[RU]

Соединения формулы (I)

в которой Ak ₁ представляет собой алкильную цепь, X представляет собой -(CH ₂ ) _m -, -CH(R)-, -N(R)-, -CH ₂ -N(R)-, -N(R)-CH ₂ - или -CH ₂ -N(R)-CH ₂ -, m и R имеют значения, определенные в описании, R ₁ и R ₂ каждый представляет собой H, когда X представляет собой -(CH ₂ ) _m -, -CH(R)-, -N(R)-, -CH ₂ -N(R)- или -N(R)-CH ₂ -, или вместе образуют связь, когда X представляет собой -CH ₂ -N(R)-CH ₂ -, R ₃ представляет собой NH ₂ , Cy-NH ₂ , Cy-Ak ₃ -NH ₂ или пиперидин-4-ил, Cy и Ak ₃ имеют значения, определенные в описании, R ₄ и R ₅ , которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляют собой H или F, их оптические изомеры, а также их соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте. Лекарственные средства.

(57) Реферат / Формула:

Соединения формулы (I)

в которой Ak ₁ представляет собой алкильную цепь, X представляет собой -(CH ₂ ) _m -, -CH(R)-, -N(R)-, -CH ₂ -N(R)-, -N(R)-CH ₂ - или -CH ₂ -N(R)-CH ₂ -, m и R имеют значения, определенные в описании, R ₁ и R ₂ каждый представляет собой H, когда X представляет собой -(CH ₂ ) _m -, -CH(R)-, -N(R)-, -CH ₂ -N(R)- или -N(R)-CH ₂ -, или вместе образуют связь, когда X представляет собой -CH ₂ -N(R)-CH ₂ -, R ₃ представляет собой NH ₂ , Cy-NH ₂ , Cy-Ak ₃ -NH ₂ или пиперидин-4-ил, Cy и Ak ₃ имеют значения, определенные в описании, R ₄ и R ₅ , которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляют собой H или F, их оптические изомеры, а также их соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте. Лекарственные средства.

---

Евразийское (21) 201891599 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.01.31
(22) Дата подачи заявки 2017.01.13
(51) Int. Cl.
C07F 9/6584 (2006.01) A61K31/675 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
(54) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФИНАНОВ И АЗАФОСФИНАНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
(31) 16/70004
(32) 2016.01.14
(33) FR
(86) PCT/FR2017/050075
(87) WO 2017/121969 2017.07.20
(71) Заявитель:
ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
(72) Изобретатель:
Глоанек Филипп, Шаффнер Арно-Пьер, Сансильвестри-Морель Патрисия, Рупен Ален, Маннесье Филипп, Валлез Мари-Одиль (FR)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
в которой Ak1 представляет собой алкильную цепь, X представляет собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- или -CH2-N(R)-CH2-, m и R имеют значения, определенные в описании, R1 и R2 каждый представляет собой H, когда X представляет собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)- или
-N(R)-CH2-, или вместе образуют связь, когда X представляет собой -CH2-N(R)-CH2-, R3 представляет собой NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2 или пипери-дин-4-ил, Cy и Ak3 имеют значения, определенные в описании, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляют собой H или F, их оптические изомеры, а также их соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте. Лекарственные средства.
132158
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФИНАНОВ И АЗАФОСФИНАНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Настоящее изобретение относится к новым производным фосфинанов и азафосфинанов, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Соединения в соответствии с изобретением являются ингибиторами TAFIa
10 (активированного ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином).
TAFI (также известный как плазматическая прокарбоксипептидаза В, прокарбоксипептидаза R или прокарбоксипептидаза U) представляет собой плазматический гликопротеин 60 кДа, продуцируемый печенью, который циркулирует в виде зимогена. Во время коагуляции и фибринолиза крови,
15 тромбин и плазмин расщепляют просегмент TAFI на уровне связывания Arg92-А1а93, чтобы превратить его в активный фермент TAFIa, период полураспада которого составляет от 8 до 15 минут при 37°С. Расщепление просегмента тромбином ускоряется тромбомодулином, кофактором, присутствующим в плазме и на поверхности сосудистых эндотелиальных клеток (Bouma BN and
20 Meijers JC, Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, 2003, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1: 1566-1574). TAFIa отрицательно регулирует фибринолиз, расщепляя С-концевые остатки лизина волокон фибрина, которые появляются при частичном распаде фибрина по первым следам плазмина. Эти С-концевые остатки лизина на частично распавшемся фибрине действуют как лиганды
25 циркулирующего плазматического плазминогена и тканевого активатора плазминогена (tPA), вырабатываемого эндотелиальными клетками в случае тромботической ишемии. Таким образом, они позволяют локализовать превращение плазминогена в плазмин с помощью tPA без взаимодействия ни с циркулирующим в плазме крови ингибитором плазмина а2-антиплазмином, ни с
30 циркулирующим в плазме крови ингибитором активатора тканевого плазминогена (PAI-1). Вследствие этого, расщепление С-терминальных сайтов лизина посредством TAFIa снижает скорость образования плазмина. И поэтому ингибируется эндогенный фибринолиз и равным образом уменьшаются лизис артериальных и венозных фибринозных тромбозов, а также терапевтический
тромболиз, проводимый у пациентов с острой посттромботической ишемической фазой. Следовательно, ингибиторы TAFIa обладают потенциалом увеличения эндогенного и терапевтического фибринолиза и могут действовать как антитромботические и профибринолитические средства без риска серьезного 5 кровотечения, поскольку они не препятствуют ни активации тромбоцитов, ни коагуляции во время гомеостаза крови.
Таким образом, свойство ингибирования TAFIa позволяет предусмотреть применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и профилактики у пациентов с риском тромботических событий.
10 Их применение будет ценным в лечении, профилактике и вторичной
профилактике сосудистых осложнений, в частности сердечно-сосудистых, легочных и цереброваскулярных осложнений, связанных с атеротромботическими заболеваниями, атеросклерозом, диабетом, гиперлипидемией, гипертензией, хроническими венозными заболеваниями,
15 метаболическим синдромом, связанным с ожирением или раком.
Соединения в соответствии с изобретением являются особенно пригодными для лечения, профилактики и вторичной профилактики инфаркта миокарда, стенокардии, нарушений мозгового кровообращения, аневризм аорты, артериита нижних конечностей, фиброзных заболеваний, венозных тромбозов и легочной
20 эмболии.
Факторы сосудистых рисков и сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, ожирение, диабет, болезни сердца, цереброваскулярные заболевания и гиперлипидемия, а также и атеросклероз, играют определенную роль в развитии деменции, такой как болезнь Альцгеймера и сосудистая
25 деменция (Qiu С, De Ronchi D. Et Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20: 380-385). Следовательно, соединения в соответствии с изобретением будут также пригодными для лечения и/или профилактики деменций, таких как болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция.
30 TAFIa снижает эндогенный фибринолитический потенциал. Поэтому,
будучи ингибиторами TAFIa, соединения в соответствии с настоящим изобретением являются пригодными в качестве вспомогательных средств для острого лечения инъекционными фибринолитическими средствами, такими как рекомбинантный tPA (например, альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза,
десмотеплаза), рекомбинантный uPA или стрептокиназа, которые применяют в экстренной ситуации (например, в случае инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением усиливают активность этих инъекционных фибринолитических средств, и вследствие этого приводят к их применению с меньшим количеством геморрагических и нейротоксических рисков (уменьшение их дозы и вследствие этого снижение их побочных эффектов).
Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы
(I):
(I)
в которой:
Aki представляет собой Ci-Сб-алкильную цепь,
X представляет собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2-или -CH2-N(R)-CH2-,
m представляет собой 0 или целое число от 1 до 4,
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из Ci-Сб-алкила, -Ak2-Arb -Ak2-Ari-Ar2 и -Ak2-Ari-0-Ar2 , -Ак2-циклоалкила или -Ак2-ОН, Ак2 представляет собой линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную
цепь,
Ari и Аг2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый
представляет собой арильную или гетероарильную группу,
Ri и R2 каждый представляет собой атом водорода, когда X представляет
собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)- или -N(R)-CH2-,
или вместе образуют связь, когда X представляет собой -CH2-N(R)-CH2-,
R3 представляет собой NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2 или пиперидин-4-ил,
Су представляет собой группу, выбранную из циклоалкила, арила и
гетероарила,
Акз представляет собой Ci-Сз-алкильную цепь,
R.4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или атом фтора,
к их оптическим изомерам, а также к их фармацевтически приемлемым
солям присоединения к кислоте.
5 Под группой арила понимают фенил, нафтил или бифенил, при
необходимости замещенный одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, (С1-Сб)-алкила, линейного или разветвленного, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, метилсульфонила, метилтио, карбокси, (Ci-Сб)-
10 алкокси, линейного или разветвленного, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, (С1-Сб)-аминоалкила, линейного или разветвленного, аминогруппу аминоалкильной группы, которая при необходимости замещена одной или двумя группами линейного или разветвленного (С1-Сб)-алкила.
15 Под группой гетероарила понимают от 5- до 12-членную моноциклическую
ароматическую группу или бициклическую ароматическую группу, или частично ароматическую, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, при условии, что гетероарил может быть при необходимости замещенным одной или несколькими группами, одинаковыми
20 или разными, выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, линейного или разветвленного (С1-Сб)-алкила, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, линейного или разветвленного (С1-Сб)-алкокси, при необходимости замещенного одним или несколькими атомами галогена, линейного или разветвленного (С1-Сб)-аминоалкила, аминогруппы
25 аминоалкильной группы, которая при необходимости замещена одной или двумя группами линейного или разветвленного (С1-Сб)-алкила.
Среди групп гетероарила могут быть упомянуты без какого-либо ограничения группы пиридила, тиенила, фурила, имидазолила, пиримидинила, пиразолили, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила,
30 пиразинила, пиридазинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила,
имидазопиридинила, изохинолеинила, дигидробензофурила,
дигидробензоксазолила, дигидроиндолила, дигидроиндазолила,
бензодиоксолила.
Под группой циклоалкила понимают от 5 до 7-членную углеводородную моноциклическую насыщенную группу, при условии, что цикл при необходимости может быть замещенным одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-Сб)алкила. Среди групп циклоалкила, могут быть упомянуты без какого-либо ограничения группы циклопентила, циклогексила, циклогептила.
Под оптическими изомерами понимают диастереоизомеры и энантиомеры. Соединения формулы (I) имеют по меньшей мере один асимметричный центр:
(I)
Когда конфигурация соединения формулы (I), представляющего собой один единственный асимметричный центр, не указывается, то его получают в виде смеси двух энантиомеров.
Когда конфигурация соединения формулы (I), представляющего собой два асимметричных центра, не указывается, то его получают в виде смеси диастереоизомеров.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты без какого-либо ограничения хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорная кислота.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Aki представляет собой -(СН2)4-.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой X представляет собой -N(R)-.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой X представляет собой -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- или -СН2-N(R)-CH2-, и R представляет собой группу, выбранную из -Ak2-Arb -Ak2-Ari-Ar2 и -Ak2-Ari-0-Ar2.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой X представляет собой -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- или -СН2-N(R)-CH2-, R представляет собой группу, выбранную из -Ak2-Arb -Ak2-Ari-Ar2 и -Ak2-Ari-0-Ar2, и Ак2 представляет собой -СН2-.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ri и R2 каждый представляет собой атом водорода.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой R3 представляет собой NH2.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Rb R2, R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода, R3 представляет собой NH2, X представляет собой -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2-или -CH2-N(R)-CH2-, и R представляет собой группу, выбранную из -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 и -Ak2-Ari-0-Ar2.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1а), частному случаю соединений формулы (I):
в которой Ra представляет собой группу, выбранную из -CH2-Ari и -СН2-Ari-Ar2, где Ari и Аг2 имеют определения, приведенные в формуле (I).
Равным образом объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I) исходя из соединения формулы (II):
о p.
(и)
в которой X, Ri, R2, R4 и R5 имеют значения, определенные в формуле (I), Y представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкоксигруппу или диалкиламино, в которой алкильные группы представляют собой линейные или разветвленные С1-С4,
которое подвергают взаимодействию с CO(OG)2, где G представляет собой защитную группу для кислотной функции, такую как алкил или бензил, предпочтительно трет-бутил или бензил,
в присутствии основания, с получением соединения формулы (III):
:р.
(Ш)
где X, Y, Ri, R2 и G имеют определенные выше значения, которое подвергают взаимодействию, в присутствии основания, с соединением Br-Aki-R'3, где Aki имеет значение, определенное в формуле (I), и R'3 представляет собой N(Boc)2, Cy-N(Boc)2, Cy-Ak3-N(Boc)2 или Y-Boc-пиперидин-4-ил,
чтобы получить соединение формулы (IV):
(IV)
где X, Y, Ri, R2, G, Aki и R'3 имеют определенные выше значения,
с функциональных амино-, карбокси- и фосфино-групп которого снимают защиту, чтобы получить соединение формулы (I) или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
Соединение формулы (IV) имеет по меньшей мере два асимметричных центра:
(IV)
Диастереоизомеры соединения формулы (IV) могут быть разделены с использованием хиральной колонки для получения оптически чистых соединений формулы (I) описанным выше способом.
Номенклатура (3ai?*, 4S*, 6а?*), используемая для производных октагидрофосфоло[3,4-с]пирролов, указывает относительную конфигурацию. Она означает, что соединение находится в виде смеси соединений абсолютных конфигураций (3aR, 4S, 6aS) и (3aS, 4R, 6aR).
Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы (1а), частный случай соединений формулы (I),
исходя из соединения формулы (IVa), частного случая соединений формулы
(IV):
О О
N Вп \
(IVa)
N(Ga)2
где Y и G имеют определения, приведенные в формуле (II), и Ga представляет собой защитную группу аминофункции, такую как Вое, которое дебензилируют, чтобы получить соединение формулы (V):
4N Н \
(V)
N(Gab
где Y, G и Ga имеют определенные выше значения,
которое подвергают реакции восстановительного аминирования с альдегидом формулы R.6-CHO, где Re представляет собой -Ari или -Ari-Агг, где Ari и Агг имеют определения, приведенные в формуле (I), чтобы получить соединение формулы (VI):
О О
N Ra \
(VI)
N(Ga)2
где Y, G, Ga и Ra имеют определенные выше значения,
с функциональных амино-, карбокси- и фосфино-групп которого снимают 10 защиту, чтобы получить соединение формулы (1а) или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
Соединение формулы (IVa) имеет два асимметричных центра:
О О
N(Ga)2
Диастереоизомеры соединения формулы (IVa) могут быть легко разделены с использованием хиральной колонки, что позволяет получать оптически чистые соединения формулы (1а) описанным выше способом.
Соединения в соответствии с изобретением представляют собой ингибиторы TAFIa.
На основании этого, они пригодны для профилактики или лечения тромботических событий у пациентов, входящих в группу риска. Их применение 5 будет представлять интерес для лечения и профилактики сосудистых осложнений, особенно сердечно-сосудистых, легочных и цереброваскулярных осложнений, связанных с атеротромботическими заболеваниями, атеросклерозом, диабетом, гиперлипидемией, гипертонией, хроническими венозными заболеваниями, метаболического синдрома, связанного с ожирением 10 или раком.
Соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения, профилактики и вторичной профилактики инфаркта миокарда, стенокардии, нарушений мозгового кровообращения, независимо от их происхождения (особенно атеротромботических, кардиоэмболических или вызванных 15 фибрилляцией предсердий), аневризм аорты или артерита нижних конечностей, венозных тромбозов (особенно у онкологических больных с катетеризацией) и легочной эмболии.
Факторы сосудистых рисков и сосудистых заболеваний, таких как гипертония, ожирение, диабет, сердечные заболевания, цереброваскулярные
20 заболевания и гиперлипидемия и, следовательно, атеросклероз играют определенную роль в генезе деменций, таких как болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция (Qiu С, De Ronchi D. and Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20: 380-385). Вследствие этого соединения в соответствии с изобретением будут также
25 пригодны для лечения и/или профилактики деменций, таких как болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция.
TAFIa уменьшает эндогенный фибринолитический потенциал. Поэтому соединения в соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибиторов TAFIa пригодны как вспомогательные средства для острого лечения
30 инъецируемыми фибринолитическими средствами, такими как рекомбинантный tPA (например, альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза, десмотеплаза), рекомбинантный иРА или стрептокиназа, которые используют в экстренных случаях (например, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением усиливают активность этих инъекционных фибринолитических средств, и тем самым приводят к их применению с меньшими геморрагическими и нейротоксическими рисками (снижение их дозы и, следовательно, уменьшение их побочных 5 эффектов).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксическими, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
10 Приемлемая дозировка варьируется в зависимости от возраста и веса
пациента, способа введения, природы и тяжести расстройства, а также от любого ассоциированного вида лечения и колеблется в интервале от 0,5 до 1000 мг за один или несколько приемов в сутки.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, в
15 частности, могут быть упомянуты такие, которые являются приемлемыми для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного или транскутанного, назального, ректального, подъязычного, окулярного или респираторного введения, а именно таблетки или драже, подъязычные таблетки, капсулы, твердые желатиновые капсулы,
20 суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, инъецируемые или пригодные для питья препараты, аэрозоли, глазные капли и ушные капли.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный препарат для внутривенного введения.
25 В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения,
фармацевтическая композиция представляет собой таблетку для перорального введения.
Помимо соединения формулы (I), таблетки в соответствии с изобретением
содержат один или несколько наполнителей или носителей, таких как
30 разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, средства,
способствующие распаду, абсорбирующие вещества, красители, подсластители.
В качестве примера наполнителей или носителей можно привести:
¦ в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит,
сорбит, целлюлоза, глицерин,
¦ в качестве смазывающих веществ: двуокись кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли кальция и магния, полиэтиленгликоль,
¦ в качестве связующих веществ: силикат алюминия и магния,
крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза,
5 карбоксиметилцеллюлоза натрия и поливинилпирролидон,
¦ в качестве средств, способствующих распаду: агар, альгиновая кислота и ее натриевые соли, шипучие смеси.
Процентное содержание активного вещества формулы (I) в таблетке
предпочтительно составляет от 5 до 50 вес.%
10 В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, соединение
формулы (I) согласно настоящему изобретению вводят в сочетании с фибринолитическим средством, в частности инъекционным фибринолитическим средством, таким как рекомбинантный tPA (например альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза или десмотеплаза), рекомбинантный иРА или стрептокиназа, или с 15 антикоагулирующим средством, таким как, например, варфарин, дабигатрана этексилат, ривароксабан.
Введение в комбинации может быть осуществлено в форме одновременного или последовательного совместного введения двух отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит одно из активных веществ (свободная 20 комбинация), или в виде введения фиксированной комбинации из двух активных веществ в пределах одной и той же фармацевтической композиции.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения, соединение формулы (I)
вводят в форме инъекционного препарата, в свободной комбинации с
инъекционным препаратом альтеплаза.
25 В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение
формулы (I) вводят в форме инъекционного препарата, в свободной комбинации с инъекционным препаратом тенектеплаза.
Приведенные ниже примеры поясняют настоящее изобретение. Структуры описанных в примерах соединений были определены в соответствии с обычными 30 спектрофотометрическими методиками (инфракрасное излучение, ядерно-магнитный резонанс, масс-спектрометрия).
Сокращения
AcOEt: этилацетат
AIBN: азобисизобутиронитрил
ДХМ: дихлорметан ДЭА: диэтиламин
DIBA1H: гидрид диизобутилалюминия
DMAP: диметиламинопиридин
DMF: диметилформамид
ДМСО или ДМСО: диметилсульфоксид
ОП: оптическая плотность
EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислота
экв.: молярный эквивалент
НМРА: гексаметилфосфор-амид
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография ИК: инфракрасное излучение LDA: диизопропиламид лития
LiHMDS: гексаметилдисилазан лития или бис(триметилсилил)амид лития МТВЕ: метил-дареда-бутиловый эфир ВС: вращательная способность ЯМР: ядерный магнитный резонанс
TAFIa: активированный ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином
TEA: триэтиламин
ТФУ: трифторуксусная кислота
ТГФ: тетрагидрофуран
ТМС: триметилсилил
tPA: тканевый активатор плазминогена
иРа: урокиназный активатор плазминогена или таковой урокиназного типа Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Способ осуществления синтеза боковых цепей - Методики I, J, К (промежуточные соединения 204 - 212)
Промежуточное соединение 204
Методика I:
К раствору ди-трет-бутила иминодикарбоксилата (20 г, 92 ммолей) в 1 л ДМФА под атмосферой аргона и при температуре окружающей среды добавляют порционно карбонат цезия (60 г, 184 ммолей, 2 экв.). Интенсивное перемешивание продолжают в течение 1 ч. перед добавлением 1,4-дибромбутан (99.2 г, 459 ммолей, 5 экв.). Через 24 ч. при температуре окружающей среды, реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют под сниженным давлением. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент гептан/AcOEt (100% при 90:10). Промежуточное соединение 204 (26.1 г, 74.1 ммолей) получают в виде бесцветного масла с выходом 81%.
Промежуточное соединение 204
ЯМР 1И: (CDC13, 400 МГц) 5 3.60 (t, 2 Н), 3.42 (t, 2 Н), 1.87 (квинт., 2 Н), 1.73 (квинт., 2 Н), 1.51 (s, 18 Н).
ИК: 1790-1744-1693 см"1 (С=0), 1125 см"1 (С-О).
Промежуточное соединение 205
Промежуточное соединение 205 получают исходя из 1,3-дибромпропана в соответствии с описанной выше методикой I.
Продукт выделяют в виде бесцветного масла (24.7 г, 73.0 ммолей) с выходом
79%.
ЯМР 1И: (CDCb, 400 МГц) 5 3.6 (т, 2 Н), 3.5 (t, 2 Н), 2.05 (квинт., 2 Н), 1.51 (s, 18 Н).
ИК: 1791-1744-1693 см"1 (С=0), 1125 см"1 (С-О).
Промежуточное соединение 206 получают исходя из 1,5-дибромпентана в соответствии с описанной выше методикой I.
Продукт получают в виде бесцветного масла (27.9 г, 76.2 ммолей) с выходом 83%.
ЯМР 1Я: (CDC13, 400 МГц) 5 3.60 (t, 2 Н), 3.40 (t, 2 Н), 1.90 (т, 2 Н), 1.60 (т, 2 Н), 1.45 (т, 2 Н), 1.50 (s, 18 Н) част, на млн. ПК: 1740, 1693 (С=0), 1787 см"1 (С=0 слабая).
Промежуточное соединение 207
Промежуточное соединение 207 получают исходя из 1,6-дибромгексана в соответствии с описанной выше методикой I.
ЯМР 1Я: (СРСЬ. 400 МГц) 5 3.58 (t, 2 Н), 3.40 (t, 2 Н), 1.89 (т, 2 Н), 1.651.25 (т, 6 Н), 1.45 (т, 6Н), 1.51 (s, 18 Н) част, на млн.
Методика J
Промежуточное соединение 208
К 60%-ой суспензии NaH (0.682 г, 17 ммолей, 1.5 экв.) в смеси из ТГФ (25 мл) и ДМФА (3 мл) под аргоном и при температуре окружающей среды, порционно добавляют трет-бутил иминодикарбоксилат (2.47 г, 11.37 ммолей, 1 экв.). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в
течение 15 минут, затем охлаждают до 45°С в течение 45 минут. Эту суспензию затем добавляют к раствору 1,3-дибромметилбензола (3 г, 11.37 ммолей, 1 экв.) в ТГФ (100 мл). Перемешивание осуществляют при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь гидролизуют по каплям с 10%-ым раствором NH4CI 5 (100 мл). Органическую фазу экстрагируют посредством AcOEt (2 х 50 мл), промывают насыщенным раствором NaCl (50 мл) и сушат над MgS04. Растворитель выпаривают под сниженным давлением, и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент гептан/ДХМ (50:50 до 100%). Промежуточное соединение 208 (2.07 г, 10 5.17 ммолей) получают в виде бесцветного масла с выходом 45 %.
ЯМР 1И: (ДМСО-с16, 400 МГц) 5 7.33 (d, 2 Н), 7.3 (si, 1 Н), 5 3.15 (t, 1 Н), 4.70 /4.68 (2s, 4 Н), 1.40 (s, 18 Н).
ПК: 1790-1747-1699 см"1 (С=0), 1224-1143-1110 см"1 (С-О-С), 854-781-699 см"1 (СН-Аг).
МС: m/z 422 [M+Na].
Промежуточное соединение 209
Промежуточное соединение 209 получают исходя из 1,4-дибромметилбензола в соответствии с описанной выше методикой J. 20 Получают твердое вещество белого цвета (2.02 г, 5.05 ммолей) с выходом 44%.
ЯМР 1И: (ДМСО-de, 400 МГц) 5 7.40 (d, 2 Н), 7.20 (d, 2 Н), 4.69 (2s, 4 Н), 1.39 (s, 18 Н).
ПК: 1767-1693 см"1 (С=0). МС: m/z 343 [М-С4Н8].
Методика К
Промежуточное соединение 210
К раствору 2-амино-5-метилпиридина (25 г, 230 ммолей) в ДХМ (450 мл) при 0°С под атмосферой аргона добавляют по каплям диизопропилэтиламин (59.34 г, 462 ммолей, 2 экв.). Затем добавляют по каплям раствор (Вос)гО (125.5 г, 575 ммолей, 2.5 экв.), за которым следует 7У,Л^-диметиламинопиридин (28.1 г, 230 ммолей, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают 15 ч. при температуре окружающей среды. Водную фазу экстрагируют посредством AcOEt (2 х 400 мл). Органические фазы объединяют, промывают 10%-ым раствором NH4C1 (400 мл), насыщенным раствором NaCl (400 мл), 10%-ым раствором NaHC03 (400 мл) и в заключение насыщенным раствором NaCl (400 мл). Органическую фазу сушат над MgS04, и растворитель выпаривают под сниженным давлением. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент гептан/AcOEt (90:10 при 75:25). Промежуточное соединение 210 (32.78 г, 106.3 ммолей) получают в виде бесцветного масла с выходом 46 %.
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 8.3 (s, 1 Н), 7.75 (dd, 1 Н), 7.1 (d, 1 Н), 2.3 (s, 3 Н), 1.45 (s, 18 Н) ПК: 1742-1707 см_1(С=0).
Промежуточное соединение 211
К раствору промежуточного соединения 210 (3.08 г, 10 ммолей) и N-бромсукцинимид (1.87 г, 10.5 ммолей, 1.05 экв.) в ССЦ (50 мл) добавляют AIBN (0.164 г, 1 ммолей). Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После достижения температуры окружающей среды, нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под сниженным давлением. Осадок очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент ДХМ/AcOEt (от 99:1 до 95:5). Промежуточное соединение 211 (2.15 г, 5.56 ммолей) получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 56%.
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 8.55 (d, 1 Н), 7.75 (dd, 1 Н), 7.3 (d, 1 Н), 4.45 (s, 2 Н), 1.45 (s, 18 Н)
Промежуточное соединение 212 получают исходя из 2-амино-4-метилпиридина в соответствии с описанной выше методикой К.
ЯМР *Н: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 8.48 (d, 1 Н), 7.3 (d, 1 Н), 7.22 (d, 1 Н), 4.4 (s, 2 Н), 1.45 (s, 18 Н)
ИК: 1788-1755-1724 см_1(С=0).
Методика А - синтез примеров 1 - 19.
Стадия А1
К раствору фосфорноватистой кислоты (7.42 г, 112 ммолей, 1.0 экв.) в ацетонитриле (160 мл) под аргоном и при температуре окружающей среды добавляют тетраэтилортосиликат (25 мл, 112 ммолей, 1.0 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. 30 мин., затем охлаждают до температуры окружающей среды. Затем добавляют бромалкен CH2=CH-(CH2)m+2-Br (0.5 экв.), Pd2dba3 (0.769 г, 0.84 ммолей) и Xantphos (0.356 г, 0.62 ммолей), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем раствор фильтруют на фильтровальной бумаге при температуре окружающей среды, и концентрируют под сниженным давлением. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с применением градиента гептан/AcOEt в качестве элюента. Соединение из стадии А1 получают в виде масла.
m = от 0 до 4
К раствору, дегазированному аргоном в течение 30 мин., соединения из 5 стадии А1 (233 ммолей, 1 экв.) в ТГФ (870 мл) при -78°С добавляют по каплям раствор LiHMDS при 1,06М/ТГФ (220 мл, 1.0 экв.). После добавления, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч.ЗО мин. Затем реакцию гасят при 0°С посредством добавления водного насыщенного раствора NaCl (870 мл). После экстрагирования
10 этилацетатом (3 х 800 мл), органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSC> 4 перед концентрированием под сниженным давлением. Неочищенный продукт затем очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, применяя в качестве элюента смесь ДХМ/EtOH 95:5. Соединение из стадии А2 получают в виде масла.
15 Стадия A3
К раствору соединения из стадии А2 (8.5 ммолей, 1 экв.) в ТГФ (20 мл) при -70°С и в потоке аргона, добавляют LDA (6.4 мл, 12.8 ммолей, 1.5 экв.). 20 Перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем добавляют по каплям раствор дибензилкарбоната (2.88 г, 11.9 ммолей, 1.4 экв.) в ТГФ (11 мл). Смесь перемешивают 45 мин., затем осуществляют второе добавление LDA (6.4 мл, 12.8 ммолей, 1.5 экв.). Раствор перемешивают в течение 2 ч. при -70°С. Затем добавляют по каплям раствор NH4CI при 10% (60 мл), поддерживая температуру
реакционной смеси при -70°С. После этого добавляют AcOEt (20 мл), и реакционную среду постепенно доводят до температуры окружающей среды. Реакционную смесь затем экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 80 мл). Органические фазы объединяют и сушат над MgS04, фильтруют и 5 концентрируют под сниженным давлением. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, применяя в качестве элюента градиент ДХМ/EtOH. Соединение из стадии A3 получают в виде масла. Стадия А4
К 60%-ой суспензии NaH (0.448 г, 11.14 ммолей) в 5 мл ДМСО при 10 °С и под аргоном, последовательно добавляют раствор промежуточного соединения 204 - 212 (7.65 ммолей, 1.1 экв.) в 8 мл ДМСО, затем, по каплям, раствор соединения из стадии A3 (6.96 ммолей, 1 экв.) в 5 мл ДМСО. В конце
15 добавления, реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч. Обработку осуществляют при 0°С, добавляя 10%-й NH4CI (100 мл) затем AcOEt (100 мл). После отстаивания, водную фазу экстрагируют повторно при помощи AcOEt (2 х 80 мл). Органические фазы объединяют, промывают посредством насыщенного раствора NaCl (2 х 80 мл),
20 сушат над MgS04, фильтруют и концентрируют под сниженным давлением. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, применяя в качестве элюента градиент ДХМ/EtOH. Соединение из стадии А4, смесь диастереоизомеров, получают в виде бесцветного масла. Стадия А5
К раствору соединения из стадии А4 (0.683 ммолей, 1.0 экв.) в ДХМ(30 мл) при 0°С и под аргоном, добавляют по каплям бромтриметилсилан (0.721 мл, 5.47 ммолей, 8 экв.). Смесь перемешивают 20 ч. при температуре окружающей среды. Выпаривание осуществляют под сниженным давлением, затем смесь выпаривают 5 досуха на лопастном насосе в течение 30 мин. Смесь ресуспендируют в МеОН (30 мл), перемешивают в течение 30 мин, затем выпаривают под сниженным давлением и досуха на лопастном насосе в течение 30 мин. Смесь снова ресуспендируют в МеОН, перемешивают, и выпаривают. Эту операцию выполняют в третий раз. Соединение из стадии А5 получают в виде соли 10 бромгидрата и используют непосредственно в следующей реакции гидрирования.
Стадия А6 - Примеры 1-19
К раствору соединения из стадии А5 в МеОН (15 мл), добавляют 10%-ый Pd/C (10 моль.%). Смесь перемешивают в течение 18 ч. под атмосферой Н2 при 15 температуре окружающей среды. Катализатор отфильтровывают на фритте от Whatman. Фильтрат выпаривают досуха. К сырому продукту добавляют 12 экв. ТФУ. Продукт очищают флэш-хроматографией на обращенной фазе с колонкой RP18, используя градиент Н20/МеСМУТФУ в качестве элюента. После лиофилизации, целевой продукт (примеры 1 - 19), соль ТФУ, получают в виде 20 гигроскопичного твердого вещества белого цвета.
ПРИМЕР 1: 2-(3-Аминопропил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфолан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 1 получают исходя из промежуточного соединения 205 в
соответствии с описанной выше методикой А.
25 ЯМР Ti: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 12-11 (si, 1Н), 8.3-7.3 (si, 3
Н), 2.8 (q, 2 Н), 2.25 (m, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.8-1.4 (т, 8 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: ESI +/-: экстракт: [М+Н]+ = 222.1
Элементарный анализ: С=35.39(35.83);Н=5.44(5.11);N=4.60(4.18)
ПРИМЕР 2: 2-(4-Аминобутил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфолан-2-30 карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 2 получают исходя из промежуточного соединения 204 в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР Ti: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 12.5 (si, 1 Н), 7.75 (si, 3 Н), 2.8 (q, 2 Н), 2.21-1.6 (m, 2Н), 1.9-1.35 (т, 2Н), 1.8-1.5 (т, 6Н), 1.6-1.2 (т, 2Н)
ESI/FIA/HR и MC/MC: [М+Н]+ = 236.1041 (236.1051) Элементарный анализ: C=38.94(37.83);H=5.81(5.48);N=4.50(4.01) ПРИМЕР 3: 2-[(6-Аминопиридин-3-ил)метил]-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфолан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
5 Пример 3 получают исходя из промежуточного соединения 211 в
соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 13 (si, 2 Н), 7.9 (si, 3 Н), 7.7
(т, 2 Н), 6.85 (d, 1 Н), 3.2 (т, 1 Н), 2.7 (т, 1 Н), 2.05 (т, 1 Н), 1.85-1.5 (т, 5 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 271.0842 (271.0847)
10 Элементарный анализ: С=41.20(40.64);Н=4.52(4.20);N=8.06(7.29)
ПРИМЕР 4: 2-(5-Аминопентил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфолан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 4 получают исходя из промежуточного соединения 206 в
соответствии с описанной выше методикой А.
15 ЯМР *Н: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 12.5 (si, 1 Н), 2.78 (т, 2 Н),
1.8 до 1.4 (т, 4 Н), 7.68 (si, 3 Н), 2.22/1.65 (т, 2 Н), 1.98/1.3 (т, 2 Н), 1.52 (t, 2 Н), 1.4 до 1 (т, 4 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 250.1209 (250.1208)
Элементарный анализ: С=39.69(39.68);Н=5.91(5.83);N=4.37(3.86)
20 ПРИМЕР 5: 2-(3-Аминопропил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-
карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 5 получают исходя из промежуточного соединения 205 в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 13.0 (si, 1 Н), 7.73 (si, 3 Н), 25 2.77 (т, 2 Н), 1.93-1.66-1.44 (3*(т, 2+10 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 236.1051 (236.1051)
Элементарный анализ: С=38.07(37.83);Н=5.85(5.48);N=4.11(4.01)
ПРИМЕР 6: 2-(5-Аминопентил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-
карбоновая кислота, трифторацетат
30 Пример 6 получают исходя из промежуточного соединения 206 в
соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.65 (si, 3 Н), 2.75 (т, 2 Н),
1.9 (т, 2 Н), 1.0-1.85 (т, 14 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: ESI +/-: экстракт: [М+Н]+ = 264.1
Элементарный анализ: С=40.84(41.39);Н=5.66(6.14);N=3.76(3.71) ПРИМЕР 7: 2-(4-Аминобутил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 7 получают исходя из промежуточного соединения 204 в 5 соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР *Н: (300 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.68 (si, 3 Н), 2.78 (т, 2 Н), 2.02 до 1.16 (т, 14 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: ESI+/-: экстракт: [М+Н]+ = 250.1
Элементарный анализ: С=39.61(39.68);Н=5.71(5.83);N=3.86(3.86)
10 ПРИМЕР 8: 2-(4-Аминобутил)-1-гидрокси-1-оксо-1-рпо8рпёрапе-2-
карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 8 получают исходя из промежуточного соединения 204 в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 13 до 11.5 (si, 1 Н), 7.75 (si, 3 15 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.1 до 1.85 (т, 2 Н), 1.85 до 1.2 (т, 14 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: ESI +/-: экстракт: [М+Н]+ = 264.1 ПРИМЕР 9: 2-[[4-(Аминометил)фенил]метил]-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфолан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 9 получают исходя из промежуточного соединения 209 в 20 соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 13 - 12 (si, 1 Н), 7.39 (d, 2 Н), 2.1 до 1.5 (т, 6 Н), 7.22 (d, 2 Н), 8.3 (si, 3 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.39/2.75 (2dd, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 284.1048 (284.1051)
Элементарный анализ: С=48.29(48.84);Н=5.45(5.99);N=4.64(4.38)
25 ПРИМЕР 10: 2-(5-Аминопентил)-1-гидрокси-1-оксо-1-рпо8рпёрапе-2-
карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 10 получают исходя из промежуточного соединения 206 в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 12 (si, 1 Н), 7.68 (si, 3 Н), 2.76 30 (т, 2 Н), 2.12 - 1.9 (т, 2 Н), 1.87 до 1.11 (т, 16 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 278.1518 (278.1521)
Элементарный анализ: С=41.99(42.97);Н=6.38(6.44);N=3.53(3.58)
ПРИМЕР 11: 1-Гидрокси-1-оксо-2-(2-пиперидин-4-у1этил)-1-фосфинан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 11 получают исходя из /V-Boc-4-бромэтилпиперидин в соответствии
с описанной выше методикой А.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 12 (si, 1 Н), 8.49-8.2 (2*(т, 2
Н), 3.24 (dl, 2 Н), 2.82 (т, 2 Н), 1.94-1.65-1.45-1.2 (4*(т, 12 Н), 1.79 (tl, 2 Н), 1.39 (т, 1 Н), 1.2 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 290.1526 (290.1521)
Элементарный анализ: С=44.65(44.67);Н=5.93(6.25);N=3.41(3.47)
10 ПРИМЕР 12: 2-[[3-(Аминометил)фенил]метил]-1-гидрокси-1-оксо-1-
фосфинан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 12 получают исходя из промежуточного соединения 208 в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 8.19 (si, 3 Н), 7.3 (т, 2 Н), 15 7.22 (s, 1 Н), 7.14 (d, 1 Н), 3.99 (т, 2 Н), 3.32/2.97 (2dd, 2 Н), 1.9 - 1.4 (т, 8 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 298.12 (298.120821)
Элементарный анализ: С=47.00(46.72);Н=4.82(5.15);N=3.39(3.41)
ПРИМЕР 13: 2-(6-Аминогексил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-
карбоновая кислота, трифторацетат
20 Пример 13 получают исходя из промежуточного соединения 207 в
соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.65 (si, 3 Н), 2.77 (т, 2 Н), 1.93 (т, 2 Н), 1.8 - 1.14 (т, 16 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 278.1522 (278.15212)
25 Элементарный анализ: С=42.69(42.97);Н=6.26(6.44);N=3.79(3.58)
ПРИМЕР 14: 2-(4-аминобутил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфонан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 14 получают исходя из промежуточного соединения 204 в
соответствии с описанной выше методикой А.
30 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.72 (si, 3 Н), 2.8 (т, 2 Н),
2.11 - 1.32 (т, 18 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 278.1522 (278.1521)
Элементарный анализ: С=43.34(42.97);Н=6.35(6.44);N=2.91(3.58)
ПРИМЕР 15: 2-[(2-Аминопиридин-4-ил)метил]-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 15 получают исходя из промежуточного соединения 212 в
соответствии с описанной выше методикой А.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 13.5 - 12 (si, 1 Н), 7.8 (d, 1 Н),
7.87 (si, 3 Н), 6.75 (s, 1 Н), 6.6 (d, 1 Н), 3.25/3 (т, 2 Н), 2 - 1.35 (т, 8 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 285.1012 (285.1004)
ПРИМЕР 16: 2-[2-(/и/шнс-4-Аминоциклогексил)этил]-1-гидрокси-1-
оксо-1-фосфинан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
10 Пример 16 получают исходя из трет-бутил [транс-4-(2-
бромэтил)циклогексил]карбамата, в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (300/400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.9 (si, ЗН), 2.9 (m, 1 Н), 2.01 (т, 2 Н), 1.91-1.74 (2т, 4 Н), 1.64 (т, 2 Н), 1.53 (т, 2 Н), 1.39 (т, 2 Н), 15 1.29-0.95 (т, 4 Н), 1.11 (т, 4 Н), 1.09 (т, 1 Н)
ЯМР 13С: (300/400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 49.8, 36.8, 31.6, 30.8, 30.5, 30.5, 30.5, 23.6, 22.9
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 304.1648 (304.1677)
ПРИМЕР 17: 2-[2-(* <ис-4-Аминоциклогексил)этил]-1-гидрокси-1-оксо-1-20 фосфинан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 17 получают исходя из трет-бутил [цис-4-(2-бромэтил)циклогексил]карбамата, в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР 1Я: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.9 (si, ЗН), 3.15 (m, 1 Н), 25 1.96-1.62 (2т, 2 Н), 1.94-1.73 (2т, 2 Н), 1.71-1.65 (2т, 2 Н), 1.68-1.65 (2т, 2 Н), 1.56-1.39 (т, 4 Н), 1.49-1.36 (2т, 2 Н), 1.38 (т, 1 Н), 1.23-1.16 (2т, 2 Н)
ЯМР 13С: (400/500 МГц МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 28.7, 27.9, 26.5, 26.5, 23.4, 21.6
ЯМР 13С: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 30 28.7,27.9,26.5,26.5,23.4,21.6
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 304.1671 (304.1677) Элементарный анализ: С=45.47(46.05);Н=6.68(6.52);N=3.58(3.36)
ПРИМЕР 18: 2-(5-Аминопентил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфонан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 18 получают исходя из промежуточного соединения 206 в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР ]Н: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 12.0-11.0 (si, 1Н), 7.7 (т, 3 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.05 (т, 2 Н), 1.9 - 1.3 (т, 18 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 292.1656 (292.1677)
Элементарный анализ: С=44.17(44.45);Н=6.69(6.71);N=3.42(3.46)
ПРИМЕР 19: 2-(5-Аминопентил)-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфонан-2-карбоновая кислота, трифторацетат
Пример 19 получают исходя из промежуточного соединения 206 в соответствии с описанной выше методикой А.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 12.4-11 (si, 1 Н), 7.7 (si, 3 Н), 2.75 (t, 2 Н), 2.3 (m, 1 Н), 2.05 (т, 1 Н), 1.9-1.2 (т, 20 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 306.1834 (306.1834)
Элементарный анализ: С=45.54(45.82);Н=6.98(6.97);N=3.26(3.34)
Методика В - Синтез фосфинанов
Стадия В1 (Промежуточное соединение 6)
К раствору фенилацетальдегида (28.74 г, 239 ммолей) в ДХМ (380 мл) и при температуре окружающей среды добавляют порционно этил-(трифенилфосфорилиден)ацетат (100 г, 287 ммолей, 1.2 экв.). Реакционную среду перемешивают 20 ч. при температуре окружающей среды, затем смесь концентрируют под вакуумом. Осадок ресуспендируют в гептане (400 мл), перемешивают 1 ч., затем нерастворимое вещество отфильтровывают. Гептан выпаривают под вакуумом и полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь гептан/ДХМ (60:40). Промежуточное соединение 6 (27.25 г, 143 ммолей) получают в виде бесцветного масла с выходом 60%.
ЯМР 1Я: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.3 (t, 2 Н), 7.25 (t, 1 Н), 7.2 (d, 2 Н), 7.1 (dt, 1 Н), 5.8 (d, 1 Н), 4.2 (квадр, 2 Н), 3.5 (d, 2 Н), 1.3 (t, 3 Н)
ИК (см-1): 1716, 1653
Стадия В2 (Промежуточное соединение 7)
К раствору промежуточного соединения 6 (28.35 г, 149 ммолей) в ДХМ (375 мл) при температуре окружающей среды и под атмосферой аргона добавляют раствор 1М DIBA1H в ТГФ (355 мл, 355 ммолей). Через 45 минут при 0°С, реакционную среду перемешивают 16 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем охлаждают до 0°С и обрабатывают посредством 3 н. НС1 (300 мл). Смесь экстрагируют при помощи ДХМ (350 мл), органическую фазу промывают при помощи НгО (2 х 100 мл), сушат над Na2S04; затем выпаривают под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь гептан/AcOEt (75:25). Промежуточное соединение 7 (16.05 г, 108 ммолей) получают в виде бесцветного масла с выходом 72%.
ЯМР Ti: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.1-7.4 (т, 5 Н), 5.65-5.9 (2т, 2 Н), 4.1 (d, 2 Н), 3.35 (d, 2 Н), 1.5 (т, 1 Н) ИК (см-1): 3600-3200, 1716, 1650
Стадия ВЗ (Промежуточное соединение 8)
Смесь промежуточного соединения 7 (3.7 г, 25 ммолей), с триэтилортоацетатом (16.2 г, 100 ммолей, 4 экв.) и пропионовой кислотой (5 капель) перемешивают 1 ч. 20 мин. в микроволновом реакторе (250 W) при 140°С. Смесь экстрагируют при помощи Е12О (300 мл) и Н2О (100 мл). Органическую фазу затем промывают при помощи Н2О (100 мл), сушат над MgS04, затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь гептан/AcOEt (80:20). Промежуточное соединение 8 (4.53 г, 20.7 ммолей) получают в виде масла с выходом 83%.
ЯМР Ti: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.15-7.3 (ш, 5 Н), 5.7 (m, 1 Н), 5 (ш, 2 Н), 4.1 (q, 2 Н), 2.85 (m, 1 Н), 2.7 (ш, 2 Н), 2.25-2.4 (ш, 2 Н), 1.25 (t, 3 Н) ИК (см"1): 1732, 699-747
Стадия В4 Щромежуточное соединение 9)
К раствору промежуточного соединения 8 (17.58 г, 80.5 ммолей) в ТГФ (275 мл) при 0°С и под аргоном, добавляют порционно LiAlH4 (6.12 г, 161 ммолей, 2 экв.). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Избыток LiAlHi гидролизуют добавлением Н20 (4.2 мл), затем
10 посредством 20%-го раствора NaOH (3.4 мл) и Н20 (15.4 мл). Осадок отфильтровывают, и фильтрат выпаривают под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь гептан/AcOEt (70:30). Промежуточное соединение 9 (8.09 г, 45.9 ммолей) получают в виде бесцветного масла с выходом 57%.
15 Стадия В5 Щромежуточное соединение 10):
К раствору промежуточного соединения 9 (8.09 г, 45.9 ммолей) и СВг4 (30.4 г, 91.8 ммолей) при температуре окружающей среды в Et20 (325 мл) добавляют порционно трифенилфосфин (24.07 г, 91.8 ммолей, 2 экв.). Смесь перемешивают
20 в течение 16 ч. Реакционную среду отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Осадок ресуспендируют в гептане (250 мл), перемешивают 30 минут затем фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя гептан в качестве элюента. Промежуточное соединение 10 (8.64 г, 36 ммолей) получают в
25 виде бесцветного масла с выходом 78%.
ЯМР Ti: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.28 (t, 2 Н), 7.18 (t, 1 Н), 7.13 (d, 2 Н), 5.53 (ddd, 1 Н), 5.02 (d, 1 Н), 5 (d, 1 Н), 3.42 (m, 1 Н), 3.3 (т, 1 Н), 2.65 (d, 2 Н), 2.53 (т, 1 Н), 1.95 (т, 1 Н), 1.8 (т, 1 Н)
ИК (см"1): 916, 739-698
К раствору фосфорноватистой кислоты (1.1 г, 16.7 ммолей) в ацетонитриле (25 мл) под аргоном и при температуре окружающей среды добавляют тетраэтилортосиликат (3.48 г, 16.7 ммолей, 1 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. 30 мин., затем охлаждают при температуре окружающей среды. Реакционную среду дегазируют под аргоном, затем добавляют последовательно промежуточное соединение 10 (2 г, 8.36 ммолей), растворенное в MeCN (5 мл), Xantphos (0.048 г, 0.0836 ммолей) затем РсЬаЪаз (0.038 г, 0.0418 ммолей). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После выпаривания под вакуумом, полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя AcOEt в качестве элюента. Промежуточное соединение 11 (1.61 г, 4.85 ммолей) получают в виде масла с выходом 58%.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. центрированный при 6.95 (d, 1 Н), 7.3 (t, 2 Н), 7.2 (т, 3 Н), 4 (т, 2 Н), 3.55 (т, 2 Н), 2.59 (d, 2 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.78 (т, 4 Н), 1.45 (т, 2 Н), 1.21 (t, 3 Н)
ИК (см"1): 2343
Стадия В7 (Промежуточное соединение 12)
К раствору промежуточного соединения 11 (1.6 г, 4.8 ммолей) в 50 мл ТГФ и под атмосферой аргона, добавляют по каплям при -78°С 1.06 М раствор LiHMDS в ТГФ (4.53 мл, 4.8 ммолей, 1 экв.). Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут при -78 °С затем 4 ч. 30 мин. при температуре окружающей среды перед обработкой насыщенным раствором NaCl (50 мл). После добавления
AcOEt (150 мл), органическую фазу сушат над MgSC> 4, затем выпаривают под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя смесь ДХМ/EtOH (95:5) в качестве элюента. Промежуточное соединение 12 (0.889 г, 3.52 ммолей) получают в виде бесцветного масла с выходом 73%.
