|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами Syk, и к их применению для лечения различных болезненных состояний, включая рак и воспалительные состояния. В частных вариантах реализации структура соединений представлена формулой I  где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 такие, как описано в описании изобретения. В заявке также предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы, и способы применения указанных соединений и композиций для лечения состояний, опосредованных Syk.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами Syk, и к их применению для лечения различных болезненных состояний, включая рак и воспалительные состояния. В частных вариантах реализации структура соединений представлена формулой I где R 1 , R 2 , R 3 и R 4 такие, как описано в описании изобретения. В заявке также предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы, и способы применения указанных соединений и композиций для лечения состояний, опосредованных Syk.
Евразийское (21) 201891553 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки
2014.12.22
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/4985 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ SYK
(31) (32)
61/920,407
2013.12.23
(33) US
(62) 201690989; 2014.12.22
(71) Заявитель:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Бломгрен Питер А., Карри Кевин С., Кропф Джеффри И., Ли Сын Х., Ло Дженнифер Р., Митчелл Скотт А., Шмитт Аарон К., Сюн Цзиньмин, Сюй Цзяньцзюнь, Чжао Чжундун, Сваминатан Сандарамурти (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами Syk, и к их применению для лечения различных болезненных состояний, включая рак и воспалительные состояния. В частных вариантах реализации структура соединений представлена формулой I
Формула I,
где R1, R2, R3 и R4 такие, как описано в описании изобретения. В заявке также предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы, и способы применения указанных соединений и композиций для лечения состояний, опосредованных Syk.
ИНГИБИТОРЫ SYK
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее описание относится к соединениям и их применению для лечения различных заболеваний, включая рак и воспалительные состояния. Настоящее 5 описание также относится к способам получения указанных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназы являются наибольшим семейством ферментов человека и 10 включают более 500 белков. Тирозинкиназа селезенки (Syk) является представителем семейства тирозинкиназ Syk и регулирует раннее развитие В-клеток, а также активацию зрелых В-клеток, передачу сигналов и выживание.
Ингибирование активности Syk может быть полезным для лечения аллергических расстройств, аутоиммунных заболеваний и воспалительных
15 заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, множественный васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), миастения гравис, аллергический ринит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) и астма. Кроме того, сообщалось, что Syk играет важную роль в лиганд-независимой сигнализации
20 тоничности, опосредованной рецептором В-клеток, которая, как известно, является важным сигналом выживания в В-клетках. Таким образом, ингибирование активности Syk может быть также полезным для лечения определенных типов рака, включая В-клеточную лимфому и лейкоз. В патентах США №№ 8,455,493 и 8,440,667 описаны ингибиторы Syk, и содержание указанных патентов полностью включено в настоящее
25 описание посредством ссылки.
Существует непрекращающаяся потребность в обеспечении соединений, которые являются эффективными ингибиторами Syk, включая соединения, имеющие
желаемые фармакокинетические свойства для применения в качестве терапевтических средств для лечения рака и других заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, в настоящем описании предложены соединения, которые функционируют в качестве ингибиторов Syk. В одном из вариантов реализации в настоящем описании предложено соединение формулы I:
Формула I
или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где:
R1 выбран из группы, состоящей из
где * означает атом углерода указанного фенильного кольца соединения
формулы I, к которому присоединен R1; R2 представляет собой Н или 2-гидроксиэтоксил; R3 представляет собой Н или метил; и R4 представляет собой Н или метил.
В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы I, существует дополнительный вариант реализации, в котором каждый из R2, R3 и R4 представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы I,
существует другой вариант реализации, в котором R2 представляет собой Н, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы I, существует также другой вариант реализации, в котором R2 представляет собой Н, R3 5 представляет собой Н и R4 представляет собой метил.
В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы I, существует еще один другой вариант реализации, в котором R2 представляет собой 2-гидроксиэтоксил, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации,
10 включающих соединение формулы I, существует еще один другой вариант реализации, в котором R2 представляет собой 2-гидроксиэтоксил, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы I, существует еще один другой вариант реализации, в котором R2 представляет собой 2-гидроксиэтоксил, R3 представляет
15 собой Н и R4 представляет собой метил.
Также в настоящем описании предложены способы применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. Также в
20 настоящем описании предложены способы применения соединения формулы II, представленного ниже или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, для лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. Также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для применения в терапии. Также предложено соединение формулы II
25 или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для применения в терапии. Также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для применения для лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. Также предложено соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для применения для
30 лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. Также предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически
приемлемой соли или сокристалла, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. Также предложено применение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, для получения лекарственного средства для 5 лечения заболевания или состояния у субъекта, такого как человек. Такие заболевания и состояния включают воспалительные расстройства, аллергические расстройства, аутоиммунные заболевания или рак (включая карциному, саркому, меланому, лимфому и лейкоз).
В некоторых случаях заболевания и состояния, которые можно лечить 10 соединениями, раскрытыми в настоящем описании, включают рак, такой как рак мочевого пузыря, рак груди, колоректальный рак, рак эндометрия, почечно-клеточный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, лейкоз, меланому и неходжкинскую лимфому.
В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой рак, 15 включая гематологическое злокачественное новообразование или солидную опухоль. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому, множественную миелому или лейкоз. В некоторых вариантах реализации гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лейкоз или лимфому.
20 В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены
фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы II или его
25 фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически 30 приемлемого сокристалла, фармацевтически приемлемого сложного эфира,
стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах реализации настоящего описания предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически 5 приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сокристалла, фармацевтически приемлемого сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Примеры фармацевтически приемлемого носителя могут быть выбраны из переносящих сред (carriers) и других вспомогательных веществ, адъювантов и т. п.
10 Также предложены способы лечения заболевания или состояния у
нуждающегося в этом субъекта путем введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сокристалла, фармацевтически приемлемого сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера
15 или содержащей их фармацевтической композиции. В одном варианте способа лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом субъекта (например, нуждающегося в этом человека) указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединение формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. В некоторых вариантах
20 реализации заболевание или состояние представляет собой воспалительное расстройство, аллергическое расстройство, аутоиммунное заболевание или рак.
Также предложен способ ингибирования киназной активности полипептида киназы Syk путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически
25 приемлемым сокристаллом, фармацевтически приемлемым сложным эфиром, стереоизомером, смесью стереоизомеров или таутомером. Также предложен способ ингибирования киназной активности полипептида киназы Syk путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы II или его фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически приемлемым сокристаллом, фармацевтически
30 приемлемым сложным эфиром, стереоизомером, смесью стереоизомеров или таутомером. В одном аспекте предложен способ ингибирования киназной активности
полипептида киназы Syk путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом. В одном аспекте указанные способы ингибирования киназной активности осуществляют in vitro. В другом аспекте предложен способ ингибирования 5 киназной активности полипептида киназы Syk путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы II или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом. В одном аспекте указанные способы ингибирования киназной активности осуществляют in vitro.
Также предложен набор, который содержит соединение формулы I или его 10 фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер. Также предложен набор, который содержит соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров 15 или таутомер. В одном аспекте набор содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл. В другом аспекте набор содержит соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл. Набор может содержать этикетку и/или инструкции по применению соединения для лечения заболевания или состояния нуждающегося в этом субъекта (например, 20 человека). В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние может быть ассоциировано или опосредовано активностью Syk.
Также предложены изделия, которые содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров
25 или таутомер; и емкость. Также предложены изделия, которые содержат соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер; и емкость. В одном аспекте изделие содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл. В
30 одном из вариантов реализации емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно заполненный шприц или пакет для внутривенного введения.
В другом аспекте изделие содержит соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл. В одном из вариантов реализации емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно заполненный шприц или пакет для внутривенного введения.
5 В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к
соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристаллу. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сокристаллу.
Дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего описания 10 описаны в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На ФИГ. 1 представлены результаты анализа методом XRPD для Формы I
мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
15 На ФИГ. 2 представлены результаты анализа методом ЯМР для Формы I
мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 3 представлены результаты анализа посредством ДСК для Формы I мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 4 представлены результаты анализа посредством ТГА для Формы I 20 мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 5 представлены результаты анализа методом XRPD для Формы II мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 6 представлены результаты анализа методом ЯМР для Формы II
мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
25 На ФИГ. 7 представлены результаты анализа методом ДСК для Формы II
мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 8 представлены результаты анализа методом ТГА для Формы II мономезилатной соли соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 9 представлены результаты анализа методом XRPD для Формы I 30 сукцината соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 10 представлены результаты анализа методом ЯМР для Формы I сукцината соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 11 представлены результаты анализа методом ДСК для Формы I
сукцината соединения согласно примеру 2.
5 На ФИГ. 12 представлены результаты анализа методом ТГА для Формы I
сукцината соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 13 представлены результаты анализа методом XRPD для Формы II сукцината соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 14 представлены результаты анализа методом ЯМР для Формы II 10 соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 15 представлены результаты анализа методом ДСК для Формы II сукцината соединения согласно примеру 2.
На ФИГ. 16 представлены результаты анализа методом ТГА для Формы II соединения согласно примеру 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы обладают предпочтительными свойствами, делающими их привлекательными для применения согласно настоящему 20 описанию. Соединения, в дополнение к тому, что они являются ингибиторами Syk, обладают желаемыми растворимостью и фармакокинетическими свойствами. Эти результаты особенно поразительны с учетом свойств соединений с сопоставимыми параметрами аналогичной базовой структуры.
В последующем описании изложены иллюстративные способы, параметры 25 и тому подобное. Тем не менее, следует отметить, что такое описание не предназначено для ограничения объема настоящего описания, а напротив, представлено в качестве описания иллюстративных вариантов реализации.
Также для соединений формулы I описаны фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сокристаллы, фармацевтически приемлемые 30 сложные эфиры, фармацевтически приемлемые сольваты, гидраты, изомеры (включая
оптические изомеры, рацематы или другие смеси), таутомеры, изотопы, полиморфы и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений.
Соединения согласно настоящему описанию могут иметь асимметричный центр и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде индивидуальных 5 энантиомеров. Индивидуальные энантиомеры могут быть получены путем асимметричного синтеза или путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на какой-либо соответствующей стадии синтеза. Индивидуальные энантиомеры могут быть также получены путем разделения соединения с помощью обычных средств, таких как кристаллизация в присутствии
10 расщепляющего агента или хроматография, используя, например, колонку для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Индивидуальные энантиомеры, а также рацемические и нерацемические смеси энантиомеров находятся в рамках объема настоящего описания, и предполагается, что все они включены в структуры, изображенные в настоящем описании, если не указано
15 иное.
Определения
В контексте настоящего описания в целом предполагается, что следующие слова и фразы имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда контекстом, в котором они используются, предусмотрено иное.
20 "Изомеры" представляют собой разные соединения, которые имеют одну и
ту же молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только способом организации атомов в пространстве.
25 "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые
являются ненакладываемыми зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1:1 представляет собой "рацемическую" смесь. Термин "(±)" используется для обозначения рацемической смеси в соответствующих случаях.
Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия при каждом хиральном атоме углерода может быть определена либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают 5 как (+) или (-) в зависимости от направления (правовращающие или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны D-линии натрия.
Термин "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, которое является достаточным для
10 эффективного лечения, как определено ниже, при введении субъекту (например, млекопитающему, такому как человек), нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически или фармацевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и тому
15 подобного, которые могут быть легко определены средним специалистом в данной области техники. Например, "терапевтически эффективным количеством" или "фармацевтически эффективным количеством" соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, является количество, достаточное для модуляции экспрессии или активности Syk и, таким образом, лечения
20 субъекта (например, человека), страдающего от некоторого состояния, или для облегчения или смягчения существующих симптомов состояния. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для уменьшения симптома заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Syk.
25 Термин "полиморф" относится к различным кристаллическим структурам
кристаллического соединения. Различные полиморфы могут возникнуть в результате различий в упаковке кристалла (упаковочный полиморфизм) или различия в упаковке между различными конформерами одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Понятно, что любой полиморф соединения формулы I или его
30 фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, применяемый при лечении заболевания или состояния, как описано в настоящем документе, возможно,
обеспечивая различные свойства, включая фармакокинетические свойства, при поглощении субъектом, приводит к получению в результате соединения формулы I или соединению формулы II, поэтому применение любого полиморфа соединения формулы I или соединения формулы II охватывает применение любого полиморфа 5 соединения формулы I или соединения формулы II, соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
Термин "сольват" относится к комплексу, образованному путем объединения соединения формулы I или соединения формулы II и растворителя. Понятно, что любой сольват соединения формулы I или соединения формулы II,
10 применяемый при лечении заболевания или состояния, как описано в настоящем документе, возможно, обеспечивая различные свойства, включая фармакокинетические свойства, при поглощении субъектом, приводит к получению в результате соединения формулы I или соединения формулы II, поэтому применение соединения формулы I или соединения формулы II охватывает применение любого
15 сольвата соединения формулы I или соединения формулы II, соответственно.
Термин "гидрат" относится к комплексу, образованному при объединении соединения формулы I или соединения формулы II, или их фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, и воды. Понятно, что любой гидрат соединения формулы I или соединения формулы II или их фармацевтически приемлемой соли или
20 сокристалла, применяемый при лечении заболевания или состояния, как описано в настоящем документе, возможно, обеспечивая различные свойства, включая фармакокинетические свойства, при поглощении субъектом, приводит к получению в результате соединения формулы I или формулы II, поэтому применение соединения формулы I или формулы II охватывает применение любого гидрата соединения
25 формулы I или формулы II, соответственно.
Термин "пролекарство" относится к соединению, полученному из или легко преобразуемому в соединение формулы I или формулы II, которые содержат химические группы, которые в in vivo могут быть преобразованы и/или могут быть отделены от остальной части молекулы с получением соединения формулы I или 30 формулы II, или активного фрагмента указанных лекарственных средств, или их
фармацевтически приемлемой солги, сокристалла, или биологически активного метаболита. Понятно, что любое пролекарство соединения формулы I или формулы II, применяемое при лечении заболевания или состояния, как описано в настоящем документе, возможно, обеспечивая различные свойства, включая 5 фармакокинетические свойства, при поглощении субъектом, приводит к получению в результате соединения формулы I или формулы II, поэтому применение соединения формулы I или формулы II охватывает применение любого гидрата соединения формулы I или формулы II, соответственно. Пролекарства могут, например, быть получены путем замены функциональных групп, присутствующих в соединениях
10 согласно настоящему изобретению соответствующими фрагментами, которые метаболизируется in vivo с образованием соединения согласно настоящему изобретению. Варианты пролекарств хорошо известны в данной области техники, как описано в источниках Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed, 561-585 и Leinweber, DrugMetab. Res. 1987, 18: 379.
15 Примерами пролекарств соединения согласно настоящему изобретению
являются сложные эфиры и амиды соединений согласно настоящему изобретению. Например, если соединение согласно настоящему изобретению содержит спиртовую группу (-ОН), атом водорода указанной спиртовой группы может быть заменен с образованием сложного эфира (например, атом водорода может быть заменен
20 группой -С(0)С1-балкил. Если соединение согласно настоящему изобретению содержит первичную или вторичную аминогруппу, один или более атомов водорода указанной аминогруппы могут быть заменены с образованием амида (например, один или более атомов водорода могут быть заменены группой С(0)С1-балкил.
Также в настоящем описании предложены изотопно меченные формы
25 соединений, подробно описанных в настоящем документе. Изотопно меченные соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему описанию,
30 включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), UC, 13С, 14С, 15N, 18F,
31Р, 32Р, 35S, 36С1 и 1251. Предложены различные изотопно меченные соединения согласно настоящему описанию, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие изотопно меченные соединения могут быть применены в исследованиях метаболизма, исследованиях кинетики 5 реакций, методиках детектирования или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или для радиоактивного лечения субъектов (например, людей). Также для описанных в настоящем документе изотопно меченных соединений 10 предложены их любые фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые сольваты, гидраты, энантиомеры, смеси энантиомеров, таутомеры, полиморфы и фармацевтически приемлемые пролекарства.
Настоящее описание также включает соединение формулы I или его 15 фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, в которой от 1 до п атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменены дейтерием, где п представляет собой число атомов водорода в молекуле. Такие соединения могут обладать повышенной устойчивостью к метаболизму и, таким образом, их можно применять для повышения периода полувыведения соединения формулы I или его фармацевтически 20 приемлемой соли или сокристалла при введении млекопитающему. См., например, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют средствами, известными в данной области техники, например, с использованием исходных материалов, в которых один или более атомов водорода заменены дейтерием.
25 Меченные дейтерием или замещенные терапевтические соединения
согласно настоящему описанию могут иметь улучшенные свойства DMPK (метаболизм и фармакокинетика лекарственного средства, англ.: drug metabolism and pharmacokinetics), относящиеся к распределению, метаболизмы и экскреции (АДМЭ). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может иметь некоторые
30 терапевтические преимущества вследствие большей стабильности к метаболизму, например, увеличенного периода полувыведения in vivo, сниженной требуемой
дозировки и/или улучшенного терапевтического индекса. Меченное F соединение могут быть применены для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченные соединения согласно настоящему описанию и их пролекарства могут быть в целом получены путем осуществления методик, представленных на схемах или в примерах и 5 примерах получения, описанных ниже, путем замещения не меченного изотопом реагента легкодоступным изотопно меченным реагентом. Понятно, что дейтерий в данном контексте считается заместителем в соединении формулы I.
Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена по фактору обогащения изотопом. Подразумевается, что в
10 соединениях согласно настоящему описанию любой атом, специально не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано иное, если положение определено конкретно как "Н" или "водород", предполагается, что в указанном положении водород присутствует в его природном изотопном составе. Соответственно, в соединениях согласно
15 настоящему описанию любой атом, который конкретно указан как дейтерий, означает дейтерий.
Термин "ингибирование" означает уменьшение, такое как значительное уменьшение, биологической активности или процесса относительно исходной активности. "Ингибирование активности Syk" относится к уменьшению активности
20 Syk в качестве непосредственного или опосредованного ответа на присутствие соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла относительно активности Syk в отсутствии такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. Указанное уменьшение активности может происходить благодаря непосредственному взаимодействию
25 соединения с Syk или благодаря взаимодействию соединения (-ий), описанных в настоящем документе, с одним или более другими факторами, которые в свою очередь влияют на активность Syk. Например, присутствие соединения (-ий) может уменьшать активность Syk путем непосредственного связывания с Syk, путем обеспечения уменьшения активности Syk другим фактором (непосредственно или опосредованно)
30 или путем (непосредственного или опосредованного) уменьшения количества Syk, присутствующего в клетке или организме. В некоторых вариантах реализации
ингибирование активности Syk может быть сравнено для одного и того же субъекта до лечения, или может быть проведено сравнение с другими субъектами, не получающими лечения.
Ингибирование активности Syk также относится к наблюдаемому 5 ингибированию активности Syk в стандартном биохимическом исследовании активности Syk, таком как исследование с гидролизом АТФ, описанное ниже в примере 12.
В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая
10 соль или сокристалл, ингибирует активность киназы Syk со значением ICso, меньшим или равным 1 мкМ, таким как от 0,1 нМ до 1 мкМ или от 1 нМ до 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное менее 500 нМ, такое как от 0,1 нМ до 500 нМ или от 1 нМ до 500 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение
15 или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное менее 200 нМ, такое как от 0,1 нМ до 200 нМ или от 1 нМ до 200 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное менее 100 нМ, такое как от 0,1 нМ до 100 нМ или от 1 нМ до 100 нМ. В некоторых вариантах
20 реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное 50 нМ, такое как от 0,1 нМ до 50 нМ или от 1 нМ до 50 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное 20 нМ, такое как от 0,1 нМ до 20 нМ или от 1 нМ до 20 нМ. В некоторых
25 вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное 10 нМ, такое как от 0,1 нМ до 10 нМ или от 1 нМ до 10 нМ. В некоторых вариантах реализации значение ICso определяют как описано в исследовании согласно примеру 12.
"Ингибирование активности В-клеток" относится к уменьшению 30 активности В-клеток в качестве непосредственного или опосредованного ответа на
присутствие соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла относительно активности В-клеток в отсутствии такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. Уменьшение активности может происходить благодаря непосредственному взаимодействию соединения с Syk, 5 или один или более факторов в свою очередь воздействуют на активность В-клеток.
Ингибирование активности В-клеток также относится к наблюдаемому ингибированию экспрессии CD86 в стандартном исследовании. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеют значение ICso, меньшее или равное 10 мкМ, такое как от 1 нМ до 10 мкМ или от 10 нМ до 10 мкМ. В 10 некоторых вариантах реализации соединение имеют значение ICso, меньшее или равное менее 1 мкМ, такое как от 1 нМ до 1 мкМ или от 10 нМ до 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение имеют значение ICso, меньшее или равное 500 нМ, такое как от 1 нМ до 500 нМ или от 10 нМ до 500 нМ.
Термин "активность В-клеток" также включает активацию, 15 перераспределение, переорганизацию или кэпирование одного или более различных рецепторов мембраны В-клеток или связанных с мембраной иммуноглобулинов, например, IgM, IgG и IgD. Большинство В-клеток также имеют мембранные рецепторов для части Fc IgG в форме либо комплексов антиген-антитело, либо агрегированного IgG. В-клетки также содержат мембранные рецепторы для 20 активированных компонентов комплемента, например, СЗЬ, C3d, С4 и Clq. Данные различные мембранные рецепторы и связанные с мембраной иммуноглобулины характеризуются мобильностью мембраны и могут подвергаться перераспределению и кэпированию, которое может инициировать передачу сигнала.
Активность В-клеток также включает синтез и выработку антител или 25 иммуноглобулинов. Иммуноглобулины синтезируются серией В-клеток и имеют общие структурные особенности и структурные единицы. Различают пять классов иммуноглобулинов, т. е. IgG, IgA, IgM, IgD и IgE, на основании структурных различий их тяжелых цепей, включая аминокислотную последовательность и длину полипептидной цепи. Антитела к конкретному антигену могут быть определены для 30 всех или нескольких классов иммуноглобулинов и могут быть ограничены одним
классом или подклассом иммуноглобулинов. Аутоантитела, или аутоиммунные антитела, могут аналогичным образом принадлежать к одному или нескольким классам иммуноглобулинов. Например, ревматоидные факторы (антитела к IgG) наиболее часто идентифицируют как иммуноглобулин IgM, но они также могут состоять из IgG 5 или IgA.
Кроме того, также предполагается, что активность В-клеток включает серию событий, ведущих к клональной экспансии (пролиферации) В-клеток из предшественников - В-лимфоцитов - и дифференциации в клетках плазмы, синтезирующих антитела, которая происходит в сочетании со связыванием антигена и 10 сигналами цитокинов от других клеток.
Термин "ингибирование пролиферации В-клеток" относится к ингибированию пролиферации аномальных В-клеток, таких как раковые В-клетки, например, В-клетки лимфомы, или ингибированию нормальных не больных В-клеток. Термин "ингибирование пролиферации В-клеток" означает любое значительное
15 уменьшение количества В-клеток, либо in vitro, либо in vivo. Таким образом, ингибирование пролиферации В-клеток in vitro представляет собой любое значительное уменьшение количества В-клеток в образце in vitro при приведении его в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом по сравнению с равноценным образцом, который не приводили в контакт
20 с соединением (-ми).
Ингибирование пролиферации В-клеток также относится к наблюдаемому ингибированию пролиферации В-клеток в стандартном исследовании с введением тимидина для пролиферации В-клеток, например, исследовании, известном в данном области техники. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в
25 настоящем документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное 10 мкМ, такое как от 1 нМ до 10 мкМ или от 10 нМ до 10 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное менее 1 мкМ, такое как от 1 нМ до 1 мкМ
30 или от 10 нМ до 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его
фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное 500 нМ, такое как от 1 нМ до 500 нМ или от 10 нМ до 500 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное 200 нМ, такое как от 1 нМ до 200 5 нМ или от 10 нМ до 200 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ICso, меньшее или равное 100 нМ, такое как от 1 нМ до 100 нМ или от 10 нМ до 100 нМ.
Термин "уменьшение активации базофилов" относится к способности соединений, описанных в настоящем документе, уменьшать активацию базофилов.
10 Активация базофилов вовлечена, например, в воспалительные и аутоиммунные заболевания, описанные в настоящем документе, и такое уменьшение активации базофилов требуется для соединений, описанных в настоящем документе, например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. Активация базофилов может быть оценена путем определения экспрессии CD63
15 базофилами, например, посредством исследования CD63 в клетках цельной крови человека (25% крови), например, такого как исследование, описанное в примере 9 ниже.
В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая
20 соль или сокристалл имеют значение ECso в подходящем исследовании CD63, меньшее или равное 10 мкМ, такое как от 1 нМ до 10 мкМ или от 10 нМ до 10 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ECso, меньшее или равное менее 1 мкМ, такое как от 1 нМ до 1 мкМ или от 10 нМ до 1 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или
25 его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ECso, меньшее или равное 500 нМ, такое как от 1 нМ до 500 нМ или от 10 нМ до 500 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ECso, меньшее или равное 200 нМ, такое как от 1 нМ до 200 нМ или от 10 нМ до 200 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение или
30 его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ECso, меньшее или равное 150 нМ, такое как от 1 нМ до 150 нМ или от 10 нМ до 150 нМ. В некоторых
вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеет значение ICso, меньшее или равное 100 нМ, такое как от 1 нМ до 100 нМ или от 10 нМ до 100 нМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют значение ECso, меньшее или 5 равное 75 нМ, такое как от 1 нМ до 75 нМ или от 10 нМ до 75 нМ. В некоторых вариантах реализации значение ECso определяют как описано в исследовании согласно примеру 9.
Термин "кинетическая растворимость" относится к исследованию растворимости соединения в подходящем буфере, таком как фосфатный буфер с рН 7,4 10 при заданной температуре, например, при 37 °С. В одном случае кинетическую растворимость измеряют при 37 °С в фосфатном буфере при рН 7,4, например, посредством исследования, описанного в примере 10.
В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая
15 соль или сокристалл, имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 10 мкМ, такую как от 10 мкМ до 500 мкМ или от 10 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 20 мкМ,
20 такую как от 20 мкМ до 500 мкМ или от 20 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 30 мкМ, такую как от 30 мкМ до 500 мкМ или от 30 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая
25 соль или сокристалл имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 40 мкМ, такую как от 40 мкМ до 500 мкМ или от 40 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 50 мкМ,
30 такую как от 50 мкМ до 500 мкМ или от 50 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл
имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 60 мкМ, такую как от 60 мкМ до 500 мкМ или от 60 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном 5 буфере с рН 7,4, большую или равную 70 мкМ, такую как от 70 мкМ до 500 мкМ или от 70 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 80 мкМ, такую как от 80 мкМ до 500 мкМ или от 80 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах 10 реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл имеют кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 90 мкМ, такую как от 90 мкМ до 500 мкМ или от 90 мкМ до 250 мкМ. В некоторых вариантах реализации кинетическую растворимость определяют посредством исследования, описанного в примере 10.
15 "Стабильность в гепатоцитах человека" является мерой стабильности
соединений по отношению к метаболизму, осуществляемому гепатоцитами человека, и ее оценивают в виде предполагаемого клиренса соединений в плазме печени в л/ч/кг. Предполагаемый клиренс в гепатоцитах может быть определен, например, посредством исследования, описанного в примере 11.
20 В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем
документе, например, соединение формулы I или формулы II имеют предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,50 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,50 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,50 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение имеет предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,40
25 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,40 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,40 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение имеет предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,30 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,30 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,30 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение имеет предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,20 л/ч/кг, такой как
30 от 0,005 л/ч/кг до 0,20 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,20 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение имеет предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или
равный 0,10 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,10 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,10 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение имеет предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,09 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,09 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,09 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение 5 имеет предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,08 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,08 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,08 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение имеет предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,07 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,07 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,07 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации соединение имеет 10 предполагаемый клиренс в плазме печени, меньший или равный 0,06 л/ч/кг, такой как от 0,005 л/ч/кг до 0,06 л/ч/кг или от 0,01 л/ч/кг до 0,06 л/ч/кг. В некоторых вариантах реализации предполагаемый клиренс в гепатоцитах определяют посредством исследования, описанного в примере 11.
"Аллергия" или "аллергическое расстройство" относится к приобретенной 15 гиперчувствительности к веществу (аллергену). Аллергические состояния включают экзему, аллергический ринит или насморк (coryza), сенную лихорадку, бронхиальную астму, крапивницу (сыпь) и пищевую аллергию, а также другие атопические состояния.
