(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к аморфному апремиласту формулы I, (S)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диону, в частности к способам получения аморфного апремиласта из сольвата апремиласта с тетрагидрофураном, их характеристике и применению в фармацевтической композиции.
Евразийское (21) 201891525 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.11.30
(22) Дата подачи заявки 2016.12.22
(51) Int. Cl.
C07D 209/48 (2006.01) A61K31/4035 (2006.01) A61P11/00 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО АПРЕМИЛАСТА
(31) PV 2016-5
(32) 2016.01.06
(33) CZ
(86) PCT/CZ2016/000132
(87) WO 2017/118447 2017.07.13
(71) Заявитель: ЗЕНТИВА, К.С. (CZ)
(72) Изобретатель:
Обадалова Ива, Даммер Ондрей, Крейцик Лукас, Легнерт Петр, Клук Анна, Пецек Даниэль (CZ)
(74) Представитель:
Харин А.В., Котов И.О., Буре Н.Н., Стойко Г.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к аморфному апремиласту формулы I, (8)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метил-сульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндо-лин-1,3-диону, в частности к способам получения аморфного апремиласта из сольвата апремиласта с тетрагидрофураном, их характеристике и применению в фармацевтической композиции.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО АПРЕМИЛАСТА ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к аморфному апремиласту формулы I, (S)-2-[1-(3-3TOKCH-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил] -4-ацетиламиноизоиндолин-1,3 -диону,
(I)
в частности, к способам получения аморфного апремиласта из сольвата апремиласта с тетрагидрофураном, их характеристике и применению в фармацевтической композиции.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Апремиласт является новым ингибитором фосфодиэстеразы ФДЭ-4, то есть представителем группы лекарственных средств, которая ранее пыталась утвердить себя главным образом при лечении хронического обструктивного заболевания легких. Апремиласт вызывает ингибирование противовоспалительных цитокинов и хемокинов (TNF-a, IL-23, CXCL9 или CXCL10). В отличие от биологических веществ, оказывающих нейтрализующее действие на уже экспрессированные противовоспалительные факторы, апремиласт непосредственно препятствует продуцированию лейкотриена ЛТБ4, индуцибельных NO-синтаз (iNOS) или металлопротеиназ (ММП). Он представляет собой новую малую молекулу для перорального введения.
Апремиласт в оптически чистой форме был впервые раскрыт в заявке на патент WO2003080049 с помощью методов *Н, 13С-ЯМР и хиральной ВЭЖХ. Эксперимент, проведенный в соответствии с примером, включенным в настоящую заявку, обеспечивал форму В апремиласта. Эта форма описана с применением порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) и термических способов в следующей заявке на патент WO2009120167, в которой раскрыты формы от А до G, а также аморфная форма. В указанной заявке формы А, В и F описаны как чистые полиморфные формы апремиласта, формы С, D, Е и G как сольваты апремиласта (форма С - толуол, форма D - дихлорметан, форма Е - ацетонитрил, форма G - этилацетат). В заявке на патент WO2009120167 форма С представлена в виде толуольного сольвата, который содержит 3 моль-эквивалента толуола на один моль апремиласта. Воспроизведение формы С обеспечило форму,
которая соответствует образцу формы С из заявки на патент WO2009120167 с ее порошковой рентгеновской дифрактограммой, но с применением термических способов и ^-ЯМР было установлено, что содержание толуола составляет 0,5 моль-эквивалента. Поэтому, согласно выводам авторов изобретения, соединение представляет собой толуольный гемисольват апремиласта.
В заявке на патент WO2009120167 форма D представлена в виде дихлорметанового сольвата, который содержит 2,5 моль-эквивалента дихлорметана на 1 моль апремиласта. Воспроизведение формы D обеспечило форму, которая соответствует образцу формы D из заявки на патент WO2009120167 с ее порошковой рентгеновской дифрактограммой, но с применением термических способов и ^-ЯМР было установлено, что содержание дихлорметана составляет 1 моль-эквивалент. Таким образом, согласно выводам авторов изобретения, соединение представляет собой дихлорметановый сольват апремиласта в молярном соотношении 1:1.
