОВ 75% - 1 мес. в открытом виде
0,214
0,136
0, 073
0, 095
0,147
0, 67
4 0 °С/ ОВ 75% - 1 мес. в
0,213
0,137
0, 073
0, 095
0,147
0, 67
Биологические примеры
Используемый в настоящем документе термин "биологическая проба" включает без ограничений клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие текучие среды организма или их экстракты.
Антагонизм рецепторов в биологической пробе полезен для различных целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают без ограничений биологические анализы, исследования экспрессии генов и идентификацию биологической мишени.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения путем антагонизма АР у пациента или субъекта, требующего такого лечения, включающему стадию введения указанному пациенту соединения формулы (I) настоящего изобретения или композиции, содержащей указанное соединение.
Активность соединения формулы (I) в качестве антагониста АР или для лечения АР-опосредованного заболевания, расстройства или состояния можно анализировать in vitro или in vivo. Оценку эффективности соединений изобретения in vivo можно проводить с использованием биологической модели АР-опосредованного
заболевания, расстройства или состояния, например, модели грызунов или приматов. Оценка in vivo может быть дополнительно определена как анализ андрогензависимого органогенеза (Hershberger) или как модель ксенотрансплантата опухоли. Клеточные анализы можно проводить с использованием, например, клеточной линии, выделенной из ткани, которая экспрессирует либо АР дикого типа, либо мутантный АР. Кроме того, могут быть выполнены биохимические или основанные на механизме анализы, например, анализы транскрипции с использованием очищенного белка, нозерн-блоттинга, полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и т. д.
Анализы in vitro включают анализы, в которых определяют
морфологию клеток, экспрессию белка и/или цитотоксичность,
активность ингибирования фермента и/или последующие
функциональные последствия обработки клеток соединениями изобретения. Альтернативные или дополнительные анализы in vitro могут быть использованы для количественного определения способности ингибитора к связыванию с молекулами белка или нуклеиновой кислоты внутри клетки.
Ингибиторное связывание может быть измерено путем радиоактивного мечения ингибитора перед связыванием, выделения комплекса ингибитора/молекулы-мишени и определения количества связанной радиоактивной метки. Альтернативно или дополнительно связывание ингибитора можно определить, проведя эксперимент по конкуренции, в котором новые ингибиторы инкубируют с очищенными белками или нуклеиновыми кислотами, связанными с известными радиолигандами. Подробные условия иллюстративных систем для анализа соединения формулы (I) настоящего изобретения в качестве антагониста АР приведены в биологических примерах ниже.
Такие анализы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. Практикующий специалист в данной области может оценить, что в традиционных анализах могут быть выполнены модификации для разработки эквивалентных или других анализов, которые могут быть использованы для сравнительной оценки активности или других характеристик соединений и/или композиций, как описано в настоящем документе.
Анализы in vitro Биологический пример 1
Радиолигандное связывание соединений с АР, TP и ЭР Анализы радиолигандного связывания проводили с клеточными экстрактами и лигандами, как описано ниже. Полная методология содержится в цитируемых публикациях. Значения Kd определяли методом обнаружения неспецифической инкубации. Рецепторы
ГР (человеческий) (радиолиганд агониста) клетки IM-9 (цитозоль)
[3Н]дексаметазон 1,5 нМ 1,5 нМ триамцинолон (10 мкМ) б ч 4°С Сцинтилляционные измерения
(Clark, A.F et al. (1996) Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 37: 805-813).
ЭР (неселективный) (человеческий) (радиолиганд агониста) клетки MCF-7 (цитозоль)
[3Н] эстрадиол 0,4 нМ 0,2 нМ 17-|3-эстрадиол (б мкМ) 20 ч 4°С Сцинтилляционные измерения
(Parker, G.J et al.(2000) J. Biomol. Screen., 5: 77-88). АР (человеческий) (радиолиганд агониста) клетки LNCaP (цитозоль)
[3Н] метилтриенолон 1 нМ 0,8 нМ миболерон (1 мкМ) 24 ч 4°С Сцинтилляционные измерения.
Zava, D.T et al.(1979) Endocrinology, 104: 1007-1012).
Результаты выражают в виде доли измеренного специфического связывания в процентах от контрольного специфического связывания * 100 контрольного специфического связывания и в виде доли ингибирования контрольного специфического связывания в процентах 100-(измеренное специфическое связывание * 100) контрольного специфического связывания, полученного в присутствии соединения п.
Значения IC50 (концентрация, вызывающая полумаксимальное ингибирование контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла (пН) определяли нелинейным регрессионным анализом кривых конкуренции, построенных на средних
арифметических значениях повторностей с использованием аппроксимации кривой уравнения Хилла.
Y=D+[А - D]
1+ (С/С50)пН
где У=специфическое связывание, А=левая асимптота кривой, Б=правая асимптота кривой, С=концентрация соединения, С50=1С5о и пН=коэффициент уклона. Этот анализ был выполнен с использованием программного обеспечения, разработанного в программном обеспечении Сегер (ПО Hill) и валидированного путем сравнения с данными, полученными с помощью коммерческого программного обеспечения SigmaPlot(r) 4.0 для Windows(r) ((c) SPSS Inc., 1997 г.).
Константы ингибирования (Ki) рассчитывались с
использованием уравнения Ченга - Прусова:
Ki=IC50 (1 + L/KD) ,
где Ъ=концентрация радиолиганда в анализе, а КБ=аффинность радиолиганда к рецептору. Для определения KD используют график Скэтчарда. Полученные в результате данные показаны в таблице 2.
АР=андрогенный рецептор, ЭР=эстрогеновый рецептор,
ГР=глюкокортикоидный рецептор Биологический пример 2
Анализ антагонизма АР (ДТ или F876L) по гену-репортеру Клеточные линии люциферазы LNCaP АР (cs) и LNCaP F8 7 6L были получены путем трансдукции каждой клеточной линии (описание получения клеточной линии Joseph JD, Lu N, Qian J, Sensintaffar J, Shao G, Brigham D, Moon M, Maneval EC, Chen I, Darimont B,
Hager JH. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov 2013; 3:1020-1029) лентивирусной конструкцией с ответным элементом андрогенного рецептора люциферазой светляка при MOI (множественность заражения) 50 в соответствии с инструкциями производителя (Qiagen). Стабильная объединенная популяция клеточной линии была получена с использованием селекции пуромицином (Life Technologies) в количестве 1: 10000 об./об. Приведенный ниже протокол использовали для обеих клеточных линий и для тестирования соединений формулы (I) настоящего изобретения.
Клетки LNCaP выращивали до около 8 0% конфлюэнтности, удаляли среду, и клетки промывали в сбалансированном солевом растворе Хэнкса, после чего отделяли их от планшета 0,05% раствором трипсин-ЭДТА. Клетки снимали, а трипсин нейтрализовали в полной культурной среде CSS (с очищенной на активированном угле сывороткой) . CSS поддерживали на клетках в течение 24 ч до анализа, и в это время 5000 клеток/20 мкл высевали в лунки белых/белых 384-луночных планшетов для тканевых культур Greiner и инкубировали дополнительно в течение 1-2 часов при 37 °С, 5% С02, после чего добавляли 10 мкл 4-кратных растворов тестируемых соединений (соединений, описанных в настоящем документе) или контрольных соединений анализа (все соединения разводили в полной среде, содержащей 10% ess). Затем добавляли еще 10 мкл 4-кратного раствора стимулятора агониста R-1881 (реагент для теста на антагонисты) или буфера (тест на агонисты) (все соединения разводили в полной среде, содержащей 10% ess). Концентрация стимулятора агониста составляла 4 00 пикомоль/л для анализа дикого типа (ДТ) и 600 пикомоль/л для анализа F876L. Планшеты, содержащие клетки и соединения настоящего изобретения, инкубировали в течение следующих 20-24 часов при 37 °С, 5% С02, после чего добавляли 4 0 мкл/лунка реагента системы анализа люциферазы Steady Glo (Promega, №Е2520). Через 1 час снимали показания люминесценции планшетов на приборе BMG Pherastar.
Стимулятор агониста: R-1881 (метриболон) - агонист
Контрольный антагонист (низкий контроль) : 5-(5- (4- ( (1-
метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-8-оксо-б-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил (W0 2011/103202, ПРИМЕР 19, соединение 129, CAS № 1332390-06-3). Расчеты и формулы
Результаты в относительных световых единицах (RLU), собранные на приборе Pherastar, использовали непосредственно для расчета данных.
Доля максимального ингибирования в процентах и показатели ингибирования, рассчитанные для анализов % ингибирования:
(1 - (RLU пробы - среднее значение RLU низкого контроля [10 мкмоль/л контрольного антагониста])/(среднее значение RLU высокого контроля [4 00 пикомоль/л R-1881] - среднее значение RLU низкого контроля [10 мкмоль/л контрольного антагониста])) * 100. % максимального значения для 1 микромоль/л агониста R-1881: ( (RLU пробы - среднее значение RLU низкого контроля [ДМСО/буфер])/(среднее значение RLU высокого контроля [1 микромоль/л R-1881] - среднее значение RLU низкого контроля [ДМСО/буфер])) * 100.
Расчеты EC/IC50 были выполнены с использованием расчетных данных RLU и макросов подгонки данных.
Данные были подобраны с использованием методов наименьших квадратов по следующей формуле:
(.Y [high cmpd] ~ Y[low cmpd]) *^[cjmpcfj
* [fit] = I [low cmpd] H -НШ , ТГ1с-аНШ
i [cmpd] + ibJU
где
Y[iow cmpd] =значение Y с неактивным соединением
Y[high cmpd] =значение Y с полностью активным эффектором соединения
НИ1=коэффициент Хилла
ЕС/1С5о=концентрация соединения с 50%-ным эффектом Полученные в результате данные показаны в таблице 3.