"Астма" относится к расстройству дыхательной системы, характеризующемуся воспалением, сужением дыхательных путей и усиленной 20 реакцией дыхательных путей на вдыхаемые агенты. Астма часто, но не исключительно, ассоциируется с атопическими или аллергическими симптомами.
Под "значительным" понимают любое детектируемое изменение, являющееся статистически значимым в стандартном параметрическом тесте статистической значимости, таком как Т-тест Стьюдента, в котором р < 0,05.
25 "Заболевание, восприимчивое к ингибированию активности Syk"
представляет собой заболевание, при котором ингибирование киназы Syk обеспечивает терапевтический эффект, такой как ослабление симптомов, уменьшение прогрессирования заболевания, задержка наступления заболевания или ингибирование аберрантной активности некоторых типов клеток (моноцитов, В-клеток и тучных
30 клеток).
Термин "субъект" относится к животному, такому как у млекопитающие, который является или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, описанные в настоящем документе, могут быть применены как для терапии человека, так и для применения в ветеринарии. В некоторых вариантах реализации 5 субъект представляет собой млекопитающее; в некоторых вариантах реализации субъект представляет собой человека, а в некоторых вариантах реализации субъект выбран из кошек и собак. Термин "нуждающийся в этом субъект" или "нуждающийся в этом человек" относится к субъекту, такому как человек, который может иметь или у которого предполагается наличие заболеваний или состояний, на которые оказывает
10 благоприятное действие некоторое лечение, например, лечение соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом, описанными в настоящем документе. Данные термины включают субъекта, который может быть определен как имеющий риск или у которого предполагается наличие таких заболеваний или состояний, при которых лечение предотвращало бы развитие
15 заболевания или состояния.
"Лечение" или "проведение лечения" представляет собой подход для получения предпочтительных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Предпочтительные или желаемые клинические результаты могут включать один или более из следующих:
20 (i) подавление заболевания или состояния (например, уменьшение
выраженности одного или более симптомов, имеющих место вследствие заболевания или состояния, и/или уменьшение степени заболевания или состояния);
(ii) замедление или торможение развития одного или более клинических симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием (например,
25 стабилизация заболевания или состояния, предотвращение или задержка ухудшения или прогрессирования заболевания или состояния и/или предотвращение или задержка распространения (например, метастазов) заболевания или состояния); и/или
(iii) облегчение заболевания, то есть оказание действия, вызывающего регрессию клинических симптомов (например, облегчение болезненного состояния,
(iii)
обеспечение частичной или полной ремиссии заболевания или состояния, усиление эффекта другого лекарственного средства, задержку прогрессирования заболевания, увеличение качества жизни и/или продление времени выживания).
"Задержка" развития заболевания или состояния означает отсрочку, 5 препятствование, замедление, торможение, стабилизацию и/или откладывание развитие заболевания или состояния. Эта задержка может иметь различную продолжительность в зависимости от истории заболевания или состояния и/или субъекта, подлежащего лечению. Способ, согласно которому происходит "задержка" развития заболевания или состояния, представляет собой способ, при котором
10 уменьшается вероятность развития заболевания или состояния в определенный период времени и/или уменьшается степень заболевания или состояния в определенный период времени, по сравнению с тем, когда указанный способ не используется. Такие сравнения, как правило, основаны на клинических исследованиях с использованием статистически значимого числа субъектов. Развитие заболевания или состояния может
15 быть обнаружено с использованием стандартных способов, таких как обычный медицинский осмотр, маммография, визуализация или биопсия. Развитие может также относиться к прогрессированию заболевания или состояния, которое может изначально не определяться, и включает возникновение, повторное возникновение (рецидив) и наступление.
20 Во многих случаях соединения согласно настоящему описанию способны
образовывать кислые и/или основные соли ввиду наличия амино и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают, например, соли с неорганическими кислотами и соли с органической кислотой. Примеры солей могут
25 включать в себя гидрохлорид, фосфат, дифосфат, гидробромид, сульфат, сульфинат, нитрат, малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат (мезилат), бензолсульфонат (безилат), и-толуолсульфонат (тозилат), 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат (такой как ацетат, НООС-(СН2)п-СООН, где п равен 0-4). Кроме того, если соединения, описанные в
30 настоящем документе, получены в виде кислотно-аддитивной соли, свободное
основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. И наоборот, если продукт является свободным основанием, аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и 5 обработки раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения кислотноаддитивных солей из основных соединений. Специалисты в данной области техники смогут узнать различные методики синтеза, которые могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Соединение формулы I или соединение формулы II также может
10 представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или соль сокристалла. Термины "сокристалл" или "соль сокристалла", используемые в настоящем описании, означают кристаллический материал, состоящий из двух или более уникальных твердых веществ при комнатной температуре, каждый из которых имеет свои отличительные физические характеристики, такие как структура, температура
15 плавления, а также теплоты плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность. Сокристалл или соль сокристалла могут быть получены в соответствии с известным способом сокристаллизации. Термины "сокристалл" (или кокристал) или соль сокристалла также относятся к многокомпонентной системе, в которой существует молекула или молекулы АФИ-хозяева (активного фармацевтического
20 ингредиента), такие как соединение формулы I, и молекула или молекулы-гости (или сообразователи). В частных вариантах реализации указанный фармацевтически приемлемый сокристалл соединения формулы I или соединения формулы II с молекулой-сообразователем находится в кристаллической форме, выбранной из сокристалла с малоновой кислотой, сокристалла с янтарной кислотой, сокристалла с
25 декановой кислотой, сокристалла с салициловой кислотой, сокристалла с ванилиновой кислотой, сокристалла с мальтолом или сокристалла с гликолевой кислотой. Сокристаллы могут иметь улучшенные свойства по сравнению с исходной формой (т. е. свободной молекулой, цвиттер-ионом и т. д.) или солью исходного соединения. Улучшенные свойства могут включать повышенную растворимость, усиленное
30 растворение, повышенную биодоступность, повышенный ответ на дозу, пониженную гигроскопичность, кристаллическую форму обычно аморфного соединения,
кристаллическую форму соединения, трудно образующую соль или соединение, не образующее соль, сниженное разнообразие форм разнообразия, более желательную морфологию и тому подобное.
Термин "кристаллические формы" и соответствующие используемые в 5 настоящем документе термины относятся к различным кристаллическим модификациям данного вещества, включая, но не ограничиваясь ими, полиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы и другие молекулярные комплексы, а также их соли, сольваты солей, гидраты солей, другие молекулярные комплексы солей и их полиморфы. Кристаллические формы вещества могут быть получены с помощью ряда
10 способов, известных в данной области техники. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизация из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизация из растворителя, перекристаллизация в замкнутых пространствах, таких как, например, нанопоры или капилляры, перекристаллизация на поверхностях или матрицах, таких как, например, полимеры, перекристаллизация в присутствие
15 добавок, таких как, например, вспомогательные молекулы для получения сокристаллов, десольватация, обезвоживание, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузия пара, сублимация, измельчение и измельчение с каплями растворителя.
В контексте настоящего описания "фармацевтически приемлемое 20 вспомогательное вещество" представляет собой фармацевтически приемлемый наполнитель, который включает, без ограничения, все и любые носители, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, задерживающие всасывание, и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически 25 активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предполагается их применение в терапевтических композициях. В композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
Термин "носитель" относится к вспомогательному веществу или носителю, 30 которые включают, без ограничения, разбавители, разрыхлители, ингибиторы
осаждения, поверхностно-активные вещества, агенты, способствующие скольжению,
связующие, смазывающие агенты и т. п., с которыми вводят соединение. Носители в
общем описаны в настоящем документе, а также в источнике "Remington's
Pharmaceutical Sciences", автор E.W. Martin. Примеры носителей включают, но не
5 ограничиваются ими, моностеарат алюминия, стеарат алюминия,
карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кросповидон,
глицерилизостеарат, глицерилмоностеарат, гидроксиэтилцеллюлозу,
гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиоктакозанилгидроксистеарат, гидроксипропилцеллюлозу,
10 гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, моногидрат лактозы, стеарат магния, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 407, повидон, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикон, силиконовый адгезив 4102 и силиконовую эмульсию. Тем не менее, следует понимать, что носители,
15 выбранные для фармацевтических композиций, и количества таких носителей в композиции могут варьироваться в зависимости от способа получения состава (примерами являются сухой гранулированный состав, состав в виде твердой дисперсии).
Термин "разбавитель", как правило, относится к веществу, которое 20 используется для разбавления интересующего соединения перед доставкой. Разбавители могут также служить для стабилизации соединений. Примеры разбавителей могут включать крахмал, сахариды, дисахариды, сахарозу, лактозу, полисахариды, целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, сахарные спирты, ксилит, сорбит, мальтит, микрокристаллическую целлюлозу, 25 карбонат кальция или натрия, лактозу, моногидрат лактозы, двузамещенный кальция фосфат, целлюлозу, прессуемые сахара, двузамещенного кальция фосфата дегидрат, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и трикальцийфосфат.
Термин "разрыхлитель", как правило, относится к веществу, которое при добавлении к твердому препарату облегчает его распад или разложение после введения 30 и обеспечивает высвобождение активного ингредиента как можно более эффективно, чтобы обеспечить его быстрое растворение. Примеры разрыхлителей могут включать
кукурузный крахмал, натрия крахмалгликолят, кроскармеллозу натрия, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон, прежелатинированный крахмал и альгиновую кислоту.
5 Термин "ингибиторы осаждения", как правило, относится к веществу,
которое предотвращает или ингибирует осаждение активного агента из пересыщенного раствора. Один из примеров ингибитора осаждения включает гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).
Термин "поверхностно-активные вещества", как правило, относится к 10 веществу, которое снижает поверхностное натяжение между жидкостью и твердой фазой, что может улучшить смачивание активного агента или улучшить растворимость активного агента. Примеры поверхностно-активных веществ включают полоксамер и лаурилсульфат натрия.
Термин "агент, способствующий скольжению", как правило, относится к 15 веществам, используемым в составах таблеток и капсул, для улучшения свойств текучести в процессе прессования таблеток и для обеспечения эффекта, предотвращающего слипание. Примеры агентов, способствующих скольжению, могут включать коллоидный диоксид кремния, тальк, высокодисперсный (fumed) диоксид кремния, крахмал, производные крахмала и бентонит.
20 Термин "связующее", как правило, относится к любой фармацевтически
приемлемой пленке, которая может быть использована для связывания активного и инертные компонентов носителя для поддержания связанных и отдельных частей. Примеры связующих веществ могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, коповидон и этилцеллюлозу.
25 Термин "смазывающее вещество", как правило, относится к веществу,
которое добавляют к порошковой смеси для предотвращения прилипания уплотненной порошкообразной массы к оборудованию в процессе получения таблеток или инкапсулирования. Смазывающее вещество может способствовать выталкиванию таблетки из формы и может улучшить текучесть порошка. Примеры смазывающих
30 веществ могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту, диоксид кремния,
жиры, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия или тальк, а также солюбилизаторы, такие как жирные кислоты, в том числе лауриновая кислота, олеиновая кислота и жирная кислота Cs/Cio.
Соединения
5 В данном документе и где-либо в настоящем описании предложены
соединения, такие как приведено в разделах "Краткое описание" и "Примеры".
Названия предложенных в настоящем документе соединений даны с использованием ChemBioDraw Ultra 12.0, и специалист в данной области техники понимает, что структура соединения может быть названа и идентифицирована с 10 использованием других общепринятых систем номенклатуры и символов, включая С AS и ШРАС.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла R2 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его фармацевтически 15 приемлемой соли или сокристалла R2 представляет собой 2-гидроксиэтоксил.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла R3 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла R3 представляет собой метил.
20 В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его
фармацевтически приемлемой соли или сокристалла R4 представляет собой Н или метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла R4 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его фармацевтически
25 приемлемой соли или сокристалла R4 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или его
фармацевтически приемлемой соли R1 выбран из группы, состоящей из * ,
к.-
О о
4N' N
* и * . В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой
* . В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой
к .о.
5 некоторых вариантах реализации R1 представляет собой * . В некоторых
вариантах реализации R1 представляет собой *
Приведенные в настоящем описании отдельные варианты реализации, в каждом из которых предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, в которых R1 выбран из группы, состоящей из
О Г)
NN- N
* и * , включают варианты реализации с А-1 по А-27, где
R2, R3 и R4 являются такими, как определено в таблице А для каждого из вариантов реализации.
Таблица А
варианта реализации
R1 выбран из
А-1
Н или 2-гидроксиэтоксил
Н или метил
Ч^ Ч^ Ч^
А-2
Н или 2-гидроксиэтоксил
О О'О
и *
А-3
А но.
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
Ч^ Ч^ Ч^
I и
А-4
H или 2-гидроксиэтоксил
Н или метил
А-5
1 и 1
Н или 2-гидроксиэтоксил
Н или метил
Метил
А-6
Н или 2-гидроксиэтоксил
А-7
1 и *
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
А-8
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
А-9
1 и 1
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
метил
А-10
Н или метил
Н или метил
А-11
I , 1 и
Н или метил
А-12
метил
Н или метил
А-13
I , 1 и
Н или метил
А-14
i • 1 и
Н или метил метил
А-15
I , I и
А-16
|l9
метил
А-17
метил
А-18
метил
метил
А-19
гидроксиэтоксил
Н или метил
Н или метил
А-20
гидроксиэтоксил
Н или метил
А-21
гидроксиэтоксил
метил
Н или метил
А-22
гидроксиэтоксил
Н или метил
А-23
1 и 1
гидроксиэтоксил
Н или метил
метил
А-24
i и i
гидроксиэтоксил
А-25
гидроксиэтоксил
метил
А-26
гидроксиэтоксил
метил
А-27
1 и 1
гидроксиэтоксил
метил
метил
Приведенные в настоящем описании отдельные варианты реализации, в каждом из которых предложено соединение формулы I или его фармацевтически
приемлемая соль или сокристалл, в которых R представляет собой * , включают варианты реализации с В-1 по В-27, где R2, R3 и R4 являются такими, как определено 5 в таблице В для каждого из вариантов реализации.
В-5
Н или 2-гидроксиэтоксил
Н или метил
Метил
В-6
N 1
Н или 2-гидроксиэтоксил
В-7
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
В-8
Н или 2-гидроксиэтоксил
Метил
В-9
Н или 2-гидроксиэтоксил
Метил
метил
В-10
Н или метил
Н или метил
B-ll
Н или метил
С")
N 1
В-12
<>
Метил
Н или метил
N 1
В-13
<>
Н или метил
N 1
В-14
<>
Н или метил
метил
N 1
В-15
<>
N 1
В-16
<>
Метил
В-17
метил
В-18
Метил
метил
В-19
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
Н или метил
В-20
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
В-21
2-гидроксиэтоксил
Метил
Н или метил
В-22
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
В-23
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
метил
В-24
2-гидроксиэтоксил
В-25
2-гидроксиэтоксил
Метил
В-26
2-гидроксиэтоксил
метил
В-27
2-гидроксиэтоксил
Метил
метил
Приведенные в настоящем описании отдельные варианты реализации, в каждом из которых предложено соединение формулы I или его фармацевтически
приемлемая соль или сокристалл, в которых R представляет собой
включают варианты реализации с С-1 по С-27, где R2, R3 и R4 являются такими, как определено в таблице С для каждого из вариантов реализации.
С-6
N 1
Н или 2-гидроксиэтоксил
С-1
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
С-8
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
С-9
Н или 2-гидроксиэтоксил
метил
метил
С-10
N 1
Н или метил
Н или метил
С-11
N 1
Н или метил
С-12
N 1
метил
Н или метил
С-13
N 1
Н или метил
С-14
N 1
Н или метил
метил
С-15
N 1
С-16
N 1
метил
С-17
N 1
метил
С-18
N 1
метил
метил
С-19
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
Н или метил
С-20
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
С-21
N 1
2-гидроксиэтоксил
метил
Н или метил
С-22
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
С-23
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
метил
С-24
N 1
2-гидроксиэтоксил
С-25
N 1
2-гидроксиэтоксил
метил
С-26
N 1
2-гидроксиэтоксил
метил
С-27
N 1
2-гидроксиэтоксил
метил
метил
Приведенные в настоящем описании отдельные варианты реализации,
в каждом из которых предложено соединение формулы I или его фармацевтически
приемлемая соль или сокристалл, в котором R1 представляет собой * , включают варианты реализации с D-l по D-27, где R2, R3 и R4 являются такими, как определено в таблице D для каждого из вариантов реализации.
D-9
N 1
H или 2-гидроксиэтоксил
метил
метил
D-10
N 1
Н или метил
Н или метил
D-ll
N 1
Н или метил
D-12
N 1
метил
Н или метил
D-13
N 1
Н или метил
D-14
N 1
Н или метил
метил
D-15
N 1
D-16
N 1
метил
D-17
N 1
метил
D-18
N 1
метил
метил
D-19
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
Н или метил
D-20
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
D-21
N 1
2-гидроксиэтоксил
метил
Н или метил
D-22
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
D-23
N 1
2-гидроксиэтоксил
Н или метил
метил
D-24
N 1
2-гидроксиэтоксил
D-25
N 1
2-гидроксиэтоксил
метил
D-26
N 1
2-гидроксиэтоксил
метил
D-27
он 1
2-гидроксиэтоксил
метил
метил
Приведенные в настоящем описании варианты реализации, относящиеся к соединению формулы I или формулы II, в одном аспекте также относятся к фармацевтически приемлемой соли или сокристаллу соединения формулы I или формулы II, даже если они явно не указаны.
Также в настоящем описании предложено соединение формулы II:
Формула II
или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где:
соединения формулы II, к которому присоединен R ; R20 представляет собой Н или 2-гидроксиэтоксил; R30 представляет собой Н или метил; и
R40 представляет собой Н, галоген ( то есть F, О, Вг или I), метил или галогензамещенный метил (то есть метил, в котором от 1 до 3 атомов водорода замещены 1-3 атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными, например, фторметил, хлорметил, дифторметил, дихлорметил, хлорфторметил, трифторметил и тому подобное).
В некоторых вариантах реализации соединения формулы II или его
фармацевтически приемлемой соли R10 выбран из группы, состоящей из *
* и * . В некоторых вариантах реализации R10 представляет собой
* . В некоторых вариантах реализации R10 представляет собой
некоторых вариантах реализации R10 представляет собой * . В каждом из
описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы II, существует другой вариант реализации, в котором каждый из R20, R30 и R40 представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы II, существует другой вариант реализации, в котором R20 представляет собой Н, R30 представляет собой метил и
R40
представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы II, существует также другой вариант реализации, в котором R20 представляет собой Н, R30 представляет собой Н и R40 представляет собой метил. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов 5 реализации, включающих соединение формулы II, существует еще один другой вариант реализации, в котором R20 представляет собой 2-гидроксиэтоксил, R30 представляет собой метил и R40 представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы II, существует еще один другой вариант реализации, в котором R20 представляет собой 210 гидроксиэтоксил, R30 представляет собой метил и
R40
представляет собой Н. В каждом из описанных в настоящем документе вариантов реализации, включающих соединение формулы II, существует другой вариант реализации, в котором R20 представляет собой 2-гидроксиэтоксил, R30 представляет собой Н и R40 представляет собой метил.
Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению перечислены 15 ниже в таблице А. Названия представленных в таблице А соединений даны с использованием ChemBioDraw Ultra 12.0, и следует понимать, что для идентификации соединений с той же структурой могут быть использованы и другие названия. Другие соединения или радикалы могут быть названы с использованием обычных названий, или систематических, или несистематических названий. Названия соединений могут 20 быть также даны с использованием других систем номенклатуры и символов, которые обычно признаются в области химии, включая, например, системы номенклатуры и символов Химической реферативной службы (англ.: Chemical Abstract Service, CAS) и Международного союза чистой и прикладной химии (IUPAC). Любая неопределенность в обозначении соединений могут быть преодолена путем обращения 25 к структуре, в тех случаях, когда она представлена.
2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанол
но^
^NH
2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)пиперазин-1-ил)метил)пропан-1,3 -диол
2-(5-((6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанол
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложены 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин, его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически 5 приемлемые сокристаллы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые сольваты, гидраты, энантиомеры, смеси энантиомеров, таутомеры, полиморфы и фармацевтически приемлемые пролекарства. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложены 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин или его 10 фармацевтически приемлемая соль или сокристалл. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложен 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-
(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина мезилат,
например, 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -
ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина мономезилат. Например, в настоящем 5 изобретении предложена Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имид азо[ 1,2-а] пиразин-8-амина мономезилата, которая может характеризоваться пиками XRPD при примерно 19,7, примерно 17,3, примерно 17,9, примерно 21,6 и примерно 25,8 (градусов 2-тета). Также предложена Форма II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-10 а]пиразин-8-амина мономезилата, которая может характеризоваться пиками XRPD при примерно 17,3, примерно 25,1, примерно 20,4, примерно 19,6 и примерно 18,5 (градусов 2-тета).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-
15 а]пиразин-8-амина сукцинат. Например, в настоящем изобретении предложена Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината, которая может характеризоваться пиками XRPD при примерно 16,5, примерно 24,5, примерно 17,7, примерно 28,4 и примерно 21,8 (градусов 2-тета). В настоящем изобретении также предложена Форма II 6-(6-
20 аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-
а]пиразин-8-амина сукцината, которая может характеризоваться пиками XRPD при примерно 25,0, примерно 16,3, примерно 22,0, примерно 7,9 и примерно 7,6 (градусов 2-тета).
Термин "примерно", используемый в отношении пиков XRPD, означает, 25 например, ± 0,2, ± 0,1, ± 0,05 (градусов 2-тета) и т. п.
Соединения, описанные в настоящем документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, или соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл обеспечивают явные преимущества в качестве ингибиторов Syk. Соединения, описанные в настоящем 30 документе, представляют собой ингибиторы активности киназы Syk согласно определению, например, в виде ингибирования активности киназы Syk в
биохимическом исследовании или в виде уменьшения активации базофилов, определенного по экспрессии CD63, как описано в разделе "Примеры". Соединения, описанные в настоящем документе, также обладают желательными свойствами для применения в качестве лекарственного средства, включая кинетическую 5 растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4 и низкие уровни клиренса в гепатоцитах. Данные признаки обеспечивают ингибиторы Syk для лечения заболевания, обладающие фармакокинетическими характеристиками, которые обеспечивают терапевтическое окно, такое, что соединения могут быть эффективными в меньших дозах, чем соединения, известные в настоящее время. В связи с этим
10 предложенные соединения обеспечивают эффективные дозы с минимальной нецелевой активностью, что может снизить нежелательные побычные объекты, снизить шанс лекарственного взеимодействия и повысить шансы соблюдения субъектом заданного терапевтического режима.
В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем
15 документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, или соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, являются эффективными для одного или более из ингибирования активности киназы Syk или снижения активации базофилов, определяемой по экспрессии CD63, например, соединение ингибирует активность киназы Syk со
20 значением ICso, меньшим или равным 1 мкМ, меньшим или равным 500 нМ, меньшим или равным 200 нМ, меньшим или равным 100 нМ, меньшим или равным 50 нМ, меньшим или равным 20 нМ или меньшим или равным 10 нМ по данным подходящего исследования активности киназы Syk, такого как исследование, описанное в примере 12; и/или уменьшает активность экспрессии CD63 со значением ECso, меньшим или
25 равным 1 мкМ, меньшим или равным 500 нМ, меньшим или равным 200 нМ, меньшим или равным 150 нМ, меньшим или равным 100 нМ или меньшим или равным 75 нМ по данным подходящего исследования для определения экспрессии CD63 в базофилах, такого как исследование, описанное в примере 9.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его
30 фармацевтически приемлемая соль или сокристалл эффективно как в ингибировании киназы Syk, так и уменьшении экспрессии CD63, например, соединение ингибирует
активность киназы Syk со значением ICso, меньшим или равным 1 мкМ, меньшим или равным 500 нМ, меньшим или равным 200 нМ, меньшим или равным 100 нМ, меньшим или равным 50 нМ, меньшим или равным 20 нМ или меньшим или равным 10 нМ по данным подходящего исследования активности киназы Syk, такого как исследование, 5 описанное в примере 12; и уменьшает экспрессию CD63 со значением ECso, меньшим или равным 1 мкМ, меньшим или равным 500 нМ, меньшим или равным 200 нМ, меньшим или равным 150 нМ, меньшим или равным 100 нМ или меньшим или равным 75 нМ по данным походящего исследования для определения экспрессии CD63 в базофилах, такого как исследование, описанное в примере 9.
10 В некоторых вариантах реализации в дополнение к одному или более из
свойств ингибирования киназы Syk и уменьшения активации базофилов, определенного по экспрессии CD63, включая оба свойства: ингибирование киназы Syk и уменьшение активации базофилов, определенное по экспрессии CD63, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл обладает
15 желаемыми свойствами для применения в виде лекарственного средства, включая одно или боле из кинетической растворимости и низких уровней клиренса в гепатоцитах. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл обладает одним или более из желаемых свойств кинетической растворимости и низких уровней клиренса в гепатоцитах, включая
20 кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или равную 10 мкМ, большую или равную 20 мкМ, большую или равную 30 мкМ, большую или равную 40 мкМ, большую или равную 50 мкМ, большую или равную 60 мкМ, большую или равную 70 мкМ, большую или равную 80 мкМ или большую или равную 90 мкМ по данным подходящего определения кинетической растворимости, такого как
25 исследование, описанное в примере 10; и/или предполагаемый клиренс в гепатоцитах, меньший или равный 0,50 л/ч/кг, меньший или равный 0,40 л/ч/кг, меньший или равный 0,30 л/ч/кг, меньший или равный 0,20 л/ч/кг, меньший или равный 0,10 л/ч/кг, меньший или равный 0,09 л/ч/кг, меньший или равный 0,08 л/ч/кг, меньший или равный 0,07 л/ч/кг или меньший или равный 0,06 л/ч/кг по данным подходящего определения
30 предполагаемого клиренса в гепатоцитах, такого как исследование, описанное в примере 11.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл обладают желаемым свойством кинетической растворимости и низкими уровнями клиренса в гепатоцитах, включая кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном буфере с рН 7,4, большую или 5 равную 10 мкМ, большую или равную 20 мкМ, большую или равную 30 мкМ, большую или равную 40 мкМ, большую или равную 50 мкМ, большую или равную 60 мкМ, большую или равную 70 мкМ, большую или равную 80 мкМ или большую или равную 90 мкМ по данным подходящего определения кинетической растворимости, такого как исследование, описанное в примере 10; и предполагаемый клиренс в гепатоцитах,
10 меньший или равный 0,50 л/ч/кг, меньший или равный 0,40 л/ч/кг, меньший или равный 0,30 л/ч/кг, меньший или равный 0,20 л/ч/кг, меньший или равный 0,10 л/ч/кг, меньший или равный 0,09 л/ч/кг, меньший или равный 0,08 л/ч/кг, меньший или равный 0,07 л/ч/кг или меньший или равный 0,06 л/ч/кг по данным подходящего определения предполагаемого клиренса в гепетоцитах, такого как исследование, описанное в
15 примере 11.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл эффективны как в ингибировании киназы Syk, так и в уменьшении экспрессии CD63, а также обладает желаемым свойством кинетической растворимости и низкими уровнями клиренса в гепатоцитах,
20 например, соединение ингибирует активность киназы Syk со значением ICso, меньшим или равным 1 мкМ, меньшим или равным 500 нМ, меньшим или равным 200 нМ, меньшим или равным 100 нМ, меньшим или равным 50 нМ, меньшим или равным 20 нМ или меньшим или равным 10 нМ по данным подходящего исследования активносьт киназы Syk, такого как исследование, описанное в примере 12; и вызывает уменьшение
25 экспрессии CD63 со значением ECso, меньшим или равным 1 мкМ, меньшим или равным 500 нМ, меньшим или равным 200 нМ, меньшим или равным 150 нМ, меньшим или равным 100 нМ или меньшим или равным 75 нМ по данным подходящего исследования для определения экспрессии CD63 в базофилах, такого как исследование, описанное в примере 10; и имеет кинетическую растворимость при 37 °С в фосфатном
30 буфере с рН 7,4, большую или равную 10 мкМ, большую или равную 20 мкМ, большую или равную 30 мкМ, большую или равную 40 мкМ, большую или равную 50 мкМ,
большую или равную 60 мкМ, большую или равную 70 мкМ, большую или равную 80 мкМ или большую или равную 90 мкМ по данным подходящего определения кинетической растворимости, такого как исследование, описанное в примере 10; и имеет предполагаемый клиренс в гепатоцитах, меньший или равный 0,50 л/ч/кг, 5 меньший или равный 0,40 л/ч/кг, меньший или равный 0,30 л/ч/кг, меньший или равный 0,20 л/ч/кг, меньший или равный 0,10 л/ч/кг, меньший или равный 0,09 л/ч/кг, меньший или равный 0,08 л/ч/кг, меньший или равный 0,07 л/ч/кг или меньший или равный 0,06 л/ч/кг по данным подходящего определения предполагаемого клиренса в гепатоцитах, такого как исследование, описанное в примере 11.