В заявке на патент WO2009120167 форма Е представлена в виде ацетонитрильного сольвата, а форма G представлена в виде этилацетатного сольвата. Оба этих сольвата характеризуются в заявке на патент с помощью порошковой рентгеновской дифрактограммы и графиков термических способов.
В описании заявки на патент WO2009120167 отмечено, что также была получена другая форма, форма Н, но другие более подробные данные отсутствуют.
В заявке на патент PV 2015-277 раскрыта кристаллическая форма 1-1 апремиласта в виде тетрагидрофуранового сольвата апремиласта. Заявка включает характеристику этой формы с помощью XRPD и термических способов, а также получение этой формы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Апремиласт представляет собой вещество, которое очень плохо растворяется в воде. Таким образом, основные усилия направлены на поиск формы, которая была бы как можно лучше растворима в воде, и таким образом, демонстрировала бы самую высокую биодоступность лекарственного средства в организме. Аморфный апремиласт представляет собой именно такую форму.
Целью настоящего изобретения являются способы получения аморфного апремиласта из кристаллической формы 1-1 апремиласта. Аморфный апремиласт может быть получен из кристаллической формы I-1 несколькими способами, например, сушкой в вакуумной сушилке, осаждением или сушкой распылением. Аморфную форму апремиласта, полученную таким образом, преимущественно применяют в фармацевтической композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам получения аморфного апремиласта из кристаллической формы 1-1 (ТГФ (тетрагидрофурановый) сольват апремиласта) формулы II и его применению в фармацевтической композиции.
(П)
Кристаллическая форма 1-1 апремиласта имеет простой способ получения, высокую степень кристалличности и способность к глубокой очистке, что делает ее пригодной для применения при получении высокочистого апремиласта. Для получения аморфной формы апремиласта из кристаллической формы I-1 можно применять несколько способов получения.
Аморфную форму апремиласта можно получить путем сушки кристаллической формы 1-1 апремиласта в вакууме. Для сушки температуры в диапазоне от 60 до 100 °С и вакуум в диапазоне от 1 до 50 кПа могут применяться в течение по меньшей мере 5 часов. В идеальном случае сушку проводят при температуре 80 °С и вакууме 10 кПа в течение от 20 до 30 часов.
Полученная таким образом аморфная форма апремиласта демонстрирует температуру стеклования от 71 до 74 °С (ДСК - Дифференциальная сканирующая калориметрия).
Другим способом получения аморфного апремиласта из кристаллической формы 1-1 является сушка распылением. Удаление растворителя с применением сушки распылением осуществляли с помощью лабораторной распылительной сушилки BUCHI В290. Поток газа-носителя 40 м7ч, температура на входе 120 °С, температура на выходе 55 °С, режим дозирования раствора 20 %, аспиратор 85%, температура петлевого дозатора
0°С.
С помощью анализа ДСК определили, что температура стеклования аморфного апремиласта, полученного сушкой распылением, составила от 73 до 77 °С.
Вероятно, самым значимым способом получения аморфного апремиласта из кристаллической формы 1-1 апремиласта является осаждение раствора апремиласта в антирастворителе.
Температура стеклования аморфной формы апремиласта, полученного с применением осаждения в антирастворителе, определенная с применением анализа ДСК, составила от 76 до 80 °С.
Получение аморфной формы из кристаллической формы 1-1 апремиласта с применением осаждения в антирастворителе включает следующие стадии:
а) растворение и/или диспергирование апремиласта в растворителе;
б) добавление раствора апремиласта в антирастворитель;
в) удаление растворителей из смеси со стадии б).
