[RU]

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где все переменные являются таковыми, как определено в данном описании. Эти соединения представляют собой селективные ROCK ингибиторы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения сердечно-сосудистых, гладкой мускулатуры, онкологических, невропатологических, аутоиммунных, фиброзных и/или воспалительных заболеваний с их применением.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где все переменные являются таковыми, как определено в данном описании. Эти соединения представляют собой селективные ROCK ингибиторы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения сердечно-сосудистых, гладкой мускулатуры, онкологических, невропатологических, аутоиммунных, фиброзных и/или воспалительных заболеваний с их применением.

---

Евразийское (21) 201891501 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2014.01.17
(51) IntCl C07D 237/32 (2006.01) ' C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01)
C07D 413/12 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01)
C07D 513/04 (2006.01)
A61K 31/502 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01)
A61K 31/422 (2006.01)
A61K 31/428 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/497 (2006.01)
A61K 31/4985 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P11/06 (2006.01) A61P15/10 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01)
(54) ФТАЛАЗИНОНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ROCK
(31) 61/754,007
(32) 2013.01.18
(33) US
(62) 201790202; 2014.01.17
(71) Заявитель: БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72) Изобретатель:
Гланц Питер В., Цзоу Янь, Кван Мими Л., Ладзиата Владимир (US)
(74) Представитель:
Гизатуллина Е.М., Угрюмов В.М., Строкова О.В., Глухарёва А.О. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где все переменные являются таковыми, как определено в данном описании. Эти соединения представляют собой селективные ROCK ингибиторы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения сердечно-сосудистых, гладкой мускулатуры, онкологических, невропатологических, аутоиммунных, фиброзных и/или воспалительных заболеваний с их применением.
ФТАЛАЗИНОНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ROCK
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится, в общем, к новым соединениям фталазинона и изохинолинона и их аналогам, которые являются ингибиторами Rho-киназ, композициям, содержащим их, и способам их применения, например, для лечения или профилактики расстройств, связанных с аберрантной активностью Rho-киназы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Pvho-киназа (ROCK) является членом семейства серин-треониновых протеинкиназ. ROCK существует в двух изоформах, ROCK1 и ROCK2 (Ishizaki, Т. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK была идентифицирована в качестве эффекторной молекулы RhoA, небольшого ГТФ-связывающего белка (G-белка), который играет ключевую роль в сложных путях сигнальной системы клетки. ROCK и RhoA повсеместно экспрессируются в тканях. Сигнальный путь RhoA/ROCK включен в ряд клеточных функций, таких как формирование АСТРлГ(r) (белок мышечных волокон), клеточная адгезия, миграция клеток и цитокинез (Riento, К. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 4:446-456 (2003)). Он также непосредственно участвует в регуляции сокращения гладких мышц (Somlyo, А.Р., Nature, 389:908-911 (1997)). В результате активации его рецептора, активируется RhoA, и, в свою очередь, активирует ROCK. Активированная ROCK фосфорилирует миозин-связывающую субъединицу фосфатазы легких цепей миозина, которая ингибирует активность фосфатазы и приводит к сокращению. Сокращение гладкой мускулатуры в сосудистой системе повышает кровяное давление, что приводит к гипертензии.
Существует немало фактов в литературе о том, что сигнальный путь Rho A/ROCK играет важную роль в передаче сигналов, инициированной некоторыми вазоактивными факторами, например, ангиотензином II (Yamakawa, Т. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), уротензином II (Sauzeau, V. et al., Ore. Res., 88:1102-1104 (2001)), эндотелином-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), серотонином (Shimokawa, H, Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), норэпинефрином (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol, 279:H1228-H1238 (2000)) и фактором роста тромбоцитов (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Многие из этих факторов участвуют в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Дополнительные исследования в литературе, использующие известные ингибиторы ROCK фазудил (Asano, Т. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) или Y
27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)) также иллюстрируют эту связь между ROCK и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например, было показано, что экспрессия и активность ROCK повышается у спонтанно гипертензивных крыс, предполагая связь с развитием гипертонии у этих животных (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). Было показано, что ингибитор ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) существенно снижает артериальное давление в трех моделях гипертонии у крыс, в том числе на моделях у спонтанно гипертензивных крыс, ренально гипертензивных крыс и у крыс с соль-индуцированной (ацетат дезоксикортизона) гипертензией, вместе с тем оказывая лишь незначительное влияние на кровяное давление у контрольных крыс. Это подтверждает связь между ROCK и гипертонией. Другие исследования свидетельствуют о связи между ROCK и атеросклерозом. Например, перенос генов доминантно-негативной формы ROCK подавлял образование неоинтимы после повреждения баллона в бедренных артериях свиньи (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 278:H1744-H1750 (2000)). В аналогичной модели ингибитор ROCK Y-27632 также подавлял образование неоинтимы у крыс (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). На модели IL-1 бета-индуцированного коронарного стеноза у свиньи было показано, что длительное применение ингибитора ROCK фазудила постепенно уменьшает коронарный стеноз, а также способствует регрессии коронарного стенозирующего ремоделирования (Shimokawa, Н. et al., Cardiovascular Res. ,51:169-177 (2001)).
Дополнительные исследования показывают, что ингибитор ROCK был бы полезен при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний. Например, было показано, что в модели инсульта у крыс фазудил уменьшает и размер инфаркта, и неврологический дефицит (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). Было показано, что ингибитор ROCK Y-27632 снижает гипертрофию желудочка, фиброз и функции в модели застойной сердечной недостаточности у крыс линии Dahl, чувствительных к солевой диете (Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757-767 (2002)).
Другие исследования на животных или клинические исследования связывают ROCK с дополнительными заболеваниями, включая коронарный вазоспазм (Shimokawa, Н. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), спазм сосудов головного мозга (Sato, М. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), ишемию/реперфузионное повреждение (Yada, Т. et al., J. Am. Coll. Cardiol, 45:599-607 (2005)), легочную гипертензию (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), стенокардию (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol, 39:319
327 (2002)), заболевание почек (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol, 455:169-174 (2002)) и эректильную дисфункцию (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)). В другом исследовании было продемонстрировано, что ингибирование сигнального пути RhoA/ROCK позволяет формировать множество конкурирующих ламеллиподий, что нарушает продуктивную миграцию моноцитов (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). Также сообщалось, что низкомолекулярные ингибиторы Rho-киназы способны ингибировать опосредованный МСР-1 хемотаксис in vitro (Iijima, Н., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Вследствие зависимости миграции иммунных клеток от сигнального пути RhoA/ROCK можно было бы ожидать, что ингибирование Rho-киназы также должно принести пользу при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, псориаз и воспалительное заболевание кишечника.
Вышеуказанные исследования свидетельствуют о связи между ROCK и сердечнососудистыми заболеваниями, включая гипертонию, атеросклероз, рестеноз, инсульт, сердечную недостаточность, коронарный вазоспазм, церебральный вазоспазм, ишемию/реперфузионное повреждение, легочную гипертензию и стенокардию, а также заболевание почек и эректильную дисфункцию. Принимая во внимание доказанное воздействие ROCK на гладкие мышцы, ингибиторы ROCK также могут применяться при других заболеваниях, связанных с гиперреактивностью гладкой мускулатуры, включая астму и глаукому (Shimokawa, Н. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol, 25:1767-1775 (2005)). Кроме того, Rho-киназа была указана в качестве мишени лекарственного средства для лечения других различных заболеваний, включая воспаление верхних дыхательных путей и гиперчувствительность (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), рак (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), фиброзные заболевания (Jiang, С. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), а также неврологические расстройства, такие как травмы спинного мозга, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсульт и невропатическая боль (Mueller, В.К. et al., Nat. Rev. Drug Disc, 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol, 180:126-134 (2006)). Сохраняется нереализованная медицинская потребность в новых лекарственных препаратах для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В 2012 обновлялись статистические данные по заболеваниям сердечно-сосудистой системы и инсульту Американской ассоциации кардиологов (Circulation, 125:е2-е220 (2012)), сообщалось, что сердечно-сосудистые заболевания являются причиной 32,8% от всех смертей в США, ишемическая болезнь сердца вызывает ~ 1 из 6 смертей в целом в США.
Усугубляя эти цифры, было установлено, что ~ 33,5% от взрослого населения США являлось гипертониками, и было подсчитано, что в 2010 году ~ 6,6 млн взрослых американцев будут иметь сердечную недостаточность. Поэтому, несмотря на количество лекарственных препаратов, доступных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов, CVD остаются для многих пациентов недостаточно контролируемыми или резистентными к современным лекарственным средствам.
Хотя существует множество сообщений о ингибиторах ROCK в стадии исследования (см, например, патенты США 2012/0122842 Al, US 2010/0041645 Al, US 2008/0161297 Al, и Ни, Е. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)), фазудил является единственным ингибитором ROCK на рынке в настоящее время. Лекарственная форма для внутривенного введения одобрена в Японии для лечения церебрального вазоспазма. Сохраняется потребность в новых терапевтических средствах, включая ингибиторы ROCK, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, рака, неврологических заболеваний, почечных заболеваний, фиброзных заболеваний, бронхиальной астмы, эректильной дисфункции и глаукомы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новым соединениям фталазинона и изохинолинона, их аналогам, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые полезны в качестве селективных ингибиторов Rho киназы. Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для изготовления соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и, по меньшей мере, одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Соединения по изобретению могут быть использованы при лечении и/или профилактике состояний, связанных с аберрантной активностью ROCK. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в терапии. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, связанного с аберрантной активностью ROCK.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения сердечнососудистого или связанного с ним заболевания, способу, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению, как описано выше. Примеры таких заболеваний, которые можно лечить, включают, например, гипертонию, атеросклероз, рестеноз, инсульт, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, заболевание периферических артерий, коронарный вазоспазм, спазм сосудов головного мозга, ишемию/реперфузионное повреждение, легочную гипертензию, стенокардию, эректильную дисфункцию и заболевание почек.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с повышенной реактивностью гладкой мускулатуры, включая астму, эректильную дисфункцию и глаукому, способу, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению, как описано выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных, по меньшей мере, частично, Rho-киназой, включая фиброзные заболевания, онкологию, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, множественный рассеянный склероз, инсульт, невропатическую боль, ревматоидный артрит, псориаз и воспалительное заболевание кишечника, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению, как описано выше.
В еще дополнительных аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные соединения, способам получения вышеуказанных соединений и промежуточных продуктов, используемых в этих способах.
Соединения по изобретению могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению, или в комбинации с одним или более, предпочтительно, от одного до двух, другим веществом(веществами). Эти и другие признаки изобретения будут изложены в развернутом виде, как продолжение раскрытия.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: М выбран из N и CR10;
L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)-, -NR6C(0)- и -NR6-;
R1 выбран из NR5R5, Сз-ю карбоцикла и от 4- до 15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci-4 алкокси, См алкилтио, См галоалкила, -ОН, -СШОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)2, -C02H, -CH2C02H, -C02(Ci-4 алкил), -CO(Ci-4 алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -OCH2C02H, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHC02(Ci-4 алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci-4 алкокси, Ci-4 алкилтио, Ci-4 галоалкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)2, -C02H, -CH2C02H, -C02(Ci-4 алкил), -CO(Ci-4 алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -OCH2C02H, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHC02(Ci-4 алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4
R9;
R4, в каждом случае, независимо выбран из Н, ОН, NH2, CH2NH2, Ci-4 галоалкила, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)2, См алкокси, СН2ОН, CH20(Ci-4
алкил), СН2СО2Н, CH2C02(Ci-4 алкил), См алкила, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, С 1.4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n- 4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(CM алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(CM
алкил)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-SO2NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)20H, -S02NH(CH2)20(Ci.4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла,
содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где
указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила,
-(СН2)п-С(0)С1-4алкила, -(СН2)п-С(0)карбоцикла, -(СН2)п-С(0)гетероцикла, -(СН2)П
-C(0)NRaRa, -(СН2)п-С(0)0-алкила, -(СН2)п-С(0)0-карбоцикла,
-(СН2)п-С(0)0-гетероцикла, -(СН2)п-802алкила, -(СН2)п-802карбоцикла,
-(СН2)п-802гетероцикла, -(CH2)n-S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы, R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, CO(Ci-4 алкил), C02H, C02(Ci-4 алкил), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пкарбоцикла, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)nNRaRa, -(CR10R10)n-4-10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; R10 выбран из Н и С1-4 алкила;
Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-C1.4 алкилен-С02(См алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02Rc и CONFER0; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, ОН, галогена, С 1.4 алкила, С1-4 алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Ci-4 алкил)2, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-C1.4 алкилен-0(См алкил), -CONH-C1.4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)2, -CONH-C1.4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С 1.4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc; Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)2, Ci-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2; при условии, что
H2N
1) когда L представляет собой NHC(O), R1 является иным, чем
, где X представляет собой N или замещенный
или незамещенный атом углерода;
2) когда L представляет собой NR6, R1 представляет собой гетероцикл, замещенный 1-4 R7.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: М представляет собой CR10;
L выбран из -CR4R4C(0)-, -0С(0)- и -NR6C(0)-;
R1 выбран из NR5R5, Сз-ю карбоцикла и от 4- до 15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R3, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, См алкокси; R4 представляет собой Н;
R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и 4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7; в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, -NR8R8, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)П- гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н и Ci-4 алкила;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси; R10 выбран из Н и Ci-4 алкила;
п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; и р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (I) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (II):
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: М выбран из N и CR10;
R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они
присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)20H, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, C(0)Ci-4 алкила, С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n C(0)NRaRa, С(0)0-алкила, С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; R10 выбран из Н и С1-4 алкила;
Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-C1.4 алкилен-С02(С1-4 алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02RC и CONHRc; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Ci-4 алкил)г, C0(Ci-4 алкил), C0(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-C1-4 алкилен-0(См алкил), -CONH-C1.4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)г, -CONH-C1.4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С1-4 алкилен-0-Р(0)(0Н)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc, и CONHRc;
Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)г, С1-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р, в каждом случае, независимо выбран из О, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (I) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (II) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R5 выбран из Н, С1-4 алкила, -(СН2)п-Сз-ю карбоцикла, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-4-10-членного гетероцикла, выбранного из
^ NTN и (R)l-3-где указанные алкил, циклоалкил, ар ил замещены 1-4 R7; и другие переменные являются такими, как определено в Формуле (II) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (II) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
R , в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, галогена, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, CN, ОН, СТз, -(CH2)n-C02H, -(CH2)"-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)"-NR8R8, -CH2NH2, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(Ci-4 алкил), -NHC(0)N(Ci-4 алкил)2, -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4 алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла, -NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(CH2)n-карбоцикла и -(CH2)n- гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, С(0)Сь4алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла,
S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы, R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-C1.4 алкилен-С02(С1-4 алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02RC и CONHRc; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Ci-4 алкил)г, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-C1.4 алкилен-0(См алкил), -CONH-C1.4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)г, -CONH-C1.4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С1-4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd; и
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)г, С1-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (II) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (III):
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: М выбран из N и CR10;
R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла,
содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где
указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, С(0)Сь4алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла,
S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; и р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (I) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: L представляет собой -NR6-;
R1 представляет собой гетероарил, замещенный 1-4 R7;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, CN, ОН, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (I) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: L представляет собой -NR6-;
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R1 выбран из NR5R5, Сз-ю карбоцикла и от 5- до 10-членного гетероцикла, где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и Ci-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, CN, ОН, СТз, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла,
содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где
указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С(0)Сь4алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, алкенил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С 1.4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (I) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (IV), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R , в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С 1.4 алкила, С 1.4
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла,
содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где
указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, C(0)Ci-4 алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы, R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-C1.4 алкилен-С02(См алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02Rc и CONFIRc; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Ci-4 алкил)2, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), С02(С1-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-C1.4 алкилен-0(См алкил), -CONH-CM алкилeH-N(C 1.4 алкил)2, -CONH-C1.4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С1-4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd; и
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)2, Ci-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (IV) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (IV), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: R1 представляет собой NR5R5;
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, CN, ОН, СРз, -(СН2)п-С02Н, -(CH2)n-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(Ci-4 алкил), -NHC(0)N(Ci-4 алкил)2, -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CH2CONH2, -(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N,
NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4
R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, C(0)Ci-4 алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БСЪгетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; и
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С 1.4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; и другие переменные являются такими, как определено в Формуле (IV) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: М выбран из N и CR10;
L выбран из С1-2 алкилена, замещенного 1-2 R4, где один или оба атома углерода и группы, присоединенные к ним, замещены О, NR6 и С(О);
R1 выбран из NR5R5, С3-10 карбоцикла и от 4- до 15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио, Ci-4 галоалкила, -ОН, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)г, -CO2H, -CH2CO2H, -C02(Ci-4 алкил), -CO(Ci-4 алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -OCH2CO2H, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHC02(Ci-4 алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио, С1-4 галоалкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)2, -CO2H, -CH2CO2H, -C02(Ci-4 алкил), -CO(Ci-4 алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -OCH2CO2H, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHC02(Ci-4 алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где
указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4
R9;
R4, в каждом случае, независимо выбран из Н, ОН, NH2, CH2NH2, С1-4 галоалкила, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)2, См алкокси, СН2ОН, СН20(См алкил), СН2СО2Н, CH2C02(Ci-4 алкил), См алкила, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, См алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)N- 4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, См алкила, См
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(СН2)п-С02(См алкил), -(CH2)N-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(CM алкил),
-МТС02(СН2)зО(См алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(CM
алкил)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(CM алкил),
-SO2NH2, -S02NH(CM алкил), -S02N(CM алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(CM
алкил), -(CH2)N-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла,
содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где
указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, См алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила,
-(СН2)п-С(0)Смалкила, -(СН2)п-С(0)карбоцикла, -(СН2)п-С(0)гетероцикла, -(СН2)П
-C(0)NRARA, -(СН2)п-С(0)0-алкила, -(СН2)п-С(0)0-карбоцикла,
-(СН2)п-С(0)0-гетероцикла, -(СН2)п-802алкила, -(СН2)П БОгкарбоцикла,
-(СН2)п-802гетероцикла, -(CH2)n-S02NRARA, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы, R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, См алкила, См алкокси, СН2ОН, СО(См алкил), С02Н, С02(См алкил), -(CH2)NNRARA, -(CH2)NCONRARA, -0(СН2)пкарбоцикла, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)NNRARA, -(CR10R10)N
4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл
замещены 0-4 Rb;
R10 выбран из Н и Ci-4 алкила;
Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-Ci-4 алкилен-С02(См алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02Rc и CONHRc; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, ОН, галогена, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, OCF3, NH2, N02, N(Ci-4 алкил)2, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-0(См алкил), -CONH-C1-4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С 1.4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc; Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)2, Ci-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2; при условии, что
(1) когда L представляет собой NHC(O), R1
является иным, чем
, где X представляет собой N или замещенный
или незамещенный атом углерода;
(2) когда L представляет собой NH, R1 является иным, чем
или
О (V)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)-, -NR6C(0)- и -NR6-;
R1 выбран из NR5R5, Сз-ю карбоцикла и от 4- до 15-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R2, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci-4 алкокси, С\Л алкилтио, Ci-4 галоалкила, -ОН, -СШОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)2, -C02H, -CH2C02H, -C02(Ci-4 алкил), -CO(Ci-4 алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -OCH2C02H, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHC02(Ci-4 алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, С1-4 алкокси, См алкилтио, См галоалкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(CM алкил), -N(CM алкил)2, -C02H, -CH2C02H, -С02(См алкил), -СО(См алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(CM алкил)2, -ОСН2С02Н, -NHCO(CM алкил), -NHC02(CM алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4
R9;
R4, в каждом случае, независимо выбран из Н, ОН, NH2, CH2NH2, См галоалкила, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(Ci-4 алкил), -N(CM алкил)2, См алкокси, СН2ОН, CH20(Ci-4 алкил), CH2C02H, СН2С02(См алкил), См алкила, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, См алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)N- 4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 15-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, N02, галогена, См алкила, См
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(СН2)п-С02(См алкил), -(CH2)N-NR8R8, -NHCO(CM
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(CM алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(CM алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)N-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла,
содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где
указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, См алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила,
-(СН2)п-С(0)Смалкила, -(СН2)п-С(0)карбоцикла, -(СН2)п-С(0)гетероцикла, -(СН2)П
-C(0)NRARA, -(СН2)п-С(0)0-алкила, -(СН2)п-С(0)0-карбоцикла,
-(СН2)п-С(0)0-гетероцикла, -(СН2)П-802алкила, -(СН2)П БОгкарбоцикла,
-(СН2)п-802гетероцикла, -(CH2)n-S02NRARA, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы, R и R взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С 1.4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, CO(Ci-4 алкил), C02H, C02(Ci-4 алкил), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пкарбоцикла, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)nNRaRa, -(CR10R10)n-4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb;
Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-C1.4 алкилен-С02(С1-4 алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02RC и CONHRc; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, ОН, галогена, С 1.4 алкила, С1-4 алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Ci-4 алкил)г, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-0(См алкил), -CONH-Ci-4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)г, -CONH-Ci-4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С 1.4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc; Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)г, С1-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2; при условии, что
(1) когда L представляет собой NHC(O), R1
является иным, чем
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они
присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, C(0)Ci-4 алкила, С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-C1-4 алкилен-С02(С1-4 алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02RC и CONHRc; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Ci-4 алкил)г, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-0(См алкил), -CONH-Ci-4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)г, -CONH-Ci-4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С1-4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)г, С1-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (VI) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R5 выбран из Н, С1-4 алкила, -(СН2)п-Сз-ю карбоцикла, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-4-10 членного гетероцикла, выбранного из
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (VI) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
R , в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, галогена, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, CN, ОН, СТз, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -CH2NH2,
-NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(Ci-4 алкил), -NHC(0)N(Ci-4 алкил)2, -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4 алкил), -(CH2)N-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла, -NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, С(0)Сь4алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRARA, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRARA, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы, R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, Ci-4 алкила, См алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)NNRARA, -(CH2)NCONRARA, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRARA, -(CR10R10)N- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 RB; RA, в каждом случае, независимо выбран из Н, См алкила, -(СН2)пОН, СО(См алкил), COCF3, С02(См алкил), -CONH2, -CONH-Ci-4 алкилен-С02(См алкил), См алкилен-С02(См алкил), RC, C02RC и CONHRC; в качестве альтернативы, RA и RA взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 RB; RB, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, См алкила, См алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(CM алкил)2, СО(См алкил), СО(См галоалкил), С02(См алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-0(См алкил), -CONH-CM алкилен-ГчГ(См алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -Ci-4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -RC, CORC, C02RC и CONHRC;
RC, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(CM алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 RD; и
RD, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(CM алкил), N(Ci-4 алкил)2, Ci-4 алкокси и -NHCO(CM алкил) и гетероцикла, содержащего
атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (VI) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (VII):
4R5
О (VII)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, C(0)Ci-4 алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; и р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (V) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: L представляет собой -NR6-;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, CN, ОН, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (V) выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (V) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: L представляет собой -NR6-; и
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (V) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (VIII):
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R1 выбран из NR5R5, Сз-ю карбоцикла и от 5- до 10-членного гетероцикла, где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7; R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и Ci-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4
алкокси, CN, ОН, СТз, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, С2-4 алкенила, C(0)Ci-4 алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, алкенил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С 1.4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (V) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где:
R , в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С 1.4 алкила, С 1.4
алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4
алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил),
-NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4
алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci-4 алкил),
-S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4
алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла,
-NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла,
содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где
указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, С(0)Сь4алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
в качестве альтернативы, R8 и R8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 0-4 R9; и
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С 1.4 алкила, Ci-4 алкокси, СН2ОН, C02H, C02(Ci-4 алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-C1.4 алкилен-С02(С1-4 алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02RC и CONHRc; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, OCF3, NH2, NO2, N(Ci-4 алкил)2, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-0(См алкил), -CONH-Ci-4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С1-4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc;
Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd; и
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)2, С1-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
другие переменные являются такими, как определено в Формуле (VIII) выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где: R1 представляет собой NR5R5;
R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, CN, ОН, СРз, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(Ci-4 алкил), -NHC(0)N(Ci-4 алкил)2, -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2,
-S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CH2CONH2, -(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4
R9;
R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, С(0)Сь4алкила,
С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила,
С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, 802карбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; и
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С 1.4 алкила, См алкокси, СН2ОН, С02Н, С02(См алкил), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; и другие переменные являются такими, как определено в Формуле (VIII) выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III) и (IV), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где М представляет собой N или CR10; L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 выбран из NR5R5, С3-10 карбоцикла и от 4- до 12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 выбран из NR5R5, С3-10 карбоцикла и от 4- до 12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(0)- и -NR6-; R1 представляет собой от 4- до 12-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p и замещенных 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (IV), (V), и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(0)- или NR6-;
R1 выбран из S , N и N^v^
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L представляет собой -NR6C(0)-; R1 представляет собой Сз-ю карбоцикл, замещенный 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(0)-; R1 представляет собой Сз-б циклоалкил, замещенный 1-4 R7, или ар ил, замещенный 1-4 R7; R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, галогена, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, CN, ОН, СРз, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)30(Ci.4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4 алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(Ci-4 алкил), -NHC(0)N(Ci-4 алкил)2, -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил) 2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -C0N(Ci-4 алкил)2, -CH2CONH2, -(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(CH2)n-гетероцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (IV), (V) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -NR6C(0)-; R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил, каждый замещенный 1-4 R7; R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, галогена, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)30(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4 алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NH2,
-NHC(0)NH(Ci-4 алкил), -NHC(0)N(Ci-4 алкил)2, -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил) 2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CH2CONH2, -(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 представляет собой NR5R5; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1 -4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 представляет собой NR5R5; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(СН2)п-Сз-ю карбоцикла, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-4-10 членного гетероцикла, выбранного из
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 представляет собой NR5R5; R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1 -4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанный гетероцикл замещен 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 представляет собой NR5R5; R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
R , в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, галогена, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, CN, ОН, СРз, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci-4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)30(Ci.4 алкил), -NHC02(CH2)2OH, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci-4 алкил)2, -NHC02CH2C02H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(Ci-4 алкил), -NHC(0)N(Ci-4 алкил)2, -NHS02(Ci-4 алкил), -S02NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)2OH, -S02NH(CH2)20(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -C0N(Ci-4 алкил)2, -CH2CONH2, -(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(CH2)n-гетероцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4
гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из
-CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 выбран из N "
-дим- KJCT* 4
1-4
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 выбран из NR5R5, Сз-ю карбоцикла и от 4- до 12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7; в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, замещенного 1-4 R7.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где L выбран из -CR4R4C(0)-, -ОС(О)- и -NR6C(0)-; R1 выбран из Сз-ю карбоцикла и от 4- до 12-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p; где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла, замещенного 1-4 R7, и -(CR6R6)n-4-10 членного гетероцикла, выбранного из
в качестве альтернативы, R5 и R5 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, выбранного из
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы перечня соединений, представленных в качестве примеров в настоящей заявке.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 < 10 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 < 1 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 < 0.1 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 < 0.05 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения ROCK IC50 < 0.01 мкМ.
П. ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции,
содержащей, по меньшей мере, одно из соединений по настоящему изобретению, или его
стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель, и,
по меньшей мере, одно из соединений по настоящему изобретению, или его
стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к
фармацевтической композиции, содержащей: фармацевтически приемлемый носитель и
терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений по
настоящему изобретению, или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически
приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному продукту для получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое вещество(вещества).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики состояния, связанного с аберрантной активностью ROCK, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений по настоящему изобретению, или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически
приемлемой соли или сольвата. Использованный здесь термин "пациент" включает все виды млекопитающих.
Использованные здесь термины "лечение" или "терапия" охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает: (а) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку его развития; и/или (Ь) облегчение болезненного состояния, то есть регрессию болезненного состояния. Использованные здесь термины "профилактика" или "предупреждение" охватывают профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для превентивной терапии на основании факторов, которые, как известно, увеличивают риск возникновения клинического болезненного состояния по сравнению с населением в целом. "Профилактические" терапии можно разделить на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение пациента, у которого еще не обнаруживается клиническое болезненное состояние, тогда как вторичная профилактика определяется как предотвращение повторного возникновения такого же или подобного клинического болезненного состояния. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического вещества(веществ) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его сущности или существенных признаков. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, упомянутых здесь. Понятно, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть приняты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Следует также иметь в виду, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления предусмотрен для объединения с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
П. ХИМИЯ
Во всей спецификации и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или наименование охватывают все их стерео и оптические изомеры и рацематы, где соответственно такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Многие геометрические изомеры по двойным связям С=С, по двойным связям C=N, кольцевым системам и тому подобное также могут присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры предусматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены посредством разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и промежуточных продуктов, разработанных здесь, рассматриваются как часть настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов, они могут быть разделены обычными способами, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота может быть превращена в соль; соль может быть преобразована в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых водородные атомы переносятся в другие части молекул, и, следовательно, химические связи между атомами молекул, перегруппировываются. Следует понимать, что все таутомерные формы, постольку поскольку они могут существовать, включены в изобретение. Термин "стереоизомер" относится к изомерам идентичного строения, которые отличаются по расположению атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин "энантиомер" относится к одной из пары молекул, которые являются зеркальным отображением друг друга и которые не совмещаются. Термин "диастереомер" относится к стереоизомерам, которые не являются
зеркальным отображением. Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных видов, где композиция лишена оптической активности.
Символы "R" и "S" представляют собой конфигурацию заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода. Изомерные показатели "R" и "S" используются, как описано в данном документе, для обозначения атомной конфигурации(ий) по отношению к исходной молекуле и предназначены для использования, как определено в литературе (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)). Термин "хиральный" относится к структурной характеристике молекулы, что делает невозможным наложение ее на ее зеркальное отражение. Термин "гомохиральный" относится к состоянию энантиомерной чистоты. Термин "оптическая активность" относится к степени, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света.
Используемый здесь термин "алкил" или "алкилен" предназначен для включения групп как разветвленных, так и неразветвленных цепей насыщенных алифатических углеводородов, имеющих определенное количество атомов углерода. Например, термин "от Ci до Сю алкил" или "Сыо алкил" (или алкилен), предназначен для включения Ci, Сг, Сз, Са, CS, Сб, Ci, Се, Сэ и Сю алкильных групп. Дополнительно, например, "от Ci до Сб алкил" или "Ci-Сб алкил" обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, по меньшей мере, так, что один атом водорода является замещенным другой химической группой. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me), этил (Et), пропил {e.g., n-пропил и изопропил), бутил {e.g., n-бутил, изобутил, ^-бутил) и пентил (e.g., n-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин "Со алкил" или "Со алкилен", он предназначен для обозначения простой связи.