Способы применения
В настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл для применения в терапии. Предложен способ лечения субъекта, например, млекопитающего, такого как человек,
15 имеющего заболевание, отвечающее на ингибирование активности Syk, включающий введение субъекту, имеющему такое заболевание или у которого предполагается наличие такого заболевания, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. В одном аспекте субъекту, такому как человек, вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение
20 формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл для применения в таких способах.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его
25 фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут быть введены субъекту (например, человеку), имеющему риск заболевания или состояния или указанные заболевания или состояния в семейном анамнезе.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут также ингибировать другие
30 киназы, таким образом, лечатся заболевание, симптомы заболевания и состояния, связанные с этими киназами.
Способы лечения также включают ингибирование активности Syk и/или ингибирование активности В-клеток путем ингибирования связывания АТФ или гидролиза посредством Syk или посредством некоторого другого механизма, in vivo, у субъекта, страдающего заболеванием, отвечающим на ингибирование активности Syk, 5 путем введения эффективной концентрации соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. Примером эффективной концентрации является концентрация, эффективная для ингибирования активности in vitro. Эффективная концентрация может быть определена экспериментально, например, путем анализа концентрации соединения в крови после введения человеку,
10 или теоретически, путем расчета биодоступности.
В некоторых вариантах реализации состояние, отвечающее на ингибирование активности Syk и/или активности В-клеток, представляет собой рак, аллергическое расстройство, и/или аутоиммунное и/или воспалительное заболевание, и/или острую воспалительную реакцию.
15 Также предложен способ ингибирования активности В-клеток у
нуждающегося в этом субъекта, включающий введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
Также предложен способ ингибирования пролиферации В-клеток у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение эффективного количества
20 соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
Также предложен способ лечения субъекта, имеющего рак, аллергическое расстройство, и/или аутоиммунное и/или воспалительное заболевание, и/или острую воспалительную реакцию, путем введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
25 В некоторых вариантах реализации состояния и заболевания, которые
можно лечить с применением соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, включают, но не ограничены ими, лимфому (например, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), неходжкинскую лимфому (NHL), индолентную неходжкинскую лимфому (iNHL), рефрактерную
30 индолентную неходжкинскую лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфоплазмоцитарную лимфому (LPL), лимфому из
клеток маргинальной зоны (MZL), иммунобластную крупноклетчную лимфому, лимфобластную лимфому, В-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны селезенки (+/-ворсинчатые лимфоциты), узловую лимфому из клеток маргинальной зоны (+/-моноцитоидные В-клетки), экстранодальную лимфому из В-клеток 5 маргинальной зоны типа лимфоидной ткани, связанного со слизистой оболочкой (MALT), Т-клеточную лимфому (например, кожную Т-клеточную лимфому, экстранодальную Т-клеточную лимфому, анапластическую крупноклеточную лимфому, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, грибовидный микоз), В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL),
10 крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения, внутрисосуд истую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, мелкоклеточную лимфому с нерасщепленными ядрами или лимфому Беркитта), множественную миелому, плазмацитому и лейкоз (например, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), В-клеточный
15 острый лимфобластный лейкоз (B-ALL), В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), минимальную остаточную болезнь (MRD), волосатоклеточный лейкоз, миелофиброз (например, первичный или вторичный миелофиброз) или хронический миелоидный лейкоз (CML),
20 миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), макроглобулинемию Вальденстрема (WM), истинную полицитемию (polycythemia vera), эссенциальную тромбоцитемию, рак поджелудочной железы, рак мочеполовой системы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак груди, рак предстательной железы, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак щитовидной железы,
25 рак желчного пузыря, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого), рак яичника, рак шейки матки, рак желудочно-кишечного тракта, рак эндометрия, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринный рак, рак ЦНС, опухоли головного мозга (например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и
30 анапластическую астроцитому взрослых), рак кости, саркому мягких тканей, ретинобластом, нейробластомы, перитонеальные выпоты, злокачественные
плевральные выпоты, мезотелиомы, опухоли Вильмса, трофобластные новообразования, гемангиоперицитомы, саркомы Капоши, миксоидную карциному, круглоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточные карциномы пищевода, карциномы полости рта, рак коры надпочечников, опухоли, 5 продуцирующие адренокортикотропный гормон, системную красную волчанку (SLE), миастению гравис, синдром Гудпасчера, гломерулонефрит, кровоизлияние, кровоизлияние в легкие, атеросклероз, ревматоидный артрит (RA), псориатический артрит, односуставный (monoarticular) артрит, остеоартрит, подагрический артрит, спондилит, болезнь Бехчета, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно, острый
10 рассеянный энцефаломиелит, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, рассеянный склероз (PC), синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, отторжение трансплантата ткани, сверхострое отторжение трансплантированных органов, отторжение аллотрансплантата, заболевание трансплантат-против-хозяина, заболевания, включающие диапедез лейкоцитов,
15 болезненные состояния вследствие дискразии лейкоцитов и метастазирования, синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов, цитокининдуцированную токсичность, склеродермию, васкулит, астму, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (например, хроническое воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, некротизирующий энтероколит), синдром раздраженного
20 кишечника, дерматомиозит, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, сахарный диабет типа I, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис и синдром токсического шока, синдром множественного повреждения органов после септицемии, травму, гиповолемический шок, аллергический конъюнктивит, весенний
25 конъюнктивит и офтальмопатию, связанную со щитовидной железой, эозинофильную гранулему, экзему, хронический бронхит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический ринит, насморк (coryza), сенную лихорадку, бронхиальную астму, силикоз, саркоидоз легких, плеврит, альвеолит, эмфизему, пневмонию, бактериальную пневмонию, бронхоэктаз и токсическое действие кислорода на легкие, реперфузионное
30 повреждение миокарда, головного мозга или конечностей, термическую травму, кистозный фиброз, келоидное образование или образование рубцовой ткани,
лихорадку и миалгии вследствие инфекции, повреждение головного или спинного мозга вследствие незначительной травмы, заболевания, включающие диапедез лейкоцитов, острую гиперчувствительность, гиперчувствительность замедленного типа, крапивницу, пищевые аллергии, солнечный ожог кожи, воспалительное 5 заболевание таза, уретрит, увеит, синусит, пневмонит, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, алкогольный гепатит, гастрит, энтерит, контактный дерматит, атопический дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холецистит и поликистозное заболевание почек.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта,
10 имеющего аллергическое расстройство, и/или аутоиммунное и/или воспалительное заболевание, и/или острую воспалительную реакцию, путем введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. В некоторых вариантах реализации заболевание выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки, миастении гравис, синдрома Гудпасчера,
15 гломерулонефрита, кровоизлияния, кровоизлияния в легкие, атеросклероза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, односуставного (monoarticular) артрита, остеоартрита, подагрического артрита, спондилита, болезни Бехчета, аутоиммунного тиреоидита, синдрома Рейно, острого рассеянного энцефаломиелита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, рассеянного склероза,
20 синдрома Шегрена, аутоиммунной гемолитической анемии, отторжения трансплантата ткани, сверхострого отторжения трансплантированных органов, отторжения аллотрансплантата, заболевания трансплантат-против-хозяина, заболеваний, включающих диапедез лейкоцитов, болезненных состояний вследствие дискразии лейкоцитов и метастазирования, синдромов, связанных с переливанием гранулоцитов,
25 цитокининдуцированной токсичности, склеродермии, васкулита, астмы, псориаза, хронического воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, некротизирующего энтероколита, синдрома раздраженного кишечника, дерматомиозита, болезни Аддисона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, диабета, сахарного диабета типа I, сепсиса, септического шока, эндотоксического
30 шока, грамотрицательного сепсиса, грамположительного сепсиса и синдрома токсического шока, синдрома множественного повреждения органов после
септицемии, травмы, гиповолемического шока, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита и офтальмопатии, связанной со щитовидной железой, эозинофильной гранулемы, экземы, хронического бронхита, острого респираторного дистресс-синдрома, аллергического ринита, насморка (coryza), сенной лихорадки, 5 бронхиальной астмы, силикоза, саркоидоза легких, плеврита, альвеолита, эмфиземы, пневмонии, бактериальной пневмонии, бронхоэктаза и токсического действия кислорода на легкие, реперфузионного повреждения миокарда, головного мозга или конечностей, термической травмы, кистозного фиброза, келоидного образования или образования рубцовой ткани, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, повреждение
10 головного или спинного мозга вследствие незначительной травмы, заболеваний, включающих диапедез лейкоцитов, острой гиперчувствительности, гиперчувствительности замедленного типа, крапивницы, пищевых аллергий, солнечного ожога кожи, воспалительного заболевания таза, уретрита, увеита, синусита, пневмонита, энцефалита, менингита, миокардита, нефрита, остеомиелита, миозита,
15 гепатита, алкогольного гепатита, гастрита, энтерита, контактного дерматита, атопического дерматита, гингивита, аппендицита, панкреатита, холецистита и поликистозного заболевания почек.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной
20 красной волчанки, миастении гравис, ревматоидного артрита, острого рассеянного энцефаломиелита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, псориаза, аутоиммунной гемолитической анемии, астмы, язвенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, хронической обструктивной болезни легких, путем введения эффективного количества соединения
25 формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. В некоторых вариантах реализации аутоиммунное заболевание имеет чрезмерные или деструктивные иммунные реакции, такие как астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, хроническая обструктивная болезнь легких или системная красная волчанка.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта,
30 имеющего ревматоидный артрит, путем введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
Syk является известным ингибитором апоптоза в В-клетках лимфомы. Ошибочный апоптоз вносит вклад в патогенез и резистентность к лекарственным средствам при лейкозах и лимфомах. Таким образом, также предложен способ обеспечения или индуцирования апоптоза в клетках, экспрессирующих Syk, 5 включающий приведение указанной клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего рак, выбранный из группы, состоящей из карциномы, саркомы, меланомы, лимфомы и лейкоза. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой
10 солидную опухоль или гематологическое злокачественное новообразование.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего гематологическое злокачественное новообразование, выбранное из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, неходжкинской лимфомы индолентной неходжкинской лимфомы, рефрактерной индолентной неходжкинской
15 лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, фолликулярной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток маргинальной зоны, иммунобластной крупноклетчной лимфомы, лимфобластной лимфомы, В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки (+/-ворсинчатые лимфоциты), узловой лимфомы из клеток маргинальной зоны (+/-моноцитоидные В-клетки),
20 экстранодальной лимфомы из В-клеток маргинальной зоны типа лимфоидной ткани, связанного со слизистой оболочкой, кожной Т-клеточной лимфомы, экстранодальной Т-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза, В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, крупноклеточной В-
25 клеточной лимфомы средостения, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, мелкоклеточной лимфомы с нерасщепленными ядрами, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, плазмацитомы, острого лимфоцитарного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-
30 клеточного пролимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, минимальной
остаточной болезни, волосатоклеточного лейкоза, первичного миелофиброза,
вторичного миелофиброза, хронического миелоидного лейкоза,
миелодиспластического синдрома, миелопролиферативного заболевания и
макроглобулинемии Вальденстрема.
5 В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта,
имеющего рак, где указанный рак представляет собой лейкоз или лимфому, путем введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалла. В некоторых вариантах реализации рак выбран из группы, состоящей из острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза,
10 хронического лимфоцитарного лейкоза, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, миелодиспластического синдрома, миелопролиферативного заболевания, хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы индолентной неходжкинской лимфомы, рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, фолликулярной
15 лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, Т-клеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. В одном из вариантов реализации, рак представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз или В-клеточный острый лимфобластный лейкоз. Неходжкинская лимфома включает индолентные заболевания, связанные с В-клетками, которые включают, например,
20 фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому из клеток маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому и лимфому из клеток мантийной зоны. В одном из вариантов реализации, рак представляет собой индолентную неходжкинскую
25 лимфому.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего гематологическое злокачественное новообразование, путем введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. В конкретных вариантах реализации 30 гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лейкоз
(например, хронический лимфоцитарный лейкоз) или лимфому (например, неходжкинскую лимфому).
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего хронический лимфоцитарный лейкоз, путем введения эффективного 5 количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего солидную опухоль, путем введения эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл. В некоторых
10 вариантах реализации солидная опухоль имеет происхождение из рака, выбранного из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака мочеполовой системы, рака мочевого пузыря, колоректального рака, рака толстой кишки, рака груди, рака предстательной железы, рака почки, гепатоцеллюлярного рака, рака щитовидной железы, рака желчного пузыря, рака легкого (например, немелкоклеточного рака
15 легкого, мелкоклеточного рака легкого), рака яичника, рака шейки матки, рака желудочно-кишечного тракта, рака эндометрия, рака пищевода, рака головы и шеи, меланомы, нейроэндокринного рака, рака ЦНС, опухоли головного мозга (например, глиомы, анапластической олигодендроглиомы, мультиформной глиобластомы взрослых и анапластической астроцитомы взрослых), рака кости, саркомы мягких
20 тканей, ретинобластом, нейробластом, перитонеальных выпотов, злокачественных плевральных выпотов, мезотелиом, опухолей Вильмса, трофобластных новообразований, гемангиоперицитом, сарком Капоши, миксоидной карциномы, круглоклеточной карциномы, плоскоклеточных карцином, плоскоклеточных карцином пищевода, карцином полости рта, рака коры надпочечников и опухолей,
25 продуцирующих адренокортикотропный гормон. В некоторых вариантах реализации солидная опухоль выбрана из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, рака ЦНС, меланомы, рака яичника, рака почки, рака предстательной железы и рака груди.
Также в настоящем описании предложено соединение, описанное в
30 настоящем документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для применения для лечения заболевания или
состояния, описанного в настоящем документе, например, рака (включая карциному, саркому, меланому, лимфому и лейкоз), аллергического расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции. Также в настоящем описании предложено соединение формулы I или его 5 фармацевтически приемлемая соль или сокристалл для применения в способе лечения, описанном в настоящем описании.
Также в настоящем документе предложено соединение, описанное в настоящем документе, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, для применения для получения лекарственного 10 средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, например, рака (включая карциному, саркому, меланому, лимфому и лейкоз), аллергического расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания и/или острой воспалительной реакции.
15 Субъекты
Любые из предложенных способов лечения могут быть использованы для лечения субъекта, у которого диагностировано или предполагается наличие аллергического расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции, или рака.
20 В некоторых вариантах реализации любых предложенных в настоящем
описании способов субъект представляет собой человека, имеющего риск развития рака (например, человека, генетически или иным образом предрасположенного к раку) и у которого диагностирован или не диагностирован рак. В контексте настоящего описания субъект, "имеющий риск", представляет собой субъекта, имеющего риск
25 развития рака (например, гематологического злокачественного новообразования). У субъекта может быть или не быть обнаруживаемое заболевание, и у него может проявляться или не проявляться обнаруживаемое заболевание до лечения способзами, описанными в настоящем документе. Субъект, имеющий риск, может иметь один или более так называемых факторов риска, которые являются измеряемыми параметрами,
30 коррелирующими с развитием рака, такими как описано в настоящем документе. У
субъекта, имеющего один или более данных факторов риска, существует большая вероятность развития рака, чем у индивидуума, не имеющего этих факторов риска.
Эти факторы риска могут включать в себя, например, возраст, пол, расу, диету, история предыдущей болезни, наличие предшествующего заболевания, 5 генетические (например, наследственные) факторы и воздействие окружающей среды. В некоторых вариантах реализации субъект, имеющий риск рака, включает, например, субъекта, чьи родственники имели эту болезнь и тех, чей риск определяется с помощью анализа по генетическим или биохимическим маркерам. Предыдущая история наличия рака может быть фактором риска для случаев рацидива рака.
10 В настоящем описании также предложены способы лечения субъекта
(например, человека), имеющего один или более симптомов, связанных с раком (например, гематологическим злокачественным нвоообразованием). В некоторых вариантах реализации субъект находится на ранней стадии рака. В других вариантах реализации субъект находится на поздней стадии рака.
15 В настоящем описании также предложены способы лечения субъекта
(например, человека), который проходит один или более стандартных видов терапии для лечения рака (например, гематологического злокачественного новообразования), таких как химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия и/или хирургическое вмешательство. Таким образом, в некоторых вышеприведенных вариантах реализации
20 соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл вводят до, во время или после введения химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии и/или хирургического вмешательства.
В другом аспекте настоящего описания предложены способы лечения субъекта (например, человека), который является "устойчивым" к лечению рака или
25 который имеет "рецидив" после лечения рака (например, гематологического злокачественного новообразования). Субъект, "устойчивый" к терапии против рака, представляет собой субъекта, который не отвечает на конкретное лечение, и также называется резистентным. Рак может быть резистентным к лечению с начала лечения или может стать резистентным в течение курса лечения, например, после лечения
30 может проявляться некоторое действие на рак, но оно не достаточно для того, чтобы считаться ремиссией или частичной ремиссией. Субъект, имеющий "рецидив"
означает, что рак вернулся, или вернулись его признаки и симптомы после периода улучшения, например, после того, как лечение показало эффективное снижение рака, такое как после того, как субъект находился в стадии ремиссии или частичной ремиссии.
5 В некоторых вариантах реализации субъект может представлять собой
человека, который (i) рефрактерен к по меньшей мере одной терапии против рака, или (ii) имеет рецидив после лечения посредством по меньшей мере одной терапии против рака, или характеризуется и (i), и (ii). В некоторых вариантах реализации субъект является устойчивым к по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей 10 мере четырем видам терапии против рака (включая, например, стандартные или экспериментальные виды химиотерапии).
В некоторых вариантах реализации субъект рефрактерен к по меньшей мере одному, по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырем видам терапии против рака (включая, например, стандартную или экспериментальную
15 химиотерапию), выбранных из флударабина, ритуксимаба, обинутузумаба, алкилирующих агентов, алемтузумаба и других видов химиотерапевтического лечения, таких как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); R-CHOP (ритуксимаб-СНОР); hyperCVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин);
20 R-hyperCVAD (ритуксимаб-hyperCVAD); FCM (флударабин, циклофосфан, митоксантрон); R-FCM (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); бортезомибом и ритуксимаб; темсиролимус и ритуксимаб; темсиролимус и Велкейд (Velcade(r)); Йод-131-тозитумомаб (Веххаг(r)) и CHOP; С VP (циклофосфамид, винкристин, преднизон); R-CVP (ритуксимаб-CVP); ICE (ифосфамид, карбоплатин,
25 этопозид); R-ICE (ритуксимаб-ICE); FCR (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб); FR (флударабин, ритуксимаб); D.T. РАСЕ (дексаметазон, талидомид, цисплатин, Адриамицин (Adriamycin(r)), циклофосфамид, этопозид); и иделалисиб.
Другие примеры химиотерапевтического лечния (включая стандартные и экспериментальные виды химиотерапии) описаны ниже. Кроме того, лечение 30 некоторых лимфом рассмотрено в источниках Cheson, B.D., Leonard, J.Р., "Монос1опа1 Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of
Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; и Wierda, W.G., "Current и Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Графики возникновения лимфомы в Соединенных Штатах приведены в источнике Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood2006, 107(1), p. 265-276.
5 Например, лечение неходжкинских лимфом (NHL), особенно имеющих
происхождение из В-клеток, включает применение моноклональных антител, стандартных химиотерапивтических подходов (например, CHOP, CVP, FCM, МСР и тому подобное), радиоиммунотерапии и их комбинаций, в частности, интеграции терапии антителами с химиотерапией. Примеры неконъюгированных моноклональных
10 антител для лечения неходжкинской лимф омы/В-клеточных видов рака включают ритуксимаб, алемтузумаб, человеческие или гуманизированные антитела к CD20, лимуиликсимаб, анти-TRAIL, бевацизумаб, галиксимаб, эпратузумаб, SGN-40 и анти-CD74. Примеры экспериментальных агентов, представляющих собой антитела, используемых при лечении неходжкинской лимфомы/В-клеточных видов рака,
15 включают офатумумаб, ha20, PR0131921, алемтузумаб, галиксимаб, SGN-40, CHIR-12.12, эпратузумаб, лимуиликсимаб, аполизумаб, милатузумаб и бевацизумаб. Примеры стандартных режимов химиотерапии неходжкинской лимфомы/В-клеточных видов рака включают CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), FCM (флударабин, циклофосфан, митоксантрон), CVP (циклофосфамид,
20 винкристин и преднизон), МСР (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон), R-CHOP (ритуксимаб плюс CHOP), R-FCM (ритуксимаб плюс FCM), R-CVP (ритуксимаб плюс CVP) и R-MCP (R-MCP). Примеры радиоиммунотерапии неходжкинской лимфомы/В-клеточных видов рака включают меченный иттрием-90 ибритумомаб тиуксетан и меченный йодом 131 тозитумомаб.
25 В другом Пример, терапевтические методы лечения лимфомы из клеток
мантийной зоны (MCL) включают комбинацию химиотерапии, такой как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), hyperCVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин) и FCM (флударабин, циклофосфамид,
30 митоксантрон). Кроме того, эти режимы могут быть дополнены моноклональным антителом ритуксимаб (Ритуксан) с получением комбинированных видов терапии с
использованием R-CHOP, hyperCVAD-R и R-FCM. Другие подходы включают объединение любых из вышеуказанных видов терапии с трансплантацией стволовых клеток или лечение с помощью ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид). Другие подходы к лечению лимфомы из клеток мантийной зоны включают иммунотерапию, 5 такую как с использованием моноклональных антител, таких как ритуксимаб (Ритуксан). Ритуксимаб может быть использован для лечения индолентного В-клеточного рака, в том числе лимфомы из клеток маргинальный зоны, MB, ХЛЛ и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы. Комбинация ритуксимаба и химиотерапических агентов явояеися особенно эффективной. Модифицированным
10 подходом является радиоиммунотерапия, в которой моноклональное антитело объединено с радиоизотопной частицей, примером являются йод-131-тозитумомаб (Бексксар (Веххаг(r))) и иттрий-90-ибритумомаб тиоксетан (Зевалин (Zevalin(r)). В другом примере Бексксар (Веххаг(r)) используют при лечении последовательной с CHOP. Другой пример иммунотерапии включает использование вакцин против рака,
15 которые основаны на генетической обработке опухоли отдельного субъекта. Примером вакцины от лимфомы является вакцина GTOP-99 (МайВакс (MyVax(r))). Другие подходы к лечению лимфомы из клеток мантийной зоны включают трансплантацию аутологичных стволовых клеток в сочетании с химиотерапией в высоких дозах, или лечение лимфомы из клеток мантийной зоны включает введение ингибиторов
20 протеасом, таких как Велкейд (Velcade(r)) (бортезомибом или PS-341) или агентов против ангиогенеза, таких как талидомид, особенно в комбинации с Ритуксаном. Другим подходом к лечению является введение лекарственных средств, которые приводят к разложению белка Вс1-2 и увеличивают чувствительность клеток рака к химиотерапии, такой как введение облимерсена (Genasense) в комбинации с другими
25 химиотерапевтическими агентами. Другой подход к лечению включает введение ингибиторов mTOR, которые могут привести к ингибированию роста клеток и даже гибели клеток; неограничивающим примером является Темсиролимус (CCI-779) и Темсиролимус в комбинации с Ритуксаном (Rituxan(r)), Велкейдом (Velcade(r)) или другими химиотерапевтическими агентами.
30 Были описаны и другие недавние виды терапии MCL (Nature Reviews, Jares,
P. 2007). Такие примеры включают Флавопиридол, PD0332991, R-росковитин (Selicilib,
CYC202), стирилсульфоны, Обатоклакс (GX15-070), TRAIL, антитела anti-TRAIL DR4 и DR5, Темсиролимус (СС1-779), эверолимус (RAD001), BMS- 345541, Куркумин, Вориностат (SAHA), Талидомид, леналидомид (Ревлимид (Revlimid(r)), СС-5013) и Гельданамицин (17-AAG).
5 Примеры других терапевтических средств, используемых для лечения
макроглобулинемии Вальденстрема (WM), включают перифозин, бортезомиб (Велкейд (Velcade(r))), ритуксимаб, силденафил цитрат (Виагра (Viagra(r))), СС-5103, талидомид, эпратузумаб (гуманизированное антитело hLL2-aHTH-CD22), симвастатин, энзастаурин, кампас-Ш (campath-Ш), дексаметазон, DT РАСЕ, облимерсен,
10 антинеопластон А10, антинеопластон AS2-1, алемтузумаб, бет-алетин, циклофосфамид, доксорубицина гидрохлорид, преднизон, винкристина сульфат, флударабин, филграстим, мелфалан, рекомбинантный интерферон-альфа, кармустин, цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, этопозид, мелфалан, доластатин 10, моноклональное антитело MN-14 с индием In- 111, иттриевый Y-90 гуманизированный
15 эпратузумаб, антитимоцитарный глобулин, бусульфан, циклоспорин, метотрексат, микофенолят мофетил, терапевтические аллогенные лимфоциты, иттриевый Y-90 ибритумомаб тиоксетан, сиролимус, такролимус, карбоплатин, тиотепу, паклитаксел, алдеслейкин, рекомбинантный интерферон-альфа, доцетаксел, ифосфамид, месну, рекомбинантный интерлейкин-12, рекомбинантный интерлейкин-11, ингибитор АВТ-
20 263 семейства белков Вс1-2, денилейкин дифитотокс, танеспимицин, эверолимус, пегфилграстим, вориностат, альвоцидиб, лиганд к рекомбинантному fit3, рекомбинантный человеческий тромбопоэтин, лимфокин-активируемые клетки-киллеры, амифостина тригидрат, аминокамптотецин, иринотекана гидрохлорид, каспофунгина ацетат, клофарабин, эпоэтин альфа, неларабин, пентостатин,
25 сарграмостим, винорелбин дитартрат, пептидную вакцину на основе аналога WT-1, пептидную вакцину WT1 126-134, фенретинид, иксабепилон, оксалиплатин, моноклональное антитело CD 19, моноклональное антитело CD20, жирные кислоты омега-3, митоксантрона гидрохлорид, октреотида ацетат, тозитумомаб и йодный 1-131-тозитумомаб, мотоксафин гадолиний, триоксид мышьяка, типифарниб, полученный из
30 аутологичной опухоли человека HSPPC-96, велтузумаб, бриостатин 1, пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид и любую их комбинацию.
Примеры терапевтических процедур, используемых для лечения WM включают трансплантацию стволовых клеток периферической крови, аутологичную трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, аутологичную трансплантацию костного мозга, терапию антителами, биологическую терапию, терапию ингибиторами 5 ферментов, общее облучение тела, инфузию стволовых клеток, абляцию костного мозга с поддержкой стволовых клеток, трансплантацию обработанных in vitro стволовых клеток периферической крови, трансплантацию пуповинной крови, иммуноферментные методы, фармакологическое исследование, терапию низкий уровень терапии LET-кобальт-бО-гамма-лучи, блеомицин, традиционные 10 хирургические операции, лучевую терапию и немиелоаблативную аллогенную трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.
Примеры других терапевтических агентов, применяемых для лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) с помощью лекарственных средств {Blood 2005, Abramson, J.) включают циклофосфамид, 15 доксорубицин, винкристин, преднизон, моноклональные антитела к CD20, этопозид, блеомицин, многие из агентов, перечисленных для макроглобулинемии, Вальденстрема и любую их комбинацию, такую как ICE и R ICE.
Примеры других терапевтических средств, применяемых для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) (Spectrum, 2006, Fernandes, D.),
20 включают иделалисиб (Зиделиг (Zydelig(r))), хлорамбуцил (Лейкеран), циклофосфамид (Цилоксан, Эндоксан, Эндоксана, Цислостин), Флударабин (Флудара), Пенстатин (Нипент), Кладрибин (Лейстарин), Доксорубицинп (Адриамицин (Adriamycin(r)), Адрибластин), Винкристин (Онковин), Преднизон, Преднизолон, Алемтузумаб (Кэмпас (Campath), MabCampath), многие из агентов, перечисленных для
25 макроглобулинемии Вальденстрема, комбинированную и химиотерапию и химиоиммунотерапию, включая общий режим комбинации: CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон); R-CVP (ритуксимаб-CVP); ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид); R-ICE (ритуксимаб-ICE); FCR (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб); и FR (флударабин, ритуксимаб).