Для растворения формы I-1 апремиласта на стадии а) обычно могут применяться R-ОН спирты, R-CO-R кетоны, R-COOR сложные эфиры или их смеси, в то время как заместитель R может представлять собой С1-С4 углеродную цепь. Ацетон может быть эффективно применен в качестве очень хорошего растворителя. Такое растворение может происходить при любой температуре, но предпочтительно при температуре от 20 до 25 °С.
Стадия б), добавление раствора апремиласта в антирастворитель, требует интенсивного перемешивания и температурного диапазона предпочтительно от -5 до 10 °С. Можно использовать объемное соотношение растворителей (растворитель со стадии а) к антирастворителю со стадии б)), составляющее от 1:5 до 1:30, однако предпочтительно соотношение составляет от 1:10 до 1:20.
В качестве антирастворителя на стадии б) можно применять органические растворители, в которых апремиласт плохо растворим, например, R-O-R эфиры (где заместитель R может представлять собой С2-С5 углеродную цепь), углеводороды (например, пентан, гептан) или воду. Вода может быть эффективно применена в качестве очень хорошего антирастворителя для получения аморфного апремиласта.
Удаление растворителей на стадии в) и выделение аморфного апремиласта может быть осуществлено путем фильтрации, центрифугирования или выпаривания растворителей.
Полученный аморфный апремиласт можно сушить в стандартных условиях, например, в обычной вакуумной сушилке. Аморфный апремиласт является физически и химически стабильным, то есть он не изменяет свою твердую форму, и химически не разлагается каким бы то ни было образом.
Аморфная форма апремиласта также была подтверждена с помощью порошковой рентгеновской дифракции (фиг. 1), в которой был зарегистрирован классический аморфный гало.
Преимущество применения кристаллической формы 1-1 апремиласта в качестве промежуточного продукта заключается в возможности глубокой очистки этой формы. Эта
форма хорошо кристаллизуется, примеси из апремиласта в значительной степени удаляются. Когда неочищенную форму 1-1 получали из реакции, то её химическая чистота составляла 96,12 % (ВЭЖХ), после проведения одной кристаллизации химическая чистота, определенная методом ВЭЖХ, увеличивалась до 99,29 %. Это неожиданно также оказывает значительное влияние на оптическую чистоту, которая увеличивается с первоначального значения 99,05 % до 100 % (ВЭЖХ) в течение одной перекристаллизации формы 1-1 из тетрагидрофурана. Способ получения аморфной формы апремиласта из кристаллической формы 1-1 не оказывает никакого влияния на химическую или оптическую чистоту продукта. Таким образом, химическая и оптическая чистота конечного продукта (аморфного апремиласта) соответствует химической и оптической чистоте вводимого вещества (кристаллическая форма 1-1 апремиласта).
Аморфную форму апремиласта, полученную способом в соответствии с настоящим изобретением, можно применять для получения фармацевтических композиций, особенно твердых лекарственных форм, например, таблеток. Такие фармацевтические смеси могут содержать по меньшей мере один эксципиент из группы наполнителей (например, лактозу), связующих веществ (например, микрокристаллическую целлюлозу), разрыхлителей (например, натриевую соль кроскармеллозы), смазывающих веществ (например, стеарат магния), поверхностно-активных веществ и т.д. Эти таблетки могут быть покрыты обычными покрывающими веществами, например, поливиниловым спиртом или полиэтиленгликолем.
Для того чтобы проверить гипотезу, получали таблетки, содержащие ТГФ сольват апремиласта и его аморфную форму. Для ТГФ сольвата применяли метод влажного гранулирования с последующей сушкой в псевдоожиженном слое, аморфный апремиласт обрабатывали способом прямого смешивания, после чего получали таблетки. Примеры указанных композиций и описание производственных способов включены в экспериментальную часть. Последующий анализ подтвердил, что полиморфного изменения активного фармацевтического ингредиента (АФИ) не происходило, и во время осуществления способа была сохранена химическая чистота обеих форм АФИ.