ЯМР Ti: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.3 (t, 2 Н), 7.2 (t, 1 Н), 7.12 (d, 2 Н), 4.08 (т, 2 Н), 2.6/2.51 (2d, 2 Н), 2.1-1.8 (т, 4 Н), 1.8-1.55 (т, 3 Н), 1.5-1.3 (m+t, 5 Н)
ИК (см"1): 3433
Стадия В8 Щромежуточное соединение 13)
К раствору промежуточного соединения 12 (0.875 г, 3.47 ммолей) в ТГФ (10 мл) при -78°С и под аргоном, добавляют раствор LDA 2М в ТГФ (2.6 мл, 5.2 ммолей, 1.5 экв.). Через 40 минут добавляют по каплям раствор дибензилкарбоната (1.18 г, 4.85 ммолей) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч., затем добавляют 1.5 экв. LDA 2М в ТГФ (2.6 мл, 5.2 ммолей). Через 4 ч. при -78°С, реакционную среду гидролизуют до охлаждения посредством 10%-го водного раствора NH4C1 (9 мл). Затем добавляют AcOEt (18 мл) и 10%-ый водный раствор NH4CI (18 мл). После достижения температуры окружающей среды, реакционную среду экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 50 мл). Органическую фазу сушат над MgS04, затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя смесь ДХМ/EtOH (97.5:2.5) в качестве элюента. Промежуточное соединение 13(0.996 г, 2.58 ммолей) получают в виде масла с выходом 74%.
ЯМР Ti: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.4-7 (т, 10 Н), 5.18 (s, 2 Н), 4.15-3.9 (т, 2 Н), 3.2-2.8 (1 dd, 1 Н), 2.58 (d, 2 Н), 2.3-1.4 (т, 7 Н), 1.25 (t, 3 Н) ИК (см"1): 1726
К суспензии гидрида натрия (0.150 г, 3.75 ммолей, 1.6 экв.) в ДМСО (5 мл) последовательно добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 206 (1.11 г, 3.03 ммолей, 1.3 экв.) в ДМСО (5 мл) и раствор промежуточного 5 соединения 13 (0.9 г, 2.33 ммолей) в ДМСО (4 мл). Через 4 ч. взбалтывания при температуре окружающей среды, реакционную среду добавляют при 0°С к смеси (1:1) 10%-го раствора NH4C1 (100 мл) и AcOEt (100 мл). Водную фазу экстрагируют повторно при помощи AcOEt (2 х 50 мл). Органические фазы объединяют, сушат над MgS04, затем концентрируют под вакуумом. Полученное 10 таким образом промежуточное соединение 14 применяют непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия В10 (Промежуточные соединения 15 и 16)
К раствору промежуточного соединения 14 (1.56 г, 2.33 ммолей) в ДХМ (125 мл) при температуре окружающей среды и под аргоном, добавляют TMSBr
15 (3.68 мл, 28 ммолей, 12 экв.). Реакционную среду перемешивают 16 ч. при температуре окружающей среды перед концентрированием под вакуумом. Полученное масло ресуспендируют посредством МеОН (60 мл), взбалтывают в течение 30 мин. и концентрируют под вакуумом. Ту же самую операцию повторяют 2 раза. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии с
20 обращенной фазой, применяя в качестве элюента градиент H20/MeCN/TOy. Промежуточные соединения 15 (0.423 г, 0.95 ммолей) затем 16 (0.155 г, 0.35 ммолей) (в порядке элюирования) получают в виде твердых веществ белого цвета после лиофилизации с соответствующими выходами в 41% и в 15%. Абсолютная конфигурация промежуточных соединений 15 и 16 не была
25 проверена.
Промежуточное соединение 15: Бензил 2-(5-аминопентил)-4-бензил-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-карбоксилат, трифторацетат - диа 1 рацемический
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 12 (m, 1 Н), 7.75 (т, 3 Н), 30 7.35-7.05 (т, 10 Н), 5.18/5 (2d, 2 Н), 2.6 (т, 3 Н), 2.4 (dd, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.91.5 (т, 8 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.15 (т, 2 Н), 0.8/0.52 (2т, 2 Н) ЯМР 19F: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -74 ИК(см-1): 3300-2500, 1716, 1678
Промежуточное соединение 16: Бензил 2-(5-Аминопентил)-4-бензил-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-карбоксилат, трифторацетат - диа 2 рацемический
ЯМР *Н (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.4 (ш, 5 Н), 7.25 (t, 2 Н), 7.18 (t, 1 Н), 7 (d, 2 Н), центрированный при 5.11 (АВ, 2 Н), 7.65 (т, 3 Н), 2.71 (т, 2 Н), 2.4 (d, 2 Н), 1.95-1.1 (т, 15 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -74
ИК(см_1): 3300-2500, 1774, 1716, 1676
ПРИМЕР 20: 2-(5-Аминопентил)-4-бензил-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-карбоновая кислота, диа 1 рацемический
Промежуточное соединение 15 (0.413 г, 0.74 ммолей) в растворе в 60 мл смеси (3:1) НгО/МеОН перемешивают при температуре окружающей среды под атмосферой Н2, в присутствии 10%-ого Pd/C (41 мг) в течение 4 ч. Реакционную среду отфильтровывают, затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой, применяя в качестве элюента градиент H20/MeCN. Пример 20 (0.209 г, 0.591 ммолей) получают в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации с выходом 80 %.
ЯМР *Н: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.3 (t, 2 Н), 7.24 (d, 2 Н), 7.19 (t, 1 Н), 2.59/2.37 (т, 2 Н), 2.41 (t, 2 Н), 1.91/1.55 (т, 2 Н), 1.77/1.6 (т, 2 Н), 1.77/1.35 (т, 2 Н), 1.64/1.38 (т, 2 Н), 1.63 (т, 1 Н), 1.24 (т, 2 Н), 1.16/1.1 (т, 2 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ЯМР 13С: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 129.2, 128.2, 125.7, 42.5, 40, 35.5, 35.4, 31.3, 31.1, 30.2, 26, 25.9, 22.8
ИК (см"1): 3300-2100, 1691, 1631, 1605
Элементарный анализ: С=60.65(61.18);Н=7.58(7.99);N=3.91(3.96) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 354.1831 (354.1834) ПРИМЕР 21: 2-(5-Аминопентил)-4-бензил-1-гидрокси-1-оксо-1-фосфинан-2-карбоновая кислота, диа 2 рацемический
Промежуточное соединение 16 (0.148 г, 0.265 ммолей) в растворе в 20 мл смеси (3:1) НгО/МеОН перемешивают при температуре окружающей среды под атмосферой Н2, в присутствии Pd 10%/С (15 мг) в течение 2 ч. 30 мин. Реакционную среду отфильтровывают, затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой,
применяя в качестве элюента градиент H20/MeCN. Пример 21 (0.053 г, 0.15 ммолей) получают в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации с выходом 56 %.
ЯМР Ti: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.29 (t, 2 Н), 7.2 (d, 2 Н), 7.2 (t, 1 5 Н), 2.57 (t, 2 Н), 2.45 (т, 2 Н), 1.84 (т, 1 Н), 1.81/1.33 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.78/1.29 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.69/1.31 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.68/1.27 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.41/1.19 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.2 (т, 2 Н)
ЯМР 13С: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 129.3, 128.2, 125.7, 43, 42.4, 40,
35.9, 34.6, 30.4, 29.4, 27, 26.7, 25
10 ИК (см"1): 3250-1800, 1694+1661, 1618
Элементарный анализ: С=61.18(61.18);Н=7.90(7.99);N=3.96(3.96) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 354.1837 (354.1834)
Таким же образом получают примеры 22 и 23 в соответствии с описанной
выше методикой В, заменив промежуточное соединение 206 на промежуточное 15 соединение 204.
ПРИМЕР 22: 2-(4-Аминобутил)-4-бензил-1-гидрокси-1-оксо-1-
фосфинан-2-карбоновая кислота, диа 1 рацемический
ЯМР Ti: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.7 (si, 3 Н), 7.3 (dd, 2 Н), 7.2
(dd+t, 3 Н), 2.7 (ш, 2 Н), 2.55-2.4 (т, 2 Н), 1.95 (т, 1 Н), 1.8-13 (т, 10 Н), 1.1-0.85 20 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 340.1677 (340.1677) Элементарный анализ: С=51.00(50.33);Н=5.90(6.00);N=3.22(3.09) ПРИМЕР 23: 2-(4-Аминобутил)-4-бензил-1-гидрокси-1-оксо-1-
фосфинан-2-карбоновая кислота, диа 2 рацемический
25 ЯМР Ti: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 15.8 (т, 2 Н), 7.95 (т, 2 Н),
7.25 (t, 2 Н), 7.18 (t, 1 Н), 7.1 (d, 2 Н), 2.75 (т, 2 Н), 2.6-2.35 (т, 2 Н), 2.15 (т, 1
Н), 1.75-1 (т, 12 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 340.1683 (340.1677) Элементарный анализ: С=60.20(60.17);Н=7.34(7.72);N=3.96(4.13)
Синтез азафосфинанов
Промежуточное соединение 17 было синтезировано с применением 5 методики, описанной в литературном источнике у V. Gouverneur и al., J. Org. Chem. 2005, 70, 10803.
К раствору этил-дихлорфосфината (10 мл, 84.26 ммолей) в 100 мл ТГФ при -78°С и под аргоном, добавляют 1М раствор в ТГФ бромида винилмагния (170 мл, 170 ммолей, 2 экв.). Перемешивание продолжают в течение 1 ч. при -78°С. 10 Затем добавляют по каплям EtOH (30 мл) и реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды. Реакционную среду после этого концентрируют под сниженным давлением, и полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя смесь ДХМ/EtOH (96:4) в качестве элюента. Промежуточное соединение 17 (6.37 г, 43.6 ммолей) получают 15 в виде бесцветного масла с выходом 52 %.
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО - d6) 5 6.1-6.4 (m, 6Н), 5 3.90 (q, 2Н), 5 1.25 (t,
ЗН).
ИК (см"1): 3500 (ОН(Н20)), 1609 (С=С), 1210 (Р=0), 1032 и 935 см"1 (Р-О). ГХ: tr 5.83 мин.
20 Промежуточное соединение 18
<
К раствору промежуточного соединения 17 (6.37 г, 43.6 ммолей) в автоклаве и под аргоном, добавляют за один раз /V-бензиламин (4.79 мл, 43.6 25 ммолей, 1 экв.) Реакционную смесь нагревают до 100°С, перемешивают в течение 16 ч. и концентрируют под сниженным давлением. Осадок экстрагируют
при помощи AcOEt (100 мл), органическую фазу промывают при помощи насыщенного раствора NaCl (3 х 100 мл) и сушат над MgS04. Растворитель выпаривают, и полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя смесь ДХМ/EtOH (95:5) в качестве элюента. 5 Промежуточное соединение 18 (8.68 г, 34.3 ммолей) получают в виде масла желтоватого цвета с выходом 79 %.
ЯМР Ti: (CDC13, 400 МГц) 5 7.31 (m, 5Н), 4.08 (т, 2Н), 3.60 (s, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 2.64 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.35 (t, ЗН). ГХ: tr 12.29 мин.
Промежуточное соединение 19
К раствору промежуточного соединения 18 (6.38 г, 25.19 ммолей) в ТГФ (30 мл) при -70°С и под аргоном, добавляют раствор LDA (75.6 мл, 37.8 ммолей, 1.5 экв.) при 2М в ТГФ. Через 15 мин. при -70°С, раствор Вос20 (7.68 г, 35.3
15 ммолей, 1.4 экв.) в 30 мл ТГФ затем добавляют по каплям. Перемешивание продолжают в течение 90 мин и затем добавляют по каплям 1.5 экв. LDA (75.6 мл, 37.8 ммолей). В конце добавления, реакционную среду поддерживают при -70°С в течение 90 мин. Добавляют насыщенный раствор NH4CI (30 мл), а также AcOEt (60 мл), и реакционную среду медленно доводят до температуры
20 окружающей среды. Затем продукт экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 150 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl (2 х 150 мл), сушат над MgS04 и концентрируют под сниженным давлением. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением градиента ДХМ/ТГФ (95:5 к 40:60) в качестве элюента.
25 Промежуточное соединение 19 (6.73 г, 19.04 ммолей) получают в виде масла желтоватого цвета с выходом 76 %.
ЯМР Ti: (CDCb, 400 МГц) 5 7.35 до 7.2 (m, 5Н), 5 4.3 до 4.05 (т, 2Н), 5 3.60 (dd, 2Н), 5 3.3 до 2.5 (т, 5Н), 5 2.1 до 1.8 (т, 2Н), 5 1.50 (s, 9Н), 5 1.35 (t, ЗН). ИК (см"1): 3500 (ОН), 1721 (С=0), 1150 (Р=0), 1032 и 935 (Р-О).
MC: m/z 355 [М+1].
Методика С: Способ осуществления алкилирования промежуточного соединения 19
К раствору промежуточного соединения 204 - 212 (5 ммолей, 1 экв.) в 5 ДМСО (10 мл) под аргоном, добавляют порционно 60%-ый NaH (8 ммолей, 1.6 экв.) при 10 °С. Затем промежуточное соединение 19 (5 ммолей) в растворе в ДМСО (5 мл) добавляют к суспензии, и смесь перемешивают в течение 4 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем гидролизуют посредством водного раствора NH4CI (50 мл) и экстрагируют при помощи AcOEt
10 (2 х 100 мл). Органическую фазу промывают при помощи Н2О (2 х 100 мл), сушат над MgS04 и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент ДХМ/AcOEt (90:10 к 50:50). Промежуточное соединение 20a-f получают в виде смеси из 4 диастереоизомеров.
15 Методика D: Снятие защиты с амино- и фосфиновых функциональных
групп
К раствору промежуточного соединения 20a-f (5 ммолей) в ДХМ (40 мл) под аргоном и при температуре окружающей среды, добавляют по каплям TMSBr (7.92 мл, 60 ммолей, 12 экв.). Смесь перемешивают в течение 16 ч. при
20 температуре окружающей среды затем концентрируют под вакуумом. Остаток ресуспендируют в МеОН (40 мл) и перемешивают 20 мин при температуре окружающей среды перед выпариванием досуха. Сухой остаток растворяют в ДХМ (20 мл) и трифторуксусной кислоте (44.6 мл, 60 ммолей, 12 экв.) добавляют. Реакционную среду перемешивают 10 ч. при температуре
25 окружающей среды затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой, применяя в качестве элюента градиент НгО/МеСТЧ. Конечный продукт (примеры 24 - 30) (цвиттерион или соль ТФУ), смесь из 2 энантиомеров, получают в виде твердого вещества белого цвета после лиофилизации.
30 Промежуточное соединение 20а: трет-Бутмл 3-{3-\бис(трепг-
бутоксикарбонил)амино] пропил}- 1-бензил-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 20а получают исходя из промежуточных соединений 19 и 205 в соответствии с описанной выше методикой С.
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.35-7.2 (ш, 5 Н), 4 (ш, 2 Н), 3.8 (ш, 2 Н), центрированный при 3.52 (АВ, 2 Н), 3-2.25 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.45/1.35 (2s, 27 Н), 1.2 (t, 3 Н), 1.2 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 24: 3-(3-Аминопропил)-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-5 азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 24 получают исходя из промежуточного соединения 20а в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Н: (400 МГц, D20) 8 част, на млн. 7.5 (т, 5 Н), центрированный при 4.35 (АВ, 2 Н), 3.75/3.35 (2т, 2 Н), 3.5/3.15 (2dd, 2 Н), 2.92 (t, 2 Н), 2.3/1.8 (2т, 2 10 Н), 1.95 (т, 1 Н), 1.6-1.4 (т, 3 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 327.1478 (327.1473)
Элементарный анализ: С=55.38(55.21);Н=6.85(7.10);N=8.41(8.58)
Промежуточное соединение 20Ь: трет-Бутмл 3-{4[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-бензил-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-15 3-карбоксилат
Промежуточное соединение 20Ь получают исходя из промежуточных соединений 19 и 204 в соответствии с описанной выше методикой С.
ЯМР *Н: (ДМСО-de, 400 МГц) 5 7.30 (т, 5 Н), 3.97 (т, 2 Н), 3.63-3.43 (dd, 2 Н), 3.36 (т, 2 Н), 2.93-2.33 (т, 2 Н), 2.79 до 2.47 (т, 2 Н), 1.93 (т, 2 Н), 1.93 (т, 20 2 Н), 1.43 (т, 2 Н), 1.42 (s, 18 Н), 1.36 (s, 9 Н), 1.21 (t, 3 Н), 0.83 (т, 2 Н).
ИК (см"1): 1744, 1711 см"1 (С=0), 1276 см"1 (Р=0).
ПРИМЕР 25: 3-(4-Аминобутил)-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 25 получают в соответствии с описанной выше методикой D исходя 25 из промежуточного соединения 20Ь.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.2 (si, 3 Н), 7.3 (т, 5 Н), 3.7/3.5 (2*(d, 1 + 1 Н), 3.05/2.4 (2*(т, 1 + 1 Н), 2.75/2.55 (2*(т, 1 + 1 Н), 2.7 (т, 2 Н), 1.8 (т, 1 Н), 1.6-1.1 (т, 7 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 341.1628 (341.1630)
30 Элементарный анализ: С=55.99(56.46);Н=7.14(7.40);N=8.13(8.23)
Промежуточное соединение 20с: трет-Бутил 3-{5-6ис(mpeт-бутоксикарбонил)амино]пентил}-1-бензил-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 20с получают исходя из промежуточных 5 соединений 19 и 206 в соответствии с описанной выше методикой С.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.32-7.2 (т, 5 Н), 3.99 (т, 2 Н), 3.8 (т, 2 Н), центрированный при 3.5 (АВ, 2 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.45/1.35 (2s, 27 Н), 1.35/1.15 (2т, 4 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.75 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 26: 3-(5-Аминопентил)-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-10 азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 26 получают исходя из промежуточного соединения 20с в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Н: (400 МГц, D20) 8 част, на млн. 7.5 (т, 5 Н), центрированный при 4.32 (АВ, 2 Н), 3.7/3.35 (2т, 2 Н), 3.5/3.1 (2dd, 2 Н), 2.9 (t, 2 Н), 2.2/1.78 (2т, 2 15 Н), 1.95/1.45 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.3 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 355.1792 (355.1786)
Элементарный анализ: С=58.04(57.62);Н=7.37(7.68);N=7.95(7.90)
Промежуточное соединение 20d: трет-Бутил 1-бензил-3-({6-\6uc-mpem-бутоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}метил)-4-этокси-4-оксо-1,4-20 азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 20d получают исходя из промежуточных соединений 19 и 211 в соответствии с описанной выше методикой С.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.18 (s, 1 Н), 7.4-7.25 (т, 6 Н), 7.18 (d, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.8 (т, 2 Н), 3.58/3.5 (2d, 2 Н), 3-2.6 (т, 4 Н), 2.25/2.1 25 (2т, 2Н), 1.4 (s, 27 Н), 1.2 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 27: 3-[(6-Аминопиридин-3-ил)метил]-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 27 получают исходя из промежуточного соединения 20d в
соответствии с описанной выше методикой D.
30 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.51 (dd, 1 Н), 7.42 (d, 1 Н), 7.4-
7.25 (т, 5 Н), 6.75 (d, 1 Н), центрированный при 4.25 (АВ, 2 Н), 3.78 (m, 1 Н), 3.4 (dd+m, 2 Н), 2.95 (dd, 1 Н), 2.7 (dd, 1 Н), 2.6 (dd, 1 Н), 2.28/1.85 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 376.1418 (376.1426)
Элементарный анализ: С=57.18(57.60);Н=5.82(5.91);N=11.25(11.19)
ПРИМЕР 28: 3-[(2-Аминопиридин-4-ил)метил]-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 28 получают исходя из промежуточных соединений 19 и 212 в соответствии с описанными выше методиками С и D без очистки промежуточного соединения.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (dl, 1 Н), 7.4 (т, 5 Н), 6.55 (т, 2 Н), 4.6/4 (dd, 2 Н), 3.9-3.4 (т, 2 Н), 3.6/2.75 (dd, 2 Н), 3/2.7 (dd, 2 Н), 2.3/1.9 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 376.1428 (376.1426) Элементарный анализ: С=56.70(57.60);Н=5.45(5.91);N=10.87(11.19) Промежуточное соединение 20е: трет-Бутил 1-бензил-3-(3-{[бис-(/м/;е/м-
бутоксикарбонил)амино]метил}-бензил)-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-
карбоксилат
Промежуточное соединение 20е получают исходя из промежуточных соединений 19 и 208 в соответствии с описанной выше методикой С.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.4-7.3 (т, 5 Н), 7.15 (t, 1 Н), 7.1 (si, 1 Н), 7.05/6.95 (d, 2 Н), 4.6 (s, 2 Н), 4 (т, 2 Н), 3.7/3.45 (dd, 2 Н), 3.35 (т, 2 Н), 2.9/2.15 (т, 2 Н), 2.7/2.55 (dd, 2 Н), 2.05 (т, 2 Н), 1.4 (s, 27 Н), 1.2 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 29: 3-[[3-(Аминометил)фенил]метил]-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 29 получают исходя из промежуточного соединения 20е в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.3 (т, 5 Н), 7.3-7.05 (т, 4 Н), 4.4/3.95 (dd, 2 Н), 4 (dd, 2 Н), 3.8-3.3 (т, 2 Н), 3.55/2.75 (dd, 2 Н), 3/2.7 (dd, 2 Н), 2.2/1.8 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 389.1623 (389.1630)
Элементарный анализ: С=61.37(61.85);Н=6.30(6.49);N=7.05(7.21)
Промежуточное соединение 20F: mpem-Бутмл 1-бензил-3-(4-{[бис(ш/> е"г-бутоксикарбонил)амино]метил)}бензил)-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 20f получают исходя из промежуточных соединений 19 и 209 в соответствии с описанной выше методикой С.
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.35 (ш, 5 Н), 6.99 (d, 2 Н), 6.91 (d, 2 Н), 4.6 (s, 2 Н), 3.98 (ш, 2 Н), 3.5 (s, 2 Н), 3.27 (ш, 2 Н), 2.95/2.22 (2*ш, 2 Н), 2.75/2.49 (2*ш, 2 Н), 2.05 (ш, 2 Н), 1.35 (2*s, 27 Н), 1.18 (t, 3 Н)
ЯМР 13С: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 152, 138, 137, 135, 130, 128, 5 126, 82, 62, 60, 55.5, 50.5, 48.5, 34, 28, 24.5, 16
ПРИМЕР 30: 3-[[4-(Аминометил)фенил]метил]-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 30 получают исходя из промежуточного соединения 20f в
соответствии с описанной выше методикой D.
10 ЯМР Ti: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.2 (т, 5 Н), 7.1/7 (dd, 4 Н), 4.3/3.9
(dd, 2 Н), 4 (т, 2 Н), 3.7-3.25 (т, 2 Н), 3.45/2.65 (dd, 2 Н), 2.9/2.65 (dd, 2 Н), 2.15/1.75 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 389.1623 (389.1630)
Элементарный анализ: С=61.41(61.85);Н=6.36(6.49);N=7.40(7.21)
15 Промежуточное соединение 20Ь: трет-Бутмл 3-{4[бис(трет-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-бензил-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
В трёхгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную механической мешалкой, последовательно под атмосферой аргона вводят ДМСО (30 мл) и 60%-ый NaH
20 (8.48 г, 212 ммолей, 1.5 экв.). Колбу выдерживают при комнатной температуре с использованием водяной бани. Раствор промежуточного соединения 204 (54.6 г, 155 ммолей, 1.1 экв.) в ДМСО (25 мл) затем добавляют по каплям в течение 5 минут. Раствор промежуточного соединения 19 (50 г, 141.5 ммолей) в ДМСО (120 мл) затем добавляют по каплям, поддерживая температуру ниже 20°С.
25 После окончания добавления, затем добавляют 100 мл безводного ТГФ для поддержания перемешивания. Через 3 ч., реакционную смесь охлаждают при помощи бани с ледяной водой и гидролизуют путем добавления 500 мл насыщенного раствора NH4CI. После чего смесь экстрагируют посредством AcOEt (3 х 300 мл). Затем органические фазы объединяют, промывают
30 насыщенным раствором NaCl (2 х 300 мл), и сушат над MgS04 перед концентрированием под сниженным давлением. Таким образом, получают желтоватый осадок (92.5 г), затем очищают хроматографией на силикагеле с применением смеси СНгСЬ/АсОЕУМеОН в качестве элюента. Целевой продукт
(69.3 г, 110.9 ммолей), смесь из 4 диастереоизомеров, получают в виде твердого
вещества белого цвета с выходом 78%.
Методика Е: Способ осуществления дебензилирования гидрогенолизом Промежуточное соединение 21: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(mpem-5 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-
карбоксилат
В колбу объемом 2 л при температуре окружающей среды и под потоком аргона последовательно вводят промежуточное соединение 20Ь (73.6 г, 117.8 ммолей), этанол (1 л), Pd/C (7.36 г, 10 мас.-%) и 37%-ую НС1 (7.85 мл, 0.8 экв.).
10 Затем аргон заменяют атмосферой водорода. Реакцию подвергают ЖХ/МС. Через 4 ч., реакция является завершенной, и катализатор фильтруют на стекловолокне. Фильтрат выпаривают досуха, чтобы получить желтое масло, которое экстрагируют при помощи AcOEt (400 мл) и посредством 10% раствора NaHC03 (400 мл). После отстаивания, водную фазу экстрагируют при помощи
15 AcOEt (3 х 100 мл). Органические фазы объединяют, затем промывают насыщенным раствором NaCl (400 мл), сушат над MgS04 и концентрируют, чтобы получить промежуточное соединение 21, ожидаемое в виде твердого вещества белого цвета (57.6 г, 107.7 ммолей) с выходом 91%.
ЯМР 1Я: (ДМСО-de, 400 МГц) 5 4.05 до 3.85 (т, 2 Н), 3.45 (т, 2 Н), 3.1 до
20 2.6 (т, 4 Н), 2.3 -1.7 (т, 4Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.40 (s, 9 Н), 1.20 (t, 3 Н), 1.5-0.9 (т, 4 Н).
ПК (см"1): 3100-3500 см_1(ОН), 3314 см"1 (NH), 1712-1693 см"1 (С=0). Методика L: Способ осуществления синтеза альдегидов Агг-Ari-CHO путем сочетания по Судзуки
25 Недоступные коммерчески альдегиды получали в соответствии с описанной
ниже методикой:
В колбе объемом в 1 л под аргоном при температуре окружающей среды последовательно вводят этанол (500 мл), бороновую кислоту Аг2-В(ОН)2 (92.7 ммолей, 1.2 экв.) и бромарилальдегид или бромгетероарилальдегид Br-Ari-CHO 30 (77.3 ммолей). Раствор дегазируют аргоном в течение 15 мин. Pd(PPri3)4 (1.78 г, 1.55 ммолей) и ^гСОз (92.7 мл раствора 2М в НгО, 185 ммолей, 2.4 экв.) затем вводят одной порцией. После добавления, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем среду выпаривают досуха. Осадок экстрагируют при помощи ДХМ (1 л) и Н20 (200 мл). После отстаивания,
водную фазу экстрагируют посредством ДХМ (200 мл). Органические фазы объединяют, затем промывают насыщенным раствором NaCl (400 мл), сушат над MgS04 и концентрируют под сниженным давлением. Осадок затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле. Целевой продукт получают с выходами от 59 до 94%.
Промежуточное соединение 213
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.89 (s, 1 Н), 7.94 (dd, 1 Н), 7.77 (td, 1 Н), 7.63 (tl, 1 Н), 7.54 (dl, 1 Н), 7.54/7.4 (2т, 4 Н)
Промежуточное соединение 214
ЯМР 1И: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.72 (s, 1 Н), 7.96 (d, 1 Н), 7.79 (t, 1 Н), 7.65 (t, 1 Н), 7.6 (t, 1 Н), 7.48 (т, 3 Н), 7.4 (d, 1 Н)
Промежуточное соединение 215
ЯМР 1Я: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.91 (s, 1 Н), 7.95 (d, 1 Н), 7.78 (m, 1 Н), 7.78 (т, 1 Н), 7.74 (d, 1 Н), 7.64 (t, 1 Н), 7.53 (d, 1 Н), 7.44 (dd, 1 Н) DEI (70еУ): [М]+. = 250
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.59 (s, 1 Н), 9.43 (s, 1 Н), 8.46 (d, 1 Н), 8.26 (d, 1 Н), 8.06 (d, 1 Н), 7.85 (t, 1 Н), 7.81 (t, 1 Н), 7.77 (d, 1 Н), 7.74 (t, 1 Н), 7.51 (d, 1 Н), 7.24 (d, 1 Н)
Промежуточное соединение 217
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.2 (s, 1 Н), 8.1 (dd, 1 Н), 7.85 (ш, 2 Н), 7.4 (ш, 2 Н), 7.3 (dd+s, 2 Н), 7.2 (td, 1 Н) ЯМР 19F: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. -101.1
ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 256
Промежуточное соединение 218
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.25 (s, 1 Н), 8.8 (d, 1 Н), 8 15 (m, 1 Н), 7.85 (m, 1 Н), 7.85/7.75 (2т, 2 Н), 7.05 (d, 1 Н)
Промежуточное соединение 219
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10.05 (s, 1 Н), 9.2 (s, 1 Н), 20 8.05 (ш, 2 Н), 7.7 (ш, 3 Н)
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.81 (s, 1 Н), 8.02 (dd, 1 Н), 7.58/7.52 (2d, 4 Н), 7.46 (td, 1 Н), 7.4 (dd, 1 Н) ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 234
Промежуточное соединение 221
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.82 (s, 1 Н), 7.97 (dd, 1 Н), 7.42 (d, 2 Н), 7.38 (td, 1 Н), 7.35 (dd, 1 Н), 7.09 (d, 2 Н), 3.83 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 222
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.82 (s, 1 Н), 7.99 (dd, 1 Н), 7.42 (ш, 3 Н), 7.08/7.01 (2dl, 2 Н), 7.06 (si, 1 Н), 3.82 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 223
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 7.92 (dd, 1 Н), 7.78 (td, 1 Н), 7.69 (dd, 1 Н), 7.65 (dd, 1 Н), 7.38 (d, 1 Н), 7.07 (d, 1 Н), 3.68 (s, 3 Н)
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.8 (si, 1 Н), 7.68 (dd, 1 Н), 7.62 (ш, 2 Н), 7.54 (ш, 3 Н), 7.5 (d, 1 Н) ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 188
Промежуточное соединение 225
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10.35 (s, 1 Н), 8.07 (d, 1 Н), 7.99 (d, 1 Н), 7.88 (ш, 2 Н), 7.79/7.67 (2*t, 2 Н)
Промежуточное соединение 226
ЯМР ХН: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 7.95 (d, 1 Н), 7.8 (m, 1 Н), 7.65 (m, 1 Н), 7.5 (d, 1 Н), 6.85 (s, 1 Н), 3.4 (s, 3 Н), 2.4 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 227
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.85 (s, 1 Н), 8.15 (m, 1 Н), 8.06 (m, 1 Н), 7.85 (m, 1 Н), 7.74 (s, 1 Н), 7.7 (m, 1 Н), 7.7 (m, 1 Н), 7.7 (m, 1 Н), 7.35 (m, 1 Н), 6.95 (m, 1 Н)
ЯМР 1И: (400/500 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.53 (s, 1 Н), 8.08 (d, 1 Н), 8.08 (d, 1 Н), 8.02 (dd, 1 Н), 7.83 (td, 1 Н), 7.71 (tt, 1 Н), 7.63 (dd, 1 Н), 7.57 (td, 1 Н), 7.51 (d, 1 Н), 7.49 (d, 1 Н), 7.49 (td, 1 Н), 7.38 (dt, 1 Н)
ЯМР 13С: (400/500 МГц, ДМСМб) 5 част, на млн. 192, 143.5, 135.5, 135, 134, 133, 132, 128.5, 128.5, 128, 128, 127, 127, 126.5, 125.5, 125
Промежуточное соединение 229
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 8.05 (dd, 1 Н), 7.15 (ш, 2 Н), 7 (d, 1 Н), 6.9 (ш, 2 Н), 3.95 (2 s, 6 Н) DEI (70еУ): [М]+. = 260
Промежуточное соединение 230
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10.8 (si, 1 Н), 9.7 (s, 1 Н), 8.2 (d, 1 Н), 7.83 (d, 1 Н), 7.79 (dd, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.91 (d, 1 Н), 6.77 (d, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 231 Сч
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 10.2 (s, 1 Н), 8 (dd, 1 Н), 7.75 (t, 1 Н), 7.4 (dd, 1 Н), 7.2 (ш, 2 Н), 6.8 (d, 1 Н), 3.95 (s, 3 Н) ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 231
Промежуточное соединение 232
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 10.5 (m, 1 Н), 8.1 (dd, 1 Н), 8 (ш, 1 Н), 7.5 (d, 1 Н), 7.4 (dd, 1 Н), 7.25 (td, 1 Н) ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 207
Промежуточное соединение 233
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10 (s, 1 Н), 8.65 (s, 1 Н), 8.06 (ш, 2 Н), 7.6 (ш, 3 Н)
Промежуточное соединение 234
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.8 (s, 1 Н), 8.2 (dd, 1 Н), 8 (d, 1 Н), 7.8 (d, 1 Н), 7.75 (s, 1 Н), 7.3 (ш, 3 Н), 6.95 (t, 1 Н) ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 240
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.15 (d, 1 Н), 8.05 (s, 1 Н), 7.86 (dd, 1 Н), 7.7 (d, 1 Н), 7.68 (td, 1 Н), 7.53 (dd, 1 Н), 7.46 (td, 1 Н), 3.91 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 236
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10 (s, 1 Н), 9.25 (s, 1 Н), 8.91 (s, 2 Н), 8.05 (dd, 1 Н), 7.83 (td, 1 Н), 7.73 (td, 1 Н), 7.58 (dd, 1 Н)
Промежуточное соединение 237
ЯМР 1Я: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.64 (s, 1 Н), 7.68 (d, 1 Н), 7.63 (t, 1 Н), 7.57 (t, 1 Н), 7.51 (t, 1 Н), 7.47 (d, 1 Н), 7.45 (t, 1 Н), 7.42 (d, 1 Н), 7.34 (d, 1 Н), 7.17/7.03 (2*ш, 5 Н)
Промежуточное соединение 239
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.8 (s, 1 Н), 8 (d, 1 Н), 7.8 (t, 1 Н), 7.69 (t, 1 Н), 7.6 (d, 1 Н), 7.55 (ш, 2 Н), 7.4 (d, 1 Н) ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 250
Промежуточное соединение 240
ЯМР 1И: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.95 (s, 1 Н), 8.07 (d, 1 Н), 8.02 (ш, 2 Н), 7.99 (d, 1 Н), 7.98 (dd, 1 Н), 7.8 (td, 1 Н), 7.64 (d, 1 Н), 7.62 (td, 1 Н), 7.62 (m, 1 Н), 7.6 (ш, 2 Н)
ЯМР 13С: (400/500 МГц, ДМСМб) 5 част, на млн. 192, 134, 131.5, 129, 128, 128, 10 128, 128, 127.5, 127
Промежуточное соединение 241
ЯМР 1И: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.98 (s, 1 Н), 7.95 (dd, 1 Н), 7.78 (m, 1 Н), 7.78 (m, 1 Н), 7.75 (d, 2 Н), 7.72 (t, 1 Н), 7.63 (d, 1 Н), 7.62 (t, 1 15 Н), 7.61 (t, 1 Н), 7.49 (t, 2 Н), 7.44 (dt, 1 Н), 7.4 (t, 1 Н)
ЯМР 13С: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 192, 145.5, 140, 134, 133.5, 131, 129, 129, 128, 128, 128, 127.5, 127, 127, 127
Промежуточное соединение 242
20 ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.77 (s, 1 Н), 8.05 (dd, 1 Н),
7.82 (td, 1 Н), 7.7 (td, 1 Н), 7.6 (d, 2 Н), 7.5 (t, 1 Н), 7.35 (dd, 1 Н)
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 9.25 (s, 1 Н), 8.95 (s, 2 Н), 8.15 (dd, 1 Н), 7.55 (ш, 2 Н) 5 ЯМР 19F: (400 МГц, ДМССМб) 5 част, на млн. -102.8
Промежуточное соединение 244
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 10 (s, 1 Н), 8.25 (dd, 1 Н), 8.05 (dd, 1 Н), 7.7 (td, 1 Н), 7.55 (td, 1 Н), 7.4 (dd, 1 Н), 6.9 (dd, 1 Н), 6.75 (dd, 1 Н), 4 10 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 245
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.7 (s, 1 Н), 7.9 (dd, 1 Н), 7.75 (td, 1 Н), 7.58 (t, 1 Н), 7.43 (d, 1 Н), 7.25-7.15 (ш, 2 Н), 6.91 (dd, 1 Н), 3.87 (s, 3 Н), 15 3.38 (s, 3 Н)
ЯМР 1И: (300/400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10.03 (s, 1 Н), 7.98
(dd, 1 Н), 7.83 (dd, 1 Н), 7.46 (dd, 1 Н), 7.43 (td, 1 Н), 7.36 (dd, 1 Н), 7.25 (dd, 1 Н)
20 ЯМР 13С: (300/400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 190.2, 165, 140.3,
137.3, 131.2, 130.7, 130.6, 129, 128.4, 117.8, 115.9
ЯМР 19F: (300/400/500 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. -103 Промежуточное соединение 247
ЯМР 1И: (300/400/500 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 8.06 (s, 1 5 Н), 8.05 (d, 1 Н), 8.04-8.02 (ш, 3 Н), 7.64 (dd, 1 Н), 7.61 (td, 2 Н), 7.51-7.47 (ш, 2 Н)
ЯМР 13С: (300/400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 190.4, 165, 148.3, 131.2, 130.6, 129.5-128.2, 128.2, 127.7, 127.1, 117.9/115.5
ЯМР 19F: (300/400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -103.2
10 Промежуточное соединение 248
ЯМР 1Я: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.88 (s, 1 Н), 8.1 (dd, 1 Н), 7.74 (s, 1 Н), 7.29 (td, 1 Н), 7.14 (s, 1 Н), 7.1 (dd, 1 Н), 3.56 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 249
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.84 (s, 1 Н), 8.27 (d, 1 Н), 8.04 (dd, 1 Н), 7.5 (td, 1 Н), 7.43 (dd, 1 Н), 7.1 (dd, 1 Н), 6.96 (s, 1 Н), 3.91 (s, 3 Н) ЯМР 19F: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. -101.2
ЯМР ХН: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.1 (s, 1 Н), 8.12 (d, 1 Н), 7.93 (d, 1 Н), 7.78 (dd, 1 Н), 7.39 (dd, 1 Н), 7.3 (td, 1 Н), 3.91 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 251
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.76 (s, 1 Н), 7.98 (dd, 1 Н), 7.79 (td, 1 Н), 7.77 (d, 1 Н), 7.68 (td, 1 Н), 7.56 (dd, 1 Н), 7.47 (d, 1 Н), 7.39 (dd, 1 Н)
Промежуточное соединение 252
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.84 (s, 1 Н), 8.59 (d, 1 Н), 7.69 (d, 1 Н), 7.5-7.3 (ш, 5 Н)
Промежуточное соединение 253
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.64 (s, 1 Н), 8.04 (dd, 1 Н), 7.62 (d, 1 Н), 7.5 (m, 1 Н), 7.5 (ш, 3 Н), 7.32 (dd, 1 Н)
Промежуточное соединение 254
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.8 (s, 1 Н), 8 (dd, 1 Н), 7.45 (ш, 3 Н), 7.15 (ш, 2 Н), 7.1 (dd, 1 Н), 5.25 (s, 2 Н), 3.4 (s, 3 Н)
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.75 (s, 1 Н), 9.95 (s, 1 Н),
7.85 (d, 1 Н), 7.75 (d, 1 Н), 7.25 (d, 1 Н), 7.2 (d, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.9 (s, 1 Н)
5 ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 204
Промежуточное соединение 256
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10.6 (s, 1 Н), 9.7 (s, 1 Н), 7.8
(d, 1 Н), 7.05 (d, 1 Н), 7 (s, 1 Н), 6.9 (ш, 2 Н), 6.8 (s, 1 Н), 3.8 (2s, 6 Н)
10 Промежуточное соединение 257
ЯМР 1И: (300 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 8.09 (dd, 1 Н), 7.5/7.4 (массивный, 5 Н), 7.21 (dd, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, CDC13) 5 част, на млн. -103.7
15 Промежуточное соединение 258
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 10 (s, 1 Н), 8.73 (d, 2 Н), 8.08 (dd, 1 Н), 7.71 (dt, 1 Н), 7.61 (dt, 1 Н), 7.42 (dd, 1 Н), 7.35 (d, 2 Н)
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 10.1 (d, 1 Н), 8 (dd, 1 Н), 7.62 (dt,
1 Н), 7.48 (2*ш, 2 Н), 7.46 (dd, 1 Н), 7.3 (dd, 1 Н), 7.2 (dd, 1 Н)
5 Промежуточное соединение 260
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.99 (s, 1 Н), 8.71 (dd, 1 Н), 8.67 (d, 1 Н), 8.07 (dl, 1 Н), 7.75 (dt, 1 Н), 7.7 (tl, 1 Н), 7.59 (tl, 1 Н), 7.44 (dd, 1 Н), 7.43 (dl, 1 Н)
10 Промежуточное соединение 261
ЯМР 1И: (300 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.9 (d, 1 Н), 8.74 (dd, 1 Н), 8.69 (dd, 1 Н), 8.12 (dd, 1 Н), 7.74 (ddd, 1 Н), 7.47 (ddd, 1 Н), 7.28 (m, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н)
15 ЯМР 19F: (300 МГц, CDC13) 5 част, на млн. -102.6
Промежуточное соединение 262
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.89 (s, 1 Н), 8.75 (d, 2 Н), 8.11 (dd, 1 Н), 7.33 (d, 2 Н), 7.27 (td, 1 Н), 7.12 (dd, 1 Н)
ЯМР XH: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.82 (s, 1 Н), 8.01 (d, 1 Н), 7.45
(ш, 3 Н), 7.38 (ш, 2 Н), 6.94 (dd, 1 Н), 6.85 (df, 1 Н), 5.72 (si, 1 Н)
5 Промежуточное соединение 264
ЯМР 1Я: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.68 (s, 1 Н), 9.35 (s, 1 Н), 8.5 (s, 1 Н), 8.15 (dd, 1 Н), 8.1 (m, 1 Н), 7.75 (dt, 1 Н), 7.67 (2*ш, 2 Н), 7.65 (dt, 1 Н), 7.51 (m, 1 Н), 7.47 (dd, 1 Н)
ГХ-EI (70еУ): [М]+. = 233.1
Промежуточное соединение 265
ЯМР 1И: (300 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.9 (si, 1 Н), 8.03 (dd, 1 Н), 7.24 (d, 2 Н), 7.12 (td, 1 Н), 7.1 (dd, 1 Н), 6.95 (d, 2 Н), 5.3 (s, 1 Н) ЯМР 19F: (300 МГц, CDC13) 5 част, на млн. -102.4
Промежуточное соединение 266
ЯМР ХН: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.65 (s, 1 Н), 9.65 (s, 1 Н), 7.8 (d, 1 Н), 7.3 (s, 4 Н), 6.9 (dd, 1 Н), 6.75 (s, 1 Н), 2.35 (d, 3 Н)
Промежуточное соединение 267
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.8 (s, 1 Н), 8.2 (d, 1 Н), 8.05 (d, 1 Н), 7.75 (s, 1 Н), 7.7 (d, 1 Н), 7.35 (t, 1 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 7.2 (s, 1 Н), 6.95 (t, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 268
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.75 (s, 1 Н), 8.69 (d, 2 Н), 7.97 (d, 1 Н), 7.7 (dd, 1 Н), 7.5 (d, 2 Н), 7 (d, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 269
ЯМР 1И: (300/400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.8 (s, 1 Н), 8 (dd, 1 Н), 7.55 (m, 1 Н), 7.5 (m, 1 Н), 7.45 (d, 1 Н), 7.45 (d, 1 Н), 7.35 (m, 1 Н), 7.3 (dd, 1 Н) ЯМР 19F: (300/400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -103.1, -111.7 Промежуточное соединение 270
ЯМР ХН: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.75 (si, 1 Н), 9.65 (s, 1 Н), 7.81 (d, 1 Н), 7.45 (dd, 2 Н), 7.3 (dd, 2 Н), 6.93 (dd, 1 Н), 6.75 (d, 1 Н)
Промежуточное соединение 271
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.88 (s, 1 Н), 8.06 (dd, 1 Н), 7.36 (dd, 2 Н), 7.19 (m, 1 Н), 7.19 (dd, 2 Н), 7.11 (dd, 1 Н)
Промежуточное соединение 272
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 8.05 (dd, 1 Н), 7.28 (dd, 4 Н), 7.16 (td, 1 Н), 7.12 (dd, 1 Н), 2.44 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 273
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.82 (s, 1 Н), 8 (dd, 1 Н), 7.487.3 (ш, 2 Н), 7.48-7.3 (ш, 2 Н), 7 (ddd, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, ДМСМб) 5 част, на млн. -104.4, -135.7 Промежуточное соединение 274
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.8 (s, 1 Н), 8.05 (dd, 1 Н), 7.45 (m, 1 Н), 7.4 (d, 1 Н), 6.9 (s, 1 Н), 3.45 (s, 3 Н), 2.35 (s, 3 Н) ЯМР 19F: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -102.9
ЦТ *
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.7 (s, 1 Н), 7.95 (d, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н), 7 (s, 1 Н), 6.85 (s, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.4 (s, 3 Н), 2.35 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 276
ЯМР 1И: (300/400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.7 (s, 1 Н), 7.93 (d, 1 Н), 7.8 (s, 1 Н), 7.18 (dd, 1 Н), 7.03 (d, 1 Н), 7 (s, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.54 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 277
ЯМР ХН: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.85 (s, 1 Н), 8.15 (dd, 1 Н), 7.6 (s, 1 Н), 7.3 (m, 1 Н), 7.15 (d, 1 Н), 6.35 (s, 1 Н), 3.75 (s, 3 Н) ЯМР 19F: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. -101.2
Промежуточное соединение 278
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 7.98 (dd, 1 Н), 7.9 (d, 1 Н), 7.84 (d, 1 Н), 7.78 (td, 1 Н), 7.77 (dd, 1 Н), 7.67 (tl, 1 Н), 7.55 (dd, 1 Н) DEI (70еУ): [М]+. = 284
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 7.9 (d, 1 Н), 7.75 (m, 1 Н), 7.55 (m, 1 Н), 7.5 (d, 1 Н), 7.1 (s, 1 Н), 7.05 (d, 1 Н), 6.85 (dd, 1 Н), 6.1 (s, 2 Н)
Промежуточное соединение 280
ЯМР XH: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.8 (s, 1 Н), 7.99 (d, 1 Н), 7.8 (t, 1 Н), 7.69 (t, 1 Н), 7.58 (d, 1 Н), 7.55 (d, 1 Н), 6.41 (d, 1 Н), 3.69 (s, 3 Н)
ЯМР 13С: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 191, 138, 138, 136, 134, 133, 132, 130, 128, 109, 37
Промежуточное соединение 281
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.9 (s, 1 Н), 7.91 (d, 1 Н), 7.75 (t, 1 Н), 7.59 (t, 1 Н), 7.54 (d, 1 Н), 7.42 (t, 1 Н), 7.05 (dd, 1 Н), 7.01 (t, 1 Н), 6.98 (dd, 1 Н), 3.82 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 282
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.66 (s, 1 Н), 7.86 (d, 1 Н), 7.73 (t, 1 Н), 7.54 (t, 1 Н), 7.46 (t, 1 Н), 7.38 (d, 1 Н), 7.31 (d, 1 Н), 7.14 (d, 1 Н), 7.11 (t, 1 Н), 3.69 (s, 3 Н)
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.86 (s, 1 Н), 8.17 (d, 1 Н), 7.78 (d, 1 Н), 7.7-7.55 (m, 1 Н), 7.7-7.55 (ш, 5 Н), 7.52 (t, 1 Н)
Промежуточное соединение 284
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.82 (d, 1 Н), 8.17 (dd, 1 Н), 7.62 (d, 2 Н), 7.52 (ш, 3 Н), 7.43 (d, 1 Н)
Промежуточное соединение 285
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.85 (s, 1 Н), 8.03 (d, 1 Н), 7.57.37 (ш, 5 Н), 7 (dd, 1 Н), 6.89 (df, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 286
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.89 (s, 1 Н), 7.95 (d, 1 Н), 7.77 (t, 1 Н), 7.62 (ш, 3 Н), 7.53 (d, 1 Н), 7.49 (d, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -55.59
ЯМР 1Я: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 9.9 (d, 1 Н), 8.04 (dd, 1 Н), 7.68 (dt, 1 Н), 7.56 (t, 1 Н), 7.39 (d, 1 Н), 7.31 (dt, 1 Н), 7.01 (dt, 1 Н), 6.95 (dt, 1 Н) ЯМР 19F: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. -109/-110 Промежуточное соединение 288
ЯМР 1И: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 10 (d, 1 Н), 8.01 (dd, 1 Н), 7.63 (dt, 1 Н), 7.48 (t, 1 Н), 7.44 (d, 1 Н), 7.29 (s, 4 Н), 2.43 (s, 3 Н)
Промежуточное соединение 289
ЯМР lH: (300 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.99 (s, 1 Н), 8.86 (d, 1 Н), 8.82 (df, 1 Н), 7.79 (dd, 1 Н), 7.6 (2*d, 4 Н)
Промежуточное соединение 292
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.85 (s, 1 Н), 7.95 (d, 1 Н), 7.65 (dd, 1 Н), 7.6 (s, 1 Н), 7.55 (d, 2 Н), 7.5 (d, 2 Н)
Промежуточное соединение 293
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.7 (s, 1 Н), 8 (dd, 1 Н), 7.8 (td, 1 Н), 7.7 (td, 1 Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.55 (dd, 1 Н), 6.5 (d, 1 Н), 5 (dd, 1 Н), 3.8/3.25 (2т, 2 Н), 2.25/1.8 (2т, 2 Н), 1.9/1.5 (2т, 2 Н), 1.4 (т, 2 Н)
Методика F: Общий способ осуществления восстановительного аминирования исходя из промежуточного соединения 21 (синтез промежуточных соединений 22 - 127).