В другом аспекте предложен способ повышения чувствительности субъекта (например, человека), который (i) рефрактерен по меньшей мере к одному химиотерапевтическому лечению, или (ii) имеет рецидив после лечения посредством химиотерапии, или характеризуется и (i), и (ii), причем указанный способ включает 5 введение указанному субъекту соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, или содержащей их фармацевтической композиции. Субъект, чувствительность которого повышают, представляет собой субъект, отвечающий на лечение, в котором задействовано введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, или у которого 10 не развилась резистентность к такому лечению.
В другом аспекте настоящего описания предложены способы лечения субъекта (например, человека) от рака с сопутствующим заболеванием, причем указанное лечение также эффективно для лечения сопутствующего заболевания. Сопутствующее раку заболевание представляет собой заболевание, которое возникает 15 в то же время, что и рак.
В некоторых вариантах реализации настоящего описания предложены способы лечения субъекта (например, человека) от хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) с сопутствующим заболеванием, причем указанное заболевание также эффективно для лечения сопутствующего заболевания. Множество субъектов с ХЛЛ
20 будут иметь одно или более заболеваний, например, заболевания, влияющие на систему кровяного, сосудистую и сердечную системы, эндокринную и метаболическую системы, мочеполовую систему, скелетно-мышечную систему, дыхательную систему, неврологическую систему, верхнюю и нижнюю системы желудочно-кишечного тракта, психическую систему, системы уха, носа и горла,
25 систему почек или систему печени. Конкретные болезненные состояния ХЛЛ включают, но не ограничиваются ими, один или более других видов рака (например, рак груди, головы и шеи, легкого, меланому, неходжкинскую Т-клеточную лимфому, рак предстательной железы, толстой кишки, тонкого кишечника, гинекологических и мочевыводящих путей), гипертензию, гиперлипидемию, ишемическую болезнь сердца,
30 заболевания периферических сосудов, кардиомиопатию, приобретенные пороки сердца, фибрилляцию предсердий, цереброваскулярные заболевания (например,
транзиторную ишемическую атаку, инсульт), хроническую обструктивную болезнь легких, заболевания суставов, пептическую язву, воспалительное заболевание кишечника, психическое заболевание, заболевание щитовидной железы, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, сахарный диабет и 5 остеоартрит (Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(l):49-56).
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения сопутствующего ХЛЛ заболевания у субъекта (например, человека), включающий введение указанному субъекту соединения формулы I или его фармацевтически
10 приемлемой соли или сокристалл, или содержащей их фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации сопутствующее заболевание выбрано из группы, состоящей из одного или более других видов рака (например, рака груди, головы и шеи, легкого, меланомы, неходжкинской Т-клеточной лимфомы, рака предстательной железы, толстой кишки, тонкого кишечника, гинекологических и мочевыводящих
15 путей), гипертензии, гиперлипидемии, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов, кардиомиопатии, приобретенных пороков сердца, фибрилляции предсердий, цереброваскулярного заболевания (например, транзиторной ишемической атаки, инсульта), хронической обструктивной болезни легких, заболевания суставов, пептической язвы, воспалительного заболевания кишечника,
20 психического заболевания, заболевания щитовидной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, сахарного диабета и остеоартрита.
Монотерапия и комбинированная терапия
Также предложены способы лечения, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл являются единственным
25 активным агентом, который дают субъекту, и также включены способы лечения, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл дают субъекту в комбинации с одним или более дополнительными активными агентами. Как монотерапия, так и комбинированная терапия предполагаются и описаны для применения в способах, подробно описанных в
30 настоящем документе, таких как в способе лечения любых заболеваний или состояний,
подробно описанных в настоящем документе, и для применения для любого субъекта, подробно описанного в настоящем документе.
Монотерапия
В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, аллергического 5 расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, причем указанный субъект не подвергается терапии от того же заболевания или состояния посредством другого агента или другой 10 процедуры.
В некоторых вариантах реализации, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл вводят в виде монотерапии субъекту, у которого был диагностировано или предполагается наличие рака, причем указанный субъект может представлять собой человека, который (i) является
15 устойчивым по отношению к по меньшей одной терапии против рака или (ii) имеет рецедив после лечения посредством по меньшей мере одной терапии против рака, или характеризуется и (i), и (ii). В некоторых вариантах реализации субъект является устойчивым по отношению к по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырм видам терапии против рака (включая, например, стандартные
20 или экспериментальные виды химиотерапии). Например, в некоторых вариантах реализации субъект может представлять собой человека, который (i) рефрактерен к терапии с использованием антитела к CD20, алкилирующего агента (например, бендамустина), аналога пурина (например, флударабина), антрациклина или любой их комбинации; (ii) имеет рецидив после лечения антителом к CD20, алкилирующим
25 агентом (например, бендамустином), аналогом пурина (например, флударабином), антрациклином или любой их комбинацией, или характеризуется и (i), и (ii).
Субъект, представляющий собой человека, который является устойчивым по отношению к поменыпей мере одной терапии против рака, как описано выше, возможно, получал одну или большее количество терапий ранее. В некоторых 30 вариантах реализации такие субъекты получали одну, две, три или четыре или по
меньшей мере одну, по меньшей мере две, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять или от одной до десяти, от одной до девяти, от одной до восьми, от одной до семи, от одной до шести, от одной до пяти или от одной до четырех терапий против рака до начала лечения с применением способов, описанных 5 в настоящем документе (например, до введения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в виде монотерапии).
Следует понимать, что, когда субъект (например, человек) получает лечение соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом в виде монотерапии, субъект может получать один или более других 10 видов терапии, которые не являются терапией против рака.
В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения сопутствующего раку заболевания, включая, но не ограничиваясь ХЛЛ, у субъекта (например, человека), у которого был диагностирован рак, например, ХЛЛ, причем указанный способ включает проведение субъекту терапии для лечения
15 сопутствующего заболевания в комбинации с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом или содержащей их фармацевтической композицией. В некоторых вариантах реализации указанное сопутствующее заболевание выбрано из группы, состоящей из одного или более других видов рака (например, рака груди, головы и шеи, легкого, меланомы, неходжкинской
20 Т-клеточной лимфомы, рака предстательной железы, толстой кишки, тонкого кишечника, гинекологических и мочевыводящих путей), артериальной гипертензии, гиперлипидемии, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов, кардиомиопатии, приобретенного порока сердца, фибрилляции предсердий, цереброваскулярного заболевания (например, транзиторной ишемической атаки,
25 инсульта), хронической обструктивной болезни легких, заболевания суставов, пептической язвы, воспалительного заболевания кишечника, психического заболевания, заболевания щитовидной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, сахарного диабета и остеоартрита.
Комбинированная терапия
В некоторых вариантах реализации способ лечения рака, аллергического расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции включает введение нуждающемуся в этом субъекту 5 эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла совместно со вторым активным агентом, который может быть подходящим для лечения рака, аллергического расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции. Например, указанный второй агент может представлять собой
10 противовоспалительный агент. Лечение вторым активным агентом может быть проведено до, одновременно или после лечения соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл объединяют с другим активным агентом в одной лекарственной форме. В
15 одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен продукт, содержащий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и дополнительный терапевтический агент в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии, например, в способе лечения рака, аллергического расстройства, и/или
20 аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции.
Также в настоящем описании предложены способы лечения, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл вводят субъекту (например, человеку), у которого было диагностировано или
25 предполагается наличие рака, в комбинации с одним или более дополнительными терапиями, включая одну или более терапий против рака, описанных выше. Таким образом, в некоторых вариантах реализации способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта (например, человека) включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически
30 приемлемой соли или сокристалла, содержащей их фармацевтической композиции
совместно с одним или более дополнительными терапиями, которые могут быть подходящими для лечения рака. Указанные один или более дополнительных терапий могут включать введение одного или более терапевтических агентов. Подходящие терапевтические агенты против рака, которые могут быть применены в комбинации с 5 соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом, включают, но не ограничиваются ими, один или более агентов выбранных из группы, состоящей из химиотерапевтических агентов (например, митомицина С, карбоплатина, таксола, цисплатина, паклитаксела, этопозида, доксорубицина), радиотерапевтических противоопухолевых агентов, ингибиторов
10 топоизомеразы I (например, камптотецина или топоте кана), ингибиторов топоизомеразы II (например, дауномицина и этопозида), алкилирующих агентов (например, циклофосфамида, мелфалана и BCNU), направленных на тубулин агентов (например, таксола и винбластина), ингибиторов PI3K (например, приведенных ниже соединений А, В и С) ингибиторов подобного лизилоксидазе белка 2 (lysyl oxidase-like
15 2) и биологических агентов (например, антител, таких как антитело к CD20, ШЕС 8, иммунотоксины и цитокины).
В некоторых вариантах реализации способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта (например, человека) включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его
20 фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, или содержащей их фармацевтической композиции, с одной или более дополнительных терапий, выбранных из группы, состоящей из флударабина, ритуксимаба, обинутузумаба, алемтузумаба, циклофосфамида, хлорамбуцила, доксорубицина, доксорубицина гидрохлорида, винкристина, винкристина сульфата, мелфалана, бусульфана,
25 кармустина, преднизона, преднизолона, дексаметазона, метотрексата, цитарабина, митоксантрона, митоксантрона гидрохлорида, бортезомиба, темсиролимуса, карбоплатина, этопозида, талидомида, цисплатина, лумиликсимаба, агента против TRAIL (anti-TRAIL), бевацизумаба, галиксимаба, эпратузумаба, SGN-40, агента против CD74 (anti-CD74), офатумумаба, ha20, PR0131921, CHIR-12.12, аполизумаба,
30 милатузумаба, бевацизумаба, меченного иттрием-90 ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаб, йод-131-тозитумомаба, ифосфамида, вакцины GTOP-99, облимерсена,
Флавопиридола, PD0332991, R-росковитина, стирилсульфонов, обатоклакса, TRAIL, антител к TRAIL DR4 и DR5, Эверолимуса, BMS-345541, Куркумина, Вориностата, леналидомида, Гелданамицина, перифозина, силденафила цитрата, СС-5103, симвастатина, энзастаурина, Campath-1H, DT РАСЕ, антинеопластона А10 5 (antineoplaston А10), антинеопластона AS2-1 (antineoplaston AS2-1), бета-алетина, филграстима, рекомбинантного интерферона альфа, доластатина 10, индиевого In-Ill моноклонального антитела MN-14, антитимоцитарного глобулина, циклоспорина, микофенолята мофетила, терапевтических аллогенных лимфоцитов, такролимуса, тиотепы, паклитаксела, алдеслейкина, доцетаксела, ифосфамида, месны,
10 рекомбинантного интерлейкина-12, рекомбинантного интерлейкина-11, АВТ-263, денилейкина дифтитокса, танеспимицина, эверолимуса, пегфилграстима, вориностата, альвоцидиба, рекомбинантного лиганда flt3, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина, лимфокинактивируемых клеток-киллеров, амифостина тригидрата, аминокамптотецина, иринотекана гидрохлорида, каспофунгина ацетата, клофарабина,
15 эпоэтина альфа, неларабина, пентостатина, сарграмостима, винорелбина дитартрата, пептидной вакцины на основе аналога WT-1, пептидной вакцины WT1 126-134, фенретинида, иксабепилона, оксалиплатина, моноклонального антитела CD 19, моноклонального антитела CD20, жирных кислот омега-3, октреотида ацетата, мотексафина гадолиния, триоксида мышьяка, типифарниба, полученного из
20 аутологичной опухоли человека агента HSPPC-96, велтузумаба, бриостатина 1, пегилированного липосомального гидрохлорида, трансплантации стволовых клеток периферической крови, аутологичной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток, аутологичной трансплантации костного мозга, инфузии стволовых клеток, абляции костного мозга с поддержкой стволовых клеток, трансплантации
25 обработанных in vitro стволовых клеток периферической крови, трансплантацим пуповинной крови, терапим низкий уровень терапии LET-кобальт-бО-гамма-лучи, блеомицина, традиционных хирургических операций, лучевой терапии и немиелоаблативной аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток.
В некоторых вариантах реализации указанные одна или более 30 дополнительных терапий включают применение ингибитора фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), включая, например, Соединения А, В или С или фармацевтически
приемлемую соль таких соединений. Структуры Соединений А, В и С представлены ниже.
Соединение А Соединение В Соединение С
5 В некоторых вариантах реализации описанных выше способов,
включающих применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в комбинации с одной или более дополнительными терапиями, указанные одна или более дополнительных терапий не являются терапией с применением Соединения А, Соединения В или Соедиенния С или фармацевтически
10 приемлемой соли таких соединений. В одном из вариантов реализации описанных выше способов, включающих применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в комбинации с одной или более дополнительных терапий, указанные одна или более дополнительными терапиями не являются терапией с применением Соединения А или его фармацевтически
15 приемлемой соли или сокристалла. В другом варианте реализации описанных выше способов, включающих применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в комбинации с одной или более дополнительными терапиями, указанные одна или более дополнительных терапий не являются терапией с применением Соединения В или его фармацевтически приемлемой соли или
20 сокристалла. В еще одном варианте реализации описанных выше способов, включающих применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в комбинации с одной или более дополнительными терапиями, указанные одна или более дополнительных терапий не являются терапией с применением Соединения С или его фармацевтически приемлемой соли или
25 сокристалла.
В других вариантах реализации указанные один или более дополнительных терапевтических агентов может представлять собой ингибиторы лизилоксидаза-подобного белка 2 (LOXL2) и вещество, которое связывается с LOXL2, в том числе например, гуманизированное моноклональное антитело (mAb) с иммуноглобулином 5 изотипа IgG4, направленные против LOXL2 человека.
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут подходить для применения в качестве агентов для повышения химической чувствительности и, таким образом, могут подходить для применения в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в 10 частности лекарственными средствами, которые индуцируют апоптоз.
Также в настоящем описании предложен способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение субъекту (например, человеку), получающему химиотерапию, химиотерапевтического агента совместно с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или
15 сокристаллом, или содержащей их фармацевтической композицией, в количестве, достаточном для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому агенту. Примеры других химиотерапевтических лекарственных средств, которые могут быть применены в комбинации с химическими соединениями, описанными в настоящем документе, включают ингибиторы
20 топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), направленные на тубулин агенты (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как антитела к CD20, ШЕС 8, иммунотоксины и цитокины). В одном из вариантов реализации
25 способа повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии химиотерапевтический агент не является Соединением А или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом. В другом варианте реализации способа повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии химиотерапевтический агент не является Соединением В или его фармацевтически приемлемой солью или
30 сокристаллом. В еще одном варианте реализации способа повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии химиотерапевтический агент не
является Соединением С или его фармацевтически приемлемой солью или сокристаллом.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, или содержащую их 5 фармацевтическую композицию применяют в комбинации с Ритуксаном (Rituxan(r)) (Ритуксимабом) или другими агентами, которые функционируют путем селективного истощения В-клеток CD20 +.
Также в настоящее описание включены способы лечения рака, аллергического расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного
10 заболевания, и/или острой воспалительной реакции, включающий введение нуждающегося в этом субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, или содержащей их фармацевтической композиции, в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются ими, нестероидные
15 противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), неспецифические и СОХ- 2-специфичные ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов к фактору некроза опухоли (ФНО), иммунодепрессанты и метотрексат. Примеры НПВС включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия,
20 диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофена кальций, кетопрофен, натрия набуметон, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВС также включают СОХ-2-специфичные ингибиторы (то есть соединение, которое ингибирует СОХ-2 с IC50, которая по меньшей мере в 50 раз ниже 1С 50 для СОХ-1),
25 такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб и/или рофекоксиб.
В другом варианте реализации противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, а также холин и салицилаты магния. Противовоспалительный агент также может представлять собой 30 кортикостероид. Например, кортикостероид может быть выбран из кортизона,
дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизолона натрия фосфата и преднизона. В некоторых вариантах реализации противовоспалительный терапевтический агент представляет собой соединение золота, такое как тиомалат золота-натрия или ауранофин. В некоторых вариантах реализации 5 противовоспалительный агент представляет собой ингибитор метаболизма, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
В некоторых вариантах реализации применяют комбинации, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой 10 моноклональное антитело против С5 (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист ФНО, такой как энтанерцепт или инфликсимаб, который представляет собой молоклональное антитело к ФНО-альфа.
В некоторых вариантах реализации применяют комбинации, в которых по меньшей мере один терапевтический агент представляет собой иммуносупрессивное 15 соединение, такое как метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн или микофенолята мофетил.
В настоящем описании предложены также способы лечения, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл вводят субъекту (например, человеку), у которого диагностировано или подозревается
20 аутоиммунное заболевание, вводят субъекту в комбинации с одним или более противовоспалительных или иммуносупрессивных агентов, выбранных из группы, состоящей из ибупрофена, флурбипрофена, напроксена, напроксена натрия, диклофенака, диклофенака натрия, мизопростола, сулиндака, оксапрозинаа, дифлунизала, пироксикама, индометацина, этодолака, фенопрофена кальция,
25 кетопрофена, мелоксикама натрия, сульфасалазина, толметина натрия, гидроксихлорохина, целекоксиба, валдекоксиба, лумиракоксиб, эторикоксиба, рофекоксиба, ацетилсалициловой кислоты, салицилата натрия, холина салицилата, магния салицилата, кортизона, дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизолона натрия фосфата, преднизона, золота натрия тиомалата, ауранофина,
30 метотрексата, дигидрооротата лефлуномида, лефлуномида, циклоспорина,
такролимуса, азатиоприна, мофетила микофенолята, экулизумаба, пекселизумаба, этанерцепта и инфликсимаба.
Следует понимать, что могут применяться любые комбинации дополнительных терапевтических агентов, описанных выше, как будто каждая и любая 5 комбинация была отдельно указана. Например, в некоторых вариантах реализации дополнительные терапевтические агенты включают ингибитор PI3K и ингибитор LOXL2.
Фармацевтические композиции и введение
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемую соль или 10 сокристалл обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Таким образом, в настоящем описании предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более описанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сокристаллов или фармацевтически приемлемых сложных эфиров и один или более фармацевтически 15 приемлемых носителей (vehicles), таких как вспомогательные вещества, переносящие среды (carriers), включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проникновения, солюбилизаторы и адъюванты. Фармацевтические композиции могут быть введены отдельно или в комбинации с другими 20 терапевтическими агентами. Такие композиции получают способом, хорошо известным в фармацевтической области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); и Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
Фармацевтические композиции можно вводить в виде одной или нескольких 25 доз любым из приемлемых способов введения агентов, имеющих аналогичное применение, например, как описано в патентах и заявках на патенты, включенных посредством ссылки, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способы, путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно, в
виде ингаляций или через пропитанного или покрытое устройство, такое как стент, например, или вставляемый в артерию цилиндрический полимер.
Одним из видов введения является парентеральный, в частности путем инъекции. Формы, в которых соединение формулы I или его фармацевтически 5 приемлемая соль или сокристалл могут быть включены для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии, с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсирами, маннитом, декстрозой или стерильным водным раствором и аналогичными фармацевтическими носителями. Также традиционно для инъекций могут быть
10 использованы водные растворы в солевом растворе. Также могут использоваться этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем
15 применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может осуществляться различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимеросалом и тому подобным.
Стерильные растворы для инъекций готовят путем введения соединения 20 согласно настоящему описанию в требуемом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, в случае необходимости, с последующей стерилизацией посредством фильтрования. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную 25 среду и другие необходимые ингредиенты из числа перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и методы сублимационной, которые позволяют получить порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из предварительно стерильно 30 отфильтрованного раствора. В некоторых вариантах реализации для парентерального введения получают стерильные растворы для инъекций, содержащие терапевтически
эффективное количество, например, от 0,1 до 1000 мг, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. Тем не менее, следует понимать, фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее 5 лечению, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и реакцию конкретного субъекта, тяжесть симптомов субъекта и тому подобное.
Пероральное введение представляет собой другой путь введения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла. Введение
10 может быть осуществлено через капсулу или таблетки с энтеросолюбильным покрытием или тому подобное. При приготовлении фармацевтических композиций, которые содержат соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, активный ингредиент обычно разбавляют вспомогательным веществом и/или заключают в такой носитель, который может находиться в форме
15 капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Когда вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, оно может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого материала (как указано выше), который выступает в качестве носителя (vehicle), переносящей среды (carrier) или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, порошков,
20 лепешек, саше (sachets), облаток (cachets), эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ в составе для 25 перорального введения включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь (gum acacia), фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Указанные составы могут дополнительно содержать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и 30 минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты;
консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизирующие агенты.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или 5 отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с использованием процедур, известных в данной области. Системы доставки лекарственных средств для перорального введения с контролируемым высвобождением включают осмотические насосные системы и системы растворения, содержащие покрытые полимером резервуары или составы лекарственное средство-
10 полимерная матрица. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США № 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 и 5,616,345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему описанию используются устройства трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут быть применены для обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединений
15 согласно настоящему описанию в контролируемых количествах. Конструкция и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники.См., например, патенты США № 5,023,252, 4,992,445 и 5,001,139. Такие пластыри могут быть выполнены для доставки фармацевтических агентов непрерывным, периодическим образом или по требованию.
20 В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем
документе, приготовлены в виде единичной лекарственной формы. Термин "единичные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное для
25 получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетке, капсуле, ампуле). Соединения согласно настоящему описанию вводят в фармацевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации для перорального введения каждая дозировочная единица содержит от примерно 1 мг до примерно 5000
30 мг, от примерно 1 мг до примерно 4000 мг, от примерно 1 мг до примерно 3000 мг, от примерно 1 мг до примерно 2000 мг, от примерно 2 мг до примерно 2000 мг, от
примерно 5 мг до примерно 2000 мг, от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, от примерно 2 мг до примерно 1000 мг, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 25 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от 5 примерно 75 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от
примерно
125
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
150
мг до примерно
1000
мг,
примерно
175
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
200
мг до примерно
1000
мг,
примерно
225
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
250
мг до примерно
1000
мг,
примерно
300
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
350
мг до примерно
1000
мг,
примерно
400
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
450
мг до примерно
1000
мг,
примерно
500
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
550
мг до примерно
1000
мг,
примерно
600
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
650
мг до примерно
1000
мг,
примерно
700
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
750
мг до примерно
1000
мг,
примерно
800
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
850
мг до примерно
1000
мг,
примерно
900
мг до примерно
1000
мг,
от примерно
950
мг до примерно
1000
мг,
примерно 1 мг до примерно 750 мг, от примерно 2 мг до примерно 750 мг, от примерно 5 мг до примерно 750 мг, от примерно 10 мг до примерно 750 мг, от примерно 25 мг до
примерно
750
мг,
от примерно
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
| 75
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
100
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
125
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
150
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
175
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
200
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
225
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
250
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
300
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
350
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
400
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
450
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
500
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
550
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
600
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
650
мг до
примерно
750
мг,
от примерно
700
мг до
примерно 750 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 2 мг до примерно 500 мг, от примерно 5 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 25 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от 30 примерно 75 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 125 мг до примерно 500 мг, от примерно 150 мг до примерно 500 мг, от
примерно 175 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 225 мг до примерно 500 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 300 мг до примерно 500 мг, от примерно 350 мг до примерно 500 мг, от примерно 400 мг до примерно 500 мг, от примерно 450 мг до примерно 500 мг, от 5 примерно 1 мг до примерно 400 мг, от примерно 2 мг до примерно 400 мг, от примерно 5 мг до примерно 400 мг, от примерно 10 мг до примерно 400 мг, от примерно 25 мг до примерно 400 мг, от примерно 50 мг до примерно 400 мг, от примерно 75 мг до примерно 400 мг, от примерно 100 мг до примерно 400 мг, от примерно 125 мг до примерно 400 мг, от примерно 150 мг до примерно 400 мг, от примерно 175 мг до
10 примерно 400 мг, от примерно 200 мг до примерно 400 мг, от примерно 225 мг до примерно 400 мг, от примерно 250 мг до примерно 400 мг, от примерно 300 мг до примерно 400 мг, от примерно 350 мг до примерно 400 мг, от примерно 1 мг до примерно 300 мг, от примерно 2 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 300 мг, от примерно 10 мг до примерно 300 мг, от примерно 25 мг до примерно 300 мг,
15 от примерно 50 мг до примерно 300 мг, от примерно 75 мг до примерно 300 мг, от примерно 100 мг до примерно 300 мг, от примерно 125 мг до примерно 300 мг, от примерно 150 мг до примерно 300 мг, от примерно 175 мг до примерно 300 мг, от примерно 200 мг до примерно 300 мг, от примерно 225 мг до примерно 300 мг, от примерно 250 мг до примерно 300 мг, от примерно 1 мг до примерно 250 мг, от
20 примерно 2 мг до примерно 250 мг, от примерно 5 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 25 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг до примерно 250 мг, от примерно 75 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 125 мг до примерно 250 мг, от примерно 150 мг до примерно 250 мг, от примерно 175 мг до примерно 250 мг, от примерно 200 мг до
25 примерно 250 мг, от примерно 225 мг до примерно 250 мг, от примерно 1 мг до примерно 225 мг, от примерно 2 мг до примерно 225 мг, от примерно 5 мг до примерно 225 мг, от примерно 10 мг до примерно 225 мг, от примерно 25 мг до примерно 225 мг, от примерно 50 мг до примерно 225 мг, от примерно 75 мг до примерно 225 мг, от примерно 100 мг до примерно 225 мг, от примерно 125 мг до примерно 225 мг, от
30 примерно 150 мг до примерно 225 мг, от примерно 175 мг до примерно 225 мг, от примерно 200 мг до примерно 225 мг, от примерно 1 мг до примерно 200 мг, от
примерно 2 мг до примерно 200 мг, от примерно 5 мг до примерно 200 мг, от примерно 10 мг до примерно 200 мг, от примерно 25 мг до примерно 200 мг, от примерно 50 мг до примерно 200 мг, от примерно 75 мг до примерно 200 мг, от примерно 100 мг до примерно 200 мг, от примерно 125 мг до примерно 200 мг, от примерно 150 мг до 5 примерно 200 мг, от примерно 175 мг до примерно 200 мг, от примерно 1 мг до примерно 175 мг, от примерно 2 мг до примерно 175 мг, от примерно 5 мг до примерно 175 мг, от примерно 10 мг до примерно 175 мг, от примерно 25 мг до примерно 175 мг, от примерно 50 мг до примерно 175 мг, от примерно 75 мг до примерно 175 мг, от примерно 100 мг до примерно 175 мг, от примерно 125 мг до примерно 175 мг, от
10 примерно 150 мг до примерно 175 мг, от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от примерно 2 мг до примерно 150 мг, от примерно 5 мг до примерно 150 мг, от примерно 10 мг до примерно 150 мг, от примерно 25 мг до примерно 150 мг, от примерно 50 мг до примерно 150 мг, от примерно 75 мг до примерно 150 мг, от примерно 100 мг до примерно 150 мг, от примерно 125 мг до примерно 150 мг, от примерно 1 мг до
15 примерно 125 мг, от примерно 2 мг до примерно 125 мг, от примерно 5 мг до примерно 125 мг, от примерно 10 мг до примерно 125 мг, от примерно 25 мг до примерно 125 мг, от примерно 50 мг до примерно 125 мг, от примерно 75 мг до примерно 125 мг, от примерно 100 мг до примерно 125 мг, от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 2 мг до примерно 100 мг, от примерно 5 мг до примерно 100 мг, от примерно
20 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 25 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 100 мг или примерно 75 мг до примерно 100 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
В некоторых вариантах реализации для перорального введения каждая дозировочная единица содержит примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 5 мг,
25 примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 45 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг,
30 примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850
мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг или примерно 1000 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.