6, 94
101,3
< 4, 82
-0,1
7, 07
100, 6
< 4, 82
0, 1
6, 61
100, 6
< 4, 82
0,5
6, 91
99, 9
< 4, 82
0,2
6, 39
97, 8
< 4, 82
2,2
6,49
98, 9
< 4, 82
1, 8
6,46
97, 6
< 4, 82
1, 6
6, 68
99, 5
< 4, 82
0,4
6, 17
98, 8
< 4, 82
1,2
6, 18
90,3
< 4, 82
3,3
6, 53
99, 7
< 4, 82
0,3
6, 72
98, 1
< 4, 82
0, 9
6, 54
99, 1
< 4, 82
0,3
6, 87
98,2
< 4, 82
2, 8
5, 93
86,6
< 4, 82
0,4
5, 94
96, 0
< 4, 82
-0,1
5, 92
94, 2
< 4, 82
0,1
6, 24
98,4
< 4, 82
0,5
6, 47
101,7
< 4, 82
0,5
6, 56
100, 0
< 4, 82
0, 9
5, 72
99, 4
< 4, 82
2, 8
5, 98
95, 3
< 4, 82
2, 0
6, 18
100, 6
< 4, 82
0,5
6, 93
98,5
< 4, 82
0,7
6, 27
100, 9
< 4, 82
0,5
6, 44
98, 1
< 4, 82
1, 0
6, 25
97 . 1
< 4, 82
0,4
6, 63
98,4
< 4, 82
0,2
6, 62
101,4
< 4, 82
-0,1
6, 72
100, 1
< 4, 82
1, 1
5, 95
98, 8
< 4, 82
0,5
6, 44
97, 5
< 4, 82
0, 8
5, 82
98,5
< 4, 82
0,3
6, 34
100,5
< 4, 82
0, 1
5, 65
93, 5
< 4, 82
0, 0
6, 00
99, 0
< 4, 82
0, 0
6, 18
100, 9
< 4, 82
0,3
6,70
100, 6
< 4, 82
1, 6
5, 74
93, 2
< 4, 82
0,2
6,29
97, 7
< 4, 82
-0,5
6, 30
80, 6
< 4, 82
-0,1
6, 51
69, 9
< 4, 82
0,3
5, 64
95, 7
< 4, 82
-0,1
5, 62
99, 0
< 4, 82
-0,1
6, 52
102, 2
< 4, 82
0,4
6, 67
100, 8
< 4, 82
0,4
6, 77
101,4
< 4, 82
0, 6
7, 08
100, 9
< 4, 82
0,5
6,79
100, 8
< 4, 82
0, 0
6, 99
100, 0
< 4, 82
0,2
7,26
101, 1
< 4, 82
0,4
7,16
100, 1
< 4, 82
0,5
6,66
100, 6
< 4, 82
0, 0
6, 97
100,7
< 4, 82
-0,1
6, 51
101,3
< 4, 82
0,2
6, 51
99, 4
< 4, 82
0, 8
6, 05
91,5
< 4, 82
1,5
6,40
101,3
< 4, 82
3,4
6, 15
99, 7
< 4, 82
0,3
7, 04
100, 6
< 4, 82
0,3
5, 89
80,3
< 4, 82
0,3
6,21
87, 1
< 4, 82
0, 1
5, 67
64, 9
< 4, 82
0,4
5, 95
74, 1
< 4, 82
-0,1
6, 15
98, 9
< 4, 82
0,2
6,41
98,2
< 4, 82
2, 8
5,48
82,7
< 4, 82
-0,4
5, 90
89, 7
< 4, 82
0,2
б, 04
100, 0
< 4, 82
0,2
6, 43
99, 5
< 4, 82
0,3
б, 12
100,4
< 4, 82
-0,2
6,20
99, 1
< 4, 82
1, 0
5, 90
99, 8
< 4, 82
0, 1
6, 39
99, 5
< 4, 82
0, 0
б, 15
100,7
< 4, 82
0, 0
6,49
99, 9
< 4, 82
0,3
б, 17
100,5
< 4, 82
0, 9
6, 61
101,3
< 4, 82
-0,1
б, 27
97, б
< 4, 82
0,2
6, 00
96, 0
< 4, 82
1,5
б, 37
99, 3
< 4, 82
0, 1
6, 59
99, 9
< 4, 82
0, 1
6,21
100,2
< 4, 82
0,2
6, 51
99, 9
< 4, 82
0,2
7,27
101, 1
< 4, 82
-0,1
7,43
100, 0
< 4, 82
0, 1
7, 12
98, 8
< 4, 82
0,7
7,43
100, 8
< 4, 82
0, 1
5, 52
92, 9
< 4, 82
-0,3
5, 90
99, 2
< 4, 82
0, 0
б, 6 б
100, 9
< 4, 82
1, 1
6, 96
97, 6
< 4, 82
0,3
б, 50
100,5
< 4, 82
0,7
6, 84
100,2
< 4, 82
0,5
6, 45
101, 6
< 4, 82
0, 0
6, 69
100,3
< 4, 82
0,2
б, 98
100,7
< 4, 82
0,3
7,25
99, 5
< 4, 82
0,4
7,79
100, 9
< 4, 82
0, 1
8, 06
98, 0
< 4, 82
1,4
7,27
98, 0
< 4, 82
2,3
7, 61
100, 6
< 4, 82
1,7
6,76
98,3
< 4, 82
2, 8
7,36
98, 9
< 4, 82
0, 8
6, 91
101,7
< 4, 82
0,4
7,34
100, 0
< 4, 82
0, 1
7, 09
100,7
< 4, 82
1,3
7, 03
97, 1
< 4, 82
0,7
7, 14
103,5
< 4, 82
0, 6
7,39
101, 1
< 4, 82
0,5
6,20
84,5
< 4, 82
0,4
6, 17
85, 2
< 4, 82
0, 1
6, 31
100,3
< 4, 82
0,3
6,70
99, 1
< 4, 82
0,3
7, Об
101, 1
< 4, 82
0, 0
7, 03
98, 1
< 4, 82
1, 0
6, 87
101, 9
< 4, 82
0, 0
7,25
100,5
< 4, 82
0, 1
7, 64
99, 2
< 4, 82
0, 8
8, 02
98, 1
< 4, 82
0, 6
7, 53
99, 2
< 4, 82
0,4
7,44
98, 8
< 4, 82
0,3
7,42
100, 0
< 4, 82
0,5
7, 57
98,4
< 4, 82
0,2
7, 09
101, б
< 4, 82
0, 0
7,16
100, 6
< 4, 82
0, 1
7,30
100, 9
< 4, 82
-0,2
7,33
100,5
< 4, 82
0, 1
8, 14
100,7
< 4, 82
0,4
8, 07
99, 3
< 4, 82
0,4
7,31
99, 0
< 4, 82
0,5
7,34
95, 5
< 4, 82
0, 9
7,37
99, 6
< 4, 82
0,4
7,33
97, 4
< 4, 82
0,7
7,40
100, 9
< 4, 82
0, 6
7,76
99, 7
< 4, 82
0,4
6, 94
100, 9
< 4, 82
0,2
7,16
98, 9
< 4, 82
0, 1
7,47
98, 8
< 4, 82
0, 8
7,41
97, 1
< 4, 82
3, 6
6, 99
100, 6
< 4, 82
0,2
6, 75
98,3
< 4, 82
0,5
6, 56
100, 8
< 4, 82
-0,1
6,76
100,3
< 4, 82
0, 0
6, 30
100, 6
< 4, 82
1, 0
6, 65
97, 6
< 4, 82
0,5
7, 14
100,2
< 4, 82
0,2
7, 67
98, 1
< 4, 82
1,5
6, 83
102, 1
< 4, 82
0,2
7, 05
100,7
< 4, 82
0, 1
7, 03
102, 5
< 4, 82
0, 6
6, 85
97, 5
< 4, 82
2,2
7,43
101,5
< 4, 82
0,2
7,51
100, 1
< 4, 82
0,3
7, 03
100, 8
< 4, 82
1,2
7, 64
100, 0
< 4, 82
0, 0
8, 17
101,3
< 4, 82
1,2
8, 09
98,5
< 4, 82
1,3
7, 60
102, 2
< 4, 82
0, 6
7, 95
100, 0
< 4, 82
0, 1
7, 55
102, 1
< 4, 82
0,4
7,77
101, 1
< 4, 82
0, 1
6, 81
98,7
< 4, 82
0,4
7, 00
97, 5
< 4, 82
0, 8
6, 64
101,5
< 4, 82
-0,2
6, 89
99, 0
< 4, 82
0,2
6,28
100, 6
< 4, 82
0,2
7, 09
101, 0
< 4, 82
0, 1
6,46
88,3
< 4, 82
-0,1
6, 37
85, 8
< 4, 82
0, 6
6, 91
100,4
< 4, 82
0, 0
7, 12
99, 7
< 4, 82
0, 1
6, 92
100, 9
< 4, 82
0, 1
7, 09
100,2
< 4, 82
0, 1
7, 13
101, 8
< 4, 82
0,4
7,48
99, 5
< 4, 82
0,4
7, 17
101,2
< 4, 82
0,2
7,26
98,4
< 4, 82
3,3
7, 05
99, 7
< 4, 82
0, 6
7, 17
99, 3
< 4, 82
0, 9
7,33
98,3
< 4, 82
0, 6
7,49
98, 6
< 4, 82
0,4
7, 11
101,4
< 4, 82
0,3
7,22
98,2
< 4, 82
0,5
6, 77
104, 9
< 4, 82
0,5
7,34
101, 8
< 4, 82
0,2
6,78
101,3
< 4, 82
0, 8
7, 15
100, 9
< 4, 82
0,2
6, 95
101, 0
< 4, 82
0, 1
7,35
99, 7
< 4, 82
0,3
6, 90
100,5
< 4, 82
0, 9
7, 13
99, 9
< 4, 82
0,4
7,26
102, 2
< 4, 82
0, 0
7, 60
99, 9
< 4, 82
0,2
7,33
101,3
< 4, 82
0,3
7, 68
100,2
< 4, 82
0, 1
б, 76
100,7
< 4, 82
0,5
7, 14
99, 7
< 4, 82
0,2
100
6,79
100,5
< 4, 82
0,1
7,23
98, 9
< 4, 82
0,5
101
6, 81
102, 2
< 4, 82
0,3
6, 91
98,3
< 4, 82
0,7
102
7, 10
99, 7
< 4, 82
0,4
7,31
99, 6
< 4, 82
0,3
103
7, 02
102, 8
< 4, 82
0, 0
6,66
98, 0
< 4, 82
2, 0
104
7,16
101,4
< 4, 82
0,5
7,38
99, 6
< 4, 82
0,7
105
6, 91
100,3
< 4, 82
0,1
7, 18
97, 6
< 4, 82
0, 8
106
6,76
102, 2
< 4, 82
0,1
6,66
99, 7
< 4, 82
0,7
107
7, 64
100, 8
< 4, 82
0,5
7, 61
97, 5
< 4, 82
1, 9
108
5,78
98,3
< 4, 82
0,7
5, 99
94, 8
< 4, 82
0,2
109
5, 55
96, 1
< 4, 82
0, 0
5, 87
98, 8
< 4, 82
0,2
110
6, 88
101, 1
< 4, 82
0,3
7, 04
100,3
< 4, 82
0,2
111
6, 88
101,2
< 4, 82
0, 8
6, 93
100, 8
< 4, 82
0,4
112
6, 57
102, 0
< 4, 82
0,3
6, 55
100, 0
< 4, 82
0,2
113
6, 35
89, 0
< 4, 82
0,3
6,26
83, 6
< 4, 82
1, 8
114
5, 57
101, 8
< 4, 82
-0,1
5, 99
101, 1
< 4, 82
0,3
115
6, 24
87, 0
< 4, 82
-0,1
6, 54
104,2
< 4, 82
0, 1
116
5, 96
102, 2
< 4, 82
0,5
6, 01
101, 8
< 4, 82
0, 8
117
7, 01
102, 3
< 4, 82
0, 0
6, 95
99, 4
< 4, 82
0, 9
118
6, 31
101,3
< 4, 82
0,1
6, 17
93, 7
< 4, 82
0, 8
119
6, 27
102, 0
< 4, 82
0,1
6,71
100, 1
< 4, 82
2,7
120
6,70
100,2
< 4, 82
0,2
6, 47
100, 6
< 4, 82
1, 1
121
6,86
97, 9
< 4, 82
-0,1
6, 89
99, 8
< 4, 82
0,5
122
6, 55
98, 0
< 4, 82
0,3
6, 55
96, 4
< 4, 82
0,7
123
5, 64
103, 0
< 4, 82
0,3
6, 03
101, 6
< 4, 82
0,2
124
6, 94
103, 0
< 4, 82
0,3
7,40
102, 6
< 4, 82
0,5
125
5, 57
99, 5
< 4, 82
0, 6
5, 80
98, 1
< 4, 82
0, 0
126
6, 56
100,7
< 4, 82
0,2
6, 69
100,5
< 4, 82
0, 8
127
6, 23
101, 9
< 4, 82
0,5
6, 37
101, 8
< 4, 82
0,4
128
5, 97
100,7
< 4, 82
0,2
6, 33
100,7
< 4, 82
0,3
129
7, 11
101, 6
< 4, 82
0, 9
7,44
100,3
< 4, 82
0, 1
130
6,46
100,2
< 4, 82
0,2
6, 31
100,5
< 4, 82
0,2
131
6, 23
100, 9
< 4, 82
-0,1
6, 15
97, 9
< 4, 82
0,3
132
6, 43
100, 8
< 4, 82
0,5
б, 83
98,7
< 4, 82
0, 9
133
5, 80
98,3
< 4, 82
0,7
6, 01
99, 0
< 4, 82
0, б
134
б, 12
102, 7
< 4, 82
0, б
б, 47
104,3
< 4, 82
0, 1
135
6,41
104,2
< 4, 82
0,1
6, 81
102, 4
< 4, 82
-0,1
136
б, 88
104, 8
< 4, 82
-0,1
б, 90
102, 1
< 4, 82
0,3
137
7,31
102, 3
< 4, 82
0,3
7, 08
98,7
< 4, 82
0, 9
138
б, 37
103,2
< 4, 82
-0,1
6, 57
100, 1
< 4, 82
0, 1
139
б, 23
101,7
< 4, 82
1,2
6,29
99, 8
< 4, 82
0, 1
140
б, 00
99, 9
< 4, 82
0,3
6, 47
99, 5
< 4, 82
0, 0
141
б, 30
84, 9
< 4, 82
-0,1
б, 51
66, 8
< 4, 82
0, 0
142
б, 95
100, 9
< 4, 82
-0,2
6, 93
99, 0
< 4, 82
0, 8
143
5, 87
102, 7
< 4, 82
-0,2
б, 45
101, 0
< 4, 82
0,4
144
5, 96
98,3
< 4, 82
0,3
6, 44
99, 9
< 4, 82
0, б
145
б, 75
101, 1
< 4, 82
0,5
б, 52
98, 8
< 4, 82
1, 8
146
7, 00
102, б
< 4, 82
0,1
7,21
101, 1
< 4, 82
-0,1