Термин "лабораторная температура" относится, в тексте ниже и выше, к диапазону температур от 22 до 26 °С.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1: Порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфной формы апремиласта Фиг. 2: График ДСК аморфной формы апремиласта, полученной сушкой в вакуумной сушилке
Фиг. 3: График ДСК аморфной формы апремиласта, полученной сушкой распылением
Фиг. 4: График ДСК аморфной формы апремиласта, полученной осаждением в антирастворителе
Фиг. 5: Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы I-1 Фиг. 6: График ДСК кристаллической формы 1-1
Изобретение более подробно объясняется примерами осуществления, представленными ниже. Эти примеры, которые иллюстрируют усовершенствование способа в соответствии с настоящим изобретением, имеют только иллюстративный характер и ни в каком отношении не ограничивают объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Для получения апремиласта применяли способ, раскрытый в заявке на патент WO2003080049. Пример 1
Получение формы 1-1 апремиласта
Апремиласт (100 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 0,4 мл тетрагидрофурана в условиях умеренного нагревания с обратным холодильником (от 60 до 75 °С). Прозрачный раствор оставляли медленно охлаждаться до лабораторной температуры и затем помещали в холодильник или морозильную камеру для кристаллизации. Полученные кристаллы отсасывали и сушили в вакуумной сушилке при 40 °С в течение 6 часов. Получали 80 мг кристаллической формы 1-1 апремиласта в молярном соотношении апремиласт:тетрагидрофуран равном 2:1 ^Н-ЯМР) при химической чистоте 99,97 % (ВЭЖХ), оптической чистоте 100 % (ВЭЖХ). С помощью спектров *Н и 13С ЯМР подтверждали структуру апремиласта. С помощью порошковой рентгеновской дифракто граммы и графика ДСК подтверждали кристаллическую форму 1-1.
*Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16): 5 1,32 (t, J = 6,9 Гц, ЗН); 1,76 (m, 2Н, ТГФ); 2,19 (s, ЗН); 3,02 (s, ЗН); 3,60 (m, 2Н, ТГФ); 3,73 (s, ЗН); 4,02 (qua, J = 7,0 Гц, 2Н); 4,14 (dd, J = 14,3 Гц, J = 4,5 Гц, Ш); 4,34 (dd, J = 14,3 Гц, J = 10,5 Гц, Ш); 5,78 (dd, J = 10,4 Гц, J = 4,2 Гц, Ш); 6,96 (m, 2Н); 7,07 (m, Ш); 7,57 (m, J = 7,4 Гц, Ш); 7,79 (t, J = 7,9 Гц, Ш); 8,44 (d, J = 8,4 Гц, Ш); 9,71 (s, Ш).
Пример 2.
Получение аморфной формы апремиласта путем сушки в вакуумной сушилке Кристаллическую форму 1-1 апремиласта (10 г) с химической чистотой 99,97 % (ВЭЖХ) и оптической чистотой 100 % (ВЭЖХ) сушили в вакуумной сушилке при
температуре 80 °C и давлении 10 кПа в течение 24 часов. Продукт (9,9 г) идентифицировали с применением XRPD как аморфную форму, и с помощью ДСК подтверждали температуру стеклования аморфного вещества 71,5 °С (фиг. 2). Химическую, а также оптическую чистоту проверяли с помощью ВЭЖХ.
Пример 3.
Получение аморфной формы апремиласта путем сушки распылением 10 г кристаллической формы 1-1 апремиласта вводили в круглодонную колбу со шлифом объемом 250 мл. Это количество растворяли в 200 мл ацетона при перемешивании на магнитной мешалке при 25 °С. Раствор перемешивали в течение 20 минут и после чего растворитель выпаривали с помощью распылительной сушилки BUCHI В290. Таким образом получали 9,8 г продукта. Порошковой рентгеновской дифрактограммой подтверждали аморфную форму, температура стеклования составила 75,3 °С (ДСК, фиг. 3). Химическую (99,97 %), а также оптическую (100 %) чистоту проверяли с помощью ВЭЖХ.