Термин "алкенил" или "алкенилен" предназначен для включения углеводородных цепей или прямой, или разветвленной конфигурации, имеющих указанное число атомов углерода и одну или более, предпочтительно, от одной до двух углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, "от С2 до Сб алкенил" или "С2-6 алкенил" (или алкенилен) предназначен для включения Сг, Сз, С4, С5, и Сб алкенильных групп. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-З-пентенил
"Алкинил" или "алкинилен" предназначен для включения углеводородных цепей или прямой, или разветвленной конфигурации и имеющих одну или более, предпочтительно, от одной до трех углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, "от С 2 до Сб алкинил" или "С2-6 алкинил" (или алкинилен), предназначен для включения Сг, Сз, С4, С5 и Сб алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится -О-алкильной группе. Термин "от Ci до Сб алкокси" или "Ci-б алкокси" (или алкилокси) предназначен для включения Ci, С2, Сз, С4, С5, и Сб алкокси групп. Пример алкокси групп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (e.g., н-пропокси и изопропокси) и дареда-бутокси. Аналогично, "алкилтио" или "тиоалкокси", представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через серный мостик, например, метил-S- и этил-S-.
"Гало" или "галоген" включает фтор (F), хлор (С1), бром (Вг) и иод (I). "Галоалкил" предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами галогенов. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлороэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлоропропил. Примеры галоалкила также включают "фторалкил", который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора.
"Галоалкокси" или "галоалкилокси" представляет галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, термин "от Ci до Сб галоалкокси" или "Ci-б галоалкокси", предназначен для включения Ci, С2, Сз, С4, С5, и Сб галоалкокси группы. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, "галоалкилтио" или "тиогалоалкокси" представляет собой галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, трифторметил-S-, пентафторэтил-S-.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, включая моно-, би-или полициклические кольцевые системы. Термин "от Сз до С7 циклоалкил" или "С3-7
циклоалкил" предназначен для включения Сз, С4, С5, Сб, и С7 циклоалкильных групп. Пример циклоалкильных групп включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение "циклоалкил".
Используемые в данном описании термины "карбоцикл" или "карбоциклический остаток" означают любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8 -, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0] бицикл ононан, [4.4.0] бицикл одекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, связанные мостиком кольца также включены в определение карбоцикла (например, [2,2,2] бицикл ооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используется термин "карбоцикл", имеется в виду, что он включает в себя "арил". Связанное мостиком кольцо встречается, когда один или более атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительные мостики представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединяется мостиком, заместители, перечисленные для кольца, могут также присутствовать на мостике.
Используемый в данном описании термин " бицикл ический карбоцикл" или "бициклическая карбоциклическая группа" предназначен для обозначения стабильной 9-или 10-членной карбоциклической кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Эта бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена его боковой группой при любом атоме углерода, что приводит в
результате к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена по любому атому углерода, если полученное соединение является стабильным. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
"Арил" группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные составляющие хорошо известны и описаны, например, в Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). Термин "от Сб до Сю арил" или "Сб-ю арил" относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, "арил", "от Сб до Сю арил" или "Сб-ю арил" или "ароматический остаток" может быть незамещен или замещен от 1 до 5 группами, предпочтительно, от 1 до 3 группами, ОН, ОСНз, CI, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=0)CH3, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, CH3, CH2CH3, C02H и C02CH3. Термин "бензил", как используется в данном описании, относится к метальной группе, в которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу, где указанная фенильная группа необязательно может быть замещена от 1 до 5 группами, предпочтительно, от 1 до 3 группами ОН, ОСН3, CI, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=0)CH3, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, CH3, CH2CH3, C02H и C02CH3.
Использованный здесь термин "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" означает устойчивое 3-, 4-, 5-, 6- или 7- членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14- членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (то есть, N-Ю и S(0)p, где р имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть, N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено его боковой группой при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию устойчивой структуры. Гетероциклические кольца, описанные в данном документе, могут быть замещены на атоме углерода или азота, если
полученное соединение устойчиво. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизированным. Предпочтительным является, когда общее число S и О атомов в гетероцикле превышает 1, при том, что эти гетероатомы не являются смежными относительно друг друга. Предпочтительно, общее число S и О атомов в гетероцикле составляет не более чем 1. Когда используется термин "гетероцикл", предполагается, что он включает гетероарил.
Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аЯ-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-\,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-й]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1//-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, ХИНОЛИНИЛ, 4//-ХИНОЛИЗИНИЛ, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6//-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены соединения, имеющие конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, выше приведенные гетероциклы.
Примеры от 5- до 10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил,
пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил,
морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил,
тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, \Н-
индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил,
бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил,
бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил,
тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры от 5- до 6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены соединения, имеющие конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, выше приведенные гетероциклы.
Использованный в настоящем документе термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" предназначен для обозначения стабильной 9-или 10-членной гетероциклической кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена боковой группой посредством любого гетероатома или атома углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Бициклическая гетероциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена на атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Является предпочтительным, что, когда общее число атомов S и О
в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не являются смежными друг с другом.
Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и О в гетероцикле было не более 1.
Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой, но не
ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил,
изоиндолил, индолинил, Ш-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-
дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
В данном контексте термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" предназначен для обозначения стабильных моноциклических и полициклических ароматических углеводородов, которые включают, по меньшей мере, один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (i.e., N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если он определен). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (i.e., N-Ю и S(0)p, где р имеет значения 0, 1 или 2).
Мостиковые кольца также включены в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (i.e., С, О, N или S) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, перечисленные для этого кольца, также могут присутствовать на мостике. Термин "противоион" используется для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, Бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.
Когда пунктирное кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
Используемый здесь термин "замещенный" означает, что, по меньшей мере, один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохраняются нормальные валентности и что замещение приводит к получению устойчивого соединения. Когда заместитель представляет собой кето (то есть, =0), тогда на атоме замещаются 2 водорода. Кето заместители не присутствуют на ароматических фрагментах. Когда говорят, что кольцевая система (например, кабоциклическая или гетероциклическая) является замещенной карбонильной группой или двойной связью, имеется в виду, что карбонильная группа или двойная связь является частью (то есть, находится в пределах) кольца. Кольцевые двойные связи, так как использовано здесь, представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
В тех случаях, когда присутствуют атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в N-оксиды посредством обработки окисляющим средством (например, м-ХПБК и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, показанные и заявленные атомы азота, как здесь предусматривается, охватывают как представленный азот, так и его производное N-оксид (N^0).
Когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте или Формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в любом другом случае. Так, например, если группа, как показано, является замещенной 03 R группами, то указанная группа необязательно может быть замещена вплоть до трех R группами, и R в каждом случае выбирается независимо от определения R. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям.
Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Фраза "фармацевтически приемлемый" используется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и
животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений с соразмерным соотношением польза/риск. В данном контексте фраза "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, Бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), описание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. В дополнение, соединения Формулы I могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo с получением биологически активного вещества (например, соединение Формулы I) является пролекарством в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники. Примеры таких пролекарственных производных смотри:
a) Bundgaard, Н., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) и Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Set, 77:285 (1988); и
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984).
Соединения, содержащие карбокси группы, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, будучи гидролизованными в организме с образованием соединений Формулы I в чистом виде. Такие пролекарства предпочтительно вводить перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, где сложный эфир сам по себе активен, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений Формулы I включают Ci-балкил, Ci-балкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, Ci-б алканоилокси-Сьбалкил (e-g-, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), Сьбалкоксикарбонилокси-Сьбалкил {e-g-, метоксикарбонил-оксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил) и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые используются, например, в области пенициллина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены обычными способами, известными в данной области техники.
Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CAQ999).
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, присутствующих в настоящих соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения,
изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Дейтерий имеет один протон и один нейтрон в ядре и массу, в два раза больше по сравнению с обычным водородом. Дейтерий может быть представлен символами, такими как "2Н" или "D". Термин "дейтерированный" в данном описании сам по себе или использованный для модификации соединения или группы, относится к замене одного или более атома(ов) водорода, который прикреплен к атому(мам) углерода, атомом дейтерия. Изотопы углерода включают 13 С и 14С.
Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, в общем случае, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данном документе, с помощью соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Такие соединения имеют множество потенциальных применений, например, как стандарты и реагенты для определения способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или рецепторами, или для визуализации соединений по настоящему изобретению, связанных с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.
"Стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначены для обозначения соединения, которое в достаточной степени устойчиво, чтобы сохранить свойства при выделении в пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и технологию приготовления в эффективное терапевтическое вещество. Предпочтительно, что соединения по настоящему изобретению не содержат групп N-гало, S(0)2H или S (О) Н. Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя, как органического, так и неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородное связывание. В определенных случаях сольват будет возможно выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в регулярном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. "Сольват" охватывает и жидкофазные, и отделяемые сольваты. Примерные варианты сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области.
Сокращения в данном контексте определяются следующим образом: "1х" для однократно, "2х" для дважды, "Зх" для трижды, "°С" для градусов по Цельсию, "eq" для эквивалента или эквивалентов, "g" для грамма или граммов, "mg" для миллиграмма или миллиграммов, "L" для литра или литров, "mL" для миллилитра или миллилитров, "uL" для микролитра или микролитров, "N" для нормальности, "М" для молярности, "ммоль" для миллимоля или миллимолей, "min" для минуты или минут, "h" для часа или часов, "rt" для комнатной температуры, "RT" для времени удерживания, "atm" для атмосферы, "psi" для фунтов на квадратный дюйм, "сопс." для концентрации, "sat" или "saturated для насыщенности, "MW" для молекулярной массы, "тр" для точки плавления, "ее" для энентиомерной чистоты, "MS" или "Mass Spec" для масс-спектрометрии, "ESI" для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением, "HR" для высокого разрешения, "HRMS" для масс-спектрометрии высокого разрешения, "ЖХ/МС" для жидкостной хромато-масс-спектрометрии, "HRLC" для высокоэффективной жидкостной хроматографии, "RP HPLC" для обращенно-фазовой ВЭЖХ, "TLC" для тонкослойной хроматографии, "ЯМР" для ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, '^Н" для протона, "8" для дельты, "s" для синглета, "d" для дублета, "t" для триплета, "q" для квартета, "т" для мультиплета, "br" для уширенного, "Гц" для герц, и "а", "Р", "R", "S", "Е", и "Z" представляют собой стереохимические обозначения, известные специалисту в данной области.
i-Pv
7-Bu
t-Bu
Boc
AcOH или HO Ac
AlCh
AIBN
метил
этил
пропил
изопропил
бутил
изобутил
трет-бутил
фенил
бензил
дареда-бутилоксикарбонил уксусная кислота хлорид алюминия азобисизобутиронитрил
ВВгз трибромид бора
ВОз трихлорид бора
BE MP 2-дареда-бутилимино-2-диэтиламино-1,3 -диметилпергидро-
1,3,2-диазафосфорин
ВОР реагент бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний
гексафторфосфат
Реагент Бургесса 1 -MeTOKCH-N-триэтиламмониосульфонил-метанимидат
CBz карбобензилокси
CH2CI2 дихлорметан
CH3CN или ACN ацетонитрил
CDCb дейтерированный хлороформ
СНСЬ хлороформ
тСРВА или т-СРВА жедаа-хлорпербензойная кислота
CS2CO3 карбонат цезия
Си(ОАс)г ацетат меди (II)
Cy2NMe N-циклогексил-М-метилциклогексанамин
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
DCE 1,2-дихлорэтан
DCM дихлорметан
DEA диэтиламин
Десс-Мартин 1,1,1 -трис(ацетилокси)-1,1 -дигидро-1,2-бенизиод оксол-3 -
(Ш)-он
DIC или DIPCDI диизопропилкарбодиимид
DIEA, DIPEA или диизопропилэтиламин
основание Хунига
DMAP 4-диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
cDNA комплиментарная DNA
Dppp (7?)-(+)-1,2-бис(дифенилфосфино)пропан
DuPhos (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол
EDC Л/'-(3-диметиламинопропил)-Л^'-этилкарбодиимид
EDCI EDTA
(ЈS)-EtDuPhosRh(I)
Et3N или TEA
EtOAc
Et20
EtOH
GMF
Граббс (II)
HC1 HATU
HEPES Hex
HOBt или HOBT
H2SO4
K2CO3
KOAc
K3PO4
LAH
Li OH
MeOH
MgS04
MsOH или MSA
NaCl
NaH
NaHC03
Na2C03
Л/'-(3-диметиламинопропил)-Л^'-этилкарбодиимид
гидрохлорид этилендиаминтетрауксусная кислота (+)-1,2-бис((2 S, 5 S)-2,5 -диэтилфосфолано)бензол( 1,5-
циклооктадиен)родий(1) трифторметансульфонат триэтиламин этилацетат диэтиловый эфир этанол
стеклянный микроволоконный фильтр (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-
имидазолидинилиден)дихлор
(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений соляная кислота
0-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,№,№-тетраметилуронии
гексафторфосфат 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -этансульфоновая кислота гексан
1 -гидроксибензотриазол моногидрат
серная кислота
карбонат калия
ацетат калия
фосфат калия
алюмогидрид лития
замещаемая группа
гидроксид лития
метанол
сульфат магния
метилсульфоновая кислота
хлорид натрия
гидрид натрия
бикарбонат натрия
карбонат натрия
NaOH
гидроксид натрия
Na2S03
сульфит натрия
Na2S04
сульфат натрия
NBS
N-бромсукцинимид
NCS
N-хлорсукцинимид
NH3
аммиак
NH4CI
хлорид аммония
NH4OH
гидроксид аммония
OTf
трифлат или трифторметансульфонат
Pd2(dba)3
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
Pd(OAc)2
ацетат палладия (II)
Pd/C
палладий на угле
Pd(dppf)Cl2
[1,1 '-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II)
Ph3PCl2
трифенилфосфин дихлорид
защитная группа
POCh
оксихлорид фосфора
i-PrOH или IPA
изопропанол
полистирол
SEM-C1
2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид
Si02
оксид кремния
SnCh
хлорид олова (II)
TBAI
тетра-и-бутиламмоний иодид
TEA
триэтиламин
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
TMSCHN2
триметилсилилдиазометан
T3P
ангидрид пропанфосфокислоты
TRIS
трис(гидроксиметил) аминометан
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью ряда способов, известных специалистам в области органического синтеза.
IV. БИОЛОГИЯ
Анализы In Vitro
Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов ROCK может быть определена с помощью 30 мкл пробы, содержащей 20 мМ HEPES, рН 7,5, 20 мМ MgCh, 0,015% Brij-35, 4 мМ DTT, 5 мкМ АТР и 1,5 мкМ пептидного субстрата (FITC-AHA-AKRRRLS SLRA-OH). Соединения растворяли в DMSO таким образом, чтобы конечная концентрация DMSO составляла <2%, и реакцию инициировали вариантами Rho-киназы. После инкубации реакцию останавливали добавлением EDTA, и фосфорилированные и нефосфорилированные пептиды разделяли, используя ЬАВСНГР(r) 3000 Reader (Caliper Life Sciences). Контрольные образцы состояли из проб, которые не содержали соединение, и опытные образцы состояли из проб, которые содержали фермент и субстрат, но имели в составе EDTA с начала реакции для ингибирования активности киназы. Соединения тестировали в формате "доза-ответ", и ингибирование активности киназы рассчитывали при каждой концентрации соединения. Данные ингибирования вычисляли с использованием программы построения кривых для определения IC50; т.е. концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% активности киназы.
Типичные Примеры были протестированы с помощью анализа ROCK, описанного выше, и были обнаружены обладающие ROCK ингибиторной активностью. Наблюдался диапазон ингибиторной активности ROCK (значения IC50) < 50 мкм (50000 нМ). В Таблице А ниже приведены значения IC50 ROCK, измеренные для следующих примеров. Диапазоны IC50 в зависимости от ROCK представлены следующим образом: + + + = 0.1 -100 нМ; ++ = 101 - 1000 нМ; + = 1001 - 50000 нМ.
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
100
+++
+++
101
+++
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
102
+++
103
+++
104
+++
105
106
107
+++
108
109
+++
+++
111
112
113
114
115
+++
116
+++
117
+++
118
119
120
+++
121
122
+++
123
124
125
+++
126
127
+++
128
+++
129
+++
130
+++
131
+++
132
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
133
+++
134
+++
135
+++
136
+++
137
+++
+++
138
+++
+++
139
+++
+++
140
+++
+++
141
+++
+++
142
+++
+++
143
144
+++
+++
145
+++
+++
146
+++
+++
147
+++
+++
148
+++
+++
149
+++
+++
150
+++
+++
151
+++
+++
152
+++
+++
153
+++
+++
154
+++
+++
155
+++
+++
156
+++
+++
157
+++
+++
158
+++
+++
159
+++
+++
160
+++
+++
161
+++
+++
162
+++
+++
163
+++
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
164
+++
165
+++
166
167
+++
168
+++
169
+++
170
+++
171
+++
172
+++
173
+++
174
+++
175
+++
176
+++
177
+++
178
179
+++
180
+++
181
182
+++
183
+++
184
+++
185
+++
186
187
+++
188
+++
189
+++
190
+++
191
+++
192
193
194
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
195
+++
+++
196
197
+++
198
+++
199
+++
200
+++
201
+++
202
+++
203
204
205
206
+++
207
+++
208
+++
209
210
211
212
+++
213
+++
+++
214
+++
+++
215
216
217
218
219
+++
+++
220
+++
+++
221
222
+++
+++
223
+++
+++
224
+++
+++
225
+++
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
226
+++
+++
227
+++
228
+++
+++
229
+++
+++
230
+++
+++
231
+++
232
+++
233
234
+++
235
+++
+++
236
+++
237
+++
238
+++
239
+++
240
+++
241
+++
+++
242
+++
243
244
+++
+++
245
+++
+++
246
+++
+++
247
+++
+++
248
+++
249
+++
+++
250
+++
251
+++
252
253
254
+++
255
256
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
257
258
+++
259
260
261
+++
262
263
264
+++
265
+++
266
+++
267
268
+++
269
270
+++
271
+++
272
+++
273
274
+++
275
+++
276
277
278
279
280
281
282
283
+++
284
+++
285
+++
286
287
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
288
+++
+++
289
+++
+++
290
+++
+++
291
+++
292
+++
293
+++
294
+++
295
+++
296
+++
297
+++
+++
298
+++
+++
299
+++
300
+++
+++
301
+++
+++
302
+++
+++
303
+++
304
+++
305
306
+++
307
+++
308
+++
+++
309
+++
+++
310
+++
311
+++
+++
312
+++
313
+++
+++
314
+++
+++
315
+++
+++
316
+++
317
+++
+++
318
+++
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
319
+++
+++
320
+++
+++
321
+++
322
+++
323
+++
+++
324
+++
+++
325
+++
326
+++
327
+++
+++
328
+++
329
+++
+++
330
+++
331
+++
332
+++
+++
333
+++
+++
334
+++
+++
335
+++
+++
336
+++
+++
337
+++
+++
338
+++
339
+++
+++
340
+++
+++
341
+++
+++
342
+++
+++
343
+++
+++
344
+++
+++
345
+++
346
347
348
+++
349
+++
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
350
+++
+++
351
+++
+++
352
353
+++
354
+++
+++
355
+++
356
+++
357
358
+++
359
+++
360
+++
361
+++
362
+++
363
+++
364
+++
365
221.80
366
+++
367
+++
368
+++
369
+++
370
+++
371
372
373
+++
+++
374
+++
+++
375
+++
+++
376
+++
377
+++
378
+++
+++
379
+++
380
+++
Пример No.
ROCK1 ICso (нМ)
ROCK2 ICso (нМ)
381
+++
+++
382
+++
+++
383
+++
384
+++
385
+++
+++
386
+++
387
+++
388
+++
389
+++
390
+++
391
+++
392
+++
+++
393
+++
+++
394
+++
395
+++
+++
396
+++
397
398
+++
399
400
+++
+++
401
+++
+++
402
+++
403
+++
+++
404
+++
+++
405
+++
+++
406
+++
+++
407
+++
+++
408
+++
409
410
411
Пример No.
ROCK1 IC50 (нМ)
ROCK2 IC50 (нМ)
412
V. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, РЕЦЕПТУРЫ И КОМБИНАЦИИ Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде таких лекарственных форм для перорального применения, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственную форму с замедленным высвобождением или определенным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (болюсное введение или инфузия), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, все с использованием лекарственных форм, хорошо известных специалистам в области фармации. Они могут быть введены в чистом виде, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным на основе избранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к средам, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных веществ животным, в частности, млекопитающим, включающим, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, таким как разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, в зависимости от особенности способа введения и лекарственных форм. Фармацевтически приемлемые носители имеют состав в соответствии с рядом факторов в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Они включают, без ограничения: тип и природу активного вещества, входящего в состав рецептуры; субъекта, которому композиция, содержащая это вещество, должна быть введена; предполагаемый способ введения композиции и целевое показание к применению. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также разнообразные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать несколько различных ингредиентов и добавок в
дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включаются в композицию по множеству причин, например, для стабилизации активного агента, связующих и других агентов, хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, участвующих в их выборе, можно найти в различных доступных источниках, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990). Режим дозирования для соединений по настоящему изобретению, будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его вида и способа введения; от вида, возраста, пола, состояния здоровья, характера заболевания и массы тела реципиента; от природы и степени симптомов; от вида сопутствующего лечения; частоты лечебных процедур; способа введения лекарственного средства, функции почек и печени пациента и от желаемого эффекта. Врач или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования осложнения.
В качестве общего руководства, суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, используемого для достижения указанных эффектов, будет варьироваться в диапазоне от около 0.001 до около 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно, от около 0.01 до около 100 мг/кг массы тела в сутки и, наиболее предпочтительно, от около 0.1 до около 20 мг/кг/сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0.001 до около 10 мг/кг/минуту в течение инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде одноразовой суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены парентерально (например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно или подкожно). При внутривенном или внутриартериальном введении дозирование может осуществляться непрерывно или с перерывами. Кроме того, лекарственная форма может быть разработана для внутримышечного и подкожного введения, которое обеспечивает постепенное высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или трансдермально с использованием трансдермальных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки, введение дозы, конечно, будет происходить
непрерывно в течение всего времени приема в отличие от прерывистого приема лекарственного средства.
Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (собирательно упоминаются здесь как фармацевтические носители), выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда желательно или необходимо, подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие средства и окрашивающие вещества также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с растворимыми полимерами, такими как носители лекарственных средств направленного действия. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или
полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с соединениями, относящимися к классу биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от около 1 мг до около 1000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0.1-95% по массе из расчета на общую массу композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут быть использованы при получении прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение периода до нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от влияния атмосферы, или энтеросолюбильным покрытием для избирательного разрушения таблетки в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель и вкусовой агент для создания положительного отношения к ним пациентов. В общем, вода, подходящее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы Сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения, предпочтительно, содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие вещества и, если необходимо, буферные вещества. Противоокислительные вещества, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в сочетании, являются подходящими стабилизирующими агентами. Используют также лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль EDTA (этилендиаминтетрауксусной
кислоты). Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под "вводить в комбинации" или "комбинированное лечение" подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводятся совместно млекопитающему, которое подвергается лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в то же самое время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени, с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения по настоящему изобретению также используются в качестве стандартных или референсных соединений, например, как стандарт качества или контроля, в тестах или анализах, включающих ингибирование ROCK. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических изысканиях, включающих ROCK. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве референсных в сравнительном анализе, чтобы сравнить их известную активность с соединением с неизвестной активностью. Это позволит экспериментатору убедиться, что анализ выполнен должным образом и обеспечит основу для сравнения, особенно если испытуемое соединение представляло собой производное от референсного соединения. При разработке новых анализов или протоколов, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для проверки их эффективности. Настоящее изобретение также охватывает готовое изделие. Термин "готовое изделие", используемый здесь, предназначен для включения, но не ограничивается этим, наборов и упаковок. Готовое изделие по настоящему изобретению содержит: (а) первый контейнер, (Ь) фармацевтическую композицию, расположенную внутри первого контейнера, где композиция содержит: первое терапевтическое средство, содержащее: соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; и (с) листок-вкладыш в упаковке, указывающий, что фармацевтическая композиция может быть использована для лечения сердечно-сосудистого и/или воспалительного заболевания (как определено ранее). В другом варианте осуществления изобретения листок-вкладыш в упаковке указывает, что фармацевтическая композиция может быть использована в комбинации (как определено выше) со вторым терапевтическим средством для лечения
сердечно-сосудистого и/или воспалительного заболевания. Готовое изделие может дополнительно содержать: (d) второй контейнер, где компоненты (а) и (Ь) расположены во втором контейнере, и компонент (с) находится внутри или вне второго контейнера. Выражение "расположенный в первом и во втором контейнерах" означает, что соответствующий контейнер содержит предмет в пределах его границ. Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть использован для изготовления, хранения, перевозки и/или индивидуальной/массовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, пробирки (например, для приготовления крема) или любой другой емкости, используемой для приготовления, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер используется для хранения первого контейнера и, необязательно, листка-вкладыша в упаковке. Примеры второго контейнера включают, но не ограничиваются ими, коробки (например, из картона или пластика), ящики, короба, пакеты (например, бумажные и пластиковые пакеты), сумки и мешки, листок-вкладыш в упаковке может быть физически прикреплен к наружной поверхности первого контейнера с помощью ленты, клея, скобки, или другим способом крепления, или он может остаться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. В качестве варианта, листок-вкладыш в упаковке помещается на внешней стороне второго контейнера. Если он расположен на внешней стороне второго контейнера, предпочтительно, чтобы листок-вкладыш в упаковке был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скобы или другого способа крепления. В качестве варианта, он может быть рядом или находиться на внешней поверхности второго контейнера без физического прикрепления.
Листок-вкладыш в упаковке представляет собой этикетку, ярлык, маркер и т.д., которая содержит информацию, относящуюся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Содержание информации, как правило, определяется регулирующим органом, определяющим область, в которой готовое изделие должно быть продано (например, управление США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств). Предпочтительно, листок-вкладыш в упаковке конкретно излагает показания, для которых фармацевтическая композиция была одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно, листок
вкладыш в упаковке представляет собой пригодный для печатания материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, клейкую бумагу или пластик и т.д.), на котором формируют нужную информацию (например, напечатанная или нанесенная). Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примерных вариантов осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие примеры были получены, выделены и охарактеризованы с помощью описанных здесь методик.
VI. ОБЩИЙ СИНТЕЗ, ВКЛЮЧАЯ СХЕМЫ
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью многих методик, доступных специалистам в области органической химии (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(l):35-37 (1981)). Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалисты в данной области могут использовать для получения соединений, описанных здесь. Различные способы получения соединений по настоящему изобретению будут очевидны таким специалистам в данной области. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности для получения целевого соединения или соединений.
Примеры соединений по настоящему изобретению, полученные с помощью методик, описанных в общих схемах, приведены в разделе промежуточные соединения и примеры, изложенном ниже. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено с помощью методик, известных специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с помощью хиральной фазовой препаративной ВЭЖХ. В качестве альтернативы, соединения в Примерах могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные соединения, которые служат для управления диастереоселективностью преобразований, с получением энантио-обогащенных продуктов при расщеплении хирального вспомогательного вещества. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик, описанных ниже,
совместно со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, как ясно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, соответствующих применяемым реагентам и материалам, и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предполагаемым преобразованиям. В некоторых случаях потребуется изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну схему конкретного процесса по отношению к другой, с тем, чтобы получить целевое соединение по изобретению.
На Схеме 1 представлен синтез типичных соединений le, If, lg из общего промежуточного соединения Id. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил
Также является общепризнанным, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, описывающим множество альтернатив для квалифицированного практикующего специалиста, является Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)).
галидом la и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром (lb) в присутствии основания, такого как К3РО4 и катализатора, такого как Pd(PPri3)4, получали промежуточное соединение 1с. Путем отщепления защитной группы, таким как использование TFA или НС1 в диоксане, когда PG = Вое, получали ариламиновое промежуточное соединение Id. Промежуточное соединение Id преобразовывали в целевую мочевину 1е обработкой изоцианатом или хлорангидридом карбаминовой кислоты. Промежуточное соединение Id преобразовывали в целевой амид If обработкой хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA. В качестве альтернативы, целевое соединение If получали путем реакции сочетания промежуточного соединения Id с карбоновой кислотой в присутствии реагента реакции сочетания, такого как HATU или ВОР, и основания, такого как DIEA. Промежуточное соединение Id преобразовывали в целевой карбамат lg обработкой хлорформиатом в присутствии основания, такого как DIEA или TEA.
Схема 2
В качестве альтернативы, целевые соединения le-g могут быть получены, как показано на Схеме 2. Арил галид 2а (коммерчески доступный или полученный описанными в литературе способами) преобразовывали в арилбороновую кислоту или боронатный сложный эфир 2Ь путем реакции сочетания с бис(пинаколато)дибороном в присутствии основания, такого как ацетат калия, и катализатора, такого как PdCh(dppf), в диоксане или DMSO. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром (2Ь) в присутствии основания, такого как К3РО4, и катализатора, такого как Рё(РРпз)4, получали целевые соединения le-g
В качестве альтернативы, целевое соединение 1е может быть получено, как показано на Схеме 3, начиная с изоцианата За, который является или коммерчески доступным, или может быть получен из предшественника анилина обработкой фосгеном (или равноценным заменителем) и соответствующим основанием, таким как TEA. Промежуточное соединение За подвергают взаимодействию с амином (ЗЬ) с получением мочевины Зс. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром (Зс) в присутствии основания, такого как К3РО4, и катализатора, такого как Pd(PPri3)4, получали целевое соединение 1е.
На Схеме 4 показан синтез целевого карбамата 4е, исходя из хлорформиата 4а (или коммерчески доступного, или полученного обработкой соответствующего галофенола фосгеном или эквивалентом фосгена). Промежуточное соединение 4а подвергают взаимодействию с амином (4Ь) в присутствии основания, такого как TEA, с получением карбамата 4с. Арил галид 4с преобразовывали в арил бороновую кислоту или боронатный сложный эфир 4d путем реакции сочетания с бис(пинаколато)дибороном в присутствии основания, такого как ацетат калия, и катализатора, такого как PdCb(dppf), в диоксане или DMSO. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а
и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром (4d) в присутствии основания, такого как К3РО4, и катализатора, такого как Рё(РРпз)4, получали целевое соединение 4е.
Схема 5
На Схеме 5 показан синтез целевого амида 5е, исходя из бороновой кислоты/сложного эфира 5а, который является или коммерчески доступным, или получен из предшественника арил галида. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром (5а) в присутствии основания, такого как К3РО4, и катализатора, такого как Рё(РРпз)4, получали промежуточное соединение 5Ь. Отщеплением защитной группы (PG) путем гидролиза в щелочной среде (или другими реагентами, соответственно) получали карбоновую кислоту 5с. Реакцией сочетания промежуточного соединения 5с с амином 5d в присутствии реагента реакции сочетания, такого как HATU или ВОР, и основания, такого как DIEA, получали целевое соединение 5е.