147
6, 65
102, 2
< 4, 82
-0,1
6, 68
100,7
< 4, 82
-0,1
148
6, 52
100, 9
< 4, 82
0,1
6, 90
101, 0
< 4, 82
0, б
149
7, 09
99, 8
< 4, 82
0,5
б, 98
97, 9
< 4, 82
1,5
150
б, 31
102, 2
< 4, 82
0,4
6, 61
103, 0
< 4, 82
-0,2
151
6, 63
105, 9
< 4, 82
0, 0
6, 84
103,7
< 4, 82
-0,1
152
6, 38
101, 1
< 4, 82
0,2
б, 37
99, 9
< 4, 82
0,1
153
6,40
100, 6
< 4, 82
0,1
6, 47
100,2
< 4, 82
-0,1
154
6, 33
102, 2
< 4, 82
-0,1
б, 57
100,4
< 4, 82
-0,1
155
б, 52
97, 4
< 4, 82
1,1
6,66
98, 0
< 4, 82
2, б
156
6, 55
100,3
< 4, 82
1,0
6, 75
101,2
< 4, 82
0, 9
157
б, 14
102, 5
< 4, 82
-0,2
б, 30
99, 8
< 4, 82
0, 0
158
6, 50
100,2
< 4, 82
0,3
6, 37
95, 6
< 4, 82
2,3
159
5, 87
100,3
< 4, 82
0,2
б, 51
100, 0
< 4, 82
0,2
160
5, 91
103, 1
< 4, 82
0,1
6, 15
101, 0
< 4, 82
0, 0
161
5, 98
97, 2
< 4, 82
0,2
б, 33
99, 3
< 4, 82
0,3
162
6,49
96, 4
< 4, 82
-0,1
6, 80
99, 2
< 4, 82
0, 0
163
6, 14
100, 1
< 4, 82
0,4
б, 54
99, 3
< 4, 82
0, 1
164
б, 27
101, 6
< 4, 82
0,3
6, 53
101, 0
< 4, 82
0, 0
165
6,49
101, 1
< 4, 82
0,2
б, 50
100, 0
< 4, 82
0, 0
166
6,48
102, 3
< 4, 82
0,2
6,70
101, 1
< 4, 82
0, 1
167
6, 08
100, 9
< 4, 82
-0,2
6, 54
101,5
< 4, 82
0, 0
168
7, 02
101, 1
< 4, 82
0, 0
6, 84
99, 3
< 4, 82
0, 8
169
6, 73
99, 6
< 4, 82
0,2
6, 95
100,4
< 4, 82
0,2
170
6, 23
101,3
< 4, 82
0,2
6, 51
101,7
< 4, 82
0, 1
171
6, 45
101,3
< 4, 82
0,2
6, 80
100, 8
< 4, 82
0, 1
172
6, 47
99, 2
< 4, 82
0,2
6,76
100,5
< 4, 82
-0,1
173
6,36
100, 0
< 4, 82
0,4
6, 73
100,4
< 4, 82
0, 1
174
6, 39
101,5
< 4, 82
0, 0
6,66
100, 9
< 4, 82
0, 1
175
6, 57
100, 8
< 4, 82
0, 1
6, 85
100,7
< 4, 82
0, 0
176
6, 32
104,2
< 4, 82
0,3
6, 57
101,3
< 4, 82
0, 1
177
6,28
102, 1
< 4, 82
0,2
6, 34
100, 0
< 4, 82
0,4
178
6,76
103, 8
< 4, 82
0,3
6, 63
102, 3
< 4, 82
0, 0
179
5, 91
100,2
< 4, 82
-0,2
6, 33
100, 6
< 4, 82
-0,2
180
6,66
106, 5
< 4, 82
0,2
7, 01
103, 8
< 4, 82
0,2
181
6, 47
96, 8
< 4, 82
1, 9
6, 80
101, 9
< 4, 82
0,3
182
6,26
103,2
< 4, 82
0, 0
6, 72
102, 0
< 4, 82
0, 1
183
6,29
100,4
< 4, 82
0,3
6, 56
100, 9
< 4, 82
-0,1
184
6, 09
100,5
< 4, 82
0,2
6, 35
99, 6
< 4, 82
0,4
185
6, 15
102, 1
< 4, 82
0,2
6, 37
101,5
< 4, 82
0, 8
186
5, 50
99, 8
< 4, 82
0, 1
5, 65
100, 0
< 4, 82
0, 0
187
5, 90
100,7
< 4, 82
0,3
6,29
100, 9
< 4, 82
0,2
188
6,66
103, 9
< 4, 82
-0,2
6, 77
103,7
< 4, 82
0,3
189
7,16
100,3
< 4, 82
0, 0
7, 09
99, 1
< 4, 82
1,7
190
5, 52
95, 3
< 4, 82
-0,1
5,78
97, 4
< 4, 82
0, 1
191
5,86
99, 4
< 4, 82
-0,2
5, 95
99, 8
< 4, 82
0, 0
192
5, 80
100, 6
< 4, 82
0, 0
6,16
101,7
< 4, 82
0, 1
193
6, 64
100, 6
< 4, 82
0,1
6, 72
101,4
< 4, 82
0,4
194
6, 81
103,2
< 4, 82
-0,3
6, 73
103,4
< 4, 82
0,4
195
6, 73
101,7
< 4, 82
0, 0
6,76
100,2
< 4, 82
0, 6
196
6, 23
100,3
< 4, 82
-0,2
6,36
99, 9
< 4, 82
0,2
197
5, 97
99, 3
< 4, 82
0,1
6, 35
100, 6
< 4, 82
0,3
198
6, 25
101, 8
< 4, 82
0,1
6, 25
102, 4
< 4, 82
0, 1
199
5,79
88, 9
< 4, 82
-0,2
5, 82
102, 4
< 4, 82
0, 9
200
6, 15
99, 6
< 4, 82
0,4
6, 10
99, 1
< 4, 82
0,5
201
б, 45
100, 8
< 4, 82
-0,3
6, 67
100, 6
< 4, 82
0, 0
202
5, 96
101, 9
< 4, 82
-0,1
6, 22
100,7
< 4, 82
0, 0
203
б, 05
102, 5
< 4, 82
-0,1
6, 25
100,4
< 4, 82
0, 0
204
5, 61
101,7
< 4, 82
0,1
5,71
99, 7
< 4, 82
0, 0
205
5, 96
101, 1
< 4, 82
-0,1
6, 15
100, 0
< 4, 82
0, 1
206
6, 07
101,4
< 4, 82
0, 1
6,21
99, 3
< 4, 82
0, 1
207
6, 39
100, 9
< 4, 82
0, 0
6, 42
100,3
< 4, 82
0, 0
208
6, 06
103, 0
< 4, 82
0, 0
5, 99
101,3
< 4, 82
0, 0
209
6, 34
99, 0
< 4, 82
-0,1
6, 38
100,3
< 4, 82
0, 0
210
5, 93
102, 4
< 4, 82
0, 1
5, 96
100, 1
< 4, 82
0, 1
211
5, 98
101, 0
< 4, 82
0,5
6, 44
100, 8
< 4, 82
0, 1
212
6, 87
101, 8
< 4, 82
0,2
6,48
96, 1
< 4, 82
1,5
213
6,26
101, 8
< 4, 82
0,2
6, 55
100,4
< 4, 82
0, 1
214
6, 54
100,4
< 4, 82
0,3
6,66
99, 9
< 4, 82
0, 0
215
6,46
101,3
< 4, 82
0, 0
6, 62
100, 9
< 4, 82
0, 1
216
5,79
98, 8
< 4, 82
0, 1
5, 83
98,7
< 4, 82
0, 0
217
6, 43
102, 4
< 4, 82
0,4
6, 45
100,5
< 4, 82
0, 1
218
5, 93
101,7
< 4, 82
0, 0
6, 04
99, 6
< 4, 82
0, 1
219
6, 43
101, 9
< 4, 82
0,3
6,46
100,7
< 4, 82
0,2
220
6, 13
101,5
< 4, 82
0, 1
6, 23
100,7
< 4, 82
0, 1
221
6, 05
101, 1
< 4, 82
-0,1
6, 23
100,5
< 4, 82
0, 1
222
6, 89
99, 6
< 4, 82
2,3
7, 09
99, 6
< 4, 82
0,2
223
6, 43
100,7
< 4, 82
0,5
6, 64
100, 0
< 4, 82
0,4
224
5, 75
101,2
< 4, 82
0, 0
5, 83
100, 0
< 4, 82
0, 1
225
6, 47
101, 1
< 4, 82
0,4
6, 68
100,3
< 4, 82
0,5
226
7,22
101, 0
< 4, 82
0,4
7,44
100,5
< 4, 82
0,2
227
6,29
101, 8
< 4, 82
-0,2
6, 38
100,5
< 4, 82
0, 1
228
6, 68
102, 5
< 4, 82
-0,2
6, 94
101,3
< 4, 82
0, 1
229
6, 58
101,3
< 4, 82
0, 0
6, 89
100,7
< 4, 82
0, 0
230
5, 92
103, 8
< 4, 82
0,5
5, 84
101,5
< 4, 82
-0,1
231
6,20
99, 3
< 4, 82
0, 9
6, 23
99, 2
< 4, 82
0,7
232
6,40
102, 7
< 4, 82
-0,1
6, 43
101,2
< 4, 82
0,2
233
6, 62
108,4
< 4, 82
-0,2
6, 73
103,2
< 4, 82
0, 0
MAX %Inh определяют как максимальный % ингибирования контрольного отклика R1881, наблюдаемый для соединения в исследуемом диапазоне концентраций.
MAX %Stim определяют как максимальный % стимуляции (реакции агониста), наблюдаемый для соединения в исследуемом диапазоне концентраций.
LNCaP-AR-wt ANT относится к анализу по гену-репортеру с использованием клеток LNCaP, стабильно трансфицированных лентивирусной конструкцией элемента андрогенного ответа
люциферазы светляка и андрогенного рецептора дикого типа (AP-wt) в режиме определения антагониста.
LNCaP-AR-wt AG относится к анализу по гену-репортеру с использованием клеток LNCaP, стабильно трансфицированных лентивирусной конструкцией элемента андрогенного ответа люциферазы светляка и андрогенного рецептора дикого типа (AP-wt) в режиме определения агониста.
LNCaP-AR-F876L ANT относится к анализу по гену-репортеру с использованием клеток LNCaP, стабильно трансфицированных лентивирусной конструкцией элемента андрогенного ответа люциферазы светляка и мутантного андрогенного рецептора F87 6L (AR-F87 6L) в режиме определения антагониста.
LNCaP-AR-F876L AG относится к анализу по гену-репортеру с использованием клеток LNCaP, стабильно трансфицированных лентивирусной конструкцией элемента андрогенного ответа люциферазы светляка и мутантного андрогенного рецептора F87 6L (AR-F87 6L) в режиме определения агониста.
Биологический пример 3
АР в клеточном Вестерн-анализе
Клетки LNCaP (8000/лунка) высевали в среду RPMI, содержащую 10% сыворотку, очищенную на древесном угле с декстраном, в планшеты, покрытые поли-Б-лизином. Через 2 4 ч клетки обрабатывали от 30 мкмоль/л до 0,0003 мкмоль/л соединения. Через 20 часов после добавления соединения клетки фиксировали (30% формальдегид в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБ)) в течение 20 минут. Клетки пермеабилизировали в ФСБ/0,1% Triton (50 мкл/лунка, три раза по 5 мин каждого) и блокировали блокирующим буфером LiCor (50 мкл/лунка, 90 мин) . Затем лунки инкубировали в течение ночи при 4°С с кроличьим IgG антителом к андрогенному рецептору (AP-N2 0, антитело Santa Cruz), разведенным 1: 1000 в блокирующем буфере LiCor/0,1% Tween-2 0. Лунки промывали 0,1% Tween-20/ФСБ (50 мкл/лунка, 5 мин каждый), а затем инкубировали в растворе козьего антикроличьего антитела IRDye <(tm)> 8 0 0CW (1: 1000) и красителе ДНК DRAQ5 (1: 10 0000 для исходного раствора 5 ммоль/л), разведенном в растворе 0,2%
Tween-20/0.01% додецилсульфат натрия/блокирующий буфер LiCor, в темном месте (90 мин) . Клетки промывали (50 мкл/лунка, 5 мин каждый) в 0,1% Tween-20/ФСБ. Буфер для промывки удаляли, а планшеты считывали с помощью прибора Odyssey LiCor.