В трёхгорлую колбу объемом 500 мл при температуре окружающей среды и под потоком аргона последовательно вводят промежуточное соединение 21 (14 г, 26.2 ммолей) безводный ДХМ (280 мл), альдегид (промежуточные соединения 213 - 293) (39.3 ммолей, 1.5 экв.), а также MgS04 (14 г). После 1 ч. взбалтывания NaBH(OAc)3 (8.32 г, 39.3 ммолей, 1.5 экв.) добавляют порционно и реакционную смесь поддерживают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. За реакцией следят при помощи ЖХ/МС. Нерастворимые вещества отфильтровывают на микрофибре и промывают при помощи ДХМ (100 мл). Затем фильтрат промывают водой (1 х 200 мл), потом насыщенным раствором NaCl (2 х 200 мл). Органическую фазу сушат над MgS04 и концентрируют под сниженным давлением. После чего полученное масло очищают флэш
хроматографией на силикагеле (330 г), чтобы получить промежуточные соединения 22 - 127.
ПРИМЕР 31: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
5 Пример 31 получают исходя из промежуточного соединения 21 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 3.5-3.65 (2т, 2 Н), 3.2 (т, 1 Н),
3.05 (dd, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.95 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.65 (т, 2
Н), 1.5 (т, 1 Н), 1.4 (т, 1 Н), 1.25 (т, 1 Н)
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 251.1154 (251.1160)
Элементарный анализ: С=42.65(43.20);Н=7.23(7.65);N=11.24(11.20)
Промежуточное соединение 22: трет-Ъутил 3-{4-\Euc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(3-фтор-4-гидроксифенил)метил]-4-
этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
15 Промежуточное соединение 22 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и из З-фтор-4-гидроксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.0 (d, 1 Н), 6.88 (d, 2 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.5/3.33 (2*d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 2.85/2.3 (2*т, 2 Н), 2.8/2.45 (dd, 2 Н), 220 1.6 (т, 4 Н), 1.42/1.35 (2*s, 27 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.9 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 32: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3-фтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 32 получают исходя из промежуточного соединения 22 в
соответствии с описанной выше методикой D.
25 ЯМР 1Я: (300/400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.24 (dd, 1 Н), 7.12 (dd, 1 Н),
7.03 (t, 1 Н), 4.32/4.12 (2*d, 2 Н), 3.68/3.3 (2*т, 2 Н), 3.45/3.07 (2*т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.22/1.78 (2*т, 2 Н), 1.92/1.58 (2*т, 2 Н), 1.58/1.46 (2*т, 2 Н), 1.23/1.1 (2*т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300/400 МГц, D20) 5 част, на млн. -135.8
30 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 375.1455 (375.1480)
Элементарный анализ: С=51.71(51.34);Н=6.44(6.46);N=7.64(7.48)
Промежуточное соединение 23: трет-Ъутил 3-{4-\Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 23 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и из 2,4-дифторбензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.44 (m, 1 Н), 7.19 (т, 1 Н), 7.07 (т, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.57 (т, 2 Н), 3-2.6/2.35 (т, 2 Н), 3-2.6/2.52 (т, 2 Н), 2.78 (т, 2 Н), 2-1.6 (т, 2 Н), 2-1.6 (т, 2 Н), 1.39 (т, 27 Н), 1.39 (т, 2 Н), 1.2 (т, 3 10 Н), 0.82 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 33: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 33 получают исходя из промежуточного соединения 23 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.51 (m, 1 Н), 7.07 (т, 2 Н), 4.37
(si, 2 Н), 3.69/3.33 (т, 2 Н), 3.49/3.19 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.21/1.77 (т, 2 Н), 1.95/1.49 (т, 2 Н), 1.61 (т, 2 Н), 1.28/1.14 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 377.1419 (377.1441)
Элементарный анализ: С=50.66(51.06);Н=5.79(6.16);N=7.37(7.44)
20 Промежуточное соединение 24: трет-Бутил 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 24 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3,5-дифтор-4гидрокси-бензальдегида в соответствии с 25 описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.1 (si, 1 Н), 6.63 (d, 2 Н),
4.1-3.8 (т, 2 Н), 3.58-3.3 (т, 2 Н), 3.58-3.3 (т, 2 Н), 3-2.6/2.3 (2*т, 2 Н), 3-
2.6/2.49 (2*т, 2 Н), 2-1.5 (т, 2 Н), 2-1.5 (т, 2 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4/1.37 (2*s, 27
Н), 1.2 (t, 3 Н), 1.1-0.8 (т, 2 Н)
30 ПРИМЕР 34: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)метил]-
4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (300/400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.1 (ш, 2 Н), 4.33/4.12 (2*d, 2
Н), 3.69/3.31 (2*dd, 2 Н), 3.45/3.09 (2*dd, 2 Н), 2.94 (ш, 2 Н), 2.24/1.78 (2*т, 2 Н),
1.93/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.47 (2*т, 2 Н), 1.25/1.13 (2*т, 2 Н) ЯМР 19F: (300/400 МГц, D20) 5 част, на млн. -132 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 393.1388 (393.1390) Элементарный анализ: C=48.74(48.98);H=5.90(5.91);N=7.10(7.14) Промежуточное соединение 25: трет-Ъутпл-З {4-[Бис(трет-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[4-(дифторметил)фенил] метил]-4-этокси-
4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 25 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 4-(дифторметил)бензальдегида в соответствии с описанной
выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.55-7.4 (dd, 4 Н), 7 (t, 1 Н), 4.1-3.85 (т, 2 Н), 3.7-3.5 (dd, 2 Н), 3.35 (т, 2 Н), 3-2.25 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.8 (т, 2 Н).
ПРИМЕР 35: 3-(4-Аминобутил)-1-[[4-(дифторметил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 35 получают исходя из промежуточного соединения 25 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.6 (d, 4 Н), 6.85 (t, 1 Н), 4.5/4.3 (т, 2 Н), 3.8-3.65 (т, 1 Н), 3.55-3.35 (т, 2 Н), 3.15 (т, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.25 (т, 1 Н), 2-1.75 (т, 2 Н), 1.65-1.5 (т, 3 Н), 1.3-1.1 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 26
ЯМР 19F: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -110
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 391.1583 (391.1598)
Элементарный анализ: С=51.85(52.31);Н=6.46(6.45);N=7.04(7.18)
Промежуточное соединение 26: трет-Ъутил 3-{4-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.45 (массивный, 1 Н), 7.4 (si, 1 Н), 7.34 (dl, 1 Н), 6.96 (d, 1 Н), 4.1-3.85 (ш, 2 Н), 3.65-3.3 (ш, 2 Н), 3.65-3.3 (ш, 2 Н), 3-2.2 (т, 4 Н), 2-1.6 (т, 4 Н), 1.38 (т, 29 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.88 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 36: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-3-5 (трифторметил)фенил] метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 36 получают исходя из промежуточного соединения 26 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.68 (df, 1 Н), 7.55 (dd, 1 Н), 7.09 (d, 1 Н), 4.38/4.2 (2*d, 2 Н), 3.7/3.3 (2*dd, 2 Н), 3.45/3.09 (2*dd, 2 Н), 2.92 (т, 2 10 Н), 2.23/1.77 (2*т, 2 Н), 1.93/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.47 (2*т, 2 Н), 1.25/1.11 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 425.1453 (425.1453)
Элементарный анализ: С=48.19(48.12);Н=5.16(5.70);N=6.72(6.60)
Промежуточное соединение 27: трет-Ъутил 3-{4-[Бис(трет-15 бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 27 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 3-хлор-5-фтор-4-гидроксибензальдегида в соответствии с
описанной выше методикой F.
20 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 10.26 (si, 1 Н), 7.12 (si, 1 Н),
7.07 (dl, 1 Н), 4.06/3.98 (2quad, 2 Н), 3.47 (АВ, 2 Н), 3.42 (т, 2 Н), 3-2.26 (т, 4 Н), 1.94 (т, 4 Н), 1.41/1.37 (2s, 27 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.25/1.21 (2t, 3 Н), 0.92 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -131.7
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -43
25 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 693.308 (693.3083)
ПРИМЕР 37: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 37 получают исходя из промежуточного соединения 27 в 30 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.3 (m, 1 Н), 7.21 (т, 1 Н), 4.31/4.12 (2*d, 2 Н), 3.69/3.3 (2*dd, 2 Н), 3.45/3.09 (2*dd, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.24/1.77 (2*т, 2 Н), 1.93/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.47 (2*т, 2 Н), 1.27/1.13 (2*т, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -131.6
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 409.1091 (409.1095)
Элементарный анализ: С=47.25(47.01);Н=5.75(5.67);N=6.92(6.85)
Промежуточное соединение 28: трет-Ъутил 3-{4-\Euc(mpem-бутоксикарбонил)амино] бутил}-1-(2,3-дигидро- 1-бензофуран-5-ил метил )-4-5 этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 28 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2,3-дигидробензофуран-5-карбальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.13 (d, 1 Н), 6.97 (dd, 1 Н), 10 6.68 (d, 1 Н), 4.5 (t, 2 Н), 4 (т, 2 Н), 3.55-3.3 (т, 4 Н), 3.15 (т, 2 Н), 3-2.2 (т, 4 Н), 1.91 (т, 4 Н), 1.39 (т, 29 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.87 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 38: 3-(4-Аминобутил)-1-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 38 получают исходя из промежуточного соединения 28 в 15 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.34 (d, 1 Н), 7.2 (dd, 1 Н), 6.85 (d,
1 Н), 4.59 (t, 2 Н), 4.14/3.68 (dd, 2 Н), 3.68/3.28 (т, 2 Н), 3.47/3.06 (т, 2 Н), 3.22 (t, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.22/1.76 (т, 2 Н), 1.93/1.47 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.26/1.12 (т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 383.1725 (383.1735)
Элементарный анализ: С=55.92(56.54);Н=6.71(7.12);N=7.17(7.33)
Промежуточное соединение 29: inpem-Бутмл 3-{4-\Euc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-оксо-ЗН-1,3-
бензоксазол-6-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
25 Промежуточное соединение 29 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и ЗН-1,3-бензоксазол-карбальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 12.55 (s, 1 Н), 7.15 (s, 1 Н), 7.05 (dd, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.65 (d, 1 Н), 3.4 (d, 1 Н), 3.35 (т, 2 Н), 3.0530 2.3 (т, 4 Н), 2.05-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4 (3s, 27 Н), 1.25 (t, 3 Н), 0.9-0.7 (т,
2 Н)
ПРИМЕР 39: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-оксо-ЗН-1,3-бензоксазол-6-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 39 получают исходя из промежуточного соединения 29 в
соответствии с описанной выше методикой D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.4 (s, 1 Н), 7.3 (dd, 1 Н), 7.25 (d, 1
Н), 4.45/4.25 (2dd, 2 Н), 3.8-3.6 (m, 1 Н), 3.45 (т, 1 Н), 3.35 (т, 1 Н), 3.1 (т, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.25 (т, 2 Н), 1.95 (т, 1 Н), 1.65-1.4 (т, 3 Н), 1.25/1.1 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 398.1455 (398.1480)
Элементарный анализ: С=51.17(51.39);Н=5.85(6.09);N=10.49(10.57)
10 Промежуточное соединение 30: трет-Ъутил 3-{4-[бис(трет-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-(1Н-бензимидазол-5-ил метил )-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 30 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 1Н-бензимидазол-5-карбальдегида в соответствии с описанной 15 выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 12.4 (si, 1 Н), 8.16 (s, 1 Н),
7.7-7.3 (т, 2 Н), 7.14 (d, 1 Н), 3.97 (т, 2 Н), 3.72/3.54 (2*d, 2 Н), 3.45-3.2 (т, 2 Н),
2.97/2.33 (2*т, 2 Н), 2.85/2.48 (2*т, 2 Н), 2.02-1.85 (т, 2 Н), 2.02-1.85 (т, 2 Н),
1.39/1.34 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.81 (т, 2 Н)
20 ПРИМЕР 40: 3-(4-Аминобутил)-1-(1Н-бензимидазол-5-илметил)-4-
гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 40 получают исходя из промежуточного соединения 30 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.26 (s, 1 Н), 7.77 (df, 1 Н), 7.72 (d, 25 1 Н), 7.38 (dd, 1 Н), 4.53/4.34 (2*d, 2 Н), 3.73/3.36 (2*т, 2 Н), 3.47/3.12 (2*т, 2 Н), 2.88 (т, 2 Н), 2.23/1.78 (2*т, 2 Н), 1.91/1.55 (2*т, 2 Н), 1.55/1.45 (2*т, 2 Н), 1.18/1.04 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 381.1692 (381.1691)
Элементарный анализ: С=54.46(53.68);Н=6.00(6.62);N=14.67(14.73)
Промежуточное соединение 31: трет-Бутил 3-{4-\Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(2-фтор-4-гидроксифенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 31 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 2-фтор-4-метокси-бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.25 (t, 1 Н), 6.78 (2*т, 2 Н), 4.1-3.9 (т, 2 Н), 3.76 (s, 3 Н), 3.57/3.46 (2*d, 2 Н), 3.36 (т, 2 Н), 2.93/2.32 (2*т, 2 Н), 2.81/2.47 (2*dd, 2 Н), 2-1.8 (т, 2 Н), 2-1.8 (т, 2 Н), 1.42/1.36 (2*s, 27 Н), 1.4 10 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 1-0.75 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 41: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-фтор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 41 получают исходя из промежуточного соединения 31 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.21 (t, 1 Н), 6.63 (m, 1 Н), 6.63 (т,
1 Н), 4.19 (dd, 2 Н), 3.58/3.19 (т, 2 Н), 3.38/3.04 (dd, 2 Н), 2.84 (т, 2 Н), 2.1/1.65
(т, 2 Н), 1.84/1.5 (т, 2 Н), 1.5/1.38 (т, 2 Н), 1.17/1.04 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 375.1486 (375.1485)
Элементарный анализ: С=51.05(51.34);Н=5.28(6.46);N=7.76(7.48)
20 Промежуточное соединение 32: трет-Бутил 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 32 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 6-гидроксиникотинальдегида в соответствии с описанной выше 25 методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 11.45 (s, 1 Н), 7.35 (dd, 1 Н),
7.21 (df, 1 Н), 6.31 (d, 1 Н), 4.1-3.9 (т, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3.32/3.19 (2*d, 2 Н),
2.9/2.28 (2*т, 2 Н), 2.8/2.44 (2*dd, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.42/1.38
(2*s, 27 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.21 (t, 3 Н), 1.1-0.85 (т, 2 Н)
30 ПРИМЕР 42: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(6-оксо-1Н-
пиридин-3-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.74 (dd, 1 Н), 7.7 (d, 1 Н), 6.66 (d, 1 Н), 4.17 (АВ, 2 Н), 3.69/3.31 (2т, 2 Н), 3.45/3.09 (2т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.24/1.79 (2т, 2 Н), 1.94/1.49 (2т, 2 Н), 1.61 (квинт., 2 Н), 1.29/1.14 (2т, 2 Н) ЯМР 31Р: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.8 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 358.1537 (358.1531) Элементарный анализ: C=50.77(50.42);H=6.41(6.77);N=11.96(11.76) Промежуточное соединение 33: трет-Бутил 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-(1-бензофуран-5-илметил)-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 33 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 5-формилбензофурана в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.98 (df, 1 Н), 7.55 (df, 1 Н), 7.53 (d, 1 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 6.91 (df, 1 Н), 4.1-3.9 (т, 2 Н), 3.72/3.51 (2*d, 2 Н), 3.4-3.2 (т, 2 Н), 2.98/2.35 (2*dd, 2 Н), 2.81/2.48 (2*dd, 2 Н), 2-1.65 (т, 2 Н), 21.65 (т, 2 Н), 1.4/1.34 (2*s, 27 Н), 1.39 (т, 2 Н), 1.21 (t, 3 Н), 1-0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 43: 3-(4-Аминобутил)-1-(1-бензофуран-5-илметил)-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 43 получают исходя из промежуточного соединения 33 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.79 (df, 1 Н), 7.76 (df, 1 Н), 7.61 (d, 1 Н), 7.39 (dd, 1 Н), 7.31/4.5 (2*d, 2 Н), 6.91 (df, 1 Н), 3.72/3.33 (2*dd, 2 Н), 3.49/3.11 (2*dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.23/1.77 (2*т, 2 Н), 1.91/1.57 (2*т, 2 Н), 1.57/1.45 (2*т, 2 Н), 1.2/1.15 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 381.1577 (381.1579)
Элементарный анализ: С=56.67(56.84);Н=6.52(6.62);N=7.42(7.36)
Промежуточное соединение 34: mpem-Бутил 3-{4-\Бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-гидрокси-2-метилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 34 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-метокси-2-метилбензальдегид в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.05 (d, 1 Н), 6.75 (df, 1 Н), 6.69 (dd, 1 Н), 4.1-3.9 (т, 2 Н), 3.72 (s, 3 Н), 3.5/3.3 (2*d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н),
2.9/2.41 (2*m, 2 H), 2.8/2.29 (2*m, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 2.02-1.79 (массивный, 2 Н), 2.02-1.79 (массивный, 2 Н), 1.42/1.36 (2*s, 27 Н), 1.32 (ш, 2 Н), 1.21 (t, 3 Н), 0.68 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 44: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-2-метилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 44 получают исходя из промежуточного соединения 34 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.25 (d, 1 Н), 6.81 (df, 1 Н), 6.77 (dd, 1 Н), 4.29/4.22 (2*d, 2 Н), 3.69/3.32 (2*dd, 2 Н), 3.49/3.18 (2*dd, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.32 (s, 3 Н), 2.19/1.75 (2*т, 2 Н), 1.94/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.5 (2*т, 2 Н), 1.27/1.12 (2*т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 26
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 371.1739 (371.1735)
Элементарный анализ: С=54.81(55.13);Н=6.88(7.35);N=7.52(7.56)
Промежуточное соединение 35: трет-Ъутил 3-{4-\Euc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 35 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-хлор-4-фторбензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.5 (dd, 1 Н), 7.35 (dd, 1 Н), 7.2 (dd, 1 Н), 4.1-3.9 (квадр., 2 Н), 3.65-3.55 (d, 2 Н), 3.4-3.3 (т, 2 Н), 2.9-2.35 (т, 4 Н), 1.9 (т, 4 Н), 1.55-1.35 (т, 2 Н), 1.4-1.35 (s, 27 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.85-0.75 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 45
ЯМР 19F: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -112
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 677.3146 (677.3133)
ПРИМЕР 45: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 45 получают исходя из промежуточного соединения 35 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.56 (dd, 1 Н), 7.39 (dd, 1 Н), 7.18 (td, 1 Н), 4.43 (si, 2 Н), 3.7/3.4 (т, 2 Н), 3.5/3.26 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.22/1.78 (т, 2 Н), 1.95/1.62 (т, 2 Н), 1.62/1.5 (т, 2 Н), 1.28/1.12 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 393.1149 (393.1146) Элементарный анализ: C=49.40(48.93);H=5.31(5.90);N=7.17(7.13) Промежуточное соединение 36: трет-Ъутил 3-{4-[Бис(трет-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-этокси-5 4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 36 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-(4-фторфенил)бензальдегида в соответствии с описанной
выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.5-7.2 (т, 4 Н), 7.5-7.2 (т, 4 10 Н), 4.08-3.73 (т, 2 Н), 3.52/3.3 (2*d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.8-2.62/2.33 (2*т, 2 Н), 2.8-2.62/2.2 (2*т, 2 Н), 1.98-1.63 (т, 2 Н), 1.98-1.63 (т, 2 Н), 1.4/1.32 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.21/1.18 (2*t, 3 Н), 0.9-0.6 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 46: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-
гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
15 Пример 46 получают исходя из промежуточного соединения 36 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (d, 1 Н), 7.52 (т, 2 Н), 7.4 (d, 1 Н), 7.35 (dd, 2 Н), 7.24 (dd, 2 Н), 4.41/4.29 (dd, 2 Н), 3.39/3.1 (2*т, 2 Н), 3.19/2.88 (2*т, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.09/1.65 (2*т, 2 Н), 1.85/1.59 (2*т, 2 Н), 1.59/1.35 20 (2*т, 2 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 435.1850 (435.1848)
Элементарный анализ: С=60.73(60.82);Н=5.96(6.50);N=6.73(6.45)
Промежуточное соединение 37: трет-Ъутил 3-{4-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(2-фторфенил)фенил]метил]-4-этокси-25 4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 37 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(2-фторфенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.52 (d, 1 Н), 7.45/7.42 (t, 2 30 Н), 7.45 (m, 1 Н), 7.35 (т, 3 Н), 7.2 (d, 1 Н), 3.91 (т, 2 Н), 3.5-3.2 (т, 2 Н), 3.5-3.2 (т, 2 Н), 2.67/2.29 (т, 2 Н), 2.67/2.13 (т, 2 Н), 1.95-1.6 (т, 2 Н), 1.95-1.6 (т, 2 Н), 1.42 (s, 18 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.68 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 47: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2-фторфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 47 получают исходя из промежуточного соединения 37 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.66 (m, 1 Н), 7.57 (т, 1 Н), 7.57
(т, 1 Н), 7.51 (т, 1 Н), 7.42 (т, 1 Н), 7.34 (т, 1 Н), 7.34 (т, 1 Н), 7.28 (t, 1 Н),
4.6-4 (массивный, 2 Н), 3.7-2.7 (массивный, 2 Н), 3.7-2.7 (массивный, 2 Н), 2.93
(т, 2 Н), 2.14/1.69 (т, 2 Н), 1.87/1.37 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.15/1.06 (т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 435.1855 (435.1848) Элементарный анализ: С=60.87(60.82);Н=6.12(6.50);N=6.42(6.45) Промежуточное соединение 38: трет-Ъутил 3-{4-[бис(трет-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(2,5-дихлорфенил)фенил]метил]-4-
этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 38 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-(2,5-дихлорфенил)бензальдегида в соответствии с описанной
выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.65-7.1 (т, 7 Н), 4.05-3.85 (т, 2 Н), 3.5-3.2 (т, 4 Н), 2.8-2.3 (т, 4 Н), 2.2-1.65 (т, 4 Н), 1.5-1.3 (т, 2 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.8-0.5 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 48: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2,5-дихлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 48 получают исходя из промежуточного соединения 38 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.3 (т, 7 Н), 4.45/4.21/4.02 (т, 2 Н), 3.75/3.1 (2*т, 2 Н), 3.75/3.1 (2*т, 2 Н), 2.98 (т, 2 Н), 2.2/1.65 (2*т, 2 Н), 1.95/1.65 (2*т, 2 Н), 1.65/1.15 (2*т, 2 Н), 1.45/1.15 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 485.1184 (485.1163)
Элементарный анализ: С=54.33(54.44);Н=4.99(5.61);N=5.86(5.77)
Промежуточное соединение 39: трет-Ъутил 3-{4-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[[2-(3-фенилфенил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.7 (d, 2 Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.6
(s, 1 Н), 7.55 (ш, 2 Н), 7.45 (ш, 2 Н), 7.4-7.3 (ш, 5 Н), 3.9 (ш, 2 Н), 3.6/3.4 (2*d, 2
Н), 3.4-3.2 (ш, 2 Н), 2.85-2.65 (ш, 2 Н), 2.35 (m, 1 Н), 2.2 (m, 1 Н), 1.9 (m, 1 Н),
1.85-1.6 (ш, 3 Н), 1.45-1.3 (ш, 2 Н), 1.4/1.3 (2*s, 27 Н), 1.15 (t, 3 Н), 0.65 (ш, 2 Н)
5 ПРИМЕР 49: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(3-
фенилфенил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 49 получают исходя из промежуточного соединения 39 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6-7.1 (т, 13 Н), 4.25 (d, 1 Н), 4.1 10 (d, 1 Н), 3.4-3.2 (т, 1 Н), 3.15-2.9 (т, 2 Н), 2.75-2.55 (т, 3 Н), 2.05 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.55 (т, 1 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.25 (т, 1 Н), 0.9 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 493.2256 (493.2256)
Элементарный анализ: С=68.08(68.28);Н=6.02(6.75);N=5.71(5.69)
Промежуточное соединение 40: трет-Ъутил 3-{4-[бис(трет-15 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(2-нафталин-2-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 40 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 240 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.95 (d, 1 Н), 7.95 (т, 2 Н), 20 7.9 (s, 1 Н), 7.55 (т, 4 Н), 7.4 (т, 2 Н), 7.3 (d, 1 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.65/3.45 (2*d, 2 Н), 3.45-3.2 (т, 2 Н), 3.3-2.6 (т, 2 Н), 2.35 (dd, 1 Н), 2.2 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.85-1.65 (т, 3 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4/1.3 (2*s, 27 Н), 1.15 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 50: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-нафталин-2-
илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
25 Пример 50 получают исходя из промежуточного соединения 40 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.9 (d, 1 Н), 7.9/7.85 (2*т, 2 Н), 7.7 (s, 1 Н), 7.6-7.4 (т, 5 Н), 7.3 (т, 2 Н), 4.35/4.2 (2dd, 2 Н), 3.4-3.2 (т, 1 Н), 3.15-2.9 (т, 2 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.7 (dd, 1 Н), 2 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.65-1.35 (т, 3 Н), 30 1.25 (т, 1 Н), 0.85 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 467.2090 (467.2099)
Элементарный анализ: С=67.58(66.94);Н=6.40(6.70);N=5.73(6.00)
Промежуточное соединение 41: трет-Бутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(2,6-дихлорфенил)фенил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 41 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 242 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (300 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.65-7.5 (т, 3 Н), 7.5-7.3 (т, 3 Н), 7.1 (d, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.45 (т, 2 Н), 3.25 (2*d, 2 Н), 2.85-2.1 (т, 4 Н), 2-1.75 (т, 4 Н), 1.6-1.15 (т, 2 Н), 1.45/1.4 (2*s, 27 Н), 1.25 (t, 3 Н), 0.95 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 51: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2,6-дихлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 51 получают исходя из промежуточного соединения 41 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (d, 1 Н), 7.5/7.2 (т, 3 Н), 7.5-7.3 (т, 2 Н), 7.12 (d, 1 Н), 3.38/3.21 (2*d, 2 Н), 2.82/2.38 (2*dd, 2 Н), 2.65/2.22 (2*т, 2 Н), 2.45 (t, 2 Н), 1.85/1.71 (2*т, 2 Н), 1.7/1.35 (2*т, 2 Н), 1.32/0.8 (2*т, 2 Н), 1.32/0.8 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 485.1169 (485.1163)
Элементарный анализ: С=54.71(54.44);Н=5.14(5.61);N=5.81(5.77)
Промежуточное соединение 42: трет-Бутил 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-метил-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 42 получают исходя из промежуточного соединения 21 и формальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 3.98 (т, 2 Н), 3.48 (т, 2 Н), 2.75 (т, 2 Н), 2.49/2.2 (2т, 2 Н), 2.01 (s, 3 Н), 1.92 (т, 4 Н), 1.5 (т, 2 Н), 1.45/1.4 (2s, 27 Н), 1.25/1 (2т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 52: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-метил-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 52 получают исходя из промежуточного соединения 42 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 3.7-3.5 (т, 2 Н), 3.3 (t, 1 Н), 3.2 (dd, 1 Н), 3 (t, 2 Н), 2.9 (s, 3 Н), 2.3 (т, 1 Н), 2 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.7 (т, 2 Н), 1.5 (т, 1 Н), 1.4/1.25 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 265.1300 (265.1317)
Элементарный анализ: С=45.59(45.45);Н=7.97(8.01);N=10.61(10.60) Промежуточное соединение 43: трет-Бутил 3-{4-\6uc-(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-(2-фенилэтил)-1,4-
азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 43 получают исходя из промежуточного соединения 21 и фенилацетальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.3-7.15 (т, 5 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.45 (t, 2 Н), 3.05-2.3 (т, 8 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (m+2s, 29 Н), 1.2 (t, 3 Н), 1.18/0.9 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 53: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(2-фенилэтил)-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 53 получают исходя из промежуточного соединения 43 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.4-7.25 (т, 5 Н), 3.7/3.3 (2т, 2 Н),
3.52 (т, 1 Н), 3.45 (t, 2 Н), 3.1 (т, 3 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.2/1.75 (2т, 2 Н), 1.95 (т,
1 Н), 1.62 (т, 2 Н), 1.5-1.1 (т, 3 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 355.1777 (355.1786) Элементарный анализ: С=57.63(57.62);Н=7.36(7.68);N=7.90(7.90) Промежуточное соединение 44: inpem-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-пентил-1,4-азафосфинан-
3-карбоксилат
Промежуточное соединение 44 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 1-пентаналя в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 3.98 (т, 2 Н), 3.8 (т, 2 Н), 3.49 (t, 2 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.49/2.25 (2т, 2 Н), 1.9 (т, 4 Н), 1.45/1.4 (2s, 27 Н), 1.45 (т, 4 Н), 1.25/1 (2т, 6 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.85 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 54: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-пентил-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 54 получают исходя из промежуточного соединения 44 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 3.7-3.5 (т, 2 Н), 3.3 (т, 1 Н), 3.15/3 (2т, 5 Н), 2.27 (т, 1 Н), 2 (т, 1 Н), 1.85-1.6 (т, 5 Н), 1.5/1.41 (2т, 2 Н), 1.3 (т, 5 Н), 0.85 (t, 3 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 321.1923 (321.1943) Элементарный анализ: С=52.77(52.49);Н=8.93(9.12);N=9.00(8.74) Промежуточное соединение 45: трет-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино-бутил}-4-этокси-1-(нафталин-1-ил метил )-4-оксо-5 1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 45 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 1-нафтальдегида в соответствии с описанной выше методикой
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.29 (d, 1 Н), 7.9/7.85 (2d, 2 10 Н), 7.6-7.4 (т, 4 Н), 3.95 (АВ, 2 Н), 4 (т, 2 Н), 3.6 (т, 2 Н), 3.2-2.8 (т, 4 Н), 2.4/2 (2т, 2 Н), 1.7 (т, 2 Н), 1.4/1.3 (2s, 27 Н), 1.22 (t, 3 Н), 1.05/0.75 (2т, 2 Н), 0.5/0.2 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 55: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-(нафталин-1-илметил)-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
15 Пример 55 получают исходя из промежуточного соединения 45 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.9 (т, 3 Н), 7.6-7.3 (т, 4 Н), 4.55
(s, 2 Н), 3.55/3.28 (2т, 2 Н), 3.4/3.15 (2dd, 2 Н), 2.75 (т, 2 Н), 2/1.6 (2т, 2 Н), 1.8
(т, 1 Н), 1.5-1.25 (т, 3 Н), 1/0.9 (2т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 391.1778 (391.1786)
Элементарный анализ: С=61.34(61.53);Н=6.58(6.97);N=7.01(7.18)
Промежуточное соединение 46: mpem-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-(циклогексилметил)-4-этокси-4-оксо- 1,4-
азафосфинан-З-карбоксилат
25 Промежуточное соединение 46 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и циклогексаналя в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 4 (т, 2 Н), 3.5 (t, 2 Н), 2.8 (т,
2 Н), 2.48/2.25 (2т, 2 Н), 2.15 (dd, 2 Н), 1.95 (т, 2 Н), 1.68 (т, 1 Н), 1.65/1.4/0.8
(Зт, 10 Н), 1.45 (т, 3 Н), 1.45/1.4 (2s, 27 Н), 1.2 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 1 (т, 1 Н)
30 ПРИМЕР 56: 3-(4-Аминобутил)-1-(циклогексилметил)-4-гидрокси-4-
оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 3.7/3.25 (2т, 2 Н), 3.55/3.15 (2dd, 2 Н), 3.1-2.9 (t+2dd, 4 Н), 2.25 (т, 1 Н), 2 (т, 1 Н), 1.85-1.55 (т, 9 Н), 1.52/1.41 (2т, 2 Н), 1.3/1.1 (т, 4 Н), 1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 347.2095 (347.2099)
5 Элементарный анализ: С=55.29(55.48);Н=9.08(9.02);N=7.95(8.09)
Промежуточное соединение 47: трет-Бутмл 3-{4-бис[/"/; Промежуточное соединение 47 получают исходя из промежуточного 10 соединения 21 и 2-нафтальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.9 (т, 3 Н), 7.8 (s, 1 Н), 7.5 (т, 3 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.8 (d, 1 Н), 3.6 (т, 3 Н), 3.35/3.2 (2т, 2 Н), 3.1-2.75 (2т,
2 Н), 2.4 (т, 1 Н), 2.05-1.8 (т, 3 Н), 1.4-0.7 (т, 4 Н), 1.38 (3s, 27 Н), 1.22 (t, 3 Н)
15 ПРИМЕР 57: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-(нафталин-2-илметил)-4-
оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 57 получают исходя из промежуточного соединения 47 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.95-7.9 (т, 4 Н), 7.6-7.5 (т, 3 Н), 20 4.5;4.3 (d, 2*1Н Н), 3.65 (т, 1 Н), 3.45-3.3 (т, 2 Н), 3.15 (т, 1 Н), 2.8 (т, 2 Н),
2.25 (т, 1 Н), 1.9-1.7 (т, 2 Н), 1.55-1.4 (т, 3 Н), 1.15-0.95 (т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 391.1778 (391.1786) Элементарный анализ: С=61.31(61.53);Н=6.56(6.97);N=7.15(7.18) Промежуточное соединение 48: mpem-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-25 бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(4-хлорфенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-
азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 48 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 4-хлорбензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
30 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.4 (d, 2 Н), 7.31 (d, 2 Н), 3.98
(т, 2 Н), 3.65-3.3 (т, 4 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (s+m, 29 Н), 1.22 (2t,
3 Н), 0.8 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 58: 3-(4-Аминобутил)-1-[(4-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 58 получают исходя из промежуточного соединения 48 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5/7.45 (2d, 4 Н), 4.41/4.21 (2d, 2
Н), 3.7/3.33 (2т, 2 Н), 3.45/3.1 (2dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.25/1.78 (2т, 2 Н),
1.95/1.5 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 375.1242 (375.1240) Элементарный анализ: С=50.89(51.27);Н=6.01(6.45);N=7.44(7.47) Промежуточное соединение 49: трет-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-фторфенил)метил]-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 49 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 4-фторбензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.35 (т, 2 Н), 7.15 (t, 2 Н), 4 (т, 2 Н), 3.65-3.3 (т, 4 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (s+m, 29 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 0.9/0.8 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 59: 3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фторфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 59 получают исходя из промежуточного соединения 49 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5 (dd, 2 Н), 7.2 (t, 2 Н), 4.41/4.21 (2d, 2 Н), 3.7/3.31 (2т, 2 Н), 3.45/3.1 (2dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.25/1.78 (2т, 2 Н), 1.95/1.5 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 359.1532 (359.1535)
Элементарный анализ: С=53.65(53.63);Н=6.20(6.75);N=7.83(7.82)
Промежуточное соединение 50: mpem-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-(фуран-2-илметил)-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.41 (s, 1 Н), 6.32 (s, 1 Н), 6.2 (s,
1 Н), 4.09 (s, 2 Н), 3.62/3.52 (АВ, 2 Н), 3.5 (ш, 2 Н), 3/2.65 (ш, 2 Н), 2.96/2.52 (ш,
2 Н), 2.7-1.8 (ш, 4 Н), 1.5/1.46 (ш, 30 Н), 1.3 (t, 3 Н), 1.01 (m, 1 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 46.14
5 ПРИМЕР 60: 3-(4-Аминобутил)-1-(фуран-2-илметил)-4-гидрокси-4-оксо-
1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 60 получают исходя из промежуточного соединения 50 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (si, 1 Н), 6.7 (tf, 1 Н), 6.5 (tf, 1 10 Н), 4.45/4.32 (2d, 2 Н), 3.7/3.3 (2*т, 2 Н), 3.52/3.12 (2*т, 2 Н), 2.98 (т, 2 Н), 2.25/1.8 (2*т, 2 Н), 1.95/1.5 (2*т, 2 Н), 1.62 (т, 2 Н), 1.32/1.2 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 331.1422 (331.1422)
Элементарный анализ: С=50.48(50.91);Н=6.48(7.02);N=8.37(8.48)
Промежуточное соединение 51: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(mpem-15 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[[4-
(трифторметил)фенил] метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 51 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-трифторметилбензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
20 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.71 (d, 2 Н), 7.52 (d, 2 Н),
4.03 (т, 2 Н), 3.72/3.51 (2*d, 2 Н), 3.35 (т, 2 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 1.98 (т, 4 Н), 1.4 (s+m, 29 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.8 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 61: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[4-
(трифторметил)фенил] метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
25 Пример 61 получают исходя из промежуточного соединения 51 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.8 (d, 2 Н), 7.65 (d, 2 Н), 4.5/4.3
(АВ, 2 Н), 3.7/3.45 (т, 2 Н), 3.39/3.11 (т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.28/1.8 (т, 2 Н),
1.95/1.49 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2/1.1 (т, 2 Н)
30 ЯМР 19F: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -62.5
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 24 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 409.1510 (409.1504) Элементарный анализ: С=49.86(50.00);Н=5.32(5.92);N=6.83(6.86)
Промежуточное соединение 52: трет-Ъутил 3-{4-[6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 52 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 4-метоксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.2 (d, 2 Н), 6.9 (d, 2 Н), 3.98
(т, 2 Н), 3.72 (s, 3 Н), 3.6/3.32 (2*d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3-2.25 (т, 4 Н), 1.9 (т, 4
Н), 1.4 (s+m, 29 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.8 (т, 2 Н)
10 ПРИМЕР 62: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-метоксифенил)метил]-
4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 62 получают исходя из промежуточного соединения 52 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.41 (d, 2 Н), 7.02 (d, 2 Н), 15 центрированный при 4.25 (АВ, 2 Н), 3.8 (s, 3 Н), 3.7/3.3 (2т, 2 Н), 3.45/3.08 (2dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.25/1.75 (2т, 2 Н), 1.95/1.45 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 371.1712 (371.1730)
Элементарный анализ: С=54.93(55.13);Н=7.41(7.35);N=7.56(7.56)
20 Промежуточное соединение 53: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-(тиофен-3-илметил)-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 53 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-тиофенальдегида в соответствии с описанной выше 25 методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.49 (m, 1 Н), 7.31 (т, 1 Н), 7.02 (т, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.6/3.49 (АВ, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3/2.8 (т, 2 Н), 2.8/2.45 (т, 2 Н), 1.9 (т, 4 Н), 1.4 (т, 29 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.95/0.85 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 47/45
30 ПРИМЕР 63: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(тиофен-3-
илметил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.61 (d, 1 Н), 7.54 (dd, 1 Н), 7.2 (d,
1 Н), 4.42/4.28 (2*d, 2 Н), 3.71/3.32 (ш, 2 Н), 3.48/3.06 (ш, 2 Н), 2.94 (ш, 2 Н), 2.25/1.77 (ш, 2 Н), 1.93/1.46 (ш, 2 Н), 1.6 (ш, 2 Н), 1.26/1.13 (ш, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 347.1182 (347.1189)
5 Элементарный анализ:
С=48.14(48.55);Н=6.55(6.69);N=7.87(8.09);S=8.65(9.26)
Промежуточное соединение 54: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-гидрокси-3-
метоксифенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
10 Промежуточное соединение 54 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 4-гидрокси-З-метоксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.8 (s, 1 Н), 6.8 (df, 1 Н), 6.7 (d, 1 Н), 6.62 (dd, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.71 (s, 3 Н), 3.49/3.31 (2d, 2 Н), 3.4 (т, 2 15 Н), 3-2.2 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (2s+m, 29 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 1/0.85 (2т, 2 Н) ПРИМЕР 64: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 64 получают исходя из промежуточного соединения 54 в
соответствии с описанной выше методикой D.
20 ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.09 (m, 1 Н), 6.94 (т, 2 Н),
4.3/4.13 (2*d, 2 Н), 3.7/3.3 (2*т, 2 Н), 3.65 (s, 3 Н), 3.45/3.07 (2*т, 2 Н), 2.92 (т,
2 Н), 2.22/1.77 (2*т, 2 Н), 1.92/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.48 (2*т, 2 Н), 1.23/1.11 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 387.1665 (387.1685)
25 Элементарный анализ: С=53.10(52.85);Н=7.01(7.04);N=7.30(7.25)
Промежуточное соединение 55: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(2-карбоксифенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 55 получают исходя из промежуточного 30 соединения 21 и метил-2-формилбензоата в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.65 (d, 1 Н), 7.5 (t, 1 Н), 7.38 (т, 2 Н), 4.05/3.4 (2d, 2 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.8 (2s, 3 Н), 3.3/3.2 (2т, 2 Н), 3-2.35
(m, 4 H), 2 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 3 H), 1.4/1.3 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.5/0.35 (2m, 2 H)
ПРИМЕР 65: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-карбоксифенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 55 получают исходя из промежуточного соединения 65 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 385.1504 (385.1523) Элементарный анализ: С=53.42(53.12);Н=6.25(6.56);N=7.40(7.29) Промежуточное соединение 56: трет-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(3-хлор-4-гидроксифенил)метил]-4-
этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 56 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и З-хлор-4-гидроксибензальдегида в соответствии с описанной
выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.05 (m, 1 Н), 7.22 (df, 1 Н), 7.02 (dd, 1 Н), 6.9 (d, 1 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.5/3.31 (2d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3-2.25 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (2s+m, 29 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 1.1-0.8 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 66: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3-хлор-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 66 получают исходя из промежуточного соединения 56 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.42 (df, 1 Н), 7.2 (dd, 1 Н), 6.97 (d, 1 Н), 4.27/4.07 (2*d, 2 Н), 3.62/3.22 (2*т, 2 Н), 3.39/3 (2*т, 2 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.18/1.7 (2*т, 2 Н), 1.85/1.52 (2*т, 2 Н), 1.52/1.4 (2*т, 2 Н), 1.18/1.05 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 391.1189 (391.1189)
Элементарный анализ: C=49.09(49.17);H=6.02(6.19);N=7.18(7.17)
Промежуточное соединение 57: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-гидрокси-3-(трифторметокси)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 10.1 (m, 1 Н), 7.15 (df, 1 Н), 7.08 (dd, 1 Н), 6.95 (d, 1 Н), 3.98 (ш, 2 Н), 3.5/3.4 (2d, 2 Н), 3.4 (ш, 2 Н), 3-2.2 (ш, 4 Н), 2-1.8 (ш, 4 Н), 1.4 (2s+m, 29 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 1.1-0.8 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 67: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-3-5 (трифторметокси)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 67 получают исходя из промежуточного соединения 57 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.44 (df, 1 Н), 7.33 (dd, 1 Н), 7.09 10 (d, 1 Н), 4.38/4.13 (2*d, 2 Н), 3.7/3.31 (2*dd, 2 Н), 3.44/3.07 (2*dd, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.23/1.78 (2*т, 2 Н), 1.94/1.59 (2*т, 2 Н), 1.59/1.46 (2*т, 2 Н), 1.21/1.1 (2*т, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -58.3
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 26
15 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 441.1403 (441.1402)
Элементарный анализ: С=46.46(46.37);Н=4.98(5.49);N=6.42(6.36)
Промежуточное соединение 58: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-гидрокси-3,5-
диметилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
20 Промежуточное соединение 58 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.09 (s, 1 Н), 6.8 (s, 2 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.49/3.21 (2d, 2 Н), 3.35 (т, 2 Н), 3-2.2 (т, 4 Н), 2.15 (s, 6 Н), 2-1.8 (т, 4 25 Н), 1.4 (2s+m, 29 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 0.95-0.82 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 68: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 68 получают исходя из промежуточного соединения 58 в
соответствии с описанной выше методикой D.