Схема 6
На Схеме 6 показан альтернативный синтез целевого соединения 5е, исходя из кислоты 6а. Реакцией сочетания промежуточного соединения 6а с амином 6Ь в присутствии реагента реакции сочетания, такого как HATU или ВОР, и основания, такого как DIEA, получали промежуточное соединение амид 6с. Арил галид 6с преобразовывали в арил бороновую кислоту или боронатный сложный эфир 6d путем реакции сочетания с
бис(пинаколато)дибороном в присутствии основания, такого как ацетат калия, и катализатора, такого как PdCl2(dppf), в диоксане или DMSO. Путем реакции сочетания Сузуки-Мияура между арил галидом 1а и бороновой кислотой или боронатным сложным эфиром (6d) в присутствии основания, такого как К3РО4, и катализатора, такого как Pd(PPri3)4, получали целевое соединение 5е.
На Схеме 7 показан синтез целевого соединения 7Ь, исходя из промежуточного соединения анилина Id. Анилин Id связывали с гетероарил галидом 7а при температурном режиме SNAr в присутствии основания, такого как DIEA, в растворителе, таком как DMF, с получением 7Ь. В качестве альтернативы, Id и 7а могут быть связаны в условиях N-арилирования Бухвальда-Хартвига с использованием основания, такого как CS2CO3, катализатора, такого как Pd2(dba)3, и соответствующего лиганда с получением 7Ь
На Схеме 8 показан альтернативный синтез целевого соединения 7Ь, исходя из промежуточного соединения 8а, которое является или коммерчески доступным, или может быть получено с помощью описанных в литературе способов. Соответствующая защитная группа вводится обработкой основанием, таким как карбонат калия, и реагентной защитной группой, такой как пара-метоксибензилхлорид, с получением 8Ь. Обработкой арил бромида 8Ь азидом натрия, СщО и лигандом, таким как пролин, получали анилин 8с. Анилин 8с связывали с гетероарил галидом 7а при температурном режиме SNAr в присутствии основания, такого как DIEA, в растворителе, таком как DMF, с получением промежуточного соединения 8d. В качестве альтернативы, 8с и 7а могут быть связаны в условиях N-арилирования Бухвальда-Хартвига с использованием основания, такого как CS2CO3, катализатора, такого как Pd2(dba)3, и соответствующего лиганда с получением промежуточного соединения 8d. Отщеплением защитной группы в соответствующих условиях (TFA в случае пара-метоксибензил защитной группы) получали целевое соединение 7Ь.
Схема 9
гетероарил
, гетероарил
На Схеме 9 показан альтернативный синтез целевого соединения 7Ь, исходя из арил бромида 8Ь. Реакцией сочетания промежуточного соединения 8Ь с гетероарил амином 9а в условиях N-арилирования Бухвальда-Хартвига с использованием основания, такого как CS2CO3, катализатора, такого как Pd2(dba)3, и соответствующего лиганда получали промежуточное соединение 8d. Отщеплением защитной группы в соответствующих условиях (TFA в случае пара-метоксибензил защитной группы) получали целевое соединение 7Ь.
На Схеме 10 показан синтез промежуточного соединения 1а, где X = N. Фуран-2,5-дион 10а может быть преобразован в промежуточное соединение 10Ь обработкой реагентом, таким как гидразин. Промежуточное соединение 10Ь хлорировали обработкой реагентом, таким как РОСЬ, с получением дихлор промежуточного соединения 10с. Частичным гидролизом 10с с реагентом, таким как АсОН, получали промежуточное соединение 1а.
На Схеме 11 показан синтез промежуточного соединения 1а, где X = CR. Промежуточное соединение 11а бромировали реагентом, таким как NBS, с получением промежуточного соединения 1а.
Очистку промежуточных и конечных продуктов проводили с помощью либо нормально-фазовой, либо обращено-фазовой хроматографии. Нормально-фазовую хроматографию проводили с использованием предварительно заполненных Si02 картриджей, элюируя градиентами либо гексанов и ЕЮАс, или DCM и МеОН, если не указано иное. Обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ проводили с использованием колонок С18, элюируя градиентами Растворителя А (90% Н20, 10% МеОН, 0.1% TFA) и Растворителя В (10% Н20, 90% МеОН, 0.1% TFA, УФ 220 нм), или градиентами Растворителя А (90% Н20, 10% ACN, 0.1% TFA) и Растворителя В (10% Н20, 90% ACN, 0.1% TFA, УФ 220 нм), или градиентами Растворителя А (98% Н20, 2% ACN, 0.05% TFA) и Растворителя В (98% ACN, 2% Н20, 0.05% TFA, УФ 220 нм) (или) SunFire Prep С18 OBD 5мкм 30x100 мм, 25 мин градиент от 0-100% В. А = H20/ACN/TFA 90:10:0.1. В = ACN/H20/TFA 90:10:0.1 (или) Waters XBridge С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; колонка Guard: Waters ХВridge С18, 19 х 10 мм, частицы 5 мкм; Растворитель А: вода с 20-мМ ацетатом аммония; Растворитель В: 95:5 ацетонитрил:вода с 20-мМ ацетатом аммония; градиент: 25-65% В на протяжении 20 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Если не указано иное, анализ конечных продуктов проводили с помощью обращенно-фазовой аналитической ВЭЖХ.
Метод А: колонка SunFire С18 (3.5 мкм С18, 3.0 х 150 мм). Применяли градиентное элюирование (1.0 мл/мин) от 10-100% Растворителем В на протяжении 10 мин и затем 100% Растворителем В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой (95% вода, 5% ацетонитрил, 0.05% TFA) и Растворитель В представляет собой (5% вода, 95% ацетонитрил, 0.05% TFA, УФ 254 нм).
Метод В: колонка XBridge Phenyl (3.5 мкм С18, 3.0 х 150 мм). Применяли градиентное элюирование (1.0 мл/мин) от 10-100% Растворителем В на протяжении 10 мин и затем 100% Растворителем В в течение 5 мин. Растворитель А представляет собой (95% вода, 5% ацетонитрил, 0.05% TFA) и Растворитель В представляет собой (5% вода, 95% ацетонитрил, 0.05% TFA, УФ 254 нм).
Метод С: Waters ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с
10 мМ ацетата аммония; температура: 40°С; градиент: 0.5 мин удерживание при 0% В, 0100% В на протяжении 4 минут, затем 0.5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин.
Метод D: Waters ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 метанол:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 метанол:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 40°С; градиент: 0.5 мин удерживание при 0%В, 0-100% В на протяжении 4 минут, затем 0.5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 0.5 мл/мин.
Метод Е: Waters ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.05% TFA; температура: 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 минут; скорость потока: 1.11 мл/мин.
Метод F: Waters ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, частицы 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 минут; скорость потока: 1.11 мл/мин.
Промежуточное соединение 1: 2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)уксусная
кислота О
Промежуточное соединение 1А: Этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетат
ГТ> Н
PdCI2(dppf), КОАс диоксан, 110 °С
В виалу, содержащую дегазированную (Зх вакуум/Аг) смесь этил 2-(4-бромфенил)ацетата (1 г, 4.11 ммоль), бис(пинаколато)диборона (1.25 г, 4.94 ммоль) и ацетата калия (1.21 г, 12.3 ммоль) в диоксане (10 мл), добавляли PdCb(dppf) CH2CI2 аддукт (0.090 г, 0.123 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 1.1 г (92%) Промежуточного соединения 1А. MS(ESI) т/г. 291.2 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 7.84 - 7.71 (m, 2Н), 7.34 -7.28 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 4.15 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.63 (s, 2Н), 1.27 (s, 12Н), 1.26 - 1.22 (m, ЗН).
Промежуточное соединение 1В: Этил 2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)ацетат
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (200 мг, 1.11 ммоль), Промежуточному соединению 1А
(386 мг, 1.33 ммоль) и К3РО4 (588 мг, 2.77 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (64.0 мг, 0.055 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 218 мг (46%) Промежуточного соединения IB. MS(ESI) m/z: 309.1 (М+Н)+; ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.84 (s, Ш), 8.46 - 8.28 (m, Ш), 7.99
7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.2 Гц, Ш), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J=6.6 Гц, 2H), 4.12 (qd, J=7.1, 1.8 Гц, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.22 (td, J=7.0, 1.9 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 1:
К раствору Промежуточного соединения 1В (210 мг, 0.681 ммоль) в МеОН (5 мл) и THF (5 мл) добавляли 1 М водный гидроксид лития (3.41 мл, 3.41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрировали. Остаток подкисляли TFA, затем растворяли в DMSO/MeOH и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 170 мг (89%) Промежуточного соединения 1. MS(ESI) m/z: 281.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 8.42 - 8.21 (m, Ш), 7.99 - 7.82 (m, 2Н), 7.77 - 7.62 (m, Ш), 7.59 - 7.50 (m, 2Н), 7.49 - 7.37 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 3.69 (s, 2Н).
Промежуточное соединение 2А: трет-Бутия ди(проп-2-ин-1-ил)карбамат
Промежуточное соединение 2: 5-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин, 3 TFA
К раствору 2-пропин-1-амина и А^-пропинил- (1.110 мл, 10.74 ммоль) в THF (20 мл) при комнатной температуре добавляли ВОС2О (2.58 г, 11.81 ммоль). К этой смеси добавляли TEA (0.150 мл, 1.074 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали до масла. Масло разделяли между 0.2 н. НС1 и ЕЮАс. Органическую фазу промывали Н2О, насыщенным №НСОз и соляным раствором, высушивали (Na2S04), фильтровали через 1" слой Si02 и концентрировали с получением 2.40 г (100%) Промежуточного соединения 2А в виде желтого масла.
MS(ESI) m/z: 216.1 (M+H)+; *H ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 4.17 (br. s., 4H), 2.22 (t, J=2.4 Гц, 2H), 1.48 (s, 9H).
Промежуточное соединение 2B: трет-Бутия 5-(гидроксиметил)изоиндолин-2-карбоксилат
трис(трифенилфосфин)родия (I) хлорид
т ^ НОч^ > Boc-N
Вое
К дегазированному (вакуумировали и продували Аг (5х)) раствору проп-2-ин-1-ола (0.961 мл, 16.11 ммоль) в толуоле (5 мл) при 50°С добавляли 5 порциями с интервалом 10 минут Промежуточное соединение 2А (1.20 г, 5.37 ммоль) в дегазированном толуоле (5 мл) и трис(трифенилфосфин)родия (I) хлориде (0.124 г, 0.134 ммоль). После последнего добавления коричневую смесь перемешивали при 50°С в течение 1.25 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем выпаривали совместно с СНСЬ (2х). Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 100% этилацетат/гексаны, элюируя при 75% ЕЮ Ас) с получением 1.15 г (выход 86%) Промежуточного соединения 2В в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 521.3(М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.33 - 7.21 (m, ЗН), 4.63 (dd, J=5.6, 3.2 Гц, 4H), 4.60 (s, 2Н), 1.52 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 2С: дареда-Бутил 5-
(((метилсульфонил)окси)метил)изоиндолин-2-карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 2В (500 мг, 2.006 ммоль) в DCM (10 мл) при
0°С добавляли DIEA (0.420 мл, 2.407 ммоль) и Ms-Cl (0.172 мл, 2.206 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли DCM, затем промывали полунасыщенным NH4CI и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2S04) и концентрировали с получением 655 мг (100%) Промежуточного соединения 2С в виде коричневого масла. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS(ESI) m/z: 272.0 (M-^-Bu+2H)+.
Промежуточное соединение 2D: трет-Бутия 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин-2-карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 2С (657 мг, 2.007 ммоль) в ацетоне (10 мл) при комнатной температуре добавляли К2СО3 (416 мг, 3.01 ммоль) и 1-метилпиперазин (0.556 мл, 5.02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, затем 1 ч при 50°С. Смесь концентрировали, затем разделяли между ЕЮАс и Н2О. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенную органическую фазу высушивали (Na2S04) и концентрировали с получением Промежуточного соединения 2D в виде коричневого масла. MS(ESI) m/z: 332.2(М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.30 - 7.21 (m, ЗН), 4.63 (dd, J=5.5, 2.0 Гц, 4Н), 3.53 (s, 2Н), 2.50 (br. s., 8Н), 2.27 (s, ЗН), 1.52 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 2:
Промежуточное соединение 2D обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане (5 мл, 20.00 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали. Смесь повторно растворяли в TFA (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь концентрировали. Коричневое масло совместно выпаривали с DCM (2х), простым эфиром, МеОН и CH3CN с получением 1.36 г (выход 100%, -85% чистоты) Промежуточного соединения 2 в виде коричневого полутвердого вещества, которое использовали как есть без дополнительной очистки. MS(ESI) m/z: 232.2 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.49 - 7.40 (т, ЗН), 4.62 (s, 4Н), 3.82 (s, 2Н), 3.34 (br. s., 4Н), 2.89 (s, ЗН), 2.90 (br. s, 4Н).
Промежуточное соединение 3: 4-(4-Аминофенил)фталазин-1(2Н)-он, соль TFA
Промежуточное соединение ЗА: дареда-Бутил (4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамат
О ,
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (118 мг, 0.653 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновой кислоте (170 мг, 0.719 ммоль) и фосфату калия (347 мг, 1.634 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (37.8 мг, 0.033 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 150 мг (68%) Промежуточного соединения ЗА. MS(ESI) m/z: 338.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3:
К Промежуточному соединению ЗА (150 мг, 0.445 ммоль) в СШСЬ (3 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, затем препаративной ВЭЖХ с получением 62 мг (59%) Промежуточного соединения 3. MS(ESI) m/z: 238.1 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 8.44 (dt, J=4.7, 2.3 Гц, Ш), 7.97 - 7.87 (m, 2Н), 7.81 - 7.75 (m, Ш), 7.71 - 7.61 (m, 2Н), 7.41 - 7.30 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 4: 2-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
О" чо
Промежуточное соединение 4А: 2-(4-Бром-2-фторфенил)-1-(изоиндолин-2-ил)этанон
4N'
HATU, ;-Pr2NEt
HN II ] '^^1 W
DMF
К 2-(4-бром-2-фторфенил)уксусной кислоте (300 мг, 1.287 ммоль), изоиндолину (0.161 мл, 1.416 ммоль) и HATU (587 мг, 1.545 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.450 мл, 2.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате гетерогенную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали ШО, 1 н. НС1, ШО, насыщенным NaHC03 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2S04), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением 147 мг (34%) Промежуточного соединения 4А в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 333.9 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 7.34 - 7.30 (m, ЗН), 7.30 - 7.22 (m, 4Н), 4.89 (s, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 3.73 (s, 2Н)
К смеси Промежуточного соединения 4А (146 мг, 0.437 ммоль), бис(пинаколато)диборона (133 мг, 0.524 ммоль) и ацетата калия (129 мг, 1.31 ммоль) в ракционной виале добавляли диоксан (3 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (Зх)). Добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (9.6 мг, 0.013 ммоль), затем реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг). Виалу герметично закрывали, затем нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали Н2О и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2S04) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 50% этилацетат/гексаны) с получением 120 мг (72%) Промежуточного соединения 4 в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 386.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 7.55 (dd, J=7.5, 0.9 Гц, Ш), 7.50 (d, .7=10.1 Гц, Ш), 7.39 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.32 - 7.22 (m, 4Н), 4.84 (s, 4Н), 3.80 (s, 2Н), 1.33 (s, 12Н).
Промежуточное соединение 5: 2-(3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)фенил)-1 -(изоиндолин-2-ил)этанон О
Промежуточное соединение 5А: 2-(4-Бром-3-фторфенил)-1-(изоиндолин-2-ил)этанон
СООН
HATU, ;-Pr2NEt I
HN' 1| Л гА \J
F' DMF
К смеси 2-(4-бром-3-фторфенил)уксусной кислоты (300 мг, 1.287 ммоль), изоиндолина (0.161 мл, 1.416 ммоль) и НАШ (734 мг, 1.931 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.450 мл, 2.6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали ШО, 1 н. НС1, ШО, насыщенным №гСОз и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2S04), фильтровали через 1" слой Si02 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью
флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением 379 мг (88%) Промежуточного соединения 5А в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 333.9 (М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, CDCh) 5 7.50 (dd, J=8.0, 7.4 Гц, Ш), 7.33 -7.22 (m, 4Н), 7.14 (dd, J=9.2, 2.0 Гц, Ш), 7.01 (dd, J=8.5, 1.9 Гц, Ш), 4.83 (s, 4Н), 3.72 (s, 2Н).
Промежуточное соединение 5:
К смеси Промежуточного соединения 5А (200 мг, 0.598 ммоль), бис(пинаколато)диборона (182 мг, 0.718 ммоль) и ацетата калия (176 мг, 1.80 ммоль) в ракционной виале добавляли диоксан (5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (Зх)). Добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (13 мг, 0.018 ммоль), затем реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг). Виалу герметично закрывали, затем нагревали при 110°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора (13 мг), и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение более 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением 208 мг (91%) Промежуточного соединения 5 в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 386.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 7.71 (t, J=6.9 Гц, Ш), 7.35 - 7.20 (m, 4Н), 7.13 (d, J=7.5 Гц, Ш), 7.04 (d, J=10.1 Гц, Ш), 4.83 (s, 2Н), 4.77 (s, 2Н), 3.78 (s, 2Н), 1.35 (s, 12Н).
Промежуточное соединение 6: 4-Бромизохинолин-1(2Н)-он
О О
К раствору изохинолин-1(2Н)-она (105 мг, 0.723 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли NBS (142 мг, 0.796 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч,
К смеси 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (300 мг, 1.395 ммоль), изоиндолина (183 мг, 1.535 ммоль) и НАШ (796 мг, 2.093 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.487 мл, 2.79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 10% LiCl, соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 390 мг (88%) Промежуточного соединения 7. MS(ESI) m/z: 316.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8: (4-(2-(Изоиндолин-2-ил)ацетил)фенил)бороновая
кислота
Смесь Промежуточного соединения 7 (30 мг, 0.095 ммоль), бис(пинаколато)диборона (24 мг, 0.095 ммоль) и ацетата калия (27.9 мг, 0.285 ммоль) в диоксане (1 мл) дегазировали (Зх вакуум/Аг). Затем добавляли PdCh(dppf) CH2CI2 аддукт (2.083 мг, 2.85 мкмоль), реакционную смесь снова дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при П0°С в течение 2 ч. Реакцию очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 14 мг (53%) Промежуточного соединения 8. MS(ESI)m/z: 282.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9: 1-(Изоиндолин-2-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенил)этанон
PdCI2(dppf), КОАс диоксан, 1Ю °С
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения Промежуточного соединения 8, Промежуточное соединение 7 (400 мг, 1.27 ммоль) получали после флэш-хроматографии (градиент от 0 до 60% EtOAc/гексан) 406 мг (88%) Промежуточного соединения 9. MS(ESI) m/z: 364.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.82 - 7.77 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.39 - 7.33 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.27 (d, J=0.6 Гц, ЗН), 7.27 -7.24 (m, Ш), 7.20 (d, J=6.6 Гц, Ш), 4.84 (s, 2Н), 4.77 (s, 2Н), 3.81 (s, 2Н), 1.38 - 1.31 (m, 12Н).
Промежуточное соединение 10: Л/'-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
Промежуточное соединение 10А: Л/'-(4-Бромфенил)индолин-1-карбоксамид
Смесь 1-бром-4-изоцианатобензола (300 мг, 1.515 ммоль) и индолина (199 мг, 1.667 ммоль) в CH2CI2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), затем промывали 1 н. НС1, насыщенным №гСОз и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над Na2S04, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-60% EtOAc/гексан) с получением 470 мг (98%) Промежуточного соединения 10А в виде
желтой пены. MS(ESI) m/z: 317.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.88 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.49 - 7.42 (m, 2Н), 7.41 - 7.35 (m, 2Н), 7.22 - 7.17 (m, 2Н), 6.99 (td, J=7.4, 1.1 Гц, Ш), 6.47 (br. s., Ш), 4.15 - 4.05 (m, 2Н), 3.25 (t, J=8.5 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 10:
К смеси Промежуточного соединения 10А (470 мг, 1.482 ммоль), бис(пинаколато)диборона (452 мг, 1.778 ммоль) и ацетата калия (436 мг, 4.45 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (32.5 мг, 0.044 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-60% EtOAc/гексан) с получением 430 мг (80%) Промежуточного соединения 10 в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 365.1 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.89 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.81 - 7.77 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.52 - 7.48 (m, 2Н), 7.23 - 7.18 (m, 2Н), 7.01 - 6.94 (m, Ш), 6.56 (s, Ш), 4.17 - 4.04 (m, 2Н), 3.25 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 1.39 - 1.32 (m, 12Н).
Промежуточное соединение 11: 2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)пропановая кислота О
Промежуточное соединение НА: Этил 2-(4-бромфенил)пропаноат
V^OH
C02Et
LDA
Mel
.C02Et
К раствору этил 2-(4-бромфенил)ацетата (150 мг, 0.617 ммоль) в THF (3 мл) при -78°С добавляли 1.5 М LDA (0.514 мл, 0.926 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, затем добавляли иодометан (175 мг, 1.23 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-20% EtOAc/гексан) с получением 120 мг (76%) Промежуточного соединения НА в виде желтого масла. MS(ESI) m/z: 257.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.47 - 7.42 (m, 2Н), 7.21 - 7.16 (m, 2Н), 4.12 (dddd, J=17.6, 10.4, 7.1, 3.7 Гц, 2Н), 3.67 (q, J=7.3 Гц, Ш), 1.48 (d, J=7.2 Гц, ЗН), 1.21 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 11В: Этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
К смеси Промежуточного соединения НА (120 мг, 0.467 ммоль), бис(пинаколато)диборона (142 мг, 0.56 ммоль) и ацетата калия (137 мг, 1.40 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (10 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-30% EtOAc/гексан) с получением 120 мг (85%) Промежуточного соединения 11В в виде желтого масла. MS(ESI) m/z: 327.2 (М+Н)+; ХН
ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.81 - 7.75 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.35 - 7.29 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 4.11 (dddd, J=17.8, 10.6, 7.1, 3.6 Гц, 2Н), 3.77 - 3.66 (m, Ш), 1.49 (d, J=7.2 Гц, ЗН), 1.37 - 1.30 (m, 12Н), 1.19 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение НС: Этил 2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)пропаноат
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (70 мг, 0.388 ммоль), Промежуточному соединению 11В (118 мг, 0.388 ммоль) и фосфату калия (206 мг, 0.969 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.333 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (22.40 мг, 0.019 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-80% EtOAc/гексан) с получением 100 мг (80%) Промежуточного соединения НС в виде желтой пены. MS(ESI) m/z: 323.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (s, Ш), 8.41 - 8.31 (m, Ш), 7.98 - 7.84 (m, 2Н), 7.70 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 4.20 - 4.02 (m, 2Н), 3.91 (d, J=6.9 Гц, Ш), 1.46 (d, J=7.2 Гц, ЗН), 1.17 (t, J=7.0 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 11:
К раствору Промежуточного соединения НС (100 мг, 0.310 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1 М LiOH (0.620 мл, 0.620 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 90 мг (99%) Промежуточного соединения 11 в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 295.1 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 8.42 - 8.23 (m, Ш), 7.99 - 7.82 (m, 2Н), 7.78 - 7.66 (m, Ш), 7.61 - 7.52
(m, 7=8.0 Гц, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 7=8.0 Гц, 2H), 3.80 (q, 7=7.2 Гц, Ш), 1.44 (d, J=6.9 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 12: 6-Метокси-Л/-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)инд олин-1 -карбоксамид
1-Бром-4-изоцианатобензол (146 мг, 0.737 ммоль) смешивали с 6-метоксииндолином (110 мг, 0.737 ммоль) в DCM (3 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), затем промывали 1 н. НС1, насыщенным NaiCCb и соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 12А (230 мг, 0.662 ммоль, выход 90%) в виде пурпурного твердого вещества. MS(ESI) m/z: 346.9 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.58 (d, 7=2.2 Гц, Ш), 7.43 - 7.34 (m, 2Н), 7.34 - 7.28 (т, 2Н), 7.02 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 6.60 (br. s., Ш), 6.50 (dd, 7=8.1, 2.3 Гц, Ш), 3.98 (г, 7=8.5 Гц, 2Н), 3.82 -3.72 (т, ЗН), 3.07 (г, 7=8.4 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 12:
К смеси Промежуточного соединения 12А (230 мг, 0.662 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (202 мг, 0.795 ммоль) и ацетата калия (195 мг, 1.99 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли PdCh(dppf) CH2CI2 аддукт (14.5 мг, 0.020 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс (2х 30 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент 0-60% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 12 (230 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 395.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13: 4-(4-Бромфенил)-2-(4-метоксибензил)фталазин-1(2Н)-
4-(4-Бромфенил)фталазин-1(2Н)-он (1.50 г, 4.98 ммоль), К2СО3 (1.38 г, 9.96 ммоль) и сухой DMF (25 мл) добавляли в круглодонную колбу. К вышеуказанной смеси добавляли по каплям 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1.35 мл, 9.96 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре на протяжении 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и ЕЮАс (250 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (3x100 мл), соляным раствором (1x50 мл) и высушивали (Na2S04). ЕЮАс удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (050% EtOAc/гексан). Вещество перекристаллизовывали из гексанов/ЕЮАс (7:3; -100 мл), промывали гексанами и высушивали с получением Промежуточного соединения 13 (1.39 г, выход 66.2%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 421.0 (М+Н)+; 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 ppm 8.56 - 8.49 (m, Ш), 7.75 (quind, J=7.4, 1.3 Гц, 2H), 7.69 -7.62 (m, ЗН), 7.47 (t, J=7.9 Гц, 4H), 6.85 (d, J=8.6 Гц, 2H), 5.39 (s, 2Н), 3.77 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 14: 4-(4-Аминофенил)-2-(4-метоксибензил)фталазин-
1(2Н)-он
Промежуточное соединение 13 (0.500 г, 1.187 ммоль), L-пролин (0.178 г, 1.543 ммоль) и оксид меди (0.170 г, 1.19 ммоль) помещали в 20 мл виалу под давлением, и DMSO (8 мл) добавляли. Реакционную смесь дегазировали с перемешиванием (Зх вакуум/Ar), и добавляли азид натрия (0.154 г, 2.37 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (2х вакуум/Аг) и перемешивали в атмосфере Аг при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным NH4CI, разбавляли ЕЮАс (200 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным Na2C03 (2х), водой, соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 14 (0.386 г, выход 91%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 421.0 (М+Н)+; *Н-ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 ppm 8.54 - 8.46 (m, Ш), 7.84 - 7.77 (m, Ш), 7.77 -7.66 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2Н), 6.85 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Гц, 2H), 5.40 (s, 2Н), 5.30 (s, 2Н), 3.77 (s, ЗН)
Промежуточное соединение 15: 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-
Промежуточное соединение 15А: Этил 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
карбоновая кислота
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-З-карбоксилат (75 мг, 0.39 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.088 мл, 0.99 ммоль), добавляли ацетонитрил (1.5 мл). К этой смеси добавляли CS2CO3 (193 мг, 0.591 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и Н2О. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением Промежуточного соединения 15А (45 мг, выход 43.5%) в виде бесцветного масла. MS(ESI) m/z: 263.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.24 (dt, 7=8.3, 0.9 Гц, Ш), 7.58 - 7.52 (m, Ш), 7.50 - 7.43 (т, Ш), 7.32 (ddd, 7=8.0, 6.9, 0.9 Гц, Ш), 4.52 (q, 7=7.2 Гц, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 2.73 (s, Ш), 1.48 (г, 7=7.2 Гц, ЗН), 1.26 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 15:
К раствору Промежуточного соединения 15А (45 мг, 0.17 ммоль) в THF (1 мл) добавляли 1 М водный LiOH (0.20 мл, 0.20 ммоль), с последующим добавлением МеОН (0.3 мл). Гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли дополнительный 1 М водный LiOH (0.1 мл, 0.1 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь частично выпаривали для удаления летучих растворителей. Раствор разбавляли ШО, затем подкисляли 1 н. НС1 (~0.3 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (Зх). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали с получением Промежуточного соединения 15 (40 мг, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 235.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.27 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.59 (d, 7=8.4 Гц, Ш), 7.48 (г, 7=7.6 Гц, Ш), 7.41 -7.31 (m, Ш), 4.48 (s, 2Н), 1.30 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 16: 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-3-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 16А: Метил 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-3-карбоксилат
В виалу, содержащую метил Ш-индол-З-карбоксилат (200 мг, 1.14 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.254 мл, 2.85 ммоль), добавляли ацетонитрил (3 мл). К этой смеси добавляли CS2CO3 (558 мг, 1.71 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 90°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и Н2О. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением Промежуточного соединения 16А (274 мг, 1.108 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 248.1 (М+Н)+; ХН
ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.26 - 8.11 (m, Ш), 7.91 (s, Ш), 7.49 - 7.38 (т, Ш), 7.31 -7.23 (т, 2Н), 4.13 (s, 2Н), 3.91 (s, ЗН), 1.48 (s, Ш), 1.29 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 16:
К раствору Промежуточного соединения 16А (272 мг, 1.10 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1 М водный LiOH (1.2 мл, 1.2 ммоль) с последующим добавлением МеОН (1 мл). Гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли дополнительный 1 М водный LiOH (1.0 мл, 1.0 ммоль), и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч, затем при 60°С в течение 9 ч. Реакционную смесь частично концентрировали для удаления органического растворителя. Частично нерастворимую смесь разбавляли ШО и промывали Et20. Органическую фазу экстрагировали ШО (2х). Объединенную органическую фазу подкисляли до рН 3 с помощью 1 н. НС1, затем экстрагировали ЕЮАс (Зх). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали с получением Промежуточного соединения 16 (255 мг, выход 99%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 234А (М+Н)+; 1Я ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.27 - 8.20 (m, Ш), 8.01 (s, Ш), 7.49 - 7.42 (т, Ш), 7.34 - 7.26 (т, 2Н), 4.15 (s, 2Н), 1.30 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 17: 1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-индазол-3-карбоновая
Промежуточное соединение 18: 2-(2-(Диметиламино)этил)-2Н-индазол-3-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 17А: Метил 1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индазол-3-
карбоксилат
Промежуточное соединение 17В: Метил 2-(2-(диметиламино)этил)-2Н-индазол-3-
карбоксилат
17a 17b
В герметично закрытой пробирке этил Ш-индазол-З-карбоксилат (50 мг, 0.263 ммоль), смешанный с 2-бром-АуУ-диметилэтанамином (120 мг, 0.789 ммоль), К2СО3 (182 мг, 1.314 ммоль) в DMF (5 мл), перемешивали при 80°С на протяжении ночи. Концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Отбирали две фракции, первую фракцию концентрировали с получением Промежуточного соединения 17А (29 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 248.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.21 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.65 - 7.59 (m, Ш), 7.58 - 7.52 (m, Ш), 7.43 - 7.36 (m, Ш), 4.96 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 4.06 (s, ЗН), 3.81 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.88 (s, 6Н). Вторую фракцию концентрировали с получением Промежуточного соединения 17В (19 мг, выход 29%> ) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 248.1 (М+Н)+; 1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.00 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.74 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.44 - 7.38 (т, Ш), 7.38 - 7.29 (т, Ш), 5.35 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.06 (s, ЗН), 3.80 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.00 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 17:
Промежуточное соединение 17А (28 мг, 0.113 ммоль) растворяли в THF (2 мл), добавляли 1 М гидроксид лития (0.283 мл, 0.283 ммоль), перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Концентрировали и подкисляли TFA, растворяли в ACN, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 17 (23 мг, выход 87%). MS(ESI) m/z: 234.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанолчк) 5 8.20 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, Ш), 7.79 - 7.73 (m, Ш), 7.57 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Гц, Ш), 7.40 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, Ш), 4.97 - 4.91 (т, 2Н), 3.89 - 3.81 (т, 2Н), 3.04 (s, 6Н).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 17Ь (19 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 18 (16 мг, 89%). MS(ESI) m/z: 234.1; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) 5 8.10 (dt, J=8.5, 1.0 Гц, Ш), 7.76 (dt, J=8.7, 0.9 Гц, Ш), 7.41 (ddd, J=8.6, 6.7, 1.2 Гц, Ш), 7.34 - 7.28 (m, Ш), 5.38 - 5.32 (т, 2Н), 3.89 - 3.81 (т, 2Н), 3.02 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 19: 2-(Окситан-3-илметил)-2Н-индазол-3-карбоновая
Промежуточное соединение 20: 1-(Окситан-3-илметил)-1Н-индазол-3-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 19А: Этил 2-(окситан-3-илметил)-2Н-индазол-3-
карбоксилат
Промежуточное соединение 19В: Этил 1-(окситан-3-илметил)-1Н-индазол-3-
карбоксилат
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-З-карбоксилат (50 мг, 0.263 ммоль) в ацетонитриле (2 мл), добавляли 3-(бромметил)окситан (59.5 мг, 0.394 ммоль) и CS2CO3 (128 мг, 0.394 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Добавляли DCM, фильтровали, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (0-60%); собирали первый пик при 20% ЕЮАс, концентрировали с получением Промежуточного соединения 19А (27 мг, выход 40%). MS(ESI) m/z: 261.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.03 (dt, J=8.4, 1.2 Гц, Ш), 7.77 (dt, J=8.5, 1.0 Гц, Ш), 7.40 - 7.33 (m, Ш), 7.33 - 7.28 (т, Ш), 5.24 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 4.81 (dd, J=7.9, 6.4 Гц, 2Н), 4.67 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 4.50 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.80 - 3.64 (т, Ш), 1.51 (t, Т=7.0Гц, ЗН).