Биологический пример 4
Анализ локализации LNCaP АР
Клетки LNCaP размножали в среде RPMI с 10% фетальной сывороткой крупного рогатого скота (FBS) во флаконах Т150. Клетки отсоединяли 0,25% раствором трипсина, промывали в полной среде, центрифугировали (300 д, 3 мин), и супернатант отсасывали. Клетки ресуспендировали в среде RPMI, не содержащей феноловый красный, с 1% -ной сывороткой, очищенной на древесном угле (CSS), и подсчитывали с использованием счетчика ViCELL (Beckman-Coulter). Три миллиона клеток в 7 мл RPMI CSS высевали в чашки Петри диаметром 100 мм и инкубировали в течение ночи при
37°С 5% С02 • На следующее утро готовили разведения соединений в среде RPMI CSS с использованием исходных растворов 50 ммоль/л и добавляли непосредственно к клеткам до получения конечной концентрации 10 мкМ. Чашки помещали в инкубатор на 4 ч. Через 4 ч клетки отсоединяли с помощью скребков для клеток, и раствор среды/клеток центрифугировали, супернатант отсасывали и впоследствии промывали буфером для промывки клеток (Protein Simple). Гранулы хранили при -80°С или сразу обрабатывали с использованием набора реагентов для фракционирования субклеточных белков культивируемых клеток (Subcellular Protein Fractionation Kit for Cultured Cells) (Thermo-Fisher) . Фракции, полученные из этого набора, хранили при -80 °С. Позже определяли концентрацию белка в пробах с использованием набора реагентов для анализа ВСА (Thermo-Fisher) и фракции лизатов, нормированные до 0,6 мг/мл. Анализ лизатов выполняли на платформе Wes Simple Western (ProteinSimple). Данные анализировали, нормализовали по суммарному АР и наносили на график в программе GraphPad Prism. Для статистического анализа использовали дисперсионный анализ с критерием Тьюки для множественных сравнений.
Соединение
Ингибирование транслокации
50%
Биологический пример 5
Анализ АР методом поляризации флуоресценции (ФП) Соединение формулы (I) можно развести до 2-кратной конечной желаемой концентрации в буферном растворе Green Assay Buffer для АР (конечная концентрация ДМСО: 0,6%). Краситель Fluormone AL Green и лиганд-связывающий домен АР крысы разводили до 2-кратной конечной желаемой концентрации (Fluormone: 2 наномоль/л, LBD АР: 50 наномоль/л) в буфере AR Green Assay, содержащем 2 мМ дитиотрейтол (ДТТ). Раствор LBD AP/Fluormone добавляли во все лунки 384-луночного черного планшета (10 мкл/лунка). К раствору LBD AP/Fluormone можно было добавлять соединение формулы (I) (10 мкл/лунка). Планшет инкубировали в течение 4 ч в темном месте. Поляризацию флуоресценции каждой лунки измеряли с использованием длины волны возбуждения 485 нм и длины волны испускания 530 нм. Биологический пример б
Анализ жизнеспособности клеток рака предстательной железы -
VCaP
Клетки VCaP подсчитывали и высевали в черные 3 8 4-луночные планшеты с прозрачным дном в концентрации 12 5 000 клеток на мл в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), не содержащей феноловый красный и содержащей 10%-ную сыворотку, очищенную на древесном угле. Добавляли 16 мкл суспензии на лунку и инкубировали в течение 4 8 ч, чтобы клетки могли прикрепиться. Через 4 8 часов к клеткам добавляли каждое серийно полулогарифмически разведенное по 12 точкам соединение в 16 мкл при конечной концентрации от 100 мкмоль/л до 0,0003 мкмоль/л. Анализ соединений формулы (I) также выполняли в режиме определения антагонистов с использованием 30 мкмоль/л R1881, в котором к клеткам добавляли 8 мкл соединения, а затем 8 мкл R1881. После 5 дней инкубации при 37 °С к клеткам добавляли 16 мкл CellTiter-Glo (Promega) и определяли относительные единицы люминесценции (RLU) каждой лунки с помощью прибора Envision. Для
каждой пробы определяли процент стимуляции и % ингибирования и строили график с помощью программы GraphPad Prism. Полученные в результате данные показаны в таблице 4. Таблица 4
Соединение
1С50 (нМ)
270
Биологический пример 7 Анализы пролиферации LNCaP
Клетки LNCaP размножали в среде RPMI с 10% фетальной сывороткой крупного рогатого скота (FBS) во флаконах Т150. Клетки отсоединяли 0,25% раствором трипсина, промывали в полной среде, центрифугировали (300 д, 3 мин), и супернатант отсасывали. Клетки ресуспендировали в среде RPMI, не содержащей феноловый красный, с 1% -ной сывороткой, очищенной на древесном угле (CSS), и подсчитывали с использованием счетчика ViCELL (Beckman-Coulter). 7500 клеток добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета с белым оптическим дном и инкубировали в течение 2 дней при 37°С 5% С02. Разведения соединений готовили в среде RPMI CSS с использованием исходных растворов 50 ммоль/л и добавляли к клеткам либо отдельно (режим определения агониста), либо в комбинации с 0,1 наномоль/л R1881 (режим определения антагониста). Планшеты инкубировали в течение 4 дней с последующим добавлением реагента CellTiter-Glo из набора реагентов для люминесцентного определения жизнеспособности клеток (Luminescent Cell Viability kit) (Promega). Планшеты помещали на шейкер при 3000 об/мин в течение 10 минут и впоследствии считывали на считывающем устройстве для планшетов Envision (Perkin Elmer) с использованием настроек по умолчанию для анализа люминесценции. Данные анализировали, нормировали по стимуляции 0,1 наномоль/л R1881 и наносили на график в программе GraphPad Prism. Полученные в результате данные показаны в таблице 5.
43 435 197
Биологический пример 8
Транскрипционные анализы по гену-репортеру люциферазы (ДТ и мутантный АР)
Клетки HepG2 поддерживали в минимальной эссенциальной среде Игла (ЕМЕМ) с добавлением 10% FBS. За день до трансфекции среду заменяли средой ЕМЕМ с 10% CSS. Клетки во флаконах Т-150 транзиторно трансфицировали с использованием 12 0 мкл реагента Lipofectamine 2000 (Life Technologies), 30 мкг мутантной кДНК
(экспрессионный вектор) - тестируемая мутантная кДНК содержала мутации L701H, Т877А, W741C и H874Y - и 40 мкг 4Х ARE-Luciferase
(вектор-репортер) в оптимизированной минимальной эссенциальной среде (OptiMEM) и инкубировали флаконы в течение ночи. Впоследствии клетки трипсинизировали, подсчитывали и ресуспендировали при 500 000 клеток/мл. Для режима определения агониста соединения формулы (I) серийно разводили и добавляли 50 мкл соединения на лунку. В каждую лунку добавляли 50 мкл клеток и инкубировали в течение 4 8 часов. Для режима определения антагониста к разведенным соединениям добавляли R1881 в конечной концентрации 90 пикомоль/л и инкубировали в течение 48 часов. Затем планшеты анализировали с использованием реагента SteadyGlo и считывали на приборе Envision. Процент стимуляции и ингибирования определяли и анализировали с использованием GraphPad Prism. Полученные в результате данные показаны в таблице 6.
Таблица 6. Сводные данные 1С50 антагонистической активности и ЕС50 агонистической активности для соединений формулы (I) в анализах мутантного АР по гену-репортеру
Приведены сводные данные антагонистических (1С50) и агонистических (ЕС50) значений для каждой из кДНК АР, используемых в анализах по гену-репортеру.
Все значения рассчитаны относительно активности индуцированной R1881 активности адрогенного рецептора (п> 3). Также указаны максимальное ингибирование и степень индукции андрогензависимой передачи сигнала (%).
Биологический пример 9
Анализы связывания ДНК AR-VP16
Клетки HepG2 поддерживали в минимальной эссенциальной среде Игла (ЕМЕМ) с добавлением 10% FBS. За день до трансфекции среду заменяли средой ЕМЕМ с 10% CSS. Клетки во флаконах Т-150 транзиторно трансфицировали с использованием 12 0 мкл реагента Lipofectamine 2000 (Life Technologies), 24,5 мкг AP-VP16 или F876L-VP16 (экспрессионный вектор) и 49 мкг 4Х ARE-Luciferase (вектор-репортер) в среде OptiMEM и инкубировали флаконы в течение ночи. Впоследствии клетки трипсинизировали, подсчитывали и ресуспендировали при 500 000 клеток/мл. Для режима определения агониста соединения последовательно разводили и добавляли 50 мкл соединения на лунку. В каждую лунку добавляли 50 мкл клеток и инкубировали в течение 4 8 часов. Для режима определения антагониста в планшет добавляли R1881 в конечной концентрации 90 пикомоль/л (VP16 АР) или 1 наномоль/л (VP16 F8 7 6L) и инкубировали в течение 4 8 часов. Затем планшеты анализировали с использованием реагента SteadyGlo и считывали на приборе
Envision. Процент стимуляции и ингибирования определяли и анализировали с использованием GraphPad Prism. Полученные в результате данные показаны в таблице 7.
Биологический пример 10
Радиолигандный анализ связывания антагониста ГАМК-регулируемого канала С1
Анализ регулируемого гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК)
канала проводили в системе CEREP описанным ниже способом.
Мембранные гомогенаты коры головного мозга (120 мкг белка)
инкубировали в течение 120 мин при 22°С с 3 наномоль/л [35S]-
трет-бутилбициклофосфотионата (TBPS) в отсутствие или в
присутствии тестируемого соединения в буфере, содержащем 50 мМ
Na2HP04/KH2P04 (рН 7,4) и 500 мМ NaCl. Неспецифическое связывание
определяли в присутствии 2 0 мкмоль/л пикротоксинина. После
инкубации пробы быстро фильтровали под вакуумом через фильтры из
стекловолокна (GF/B, Packard), предварительно смоченные в 0,3%
растворе полиэтиленимина (ПЭИ), и несколько раз промывали
ледяным 50 мМ буфером трис-HCl с использованием харвестера
клеток на 96 проб (Unifilter, Packard). Фильтры высушивали,
затем подсчитывали радиоактивность в сцинтилляционном счетчике
(Topcount, Packard) с использованием сцинтилляционной смеси
(Microscint 0, Packard). Результаты выражали в виде доли
ингибирования специфического связывания контрольного
радиолиганда в процентах. Стандартное соединение сравнения представляет собой пикротоксинин, который тестировали в каждом эксперименте в нескольких концентрациях для получения кривой конкуренции, на основании которой рассчитывали его 1С50. В этом анализе приведенные ниже репрезентативные соединения, раскрытые в настоящем документе, обладали зарегистрированной активностью при концентрации одной точки 10 мкмоль/л в анализе связывания
ГАМК-регулируемого канала Cl. Полученные в результате данные показаны в таблице 8. Таблица 8
№ соединения
рГАМК-регулируемый канал Cl %inh @10
мкМ
6, 3
1,6
4,8
25, 4
1,4
21, 6
39, 9
53, 6
79, 0
99, 2
91,2
49, 9
96, 2
18, 8
69, 2
86,2
67, 5
20, 4
1,9, 28 (п=2)
-0, 5
37,2
86,4
13, 2
13, 1
52, 4
93, 0
100, 0
88, 1
16,0
91,5
26,1
61, 0
13, 0
5, 8
67, 2
83, 0
53, 4
34, 9
77,5
9,2
82, 1
20, 0
80, 1
13, 9
-32, 5
85, 4
53, 8
3,8
11,5
33, 7
28, 8
36, 7
20, 5
21, 9
15, 3
-14, 8
49, 7
20, 8
36, 7
73, 4
74,4
91, 0
26,5
26,5
4,0
-7, 6
100
2,3
101
83, 9
102
52, 1
103
82,7
104
98, 9
105
23, 9
106
87, 1
107
87,2
108
17, 1
109
20, 6
111
2,8
112
99, 1
115
40, 0
119
43, 1
129
64, 0
131
97, 4
133
-8,5
135
99, 6
138
35, 6
141
56, 1
144
42,3
148
77,3
149
35, 4
152
15, 1
154
-22,2
161
77, 9
162
48,5
169
80, 8
172
94, 9
174
94, 9
175
25, 6
Транскрипционные анализы 22RV1 AP-FL и AP-V7 по гену-репортеру
Клетки 22RV1 были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС) и выращены в среде RPMI 164 0 с добавлением 10% FBS. Клетки высевали при плотности 15 000 клеток/лунка в лунки 3 8 4-луночных белых планшетов с оптическим дном Greiner в среде RPMI 1640, не содержащей феноловый красный, с 1% FBS, очищенной на древесном угле, и инкубировали в течение 2 дней при 37 °С. Клетки обрабатывали соединением формулы (I) в 12-точечной дозозависимой реакции как в присутствии, так и в отсутствие 0,1 наномоль/л R1881 в течение 18-24 ч. В конце анализа реагент Steady-Glo (Promega) добавляли в каждую лунку в соответствии с инструкциями производителя, помещали в шейкер со скоростью 300 об/мин на 10 мин и регистрировали люминесценцию с помощью считывающего устройства для планшетов Envision (Perkin Elmer). Данные экспортировали в GraphPad Prism и анализировали с использованием уравнения с четырьмя параметрами для получения значений 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение тестировали в по меньшей мере трех независимых экспериментах.
Полученные данные
В режиме определения антагониста: в присутствии 0,1 наномоль/л R1881 IC50 соединения 43 составляла 347,6 наномоль/л.