Дозы для перорального введения, описанного выше, могут быть введены один раз в сутки (QD) или два раза в сутки (BID). В некоторых вариантах реализации 5 соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, или содержащую их фармацевтическую композицию, водят перорально в единичной дозе примерно 1 мг один раз в сутки, примерно 2 мг один раз в сутки, примерно 5 мг один раз в сутки, примерно 10 мг один раз в сутки, примерно 15 мг один раз в сутки, примерно 20 мг один раз в сутки, примерно 25 мг один раз в сутки, примерно 30 мг
10 один раз в сутки, примерно 35 мг один раз в сутки, примерно 40 мг один раз в сутки, примерно 45 мг один раз в сутки, примерно 50 мг один раз в сутки, примерно 75 мг один раз в сутки, примерно 100 мг один раз в сутки, примерно 125 мг один раз в сутки, примерно 150 мг один раз в сутки, примерно 175 мг один раз в сутки, примерно 200 мг один раз в сутки, примерно 225 мг один раз в сутки, примерно 250 мг один раз в сутки,
15 примерно 300 мг один раз в сутки, примерно 350 мг один раз в сутки, примерно 400 мг один раз в сутки, примерно 450 мг один раз в сутки, примерно 500 мг один раз в сутки, примерно 550 мг один раз в сутки, примерно 600 мг один раз в сутки, примерно 650 мг один раз в сутки, примерно 700 мг один раз в сутки, примерно 750 мг один раз в сутки, примерно 800 мг один раз в сутки, примерно 850 мг один раз в сутки, примерно 900 мг
20 один раз в сутки, примерно 950 мг один раз в сутки или примерно 1000 мг один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, или содержащую их фармацевтическую композицию вводят перорально в единичной дозе примерно 1 мг два раза в сутки, примерно 2 мг два раза в сутки, примерно 5 мг два раза в сутки,
25 примерно 10 мг два раза в сутки, примерно 15 мг два раза в сутки, примерно 20 мг два раза в сутки, примерно 25 мг два раза в сутки, примерно 30 мг два раза в сутки, примерно 35 мг два раза в сутки, примерно 40 мг два раза в сутки, примерно 45 мг два раза в сутки, примерно 50 мг два раза в сутки, примерно 75 мг два раза в сутки, примерно 100 мг два раза в сутки, примерно 125 мг два раза в сутки, примерно 150 мг
30 два раза в сутки, примерно 175 мг два раза в сутки, примерно 200 мг два раза в сутки, примерно 225 мг два раза в сутки, примерно 250 мг два раза в сутки, примерно 300 мг
два раза в сутки, примерно 350 мг два раза в сутки, примерно 400 мг два раза в сутки, примерно 450 мг два раза в сутки, примерно 500 мг два раза в сутки, примерно 550 мг два раза в сутки, примерно 600 мг два раза в сутки, примерно 650 мг два раза в сутки, примерно 700 мг два раза в сутки, примерно 750 мг два раза в сутки, примерно 800 мг 5 два раза в сутки, примерно 850 мг два раза в сутки, примерно 900 мг два раза в сутки, примерно 950 мг два раза в сутки или примерно 1000 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации для парентерального введения каждая дозировочная единица содержит от 0,1 мг до 1 г, от 0,1 мг до 700 мг или от 0,1 мг до 100 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или 10 сокристалла.
Тем не менее, для любой из дозировочных единиц, описанных в настоящем документе понятно, что фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение 15 и его относительную активность, возраст, вес и ответ отдельного субъекта, тяжесть симптомов субъекта и тому подобное.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом с получением твердой предварительно приготовленной композиции, содержащей
20 гомогенную смесь соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл. Когда говорят, что эти предварительно приготовленные композиции являются гомогенными, подразумевают, что активный ингредиент равномерно распределен в композиции таким образом, что указанная композиция может быть легко разделена на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как
25 таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки или пилюли, описанные в настоящем документе, могут быть покрыты или иным образом приготовлены с получением лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия или с обеспечением защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать 30 внутренний дозируемый компонент и внешний дозируемый компонент, причем
последний в указанной форме может быть нанесен на первый. Указанные два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противостояния разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти в исходном виде в двенадцатиперстную кишку или обеспечивает отсрочку 5 высвобождения внутреннего компонента. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Композиции для ингаляции или инсуффляции могут включать растворы и 10 суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошках. Жидкие или твердые композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, описанные ранее. Предпочтительно композиции вводят пероральным или назальным 15 путем через вдыхание с получением местного или системного эффекта. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены с использованием инертных газов. Распыляемые через небулайзер растворы можно вдыхать непосредственно из утройства для распыления, или указанное устройство для распыления может быть присоединено к маске для ингаляции или дыхательному 20 устройству с перемежающимся положительным давлением. Раствор, суспензию или порошковые композиции могут быть введены, предпочтительно перорально или назально, из устройств, которые доставляют состав соответствующим образом.
Режим дозирования
В предложенных в настоящем описании способах соединение формулы I, 25 или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, содержащую их фармацевтическую композицию, вводят в терапевтически эффективном количестве для достижения требуемой цели. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного описания, представленного в настоящем документе. В некоторых 30 вариантах реализации (способах лечения рака) терапевтически эффективное
количество соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут (i) уменьшать число раковых клеток; (ii) уменьшать размер опухоли; (ш) подавлять, задерживать, замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; (iv) подавлять 5 (например, замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазы опухоли; (v) подавлять рост опухоли; (vi) задерживать возникновение и/или повторное возникновение опухоли; и/или (vii) облегчать до некоторой степени один илиболее симптомов, ассоциированных с раком. В различных вариантах реализации указанное количество является достаточным для облегчения, смягчения, уменьшения 10 и/или задержки одного или более симптомов рака.
Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от субъекта и заболевания или состояния, подлежащего лечению, веса и возраста субъекта, тяжести заболевания или состояния и способа введения, которые могут быть легко определены некоторым или средним специалистом в данной области техники.
15 Режим дозирования соединения формулы I или его фармацевтически
приемлемой соли или сокристалла в способах, предложенных в настоящем описании, может варьироваться, например, в зависимости от показания, способа введения и тяжести состояния. В зависимости от способа введения подходящая доза может быть рассчитана в зависимости от массы тела, площади поверхности тела и размера органа.
20 Конечный режим введения определяется лечащим врачом с учетом надлежащей медицинской практики, принимая во внимание различные факторы, которые модифицируют действие лекарственных средств, например, специфическую активность соединения, вид и тяжесть болезненного состояния, способность субъекта отвечать на лечение, возраст, состояние, массу тела, пол и диету субъекта, а также
25 тяжесть любой инфекции. Дополнительные факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают время и частоту введения, комбинации лекарственных средств, чувствительность реакции и переносимость/ответ на терапию. Дальнейшее уточнение доз, подходящих для лечения, включая любые составы, упомянутые в настояще описание, производится рутинным образом специалистом - практиком без лишних
30 экспериментов, особенно в свете раскрытой информации о дозах и исследованиях, а также фармакокинетических данных, наблюдаемых для людей в клинических
испытаниях. Подходящие дозы могут быть установлены путем применения определенных исследований для определения концентрации агента в биологической жидкости организма или другом образце совместно данными доза-ответ.
Выбранные состав и способ введения могут быть приспособлены для 5 отдельного субъекта, природы состояния, подлежащей лечению у указанного субъекта, и в целом решения лечащего врача. Например, терапевтический индекс соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла может быть увеличен путем модификации или дериватизации соединения для нацеленной доставки в раковые клетки, экспрессирующие маркер, идентифицирующий указанные клетки в
10 качестве таковых. Например, соединяния могут быть связаны с антителом, которое распознает маркер, который является селективным или специфичным для раковых клеток, таким образом, что соединения помещают близко к указанным клеткам для проявления их эффектов локально, как описано ранее. См., например, Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993); и Rowlinson-Busza et
15 al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992).
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла может быть представлено в одной дозе или нескольких дозах для достижения необходимого конечного результата лечения. В контексте настоящего описания термин "доза" относится к общему
20 количеству активного ингредиента (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла), которое субъект (например, человек) принимает каждый раз. Вводимая доза, например, для перорального введения, описанного выше, может быть введена один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID), три раза в сутки, четыре раза в сутки или более четырех раз в сутки. В некоторых
25 вариантах реализации дозу соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации дозу соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации иллюстративные дозы соединения 30 формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалл для субъекта,
представляющего собой человека, могут составлять от примерно 1 мг до примерно 5000 мг, от примерно 1 мг до примерно 4000 мг, от примерно 1 мг до примерно 3000 мг, от примерно 1 мг до примерно 2000 мг, от примерно 2 мг до примерно 2000 мг, от примерно 5 мг до примерно 2000 мг, от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, от 5 примерно 1 мг до примерно 1000 мг, от примерно 2 мг до примерно 1000 мг, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 25 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от примерно 75 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 125 мг до примерно 1000 мг, от примерно 150 мг до примерно 1000 мг, от
10 примерно 175 мг до примерно 1000 мг, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, от примерно 225 мг до примерно 1000 мг, от примерно 250 мг до примерно 1000 мг, от примерно 300 мг до примерно 1000 мг, от примерно 350 мг до примерно 1000 мг, от примерно 400 мг до примерно 1000 мг, от примерно 450 мг до примерно 1000 мг, от примерно 500 мг до примерно 1000 мг, от примерно 550 мг до примерно 1000 мг, от
15 примерно 600 мг до примерно 1000 мг, от примерно 650 мг до примерно 1000 мг, от примерно 700 мг до примерно 1000 мг, от примерно 750 мг до примерно 1000 мг, от примерно 800 мг до примерно 1000 мг, от примерно 850 мг до примерно 1000 мг, от примерно 900 мг до примерно 1000 мг, от примерно 950 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1 мг до примерно 750 мг, от примерно 2 мг до примерно 750 мг, от примерно
20 5 мг до примерно 750 мг, от примерно 10 мг до примерно 750 мг, от примерно 25 мг до примерно 750 мг, от примерно 50 мг до примерно 750 мг, от примерно 75 мг до примерно 750 мг, от примерно 100 мг до примерно 750 мг, от примерно 125 мг до примерно 750 мг, от примерно 150 мг до примерно 750 мг, от примерно 175 мг до примерно 750 мг, от примерно 200 мг до примерно 750 мг, от примерно 225 мг до
25 примерно 750 мг, от примерно 250 мг до примерно 750 мг, от примерно 300 мг до примерно 750 мг, от примерно 350 мг до примерно 750 мг, от примерно 400 мг до примерно 750 мг, от примерно 450 мг до примерно 750 мг, от примерно 500 мг до примерно 750 мг, от примерно 550 мг до примерно 750 мг, от примерно 600 мг до примерно 750 мг, от примерно 650 мг до примерно 750 мг, от примерно 700 мг до
30 примерно 750 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 2 мг до примерно 500 мг, от примерно 5 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг,
от примерно 25 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 75 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 125 мг до примерно 500 мг, от примерно 150 мг до примерно 500 мг, от примерно 175 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от 5 примерно 225 мг до примерно 500 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 300 мг до примерно 500 мг, от примерно 350 мг до примерно 500 мг, от примерно 400 мг до примерно 500 мг, от примерно 450 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 400 мг, от примерно 2 мг до примерно 400 мг, от примерно 5 мг до примерно 400 мг, от примерно 10 мг до примерно 400 мг, от примерно 25 мг до
10 примерно 400 мг, от примерно 50 мг до примерно 400 мг, от примерно 75 мг до примерно 400 мг, от примерно 100 мг до примерно 400 мг, от примерно 125 мг до примерно 400 мг, от примерно 150 мг до примерно 400 мг, от примерно 175 мг до примерно 400 мг, от примерно 200 мг до примерно 400 мг, от примерно 225 мг до примерно 400 мг, от примерно 250 мг до примерно 400 мг, от примерно 300 мг до
15 примерно 400 мг, от примерно 350 мг до примерно 400 мг, от примерно 1 мг до примерно 300 мг, от примерно 2 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 300 мг, от примерно 10 мг до примерно 300 мг, от примерно 25 мг до примерно 300 мг, от примерно 50 мг до примерно 300 мг, от примерно 75 мг до примерно 300 мг, от примерно 100 мг до примерно 300 мг, от примерно 125 мг до примерно 300 мг, от
20 примерно 150 мг до примерно 300 мг, от примерно 175 мг до примерно 300 мг, от примерно 200 мг до примерно 300 мг, от примерно 225 мг до примерно 300 мг, от примерно 250 мг до примерно 300 мг, от примерно 1 мг до примерно 250 мг, от примерно 2 мг до примерно 250 мг, от примерно 5 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 25 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг
25 до примерно 250 мг, от примерно 75 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 125 мг до примерно 250 мг, от примерно 150 мг до примерно 250 мг, от примерно 175 мг до примерно 250 мг, от примерно 200 мг до примерно 250 мг, от примерно 225 мг до примерно 250 мг, от примерно 1 мг до примерно 225 мг, от примерно 2 мг до примерно 225 мг, от примерно 5 мг до примерно
30 225 мг, от примерно 10 мг до примерно 225 мг, от примерно 25 мг до примерно 225 мг, от примерно 50 мг до примерно 225 мг, от примерно 75 мг до примерно 225 мг, от
примерно 100 мг до примерно 225 мг, от примерно 125 мг до примерно 225 мг, от примерно 150 мг до примерно 225 мг, от примерно 175 мг до примерно 225 мг, от примерно 200 мг до примерно 225 мг, от примерно 1 мг до примерно 200 мг, от примерно 2 мг до примерно 200 мг, от примерно 5 мг до примерно 200 мг, от примерно 5 10 мг до примерно 200 мг, от примерно 25 мг до примерно 200 мг, от примерно 50 мг до примерно 200 мг, от примерно 75 мг до примерно 200 мг, от примерно 100 мг до примерно 200 мг, от примерно 125 мг до примерно 200 мг, от примерно 150 мг до примерно 200 мг, от примерно 175 мг до примерно 200 мг, от примерно 1 мг до примерно 175 мг, от примерно 2 мг до примерно 175 мг, от примерно 5 мг до примерно
10 175 мг, от примерно 10 мг до примерно 175 мг, от примерно 25 мг до примерно 175 мг, от примерно 50 мг до примерно 175 мг, от примерно 75 мг до примерно 175 мг, от примерно 100 мг до примерно 175 мг, от примерно 125 мг до примерно 175 мг, от примерно 150 мг до примерно 175 мг, от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от примерно 2 мг до примерно 150 мг, от примерно 5 мг до примерно 150 мг, от примерно
15 10 мг до примерно 150 мг, от примерно 25 мг до примерно 150 мг, от примерно 50 мг до примерно 150 мг, от примерно 75 мг до примерно 150 мг, от примерно 100 мг до примерно 150 мг, от примерно 125 мг до примерно 150 мг, от примерно 1 мг до примерно 125 мг, от примерно 2 мг до примерно 125 мг, от примерно 5 мг до примерно 125 мг, от примерно 10 мг до примерно 125 мг, от примерно 25 мг до примерно 125 мг,
20 от примерно 50 мг до примерно 125 мг, от примерно 75 мг до примерно 125 мг, от примерно 100 мг до примерно 125 мг, от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 2 мг до примерно 100 мг, от примерно 5 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 25 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 100 мг или примерно 75 мг до примерно 100 мг.
25 В некоторых вариантах реализации иллюстративные дозы соединения
формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для субъекта, представляющего собой человека, могут составлять примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 45 мг, примерно 50 мг,
30 примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно
350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг, примерно 1000 мг, примерно 1200 мг, примерно 1400 мг, примерно 1600 мг, примерно 1800 мг, примерно 2000 мг, 5 примерно 2200 мг, примерно 2400 мг, примерно 2600 мг, примерно 2800 мг, примерно 3000 мг, примерно 3200 мг, примерно 3400 мг, примерно 3600 мг, примерно 3800 мг, примерно 4000 мг, примерно 4200 мг, примерно 4400 мг, примерно 4600 мг, примерно 4800 мг или примерно 5000 мг.
В других вариантах реализации предложенные способы включают
10 продолжение лечения субъекта (например, человека) путем введения доз соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, при которых достигается клиническая эффективность, или ступенчатого уменьшения доз до уровня, при котором может поддерживаться эффективность. В некоторых вариантах реализации предложенные способы включают введение субъекту (например, человеку)
15 исходной суточной дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла от 100 мг до 1000 мг и введение последующих суточных доз соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в течение по меньшей мере 6 суток, причем каждую последующую дозу увеличиают на 50-400 мг. Таким образом, следует понимать, что доза соединения формулы I или его
20 фармацевтически приемлемая соль или сокристалл может быть увеличена путем ступенчатого повышения до достижения клинической эффективности. Для повышения дозы могут использоваться прибавки, составляющие примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, или примерно 125мг, или примерно 150 мг, или примерно 200 мг, или примерно 250 мг, или примерно 300 мг. Дозу можно повышать ежесуточно, раз в двое
25 суток, два, три, четыре, пять или шесть раз в неделю или один раз в неделю.
Частота дозирования будет зависеть от фармакокинетических параметров вводимого соединения, способа введения и конкретного заболевания, подлежащего лечению. Доза и частота дозирования также могут зависеть от данных по фармакокинетике и фармакодинамике, а также от данных по токсичности и 30 терапевтической эффективности. Например, информация по фармакокинетике и фармакодинамике соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли
или сокристалла может быть собрана в ходе доклинических исследований in vitro и in vivo, а после этого подтверждена на людях в ходе курса клинических исследований. Таким образом, для соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, применяемых в способах, предложенных в настоящем описании, 5 терапевтически эффективная доза может быть исходно оценена по результатам биохимических исследований и/или исследований на клетках. Далее доза может быть определена на животных моделях для достижения необходимого диапазона концентраций в кровотоке, при которых модулируется экспрессия или активность Syk. При проведении исследований на людях будет получена следующая информация 10 относительно подходящих уровней доз и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний.
Токсичность и терапевтическая эффективность соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла могут быть определены посредством стандартных фармацевтических процедур на культурах клеток или
15 экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Отношение доз, обеспечивающих токсический и терапевтический эффекты, называется терапевтическим индексом, который, как правило, выражают в виде отношения LD50/ED50. Соединения с высокими терапевтическими индексами, то есть
20 токсическая доза значительно выше эффективной, являются предпочтительными. Данные, полученные из таких исследований на культурах клеток и дополнительных исследований в моделях на животных, могут быть использованы для определения диапазона доз для применения у человека. Дозы таких соединений предпочтительно находятся в пределах диапазона концентраций в кровотоке, включая ED50 с небольшой
25 токсичностью или отсутствием токсичности.
Введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла можно производить после еды. Термин "после иды" или его варианты относится к потреблению или приему пищи, в твердой или жидкой формах, или калорий, в подходящей форме, до или во время введения соединений или содержащих 30 их фармацевтических композиций. Например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут быть введены субъекту
(например, человеку) в течение минут или часов после приема калорий (например, пищи). В некоторых вариантах реализации соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл могут быть введены субъекту (например, человеку) в течение 5-10 минут, примерно 30 минут или примерно 60 минут 5 после потребления калорий.
Изделия и наборы
Композиции (включая, например, составы и единичные дозы), содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл,
10 могут быть получены, помещены в соответствующую емкость и промаркированы для лечения указанного состояния. Соответственно, также предложено изделие, такое как емкость, содержащее единичную лекарственную форму соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и этикетку, содержащую инструкции по применению соединений. В некоторых вариантах реализации указанное
15 изделие представляет собой емкость, содержащую единичную лекарственную форму соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Указанное изделие может представлять собой бутылку, флакон, ампулу, аппликатор однократного применения или тому подобное, содержащее фармацевтическую композицию,
20 предложенную в настоящем описании. Указанная емкость может быть изготовлена из множества материалов, таких как стекло или пластик и в одном аспекте также содержит этикетку на емкости или ассоциированную с емкостью, на которой указаны направления для применения для лечения рака или воспалительных состояния. Следует понимать, что активный ингредиент может быть упакован в любой материал,
25 способный улучшать химическую и физическую стабильность, такой как пакет из алюминиевой фольги. В некоторых вариантах реализации заболевания или состояния, указанные на этикетке, могут включать, например, лечение рака.
Любая фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем описании, может быть применена в изделиях, как если бы для каждой и любой
композиции было конкретно и индивидуально указано ее назначение для применения в изделии.
Также предложены наборы, содержащие фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или 5 сокристалл. Например, набор может содержать единичные лекарственные формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению композиции для лечения медицинского состояния. В некоторых вариантах реализации набор содержит единичную лекарственную форму соединения формулы I или его фармацевтически
10 приемлемой соли или сокристалла и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Инструкции для применения набора могут быть предназначены для лечения рака, включая, например, гематологическое злокачественное новообразование. В некоторых вариантах реализации инструкции предназначены для применения фармацевтической композиции для лечения рака, такого как лейкоз или
15 лимфома, включая рецидив и рефрактерный лейкоз или лимфому. В некоторых вариантах реализации инструкции для применения набора могут быть предназначены для лечения гематологического рака, выбранного из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, неходжкинской лимфомы, индолентной неходжкинской лимфомы, рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомы,
20 лимфомы из клеток мантийной зоны, фолликулярной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток маргинальной зоны, иммунобластной крупноклетчной лимфомы, лимфобластной лимфомы, В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки (+/-ворсинчатые лимфоциты), узловой лимфомы из клеток маргинальной зоны (+/-моноцитоидные В-клетки),
25 экстранодальной лимфомы из В-клеток маргинальной зоны типа лимфоидной ткани, связанного со слизистой оболочкой, кожной Т-клеточной лимфомы, экстранодальной Т-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза, В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, крупноклеточной В-
30 клеточной лимфомы средостения, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, мелкоклеточной лимфомы с
нерасщепленными ядрами, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, плазмацитомы, острого лимфоцитарного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического 5 лимфоцитарного лейкоза, ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, минимальной остаточной болезни, волосатоклеточного лейкоза, первичного миелофиброза, вторичного миелофиброза, хронического миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, миелопролиферативного заболевания и макроглобулинемии Вальденстрема. В одном из вариантов реализации инструкции для
10 применения набора могут быть предназначены для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или неходжкинской лимфомы. В одном из вариантов реализации, NHL представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, фолликулярную лимфому, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому и
15 лимфому из клеток маргинальной зоны. В одном из вариантов реализации гематологическое злокачественное новообразование представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах реализации заболевания или состояния, указанные на этикетке, могут включать, например, лечение рака.
В некоторых случаях инструкции предназначены для применения 20 фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где указанная солидная опухоль имеет происхождение из рака, выбранного из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака мочеполовой системы, рака мочевого пузыря, колоректального рака, рака толстой кишки, рака груди, рака предстательной железы, рака почки, гепатоцеллюлярного рака, рака щитовидной железы, рака желчного 25 пузыря, рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого), рака яичника, рака шейки матки, рака желудочно-кишечного тракта, рака эндометрия, рака пищевода, рака головы и шеи, меланомы, нейроэндокринного рака, рака ЦНС, опухоли головного мозга (например, глиомы, анапластической олигодендроглиомы, мультиформной глиобластомы взрослых и анапластической 30 астроцитомы взрослых), рака кости, саркомы мягких тканей, ретинобластом, нейробластом, перитонеальных выпотов, злокачественных плевральных выпотов,
мезотелиом, опухолей Вильмса, трофобластных новообразований, гемангиоперицитом, сарком Капоши, миксоидной карциномы, круглоклеточной карциномы, плоскоклеточных карцином, плоскоклеточных карцином пищевода, карцином полости рта, рака коры надпочечников, опухолей, продуцирующих 5 адренокортикотропный гормон.
В некоторых случаях инструкции направлены на применение фармацевтической композиции для лечения аллергического расстройства, и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции. В некоторых вариантах реализации инструкции направлены на применение
10 фармацевтической композиции для лечения аутоиммунного заболевания. В некоторых вариантах реализации инструкции направлены на применение фармацевтической композиции для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из группы, состоящей из системной красной волчанки, миастении гравис, ревматоидного артрита, острого рассеянного энцефаломиелита, идиопатической тромбоцитопенической
15 пурпуры, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, псориаза, аутоиммунной гемолитической анемии, астмы, язвенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника и хронической обструктивной болезни легких. В некоторых вариантах реализации аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, хронической обструктивной
20 болезни легких и системной красной волчанки.
Любая фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем описании, может быть использована в наборах, как если бы для каждой и любой композиции было конкретно и индивидуально указано ее назначение для применения в наборе.
Синтез
Соединения согласно настоящему описанию могут быть получены с применением способов, раскрытых в настоящем описании и их рутинных модификаций, которые будут очевидны с учетом данного описания и способов, хорошо 30 известных в данной области техники. Обычные и хорошо известные способы синтеза
могут быть использованы в дополнение к тому, что предложено в настоящем описании. Синтез типичных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соль или сокристалла может быть осуществлен как описано в следующих примерах. При наличии реактивы могут быть приобретены, например, в Sigma Aldrich или у других 5 поставщиков химических реактивов.
Общие методики синтеза
Типичные варианты реализации соединений в соответствии с настоящим описанием могут быть синтезированы с использованием общих схем реакций, описанных ниже. Будет очевидно, с учетом описания, приведенного в настоящем
10 документе, что указанные общие схемы могут быть изменены путем замены исходных материалов другими материалами, имеющими сходные структуры, для получения продуктов, которые, соответственно, будут отличаться. Описания синтеза приведены для предоставления многочисленных примеров того, как могут изменяться исходные материалы для обеспечения соответствующих продуктов. Для необходимого продукта,
15 для которого определены замещающие группы, необходимые исходные материалы, как правило, могут быть определены путем подбора. Исходные материалы, как правило, получают из коммерческих источников или синтезируют с использованием опубликованных способов. Для синтеза соединений, которые являются вариантами реализации настоящего описания, подбор структуры соединения, которую необходимо
20 синтезировать, обеспечит вид каждой замещающей группы. Исходя из вида конечного продукта, как правило, в результате простого подбора с учетом приведенных в настоящем описании примеров будет очевиден вид необходимых исходных материалов.
Параметры реакций синтеза
25 Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из
легко доступных исходных материалов с использованием, например, следующих общих способов и методик. Следует понимать, что когда приведены типичные или предпочтительные условия проведения процесса (т. е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и т. д.), могут также быть
30 использованы и другие условия проведения процесса, если не указано иное.
Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью стандартных процедур оптимизации.
5 Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области, для
предотвращения нежелательных реакций для некоторых функциональных групп могут быть необходимы обычно используемые защитные группы. Подходящие защитные групы для различных функциональных групп, а также подходящие условия обеспечения защиты и снятия защиты с конкретных функциональных групп хорошо 10 известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в источнике Т. W. Greene and G. М. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York и ссылках, приведенных в указанном источнике.
Кроме того, соединения согласно настоящему описанию могут содержать хиральный центр. Соответственно при необходимости такие соединения могут быть
15 получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, то есть отдельных энантиомеров или в виде стереоизомерно обогащенных смесей. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем настоящего описания, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных материалов или
20 стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с применением, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и тому подобного.
Исходные материалы для следующих реакций, как правило, представляют 25 собой известные соединения, или они могут быть получены посредством известных методик или их очевидных модификаций. Например, многие исходные материалы доступны у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, США). Другие материалы могут быть получены посредством методик или их очевидных модификаций, описанных в стандартных источниках, таких как Fieser an 30 Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's
Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 и дополнения к ним (Elsevier Science Publishers, 1989) Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 5th Edition, 2001) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
5 Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или
"инертный растворитель" относятся к растворителю, инертному в условиях проведения реакции, описанных в связи с ней (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и тому 10 подобное). Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях согласно настоящему описанию, представляют собой инертные органические растворители, и указанные реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.
Термин "достаточное количество" означает добавление количества, достаточного для достижения заявленной функции, например, для доведения объема 15 раствора до необходимого значения (то есть 100%).
Следующие примеры приведены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации настоящего описания. Специалистам в данной области техники очевидно, что методики, описанные в следующих примерах, отображают методики, раскрытые автором настоящего изобретения, для надлежащего осуществления
20 настоящего изобретения на практике и, таким образом, их можно считать составляющими предпочтительные варианты осуществления изобретения на практике. Однако специалистом в данной области техники в свете настоящего описания очевидно, что без отклонения от объема и сущности настоящего описания может быть сделано большое количество изменений конкретных раскрытых вариантов реализации,
25 и все равно будут получены подобные или аналогичные результаты.