Второй пик собирали при 35% ЕЮАс, концентрировали с получением Промежуточного соединения 19В (30 мг, выход 44%). MS(ESI) 261.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.23 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, Ш), 7.54 - 7.44 (m, 2Н), 7.33 (ddd, J=8.1, 6.7, 1.2 Гц, Ш), 4.85 - 4.76 (m, 4Н), 4.59 - 4.55 (т, 2Н), 4.54 - 4.48 (т, 2Н), 3.70 (tt, J=7.5, 5.8 Гц, Ш), 1.48 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 19:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 19а (27 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 19 (24 мг, 99%). MS(ESI) 233.1 (М+Н)+; 1Я ЯМР (400 МГц, Метанол^4) d 8.39 (dt, J=8.6, 1.0 Гц, Ш), 7.91 - 7.87 (m, 2Н), 7.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 2.3 Гц, Ш), 5.18 (dd,
J=14.1, 8.4 Гц, Ш), 4.97 (dd, J=13.9, 5.3 Гц, Ш), 4.90 (dd, J=11.6, 8.3 Гц, Ш), 4.69 (dd, J=11.6, 5.2 Гц, Ш), 3.86 (d, J=5.3 Гц, 2H), 3.69 (tt, J=8.3, 5.3 Гц, Ш).
Промежуточное соединение 20:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 19Ь (30 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 20 (22 мг, 82%). MS(ESI) 233.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, Метанолчк) 5 8.15 (dt, 7=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.71 (dt, 7=8.5, 0.8 Гц, Ш), 7.49 (ddd, 7=8.5, 7.2, 1.1 Гц, Ш), 7.32 (ddd, 7=8.1, 7.1, 0.9 Гц, Ш), 4.93 - 4.85 (m, 2Н), 4.61 (t, 7=6.2 Гц, 2Н), 3.76 -3.60 (т, Ш).
Промежуточное соединение 21: 1-((1-((Бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-
Ш-индазол-З-карбоновая кислота Cbz
Промежуточное соединение 21 А: Метил 1-((1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксилат
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-З-карбоксилат (100 мг, 0.526 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), добавляли бензил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (246 мг, 0.789 ммоль) и CS2CO3 (257 мг, 0.789 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Отбирали две фракции, первую фракцию концентрировали с получением Промежуточного соединения 21а (80 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 408.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9.62 (br. s.,
Ш), 8.24 (dt, J=8.1, 0.9 Гц, Ш), 7.51 - 7.43 (m, 2Н), 7.40 - 7.30 (m, 6Н), 5.17 - 5.10 (m, 2Н), 4.36 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 4.30 - 4.15 (m, 2Н), 4.06 (s, ЗН), 2.86 - 2.66 (m, 2Н), 2.30 (ddt, J=15.4, 7.8, 3.8 Гц, Ш), 1.67 - 1.50 (m, 2Н), 1.30 (qd, J=12.4, 4.1 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 21:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 21А (80 мг) гидроксидом лития получали
Промежуточное соединение 21 (46 мг, 60%). MS(ESI) 394.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, Метанолчк) 5 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.65 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.34 - 7.24 (m, 6Н), 4.87 (br. s., 2Н), 4.38 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 4.11 (d, J=13.6 Гц, 2Н), 2.76 (br. s., 2Н), 2.25 (ddt, J=15.2, 7.7, 3.9 Гц, Ш), 1.52 (d, J=l 1.4 Гц, 2H), 1.25 (qd, J=12.4, 4.4 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 22: 1-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индазол-3-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 22А: Метил 1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-инд азол-3 -карбоксилат
22а
В виалу, содержащую этил Ш-индазол-3-карбоксилат (150 мг, 0.789 ммоль) в DMF (2 мл), добавляли 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран (212 мг, 1.18 ммоль) и CS2CO3 (385 мг, 1.18 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Отбирали две фракции, первую фракцию концентрировали с получением Промежуточного соединения 22А (76 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 275.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.23 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, Ш), 7.50 - 7.47 (m, 2Н), 7.34 (ddd, J=8.1, 4.6, 3.2 Гц, Ш), 4.37 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 4.09 - 3.99 (т, 5Н), 3.47 - 3.33 (т, 2Н), 2.46 - 2.30 (т, Ш), 1.55 - 1.45 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 22:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 22А (78 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 22 (66 мг, 89%). MS(ESI) 261.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, Метанол-а4) 5 8.21 - 8.11 (m, Ш), 7.66 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.46 (td, J=7.7, 0.9 Гц, Ш), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.7 Гц, Ш), 4.37 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 3.88 (dt, J=l 1.3, 3.2 Гц, 2Н), 3.39 - 3.33 (т, 2Н), 2.29 (dt, J=15.1, 7.6 Гц, Ш), 1.48 - 1.36 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 23: 1-((3-Метилокситан-3-ил)метил)-1Н-инд азол-3 -
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 23А: Этил 1-((3-метилокситан-3-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В, алкилированием этил Ш-индазол-З-карбоксилата (200 мг) 3-(бромметил)-3-метилокситаном получали Промежуточное соединение 23А (183 мг, 63%). MS(ESI)
275.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.26 - 8.20 (m, Ш), 7.49 - 7.44 (т, 2Н), 7.35 - 7.28 (т, Ш), 4.80 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 4.65 (s, 2Н), 4.56 - 4.47 (т, 2Н), 4.45 - 4.36 (т, 2Н), 1.48 (t, J=7.2 Гц, ЗН), 1.30 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 23:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 23А (183 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 23 (145 мг, 88%). MS(ESI) 247.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) 5 8.16 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, Ш), 7.66 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Гц, Ш), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, Ш), 4.83 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 4.69 (s, 2Н), 4.38 (d, Т=6.2Гц, 2Н), 1.22 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 24: 1-((Тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1 Н-индазол-3 -
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 24А: Этил 1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (200 мг) 3-(бромметил)тетрагидрофураном получали Промежуточное соединение 24А (140 мг, 49%). MS(ESI) 275.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.23 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.52 - 7.41 (m, 2Н), 7.35 - 7.28 (т, Ш), 4.53 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.45 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 3.97 (td, J=8.4, 5.5 Гц, Ш), 3.80 - 3.70 (т, 2Н), 3.67 - 3.58 (т, Ш), 3.14 - 3.00 (т, Ш), 2.01 (dtd, J=12.9, 7.9, 5.6 Гц, Ш), 1.80 - 1.67 (т, Ш), 1.49 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 24А (140 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 24 (120 мг, 95%). MS(ESI) 247.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) 5 8.11 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.39 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.28 - 7.19 (m, Ш), 4.40 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 3.86 (td, J=8.1, 5.5 Гц, Ш), 3.70 - 3.61 (т, 2Н), 3.56 (dd, J=8.9, 5.4 Гц, Ш), 2.94 - 2.82 (т, Ш), 2.00 - 1.84 (т, Ш), 1.75 - 1.58 (т, Ш).
Промежуточное соединение 25: 1-((Тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1 Н-индазол-3 -
карбоновая кислота (энантиомер 1)
Промежуточное соединение 26: 1-((Тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1 Н-индазол-3-
карбоновая кислота (энантиомер 2)
Энантиомеры Промежуточного соединения 24 (64 мг) разделяли при следующих условиях:
Колонка: СНШАЬРАК(r) AD-H, 4.6 х 250 мм, 5 мкм; Подвижная фаза: 15% МеОН / 85% С02
Условия течения потока: 2.0 мл/мин, 150 бар, 35°С Детектор с длиной волны: 220 нм Характеристика пробы: 10 мкл ~1 мг/мл в МеОН
Первый изомер: Промежуточное соединение 25 (24 мг, 38%). MS(ESI) 247.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) 5 8.16 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.68 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.48 (t, J=7.5 Гц, Ш), 7.32 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.49 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 3.93 (td, J=8.1, 5.5 Гц, Ш), 3.82 - 3.71 (m, 2Н), 3.62 (dd, J=8.9, 5.2 Гц, Ш), 3.05 - 2.86 (т, Ш), 2.12 - 1.90 (т, Ш), 1.87 - 1.66 (т, Ш).
Второй изомер: Промежуточное соединение 26 (25 мг, 39%). MS(ESI) 247.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанолчк) 5 8.16 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.68 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.48 (t, J=7.5 Гц, Ш), 7.32 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.49 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 3.93 (td, J=8.1, 5.5 Гц, Ш), 3.82 - 3.71 (m, 2Н), 3.62 (dd, J=8.9, 5.2 Гц, Ш), 3.05 - 2.86 (т, Ш), 2.12 - 1.90 (т, Ш), 1.87 - 1.66 (т, Ш).
Промежуточное соединение 27А: Этил 1-(окситан-2-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 27: 1-(Окситан-2-илметил)-1Н-индазол-3-карбоновая
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (160 мг) 2-(бромметил)окситаном получали Промежуточное соединение 27А (100 мг, 46%). MS(ESI) 247.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.21 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, Ш), 7.66 (dt, J=8.5, 0.8 Гц, Ш), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.36 - 7.27 (m, Ш), 5.33 - 5.21 (т, Ш), 4.82 - 4.66 (т,
2Н), 4.64 - 4.48 (m, ЗН), 4.23 (dt, J=9.1, 6.0 Гц, Ш), 2.80 - 2.64 (m, Ш), 2.64 - 2.46 (m, Ш), 1.48 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 27:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 27А (100 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 27 (90 мг, 99%). MS(ESI) 233.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанолчк) 5 8.14 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, Ш), 7.80 - 7.69 (m, Ш), 7.44 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.37 - 7.25 (т, Ш), 5.25 (dtd, J=7.7, 6.4, 3.7 Гц, Ш), 4.81 - 4.64 (т, 2Н), 4.55 (ddd, J=8.6, 7.3, 5.7 Гц, 1Н), 4.28 (dt, J=9.1, 6.0 Гц, 1Н), 2.74 (dtd, J=l 1.4, 8.2, 6.3 Гц, 1Н), 2.61 -2.51 (т, Ш).
Промежуточное соединение 28: 1-(2-Метоксиэтил)-1 Н-индазол-3-карбоновая кислота
/ О
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (150 мг) 1-бром-2-метоксиэтаном получали Промежуточное соединение 28А (104 мг, 53%). MS(ESI) 249.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.42
(ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.29 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Гц, Ш), 4.63 (t, J=5.5 Гц, 2H), 4.52 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.85 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.26 (s, ЗН), 1.48 (t, J=7.0 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 28:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 28А (104 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 28 (90 мг, 98%). MS(ESI) 221.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-^) 5 8.14 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, Ш), 7.67 (dt, J=8.6, 0.9 Гц, Ш), 7.45 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Гц, Ш), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, Ш), 4.64 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.85 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.27 -3.20 (т, ЗН).
Промежуточное соединение 29: 1-(2-Гидроксипропил)-1 Н-индазол-3-карбоновая
кислота
^-ОН
Промежуточное соединение 29А: Метил 1-(2-гидроксипропил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
В виалу, содержащую этил 1 Н-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.052 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2-метилоксиран (122 мг, 2.103 ммоль) и CS2CO3 (411 мг, 1.262 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 80°С на протяжении ночи. ЖХ/МС показала завершение реакции. Быстро охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс,
органический слой промывали 10% LiCl, соляным раствором, концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного
соединения 29А (35 мг, 14%). MS(ESI) 235.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.19 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.95 (s, Ш), 7.58 - 7.52 (m, Ш), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.30 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, Ш), 4.50 - 4.35 (т, ЗН), 4.03 - 3.94 (т, ЗН), 2.93 (s, 2Н), 2.85 (d, J=0.4 Гц, 2Н), 1.37 - 1.24 (т, ЗН).
Промежуточное соединение 29:
LiOH
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 29А (35 мг) гидроксид ом лития получали Промежуточное соединение 29 (25 мг, 81%). MS(ESI) 221.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, Метанолчк) 5 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.73 - 7.65 (m, Ш), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, Ш), 4.48 - 4.42 (т, 2Н), 4.29 (td, J=6.4, 5.4 Гц, Ш), 1.28 -1.18 (т, ЗН).
Промежуточное соединение 30: 1-(3-(Бензилокси)-2-гидроксипропил)-1Н-индазол-3-
карбоновая кислота
В виалу, содержащую этил 1 Н-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.052 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2-((бензилокси)метил)оксиран (345 мг, 2.103 ммоль) и CS2CO3 (514 мг,
1.577 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 80°С на протяжении ночи. ЖХ/МС показала завершение реакции. Быстро охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс, органический слой промывали 10% LiCl, соляным раствором, концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Первую фракцию концентрировали с получением Промежуточного соединения 30 (120 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 327.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц,
хлороформ-d) 5 8.19 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.46 - 7.37 (m, Ш), 7.36 -7.27 (т, 6Н), 4.63 - 4.57 (т, 2Н), 4.51 - 4.48 (т, 2Н), 4.45 - 4.36 (т, Ш), 3.59 - 3.41 (т,
4Н).
Промежуточное соединение 31: 1-(2,3-Дигидроксипропил)-1Н-индазол-3-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 30 (90 мг, 0.276 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл), дегазировали и добавляли 10% Pd/C (20 мг). Перемешивали в атмосфере баллонного Ш в течение 3 ч, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Промежуточного соединения 31 в виде бесцветного масла (58 мг, 89%). MS(ESI) 237.1
(М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанолчк) 5 8.17 - 8.10 (m, Ш), 7.70 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Гц, Ш), 7.29 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Гц, Ш), 4.62 (dd, J=14.3, 4.4 Гц, Ш), 4.51 (dd, J=14.3, 7.3 Гц, Ш), 4.16 (dq, J=7.3, 5.0 Гц, Ш), 3.66 - 3.53 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 32: 1-(2-(2-Метоксиэтокси)этил)-1 Н-индазол-3-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 32А: Этил 1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (150 мг) 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этаном получали Промежуточное соединение 32А (105 мг, 46%). MS(ESI) 293.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.63 - 7.57 (m, Ш), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.9 Гц, Ш), 4.67 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.53 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.97 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.56 - 3.48 (т, 2Н), 3.43 -3.37 (т, 2Н), 3.28 (s, ЗН), 1.48 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 32А (105 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 32 (93 мг, 98%). MS(ESI) 265.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, Метанол-а4) 5 8.12 (dt, J=8.2, 0.9 Гц, Ш), 7.72 - 7.62 (m, Ш), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.27 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, Ш), 4.62 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 3.93 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 3.49 -3.43 (т, 2Н), 3.37 - 3.32 (т, 2Н), 3.17 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 33: 1-((1-(дареда-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)метил)-
1 Н-индазол-3-карбоновая кислота Вое
Промежуточное соединение ЗЗА: Этил 1-((1-(дареда-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксилат
HN-"N п
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (150 мг) трет-бутил 3-(бромметил)азетидин-1-карбоксилатом получали Промежуточное соединение ЗЗА (180 мг, 48%). MS(ESI) 360.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.22 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.56 - 7.43 (m, 2Н), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.8, 1.1 Гц, Ш), 4.67 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 4.57 - 4.44 (т, 2Н), 4.02 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.80 (dd, J=8.9, 5.2 Гц, 2Н), 3.24 (ddd, J=7.9, 5.1, 2.6 Гц, Ш), 1.48 (t, J=7.0 Гц, ЗН), 1.44 (s, 9Н).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения ЗЗА (180 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 33 (155 мг, 93%). MS(ESI) 332.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) 5 8.16 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.73 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.50 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Гц, Ш), 7.33 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Гц, Ш), 4.72 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 4.06 - 3.96 (m, 2Н), 3.84 (br. s., 2Н), 3.27 - 3.17 (т, Ш), 1.41 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 34: 1-(2-(Бензилокси)этил)-1Н-индазол-3-карбоновая
кислота
Этил 1 -(2-(бензилокси)этил)-1 Н-индазол-3 -
Промежуточное соединение 34А:
карбоксилат
HN^N п Вг\
OEt ЧоВп
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (120 мг) ((2-бромэтокси)метил)бензолом получали Промежуточное соединение 34А (120 мг, 59%). MS(ESI) 325.2 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) d 8.21 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.40 (d, J=1.4 Гц, Ш), 7.32 - 7.27 (m, Ш), 7.25 - 7.20 (m, ЗН), 7.11 - 7.06 (m, 2Н), 4.66 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 4.52 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.40 (s, 2Н), 3.93 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 1.47 (t, J=7.0 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 34:
LiOH
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 34А (120 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 34 (100 мг, 91%). MS(ESI) 297.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) d 8.15 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.65 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.42 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.0 Гц, Ш), 7.33 - 7.25 (m, Ш), 7.20 - 7.13 (m, ЗН), 7.05 - 6.90 (m, 2Н), 4.65 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 3.91 (t, J=5.1 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 35: 1-(2-Гидроксиэтил)-1 Н-индазол-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 34 (84 мг, 0.283 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл), дегазировали и добавляли 10% Pd/C (15 мг), перемешивали в атмосфере баллонного Ш в течение 2 ч. Фильтровали и концентрировали с получением Промежуточного соединения 35 (55 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 207.1 (М+Н)+; ХН
ЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.14 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, Ш), 7.72 - 7.62 (m, Ш), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, Ш), 4.64 - 4.53 (m, 2Н), 4.07 - 3.97 (m,
2Н).
Промежуточное соединение 36: 1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1 Н-индазол-3 -
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 36А: Этил 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1Н-инд азол-3 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В, алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (120 мг) 4-(2-бромэтил)тетрагидро-2Н-пираном получали Промежуточное соединение 36А (90 мг, 47%). MS(ESI) 303.2
(М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) d 8.23 (dt, J=8.3, 1.0 Гц, Ш), 7.54 - 7.42 (m, 2Н), 7.31 (ddd, J=8.0, 5.9, 1.8 Гц, Ш), 4.62 - 4.43 (m, 4Н), 4.01 - 3.87 (m, 2Н), 3.34 (td, J=l 1.8, 2.1 Гц, 2Н), 1.98 - 1.85 (m, 2Н), 1.65 (dd, J=12.9, 1.9 Гц, 2Н), 1.54 (dd, J=7.4, 3.6 Гц, Ш), 1.48 (t, J=7.2 Гц, ЗН), 1.41-1.29 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 36:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 36А (90 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 36 (80 мг, 98%). MS(ESI) 275.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанолчк) d 8.22 - 8.12 (m, Ш), 7.62 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.0, 0.9 Гц, Ш),
7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.7 Гц, Ш), 4.51 (t, J=7.3 Гц, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 1.86 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, Ш), 1.37 - 1.24 (m, 2H).
Промежуточное соединение 37: 1-(3-(Бензилокси)пропил)-1Н-индазол-3-карбоновая
Промежуточное соединение 37А: Этил 1-(3-(бензилокси)пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (120 мг) ((3-бромпропокси)метил)бензолом получали Промежуточное соединение 37А (105 мг, 49%). MS(ESI) 339.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.22 (dt, 7=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.53 - 7.47 (m, Ш), 7.43 - 7.37 (т, Ш), 7.37 - 7.25 (т, 6Н), 4.66 - 4.60 (т, 2Н), 4.56 -4.48 (т, 2Н), 4.43 (s, 2Н), 3.40 (t, 7=5.7 Гц, 2Н), 2.35 - 2.21 (т, 2Н), 1.48 (t, 7=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 37:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 37А (105 мг) гидроксидом лития получали
Промежуточное соединение 37 (88 мг, 91%). MS(ESI) 339.2 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, Метанол-а4) d 8.15 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.54 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.38 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.31 - 7.20 (m, 7Н), 4.54 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 4.34 (s, 2Н), 3.41 - 3.36 (m, 2Н), 2.25 - 2.10 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 38: 1-(3-Гидроксипропил)-1 Н-индазол-3 -карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 37 (80 мг, 0.258 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл), дегазировали и добавляли 10% Pd/C (20 мг). Перемешивали в атмосфере баллонного Ш в течение 3 ч, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Промежуточного соединения 38 в виде бесцветного масла (50 мг, 75%). MS(ESI) 221.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол^) d 8.17 - 8.13 (m, Ш), 7.68 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.30 (ddd, J=8.0, 7.1, 0.8 Гц, Ш), 4.60 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 3.55 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 2.14 (t, J=6.3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 39А: Этил 1-(3-метоксипропил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
Промежуточное соединение 39: 1-(3-Метоксипропил)-1 Н-индазол-3-карбоновая
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (80 мг) 1-бром-З-метоксипропаном получали Промежуточное соединение 39А (50 мг, 45%). MS(ESI) 263.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) d 8.21 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.40 (d, J=1.4 Гц, Ш), 7.32 - 7.27 (m, Ш), 7.25 - 7.20 (m, ЗН), 7.11 - 7.06 (m, 2Н), 4.66 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 4.52 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.40 (s, 2Н), 3.93 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 1.47 (t, J=7.0 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 39:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 39А (50 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 39 (44 мг, 99%). MS(ESI) 235.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанолчк) d 8.14 (dt, J=8.3, 0.9 Гц, Ш), 7.62 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.49 - 7.41 (m, Ш), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Гц, Ш), 4.61 - 4.54 (m, 2Н), 3.28 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 2.16 (t, Т=6.1Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 40: 1-(Пиридин-4-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 40А: Этил 1-(пиридин-4-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (70 мг) 4-(бромметил)пиридином получали Промежуточное соединение 40А (50 мг, 48%). MS(ESI) 282.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.61 - 8.42 (m, 2Н), 8.26 (dt, J=8.2, 1.1 Гц, Ш), 7.47 - 7.37 (m, Ш), 7.35 - 7.31 (m, Ш), 7.31 (d, J=0.7 Гц, Ш), 7.06 - 6.99 (m, 2Н), 5.70 (s, 2Н), 4.54 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.48 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 40:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 40А (50 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 40 (45 мг, 95%). MS(ESI) 254.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, Метанолчк) d 8.56 - 8.44 (m, 2Н), 8.28 - 8.13 (m, Ш), 7.70 - 7.57 (m, Ш), 7.48 (d, J=1.3 Гц, Ш), 7.36 (dd, J=8.3, 1.0 Гц, Ш), 7.26 - 7.15 (m, 2Н), 5.84 (s, 2Н).
Промежуточное соединение 41: 1-(Пиридин-2-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоновая
Промежуточное соединение 41А: Этил 1-(пиридин-2-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (70 мг) 2-(бромметил)пиридином получали Промежуточное соединение 41А (88 мг, 85%). MS(ESI) 282.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.61 - 8.54 (m, Ш), 8.24 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.55 (td, J=7.7, 1.8 Гц, Ш), 7.45 (dt, J=8.5, 0.9 Гц, Ш), 7.38 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.2 Гц, Ш), 7.35 - 7.29 (m, Ш), 7.20 - 7.14 (m, Ш), 6.92 (d, J=7.9 Гц, Ш), 5.84 (s, 2Н), 4.54 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.49 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 41:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 41А (88 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 41 (105 мг, 91%). MS(ESI) 254.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.67 (dd, J=5.4, 0.8 Гц, Ш), 8.21 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, Ш), 8.12 (td, J=7.8, 1.8 Гц, Ш), 7.74 - 7.61 (m, 2Н), 7.51 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Гц, Ш), 7.42 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.37 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Гц, Ш), 5.99 (s, 2Н).
Промежуточное соединение 42: 1-(Пиридин-3-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 42А: Этил 1-(пиридин-3-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (70 мг) 3-(бромметил)пиридином получали Промежуточное соединение 42А (18 мг, 18%). MS(ESI) 282.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.61 (d, J=1.8 Гц, Ш), 8.54 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, Ш), 8.25 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.54 - 7.47 (m, Ш), 7.45 - 7.30 (m, ЗН), 7.22 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.8 Гц, Ш), 5.73 (s, 2Н), 4.55 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.50 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 42:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 42А (18 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 42 (23 мг, 98%). MS(ESI) 254.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, Метанолчк) d 8.94 - 8.84 (m, Ш), 8.78 (d, J=5.5 Гц, Ш), 8.49 - 8.37 (m, Ш), 8.18 (dt, J=8.3, 0.8 Гц, Ш), 8.02 - 7.92 (m, Ш), 7.77 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.52 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.36 (ddd, J=8.1, 7.2, 0.7 Гц, Ш), 5.98 (s, 2Н).
Промежуточное соединение 43: 6-Фтор-1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1 Н-индазол-3-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 44: 6-Фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-индазол-3-
карбоновая кислота
В виалу, содержащую метил 6-фтор-1 Н-индазол-3 -карбоксилат (200 мг, 1.030 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2,2-диметилоксиран (0.458 мл, 5.15 ммоль) и CS2CO3 (403 мг, 1.236 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Быстро охлаждали водой, подкисляли 1 н. НС1. Экстрагировали ЕЮАс, органический слой концентрировали и загружали на 10 г колонку, элюировали MeOH/DCM. Отбирали две фракции: первую фракцию: 5% МеОН; вторую фракцию: 8% МеОН. Первая фракция - получали Промежуточное соединение 43 (26 мг, 11%). MS(ESI) 235.1
(М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 13.78 (br. s., Ш), 8.05 (dd, J=9.1, 5.5 Гц, Ш), 7.55 (dt, J=9.9, 1.1 Гц, Ш), 7.44 - 7.32 (m, Ш), 7.21 (td, J=9.3, 2.3 Гц, Ш), 1.93 (d, J=l.l Гц, ЗН), 1.79 (d, 7=1.4Гц, ЗН).
Вторая фракция - получали Промежуточное соединение 44 (90 мг, 36%). MS(ESI) 253.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.10 (dd, J=9.0, 5.3 Гц, Ш), 7.44 (dd, J=9.5, 2.0 Гц, Ш), 7.08 (td, J=9.1, 2.1 Гц, Ш), 4.39 (s, 2Н), 1.24 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 45: 5-Фтор-1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1 Н-индазол-3-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 46: 5-Фтор- 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-индазол-3 -
карбоновая кислота
В виалу, содержащую метил 5-фтор-1 Н-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.03 ммоль) в ACN (3 мл), добавляли 2,2-диметилоксиран (0.458 мл, 5.15 ммоль) и CS2CO3 (403 мг, 1.24 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Фильтровали, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (0-60%); первую фракцию отбирали при 40% ЕЮАс. Затем элюировали MeOH/DCM (0-10%); вторую фракцию отбирали при 10% МеОН.
Вторую фракцию концентрировали с получением Промежуточного соединения 45 (20 мг, 8%). MS(ESI) 235.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, Метанол-а4) d 7.84 - 7.70 (m, Ш), 7.63 (ddd, J=9.4, 2.5, 0.7 Гц, Ш), 7.29 (dt, J=3.1, 1.5 Гц, Ш), 7.21 (td, J=9.2, 2.4 Гц, Ш), 1.98 (d, J=1.3 Гц, ЗН), 1.76 (d, J=1.3 Гц, ЗН).
Первую фракцию концентрировали с получением Промежуточного соединения 46А
(130 мг, 48%). MS(ESI) 267.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 7.81 - 7.76 (m,
Ш), 7.58 - 7.52 (m, Ш), 7.18 (td, J=8.9, 2.4 Гц, Ш), 4.42 (s, 2Н), 4.02 - 3.97 (m, ЗН), 1.26 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 46:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 46А (130 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 46 (115 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 253.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол^) d 7.77 - 7.68 (m, 2Н), 7.32 - 7.20 (m, Ш), 4.43 (s, 2Н), 1.30 - 1.21 (m, 6Н).
Промежуточное соединение 47: 1-((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-1 Н-индазол-3-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 47А: Этил 1-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-1Н-инд азол-3 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В, алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (150 мг) 2-(бромметил)тетрагидро-2Н-пираном получали Промежуточное соединение 47А (163 мг, 72%). MS(ESI) 267.1
(М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.63 - 7.57 (m, Ш), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.2 Гц, Ш), 7.31 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, Ш), 4.62 - 4.45 (m, 4Н), 4.00 - 3.81 (m, 2Н), 3.33 (td, J=11.6, 2.5 Гц, Ш), 1.91 - 1.80 (m, Ш), 1.68 - 1.59 (m, Ш), 1.57 - 1.44 (m, 6Н), 1.42 - 1.28 (m, Ш).
Промежуточное соединение 47:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 47А (46 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 47 (30 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 261.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.13 (dd, J=8.1, 0.9 Гц, Ш), 7.75 - 7.62 (m, Ш), 7.52 - 7.40 (m, Ш), 7.40 - 7.25 (m, Ш), 4.59 - 4.41 (m, 2Н), 3.94 - 3.80 (m, 2Н), 1.93 - 1.78 (m, Ш), 1.65 (d, Т=11.7Гц, Ш), 1.59 - 1.42 (т, ЗН), 1.41 - 1.26 (т, Ш).