30 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.1 (s, 2 Н), 4.25-4.1 (d, 2 Н), 3.7-
3.5 (т, 2 Н), 3.25 (т, 1 Н), 3.1 (т, 1 Н), 2.95 (t, 2 Н), 2.2 (s, 6 Н), 2.2/1.75 (т, 2 Н), 1.95 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.5 (т, 1 Н), 1.3-1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 385.1889 (385.1892)
Элементарный анализ: С=55.50(56.24);Н=7.07(7.60);N=7.16(7.29)
Промежуточное соединение 59: трет-Ъутил 3-{4-[6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-(пиридин-4-ил метил)- 1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 59 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-формилпиридина в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.5 (d, 2 Н), 7.3 (d, 2 Н), 4.13.9 (2т, 2 Н), 3.65/3.52 (2x2d, 2 Н), 3.45 (2т, 2 Н), 2.95-2.3 (т, 4 Н), 1.98 (т, 4 Н), 1.5-1.35 (m+s, 29 Н), 1.22 (2t, 3 Н), 1.05 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 69: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(пиридин-4-илметил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 69 получают исходя из промежуточного соединения 59 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.5 (d, 2 Н), 8.05 (т, 3 Н), 7.3 (d, 2 Н), 3.55 (АВ, 2 Н), 3.05/2.3 (2т, 2 Н), 2.7 (т, 3 Н), 2.5 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.65-1.15 (т, 7 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 342.1577 (342.1582)
Элементарный анализ: С=52.56(52.78);Н=6.70(7.09);N=12.22(12.31)
Промежуточное соединение 60: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-(пиридин-3-ил метил)- 1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 60 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-формилпиридина в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.5 (d+s, 2 Н), 7.7 (2dd, 1 Н), 7.35 (m, 1 Н), 4.1-3.9 (2т, 2 Н), 3.65/3.52 (2x2d, 2 Н), 3.45 (2т, 2 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 1.9 (т, 4 Н), 1.4 (m+s, 30 Н), 1.22 (2t, 3 Н), 0.82 (т, 1 Н)
ПРИМЕР 70: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-^(пиридин-Зил метил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 70 получают исходя из промежуточного соединения 60 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.6 (s+d, 2 Н), 8 (dd, 1 Н), 7.52 (dd, 1 Н), 4.4 (АВ, 2 Н), 3.7 (m, 1 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3.18 (dd, 1 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.28/1.8 (2т, 2 Н), 1.91 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.5 (т, 1 Н), 1.21/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 342.1568 (342.1582) Элементарный анализ: С=52.32(52.78);Н=6.66(7.09);N=12.32(12.31) Промежуточное соединение 61: трет-Ъутил 3-{4-\бис(трет-
бутоксикарбонил)амино] бутил}-4-этокси-4-оксо-1-(пирид ин-2-ил метил)-1,45 азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 61 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-формилпиридина в соответствии с описанной выше
методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.5 (df, 1 Н), 7.75 (t, 1 Н), 10 7.42/7.25 (2dd, 2 Н), 4.1-3.9 (2т, 2 Н), 3.71/3.6 (2АВ, 2 Н), 3.5-3.35 (т, 2 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 2.0-2.9 (т, 4 Н), 1.45/1.35 (3s, 27 Н), 1.4/1-0.8 (Зт, 4 Н), 1.22 (2t, 3 Н)
ПРИМЕР 71: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 71 получают исходя из промежуточного соединения 61 в 15 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.6 (dd, 1 Н), 7.91 (t, 1 Н), 7.55 (d, 1
Н), 7.45 (dd, 1 Н), центрированный при 4.41 (АВ, 2 Н), 3.75/3.4 (2т, 2 Н),
3.55/3.3 (2dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.3/1.78 (2т, 2 Н), 1.98 (т, 1 Н), 1.65 (т, 2 Н),
1.5 (т, 1 Н), 1.3/1.2 (2т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 342.1592 (342.1582)
Элементарный анализ: С=52.72(52.78);Н=6.92(7.09);N=12.25(12.31)
Промежуточное соединение 63: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-(2-циклогексилэтил)-4-этокси-4-оксо- 1,4-
азафосфинан-З-карбоксилат
25 Промежуточное соединение 63 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-циклогексилацетальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 3.98 (т, 2 Н), 3.48 (t, 2 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.5-2.2 (т, 4 Н), 2-0.8 (т, 19 Н), 1.9 (т, 2 Н), 1.45/1.4 (2s, 27 Н), 1.2 (t, 3 30 Н)
ПРИМЕР 73: 3-(4-Аминобутил)-1-(2-циклогексилэтил)-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 3.7-3.5 (ш, 2 Н), 3.3 (m, 1 Н), 3.15
(ш, 3 Н), 3 (t, 2 Н), 2.22/1.8 (2т, 2 Н), 2 (т, 1 Н), 1.7-0.85 (т, 17 Н), 1.65 (т, 1 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 361.2257 (361.2256) Элементарный анализ: С=56.25(56.65);Н=8.92(9.23);N=7.49(7.77) Промежуточное соединение 64: трет-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(4-фенилфенил)метил]-
1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 64 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 4-фенилбензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.69 (2d, 4 Н), 7.5-7.3 (т, 5 Н), 4 (т, 2 Н), 3.7/3.45 (2d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3.05-2.3 (т, 4 Н), 2.05-1.65 (т, 4 Н), 1.4 (m+2s, 29 Н), 1.22 (2t, 3 Н), 1-0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 74: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(4-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 74 получают исходя из промежуточного соединения 64 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.8 (d, 2 Н), 7.7 (d, 2 Н), 7.55 (d, 2 Н), 7.5 (t, 2 Н), 7.41 (t, 1 Н), 4.45/4.28 (2d, 2 Н), 3.75/3.35 (2т, 2 Н), 3.5/3.15 (2dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.25/1.8 (2т, 2 Н), 1.95/1.45 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 417.1932 (417.1943) Элементарный анализ: С=63.25(63.45);Н=6.64(7.02);N=6.55(6.73) Промежуточное соединение 65: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(3-феноксифенил)метил]-
1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 65 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 3-феноксибензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.38 (2t, 3 Н), 7.15 (t, 1 Н), 7.05 (d, 1 Н), 7.05 (d, 2 Н), 6.95 (si, 1 Н), 6.9 (d, 1 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.6/3.45 (2d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 2-1.6 (т, 6 Н), 1.4 (2s, 27 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 1-0.75 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 75: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(3-феноксифенил)метил|-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 75 получают исходя из промежуточного соединения 65 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5-7.3 (2t, 3 Н), 7.2-6.95 (т, 6 Н), центрированный при 4.2 (АВ, 2 Н), 3.65/3.25 (2т, 2 Н), 3.4/3 (2dd, 2 Н), 2.82 (т, 2 Н), 2.19/1.7 (2т, 2 Н), 1.88/1.4 (2т, 2 Н), 1.52 (т, 2 Н), 1.2-1 (2т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 433.1891 (433.1892) Элементарный анализ: С=60.90(61.10);Н=6.58(6.76);N=6.34(6.48) Промежуточное соединение 66: трет-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-(3-фенил пропил)- 1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 66 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-фенилпропаналя в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.29 (t, 2 Н), 7.15 (d+t, 3 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.49 (t, 2 Н), 2.9-2.2 (т, 4 Н), 2.59 (t, 2 Н), 2.35 (т, 2 Н), 2-1.6 (т, 7 Н), 1.5 (т, 1 Н), 1.4 (2s, 27 Н), 1.25/1 (2т, 2 Н), 1.2 (2t, 3 Н)
ПРИМЕР 76: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(3-фенилпропил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 76 получают исходя из промежуточного соединения 66 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.38 (t, 2 Н), 7.27 (т, 3 Н), 3.62/3.28 (2т, 2 Н), 3.52 (dd, 1 Н), 3.11 (т, 3 Н), 3 (td, 2 Н), 2.7 (t, 2 Н), 2.25/1.75 (2т, 2 Н), 2.09 (т, 2 Н), 1.95/1.5 (2т, 2 Н), 1.65 (т, 2 Н), 1.38/1.22 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 369.195 (369.1943)
Элементарный анализ: С=58.46(58.68);Н=7.45(7.93);N=7.54(7.60)
Промежуточное соединение 68: mpem-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(4-феноксифенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.4 (t, 2 Н), 7.3 (d, 2 Н), 7.12 (t, 1 Н), 6.98 (2d, 4 Н), 3.99 (ш, 2 Н), 3.6/3.4 (2d, 2 Н), 3.38 (ш, 2 Н), 3-2.25 (ш, 4 Н), 2-1.65 (ш, 6 Н), 1.4 (2s, 27 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 1-0.75 (ш, 2 Н)
ПРИМЕР 78: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(4-феноксифенил)метил|-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 78 получают исходя из промежуточного соединения 68 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.44 (d, 2 Н), 7.41 (t, 2 Н), 7.21 (t, 1 Н), 7.08 (d, 2 Н), 7.08 (d, 2 Н), 4.38/4.21 (2d, 1 + 1 Н), 3.7/3.31 (m+m, 1 + 1 Н), 3.5/3.1 (2d, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.23/1.77 (т+т, 1 + 1 Н), 1.93/1.48 (т+т, 1 + 1 Н), 1.6 (КВИНТ., 2 Н), 1.24/1.13 (т+т, 1 + 1 Н)
ЯМР 13С: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 177.6, 158.2, 155.7, 132.1, 130, 124.3, 124.1, 119.3, 118.7, 59.4, 51.6, 50.9, 38.8, 27, 26.6, 24.8, 20
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 433.1884 (433.1892)
Элементарный анализ: С=60.77(61.10);Н=6.27(6.76);N=6.42(6.48)
ПРИМЕР 79: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(2-фенилметоксиэтил)-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 79 получают исходя из промежуточного соединения 21 и бензилоксиацетальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.42 (т, 5 Н), 4.63 (d, 1 Н), 4.55 (d, 1 Н), 3.82 (t, 2 Н), 3.61 (dd, 1 Н), 3.5 (т, 1 Н), 3.33 (т, 2 Н), 3.26 (т, 1 Н), 3.16 (dd, 1 Н), 2.92 (t, 2 Н), 2.24 (т, 1 Н), 1.94 (т, 1 Н), 1.71 (т, 1 Н), 1.61 (квинт, 2 Н), 1.48 (m, 1 Н), 1.21 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.6
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 385.1883 (385.1892)
ПРИМЕР 80: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 80 получают исходя из Примера 79 в соответствии с описанной выше методикой Е.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 3.9 (т, 2 Н), 3.72 (dd, 1 Н), 3.62 (dd, 1 Н), 3.32 (т, 1 Н), 3.29 (t, 2 Н), 3.25 (dd, 1 Н), 2.99 (т, 2 Н), 2.29 (т, 1 Н), 1.99 (т, 1 Н), 1.79 (т, 1 Н), 1.67 (квинт, 2 Н), 1.52 (m, 1 Н), 1.41 (т, 1 Н), 1.29 (т, 1 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 295.1424 (295.1422) Элементарный анализ: С=44.08(44.90);Н=7.66(7.88);N=9.23(9.52) Промежуточное соединение 69: трет-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(3-хлорфенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-5 азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 69 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 3-хлорбензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.4-7.2 (т, 4 Н), 3.99 (т, 2 Н), 10 3.62/3.43 (АВ, 1 + 1 Н), 3.38 (т, 2 Н), 2.92/2.36 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.73/2.47 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.96 (т, 2 Н), 1.89 (т, 2 Н), 1.41 (т, 2 Н), 1.37/1.33 (2*(s, 27 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.81 (т, 2 Н)
ЯМР 13С: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 127-130, 152.3, 60.9, 60.6,
54.9, 51.6, 45.6, 28.9, 28.9, 27.6, 24.7, 20.6, 133.2, 81.8/81.1
15 ПРИМЕР 81: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-4-
оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 81 получают исходя из промежуточного соединения 69 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.52-7.35 (т, 4 Н), 20 центрированный при 4.32 (АВ, 2 Н), 3.7/3.32 (2т, 2 Н), 3.5/3.12 (2dd, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.25/1.8 (2т, 2 Н), 1.95/1.48 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.11 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 375.1256 (375.1240)
Элементарный анализ: С=51.26(51.27);Н=6.32(6.45);N=7.43(7.47)
Промежуточное соединение 70: mpem-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-25 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(3-гидроксифенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 70 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-гидроксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
30 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.25 (s, 1 Н), 7.1 (t, 1 Н), 6.7-
6.55 (т, 3 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.52/3.4 (2d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3-2.2 (т, 4 Н), 2-1.65 (т, 6 Н), 1.4 (2s, 27 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 0.95/0.82 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 82: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(3-гидроксифенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 82 получают исходя из промежуточного соединения 70 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.38 (t, 1 Н), 7-6.9 (т, 3 Н),
центрированный при 4.18 (АВ, 2 Н), 3.7/3.32 (2т, 2 Н), 3.45/3.1 (2dd, 2 Н), 2.91
(т, 2 Н), 2.25/1.8 (2т, 2 Н), 1.92/1.48 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.1 (2т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 357.1573 (357.1579) Элементарный анализ: С=53.22(53.93);Н=6.98(7.07);N=7.72(7.86) Промежуточное соединение 71: трет-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-гидроксифенил)метил]-4-
оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 71 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 4-гидроксибензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.25 (s, 1 Н), 7.05 (d, 2 Н), 6.7 (d, 2 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.49/3.3 (2d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3-2.2 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (2s+m, 29 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 0.95/0.82 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 83: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидроксифенил)метил]-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 83 получают исходя из промежуточного соединения 71 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.38 (d, 2 Н), 6.95 (d, 2 Н), центрированный при 4.25 (АВ, 2 Н), 3.7/3.3 (2т, 2 Н), 3.48/3.05 (2dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.21/1.75 (2т, 2 Н), 1.95/1.5 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.11 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 357.1572 (357.1579)
Элементарный анализ: С=53.24(53.93);Н=6.89(7.07);N=7.57(7.86)
Промежуточное соединение 72: mpem-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино] бутил}-1-(фуран-3-ил метил )-4-этокси-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.61/7.55 (2sl, 2 Н), 6.39 (si, 1 Н), 3.98 (ш, 2 Н), 3.49/3.33 (2d, 2 Н), 3.45 (ш, 2 Н), 3-2.2 (ш, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (2s+m, 29 Н), 1.2 (2t, 3 Н), 1.05/0.9 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 84: 3-(4-Аминобутил)-1-(фуран-3-илметил)-4-гидрокси-4-оксо-5 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 84 получают исходя из промежуточного соединения 72 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.71 (si, 1 Н), 7.59 (si, 1 Н), 6.58 (si,
1 Н), центрированный при 4.22 (АВ, 2 Н), 3.7/3.35 (2т, 2 Н), 3.55/3.08 (2dd, 2 Н), 10 2.95 (т, 2 Н), 2.25/1.8 (2т, 2 Н), 1.95/1.5 (2т, 2 Н), 1.62 (т, 2 Н), 1.31/1.18 (2т, 2
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 331.1431 (331.1422) Элементарный анализ: С=50.45(50.91);Н=6.72(7.02);N=8.39(8.48) Промежуточное соединение 73: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(mpem-15 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(2-гидроксифенил)метил]-4-
оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 73 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-гидроксибензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
20 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.45 (s, 1 Н), 7.1 (d+t, 2 Н),
6.78 (d+t, 2 Н), 4 (т, 2 Н), 3.62/3.52 (2d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3-2.3 (т, 4 Н), 2-1.8 (т, 4 Н), 1.42/1.38 (m+2s, 29 Н), 1.21 (2t, 3 Н), 0.98/0.85 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 85: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-
гидроксифенил)метил]-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
25 Пример 85 получают исходя из промежуточного соединения 73 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.39 (t, 1 Н), 7.3 (d, 1 Н), 6.95 (d+t,
2 Н), 4.28 (АВ, 2 Н), 3.65/3.28 (2т, 2 Н), 3.52/3.2 (2dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.2/1.72 (2т, 2 Н), 1.98/1.5 (2т, 2 Н), 1.62 (т, 2 Н), 1.3/1.18 (2т, 2 Н)
30 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 357.1591 (357.1579)
Элементарный анализ: С=53.22(53.93);Н=6.97(7.07);N=7.71(7.86)
Промежуточное соединение 74: трет-Ъутил 3-{4-[6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(4-
гидроксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 74 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(4-гидроксифенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.45 (s, 1 Н), 7.45 (dd, 1 Н),
7.3 (td, 2 Н), 7.16 (dd, 1 Н), 7.13 (d, 2 Н), 6.81 (d, 2 Н), 3.93 (квадр., 2 Н), 3.54/3.36 (d, 2 Н), 3.28 (t, 2 Н), 2.85-2.15 (т, 2 Н), 2.85-2.15 (т, 2 Н), 1.84 (т, 2 Н), 1.84 (т, 2 Н), 1.47-1.3 (s, 27 Н), 1.47-1.3 (s, 2 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 45.3
ПРИМЕР 86: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(4-гидроксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 86 получают исходя из промежуточного соединения 74 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.56 (dd, 1 Н), 7.55-7.45 (2td, 2 Н), 7.37 (dd, 1 Н), 7.25 (d, 2 Н), 7 (d, 2 Н), 4.36 (dd, 2 Н), 3.35/3.1 (2т, 2 Н), 3.2/2.85 (2т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.05/1.65 (2т, 2 Н), 1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.20.95 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 433.1893 (433.1892) Элементарный анализ: С=61.11(61.10);Н=6.10(6.76);N=6.68(6.48) Промежуточное соединение 75: mpem-Ъутил 3-{4-[бнс(трет-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(3-фенил-1Н-пиразол-4-
ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 75 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида в соответствии с
описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 13-12.5 (m, 1 Н), 7.9-7.3 (т, 6
Н), 4.05-3.9 (т, 2 Н), 3.45 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 3.1-2.2 (т, 6 Н), 2-1.7 (т, 2 Н),
1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 1-0.7 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 691.3829 (691.3835)
ПРИМЕР 87: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 87 получают исходя из промежуточного соединения 75 в
соответствии с описанной выше методикой D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.95 (si, 1 Н), 7.6-7.5 (т, 5 Н), 4.45
(dd, 2 Н), 3.55/3.15 (2т, 2 Н), 3.05/2.7 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.2/1.7 (т, 2 Н), 1.8/1.25 (2т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 0.95/0.7 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 407.1865 (407.1848)
Элементарный анализ: С=55.99(56.15);Н=6.40(6.70);N=13.79(13.79)
10 Промежуточное соединение 76: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(4-
метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 76 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(4-метоксифенил)бензальдегида в соответствии с описанной 15 выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.47 (d, 1 Н), 7.32 (т, 2 Н),
7.27 (d, 2 Н), 7.19 (d, 1 Н), 7 (d, 2 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.8 (s, 3 Н), 3.54/3.37 (2*d, 2
Н), 3.32 (т, 2 Н), 2.74/2.22 (т, 2 Н), 2.74/2.33 (т, 2 Н), 1.95-1.75 (т, 2 Н), 1.95-
1.75 (т, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.37 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
20 ПРИМЕР 88: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(4-
метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 88 получают исходя из промежуточного соединения 76 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.59 (dd, 1 Н), 7.51 (т, 2 Н), 7.38 25 (dd, 1 Н), 7.31 (d, 2 Н), 7.1 (d, 2 Н), 4.44/4.29 (2*d, 2 Н), 3.36 (s, 3 Н), 3.19/2.94 (т, 2 Н), 3.19/2.84 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.08/1.65 (т, 2 Н), 1.85/1.35 (т, 2 Н), 1.58 (т, 2 Н), 1.13/1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 447.2046 (447.2048)
Элементарный анализ: С=62.04(61.87);Н=6.38(7.00);N=6.05(6.27)
Промежуточное соединение 77: трет-Ъутил 3-{4-[6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 77 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 4-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 13-12.5 (m, 1 Н), 8 (т, 1 Н), 7.62 (d, 2 Н), 7.35 (t, 2 Н), 7.2 (t, 1 Н), 4.1-3.9 (т, 2 Н), 3.8-3.35 (т, 2 Н), 3.25 (т, 2 Н), 3.15-2.3 (т, 4 Н), 2.1-1.9 (т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4-1.2 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 10 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 89: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 89 получают исходя из промежуточного соединения 77 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.9 (s, 1 Н), 7.55-7.35 (т, 5 Н),
4.65-4.4 (dd, 2 Н), 3.55/3.15 (2т, 2 Н), 3.15/2.9 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.15/1.65 (2т, 2 Н), 1.8/1.25 (т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 0.95/0.75 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 407.1844 (407.1848)
Элементарный анализ: С=56.58(56.15);Н=6.24(6.70);N=13.79(13.79)
20 Промежуточное соединение 78: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 78 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 5-фенил-1,3-оксазол-4-карбоксальдегида в соответствии с 25 описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.29 (s, 1 Н), 7.78 (т, 2 Н), 7.5
(т, 2 Н), 7.4 (т, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.68 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 3.05/2.5 (2т, 2 Н),
2.95/2.65 (2т, 2 Н), 2.05-1.7 (т, 4 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.25 (т, 2 Н),
1.25 (t, 3 Н), 0.9 (т, 2 Н)
30 ПРИМЕР 90: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(5-фенил-1,3-
оксазол-4-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.28 (s, 1 Н), 7.68 (d, 2 Н), 7.6-7.5 (ш, 3 Н), 4.55 (dd, 2 Н), 3.65/3.3 (2т, 2 Н), 3.4/3.1 (2dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.2/1.71 (2т, 2 Н), 1.9/1.35 (2т, 2 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.05/0.95 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 408.1689 (408.1688)
Элементарный анализ: С=55.52(56.02);Н=6.16(6.43);N=10.20(10.31)
Промежуточное соединение 79: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(1,2-оксазол-5-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 79 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 218 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.6 (d, 1 Н), 7.65 (m, 1 Н), 7.55-7.4 (т, 3 Н), 6.75 (d, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.85/3.5 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.95/2.4 (2т, 2 Н), 2.8/2.55 (2т, 2 Н), 2.1-1.6 (2т, 4 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.22 (t, 3 Н), 0.9-0.5 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 91: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(1,2-оксазол-5-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 91 получают исходя из промежуточного соединения 79 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.55 (d, 1 Н), 7.85 (m, 1 Н), 7.657.55 (т, 3 Н), 6.85 (d, 1 Н), 4.7/4.4 (dd, 2 Н), 3.85/3.2 (2т, 2 Н), 3.5/3.2 (2dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.3/1.8 (2т, 2 Н), 1.9/1.45 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2/1.05 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 408.1685 (408.1688)
Элементарный анализ: С=55.14(56.02);Н=5.95(6.43);N=10.14(10.31)
Промежуточное соединение 80: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-пиразол-1-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 80 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(1Н-пиразол-1-ил)-бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.04 (d, 1 Н), 7.7 (d, 1 Н), 7.55-7.35 (т, 4 Н), 6.5 (т, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.65/3.35 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.82.6 (2т, 2 Н), 2.4-2.15 (2т, 2 Н), 2-1.65 (т, 4 Н), 1.5-1.3 (т, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.19 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 92: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиразол-1-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 92 получают исходя из промежуточного соединения 80 в
соответствии с описанной выше методикой D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.05 (d, 1 Н), 7.9 (d, 1 Н), 7.7-7.45
(т, 4 Н), 6.6 (t, 1 Н), 4.25 (dd, 2 Н), 3.5/3.1 (2dd, 2 Н), 3.35/3.15 (2т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.3/1.8 (2т, 2 Н), 1.9/1.5 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.3/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 407.1869 (407.1848)
Элементарный анализ: С=56.00(56.15);Н=6.16(6.70);N=13.77(13.79)
10 Промежуточное соединение 81: трет-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-фтор-6-(4-метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 81 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-фтор-6-(4-метоксифенил)бензальдегида в соответствии с 15 описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.4 (d, 2 Н), 7.4 (dd, 1 Н), 7.18 (t, 1
Н), 7.08 (d, 1 Н), 7 (d, 2 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.8 (s, 3 Н), 3.46 (s, 2 Н), 3.22 (т, 2 Н),
2.7/2.38 (dd, 2 Н), 2.65/2.25 (2*т, 2 Н), 2-1.6 (т, 4 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.34 (s, 9 Н),
1.25 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.63/0.5 (2*т, 2 Н)
20 ПРИМЕР 93: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-фтор-6-(4-
метоксифенил)фенил] метил ]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 93 получают исходя из промежуточного соединения 81 в
соответствии с описанной выше методикой D.
25 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.54 (m, 1 Н), 7.3 (d, 2 Н), 7.28 (т,
1 Н), 7.21 (d, 1 Н), 7.11 (d, 2 Н), 4.42 (dd, 2 Н), 3.86 (s, 3 Н), 3.46/3.09 (т, 2 Н), 3.2/2.9 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.11/1.67 (т, 2 Н), 1.87/1.37 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.11 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 465.1955 (465.1954)
30 Элементарный анализ: С=59.31(59.48);Н=5.75(6.51);N=6.10(6.03)
Промежуточное соединение 82: трет-Бутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(1-метилпиразол-4-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 82 получают исходя из промежуточных 5 соединений 21 и 235 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.9 (s, 1 Н), 7.65 (s, 1 Н), 7.4-
7.35 (т, 2 Н), 7.3-7.2 (т, 2 Н), 4 (т, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.61/3.4 (dd, 2 Н), 3.3-3.15
(т, 2 Н), 2.9/2.35 (2т, 2 Н), 2.8/2.45 (2dd, 2 Н), 2.05-1.9 (т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4
(s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.25 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
10 ПРИМЕР 94: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(1-метилпиразол-4-
ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 94 получают исходя из промежуточного соединения 82 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75 (s, 1 Н), 7.6 (s, 1 Н), 7.55-7.35 15 (т, 4 Н), 4.4 (dd, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.6-3.1 (т, 3 Н), 3-2.8 (т, 3 Н), 2.05/1.7 (т, 2 Н), 1.85/1.35 (т, 2 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 421.2016 (421.2004)
Элементарный анализ: С=56.61(57.13);Н=6.36(6.95);N=13.08(13.33)
Промежуточное соединение 83: трет-Бутил 3-{4-\6uc(mpem-20 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-пиримидин-5-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 83 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 236 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.2 (s, 1 Н), 8.86 (s, 2 Н), 7.525 7.3 (т, 4 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.46 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.78-2.6 (2т, 2 Н), 2.4 (dd, 1 Н), 2.2 (т, 1 Н), 2-1.75 (т, 2 Н), 1.65 (т, 2 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.6 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 95: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиримидин-5-
илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
30 Пример 95 получают исходя из промежуточного соединения 83 в
(2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 419.1856 (419.1848)
Элементарный анализ: С=57.94(57.41);Н=6.37(6.50);N=13.40(13.39)
5 Промежуточное соединение 84: трет-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(2-метилпиразол-3-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 84 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 280 в соответствии с описанной выше методикой F.
10 ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.56 (dd, 1 Н), 7.5 (d, 1 Н),
7.47 (td, 1 Н), 7.39 (td, 1 Н), 7.28 (dd, 1 Н), 6.25 (d, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.58 (s, 3 Н), 3.45-3.25 (т, 4 Н), 2.8/2.2 (2т, 2 Н), 2.7/2.35 (2dd, 2 Н), 2-1.75 (т, 4 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 96: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(2-метилпиразол-3-15 ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 96 получают исходя из промежуточного соединения 84 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.4 (т, 4 Н), 7.63 (d, 1 Н), 6.45 (d, 1 Н), 4.2 (dd, 2 Н), 3.58 (s, 3 Н), 3.55-3.05 (т, 4 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.1/1.7 (2т, 2 20 Н), 1.85/1.4 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.3-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 421.2019 (421.2004)
Элементарный анализ: С=57.47(57.13);Н=6.44(6.95);N=13.24(13.33)
Промежуточное соединение 85: inpem-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(2-хлорфенил)фенил] метил]-4-этокси-25 4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 85 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 214 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.56 (m, 1 Н), 7.56/7.49 (d, 1 Н), 7.42 (т, 2 Н), 7.42 (т, 1 Н), 7.34 (т, 1 Н), 7.27 (т, 1 Н), 7.12 (т, 1 Н), 3.92 (т, 30 2 Н), 3.5-3.15 (т, 2 Н), 3.5-3.15 (т, 2 Н), 2.68/2.1 (т, 2 Н), 2.68/2.31 (т, 2 Н), 21.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.42 (s, 18 Н), 1.39 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.16 (2*t, 3 Н), 0.73 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 97: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2-хлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 97 получают исходя из промежуточного соединения 85 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.25 (т, 4 Н), 7.7-7.25 (т, 4 Н),
4.45-3.9 (т, 2 Н), 3.75-3 (т, 2 Н), 3.45-2.75 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.15/1.69 (т, 2
Н), 1.87/1.38 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.3-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1545 (451.1553) Элементарный анализ: C=58.81(58.60);H=6.24(6.26);N=6.36(6.21) Промежуточное соединение 86: трет-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(2-имидазол-1-ил фенил )метил]-
4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 86 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-имидазол-1-илбензальдегида в соответствии с описанной
выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.81 (t, 1 Н), 7.53 (m, 1 Н), 7.5-7.42 (2т, 2 Н), 7.41 (t, 1 Н), 7.35 (т, 1 Н), 7.1 (t, 1 Н), 4.05-4 (т, 2 Н), 3.4 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.9/2.4 (2т, 2 Н), 2.68/2.6 (2dd, 2 Н), 1.9-1.6 (т, 4 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.21 (t, 3 Н), 1-0.65 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 98: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-имидазол-1-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 98 получают исходя из промежуточного соединения 86 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.9 (si, 1 Н), 7.7-7.45 (т, 4 Н), 7.36 (si, 1 Н), 7.25 (si, 1 Н), 4.25 (dd, 2 Н), 3.5-3 (т, 4 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.1/1.7 (2т, 2 Н), 1.85/1.4 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.15 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 407.1852 (407.1848)
Элементарный анализ: С=56.41(56.15);Н=5.89(6.70);N=13.55(13.79)
Промежуточное соединение 87: mpem-Бутмл 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-пиперазин-1-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.35 (dd, 1 Н), 7.24 (td, 1 Н),
7.11 (dd, 1 Н), 7.07 (td, 1 Н), 4.1-4 (ш, 2 Н), 3.58 (dd, 2 Н), 3.46 (ш, 4 Н), 3.3 (ш, 2
Н), 2.9-2.5 (ш, 8 Н), 1.9 (ш, 2 Н), 1.75 (ш, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.4 (s, 9 Н), 1.35 (s, 9
Н), 1.35 (ш, 2 Н), 1.25 (t, 3 Н), 0.85 (ш, 2 Н)
5 ПРИМЕР 99: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиперазин-1-
илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 99 получают исходя из промежуточного соединения 87 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6-7.25 (т, 4 Н), 4.3 (dd, 2 Н), 10 3.75-3.05 (т, 12 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.2/1.75 (2т, 2 Н), 1.9/1.5 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.3/1.15 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 425.2317 (425.231768)
Элементарный анализ: С=47.64(47.53);Н=6.01(6.78);N=11.07(11.09);Вг-= 15.70(15.81)
15 Промежуточное соединение 88: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[[2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил] метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 88 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензальдегида в соответствии с 20 описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.5-7.3 (т, 4 Н), 4.5 (t, 2 Н), 4.15-4 (т, 2 Н), 4-3.85 (2т, 2 Н), 3.5 (dd, 2 Н), 3.35 (т, 2 Н), 2.9-2.5 (т, 4 Н), 21.7 (т, 4 Н), 1.42 (s, 18 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.38 (s, 9 Н), 1.25 (t, 3 Н), 0.85 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 100: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(2-оксо-1,3-25 оксазолидин-3-ил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 100 получают исходя из промежуточного соединения 88 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.71-7.42 (т, 4 Н), 4.64 (t, 2 Н), 4.38 (s, 2 Н), 4.12/4.03 (т, 2 Н), 3.65/3.38 (dd, 2 Н), 3.46/3.16 (dd, 2 Н), 2.94 (t, 2 30 Н), 2.24/1.76 (т, 2 Н), 1.93/1.47 (т, 2 Н), 1.6 (t, 2 Н), 1.26/1.12 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 426.1782 (426.1793)
Элементарный анализ: C=53.51(53.64);H=6.34(6.63);N=9.71(9.88)
Промежуточное соединение 89: трет-Ъутил 3-{4-[6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(3-метилимидазол-4-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 89 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 3-(метилимидазол-4-ил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.7 (s, 1 Н), 7.52 (dd, 1 Н), 7.4/7.35 (2t, 2 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 6.86 (s, 1 Н), 4.1-4 (т, 2 Н), 3.45-3.25 (т, 2 Н), 3.4 (s, 3 Н), 3.35 (т, 2 Н), 2.95/2.4 (2т, 2 Н), 2.85-2.6 (2т, 2 Н), 1.95-1.8 (т, 2 Н), 10 1.75 (т, 2 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.25 (t, 3 Н), 0.9-0.7 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 101: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(3-метилимидазол-4-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 101 получают исходя из промежуточного соединения 89 в 15 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.8 (s, 1 Н), 7.65 (m, 1 Н), 7.59 (т, 2 Н), 7.45 (т, 1 Н), 7.08 (d, 1 Н), 4.24 (dl, 2 Н), 3.43 (s, 3 Н), 3.36/3.02 (dd, 2 Н), 3.19 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.15/1.73 (т, 2 Н), 1.9/1.44 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.15 (dl, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 421.1999 (421.2004)
Элементарный анализ: С=58.05(57.13);Н=6.09(6.95);N=13.62(13.33) Промежуточное соединение 90: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(1-метилимидазол-2-
ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
25 Промежуточное соединение 90 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 223 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.55 (dd, 1 Н), 7.45/7.35 (2t, 2
Н), 7.31 (dd, 1 Н), 7.25 (d, 1 Н), 6.98 (d, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.5 (dd, 2 Н), 3.48 (s, 3
Н), 3.4 (т, 2 Н), 2.95/2.35 (2т, 2 Н), 2.7-2.4 (2т, 2 Н), 1.85-1.75 (т, 2 Н), 1.7 (т, 2 30 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.85 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 102: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(1-метилимидазол-2-
ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 102 получают исходя из промежуточного соединения 90 в
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.5 (ш, 4 Н), 7.23 (d, 1 Н), 7.16 (d, 1 Н), 4.17 (dd, 2 Н), 3.61 (s, 3 Н), 3.46/3.26 (2т, 2 Н), 3.37/3.09 (dd, 2 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.11/1.83 (2т, 2 Н), 1.94/1.4 (2т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 421.2013 (421.2004)
5 Элементарный анализ: С=57.28(57.Ш;Н=7.10(6.95);N=13.21(13.33)
Промежуточное соединение 91: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(4-метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 91 получают исходя из промежуточных 10 соединений 21 и 221 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.48 (dd, 1 Н), 7.33 (d, 2 Н),
7.16 (td, 1 Н), 7.02 (dd, 1 Н), 7.02 (d, 2 Н), 4.03 (т, 2 Н), 3.8 (s, 3 Н), 3.4 (АВ, 2 Н),
3.32 (т, 2 Н), 2.66/2.51/2.41 (Зт, 4 Н), 1.91-1.66 (т, 4 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.37 (т, 2
Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.22 (t, 3 Н), 0.88/0.76 (2т, 2 Н)
15 ПРИМЕР 103: 3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-
метоксифенил)фенил] метил ]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 103 получают исходя из промежуточного соединения 91 в
соответствии с описанной выше методикой D.
20 ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (dd, 1 Н), 7.35 (d, 2 Н), 7.24
(td, 1 Н), 7.17 (dd, 1 Н), 7.13 (d, 2 Н), 4.36 (АВ, 2 Н), 3.89 (s, 3 Н), 3.37/3.14 (2т, 2 Н), 3.14/2.85 (2т, 2 Н), 2.97 (т, 2 Н), 2.09/1.66 (2т, 2 Н), 1.88/1.38 (2т, 2 Н), 1.62 (т, 2 Н), 1.09 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 465.1965 (465.1954)
25 Элементарный анализ: С=59.91(59.48);Н=6.23(6.51);N=6.25(6.03)
ПРИМЕР 104: 3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-гидроксифенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 104 получают исходя из промежуточного соединения 91 в 30 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (dd, 1 Н), 7.3 (d, 2 Н), 7.25 (td,
1 Н), 7.18 (dd, 1 Н), 7.03 (d, 2 Н), 4.39 (АВ, 2 Н), 3.4/3.13 (2т, 2 Н), 3.18/2.88 (2т,
2 Н), 2.99 (т, 2 Н), 2.12/1.68 (2т, 2 Н), 1.89/1.38 (2т, 2 Н), 1.63 (т, 2 Н), 1.12 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1816 (451.1798) Элементарный анализ: С=58.99(58.66);Н=6.33(6.27);N=6.27(6.22) Промежуточное соединение 92: трет-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-фенилтиофен-3-5 ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 92 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 224 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.55-7.34 (т, 5 Н), 7.55-7.34
(т, 1 Н), 7.09 (d, 1 Н), 4.04 (т, 2 Н), 3.51 (dd, 2 Н), 3.34 (т, 2 Н), 2.88-2.52 (т, 4 10 Н), 1.91 (т, 2 Н), 1.74 (т, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.23 (t,
3 Н), 0.89 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 105: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-фенилтиофен-3-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 105 получают исходя из промежуточного соединения 92 в 15 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.52 (d, 1 Н), 7.4 (т, 5 Н), 7.2 (d, 1 Н), 4.4-4.25 (т, 2 Н), 3.6-3.4 (т, 1 Н), 3.2-3.1 (т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.7 (т, 1 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.65-1.5 (т, 3 Н), 1.3 (т, 1 Н), 1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.1511 (423.1507)
20 Элементарный анализ:
С=56.99(56.86);Н=6.31(6.44);N=6.79(6.63);S=7.29(7.59)
Промежуточное соединение 93: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(4-фенилтиофен-3-
ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
25 Промежуточное соединение 93 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 252 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.53 (d, 2 Н), 7.5/7.47 (2d, 2 Н), 7.41 (t, 2 Н), 7.33 (t, 1 Н), 4.04 (т, 2 Н), 3.47 (АВ, 2 Н), 3.32 (т, 2 Н), 2.92-2.4 (т, 4 Н), 1.94-1.6 (т, 4 Н), 1.43/1.41 (2s, 18 Н), 1.34 (2s, 9 Н), 1.33 (т, 2 Н), 1.22 30 (t, 3 Н), 0.8 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 106: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(4-фенилтиофен-3-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75 (d, 1 Н), 7.45 (ш, 5 Н), 7.42 (d, 1 Н), 4.4-4.3 (2*d, 2 Н), 3.45/3.15 (ш, 2 Н), 3.15/2.75 (ш, 2 Н), 2.9 (ш, 2 Н), 2.1 (ш,
1 Н), 1.8 (m, 1 Н), 1.7-1.5 (ш, 3 Н), 1.25 (m, 1 Н), 0.95 (ш, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.1503 (423.1507)
5 Элементарный анализ:
С=57.35(56.86);Н=6.30(6.44);N=6.53(6.63);S=7.56(7.59)
Промежуточное соединение 94: трет-Ъутил 3-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-(тиофен-2-илметил)-1,4-
азафосфинан-3-карбоксилат
10 Промежуточное соединение 94 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-формилтиофена в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.43 (m, 1 Н), 6.97 (т, 2 Н), 4.05 (т, 2 Н), 3.77 (АВ, 2 Н), 3.41 (т, 2 Н), 2.85/2.55 (2т, 2 Н), 2.85/2.66 (2т, 2 15 Н), 2-1.7 (т, 4 Н), 1.43 (s, 18 Н), 1.41 (т, 2 Н), 1.39 (s, 9 Н), 1.24 (t, 3 Н), 1.01 (т,
2 Н)
ПРИМЕР 107: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(тиофен-2-илметил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 107 получают исходя из промежуточного соединения 94 в 20 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (dl, 1 Н), 7.25 (dl, 1 Н), 7.12 (t, 1 Н), 4.6/4.5 (d, 2 Н), 3.75/3.3 (т, 2 Н), 3.6/3.12 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.25/1.8 (т, 2 Н), 1.95/1.5 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.3-1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 347.1205 (347.1194)
25 Элементарный анализ:
С=48.94(48.55);Н=5.79(6.69);N=7.90(8.09);S=9.22(9.26)
Промежуточное соединение 95: mpem-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[[2-(1,3-тиазол-2-
ил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
30 Промежуточное соединение 95 получают исходя из промежуточных
(m, 2 H), 2.7/2.5 (m, 2 H), 1.8-1.55 (m, 4 H), 1.45-1.35 (m, 2 H), 1.4/1.3 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65-0.3 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 708.3453 (708.3447)
ПРИМЕР 108: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(1,3-тиазол-2-5 ил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 108 получают исходя из промежуточного соединения 95 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.98 (т, 2 Н), 7.85 (т, 4 Н), 4.6 (d, 1 Н), 4.2 (d, 1 Н), 3.85 (т, 1 Н), 3.45 (т, 2 Н), 3.15 (dd, 1 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.3 (т, 1 10 Н), 1.85 (т, 2 Н), 1.55 (т, 3 Н), 1.2 (т, 1 Н), 1.0 (т, 1 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 424.1443 (424.1459)
Элементарный анализ: С=54.17(53.89);Н=5.57(6.19);N=9.91(9.92);S=7.38(7.57)
Промежуточное соединение 96: трет-Ъутил 3-{4-[6nc(mpem-15 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(2-нафталин-1-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 96 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 228 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8-7.15 (т, 11 Н), 4.05-3.8 (т, 20 2 Н), 3.5-3.3 (т, 2 Н), 3.3-3 (dd, 2 Н), 2.7-2.1 (т, 4 Н), 2-1.5 (т, 4 Н), 1.5-1.3 (т, 2 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 1-0.5 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 109: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-нафталин-1-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 109 получают исходя из промежуточного соединения 96 в 25 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8 (d, 2 Н), 7.75-7.3 (т, 9 Н), 4.3/4.05 (2*d, 1 Н), 3.95/3.8 (2*d, 1 Н), 3.55-2.8 (т, 5 Н), 2.65 (т, 1 Н), 2.2-1.9 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.7-1.4 (т, 3 Н), 1.35-0.7 (т, 3 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 467.2109 (467.2099)
30 Элементарный анализ: С=67.08(66.94);Н=6.21(6.70);N=5.75(6.00)
Промежуточное соединение 97: трет-Бутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(4-фенилтиофен-2-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 97 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 4-фенил-2-тиофенкарбоксальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (500 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.75 (d, 1 Н), 7.67 (d, 2 Н), 7.41 (d, 1 Н), 7.39 (t, 2 Н), 7.27 (t, 1 Н), 4.07 (т, 2 Н), 3.8 (АВ, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 2.95/2.58 (2т, 2 Н), 2.89/2.71 (2т, 2 Н), 2-1.74 (т, 4 Н), 1.43/1.4/1.39/1.37 (5s, 27 10 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.24/1.2 (2t, 3 Н), 1.1/1 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 110: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(4-фенилтиофен-2-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 110 получают исходя из промежуточного соединения 97 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75 (s, 1 Н), 7.65 (d, 2 Н), 7.6 (s, 1
Н), 7.42 (d, 2 Н), 7.3 (t, 1 Н), 4.6/4.5 (2*d, 2 Н), 3.8-3.35 (т, 3 Н), 3.1 (т, 1 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.25/1.8 (т, 2 Н), 1.95/1.45 (т, 2 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.25-1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.151 (423.1507)
Элементарный анализ: 20 С=57.05(56.86);Н=6.10(6.44);N=6.67(6.63);S=7.51(7.59)
Промежуточное соединение 98: трет-Бутил 3-{4-\6uc(mpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(2-бром-4-гидроксифенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 98 получают исходя из промежуточного 25 соединения 21 и 2-бром-4-метоксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.3 (d, 1 Н), 7.2 (s, 1 Н), 6.95
(dd, 1 Н), 4.05 (т, 2 Н), 3.75 (s, 3 Н), 3.6-3.5 (d, 2 Н), 3.4-3.3 (т, 2 Н), 3-2.6 (т, 4
Н), 2.9-1.5 (т, 4 Н), 1.42/1.35 (s, 27 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.22 (t, 3 Н), 0.75 (т, 2 Н)
30 ЯМР 31Р: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 47.5
ПРИМЕР 111: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-бром-4-гидроксифенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.38 (d, 1 Н), 7.2 (s, 1 Н), 6.9 (dd, 1 Н), 4.4-4.3 (2*d, 2 Н), 3.8-3.7 (m, 1 Н), 3.6-3.4 (ш, 2 Н), 3.25 (dd, 1 Н), 2.95 (ш, 2 Н), 2.25 (m, 1 Н), 1.95 (m, 1 Н), 1.8 (m, 1 Н), 1.65-1.5 (ш, 3 Н), 1.3 (m, 1 Н), 1.15 (m, 1 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 435.067 (435.0684)
Элементарный анализ: С=44.16(44.15);Н=5.06(5.56);N=6.05(6.44)
Промежуточное соединение 99: трет-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 99 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 291 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.58 (m, 1 Н), 7.9/7.89 (2dd, 1 Н), 7.63/7.61 (2d, 2 Н), 7.53 (d, 2 Н), 7.4 (dd, 1 Н), 4.04/3.94 (2т, 2 Н), 3.56/3.53 (2АВ, 2 Н), 3.32 (т, 2 Н), 2.76-2.25 (т, 4 Н), 1.95-1.65 (т, 4 Н), 1.43/1.41 (2s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.33/1.32 (2s, 9 Н), 1.23/1.18 (2t, 3 Н), 0.9/0.74 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 112: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 112 получают исходя из промежуточного соединения 99 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.61 (dd, 1 Н), 8.09 (dd, 1 Н), 7.56/7.43 (2d, 4 Н), 7.55 (dd, 1 Н), 4.42 (АВ, 2 Н), 3.45/3.1 (2т, 2 Н), 3.1/2.87 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.1/1.65 (2т, 2 Н), 1.82/1.33 (2т, 2 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.03 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 452.1508 (452.1505) Элементарный анализ: С=55.90(55.82);Н=6.11(6.02);N=8.95(9.30) Промежуточное соединение 100: inpem-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)фенил]метил]-4-
этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 100 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 292 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.55-7.35 (т, 6 Н), 7.25 (s, 1
Н), 4.15-4 (т, 2 Н), 3.5-3.3 (т, 4 Н), 2.95-2.4 (т, 4 Н), 1.95-1.6 (т, 6 Н), 1.5-1.3
(3t, 27 Н), 1.25 (t, 3 Н), 1.15-0.75 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 113: 3-(4-Аминобутил)-1-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 113 получают исходя из промежуточного соединения 100 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.58 (d, 1 Н), 7.54 (d, 2 Н), 7.54 (dd,
1 Н), 7.45 (d, 1 Н), 7.33 (d, 2 Н), 4.33 (dd, 2 Н), 3.41/3.1 (2т, 2 Н), 3.15/2.85 (dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.1/1.65 (2т, 2 Н), 1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 485.1172 (485.1163)
Элементарный анализ: С=54.57(54.44);Н=5.31(5.61);N=5.84(5.77)
Промежуточное соединение 101: /"/; Промежуточное соединение 101 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 238 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.6-7 (т, 13 Н), 4.15-3.9 (т, 2 Н), 3.5-3.3 (т, 2 Н), 3.3-2.9 (т, 2 Н), 2.75-2.2 (т, 4 Н), 1.95-1.65 (т, 4 Н), 1.6-1.3 (т, 2 Н), 1.45 (3s, 27 Н), 1.25 (t, 3 Н), 1.2-0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 114: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(2-фенилфенил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 114 получают исходя из промежуточного соединения 101 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6-7.1 (т, 13 Н), 3.8/3.6/3.55 (2*d,
2 Н), 3.3/3 (2*т, 2 Н), 3.15/2.6 (2*т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.05/1.6 (2*т, 2 Н), 1.8/1.3 (2*т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.02 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 493.2273 (493.2256) Элементарный анализ: С=68.12(68.28);Н=6.31(6.75);N=5.77(5.69) Промежуточное соединение 102: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[[2-[3-
(трифторметокси)фенил] фенил] метил ]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.59 (t, 1 Н), 7.42 (ш, 3 Н),
7.42 (ш, 3 Н), 7.28 (m, 1 Н), 3.99 (ш, 2 Н), 3.54/3.32 (ш, 2 Н), 3.32 (ш, 2 Н), 3.1-2.2
(ш, 2 Н), 3.1-2.2 (ш, 2 Н), 2-1.6 (ш, 2 Н), 2-1.6 (ш, 2 Н), 1.5-1.3 (ш, 27 Н), 1.3 (ш, 2
Н), 1.21 (t, 3 Н), 0.9-0.5 (ш, 2 Н)
5 ПРИМЕР 115: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-[3-
(трифторметокси)фенил]фенил]метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 115 получают исходя из промежуточного соединения 102 в
соответствии с описанной выше методикой D.
10 ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.63 (m, 1 Н), 7.59 (t, 1 Н),
7.55 (т, 2 Н), 7.41 (т, 1 Н), 7.41 (т, 1 Н), 7.34 (т, 2 Н), 4.41/3.2 (2*d, 2 Н), 3.43/3.1 (т, 2 Н), 3.2/2.84 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.11/1.64 (т, 2 Н), 1.86/1.36 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.13/1.06 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 501.1759 (501.1766)
15 Элементарный анализ: С=54.63(55.20);Н=5.24(5.64);N=5.43(5.60)
Промежуточное соединение 103: /"/; Промежуточное соединение 103 получают исходя из промежуточных 20 соединений 21 и 257 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 22/2.7 (2*т, 2 Н), 7.52 (dd, 1 Н), 7.47 (t, 2 Н), 7.4 (t, 1 Н), 7.37 (d, 2 Н), 7.2 (dt, 1 Н), 7.04 (dd, 1 Н), 4-3.7 (т, 2 Н), 3.52/3.32 (2*d, 2 Н), 3.32 (т, 2 Н), 2.7/2.32 (2*т, 2 Н), 1.95-1.72 (т, 2 Н), 1.95-1.72 (т, 2 Н), 1.41/1.35 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.8-0.6 (т, 2 25 Н)
ПРИМЕР 116: 3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фтор-2-фенилфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 116 получают исходя из промежуточного соединения 103 в
соответствии с описанной выше методикой D.