Список сокращений и аббревиатур
Сокращение Значение
°С Градусы Цельсия
анал. Аналитический
АТФ Аденозин-5'-трифосфат
Сокращение Значение
ATX II Токсин Anemonia sulcata
АсОН Уксусная кислота
ACN Ацетонитрил
CAN Церия-аммония нитрат
CDI 1,Г-карбонилдиимидазол
СНО Яичник китайского хомячка
конц. Концентрированный
d Дублет
DABCO 1,4-Диазабицикло[2,2.2]октан
DAST (диэтиламино)сера Шфторид
dd Дублет дублетов
DCE 1,2-дихлорэтан
ДХМ Дихлорметан
DEAD Диэтилазодикарбоксилат
DIPEA ^№диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
ДМЭ 1,2-диметоксиэтан
ДМФА Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
dppf 1,1 '-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
ЕА Этиловый спирт
ECF Внеклеточная жидкость
ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA Этиленгликольтетрауксусная кислота
эквив./экв. Эквиваленты
ИЭР Ионизация электрораспылением
Ас Ацетат
Et Этил
EtOAc Этилацетат
Г Граммы
HEPES (4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая
кислота)
Сокращение Значение
НАШ 2-(7-Аза-1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-
тетраметилурония гексафторфосфат
hERG Ген человека human ether-a-go-go Related Gene
HMDS Гексаметилдисилазан (азид)
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
Ч Часы
Гц Герцы
ГРА Изопропиловый спирт
ICso Половинная максимальная ингибирующая
концентрация
IMR-32 Линия клеток нейробластомы человека
J Константа взаимодействия
Кг Килограмм
кГц Килогерц
LAH Литий аммоний гидрид
ЖХМС/ЖХ-МС Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
М Молярный
М Мультиплет
m/z отношение массы к заряду
М+ Пик по массе
М+Н Пик по массе плюс водород
тСРВА 3-хлорпероксибензойная кислота
Me Метил
МеОН Метанол
Мг Миллиграмм
МГц Мегагерц
мин/м Минута
Мл Миллилитр
мМ Миллимолярный
Ммоль Миллимоль
Нмоль Наномоль
мОсмоль Миллиосмоль
Сокращение Значение
МРМ Магнитная резонансная микроскопия
МС Масс-спектроскопия
Мс Миллисекунда
мВ Милливольт
микроволн. Микроволны
н. Нормальный
Моль Моль
NMP iV-метилпирролидинон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
пА Пикоамперы
Ph Фенил
Ррщ Частей на миллион
преп. Препаративный
q.s. Количество, достаточное для достижения
установленной функции
Rf Фактор удерживания
RP Обращенная фаза
RT/rt Комнатная температура
С Секунда
S Синглет
SEM 2-(Триметилсилил)этоксиметил
Т Триплет
ТВ Блок тоничности (tonic block)
TEA Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
TLC Тонкослойная хроматография
TMS Триметилсилил
ТТХ Тетродотоксин
UDB Блок в зависимости от применения
WT Дикий тип
А Химический сдвиг
Сокращение Значение
Мкг Микрограмм
Мкл Микролитр
мкМ Микромолярный
Мкм Микрометр
Моль Микромоль
ПРИМЕРЫ
Получение общих промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1.01. Получение /и/> е"г-бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамата IV и трет-5 бутил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил(6
(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)карбамата V
[ NH Н2, Pd/C
N02 ДМФА, K2C03
"NO,
NH,
DIEA, IPA 85°C
трубка, раб. под давл.
Boc20, TEA, DMAP, ДХМ
NH 65°C, 1 ч
NJ>
N'B°C
SnBu3, TBAI,
диоксан, Pd (PPh3)4
XX.
100°C
в теч. ночи трубка, раб. под давл.
Bu3Sn
1-(4-Нитрофенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин I: В круглодонной колбе вместимостью 500 мл 1-(оксетан-3-ил)пиперазин (3,02 г, 21,26 ммоль), карбонат калия (5,87 г, 42,52 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензол (3,00 г, 21,26 ммоль) объединяли с ацетонитрилом (33 мл) и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при 100 °С. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (100 мл х 3), сушили над безводным карбонатом натрия, фильтровали, и концентрировали фильтрат. Полученный остаток растворяли в минимальном количестве ДХМ с использованием ультразвукового аппарата и извлекали с помощью гексана. Полученный осадок фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения I.
4-(4-(Оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)анилин II: В сосуде для гидрогенизации 1-(4-нитрофенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазин I (4,70 г, 17,85 ммоль) растворяли в МеОН (26 мл) и ДХМ (5 мл) в максимально возможном количестве. Добавляли Pd/C (10%) (2,85 г, 2,68 ммоль), и полученную реакционную смесь 5 выдерживали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в гидрогенизаторе Парра при 45 psi (примерно 310 кПа). Через 15 минут реакционную смесь полностью повторно помещали под давление 45 psi (примерно 310 кПа) и перемешивали в течение еще одного часа. Полученный материал фильтровали через целит, промывали 25% МеОН/ДХМ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения П.
10 6-Бром-^(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-
а]пиразин-8-амин III: К 4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)анилин II (2,00 г, 8,57 ммоль) добавляли основание Хунига (3,29 мл) и 6,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразин (2,37 г, 8,57 ммоль) в ДМФА (43 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85 °С в трубке, работающей под давлением, в течение ночи. Полученное вещество гасили
15 насыщенным раствором бикарбоната натрия, подвергали экстракции посредством ДХМ (120 мл х 3), органические слои объединяли и промывали водой (120 мл х 3), сушили над безводным карбонатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал очищали на колонке Isco 120 г и элюировали с применением ступенчатого градиента 0-60% (10% МеОН/ДХМ). Необходимые фракции объединяли и
20 концентрировали с получением указанного в заголовке соединения III.
/и/?е"г-Бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат IV: 6-бром-Гч[-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин III (1000 мг, 2,33 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (1016,72 мг, 4,66 ммоль) и Тч^ТЧ-диметилпиридин^-амин (21,34 мг,
25 0,17 ммоль) перемешивали в ДХМ (1,01 мл) и нагревали с обратным холодильником при 65 °С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли 100 мл ДХМ, промывали Н20 (хЗ), сушили, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный материал растворяли в минимальном количестве ДХМ, загружали на предварительно заполненную загрузку из диоксида кремния и элюировали на колонке
30 40 г с использованием 0-30% МеОН/ДХМ, 20 объемов колонки. Желаемые фракции
объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. Данное соединение использовали в примере 2.
/и/> е"г-Бутил-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил(6-
(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)карбамат V: В трубке, работающей
под давлением, вместимостью 350 мл дареда-бутил-6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-
ил(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат IV (8150 мг, 15,39 ммоль),
1,1,1,2,2,2-гексабутилдистаннан (П,67 мл, 23,09 ммоль),
тетракис(трифенилфосфин)палладий (889,43 мг, 0,77 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (5686,03 мг, 15,39 ммоль) объединяли в диоксане (62 мл) и нагревали до 110 °С в течение ночи. По данным ЖХМС, исходного вещества не оставалось. Реакционную смесь подвергали абсорбции на целите и элюировали на 160 г колонке с оксидом алюминимя с использованием градиента 0-10-20-30-100% (50% ЕЮАс/Нех-Нех), задерживаясь при 50% на 10-15 объемов колонки, всего 50-60 объемов колонки, с получением указанного в заголовке соединения V. Данное соединение использовали в примерах 1 и 2.
Промежуточное соединение 1,02. Получение /и/> е"г-бутил-(6-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-
ил)фенил)карбамата X
ЗМСНзМдВг' в Et20 J^N^ NBS Br^N <^Br
CI^N^NHP Ni(dppp)CI2 H3^ ^N' "NH2 ТГФ H3CT V NH2
ТГФ VI
VII
CH3 I
HBr, 1 ч Br^"V
2. этанол I DIEA, IPA
4o Br
1. H3C^O^BR N*N^\ " ^^NH2
3. K2C03, H20
VIII 85°C
трубка, раб. под давл.
,Boc
-N. ^ Boc20,TEA,
DMAP, ДХМ
NH *" ^ "N
65°C, 1 ч
6-Метилпиразин-2-амин VI: К раствору безводного хлорида цинка (II) хлорид (26,3 г, 193 ммол) в ТГФ (150 мл) при 0 °С по каплям добавляли ЗМ бромид метилмагния в диэтиловом эфире (129 мл) в течение периода времени, составляющего 5 1ч. Далее добавляли [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никеля (II) хлорид (2,08 г, 3,85 ммоль), и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К полученной выше смеси добавлялираствор 6-хлор-2-аминопиразина (5,00 г, 38,6 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл), и перемешивали реакционную смесь в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. После этого смесь 10 охлаждали до комнатной температуры, затем до 0 °С и тщательно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Высушивающий агент отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6
метилпиразин-2-амина VI, который использовали на следующей стадии без очистки: ХН ЯМР (400 МГц, CDCh) 5: 7,63 (s, Ш), 7,53 (s, Ш), 4,96 (bs, 2Н), 2,16 (s, ЗН).
3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амин VII: К раствору 6-метилпиразин-2-амина VI (2,00 г, 18,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 10 °С по частям добавляли N-5 бромсукцинимид (6,70 г, 37,6 ммоль) в течение 15 мин, и смеси при ее перемешивании давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (диоксид кремния, градиент, гексаны-ЕЮАс) с получением 3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амина VII: ХН ЯМР (400 МГц, CDCh) 5: 10 4,93 (bs, 2Н), 2,38 (s, ЗН).
6,8-дибром-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин VIII: Смесь 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (3,21 мл, 20,7 ммоль) и 48% водной бромистоводородной кислоты (1,0 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и
15 обрабатывали бикарбонатом натрия до прекращения выделения газа. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли этанолом (15 мл). К данной смеси добавляли 3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амин VII (3,00 г, 11,2 ммоль) добавляли, и полученную реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до
20 комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до объема, составляющего приблизительно 10 мл. Полученную суспензию фильтровали, и остаток на фильтре промывали холодным этанолом (5 мл). Далее остаток на фильтре помещали в воду (50 мл), и доводили рН до ~ 8 карбонатом калия. Полученную суспензию фильтровали, и остаток на фильтре сушили под вакуумом до постоянного веса с
25 получением 6,8-дибром-5-метилимидазо[1,2-а]пиразина VIII: ХН ЯМР (400 МГц, CDCh) 8: 7,90 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 2,74 (s, 3H).
6-Бром-5-метил-^(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин IX: Соединение IX получали из 6,8-дибром-5-метилимидазо[1,2-а]пиразина VIII с использованием способа, описанного
для получения 6-бром-Гч[-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина III в примере с промежуточным соединением 1.01.
/и/> е"г-Бутил-(6-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат X: Соединение X получали из 65 бром-5-метил-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина IX с использованием способа, описанного для получения дареда-бутил-(6-бромимидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)карбамата IV в примере с промежуточным соединением 1.01. Данное соединение использовали в примере 4.
10 Синтез согласно примерам 1-7
Пример 1 Получение 6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (1)
2-Бис(т/> еш-бутоксикарбонил)амино-6-бром-3-хлорпиразин XI: 6-
Бром-З-хлорпиразин-2-амин (2000 мг, 9,59 ммоль) растворяли в ДХМ (48 мл), а потом добавляли триэтиламин (3,99 мл, 28,78 ммоль), ди-дареда-бутилдикарбонат (4188,12 мг, 19,19 ммоль) и М,ТЧ-диметилпиридин-4-амин (87,91 мг, 0,72 ммоль). Полученную 5 реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученный неочищенный материал промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный материал растворяли в минимальном количестве ДХМ и помещали на предварительно заполненный наполнитель из диоксида кремния, 25 г, и элюировали на колонке 40 г с использованием 0-30% 10 МеОН/ДХМ. Указанное в заголовке соединение XI выделяли и идентифицировали посредством ЖХМС и ЯМР. Продукт представлял собой смесь моно и бис-Ьос-защищенных веществ, в основном посредством ЯМР наблюдалось бис-Ьос-защищенное вещество.
/и/?е"г-Бутил-"г/7е"г-бутоксикарбонил(6-(8-(("г/7е"г-бутоксикарбонил)(4-15 (4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3-
хлорпиразин-2-ил)карбамат XII: дареда-Бутил-4-(4-(Оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил(6-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)карбамат V (1000 мг, 1,4 ммоль), 2-бис(дареда-бутоксикарбонил)амино-6-бром-3-хлорпиразин XI (552 мг, 1,35 ммоль) и PdCb(PPh3)2 (142,77 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (11,27 мл) подвергали 20 микроволновому облучению в течение 20 мин при 140 °С. Реакционную смесь подвергали абсорбции на целите и элюировали на колонке Gold Isco 40 г с использованием 0-10-100% (30% МеОН/ДХМ), 20 объемов колонки. Фракции 34-39 собирали и концентрировали. На основании результатов ЯМР было идентифицировано и выделено указанное в заголовке соединение XII.
25 /и/?е"г-Бутил-(6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат XIII: Во флаконе для обработки микроволновым излучением дареда-бутил-дареда-бутоксикарбонил(6-(8-((дареда-бутоксикарбонил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-
ил)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3-хлорпиразин-2-ил)карбамат XII (300 30 мг, 0,44 ммоль), метилбороновую кислоту (794,39 мг, 13,27 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (51,12 мг, 0,04 ммоль) и 2М ШгСОз (0,44 мл)
объединяли в ДМЭ (1,77 мл) и подвергали действию микроволнового излучения в течение 20 мин при 150 °С. Полученную реакционную смесь обрабатывали с использованием 25% МеОН/ДХМ и воды. Органические слои объединяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный материал помещали на 5 диоксид кремния и элюировали на колонке Gold 40 г с использованием 0-5-15-25-50 % (30%МеОН/ДХМ), 45 объемов колонки. Концентрировали необходимые фракции, и получали дареда-бутил-(6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат XIII в качестве неосновного продукта и необходимое конечное соединение 1 в виде неразделяемой смеси (всего 208 10 мг), которое вводили в реакцию с ТФУ.
6-(6-Амино-5-метилпиразин-2-ил)-^(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин (1): К раствору дареда-бутил-6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)карбамата XIII (48 мг, 0,09 ммоль) и 6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)-М-(4-15 (4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин (1, 160 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли ТФУ (0,16 мл, 2,15 ммоль). К полученной реакционной смеси добавляли дополнительное количество ТФУ (0,48 мл, 6,5 ммоль), чтобы убедиться, что реакция завершилась. Далее реакционную смесь охлаждали до
0 °С и гасили насыщенным раствором NaHC03, затем проводили экстракцию
20 посредством ДХМ (5 мл х 3), и объединенные органические слои промывали водой (5 мл х 2), солевым раствором (5 мл х 1), сушили (Na2S04) и с получением неочищенного
продукта. Указанный неочищенный продукт подвергали абсорбции на диоксиде кремния и элюировали на колонке Gold Isco 24 г с использованием 0-15-25-40-100% (30% МеОН/ДХМ). Необходимые фракции объединяли и концентрировали с
25 получением необходимого соединения. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 458,22. ТТЯМР (300 МГц, de-nMCO) 5: 9,48 (s, Ш), 8,54 (s, Ш), 8,41 (s, Ш),8,11 (s, Ш), 7,95 (d, 2Н), 7,6 (s,lH), 6,98 (d, 2Н), 6,2 (s, 2Н), 4,58-4,45 (dt, 4Н), 3,3 (m, Ш), 3,14 (t, 4Н), 2,50-2,4 (dt,4H), 2,33 (s, Ш). В качестве альтернативы соединение XII может быть непосредственно взято для данной стадии, и с него аналогичным образом может быть
30 снята защита с получением 5-хлорпиразинзамещенного аналога.
Пример 2. Получение 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (2)
Вое
H?N^ ^Вг
(Вос)20
DMAP ДХМ
Вое
-N^N Br N XIV
(Bu)3Sn-
PdCI2(PPh3)2
Диоксан
ХИМИЧЕСКОЕ ПРЕВРАЩЕНИЕ А
(BPin)2 КОАс Pd(dba) X-phos
диоксан
,Вос
Вое ,N N.
N XVI
Вое'
Вое
Pd(PPh3)4
диметоксиэтан
ХИМИЧЕСКОЕ ПРЕВРАЩЕНИЕ В
"Вое
ТФУ ДХМ
Вое''
Вое
XVI
N'" y^n\
2-бис(/и/> е"г-бутоксикарбонил)амино-6-бромпиразин XIV: К смеси 6-бромпиразин-2-амина (5 r, 28,7 ммоль) и ди-дареда-бутилдикарбоната (25,09 г, 114,94 ммоль) добавляли ДХМ (10 мл), а после него DMAP (0,351 г, 29 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 55 °С в течение 1 ч, охлаждали до КТ, полученную реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ, очищали на диоксиде кремния и концентрировали с получением 2-бис(дареда-бутоксикарбонил)амино-6-бромпиразина XIV. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 374,14. *Н ЯМР (ДМСО) 5: 8,84(d, 2Н), 1,39 (s, 18Н).
т/> ет-Бутил-(6-(6-(бис(т/> ет-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат XVI - путь с ХИМИЧЕСКИМ ПРЕВРАЩЕНИЕМ А: трет-Бутил-4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил(6-(трибутилстаннил)имидазо[ 1,2-5 а]пиразин-8-ил)карбамат V (215 мг, 0,291 ммоль) объединяли с 2-бж(трет-бутоксикарбонил)амино-6-бромпиразином XIV (217,58 мг, 0,581 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлоридом (30,61 мг, 0,044 ммоль) и 1,4-диоксаном (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 120 °С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным
10 раствором KF, подвергали экстракции посредством ЕЮ Ас, очищали на силикагеле и элюировали посредством ЕЮАс. Необходимые фракции объединяли и концентрировали с получением 100 мг (выход 46%) дареда-бутил-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамата XVI. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 744,4. ЧТЯМР
15 (300 МГц с1б-ДМСО) 5: 9,37 (s, Ш), 9,18 (s, Ш), 8,77 (s, Ш), 8,33 (d, Ш), 7,87 (d, Ш), 7,28-7,25 (d, 2Н), 6,92-6,89 (d, 2Н), 4,55-4,41 (m, 4Н), 3,4 (т,1Н), 3,14-3,11 (т,4Н), 2,372,34 (т, 4Н), 1,37 (s, 18Н), 1,3 (s, 9Н).
т/> ет-Бутил-(6-(6-(бис(т/> ет-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-20 ил)фенил)карбамат XVI - путь с ХИМИЧЕСКИМ ПРЕВРАЩЕНИЕМ В:
Стадия 1: В сухую круглодонную колбу вместимостью 250 мл вносили 2-6ис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-бромпиразин XIV (1,0 г, 1,0эквив., 2,67ммоль), КОАс (790мг, 8,02ммоль, 3,0эквив.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (750мг, 2,94ммоль, 1,1эквив.), Pd(dba) (171мг, 0,187ммоль, 0,07эквив.) иХ-phos (128мг,
25 0,267ммоль, ОДэквив.), а после этого 1,4-диоксан (25мл), полученный раствор подвергали действию ультразвука в течение 5 мин и затем продували газообразным N2 в течение 5 мин. Далее колбу с ее содержимым помещали в атмосферу N2 и нагревали при 110 °С в течение 90 мин. После того, как произошло полное превращение в пинаколборонат, по данным ЖХМС, реакционную смесь удаляли от источника тепла,
30 и давали ей остыть до КТ. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит, и остаток на фильтре промывали 3 х 20 мл ЕЮАс. Далее полученный раствор
концентрировали до получения темно-красного-оранжевого сиропа, содержащего N,N-бисВос-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амин XV, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2: Свежеполученный К,К-бисВос-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-5 диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амин XV (2,67 ммоль в расчете на превращение 100%, 2,0 эквив. в расчете на бромид) растворяли в 20 мл 1,2-диметоксиэтана, и этому раствору добавляли дареда-бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат IV (707мг, 1,34ммоль, 1,0эквив.), №гСОз (283мг, 2,67ммоль, 2,0эквив.), Рс1(РРпз)4 (155мг, 0,134ммоль, ОДэквив.) и воду (10мл), и
10 полученный раствор дегазировали в течение 5 мин с использованием газообразного N2. Далее полученную реакционную смесь помещали в атмосферу N2 и нагревали при 110 °С в течение 90 мин. ЖХМС продемонстрировала полное исчезновение бромидного исходного материала, реакционную смесь удаляли от источника тепла, и давали ей остыть до КТ. Полученную реакционную смесь разбавляли 100 мл воды и 100 мл 20%
15 МеОН/ДХМ, и органический слой выделяли, подвергали экстракции 1 х нас. NaHC03, 1 х насыщенным солевым растором и затем сушили над Na2S04. Далее полученный раствор фильтровали и концентрировали до получения оранжево-красного твердого вещества. Далее полученный образец суспендировали в теплом МеОН, подвергали действию ультразвука, а затем фильтровали, промывая 2 х 20 мл холодного МеОН,
20 после чего полученное твердое вещество кремового цвета сушили под глубоким вакуумом в течение ночи с получением 905 мг дареда-бутил-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)карбамата XVI.
6-(6-Аминопиразин-2-ил)-^(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-25 ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин (2): К раствору дареда-бутил-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамата XVI (200 мг, 0,269 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл, 6,578 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, добавляли насыщенный раствор бикарбоната 30 натрия, проводили экстракцию посредством ЕЮАС и очистку на силикагеле при
элюировании 5%МеОН / ЕЮАс, 20%МеОН / ЕЮАс. Необходимые фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 2. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 444,2. *НЯМР (300 МГц с16-ДМСО) 5: 9,5 (s,lH), 8,588 (s, Ш), 8,47 (s, Ш), 8,12 (d, Ш), 7,95-7,92 (d, 2Н), 7,88 (s, Ш), 7,62 (s, Ш), 6,99-6,96 (d, 5 2Н), 6,46 (s, 2Н), 4,57-4,53 (m, 2Н), 4,48-4,44 (m, 2Н), 3,43 (m, Ш), 3,15-3,12 (m, 4Н), 2,41-2,38 (m, 4Н).
Пример 2 - Альтернативный способ синтеза
(Boc)2N N Br
B2(pin)2, KOProp,
Pd(amphos)CI2
толуол
(Boc)2N N B.Q. N
Pd(amphos)CI2, K2C03, вода
(Boc)2N N ^/L. N
,N H2S04, вода
10 Ди-/и/?е"г-бутил-{6-[8-({4-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-
ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]пиразин-2-ил}имидодикарбонат:
В реактор вместимостью 720 л вносили ди-дареда-бутил-(6-бромпиразин-2-ил)имидодикарбонат (18,5 кг, 1,41 эквив., 49 молей), бис(пинаколато)дибор (13,8 кг, 1,56 эквив., 54 моля), пропионат калия (11,9 кг, 3,02 эквив., 106 молей) и бис(ди-трет
бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (1,07 кг, 0,0043 эквив., 1,5
моля), а после этого дегазированный толуол (173 л). Полученную смесь дегазировали,
затем нагревали при 65 °С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной (0%
дареда-бутил-2-((6-бромпиразин-2-ил)(дареда-бутоксикарбонил)амино)-2-оксоацетата)
5 по данным ультраэффективной жидкостной хроматографии (УЭЖХ). После
завершения реакции полученную смесь охлаждали до 23 °С. После охлаждения
добавляли 6-бром-7У-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-
а]пиразин-8-амин (15,0 кг, 1,00 эквив., 35 молей), и дегазировали смесь. Далее к реакционной смеси добавляли дегазированный водный раствор карбоната калия, 10 полученный с использованием воды (54 л) и карбоната калия (20,6 г, 4,26 эквив., 149 молей), и содержимое реактора дегазировали. Содержимое реактора нагревали при 65 °С, пока реакцияне считалась завер генной (1% 6-бром-Гч[-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина) по данным УЭЖХ. После завер гения реакции полученную смесь охлаждали до 24 °С.
15 Охлажденную смесь концентрировали и затем разбавляли дихлорметаном (300 л), переносили в реактор вместимостью 1900 л и ополаскивали дихлорметаном (57 л). Вносили ТУ-ацетил-Ь-цистеин (3,8 кг), и полученную смесь встряхивали в течение 15 ч. Далее добавляли воду (135 л), и полученную смесь фильтровали и ополаскивали дихлорметаном (68 л). Полученный органический слой выделяли и промывали
20 солевым раствором, полученным с использованием воды (68 л) и хлорида натрия (7,5 кг).
Полученный органический слой фильтровали на полировочном фильтре, затем концентрировали, и медленно добавляли дареда-бутил-метиловый эфир (89,9 кг), поддерживая температуру на уровне 31 °С. Полученное вещество охлаждали до 0 °С и 25 выдерживали, затем фильтровали и ополаскивали дареда-бутил-метиловым эфиром (32,7 кг) и сушили при 40 °С с получением 17,2 кг ди-дареда-бутил-{6-[8-({4-[4-(оксетан-З-ил)пиперазин-1 -ил]фенил }амино)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-ил]пиразин-2-ил}имидодикарбоната.
ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+: 644,3. *H ЯМР (400 МГц, CDCh) 5: 9,43 (s, Ш), 8,58 (s, Ш), 8,53 (s, Ш), 8,02 (s, Ш), 7,84 (m, 2Н), 7,63 (d, Ш), 7,61 (d, Ш), 7,04 (m, 2Н), 4,71 (m,4H), 3,59 (m,lH), 3,27 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 1,46 (s, 18H).
6-(6-Аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцинат (Пример 2):
К суспензии ди-дареда-бутил- { 6-[8-({4-[4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -
10 ил]фенил}амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]пиразин-2-ил}имидодикарбоната (225 г, 0,35 моля, 1 моль-экв.) в воде (12 частей) добавляли раствор серной кислоты (3,1 части, 6,99 моля, 20 моль-экв.) в воде (5 частей). Полученную реакционную смесь нагревали приблизительно до 40 °С и перемешивали при данной температуре в течение приблизительно 4 ч, за которые, как считалось, реакция была завершена. Полученную
15 реакционную смесь охлаждали приблизительно до 22 °С, вносили ацетон (3 части), и добавляли раствор карбоната натрия (4,1 части, 8,75 моля, 25,0 моль-экв.) в воде (15 частей). Полученную суспензию фильтровали, и полученный влажный остаток на фильтре по частям промывали водой (4x1 часть), а затем дареда-бутил-метиловым эфиром (4 части). Влажный остаток на фильтре (свободное основание согласно
20 примеру 2) сушили приблизительно при 60 °С. К суспензии сухого свободного основания согласно примеру 2 в 2-пропаноле (2,3 части) добавляли раствор янтарной кислоты (в расчете на выделенное свободное основание согласно примеру 2: 0,43 части, 1,6 моль-экв.) в 2-пропаноле (15 частей). Полученную суспензию нагревали приблизительно до 40 °С, перемешивали при данной температуре в течение
25 приблизительно 2 ч и затем охлаждали приблизительно до 22 °С, после чего перемешивали в течение приблизительно 16 ч. Полученную суспензию фильтровали приблизительно при 22 °С, и влажный остаток на фильтре промывали 2-пропанолом (5 частей) и сушили приблизительно при 60 °С с получением продукта. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 620,65. *Н ЯМР (400 МГц d6-nMCO) 5: 12,2 (ушир.
30 s,l,5H), 9,58 (s, Ш), 8,63 (s, Ш), 8,50 (s, Ш), 8,15 (s, Ш), 7,95 (d, 2Н), 7,90 (s, Ш), 7,64 (s, Ш), 7,00 (d, 2Н), 6,50 (s, 2Н), 4,52 (dd, 4Н), 3,45 (m, Ш), 3,19 (m, 4Н), 2,40 (m, ЮН).
Пример 3. Получение (К)-(4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанола (3)
,L ,N
DIEA DMAP
z ~~ ** XVI1 n J <^,N^/ ДХМ
DIEA
Br IPA ВГ ^
o''k/N\^\ диоксан, p
i ULM.Boc Pd(PPh^ Boc'° kXN-B":
Boc N I
I N 10°°C XTX N-^4-
N ^ \ в течение ночи
XVIII N^y трубка, раб. под давл. Bu Sn
Br л
(К)-(4-(4-((6-Бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанол XVII: В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, снабженную конденсатором, вносили 6,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразин (2000 мг, 7,22 ммоль) и добавляли 30 мл изопропанола, а после него Тч^ТЧ-диизопропилэтиламин (2,52 мл, 14,44 ммоль) и (К)-(4-(4-аминофенил)морфолин-2-ил)метанол (1504,12 мг, 7,22 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником (масляная баня 95 °С) в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, осадок собирали
путем фильтрования и промывали в изопропаноле, а после этого в гексане с получением необходимого соединения XVII.
(К)-/и/?е"г-Бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(2-((("г/7е"г-
бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)карбамат XVIII: В
5 круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали (гД.)-(4-(4-((6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанол XVII (2,80 г, 6,9ммоль) и добавляли ДХМ, а после него триэтиламин (2,9 мл, 2,1 г, 20,8ммоль), DMAP (63 г, 0,52 ммоль) и <Зи-дареда-бутилдикарбонат (3,8 г, 17,Зммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли ДХМ и водой, разделяли, 10 промывали солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии: ISCO 40 г диоксида кремния с 25 г загрузки диоксида кремния, элюирование 0-100% EtOAc/гексаном с получением соединения XVIII.
(Щ-трет-Бутил-(4-(2-(((трет-15 бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)(6-
(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)карбамат XIX: (К)-трет-Вутия-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(2-(((дареда-
бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)карбамат XVIII подвергали реакции
согласно способу, аналогичному способу для примера с промежуточным соединением
20 1,01 с получением (К)-трет-бутил-(4-(2-(((трет-
бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)(6-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)карбамата XIX.
(К)-/и/?е"г-Бутил-(6-(6-(бис("г/7е"г-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(2-((("г/> е"г-
25 бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)карбамат XX: (Ы)-дареда-бутил-(4-(2-(((дареда-бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)(6-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)карбамат XIX подвергали реакции с 2-бис(дареда-бутоксикарбонил)амино-6-бромпиразином XIV согласно способу, аналогичному способу, обозначенному как "ХИМИЧЕСКОЕ ПРЕВРАЩЕНИЕ
30 РЕАКЦИЯ А", описанному в примере 2, с получением необходимого соединения (R)
дареда-бутил-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(2-(((дареда-
бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)карбамата XX.