В режиме определения агониста: в отсутствие 0,1 наномоль/л R1881 IC50 соединения 43 составляла 120,8 наномоль/л.
Биологический пример 12
Анализ пролиферации клеток 22RV1
Клетки 22RV1 были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС) и выращены в среде RPMI 164 0 с добавлением 10% FBS. Клетки высевали при плотности 4500 клеток/лунка в лунки 3 8 4-луночных белых планшетов с оптическим дном Greiner в среде RPMI 1640, не содержащей феноловый красный, с 1% FBS, очищенной на древесном угле, и инкубировали в течение 2 дней при 37 °С. Клетки обрабатывали соединением формулы (I) в 12-точечной дозозависимой реакции как в присутствии, так и в отсутствие 0,1 наномоль/л R1881 в течение 5 дней. Для определения жизнеспособности клеток реагенты CellTiter-Glo (Promega) добавляли в каждую лунку в соответствии с инструкциями производителя, помещали в шейкер со скоростью 300 об/мин на 10 минут и регистрировали люминесценцию с использованием считывающего устройства для планшетов Envision (Perkin Elmer). Данные экспортировали в GraphPad Prism и анализировали с использованием уравнения с четырьмя параметрами для получения значений 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение тестировали в по меньшей мере трех независимых экспериментах.
Полученные данные
В режиме определения антагониста: в присутствии 0,1 наномоль/л R1881 IC50 соединения 43 составляла 259,8 мкмоль/л.
В режиме определения агониста: в отсутствие 0,1 наномоль/л R1881 IC50 соединения 43 составляла 491,5 мкмоль/л.
Анализы in vivo
Биологический пример VI
Анализ по Гершбергеру
Влияние антагонистов АР на андрогензависимую передачу сигнала in vivo оценивали с использованием анализа по
Гершбергеру. В этом анализе кастрированным в перипубертатном периоде самцам крыс линии Спрег-Доули вводили описанные в настоящем документе антагонисты АР в присутствии тестостерона (0,4 мг/кг тестостерона пропионата) и измеряли массу андрогензависимых органов. Введение препарата продолжали в течение 10 дней и проводили измерения через 24 часа после введения последней дозы. Степень антагонизма АР и последующее ингибирование роста органа оценивали по сравнению с контролем кастрации. Соединения формулы (I) вводили перорально раз в день и проводили оценку конечной точки на основании изменения массы 5 чувствительных к андрогену органов (ASO): парные куперовы железы (CG) , семенные пузырьки с жидкостью и свертывающими железами (SVCG), головка полового члена (GP), вентральная доля простаты (VP) и бульбокавернозный комплекс мышцы, поднимающей задний проход (LABC)). Согласно руководящим принципам анализа статистически значимое подавление ASO требуется в 2 из 5 органов для соединения, которое классифицируется как антиандроген (анализ проводили с помощью t-TecTa/Mann-Whitney).
Если не указано иное, соединения, определенные здесь, вводят в дозе 30 мг/кг, а флутамид (FT), положительный контроль, в дозе 3 мг/кг. Все соединения вводили совместно с пропионатом тестостерона (TP, 0,4 мг/кг), который также вводили самостоятельно, без лечения (только кастрированные крысы служили контролем полной блокады андрогенов). Статистически значимое изменение ASO, достигнутое по меньшей мере в 2 из 5 органов, указывает на активное соединение. Введение соединения 43 приводило к статистически значимому снижению ASO по сравнению с контролем тестостерона пропионатом (TP) (р <0,05) во всех 5 органах. Для всех исследований представлены данные по ингибированию роста семенных пузырьков и свертывающих желез (SVCG) и вентральной доли простаты (VP) (средняя масса тела (% от контроля TP) ±стандартное отклонение (SD) (п=б)).
Исследования ксенотрансплантатов кастрационно-резистентного рака предстательной железы
В качестве линии-хозяина для исследований
ксенотрансплантатов использовали самцов безволосых аутбредных мышей (SCID) в возрасте от шести до семи недель (SHO, Charles Rivers Laboratories). Клетки LNCaP SRaF876L культивировали в виде трехмерных сфероидов и размножали, после чего вводили путем подкожной инъекции в бок животных (поступивших после кастрации). В кратком изложении 5 мл клеток в среде+5 мл экстракта Cultrex предварительно смешивали, после чего высевали 50 0 мкл=2 х 105 клеток на лунку 24-луночного планшета. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 30 мин, после чего сверху добавляли полную среду возвращали в инкубатор для роста трехмерных колоний. Через 7 дней среду удаляли, планшеты охлаждали, и содержимое каждой лунки, 50 0 мкл Cultrex и клетки, вводили в бок мыши-реципиента. Раз в неделю контролировали объем опухоли (длина х ширина 2/2). После достижения среднего объема опухоли ~ 2 00 мм3 животных рандомизировали в экспериментальные группы. В течение периода введения препарата объем опухоли контролировали раз в две недели. В конце исследования рассчитывали ингибирование роста опухоли (TGI) : 100 - (Эксперимент/Контроль * 100) . По окончании исследования опухоли собирали и хранили для дальнейших анализов.
настоящего изобретения охватывает адаптации и/или модификации, входящие формулы изобретения и ее эквивалентов.
все обычные вариации, в объем приведенной ниже
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
i) R3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из атома
брома, морфолин-2-ила, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила,
морфолин-2-илметокси, 5-метилморфолин-2-илметокси, 4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
4-ила, 1Я-пиразол-3-ила, (1-аминокарбонил)пиразол-4-ила, (1-
этиламинокарбонил)пиразол-4-ила, метиламинокарбонилметила, 2-
оксо-имидазолидин-1-ила, (5-метоксиметил)фуран-2-ила, 5-
метилфуран-2-ила, тетрагидрофуран-2-илокси, 4-метилморфолин-2-
ила, 1-метилпирролидин-З-илокси, 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-З-ила, 8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-
3-ила, 5,8-диазаспиро[2,5]октан-5-илметила, 1-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, 2-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, 2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси, (4-аминопиперидин-1-ил)метила,
(2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила,
3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-(гидроксиметил)-
3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила, (1-метил-1-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (З-трет-бутоксикарбонил-З-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси,
(1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси, (1-метилазетидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-метилпирролидин-З-иламинокарбонила,
(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)окси, (З-метил-З-
азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси, [(1R,5S)-8-метил-в-
аз абицикло [3.2.1]октан-3-ил]окси, (1,2,3,5,б,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, ( 9-
метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, (1-метилпирролидин-З-
ил)метиламинокарбонила, (пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-
фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метил)пиперидин-4-илметил-
N (метил)аминокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 8-(трет-бутоксикарбонил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, метиламинотиокарбонила, 3-(трет-
бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси или
заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
^-O-^-X^N-R3
а) ^ , где La отсутствует или представляет собой
-(СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой заместитель, выбранный из метила, проп-2-ин-1-ила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила или цианометила;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой амино, диметиламино или трет-бутоксикарбонил (ЛЬметил) амино;
с) N-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или
СН2-; и при этом W выбран из группы, состоящей из NH, N (метил), N(циклопропил), N(2-гидроксиэтил), N(2-метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2, 2, 2-трифторэтил), N(цианометил), Ы(аллил), N(1-проп-2-инил), N(3-фторпропил), N(метоксикарбонилметил), N(3-амино-2-гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино), СН(метиламино), СН(диметиламино), S и S02;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метил-2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси, 2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, азепан-4-илокси, азепан-3-
илокси, 1-метилазепан-4-илокси, 1-метил-2-оксопиперидин-4-
илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-
4-илокси, 2-гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-
фторпиперидин-4-илокси, 3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси, 3,3-
дифторпиперидин-4-илокси, 3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-илокси,
пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 3-
оксопиперазин-1-илметила, 4-циклопропилпиперазин-1-илметила, 3-
гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-
1-илметила, 4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-
илметила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила, 4-
(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
"^О-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R представляет собой R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
Х0^ N-
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил необязательно независимо
замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем,
выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-
4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-
ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-
илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-
метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-
метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, 1-метил-2-(пиперидин-4-
ил)бензимидазол-5-ила, незамещенного индазол-5-ила или
незамещенного индазол-б-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
iv) N О r где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила, циклопропила, 2-гидроксиэтила, 2-
метоксиэтила, 2-фторэтила, 2,2,2-трифторэтила, цианометила,
аллила, 1-проп-2-инила, 3-фторпропила, метоксикарбонилметила, 3-
амино-2-гидроксипропила и 3,3-диметилбутила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3,4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода, метила, метилкарбонила и
трет-бутоксикарбонила;
vi) R , где R11 представляет собой метил или 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) \-' ; где R10 выбран из группы, состоящей из
метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель
G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
2. Соединение по п. 1, где Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси или трифторметил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где Ri представляет собой атом хлора, метил или трифторметил.
4. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов, где G представляет собой
i) R3 ; в котором R4 выбран из группы, состоящей из
атома брома, морфолин-2-ила, морфолин-4-ила, морфолин-4-
илметила, морфолин-2-илметокси, 5-метилморфолин-2-илметокси,
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
4-ила, 1Я-пиразол-3-ила, (1-аминокарбонил)пиразол-4-ила, (1-
этиламинокарбонил)пиразол-4-ила, метиламинокарбонилметила, 2-
оксо-имидазолидин-1-ила, (5-метоксиметил)фуран-2-ила, 5-
метилфуран-2-ила, тетрагидрофуран-2-илокси, 4-метилморфолин-2-
ила, 1-метилпирролидин-З-илокси, 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-З-ила, 8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-
3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-илметила, 1-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-ил)метила,
(2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила,
3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-(гидроксиметил)-
3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила, (1-метил-1-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (1R, 5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси, (1-
метилазетидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-метилпирролидин-З-
иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)окси, (3-
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, (1,2,3,5,б,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, (1-метилпирролидин-З-
ил)метиламинокарбонила, (пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-
фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 8-(трет-бутоксикарбонил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, метиламинотиокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
*-0-(La)-\ N-Ra
a) v , где La отсутствует или представляет собой -
(СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой заместитель, выбранный из метила или проп-2-ин-1-ила;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой амино, диметиламино или трет-бутоксикарбонил (ЛЬметил) амино;
с) N-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -СН2-; и при этом W выбран из группы, состоящей из NH, N (метил), N(циклопропил), N( 2-гидроксиэтил), N( 2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил), N(цианометил), N(1-проп-2-инил), N(3-фторпропил), N(метоксикарбонилметил), N(3-амино-2-гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметил-бутил), СН(амино), СН(метиламино), СН(диметиламино), S и
S02;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метил-2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин- 3-илокси, 2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, азепан-4-илокси, 1-метил-азепан-
4-илокси, 1-метил-2-оксопиперидин-4-илокси, 1,4-
диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2 -
гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-фторпиперидин-4-
илокси, 3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси, 3,З-дифторпиперидин-4-
илокси, 3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-
илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-
илметила, 4-циклопропилпиперазин-1-илметила, 3-
гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-
1-илметила, 4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-(этоксикарбонил) пиперазин-1-илкарбонила, 4-
(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
О-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ или
X /~л
0-( N-
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
х Гоп
О-( N-'
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ или ^0-( so2
, a R3 представляет собой атом водорода, R1
при условии что, когда R представляет собой , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
X ,
представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящий из
гидрокси, метокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-З-
азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
wf f
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), Ы(аллил), N(изопентил), N(проп-2-ин-1-ил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил необязательно независимо
замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем,
выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-
4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-
ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-
илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-
метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-
метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, 1-метил-2-(пиперидин-4-
ил)бензимидазол-5-ила, незамещенного индазол-5-ила или
незамещенного индазол-б-ила, R1 представляет собой атом хлора,
метил, метокси или дифторметил; *^*N J^N'R8
iv) N О , где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода, метила, метилкарбонила и
трет-бутоксикарбонила;
vi) R , где R11 представляет собой метил или 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) > -' ; где R10 выбран из группы, состоящей из метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино.