30 ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (dd, 1 Н), 7.49 (т, 3 Н), 7.34 (т,
2 Н), 7.22 (td, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н), 4.31 (АВ, 2 Н), 3.32/3.06 (2т, 2 Н), 3.16/2.8 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.05/1.6 (2т, 2 Н), 1.82/1.33 (2т, 2 Н), 1.56 (т, 2 Н), 1.07 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -111.5
ESI/FIA/HR и МС/МС: [M+H]+ = 435.1854 (435.1848)
Элементарный анализ: С=60.79(60.82);Н=6.07(6.50);N=6.19(6.45)
Промежуточное соединение 104: /"/; Промежуточное соединение 104 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 285 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.45-7.32 (т, 5 Н), 7.42 (d, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.74 (df, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.77 (s, 3 Н), 3.46/3.27 (2*d, 2 Н), 10 3.34 (т, 2 Н), 2.75/2.15 (2*т, 2 Н), 2.68/2.28 (2*т, 2 Н), 1.85-1.65 (т, 2 Н), 1.851.65 (т, 2 Н), 1.69 (т, 2 Н), 1.41/1.34 (2*s, 27 Н), 1.39 (т, 2 Н), 1.17 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 117: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-2-фенилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 117 получают исходя из промежуточного соединения 104 в 15 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5-7.25 (т, 5 Н), 7.3 (d, 1 Н), 6.92 (dd, 1 Н), 6.82 (d, 1 Н), 4.3/4.15 (2*d, 2 Н), 3.3/3 (2*т, 2 Н), 3.15/2.72 (dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2/1.55 (2*т, 2 Н), 1.8/1.55 (2*т, 2 Н), 1.55/1.3 (2*т, 2 Н), 1.05 (т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 433.1888 (433.1892)
Элементарный анализ: С=60.92(61.10);Н=6.44(6.76);N=6.43(6.48)
Промежуточное соединение 105: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(фуран-2-ил)фенил]метил]-4-
оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
25 Промежуточное соединение 105 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-(2-фурил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.77 (d, 1 Н), 7.62 (d, 1 Н), 7.41 (d, 1 Н), 7.37/7.31 (2*т, 2 Н), 6.77 (d, 1 Н), 6.61 (dd, 1 Н), 3.96 (т, 2 Н), 30 3.84/3.49 (2*d, 2 Н), 3.3-3.15 (т, 2 Н), 2.95/2.38 (2*т, 2 Н), 2.77/2.45 (2*т, 2 Н), 2.05-1.6 (т, 2 Н), 2.05-1.6 (т, 2 Н), 1.4/1.32 (2*s, 27 Н), 1.3-1.15 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.7-0.48 (4*т, 2 Н)
ПРИМЕР 118: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(фуран-2-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 118 получают исходя из промежуточного соединения 105 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75 (d, 1 Н), 7.73 (s, 1 Н), 7.52 (t, 1
Н), 7.48 (d, 1 Н), 7.4 (t, 1 Н), 6.88 (d, 1 Н), 6.63 (d, 1 Н), 4.63/4.33 (2*d, 2 Н),
3.82/3.5 (2*т, 2 Н), 3.48/3.18 (dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.26/1.8 (2*т, 2 Н), 1.9/1.48
(2*т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2/1.05 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 407.1729 (407.1735) Элементарный анализ: С=59.18(59.11);Н=6.65(6.70);N=6.86(6.89) Промежуточное соединение 106: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-тиофен-2-
илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 106 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-(2-тиенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше
методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.62 (dd, 1 Н), 7.46-7.33 (т, 4 Н), 7.23 (dd, 1 Н), 7.14 (dd, 1 Н), 4.03-3.88 (т, 2 Н), 3.65/3.42 (2*d, 2 Н), 3.32-3.15 (т, 2 Н), 3-2.7/2.4 (2*т, 2 Н), 3-2.7/2.4 (2*т, 2 Н), 2.05-1.75 (т, 2 Н), 2.05-1.75 (т, 2 Н), 1.4/1.34 (2*s, 27 Н), 1.39 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.7-0.45 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 119: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-тиофен-2-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 119 получают исходя из промежуточного соединения 106 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (m, 1 Н), 7.57 (d, 1 Н), 7.52 (т, 2 Н), 7.52 (т, 1 Н), 7.2 (d, 1 Н), 7.15 (d, 1 Н), 4.52/4.42 (2*d, 2 Н), 3.48/3.22 (2*т, 2 Н), 3.3/2.98 (dd, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.13/1.68 (2*т, 2 Н), 1.88/1.4 (2*т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2/1.05 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.1493 (423.1507)
Промежуточное соединение 107: трет-Бутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-пиридин-4-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 107 получают исходя из промежуточных 5 соединений 21 и 258 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.62 (d, 2 Н), 7.5 (dd, 1 Н),
7.46-7.37 (т, 2 Н), 7.4 (d, 2 Н), 7.26 (dd, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.58/3.38 (2*d, 2 Н),
3.3 (т, 2 Н), 2.82/2.22 (2*т, 2 Н), 2.68/2.37 (2*т, 2 Н), 1.85-1.65 (т, 2 Н), 1.85-
1.65 (т, 2 Н), 1.41/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.63 (т, 2 Н)
10 ЯМР 13С: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 107, 67, 29/23
ПРИМЕР 120: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиридин-4-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 120 получают исходя из промежуточного соединения 107 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.59 (d, 2 Н), 7.62 (m, 1 Н), 7.55 (т,
2 Н), 7.41 (d, 2 Н), 7.41 (т, 1 Н), 4.4/4.29 (2*d, 2 Н), 3.42/3.09 (2*т, 2 Н), 3.18/2.85 (2*т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.08/1.65 (2*т, 2 Н), 1.82/1.55 (2*т, 2 Н), 1.55/1.32 (2*т, 2 Н), 1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 418.1891 (418.1895)
20 Элементарный анализ: С=59.87(60.42);Н=6.51(6.76);N=9.86(10.07)
Промежуточное соединение 108: трет-Бутил 3-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-пиридин-3-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 108 получают исходя из промежуточного 25 соединения 21 и 2-(3-пиридил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.58 (dd, 1 Н), 8.56 (d, 1 Н), 7.81 (dt, 1 Н), 7.48 (m, 1 Н), 7.48 (т, 1 Н), 7.41 (т, 2 Н), 7.27 (d, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.55/3.35 (2*d, 2 Н), 3.29 (т, 2 Н), 2.71/2.2 (т, 2 Н), 2.71/2.35 (т, 2 Н), 1.9530 1.7 (т, 2 Н), 1.95-1.7 (т, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.36 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.64 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 121: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиридин-3-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 121 получают исходя из промежуточного соединения 108 в
соответствии с описанной выше методикой D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.58 (dd, 1 Н), 8.51 (d, 1 Н), 7.86
(dt, 1 Н), 7.67 (m, 1 Н), 7.58 (т, 1 Н), 7.58 (т, 2 Н), 7.43 (т, 1 Н), 4.42/4.3 (2*d, 2 Н), 3.46/3.11 (т, 2 Н), 3.2/2.87 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.11/1.65 (т, 2 Н), 1.86/1.36 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 418.1898 (418.1895)
10 Элементарный анализ: С=60.58(60.42);Н=6.51(6.76);N=10.09(10.07)
Промежуточное соединение 109: трет-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[[2-[4-(трифторметил)фенил] фенил] метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 109 получают исходя из промежуточного 15 соединения 21 и 2-[4-(трифторметил)фенил]бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.81 (d, 2 Н), 7.62 (d, 2 Н), 7.5 (d, 1 Н), 7.41 (т, 2 Н), 7.27 (d, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.58/3.34 (2*d, 2 Н), 3.28 (т, 2 Н), 2.74/2.36 (т, 2 Н), 2.74/2.24 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 20 Н), 1.36 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 122: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-[4-
(трифторметил)фенил]фенил]метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 122 получают исходя из промежуточного соединения 109 в
соответствии с описанной выше методикой D.
25 ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.83 (d, 2 Н), 7.64 (m, 1 Н), 7.56 (т,
2 Н), 7.53 (d, 2 Н), 7.43 (т, 1 Н), 4.42/4.28 (2*d, 2 Н), 3.42/3.09 (т, 2 Н), 3.18/2.84 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.1/1.64 (т, 2 Н), 1.85/1.35 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.13/1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 485.1800 (485.1817)
30 Элементарный анализ: С=56.24(57.02);Н=5.26(5.83);N=5.65(5.78)
Промежуточное соединение 110: трет-Бутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(2-циклогексилфенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 110 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 2-циклогексилбензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.28/7.17 (2*d, 2 Н), 7.22/7.1 (2*т, 2 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.5 (s, 2 Н), 3.31 (т, 2 Н), 3-2.8/2.28 (2*т, 2 Н), 32.8/2.5 (2*т, 2 Н), 3-2.8 (т, 1 Н), 2-1.78 (2*т, 2 Н), 1.9-1.65 (т, 2 Н), 1.9-1.65 (т, 10 6 Н), 1.45-1.25 (т, 2 Н), 1.45-1.25 (т, 4 Н), 1.41/1.37 (2*s, 27 Н), 1.21 (t, 3 Н), 0.85-0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 123: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-циклогексилфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 123 получают исходя из промежуточного соединения 110 в 15 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.52-7.4 (т, 2 Н), 7.52-7.4/7.3 (2*т,
2 Н), 4.4 (t, 2 Н), 3.6/3.4 (2*т, 2 Н), 3.49/3.24 (2*т, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.66 (т, 1
Н), 2.21/1.75 (2*т, 2 Н), 1.95/1.5 (2*т, 2 Н), 1.85-1.1 (т, 10 Н), 1.85-1.1 (т, 4 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.2408 (423.2412)
20 Элементарный анализ: С=62.46(62.54);Н=8.23(8.35);N=6.61(6.63)
Промежуточное соединение 111: трет-Бутил 3-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-(1Н-индазол-5-илметил)-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 111 получают исходя из промежуточного 25 соединения 21 и 1Н-индазол-5-карбальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 13 (si, 1 Н), 8 (s, 1 Н), 7.62 (df, 1 Н), 7.48 (d, 1 Н), 7.3 (dd, 1 Н), 3.97 (т, 2 Н), 3.72/3.52 (2*d, 2 Н), 3.4-3.2 (т, 2 Н), 2.96/2.32 (2*т, 2 Н), 2.83/2.47 (2*т, 2 Н), 2-1.8 (т, 2 Н), 2-1.8 (т, 2 Н), 30 1.39/1.33 (2*s, 27 Н), 1.36 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.9-0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 124: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-илметил)-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.16 (s, 1 Н), 7.91 (s, 1 Н), 7.68 (d, 1 Н), 7.49 (d, 1 Н), 4.51/4.32 (2*d, 2 Н), 3.64/3.35 (2*ш, 2 Н), 3.48/3.11 (2*ш, 2 Н), 2.89 (ш, 2 Н), 2.25/1.77 (2*ш, 2 Н), 1.91/1.55 (2*ш, 2 Н), 1.55/1.45 (2*ш, 2 Н), 1.19/1.05 (2*ш, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 381.1697 (381.1691)
Элементарный анализ: С=53.27(53.68);Н=6.55(6.62);N=14.52(14.73)
Промежуточное соединение 112: трет-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-тиофен-3-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 112 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 259 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.61 (dd, 1 Н), 7.59 (dd, 1 Н), 7.44/7.32 (2*т, 4 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.6/3.4 (2*d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.8/2.29 (2*т, 2 Н), 2.8/2.4 (2*т, 2 Н), 2-1.79 (т, 2 Н), 2-1.79 (т, 2 Н), 1.7 (т, 2 Н), 1.4/1.34 (2*s, 27 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.19 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 125: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-тиофен-3-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 125 получают исходя из промежуточного соединения 112 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.63-7.43 (т, 2 Н), 7.63-7.43 (т, 4 Н), 7.19 (dd, 1 Н), 4.49/4.34 (2*d, 2 Н), 3.39/3.17 (2*т, 2 Н), 3.25/2.94 (2*т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.1/1.68 (2*т, 2 Н), 1.87/1.59 (2*т, 2 Н), 1.59/1.39 (2*т, 2 Н), 1.18/1.05 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.1504 (423.1507)
Элементарный анализ: С=57.17(56.86);Н=6.48(6.44);N=6.67(6.63);S=7.11(7.59)
Промежуточное соединение 113: inpem-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(3-фторфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 113 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(3-фторфенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.48 (m, 1 Н), 7.48 (т, 1 Н), 7.38 (т, 2 Н), 7.23 (т, 3 Н), 7.23 (т, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.56/3.36 (2*d, 2 Н), 3.29
(m, 2 H), 2.73/2.36 (m, 2 H), 2.73/2.23 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.66 (m, 2 H)
ПРИМЕР 126: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(3-фторфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 126 получают исходя из промежуточного соединения 113 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (m, 1 Н), 7.54 (т, 2 Н), 7.5 (т,
1 Н), 7.41 (т, 1 Н), 7.21 (т, 1 Н), 7.16 (т, 1 Н), 7.14 (т, 1 Н), 4.44/4.31 (2*d, 2 Н), 3.43/3.11 (т, 2 Н), 3.21/2.86 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.11/1.64 (т, 2 Н), 1.86/1.36 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.09 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 435.1841 (435.1848) Элементарный анализ: С=61.58(60.82);Н=5.84(6.50);N=6.51(6.45) Промежуточное соединение 114: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(5-фенил-1,2-оксазол-4-
ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 114 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 219 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 8.6 (s, 1 Н), 7.9 (т, 2 Н), 7.55
(т, 3 Н), 4 (т, 2 Н), 3.6 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 3/2.35 (2т, 2 Н), 2.8/2.5 (2dd, 2 Н),
2 (т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.8 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 127: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(5-фенил-1,2-оксазол-4-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 127 получают исходя из промежуточного соединения 114 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.66 (s, 1 Н), 7.75-7.55 (т, 5 Н), 4.5 (dd, 2 Н), 3.6/3.28 (2т, 2 Н), 3.2/2.9 (dd, 2 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.2/1.7 (2т, 2 Н), 1.85/1.25 (2т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 0.9/0.7 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 408.1661 (408.1688)
Промежуточное соединение 115: трет-Бутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[(5-бром-2-фенилфенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 115 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 5-бром-2-фенилбензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.71 (df, 1 Н), 7.53 (dd, 1 Н), 7.45 (t, 2 Н), 7.4 (dd, 1 Н), 7.3 (d, 2 Н), 7.16 (t, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.58/3.35 (2*d, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 2.74/2.22 (2*т, 2 Н), 2.67/2.34 (2*т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 2-1.7 10 (т, 2 Н), 1.42 (т, 2 Н), 1.4/1.35 (2*s, 27 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.78 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 128: 3-(4-Аминобутил)-1-[(5-бром-2-фенилфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 128 получают исходя из промежуточного соединения 115 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.81 (d, 1 Н), 7.7 (dd, 1 Н), 7.52 (t, 2
Н), 7.49 (t, 1 Н), 7.37 (d, 2 Н), 7.31 (d, 1 Н), 4.4/4.28 (2*d, 2 Н), 3.32/2.88 (2*т, 2 Н), 3.2/3.1 (2*т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.08/1.67 (2*т, 2 Н), 1.88/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.37 (2*т, 2 Н), 1.17/1.08 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 495.1041 (495.1048)
20 Элементарный анализ: С=53.71(53.34);Н=5.72(5.70);N=5.89(5.66)
Промежуточное соединение 116: трет-Бутил 3-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[[2-[4-(трифторметокси)фенил] фенил] метил ]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 116 получают исходя из промежуточных 25 соединений 21 и 286 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.65-7.33 (т, 4 Н), 7.65-7.33
(т, 3 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 3.94 (т, 2 Н), 3.57/3.3 (2*d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.72/2.23
(2*т, 2 Н), 2.72/2.37 (2*т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.4/1.34 (2*s, 24
Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
30 ПРИМЕР 129: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-[4-
(трифторметокси)фенил]фенил]метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (m, 1 Н), 7.54 (ш, 2 Н), 7.44 (s,
4 Н), 7.4 (m, 1 Н), 4.42/4.28 (2*d, 2 Н), 3.4/3.12 (2*ш, 2 Н), 3.2/2.88 (2*ш, 2 Н),
2.94 (ш, 2 Н), 2.1/1.64 (2*ш, 2 Н), 1.86/1.59 (2*ш, 2 Н), 1.59/1.38 (2*ш, 2 Н),
1.15/1.05 (2*ш, 2 Н)
5 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 501.1773 (501.1766)
Элементарный анализ: С=55.71(55.20);Н=5.27(5.64);N=5.62(5.60)
Промежуточное соединение 117: трет-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(4-
фторфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
10 Промежуточное соединение 117 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 271 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 7.49 (dd, 1 Н), 7.42 (dd, 2 Н), 7.29 (t, 2 Н), 7.21 (dt, 1 Н), 7.06 (dd, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.49/3.3 (2*d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.72/2.21 (2*т, 2 Н), 2.69/2.34 (2*т, 2 Н), 1.95-1.7 (массивный, 2 Н), 1.9515 1.7 (массивный, 2 Н), 1.68 (т, 2 Н), 1.41/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 130: 3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
20 Пример 130 получают исходя из промежуточного соединения 117 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.66 (dd, 1 Н), 7.38 (dd, 2 Н), 7.27 (t, 2 Н), 7.25 (df, 1 Н), 7.18 (dd, 1 Н), 4.39/4.28 (2*d, 2 Н), 3.38/3.09 (2*т, 2 Н), 3.18/2.87 (2*т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.09/1.68 (2*т, 2 Н), 1.86/1.6 (2*т, 2 Н), 25 1.6/1.37 (2*т, 2 Н), 1.15/1.07 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 453.1741 (453.1754) Элементарный анализ: С=58.67(58.40);Н=5.99(6.01);N=6.46(6.19) Промежуточное соединение 118: inpem-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-[4-хлор-3-30 (трифторметил)фенил] фенил] метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.9 (d, 1 Н), 7.81 (d, 1 Н), 7.75
(dd, 1 Н), 7.42/7.32 (2т, 3 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.41 (АВ, 2 Н), 3.2 (т, 2 Н), 2.79/2.37
(2т, 2 Н), 2.69/2.27 (2т, 2 Н), 1.95/1.7 (2т, 2 Н), 1.8/1.7 (2т, 2 Н), 1.39 (s, 18 Н),
1.33 (s, 9 Н), 1.27 (т, 2 Н), 1.19 (t, 3 Н), 0.61/0.48 (2т, 2 Н)
5 ПРИМЕР 131: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил] фенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 131 получают исходя из промежуточного соединения 118 в
соответствии с описанной выше методикой D.
10 ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.76 (si, 1 Н), 7.71 (d, 1 Н), 7.63 (т,
1 Н), 7.54 (dl, 1 Н), 7.54 (т, 2 Н), 7.38 (т, 1 Н), 4.31 (АВ, 2 Н), 3.46/3.08 (2т, 2 Н), 3.13/2.83 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.11/1.64 (2т, 2 Н), 1.83/1.34 (2т, 2 Н), 1.57 (т, 2 Н), 1.06 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -62.3
15 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 519.1442 (519.1427)
Элементарный анализ: С=53.40(53.24);Н=4.76(5.24);N=5.43(5.40)
Промежуточное соединение 119: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(3-хлорфенил)фенил] метил]-4-этокси-
4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
20 Промежуточное соединение 119 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 213 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.52 (t, 1 Н), 7.45 (т, 3 Н), 7.4/7.37 (2td, 2 Н), 7.33 (dt, 1 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 3.94 (т, 2 Н), 3.53/3.32 (АВ, 2 Н), 3.25 (т, 2 Н), 2.76/2.37 (2т, 2 Н), 2.7/2.25 (2т, 2 Н), 1.95/1.78 (2т, 2 Н), 1.82/1.75 25 (2т, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.33 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.66/0.57 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 132: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(3-хлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 132 получают исходя из промежуточного соединения 119 в 30 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (m, 1 Н), 7.52 (т, 2 Н), 7.5-7.35 (т, 4 Н), 7.26 (т, 1 Н), 4.33 (АВ, 2 Н), 3.41/3.09 (2т, 2 Н), 3.16/2.81 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.09/1.64 (2т, 2 Н), 1.83/1.34 (2т, 2 Н), 1.56 (т, 2 Н), 1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1556 (451.1553)
Элементарный анализ: С=58.91(58.60);Н=5.83(6.26);N=6.32(6.21) Промежуточное соединение 120: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(4-метилфенил)фенил]метил]-
4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
5 Промежуточное соединение 120 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 288 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.49 (dd, 1 Н), 7.33 (2*т, 2 Н), 7.23 (2*d, 4 Н), 7.18 (dd, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.54/3.35 (2*d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.74/2.2 (2*т, 2 Н), 2.74/2.32 (2*т, 2 Н), 2.36 (s, 3 Н), 1.95-1.75 (т, 2 Н), 1.9510 1.75 (т, 2 Н), 1.41/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.71 (т, 2 Н) ПРИМЕР 133: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 133 получают исходя из промежуточного соединения 120 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (dd, 1 Н), 7.52/7.5 (2*т, 2 Н),
7.39 (dd, 1 Н), 7.35 (d, 2 Н), 7.25 (d, 2 Н), 4.43/4.28 (2*d, 2 Н), 3.36/3.1 (2*dd, 2 Н), 3.22/2.83 (2*dd, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.38 (s, 3 Н), 2.09/1.64 (2*т, 2 Н), 1.86/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.35 (2*т, 2 Н), 1.15/1.05 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 431.2103 (431.2099)
20 Элементарный анализ: С=64.12(64.17);Н=7.45(7.26);N=6.50(6.51)
Промежуточное соединение 121: /"/; Промежуточное соединение 121 получают исходя из промежуточных 25 соединений 21 и 251 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.73 (m, 1 Н), 7.51 (т, 1 Н), 7.51 (т, 1 Н), 7.42/7.35 (т, 2 Н), 7.31 (т, 1 Н), 7.12 (т, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.5-3.2 (т, 2 Н), 3.5-3.2 (т, 2 Н), 2.68/2.12 (т, 2 Н), 2.68/2.35 (т, 2 Н), 1.81 (т, 2 Н), 1.81 (т, 2 Н), 1.42 (2*s, 18 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.35 (2*s, 9 Н), 1.17 (2*t, 3 Н), 0.74 (т, 2 30 Н)
ПРИМЕР 134: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2,4-дихлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400/500 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.63 (ш, 2 Н), 7.6-7.5 (ш, 2
Н), 7.46 (dd, 1 Н), 7.33 (m, 1 Н), 7.3/7.28 (2*d, 1 Н), 4.42/4.19/3.99 (ш, 2 Н),
3.64/3.41/3.14 (т, 2 Н), 3.38/3.12/2.99/2.84 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.14/1.67 (т, 2
Н), 1.9/1.4 (т, 2 Н), 1.58 (т, 2 Н), 1.19/1.11 (т, 2 Н)
5 ЯМР ПС: (400/500 МГц, D20) 5 част, на млн. 132.1, 130.6, 129.5, 127.3, 57,
57, 51.8, 38.6, 27, 26.4, 24.5, 20
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 485.1166 (485.1163) Элементарный анализ: С=54.26(54.44);Н=5.33(5.61);N=5.83(5.77) Промежуточное соединение 122: /"/; метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 122 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 282 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.5 (d, 1 Н), 7.4-7.2 (т, 2 Н), 15 7.4-7.2 (т, 1 Н), 7.09 (т, 1 Н), 7.09 (т, 2 Н), 7.01 (t, 1 Н), 3.96 (т, 2 Н), 3.7 (s, 3 Н), 3.42 (т, 2 Н), 3.34 (dd, 2 Н), 2.73/2.23 (т, 2 Н), 2.73/2.46 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.47 (s, 18 Н), 1.42 (т, 2 Н), 1.4 (s, 9 Н), 1.21 (t, 3 Н), 0.96 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 135: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(2-20 метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 135 получают исходя из промежуточного соединения 122 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.1 (т, 4 Н), 7.7-7.1 (т, 4 Н), 4.4-3.9 (т, 2 Н), 3.74 (s, 3 Н), 3.7-3 (т, 2 Н), 3.25-2.65 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.325 1.3 (т, 2 Н), 2.3-1.3 (т, 2 Н), 1.61 (т, 2 Н), 1.3-0.9 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 447.2031 (447.2048)
Элементарный анализ: С=62.34(61.87);Н=6.65(7.00);N=6.46(6.27)
Промежуточное соединение 123: /"/; Промежуточное соединение 123 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 281 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.49 (d, 1 Н), 7.35 (т, 2 Н), 7.35 (т, 1 Н), 7.21 (d, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.89 (d, 1 Н), 6.86 (si, 1 Н), 3.93 (т, 2
Н), 3.79 (s, 3 Н), 3.55/3.37 (2*d, 2 Н), 3.29 (m, 2 Н), 2.74/2.21 (m, 2 Н), 2.74/2.33 (m, 2 Н), 2-1.7 (m, 2 Н), 2-1.7 (m, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.37 (m, 2 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.68 (m, 2 Н)
ПРИМЕР 136: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(3-5 метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 136 получают исходя из промежуточного соединения 123 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (m, 1 Н), 7.53 (т, 2 Н), 7.46 (t, 1 Н), 7.4 (т, 1 Н), 7.07 (dd, 1 Н), 6.95 (т, 2 Н), 4.43/4.28 (2*d, 2 Н), 3.84 (s, 3 Н), 10 3.38/3.1 (т, 2 Н), 3.2/2.85 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.1/1.64 (т, 2 Н), 1.86/1.36 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.13/1.06 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 447.2064 (447.2048)
Элементарный анализ: С=61.90(61.87);Н=6.25(7.00);N=6.35(6.27)
Промежуточное соединение 124: /"/; Промежуточное соединение 124 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 289 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.49 (dd, 1 Н), 7.33 (2*т, 2 20 Н), 7.31 (d, 2 Н), 7.27 (d, 2 Н), 7.21 (dd, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.6/3.35 (2*d, 2 Н), 3.33 (т, 2 Н), 2.95 (hept., 1 Н), 2.73/2.23 (2*т, 2 Н), 2.73/2.34 (2*т, 2 Н), 1.9-1.75 (т, 2 Н), 1.9-1.75 (т, 2 Н), 1.41/1.32 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.25 (d, 6 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 137: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(4-пропан-2-25 илфенил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 137 получают исходя из промежуточного соединения 124 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.61 (dd, 1 Н), 7.52 (2*t, 2 Н), 7.43 (d, 2 Н), 7.38 (dd, 1 Н), 7.29 (d, 2 Н), 4.42/4.24 (2*d, 2 Н), 3.35/3.11 (2*т, 2 Н), 30 3.22/2.83 (2*т, 2 Н), 2.97 (т, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.09/1.67 (2*т, 2 Н), 1.85/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.35 (2*т, 2 Н), 1.24 (d, 6 Н), 1.15/1.05 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 459.2418 (459.2412)
Элементарный анализ: С=65.54(65.49);Н=7.39(7.69);N=6.12(6.11)
Промежуточное соединение 125: трет-Бутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-(1Н-индазол-4-илметил)-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 125 получают исходя из промежуточного 5 соединения 21 и 1Н-индазол-4-карбальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 13.01 (s, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 7.44 (d, 1 Н), 7.27 (dd, 1 Н), 6.99 (d, 1 Н), 3.98 (т, 2 Н), 3.93/3.71 (2*d, 2 Н), 3.29/3.16 (т, 2 Н), 3.03/2.37 (т, 2 Н), 2.83/2.52 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 10 Н), 1.38 (s, 18 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.24/1.1 (т, 2 Н), 1.21 (t, 3 Н), 0.65/0.51 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 138: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-(1Н-индазол-4-илметил)-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 138 получают исходя из промежуточного соединения 125 в
соответствии с описанной выше методикой D.
15 ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.29 (s, 1 Н), 7.71 (dl, 1 Н), 7.49
(dd, 1 Н), 7.3 (dl, 1 Н), 4.65 (АВ, 2 Н), 3.71/3.39 (2т, 2 Н), 3.56/3.21 (2т, 2 Н), 2.87 (т, 2 Н), 2.19/1.74 (2т, 2 Н), 1.91/1.45 (2т, 2 Н), 1.54 (квинт., 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 381.1707 (381.1691)
20 Элементарный анализ: С=53.52(53.68);Н=6.73(6.62);N=14.77(14.73)
Промежуточное соединение 126: трет-Бутил 3-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[3-(4-хлорфенил)пиридин-4-ил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 126 получают исходя из промежуточного 25 соединения 21 и 3-(4-хлорфенил)пиридин-4-карбальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.57 (d, 1 Н), 8.42 (s, 1 Н), 7.56 (d, 2 Н), 7.54 (d, 1 Н), 7.44 (d, 2 Н), 3.94 (т, 2 Н), 3.53 (АВ, 2 Н), 3.36 (т, 2 Н), 2.7/2.45 (2т, 2 Н), 2.7/2.26 (2т, 2 Н), 1.89 (т, 4 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.41 (т, 2 30 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.78 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 139: 3-(4-Аминобутил)-1-[[3-(4-хлорфенил)пиридин-4-ил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.62 (d, 1 Н), 8.54 (s, 1 Н), 7.67 (d,
1 Н), 7.58 (d, 2 Н), 7.38 (d, 2 Н), 4.46/4.35 (2*d, 2 Н), 3.47/3.12 (2*ш, 2 Н),
3.17/2.95 (2*ш, 2 Н), 2.95 (ш, 2 Н), 2.15/1.68 (2*ш, 2 Н), 1.87/1.61 (2*ш, 2 Н),
1.59/1.38 (2*ш, 2 Н), 1.08 (ш, 2 Н)
5 ЯМР 31Р: (400 МГц. D20) 5 част, на млн. 25.1
ЯМР 13С: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 147.4, 146.1, 128.3, 126.4, 122.2, 55, 53.2, 49.9, 36, 24.3, 23.9, 22.1, 17.3
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 452.1516 (452.1505)
Элементарный анализ: С=55.97(55.82);Н=5.86(6.02);N=9.28(9.30)
10 Промежуточное соединение 127: трет-Бутил 3-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(3-фенил-1-бензотиофен-2-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 127 получают исходя из промежуточных
соединений 21 и 283 в соответствии с описанной выше методикой F.
15 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.95 (m, 1 Н), 7.55 (t, 2 Н),
7.47 (t, 1 Н), 7.45-7.3 (т, 3 Н), 7.45-7.3 (т, 2 Н), 4.05 (т, 2 Н), 3.81 (dd, 2 Н), 3.42/3.33 (т, 2 Н), 2.88/2.53 (т, 2 Н), 2.88/2.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.49 (т, 2 Н), 1.39 (s, 27 Н), 1.23 (t, 3 Н), 1.14/1.02 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 140: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(3-фенил-1-20 бензотиофен-2-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 140 получают исходя из промежуточного соединения 127 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.97 (d, 1 Н), 7.56 (т, 3 Н), 7.49 (d, 1 Н), 7.45 (t, 1 Н), 7.35 (т, 1 Н), 7.35 (т, 2 Н), 4.6/4.51 (dd, 2 Н), 3.55/3.18 (т, 2 25 Н), 3.26/2.9 (т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.18/1.68 (т, 2 Н), 1.86/1.34 (т, 2 Н), 1.56 (т, 2 Н), 1.04 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 473.1669 (473.1663)
Элементарный анализ:
С=61.52(61.00);Н=5.76(6.19);N=5.51(5.93);S=6.56(6.79)
30 ПРИМЕР 141: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(3-
фенилфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 1.19-1А (ш, 9 Н), 4.49 (m, 1 Н),
4.29 (d, 1 Н), 3.76 (m, 1 Н), 3.51 (dd, 1 Н), 3.39 (m, 1 Н), 3.13 (dd, 1 Н), 2.89 (ш, 2
Н), 2.27 (m, 1 Н), 1.92 (m, 1 Н), 1.79 (m, 1 Н), 1.58 (массивный, 2 Н), 1.48 (m, 1
Н), 1.21 (m, 1 Н), 1.09 (m, 1 Н)
5 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 417.1937 (417.1943)
Элементарный анализ: С=64.07(63.45);Н=6.72(7.02);N=6.86(6.73)
ПРИМЕР 142: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(4-фенилбутил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 142 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 410 фенилбутаналя в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.29 (t, 2 Н), 7.21 (d, 2 Н), 7.19 (t, 1 Н), 3.5 (m, 1 Н), 3.41 (dd, 1 Н), 3.2 (т, 1 Н), 3.07 (т, 2 Н), 3 (т, 1 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.61 (т, 2 Н), 2.19 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.75-1.1 (т, 10 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 383.2092 (383.2099)
15 Элементарный анализ: С=59.51(59.67);Н=8.12(8.17);N=7.34(7.33)
ПРИМЕР 143: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-(5-фенилпентил)-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 143 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 5-
фенилпентаналя в соответствии с описанными выше методиками F и D.
20 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.33 (t, 2 Н), 7.26 (d, 1 Н), 7.21 (t, 1
Н), 3.6 (m, 1 Н), 3.52 (dd, 1 Н), 3.28 (т, 1 Н), 3.1 (т, 3 Н), 2.99 (т, 2 Н), 2.62 (t, 2 Н), 2.22 (т, 1 Н), 1.98 (т, 1 Н), 1.8-1.6 (массивный, 2 Н), 1.8-1.15 (т, 10 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 397.2251 (397.2256)
Элементарный анализ: С=61.01(60.59);Н=7.98(8.39);N=7.12(7.07)
25 ПРИМЕР 145: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-
метил8иНапу1фенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 145 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-формилтиоанизола в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.41/7.37 (2*d, 4 Н), 4.38/4.17 (2*d, 30 2 Н), 3.7/3.31 (2*т, 2 Н), 3.45/3.09 (2*т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.49 (s, 3 Н), 2.22/1.78 (2*т, 2 Н), 1.92/1.59 (2*т, 2 Н), 1.58/1.47 (2*т, 2 Н), 1.22/1.1 (2*т, 2 Н)
Элементарный анализ: С=52.52(52.84);Н=6.70(7.04);N=7.35(7.25);S=8.34(8.30)
ПРИМЕР 146: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3-карбоксифенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
5 Пример 146 получают исходя из промежуточного соединения 21 и метил-3-
формилбензоата в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.03 (2*т, 2 Н), 7.7 (d, 1 Н), 7.59 (t, 1 Н), 4.52/4.3 (2*d, 2 Н), 3.75/3.4 (2*т, 2 Н), 3.4/3.12 (2*т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.25/1.81 (2*т, 2 Н), 1.95/1.58 (2*т, 2 Н), 1.62-1.43 (массивный, 2 Н), 1.2/1.1 10 (2*т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 385.1522 (385.1528) Элементарный анализ: С=53.60(53.12);Н=6.54(6.56);N=7.42(7.29) ПРИМЕР 147: 3-(4-Аминобутил)-1-[(4-карбоксифенил)метил]-4-15 гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 147 получают исходя из промежуточного соединения 21 и метил-4-формилбензоат в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8 (d, 2 Н), 7.6 (d, 2 Н), 4.52/4.3 (2*d, 2 Н), 3.75/3.4 (2*т, 2 Н), 3.45/3.13 (dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.28/1.8 (2*т, 2 20 Н), 1.9/1.55 (2*т, 2 Н), 1.55/1.5 (т, 2 Н), 1.2/1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 385.1524 (385.1528)
Элементарный анализ: С=52.66(53.12);Н=6.04(6.56);N=7.33(7.29)
ПРИМЕР 148: 3-(4-Аминобутил)-1-[[4-(дифторметокси)фенил]метил]-4-
гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
25 Пример 148 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-
(дифторметокси)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5 (d, 2 Н), 7.25 (d, 2 Н), 6.83 (t, 1 Н), 4.4/4.22 (2*d, 2 Н), 3.7/3.32 (dd, 2 Н), 3.45/3.1 (dd, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 30 2.25/1.78 (2*т, 2 Н), 1.9/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.46 (2*т, 2 Н), 1.22/1.1 (2*т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 407.1551 (407.1547) Элементарный анализ: С=50.33(50.25);Н=5.97(6.20);N=7.02(6.89)
ПРИМЕР 149: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(18)-1-фенил этил |-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 149 получают исходя из промежуточного соединения 21 и
ацетофенона в соответствии с описанными выше методиками F и D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5 (т, 5 Н), 4.67 (квадр., 1 Н),
3.72/3.53 (2*т, 1 Н), 3.62/3.41 (2*т, 1 Н), 3.29/3.13 (2*т, 1 Н), 3.09-2.9 (т, 1 Н), 3.09-2.9 (т, 2 Н), 2.28/2.11 (2*т, 1 Н), 2-1.65 (т, 1 Н), 2-1.65 (т, 2 Н), 1.7 (2*d, 3 Н), 1.7-1.05 (т, 2 Н), 1.7-1.05 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 26.4/26.2
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 355.1807 (355.1781)
Элементарный анализ: С=57.43(57.62);Н=7.57(7.68);N=7.96(7.90) ПРИМЕР 150: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 150 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3,415 дифторбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.46-7.22 (т, 3 Н), 4.28 (АВ, 2 Н),
3.69/3.42 (2т, 2 Н), 3.34/3.1 (m+dd, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.23/1.77 (2т, 2 Н),
1.92/1.46 (2т, 2 Н), 1.59 (квинт., 2 Н), 1.22/1.09 (2т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -135.5
20 ЯМР 31Р: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 23
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 377.1416 (377.1441) Элементарный анализ: С=50.40(51.06);Н=6.20(6.16);N=7.38(7.44) ПРИМЕР 151: 3-(4-Аминобутил)-1-[[3-[(диметиламино)метил]-4-гидроксифенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая 25 кислота
Пример 151 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-(диметиламинометил)-4-гидрокси-бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.45 (d, 1 Н), 7.43 (s, 1 Н), 7.02 (d, 30 1 Н), 4.35/4.18 (2*d, 2 Н), 4.32/4.28 (2*d, 2 Н), 3.7/3.3 (2*т, 2 Н), 3.44/3.08 (dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.8 (d, 6 Н), 2.2/1.75 (2*т, 2 Н), 1.9/1.45 (2*т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.1 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 414.2155 (414.2157)
Элементарный анализ: С=46.97(47.82);Н=5.90(6.31);N=7.67(7.97)
ПРИМЕР 152: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-фторфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 152 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-
фторбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
5 ЯМР ]Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5 (т, 2 Н), 7.26 (т, 2 Н), 4.41 (si,
2 Н), 3.7/3.35 (2т, 2 Н), 3.52/3.21 (2т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.22/1.77 (2т, 2 Н), 1.95/1.49 (2т, 2 Н), 1.61 (квинт., 2 Н), 1.28/1.14 (2т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -115
ЯМР 31Р: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.6
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 359.1530 (359.1535)
Элементарный анализ: С=53.34(53.63);Н=6.46(6.75);N=7.77(7.82)
ПРИМЕР 153: 3-(4-Аминобутил)-1-[(3-фторфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 153 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 315 фторбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.48 (m, 1 Н), 7.24 (т, 3 Н), 4.31 (АВ, 2 Н), 3.71/3.35 (2т, 2 Н), 3.45/3.12 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.24/1.77 (2т, 2 Н), 1.93/1.46 (2т, 2 Н), 1.58 (квинт., 2 Н), 1.22/1.1 (2т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -112
20 ЯМР 31Р: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 22.9
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 359.1536 (359.1535)
Элементарный анализ: С=53.15(53.63);Н=6.41(6.75);N=7.83(7.82)
ПРИМЕР 154: 3-(4-Аминобутил)-1-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]-4-
гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
25 Пример 154 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(Вос-
амино)пиридин-5-карбоксальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.97 (d, 1 Н), 7.61 (dd, 1 Н), 6.71 (d, 1 Н), 4.18 (АВ, 2 Н), 3.67/3.29 (2т, 2 Н), 3.42/3.05 (2т, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 30 2.22/1.77 (2т, 2 Н), 1.93/1.47 (2т, 2 Н), 1.59 (квинт., 2 Н), 1.25/1.11 (2т, 2 Н) ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 23.2 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 357.1696 (357.1691) Элементарный анализ: С=51.09(50.56);Н=6.51(7.07);N=15.78(15.72)
ПРИМЕР 155: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-феноксифенил)-метил|-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 155 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-
феноксибензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
5 ЯМР ]Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.47 (t, 1 Н), 7.41 (t, 2 Н), 7.27-7.09
(т, 4 Н), 7.05 (d, 2 Н), 4.27 (АВ, 2 Н), 3.68/3.3 (2т, 2 Н), 3.46/3.07 (2т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.23/1.76 (2т, 2 Н), 1.93/1.46 (2т, 2 Н), 1.6 (квинт., 2 Н), 1.15 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.8
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 433.1894 (433.1892)
10 Элементарный анализ: С=61.51(61.10);Н=6.57(6.76);N=6.61(6.48)
ПРИМЕР 156: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-хлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 156 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(4-
хлорфенил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
15 ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 1.611.5211Л (т, 3 Н), 7.52/7.34 (2d,
4 Н), 4.35 (АВ, 2 Н), 3.4/3.1 (2т, 2 Н), 3.17/2.86 (2т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.09/1.64 (2т, 2 Н), 1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.58 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1559 (451.1553)
Элементарный анализ: С=58.24(58.60);Н=5.82(6.26);N=6.48(6.21)
20 ПРИМЕР 157: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-бромфенил)метил]-4-гидрокси-4-
оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 157 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-бромбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75 (dl, 1 Н), 7.53 (dd, 1 Н), 7.45 25 (tl, 1 Н), 7.39 (td, 1 Н), 4.44 (АВ, 2 Н), 3.74/3.43 (2т, 2 Н), 3.5/3.28 (2т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.24/1.79 (2т, 2 Н), 1.95/1.5 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.26/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 419.0732 (419.0735)
Элементарный анализ: С=45.33(45.84);Н=5.29(5.77);N=7.00(6.68)
ПРИМЕР 159: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-оксо-1,3-30 дигидротс1о1-5-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.35 (d, 1 Н), 7.3 (dd, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 4.35/4.15 (dd, 2 Н), 3.7/3.3 (2т, 2 Н), 3.6 (dd, 2 Н), 3.4/3.1 (2dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.2/1.75 (2т, 2 Н), 1.9/1.45 (2т, 2 Н), 1.58 (т, 2 Н), 1.3-1 (2т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 396.1692 (396.1688) Элементарный анализ: С=54.70(54.68);Н=6.42(6.63);N=10.57(10.63) ПРИМЕР 160: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 160 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.26 (d, 1 Н), 7.72 (т, 2 Н), 7.65 (d,
1 Н), 4.78/4.36 (2*d, 2 Н), 4/3.55 (т, 2 Н), 3.44/3.25 (т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.5 (s,
3 Н), 2.31/1.88 (т, 2 Н), 1.88/1.49 (т, 2 Н), 1.58 (т, 2 Н), 1.22/1.02 (т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 423.1801 (423.1797) Элементарный анализ: С=53.57(54.02);Н=6.25(6.44);N=12.77(13.26) ПРИМЕР 161: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-[2-метил-5-
(трифторметил)пиразол-3-ил]фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-
карбоновая кислота
Пример 156 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-[1-
метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензальдегида в соответствии с
описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.71 (d, 1 Н), 7.67 (t, 1 Н), 7.63 (t, 1
Н), 7.48 (d, 1 Н), 6.83 (s, 1 Н), 4.3/4.18 (dl, 2 Н), 3.53/3.21 (т, 2 Н), 3.27 (s, 3 Н),
3.27/3.03 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.18/1.71 (т, 2 Н), 2.18/1.43 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2
Н), 1.18/1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 489.1903 (489.1878) Элементарный анализ: С=51.66(51.64);Н=5.61(5.78);N=11.25(11.47) ПРИМЕР 162: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2,4-дифторфенил)фенил]метил]-
4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 162 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 287 в
Н), 2.93 (m, 2 Н), 2.15/1.66 (2*m, 2 Н), 1.88/1.6 (2*m, 2 Н), 1.6/1.38 (2*m, 2 Н),
1.15/1.05 (2*m, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 453.1745 (453.1754)
Элементарный анализ: C=58.27(58.40);H=6.09(6.01);N=6.17(6.19)
5 ПРИМЕР 163: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-фтор-6-(4-гидроксифенил)фенил]-
метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 163 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-фтор-
6-(4-гидроксифенил)бензальдегида в соответствии с описанными выше
методиками F и D.
10 ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.52 (m, 1 Н), 7.27 (т, 1 Н), 7.22 (d,
2 Н), 7.19 (т, 1 Н), 6.98 (d, 2 Н), 4.41 (dd, 2 Н), 3.45/3.09 (т, 2 Н), 3.16/2.9 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.09/1.64 (т, 2 Н), 1.86/1.35 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1813 (451.1798)
15 Элементарный анализ: С=58.33(58.66);Н=5.35(6.27);N=6.49(6.22)
ПРИМЕР 164: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 164 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 279 в
соответствии с описанными выше методиками F и D.
20 ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.2-7.9 (s, 3 Н), 7.45 (d, 1 Н),
7.3 (т, 2 Н), 7.15 (d, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.95 (s, 1 Н), 6.8 (dd, 1 Н), 6.05 (s, 2 Н), 3.5 (d, 1 Н), 3.4 (d, 1 Н), 2.9 (т, 1 Н), 2.7 (t, 2 Н), 2.55 (т, 1 Н), 2.3 5 (т, 1 Н), 2.25 (т, 1 Н), 1.7 (т, 1 Н), 1.6-1 (т, 7 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 461.1854 (461.1841)
25 Элементарный анализ: С=60.04(59.99);Н=6.06(6.35);N=5.62(6.08)
ПРИМЕР 165: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 165 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-(6-метокси-3-пиридинил)бензальдегида в соответствии с описанными выше 30 методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.05 (s, 1 Н), 7.75 (dd, 1 Н), 7.6 (т, 1 Н), 7.5 (т, 2 Н), 7.35 (т, 1 Н), 6.95 (d, 1 Н), 4.4 (d, 1 Н), 4.25 (d, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.55-3.3 (т, 1 Н), 3.3-3.1 (т, 1 Н), 3.1 (т, 1 Н), 2.95 (t, 2 Н), 2.85 (т, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.75-1.5 (т, 3 Н), 1.35 (т, 1 Н), 1.2-0.95 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 448.1996 (448.2001) Элементарный анализ: С=59.45(59.05);Н=6.75(6.76);N=9.12(9.39) ПРИМЕР 166: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)фенил]метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
5 Пример 166 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 237 в
соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (300/400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7 (dd, 1 Н), 7.6 (s, 1 Н), 7.67.3 (2*т, 2 Н), 6.7 (d, 1 Н), 4.35 (т, 2 Н), 3.6-3.4 (т, 1 Н), 3.4-3.05 (т, 2 Н), 3 (т, 1 Н), 2.9 (t, 2 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.7 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.4 (т, 1 10 Н), 1.25-0.95 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 434.1860 (434.1844)
Элементарный анализ: С=58.86(58.19);Н=6.27(6.51);N=9.89(9.69)
ПРИМЕР 167: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-имидазо[1,2-
а]пиридин-3-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
15 Пример 167 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 227 в
соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.98 (d, 1 Н), 7.68 (s, 1 Н), 7.65 (d,
1 Н), 7.65 (т, 2 Н), 7.52 (т, 1 Н), 7.45 (dd, 1 Н), 7.22 (т, 1 Н), 6.98 (t, 1 Н), 4.25 (т, 2 Н), 3.45/3.1 (2*т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.12/1.55 (2*т, 2 Н),
20 1.8/1.55 (2*т, 2 Н), 1.55/0.95 (2*т, 2 Н), 1.28/0.95 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 457.2004 (457.20046)
Элементарный анализ: С=59.82(60.52);Н=5.48(6.40);N=11.98(12.27)
ПРИМЕР 168: 3-(4-Аминобутил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-4-
оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
25 Пример 168 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-
хлорбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.58/7.53 (2*d, 2 Н), 7.48/7.4 (2*т,
2 Н), 4.44 (т, 2 Н), 3.71/3.41 (2*т, 2 Н), 3.51/3.28 (2*т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.22/1.78 (2*т, 2 Н), 1.95/1.61 (2*т, 2 Н), 1.6/1.49 (2*т, 2 Н), 1.28/1.11 (2*т, 2
30 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -25.5 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 375.1235 (375.1240) Элементарный анализ: С=51.58(51.27);Н=6.22(6.45);N=7.65(7.47)
ПРИМЕР 169: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(1Л)-1-фенил этил |-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 169 получают исходя из промежуточного соединения 21 и
ацетофенона в соответствии с описанными выше методиками F и D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5 (т, 5 Н), 4.67 (квадр., 1 Н),
3.72/3.53 (2*т, 1 Н), 3.62/3.41 (2*т, 1 Н), 3.29/3.13 (2*т, 1 Н), 3.09-2.9 (т, 1 Н), 3.09-2.9 (т, 2 Н), 2.28/2.11 (2*т, 1 Н), 2-1.65 (т, 1 Н), 2-1.65 (т, 2 Н), 1.7 (2*d, 3 Н), 1.7-1.05 (т, 2 Н), 1.7-1.05 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 26.4/26.2
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 355.1783 (355.1786)
Элементарный анализ: С=58.22(57.62);Н=7.85(7.68);N=8.04(7.90) ПРИМЕР 170: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 170 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 215 фенилбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 7.65-7.3 (т, 6 Н), 4.33 (АВ, 2 Н), 3.43-3 (т, 3 Н), 2.92 (dd, 1 Н), 2.82 (т, 2 Н), 2.06/1.57 (2т, 2 Н), 1.83/1.33 (2т, 2 Н), 1.57 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 417.1945 (417.1943)
20 Элементарный анализ: С=63.68(63.45); Н=6.84(7.02); N=6.85(6.73)
ПРИМЕР 171: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(фуран-3-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 171 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 290 в
соответствии с описанными выше методиками F и D.