Промежуточное соединение 48: 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пирроло[2,3-
Ь]пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 48А: Метил 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-3 -карбоксилат
В виалу, содержащую метил 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксилат (120 мг, 0.681 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 2,2-диметилоксиран (0.303 мл, 3.41 ммоль) и CS2CO3 (266 мг, 0.817 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Быстро охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (0-60%); фракцию отбирали при 40% ЕЮАс. Концентрировали с получением Промежуточного соединения 48А (134 мг, 79%). MS(ESI) 249.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.45 (dd, J=7.9, 1.5 Гц, Ш), 8.33 (dd, J=4.7, 1.7 Гц, Ш), 7.99 (s, Ш), 7.24 (dd, J=7.9, 4.6 Гц, Ш), 4.44 (s, Ш), 4.33 (s, 2Н), 3.92 (s, ЗН), 1.24 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 48:
LiOH
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 48А (134 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 48 (127 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI)
235.2 (М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, МетанолчЦ) d 8.47 (dd, J=7.9, 1.5 Гц, Ш), 8.29 (d, J=4.0 Гц, Ш), 8.14 (s, Ш), 7.23 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, Ш), 4.33 (s, 2Н), 1.17 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 49: 5-Фтор-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-индазол-
3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 49А: Метил 5-фтор-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-инд азол-3 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (100 мг) 3-(бромметил)тетрагидрофураном получали Промежуточное соединение 49А (66 мг, 46%). MS(ESI) 279.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 7.87 - 7.81 (m, Ш), 7.46 - 7.41 (m, Ш), 7.22 (td, J=8.9, 2.4 Гц, Ш), 4.41 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 4.06 - 4.00 (m, ЗН), 3.97 -3.92 (m, Ш), 3.80 - 3.67 (m, 2Н), 3.60 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, Ш), 3.11 -2.95 (m, Ш), 2.08 - 1.96 (m, Ш), 1.74- 1.64 (m, Ш).
Промежуточное соединение 49:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 49А (68 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 49 (63 мг, 98%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 265.2 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, Метанолчк) d 7.74 - 7.67 (m, 2Н), 7.26 (td, J=8.9, 2.5 Гц, Ш), 4.47 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 3.92 (td, J=8.3, 5.5 Гц, Ш), 3.77 - 3.69 (m, 2Н), 3.60 (dd, J=8.8, 5.2 Гц, Ш), 3.01 - 2.87 (m, Ш), 2.08 - 1.95 (m, Ш), 1.80 - 1.69 (m, Ш).
Промежуточное соединение 50: 6-Фтор-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-индазол-
3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 50А: Метил 6-фтор-1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-инд азол-3 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 19В,
алкилированием этил 1 Н-индазол-3-карбоксилата (100 мг) 3-(бромметил)тетрагидрофураном получали Промежуточное соединение 50А (68 мг, 47%). MS(ESI) 279.2 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.22 - 8.15 (m, Ш), 7.18 - 7.04 (m, 2Н), 4.37 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 4.03 (s, ЗН), 3.96 (td, J=8.3, 5.4 Гц, 2Н), 3.82 - 3.72 (m, 2Н), 3.61 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, Ш), 3.09 - 2.95 (m, Ш), 2.02 (dtd, J=12.9, 8.0, 5.5 Гц, Ш), 1.74 - 1.63 (m, Ш).
Промежуточное соединение 50:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 50А (68 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 50 (50 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 265.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол^) d 8.12 (dd, J=8.7, 5.1 Гц, Ш), 7.44 (dd, J=9.4, 1.9 Гц, Ш), 7.10 (td, J=9.1, 2.2 Гц, Ш), 4.43 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 3.93 (td, J=8.2, 5.4 Гц,
Ш), 3.84 - 3.71 (m, 2Н), 3.61 (dd, J=8.8, 5.5 Гц, Ш), 3.04 - 2.83 (m, Ш), 2.12 - 1.93 (m, Ш), 1.84 - 1.65 (m, Ш).
Промежуточное соединение 51: 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-
а] пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 51А: Этил 6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
Этил 6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (130 мг, 0.59 ммоль) смешивали с трибромид алюминия (787 мг, 2.95 ммоль) в EtSH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Охлаждали до 0°С, добавляли МеОН по каплям, концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (040%); фракции отбирали при 30% ЕЮАс, концентрировали с получением Промежуточного соединения 51А (50 мг, 41%). MS(ESI) 207.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанолчк) d 8.25 (s, Ш), 8.15 (dd, J=2.1, 0.8 Гц, Ш), 7.99 (dd, J=9.5, 0.7 Гц, Ш), 7.27 (dd, J=9.6, 2.1 Гц, Ш), 4.35 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.40 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 51В: Этил 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 51А (50 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли К2СО3 (134 мг, 0.970 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.646 мл, 7.27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С с помощью микроволн в течение 35
мин, ЖХ/МС показала завершение реакции с образованием целевого продукта. Фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 51В (51 мг, 76%). MS(ESI) 279.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.35 (s, Ш), 8.34 - 8.31 (m, Ш), 8.11 - 8.04 (m, Ш), 7.29 (dd, J=9.6, 2.1 Гц, Ш), 4.39 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.86 (s, 2Н), 1.45 - 1.39 (m, 9Н)
Промежуточное соединение 51:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 51В (51 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 51 (25 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 251.2 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, Метанол^) d 8.33 (dd, J=2.2, 0.6 Гц, Ш), 8.28 (s, Ш), 8.03 (dd, J=9.6, 0.6 Гц, Ш), 7.37 (dd, J=9.6, 1.9 Гц, Ш), 3.86 (s, 2Н), 1.35 (s, 6Н)
Промежуточное соединение 52: 6-(2-Метоксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
Промежуточное соединение 52А: Этил 6-(2-метоксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
карбоновая кислота
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 51А (30 мг, 0.145 ммоль) в CH3CN (3 мл), добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (30.3 мг, 0.218 ммоль) и CS2CO3 (95 мг, 0.29 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции. Фильтровали и концентрировали. Остаток
загружали на 10 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (0-50%); фракции отбирали при 30% ЕЮАс, концентрировали с получением Промежуточного соединения 52А (25 мг, 65%). MS(ESI) 265.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) d 8.35 (dd, J=2.2, 0.5 Гц, Ш), 8.27 (s, Ш), 8.03 - 7.99 (m, Ш), 7.34 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, Ш), 4.35 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.22 - 4.15 (m, 2Н), 3.82 - 3.74 (m, 2Н), 3.50 - 3.41 (m, ЗН), 1.40 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 52:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 52А (25 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 52 (12 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 237.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 53: 6-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-
Промежуточное соединение 53А: Этил 6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
а] пиридин-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 52А, алкилированием Промежуточного соединения 51А (36 мг) 1-(2-бромэтил)пирролидином получали Промежуточное соединение 53А (29 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 304.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.39 - 8.25 (m, ЗН), 8.07 (d, J=9.5 Гц, Ш), 7.21 (dd, J=9.7, 2.2 Гц, Ш), 4.44 - 4.38 (m, ЗН),
4.38 - 4.33 (m, Ш), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.05 (d, J=9.7 Гц, 2H), 2.17 (d, J=4.0 Гц, 4H), 1.41 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 53:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 53А (29 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 53 (16 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 276.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.41 (d, J=1.5 Гц, Ш), 8.30 (s, Ш), 8.04 (d, J=9.5 Гц, Ш), 7.39 (dd, J=9.6, 2.1 Гц, Ш), 4.47 - 4.40 (m, 2Н), 3.80 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 3.76 - 3.68 (m, 2Н), 3.25 (br. s., 2Н), 2.21 - 2.12 (m, 2Н), 2.09 (br. s., 2H).
Промежуточное соединение 54: 6-(2-(Диметиламино)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
Промежуточное соединение 54А: Этил 6-(2-(диметиламино)этокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
карбоновая кислота
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 52А, алкилированием Промежуточного соединения 51А (35 мг) 2-бром-Л^У-диметилэтанамином получали Промежуточное соединение 54А (20 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 278.2 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, Метанол^) d 8.47 (dd, J=2.2, 0.8 Гц, Ш), 8.32 (s, Ш), 8.07 (dd, J=9.6, 0.5 Гц, Ш), 7.42 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, Ш), 4.52 - 4.42 (m, 2Н), 4.36 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.70 - 3.61 (m, 2Н), 3.06 - 2.99 (m, 6Н), 1.45 -1.35 (m, ЗН).
Промежуточное соединение 54:
LiOH
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 54А (18 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 54 (8 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI)
250.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) d 8.47 (dd, J=2.2, 0.6 Гц, Ш), 8.32 (s, Ш), 8.11 - 8.07 (m, Ш), 7.41 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, Ш), 4.49 - 4.40 (m, 2Н), 3.71 - 3.60 (m, 2Н), 3.02
(s, 6Н).
Промежуточное соединение 55: 6-(2-Морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 55А: Этил 6-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 52А, алкилированием Промежуточного соединения 51А (40 мг) 4-(2-бромэтил)морфолином получали Промежуточное соединение 55А (47 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 320.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.30 (s, Ш), 8.13 -
8.10 (m, Ш), 8.02 (dd, J=9.7, 0.7 Гц, Ш), 7.20 (dd, J=9.7, 2.2 Гц, Ш), 4.36 (q, J=7.2 Гц, 2Н),
4.10 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.77 - 3.69 (m, 4Н), 2.83 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.61 - 2.53 (m, 4Н), 1.40 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
4.10
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 55А (47 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 55 (58 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 320.3 (М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, Метанол-а4) d 8.38 (dd, J=2.2, 0.7 Гц, Ш), 8.32 (s, Ш), 8.09 (dd, J=9.7, 0.7 Гц, Ш), 7.36 (dd, J=9.7, 2.2 Гц, Ш), 4.51 - 4.43 (m, 2Н), 3.97 (br. s., 4Н), 3.72 - 3.64 (m, 2Н), 3.61 - 3.35 (m, 4Н).
Промежуточное соединение 56: 5-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-
а] пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 56А: Этил 5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
Этил 5-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (300 мг, 1.36 ммоль) смешивали с трибромидом алюминия (1817 мг, 6.81 ммоль) в EtSH (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Охлаждали до 0°С, добавляли МеОН по каплям, затем воду. Экстрагировали ЕЮАс. Концентрировали, и остаток загружали на 24 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (0-40%); фракции отбирали при 30% ЕЮАс, концентрировали с получением Промежуточного соединения 56А (90 мг, 32%). MS(ESI) 207.2 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.42 (dd, J=7.5, 0.4 Гц, Ш), 8.21 (s, Ш), 7.41 - 7.27 (m, Ш), 6.67 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, Ш), 4.32 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.39 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 56В: Этил 5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 56А (22 мг, 0.107 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли К2СО3 (59.0 мг, 0.427 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0.142 мл, 1.600 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С с помощью микроволн в течение 30 мин. Добавляли дополнительный 2,2-диметилоксиран (0.142 мл, 1.60 ммоль), и смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (0-40%); продукт отбирали при 30% ЕЮАс, концентрировали с получением Промежуточного соединения 56В (27 мг, 91%). MS(ESI) 279.3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 56:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 56В (27 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 56 (19 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 251.1 (М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, Метанол-а4) d 8.54 - 8.42 (m, Ш), 8.25 (s, Ш), 7.42 (d, J=2.6 Гц, Ш), 6.82 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, Ш), 3.92 (s, 2Н), 1.35 (s, 6Н).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением этил 5-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (19 мг) гидроксидом лития
Промежуточное соединение 57: 5-Метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая
получали Промежуточное соединение 57 (16 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 193.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 58: 5-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-
а] пиридин-3-карбоновая кислота
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 56А (45 мг, 0.22 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 1-(2-бромэтил)пирролидин, гидробромид (85 мг, 0.33 ммоль) и CS2CO3 (213 мг, 0.655 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции. Фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 58А (48 мг, 73%). MS(ESI) 304.3 (М+Н)+; LH ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) d 8.55 (dd, J=7.4, 0.6 Гц, Ш), 8.30 (s, Ш), 7.52 (d, J=2.8 Гц, Ш), 6.86 (dd, J=7.7, 2.8 Гц, Ш), 4.55 - 4.47 (m, 2Н), 4.36 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.84 - 3.73 (m, 4Н), 3.29 - 3.19 (m, 2Н), 2.21 (br. s., 2Н), 2.08 (br. s., 2H), 1.46 - 1.33 (m, ЗН).
Промежуточное соединение 58:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 58А (48 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 58 (34 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 276.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол^) d ppm 8.54 (1 Н, dd, J=7.57, 0.69 Гц), 8.29
(1 H, s), 7.5(1 Н, d, J=2.75 Гц), 6.85 (1 H, dd, J=7.43, 2.75 Гц), 4.44 - 4.56 (2 H, m), 3.71 -3.84 (4 Н, m),3.26 - 3.28 (2 Н, m), 2.21 (2 Н, br. s.), 2.07 (2 H, br. s.).
Промежуточное соединение 59: 5-(2-Метоксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 59А: Этил 5-(2-метоксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 58А, алкилированием Промежуточного соединения 56А (35 мг) 1-бром-2-метоксиэтаном получали Промежуточное соединение 59А (37 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 265.3 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) d 8.31 (dd, J=7.4, 0.5 Гц, Ш), 8.27 (s, Ш), 7.42 (d, J=2.8 Гц, Ш), 6.66 (dd, J=7.4, 2.8 Гц, Ш), 4.35 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.28 - 4.17 (m, 2Н), 3.85 - 3.74 (m, 2Н), 3.51 - 3.42 (m, ЗН), 1.39 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 59:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 59А (37 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 59 (28 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 237.3 (М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.47 (dd, J=7.6, 0.5 Гц, Ш), 8.26 (s, Ш), 7.44 (d, J=2.6 Гц, Ш), 6.77 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, Ш), 4.31 - 4.19 (m, 2Н), 3.90 - 3.75 (m, 2Н), 3.47 -3.39 (m, ЗН).
Промежуточное соединение 60А: Этил 5-(2-морфолиноэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 58А, алкилированием Промежуточного соединения 56А (40 мг) 4-(2-бромэтил)морфолином получали Промежуточное соединение 60А (51 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 320.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.30 (dd, J=7.5, 0.7 Гц, Ш), 8.25 (s, Ш), 7.40 (d, J=2.6 Гц, Ш), 6.60 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, Ш), 4.33 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.19 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.78 - 3.67 (m, 4Н), 2.83 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.61 - 2.53 (m, 4Н), 1.37 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 60:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 60А (51 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 60 (60 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI)
292.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) d 8.53 (dd, J=7.6, 0.5 Гц, Ш), 8.29 (s, Ш), 7.50 (d, J=2.6 Гц, Ш), 6.83 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, Ш), 4.58 - 4.51 (m, 2Н), 4.05 (br. s., 2Н), 3.88 (br. s., 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H).
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 61 А: Этил 5-(2-гидроксипропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 56А (41 мг, 0.20 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли К2СО3 (137 мг, 0.994 ммоль) и 2-метилоксиран (0.417 мл, 5.97 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С с помощью микроволн в течение 30 мин. Реакция завершилась. Концентрировали, и остаток загружали на 10 г колонку, элюировали ЕЮАс/гексаном (0-50%); фракции отбирали при 30% ЕЮАс, концентрировали с получением Промежуточного соединения 61А (26 мг, 50%). MS(ESI) 265.2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 61:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 61А (26 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 61 (21 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 265.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) d 8.46 (dd, J=7.6, 0.6 Гц, Ш), 8.27 - 8.23 (m, Ш), 7.41 (d, J=2.6 Гц, Ш), 6.84 - 6.75 (m, Ш), 4.17 (td, J=6.5, 4.0 Гц, Ш), 4.08 - 3.90 (m, 2Н), 1.38 - 1.23 (m, ЗН).
Промежуточное соединение 62: 5-(2-Гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 62А: Метил 5-(2-(бензилокси)этокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 58А,
алкилированием метил 5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (43 мг) ((2-бромэтокси)метил)бензолом получали Промежуточное соединение 62А (71 мг, 99%). MS(ESI) 327.3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 62В: 5-(2-(Бензилокси)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 62А (75 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 62В (46 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 313.2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 62:
Промежуточное соединение 62В (43 мг, 0.138 ммоль) смешивали с МеОН (5 мл), дегазировали, добавляли 10% Pd/C (приблизительно 20 мг), перемешивали в атмосфере баллонного Ш на протяжении ночи в течение 16 ч. Фильтровали и концентрировали с получением Промежуточного соединения 62 (26 мг, 85%). MS(ESI) 223.2 (М+Н)+; *Н
ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) d 8.46 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.25 (s, Ш), 7.42 (d, J=2.6 Гц, Ш), 6.78 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, Ш), 4.25 - 4.14 (m, 2Н), 3.97 - 3.87 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 63: 5-(2-Гидрокси-3-метоксипропокси)пиразоло[1,5-
а] пиридин-3-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 63А: Этил 5-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 -карбоксилат
ОМе
К раствору Промежуточного соединения 56А (38 мг, 0.184 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воде (0.2 мл) добавляли К2СО3 (102 мг, 0.737 ммоль) и 2-(метоксиметил)оксиран (487 мг, 5.53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С с помощью микроволн в течение 35 мин, ЖХ/МС показала завершение реакции с образованием целевого продукта. Фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 63А (30 мг, 55%). MS(ESI) 295.2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 63:
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 17, омылением Промежуточного соединения 63А (60 мг) гидроксидом лития получали Промежуточное соединение 63 (47 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) 267.1 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, Метанол^) 5 8.48 - 8.45 (m, Ш), 8.26 (s, Ш), 7.43 (d, 7=2.8 Гц, Ш), 6.78 (dd, 7=7.4, 2.8 Гц, Ш), 4.24 - 4.06 (т, ЗН), 3.60 - 3.53 (т, 2Н), 3.46 -3.38 (т, ЗН).
К 4-бромизохинолин-1(2Н)-ону (166 мг, 0.741 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновой кислоте (176 мг, 0.741 ммоль) и КзРСч (393 мг, 1.85 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (43 мг, 0.037 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан). Продукт растворяли в DCM (2 мл), затем обрабатывали TFA (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 66 (117 мг, выход 45%). MS(ESI) m/z: 237.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) 5 8.41 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, Ш), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.5 Гц, Ш), 7.61 - 7.50 (m, 5Н), 7.49 - 7.42 (т, 2Н), 7.14 (s, Ш), 3.35 (s, Ш).
Промежуточное соединение 67: 2-(4-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-
Промежуточное соединение 67А: Этил 2-(4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)ацетат
ил)фенил)уксусная кислота
К 4-бромизохинолин-1(2Н)-ону (166 мг, 0.741 ммоль), Промежуточному соединению 1А (215 мг, 0.741 ммоль) и К3РО4 (393 мг, 1.85 ммоль) добавляли диоксан (9 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (43 мг, 0.037 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 67А (21 мг, выход 9.2%). MS(ESI) m/z: 308.1 (М+Н)+
Промежуточное соединение 67:
Раствор Промежуточного соединения 67А (21 мг, 0.068 ммоль) в THF обрабатывали 1 М гидроксидом лития (0.2 мл, 0.200 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 67 (13 мг, выход 68%). MS(ESI) m/z: 280.1 (М+Н)+; 1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.40 (br. s., Ш), 11.43 (d, J=5.2 Гц, Ш), 8.30 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, Ш), 7.69 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.4 Гц, Ш), 7.57 - 7.49 (m, 2Н), 7.42 - 7.33 (m, 5Н), 7.08 (d, J=5.8 Гц, Ш), 3.31 (br. s., 2H).
К раствору 6,7-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она (205 мг, 1.00 ммоль) в АсОН (2 мл), добавляли бром (192 мг, 1.199 ммоль) в АсОН (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливали на лед и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали соляным раствором, затем концентрировали. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 68 (230 мг, 0.81 ммоль, выход 81%) в виде белой пены. MS(ESI) m/z: 283.9 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.42 (br. s., Ш), 7.62 (s, Ш), 7.44 (br. s., Ш), 7.13 (s, Ш), 3.94 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 69А: 6-(Бензилокси)индолин
Промежуточное соединение 69: 6-Изопропоксииндолин
К раствору 6-(бензилокси)-1Н-индола (580 мг, 2.60 ммоль) в ЕЮН (5 мл) при 0°С добавляли цианоборогидрид натрия (326 мг, 5.20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 69А (280 мг; выход 32%) в виде желтого масла. MS(ESI) m/z: 226.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 10.54 (br. s., 2Н), 7.46 - 7.32 (m, 5Н), 7.26 (d, 7=8.5 Гц, Ш), 7.13 (d, 7=2.2 Гц, Ш), 6.99 (dd, 7=8.5, 2.2 Гц, Ш), 4.99 (s, 2Н), 3.97 - 3.84 (т, 2Н), 3.23 (t, 7=7.6 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 69В: трет-Бутил 6-(бензилокси)индолин-1-карбоксилат
/О О \ / /=\ / Вое
К смеси Промежуточного соединения 69А (270 мг, 1.20 ммоль) и В0С2О (0.334 мл, 1.44 ммоль) в THF при комнатной температуре, добавляли катализатор DMAP. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 69В (150 мг; выход 39%). MS(ESI) m/z: 326 А (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.54 - 7.46 (m, 2Н), 7.45 -7.37 (т, 2Н), 7.36 - 7.31 (т, Ш), 7.04 (d, 7=8.0 Гц, Ш), 6.60 (dd, 7=8.1, 2.3 Гц, Ш), 5.10 (s, 2Н), 4.10 - 3.91 (т, 2Н), 3.04 (t, 7=8.7 Гц, 2Н), 1.71 - 1.55 (т, 9Н).
Промежуточное соединение 69С: трет-Ъутия 6-гидроксииндолин-1-карбоксилат
Вое
К дегазированному раствору Промежуточного соединения 69В (140 мг, 0.43 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Pd/C (30 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (баллонный) в течение 4 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением Промежуточного соединения 69С (90 мг; выход 89%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 236А (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанолчк) 5 7.32 - 7.12 (m, Ш), 6.93 -6.85 (т, Ш), 6.41 - 6.30 (т, Ш), 3.95 - 3.85 (т, 2Н), 3.01 - 2.88 (т, 2Н), 1.54 (br. s., 9Н).
Промежуточное соединение 69D: дареда-Бутил 6-изопропоксииндолин-1-карбоксилат
Вое " ^
ОТ ^г- "ЗУг
Промежуточное соединение 69С (45 мг, 0.19 ммоль) смешивали с 2-иодопропаном (163 мг, 0.956 ммоль), CS2CO3 (93 мг, 0.287 ммоль) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 69D (35 мг; выход 66%) в виде бесцветной пены. MS(ESI) m/z: 277.9 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанолчк) 5 7.50 - 7.26 (m, Ш), 7.01 - 6.95 (т, Ш), 6.46 (dd, 7=8.3, 2.5 Гц, Ш), 4.50 (dt, 7=11.9, 6.0 Гц, Ш), 3.99 - 3.83 (т, 2Н), 3.03 - 2.92 (т, 2Н), 1.64 - 1.48 (т, 9Н), 1.32 - 1.25 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 69D (35 мг, 0.13 ммоль) смешивали с TFA (0.5 мл) и DCM (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь концентрировали с получением Промежуточного соединения 69 (36 мг; выход 99%) в виде бесцветной пены. MS(ESI) m/z: 177.9 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, Метанол-а4) 5 7.40 - 7.31 (m, Ш), 7.05 - 6.95 (т, 2Н), 4.61 (dt, 7=12.1, 6.1 Гц, Ш), 3.86 (t, 7=7.7 Гц, 2Н), 3.24 (t, 7=7.7 Гц, 2Н), 1.34 - 1.27 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 70: 1-(Изоиндолин-2-ил)-2-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-д иоксаборолан-2-ил)фенил)этанон О
СООН
Промежуточное соединение 70А: 2-(4-Бром-3-метилфенил)-1-(изоиндолин-2-ил)этанон
HATU, /-Pr2NEt I \ #~~~\
нм; || ;i \=J
DMF
К раствору 2-(4-бром-3-метилфенил)уксусной кислоты (200 мг, 0.87 ммоль), изоиндолина (0.109 мл, 0.96 ммоль) и DIEA (0.305 мл, 1.75 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (398 мг, 1.05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, затем промывали ШО, насыщенным Na2C03 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2S04) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением Промежуточного соединения 70А (128 мг, выход 44%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) 329.9 (М+Н)+; 1Я ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5
7.48 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.32 - 7.27 (m, ЗН), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.01 (dd, 7=8.1, 1.8 Гц, Ш), 4.82 (d, 7=5.3 Гц, 4Н), 3.69 (s, 2Н), 2.38 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 70:
К дегазированной (вакуумировали и продували Аг (Зх)) смеси Промежуточного соединения 70А (128 мг, 0.388 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (118 мг, 0.465 ммоль) и ацетата калия (114 мг, 1.16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (15.8 мг, 0.019 ммоль). Смесь дегазировали (2х), затем виалу герметично закрывали и перемешивали при 110°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали ШО и соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2S04), фильтровали через 1" слой Si02 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением Промежуточного соединения 70 (126 мг, выход 86%) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) 378.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.73 (d, 7=7.7 Гц, Ш), 7.32 - 7.23 (т, ЗН), 7.21 - 7.10 (т, ЗН), 4.82 (s, 2Н), 4.75 (s, 2Н), 3.75 (s, 2Н), 2.52 (s, ЗН), 1.32 (s, 12Н).
Промежуточное соединение 71: 1-(Индолин-1-ил)-2-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 70, заменяя изоиндолин индолином, получали Промежуточное соединение 71. MS(ESI) 378.1
1,3,2-д иоксаборолан-2-ил)фенил)этанон
(М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.26 (d, 7=7.9 Гц, Ш), 7.73 (d, 7=7.5 Гц, Ш), 7.23 - 7.07 (m, 4Н), 7.04 - 6.96 (m, Ш), 4.01 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 3.78 (s, 2Н), 3.13 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 2.52 (s, ЗН), 1.33 (s, 12Н).
Промежуточное соединение 72: 2-(3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)фенил)-1 -(индолин-1 -ил)этанон О
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 5, заменяя изоиндолин индолином, получали Промежуточное соединение 72. MS(ESI) 382.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.24 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.71 (dd, 7=7.5, 6.6 Гц, Ш), 7.23 - 7.13 (m, 2Н), 7.11 (d, 7=7.7 Гц, Ш), 7.06 - 6.99 (т, 2Н), 4.03 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 3.82 (s, 2Н), 3.16 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 1.35 (s, 12Н).
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (112 мг, 0.639 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли NBS (137 мг, 0.767 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 73 (120 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 253.9 (М+Н)+; 1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 11.41 (br. s., Ш), 8.16 (d, 7=8.8 Гц, Ш), 7.53 (d, 7=4.4 Гц, Ш), 7.18 (dd, 7=8.8, 2.4 Гц, Ш), 7.11 (d, 7=2.4 Гц, Ш), 3.99 - 3.87 (т, ЗН).
.0.
.он
Промежуточное соединение
метилпропокси)инд олин-1 -карбоксилат
74А:
трет-Бутил
6-(2-гидрокси-2-
Вос
.ОН
к2со3
Вое
К смеси Промежуточного соединения 69С (12 мг, 0.051 ммоль) и 2,2-диметилоксирана (37 мг, 0.51 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли К2СО3 (35 мг, 0.26 ммоль) в воде (0.1 мл). Смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 74А (12 мг, выход 64%). MS(ESI) m/z: 308.2 (М+Н)+. 1Я ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.61 - 7.46 (m, Ш), 7.02 (d, J=8.0 Гц, Ш), 6.50 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, Ш), 3.99 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 3.80 (s, 2Н), 3.07 - 2.96 (т, 2Н), 1.59 (d, J=18.4 Гц, 9Н), 1.33 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 74:
Промежуточное соединение 74А (12 мг, 0.039 ммоль) перемешивали с TFA (0.5 мл) и DCM (0.5 мл) в течение 20 мин, затем концентрировали с получением Промежуточного соединения 74 (12 мг, выход 96%). MS(ESI) m/z: 208.2 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, Метанолчк) 5 7.41 - 7.32 (m, Ш), 7.07 - 6.97 (т, 2Н), 3.84 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 3.81 (s, 2Н), 3.24 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 1.32 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 75А: mpem-Бутил 6-(пиридин-3-илметокси)индолин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 75: 6-(Пиридин-3-илметокси)индолин, 2 TFA
Вое
.ОН
PPh3, DEAD
Вое
К раствору пиридин-3-ил-метанола (26.4 мг, 0.242 ммоль), Промежуточного соединения 69С (38 мг, 0.162 ммоль) и трифенилфосфина (106 мг, 0.404 ммоль) в THF (3 мл) добавляли DEAD (0.064 мл, 0.404 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 75А (42 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 327.1 (М+Н)+; ^ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 15.42
(br. s., Ш), 8.91 (s, Ш), 8.81 (d, J=5.2 Гц, Ш), 8.35 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.82 (dd, J=8.0, 5.5 Гц, Ш), 7.63 (br. s., Ш), 7.05 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.54 (d, J=7.2 Гц, Ш), 5.23 (s, 2Н), 4.00 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.04 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 1.56 (br. s., 9Н).
Промежуточное соединение 75:
Промежуточное соединение 75А (45 мг, 0.102 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (2 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрировали с получением Промежуточного соединения 75 (47 мг, выход 100%) в виде желтого масла. MS(ESI) m/z: 221А (М+Н)+; ^ЯМР (500 МГц, Метанолчк) 5 9.01 (s, Ш), 8.85 (d, J=5.5 Гц, Ш), 8.70 (d, J=8.5 Гц, Ш), 8.10 (dd, J=8.0, 5.8 Гц, Ш), 7.45 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.24 (d, J=2.2 Гц, Ш), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, Ш), 5.40 (s, 2Н), 3.94 - 3.85 (m, 2Н), 3.28 (t, J=7.7 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 76: 6-(Пиридин-2-илметокси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на пиридин-2-илметанол, получали Промежуточное соединение
76. MS(ESI) m/z: 221А (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, Метанол^) 5 8.82 (dd, J=5.5, 0.8 Гц, Ш), 8.48 (td, J=7.8, 1.7 Гц, Ш), 8.07 (d, J=l.1 Гц, Ш), 7.98 - 7.82 (m, Ш), 7.46 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.35 - 7.14 (т, 2Н), 5.56 - 5.39 (т, 2Н), 3.93 - 3.82 (т, 2Н), 3.30 - 3.25 (т, 2Н).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на пиридин-4-илметанол, получали Промежуточное соединение 77. MS(ESI) m/z: 221Л (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) 5 8.94 - 8.84 (m, 2Н), 8.22 - 8.15 (т, 2Н), 7.48 - 7.41 (т, Ш), 7.25 (d, J=2.2 Гц, Ш), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, Ш), 5.51 (s, 2Н), 3.93 - 3.87 (т, 2Н), 3.28 (t, J=7.7 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 78: (7?)-6-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)индолин, TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на (^-тетрагидрофуран-З-ол, получали Промежуточное соединение 78. MS(ESI) m/z: 206.1 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, Метанол^) 5 7.38 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.05 (d, J=2.2 Гц, Ш), 7.01 (dd, J=8.5, 2.2 Гц, Ш), 5.03 (qd, J=4.0, 1.5 Гц, Ш), 4.02 - 3.79 (m, 6Н), 3.25 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 2.32 - 2.21 (т, Ш), 2.12 - 2.04 (т, Ш).