5. Соединение по п. 4, где G представляет собой
i) r3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из атома
брома, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, 4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
3-ила, метиламинокарбонилметила, 2-оксоимидазолидин-1-ила,
тетрагидрофуран-2-илокси, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3, 4-дигидрокси-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-
2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила,
(1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси,
(1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З- ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-
тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а) - е) ;
*-0-(La)-\ N-Ra
a) ^ , где La отсутствует или представляет собой
- (СН2) г~ i где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой метил;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (ЛЬметил) амино;
c) N-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -
СН2-; и при этом W выбран из группы, состоящей из NH, N (метил),
N(циклопропил), N(2-фторэтил), N(цианометил), N(3-фторпропил),
N(3-амино-2-гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино), СН(диметиламино) и S;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-
метилпиперидин-3-илокси, 2-трифторметилпиперидин-4-илокси,
азепан-4-илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-
гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметил-1-
метилпиперидин-4-илокси, З-фторпиперидин-4-илокси, 3,3-
дифторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-
метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-
циклопропилпиперазин-1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-
илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
Х0-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой \- < или
X Г0
0-( N-
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
X ГУ гоп
О-( N-'
при условии что, когда R4 представляет собой , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
X /~\
О-( S
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R ; где R 7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-З-
азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(Т-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
О- < Wf ^ ' f),
где Wf выбран из группы, состоящей из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил), N(цианометил), Ы(аллил), N(проп-2-ин-1-ил) и S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил независимо замещен в
азотсодержащем участке гетероарила заместителем, выбранным из
метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-
(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-
(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-илметила, 1-
(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила
или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
r^N'R8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-
бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
vii) -t ; где R10 выбран из группы, состоящей из метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино.
б. Соединение по п. 5, где G представляет собой
i) R3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из
морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-
илметокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 1Я-пиразол-3-ила, метиламинокарбонилметила, 8-метил-
8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (25,ЗЯ,45)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3, 4-дигидрокси-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-
2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-
б-ил)окси, (2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-
метил-3-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-
8-илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З-ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-метилпиперидин-4-
ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-
(этоксикарбонил)пиперидин-4-илметиламинокарбонила, 1-(трет-
бутоксикарбонил ) пиперидин- 4 -илметиламинокарбонила, 3-(трет-
бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
a) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (N-метил) амино; X
Lc-( W
b) > -/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
фторэтил), N(цианометил) , N (3-фторпропил), Ы(3-амино-2-
гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино) или СН(диметиламино);
c) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-
метилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси, азепан-4-
илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-
4-илокси, 2-гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-
фторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-
1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-циклопропилпиперазин-
1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4-(2-
гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила и 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
^0-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
Х0^ N-
при условии что, когда R4 представляет собой R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-З-
азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
3-(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
*0-{ wf f
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил), Ы(аллил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-5-ила, индазол-б-ила и бензимидазол-5-ила; причем указанный гетероарил независимо замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем, выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила или пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
iv) N О f где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-
бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) > -' ; где R10 представляет собой
фенилкарбониламино.
7. Соединение по п. б, где G представляет собой
-R4
i) RJ ; где R4 выбран из группы, состоящей из
метиламинокарбонилметила, (2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-
дигидро-2Я-пиран-б-ила, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 4-метилпиперидин-4-илокси,
1-метилпиперидин-З-илокси и заместителя из пункта а)
Хо-( W
а) > -' , где W выбран из N (цианометил) или СН(диметиламино);
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из (3-
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 3-(трет-
бутоксикарбонил )-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из
пункта f)
о-( wf
\-/ f) , где Wf представляет собой NH или N(2-фторэтил); или
iii) замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из
1- метилбензимидазол-5-ила, 2- (2-метоксиэтил)индазол-б-ила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 1- (2-метоксиэтил)индазол-б-ила,
2- (2-гидроксиэтил)индазол-5-ила и 1-(1-метилпиперидин-4-
ил)индазол-5-ила.
8. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов,
где G выбран из группы, состоящей из 4-( ( (3S)-1-метил-З-
пиперидил)окси)фенила, 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-
метоксиэтил)индазол-б-ила, 4-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)фенила, 4-(метиламинокарбонилметил)фенила, 4-(9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси)фенила, 1-(1-метилпиперидин-4-
ил)индазол-5-ила, 4-((1-(цианометил)пиперидин-4-ил)окси)фенила,
1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, б-((1-(2-фторэтил)пиперидин-4-
ил)окси)пиридин-3-ила, б-((З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-
ил)оксипиридин-3-ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила, б-(3-
(трет-бутоксикарбонил)-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси)пиридин-З-
ила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 4-( (2S, ЗЯ, 4S)-3, 4-
дигидрокси-2-метил-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ил)фенила, З-фтор-4-
((ЗЯ)-пиперидин-3-илметиламинокарбонил)фенила, 4-((4-
метилпиперидин-4-ил)окси)фенила, б-(пиперидин-4-илокси)-пиридин-3-ила и 4-(4-(диметиламино)циклогексилокси)фенила. 9. Соединение формулы (I) NC N
КДДЫД
Ri ^ N-G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси,
i) R" ; где R4 выбран из группы, состоящей из атома
брома, морфолин-2-ила, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила,
морфолин-2-илметокси, 5-метилморфолин-2-илметокси, 4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
4-ила, 1Я-пиразол-3-ила, (1-аминокарбонил)пиразол-4-ила, (1-
этиламинокарбонил)пиразол-4-ила, метиламинокарбонилметила, 2-
оксоимидазолидин-1-ила, (5-метоксиметил)фуран-2-ила, 5-
метилфуран-2-ила, тетрагидрофуран-2-илокси, 4-метилморфолин-2-
ила, 1-метилпирролидин-З-илокси, 8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-З-ила, 8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-
3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-илметила, 1-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-ил)метила,
(2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила,
3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-(гидроксиметил)-
3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила, (1-метил-1-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (1Я,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси, (1-
метилазетидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-метилпирролидин-З-
иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)окси, (3-
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, (1,2,3,5,б,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, ( 9-
метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, (1-метилпирролидин-З-
ил)метиламинокарбонила, (пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-
фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 8-(трет-бутоксикарбонил)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, метиламинотиокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из а)- d);
^-0-(La)- <^N-Ra
а) ^ , где La отсутствует или представляет собой
-(СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой заместитель, выбранный из метила или проп-2-ин-1-ила;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой амино, диметиламино или трет-бутоксикарбонил (ЛЬметил) амино;
Lc-( W
c) > -/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
гидроксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), N(1-проп-2-инил), N(3-фторпропил),
N(метоксикарбонилметил), N(3-амино-2-гидроксипроп-1-ил), N(3,3-
диметилбутил), СН(амино), СН(метиламино), СН(диметиламино), S
или S02;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метил-2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин- 3-илокси, 2-
трифторметилпиперидин-4-илокси, азепан-4-илокси, 1-метил-азепан-
4-илокси, 1-метил-2-оксопиперидин-4-илокси, 1,4-
диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2 -
гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-фторпиперидин-4-
илокси, 3-фтор-1-метилпиперидин-4-илокси, 3,З-дифторпиперидин-4-
илокси, 3, 3-дифтор-1-метилпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-
илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-
илметила, 4-циклопропилпиперазин-1-илметила, 3-
гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-
1-илметила, 4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-(этоксикарбонил) пиперазин-1-илкарбонила, 4-
(пирролидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
Х0-( NH
при условии что, когда R представляет собой \-' или
X /~л
0-( N-
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
КО0 S
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ или
X /~л
о-( so2
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
^-N' \г-
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящий из
гидрокси, метокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-З-
азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
X /~л
о- < wf
f),
где Wf выбран из группы, состоящей из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил) , N (цианометил) , Щаллил), N (изопентил) , N(npon-2-ин-1-ил) и S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-б-
ила; причем указанный гетероарил необязательно независимо
замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем,
выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-
4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-
ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-
илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-
метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-
метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, 1-метил-2-(пиперидин-4-
ил)бензимидазол-5-ила, незамещенного индазол-5-ила или
незамещенного индазол-б-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
iv) N О f где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода, метила, метилкарбонила и
трет-бутоксикарбонила;
vi) R , где R11 представляет собой метил или 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) \-' ; где R10 выбран из группы, состоящей из
метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида; или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
10. Соединение формулы (I)
NC N
.ДА.
N-G
Формула
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
i) R ; где R4 выбран из группы, состоящей из атома
брома, морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, 4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-метилкарбонил)-
4,4-дифторпирролидин-2-илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-
дифторпирролидин-2-илметокси, (2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил)этокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси, 1Я-пиразол-
3-ила, метиламинокарбонилметила, 2-оксоимидазолидин-1-ила,
тетрагидрофуран-2-илокси, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-
ила, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3, 4-дигидрокси-3,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 1-метилпиперидин-4-илкарбонила,
(1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-метил-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси,
(1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидроиндолизин-7-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З- ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-(трет-
бутоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-
метилпиперидин-4-ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4
илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-З-
ил)метиламинокарбонила, 1-(метиламинокарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-
илметиламинокарбонила, 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-
тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а) - е) ;
ЬО-(Ц-\ N-Ra
а) ^/ , где La отсутствует или представляет собой
-(СН2)Г-, где г представляет собой целое число 1 или 2; Ra представляет собой метил;
b) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (N-метил) амино; X
Lc-( W
c) \-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
фторэтил), N(цианометил) , N (3-фторпропил), Ы(3-амино-2-
гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино), СН(диметиламино) или S;
d) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-
оксопиперидин-4-илокси, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-
метилпиперидин-3-илокси, 2-трифторметилпиперидин-4-илокси,
азепан-4-илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-
гидроксиметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметил-1-
метилпиперидин-4-илокси, З-фторпиперидин-4-илокси, 3,3-
дифторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-
метилпиперазин-1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-
циклопропилпиперазин-1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-
илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илметила, 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила, 4-(трет-
бутоксикарбонил) пиперазин-1-илметила и 4-(трет-
бутоксикарбонил )пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
О-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ или
X г~л
0-( N-
\-/ , a R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
О-С N-'
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , a R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метокси, дифторметил или трифторметил;
при условии что, когда R4 представляет собой \-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
ii) N R?; где R 7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-З-
азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-ил)окси, 3-
(диметиламино)пропилокси, 3-(Т-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
)-(^JVf
где Wf выбран из NH, N(метил), N(2-гидроксиэтил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил),
N(цианометил), Ы(аллил), N(проп-2-ин-1-ил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол
5-ила, индазол-б-ила, бензимидазол-5-ила, индол-5-ила и индол-била; причем указанный гетероарил независимо замещен в азотсодержащем участке гетероарила заместителем, выбранным из метила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ила, пиперидин-4-илметила, 1-(метилкарбонил)пиперидин-4-илметила, 1-метилпиперидин-4-илметила или 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илметила;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
r^N'R8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил;
или
vii) \-' ; где R10 выбран из группы, состоящей из метоксикарбонила, фенилокси и фенилкарбониламино;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
11. Соединение формулы (I)
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил; G представляет собой
i) R3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из
морфолин-4-ила, морфолин-4-илметила, 5-метилморфолин-2-
илметокси, (1-трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-
илметокси, (б,б-дифтор-2-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-б-
ил) этокси, 1Я-пиразол-3-ила, метиламинокарбонилметила, 8-метил-
8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила, 5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметила, 1-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси, (4-аминопиперидин-1-
ил)метила, (2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Я-
пиран-б-ила, 3,4-дигидрокси-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ила, 2-метил-
2-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, (1-метил-1-азаспиро[3.3]гептан-
б-ил)окси, (2-метил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси, (3-
метил-3-азаспиро[3.3]гептан-б-ил)окси, 3-азабицикло[3.2.1]октан-
8-илокси, (1-метилазетидин-З-ил)метиламинокарбонила, 1-
метилпирролидин-3-иламинокарбонила, (1-метил-1-оксидопиперидин-
1-ий-4-ил)окси, (З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси, (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-б-
ил)окси, (1-метилпирролидин-З-ил)метиламинокарбонила,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, (4-фтор-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (4-фтор-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси, (1-метилпиперидин-4-
ил)метиламинокарбонила, пиперидин-4-илметиламинокарбонила, (1-метилпиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 1-
(этоксикарбонил)пиперидин-4-илметиламинокарбонила, 1-(трет-
бутоксикарбонил ) пиперидин- 4 -илметиламинокарбонила, 3-(трет-
бутоксикарбониламино)-2,2,4,4-тетраметилциклобут-1-илокси и заместителя, выбранного из пунктов а)- е);
a) R , где V отсутствует или представляет собой -ОСН2-
; и при этом Rb представляет собой диметиламино или трет-бутоксикарбонил (N-метил) амино; X
LCV W
b) \-/ , где Lc отсутствует или выбран из О, S или -
СН2-; и при этом W выбран из NH, Ы(метил), N (циклопропил) , N(2-
фторэтил), N(цианометил) , N (3-фторпропил), Ы(3-амино-2-
гидроксипроп-1-ил), N(3,3-диметилбутил), СН(амино),
СН(метиламино) или СН(диметиламино);
c) заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-
метилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси, азепан-4-
илокси, 1,4-диметилпиперидин-4-илокси, 2-гидроксиметилпиперидин-
4-илокси, 2-гидроксиметил-1-метилпиперидин-4-илокси, 3-
фторпиперидин-4-илокси, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-
1-илметила, З-оксопиперазин-1-илметила, 4-циклопропилпиперазин-
1-илметила, З-гидроксиметилпиперазин-1-илметила, 4- (2-
гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, 4-
(метиламинокарбонил)пиперазин-1-илметила и 4-
(этоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонила;
и R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой атом брома, R3 представляет собой атом водорода или метокси;
при условии что, когда R4 представляет собой > -' , R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
Х0^ N-
Х0-( NH
при условии что, когда R4 представляет собой N-/ , а R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора, метокси или дифторметил;
^-\г-
при условии что, когда R4 представляет собой N^-/ , а R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой атом
ii) N R?; где R7 выбран из группы, состоящей из
гидрокси, аминосульфонила, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси,
3-азабицикло[3.2.1]октан-8-илокси, (З-метил-З-
азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)окси, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
3-(диметиламино)пропилокси, 3-(трет-бутоксикарбонил)-3-
азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
f) , где Wf выбран из NH, N (метил), N(2-
метоксиэтил), N(2-фторэтил), N(2,2,2-трифторэтил), Ы(аллил) или S;
iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индазол-
5-ила, индазол-б-ила и бензимидазол-5-ила; причем указанный
гетероарил независимо замещен в азотсодержащем участке
гетероарила заместителем, выбранным из метила, 2-гидроксиэтила,
2-метоксиэтила, пиперидин-4-ила, 1-(метил)пиперидин-4-ила или
пиперидин-4-илметила ;
и при этом указанный в пункте iii) гетероарил необязательно дополнительно содержит дополнительный метильный заместитель;
при условии что, когда G выбран из 1-метил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила или 1-метил-2-(пиперидин-4-ил)бензимидазол-5-ила, R1 представляет собой атом хлора, метил, метокси или дифторметил;
*0N j^n'r8
iv) N О г где R8 выбран из группы, состоящей из
атома водорода, метила и 2-гидроксиэтила;
v) 2-(R9)-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-б-ил, где R9 выбран
из группы, состоящей из атома водорода и метила;
vi) R , где R11 представляет собой 1-(трет-
бутоксикарбонил) -азетидин-3-илметил; или
vi i) ,> -' ; где R
фенилкарбониламино;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
12. Соединение формулы (I) MX .К.