25 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.68 (m, 1 Н), 7.65 (т, 1 Н), 7.58-
7.44 (т, 4 Н), 6.63 (т, 1 Н), 4.49/4.4 (2*d, 2 Н), 3.5/3.22 (2*т, 2 Н), 3.34/3.01 (2*т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.1/1.68 (2*т, 2 Н), 1.69/1.6 (2*т, 2 Н), 1.59/1.41 (2*т, 2 Н), 1.18/1.08 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 407.1736 (407.1735)
30 Элементарный анализ: С=59.20(59.11);Н=7.12(6.70);N=7.00(6.89)
ПРИМЕР 172: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(3-гидроксифенил)фенил]-метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 172 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 281 в 5 соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.52 (т, 2 Н), 7.39 (т, 1 Н), 7.39
(т, 1 Н), 7.29 (d, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.9 (dl, 1 Н), 6.85 (si, 1 Н), 4.44/4.29 (d, 2 Н),
3.38/3.13 (т, 2 Н), 3.2/2.85 (т, 2 Н), 3.13/1.36 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.1-1.65 (т,
2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.13/1.05 (т, 2 Н)
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 433.1895 (433.1892)
Элементарный анализ: C=61.64(61.10);H=6.51(6.76);N=6.73(6.48)
ПРИМЕР 173: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-хлорфенил)-4-фторфенил]-метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 173 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 220 в 15 соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.59 (dd, 1 Н), 7.51 (d, 2 Н), 7.32 (d, 2 Н), 7.23 (td, 1 Н), 7.14 (dd, 1 Н), 4.3 (АВ, 2 Н), 3.37/3.06 (2т, 2 Н), 3.11/2.81 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.06/1.62 (2т, 2 Н), 1.83/1.33 (2т, 2 Н), 1.56 (т, 2 Н), 1.05 (т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 469.1470 (469.1459)
Элементарный анализ: С=56.07(56.35);Н=5.39(5.80);N=6.03(5.97) ПРИМЕР 174: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пропан-2-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 174 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 225 изопропилбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.49 (d, 1 Н), 7.45 (t, 1 Н), 7.38 (d, 1
Н), 7.28 (t, 1 Н), 4.39 (dd, 2 Н), 3.65 (dd, 1 Н), 3.5 (dd, 1 Н), 3.35 (m, 1 Н), 3.21 (dd,
1 Н), 3.09 (т, 1 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.17 (т, 1 Н), 1.93 (т, 1 Н), 1.74 (т, 1 Н), 1.58
(т, 2 Н), 1.47 (т, 1 Н), 1.24 (т, 1 Н), 1.2/1.18 (2*s, 6 Н), 1.1 (т, 1 Н)
30 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 383.2097 (383.2099)
Элементарный анализ: С=59.45(59.67);Н=8.00(8.17);N=7.60(7.33)
ПРИМЕР 175: 3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(3,4-дихлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 175 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 215 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР ]Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (d, 1 Н), 7.6 (m, 1 Н), 7.54 (d, 1 Н), 7.52 (т, 2 Н), 7.37 (т, 1 Н), 7.24 (dd, 1 Н), 4.34 (АВ, 2 Н), 3.45/3.07 (2т, 2 Н), 3.12/2.83 (2т, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.1/1.63 (2т, 2 Н), 1.84/1.33 (2т, 2 Н), 1.57 (т, 2 Н), 1.04 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 485.1158 (485.1163)
Элементарный анализ: С=54.91(54.44);Н=5.37(5.61);N=5.35(5.77)
ПРИМЕР 176: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(3-фенилтиофен-2-ил)метил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 176 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 284 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (d, 1 Н), 7.49 (t, 2 Н), 7.44 (t, 1 Н), 7.4 (d, 2 Н), 7.17 (d, 1 Н), 4.6 (АВ, 2 Н), 3.52/3.13 (2т, 2 Н), 3.13/2.73 (2т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.12/1.66 (2т, 2 Н), 1.81/1.26 (2т, 2 Н), 1.55 (т, 2 Н), 0.97 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.1525 (423.1507)
Элементарный анализ: С=56.76(56.86);Н=6.46(6.44);N=7.19(6.63);S=7.30(7.59)
Методика G: Хиральное разделение диастереоизомеров промежуточного соединения 20Ь
Промежуточное соединение 128: /"/; В трёхгорлую колбу объёмом 1 л, оснащенную механической мешалкой, последовательно под атмосферой аргона вводят ДМСО (30 мл) и 60%-ый NaH (6.78 г, 186.6 ммолей, 1.6 экв.). Колбу выдерживают при комнатной температуре с использованием водяной бани. Раствор промежуточного соединения 204 (41.1 г, 116.7 ммолей, 1.1 экв.) в ДМСО (25 мл) затем добавляют по каплям в течение 5 минут. Затем добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 19 (37.54 г, 106 ммолей) в ДМСО (100 мл), поддерживая температуру ниже 20°С. На самом деле, добавление вызывает значительное нагревание и сильное
утолщение реакционной среды. После окончания добавления, затем добавляют 100 мл безводного ТГФ для поддержания перемешивания. Через 3 ч. реакционную смесь охлаждают при помощи бани с ледяной водой и гидролизуют путем добавления 500 мл насыщенного раствора NH4CI. После чего 5 смесь экстрагируют посредством AcOEt (3 х 300 мл). После этого органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl (2 х 300 мл), и сушат над MgSC> 4 перед концентрированием под сниженным давлением, чтобы получить твердое вещество желтоватого цвета (69.94 г), смесь из 4 диастереоизомеров. 4 диастереоизомера промежуточного соединения 20Ь 10 разделяют на 2,5 кг хиральной колонке типа (i?,i?)-Whelk-0-l в партиях по 8 г, каждая партия требует 2 пропускания при следующих условиях: Ге пропускание:
Смесь, содержащую 4 диастереоизомера промежуточного соединения 20Ь (8 г сырого продукта), осаждают на хиральной колонке типа (i?,i?)-Whelk-0-l в 15 2.5 кг, применяя в качестве подвижной фазы ДХМ/гептан (55:45) + 10% NEt3, чтобы выделить диастереоизомер 4 (присвоенный номер, соответствующий порядку выхода из колонки) промежуточного соединения 20Ь. 2"е пропускание:
Смесь, содержащую 3 диастереоизомера, оставшихся от промежуточного 20 соединения 20Ь, осаждают на хиральной колонке типа (i?,i?)-Whelk-0-l в 2.5 кг применяя в качестве подвижной фазы МТВЕ + 10% ДЭА, чтобы выделить диастереоизомер 2.
После 9 впрыскиваний, фракции, содержащие диастереоизомеры 2 и 4 промежуточного соединения 20Ь, затем собирают и выпаривают под сниженным 25 давлением, чтобы получить промежуточное соединение 128 (25.2 г, 40.3 ммолей), четвертичный углерод конфигурации (S) с выходом 38%.
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.3 (т, 5 Н), 4 (т, 2 Н), 3.6 (d,
1 Н), 3.4 (d, 1 Н), 3.35 (т, 2 Н), 2.9 (т, Ш), 2.8 (dd, 1 Н), 2.45 (dd, 1 Н), 2.3 (т, 1
Н), 1.9 (т, 4 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.38 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.8 (3, 2 Н).
30 ИК (см"1): 1760-1680 см"1 (С=0), 1124 см"1 (Р=0), 1124 см_1(С-0-С).
Промежуточное соединение 129: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
В колбе объемом 500 мл при температуре окружающей среды и под 5 потоком аргона последовательно вводят промежуточное соединение 128 (30.35 г, 48.6 молей), этанол (200 мл), Pd/C (3.03 г, 10 мас.%) и 37%-ую НС1 (3 мл, 0.8 экв.). Затем аргон заменяют атмосферой водорода. Реакцию подвергают ЖХ/МС. Через 4 ч. реакция является завершенной, и катализатор отфильтровывают на стекловолокне. Фильтрат выпаривают досуха, чтобы получить желтое масло, 10 которое экстрагируют при помощи AcOEt (200 мл) и посредством 10%-го раствора NaHCCb (200 мл). После отстаивания, водную фазу экстрагируют при помощи AcOEt (3 х 100 мл). Органические фазы объединяют, затем промывают насыщенным раствором NaCl (400 мл), сушат над MgS04 и концентрируют, чтобы получить промежуточное соединение 129 в виде твердого вещества 15 белого цвета (23.12 г, 43.24 ммолей) с выходом 89%.
ЯМР 1Я: (ДМСО-de, 400 МГц) 5 4.01 до 3.88 (т, 2 Н), 3.47 (т, 2 Н), 2.952.68 (2т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.23 (т, 1 Н), 1.92-1.68 (т, 4 Н), 1.48 (т, 2 Н), 1.44 (s, 9 Н), 1.41 (s, 9 Н), 1.3 (s, 9 Н), 1.27/0.97 (2т, 2 Н), 1.24/0.97 (2t, 3 Н).
ИК (см"1): 1715-1692 см"1 (С=0), 1125 см_1(С-0-С).
20 ПРИМЕР 177: (38)-3-(4-Аминобутил)-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-
азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 177 получают исходя из промежуточного соединения 128 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.49 (т, 5 Н), 4.41/4.21 (2d, 2 Н), 25 3.7/3.32 (2т, 2 Н), 3.5/3.1 (2т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.22/1.78 (2т, 2 Н), 1.92 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.45 (т, 1 Н), 1.22/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 341.1638 (341.1630)
Элементарный анализ: С=56.43(56.46);Н=7.33(7.40);N=8.20(8.23)
ВО-45.630 (589 нм, Т=20°С, С=1.1)
30 Промежуточное соединение 131: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(3,4-диметоксифенил)-4-фторфенил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.5 (dd, 1 Н), 7.15 (m, 1 Н),
7.05 (ш, 2 Н), 6.9 (ш, 2 Н), 3.95 (ш, 2 Н), 3.8 (2s, 6 Н), 3.55 (d, 1 Н), 3.35 (d, 1 Н),
3.3 (ш, 2 Н), 2.85-2.65 (ш, 2 Н), 2.35 (dd, 1 Н), 2.25 (m, 1 Н), 2-1.75 (ш, 4 Н), 1.45-
1.3 (ш, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.8-0.6 (ш, 2 Н).
5 ПРИМЕР 179: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(3,4-диметоксифенил)-4-
фторфенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 179 получают исходя из промежуточного соединения 131 в
соответствии с описанной выше методикой D.
10 ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (dd, 1 Н), 7.2 (td, 1 Н), 7.1 (m, 1
Н), 7 (dd, 1 Н), 6.9 (dd, 1 Н), 4.4/4.25 (2 d, 2 Н), 3.8 (2 s, 6 Н), 3.35 (т, 1 Н), 3.22.75 (т, 5 Н), 2.05 (т, 1 Н), 1.8 (т, 1 Н), 1.6 (т, 3 Н), 1.3 (т, 1 Н), 1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 495.2056 (495.2060)
Элементарный анализ: С=58.64(58.29);Н=6.44(6.52);N=5.72(5.67)
15 ВС:-23.170 (589 нм, Т=21°С, С=0.8)
Промежуточное соединение 132: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 132 получают исходя из промежуточных 20 соединений 129 и 272 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.51 (dd, 1 Н), 7.26 (s, 4 Н),
7.18 (td, 1 Н), 7.01 (dd, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.42 (АВ, 2 Н), 3.34 (т, 2 Н), 2.72/2.2
(2т, 2 Н), 2.72/2.32 (2т, 2 Н), 2.36 (s, 3 Н), 1.9-1.7 (т, 4 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.37
(т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
25 ПРИМЕР 180: (38)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-
метилфенил)фенил]-метил]-4-гидрокси-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 180 получают исходя из промежуточного соединения 132 в
соответствии с описанной выше методикой D.
30 ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.61 (dd, 1 Н), 7.36 (d, 2 Н), 7.26 (d,
2 Н), 7.23 (td, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н), 4.41/4.26 (2*d, 2 Н), 3.35/3.09 (т, 2 Н), 3.17/2.81 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.37 (s, 3 Н), 2.08/1.64 (т, 2 Н), 1.85/1.35 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.13/1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 449.2005 (449.2005)
Элементарный анализ: С=61.57(61.60);Н=6.53(6.74);N=6.45(6.25) ВС: -15.640 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 133: трет-Бутмл (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 133 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-фенилбензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.52-7.2 (т, 9 Н), 4.06-3.86 (т, 2 Н), 3.55/3.36 (АВ, 2 Н), 3.36 (т, 2 Н), 2.71/2.32/2.19 (Зт, 4 Н), 1.95-1.65 (т, 4 Н), 1.42/1.34 (2s, 27 Н), 1.37 (т, 2 Н), 1.21/1.17 (2t, 3 Н), 0.68 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 181: (38)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 181 получают исходя из промежуточного соединения 133 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.65-7.3 (т, 9 Н), 4.3 (АВ, 2 Н), 3.43/3 (т, 3 Н), 2.92 (dd, 1 Н), 2.82 (т, 2 Н), 2.06-1.57 (2т, 2 Н), 1.83/1.33 (2т, 2 Н) 1.57 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 417.1938 (417.1943)
Элементарный анализ: С=62.99(63.45);Н=6.45(7.02);N=6.93(6.73)
Промежуточное соединение 134: /"/; Промежуточное соединение 134 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 236 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.2 (s, 1 Н), 8.85 (s, 2 Н), 7.45 (т, 3 Н), 7.35 (d, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.55 (d, 1 Н), 3.4 (d, 1 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.82.55 (т, 2 Н), 2.45-2.15 (2*т, 2 Н), 2.15-1.7 (т, 2 Н), 2-1.55 (т, 4 Н), 1.5-1.25 (3s, 27 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.6 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 182: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиримидин-5-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 9.15 (s, 1 Н), 8.82 (s, 2 Н), 7.7-7.55
(ш, 3 Н), 7.43 (d, 1 Н), 4.4/4.3 (2d, 2 Н), 3.6-3.35 (m, 1 Н), 3.3-3.1 (m, 1 Н), 3.1 (ш,
1 Н), 2.95 (ш, 3 Н), 2.1 (m, 1 Н), 1.85 (m, 1 Н), 1.65 (m, 1 Н), 1.62-1.45 (т, 2 Н),
1.35 (т, 1 Н), 1.15-1 (т, 2 Н)
5 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 419.1855 (419.1848)
Элементарный анализ: С=57.01(57.41);Н=6.57(6.50);N=13.45(13.39)
ВС: -20.520 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 135: /"/; Промежуточное соединение 135 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-(2-тиенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.62 (d, 1 Н), 7.45-4.3 (т, 4 15 Н), 7.25 (d, 1 Н), 7.15 (t, 1 Н), 4.1-3.9 (квадр., 2 Н), 3.65/3.45 (d, 2 Н), 3.4-3.2 (т, 2 Н), 2.9-2.7 (т, 2 Н), 2.4-2.3 (т, 2 Н), 1.9-1.7 (т, 4 Н), 1.5-1.3 (т, 2 Н), 1.4/1.35 (2*s, 27 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.7-0.5 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 183: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-тиофен-2-
илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
20 Пример 183 получают исходя из промежуточного соединения 135 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (d, 1 Н), 7.55 (d, 1 Н), 7.48 (т, 2
Н), 7.45 (d, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н), 7.1 (t, 1 Н), 4.5/1.4 (2*d, 2 Н), 3.5-3.2 (т, 3 Н), 3-
2.85 (т, 3 Н), 2.15/1.7 (т, 4 Н), 1.88 (т, 1 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
25 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 423.1505 (423.1507)
Элементарный анализ: С=57.14(56.86);Н=6.12(6.44);N=6.61(6.63);S=7.33(7.59)
ВС: -18.340 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 136: /"/; ЯМР lH: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.59 (dd, 1 Н), 8.56 (dd, 1 Н),
7.82 (dt, 1 Н), 7.49 (dd, 1 Н), 7.48 (ddd, 1 Н), 7.42/7.39 (2td, 2 Н), 7.27 (dd, 1 Н), 3.92 (ш, 2 Н), 3.44 (АВ, 2 Н), 3.3 (ш, 2 Н), 2.7/2.2 (2т, 2 Н), 2.7/2.35 (2т, 2 Н), 1.95-1.66 (т, 4 Н), 1.42 (s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.63 (т,
5 2 Н)
ПРИМЕР 184: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиридин-3-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 184 получают исходя из промежуточного соединения 136 в
соответствии с описанной выше методикой D.
10 ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.57 (d, 1 Н), 8.48 (s, 1 Н),
7.83 (d, 1 Н), 7.65 (m, 1 Н), 7.57 (т, 1 Н), 7.57 (т, 2 Н), 7.4 (т, 1 Н), 4.41/4.29 (dd, 2 Н), 3.44/3.12 (dd, 2 Н), 3.2/2.86 (dd, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.1/1.67 (2*т, 2 Н), 1.85/1.35 (2*т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 418.1871 (418.1895)
15 Элементарный анализ: С=60.35(60.42);Н=6.74(6.76);N=9.70(10.07)
ВС: -20.940 (589 нм, Т=28°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 137: /"/; 20 Промежуточное соединение 137 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 222 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.51 (dd, 1 Н), 7.36 (t, 1 Н), 7.2 (td, 1 Н), 7.05 (dd, 1 Н), 6.97 (d, 1 Н), 6.91 (m, 1 Н), 6.9 (т, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.79 (s, 3 Н), 3.52/3.33 (2*d, 2 Н), 3.33 (т, 2 Н), 2.72/2.21 (т, 2 Н), 2.72/2.32 (т, 2
25 Н), 2-1.75 (т, 4 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.37 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.69 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 185: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(3-метоксифенил)фенил] метил ]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
30 Пример 185 получают исходя из промежуточного соединения 137 в
Н), 3.84 (s, 3 Н), 3.37/3.09 (m, 2 Н), 3.16/2.83 (m, 2 Н), 2.95 (m, 2 Н), 2.09/1.66 (m,
2 Н), 1.86/1.35 (m, 2 Н), 1.66 (m, 2 Н), 1.13/1.06 (m, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 465.1941 (465.1949) Элементарный анализ: C=59.94(59.48);H=6.44(6.51);N=6.11(6.03) ВС: -19.240 (589 нм, Т=20°С, С=0.6)
Промежуточное соединение 138: /"/; Промежуточное соединение 138 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 291 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.55 (d, 1 Н), 7.68 (d, 1 Н), 7.55 (т, 4 Н), 7.42 (dd, 1 Н), 3.94 (т, 2 Н), 3.63/3.44 (2*d, 2 Н), 3.19 (т, 2 Н), 2.98/2.51 (2*т, 2 Н), 2.64/2.36 (2*т, 2 Н), 1.91/1.75 (2*т, 2 Н), 1.75/1.62 (2*т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.23 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.59/0.34 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 186: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[3-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 186 получают исходя из промежуточного соединения 138 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.6 (d, 1 Н), 7.8 (d, 1 Н), 7.5 (т, 3 Н), 7.3 (d, 2 Н), 4.4 (т, 2 Н), 3.5-3.3 (т, 2 Н), 3.2 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.2 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.45 (т, 1 Н), 1.3-1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 452.1502 (452.1500)
Элементарный анализ: С=55.89(55.82);Н=5.56(6.02);N=9.17(9.30)
ВС-5.260 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 139: трет-Ъутпл (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(4-метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 139 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 221 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.49 (dd, 1 Н), 7.31 (d, 2 Н), 7.17 (m, 1 Н), 7.01 (т, 1 Н), 7.01 (d, 2 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.8 (s, 3 Н), 3.5/3.32 (2*d, 2 Н), 3.32 (т, 2 Н), 2.75/2.21 (2*т, 2 Н), 2.72/2.33 (2*т, 2 Н), 2-1.78 (массивный, 2 Н), 2-1.78 (массивный, 2 Н), 1.4/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 187: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-метоксифенил)фенил] метил ]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 187 получают исходя из промежуточного соединения 139 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.57 (dd, 1 Н), 7.3 (d, 2 Н), 7.19 (td,
1 Н), 7.12 (dd, 1 Н), 7.08 (d, 2 Н), 4.32 (АВ, 2 Н), 3.84 (s, 3 Н), 3.33/3.07 (2т, 2 Н), 3.13/2.8 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.05/1.62 (2т, 2 Н), 1.83/1.32 (2т, 2 Н), 1.57 (т,
2 Н), 1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 465.1960 (465.1954) Элементарный анализ: С=59.41(59.48);Н=6.76(6.51);N=6.09(6.03) ВС: -13.770 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 140: /"/; Промежуточное соединение 140 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 288 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.49 (dd, 1 Н), 7.33 (2*т, 2 Н), 7.23 (2*d, 4 Н), 7.18 (dd, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.54/3.35 (2*d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.74/2.2 (2*т, 2 Н), 2.74/2.32 (2*т, 2 Н), 2.36 (s, 3 Н), 1.95-1.75 (т, 2 Н), 1.951.75 (т, 2 Н), 1.41/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.71 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 188: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 188 получают исходя из промежуточного соединения 140 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6-7.35 (т, 4 Н), 7.33/7.22 (2d, 4 Н), 4.33 (АВ, 2 Н), 3.33/3.07 (2т, 2 Н), 3.19/2.8 (2т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.35 (s, 3 Н), 2.06/1.58 (2т, 2 Н), 1.82/1.32 (2т, 2 Н), 1.57 (т, 2 Н), 1.07 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 431.2097 (431.2099)
Элементарный анализ: С=64.03(64.17);Н=6.92(7.26);N=6.45(6.51)
Промежуточное соединение 141: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 141 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 271 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.49 (dd, 1 Н), 7.42 (dd, 2 Н), 7.29 (t, 2 Н), 7.21 (td, 1 Н), 7.06 (dd, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.49/3.32 (2*d, 2 Н), 3.32 (т, 2 Н), 2.71/2.2 (2*т, 2 Н), 2.7/2.34 (2*т, 2 Н), 1.9-1.65 (т, 2 Н), 1.9-1.65 (т, 2 Н), 1.4/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.67 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 189: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил]-метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 189 получают исходя из промежуточного соединения 141 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.59 (dd, 1 Н), 7.35 (т, 2 Н), 7.23 (td, 1 Н), 7.23 (t, 2 Н), 7.14 (dd, 1 Н), 4.31 (АВ, 2 Н), 3.36/3.07 (2т, 2 Н), 3.16/2.83 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.06/1.58 (2т, 2 Н), 1.84/1.33 (2т, 2 Н), 1.58 (т, 2 Н), 1.07 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -Ill.4/-114.1 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 453.1750 (453.1754) Элементарный анализ: C=58.26(58.40);H=5.79(6.01);N=6.18(6.19) ВС: -17.770 (589 нм, Т=20°С, С=1.2)
Промежуточное соединение 142: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-фтор-2-пиридин-3-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 142 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 261 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.6 (dd, 1 Н), 8.58 (dl, 1 Н), 7.84 (dt, 1 Н), 7.51 (т, 2 Н), 7.26 (td, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.42 (АВ, 2 Н), 3.33 (т, 2 Н), 2.67/2.2 (2т, 2 Н), 2.67/2.35 (2т, 2 Н), 1.96-1.62 (т, 4 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.36 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 190: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фтор-2-пиридин-3-илфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 190 получают исходя из промежуточного соединения 142 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.62 (dd, 1 Н), 8.54 (d, 1 Н), 7.89 (dt, 1 Н), 7.7 (dd, 1 Н), 7.6 (dd, 1 Н), 7.34 (td, 1 Н), 7.23 (dd, 1 Н), 4.35 (АВ, 2 Н), 3.46/3.12 (2т, 2 Н), 3.18/2.87 (2т, 2 Н), 2.97 (т, 2 Н), 2.12/1.67 (2т, 2 Н), 1.88/1.37 (2т, 2 Н), 1.61 (т, 2 Н), 1.11 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -111
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 436.1794 (436.1801)
Элементарный анализ: С=57.69(57.93);Н=5.69(6.25);N=9.60(9.65)
ВС: -19.680 (589 нм, Т=20°С, С=0.7)
Промежуточное соединение 143: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-метокси-2-фенилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 143 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 285 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.47-7.32 (т, 5 Н), 7.35 (d, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.75 (d, 1 Н), 3.92 (квадр., 2 Н), 3.77 (s, 3 Н), 3.47/3.27 (dd, 2 Н), 3.32 (t, 2 Н), 2.75/2.28 (dd, 2 Н), 2.67/2.16 (dd, 2 Н), 1.85/1.72 (dd, 2 Н), 1.79 (t, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.36 (т, 2 Н), 1.34 (s, 9 Н), 1.16 (t, 3 Н), 0.68 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 191: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-2-фенилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 191 получают исходя из промежуточного соединения 143 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.54-7.44 (т, 3 Н), 7.54-7.44 (т, 1 Н), 7.34 (d, 2 Н), 6.97 (dd, 1 Н), 6.86 (df, 1 Н), 4.34/4.19 (2*d, 2 Н), 3.33/3.05 (2*т, 2 Н), 3.19/2.78 (2*т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.07/1.63 (2*т, 2 Н), 1.85/1.35 (2*т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.2-1 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 433.1887 (433.1887)
Элементарный анализ: С=60.81(61.10);Н=6.31(6.76);N=6.49(6.48)
Промежуточное соединение 144: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-фтор-2-пиридин-4-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 144 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 262 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.65 (т, 2 Н), 7.53 (dd, 1 Н), 7.44 (т, 2 Н), 7.28 (td, 1 Н), 7.14 (dd, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.44 (АВ, 2 Н), 3.32 (т, 2 Н), 2.69/2.21 (2т, 2 Н), 2.69/2.35 (2т, 2 Н), 1.96-1.62 (т, 4 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.36 (т, 2 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н), 0.66/0.58 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 192: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фтор-2-пиридин-4-илфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 192 получают исходя из промежуточного соединения 144 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.63 (d, 2 Н), 7.67 (dd, 1 Н), 7.45 (d, 2 Н), 7.33 (td, 1 Н), 7.21 (dd, 1 Н), 4.4/4.29 (2*d, 2 Н), 3.44/3.08 (т, 2 Н), 3.16/2.88 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.1/1.65 (т, 2 Н), 1.86/1.36 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 436.1804 (436.1801) Элементарный анализ: С=58.11(57.93);Н=5.71(6.25);N=9.79(9.65) ВС: -16.250 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 146: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(3-хлорфенил)фенил] метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 146 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 213 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.52 (si, 1 Н), 7.45 (т, 2 Н), 7.45/7.38/7.25 (Зт, 4 Н), 7.33 (dt, 1 Н), 3.94 (т, 2 Н), 3.53/3.32 (АВ, 2 Н), 3.25 (т, 2 Н), 2.76/2.37 (2т, 2 Н), 2.7/2.25 (2т, 2 Н), 1.95/1.78 (2т, 2 Н), 1.82/1.75 (2т, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.33 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.66/0.57 (2т, 2 Н)
ПРИМЕР 194: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(3-хлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.63-7.23 (ш, 8 Н), 4.33 (АВ, 2 Н), 3.42/3.1 (2т, 2 Н), 3.17/2.82 (2т, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.1/1.63 (2т, 2 Н), 1.84/1.34 (2т, 2 Н), 1.57 (т, 2 Н), 1.07 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1539 (451.1548)
Элементарный анализ: С=58.76(58.60);Н=6.46(6.26);N=6.38(6.21)
ВС: -15.780 (589 нм, Т=20°С, С=1.2)
Промежуточное соединение 147: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)фенил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 147 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 292 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.52 (d, 2 Н), 7.5 (d, 1 Н), 7.45 (dd, 1 Н), 7.41 (d, 2 Н), 7.27 (d, 1 Н), 3.94 (т, 2 Н), 3.5/3.33 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.8-2.6 (2т, 2 Н), 2.35 (dd, 1 Н), 2.2 (т, 1 Н), 2-1.7 (т, 4 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.4-1.3 (т, 2 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.68 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 195: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 195 получают исходя из промежуточного соединения 147 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.55-7.5 (2d, 2 Н), 7.5 (d, 2 Н), 7.4 (d, 1 Н), 7.28 (d, 2 Н), 4.3 (dd, 2 Н), 3.35/3.05 (2т, 2 Н), 3.15/2.8 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.05/1.65 (2т, 2 Н), 1.8/1.3 (2т, 2 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 485.1162 (485.1163)
Элементарный анализ: С=55.11(54.44);Н=5.26(5.61);N=5.87(5.77)
ВС: -17.410 (589 нм, Т=19°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 148: inpem-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 148 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 237 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.1 (d, 1 Н), 7.75 (dd, 1 Н), 7.5-7.2 (т, 4 Н), 6.9 (d, 1 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.55/3.35 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2
Н), 2.75/2.2 (2m, 2 Н), 2.7/2.35 (2dd, 2 Н), 1.9/1.8 (2m, 2 Н), 1.8 (m, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (m, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.65 (m, 2 Н)
ПРИМЕР 196: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
5 Пример 196 получают исходя из промежуточного соединения 148 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.05 (d, 1 Н), 7.75 (dd, 1 Н), 7.6 (т,
1 Н), 7.5 (т, 2 Н), 7.4 (т, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 4.3 (dd, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.45/3.15 (2т,
2 Н), 3.2/2.85 (2dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.1/1.7 (2т, 2 Н), 1.8/1.35 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 10 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 448.2009 (448.2001) Элементарный анализ: С=58.81(59.05);Н=6.79(6.76);N=9.31(9.39) ВС: -11.510 (589 нм, Т=19°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 149: /"/; Промежуточное соединение 149 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-(4-фторфенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
20 ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.47 (dd, 1 Н), 7.39/7.33 (2*т,
2 Н), 7.39 (dd, 2 Н), 7.27 (t, 2 Н), 7.21 (dd, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.52/3.34 (2*d, 2 Н), 3.38-3.22 (т, 2 Н), 2.75/2.21 (2*т, 2 Н), 2.7/2.35 (2*т, 2 Н), 1.98-1.72 (т, 2 Н), 1.98-1.72 (т, 2 Н), 1.41/1.34 (2*s, 27 Н), 1.37 (т, 2 Н), 1.19 (t, 3 Н), 0.68 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 197: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-фторфенил)фенил]метил]-25 4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 197 получают исходя из промежуточного соединения 149 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (d, 1 Н), 7.52 (т, 2 Н), 7.4 (d, 1 Н), 7.35 (dd, 2 Н), 7.24 (dd, 2 Н), 4.41/4.29 (dd, 2 Н), 3.39/3.1 (2*т, 2 Н), 3.19/2.88 30 (2*т, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.09/1.65 (2*т, 2 Н), 1.85/1.59 (2*т, 2 Н), 1.59/1.35 (2*т, 2 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 435.1843 (435.1843)
Элементарный анализ: С=60.70(60.82);Н=6.56(6.50);N=6.49(6.45)
Промежуточное соединение 150: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(4-хлорфенил)-4-фторфенил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 150 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 220 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.52 (d, 2 Н), 7.5 (m, 1 Н), 7.42 (d, 2 Н), 7.22 (dt, 1 Н), 7.07 (dd, 1 Н), 4-3.86 (т, 2 Н), 3.5/3.32 (2*d, 2 Н), 3.43.25 (т, 2 Н), 2.71/2.21 (2*т, 2 Н), 2.71/2.35 (2*т, 2 Н), 1.99-1.72 (т, 2 Н), 1.991.72 (т, 2 Н), 1.41/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (т, 2 Н), 1.19 (t, 3 Н), 0.68 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 198: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-хлорфенил)-4-фторфенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 198 получают исходя из промежуточного соединения 150 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (dd, 1 Н), 7.54 (d, 2 Н), 7.35 (d, 2 Н), 7.25 (td, 1 Н), 7.17 (dd, 1 Н), 4.39/4.28 (2*d, 2 Н), 3.4/3.09 (2*т, 2 Н), 3.13/2.84 (2*т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.09/1.65 (2*т, 2 Н), 1.86/1.36 (2*т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.09 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 469.1452 (469.1454)
Элементарный анализ: С=56.19(56.35);Н=5.57(5.80);N=5.97(5.97)
ВС: -12.560 (589 нм, Т=20°С, С=0.7)
Промежуточное соединение 151: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(2-нафталин-1-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 151 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 228 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8 (т, 2 Н), 7.65-7.2 (т, 9 Н), 3.85 (т, 2 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3.35-3 (2dd, 2 Н), 2.65/2.2 (2т, 2 Н), 2.5/2 (2т, 2 Н), 1.9-1.5 (т, 4 Н), 1.4 (2s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.3 (2s, 9 Н), 1.1 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 199: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-нафталин-1-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8 (ш, 2 Н), 7.75-7.3 (ш, 9 Н), 4.353.8 (2dd, 2 Н), 3.4/2.95 (2т, 2 Н), 3.2/2.7 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.05/1.55 (2т, 2 Н), 1.75/1.25 (2т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 1.2-0.7 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 467.2109 (467.2099)
5 Элементарный анализ: С=66.50(66.94);Н=6.26(6.70);N=6.08(6.00)
ВС: -25.420 (589 нм, Т=19°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 152: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-Ьи1:оксикарбокси)амино]бутил}-1-[(2-"г/> е"г-бутилфенил)метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
10 Промежуточное соединение 152 получают исходя из промежуточного
соединения 129 и 2-да/?еда-бутилбензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.6-7.15 (Зт, 4 Н), 4 (т, 2 Н), 3.75 (dd, 2 Н), 3.45-3.3 (т, 2 Н), 3-2.75 (2т, 2 Н), 2.5 (dd, 2 Н), 2.4 (т, 2 Н), 2-1.85 15 (т, 2 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.4 (t, 9 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.95-0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 200: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-1-[(2-"г/> е"г-бутилфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 200 получают исходя из промежуточного соединения 152 в 20 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.57/7.46 (2т, 2 Н), 7.36 (т, 2 Н),
4.65 (АВ, 2 Н), 3.68/3.41 (2т, 2 Н), 3.46/3.22 (2т, 2 Н), 2.89 (т, 2 Н), 2.25/1.75
(2т, 2 Н), 1.9/1.46 (2т, 2 Н), 1.56 (квинт., 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.13 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 397.2253 (397.2256)
25 Элементарный анализ: С=61.19(60.59);Н=8.40(8.39);N=7.29(7.07)
ВС: -41.120 (589 нм, Т=19°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 153: inpem-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(4-фтор-3-метоксифенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
30 Промежуточное соединение 153 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 273 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.51 (dd, 1 Н), 7.28 (dd, 1 Н), 7.21 (dt, 1 Н), 7.09 (m, 1 Н), 7.09 (т, 1 Н), 6.93 (т, 1 Н), 3.93 (т, 2 Н), 3.88 (s, 3 Н), 3.52/3.35 (2*d, 2 Н), 3.4-3.25 (т, 2 Н), 2.72/2.21 (2*т, 2 Н), 2.72/2.34 (2*т, 2
Н), 1.9-1.65 (m, 2 Н), 1.9-1.65 (m, 2 Н), 1.41/1.33 (2*s, 27 Н), 1.38 (m, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (m, 2 Н)
ПРИМЕР 201: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-фтор-3-метоксифенил)фенил] метил ]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-5 карбоновая кислота
Пример 201 получают исходя из промежуточного соединения 153 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.6 (dd, 1 Н), 7.25 (т, 2 Н), 7.15 (т, 2 Н), 6.95 (т, 1 Н), 4.4/4.3 (2*d, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.5-3.3 (т, 1 Н), 3.210 3.05 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.9 (dd, 1 Н), 2.05 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.35 (т, 1 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 483.1854 (483.1855)
Элементарный анализ: С=57.37(57.26);Н=5.95(6.06);N=5.86(5.81)
ВС: -21.910 (589 нм, Т=21°С, С=1.1)
15 Промежуточное соединение 154: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(2-изохинолин-4-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 154 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 264 в соответствии с описанной выше методикой F.
20 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.35 (d, 1 Н), 8.32 (d, 1 Н),
8.21 (m, 1 Н), 7.71 (т, 2 Н), 7.6 (2*d, 1 Н), 7.5 (2*t, 1 Н), 7.42 (t, 1 Н), 7.31 (т, 1
Н), 7.25 (т, 1 Н), 3.87 (т, 2 Н), 3.45-3.3 (т, 2 Н), 3.32/3.2/3.05 (т, 2 Н), 2.62/2.2
(т, 2 Н), 2.58/2 (т, 2 Н), 1.8-1.25 (т, 6 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.42/1.4 (2*s, 18 Н),
1.32/1.3 (2*s, 9 Н), 1.1 (т, 3 Н)
25 ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 44.94
ПРИМЕР 202: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-изохинолин-4-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 202 получают исходя из промежуточного соединения 154 в
соответствии с описанной выше методикой D.
30 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 9.3 (s, 1 Н), 8.35/8 (2*s, 1 Н), 8.2
(m, 1 Н), 7.8-7.4 (т, 7 Н), 4.4-3.8 (2АВ, 2 Н), 3.6-3.2/3 (т, 2 Н), 3.1/2.7 (т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.1/1.55 (т, 2 Н), 1.75/1.25 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.15-0.75 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.29
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 468.2046 (468.2047)
Элементарный анализ: С=64.83(64.23);Н=5.86(6.47);N=9.17(8.99) Промежуточное соединение 155: /"/; 5 Промежуточное соединение 155 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 244 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.2 (d, 1 Н), 7.5 (m, 1 Н), 7.457.3 (2т, 2 Н), 7.25 (т, 1 Н), 7 (dd, 1 Н), 6.8 (si, 1 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.6/3.35 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.75/2.35 (dd, 2 Н), 2.7/2.25 (2т, 2 Н), 1.95/1.75 10 (2т, 2 Н), 1.75 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.3 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.70.5 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 203: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
15 Пример 203 получают исходя из промежуточного соединения 155 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.18 (d, 1 Н), 7.65-7.35 (т, 4 Н),
7.02 (d, 1 Н), 6.85 (s, 1 Н), 4.35 (dd, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.65-3 (т, 3 Н), 3-2.8 (т, 3
Н), 2.1/1.7 (2т, 2 Н), 1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 448.1989 (448.2001)
Элементарный анализ: С=59.15(59.05);Н=6.25(6.76);N=9.64(9.39) ВС: -11.440 (589 нм, Т=19.5°С, С=0.9)
ПРИМЕР 204: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(2-оксо-1/У-пиридин-4-ил)фенил] метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
25 Пример 204 получают исходя из промежуточного соединения 155 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.65-7.3 (т, 4 Н), 7.6 (d, 1 Н), 6.55
(s, 1 Н), 6.5 (d, 1 Н), 4.35 (dd, 2 Н), 3.5 (2т, 2 Н), 3.25/2.9 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н),
2.15/1.7 (2т, 2 Н), 1.85/1.4 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
30 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 434.1838 (434.1839)
Элементарный анализ: С=58.88(58.19);Н=6.31(6.51);N=9.95(9.69) ВС: -10.530 (589 нм, Т=19°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 156: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-{2-[1-(тетрапус1го-2Н-ругап-2-ил)-1#-пиразол-5-ил]бензил}-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 156 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 293 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.6 (d, 1 Н), 7.6-7.2 (т, 4 Н), 6.3 (d, 1 Н), 4.9-4.8 (dd, 1 Н), 4-3.8 (т, 4 Н), 3.5-3.2 (т, 4 Н), 2.85-2.6 (т, 2 Н), 2.5-2.1 (т, 3 Н), 2-1.65 (т, 6 Н), 1.5-1.25 (т, 5 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.85-0.6 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 205: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[2-(Ш-пиразол-3-ил)бензил]-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 205 получают исходя из промежуточного соединения 156 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (300/400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.62 (d, 1 Н), 7.6 (d, 1 Н), 7.38 (t, 1 Н), 7.33 (d, 1 Н), 7.26 (t, 1 Н), 6.55 (d, 1 Н), 4.32/4.05 (dd, 2 Н), 3.59/3.19 (dd, 2 Н), 3.33/2.93 (dd, 2 Н), 2.74 (т, 2 Н), 2.11/1.61 (2*т, 2 Н), 1.73/1.29 (2*т, 2 Н), 1.41 (т, 2 Н), 1.04/0.88 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 407.1843 (407.1848)
Элементарный анализ: С=56.28(56.15);Н=6.42(6.70);N=13.82(13.79)
ВС: -84.390 (589 нм, Т=19°С, С=1.1)
Промежуточное соединение 157: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(2-хлорфенил)-4-фторфенил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 157 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 253 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300/400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.65-7.4 (т, 4 Н), 7.25 (т, 2 Н), 7 (т, 1 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.35 (d, 1 Н), 3.3 (т, 2 Н), 3.15 (d, 1 Н), 2.8-2.55 (т, 2 Н), 2.3 (т, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.95-1.7 (т, 4 Н), 1.45 (т, 2 Н), 1.45/1.35 (2*s, 27 Н), 1.15 (t, 3 Н), 0.75 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300/400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -114.5
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 753.3436 (753.3441)
ПРИМЕР 206: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2-хлорфенил)-4-фторфенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 206 получают исходя из промежуточного соединения 157 в 5 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (300/400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.7-7.35 (т, 4 Н), 7.35-7.2
(т, 2 Н), 7.1 (т, 1 Н), 4.1 (si, 2 Н), 3.7-3 (т, 3 Н), 3-2.7 (т, 3 Н), 2.2-2 (т, 1 Н),
1.8 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.45-1 (т, 3 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 469.1456 (469.1454)
10 Элементарный анализ: С=56.86(56.35);Н=5.21(5.80);N=5.91(5.97)
ВС-15.060 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 158: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(2,3-диметоксифенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
15 Промежуточное соединение 158 получают исходя из промежуточного
соединения 129 и 2-(2,3-диметоксифенилбензальдегида) в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.5 (m, 1 Н), 7.35-7.2 (2т, 2 Н), 7.1 (т, 1 Н), 7.05-7 (2т, 2 Н), 6.7 (dd, 1 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.85 (s, 3 Н), 3.45 (s, 20 3 Н), 3.4 (т, 2 Н), 3.35 (dd, 2 Н), 2.7/2.4 (2т, 2 Н), 2.65/2.2 (2т, 2 Н), 1.95-1.7 (т, 4 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.9 (т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 761.4136 (761.4142) ПРИМЕР 207: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2,3-диметоксифенил)фенил] метил ]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-25 карбоновая кислота
Пример 207 получают исходя из промежуточного соединения 158 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.65-7.35 (т, 4 Н), 7.25 (т, 1 Н), 7.2 (т, 1 Н), 6.9-6.8 (2dd, 1 Н), 4.35-3.9 (2dd, 2 Н), 3.86 (s, 3 Н), 3.7-2.65 (т, 4 Н), 30 3.4-3.35 (2s, 3 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.5-1.6 (т, 4 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.5-0.9 (т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 477.2149 (477.2154) Элементарный анализ: С=61.06(60.50);Н=6.99(6.98);N=5.97(5.88)
Промежуточное соединение 159: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил)-4-гидрокси-1-[[2-(2-
метилсульфонилфенил)фенил] метил ]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 159 получают исходя из промежуточного 5 соединения 129 и 2-(2-метилсульфонилфенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (300/400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.1 (d, 1 Н), 7.8-7.65 (2*т, 2 Н), 7.55 (d, 1 Н), 7.45 (т, 1 Н), 7.3 (d, 1 Н), 7.25 (d, 1 Н), 7.25 (т, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.5-3.25 (т, 4 Н), 3.1 (dd, 1 Н), 2.9-2.6 (2*т, 2 Н), 2.85 (2*s, 3 Н), 10 2.45 (т, 1 Н), 2.3 (т, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 2-1.65 (т, 4 Н), 1.5-1.3 (4s, 27 Н), 1.2 (т, 3 Н), 0.75 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 779.3696 (779.3701) ПРИМЕР 208: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(2-метилсульфонилфенил)фенил] метил ]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая 15 кислота
Пример 208 получают исходя из промежуточного соединения 159 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.2 (d, 1 Н), 7.9/7.8 (2*т, 2 Н), 7.8-7.4 (т, 4 Н), 7.55 (d, 1 Н), 4.4-3.8 (4d, 2 Н), 3.8-3.5 (т, 1 Н), 3.5-2.85 (т, 5 20 Н), 3.1/3 (2*s, 3 Н), 2.4-1.85 (т, 2 Н), 1.8 (т, 1 Н), 1.7 (т, 2 Н), 1.6-1.1 (т, 3 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 495.1716 (495.1713)
Элементарный анализ: С=55.39(55.86);Н=5.77(6.32);N=5.61(5.66);S=6.24(6.48)
Промежуточное соединение 160: трет-бутил (ЗЛ')-3-{4-[бис(/"/;е/"-25 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(2-нафталин-2-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 160 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 240 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8-7.3 (т, 11 Н), 3.9 (т, 2 Н), 30 3.6/3.4 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.75/2.3 (2dd, 2 Н), 2.7/2.2 (2т, 2 Н), 1.9/1.7 (2т, 2 Н), 1.75 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.3 (т, 2 Н), 1.3 (s, 9 Н), 1.15 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 209: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-нафталин-2-илфенил)метил]-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 209 получают исходя из промежуточного соединения 160 в
соответствии с описанной выше методикой D.
5 ЯМР ]Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8-7.4 (т, 11 Н), 4.35 (dd, 2 Н),
3.35/3 (2т, 2 Н), 3.1/2.7 (2dd, 2 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2/1.6 (2т, 2 Н), 1.75/1.2 (2т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 0.9 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 467.2095 (467.2099)
Элементарный анализ: С=67.07(66.94);Н=6.46(6.70);N=5.88(6.00)
10 ВС:-8.570 (589 нм, Т=19°С, С=0.8)
Промежуточное соединение 161: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[4-хлор-2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 161 получают исходя из промежуточного 15 соединения 129 и 4-хлор-2-(4-фторфенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.5 (d, 1 Н), 7.45 (dd, 1 Н), 7.4 (dd, 2 Н), 7.29 (t, 2 Н), 7.25 (d, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.5/3.3 (АВ, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.72/2.2 (2*т, 2 Н), 2.67/2.35 (2*т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 20 1.35 (т, 2 Н), 1.32 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 44.88, -113.8
ПРИМЕР 210: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-хлор-2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
25 Пример 210 получают исходя из промежуточного соединения 161 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.57 (d, 1 Н), 7.51 (dd, 1 Н), 7.45 (d,
1 Н), 7.36 (т, 2 Н), 7.24 (t, 2 Н), 4.4/4.27 (АВ, 2 Н), 3.38/3.1 (т, 2 Н), 3.2/2.85 (т,
2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.09/1.65 (т, 2 Н), 1.85/1.35 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 30 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.4, -110.5 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 469.1455 (469.1454) Элементарный анализ: С=56.27(56.35);Н=5.43(5.80);N=5.97(5.97);С1=7.28(7.56)
ВС: -28.440 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 162: /"/; 5 Промежуточное соединение 162 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 265 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.6 (si, 1 Н), 7.49 (dd, 1 Н), 7.18 (d, 2 Н), 7.12 (td, 1 Н), 6.98 (dd, 1 Н), 6.81 (d, 2 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.5/3.3 (АВ, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.72/2.2 (2*т, 2 Н), 2.67/2.35 (2*т, 2 Н), 2-1.7 (т, 2 Н), 1.8 (т, 10 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.32 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н) ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 45.1, -114.8 ПРИМЕР 211: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-гидроксифенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
15 Пример 211 получают исходя из промежуточного соединения 162 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.47 (dd, 1 Н), 7.12 (d, 2 Н), 7.09 (td, 1 Н), 7.01 (dd, 1 Н), 6.88 (d, 2 Н), 4.3/4.16 (АВ, 2 Н), 3.23/2.98 (т, 2 Н), 3/2.7 (т, 2 Н), 2.81 (т, 2 Н), 1.96/1.55 (т, 2 Н), 1.72/1.21 (т, 2 Н), 1.49 (т, 2 Н), 0.95 20 (т, 2 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.4, -113
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1794 (451.1793)
Элементарный анализ: С=58.16(58.66);Н=5.71(6.27);N=6.30(6.22)
ВС: -16.520 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
25 Промежуточное соединение 163: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[4-фтор-2-(1-метил-1/У-пиразол-4-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 163 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 250 в соответствии с описанной выше методикой F.