Промежуточное соединение 79: (,5)-6-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)индолин, TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на (7?)-тетрагидрофуран-3-ол, получали Промежуточное соединение 79. MS(ESI) m/z: 206.1 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, Метанолчк) 5 7.40 - 7.35 (m, Ш), 7.08 - 6.97 (т, 2Н), 4.05 - 3.81 (т, 6Н), 3.25 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 2.38 - 2.23 (т, Ш), 2.17-2.03 (т, Ш).
Промежуточное соединение 80: (7?)-6-((1-Метилпирролидин-3-ил)окси)индолин, 2TFA
<ХА>
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на (^-Ьметилпирролидин-З-ол, получали Промежуточное
соединение 80. MS(ESI) m/z: 219.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) 5 7.46 - 7.39 (m, Ш), 7.17-7.11 (т, Ш), 7.10 - 7.03 (т, Ш), 5.24 (br. s., Ш), 3.98 - 3.79 (т, 4Н), 3.50 -3.35 (т, Ш), 3.27 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 3.01 (br. s., ЗН), 2.68 (br. s., Ш), 2.49 - 2.33 (т, Ш), 2.27 (br. s., Ш).
Промежуточное соединение 81: (,5)-6-((1-Метилпирролидин-3-ил)окси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на (7?)-1-метилпирролидин-3-ол, получали Промежуточное соединение 81. MS(ESI) m/z: 219.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 82: 2-(Индолин-6-илокси)-Лг,Л'-диметилэтанамин, 2TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на 2-(диметиламино)этанол, получали Промежуточное соединение 82. MS(ESI) m/z: 207.2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 83: 6-((1-Метилпиперидин-4-ил)окси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на 1-метилпиперидин-4-ол, получали Промежуточное соединение 83. MS(ESI) m/z: 233.2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 84: Метил 2-(индолин-6-илокси)ацетат
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 69, заменяя 2-иодопропан на метил 2-бромацетат, получали Промежуточное соединение 84. MS(ESI) m/z: 208.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол-а4) 5 7.38 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.05 (d, J=2.2 Гц, Ш), 7.02 (dd, J=8.4, 2.3 Гц, Ш), 4.77 (s, 2Н), 3.86 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 3.78 - 3.75 (т, ЗН), 3.24 (t, 7=7.7Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 85: 6-(Окситан-3-илметокси)индолин, TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 75, заменяя пиридин-3-илметанол на 3-(бромметил)окситан, получали Промежуточное соединение 85. MS(ESI) m/z: 206.1(М+Н)+.
Промежуточное соединение 86: 6-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)индолин, 2TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 69, заменяя 2-иодопропан на метил 1-(2-бромэтил)пирролидин, гидробромид, получали Промежуточное соединение 86. MS(ESI) m/z: 233 А (М+Н)+.
Промежуточное соединение 87: 1-(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1-ил)-2-(4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-д иоксаборолан-2-ил)фенил)этанон
Промежуточное соединение 87А: 2-(4-Бромфенил)-1-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)инд олин-1 -ил)этанон
ноос.
.он
К смеси 2-(4-бромфенил)уксусной кислоты (92 мг, 0.43 ммоль), Промежуточного соединения 74 (138 мг, 0.43 ммоль) и НАШ (245 мг, 0.644 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0.375 мл, 2.15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 87А (162 мг, выход 93%) в виде бесцветной пены. MS(ESI) m/z: 404.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.93 (d, J=2.2 Гц, Ш), 7.49 - 7.44 (m, 2Н), 7.20 - 7.14 (т, J=8.3 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.60 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, Ш), 4.11 - 4.02 (т, 2Н), 3.77 (s, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 1.36 - 1.28 (т, 6Н).
Промежуточное соединение 87:
К смеси Промежуточного соединения 87А (163 мг, 0.403 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (123 мг, 0.484 ммоль) и ацетата калия (119 мг, 1.21 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли PdCh(dppf) CH2CI2 аддукт (8.9 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного
соединения 87 (178 мг, выход 98%). MS(ESI) m/z: 452.2(М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.95 (d, J=2.2 Гц, Ш), 7.81 - 7.77 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.34 - 7.30 (т, J=8.0
Гц, 2Н), 7.02 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.59 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, Ш), 4.05 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 3.80 (d, J=13.2 Гц, 4Н), 3.07 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 1.34 (s, 12Н), 1.24 - 1.22 (m, 6Н).
Промежуточное соединение 88А: Л^/У-Диметил-Ш-индол-б-карбоксамид
Промежуточное соединение 88: Д/У-Диметилиндолин-б-карбоксамид, TFA
К смеси Ш-индол-6-карбоновой кислоты (110 мг, 0.683 ммоль), диметиламина, НС1 (83 мг, 1.024 ммоль) и НАШ (389 мг, 1.024 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIEA (0.596 мл, 3.41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 88А (125 мг, выход 97%). MS(ESI) m/z: 189.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 9.56 (br. s., Ш), 7.61 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.38 - 7.34 (m, Ш), 7.24 - 7.19 (m, Ш), 7.12 (dd, J=8.1, 1.5 Гц, Ш), 6.53 - 6.48 (m, Ш), 3.27 - 3.05 (m, ЗН), 2.99 (br. s., ЗН).
Промежуточное соединение 88:
К раствору Промежуточного соединения 88А (125 мг, 0.664 ммоль) в АсОН (3 мл) при 0°С добавляли цианоборогидрид натрия (83 мг, 1.328 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивали 20% NaOH при 0°С, затем экстрагировали DCM (3 х 70 мл). Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 88 (155 мг, 0.509 ммоль, выход 77%) в виде желтого масла. MS(ESI) m/z: 191.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол^) 5 7.60 - 7.53 (m, Ш), 7.52 - 7.46 (т, 2Н), 3.89 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 3.36 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 3.11 (s, ЗН), 3.00 (s, ЗН).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, НС1 на 1-метилпиперазин, получали Промежуточное соединение 89.
MS(ESI)m/z: 246.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 90: (4-Гидроксипиперидин-1-ил)(индолин-5-ил)метанон
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, НС1 на пиперидин-4-ол и Ш-индол-6-карбоновую кислоту на Ш-индол-5-карбоновую кислоту, получали Промежуточное соединение 90. MS(ESI) m/z: 247.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.16 - 7.12 (m, Ш), 7.03 (dd, J=8.0, 1.7 Гц, Ш), 6.51 (d, J=7.9 Гц, Ш), 3.93 (br. s., Ш), 3.84 (tt, J=8.3, 4.0 Гц, 2Н), 3.64 - 3.41 (т, 4Н), 3.19 (ddd, J=13.2, 9.5, 3.3 Гц, 2Н), 2.99 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 1.88 - 1.73 (т, 2Н), 1.57 - 1.41 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 91: (4-Гидроксипиперидин-1-ил)(индолин-6-ил)метанон,
TFA
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, НС1 на пиперидин-4-ол, получали Промежуточное соединение 91. MS(ESI) m/z: 247.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, Метанол^) 5 7.57 (dd, J=7.7, 0.8 Гц, Ш), 7.51 - 7.47 (m, 2Н), 4.16 (br. s., Ш), 3.95 - 3.88 (т, ЗН), 3.60 (br. s., Ш), 3.37 (t, J=7.8 Гц, ЗН), 3.28 - 3.17 (т, Ш), 2.02 - 1.88 (т, Ш), 1.82 (br. s., Ш), 1.57 (br. s., Ш), 1.46 (br. s., Ш).
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, НС1 на морфолин получали Промежуточное соединение 92. MS(ESI) m/z:
233.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 12.19 (br. s., ЗН), 7.42 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, Ш), 7.20 (s, Ш), 3.93 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 3.77 (br. s., 4Н), 3.60 (br. s., 2H), 3.42 -3.24 (m, 4H).
Промежуточное соединение 93: Индолин-5-ил(морфолино)метанон
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 88, заменяя диметиламин, НС1 на морфолин и Ш-индол-6-карбоновую кислоту на Ш-индол-5-карбоновую кислоту получали Промежуточное соединение 93. MS(ESI) m/z: 233.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.19 (d, J=l.l Гц, Ш), 7.11 - 7.06 (m, Ш), 6.53 (d, J=8.1 Гц, Ш), 4.04 (br. s., Ш), 3.76 - 3.54 (т, ЮН), 3.02 (t, J=8.6 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 94А: трет-Ъутия (4-бром-3-метилфенил)карбамат
Промежуточное соединение 94: 4-(4-Амино-2-метилфенил)фталазин-1(2Н)-он, TFA
о О О ^ "О 0"
К раствору 4-бром-З-метиланилина (2.0 г, 10.8 ммоль) и В0С2О (2.82 г, 12.9 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли карбонат натрия (2.51 г, 23.7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительный В0С2О (0.28 г, 1.3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления неорганической соли. Фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества, которое суспендировали в ЕЮАс (-100 мл). Суспензию фильтровали через 1" слой Si02. Фильтрат концентрировали с получением Промежуточного соединения 94А (3.03 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 307.9 (M+Na)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.40 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.32 (d, .7=1.8 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.6, 2.6 Гц, 1Н), 6.38 (br. s., 1Н), 2.36 (s, ЗН), 1.51 (s, 9H).
Промежуточное соединение 94В: трет-Ъутия (4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-метилфенил)карбамат
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 94А (1.5 г, 5.24 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (1.30 г, 5.77 ммоль) и ацетат калия (1.54 г, 15.7 ммоль), добавляли диоксан (15 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (Зх)), затем добавляли PdCh(dppf) CH2CI2 аддукт (0.214 г, 0.262 ммоль). Смесь дегазировали (Зх), затем виалу герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и ШО. Органическую фазу промывали ШО и соляным раствором, высушивали (Na2S04), фильтровали через 1" слой Si02 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии
(градиент от 0 до 50% этилацетат/гексаны) с получением Промежуточного соединения 94В (1.545 г, 4.84 ммоль, выход 92%) в виде оранжевой пены. MS(ESI) m/z: 250.2 (М(бороновая кислота)-Н)"; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.67 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.17 (s, Ш), 7.11 (dd, J=8.1, 2.0 Гц, Ш), 6.41 (br. s., Ш), 3.75 (s, 4Н), 2.49 (s, ЗН), 1.51 (s, 9Н), 1.02 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 94С: трет-Бутия (3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамат
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (400 мг, 2.22 ммоль), Промежуточному соединению 94В (778 мг, 2.44 ммоль) и калиевой соли фосфорной кислоты (1175 мг, 5.54 ммоль) добавляли диоксан (6 мл) и воду (0.667 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (128 мг, 0.111 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 40 мин. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и ШО. Органическую фазу промывали ШО и соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением Промежуточного соединения 94С (540 мг, 1.54 ммоль, выход 69%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 352.0 (М+Н)+;
*Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 8.46 - 8.40 (m, Ш), 7.91 - 7.80 (т, 2Н), 7.47 - 7.35 (т, ЗН), 7.20 (d, J=8.1 Гц, Ш), 2.09 (s, ЗН), 1.54 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 94:
К суспензии Промежуточного соединения 94С (540 мг, 1.54 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем выпаривали совместно с DCM (Зх) с получением Промежуточного соединения 94 (723 мг, выход 98%) в виде твердого вещества. MS(ESI) m/z: 252.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 8.45 (dd, J=7.9, 1.1 Гц, Ш), 7.93 - 7.82 (m, 2Н), 7.48 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.38 - 7.27 (т, ЗН), 2.19 (s, ЗН)
Промежуточное соединение 95: 4-(Диметиламино)-/У-(индолин-6-ил)бензамид, 2TFA
К смеси 6-нитроиндолина (300 мг, 1.83 ммоль) и В0С2О (0.509 мл, 2.19 ммоль) в THF при комнатной температуре добавляли катализатор DMAP. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 95А (480 мг, выход 99%). MS(ESI) m/z: 287.0 (M+Na)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанол^) 5 8.51 (br. s., Ш), 7.81 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, Ш), 7.33 (d, J=8.3 Гц, Ш), 4.12 - 4.02 (m, 2Н), 3.25 - 3.16 (m, 2Н), 1.67 - 1.49 (m, 9Н).
Вое
Вое
N02
NH2
К дегазированной смеси Промежуточного соединения 95А (450 мг, 1.70 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 10% Pd/C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере Ш (баллонный). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 95В (300 мг, выход 75%). MS(ESI) m/z: 235.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.78 - 7.14 (m, Ш), 6.54 -6.42 (т, 2Н), 3.90 (br. s., 2Н), 3.61 - 3.40 (т, 2Н), 2.96 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 1.71 - 1.46 (т, 9Н).
Промежуточное соединение 95С: трет-Бутия 6-(4-(диметиламино)бензамидо)индолин-1-карбоксилат
К смеси 4-(диметиламино)бензоил хлорида (22 мг, 0.12 ммоль) и Промежуточного соединения 95В (23 мг, 0.098 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С добавляли DIEA (0.051 мл, 0.30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-60% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 95С (17 мг, выход 45.4%). MS(ESI) m/z: 382.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.17 - 8.02 (m, Ш), 7.91 -7.82 (т, 2Н), 7.60 (br. s., Ш), 7.15 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 4.07 - 3.97 (т, 2Н), 3.19 - 3.14 (т, 6Н), 3.12 - 3.05 (т, 2Н), 1.58 (br. s., 9Н)
Промежуточное соединение 95:
Промежуточное соединение 95С (17 мг, 0.045 ммоль) перемешивали с TFA и DCM в течение 20 мин, затем концентрировали с получением Промежуточного соединения 95 (19 мг). MS(ESI) m/z: 282.1 (М+Н)+: *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 7.94 - 7.85 (т, ЗН),
7.76 - 7.67 (m, Ш), 7.44 (d, J=8.6 Гц, Ш), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.35 (t, /=7.7Гц, 2H), 3.07 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 96: 4-(4-Амино-2-хлорфенил)фталазин-1(2Н)-он
Промежуточное соединение 96А: трет-Бутия (4-бром-3-хлорфенил)карбамат
К раствору 4-бром-З-хлоранилина (1.5 г, 7.3 ммоль) и В0С2О (2.38 г, 10.9 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли карбонат натрия (1.694 г, 15.98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток суспендировали в воде, затем экстрагировали DCM. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 96А (2.0 г, 6.52 ммоль, выход 90%). *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.64 (d, J=2A Гц, Ш), 7.49 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.08 (dd, J=8.7, 2.5 Гц, Ш), 6.46 (br. s., Ш), 1.53-1.51 (m, 9Н).
I 0
Промежуточное соединение 96В: трет-Бутия (3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамат
/ NHBoc
-o PdCI2(dppf), KOAc диоксан
Перемешивали Промежуточное соединение 96А (1.96 г, 6.39 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1.79 г, 7.03 ммоль) и ацетат калия (1.88 г, 19.2 ммоль) в диоксане (10 мл). Затем добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (0.14 г, 0.19 ммоль), реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 96В (1.40 г, выход 62%). MS(ESI) m/z: 298.1 (M-(t-Bu)+2H)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.63 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.49 (d, J=2.0 Гц, Ш), 7.18 (dd, J=8.1, 2.0 Гц, Ш), 6.50 (s, Ш), 1.52 (s, 9Н), 1.40 - 1.33 (m, 12Н).
Промежуточное соединение 96С: трет-Бутия (3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамат
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (100 мг, 0.554 ммоль), Промежуточному соединению 96В (206 мг, 0.581 ммоль) и калиевой соли фосфорной кислоты (294 мг, 1.38 ммоль) добавляли диоксан (5 мл) и воду (0.556 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (32 мг, 0.028 ммоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 96С (200 мг, выход 97%). (ESI) m/z: 372.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 96:
Промежуточное соединение 96С (200 мг, 0.538 ммоль) перемешивали с TFA (2 мл) и DCM (3 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 96 (120 мг, выход 82%). MS(ESI) m/z 272.0 (М+Н)+; 1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.73 (s, Ш), 8.36 - 8.22 (m, Ш), 7.93 - 7.78 (m, 2Н), 7.41 - 7.24 (m, Ш), 7.13 (d, J=8.4 Гц, Ш), 6.76 (d, J=2.2 Гц, Ш), 6.64 (dd, J=8.4, 2.2 Гц, Ш), 5.75 (s, Ш).
Промежуточное соединение 97: /У-(3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-
Промежуточное соединение 97А: /У-(4-Бром-3-метилфенил)индолин-1 -карбоксамид
2-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
К раствору 1-бром-4-изоцианато-2-метилбензола (111 мг, 0.523 ммоль) в СШСЬ (1 мл) добавляли индолин (68.6 мг, 0.576 ммоль) в СШСЬ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного
соединения 97А (170 мг, 0.513 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 331.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 97:
К смеси Промежуточного соединения 97А (170 мг, 0.513 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (143 мг, 0.565 ммоль) и ацетата калия (151 мг, 1.54 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (11.27 мг, 0.015 ммоль), реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакцию быстро охлаждали водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 97 (100 мг, 0.264 ммоль, выход 51.5%). MS(ESI) m/z: 319.\ (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.89 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.74 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.33 (d, J=2.0 Гц, Ш), 7.26 -7.16 (т, ЗН), 7.01 - 6.93 (т, Ш), 6.50 (s, Ш), 4.08 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.23 (t, J=8.6 Гц, 2Н), 2.54 (s, ЗН), 1.35 (s, 12Н).
Промежуточное соединение 98: Метил 2-(3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамоил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат
Промежуточное соединение 98А: трет-Бутия 3-((4-бромфенил)карбамоил)-1Н-инд азол-1 -карбоксилат
BocN
HATU, /-Pr2NEt
DMF
К раствору 4-броманилина (63.0 мг, 0.366 ммоль), 1-(1-бутоксикарбонил)-1 Н-индазол-3 -карбоновой кислоты (96 мг, 0.366 ммоль) и HATU (146 мг, 0.384 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIEA (0.32 мл, 1.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 10% LiCl и соляным раствором, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 98А (118 мг, выход 77%). MS(ESI) m/z: 416.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.98 (s, Ш), 8.48 (dt, .7=8.0, 0.9 Гц, Ш), 8.12 (d, .7=8.6 Гц, Ш), 7.72 - 7.65 (m, 2Н), 7.63 - 7.56 (т, Ш), 7.54 - 7.48 (т, 2Н), 7.45 (ddd, .7=8.1, 7.1, 0.9 Гц, Ш), 1.78 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 98В: 7У-(4-бромфенил)-Ш-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение 98А (118 мг, 0.283 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (2 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 98В (65 мг, 0.206 ммоль, выход 72.5%) в виде желтого
твердого вещества. MS(ESI) m/z: 316.0 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 13.80 (br. s., Ш), 10.49 (s, Ш), 8.22 (d, .7=8.1 Гц, Ш), 7.99 - 7.84 (m, 2Н), 7.67 (d, .7=8.4 Гц, Ш), 7.57 - 7.49 (m, 2Н), 7.46 (ddd, .7=8.3, 7.0, 1.0 Гц, Ш), 7.34 - 7.24 (т, Ш).
Промежуточное соединение 98С: Метил 2-(3-((4-бромфенил)карбамоил)-1Н-индазол-1-ил)ацетат
С02Ме
К2С03
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 98В (65 мг, 0.21 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли метил 2-бромацетат (38 мг, 0.25 ммоль) и К2СО3 (43 мг, 0.31 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу высушивали над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 98С (70 мг, выход 88%) в виде желтого твердого
вещества. MS(ESI) m/z: 388.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.80 (s, Ш), 8.44 (dt, .7=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.70 - 7.60 (m, 2Н), 7.55 - 7.45 (т, ЗН), 7.41 - 7.32 (т, 2Н), 5.20 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 98:
К смеси Промежуточного соединения 98С (72 мг, 0.19 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (51.8 мг, 0.204 ммоль) и ацетата калия (54.6 мг, 0.556 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCh(dppf) CH2CI2 аддукт (4.1 мг, 5.6 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакцию разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, затем вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 98 (80 мг, выход 99%) в виде бесцветного масла. MS(ESI) m/z: 388.0 (М+Н)+;
*Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.89 (s, Ш), 8.46 (dt, .7=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.89 - 7.82 (т, 2Н), 7.81 - 7.73 (т, 2Н), 7.53 - 7.43 (т, Ш), 7.35 (td, .7=8.1, 1.0 Гц, 2Н), 5.21 (s, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 1.36 (s, 12Н).
Промежуточное соединение 99: Метил 3-(3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамоил)-1Н-индазол-1-ил)пропаноат
С02Ме
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 98, заменяя метил 2-бромацетат на метил 3-бромпропаноат, получали Промежуточное соединение 99. MS(ESI) m/z:450.3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 100: 1-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-./У-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)- Ш-индазол-3 -карбоксамид
Промежуточное соединение 100А: Метил 3-(3-((4-бромфенил)карбамоил)-1Н-индазол-1-ил)пропаноат
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 98В (150 мг, 0.474 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли метил 3-бромпропаноат (95 мг, 0.569 ммоль) и К2СО3 (98 мг, 0.712 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу высушивали над Na2S04 и
концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 100А (180 мг, выход 94%). MS(ESI) m/z: 402.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 8.80 (s, Ш), 8.39 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.68 - 7.63 (m, 2Н), 7.56 - 7.44 (т, 4Н), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.8 Гц, Ш), 4.71 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 3.73 - 3.66 (т, ЗН), 3.05 (t, J=6.7 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 100В: Л^-(4-Бромфенил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1Н-инд азол-3 -карбоксамид
Промежуточное соединение 100А (85 мг, 0.211 ммоль) обрабатывали 3 М метилмагний хлоридом (0.704 мл, 2.11 ммоль) при 0°С с получением Промежуточного соединения
100В (68 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла. MS(ESI) m/z: 402.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.84 (s, Ш), 8.40 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.71 - 7.63 (m, 2Н), 7.52 - 7.40 (т, 4Н), 7.31 (ddd, J=8.1, 6.7, 1.1 Гц, Ш), 4.64 - 4.52 (т, 2Н), 2.20 - 2.09 (т, 2Н), 1.34 (s, 6Н).
Промежуточное соединение 100:
Смешивали Промежуточное соединение 100В (70 мг, 0.17 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (49 мг, 0.191 ммоль) и ацетат калия (51 мг, 0.52 ммоль) в диоксане (10 мл). Затем добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (3.8 мг, 5.22 мкмоль), реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью
флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 100 (78 мг, выход 100%). MS(ESI) m/z: 450.3.
Промежуточное соединение 101: 1-((1-(дареда-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоновая кислота Вое
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 21, заменяя бензил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат на трет-бутил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат, гидробромид, получали Промежуточное соединение 101. MS(ESI) m/z: 360.3 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, Метанол-ск) 5 8.14 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.64 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.47 - 7.40 (m, Ш), 7.31 - 7.25 (т, Ш), 4.36 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 4.06 - 3.97 (т, 2Н), 2.66 (br. s., 2Н), 2.21 (ddt, J=11.2, 7.5, 3.8 Гц, Ш), 1.53 - 1.45 (т, 2Н), 1.44 - 1.35 (т, 9Н), 1.26-1.17 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 102: 4-(4-Амино-2-метоксифенил)фталазин-1(2Н)-он, TFA
Промежуточное соединение 102А: дареда-Бутил (4-бром-3-метоксифенил)карбамат
I 0
мн / 0 О \ / к, +° м + NH
yl0x0x0K X
К раствору 4-бром-З-метоксианилина, НС1 (0.6 г, 2.5 ммоль) и В0С2О (0.824 г, 3.77 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли карбонат натрия (0.80 г, 7.55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 102А (550 мг, выход 72%). MS(ESI) m/z: 302.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.39 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.32 (s, Ш), 6.63 (dd, J=8.5, 2.3 Гц, Ш), 6.49 (br. s., Ш), 3.91 (s, ЗН), 1.55 - 1.48 (m, 9Н).
Промежуточное соединение 102В: трет-Бутил (3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамат
К смеси Промежуточного соединения 102А (340 мг, 1.13 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (314 мг, 1.24 ммоль) и ацетата калия (331 мг, 3.38 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли PdCh(dppf) CH2CI2 аддукт (24.7 мг, 0.034 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 102В
(200 мг, выход 51%) в виде бесцветной пены. MS(ESI) m/z: 350.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.59 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.18 (br. s., Ш), 6.81 (br. s., Ш), 6.75 (dd, J=8.1, 1.8 Гц, Ш), 3.81 (s, ЗН), 1.54- 1.48 (m, 9Н), 1.36 - 1.31 (m, 12Н).
Промежуточное соединение 102С: mpem-Бутил (3-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамат
В 5 мл виалу для микроволн, содержащую раствор Промежуточного соединения 102В
(155 мг, 0.443 ммоль) в диоксане (3 мл), добавляли трехосновный фосфат калия (235 мг, 1.107 ммоль), диоксан (3 мл), воду (0.3 мл) и PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (36.2 мг, 0.044 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию продували азотом и затем нагревали с помощью микроволн при 130°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 102С (88 мг, выход 54%). MS(ESI) m/z: 368.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9.83 (s, Ш), 8.47 (dd, .7=7.6, 1.2 Гц, Ш), 7.84 - 7.63 (т, 2Н), 7.48 (s, Ш), 7.45 - 7.34 (т, Ш), 6.84 (dd, .7=8.1, 2.0 Гц, Ш), 6.64 (s, Ш), 3.76 (s, ЗН), 1.57 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 102:
Промежуточное соединение 102С (85 мг, 0.231 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировали с получением Промежуточного соединения 102 (78 мг, выход 88%). MS(ESI) m/z: 268.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, МетанолчЦ) 5 8.42 - 8.37 (m, Ш), 7.83 (quind, .7=7.3, 1.5 Гц, 2Н), 7.50 (d, .7=8.0 Гц, Ш), 7.37 - 7.33 (m, Ш), 7.17 (d, 7=1.9 Гц, Ш), 7.14 (dd, 7=8.0, 1.9 Гц, Ш), 3.82 -3.76 (т, ЗН).
Промежуточное соединение 103: 4-(4-Амино-2-этоксифенил)фталазин-1(2Н)-он
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 102, заменяя 4-бром-3-метоксианилин, НС1 на 4-бром-З-этоксианилин, получали после флэш-хроматографии (0-90% EtOAc/гексан) Промежуточное соединение 103. MS(ESI) m/z: 282.2 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.57 (s, Ш), 8.33 - 8.13 (m, Ш), 7.90 - 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, Ш), 6.95 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 6.34 (d, 7=1.8 Гц, Ш), 6.26 (dd, 7=7.9, 2.0 Гц, Ш), 5.38 (s, 2Н), 3.97-3.81 (m, 2Н), 0.97 (t, 7=7.0 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 104: 4-(4-Амино-3-метоксифенил)фталазин-1(2Н)-он
NH2 /L ^ОМе
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 102, заменяя 4-бром-3-метоксианилин, НС1 на 4-бром-2-метоксианилин, НС1 получали после флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) Промежуточное соединение 104. MS(ESI) m/z:
268.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, THF) 5 11.64 (br. s., Ш), 8.43 - 8.34 (m, Ш), 7.87 - 7.81 (m, Ш), 7.77 - 7.69 (m, 2Н), 7.01 (d, 7=1.8 Гц, Ш), 6.91 (dd, 7=7.9, 2.0 Гц, Ш), 6.71 (d, 7=7.9 Гц, Ш), 3.84 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 105: 4-(4-Амино-3-гидроксифенил)фталазин-1(2Н)-он
NH?
Промежуточное соединение 105А: трет-Бутил (2-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамат
NHBoc ,ОМе
В соответствии со способом получения Промежуточного соединения 102С, заменяя 4-бром-3-метоксианилин, НС1 на 4-бром-2-метоксианилин, НС1 получали Промежуточное соединение 105А.
Промежуточное соединение 105:
К раствору Промежуточного соединения 105А (25 мг, 0.068 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли трехбромистый бор (0.34 мл, 0.34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем разбавляли водой и подщелачивали NaiCCb. Смесь экстрагировали ЕЮАс, затем органическую фазу концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 105 (8 мг, выход 46%). MS(ESI) m/z: 254.1 (М+Н)+; 1Я ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) 5 7.21 - 7.15 (m, Ш), 6.72 - 6.65 (т, Ш), 6.64 - 6.57 (т, 2Н), 5.72 (d, 7=1.8 Гц, Ш), 5.70 - 5.58 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 106: Метил 5-амино-2-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-
ил)бензоат
Промежуточное соединение
бутоксикарбонил)амино)бензоат
106А:
Метил
2-бром-5-((трет-
К раствору метил 5-амино-2-бромбензоата (0.45 г, 1.96 ммоль) и В0С2О (0.64 г, 2.93 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли карбонат натрия (0.456 г, 4.30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 106А (540 мг, выход 84%). MS(ESI)m/z: 330.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 106В: Метил 5-((дареда-бутоксикарбонил)амино)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
К смеси Промежуточного соединения 106А (360 мг, 1.09 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (305 мг, 1.20 ммоль) и ацетата калия (321 мг, 3.27 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (24 мг, 0.033 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Ar), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем
экстрагировали ЕЮ Ас. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 106В (310 мг, выход 75%) в виде желтого масла. MS(ESI) m/z: 376.3 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d ppm 7.95 (1 Н, d, J=1.98 Гц), 7.54 (1 Н, dd, J=8.14,1.76 Гц), 7.40 (1 Н, d, J=7.92 Гц), 7.03 (1 Н, s), 3.87 (3 Н, s), 1.50 (9 Н, s), 1.39 (12 Н, s).