N-G
Формула (I) где
Ri представляет собой дифторметил или трифторметил; G представляет собой
атом хлора,
метил,
метокси,
1) R3 ; где R4 выбран из группы, состоящей из
метиламинокарбонилметила, (2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-
дигидро-2Я-пиран-б-ила, 9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси,
(пиперидин-3-ил)метиламинокарбонила, 4-метилпиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-З-илокси и заместителя из пункта а)
V-Q,
где W выбран из N (цианометил) или
СН(диметиламино);
и R3 представляет собой атом водорода, атом метокси;
|зтора или
ii) N R ; где -pj выбран из группы, состоящей из (3-
метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси, 3-(трет-
бутоксикарбонил )-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси и заместителя из пункта f)
f) , где Wf представляет собой NH или N(2-фторэтил); или
iii) замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила и 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую солевую форму.
13. Соединение формулы (I) MX .К.
N-G
Формула (I) где
Ri представляет собой атом хлора, метил, метокси, дифторметил или трифторметил;
G выбран из группы, состоящей из 4-( ( (3S)-1-метил-З-
пиперидил)окси)фенила, 1-метилбензимидазол-5-ила, 2-(2-
метоксиэтил)индазол-б-ила, 4-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)фенила, 4-(метиламинокарбонилметил)фенила, 4-(9-
азаспиро[3.5]нонан-б-илокси)фенила, 1-(1-метилпиперидин-4-
ил)индазол-5-ила, 4-((1-(цианометил)-пиперидин-4-ил)окси)фенила,
1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ила, б-((1-(2-фторэтил)-пиперидин-4-
ил)окси)пиридин-3-ила, б-((З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-
ил)оксипиридин-3-ила, 2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ила, б-(3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азаспиро[3.3]гептан-б-илокси)пиридин-Зила, 1-(1-метилпиперидин-4-ил)индазол-5-ила, 4-((2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-З,4-дигидро-2Я-пиран-б-ил)фенила, З-фтор-4
при условии что, когда R представляет собой \-' , а R3 представляет собой атом водорода или фтора, R1 представляет собой атом хлора или метокси;
при этом любой азотсодержащий гетероциклический заместитель
G необязательно содержит заместитель оксидо с образованием N-оксида;
или его фармацевтически приемлемая солевая форма. 16. Соединение формулы (I)
Формула (I)
выбранное из группы, состоящей из
соединения 28, 5-[8-(4-бромфенил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 29, 5-[8-[4-[[(1R,3r, 5S)-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 30, 5-[8-[4-(азепан-4-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 31, этил-4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 32, трет-бутил-4-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]бензоил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 33, метил-2-[4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]-1-пиперидил]ацетата;
соединения 34, 5-[8-[4-[[1-(3,3-диметилбутил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 35, 5-[8-[4-[(1-циклопропил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 36, 5-[8-[4-[(1-циклопропил-4
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 37, 5-[8-[4-[[1-(2-метоксиэтил)-4
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 38, 5-[8-[4-[[1-(2-метоксиэтил)-4
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 39, 5-[8-[4-[[1-(цианометил)-4
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 40, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4-[[1-(2,2,2
трифторэтил)-4-пиперидил]окси]фенил]- б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 41, 3-(дифторметил)-5-[8-[4-[(1-метил-4
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 42, 5-[5-оксо-8-(4-феноксициклогексил)-7-тиоксо б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 43, 5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил] 7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 44, З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(4
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 45, З-хлор-5-[8-(б-гидрокси-3-пиридил)-5-оксо-7 тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 46, трет-бутил-4-[[[4-[б-[б-циано-5
(трифторметил) -3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]бензоил]амино]метил]пиперидин-1-карбоксилата;
соединения 47, трет-бутил-4-[[4-[б-[б-циано-5
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]метил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 48, 5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 49, этил-4-[[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил]пиперидин-1-карбоксилата;
соединения 50, З-хлор-5-[8-[4-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 51, З-хлор-5-[8-[4-[[1-(цианометил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 52, 5- [ 8-[4-[[ (1R,3s,5S)-8-метил-8-
азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 53, 4-[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]-Ы-метилпиперазин-1-карбоксамида;
соединения 54, 5-[ 8-[ 4-[ (4,4-дифторпирролидин-2-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 55, этил-4-[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]метил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 56, трет-бутил-2-[[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]метил]-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата;
соединения 57, метил-4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] циклогексанкарбоксилата;
соединения 58, этил-4-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] фенил]пиперазин-1-карбоксилата;
соединения 59, 5-[8-[4-[ (1-метилазетидин-З-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 60, 5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 61, 5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 62, З-метил-5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[б-[[1-(2,2,2-
трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 63, 5-[8-[б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 64, З-хлор-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 65, З-хлор-5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 66, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[б-[[1-(2,2,2-
трифторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 67, 5-[ 8-[ б-[[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 68, 5-[8-[4-(4-аминоциклогексокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 69, 5-[8-(4-морфолинофенил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 70, З-хлор-5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 71, 5-[8-[4-[(1-ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 72, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамида;
соединения 73, 4-[[[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] бензоил]амино]метил]-Ы-метилпиперидин-1-карбоксамида;
соединения 74, 5-[8-[4-(морфолин-2-илметокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-
2- карбонитрила;
соединения 75, З-метокси-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-
3- пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 76, 5-[5-оксо-8-[4-[4-(пирролидин-1-
карбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]- 3-(трифторметил)пиридин-2-
карбонитрила;
соединения 77, 5-[8-[4-[[1-(2-фторэтил)-4-
пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 78, 5-[8-[б-[[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 79, З-хлор-5-[8-[б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 80, 5-[8-[4-[4-(метиламино)циклогексокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 81, 5-[8-[4-[4-
(диметиламино)циклогексокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-
соединения 82, 5-[8-[4-[2-(З-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 83, 5-[8-[4-[2-(2,2-дифтор-б-
азаспиро[3.3]гептан-б-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 84, 5-[8-[4-(1-метилазетидин-З-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 85, трет-бутил-3-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]-4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата;
соединения 86, 5-[8-[4-(б-азаспиро[3.3]гептан-2-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 87, З-метил-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 88, 5- [ 8-[ б-[ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 89, 5- [ 8-[ б- [ (1-аллил-4-пиперидил)окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-хлорпиридин-2-карбонитрила;
соединения 90, 5-[8-[б-[[1-(цианометил)-4-пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 91, 5-[8-[4-[ (5-метилморфолин-2-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 92, 5-[8-[{3SR, 4SR)-4-[(3-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 93, 5-[ 8-[4-[ (4-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-Зил) окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 94, 5-[8-[4-[(4-фтор-8-метил-в-
аз абицикло [3.2.1]октан-3-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 95, 5-[8-[(3S.R, 4SR) -4- [ (З-фтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 96, 5-[8-{3RS, 4SR) [4-[ (З-фтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 97, 5-[8-[4-[(б-метил-б-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 98, 5-[8-[б-[[1-(2-метоксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 99, 5-[8-[б-[(1-аллил-4-пиперидил]окси]-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 100, 5-[8-[б-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 101, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4-[[{2SR,4RS)-2-(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]- б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 102, 5-[8-[{3RS, 4SR)-[4-[(3-фтор-1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 103, 5-[8-[4-[2-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 104, 5-[5-оксо-8-[б-[(1-проп-2-инил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-
соединения 105, 5-[ 8-[ 4-[2-(б-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 106, 5-[5-оксо-7-тиоксо-8-[4-[[(2RS,4RS)-2-(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]- б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 107, 5-[5-оксо-8-[4-[(1-проп-2-инил-4-
пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 108, 5-[5-оксо-8-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
6- ил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 109, 5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 110, трет-бутил-N-[3-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамата;
соединения Ш, 5-[5-оксо-8-(4-тетрагидрофуран-2-
илоксифенил)-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 112, 5-[8-[4-[(ЗЯ,4Я)-3,4-дигидрокси-З,4-
дигидро-2Н-пиран-б-ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 113, трет-бутил-3-[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенил]8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата;
соединения 114, 5-[8-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 115, 5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-
7- тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-
соединения 116, 5-[ 8-[ 4-(8-азабицикло[3.2.1]окт-З-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 117, 5-[5-оксо-8-[4-(1-проп-2-инилазетидин-3-ил)оксифенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 118, трет-бутил-б-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-
3- пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-
3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилата;
соединения 119, 5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 120, 5-[8-(2-ацетил-З,4-дигидро-1Н-изохинолин-б-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 121, трет-бутил-4-[5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]индазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
соединения 122, трет-бутил-4-[[5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]индазол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилата
соединения 123, 5-[8-[4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-З-
ил ) фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 124, 5-[8-[1-[ (1-ацетил-4-
пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 125, 5-[8-(2-метил-З,4-дигидро-1Н-изохинолин-б-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 126, 5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидилметил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 127, 5-[8-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 128, 5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидилметил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 129, 5-[8-[2-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 130, трет-бутил 3-[[5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-оксо-1-пиридил]метил]азетидин-1-карбоксилата;
соединения 131, 5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 132, 5- [ 8- [ 1- [ (1-метил-4-
пиперидил)метил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 133, 5-[8-(1-метил-б-оксо-3-пиридил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 134, N-[4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-
пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-вил] циклогексил]бензамида
соединения 135, 5-[8-[4-[(2S,ЗЯ,4S)-3,4-дигидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-б-ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 136, 5-[ 8-[ 4-[ (3,З-дифтор-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 137, 5-[8-[4-[(3,3-дифтор-1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-
соединения 138, 5-[ 8-[ 4-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 139, 5-[ 8-[б-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8-
илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 140, 5-[8-[4-[(4-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 141, 5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидилокси)пиримидин-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 142, 5-[8-[4-[2-(1-метилазетидин-З-
ил)этокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 143, 5-[ 8-[ 4-[ (1,4-диметил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 144, 5-[8-[4-(1-метилпиперидин-4-
карбонил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 145, 5-[8-[4-[(З-аминооксетан-3-
ил)метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 146, 5-[8-[4-[(З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 147, 5-[8-[б-[(З-метил-З-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 148, 5-[8-[4-(3-азаспиро[3.3]гептан-б-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин 2-карбонитрила;
соединения 149, З-хлор-5-[8-[б-[(1-изопентил-4-
пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-
соединения 150, 5-[8-[4-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 151, 5-[8-[4-(9-азаспиро[3.5]нонан-б-
илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 152, 5-[8-[2-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 153, трет-бутил-б-[[5-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-пиридил]окси]-3-азаспиро[3.3]гептан-3-карбоксилата;
соединения 154, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 155, З-хлор-5-[8-(1Я-индазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 156, 5-[8-[4-(1,2,3,5,б,7,8,8а-
октагидроиндолизин-7-илокси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 157, 5-[8-[4-[[1-(З-амино-2-гидроксипропил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 158, 5-[8-[4-[[(2 SR, 4RS)-1-метил-2-
(трифторметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 159, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 160, 5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
соединения 161, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 162, З-хлор-5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 163, З-хлор-5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 164, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-З-метоксипиридин-2-карбонитрила;
соединения 165, 5-[8-[б-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-
илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 166, 5-[ 8-[ 4-[ (З-метил-З-азаспиро[3.3]гептан-бил)окси)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 167, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-З-метоксипиридин-2-карбонитрила;