30 ЯМР 1Я: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8 (s, 1 Н), 7.7 (s, 1 Н), 7.4 (dd,
1 Н), 7.2 (dd, 1 Н), 7.05 (td, 1 Н), 3.97 (т, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.6/3.4 (dd, 2 Н), 3.25 (т, 2 Н), 3/2.35 (2т, 2 Н), 2.8/2.45 (2т, 2 Н), 2 (т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.3 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 212: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[4-фтор-2-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)бензил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 212 получают исходя из промежуточного соединения 163 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.81 (s, 1 Н), 7.7 (s, 1 Н), 7.6 (dd, 1 Н), 7.2 (т, 2 Н), 4.45 (dd, 2 Н), 3.95 (s, 3 Н), 3.5/3.25 (2т, 2 Н), 3.3/3 (2т, 2 Н), 3 (т, 2 Н), 2.1/1.75 (2т, 2 Н), 1.9/1.4 (2т, 2 Н), 1.65 (т, 2 Н), 1.15 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -110.5
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 439.1905 (439.1910)
Элементарный анализ: С=54.79(54.79);Н=6.05(6.44);N=12.61(12.78)
ВС-18.620 (589 нм, Т=19°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 164: /"/; Промежуточное соединение 164 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 246 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.66 (dd, 1 Н), 7.47 (dd, 1 Н), 7.31 (dd, 1 Н), 7.25 (dd, 1 Н), 7.2 (dd, 1 Н), 7.16 (td, 1 Н), 3.97 (т, 2 Н), 3.63/3.4 (dd, 2 Н), 3.25 (т, 2 Н), 2.88/2.32 (2т, 2 Н), 2.79/2.42 (dd, 2 Н), 2.05-1.9 (т, 2 Н), 1.82 (т, 2 Н), 1.39 (s, 18 Н), 1.33 (s, 9 Н), 1.3 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.7-0.4 (2т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -113.9 ПРИМЕР 213: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фтор-2-тиофен-2-илфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 213 получают исходя из промежуточного соединения 164 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.65 (dd, 1 Н), 7.55 (dd, 1 Н), 7.29 (dd, 1 Н), 7.2 (td, 1 Н), 7.15 (т, 2 Н), 4.5 (dd, 2 Н), 3.5/3.2 (2т, 2 Н), 3.3/2.9 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.1/1.75 (2т, 2 Н), 1.85/1.4 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -110 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 441.1405 (441.1413) Элементарный анализ: С=54.66(54.54);Н=5.90(5.95);N=6.35(6.36);S=7.27(7.28)
ВС: -13.110 (589 нм, Т=19.5°С, С=0.7)
Промежуточное соединение 165: /"/; 5 Промежуточное соединение 165 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 216 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.4 (s, 1 Н), 8.45 (d, 1 Н), 8.2 (m, 1 Н), 7.75 (т, 1 Н), 7.65 (т, 1 Н), 7.6-7.4 (т, 3 Н), 7.2 (т, 1 Н), 7.15 (2*d, 1 Н), 3.95-3.7 (т, 2 Н), 3.5-3 (т, 4 Н), 3.5-3.3 (т, 2 Н), 2.7-2.4 (т, 2 Н), 2.2 (т, 1 Н), 10 2 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.7-1.5 (т, 1 Н), 1.5-1.25 (4s, 27 Н), 1.1 (t, 3 Н), 0.75-0.5 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 214: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-изохинолин-5-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 214 получают исходя из промежуточного соединения 165 в 15 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 9.25 (s, 1 Н), 8.3 (dd, 1 Н), 8.2 (m, 1
Н), 7.85-7.55 (т, 5 Н), 7.35 (т, 1 Н), 7.3 (d, 1 Н), 4.45-3.8 (4d, 2 Н), 3.65-3.05 (т, 2
Н), 3.05-2.8 (т, 3 Н), 2.7 (т, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.7-1.5 (т, 3 Н),
1.35-0.6 (т, 3 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 468.2051 (468.2047)
Элементарный анализ: С=64.96(64.23);Н=6.08(6.47);N=9.03(8.99)
Промежуточное соединение 166: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-фтор-2-нафталин-2-
илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
25 Промежуточное соединение 166 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 247 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8-7.9 (т, 3 Н), 7.9 (si, 1 Н), 7.6-7.5 (т, 4 Н), 7.25 (td, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.6/3.4 (dd, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.75/2.3 (2т, 2 Н), 2.7/2.2 (2т, 2 Н), 1.9/1.75 (2т, 2 Н), 1.75 (т, 2 Н), 1.4 30 (s, 18 Н), 1.3 (s, 9 Н), 1.3 (т, 2 Н), 1.15 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 215: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фтор-2-нафталин-2-илфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.08 (d, 1 Н), 8 (ш, 2 Н), 7.95 (d, 1
Н), 7.7 (dd, 1 Н), 7.65 (ш, 2 Н), 7.54 (dd, 1 Н), 7.3 (m, 1 Н), 7.3 (dd, 1 Н), 4.65-4.2
(ш, 2 Н), 3.35/3.05 (2т, 2 Н), 3.05/2.8 (2т, 2 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2/1.65 (2т, 2 Н),
1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.55 (т, 2 Н), 0.9 (т, 2 Н)
5 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 485.2002 (485.2005)
Элементарный анализ: С=63.97(64.45);Н=6.21(6.24);N=5.93(5.78)
ВС: -6.790 (589 нм, Т=19°С, С=0.7)
Промежуточное соединение 167: /"/; Промежуточное соединение 167 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 217 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.05 (d, 1 Н), 7.9 (d, 1 Н), 7.6 (s, 1 Н), 7.55 (dd, 1 Н), 7.4 (т, 2 Н), 7.35 (d, 1 Н), 7.3 (т, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.75 15 (d, 1 Н), 3.5 (d, 1 Н), 3.25 (т, 2 Н), 2.95 (т, 1 Н), 2.8 (т, 1 Н), 2.45 (dd, 1 Н), 2.35 (т, 1 Н), 2.05-1.6 (т, 4 Н), 1.42 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.65 (т, 1 Н), 0.55 (т, 1 Н)
ПРИМЕР 216: (38)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(1-бензотиофен-2-ил)-4-фторфенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая 20 кислота
Пример 216 получают исходя из промежуточного соединения 167 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.95/7.9 (2*d, 2 Н), 7.65 (m, 1 Н), 7.45 (т, 2 Н), 7.4 (s, 1 Н), 7.3 (т, 2 Н), 4.55/4.4 (2*d, 2 Н), 3.6-3.4 (т, 1 Н), 3.25 25 (т, 1 Н), 3.15 (т, 1 Н), 2.9 (dd, 1 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.6-0.85 (т, 5 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 491.1565 (491.1564)
Элементарный анализ:
С=59.10(58.77);Н=5.38(5.75);N=5.84(5.71);S=6.42(6.54)
30 ВС: 0.930 (589 нм, Т=20.5°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 168: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[4-фтор-2-(1-метил-1/У-имидазол-5-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 168 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 248 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.75 (s, 1 Н), 7.56 (2d, 1 Н), 7.29 (2t, 1 Н), 7.15 (2d, 1 Н), 6.9 (s, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.5-3.25 (т, 4 Н), 3.4 (s, 3 Н), 2.9/2.2 (2т, 2 Н), 2.65/2.3 (2т, 2 Н), 1.95/1.85 (2т, 2 Н), 1.85 (т, 2 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4 (2s, 18 Н), 1.35 (2s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 1.1-0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 217: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[4-фтор-2-(1-метил-Ш-имидазол-5-ил)бензил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 217 получают исходя из промежуточного соединения 168 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.8 (s, 1 Н), 7.68 (dd, 1 Н), 7.33 (td, 1 Н), 7.22 (dd, 1 Н), 7.1 (s, 1 Н), 4.25/4.18 (АВ, 2 Н), 3.6/3.2 (2т, 2 Н), 3.45 (s, 3 Н), 3.3/3 (2т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.12/1.71 (2т, 2 Н), 1.9/1.42 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.3-1 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -109.75
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 439.1905 (439.1905)
Элементарный анализ: С=54.41(54.79);Н=6.12(6.44);N=12.74(12.78)
ВС: -27.720 (589 нм, Т=20°С, С=0.7)
Промежуточное соединение 169: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[4-хлор-2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 169 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 4-хлор-2-(4-метилфенил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.52 (d, 1 Н), 7.4 (dd, 1 Н), 7.25 (dd, 4 Н), 7.2 (d, 1 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.5/2.8 (dd, 2 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.75/2.2 (2т, 2 Н), 2.65/2.3 (2dd, 2 Н), 2.35 (s, 3 Н), 1.95/1.8 (2т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 218: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-хлор-2-(4-метил фенил)фенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 218 получают исходя из промежуточного соединения 169 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.58 (d, 1 Н), 7.5 (dd, 1 Н), 7.42 (d, 1 Н), 7.38 (d, 2 Н), 7.23 (d, 2 Н), 4.4/4.25 (АВ, 2 Н), 3.35/3.1 (2т, 2 Н), 3.2/2.81 (2т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.39 (s, 3 Н), 2.09/1.68 (2т, 2 Н), 1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 465.1707 (465.1704)
Элементарный анализ: С=60.11(59.42);Н=6.34(6.50);N=6.09(6.03)
ВС: -26.100 (589 нм, Т=20°С, С=0.3)
Промежуточное соединение 170: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[2-(1,2-диметил-1/У-имидазол-5-ил)-4-фторбензил]-4-этокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 170 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 274 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (300/400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.55 (dd, 1 Н), 7.2 (m, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 6.75 (s, 1 Н), 4.05-3.7 (т, 4 Н), 3.5-3.3 (2*d, 2 Н), 3.25 (s, 3 Н), 3-2.2 (т, 4 Н), 2.35 (s, 3 Н), 2-1.3 (т, 6 Н), 1.4 (3s, 27 Н), 1.25 (т, 3 Н), 0.85 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 219: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[2-(1,2-диметил-Ш-имидазол-5-ил)-4-фторбензил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 219 получают исходя из промежуточного соединения 170 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75 (dd, 1 Н), 7.55 (s, 1 Н), 7.5 (т, 1 Н), 7.3 (dd, 1 Н), 4.25 (s, 2 Н), 3.55 (т, 1 Н), 3.45 (s, 3 Н), 3.4 (т, 1 Н), 3.25 (т, 1 Н), 3.15 (dd, 1 Н), 2.95 (t, 2 Н), 2.65 (s, 3 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.75 (т, 1 Н), 1.65 (т, 2 Н), 1.45 (т, 1 Н), 1.3 (т, 1 Н), 1.15 (т, 1 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 453.2058 (453.2061)
Элементарный анализ: С=46.18(47.29);Н=5.24(5.86);N=10.02(10.50)
Промежуточное соединение 171: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6ис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-фтор-2-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 171 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 234 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (300 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.9 (d, 1 Н), 7.65 (т, 2 Н), 7.65 (s, 1 Н), 7.35-7.2 (т, 3 Н), 6.9 (т, 1 Н), 3.9 (квадр., 2 Н), 3.35 (t, 2 Н), 3.35/3.25 (2*d, 2 Н), 2.8-2.4 (т, 3 Н), 2.4 (dd, 1 Н), 2.2 (т, 1 Н), 1.9-1.6 (т, 3 Н), 1.5-1.3 (т, 2 Н), 1.45 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.15 (t, 3 Н), 1-0.75 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 220: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фтор-2-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 220 получают исходя из промежуточного соединения 171 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.05 (d, 1 Н), 7.75 (dd, 1 Н), 7.7 (d, 1 Н), 7.7 (s, 1 Н), 7.45 (m, 1 Н), 7.4 (т, 1 Н), 7.3 (d, 1 Н), 7 (т, 1 Н), 4.6-4 (т, 2 Н), 3.45 (т, 1 Н), 3.05 (т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.8 (dd, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.8 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.55 (т, 2 Н), 1.3 (т, 1 Н), 0.95 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 475.1906 (475.1905)
Элементарный анализ: С=58.69(58.22);Н=5.71(5.95);N=11.94(11.81)
ВС: -27.190 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 172: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 172 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 249 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 8.23 (d, 1 Н), 7.52 (dd, 1 Н), 7.26 (td, 1 Н), 7.11 (dd, 1 Н), 7.01 (dd, 1 Н), 6.85 (si, 1 Н), 3.94 (т, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.53/3.34 (dd, 2 Н), 3.31 (т, 2 Н), 2.74/2.24 (2т, 2 Н), 2.68/2.37 (2dd, 2 Н), 1.93/1.75 (2т, 2 Н), 1.86-1.66 (т, 2 Н), 1.41 (s, 18 Н), 1.36 (т, 2 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.19 (2т, 2 Н), 0.69/0.61 (t, 3 Н)
ПРИМЕР 221: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 221 получают исходя из промежуточного соединения 172 в
соответствии с описанной выше методикой D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.17 (d, 1 Н), 7.64 (dd, 1 Н), 7.29
(td, 1 Н), 7.17 (dd, 1 Н), 7.01 (dd, 1 Н), 6.86 (s, 1 Н), 4.32 (dd, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.45/3.07 (2т, 2 Н), 3.17/2.84 (2т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.1/1.68 (2т, 2 Н), 1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.07 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 466.1905 (466.1902)
10 Элементарный анализ: С=56.79(56.77);Н=6.15(6.28);N=8.94(9.03)
ВС: -9.530 (589 нм, Т=19°С, С=1.0)
ПРИМЕР 222: (38)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
15 Пример 222 получают исходя из промежуточного соединения 172 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.64 (dd, 1 Н), 7.62 (d, 1 Н), 7.29 (td, 1 Н), 7.18 (dd, 1 Н), 6.57 (d, 1 Н), 6.53 (dd, 1 Н), 4.3 (dd, 2 Н), 3.51/3.15 (2т, 2 Н), 3.24/2.95 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.13/1.7 (2т, 2 Н), 1.86/1.38 (2т, 2 Н), 1.58 20 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -109.6
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 452.1745 (452.1745)
Элементарный анализ: С=56.06(55.87);Н=5.96(6.03);N=9.21(9.31)
ВС: -10.270 (589 нм, Т=19°С, С=0.9)
25 Промежуточное соединение 173: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-
бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-гидрокси-2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 173 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 266 в соответствии с описанной выше методикой F.
30 ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.4 (s, 1 Н), 7.2 (s, 4 Н), 7.2 (d,
1 Н), 6.75 (dd, 1 Н), 6.7 (t, 1 Н), 6.55 (s, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.4 (d, 1 Н), 3.25 (d, 1 Н), 2.8 (т, 3 Н), 2.7 (dd, 1 Н), 2.35 (s, 3 Н), 2.25 (dd, 1 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.85-1.7 (т, 3 Н), 1.35 (2s, 18 Н), 1.25 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.75 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 223: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-2-(4-метилфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 223 получают исходя из промежуточного соединения 173 в
соответствии с описанной выше методикой D.
5 ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.47 (d, 1 Н), 7.35 (d, 2 Н), 7.22 (d,
2 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.83 (d, 1 Н), 4.32/4.19 (АВ, 2 Н), 3.32/3.05 (2т, 2 Н), 3.18/2.77 (2т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.38 (s, 3 Н), 2.09/1.68 (2т, 2 Н), 1.85/1.35 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 447.2045 (447.2043)
10 Элементарный анализ: С=62.20(61.87);Н=6.77(7.00);N=6.19(6.27)
ВС: -32.320 (589 нм, Т=20°С, С=0.7)
Промежуточное соединение 174: /"/; 15 Промежуточное соединение 174 получают исходя из промежуточных
соединений 129 и 267 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.98 (d, 1 Н), 7.66 (d, 1 Н), 7.63 (d, 1 Н), 7.5 (s, 1 Н), 7.29 (t, 1 Н), 7.1 (dd, 1 Н), 6.98 (d, 1 Н), 6.9 (t, 1 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.8 (s, 3 Н), 3.35 (т, 2 Н), 3.35/3.19 (АВ, 2 Н), 2.7/2.25 (т, 2 Н), 2.62/2.1
20 (т, 2 Н), 1.85/1.7 (т, 2 Н), 1.65 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.3 (s, 9 Н), 1.15 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 224: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[4-гидрокси-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
25 Пример 224 получают исходя из промежуточного соединения 174 в
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8 (d, 1 Н), 7.67 (s, 1 Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.59 (d, 1 Н), 7.42 (t, 1 Н), 7.09 (dd, 1 Н), 6.99 (t, 1 Н), 6.96 (df, 1 Н), 4.15 (т, 2 Н), 3.4/3.02 (т, 2 Н), 3.02/2.72 (т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.1/1.6 (т, 2 Н), 1.75/1.22 30 (т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 0.92 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 473.1950 (473.1948) Элементарный анализ: С=58.82(58.47);Н=6.00(6.19);N=11.80(11.86) ВС: -34.930 (589 нм, Т=18°С, С=0.9)
Промежуточное соединение 175: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-метокси-2-пиридин-4-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 175 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 268 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 8.61 (d, 2 Н), 7.41 (d, 2 Н), 7.38 (d, 1 Н), 7 (dd, 1 Н), 6.8 (d, 1 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.79 (s, 3 Н), 3.49/3.3 (АВ, 2 Н), 2.73/2.18 (т, 2 Н), 2.73 (т, 2 Н), 2.67/2.3 (т, 2 Н), 1.95-1.8 (т, 2 Н), 1.7 (т, 2 Н), 1.35 (2s, 18 Н), 1.22 (т, 2 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.69/0.55 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 225: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-2-пиридин-4-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 225 получают исходя из промежуточного соединения 175 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.6 (d, 2 Н), 7.5 (d, 1 Н), 7.41 (d, 2 Н), 7.01 (dd, 1 Н), 6.88 (d, 1 Н), 4.31/4.2 (АВ, 2 Н), 3.41/3.05 (т, 2 Н), 3.15/2.8 (т, 2 Н), 2.97 (т, 2 Н), 2.09/1.65 (т, 2 Н), 1.85/1.35 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.09 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 434.1841 (434.1839) Элементарный анализ: C=58.51(58.19);H=5.87(6.51);N=9.77(9.69) ВС: -28.730 (589 нм, Т=18°С, С=0.6)
Промежуточное соединение 176: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[4-фтор-2-(3-фторфенил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 176 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 269 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.52-7.08 (т, 7 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.51/3.32 (АВ, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.72/2.21 (т, 2 Н), 2.69/2.36 (т, 2 Н), 2-1.85 (т, 2 Н), 1.78 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.34 (т, 2 Н), 1.31 (s, 9 Н), 1.18 (т, 3 Н), 0.65 (t, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -112/-114
ПРИМЕР 226: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(3-фторфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 226 получают исходя из промежуточного соединения 176 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.65 (dd, 1 Н), 7.5 (m, 1 Н), 7.25 (т, 1 Н), 7.25 (d, 1 Н), 7.25-7.1 (т, 3 Н), 4.4 (d, 1 Н), 4.3 (d, 1 Н), 3.5-3.35 (т, 1 Н), 3.2 (т, 1 Н), 3.15 (т, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.85 (dd, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.7 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.35 (т, 1 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 453.1748 (453.1749)
Элементарный анализ: C=58.06(58.40);H=6.00(6.01);N=6.14(6.19)
ВС: -15.830 (589 нм, Т=20.5°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 177: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\6uc(inpem-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[(4-гидрокси-2-тиофен-2-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 177 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 255 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.55 (s, 1 Н), 7.55 (d, 1 Н), 7.25 (d, 1 Н), 7.2 (d, 1 Н), 7.1 (m, 1 Н), 6.8 (s, 1 Н), 6.75 (dd, 1 Н), 4 (т, 2 Н), 3.5 (d, 1 Н), 3.3 (d, 1 Н), 3.25 (т, 2 Н), 2.95-2.8 (т, 2 Н), 2.4 (dd, 1 Н), 2.25 (т, 1 Н), 2.05-1.8 (т, 4 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.3 (т, 2 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.65 (т, 2 Н)
ПРИМЕР 227: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-2-тиофен-2-илфенил)метил]-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 227 получают исходя из промежуточного соединения 177 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.55 (d, 1 Н), 7.45 (d, 1 Н), 7.2 (m, 1 Н), 7.15 (d, 1 Н), 6.95 (т, 2 Н), 4.45 (d, 1 Н), 4.35 (d, 1 Н), 3.55-3.4 (т, 1 Н), 3.353.25 (т, 1 Н), 3.15 (т, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.9 (dd, 1 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.7 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.4 (т, 1 Н), 1.2 (т, 1 Н), 1.1 (т, 1 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 439.1450 (439.1451)
Промежуточное соединение 178: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-1-[[2-(4-фторфенил)-4-гидроксифенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 178 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 270 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.5 (si, 1 Н), 7.39 (dd, 1 Н), 7.24 (dd, 1 Н), 7.2 (d, 1 Н), 6.75 (dd, 2 Н), 6.6 (d, 2 Н), 3.92 (т, 2 Н), 3.31/3.21 (АВ, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.72/2.12 (2*т, 2 Н), 2.67/2.3 (2*т, 2 Н), 2-1.8 (т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.32 (s, 9 Н), 1.18 (t, 3 Н), 0.7 (т, 2 Н).
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. -114.8
ПРИМЕР 228: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-фторфенил)-4-гидроксифенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 228 получают исходя из промежуточного соединения 178 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.47 (d, 1 Н), 7.32 (dd, 2 Н), 7.22 (dd, 2 Н), 6.98 (dd, 1 Н), 6.85 (d, 1 Н), 4.32/4.2 (АВ, 2 Н), 3.37/3.05 (т, 2 Н), 3.15/2.8 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.09/1.65 (т, 2 Н), 1.85/1.35 (т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. -113.5
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1792 (451.1793)
Элементарный анализ: С=58.29(58.66);Н=6.12(6.27);N=6.20(6.22)
ВС: -36.630 (589 нм, Т=21°С, С=1.0)
Промежуточное соединение 179: трет-Бутил (ЗЛ')-З-{4-\бмс(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-1-[[2-(3,4-диметоксифенил)-4-гидроксифенил] метил]-4-ЭТОКСИ-4-ОКСО-1,4-азафосфинан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 179 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 256 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 9.4 (m, 1 Н), 7.2 (d, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 6.85 (т, 2 Н), 6.7 (dd, 1 Н), 6.6 (dd, 1 Н), 3.95 (т, 2 Н), 3.8 (2s, 6 Н), 3.4/3.25 (2d, 2 Н), 3.3 (т, 2 Н), 2.8 (т, 1 Н), 2.7 (т, 1 Н), 2.3 (dd, 1 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.8 (т, 3 Н), 1.4/1.25 (2т, 2 Н), 1.4 (s, 18 Н), 1.35 (s, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н), 0.75 (КВИНТ, 2 Н)
ПРИМЕР 229: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(3,4-диметоксифенил)-4-гидроксифенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 229 получают исходя из промежуточного соединения 179 в 5 соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.05 (s, 1 Н), 7-6.85 (dd;d, 2
Н), 6.85 (d, 1 Н), 6.25 (dd, 1 Н), 6.15 (s, 1 Н), 3.75 (s, 6 Н), 3.2 (d, 1 Н), 3.05 (d, 1
Н), 3-2.85 (m, 1 Н), 2.8-2.65 (т, 1 Н), 2.45-2.25 (т, 3 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.85-1.7
(т, 2 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.3-1.15 (т, 3 Н), 0.9 (т, 1 Н), 0.8 (т, 1 Н)
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ESI-HR +/-: [М+Н]+ = 493.2098 (493.2098)
Элементарный анализ: С=58.52(58.53);Н=6.32(6.75);N=5.48(5.69) ВС: -32.470 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
ПРИМЕР 230: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидроксифенил)метил]-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
15 Пример 230 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 4-
гидроксибензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.32 (d, 2 Н), 6.9 (d, 2 Н),
центрированный при 4.2 (АВ, 2 Н), 3.7/3.28 (2т, 2 Н), 3.45/3.05 (2dd, 2 Н), 2.9
(т, 2 Н), 2.21/1.75 (2т, 2 Н), 1.9/1.45 (2т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.22/1.1 (2т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 357.1577 (357.1574)
Элементарный анализ: С=54.12(53.93);Н=6.96(7.07);N=7.93(7.86) ВС: -56.580 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
ПРИМЕР 231: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(4-хлорфенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
25 Пример 231 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-(4-
хлорфенил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.59 (m, 1 Н), 7.51 (т, 2 Н), 7.51 (d, 2 Н), 7.38 (т, 1 Н), 7.31 (d, 2 Н), 4.33 (АВ, 2 Н), 3.39/3.08 (2т, 2 Н), 3.15/2.83 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.07/1.62 (2т, 2 Н), 1.83/1.34 (2т, 2 Н), 1.56 (т, 2 Н), 30 1.06 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 451.1541 (451.1553) Элементарный анализ: С=58.91(58.60);Н=6.12(6.26);N=5.85(6.21) ВС-10.140 (589 нм, Т=20°С, С=0.8)
ПРИМЕР 232: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 232 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-[1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.63/7.46 (т, 4 Н), 6.81 (s, 1 Н), 4.21 (АВ, 2 Н), 3.65 (s, 3 Н), 3.5/3.19 (2т, 2 Н), 3.26/3 (2т, 2 Н), 2.91 (т, 2 Н), 2.15/1.69 (2т, 2 Н), 1.87/1.4 (2т, 2 Н), 1.58 (т, 2 Н), 1.11 (т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -61.8
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 489.1869 (489.1878)
Элементарный анализ: С=51.64(51.64);H=6.03(5.78);N=11.47(11.47)
ВС: -27.030 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
ПРИМЕР 233: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[[2-(трифторметил)фенил] метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 233 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-трифторметилбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.88-7.6 (т, 4 Н), 4.51 (АВ, 2 Н), 3.69/3.43 (2т, 2 Н), 3.48/3.25 (2т, 2 Н), 2.92 (т, 2 Н), 2.22/1.78 (2т, 2 Н), 1.93/1.49 (2т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.23/1.09 (2т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -58.3
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 409.1492 (409.1499)
Элементарный анализ: С=49.52(50.00);Н=5.85(5.92);N=7.00(6.86)
ВС-38.120 (589 нм, Т=20°С, С=1.0
ПРИМЕР 234: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[(4-фтор-2-пиримидин-5-илфенил)метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 234 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 4-фтор-(2-пиримидин-5-ил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 9.2 (s, 1 Н), 8.82 (s, 2 Н), 7.7 (dd, 1 Н), 7.35 (td, 1 Н), 7.2 (dd, 1 Н), 4.38/4.28 (2*d, 2 Н), 3.5/3.15 (2*т, 2 Н), 3.25/2.9 (2*т, 2 Н), 2.9 (t, 2 Н), 2.1/1.6 (2*т, 2 Н), 1.85/1.6 (2*т, 2 Н), 1.6/1.1 (2*т, 2 Н), 1.38/1.1 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 437.1740 (437.1753) Элементарный анализ: С=54.96(55.04);Н=4.82(6.00);N=12.78(12.84) ВС-23.070 (589 нм, Т=20°С, С=1.1)
ПРИМЕР 235: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(2-метилпиразол-5 3-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 235 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 280 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.35 (т, 4 Н), 7.65 (d, 1 Н), 6.45 (d, 1 Н), 4.25/4.15 (dd, 2 Н), 3.6 (s, 3 Н), 3.5/3.2 (2т, 2 Н), 3.3/3 (dd, 2 Н), 2.9 (т, 2 10 Н), 2.15/1.7 (2т, 2 Н), 1.9/1.4 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.3-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 421.1998 (421.2004)
Элементарный анализ: С=57.19(57.13);Н=7.08(6.95);N=13.43(13.33)
ВС-29.970 (589 нм, Т=19.5°С, С=1.0)
ПРИМЕР 236: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(2-метилпиразол-3-15 ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 236 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 277 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7 (dd, 1 Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.39 (td, 1 Н), 7.24 (dd, 1 Н), 6.5 (d, 1 Н), 4.25/4.13 (АВ, 2 Н), 3.61 (s, 3 Н), 3.48/3.18 (т, 2 20 Н), 3.29/3 (т, 2 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.17/1.7 (т, 2 Н), 1.9/1.41 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2/1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 439.1903 (439.1905)
Элементарный анализ: С=54.74(54.79);Н=6.38(6.44);N=12.57(12.78)
ВС: -26.790 (589 нм, Т=21°С, С=1.0)
25 ПРИМЕР 237: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[(2-имидазо[1,2-
а]пиридин-3-илфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 237 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 227 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.98 (d, 1 Н), 7.68 (s, 1 Н), 7.65 (d, 30 1 Н), 7.65 (т, 2 Н), 7.52 (т, 1 Н), 7.45 (dd, 1 Н), 7.22 (т, 1 Н), 6.98 (t, 1 Н), 4.25 (т, 2 Н), 3.45/3.1 (2*т, 2 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.12/1.55 (2*т, 2 Н), 1.8/1.55 (2*т, 2 Н), 1.55/0.95 (2*т, 2 Н), 1.28/0.95 (2*т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 457.1993 (457.1999)
Элементарный анализ: С=60.73(60.52);Н=6.00(6.40);N=12.29(12.27)
ВС-33.550 (589 нм, Т=19°С, С=0.9)
ПРИМЕР 238: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(3-
гидроксифенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-
карбоновая кислота
5 Пример 238 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 254 в
соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.6 (dd, 1 Н), 7.4 (m, 1 Н), 7.25 (т, 1 Н), 7.15 (d, 1 Н), 6.95 (dd, 1 Н), 6.9 (dd, 1 Н), 6.85 (s, 1 Н), 4.4 (d, 1 Н), 4.25 (d, 1 Н), 3.5-3.3 (т, 1 Н), 3.25-3 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.85 (dd, 1 Н), 2.1 (т, 10 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.35 (т, 1 Н), 1.2-1 (т, 2 Н) ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 451.1794 (451.1793) Элементарный анализ: C=58.81(58.66);H=5.81(6.27);N=6.19(6.22) ВС: -19.520 (589 нм, Т=21°С, С=1.0)
ПРИМЕР 239: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-3-15 ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 239 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 4-фтор-2-(6-метокси-3-пиридинил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.1 (d, 1 Н), 7.8 (dd, 1 Н), 7.65 (dd, 20 1 Н), 7.3 (td, 1 Н), 7.15 (dd, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 4.4/4.3 (2 d, 2 Н), 3.9 (s, 3 Н), 3.45 (т, 1 Н), 3.2 (dd, 1 Н), 3.1 (т, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.85 (dd, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.35 (т, 1 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 466.1903 (466.1902)
Элементарный анализ: С=57.18(56.77);Н=6.17(6.28);N=9.05(9.03)
25 ВС -11.850 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
ПРИМЕР 240: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[2-(6-гидроксипиридин-3-ил)фенил] метил ]-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 240 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-(6-30 метокси-3-пиридинил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7 (dd, 1 Н), 7.6 (d, 1 Н), 7.55-7.4 (2 т, 4 Н), 6.7 (d, 1 Н), 4.4 (2 d коал., 2 Н), 3.5 (т, 1 Н), 3.3 (dd, 1 Н), 3.2 (т, 1 Н),
3 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4
(m, 1 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 434.1840 (434.1839) Элементарный анализ: С=58.14(58.19);Н=6.38(6.51);N=9.60(9.69) ВС -8.440 (589 нм, Т=20°С, С=0.8)
ПРИМЕР 241: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(6-гидроксипиридин-3-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 241 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 4-фтор-2-(6-метокси-3-пиридинил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7 (dd, 1 Н), 7.6 (т, 2 Н), 7.3 (td, 1 Н), 7.2 (dd, 1 Н), 6.7 (d, 1 Н), 4.35 (2 d коал., 2 Н), 3.5 (т, 1 Н), 3.25 (т, 1 Н), 3.2 (т, 1 Н), 3 (dd, 1 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.7 (т, 1 Н), 1.6 (КВИНТ, 2 Н), 1.4 (т, 1 Н), 1.1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 452.1746 (452.1745)
Элементарный анализ: С=55.62(55.87);Н=5.85(6.03);N=9.16(9.31)
ВС-7.630 (589 нм, Т=20°С, С=0.7)
ПРИМЕР 242: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-2-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 242 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 230 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.95 (d, 1 Н), 7.6 (dd, 1 Н), 7.4 (d, 1 Н), 6.9 (т, 2 Н), 6.7 (d, 1 Н), 4.2-4.l(2d., 2 Н), 3.8 (s, 3 Н), 3.3-2.95 (2т, 2 Н), 3.12.7 (2т, 2 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.0-1.5 (2т, 2 Н), 1.75-1.25 (2т, 2 Н), 1.5 (т, 2 Н), 1.0 (т, 2 Н)
Элементарный анализ: С=56.79(57.01);Н=6.62(6.52);N=8.99(9.07) ВС: -27.320 (589 нм, Т=20°С, С=0.8)
ПРИМЕР 243: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-оксо-1,Збензимидазол-5-ил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
ЯМР lH: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.25 (s, 1 Н), 7.2 (ш, 2 Н), 4.45 (d, 1 Н), 4.25 (d, 1 Н), 3.8-3.65 (m, 1 Н), 3.55-3.4 (m, 1 Н), 3.35 (m, 1 Н), 3.1 (dd, 1 Н), 2.95 (ш, 2 Н), 2.3-2.15 (m, 1 Н), 2-1.85 (m, 1 Н), 1.85-1.7 (m, 1 Н), 1.6 (ш, 2 Н), 1.55-1.4 (m, 1 Н), 1.3-1 (ш, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 397.1635 (397.1635)
ПРИМЕР 244: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 244 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 231 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.2 (t, 1 Н), 7.8 (dd, 1 Н), 7.7 (dd, 1 Н), 7.55 (т, 2 Н), 7.2 (d, 1 Н), 4.7 (d, 1 Н), 4.5 (d, 1 Н), 4.2 (s (+т, 3 Н), 3.9 (т, 1 Н), 3.6 (т, 3 Н), 3.2 (t (+т, 2 Н), 2.6 (т, 1 Н), 2.05 (т, 2 Н), 1.8 (т, 2 Н), 1.7 (т, 1 Н), 1.4/1.3 (2т, 2 Н)
ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -110.9
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+= 466.1901 (466.1902) Элементарный анализ: С=57.09(56.77);Н=6.16(6.28);N=8.87(9.03) ВС: -69.790 (589 нм, Т=19°С, С=0.8)
ПРИМЕР 245: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 245 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 232 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8 (d, 1 Н), 7.7 (т, 2 Н), 7.7 (dd, 1 Н), 7.3 (td, 1 Н), 4.5 (d, 1 Н), 4.3 (d, 1 Н), 3.85 (т, 1 Н), 3.45 (т, 2 Н), 3.15 (dd, 1 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.3 (т, 1 Н), 1.85 (т, 2 Н), 1.55 (т, 3 Н), 1.2 (т, 1 Н), 1 (т, 1 Н) ЯМР 19F: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. -109
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 442.1358 (442.1360)
Элементарный анализ: С=51.13(51.69);Н=5.30(5.71);N=9.42(9.52);S=7.25(7.26)
ВС: -99.540 (589 нм, Т=18°С, С=0.8)
ПРИМЕР 246: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-2-(3-метилимидазол-4-ил)фенил] метил ]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота, бромгидрат
ЯМР lH: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.85 (s, 1 Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.6 (s, 1
Н), 7.2 (dd, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 4.4 (m, 1 Н), 4.15 (m, 1 Н), 3.7 (m, 1 Н), 3.6 (s, 3 Н),
3.55-3.2 (2 ш, 2 Н), 3.1 (m, 1 Н), 2.9 (ш, 2 Н), 2.15 (m, 1 Н), 1.9 (ш, 2 Н), 1.6 (ш, 3
Н), 1.25 (2 ш, 2 Н)
5 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 437.1947 (437.1948)
Элементарный анализ: С=39.13(40.15);Н=5.22(5.22);N=8.85(9.37)
ВС: -15.390 (589 нм, Т=21°С, С=1.0)
ПРИМЕР 247: (3?)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-2-(2-метилпиразол-3-ил)фенил] метил ]-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая 10 кислота
Пример 247 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 4-гидрокси-2-(2-метилпиразол-3-ил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.63 (s, 1 Н), 7.52 (dd, 1 Н), 7.08 (d, 15 1 Н), 6.9 (s, 1 Н), 6.44 (d, 1 Н), 4.18/4.05 (2т, 2 Н), 3.61 (s, 3 Н), 3.45/3.15 (2т, 2 Н), 3.26/2.95 (2dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.15/1.68 (2т, 2 Н), 1.9/1.4 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.2/1.1 (2т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 437.1947 (437.1948)
Элементарный анализ: С=55.22(55.04);Н=6.48(6.70);N=12.72(12.84)
20 ВС -44.210 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
ПРИМЕР 248: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(3,4-диметоксифенил)фенил] метил ]-4-гидрокси-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 248 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-(3,4-25 диметоксифенил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (300 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (dd, 1 Н), 7.5 (т, 2 Н), 7.35 (dd, 1 Н), 7.1 (d, 1 Н), 7 (d, 1 Н), 6.9 (dd, 1 Н), 4.45/4.3 (2 d, 2 Н), 3.85 (2 s, 6 Н), 3.35/3.1 (2 т, 2 Н), 3.1/2.9 (т + dd, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.1/1.65 (2 т, 2 Н), 30 1.85/1.35 (2 т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 477.2147 (477.2149) Элементарный анализ: С=60.13(60.50);Н=6.84(6.98);N=5.68(5.88) ВС-21.710 (589 нм, Т=18°С, С=1.0)
ПРИМЕР 249: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2,3-диметилимидазол-4-ил)-4-гидроксифенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновая кислота
Пример 249 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 275 в 5 соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.55 (d, 1 Н), 7.45 (s, 1 Н), 7.15 (dd,
1 Н), 6.95 (s, 1 Н), 4.15 (si, 2 Н), 3.65-3.5 (m, 1 Н), 3.45 (s, 3 Н), 3.35 (т, 1 Н), 3.2
(т, 1 Н), 2.95 (dd, 1 Н), 2.95 (t, 2 Н), 2.65 (s, 3 Н), 2.15 (т, 1 Н), 1.9 (т, 1 Н), 1.75
(т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.45 (т, 1 Н), 1.35-1.05 (2т, 2 Н)
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 451.2102 (451.2105)
Элементарный анализ: С=46.98(47.47);Н=6.05(6.07);N=10.40(10.54) ВС: -37.730 (589 нм, Т=20.5°С, С=1.0)
ПРИМЕР 250: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[2-(2,3-диметилимидазол-4-ил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо- 1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
15 Пример 250 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 226 в
соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75-7.45 (т, 4 Н), 7.45 (s, 1 Н),
4.25 (т, 2 Н), 3.5/3.2 (2т, 2 Н), 3.4/3.1 (т, 2 Н), 3.4 (s, 3 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.65 (s,
3 Н), 2.1/1.7 (2т, 2 Н), 1.9/1.45 (2т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.25/1.1 (2т, 2 Н)
20 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 435.2179 (435.2161)
Элементарный анализ: С=49.57(50.37);Н=5.92(5.88);N=9.92(10.21) ВС: -23.310 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
ПРИМЕР 251: (3?)-3-(4-Аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-фтор-3-гидроксифенил)фенил]метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-25 карбоновая кислота
Пример 251 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 4-фтор-2-(4-фтор-3-гидроксифенил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.6 (d, 1 Н), 7.25 (2*т, 2 Н), 7.15 30 (d, 1 Н), 6.95 (d, 1 Н), 6.8 (т, 1 Н), 4.4 (d, 1 Н), 4.3 (d, 1 Н), 3.5-3.35 (т, 1 Н), 3.23.05 (т, 2 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.85 (dd, 1 Н), 2.1 (т, 1 Н), 1.85 (т, 1 Н), 1.65 (т, 1 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.35 (т, 1 Н), 1.2-1 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 469.1696 (469.1698) Элементарный анализ: С=56.82(56.41);Н=5.77(5.81);N=6.02(5.98)
ВС: -12.950 (589 нм, Т=21°С, С=1.0)
ПРИМЕР 252: (3"У)-3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-пиридин-4-илфенил)метил]-1,4-азафосфинан-З-карбоновая кислота
Пример 252 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-(4-5 пиридил)бензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР Ti: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 8.6 (d, 2 Н), 7.64 (m, 1 Н), 7.57 (т, 2 Н), 7.42 (d, 2 Н), 7.41 (т, 1 Н), 4.42/4.3 (dd, 2 Н), 3.44/3.09 (dd, 2 Н), 3.18/2.88 (dd, 2 Н), 2.93 (т, 2 Н), 2.09/1.64 (2*т, 2 Н), 1.85/1.35 (2*т, 2 Н), 1.59 (т, 2 Н), 1.08 (т, 2 Н)
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 418.1897 (418.1895)
Элементарный анализ: С=61.00(60.42);Н=6.62(6.76);N=10.20(10.07) ВС: -17.980 (589 нм, Т=28°С, С=0.9) Методика Н: Синтез азафосфинанов
Промежуточное соединение 180
К 60%-ой суспензии NaH (11.45 г, 285 ммолей, 1.5 экв.) в ТГФ (100 мл) и под атмосферой аргона, добавляют по каплям раствор N-Boc аллиламина (30 г, 190 ммолей) в ТГФ (170 мл). Смесь оставляют контактировать в течение 1 ч. 30 мин., затем добавляют бензилбромид (34 мл, 285 ммолей, 1.5 экв.) в растворе в
20 ТГФ (30 мл). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч. ТГФ выпаривают под сниженным давлением и сухой остаток ресуспендируют в ДХМ (10 мл), охлаждают в бане с ледяной водой, затем выливают медленно в Н2О (100 мл). Органическую фазу сцеживают, водную фазу экстрагируют повторно при помощи ДХМ (2 х 100 мл).
25 Органические фазы объединяют, промывают посредством Н2О (2 х 50 мл), сушат над MgS04, затем выпаривают. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент гептан/ДХМ (от 50:50 до 0:100). Промежуточное соединение 180 получают в виде бесцветного масла (39.8 г, 160.92 ммолей) с выходом 85 %.
30 ЯМР Ti: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.65 (t, 2 Н), 7.22 (т, 3 Н),
5.75 (т, 1 Н), 5.1 (т, 2 Н), 4.33 (s, 2 Н), 3.75 (т, 2 Н), 1.39 (s, 9 Н)
К раствору фосфорноватистой кислоты (11.42 г, 173 ммолей, 2 экв.) в 5 ацетонитриле (224 мл) при 0°С и под атмосферой аргона, добавляют по каплям тетраэтоксисилан (38.35 мл, 173 ммолей, 2 экв.). После достижения температуры окружающей среды, в реакционную смесь (дегазированную под аргоном) добавляют промежуточное соединение 180 (21.4 г, 86.5 ммолей) в растворе в MeCN (44.7 мл), Xantphos (0.55 г, 11 ммолей) затем РсЬаЪаз (0.396 г, 5 ммолей).
10 Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После концентрации под сниженным давлением, полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент AcOEt/EtOH (от 95:5 до 90:10). Промежуточное соединение 181 получают в виде бесцветного масла (10.1 г, 29.58 ммолей) с выходом 34%.
15 ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.32 (t, 2 Н), 7.22 (т, 3 Н),
6.95 (d, 1 Н), 4.38 (s, 2 Н), 3.99 (т, 2 Н), 3.19 (т, 2 Н), 1.65 (т, 4 Н), 1.4 (т, 9 Н), 1.21 (t, 3 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 40.7
Промежуточное соединение 182:
К раствору промежуточного соединения 181 (10.1 г, 29.6 ммолей) в ТГФ (100 мл) предварительно дегазированном аргоном, добавляют раствор LiHMDS 1М в ТГФ (29.6 мл, 29.6 ммолей, 1 экв.). После 30 мин. взбалтывания при -70 °С, 25 добавляют аллилбромид (2.56 мл, 29.6 ммолей, 1 экв.). Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч. при температуре окружающей среды, затем выливают в насыщенный водный раствор NH4CI. Смесь экстрагируют при
помощи ДХМ (3 х 100 мл), органическую фазу промывают при помощи Н2О (2 х 100 мл), сушат над NaiSCv После концентрации под сниженным давлением, полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент AcOEt/EtOH (от 100% - 90:10). Ожидаемое 5 промежуточное соединение 182 получают в виде бесцветного масла (9.3 г, 24.3 ммолей) с выходом 82 %.
ЯМР 1И: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.4-7.2 (т, 5 Н), 5.2 (т, 1 Н), 5.18 (2dd, 2 Н), 4.4 (s, 2 Н), 3.91 (квадр, 2 Н), 3.15 (т, 2 Н), 2.6 (dd, 2 Н), 1.6 (т, 4 Н), 1.4 (si, 9 Н), 1.2 (t, 3 Н)
Промежуточное соединение 183:
К раствору промежуточного соединения 182 (9.3 г, 24.3 ммолей) и TV-оксида 4-метилморфолина (3.14 г, 26.7 ммолей, 1.1 экв.) в 100 мл смеси ацетон/НгО (2:1) добавляют по каплям 4%-ый раствор OSO4 в Н2О (4.64 мл, 0.73 ммолей) при
15 температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч., затем выливают в 10%-ый раствор метабисульфита натрия в Н2О (100 мл). Смесь экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 100 мл). Органические фазы объединяют и промывают посредством Н20 (1 х 100 мл), сушат над MgS04, затем концентрируют под
20 вакуумом. Промежуточное соединение 183 (9.8 г, 23.58 ммолей) получают без дополнительной очистки в виде темного масла с выходом 97%.
ЯМР 1И: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.35-7.2 (т, 5 Н), 4.8/4.78 (2d, 1 Н), 4.65 (2t, 1 Н), 4.36 (s, 2 Н), 3.9 (т, 2 Н), 3.75 (т, 1 Н), 3.35-3.2 (т, 2 Н), 3.15 (т, 2 Н), 1.9/1.7 (т, 2 Н), 1.63 (т, 4 Н), 1.4 (т, 9 Н), 1.17 (t, 3 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 58.6/57.7
Промежуточное соединение 184:
К раствору промежуточного соединения 183 (9.79 г, 23.5 ммолей) в 320 мл смеси ТГФ/Н2О (3:1) при температуре окружающей среды добавляют порционно перйодат натрия (20.16 г, 94.25 ммолей, 4 экв.). Перемешивание продолжают в течение 72 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем 5 экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 150 мл), органические фазы объединяют и промывают при помощи Н2О (1 х 100 мл), сушат над MgS04 затем концентрируют под вакуумом. Промежуточное соединение 184 (8.13 г, 21.2 ммолей) получают без дополнительной очистки в виде масла с выходом 90%.
ЯМР *Н: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 9.6 (m, 1 Н), 7.35-7.2 (т, 5 Н), 10 4.38 (s, 2 Н), 4-3.75 (т, 2 Н), 3.25 (dd, 2 Н), 3.15 (т, 2 Н), 1.65 (т, 4 Н), 1.4 (т, 9 Н), 1.2 (т, 3 Н)
Промежуточное соединение 186:
15 Раствор промежуточного соединения 184 (8.13 г, 21.2 ммолей) в 2N НС1 (53
мл, 106 ммолей, 5 экв.) перемешивают в течение 4 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением промежуточного соединения 185, которое применяют непосредственно без дополнительной очистки. Промежуточное соединение 185
20 растворяют в ДХМ (150 мл) и перемешивают в течение 1 ч. с MgS04 (10 г). Затем порционно добавляют NaBH(OAc)3 (6.75 г, 31,8 ммолей, 1.5 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После фильтрации нерастворимых веществ, органическую фазу промывают при помощи водного 10%-ого раствора NaHC03 (2 х 100 мл), затем
25 посредством Н2О (1 х 100 мл), сушат над MgS04. После концентрации под сниженным давлением, полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент ДХМ/EtOH (98:2 до 94:6).
Целевой продукт получают в виде бесцветного масла (1.9 г, 7.1 ммолей) с выходом 33 %.
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.3 (т, 5 Н), 3.9 (квадр., 2 Н), 3.7 (s, 2 Н), 2.7 (т, 4 Н), 2-1.6 (т, 6 Н), 1.2 (t, 3 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, ДМСО-ёб) 5 част, на млн. 62
Промежуточное соединение 186
Промежуточное соединение 187
Промежуточное соединение 188
К раствору промежуточного соединения 186 (1.9 г, 7.1 ммолей) в ТГФ (18 мл) при -78 °С под атмосферой аргона добавляют по каплям 2N LDA в ТГФ (5.33 мл, 10.6 ммолей, 1.5 экв.). Через 30 мин, добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (2.17 г, 9.95 ммолей, 1.4 экв.), растворенный в ТГФ (9 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч. 30 мин., поддерживая температуру при -78°С. По каплям добавляют 1.5 экв. LDA 2N в ТГФ (5.33 мл, 10.6 ммолей). Через 2 ч., реакционную среду гидролизуют при охлаждении посредством водного раствора NH4CI (10 мл), после чего следует AcOEt (10 мл). После достижения температуры окружающей среды, реакционную среду экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 100 мл). Органические фазы объединяют, промывают при помощи Н2О (100 мл), сушат над MgS04, затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент AcOEt/ТГФ (от 100% до 70:30). Ожидаемые промежуточные соединения 187 и 188 получают в виде масляной смеси (1.7 г, 4.62 ммолей) с выходом 63 %.
К раствору промежуточного соединения 204 (1.74 г, 4,94 ммолей, 1.1 экв.) в ДМСО (10 мл) под аргоном, добавляют при 10°С и порционно 60%-ый NaH 5 (0.287 г, 7.18 ммолей, 1.6 экв.). Промежуточные соединения 187 и 188 (1.65 г, 4.49 ммолей) в растворе в ДМСО (5.9 мл) затем добавляют к суспензии, и смесь перемешивают в течение 6 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем гидролизуют посредством водного раствора NH4CI (30 мл) и экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 50 мл). Органическую фазу промывают
10 при помощи Н2О (2 х 50 мл), сушат над MgS04 и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент ДХМ/AcOEt (90:10 до 50:50). Промежуточное соединение 189 (0.342 г, 0.54 ммолей) и промежуточное соединение 190 (1 г, 1.6 ммолей), получают в виде смеси диастереоизомеров с соответствующим
15 выходом 36% и 12%.
ПРИМЕР 253: 5-(4-Аминобутил)-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфенан-5-карбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения 189 (0.342 г, 0.54 ммолей) в ДХМ (4 мл) под аргоном и при температуре окружающей среды, добавляют по каплям
20 TMSBr (0.87 мл, 6.6 ммолей, 12 экв.). Смесь перемешивают в течение 16 ч. при температуре окружающей среды затем концентрируют под вакуумом. Остаток ресуспендируют в МеОН (20 мл) и перемешивают 20 мин. при температуре окружающей среды перед выпариванием досуха. Сухой остаток растворяют в ДХМ (4 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (0.81 мл, 10.9 ммолей, 20
25 экв.). Реакционную среду перемешивают 10 ч. при температуре окружающей среды, затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой, применяя в качестве элюента
градиент H20/MeCN. Пример 253 (0.11 г, 0.31 ммолей) получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 57%.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.42 (s, 5 Н), 4.32 (АВ, 2 Н), 3.5-3.2
(т, 4 Н), 2.9 (т, 2 Н), 2.1-1 (т, 10 Н)
5 ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 40.25
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 355.1780 (355.1786)
Элементарный анализ: С=57.16(57.62);Н=7.28(7.68);N=7.83(7.90)
ПРИМЕР 254: 3-(4-Аминобутил)-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-
азафосфенан-3-карбоновая кислота
10 К раствору промежуточного соединения 190 (1 г, 1.61 ммолей) в растворе в
ДХМ (5 мл) под аргоном и при температуре окружающей среды, добавляют по каплям TMSBr (2.53 мл, 19.2 ммолей, 12 экв.). Смесь перемешивают в течение 16 ч. при температуре окружающей среды затем концентрируют под вакуумом. Остаток ресуспендируют в МеОН (20 мл) и перемешивают 20 мин. при 15 температуре окружающей среды перед выпариванием досуха. Сухой остаток растворяют в ДХМ (4 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2.37 мл, 32 ммолей, 20 экв.). Реакционную среду перемешивают 10 ч. при температуре окружающей среды затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой, применяя в качестве 20 элюента градиент H20/MeCN. Пример 254 (0.34 г, 0.96 ммолей) получают в виде твердого вещества белого цвета с выходом 60 %.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.5 (т, 5 Н), 4.35 (т, 2 Н), 3.75-3.1 (т, 4 Н), 2.95 (t, 2 Н), 2.15-1.4 (т, 4 Н), 2.1 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.35/1.2 (т)+(т, 1 + 1 Н)
25 ESI/FIA/HR и МС/МС: ГМ+Н1+ = 355.1780 (355.1786)
Элементарный анализ: С=57.16(57.62);Н=7.28(7.68);N=7.83(7.90) ПРИМЕР 255: 5-(5-Аминопентил)-1-бензил-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфенан-5-карбоновая кислота
Пример 255 получают в соответствии с описанной выше методикой Н, 30 заменив промежуточное соединение 204 на промежуточное соединение 206.