Промежуточное соединение 106С: Метил 5-((дареда-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)бензоат
В 5 мл виалу для микроволн, содержащую раствор Промежуточного соединения 106В
(92 мг, 0.24 ммоль) в диоксане (3 мл), добавляли 4-хлорфталазин-1(2Н)-он (40 мг, 0.22 ммоль), трехосновный фосфат калия (118 мг, 0.554 ммоль), воду (0.3 мл) и PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (18.09 мг, 0.022 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию продували азотом, герметично закрывали и затем нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-80% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 106С (38 мг, выход 43%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 396.3 (М+Н)+; *НЯМР
(400 МГц, Метанол^) 5 8.44 - 8.38 (m, Ш), 8.22 (d, J=2.4 Гц, Ш), 7.88 - 7.76 (т, ЗН), 7.42 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.37 - 7.31 (т, Ш), 3.55 (s, ЗН), 1.56 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 106:
TFA
Промежуточное соединение 106С (66 мг, 0.17 ммоль) перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (1 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-90% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 106 (47 мг, выход 95%). MS(ESI) m/z: 296.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) 5 8.48 - 8.36 (m, Ш), 7.87 - 7.75 (т, 2Н), 7.46 - 7.38 (т, Ш), 7.36 (d, .7=2.4 Гц, Ш), 7.19 (d, .7=8.1 Гц, Ш), 6.96 (dd, .7=8.1, 2.4 Гц, Ш), 3.49 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 107: 4-(4-Амино-3-фторфенил)фталазин-1(2Н)-он, TFA
Промежуточное соединение 107А: дареда-Бутил (2-фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамат
В виалу, содержащую 4-хлорфталазин-1(2Н)-он (100 мг, 0.554 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторфенил)бороновую кислоту (155 мг, 0.609 ммоль) и трехосновный фосфат калия (294 мг, 1.38 ммоль), добавляли диоксан (1.8 мл) и воду (0.2 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (Зх)), затем обрабатывали Pd(Pli3P)4 (32 мг, 0.028 ммоль). Смесь дегазировали (Зх), затем виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Смесь разделяли между ЕЮАс и ШО. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 100% этилацетат/гексаны) с получением Промежуточного соединения 107А в
виде белого твердого вещества (124 мг, выход 63%). MS(ESI) m/z: 356.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 8.40-8.48 (m, Ш), 8.06 (t, J=8.36 Гц, Ш), 7.86-7.96 (m, 2Н), 7.817.86 (m, Ш), 7.35-7.43 (m, 2Н), 1.56 (s, 9Н); 19F ЯМР (376 МГц, Метанол^) 5 -129.38 (s, IF).
Промежуточное соединение 107:
К суспензии Промежуточного соединения 107А (123 мг, 0.346 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). Полученный в результате желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1.25 ч, затем концентрировали с получением Промежуточного соединения 107 (128 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 256.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 8.39-8.46 (т, Ш), 7.82-7.96 (т, ЗН), 7.25 (dd, J=1.98, 11.88 Гц, Ш), 7.19 (dd, J=1.98, 8.14 Гц, Ш), 6.947.04 (т, Ш).
Промежуточное соединение 108: 4-(4-Амино-2-(гидроксиметил)фенил)фталазин-1(2Н)-
К раствору Промежуточного соединения 106С (220 мг, 0.556 ммоль) в THF (1 мл) добавляли 2.0 М (в THF) борогидрид лития (0.684 мл, 1.37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем быстро охлаждали МеОН и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-90% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил (3
(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамата (88 мг, выход 59%). Вещество перемешивали с TFA (1 мл) и DCM (1 мл) в течение 30 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% MeOH/DCM) с получением Промежуточного соединения 108 (88 мг, выход 59%).
MS(ESI) m/z: 268.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 8.48 - 8.36 (m, Ш), 7.83 (quind, 7=7.3, 1.5 Гц, 2Н), 7.54 - 7.41 (т, Ш), 7.23 - 7.15 (т, 2Н), 6.93 (dd, 7=7.9, 2.6 Гц, Ш), 4.42 (br. s., 2Н).
Промежуточное соединение 109: 1-((Тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1 Н-индазол-3-
Промежуточное соединение 109А: Этил 1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоксилат
карбоновая кислота
В виалу, содержащую этил 1 Н-индазол-3-карбоксилат (200 мг, 1.05 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), добавляли 2-(бромметил)тетрагидрофуран (226 мг, 1.37 ммоль) и CS2CO3 (514 мг, 1.58 ммоль). Виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 70°С на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 10% LiCl и соляным раствором, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-60% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 109А (199 мг, выход 69%).
MS(ESI) m/z: 275.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.19 (dt, 7=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.63 - 7.57 (m, Ш), 7.41 (ddd, 7=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.29 (ddd, 7=8.1, 7.0, 0.9 Гц, Ш), 4.64 - 4.47 (т, 4Н), 4.40 (qd, 7=6.3, 4.5 Гц, Ш), 3.81 - 3.63 (т, 2Н), 2.05 - 1.94 (т, Ш), 1.88 - 1.64 (т, ЗН), 1.48 (t, 7=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 109:
LiOH
К раствору Промежуточного соединения 109А (205 мг, 0.747 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1 М гидроксид лития (2.242 мл, 2.242 ммоль), перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток переносили в воду и ЕЮАс, затем подкисляли 1 н. НС1. Фазы разделяли, затем водную фазу экстрагировали ЕЮАс (Зх). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали с получением Промежуточного соединения 109 (175 мг, выход 95%) в виде бесцветного масла.
MS(ESI) m/z: 247.1 (М+Н)+; ХНЯМР (400 МГц, Метанол-^) 5 8.15 (dt, 7=8.1, 1.0 Гц, Ш), 7.72 (dt, 7=8.6, 0.9 Гц, Ш), 7.47 (ddd, 7=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.31 (ddd, 7=8.1, 7.0, 0.9 Гц, Ш), 4.65 - 4.52 (m, 2Н), 4.46 - 4.33 (т, Ш), 3.87 - 3.62 (т, 2Н), 2.16 - 1.94 (т, Ш), 1.93 -1.65 (т, ЗН).
Промежуточное соединение 110: 4-(4-Аминофенил)-7-метоксифталазин-1(2Н)-он, TFA
NH?
Промежуточное соединение 110А: Этил 2-(4-((дареда-бутоксикарбонил)амино)бензоил)-5-метоксибензоат
(4-((дареда-Бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновую кислоту (915 мг, 3.86 ммоль), этил 2-бром-5-метоксибензоат (500 мг, 1.930 ммоль), катализатор PEPPSI-IPR (65.8 мг, 0.096 ммоль) и CS2CO3 (1886 мг, 5.79 ммоль) помещали в виале. Добавляли PhCl (10 мл), и виалу вакуумировали и снова заполняли газообразным СО (Зх). Смесь нагревали с перемешиванием при 80°С в атмосфере баллонного СО в течение 20 ч. Большую часть PhCl удаляли под пониженным давлением, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-70% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 110А (308 мг, выход 40%) в виде янтарного масла, которое затвердевало при стоянии. MS(ESI) m/z: 400.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 9.78 (s, Ш), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, 7=8.4 Гц, 1H), 7.40 (d, 7=8.6 Гц, 1H), 7.37 (d, 7=2.4 Гц, 1H), 7.26 (dd, 7=8.6, 2.6 Гц, 1H), 3.97 (q, 7=7.1 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 0.98 (t, 7=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение НОВ: дареда-Бутил (4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамат
NHBoc NHBoc
Промежуточное соединение 110А (308 мг, 0.799 ммоль) помещали в виалу под давлением, и последовательно добавляли диоксан (4 мл) и гидрат гидразина (0.581 мл, 12.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали водой (Зх), соляным раствором и высушивали (Na2S04). Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (5-100% EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения НОВ (172 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 368.1 (М+Н)+; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO
d6) 5 ppm 12.69 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.9 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Промежуточное соединение 110:
Промежуточное соединение НОВ (172 мг, 0.468 ммоль) растворяли в TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток растирали с Et20 с получением Промежуточного соединения 110 (171 мг, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 268.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.65 (s, Ш), 7.71 (d, J=2.6 Гц, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Гц, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Гц, 2H), 3.95 (s, 3H).
Промежуточное соединение 111: /У-(4-(3-(Дициклопропилметил)-4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
Промежуточное соединение 111А: 4-(4-Бромфенил)-2-(дициклопропилметил)фталазин-1(2Н)-он
РЬзР (4.35 г, 16.60 ммоль) растворяли в сухом THF (40 мл), и перемешанную реакционную смесь охлаждали до 0°С. После этого DIAD (3.23 мл, 16.60 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин (образовалась густая суспензия). Затем добавляли суспензию 4-(4-бромфенил)фталазин-1 (2Н)-она (2.000 г, 6.64 ммоль) и дициклопропилметанола (0.979 мл, 8.30 ммоль) в сухом THF (20 мл), и реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (5 мл), разбавляли ЕЮАс (250 мл). Затем добавляли CELITE(r), растворительудаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением 1.396 г (53.2%) Промежуточного соединения 111А в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z:
395.1 (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.56 - 8.47 (m, Ш), 7.85 - 7.72 (m, ЗН), 7.71 - 7.63 (m, 2Н), 7.59 - 7.48 (m, 2Н), 3.81 (t, J=9.2 Гц, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 0.75 - 0.63 (m, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.30 (m, 4H).
Промежуточное соединение
(д ициклопропилметил)фталазин-1 (2Н)-он
111В:
4-(4-Аминофенил)-2-
Следующую реакцию проводили за взрывозащитным экраном. Промежуточное соединение 111А (1.396 г, 3.53 ммоль), L-пролин (0.529 г, 4.59 ммоль) и оксид меди (0.505 г, 3.53 ммоль) помещали в круглодонную колбу и добавляли DMSO (20 мл). Реакционную смесь дегазировали с перемешиванием (Зх вакуум/Аг) и добавляли азид
натрия (0.459 г, 7.06 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (2х вакуум/Ar) и перемешивали в атмосфере Аг при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали NH4CI (стандартный водный, 10 мл), разбавляли ЕЮАс (500 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу разделяли, промывали Na2C03 (стандартный водный, 2x50 мл), водой (1x100 мл), соляным раствором (1x50 мл), высушивали (Na2S04) и фильтровали. ЕЮАс удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением Промежуточного соединения 111В (0.742 г, выход 63.4%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 332 А (М+Н)+; *НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.34 (dd, J=8.1, 1.3 Гц, Ш), 7.97 - 7.81 (m, ЗН), 7.34 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.72 (d, J=8.6 Гц, 2H), 5.45 (s, 2Н), 3.67 (t, J=9.0 Гц, Ш), 1.58 - 1.45 (m, 2Н), 0.70 - 0.60 (m, 2Н), 0.55 (dq, J=9.4, 4.9 Гц, 2H), 0.40 - 0.29 (m, 2Н), 0.18 (dq, J=9.4, 4.9 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 111:
Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (0.301 г, 2.69 ммоль) суспендировали в DCM (20 мл), и добавляли каплю DMF. Затем добавляли по каплям оксалилхлорид (2MB DCM) (5.60 мл, 11.19 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (реакционная смесь стала гомогенной). Затем DCM удаляли под пониженным давлением, и полученный хлорангидрид (белое твердое вещество) использовали на следующей стадии. В отдельной колбе к раствору Промежуточного соединения 111В (0.742 г, 2.239 ммоль) в THF (20 мл) добавляли триметилсилил цианид (2.99 мл, 22.39 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и затем обрабатывали раствором хлорида Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, полученного как описано выше, в THF (5 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1.5 ч. После этого реакционную смесь концентрировали, затем добавляли трифторэтанол (10 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 15 мин, и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии
(MeOH/DCM) с получением 0.781 г (82%) Промежуточного соединения 111. MS(ESI) m/z: 426.1 (М+Н)+; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 13.29 (br. s., Ш), 10.01 (s, Ш), 8.37 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, Ш), 8.27 (br. s., 1H), 7.99 - 7.87 (m, 4H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2H), 3.70 (t, J=9.2 Гц, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 0.72 - 0.61 (m, 2H), 0.57 (dq, J=9.5, 4.8 Гц, 2H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.20 (dq, J=9.6, 4.9 Гц, 2H)
Промежуточное соединение 112: 5-Метил-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая
кислота
Промежуточное соединение 112А: Этил 5-метил-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
C02Et
К раствору анилина (0.33 г, 3.54 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°С добавляли изоамилнитрит (0.524 мл, 3.90 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.513 мл, 3.90 ммоль) по каплям. Через 5 мин удаляли охлаждающую баню, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этил бут-2-иноат (0.795 г, 7.09 ммоль), и реакцию перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 112А (50 мг, выход
6%). MS(ESI) m/z: 232.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.63 - 7.55 (т, ЗН), 7.49 - 7.41 (т, 2Н), 4.47 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.60 (s, ЗН), 1.45 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 112А (36 мг, 0.16 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (0.3 мл, 0.3 ммоль) в THF (2 мл) и МеОН (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 112 (26 мг, выход 82%). MS(ESI) m/z: 204.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с^) 5 7.70 - 7.61 (т, ЗН), 7.60 - 7.52 (т, 2Н), 2.59 - 2.54 (т, ЗН).
Промежуточное соединение 113: 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 113А: Этил 1-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-
4- карбоксилат
Промежуточное соединение 113В: Этил 1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-
5- карбоксилат
К раствору 4-метоксианилина (0.31 г, 2.5 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°С добавляли изоамилнитрит (0.372 мл, 2.77 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.364 мл, 2.77 ммоль) по каплям. Через 5 мин удаляли
охлаждающую баню, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этил бут-2-иноат (0.564 г, 5.03 ммоль), и реакцию перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С. Реакцию перемешивали при 80°С в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 113А (60 мг, выход 9%) и Промежуточное соединение 113В (22 мг, выход 3%).
Промежуточное соединение 113А: MS(ESI) m/z: 262.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.36 - 7.30 (m, 2Н), 7.06 - 7.00 (т, 2Н), 4.43 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 2.53 (s, ЗН), 1.42 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 113В: MS(ESI) m/z: 262.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.37 - 7.31 (m, 2Н), 7.03 - 6.97 (т, 2Н), 4.27 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 2.62 (s, ЗН), 1.25 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 113:
LiOH
ОМе ОМе Промежуточное соединение 113А (60 мг, 0.23 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (0.5 мл, 0.5 ммоль) в THF (1 мл) и МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 113 (48 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 234.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, МетанолчЦ) 5 7.48 - 7.41 (m, 2Н), 7.17 -7.11 (т, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 2.52 (s, ЗН).
Промежуточное соединение 114: 1-(4-Метоксифенил)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-
карбоновая кислота
Промежуточное соединение 113В (22 мг, 0.084 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (0.2 мл, 0.2 ммоль) в THF (1 мл) и МеОН (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток подкисляли TFA. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (020% MeOH/DCM) с получением Промежуточного соединения 114. MS(ESI) m/z: 234.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол-сЦ) 5 7.45 - 7.24 (m, 2Н), 7.08 - 6.90 (т, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 2.58 (s, ЗН).
Пример 1: 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (9.9 мг, 0.055 ммоль), Промежуточному соединению 8 (14
мг, 0.050 ммоль) и фосфату калия (26.4 мг, 0.125 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (2.9 мг, 2.5 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4.4 мг (18%) Примера 1. MS(ESI) m/z: 382.20 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 8.42 - 8.29 (m, Ш), 7.96 - 7.84 (m, 2Н), 7.77 - 7.67 (m, Ш), 7.61 -7.52 (m, 2Н), 7.52 - 7.43 (m, 2Н), 7.41 - 7.36 (m, 2Н), 7.36 - 7.27 (m, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н); Аналитическая ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
Пример 2: 4-(4-(2-(5 -Фторизоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения Примера 1, заменой изоиндолина на 5-фторизоиндолин получали Пример 2. MS(ESI) m/z: 400.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 8.38 - 8.31 (m, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.74 -7.69 (m, Ш), 7.66 - 7.36 (m, 5Н), 7.23 (d, J=9.1 Гц, Ш), 7.18 - 7.10 (m, Ш), 4.95 (d, J=16.8 Гц, 2Н), 4.68 (d, J=16.8 Гц, 2Н), 3.87 (s, 2Н); Аналитическая ВЭЖХЯТ = 1.53 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
Пример 3: 4-(4-(2-(5-Метоксиизоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2Н)-он
К раствору Промежуточного соединения 1 (25 мг, 0.089 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 5-метоксиизоиндолин (20 мг, 0.134 ммоль), РуВОР (69.6 мг, 0.134 ммоль) и DIEA (0.078 мл, 0.446 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 28.1 мг (59%) Примера 3. MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 8.36 - 8.31 (m, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.73 - 7.68 (m, Ш), 7.55 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.26 (dd, J=8.3, 4.4 Гц, Ш), 6.95 (d, J=11.6 Гц, Ш), 6.88 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, Ш), 4.95 - 4.86 (m, 2Н), 4.69 - 4.59 (m, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 3.75 (s, ЗН); Аналитическая ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.61 мин (Метод F).
Следующие Примеры в Таблице 1 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 3. Промежуточное соединение 1 связывали с соответствующим амином. Могут быть использованы различные реагенты связывания, кроме описанных в Примере 3, таких как ВОР, РуВор, EDC/HOBt или HATU.
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
1чГ-бензил-2-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
370.1
Е: 1.50 F: 1.50
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 8.62 (t, J=5.5 Гц, Ш), 8.34 (dd, J=6.3, 2.8 Гц, Ш), 7.95 - 7.83 (m, 2Н), 7.78 - 7.63 (m, Ш), 7.57 - 7.51 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.49 -7.40 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.36 - 7.29 (m, 2Н), 7.29 - 7.22 (m, ЗН), 4.31 (d, J=6A Гц, 2Н), 3.60 (s, 2Н)
2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-М-(пиридин-4-ил)ацетамид
357.1
Е: 0.98 F: 1.13
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (s, Ш), 11.39 (s, Ш), 8.65 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 8.45 - 8.29 (m, Ш), 7.97 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 7.93 - 7.84 (m, 2Н), 7.80 - 7.65 (m, Ш), 7.63 - 7.55 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.55 - 7.43 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 3.93 (s, 2Н)
1Ч-бензил-М-метил-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
384.1
Е: 1.54 F: 1.53
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (br. s., Ш), 8.41 -8.29 (m, Ш), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.60 -7.14 (m, 9H), 4.81 - 4.50 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.10 -2.80 (m, 3H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
N N Н
N-(1H-1,3-бензодиазол-2-ил)-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
396.2
Е: 1.09 F: 1.34
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 12.03 (br. s., Ш), 8.37 - 8.29 (m, Ш), 7.93 - 7.85 (m, 2Н), 7.72 - 7.66 (m, Ш), 7.61 - 7.53 (m, 4Н), 7.47 (dd, .7=5.8, 3.3 Гц, 2H), 7.14 (dd, .7=5.5, 3.0 Гц, 2H), 3.93 (s, 2Н)
N N Н
М-(1,3-бензоксазол-2-ил)-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
397.1
Е: 1.29 F: 1.31
1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 8.34 (dd, .7=6.2, 2.9 Гц, Ш), 7.94 - 7.83 (m, 2Н), 7.76 - 7.67 (m, Ш), 7.58 - 7.45 (m, 5Н), 7.26 - 7.20 (m, Ш), 7.20 - 7.15 (m, Ш), 3.87 (br. s., 2Н)
4-{4-[2-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1 -ил )этил] фенил } -1,2-дигидрофталазин-1 -он
424.4
С: 2.63 D: 3.80
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=6.1 Гц, Ш), 7.88 (br. s., 2H), 7.68 (d, J=6.7 Гц, Ш), 7.55 (d, .7=7.9 Гц, 2H), 7.44 (d, .7=7.6 Гц, 2Н), 7.32 - 7.23 (m, 2Н), 7.20 (d, .7=6.7 Гц, ЗН), 4.58 (d, .7=11.3 Гц, Ш), 4.13 (d, .7=12.8 Гц, Ш), 3.87 (br. s., 2Н), 3.13 (t, J=13.0 Гц, Ш), 2.82 - 2.71 (m, Ш), 2.66 (t, J=12.4 Гц, Ш), 1.77 (t, J=14.5 Гц, 2Н), 1.51-1.34 (m, 2Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
4-{4-[2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-2-
оксоэтил] фенил } -1,2-дигидрофталазин-1 -он
439.4
С: 2.41 D: 3.63
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., Ш), 8.34 (br. s., Ш), 7.89 (d, J=3A Гц, 2H), 7.69 (d, J=6.4 Гц, Ш), 7.52 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.39 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 3.81 (br. s., 2H), 3.57 - 3.45 (m, 6H), 2.31 (br. s., 4H)
^ о
4-(4-{2-[(2S)-2-(метоксиметил) пирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил}фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
378.4
С: 2.13 D: 3.24
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.70 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=6.1 Гц, 2H), 7.40 (d, J=7.0 Гц, 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.23 (br. s., 3H), 2.00 - 1.76 (m, 5H)
H \ /
(циклопропилметил)-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
334.3
С: 1.94 D: 3.05
ХНЯМР (400 МГц, CD3OD/CDCb (1:1)) 5 8.43 (dt, J=4.3, 2.4 Гц, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.05 (d, J=7.0 Гц, 2H), 0.98 -0.81 (m, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 2H), 0.19 - 0.07 (m, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
4-(4-{2-оксо-2-[4-(пиримидин-2-ил) пиперазин-1 -ил]этил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
427.4
С: 2.10 D: 3.26
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (br. s., Ш), 8.44 -8.28 (m, ЗН), 7.89 (d, J=3.7 Гц, 2H), 7.69 (br. s., Ш), 7.54 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.43 (d, J=7.6 Гц, 2H), 6.70 - 6.62 (m, Ш), 3.89 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 4H), 3.65 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 2H)
4-(4-{2-[4-(4-метоксиф енил) пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
455.4
С: 2.23 D: 3.47
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.68 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.42 (d, J=7.6 Гц, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.5 Гц, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 4H), 3.64 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 4H)
4-{4-[2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-
оксоэтил] фенил } -1,2-дигидрофталазин-1 -он
438.4
С: 2.77 D: 4.04
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=3.7 Гц, 2H), 7.69 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Гц, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 4.38 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.98 (d, J=11.6 Гц, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 2.96 (t, J=12.4 Гц, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 2H), 0.99 (t, J=10.2 Гц, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
' О
2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -roi^efflui]-N-[(lS,2R)-2-фенилциклопропил] ацетамид
396.4
С: 2.35 D: 3.56
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., Ш), 8.49 (br. s., Ш), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 (d, .7=3.7 Гц, 2H), 7.71 (d, .7=5.5 Гц, 1H), 7.54 (d, .7=7.6 Гц, 2H), 7.44 (d, .7=7.3 Гц, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 3.52 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 1H), 1.18 (d, .7=5.8 Гц, 2H)
N Н
№циклобутил-2- [4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
334.3
С: 1.95 D: 3.11
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (br. s., 1H), 8.40 (d, .7=6.1 Гц, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=3.4 Гц, 2H), 7.69 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.51 (d, J=l.6 Гц, 2H), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H)
2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-М-фенилацетамид
356.3
С: 2.21 D: 3.36
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (br. s., 1H), 10.25 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.88 (d, .7=4.0 Гц, 2H), 7.70 (br. s., 1H), 7.62 (d, .7=7.6 Гц, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 4H), 7.34 -7.25 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H)
vCo
1ч[-(1,3-бензотиазол-6-ил)-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
413.4
С: 1.96 D: 3.20
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.85 (br. s., 1H), 10.65 (br. s., 1H), 9.26 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.02 (d, .7=8.9 Гц, 1H), 7.89 (br. s., 2H), 7.71 (br. s., 1H), 7.65 (d, .7=9.5 Гц, 1H), 7.55 (br. s., 4H), 3.82 (br. s., 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
Тч[-метил-2-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1-ил)фенил]-М-фенилацетамид
370.3
С: 2.25 D: 3.52
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (br. s., Ш), 8.33 (d, .7=6.7 Гц, Ш), 7.89 (br. s., 2H), 7.73 - 7.62 (m, .7=7.3 Гц, Ш), 7.54 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.47 (br. s., ЗН), 7.39 (d, .7=7.9 Гц, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.21 (br. s., 3H)
4-{4-[2-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-2-оксоэтил] фенил } -1,2-дигидрофталазин-1 -он
382.3
С: 2.48 D: 3.67
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.85 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.0 Гц, 2H), 7.24 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (t, J=6.6 Гц, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.20 -3.14 (m, 7=9.2Гц, 2H)
о-"'
1чГ-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
414.3
С: 2.13 D: 3.25
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., 1H), 10.09 (br. s., 1H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 7.89 (d, .7=2.4 Гц, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J=6.7 Гц, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=6.4 Гц, 1H), 6.78 (d, .7=8.9 Гц, 1H), 4.20 (d, .7=6.4 Гц, 4H), 3.70 (br. s., 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
4-[4-(2-{5-[(4-
метилпиперазин-1 -
ил)метил]-2,3-
дигидро-Ш-
изоиндол-2-ил}-2-
оксоэтил)фенил]-1,2-
дигидрофталазин-1 -
494.3
Е: 0.94 F: 1.15
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 8.37 - 8.30 (m, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.71 (d, J=7.2 Гц, Ш), 7.55 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.33 - 7.25 (m, 2Н), 7.23 (d, J=7.7 Гц, Ш), 4.95 (d, J=7A Гц, 2Н), 4.67 (d, J=4.7 Гц, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 3.46 (d, J=3.3 Гц, 2Н), 2.36 (br. s., 8Н), 2.17 (br. s., ЗН)
0 N
N-(3-метил-1,2-оксазол-5 -ил)-2- [4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
361.2
С: 2.06 D: 3.11
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., Ш), 8.33 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 2H), 7.69 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.48 (d, J=4.9 Гц, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 2H), 2.17 (br. s., 3H)
N- 0
Тч[-(5-метил-1,2-оксазол-3 -ил)-2- [4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
361.2
С: 2.06 D: 3.08
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., 1H), 11.21 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=3A Гц, 2H), 7.70 (br. s., 1H), 7.55 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.49 (d, J=7.0 Гц, 2H), 6.62 (br. s., 1H), 3.78 (br. s., 2H), 2.36 (br. s., 3H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
2-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-М-(1,3-
тиазол-2-ил)ацетамид
363.2
С: 2.07 D: 3.13
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 12.86 (br. s., Ш), 8.36 -8.30 (m, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.73 - 7.69 (m, Ш), 7.58 -7.53 (m, 2Н), 7.53 - 7.48 (m, 2Н), 7.42 (d, J=3.5 Гц, Ш), 7.09 (br. s., Ш), 3.83 (s, 2H)
N N
2-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид
364.2
С: 1.84 D: 2.87
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 12.85 (s, Ш), 9.11 (s, Ш), 8.37 - 8.30 (m, Ш), 7.95 - 7.85 (m, 2Н), 7.74 - 7.68 (m, Ш), 7.59 - 7.53 (m, 2Н), 7.53 - 7.48 (m, 2Н), 3.92 (s, 2Н)
№(6-хлорпиридазин-3 -ил)-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
392.2
С: 2.12 D: 3.18
ХНЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 12.86 (br. s., Ш), 11.67 (br. s., Ш), 8.40 (d, J=9.5 Гц, Ш), 8.36 - 8.30 (m, Ш), 7.94 - 7.85 (m, ЗН), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.55 -7.49(m, 2H), 3.92 (s, 2H)
N N
N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] ацетамид
378.2
С: 1.81 D: 3.07
ХНЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 12.86 (s, 1H), 12.70 (br. s., 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
4-{4-[2-(5-метил-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2-дигидрофталазин-1 -он
396.1
А: 9.56 В: 9.14
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 8.41 - 8.29 (m, Ш), 7.96 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.91 - 7.85 (m, 2Н), 7.73 -7.68 (m, Ш), 7.62 - 7.52 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.48 - 7.42 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.05 (s, Ш), 6.95 (d, J=8.3 Гц, Ш), 4.21 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.94 (s, 2Н), 3.14 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 2.25 (s, ЗН)
OEt
4-{4-[2-(6-этокси-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2-дигидрофталазин-1 -он
426.1
А: 9.62 В: 9.23
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 8.42 - 8.30 (m, Ш), 7.94 - 7.84 (m, 2Н), 7.80 - 7.65 (m, 2Н), 7.62 - 7.51 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.51 - 7.40 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.11 (d, J=8.0 Гц, Ш), 6.56 (dd, J=8.0, 2.5 Гц, Ш), 4.24 (t, J=8.3 Гц, 2Н), 4.02 - 3.89 (m, 4Н), 3.09 (t, J=8.3 Гц, ЗН), 1.30 (t, J=7.0 Гц, ЗН)
4-{4-[2-оксо-2-(1,2,3,4-
тетрагидрохинолин-1 -ил )этил] фенил } -1,2-дигидрофталазин-1 -он
396.1
Е: 1.70 F: 1.73
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.81 (s, Ш), 8.37 - 8.29 (m, Ш), 7.95 - 7.87 (m, 2Н), 7.66 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.49 (d, J=7.7 Гц, ЗН), 7.33 (br. s., 2Н), 7.19 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.13 (d, J=7.2 Гц, Ш), 3.99 (s, 2Н), 3.75 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.66 (br. s., 2H), 1.86 (quin, J=6.5 Гц, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
CF3
4-(4-{2-оксо-2-[6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил]этил}фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
450.2
Е: 1.91 F: 1.96
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 8.42 - 8.30 (m, 2Н), 7.98 - 7.84 (m, 2Н), 7.80 - 7.67 (m, Ш), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=8.3 Гц, ЗН), 7.37 (d, J=7.7 Гц, Ш), 4.32 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 3.29 - 3.24 (m, 2Н)
4-{4-[2-(3,3-диметил-2,3-дигидро-Ш-индол-1-ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2-дигидрофталазин-1 -он
410.15
Е: 1.88 F: 1.89
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.85 (br. s., Ш), 8.38 -8.32 (m, Ш), 8.06 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.76 - 7.68 (m, Ш), 7.61 - 7.53 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.50 -7.44 (m, J=7.9 Гц, 2H), 7.27 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.17 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.08 - 7.00 (m, Ш), 3.98 (d, J=8.9 Гц, 4H), 1.31 (s, 6Н)
4-{4-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2-дигидрофталазин-1 -он
396.15
Е: 1.75 F: 1.77
ХНЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 8.47 - 8.41 (m, Ш), 8.10 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.88 - 7.77 (ш, ЗН), 7.63 - 7.55 (ш, ЗН), 7.49 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 7.25 - 7.17 (m, 2Н), 7.06 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.05 (d, J=15.4 Гц, Ш), 3.95 (d, J=15.9 Гц, Ш), 3.43 (dd, 7=15.6, 8.7 Гц, Ш), 2.72 (d, J=15.4 Гц, Ш), 1.38 (d, J=5.9 Гц, ЗН), 1.29 (br. s., Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин)
*НЯМР
ОМе
4-{4-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-Ш-индол-1-ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2-дигидрофталазин-1 -он
412.0
А: 8.50 В: 7.65
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 8.45 - 8.27 (m, Ш), 7.94 - 7.85 (m, 2Н), 7.79 - 7.67 (m, 2Н), 7.63 - 7.53 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.52 - 7.43 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.58 (dd, J=8.3, 2.2 Гц, Ш), 4.25 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.70 (s, ЗН), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2Н)
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 4 (34.8 мг, 0.091 ммоль), 4-хлорфталазин-1(2Н)-он (15 мг, 0.083 ммоль) и фосфат калия (44 мг, 0.21 ммоль), добавляли диоксан (0.9 мл) и воду (0.1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (Зх)). К этой смеси добавляли Рс1(РпзР)4 (4.8 мг, 4.2 мкмоль). Смесь дегазировали (Зх), затем виалу герметично закрывали. Виалу нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Смесь концентрировали, затем разбавляли 4 мл 1:1 DMSO/MeOH. Добавляли TFA (0.1 мл), затем суспензию фильтровали и собирали твердое вещество. Твердое вещество промывали ШО (~5 мл), затем МеОН (~5 мл), отсасывали досуха и высушивали под вакуумом с получением 34.8 мг (42%) Примера 36 в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 400.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.89 (s, Ш), 8.38 - 8.32 (m, Ш), 7.92 (quind, J=7.1, 1.7 Гц, 2Н), 7.76 - 7.71 (m, Ш), 7.51 (t, J=7.8 Гц, Ш), 7.43 (dd, J=10.5, 1.4 Гц, Ш), 7.41 - 7.37 (m, ЗН), 7.35 - 7.30 (m, 2Н), 5.02 (s, 2Н), 4.71 (s, 2Н), 3.92 (s, 2Н); ВЭЖХ RT = 7.96 мин (Метод А), 8.02 мин (Метод В).