5 (К)-(4-(4-((6-(6-Амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанол (3): В круглодонную колбу вносили (R)-дареда-бутил-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(2-(((дареда-
бутоксикарбонил)окси)метил)морфолино)фенил)карбамат XX (460 мг, 0,56 ммоль) в
10 ДХМ и добавляли ТФУ (1,29 мл, 16,85 ммоль). После перемешивания в течение ~5 часов реакция была частично завершена. Добавляли дополнительные 10 экв. ТФУ и проводили перемешивание в течение ночи, а затем концентрирование при пониженном давлении. Добавляли 10% МеОН/ДХМ (-100 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и проводили перемешивание в течение 15 мин, разделение,
15 экстракцию посредством -100 мл 10%МеОН/ДХМ. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом. Полученное твердое вещество истирали с ДХМ, твердые вещества собирали посредством фильтрования и сушили под вакуумом с получением соединения 3. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 419,2. 1Н ЯМР
20 (300 МГц с1б-ДМСО) 5: 9,57 (s, Ш), 8,59 (s, Ш), 8,47 (s, Ш), 8,13 (d, J= 1,2 Гц, Ш), 8,06 - 7,90 (ш, 2Н), 7,87 (s, Ш), 7,62 (d, J= 1,1 Гц, Ш), 7,05 - 6,93 (m, 2Н), 6,49 (s, 2Н), 4,78 (t, J= 5,8 Гц, Ш), 3,98 - 3,87 (m, Ш), 3,71 - 3,36 (m, 7Н), 2,63 (td, J= 11,7, 3,4 Гц, Ш), 2,37 (dd, J= 12,1, 10,5 Гц, Ш). Соответствующий (S)-rooMep или рацемическую смесь соединений получают аналогичным образом с использованием (S)-(4-(4-
25 аминофенил)морфолин-2-ил)метанола или рацемической смеси (4-(4-аминофенил)морфолин-2-ил)метанола, соответственно, на первой стадии.
Пример 4. Получение 6-(6-аминопиразин-2-ил)-5-метил-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-
т/> ет-Бутил-(6-(6-(бис(т/> еш-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат XXI: т/?еш-Бутил-(6-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат X подвергали реакции с XV согласно способам ХИМИЧЕСКОГО ПРЕВРАЩЕНИЯ В, описанного в примере 2, с получением необходимого соединения XXI.
6-(6-аминопиразин-2-ил)-5-метил-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин (4): С соединения трет-6утия-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат XXI снимали защиту способом, аналогичным описанному в примере 2, с получением необходимого
соединения 4. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 458,32. *Н ЯМР (300 МГц, с16-ДМСО) 5: 9,28 (s, Ш), 8,28 (s, Ш), 8,04 (s, Ш), 7,89 (d, 2Н), 7,83 (s, Ш), 7,7 (s,lH), 6,91 (d, 2Н), 6,46 (s, 2Н), 4,6-4,4 (dt, 4Н), 3,43 (m, Ш), 3,1 (t, 4Н), 2,49 (s,3H), 2,4 (t,4H).
Пример 5. Получение 2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8
ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенокси)этанола (5)
XXII
С")
К2С03
N02 NMP
Pd/C, EtOH
ТНРО'
xxrv
XX.
^ N-^/ THPO.
DIPEA, /-РЮН
XXV
(Boc)20 DMAP, TEA
CH2CI2
THPO.
Вое О
n N N B^n-Вое > ^ ^ О
ХИМИЧЕСКОЕ ПРЕВРАЩЕНИЕ В
2-(2-(2-Фтор-5-нитрофенокси)этокси)тетрагидро-2Н-пиран XXII: Смесь 2-фтор-5-нитрофенола (4 г, 25 ммоль), 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (4,4 мл,
28 ммоль) и карбоната калия (4,2 г, 30 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 50 °С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и ШО. Водный слой отделяли и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали 5 ШО (5 х для удаления ДМФА) и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на колонке ISCO Rf (колонка 40 г) при элюировании градиентом 100% гексан - 1:1 гексан:ЕЮАс с получением 2-(2-(2-фтор-5-нитрофенокси)этокси)тетрагидро-2Н-пирана XXII.
1-(4-Нитро-2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)-4-
10 (оксетан-З-ил)пиперазин XXIII: Смесь 2-(2-(2-фтор-5-
нитрофенокси)этокси)тетрагидро-2Н-пиран XXII (1550 мг, 5,43 ммоль), 1-(оксетан-3-ил)пиперазин (772 мг, 5,43 ммоль) и карбонат калия (1126,41 мг, 8,15 ммоль)вММР (6 мл) перемешивали при 100 °С в течение 8 ч. Водный слой отделяли и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали 15 ШО (5 х для удаления NMP) и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на колонке ISCO Rf (колонка 24 г) при элюировании градиентом 100% ДХМ - 60:35:5 flXM:Et20:MeOH с получением 1-(4-нитро-2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина XXIII.
20 4-(4-(Оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)окси)этокси)анилин XXIV: К суспензии 1-(4-нитро-2-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина XXIII (2100 мг, 5,1 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли 10% Pd/C (влажность 50%, сухой вес 390 мг) в бутыли Парра для гидрогенизации вместимостью 500 мл. Из бутыли откачивали воздух, и в нее
25 нагнетали газ водорода до давления 50 psi (примерно 345 кПа) и встряхивали при КТ в
течение 2 ч в аппарате Парра для гидрогенизации. Полученную реакционную смесь
фильтровали и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с
получением 4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)окси)этокси)анилина XXIV.
6-Бром-^(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин XXV: К раствору 4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)окси)этокси)анилина XXIV (619 мг, 2,17 ммоль) и 6,8-дибромимидазо[1,2-5 а] пиразина (601 мг, 2,2 ммоль) в IP А (15 мл) добавляли Тч^ТЧ-диизопропилэтиламин (0,95 мл, 5,43 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110 °С в течение 16 ч. После этого добавляли ДХМ (10 мл) и насыщенный водный раствор NaHCCb (15 мл). Полученный водный слой разделяли и подвергали экстракции посредством ДХМ (2 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) 10 и сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на колонке ISCO Rf (колонка 24 г) при элюировании градиентом 100% ДХМ - 60:35:5 flXM:Et20:MeOH с получением 6-6poM-N-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина XXV.
15 /и/?е"г-Бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)окси)этокси)фенил)карбамат XXVI: 6-Бром-Гч[-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин XXV (1,2 г, 2,4 ммоль) подвергали реакции согласно способу, аналогичному 20 способу, приведенному под заголовком, описанном в примере с Промежуточным соединением 1.01 (превращение III в IV) с получением дареда-бутил-(6-бромимидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)карбамата XXVI.
/и/?е"г-Бутил-(6-(6-(бис("г/7е"г-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-25 ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-
((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)карбамат XXVII: трет-Бутил-(6-бромимидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)карбамат XXVI подвергали реакции с XV согласно способам с ХИМИЧЕСКИМ ПРЕВРАЩЕНИЕМ В, описанным в примере 30 2, с получением необходимого соединения - дареда-бутил-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3
ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)карбамата XXVII.
2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенокси)этанол (5): С соединения трет-бутил-(6-(6-5 (бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)окси)этокси)фенил)карбамат XXVII (313 мг, 0,35 ммоль) снимали защиту посредством способа, аналогичного способу, описанному в примере 2, с получением 2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-10 ил)пиперазин-1-ил)фенокси)этанола (5). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 504,3. ХН ЯМР (300 МГц, de-ДМСО) 5: 9,52 (s, Ш), 8,61 (s, Ш), 8,51 (s, Ш), 8,14 (d, J = 1,1 Гц, Ш), 7,89 (s, Ш), 7,81 (d, J = 2,3 Гц, Ш), 7,74 - 7,60 (m, 2Н), 6,90 (d, J= 8,6 Гц, Ш), 6,47 (s, 2Н), 5,74 (s, Ш), 4,86 - 4,76 (m, Ш), 4,50 (dt, J= 25,6, 6,3 Гц, 4Н), 4,04 (t, J =5,1 Гц, 2Н), 3,73 (q, J =5,1 Гц, 2Н), 3,51 - 3,42 (m, Ш), 3,02 (s, 4Н), 2,40 (s, 4Н).
15 Пример 6. Получение 2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-
Вое О-Ч I N ^ / <
с' ту
(Boc)20 k^Jk ,Вос ЧгГ XV
диоксан
ДХМ M^*N CI2Pd(PPh3)2
50 °С XXXII
Оксетан-З-карбальдегид XXVIII: В круглодонной колбе, снабженной якорем мешалки, оксетан-3-илметанол (2,00 г, 22,7 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл), 5 и добавляли периодинан Десса-Мартина (10,67 г, 28,38 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Полученные твердые вещества профильтровывали через целит и промывали посредством ДХМ (3 мл х 5).
Фильтрат удаляли и концентрировали под вакуумом, а полученный неочищенный оксетан-3-карбальдегид XXVIII непосредственно использовали на следующей стадии.
1-(4-Нитрофенил)-4-(оксетан-3-илметил)пиперазин XXIX: В
кругл од онную колбу, снибженную якорем мешалки, вносили оксетан-3-карбальдегид 5 XXVIII (0,977 г, 11,35 ммоль), 1-(4-нитрофенил)пиперазин (1,18 г, 5,68 ммоль) в ДХМ (100 мл) и НОАс (1,70 г, 28,38 ммоль) в ДХМ (2 мл). Через 5 минут добавляли NaBH(OAc)3 (24,06 г, 113,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Большую часть летучих веществ удаляли в вакууме. Добавляли ДХМ (200 мл), а затем насыщенный водный раствор NaHCCb (20 мл), и 10 полученную смеси перемешивали в течение 20 минут. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (20 мл х 3), солевым раствором (20 мл х 1), сушили над Na2S04, фильтровали, и удаляли растворители под вакуумом. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем (МеОН: ДХМ = 0: 100 to 5: 95 to 25: 75) с получением необходимого соединения XXIX.
15 4-(4-(Оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил)анилин XXX: В круглодонную
колбу, снабженную якорем мешалки, вносили 1-(4-нитрофенил)-4-(оксетан-3-илметил)пиперазин XXIX (3,20 г, 11,54 ммоль), этанол (60 мл) и воду (60 мл). Добавляли железо (4,51 г, 80,77 ммоль) и хлорид аммония (4,32 г, 80,77 ммоль), после
чего реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение 1 ч, а затем фильтровали через 20 целит и промывали ДХМ (5 мл х 5). Полученный фильтрат подвергали экстракции посредством ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл х 2), солевым раствором (20 мл х 1), сушили над Na2S04 и
концентрировали под вакуумом. Получали необходимый 4-(4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1 -ил)анилин XXX.
25 6-Бром-^(4-(4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин XXXI: В запаиваемую трубку, снабженную якорем мешалки, вносили 4-(4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил)анилин XXX ( 1,19 г, 4,81 ммоль), 6,8-дибромимидазо[1,2-а]пиразин (1,33 г, 4,81 ммоль), изопропанол (24,1 мл) и диизопропилэтиламин (1,37 г, 10,58 ммоль), и полученную реакционную смесь
30 нагревали при 100 °С в течение ночи. Большую часть растворителей удаляли под
вакуумом, и к полученной смеси добавляли ДХМ (200 мл). Полученный раствор промывали ШО (20 мл х 2), brine (20 мл х 1), сушили над Na2S04, фильтровали, и удаляли растворители под вакуумом. Полученный остаток пропускали через колонку с силикагелем (МеОН: ДХМ = 5: 95), и получали необходимое вещество XXXI, 0,692 г в 5 виде твердого вещества светло-красного цвета.
/и/?е"г-Бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(1-(оксетан-3-илметил)пиперидин-4-ил)фенил)карбамат XXXII: В круглодонную колбу, снабженную якорем мешалки, вносили 6-бром-ТЧ-(4-(4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин XXXI (560 мг, 1,27 ммоль), ДХМ (11 мл),
10 ди-дареда-бутилдикарбонат (414,4 мг, 1,90 ммоль) и триэтиламин (640,5 мг, 6,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение ночи. Добавляли ДХМ (200 мл), и полученный раствор промывали водой (20 мл х 2), солевым раствором (20 мл х 1), сушили над Na2S04, фильтровали, и удаляли растворители под вакуумом. Посредством колоночной хроматографии получали необходимое соединение XXXII в виде твердого
15 вещества желтого цвета.
/и/?е"г-Бутил-(6-(6-(бис("г/7е"г-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат XXXIII: В круглодонную колбу, снабженную якорем мешалки, вносили дареда-бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-
20 илметил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамат XXXII (150 мг, 0,276 ммоль), N, N-бисВос 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амин XV (255,8 мг, 0,607 ммоль) в ДМЭ (2,3 мл), Рс1(РРпз)4 (16,0 мг, 0,14 ммоль), водный раствор ШгСОз (1,0 н., 0,91 мл, 0,91 ммоль) и ДМЭ (2 мл). Полученную смесь нагревали при 75 °С в течение 2 ч, затем добавляли ДХМ (200 мл), и полученную смесь промывали водой (30 мл х 3),
25 солевым раствором (30 мл х 1), сушили над MgS04, фильтровали, и удаляли растворители под вакуумом. Очистка на колонке с силикагелем (МеОН: ДХМ = 5: 95) позволила получить необходимое соединение XXXIII.
2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)пиперазин-1-ил)метил)пропан-1,3-диол (6): К раствору трет-30 бутил-(6-(6-(бис(дареда-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин
8-ил)(4-(4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил)фенил)карбамата XXXIII (250 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли ТФУ (940,3 мг, 8,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ТФУ (752,2 мг, 6,60 ммоль), и проводили перемешивание при комнатной 5 температуре в течение ночи. Большую часть растворителей удаляли под вакуумом, добавляли ДХМ (200 мл) и насыщенный водный раствор NaHC03 (30 мл), и
полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (20 мл х 4), солевым раствором (20 мл х 1). Водную фазу подвергали экстракции посредством ДХМ (30 мл х 2).
10 Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл х 1), сушили над Na2S04, фильтровали, и удаляли растворители под вакуумом. Полученный неочищенный материал очищали на колонке ISCO с использованием МеОН: ДХМ = 0:100 до 5:95 до 7,5: 92,5 до 25: 75 для элюирования необходимых соединений. Получали два соединения: первое - соединение оксетана, а второе - необходимое
15 соединение 6. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 476. *НЯМР (300 МГц, с16-ДМСО) 5: 9,51 (s, 1 Н), 8,60 (s, 1 Н), 8,49 (s, 1 Н), 8,14 (d, J = 1,5 Гц, 1 Н), 7,95 (d, J = 9 Гц, 2 Н), 7,90 (s, 1 Н), 7,64 (s, 1 Н), 6,99 (d, J = 9 Гц, 2 Н), 6,48 (s, 2 Н), 4,51 (ушир. S, 2 Н), 3,43 (d, J = 6 Гц, 4 Н), 3,12 (ушир. гл, 4 Н), 2,54 (ушир. гл, 4 Н), 2,34 (d, J = 7,2 Гц, 2 Н), 1,83 (m, 1 Н).
Пример 7. Получение 2-(5-((6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2
а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенокси)этанола (7)
Pd(PPh3)4 THPO^ Na2C03 / ДМЭ
Boc
обр. хол.
N-J> XXXV
ТФУ ДХМ
HOv
трет-бутпл-трет-бутокспкярбонпл(6-(8-((трет-бутокспкярбонпл)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3-хлорпиразин-2-ил)карбамат XXXIV: В колбу, снабженную обратным холодильником (reflux condenser), вносили дареда-бутил-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)карбамат XXVI (полученный как описано в примере 5) (352 мг, 0,52 ммоль), 2-(бис-Ьос-амино)-3 -хлор-6-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин (полученный способом, аналогичным способу, используемому в примере 2 для получения соединения XV) (500 мг, 1,1 ммоль), Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,03 ммоль) в карбонате натрия (1,6 мл, 1М в ШО) и ДМЭ (4,8 мл). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и ШО. Полученный водный слой отделяли и подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенные органические экстракты
промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на колонке ISCO Rf (колонка 4 г) при элюировании градиентом 100% ДХМ - 100% 60/35/5 flXM/Et20/MeOH, 5 соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением необходимого соединения - дареда-бутил-дареда-бутоксикарбонил(6-(8-((дареда-бутоксикарбонил)(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3-хлорпиразин-2-ил)карбамата XXXIV.
10 /и/?е"г-бутил-"г/7е"г-бутоксикарбонил(6-(8-(("г/7е"г-бутоксикарбонил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3-метилпиразин-2-ил)карбамат XXXV: Во флакон для обработки микроволновым излучением вносили да/?еда-бутил-дареда-бутоксикарбонил(6-(8-((дареда-бутоксикарбонил)(4-(4-(оксетан-3-
15 ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)окси)этокси)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3-хлорпиразин-2-ил)карбамат XXXIV (258 мг, 0,28 ммоль), метилбороновую кислоту (503 мг, 8,4 ммоль), Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,03 ммоль) в карбонате натрия (0,8 мл, 1М в Н20) и ДМЭ (2,5 мл). Полученную смесь нагревали при 150 °С в течение 20 мин. Реакционную смесь
20 охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и ШО Полученный водный слой отделяли и подвергали экстракции посредством ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на колонке ISCO Rf
25 (колонка 4 г) при элюировании градиентом 100% ДХМ - 100% 75/18/7 ДХМ/ЕЬО/МеОН с получением необходимого соединения - шреш-бутил-шреш-бутоксикарбонил(6-(8-((дареда-бутоксикарбонил)(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3 -метилпиразин-2-ил)карбамата XXXV.
30 2-(5-((6-(6-Амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-
ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенокси)этанол (7): К
раствору дареда-бутил-дареда-бутоксикарбонил(6-(8-((дареда-бутоксикарбонил)(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)-3 -(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)амино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-3-метилпиразин-2-ил)карбамата XXXV (165 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2,2 мл) добавляли ТФУ (1,1 мл, 0,11 5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 9:1 ДХМ:МеОН и ШО. Полученный водный слой отделяли и подвергали экстракции посредством 9:1 ДХМ:МеОН. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали
10 посредством колоночной хроматографии при элюировании градиентом 100% 75/18/7 ДХМ/ЕЪО/МеОН - 100% 70/20/10 ДХМ/ЕЪО/МеОН с получением необходимого соединения - 2-(5-((6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенокси)этанола (7, 56 мг, 59%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+: 518,2. :Н ЯМР (300 МГц, ^6-ДМСО) 5: 9,49 (s, Ш), 8,56
15 (s, Ш), 8,44 (s, Ш), 8,13 (d, J = 1,1 Гц, Ш), 7,85 - 7,66 (m, 2Н), 7,62 (d, J = 1,1 Гц, Ш), 6,90 (d, J = 8,6 Гц, Ш), 6,25 (s, 2Н), 4,87 - 4,77 (m, Ш), 4,50 (dt, J = 25,2, 6,3 Гц, 4Н), 4,04 (t, J =5,1 Гц, 2Н), 3,74 (q, J= 5,2 Гц, 2Н), 3,51 - 3,39 (m, Ш), 3,10 - 2,95 (m, 4Н), 2,45 - 2,35 (m, 4Н), 2,34 (s, ЗН). В качестве альтернативы соединение XXXIV может быть взято на данной стадии непосредственно, и в него аналогичным образом может
20 быть снята защита с получением 5-хлорпиразинзамещенного аналога.
Формы мономезилата и сукцината
Анализ мономезилатных (МСК) и сукцинатных форм соединения согласно примеру 25 2, приведенных в настоящем описании, методом рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) проводили на дифрактометре (PANanalytical XPERT-PRO, PANalytical B.V., Almelo, Нидерланды) с использованием излучения меди (Си Ка, X = 1,5418 А). Образцы для анализа готовили путем помещения измельченного в порошок образца в центр алюминиевого держателя, снабженного пластинкой для 30 нулевого фона. Генератор работал при напряжении 45 кВ и силе тока 40 мА.
Использовали щели Соллера 0,02 рад, антирассеивающую щель 1,0° и щаль расходимости. Скорость вращения образца составляла 2 с. Сканирование проводили от 2 до 40° 2-тета. Анализ данных проводили посредством X'Pert Highscore, версия 2.2с (PANalytical B.V., Almelo, Нидерланды) и программного обеспечения для 5 просмотра данных X'Pert data viewer, версия 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Нидерланды). Кривые XRPD для Форм I и II мономезилата получали с использованием следующих установок прибора: 45 кВ, 40 мА, Си Ка, X = 1,5418 А, диапазон сканирования 2. - 40°, размер шага 0,0167°, время подсчета: 15,875 с. Кривые XRPD для Форм I и II сукцината получали с использованием следующих 10 установок прибора: 45 кВ, 40 мА, Си Ка, X = 1,5418 А, диапазон сканирования 2. -40°, размер шага 0,0084°, время подсчета: 95,250 с.
Спектры *Н ЯМР мономезилатных (МСК) и сукцинатных форм соединения согласно примеру 2, получали на приборе Varian 400-MR 400МГц с устройством для смены проб 15 7620AS. Исходные параметры по протонам были следующие: спектральная ширина: от 14 до -2 ррт (6397,4 Гц); релаксационная задержка: 1 сек; время экспозиции: 2,5559 с; число сканирований или повторов: 8; температура: 25 С. Образцы готовили в диметилсульфоксиде^б, если не указано иное. Оффлайн анализ проводили с использованием программного обеспечения MNova.
Пример 8 - Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата
Форму I соли метансульфоновой кислоты (МСК) получали путем растворения 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-25 а]пиразин-8-амина (Пример 2) в 11 объемах смеси ацетон/ШО (36:64 об. %) с 1 моль-эквивалентом метансульфоновой кислоты (МСК) при комнатной температуре. В полученный раствор вносили 19 объемов ацетона в течение 1 часа, и перемешивали содержимое реактора при комнатной температуре в течение ночи.
Анализ методом XRPD для Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата проводили как описано выше, и получали дифракционную кривую, представленную на фигуре 1, с пиками, приведенными в ниже в таблице.
Полож. [°2-тета]
Отн.
ИНТ. [%]
19,6606
100
17,2746
93,07
17,8971
69,96
21,6306
65,74
25,7805
59,16
18,7593
51,5
13,7252
48,77
15,7206
41,91
24,7364
38,09
18,4345
36,84
В одном из вариантов реализации Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата может
10 характеризоваться пиками XRPD 19,7 (19,6606), 17,3 (17,2746), 17,9 (17,8971), 21,6 (21,6306) и 25,8 (25,7805). В другом варианте реализации Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата может характеризоваться пиками XRPD 19,7 (19,6606), 17,3 (17,2746), 17,9 (17,8971) и 21,6 (21,6306). В другом варианте реализации Форма I 6-(6-
15 аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-
а]пиразин-8-амина мономезилата может характеризоваться пиками XRPD 6,0, 6,2, 8,6 и 9,6.
Анализ методом ЯМР для Формы I мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-20 (4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина I,
проводили как описано выше, и в результате получали спектр ЯМР, представленный на фигуре 2.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 10,57 (s, Ш), 9,60 (s, Ш), 8,62 (s, Ш), 8,47 (s, Ш), 8,17 (d, J = 1,2 Гц, Ш), 8,03 - 7,96 (m, 2Н), 7,90 (s, Ш), 7,69 (d, J = 1,2 Гц, Ш), 7,09 (d, J = 5 9,0 Гц, 2Н), 4,78 (р, J = 8,0 Гц, 4Н), 4,49 (m, Ш), 4,00 - 2,8 (m, ЮН), 2,32 (s, ЗН).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): Анализ методом ДСК осуществляли для каждого из соединений согласно примерам, приведенным в настоящем описании, с использованием прибора ТА Instruments Q2000 для ДСК. Образец помещали в алюминиевый тигель для ДСК, и записывали точный вес. Тигель 10 накрывали крышкой и затем либо обжимали, либо герметично запаивали. Ту же ячейку нагревали при продукве азотом со скоростью 10 °С/мин до конечной температуры 300 °С. В качестве калибровочного стандарта использовали индий.
Результаты анализа методом ДСК для Формы I мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-15 а]пиразин-8-амина, проведенного как описано выше, представлены на фигуре 3.
Термогравиметрический анализ (ТГА): ТГА проводили для каждого из соединений согласно примерам, приведенным в настоящем описании, с использованием прибора ТА Instruments Q5000 TGA. Каждый образец помещали в алюминиевый тигель для 20 образцов и помещали в печь для термогравиметрического анализа. Печь нагревали в атмосфере азота со скоростью 10 °С/мин до конечной температуры 300 °С. Печь для ТГА калибровали с применением метода по точкам Кюри с использованием магнитов.
Результаты анализа методом ТГА для Формы I мономезилатной соли 6-(6-25 аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина, проведенного как описано выше, представлены на фигуре 4.
Пример 9 - Форма II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата
Форму II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина получали путем сушки Формы I мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (Пример 8) в вакуумной 5 печи при -40 °С с продувкой N2.
Анализ методом XRPD для Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата проводили как описано выше, и в результате получали дифракционную кривую, представленную 10 на фигуре 5, с пиками, приведенными ниже в таблице.
Полож. [°2 тета]
Отн.
ИНТ. [%]
17,2698
100
25,1384
67,84
20,4423
63,66
19,5732
62,11
18,5264
50,36
17,7884
50,07
21,6273
45,52
15,2397
6,855
35,01
13,65
В одном из вариантов реализации Форма II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-
15 3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата может
характеризоваться пиками XRPD 17,3 (17,2698), 25,1 (25,1384), 20,4 (20,4423), 19,6
(19,5732) и 18,5 (18,5264). В дополнительном варианте реализации Форма II 6-(6-
аминопиразин-2-ил)-ТЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-
а]пиразин-8-амина мономезилата может характеризоваться пиками XRPD 17,3
20 (17,2698), 25,1 (25,1384), 20,4 (20,4423) и 19,6 (19,5732). В другом варианте реализации
Форма II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -
ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина мономезилата может характеризоваться пиками XRPD 6,1, 6,9, 11,0 и 13,6.
В результате анализа методом ЯМР для Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина, проведенного как описано выше, был получен ЯМР-спектр, представленный на фигуре 6.
5 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 9,61 (s, Ш), 8,63 (s, Ш), 8,47 (s, Ш), 8,19 (d, J = 1,2 Гц, Ш), 8,02 - 7,95 (m, 2Н), 7,91 (s, Ш), 7,72 (d, J = 1,2 Гц, Ш), 7,13 - 7,06 (m, 2Н), 4,85 - 4,72 (m, 4Н), 4,53 - 4,45 (m, Ш), 4,30 - 2,75 (m, ЮН), 2,34 (s, ЗН).
Результаты анализа методом ДСК для Формы II мономезилатной соли 6-(6-10 аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина, проведенного как описано выше, представлены на фигуре 7.
Результаты анализа методом ТГА для Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-15 а]пиразин-8-амина, проведенного как описано выше, представлены на фигуре 8.
Пример 10 - Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината
Форму I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -
20 ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината получали путем растворения 1,6
моль-экв. янтарной кислоты в ТГФ и последующего добавления полученного кислого
раствора 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -
ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина. Далее полученное вещество перемешивали при комнатной температуре с магнитной мешалкой в течение ночи.
25 Анализ методом XRPD для Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината проводили как описано выше, и в результате получали дифракционную кривую, представленную на фигуре 9, с пиками, приведенными ниже в таблице.
Полож.
Отн.
[°2-тета]
ИНТ. [%]
16,5
100
24,5
38,64
17,7
9,27
28,4
8,68
21,8
7,57
8,0
6,53
23,1
4,59
12,1
4,38
8,3
3,78
27,1
3,65
В одном из вариантов реализации Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината может характеризоваться пиками XRPD 16,5, 24,5, 17,7, 28,4 и 21,8. В другом варианте 5 реализации Форма I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината может характеризоваться пиками XRPD 16,5,24,5, 8,0 и 8,3.
В результате анализа методом ЯМР Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината, 10 проведенного как описано выше, был получен спектр ЯМР, представленный на фигуре 10.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 12,12 (s, 2Н), 9,48 (s, Ш), 8,59 (s, Ш), 8,48 (s, Ш), 8,12 (d, J = 1,1 Гц, Ш), 7,97 - 7,86 (ш, ЗН), 7,62 (d, J = 1,1 Гц, Ш), 7,01 - 6,94 (m, 2Н), 6,45 (s, 2Н), 4,55 (t, J = 6,5 Гц, 2Н), 4,46 (t, J = 6,1 Гц, 2Н), 3,49 - 3,38 (m, Ш), 3,13 (t, J = 4,9 15 Гц, 4Н), 2,40 (s, ЮН).