Пример 4.
Получение аморфной формы апремиласта путем осаждения
Апремиласт (форма 1-1, 10 г) с химической чистотой 99,97 % (ВЭЖХ) растворяли при лабораторной температуре в 20 мл ацетона. Прозрачный раствор перемешивали приблизительно 15 минут, а затем непрерывно добавляли по каплям к 250 мл ледяной воды (0 °С) в течение 5 минут. Во время добавления реакционную смесь интенсивно перемешивали. После добавления всего раствора апремиласта, реакционную смесь перемешивали еще 3 часа при 0 °С. Полученную твердую фракцию фильтровали и сушили в вакуумной сушилке при температуре 40 °С и давлении 10 кПа в течение ночи. Получали 8,7 г аморфной формы апремиласта с температурой стеклования 77,2 °С (ДСК, фиг. 4). Аморфную форму дополнительно проверяли с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Химическую, а также оптическую чистоту проверяли с помощью ВЭЖХ.
Пример 5.
Получение аморфной формы апремиласта путем осаждения
Кристаллическую форму 1-1 апремиласта (10 г) растворяли в 30 мл ацетона при лабораторной температуре. Прозрачный раствор перемешивали приблизительно 15 минут при лабораторной температуре и затем непрерывно добавляли по каплям к 300 мл ледяной воды (0 °С) в течение 5 минут. Во время добавления реакционную смесь интенсивно
перемешивали. После добавления всего раствора апремиласта реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0 °С. Полученную твердую фракцию фильтровали и сушили в вакуумной сушилке при температуре 40 °С и давлении 10 кПа в течение ночи. Получали 8,1 г аморфной формы апремиласта с температурой стеклования 78,9 °С (ДСК). Аморфную форму проверяли с помощью XRPD. Химическую (99,97 %), а также оптическую (100 %) чистоту проверяли с помощью ВЭЖХ.
Пример 6.
Таблетка, содержащая 30 мг апремиласта (ТГФ сольвата), полученная методом влажной грануляции
Композиция таблетки представлена в таблице 1.
Моногидрат лактозы (28 мас.%), микрокристаллическую целлюлозу (10 мас.%), натриевую соль кроскармеллозы (6,6 мас.%), ТГФ сольват апремиласта (9,8 мас.%) и поливинилпирролидон (2 мас.%) гомогенизировали в грануляторе и одновременно смачивали очищенной водой. Сразу же после стадии гранулирования полученный гранулят сушили в устройстве для грануляции в псевдоожиженном слое при температуре сушки 60 °С. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 0,8 мм. Остальные фракции вспомогательных веществ смешивали с гранулятом: моногидрат лактозы (28 мас.%), микрокристаллическую целлюлозу (8 мас.%), натриевую соль кроскармеллозы (6,6 мас.%) и стеарат магния (1 мас.%). Таблетки формовали из полученного таблеточного вещества.
Пример 7.
Таблетка, содержащая 30 мг апремиласта в аморфной форме, полученная способом прямого смешивания
Композиция таблетки представлена в таблице 2.
Таблица №. 2:
Композиция
Содержание веществ в одной таблетке (мг)
Процентное содержание компонентов (%)
Аморфный апремиласт
30,0
9,8
Моногидрат лактозы
171,0
56,1
Микрокристаллическая целлюлоза
97,9
32,1
Натриевая соль кроскармеллозы
1,0
Стеарат магния
3,0
1,0
Всего
305,0
100,0
Перед получением таблеток апремиласт в аморфной форме просеивали через сито с размером ячеек 125 мкм. В просеянный апремиласт добавляли следующие вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и натриевую соль кроскармеллозы. Указанные ингредиенты гомогенизировали в течение 15 мин. На следующей стадии к смеси добавляли стеарат магния и смесь дополнительно гомогенизировали в течение 3 мин. Таблетки формовали из полученного таблеточного вещества.