ЯМР 1Я: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.54 (т, 5 Н), 4.41/4.34 (d)+(d, 1 + 1 Н), 3.7/3.63 (т)+(т, 1 + 1 Н), 3.51/3.22 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.99 (t, 2 Н), 2.16/1.58 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.14/1.51 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.11/1.82 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.67 (квинт., 2 Н), 1.39 (квинт., 2 Н), 1.35/1.18 (m)+(m, 1 + 1 Н)
ЯМР 13С: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 129.4, 61, 54.7, 51.8, 39.1, 32.3, 29.4, 26, 26, 25.8, 23.
ЯМР 31Р: (500 МГц, D20) 5 част, на млн. 37
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 369.1955 (369.1943)
5 Элементарный анализ: С=58.53(58.68);Н=7.80(7.93);N=7.51(7.60)
Промежуточное соединение 191: /"/; Промежуточное соединение 191 получают в соответствии с описанной 10 выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 3-фенилбензила.
ЯМР *Н: (400/500 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.65 (d, 2 Н), 7.63 (t, 1 Н), 7.59 (s, 1 Н), 7.53 (d, 1 Н), 7.46 (t, 2 Н), 7.41 (t, 1 Н), 7.31 (d, 1 Н), 4.06 (т, 2 Н), 3.69/3.63 (2*d, 2 Н), 3.44 (t, 2 Н), 2.83/2.71 (2*т, 2 Н), 2.8/2.67 (2*т, 2 Н), 2.21/1.6 (2*т, 2 Н), 2.12/1.88 (2*т, 2 Н), 1.9/1.67 (2*т, 2 Н), 1.42 (т, 2 Н), 1.41 15 (s, 18 Н), 1.39 (s, 9 Н), 1.22 (t, 3 Н), 1.22/0.99 (2*т, 2 Н)
ЯМР 13С: (400/500 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 129.1, 128.9, 127.9, 127.6, 127, 126.7, 125.4, 61.5, 60.3, 50.8, 48.2, 45.8, 31.2, 31.2, 29, 28.3, 28, 28, 21.6, 16.6
ПРИМЕР 256: 5-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(3-20 фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-5-карбоновая кислота
Пример 256 получают исходя из промежуточного соединения 191 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.8-7.4 (т, 9 Н), 4.45/4.35 (d, 2 Н),
3.7-3.2 (т, 4 Н), 2.95 (т, 2 Н), 2.2-1.75 (т, 4 Н), 1.6-1.2 (т, 6 Н)
25 ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 86
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 431.2092 (431.2094)
Элементарный анализ: С=63.35(64.17);Н=6.85(7.26);N=6.42(6.51)
Промежуточное соединение 192: /"/; Промежуточное соединение 192 получают в соответствии с описанной выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 3-фенилбензил.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.7 (s, 1 Н), 7.66 (d, 2 Н), 7.5 (t, 1 Н), 7.42 (t, 2 Н), 7.35 (т, 2 Н), 7.32 (t, 1 Н), 4.06 (т, 2 Н), 4.01/3.8 (2*d, 2 Н),
3.45 (t, 2 H), 3.32/2.76 (dd, 2 H), 2.62-2.45 (m, 2 H), 2-1.3 (m, 8 H), 1.4/1.1 (2*m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.25 (t, 3 H)
ПРИМЕР 257: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(3-
фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-3-карбоновая кислота
5 Пример 257 получают исходя из промежуточного соединения 192 в
соответствии с описанным выше способом D.
ЯМР *Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.8-7.4 (т, 9 Н), 4.45/4.35 (d, 2 Н), 3.6-3.25 (т, 4 Н), 2.8 (т, 2 Н), 2.1-1.9 (т, 4 Н), 1.75-1.1 (т, 6 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 86
10 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 431.2095 (431.2094)
Элементарный анализ: С=63.89(64.17);Н=6.92(7.26);N=6.50(6.51)
Промежуточное соединение 193: /"/; бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(4-фенилфенил)метил]-
1,4-азафосфенан-З-карбоксилат
15 Промежуточное соединение 193 получают в соответствии с описанной
выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 4-фенилбензила.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.7-7.55 (2d, 4 Н), 7.5 (т, 2 Н), 7.45 (d, 2 Н), 7.35 (т, 1 Н), 4.1 (т, 2 Н), 3.95 (d, 1 Н), 3.8 (d, 1 Н), 3.45 (t, 2 Н), 3.3 (т, 1 Н), 2.8 (т, 1 Н), 2.55 (т, 1 Н), 2-1.35 (т, 9 Н), 1.4 (3s, 27 Н), 1.25 (t, 20 3 Н), 1.25 (т, 1 Н), 1.1 (т, 1 Н)
ПРИМЕР 258: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(4-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-3-карбоновая кислота
Пример 258 получают исходя из промежуточного соединения 193 в
соответствии с описанной выше методикой D.
25 ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7 (2d, 4 Н), 7.5 (t+d, 4 Н), 7.4 (td,
1 Н), 4.35 (2d, 2 Н), 3.5-3.2 (т, 4 Н), 2.85 (т, 2 Н), 2.15-1 (т, 10 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: ESI-HR +/-: [М+Н]+ = 431.2093 (431.2094)
Элементарный анализ: С=63.92(64.17);Н=7.15(7.26);N=6.47(6.51)
Промежуточное соединение 62: трет-Ъутил 5-{4-\6uc(mpem-30 бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(4-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-5-карбоксилат
ПРИМЕР 259: 5-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(4-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-5-карбоновая кислота
Пример 259 получают исходя из промежуточного соединения 62 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.75 (d, 2 Н), 7.7 (d, 2 Н), 7.6 (d, 2 Н), 7.5 (т, 2 Н), 7.45 (т, 1 Н), 4.45/4.35 (2d, 2 Н), 3.75-3.1 (т, 4 Н), 2.95 (t, 2 Н), 2.2-1.85 (т, 3 Н), 1.8 (т, 1 Н), 1.7-1.05 (т, 6 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: EI-HR: [М+Н]+ = 431.2093 (431.2094)
Элементарный анализ: С=64.46(64.17);Н=7.17(7.26);N=6.46(6.51)
Промежуточное соединение 194: трет-Ъутил 3-{4-\бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-З-карбоксилат
Промежуточное соединение 194 получают в соответствии с описанной выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 2-фенилбензила.
ЯМР *Н: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.88 (d, 1 Н), 7.48-7.2 (т, 5 Н), 7.35 (т, 2 Н), 7.15 (d, 1 Н), 4.05 (т, 2 Н), 3.9/3.7 (2*d, 2 Н), 3.42 (t, 2 Н), 3.2/2.65 (dd, 2 Н), 2.33 (т, 2 Н), 2-1.5 (т, 6 Н), 1.42 (s, 18 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.4 (s, 9 Н), 1.25 (t, 3 Н), 1.15/1 (2*т, 2 Н)
ПРИМЕР 260: 3-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-3-карбоновая кислота
Пример 260 получают исходя из промежуточного соединения 194 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.7-7.3 (т, 9 Н), 4.45 (d, 1 Н), 4.4 (d, 1 Н), 3.25-3 (т, 4 Н), 2.95 (q, 2 Н), 1.95-1.5 (т, 5 Н), 1.65 (т, 2 Н), 1.35 (т, 1 Н), 1.3-1.05 (т, 2 Н)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 431.2094 (431.2094)
Элементарный анализ: C=63.81(64.17);H=7.03(7.26);N=6.45(6.51)
Промежуточное соединение 67: mpem-Ъутил 5-{4-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-4-этокси-4-оксо-1-[(2-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-5-карбоксилат
ПРИМЕР 261: 5-(4-Аминобутил)-4-гидрокси-4-оксо-1-[(2-фенилфенил)метил]-1,4-азафосфенан-5-карбоновая кислота
Пример 261 получают исходя из промежуточного соединения 67 в соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР ]Н: (300/500 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.63/7.61 (m, 1 Н), 7.54-7.45 (т, 4 Н), 7.44 (т, 1 Н), 7.38 (т, 1 Н), 7.33/7.31 (т, 2 Н), 4.38 (т, 2 Н), 3.48-2.77 (т, 4 Н), 2.94 (т, 2 Н), 2.05/1.42 (т, 2 Н), 2.03/1.43 (т, 2 Н), 2.01/1.66 (т, 2 Н), 1.6 (т, 2 Н), 1.33/1.14 (т, 2 Н)
ЯМР 13С: (300/500 МГц, D20) 5 част, на млн. 178.5, 143.3, 130.4, 129.4, 129.3, 129.2, 128.7, 127.7, 57.8, 55.1/51.6, 38.8, 31.7, 28.9, 26.3, 25.9, 20.5
ЯМР 31Р: (300/500 МГц, D20) 5 част, на млн. 36.5
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 431.2095 (431.2094)
Элементарный анализ: С=63.81(64.17);Н=7.14(7.26);N=6.45(6.51)
Получение примера 262:
Промежуточное соединение 195
К дегазированному под аргоном раствору из бензиламина (3 г, 28 ммолей) и ацетата палладия (0.31 г, 1.4 ммолей) в ТГФ (64 мл) добавляют в течение 30 мин. последовательно аллиловый спирт (15.27 мл, 224 ммолей, 8 экв.), триэтилборан (6.4 мл, 6.39 ммолей, 0.23 экв.) и трибутилфосфор (1.17 мл, 5.6 ммолей, 0.2 экв.). Реакционную среду дегазируют в течение 15 мин. при помощи аргона и нагревают до 70°С в течение 20 ч. Среду концентрируют под сниженным давлением. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением градиента ДХМ/AcOEt (от 100% до 95:5) в качестве элюента. Промежуточное соединение 195 (3.45 г, 18.4 ммолей) получают в виде масла с выходом 66 %.
К суспензии хлорида алюминия (3.27 г, 24.6 ммолей, 2 экв.) в ДХМ (41.5 мл) при -20 °С и под атмосферой аргона, добавляют раствор диизопропиламино-дихлорид фосфора (4.96 г, 24.6 ммолей, 2 экв.) в ДХМ (41.5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. при температуре окружающей среды, затем охлаждают при -20°С и после чего промежуточное соединение 195 (2.3 г, 12.3 ммолей) в растворе добавляют в 10 мл ДХМ. Реакционную среду перемешивают в течение 16 ч. при температуре окружающей среды затем нагревают 1 ч. с обратным холодильником. Раствор (25 мл, 1:1) EDTA (0.2М в НгО) и NaHCCh (10% в Н2О) затем добавляют при 0°С, и смесь перемешивают в течение 16 ч. при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем добавляют к 100 мл ДХМ, охлажденного на ледяной бане и подщелоченного насыщенным раствором Na2CC> 3. Органическую фазу сцеживают и промывают посредством Н2О (2 х 50 мл), сушат над MgS04 и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, применяя в качестве элюента градиент AcOEt/ТГФ (100% при 95:5). Промежуточное соединение 196 (2.3 г, 6.8 ммолей) получают в виде масла с выходом 54%.
ЯМР 1Я: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.3 (т, 5 Н), 3.52 (2s, 2 Н), 3.33 (т, 2 Н), 2.78/2.6 (т, 2 Н), 2.62 (т, 2 Н), 2.3 (т, 2 Н), 1.99/1.72 (т, 2 Н), 1.4 (т, 2 Н), 1.17 (2d, 12 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 69.2/66.9
К раствору промежуточного соединения 196 (2.3 г, 6.87 ммолей) в ТГФ (16.5 мл) при -70°С и под атмосферой аргона, добавляют раствор LDA 2N в ТГФ 5 (4.81 мл, 9.6 ммолей, 1.4 экв.). После 15 мин. взбалтывания при -70°С добавляют по каплям раствор (Вос)гО (2.1 г, 9.6 ммолей, 1.4 экв.) в ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 90 мин. при -70°С. Затем добавляют 1.4 экв. LDA 2N в ТГФ (4.81 мл, 9.6 ммолей, 1.4 экв.). В конце добавления, реакционную среду поддерживают при -70°С в течение 90 мин. После этого 10 добавляют насыщенный раствор NH4CI (30 мл), а также AcOEt (60 мл), и реакционную среду медленно доводят до температуры окружающей среды. Смесь экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 100 мл). Органические фазы объединяют, сушат, затем концентрируют под сниженным давлением. Полученный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в 15 качестве элюента градиент AcOEt/ТГФ (50:50 к 20:80). Промежуточное соединение 197 (0.808 г, 1.86 ммолей), смесь диастереоизомеров, получают в виде желтого масла с выходом 27%.
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.25 (т, 5 Н), 3.55 (т, 2 Н), 3.25 (т, 2 Н), 2.91 (т, 1 Н), 2.72 (т, 2 Н), 2.6/2.3 (т, 4 Н), 2.15/1.65 (т, 2 Н), 1.39 20 (s, 9 Н), 1.15 (т, 12 Н)
ЯМР 31Р: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 68.58
Промежуточное соединение 198: трет-Ъутпл (За/?*, 4S*, 6а"У*)-2-бензил-4-{4-[бис(т/> ет-бутоксикарбонил)амино]бутил}-5-[ди(пропан-2-ил)амино]-5-оксо-октагидрофосфоло[3,4-с]пиррол-4-карбоксилат
25 К 60%-ой суспензии NaH (0.12 г, 2 ммолей, 1.1 экв.) в ДМСО (6 мл) под
аргоном добавляют раствор промежуточного соединения 204 (0.71 г, 2 ммолей, 1.1 экв.) в ДМСО (1.5 мл). Затем добавляют промежуточное соединение 197 (0.8 г, 1.84 ммолей) в раствор в ДМСО (2 мл), и смесь перемешивают в течение 15 ч.
при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем гидролизуют при 0°С посредством водного раствора NH4CI (10 мл) и экстрагируют при помощи ДХМ (50 мл). Органическую фазу промывают при помощи Н2О (2x10 мл), сушат над MgS04 и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток 5 очищают флэш-хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента градиент AcOEt/ТГФ (100% при 80:20). Промежуточное соединение 198 (0.232 г, 0.33 ммолей), смесь диастереоизомеров, получают в виде масла с выходом 18%.
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 7.3 (т, 4 Н), 7.22 (т, 1 Н), 3.58/3.43 (d)+(d, 1 + 1 Н), 3.42 (т, 2 Н), 3.29 (т, 1 Н), 3.1/2.09 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.87 10 (т, 1 Н), 2.82/2.59 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.81 (т, 1 Н), 2.05/1.46 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.92/1.65 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.45 (т, 2 Н), 1.42 (2*(s, 27 Н), 1.26/1.09 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.17 (d, 12 Н)
ЯМР 13С: (400 МГц, ДМСМб) 5 част, на млн. 128.1, 126.6, 60.8, 59.1, 55.7,
45.5, 45.4, 44.1, 34.3, 29.1, 27.7, 27.3, 26.6, 22.9, 22.3
15 ПРИМЕР 262: (ЗаЛ%4?%6а?*)-4-(4-Аминобутил)-2-бензил-5-гидрокси-5-
оксо-октагидрофосфоло[3,4-с]пиррол-4-карбоновая кислота, трифторацетат
Промежуточное соединение 198 (0.232 г, 0.328 ммолей) и 6N хлористоводородную кислоту (5 мл, 30 ммолей) кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную среду концентрируют под 20 сниженным давлением, затем лиофилизуют. Осадок очищают хроматографией на силикагеле RP18 на обращенной фазе, применяя в качестве элюента градиент H-O/MeCN/ТФУ. Пример 262 (0.040 г, 0.109 ммолей) получают в виде соли ТФУ после лиофилизации с выходом 33%.
ЯМР Ti: (500 МГц, D20+NaOD) 5 част, на млн. 7.4-7.25 (т, 5 Н), 3.59 (т, 2 25 Н), 3.18/2.07 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.9 (т, 1 Н), 2.84/2.37 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.7 (т, 1 Н), 2.48 (т, 2 Н), 1.85/1.31 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.78/1.22 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.31 (т, 2 Н), 1.24/1.07 (т)+(т, 1 + 1 Н)
ЯМР 13С: (500 МГц, D20+NaOD) 5 част, на млн. 127-129, 60.9, 59.2, 55.5,
44.1, 40.1, 33.5, 32.2, 29.3, 28, 23
30 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 367.1789 (367.1786)
Получение примера 263
Промежуточное соединение 196 (6.15 г, 18.4 ммолей) и 6 н. хлористоводородную кислоту (12.2 мл, 73.2 ммолей) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную среду концентрируют под вакуумом, извлекают этанолом (50 мл) и концентрируют под сниженным давлением. Промежуточное соединение 199 (7.57 г, 26.3 ммолей) применяют без дополнительной очистки.
ЯМР Ti: (400 МГц, ДМСО-с16) 5 част, на млн. 11.2 (si, 1 Н), 7.6 (т, 2 Н), 7.4 (т, 3 Н), 4.3 (d, 2 Н), 2.95;2.8 (т, 2*1Н Н), 3.6;3.3 (т, 2 Н), 3.2;2.95 (т, 2 Н), 1.85;1.5 (т, 4 Н)
Промежуточное соединение 199
Промежуточное соединение 200
Промежуточное соединение 201
Промежуточные соединения 200 и 201:
К раствору промежуточного соединения 199 (5.29 г, 18.4 ммолей) в растворе в ДХМ (170 мл) при 0°С и под атмосферой аргона добавляют по каплям раствор оксалилхлорида (3.16 мл, 36.8 ммолей, 2 экв.). Реакционную среду перемешивают в течение 4 ч. при температуре окружающей среды, выпаривают под вакуумом, затем сушат под сниженным давлением. Остаток ресуспендируют в безводном ДХМ (150 мл) и затем добавляют DMAP (0.0225 г, 0.18 ммолей). Смесь охлаждают при -70°С. Последовательно добавляют TEA (3.1 мл, 22
ммолей, 1.2 экв.) и ЕЮН (1.3 мл, 22 ммолей, 1.2 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 ч. при температуре окружающей среды, выливают в водный раствор NH4C1, затем подщелачивают посредством водного раствора NaHCCb. Раствор экстрагируют при помощи ДХМ (150 мл). Органическую фазу промывают 5 посредством Н2О (2 х 50 мл), сушат над Na2S04, затем концентрируют под вакуумом. Полученный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением градиента ДХМ/EtOH (от 95:5 до 85:15) в качестве элюента. Промежуточные соединения 200 (0.291 г, 1.04 ммолей) и 201 (2.95 г, 10.56 ммолей) получают с соответствующим выходом 5% и 57%.
Промежуточное соединение 201
Промежуточное соединение 202
Промежуточное соединение 202:
К раствору промежуточного соединения 201 (2.95 г, 10.5 ммолей) в ТГФ (31 мл) при -70°С и под аргоном, добавляют раствор LDA 2М в ТГФ (14.7 ммолей,
15 7.39 мл, 1.4 экв.). Затем через 15 мин. при -70°С, раствор В0С2О (4.16 г, 14.7 ммолей, 1.4 экв.) добавляют по каплям в 10 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 90 мин и затем добавляют по каплям 1.4 экв. 2М LDA в ТГФ (14.7 ммолей, 7.39 мл). В конце добавления, реакционную среду поддерживают при -70°С в течение 90 мин. Добавляют насыщенный раствор
20 NH4CI (30 мл), а также AcOEt (60 мл), и реакционную среду медленно доводят до температуры окружающей среды. Затем продукт экстрагируют при помощи AcOEt (2 х 150 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl (2 х 150 мл), сушат над MgS04 и концентрируют под сниженным давлением. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с
25 применением градиента AcOEt/ТГФ (100% при 70:30) в качестве элюента.
Промежуточное соединение 202 (2.52 г, 6.64 ммоля) получают в виде масла желтоватого цвета с выходом 63 %.
Промежуточное соединение 203: трет-Ъутпл (За/?*,4/?*,6а"У*)-2-Бензил-4-{4-[бис(/и/> е"г-бутоксикарбонил)амино]-бутил}-5-этокси-5-оксо-5 октагидрофосфоло[3,4-с]пиррол-4-карбоксилат
В трёхгорлую колбу объемом 250 мл под атмосферой аргона последовательно вводят ДМСО (5 мл) и 60%-ый NaH (0.425 г, 10.6 молей, 1.6 экв.). Колбу выдерживают при комнатной температуре с использованием водяной бани. Раствор промежуточного соединения 204 (2.57 г, 7.3 молей, 1.1
10 экв.) в ДМСО (7.2 мл) затем добавляют по каплям в течение 5 минут. Раствор промежуточного соединения 202 (2.52 г, 6.64 ммолей) в ДМСО (7.2 мл) затем добавляют по каплям, поддерживая температуру ниже 20°С. Через 7 ч. реакционную смесь охлаждают при помощи бани с ледяной водой и гидролизуют путем добавления 5 мл насыщенного раствора NH4CI. После чего
15 смесь экстрагируют посредством ДХМ (3 х 50 мл). Затем органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl (2 х 50 мл), и сушат над MgS04 перед концентрированием под сниженным давлением. Полученный таким образом осадок, очищают хроматографией на силикагеле, применяя смесь AcOEt/ТГФ (от 100% до 80:20) в качестве элюента. Промежуточное соединение
20 203 (1.86 г, 2.86 ммолей) получают с выходом 43%.
ЯМР 4i: (500 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.29 (т, 4 Н), 7.23 (т, 1 Н), 4.15 (т, 2 Н), 3.66/3.58 (d)+(d, 1 + 1 Н), 3.58 (т, 2 Н), 3.06/2.49 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.99/2.23 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.73 (т, 1 Н), 2.69 (т, 1 Н), 2.07/1.63 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.02/1.78 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.65-1.5 (т, 2 Н), 1.45/1.19 (s)+(s, 18+9 Н), 1.4 (т, 2 Н),
25 1.31 (t, 3 Н)
ЯМР 13С: (500 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 128.1, 126.6, 61.2, 60.4, 59.4, 56.7, 45.8, 45.1, 33.8, 32.9, 29.2, 27.9, 26.9, 22.1, 16.5 ЯМР 31Р: (500 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 74.9
ПРИМЕР 263: (За/?*,4/г*,6аЛ'*)-4-(4-Аминобутил)-2-бензил-5-гидрокси-5-30 оксо-октагидрофосфоло[3,4-с]пиррол-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 203 (1.85 г, 2.84 ммолей) и бромид триметилсилана (4.5 мл, 34.11 ммолей, 12 экв.) в растворе в ДХМ (20 мл) взбалтывают в течение ночи при температуре окружающей среды, затем концентрируют под вакуумом. Остаток ресуспендируют в МеОН (20 мл),
перемешивают в течение 20 мин., затем концентрируют под вакуумом. Продукт ресуспендируют в ДХМ (20 мл) и ТФУ (4.22 мл, 56.8 ммолей, 20 экв.) добавляют. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. После этого реакционную среду концентрируют под сниженным 5 давлением и очищают хроматографией на обращенной фазе с применением градиента H2O/CH3CN в качестве элюента. Пример 263 (0.29 г, 0.79 ммолей) получают в виде лиофилизата с выходом 28%.
ЯМР Ti: (500 МГц, D20+NaOD) 5 част, на млн. 7.4-7.25 (т, 5 Н), 3.57 (т, 2 Н), 3.08/2.38 (т, 1 + 1 Н), 3.04/2.17 (т)+(т, 1 + 1 Н), 2.52 (t, 2 Н), 2.45 (т, 1 Н), 10 2.42 (т, 1 Н), 1.73/1.45 (т)+(т, 1 + 1 Н), 1.67 (т, 2 Н), 1.35 (т, 2 Н), 1.28 (т, 2 Н)
ЯМР 13С: (500 МГц, D20+NaOD) 5 част, на млн. 127-129, 60.5, 59.1, 57.4, 46.1, 40, 33.9, 33.2, 32.4, 28.3, 22.9 С=58.27(59.01);Н=7.24(7.43);N=7.58(7.65)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 367.1775 (367.1786)
15 Фармакологическое исследование
ПРИМЕР 264: Ингибирование TAFIa (Тест Hippuryl-Arg)
Человеческий TAFI (4 нМ) инкубируют с тромбином человека (10 нМ) и тромбомодулином человека (5 нМ) в присутствии 10 мМ кальция. После 20 минут инкубации реакцию активации останавливают добавлением РРАСК (1 20 мкМ конечная), необратимого ингибитора тромбина.
Реакции протекают в буфере Hepes (25 мМ Hepes, 137 мМ NaCl, 3.5 мМ КС1) + 0,1% бычий сывороточный альбумин, рН 7.4 при 28°С и при перемешивании.
Исследуемое соединение добавляют к раствору TAFIa (2 нМ) и инкубируют 25 в течение 45 минут в присутствии Hippuryl-Arginine (5 мМ). Реакцию останавливают добавлением хлористоводородной кислоты (1М), затем нейтрализуют гидроксидом натрия (1 М), после этого среду забуферивают гидрофосфатом динатрия (1 М рН 7.4). Продукт реакции - гиппуровую кислоту -обнаруживают добавлением цианурилхлорида (6%). Реакционную смесь 30 перемешивают (вихрь), затем центрифугируют. Супернатант переносят в 96-луночный микропланшет, поглощение измеряют на спектрофотометре при 405 нм (Spectramax plus, Molecular Devices).
Значение ОП лунки, содержащей реагенты без TAFI, вычитают из всех
измеренных значений ОП. Процент ингибирования TAFIa при заданной
концентрации исследуемого соединения определяют по следующей формуле:
% ингибирования = 100 - [(ОП соединения х100)/ОП носителя]
5 Соединения оценивают при 10 нМ и 20 нМ в экспериментальных условиях,
описанных выше, и результаты, выражают в процентах ингибирования по отношению к контролю, содержащему носитель в отсутствие соединения.
Пример
% ингибирования при 10 нМ
% ингибирования при 20 нМ
45 (+/- 6)
54 (+/- 9)
60 (+/- 3)
73 (+/- 3)
53 (+/- 5)
66 (+/- 6)
104
37 (+/- 13)
68 (+/- 3)
105
44 (+/- 10)
66 (+/- 10)
108
25 (+/- 1)
29 (+/- 6)
109
58 (+/- 10)
71 (+/- 9)
113
68 (+/- 14)
90 (+/- 9)
114
42 (+/- 11)
51(+/-1)
164
66 (+/- 18)
87 (+/- 10)
165
76 (+/- 8)
91 (+/- 4)
166
66 (+/- 11)
93 (+/- 14)
167
61 (+/- 3)
67 (+/- 1)
174
43 (+/- 12)
51 (+/- 2)
175
55 (+/- 2)
77 (+/- 1)
179
83 (+/- 3)
180
54 (+/- 8)
73 (+/- 9)
182
81 (+/- 1)
95 (+/- 7)
183
73 (+/- 8)
88 (+/- 14)
184
67 (+/- 6)
95 (+/- 1)
185
69 (+/- 1)
85 (+/- 0)
187
74 (+/- 14)
97 (+/- 2)
188
64 (+/- 1)
86 (+/- 14)
189
71 (+/- 8)
78 (+/- 7)
190
88 (+/- 12)
95 (+/- 6)
191
66 (+/- 4)
83 (+/- 4)
192
77 (+/- 11)
91 (+/- 6)
194
64 (+/- 2)
80 (+/-0)
195
74 (+/- 4)
87 (+/- 3)
196
77 (+/- 1)
91 (+/- 1)
197
60 (+/- 1)
78 (+/- 1)
198
72 (+/- 6)
91 (+/- 5)
199
54 (+/- 6)
73 (+/- 2)
200
28 (+/- 11)
46 (+/- 8)
201
69 (+/- 5)
84 (+/- 3)
202
74 (+/- 3)
87 (+/- 2)
Пример
% ингибирования при 10 нМ
% ингибирования при 20 нМ
203
75 (+/- 4)
89 (+/- 1)
204
70 (+/- 7)
86 (+/- 2)
206
67 (+/- 7)
80 (+/- 5)
207
71 (+/- 13)
85 (+/- 10)
208
35 (+/- 2)
46 (+/- 7)
209
76 (+/- 4)
87 (+/- 2)
210
79 (+/- 9)
211
85 (+/- 2)
95 (+/- 0)
212
62 (+/- 6)
86 (+/- 2)
213
83 (+/- 4)
92 (+/- 1)
214
79 (+/- 4)
91 (+/- 1)
215
82 (+/- 4)
91 {+1-2)
216
71 (+/- 4)
85 (+/- 4)
217
66 (+/- 10)
83 (+/- 5)
218
67 (+/- 6)
83 (+/-6)
219
92 (+/- 9)
98 (+/- 3)
220
83 (+/- 3)
97 (+/- 1)
221
75 (+/- 2)
88 (+/- 3)
222
73 (+/- 5)
85 (+/- 4)
223
71 (+/- 2)
83 (+/- 4)
224
86 (+/- 3)
93 (+/- 2)
225
76 (+/- 2)
85 (+/- 3)
226
71 (+/- 3)
88 (+/- 3)
227
84 (+/- 7)
91 (+/- 13)
228
63 (+/- 4)
82 (+/- 1)
229
232
80 (+/- 10)
89 (+/- 19)
234
68 (+/- 8)
79 (+/- 1)
235
60 (+/- 3)
77 (+/- 5)
236
81 (+/- 4)
91 (+/- 6)
237
77 (+/- 5)
84 (+/- 4)
238
70 (+/- 7)
87 (+/- 0)
239
85 (+/- 3)
96 (+/-4)
240
66 (+/- 1)
80 (+/- 5)
241
77 (+/- 11)
91 (+/- 9)
242
75 (+/- 2)
88 (+/- 1)
244
49 (+/- 1)
68 (+/- 6)
245
38 (+/- 2)
52 (+/- 5)
246
72 (+/- 4)
86 (+/- 1)
247
85 (+/- 16)
89 (+/- 11)
248
87 (+/- 14)
95 (+/- 6)
249
88 (+/- 6)
94 (+/- 4)
250
88 (+/- 1)
97 (+/- 1)
251
70 (+/- 14)
90 (+/- 11)
252
76 (+/- 7)
90 (+/- 2)
ПРИМЕР 265: Фармацевтическая композиция - таблетка
Формула изготовления для 1000 таблеток с дозой в 10 мг:
Соединение одного из Примеров 1 - 263 Юг
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
5 Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
10 ПРИМЕР 266: Фармацевтическая композиция - таблетка в сочетании с
варфарином
Формула изготовления для 1000 таблеток с дозой в 10 мг:
Соединение одного из Примеров 1 - 263 Юг
Варфарин 2 г
15 Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал Юг
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ПРИМЕР 267: Фармацевтическая композиция - таблетка в сочетании с аспирином
Формула изготовления для 1000 таблеток с дозой в 10 мг:
Соединение одного из Примеров 1 - 263 Юг
25 Аспирин 100 i
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал Юг
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
30 Тальк 3 г
ПРИМЕР 268: Раствор для инъекций
Формула изготовления 10 мл раствора:
Соединение одного из Примеров 1 - 263 200 мг
Препарат для инъекций NaCl 0,9% 10 мг
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы (I):
О О
Ак,
(I)
в которой:
Aki представляет собой Ci-Сб-алкильную цепь,
X представляет собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2-или -CH2-N(R)-CH2-,
m представляет собой 0 или целое число от 1 до 4,
R представляет собой атом водорода или группу, выбранную из Ci-Сб-алкила, -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 и -Ak2-Ari-0-Ar2 , -Ак2-циклоалкила или -Ак2-ОН, Ак2 представляет собой линейную или разветвленную Ci-Сб-алкильную
цепь,
Ari и Аг2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый
представляет собой арильную или гетероарильную группу,
Ri и R2 каждый представляет собой атом водорода, когда X представляет
собой -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)- или -N(R)-CH2-,
или вместе образуют связь, когда X представляет собой -CH2-N(R)-CH2-,
R3 представляет собой NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2 или пиперидин-4-ил,
Су представляет собой группу, выбранную из циклоалкила, арила и
гетероарила,
Ак3 представляет собой Ci-Сз-алкильную цепь,
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или атом фтора,
2. Соединение формулы (I) по п. 1, в которой Ri, R2, R4 и R5 каждый
представляет собой атом водорода, R3 представляет собой NH2, X представляет собой -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- или -CH2-N(R)-CH2-, и R представляет собой группу, выбранную из -Ak2-Arb -Ak2-Ari-Ar2 и -Ak2-Ari-0-Ar2, где Ак2, Ari и Аг2 имеют определения, приведенные в п. 1.
3. Соединение формулы (1а), отдельный случай соединений формулы
(I) по п. 1:
в которой Ra представляет собой группу, выбранную из -CH2-Ari и -СН2-Ari-Ar2, где Ari и Аг2, имеют определения, приведенные в п. 1.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-1-[[2-(3,4-диметоксифенил)-4-фторфенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3S)-3-(4-аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-метилфенил)фенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
6. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-метоксифенил)фенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
4.
7. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-1-[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-4-гидрокси-1-[(4-гидрокси-2-фенилфенил)метил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
9. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-4-гидрокси-1-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
10. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-1-[[2-(4-хлорфенил)-4-фторфенил] метил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
11. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-1-[4-фтор-2-(1-метил-1//-имидазол-5-ил)бензил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
12. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-аминобутил)-1-[2-(1,2-диметил-1//-имидазол-5-ил)-4-фторбензил]-4-гидрокси-4-оксо-1,4-азафосфинан-3-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
4.
1,4-азафосфинан-З-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
14. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-
5 аминобутил)-4-гидрокси-1-[4-гидрокси-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)бензил]-
4-оксо-1,4-азафосфинан-З-карбоновую кислоту, а также его оптические изомеры и его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы
10 (I) по одному из пп. 1 - 14, в сочетании с одним или несколькими
нетоксическими, фармацевтически приемлемыми наполнителями или инертными носителями.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что она
15 также содержит фибринолитическое средство, антикоагулирующее средство или
антитромбоцитарное средство.
17. Соединение по одному из пп. 1 - 14, предназначенное для применения в качестве ингибитора TAFIa.
18. Соединение по одному из пп. 1 - 14, предназначенное для применения в лечении, профилактике или вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, стенокардии, артериита нижних конечностей, тромбозов, в частности венозных тромбозов, легочной эмболии,
25 аневризм аорты или деменций.
19. Соединение по одному из пп. 1 - 14, предназначенное для применения по п. 17 или 18, в сочетании с фибринолитическим средством, антикоагулирующим средством или антитромбоцитарным средством.
20. Соединение по одному из пп. 1 - 14, предназначенное для
применения по п. 19, в сочетании с инъецируемым фибринолитическим
средством, выбранным из альтеплазы и тенектеплазы.
(19)
(19)
(19)
-2-
-2-
-2-
-4-
-4-
-9-
-9-
-9-
-9-
-9-
-9-
-9-
-9-
-9-
-9-
-11 -
- 10 -
- 13 -
- 13 -
- 13 -
- 13 -
- 13 -
- 13 -
- 15 -
Промежуточное соединение 206
- 15 -
Промежуточное соединение 206
-16 -
-16 -
-16 -
-16 -
-16 -
-16 -
-16 -
-16 -
-16 -
-16 -
- 17 -
- 17 -
- 19 -
Стадия А2
- 19 -
Стадия А2
-20 -
-20 -
-29 -
Стадия В6 (Промежуточное соединение 11)
-29 -
Стадия В6 (Промежуточное соединение 11)
-31 -
Стадия В9 (Промежуточное соединение 14)
-30-
-33 -
-34-
Промежуточное соединение 17
-35 -
-34-
Промежуточное соединение 17
-35 -
-34-
Промежуточное соединение 17
-36-
-36-
-37-
-38 -
-41 -
-41 -
-43 -
Промежуточное соединение 216
-43 -
Промежуточное соединение 216
-44 -
Промежуточное соединение 220
-44 -
Промежуточное соединение 220
-45 -
Промежуточное соединение 224
-45 -
Промежуточное соединение 224
-46 -
Промежуточное соединение 228
-46 -
Промежуточное соединение 228
-47 -
-48 -
Промежуточное соединение 235
-47 -
-48 -
Промежуточное соединение 235
- 50 -
Промежуточное соединение 243
- 50 -
Промежуточное соединение 243
- 51 -
- 51 -
- 53 -
Промежуточное соединение 255
- 53 -
Промежуточное соединение 255
- 54 -
Промежуточное соединение 259
- 54 -
Промежуточное соединение 259
- 55 -
Промежуточное соединение 263
- 55 -
Промежуточное соединение 263
- 55 -
Промежуточное соединение 263
- 55 -
Промежуточное соединение 263
- 56 -
- 56 -
- 56 -
- 56 -
- 57 -
- 57 -
- 58 -
Промежуточное соединение 275
- 58 -
Промежуточное соединение 275
- 59 -
Промежуточное соединение 279
- 59 -
Промежуточное соединение 279
-60-
Промежуточное соединение 283
-60-
Промежуточное соединение 283
-61 -
Промежуточное соединение 287
-61 -
Промежуточное соединение 287
-62-
-62-
-63 -
-63 -
-64-
-64-
Пример 34 получают исходя из промежуточного соединения 24 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 34 получают исходя из промежуточного соединения 24 в соответствии с описанной выше методикой D.
-65 -
-65 -
Промежуточное соединение 26 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 26 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
-66-
-66-
-67-
-67-
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 682.3461 (682.3468)
ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 682.3461 (682.3468)
-68 -
-68 -
-69-
-69-
Пример 42 получают исходя из промежуточного соединения 32 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 42 получают исходя из промежуточного соединения 32 в соответствии с описанной выше методикой D.
-71 -
-70-
-73 -
-73 -
Промежуточное соединение 39 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 241 в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 39 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 241 в соответствии с описанной выше методикой F.
-75 -
-74-
-77-
-77-
Пример 56 получают исходя из промежуточного соединения 46 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 56 получают исходя из промежуточного соединения 46 в соответствии с описанной выше методикой D.
-78 -
-78 -
-79-
-79-
Промежуточное соединение 50 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-фуральдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 50 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 2-фуральдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
- 81 -
- 80 -
Пример 63 получают исходя из промежуточного соединения 53 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 83 -
- 83 -
Промежуточное соединение 57 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 57 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
- 84 -
- 84 -
- 85 -
- 86 -
Пример 73 получают исходя из промежуточного соединения 63 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 88 -
- 88 -
Промежуточное соединение 68 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-феноксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 68 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 4-феноксибензальдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
- 89 -
- 89 -
-91 -
-90-
Промежуточное соединение 72 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-фуральдегида в соответствии с описанной выше методикой F.
-93 -
-93 -
-95 -
-94-
Пример 90 получают исходя из промежуточного соединения 78 в соответствии с описанной выше методикой D.
-97-
-98 -
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 9.19 (s, 1 Н), 8.85 (s, 2 Н), 7.7 (m, 1 Н), 7.68-7.59 (т, 2 Н), 7.45 (т, 1 Н), 4.38 (dd, 2 Н), 3.52/3.15 (2т, 2 Н), 3.25/2.9
- 100-
- 100-
Промежуточное соединение 87 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 1-Вос-4(2-формилфенил)пиперазина в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 87 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 1-Вос-4(2-формилфенил)пиперазина в соответствии с описанной выше методикой F.
- 101 -
- 102-
соответствии с описанной выше методикой D.
- 104-
- 104-
Пример 106 получают исходя из промежуточного соединения 93 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 106 получают исходя из промежуточного соединения 93 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 105 -
- 105 -
соединений 21 и 225 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.98 (d, 1 Н), 7.85 (d, 1 Н), 7.7 (d, 1 Н), 4.45 (т, 3 Н), 4.05 (квадр., 2 Н), 3.45/3.35 (d, 2 Н), 3.4/2.5 (т, 2 Н), 3.3
соединений 21 и 225 в соответствии с описанной выше методикой F.
ЯМР 1Я: (400 МГц, flMCO-d6) 5 част, на млн. 7.98 (d, 1 Н), 7.85 (d, 1 Н), 7.7 (d, 1 Н), 4.45 (т, 3 Н), 4.05 (квадр., 2 Н), 3.45/3.35 (d, 2 Н), 3.4/2.5 (т, 2 Н), 3.3
- 106-
- 106-
- 107-
- 107-
Пример 111 получают исходя из промежуточного соединения 98 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 111 получают исходя из промежуточного соединения 98 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 108 -
- 108 -
- 109-
- 109-
Промежуточное соединение 102 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-[3-(трифторметоксифенил)]бензальдегида в соответствии с
описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 102 получают исходя из промежуточного
соединения 21 и 2-[3-(трифторметоксифенил)]бензальдегида в соответствии с
описанной выше методикой F.
- 110-
- 110-
- Ill -
- Ill -
- 112-
- 112-
Элементарный анализ: С=56.66(56.86);Н=6.32(6.44);N=6.64(6.63);S=7.48(7.59)
Элементарный анализ: С=56.66(56.86);Н=6.32(6.44);N=6.64(6.63);S=7.48(7.59)
- 113 -
- 113 -
- 115 -
- 115 -
Пример 124 получают исходя из промежуточного соединения 111 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 124 получают исходя из промежуточного соединения 111 в соответствии с описанной выше методикой D.
-116-
-116-
- 117-
- 117-
- 118 -
- 118 -
Пример 129 получают исходя из промежуточного соединения 116 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 129 получают исходя из промежуточного соединения 116 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 119-
- 119-
Промежуточное соединение 118 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 278 в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 118 получают исходя из промежуточных соединений 21 и 278 в соответствии с описанной выше методикой F.
- 121 -
- 120-
Пример 134 получают исходя из промежуточного соединения 121 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 123 -
- 123 -
- 124-
- 124-
Пример 139 получают исходя из промежуточного соединения 126 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 139 получают исходя из промежуточного соединения 126 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 125 -
- 125 -
Пример 141 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-фенилбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
Пример 141 получают исходя из промежуточного соединения 21 и 3-фенилбензальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
- 126-
- 126-
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.9 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 387.1512 (387.1507)
ЯМР 31Р: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 25.9 ESI/FIA/HR и МС/МС: [М+Н]+ = 387.1512 (387.1507)
- 127-
- 128 -
- 130-
- 130-
Пример 159 получают исходя из промежуточного соединения 21 и оксиндол-5-карбоксальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
Пример 159 получают исходя из промежуточного соединения 21 и оксиндол-5-карбоксальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
- 131 -
- 131 -
соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.65 (m, 1 Н), 7.57 (т, 2 Н), 7.4 (т,
1 Н), 7.34 (т, 1 Н), 7.1 (2*т, 2 Н), 4.45-4 (т, 2 Н), 3.7-2.8 (т, 2 Н), 3.7-2.8 (т, 2
соответствии с описанными выше методиками F и D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.65 (m, 1 Н), 7.57 (т, 2 Н), 7.4 (т,
1 Н), 7.34 (т, 1 Н), 7.1 (2*т, 2 Н), 4.45-4 (т, 2 Н), 3.7-2.8 (т, 2 Н), 3.7-2.8 (т, 2
- 132-
- 132-
- 133 -
- 133 -
- 137-
- 137-
- 138 -
- 138 -
Промежуточное соединение 131 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 229 в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 131 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 229 в соответствии с описанной выше методикой F.
- 139 -
- 139 -
- 140-
- 140-
Пример 182 получают исходя из промежуточного соединения 134 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 182 получают исходя из промежуточного соединения 134 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 141 -
- 141 -
Промежуточное соединение 136 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 260 в соответствии с описанной выше методикой F.
Промежуточное соединение 136 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 260 в соответствии с описанной выше методикой F.
- 142-
- 142-
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (dd, 1 Н), 7.46 (t, 1 Н), 7.25 (td, 1 Н), 7.16 (dd, 1 Н), 7.08 (dd, 1 Н), 6.97 (dl, 1 Н), 6.96 (si, 1 Н), 4.41/4.27 (2*d, 2
соответствии с описанной выше методикой D.
ЯМР 1Я: (400 МГц, D20) 5 част, на млн. 7.62 (dd, 1 Н), 7.46 (t, 1 Н), 7.25 (td, 1 Н), 7.16 (dd, 1 Н), 7.08 (dd, 1 Н), 6.97 (dl, 1 Н), 6.96 (si, 1 Н), 4.41/4.27 (2*d, 2
- 143 -
- 144-
ВС-13.150 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
- 146-
- 146-
ВС: -39.130 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
ВС: -39.130 (589 нм, Т=20°С, С=0.9)
- 147 -
- 147 -
Пример 194 получают исходя из промежуточного соединения 146 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 194 получают исходя из промежуточного соединения 146 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 148 -
- 148 -
- 149-
- 149-
ВС: -23.350 (589 нм, Т=20°С, С=0.7)
ВС: -23.350 (589 нм, Т=20°С, С=0.7)
- 150 -
- 150 -
Пример 199 получают исходя из промежуточного соединения 151 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 199 получают исходя из промежуточного соединения 151 в соответствии с описанной выше методикой D.
- 151 -
- 152-
- 154 -
- 154 -
- 157-
- 156 -
- 159 -
- 159 -
- 160-
- 160-
Пример 215 получают исходя из промежуточного соединения 166 в соответствии с описанной выше методикой D.
Пример 215 получают исходя из промежуточного соединения 166 в соответствии с описанной выше методикой D.
-161 -
-161 -
- 163 -
- 162 -
ВС: -28.200 (589 нм, Т=20°С, С=1.0)
- 165 -
-166-
- 168 -
- 168 -
Элементарный анализ: С=55.29(54.78);Н=6.41(6.21);N=6.46(6.39);S=7.06(7.31)
ВС: -36.090 (589 нм, Т=20.5°С, С=1.0)
Элементарный анализ: С=55.29(54.78);Н=6.41(6.21);N=6.46(6.39);S=7.06(7.31)
ВС: -36.090 (589 нм, Т=20.5°С, С=1.0)
- 169 -
- 170-
- 174-
- 174-
Пример 243 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-оксо-1,3-дигидробензотиазол-5-карбальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
Пример 243 получают исходя из промежуточного соединения 129 и 2-оксо-1,3-дигидробензотиазол-5-карбальдегида в соответствии с описанными выше методиками F и D.
- 175 -
- 175 -
Пример 246 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 276 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
Пример 246 получают исходя из промежуточных соединений 129 и 276 в соответствии с описанными выше методиками F и D.
- 176-
- 176-
- 178 -
- 178 -
- 179 -
Промежуточное соединение 181:
- 179 -
Промежуточное соединение 181:
- 181 -
- 180-
- 181 -
- 180-
- 181 -
- 180-
- 181 -
- 180-
- 181 -
- 180-
- 186 -
- 186 -
Промежуточное соединение 62 получают в соответствии с описанной выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 4-фенилбензила.
Промежуточное соединение 62 получают в соответствии с описанной выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 4-фенилбензила.
- 187-
- 187-
Промежуточное соединение 67 получают в соответствии с описанной выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 2-фенилбензил.
Промежуточное соединение 67 получают в соответствии с описанной выше методикой Н, заменив бромид бензила на бромид 2-фенилбензил.
- 188 -
- 188 -
ЯМР Ti: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.3 (т, 5 Н), 5.9 (т, 2 Н), 5.15 (т, 4 Н), 3.6 (s, 2 Н), 3.1 (s, 4 Н)
ЯМР Ti: (400 МГц, CDC13) 5 част, на млн. 7.3 (т, 5 Н), 5.9 (т, 2 Н), 5.15 (т, 4 Н), 3.6 (s, 2 Н), 3.1 (s, 4 Н)
- 189 -
Промежуточное соединение 196:
- 189 -
Промежуточное соединение 196:
- 190 -
Промежуточное соединение 197:
- 190 -
Промежуточное соединение 197:
- 191 -
- 192-
Промежуточное соединение 199:
- 191 -
- 192-
Промежуточное соединение 199:
- 191 -
- 192-
Промежуточное соединение 199:
- 193 -
- 192-
Промежуточное соединение 199:
- 193 -
- 192-
Промежуточное соединение 199:
- 194-
- 194-
- 195 -
- 195 -
- 197-
- 196 -
- 197-
- 196 -
- 197-
- 198 -
- 199 -
- 199 -
-200-
-200-
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
-200-
-200-
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
-200-
-200-
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
-200-
-200-
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
-200-
-200-
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
его оптические изомеры, а также его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте.
-201 -
-201 -
-202-
-202-
13. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-
аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-2-(4-метилфенил)фенил] метил]-4-оксо-
13. Соединение формулы (I) по п. 1, представляющее собой (3?)-3-(4-
аминобутил)-4-гидрокси-1-[[4-гидрокси-2-(4-метилфенил)фенил] метил]-4-оксо-
-203 -
-203 -