Результаты анализа методом ДСК для Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината, проведенного как описано выше, представлены на фигуре 11.
Результаты анализа методом ТГА для Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината, проведенного как описано выше, представлены на фигуре 12.
Процесс получения Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината также повторяли с использованием IP А, ацетона и 2-MeTHF в качестве растворителей.
Пример 11 - Форма II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-5 1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амииа сукцината
К свободному основанию 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина добавляли 10,0 части 2-пропанола, после чего осуществляли интенсивное встряхивание с образованием суспензии. Получали отдельный раствор янтарной кислоты (0,43 части, 1,6 моль-экв.) в 2-пропаноле (15
10 частей) при температуре окружающей среды, и добавляли его к указанной суспензии. Далее полученную суспензию встряхивали при комнатной температуре в течение примерно 1 дня. К указанной суспензии добавляли другой раствор янтарной кислоты (0,09 части, 0,3 моль-экв.) в 2-пропаноле (3 части), и полученную суспензию встряхивали при комнатной температуре в течение примерно двух дней. Получали
15 дополнительный раствор янтарной кислоты (0,27 части, 1,0 моль-экв.) в 2-пропаноле (8 частей) при комнатной температуре, добавляли его к указанной суспензии, и полученную суспензию встряхивали в течение примерно 2 дней. Далее температуру содержимого доводили до 40°С, и полученную суспензию встряхивали в течение примерно двух часов. Далее температуру содержимого обратно доводили до
20 комнатной, и осуществляли встряхивание в течение примерно 16 часов. Далее полученную суспензию фильтровали, опрыскивали 2-пропанолом (7,0 части) и сушили при 60°С.
Анализ методом XRPD для Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината проводили как 25 описано выше, и в результате получали дифракционную кривую, представленную на фигуре 13, с пиками, приведенными ниже в таблице.
Полож. [°2 тета]
Отн.
ИНТ. [%]
24,9821
100
16,3186
38,39
21,952
18,44
7,8958
17,62
7,5828
6,9
28,5998
6,52
11,3329
5,73
30,8568
5,48
28,0273
5,21
21,5026
4,73
В одном из вариантов реализации Форма II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината может характеризоваться пиками XRPD 25,0 (24,9821), 16,3 (16,3186), 22,0 (21,952), 7,9 5 (7,8958) и 7,6 (7,5828). В другом варианте реализации Форма II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината может характеризоваться пиками XRPD 25,0 (24,9821), 16,3 (16,3186), 7,9 (7,8958) и 7,6 (7,5828).
В результате анализа методом ЯМР для Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-10 (оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината, проведенного как описано выше, был получен ЯМР-спектр, представленный на фигуре 14.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 12,13 (s, 2Н), 9,48 (s, Ш), 8,58 (s, Ш), 8,47z (s, Ш), 8,12 (d, J = 1,1 Гц, Ш), 7,97 - 7,86 (m, ЗН), 7,62 (d, J = 1,1 Гц, Ш), 7,02 - 6,94 (m, 2Н), 6,45 15 (s, 2Н), 4,55 (t, J = 6,5 Гц, 2Н), 4,46 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,44 (р, J = 6,3 Гц, Ш), 3,17 - 3,10 (m, 4Н), 2,40 (s, ЮН), 1,02 (d, J = 6,1 Гц, 2Н).
Результаты анализа методом ДСК для Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината, 20 проведенного как описано выше, представлены на фигуре 15.
Результаты анализа методом ТГА для Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина сукцината, проведенного как описано выше, представлены на фигуре 16.
Активность Syk определяли с использованием KinEASE (Cisbio), 5 иммуноанализа с разрешенным по времени флуоресцентным резонансным переносом энергии (англ.: time-resolvedfluorescence resonance enery transfer, TR-FRET). В данном исследовании Syk катализирует фосфорилирование ХЬ665-меченного пептидного субстрата. С полученным фосфорилированным пептидом связывается конъюгированное с европием фосфотирозинспецифичное антитело. Образование
10 фосфорилированного пептида количественно оценивали посредством TR-FRET с использованием европия в качестве донора и XL665 в качестве акцептора в 2-этапном исследовании по конечным точкам. Вкратце, тестируемые соединения серийно разводили в ДМСО и помещали в белые несвязывающие 384-луночные планшеты малого объема Corning с использованием акустического распределителя жидкости
15 Echo 550 (Labcyte(r)). Фермент Syk и субстраты распределяли в планшеты для анализа с использованием Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). Стандартные 5 мкл реакционной смеси содержали 20 мкМ АТФ, 1 мкМ биотинилированный пептид, 0,015 HMf Syk в реакционном буфере (50 мМ Hepes, рН 7,0, 0,02% NaN3, 0,1% бычий сывороточный альбумин, 0,1 мМ ортованадат, 5 мМ MgCh, 1 мМ DTT, 0,025% NP-40). После
20 инкубирования в течение 30 минут при комнатной температуре, добавляли 5 мкл раствора для окончания и определения (1:200 раствора, меченного криптатом европия пептидного антитела для прекращения фосфорилирования и 125 нМ индикатора стрептавидин-ХЬ665 в 50 мМ буфера Hepes с рН 7,0 для детектирования, содержащего достаточное количество ЭДТА). Далее планшет дополнительно инкубировали в
25 течение 120 минут при комнатной температуре, и проводили его считывание с использованием многофункционального ридера Envision 2103 (PerkinElmer) с возбуждением/эмиссией/эмиссией FRET при 340 нм/615 нм/665 нм, соответственно. Интенсивность флуоресценции при длинах волн эмиссии 615 нм и 665 нм выражали в виде отношения (665 нм/615 нм). Процент ингибирования рассчитывали следующим
30 образом:
% ингибирования = 100 х (Отношение образец - Отношение о% ингибирования)/(Отношение
100% ингибирования _ Отношение 0% ингибирования),
где 0,1% ДМСО (0% ингибирования) служил в качестве отрицательного контроля, а 1 мкМ К252а (100% ингибирования) использовали в качестве положительного контроля. 5 Активность соединений согласно примерам 1 -7 представлена в следующей таблице, из которой видно, что указанные соединения являются ингибиторами Syk с ICso менее 50 нМ.
№ примера: название соединения
IC50 В
отн. Syk (нМ)
Пр.-1: 6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
6,2
Пр.-2: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГчГ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
13,5
Пр.-З: (К)-(4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанол
13,3
Пр.-4: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-5-метил-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
Пр.-5: 2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанол
12,2
Пр.-6: 2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)пиперазин-1 -ил)метил)пропан-1,3 -д иол
14,5
Пр.-7: 2-(5-((6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-
а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-
ил)фенокси)этанол
8,7
10 Пример 13: Исследование базофилов CD63 цельной крови в скрининговом
биологическом исследовании с высокой скоростью обработки (англ.: high-throughput biological screen, HTBS) в 384 лунках
Оценивали активность Syk в соотношении с пониженной активацией базофилов, измеренной по экспрессии CD63 в исследовании базофилов цельной крови 15 человека (25% крови). Активацию базофилов определяли в цельной крови человека с использованием набора Flow CASTt (Buhlmann Laboratories AG, Baselstrasse, Швейцария) согласно протоколу, предоставленному производителем, с небольшими
модификациями. Свежую цельную кровь в гепарине собирали и доставляли в тот же день (AllCells, Emeryville, Калифорния). Образцы цельной крови инкубировали либо с ДМСО (конечная концентрация 1%), либо с серийно разведенными в ДМСО соединениями в течение 60 минут при 37 °С. Базофилы активировали с использованием 5 моноклональных антител анти-FceRI и окрашивали aHTH-CD63-FITC и анти-ССЯЗ-РЕ в течение 20 минут при 37 °С (на лунку: 50 мкл цельной крови смешивали с 113 мкл стимулирующего буфера, 8,5 мкл моноклональных антител анти-FceRI, 8,5 мкл красителя для антител CCR3-PE/CD63-FITC). Клетки центрифугировали при 1000 х g в течение 18 минут, и удаляли 150 мкл/лунку надосадочной жидкости. Эритроциты
10 лизировали, и клетки фиксировали в 2 этапа лизиса: пеллеты клеток повторно суспендировали в 150 мкл/лунку IX буфера для лизиса, проводили инкубирование при комнатной температуре в течение 10 минут и собирали пеллеты клеток путем центрифугирования при 1200 об/мин в течение 5 минут. Клетки дважды промывали промывочным буфером 150 мкл/лунку и повторно суспендировали в конечном объеме
15 промывочного буфера 75 мкл/лунку либо для проводимого сразу же анализа методом поточной цитометрии, либо для инкубирования в течение ночи при 4 °С с последующим анализом методом проточной цитометрии. Дегрануляцию (активацию базофилов) определяли по экспрессии CD63 на поверхности CCR3-положительных клеток. Определяли процент CD63-положительных клеток в популяции выбранных
20 (gated) базофилов и нормализовали его по отношению к ДМСО (отрицательный контроль) и контрольному соединению (положительный контроль). Активность соединений согласно примерам 1-7 представлена в следующей таблице, из которой видно, что указанные соединения являются эффективными для уменьшения активации базофилов с ECso менее 200 нМ.
№ примера: название соединения
ECso в отн.
CD63 (нМ)
Пр.-1: 6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
Пр.-2: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГчГ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
Пр.-З: ^)-(4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанол
Пр. -4: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-5 -метил-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
157
Пр.-5: 2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанол
120
Пр.-6: 2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)пиперазин-1 -ил)метил)пропан-1,3 -д иол
128
Пр.-7: 2-(5-((6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-
а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-
ил)фенокси)этанол
167
Пример 14: Кинетическая растворимость
Оценивали кинетическую растворимость соединений в фосфатном буфере с рН 7,4. Подлежащие тестированию соединения растворяли в диметилсульфоксиде в концентрации 10 мМ. Исходные образцы разбавляли: 3 мкл в 297 мкл фосфатного 5 буфера с рН 7,4 (фосфатно-солевой буфер Дульбекко (Sigma-Aldrich D8662), общая молярность составила 0,149 М, а рН 7,43). Далее образцы инкубировали в течение 24 часов при 37 °С с перемешиванием, центрифугировали, отбирали аликвоту, и определяли в ней количество соединения относительно известной стандартной концентрации 0,1 мМ. Кинетическая растворимость соединения согласно примерам 1 -10 7 представлена в следующей таблице, откуда видно, что соединения имеют кинетическую растворимость при рН 7,4, превышающую 90 мкМ.
№ примера: название соединения
Растворимость при рН 7,4 (мкМ)
Пр.-1: 6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
Пр.-2: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГчГ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
Пр.-З: (К)-(4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанол
Пр.-4: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-5-метил-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
100
Пр.-5: 2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанол
Пр.-6: 2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)пиперазин-1 -ил)метил)пропан-1,3 -д иол
Пример 15: Исследование стабильности в гепатоцитах человека
Оценивали стабильность соединений в гепатоцитах человека в виде предполагаемого клиренса в гепатоцитах в л/ч/кг. Подлежащие тестированию соединения разбавляли до концентрации 200 мкМ (4 мкл исходного 10 мМ ДМСО в 196 мкл ACN:H20 (50:50). Пропранолол использовали в качестве положительного 5 контроля, а только буфер без гепатоцитов в качестве контроля 0%. Их дополнительно разбавляли: 4 мкл посредством 891 мкл буфера КНВ (№ по каталогу InVitroGRO Z99074) с получением дозируемого раствора 2Х. В каждую лунку 24-луночного планшета добавляли 250 мкл дозируемого раствора 2Х с 250 мкл клеток гепатоцитов (1 х 106 жизнеспособных клеток/мл на лунку) или КНВ для контрольных образцов с
10 получением конечной концентрации соединений 1 мкМ в процессе инкубирования. Конечная концентрация растворителя составляла 0,01% ДМСО и 0,25% ACN. Культуральный планшет помещали на качалку и инкубировали при 37 °С, 5% СО2. Образцы отбирали в моменты времени 0, 1, 3 и 6 часов. Потерю основного соединения определяли с использованием методов ЖХ-МС по стандартной кривой. Активность
15 соединений согласно примерам 1-7 представлена в следующей таблице, откуда видно, что клиренс в гепатоцитах был примерно 0,12 л/ч/кг или менее.
№ примера: названиие соединения
Клиренс в гепатоцитах (л/ч/кг)
Пр.-1: 6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
0,12
Пр.-2: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГчГ-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
0,055
Пр.-З: (К)-(4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанол
0,09
Пр.-4: 6-(6-аминопиразин-2-ил)-5-метил-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
0,08
Пр.-5: 2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанол
0,07
Пр.-6: 2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)пиперазин-1 -ил)метил)пропан-1,3 -д иол
0,08
Пр.-7: 2-(5-((6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-
а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-
ил)фенокси)этанол
0,05
Пример 16: Сравнение с известными ингибиторами Syk
Исследованиях согласно примерам 8-11 использовали для сравнения соединений, описанных в настоящем документе, с соединениями, известными в данной области техники. Данные по сравнению соединений согласно примерам 1-7 с равнее 5 описанными соединениями приведены в следующей таблице. Из указанных результатов очевидно, что соединения, описанные в настоящем документе, являются желаемыми ингибиторами Syk с усиленной активностью в отношении Syk и CD63 по сравнению с известными соединениями, улучшенной кинетической растворимостью (по меньшей мере примерно в 9 раз более растворимы) и клиренсом в гепатоцитах (по 10 меньшей мере примерно в 2 раза меньший клиренс). Таким образом, комбинация усиленной ингибирующей активности по отношению к Syk и CD63 с улучшенными кинетической растворимостью и клиренсом обеспечивает соединения, которые, как ожидается, являются эффективными для лечения заболеваний, описанных в настощем документе, с улучшенными фармакокинетическими свойствами.
Название соединения
IC50 В
отн.
Syk (нМ)
IC50 В
отн. CD63 (нМ)
Растворимость при рН 7,4 (мкМ)
Клиренс в гепатоцитах (единицы)
Пр.-1: 6-(6-амино-5-
метилпиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -
6,2
0,12
ил)фенил)имидазо[ 1,2-
а]пиразин-8-амин
Пр.-2: 6-(6-аминопиразин-2-
ил)-М-(4-(4-(оксетан-3-
ил)пиперазин-1 -
13,5
0,055
ил)фенил)имидазо[ 1,2-
а]пиразин-8-амин
Пр.-З: (R)-(4-(4-((6-(6-
аминопиразин-2-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-
13,3
0,09
ил)амино)фенил)морфолин-2-
ил)метанол
Пр.-4: 6-(6-аминопиразин-2-
ил)-5-метил-М-(4-(4-(оксетан-3-
ил)пиперазин-1 -
157
100
0,08
ил)фенил)имидазо[ 1,2-
а]пиразин-8-амин
Пр.-5: 2-(5-((6-(6-
аминопиразин-2-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -
12,2
120
0,07
ил)пиперазин-1 -
ил)фенокси)этанол
Пр.-б: 2-((4-(4-((6-(6-
аминопиразин-2-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-
14,5
128
0,08
ил)амино)фенил)пиперазин-1 -
ил)метил)пропан-1,3 -диол
Пр.-7: 2-(5-((6-(6-амино-5-
метилпиразин-2-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -
8,7
167
н/о
0,05
ил)пиперазин-1 -
ил)фенокси)этанол
Известные соединения:
6-(5 -аминопиридин-3 -ил)-1М-(4-морфолинофенил)имидазо[ 1,2-
101
0,68
а]пиразин-8-амин
6-(3 -аминофенил)-М-(3,4-
диметоксифенил)имидазо[ 1,2-
188
809
0,24
а]пиразин-8-амин
6-(5 -амино-6-метилпирид ин-3 -HJI)-N-(4-
морфолинофенил)имидазо[ 1,2-
250
0,80
а]пиразин-8-амин
6-(6-аминопиридин-3 -ил)-1М-(3,4-
диметоксифенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амин
734
0,90
В настоящем описании приводятся ссылки на различные патенты, патентные публикации и другие типы публикации (например, журнальные статьи). Содержание всех патентов, патентных заявок и публикаций, упомянутых в настоящем описании, 5 тем самым полностью включено посредством ссылки для всех целей.
R4"
Формула I
или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где:
R1 выбран из группы, состоящей из
где * означает атом углерода указанного фенильного кольца соединения
формулы I, к которому присоединен R1; R2 представляет собой Н или 2-гидроксиэтоксил; R3 представляет собой Н или метил; и R4 представляет собой Н или метил.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный
3. Соединение по п. 1 или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер,
смесь стереоизомеров или таутомер, где R1 представляет собой *
4. Соединение по п. 1 или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер,
смесь стереоизомеров или таутомер, где R1 представляет собой *
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль,
фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный
эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R1 представляет собой он
6. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R2 представляет собой 2-гидроксиэтоксил.
7. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R2 представляет собой Н.
8. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R3 представляет собой метил.
9. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R3 представляет собой Н.
10. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R4 представляет собой метил.
11. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически
приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R4 представляет собой Н.
12. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10 или 11, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R2 представляет собой Н и R4 представляет собой Н.
13. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10 или 11, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где R2 представляет собой Н и R4 представляет собой метил.
14. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8, 9, 10, 11, 12 или 13, выбранное из группы, состоящей из:
2-(5-((6-(6-амино-5-метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанола;
6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина;
2-((4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)пиперазин-1 -ил)метил)пропан-1,3 -д иола;
2-(5-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)фенокси)этанола;
^)-(4-(4-((6-(6-аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)фенил)морфолин-2-ил)метанола;
6-(6-аминопиразин-2-ил)-5-метил-М-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина; и
6-(6-амино-5 -метилпиразин-2-ил)-М-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-амина;
или их фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сокристалла, фармацевтически приемлемого сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сокристалл, фармацевтически приемлемый сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительного расстройства, аллергического расстройства, аутоиммунного заболевания и рака, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сокристалла, фармацевтически приемлемого сложного эфира, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 15.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из гематологического злокачественного новообразования и солидной опухоли.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой гематологическое злокачественное новообразование, выбранное из группы, состоящей из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза.
15.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, неходжкинской лимфомы, индолентной неходжкинской лимфомы, рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, фолликулярной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток маргинальной зоны, иммунобластной крупноклеточной лимфомы, лимфобластной лимфомы, лимфомы из В-клеток маргинальной зоны селезенки (+/- ворсинчатые лимфоциты), узловой лимфомы из клеток маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В-клетки), экстранодальной лимфомы из В-клеток маргинальной зоны типа лимфоидной ткани, связанного со слизистой оболочкой, кожной Т-клеточной лимфомы, экстранодальной Т-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза, В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, крупноклеточной В-клеточной лимфомы средостения, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, мелкоклеточной лимфомы с нерасщепленными ядрами, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, плазмацитомы, острого лимфоцитарного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, минимальной остаточной болезни, волосатоклеточного лейкоза, первичного миелофиброза, вторичного миелофиброза, хронического миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, миелопролиферативного заболевания и макроглобулинемии Вальденстрема.
20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой солидную опухоль, причем указанная солидная опухоль имеет происхождение из рака, выбранного из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака мочеполовой системы, рака мочевого пузыря, колоректального рака, рака толстой кишки, рака груди, рака предстательной железы, рака почки, гепатоцеллюлярного рака, рака щитовидной железы, рака желчного пузыря, рака
15.
легкого (например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого), рака яичника, рака шейки матки, рака желудочно-кишечного тракта, рака эндометрия, рака пищевода, рака головы и шеи, меланомы, нейроэндокринного рака, рака ЦНС, опухолей головного мозга (например, глиомы, анапластической олигодендроглиомы, мультиформной глиобластомы взрослых и анапластической астроцитомы взрослых), рака кости, саркомы мягких тканей, ретинобластом, нейробластом, перитонеальных выпотов, злокачественных плевральных выпотов, мезотелиом, опухолей Вильмса, трофобластных новообразований, гемангиоперицитом, сарком Капоши, миксоидной карциномы, круглоклеточной карциномы, плоскоклеточных карцином, плоскоклеточных карцином пищевода, карцином полости рта, рака коры надпочечников и опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон.
21. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки, миастении гравис, синдрома Гудпасчера, гломерулонефрита, кровоизлияния, кровоизлияния в легкие, атеросклероза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, односуставного (monoarticular) артрита, остеоартрита, подагрического артрита, спондилита, болезни Бехчета, аутоиммунного тиреоидита, синдрома Рейно, острого рассеянного энцефаломиелита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, аутоиммунной гемолитической анемии, отторжения трансплантата ткани, сверхострого отторжения трансплантированных органов, отторжения аллотрансплантата, заболевания трансплантат-против-хозяина, заболеваний, включающих диапедез лейкоцитов, болезненных состояний вследствие дискразии лейкоцитов и метастазирования, синдромов, связанных с переливанием гранулоцитов, цитокининдуцированной токсичности, склеродермии, васкулита, астмы, псориаза, хронического воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, некротизирующего энтероколита, синдрома раздраженного кишечника, дерматомиозита, болезни Аддисона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, диабета, сахарного диабета типа I, сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, грамположительного сепсиса и синдрома токсического шока, синдрома множественного повреждения органов после септицемии, травмы, гиповолемического шока, аллергического конъюнктивита,
весеннего конъюнктивита и офтальмопатии, связанной со щитовидной железой, эозинофильной гранулемы, экземы, хронического бронхита, острого респираторного дистресс-синдрома, аллергического ринита, насморка (coryza), сенной лихорадки, бронхиальной астмы, силикоза, саркоидоза легких, плеврита, альвеолита, эмфиземы, пневмонии, бактериальной пневмонии, бронхоэктаза и токсического действия кислорода на легкие, реперфузионного повреждения миокарда, головного мозга или конечностей, термической травмы, кистозного фиброза, келоидного образования или образования рубцовой ткани, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, повреждение головного или спинного мозга вследствие незначительной травмы, заболеваний, включающих диапедез лейкоцитов, острой гиперчувствительности, гиперчувствительности замедленного типа, крапивницы, пищевых аллергий, солнечного ожога кожи, воспалительного заболевания таза, уретрита, увеита, синусита, пневмонита, энцефалита, менингита, миокардита, нефрита, остеомиелита, миозита, гепатита, алкогольного гепатита, гастрита, энтерита, контактного дерматита, атопического дерматита, гингивита, аппендицита, панкреатита, холецистита, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и поликистозного заболевания почек.
22. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки, миастении гравис, ревматоидного артрита, острого рассеянного энцефаломиелита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, псориаза, аутоиммунной гемолитической анемии, астмы, язвенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, хронической обструктивной болезни легких.
23. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, хронической обструктивной болезни легких и системной красной волчанки.
24. Способ по любому из пп. 16-23, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
22.
25. Способ по любому из пп. 16-24, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл вводят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл вводят один раз в сутки перорально.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл вводят два раза в сутки перорально.
28. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, или фармацевтическая композиция по п. 15, для применения в терапии.
29. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, или фармацевтическая композиция по п. 15, для применения в способе по любому из пп. 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27.
30. Применение соединения по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния согласно любому из пп. 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27.
22.
31. Соединение по п. 1, фармацевтическая композиция по п. 15, способ по любому из пп. 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 или 27, соединение для применения по п. 28 или 29 или применение по п. 30, отличающиеся тем, что указанное соединение представляет собой 6-(6-аминопиразин-2-ил)-ГЧ-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл.
32. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 28 или 29, отличающееся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль или сокристалл представляет собой мезилатную соль или сокристалл.
33. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 28 или 29, отличающееся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль или сокристалл представляет собой сукцинатную соль или сокристалл.
22.
31.
01 1
PROTONJ
320
300 280 260 240 220
-200
-180 160
-140 120
-100
-80
-60
-40 ¦20
-20
fl (ppm)
PROTON 01
-400
13 12 11 10
7 6 5
fl (ppm)
-i -2
pROTONJ
LJUIIL
•650
-600 -S50 -500 -450 -400 ¦350 ¦300 •250 ¦200 150 100
so ¦о
-50
7 6 5
fi{ppm)
PROTON101
; -500
480
400
350
300
¦250
200
150
¦100
-so
.4 13 12 11 10 9
7 6 5
fl (ppm)
5-2-с
> з о ш о
115.40°С 3,633 Дж/г
122.3ГС
187.27°С 102,4 Дж/г
189.1ГС
20 40 60 80 100 120 140
Температура (°С)
160 180 200
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки:
201891553
Дата подачи: 22 декабря 2014 (22.12.2014) |Дата испрашиваемого приоритета: 23 декабря 2013 (23.12.2013) Название изобретения: Ингибиторы SYK
Заявитель: ДЖИЛИД САИЭНС, ИНК.
I I Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа) I I Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
МПК: C07D 487/04 (2006.01)
А61К 31/4985 (2006.01)
Л61Р 25/00 (2006.01)
СПК:
C07D 487/04 А61К 31/4985 А61Р 25/00
(2013-01) (2013-01) (2018-01)
Согласно Международной патентной классификации (МПК) или национальной классификации и МПК
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
C07D 487/04, А61К 31 /519, А61Р 25/00, А61К 31 /4985
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
US 8455493 В2 (MITCHELL SCOTT A et al.) 04.06.2013, реферат, кол. 1-2, 71-74, 131-132, п.п. 1, 8 формулы
US 8440667 В2 (MITCHELL SCOTT A et al.) 14.05.2013, реферат, кол. 1-2, 65-66, п.п. 1, 7 формулы
WO 2002/060492 Al (CYTOPIA PTY LTD) 08.08.2002, реферат, с. 43, 45, 52, п.п. 24, 28, 34 формулы
NATHALIE BOULOC et al. Structure-based design of imidazo[l,2-a]pyrazine derivatives as selective inhibitors of Aurora-A kinase in cells, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, pp. 5988-5993
1-5
1-5
1-5
1-5
I I последующие документы указаны в продолжении графы В I I данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов: А" документ, определяющий общий уровень техники "Е" более ранний документ, но опубликованный на дату
подачи евразийской заявки или после нее "О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета D" документ, приведенный в евразийской заявке
"T" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения "X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень.
взятый в отдельности
"Y" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории
" &" документ, являющийся патентом-аналогом
"L" документ, приведенный в ДРУГИХ целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
21 декабря 2018(21.12.2018)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., д. 30-1.Факс: (499) 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо:
В.В. Евстигнеев
Телефон № (499) 240-25-91
(19)
(19)
(19)
108
108
111
111
112
112
112
112
112
112
112
112
112
112
115
115
115
115
115
115
120
120
120
120
120
120
120
120
123
123
123
123
123
123
126
126
126
126
130
130
130
130
130
130
130
130
130
130
134
134
134
134
138
138
138
138
139
139
Биологические примеры
Пример 12: Биохимическое исследование Syk с высокой скоростью обработки
149
148
151
151
156
156
1/16
ФИГ. 1
Анализ Формы I мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом XRPD
1/16
ФИГ. 1
Анализ Формы I мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом XRPD
2/16
ФИГ. 2
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
2/16
ФИГ. 2
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
2/16
ФИГ. 2
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
2/16
ФИГ. 2
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
2/16
ФИГ. 2
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
2/16
ФИГ. 2
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
3/16
ФИГ. 3
3/16
ФИГ. 3
5/16
ФИГ. 5
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом XRPD
5/16
ФИГ. 5
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом XRPD
6/16
ФИГ. 6
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
6/16
ФИГ. 6
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ЯМР
7/16
ФИГ. 7
7/16
ФИГ. 7
8/16
ФИГ. 8
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ТГА
8/16
ФИГ. 8
Анализ Формы II мономезилатной соли 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина методом ТГА
ФИГ. 9
9/16
Анализ 6-(6-аминопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом XRPD
ФИГ. 9
9/16
Анализ 6-(6-аминопиразин-2-ил)-1Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом XRPD
10/16
ФИГ. 10
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
10/16
ФИГ. 10
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
10/16
ФИГ. 10
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
10/16
ФИГ. 10
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
11/16
ФИГ. 11
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
11/16
ФИГ. 11
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
12/16
ФИГ. 12
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ТГА
12/16
ФИГ. 12
Анализ Формы I 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ТГА
13/16
ФИГ. 13
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом XRPD
13/16
ФИГ. 13
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом XRPD
14/16
ФИГ. 14
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
14/16
ФИГ. 14
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
14/16
ФИГ. 14
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
14/16
ФИГ. 14
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ЯМР
15/16
ФИГ. 15
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
15/16
ФИГ. 15
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
15/16
ФИГ. 15
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
15/16
ФИГ. 15
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
15/16
ФИГ. 15
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
15/16
ФИГ. 15
Анализ Формы II 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ДСК
16/16
ФИГ. 16
Анализ Формы II для 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ТГА
16/16
ФИГ. 16
Анализ Формы II для 6-(6-аминопиразин-2-ил)-]Ч-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина сукцината методом ТГА
|