Перечень аналитических способов
Параметры измерения XRPD: Дифракто граммы получали с использованием рентгеновского дифрактометра X'PERT PRO MPD PANalytical, используемое излучение CuKa (X = 0,1542 нм (1,542 А)), напряжение возбуждения: 45 кВ, анодный ток: 40 мА, диапазон измерений: 2 - 40° 29, приращение: 0,02° 29, измерение проводили на плоском порошкообразном образце, который наносили на пластину Si. Для установки программируемых щелей расходимости для первичного оптического оборудования с облученной областью образца 10 мм применяли щель Соллера с 0,02 рад и антидиффузионную щель Ул°. Для установки вторичного оптического оборудования
применяли детектор X'Celerator с максимальным открытием слота для обнаружения, щель Соллера 0,02 рад и антидиффузионную щель 5,0 мм.
Графики дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) получали с помощью устройства Discovery DSC компании ТА Instruments. Загрузка образца в стандартные тигли А1 (40 мкл) составляла от 3 до 5 мг, а скорость нагрева составляла 5 °С/мин. Используемая температурная программа состояла из стабилизации в течение 1 мин при температуре 0 °С, а затем нагревания до 250 °С при скорости нагрева 5 °С/мин (Амплитуда составила 0,8 °С и период равный 60 с). В качестве газа-носителя применяли 5,0 N2 при скорости потока 50 мл/мин.
Химическую чистоту измеряли с применением жидкостной хроматографии (ВЭЖХ):
Прибор: Waters Acquity UPLC, PDA
Подготовка образца: Растворить 15,0 мг испытуемого образца в 25,0 мл 50% ацетонитрила
Колонка: - размер: 1 = 0,10 м, ср = 2,1 мм
- стационарная фаза: Acquity HSS С18 SB, частицы 1,7 мкм
- температура колонки: 45 °С. Подвижная фаза: А: 10 мМ (NH4)H2P04 при рН 3,0
В: ацетонитрил Градиентное элюирование:
Время (мин)
Скорость потока (мл/мин)
% А
0,4
0,4
0,4
0,4
Обнаружение: спектрофотометрическое 230 нм Вводимый объем: 0,5 мкл Температура образца: 15 °С Концентрация образца: 0,6 мг/мл
Оптическую чистоту измеряли с применением жидкостной хроматографии (ВЭЖХ):
Прибор: Waters Alliance HPLC, PDA
Подготовка образца: Растворить 25,0 мг испытуемого образца в 25,0 смеси гексан:тетрагидрофуран 80:20 (об./об.)
Колонка: - размер: 1 = 0,25 м, ср = 4,6 мм
- стационарная фаза: Chiralpak AZ-H, частицы 5,0 мкм
- температура колонки: 40 °С. Подвижная фаза: А: гексан
В:этанол
Изократическое элюирование: А:В 50:50
Скорость потока: 1 мл/мин
Обнаружение: спектрофотометрическое 230 нм
Вводимый объем: 12 мкл
Температура образца: 15 °С
Концентрация образца: 1,0 мг/мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения аморфного апремиласта из кристаллической формы 1-1 апремиласта формулы II
(II).
2. Способ получения аморфного апремиласта по п. 1, отличающийся тем, что он включает процесс осаждения, или вакуумной сушки, или сушки распылением.
3. Способ получения аморфного апремиласта по п. 2, отличающийся тем, что он включает осаждение в антирастворителе.
4. Способ получения аморфного апремиласта по п. 3, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
а) растворение и/или диспергирование апремиласта в растворителе;
б) добавление раствора апремиласта в антирастворитель;
в) удаление растворителя из смеси со стадии б).
5. Способ получения аморфного апремиласта по п. 4, отличающийся тем, что для растворения апремиласта на стадии а) растворитель выбирают из группы R-OH спиртов, R-CO-R кетонов, R-COOR сложных эфиров или их смеси, где заместитель R может представлять собой С1-С4 углеродную цепь, предпочтительно метанол, ацетон или этилацетат.