соединения 168, З-хлор-5-[8-(1-метилиндазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 169, З-хлор-5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 170, 5- [ 8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 171, З-хлор-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 172, 5- [ 8-[ 2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 173, З-метокси-5-[8-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 174, 5-[8-(2-метилиндазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 175, З-метокси-5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 176, 5-[ 8-[4-[ (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 177, 5- [ 8- [ б- [ (2-метил-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 178, 5-[ 8-[ 4-[ (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-бил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 179, 5-[8-[2-(2-метоксиэтил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 180, З-хлор-5-[5-оксо-8-[2-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 181, З-хлор-5-[8-[2-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 182, З-хлор-5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 183, З-хлор-5-[8-[1-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 184, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]
5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(ЗЯ)-1-метил-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 185, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(3S)-1-метил-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 186, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(ЗЯ)-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 187, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамида;
соединения 188, 5-[8-[б-(9-азаспиро[3.5]нонан-б-илокси)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 189, 5-[8-[4-[(1-метил-2-оксо-4-
пиперидил)окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 190, 5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 191, 5-[8-[4-(1-метил-1-оксидопиперидин-1-ий-4-ил)оксифенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 192, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-(1-метилпирролидин-3-ил)бензамида;
соединения 193, 5-[8-[б-[(З-метил-З-азаспиро[3.3]гептан-бил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 194, 5-[ 8-[ б-[ (9-метил-9-азаспиро[3.5]нонан-бил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 195, 5-[5-оксо-8-[4-[(2-оксо-4-
пиперидил)окси]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 196, трет-бутил-N-[3-[[4-[б-[б-циано-5-
(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]фенокси]метил]оксетан-3-ил]-N-ме тилкар б ама т а;
соединения 197, 5-[8-[4-[3-(диметиламино)оксетан-3-
ил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 198, 5-[8-[2-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-бил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 199, 5-[8-[2-(1-метил-4-пиперидил)индазол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 200, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(3S)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 201, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамида;
соединения 202, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(ЗЯ) -3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 203, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-1-метил-З-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 204, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(3S)-3-пиперидил]метил]бензамида;
соединения 205, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(3S)-1-метилпирролидин-З-ил]метил]бензамида;
соединения 206, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[[(ЗЯ)-1-метилпирролидин-3-ил]метил]бензамида;
соединения 207, З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-
илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 208, 5-[8-[4-[[3-(диметиламино)оксетан-3-
ил]метокси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 209, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-Ы-метил-Ы-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамида;
соединения 210, 5- [ 8-[ б- [ (1,4-диметил-4-пиперидил)окси]-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 211, З-метокси-5-[5-оксо-8-[1-(4-
пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 212, 5-[8-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метокси-пиридин-2-карбонитрила;
соединения 213, З-метокси-5-[8-[1-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 214, З-метокси-5-[5-оксо-8-[2-(4-
пиперидил)индазол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 215, З-метокси-5-[8-[2-(1-метил-4-
пиперидил)индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б, 8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 216, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-N-[(1-метилазетидин-3-ил)метил]бензамида;
соединения 217, 5-[8-[4-(морфолинометил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 218, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-[[(ЗЯ)-1-метилпирролидин-З-ил]метил]бензамида;
соединения 219, З-хлор-5-[8-[4-[(4-метилпиперазин-1-
ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 220, 5- [ 8-[ 4-[ (4-циклопропилпиперазин-1-
ил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 221, 4-[б-[б-циано-5-(трифторметил)-3-пиридил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-2-фтор-Ы-(4-пиперидилметил)бензамида;
соединения 222, 5-[8-{2SR, 4 SR) [4-[[2-(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 223, 5-[8-{2SR, 4RS) [4-[[2-(гидроксиметил)-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 224, 5-[8-[4-[(4-амино-1-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 225, 5-[8-[1-[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]индазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метокси-пиридин-2-карбонитрила;
соединения 226, 5-[8-{2SR, 4RS) [4-[[2-(гидроксиметил)-1-метил-4-пиперидил]окси]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 227, 5-[ 8-[ 4-[[ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 228, 5-[5-оксо-8-[4-[(З-оксопиперазин-1-
ил)метил]фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 229, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 230, 5-[б-[4-(5,8-диазаспиро[2.5]октан-5-
илметил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 231, 5-[б-[4-[[(ЗЯ)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-
соединения 232, 5-[б-[4-[[(3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-8-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 233, 5-[ 8-[4-[ (4-аминоциклогексил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 234, 5-[5-оксо-8-[4-(4-пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 235, З-метил-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 236, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилметил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 237, 5-[ 8-[4-[ (1-метил-4-пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 238, З-метил-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 239, З-метокси-5-[8-[4-[(1-метил-4-
пиперидил)метил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 240, 5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилсульфанил)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 241, 5-[8-[4-(4-метилморфолин-2-ил)фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 242, 5- [ 8-[4-[ (1-метил-4-
пиперидил)сульфанил]фенил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 243, 5-[8-(4-морфолин-2-илфенил)-5-оксо-7-
тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 244, 5-[8-(1-метилбензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 245, 5-[8-(2-метил-1Я-бензимидазол-5-ил)-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 246, З-метил-5-[5-оксо-8-[2-(4-
пиперидилокси)пиримидин-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 247, З-метил-5-[8-[2-[(1-метил-4-
пиперидил)окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 248, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 249, 5-[5-оксо-8-[1-(4-пиперидил)индол-5-ил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 250, 5-[8-[1-(2-гидроксиэтил)индол-б-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 251, 5-[8-[1-(1-метил-4-пиперидил)индол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 252, 5-[8-[2-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 253, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 254, 5- [ 8-[2-[[1-(2-гидроксиэтил)-4-
пиперидил]окси]пиримидин-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-метилпиридин-2-карбонитрила;
соединения 255, 5-[8-[2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-
бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
соединения 256, 5-[8-[2-(1-метил-4-пиперидил)-1Н-
бензимидазол-5-ил]-5-оксо-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] -3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
или их фармацевтически приемлемой солевой формы.
17. Соединение по п. 16, выбранное из группы, состоящей из
соединения 43, 5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-
7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-
2- карбонитрила;
соединения 44, З-хлор-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
соединения 64, З-хлор-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 75, З-метокси-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-
3- пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 87, З-метил-5-[5-оксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-3-пиридил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
соединения 154, З-метокси-5-[5-оксо-8-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]-7-тиоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил] пиридин-2-карбонитрила;
или их фармацевтически приемлемой солевой формы.
18. Соединение (Н-1), 5-[5,7-диоксо-8-[б-(4-пиперидилокси)-
3-пиридил]- б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-
, H-l;
и его фармацевтически приемлемые солевые формы.
19. Соединение (Н-2), 5-[ 8-[ 4-[ (1-метил-4-
пиперидил)окси]фенил]-5,7-диоксо-б,8-диазаспиро[3.4]октан-б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
, Н-2;
и его фармацевтически приемлемые солевые формы.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по
любому одному из предшествующих пунктов и по меньшей мере один
из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически
приемлемого эксципиента и фармацевтически приемлемого
разбавителя.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, которая представляет собой твердую дозированную форму для перорального введения.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, которая представляет собой сироп, эликсир или суспензию.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по
п. 17 и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого
носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и
фармацевтически приемлемого разбавителя.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и абиратерона ацетат.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, дополнительно содержащая преднизон.
26. Способ лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства у требующего этого субъекта, при котором заболевание, синдром, состояние или расстройство зависит от
23.
антагонизма одного или более типов рецепторов андрогенов, путем введения требующему этого субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой солевой формы соединения по любому одному из пп. 1-19.
27. Способ по п. 26, в котором заболевание, синдром,
состояние или заболевание выбраны из группы, состоящей из рака
предстательной железы, кастрационно-резистентного рака
предстательной железы и метастатического кастрационно-
резистентного рака предстательной железы.
28. Способ по п. 27, в котором заболевание, синдром, состояние или расстройство представляет собой рак предстательной железы.
29. Способ по п. 27, в котором заболевание, синдром, состояние или заболевание представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
30. Способ по п. 27, в котором заболевание, синдром, состояние или расстройство представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
31. Способ лечения расстройства, выбранного из группы,
состоящей из рака предстательной железы, кастрационно-
резистентного рака предстательной железы и метастатического
кастрационно-резистентного рака предстательной железы,
включающий введение требующему этого субъекту терапевтически
эффективного количества композиции по любому одному из пп. 2 0-
25.
32. Применение соединения по любому одному из пп. 1-19 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
33. Применение соединения по любому одному из пп. 1-19 в
качестве способа лечения заболевания, синдрома, состояния или
расстройства, выбранного из группы, состоящей из рака
предстательной железы, кастрационно-резистентного рака
предстательной железы и метастатического кастрационно-
27.
резистентного рака предстательной железы, у требующего этого субъекта.
По доверенности
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
100
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
101
101
106
106
107
108
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
107
108
трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
110
110
110
110
Ill
Ill
Ill
Ill
113
113
114
114
119
карбонитрила ;
119
карбонитрила ;
121
121
123
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
123
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
127
3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
126
129
ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
129
ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
130
130
135
ил]пиридин-2-карбонитрила;
134
137
карбонитрилу (соединение Н-1)
137
карбонитрилу (соединение Н-1)
138
138
141
141
141
141
141
141
141
141
158
158
158
158
159
159
159
159
163
163
163
163
164
164
164
164
168
168
168
168
179
180
210
179
180
210
179
180
210
181
180
210
182
182
182
182
184
184
184
184
185
186
176
185
186
176
185
186
176
188
188
193
193
193
193
193
193
193
193
195
195
196
196
197
197
197
197
197
197
197
197
197
197
199
200
142
201
200
142
201
200
142
202
202
205
204
205
204
205
206
205
206
207
207
208
208
208
208
209
209
211
212
214
214
215
215
215
215
235
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
234
235
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
234
235
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
234
235
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
234
235
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
234
237
237
253
253
253
253
259
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил, соединение 29
258
261
261
261
261
261
261
267
266
237
267
268
237
267
268
237
269
269
233
233
269
269
233
233
270
270
273
272
224
273
272
224
275
275
277
277
278
278
279
279
279
279
289
288
253
289
288
253
289
290
253
289
290
253
291
291
302
302
302
302
305
304
164
305
306
164
305
306
164
307
308
159
307
308
159
309
308
159
311
310
131
311
310
131
311
310
131
311
310
131
311
312
131
313
313
317
316
205
317
316
205
317
316
205
317
318
205
317
318
205
319
319
319
319
320
320
320
320
320
320
320
320
322
322
322
322
323
324
184
323
324
184
323
324
184
323
324
184
325
324
184
325
324
184
326
326
326
326
327
327
328
328
328
328
329
329
329
329
329
329
331
331
331
331
331
331
331
331
332
332
332
332
333
333
333
333
333
333
335
334
337
337
339
339
339
339
339
339
340
340
340
340
342
342
342
342
345
345
346
346
347
347
347
347
355
355
355
355
356
356
356
356
360
360
360
360
360
360
360
360
363
362
363
362
363
362
363
362
363
362
363
362
363
364
363
364
363
364
363
364
365
Збб
365
Збб
365
Збб
365
Збб
368
368
368
368
368
368
371
371
371
371
377
377
377
377
378
378
378
378
378
378
379
379
379
379
429
430
или
432
432
432
432
432
432
435
436
439
где
438
441
441
441
441
441
441
445
хлора, метил, метокси или дифторметил;
444
445
хлора, метил, метокси или дифторметил;
446
445
хлора, метил, метокси или дифторметил;
446
447
447
453
454
карбонитрила ;
456
ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
456
ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
457
2- карбонитрила;
457
2- карбонитрила;
458
458
459
б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
459
б-ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
460
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
460
диазаспиро[3.4]октан-б-ил]пиридин-2-карбонитрила;
461
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
461
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
462
462
467
ил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила;
466
469
469
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
470
470