6. Способ получения аморфного апремиласта по п. 4, отличающийся тем, что антирастворитель, применяемый на стадии б), представляет собой R-0-R эфир, где R может представлять собой С2-С5 углеродную цепь, алифатический углеводород, например, пентан, гептан, или воду, предпочтительно воду.
7. Способ получения аморфного апремиласта по п. 4, отличающийся тем, что растворитель для апремиласта и антирастворитель применяют во взаимном объемном соотношении от 1:5 до 1:30, предпочтительно от 1:10 до 1:20.
8. Способ получения аморфного апремиласта по п. 4, отличающийся тем, что для удаления растворителя на стадии в) применяют фильтрацию, центрифугирование или выпаривание растворителей.
5.
9. Способ получения аморфного апремиласта по п. 2, отличающийся тем, что он включает сушку в вакууме при давлении в диапазоне от 1 до 50 кПа и при температуре от 60 до 100 °С в течение по меньшей мере 5 часов.
10. Способ получения аморфного апремиласта по п. 2, отличающийся тем, что он включает удаление растворителя путем сушки распылением.
11. Способ получения аморфного апремиласта по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что апремиласт получают с химической чистотой выше 99,80 % по данным ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
12. Способ получения аморфного апремиласта по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что апремиласт получают с оптической чистотой выше 99,90 % по данным ВЭЖХ.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфную форму апремиласта, полученного по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы лактозы, микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли кроскармеллозы, стеарата магния, где фармацевтическая композиция предпочтительно выполнена в форме таблетки.
14. Способ получения фармацевтической композиции по п. 13, отличающийся тем, что он включает процесс гранулирования.
13.
I/пр. е.
2000
1000
'I I I i I I I
I I I i I I i I I
i i I I i i I I i
I I i I I I i I I
10 20
Позиция/2-тета
н РЭ
и о н о с
" о ю о ч
н ю
и о н о с
" о ю о ч
и о н о
" о ю о ч
S К
ю о
8000
I/пр. е.
6000 4000 2000 0
Т I I I I I I 1 1 I I I 1 1 I I I 1 I 1 1111-I I I I I-I-I I I I 1-г-
10 20
Позиция/2-тета
Фиг. 6
PerkinElmer Thermal Analysis
о и к с
Температура = 88,4 °С
я и о
о н о
" о ю о ч
1,345 20
60 80 100 120 140 160 180 200 220
Температура (°С)
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
(19)
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
(19)
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
(19)
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
(19)
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
(19)
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
PCT/CZ2016/000132 2 WO 2017/118447
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
PCT/CZ2016/000132 4 WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132 5 WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132 6 WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132 7 WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132 8 WO 2017/118447
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
PCT/CZ2016/000132 10 WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132 11 WO 2017/118447
WO 2017/118447
PCT/CZ2016/000132
PCT/CZ2016/000132 2 WO 2017/118447
WO 2017/118447
Фиг. 1
PCT/CZ2016/000132
250
WO 2017/118447
Фиг. 1
PCT/CZ2016/000132
250
WO 2017/118447
Фиг. 1
PCT/CZ2016/000132
250
WO 2017/118447
Фиг. 1
PCT/CZ2016/000132
250
WO 2017/118447
Фиг. 1
PCT/CZ2016/000132
250
WO 2017/118447
Фиг. 3
PCT/CZ2016/000132
WO 2017/118447
Фиг. 5
PCT/CZ2016/000132
WO 2017/118447
Фиг. 5
PCT/CZ2016/000132
WO 2017/118447
Фиг. 5
PCT/CZ2016/000132
WO 2017/118447
Фиг. 5
PCT/CZ2016/000132
WO 2017/118447
Фиг. 5
PCT/CZ2016/000132