В виалу, содержащую Промежуточное соединение 5 (34.8 мг, 0.091 ммоль), 4-хлорфталазин-1(2Н)-он (15 мг, 0.083 ммоль) и фосфат калия (44.1 мг, 0.208 ммоль), добавляли диоксан (0.9 мл) и воду (0.1 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (Зх)). К этой смеси добавляли Pd(Pli3P)4 (4.8 мг, 4.15 мкмоль). Смесь
дегазировали (Зх), затем виалу герметично закрывали. Виалу нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь разделяли на две фазы при охлаждении. Органическую фазу отбирали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 11.7 мг (35%) Примера 37. MS(ESI) m/z: 400.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.94 (br. s., Ш), 8.37 - 8.29 (m, Ш), 7.92 - 7.86 (m, 2Н), 7.65 - 7.49 (m, 4Н), 7.45 - 7.28 (m, 4Н), 4.99 (s, 2Н), 4.71 (s, 2Н), 3.93 (s, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.56 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 36, реакцией сочетания Промежуточного соединения 6 (30 мг, 0.13 ммоль) и Промежуточного соединения 9 (51
мг, 0.14 ммоль) получали 17 мг (33%) Примера 38. MS(ESI) m/z: 381.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.43 (d, 7=5.8 Гц, Ш), 8.29 (dd, 7=8.1, 1.2 Гц, Ш), 7.69 (td, 7=7.7, 1.4 Гц, Ш), 7.61 - 7.51 (m, 2Н), 7.44 - 7.35 (т, 6Н), 7.33 - 7.28 (т, 2Н), 7.08 (s, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.69 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н); ВЭЖХ RT = 8.20 мин (Метод А), 7.53 мин (Метод В).
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания Промежуточного соединения 11 (13 мг, 0.044 ммоль) и индолина (7.9 мг, 0.066 ммоль), применяя HATU, получали 8.2 мг (46%) Примера 42. MS(ESI) m/z: 396.15 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц,
DMSO-de) 5 12.85 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 8.18 (d, 7=8.4 Гц, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 7=8.4 Гц, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 7=8.4 Гц, 2H), 7.20 (d, 7=7.4 Гц, 1H), 7.16 (t, 7=7.7 Гц, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 4.37 (td, J=10.4, 6.4 Гц, 1H), 4.23 (q, 7=6.4 Гц, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 1.46 (d, 7=6.4 Гц, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.75 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания Промежуточного соединения 11 (13 мг, 0.044 ммоль) и изоиндолина (7.9 мг, 0.066 ммоль), применяя НАШ, получали 9.0 мг (52%) Примера 43. MS(ESI) m/z: 396.15 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, 1:1 CD3OD/CDCI3) 5 8.49 - 8.43 (m, Ш), 7.90 - 7.83 (т, 2Н), 7.83 - 7.78 (т, Ш), 7.61 -7.58 (т, 2Н), 7.57 - 7.52 (т, 2Н), 7.35 - 7.23 (т, 4Н), 5.04 (d, 7=13.9 Гц, Ш), 4.92 - 4.85 (т, Ш), 4.83 - 4.77 (т, Ш), 4.66 (d, 7=13.9 Гц, Ш), 4.09 (q, 7=6.9 Гц, Ш), 1.58 (d, 7=6.9 Гц, ЗН).
Пример 44А: 7У-(4-Бромфенил)-2,3-дигидро- Ш-инден-2-карбоксамид
Пример 44: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-2,3-дигидро-Ш-инден-2
К раствору 2,3-дигидро-Ш-инден-2-карбоновой кислоты (141 мг, 0.872 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли 4-броманилин (150 мг, 0.872 ммоль), РуВОР (499 мг, 0.959 ммоль) и DIEA (0.457 мл, 2.62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ЕЮАс, промывали 10% LiCl, 1 н. НС1 и соляным раствором. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 90 мг (33%) Примера 44А. MS(ESI) m/z: 316.0 (М+Н)+.
Пример 44В: /У-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксамид
Смесь Примера 44А (62 мг, 0.20 ммоль), бис(пинаколато)диборона (74.7 мг, 0.294 ммоль) и ацетата калия (57.7 мг, 0.588 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали (Зх вакуум/Аг). Добавляли PdCb(dppf) СШСЬ аддукт (4.3 мг, 5.9 мкмоль). Реакционную смесь снова дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 40 мг (56%) Примера 44В, который использовали как есть на следующей стадии. MS(ESI) m/z: 364.2 (М+Н)+.
Пример 44:
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (28.3 мг, 0.157 ммоль), Примеру 44В (40 мг, 0.11 ммоль) и фосфату калия (76 мг, 0.36 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (8.2 мг, 7.1 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом 17.1 мг (24%) Примера 44. MS(ESI) m/z: 382.1 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.79 (s, Ш), 10.26 (s, Ш), 8.38 - 8.31 (m, Ш), 7.93 - 7.85 (m, 2Н), 7.84 - 7.79 (m, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.76 - 7.69 (m, Ш), 7.59 - 7.50 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (dd, J=5.1, 3.4 Гц, 2Н), 7.15 (dd, J=5.4, 3.2 Гц, 2Н), 3.46 (t, J=8.5 Гц, Ш), 3.21 (dd, J=8.4, 3.2 Гц, 4Н); ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 45: /У-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-
карбоксамид
К смеси Промежуточного соединения 3 (25 мг, 0.105 ммоль), 2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (44 мг, 0.21 ммоль) и HATU (60 мг, 0.16 ммоль) в THF (1 мл), добавляли DIEA (0.046 мл, 0.26 ммоль) и DMF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (36%) Примера 45. MS(ESI) m/z: 426.0 (М+Н)+; ТТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.84 (s, Ш), 10.53 (s, Ш), 8.86 (d, J=4.1 Гц, 2H), 8.73 (s, Ш), 8.44 - 8.32 (m, Ш), 8.25 (d, J=6.1 Гц, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, Ш), 7.68 - 7.60 (m, 2H); ВЭЖХ RT = 5.13 мин (Метод А), 5.69 мин (Метод В).
Следующие Примеры в Таблице 2 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 3 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как ВОР, РуВор, EDC/HOBt или ТЗР.
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
ЧТЯМР
CF3
N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-2-[4-(трифторметил) фенил]-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
493.2
Е: 1.98 F: 1.99
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 10.52 (s, Ш), 8.64 (s, Ш), 8.41 (d, 7=8.3 Гц, 2Н), 8.38 - 8.32 (m, Ш), 8.10 -8.03 (ш, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.98 - 7.86 (m, 4Н), 7.81 - 7.74 (ш, Ш), 7.67 - 7.56 (ш, 7=8.5 Гц, 2Н)
VVs F
2-(3,5 -д ифторфенил)-N-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1,3 -тиазол-4-карбоксамид
461.2
Е: 1.87 F: 1.88
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 10.51 (s, Ш), 8.77 - 8.68 (m, Ш), 8.63 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, Ш), 8.13 - 8.02 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.98 - 7.85 (m, 2Н), 7.81 - 7.74 (m, Ш), 7.65 - 7.61 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.58 (ddd, J=11.6, 9.2, 2.3 Гц, Ш), 7.45 - 7.34 (m, Ш)
4-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамид
363.2
Е: 1.46 F: 1.47
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 10.91 (s, Ш), 8.34 (dd, 7=7.6, 1.5 Гц, Ш), 8.10 - 8.00 (ш, 7=8.8 Гц, 2Н), 7.91 (td, 7=7.4, 1.4 Гц, 2Н), 7.78 - 7.70 (m, 2Н), 7.63 - 7.53 (ш, 7=8.5 Гц, 2Н), 2.53 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
ЧТЯМР
5-метил-М-[4-(4-оксо-
3,4-дигидрофталазин-
1-ил)фенил]-4Н,5Н,6Н,
7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]
пиридин-2-
карбоксамид
418.2
Е: 0.98 F: 1.31
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 10.92 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.2 Гц, Ш), 8.08 - 8.00 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.96 -7.84 (m, 2Н), 7.74 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.63 - 7.54 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 2.97 - 2.92 (m, 2Н), 2.83 - 2.76 (m, 2Н), 2.42 (s, ЗН)
и Me
1 -метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-имидазол-2-карбоксамид
346.2
Е: 1.03 F: 1.26
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.81 (s, Ш), 10.55 (s, Ш), 8.38 - 8.29 (m, Ш), 8.06 - 7.98 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.75 (d, J=lА Гц, Ш), 7.62 - 7.53 (ш, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.47 (s, Ш), 7.11 (s, Ш), 4.02 (s, ЗН)
N-[4-(4-OKCO-3,4-
д игидрофталазин-1 -
ил)фенил]-4,5,6,7-
тетрагидро-1,3-
бензотиазол-2-
карбоксамид
403.15
Е: 1.70 F: 1.71
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 10.85 (s, Ш), 8.34 (dd, 7=7.6, 1.2 Гц, Ш), 8.07 - 8.01 (ш, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.96 - 7.85 (m, 2Н), 7.74 (d, 7=7.4 Гц, Ш), 7.63 - 7.53 (ш, 7=8.5 Гц, 2Н), 2.87 (dt, 7=15.7, 5.8 Гц, 4Н), 1.91 - 1.77 (ш, 4Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
ЧТЯМР
^N02
1-(4-нитрофенил)-М-[4-
(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -
ил)фенил] пиперидин-
4-карбоксамид
470.25
Е: 1.61 F: 1.62
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.78 (s, Ш), 10.05 (s, Ш), 8.35 - 8.31 (m, Ш), 7.89 (td, J=4.6, 1.8 Гц, 2Н), 7.79 - 7.75 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.75 - 7.68 (m, Ш), 7.55 - 7.47 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.37 - 7.29 (m, 4Н), 7.27 - 7.20 (m, Ш), 3.48 (s, 2Н), 2.96 - 2.84 (m, 2Н), 2.41 - 2.29 (m, Ш), 1.98 (t, J=l 1.1 Гц, 2Н), 1.84 - 1.75 (m, 2Н), 1.75 - 1.64 (m, 2Н)
1 -ацетил-N- [4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-
ил)фенил] пиперидин-4-карбоксамид
391.2
Е: 1.06 F: 1.07
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.78 (s, Ш), 10.13 (s, Ш), 8.35 - 8.30 (m, Ш), 7.96 - 7.86 (m, 2Н), 7.82 - 7.75 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.72 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.56 - 7.47 (m, 7=8.5 Гц, 2Н), 4.42 (d, J=13.2 Гц, Ш), 3.89 (d, J=12.1 Гц, Ш), 3.09 (t, J=12.0 Гц, Ш), 2.66 - 2.58 (m, 2Н), 1.84 (t, J=13.1 Гц, 2Н), 1.69 - 1.57 (m, Ш), 1.53 - 1.39 (m, Ш)
1 -бензил-1М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-
ил)фенил] пиперидин-4-карбоксамид
439.3
Е: 1.05 F: 1.15
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.78 (s, Ш), 10.05 (s, Ш), 8.35 - 8.31 (m, Ш), 7.89 (td, J=4.6, 1.8 Гц, 2Н), 7.79 - 7.75 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.75 - 7.68 (m, Ш), 7.55 - 7.47 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.37 - 7.29 (m, 4Н), 7.27 - 7.20 (m, Ш), 3.48 (s, 2Н), 2.96 - 2.84 (m, 2Н), 2.41 - 2.29 (m, Ш), 1.98 (t, J=l 1.1 Гц, 2Н), 1.84 - 1.75 (m, 2Н), 1.75 - 1.64 (m, 2Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
ЧТЯМР
1 -(2-метоксиэтил)-М-
[4-(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -
ил)фенил] пирролидин-
3-карбоксамид
393.2
Е: 1.01 F: 0.99
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10.14 (br. s., Ш), 8.33 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.80 - 7.74 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.72 (d, J=1.2 Гц, Ш), 7.57 - 7.46 (m, J=8.3 Гц, 2H), 3.45 (t, J=5.5 Гц, ЗН), 3.26 (s, ЗН), 3.12 - 3.03 (m, Ш), 2.96 (br. s., Ш), 2.73 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.01 (d, J=6.9 Гц, 2H)
4-(диметиламино)-М-
[4-(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -
ил)фенил] бензамид
385.3
Е: 1.38 F: 1.59
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.80 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 6H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Гц, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Гц, 2H), 3.01 (s, 6H)
1 -бензил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-
ил)фенил] пирролидин-3-карбоксамид
425.25
Е: 1.16 F: 1.26
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.79 (s, 1H), 10.11 (br. s., 1H), 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 2H), 3.14 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.59 (br. s., 1H), 2.07 (br. s., 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
ЧТЯМР
N-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-4-(пирролидин-1-ил)бензамид
411.2
Е: 1.76 F: 1.74
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.80 (s, Ш), 10.03 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.97 (s, 2Н), 7.93 - 7.86 (m, 4Н), 7.77 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 6.62 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 1.99 (br. s., 4Н)
N-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-4-(пиперидин-1-ил)бензамид
425.25
Е: 1.23 F: 1.83
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10.11 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.99 - 7.86 (m, 6Н), 7.76 (d, J=7A Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.01 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 3.34 (br. s., 4Н), 1.60 (br. s., 6H)
N-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-3-(пирролидин-1-ил)бензамид
411.2
Е: 1.55 F: 1.80
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.81 (s, Ш), 10.31 (s, Ш), 8.38 - 8.32 (m, Ш), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.85 (m, 2Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 -7.27 (m, Ш), 7.19 (d, J=7A Гц, Ш), 7.07 (s, Ш), 6.75 (dd, J=8.0, 1.7 Гц, Ш), 3.31 (br. s., 4H), 1.99 (t, J=6.2 Гц, 4H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
ЧТЯМР
4-(морфолин-4-ил)-М-
[4-(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -
ил)фенил] бензамид
427.25
Е: 1.42 F: 1.46
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.81 (br. s., Ш), 10.18 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.06 - 7.86 (m, 6Н), 7.80 - 7.73 (m, Ш), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Гц, 2H), 3.82 -3.71 (m, 4Н), 3.29 - 3.22 (m, 4Н)
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Щ4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] бензамид
440.25
Е: 1.06 F: 1.18
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.80 (s, Ш), 10.14 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.96 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.94 - 7.86 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 2.46 (br. s., 4Н), 2.23 (s, ЗН)
4-( 1 Н-имид азол-1 -ил)-N-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] бензамид
408.2
Е: 1.05 F: 1.29
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 10.55 (s, Ш), 8.38 (s, Ш), 8.35 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.22 (s, Ш), 8.00 - 7.86 (m, 7Н), 7.76 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.71 (t, J=8.0 Гц, Ш), 7.62 (d,J=8.5r4, 2Н), 7.17 (s, Ш)
0 |
3 -(диметиламино)-М-
[4-(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -
ил)фенил] бензамид
385.1
Е: 1.16 F: 1.64
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (br. s., Ш), 10.35 (s, Ш), 8.40 - 8.31 (m, Ш), 8.00 - 7.86 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.38 - 7.32 (m, Ш), 7.28 -7.23 (m, 2Н), 6.95 (dd, J=8.2, 2.2 Гц, Ш), 2.98 (s, 6Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
ЧТЯМР
N-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] бензамид
342.2
Е: 1.47 F: 1.47
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (s, Ш), 10.48 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.7, 1.2 Гц, Ш), 8.04 - 7.96 (m, 4Н), 7.95 - 7.88 (m, 2Н), 7.80 - 7.73 (m, Ш), 7.65 - 7.52 (m, 5Н)
Пример 68: 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил изоиндолин-2-карбоксилат
Пример 68А: 4-Бромфенил изоиндолин-2-карбоксилат
Br I
Ли'
нк II :\ - ^ц/ \
К раствору изоиндолина (167 мг, 1.401 ммоль) и DIEA (0.445 мл, 2.55 ммоль) в СШСЬ (3 мл) добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (300 мг, 1.274 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем быстро охлаждали водой. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), затем промывали 1 н. НС1, насыщенным NaiCCb и соляным раствором, высушивали над NaiSCM и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 310 мг (76%) Примера 68А. MS(ESI) m/z: 318.0 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 7.53 - 7.48 (m, 2Н), 7.36 - 7.29 (m, 4Н), 7.13 -7.07 (m, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.84 (s, 2Н).
Пример 68В: (4-((Изоиндолин-2-карбонил)окси)фенил)бороновая кислота
КО V "mXO
-о рХ
Вг-(' )-О - и_
PdCI2(dppf), KOAc НО
диоксан, 110 °С
Смесь Примера 68А (100 мг, 0.314 ммоль), бис(пинаколато)диборона (104 мг, 0.409 ммоль) и ацетата калия (93 мг, 0.943 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали (Зх вакуум/Аг). Добавляли PdCb(dppf) СШСЬ аддукт (6.90 мг, 9.43 мкмоль), затем реакционную смесь снова дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакцию концентрировали и очищали с помощью
препаративной ВЭЖХ с получением 75 мг (84%) Примера 68В. MS(ESI) m/z: 284.1 (М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.83 - 7.76 (m, Ш), 7.68 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.40 - 7.28 (m, 4Н), 7.24 - 7.10 (m, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.78 (s, 2Н).
Пример 68:
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (18.24 мг, 0.101 ммоль), Примеру 68В (26 мг, 0.092 ммоль) и фосфату калия (48.7 мг, 0.230 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.5 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (5.31 мг, 4.59 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 9 мг (20%) Примера 68.
MS(ESI) m/z: 384.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (s, Ш), 8.45 - 8.29 (m, Ш), 7.92 (qd, 7=7.3, 5.8 Гц, 2Н), 7.75 - 7.69 (m, Ш), 7.67 - 7.59 (т, 2Н), 7.46 - 7.37 (т, 4Н), 7.36 - 7.28 (т, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.76 (s, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.78 мин
(Метод F).
Пример 69: 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил З-фенилпирролидин-1-
Пример 69А: 4-Бромфенил З-фенилпирролидин-1-карбоксилат
карбоксилат О
.CI
К смеси 3-фенилпирролидина (141 мг, 0.956 ммоль) и DIEA (0.223 мл, 1.274 ммоль) в СШСЬ (3 мл) при 0°С добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (150 мг, 0.637 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой и добавляли ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывали 1 н. НС1, насыщенным Na2C03 и соляным раствором, высушивали над Na2S04, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 210 мг (95%) Примера 69А. MS(ESI) m/z: 345.9 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.56 - 7.44 (m, 2Н), 7.40 - 7.34 (m, 2Н), 7.31 - 7.26 (m, ЗН), 7.09 - 6.99 (m, 2Н), 4.12 - 3.94 (m, Ш), 3.89 - 3.73 (m, Ш), 3.64 (td, J=10.2, 6.7 Гц, Ш), 3.60 - 3.40 (m, ЗН), 2.36 (ddtd, J=18.5, 12.4, 6.3, 2.6 Гц, Ш), 2.18-2.01 (m, 1H).
Пример 69В: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил 3-фенилпирролидин-1-карбоксилат
К смеси Примера 69А (210 мг, 0.607 ммоль), бис(пинаколато)диборона (185 мг, 0.728 ммоль) и ацетата калия (179 мг, 1.820 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли PdCb(dppf) CH2CI2 аддукт (13.31 мг, 0.018 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, затем очищали с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/гексаны) с получением 220 мг (92%)
Примера 69В. MS(ESI) m/z: 394.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.86 (dd, J=7.8, 3.7 Гц, 2Н), 7.42 - 7.35 (m, 2Н), 7.33 - 7.26 (m, ЗН), 7.22 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 4.13 - 3.99 (m, Ш), 3.92 - 3.77 (m, Ш), 3.72 - 3.41 (m, ЗН), 2.38 (t, J=13.1 Гц, Ш), 2.19 - 2.07 (m, Ш), 1.37 (s,
12Н).
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (28 мг, 0.16 ммоль), Примеру 69В (79 мг, 0.20 ммоль) и фосфату калия (82 мг, 0.39 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (9.0 мг, 7.8 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 8.2 мг (10%) Примера 69. MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.85 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.99 - 7.86 (m, 2Н), 7.70 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.62 (dd, J=8.5, 3.9 Гц, 2Н), 7.44 - 7.30 (m, 6Н), 7.29 - 7.19 (m, Ш), 4.13 - 3.97 (m, Ш), 3.97 - 3.76 (m, Ш), 3.72 -3.59 (m, Ш), 3.55 - 3.42 (m, 2Н), 2.42 - 2.26 (m, Ш), 2.17 - 1.99 (m, Ш); ВЭЖХ RT = 1.73 мин (Метод Е), 1.74 мин (Метод F).
Пример 70А: 4-Бромфенил 5-метоксиизоиндолин-2-карбоксилат
Пример 70: 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил 5-метоксиизоиндолин-2-
К раствору 5-метоксиизоиндолина (80 мг, 0.54 ммоль) и DIEA (0.18 мл, 1.02 ммоль) в СШСЬ (3 мл) при 0°С добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (120 мг, 0.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем быстро охлаждали водой. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывали 1 н. НС1, насыщенным Na2C03 и соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 112 мг (63%) Примера 70А. MS(ESI) m/z: 348.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.55 - 7.45 (m, 2Н), 7.19 (dd, 7=12.2, 8.4 Гц, Ш), 7.13 - 7.03 (m, 2Н), 6.88 (dd, 7=8.4, 2.3 Гц, Ш), 6.82 (dd, 7=10.5, 1.9 Гц, Ш), 4.87 (d, 7=16.2 Гц, 2Н), 4.78 (d, 7=17.1 Гц, 2Н), 3.83 (s, ЗН).
Пример 70В: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил 5-
метоксиизоиндолин-2-карбоксилат
ОМе
,0 0-
-7^0' сг
PdCI2(dppf), KOAc диоксан, 110 °С
ОМе
К смеси Примера 70А (112 мг, 0.322 ммоль), бис(пинаколато)диборона (98 мг, 0.39 ммоль) и ацетата калия (95 мг, 0.97 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (7.1 мг, 9.7 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 100 мг (79%) Примера 70В. MS(ESI) m/z: 396.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.85 (d, 7=8.3 Гц, 2Н), 7.25 - 7.15 (т, ЗН), 6.92 -6.80 (т, 2Н), 4.89 (d, 7=16.5 Гц, 2Н), 4.79 (d, 7=18.2 Гц, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 1.44 - 1.32 (т, 12Н).
Пример 70:
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (13 мг, 0.072 ммоль), Примеру 70В (29.9 мг, 0.076 ммоль) и фосфату калия (38.2 мг, 0.180 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (4.2 мг, 3.6 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 9 мг (23%) Примера 70. MS(ESI) m/z: 414.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (s, Ш), 8.35 (dd, .7=7.6, 1.2 Гц, Ш), 7.98 - 7.88 (m, 2Н), 7.76 - 7.70 (m, Ш), 7.68 - 7.61 (m, .7=8.5 Гц, 2Н), 7.43 - 7.36 (m, .7=8.5 Гц, 2Н), 7.30 (d, .7=8.3 Гц, Ш), 6.99 (br. s., Ш), 6.91 (d, .7=8.3 Гц, Ш), 4.92 (s, Ш), 4.87 (s, Ш), 4.72 (s, Ш), 4.68 (s, Ш), 3.81-3.72 (т, ЗН); ВЭЖХ RT = 9.48 мин (Метод А), 8.98 мин (Метод В).
Пример 71: 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил 5-фторизоиндолин-2-карбоксилат
К смеси 5-фторизоиндолина (141 мг, 1.03 ммоль) и DIEA (0.326 мл, 1.87 ммоль) в СШСЬ (3 мл) при 0°С добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (220 мг, 0.934 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем быстро охлаждали водой. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), затем промывали 1 н. НС1, насыщенным NaiCCb и соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/гексаны) с получением 190 мг (61%) Примера 71А. MS(ESI) m/z: 414.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, CDCb) 5 7.56 - 7.46 (m, 2Н), 7.34 - 7.21 (m, Ш), 7.16 - 7.07 (m, 2Н), 7.05 - 6.97 (m, 2Н), 4.92 (d, J=14.0 Гц, 2Н), 4.82 (d, 7=14.0Гц, 2Н).
Пример 71В: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил 5-фторизоиндолин-2-карбоксилат
К смеси Примера 71А (182 мг, 0.541 ммоль), бис(пинаколато)диборона (165 мг, 0.65 ммоль) и ацетата калия (159 мг, 1.62 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли PdCb(dppf) СШСЬ аддукт (11.9 мг, 0.016 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и ШО. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 150 мг (72%) Примера 71В. MS(ESI) m/z: 384.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 7.88 - 7.83 (m, 2Н), 7.28 - 7.19 (m, ЗН), 7.09 -6.95 (m, 2Н), 4.93 (d, J=14.3 Гц, 2Н), 4.82 (d, J=14.0 Гц, 2Н), 1.43 - 1.34 (m, 12Н).
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (20 мг, 0.11 ммоль), Примеру 71В (44.6 мг, 0.116 ммоль) и фосфату калия (58.8 мг, 0.277 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь
Пример 71:
дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (6.4 мг, 5.5 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 5 мг (8%) Примера 71. MS(ESI) m/z: 402.1 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (s, Ш), 8.39 - 8.32 (m, Ш), 7.95 - 7.89 (m, 2Н), 7.75 - 7.69 (m, Ш), 7.66 - 7.60 (m, 2Н), 7.44 -7.35 (m, 4Н), 7.29 - 7.15 (m, 4Н), 4.94 (d, 7=17.3 Гц, 2Н), 4.74 (d, 7=17.1 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 9.62 мин (Метод А), 9.15 мин (Метод В).
Пример 72А: 4-Бромфенил 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин-2-карбоксилат, 2TFA
Пример 72: 4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)изоиндолин-2-карбоксилат, 2 TFA О
К раствору Промежуточного соединения 2 (196 мг, 0.849 ммоль) и DIEA (0.297 мл, 1.70 ммоль) в СШСЬ (3 мл) при 0°С добавляли 4-бромфенил карбонохлоридат (200 мг, 0.849 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой и разбавляли ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывали 1 н. НС1, насыщенным Na2C03 и соляным раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с последующей препаративной ВЭЖХ с получением 280 мг (50%) Примера 72А. MS(ESI) m/z: 430.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 7.60 - 7.51 (m, 2Н), 7.49 - 7.38 (т, ЗН),
7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 2.94 (s, 3H).
Пример 72В: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил метилпиперазин-1 -ил)метил)изоиндолин-2-карбоксилат
5-((4-
К смеси Примера 72А (70 мг, 0.106 ммоль), бис(пинаколато)диборона (32.4 мг, 0.128 ммоль) и ацетата калия (31.3 мг, 0.319 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (2.3 мг, 3.2 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали с получением 80 мг Примера 72В, который использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки. MS(ESI) m/z: 478.4 (М+Н)+.
Пример 72:
В виалу, содержащую 4-хлорфталазин-1(2Н)-он (22 мг, 0.12 ммоль), Пример 72В (80 мг, 0.106 ммоль) и фосфат калия (64.6 мг, 0.305 ммоль), добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (7.0 мг, 6.1 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 22 мг (25%)
Примера 72. MS(ESI) m/z: 496.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (s, Ш), 8.43 - 8.31 (m, Ш), 8.02 - 7.86 (m, 2Н), 7.71 (d, J=l.1 Гц, Ш), 7.65 (d, 7=8.8 Гц, 2Н), 7.47 -7.34 (m, 4Н), 7.30 (d, J=lА Гц, Ш), 4.95 (s, 2Н), 4.76 (br. s., 2Н), 3.65 (br. s., 2Н), 2.99 (br. s., 4H), 2.77 (br. s., ЗН), 2.36 (br. s., 2H); ВЭЖХ RT = 4.32 мин (Метод A), 5.17 мин (Метод В).
Пример 73: 4-(4-((5 -Фенилоксазол-2-ил)амино)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
К раствору 2-азидо-1-фенилэтанона (Angew. Chem. Int. Ed., 46:4489-4491 (2007)) (126 мг, 0.782 ммоль) и 1-бром-4-изотиоцианатобензола (167 мг, 0.782 ммоль) в диоксане (4 мл) при 80°С добавляли трифенилфосфин (205 мг, 0.782 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали. Твердое вещество перекристаллизовывали из горячего СНзО (~5 мл). Осадок суспендировали в ЕЮАс (~3 мл), фильтровали и собирали с получением 134 мг (54%) Примера 73А в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 315.0 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.62 - 7.57 (m, 2Н), 7.51 - 7.46 (т, 2Н), 7.46 - 7.41 (т, 2Н), 7.39 (t, 7=7.7 Гц, 2Н), 7.26 (dt, 7=7.4, 1.3 Гц, Ш), 7.24 (s, Ш).
Пример 73В: 5-Фенил-Л^-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазол-2-амин
PdCI2(dppf), KOAc диоксан, 110 °С
В виалу, содержащую Пример 73А (136 мг, 0.432 ммоль), бис(пинаколато)диборон (164 мг, 0.647 ммоль) и ацетат калия (127 мг, 1.30 ммоль), добавляли диоксан (2 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (Зх)). Добавляли PdCl2(dppf) CH2CI2 аддукт (17.6 мг, 0.022 ммоль), затем смесь дегазировали (2х), затем герметично закрывали. Смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали ШО и соляным раствором, высушивали (Na2S04) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 50% этилацетат/гексаны) с получением 122 мг (78%) Примера 73В в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 363.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7.81 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.55 (dd, J=8.3, 1.2 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.43 (s, Ш), 7.42 - 7.36 (m, 2Н), 7.29 - 7.23 (m, Ш), 7.18 (s, Ш), 1.35 (s, 12Н).
Пример 73:
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (36.7 мг, 0.203 ммоль), Примеру 73В (67 мг, 0.185 ммоль) и фосфату калия (98 мг, 0.46 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0.5 мл) добавляли Pd(PPri3)4 (10.7 мг, 9.25 мкмоль). Смесь дегазировали (Зх), затем реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 9.7 мг (11%) Примера
73. MS(ESI) m/z: 381.1 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.78 (s, Ш), 10.60 (s, Ш), 8.40 - 8.30 (m, Ш), 7.96 - 7.87 (m, 2Н), 7.84 - 7.73 (m, ЗН), 7.62 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.51 (s, Ш), 7.45 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 7.33 - 7.24 (m, Ш); ВЭЖХ RT = 8.99 мин (Метод А), 8.46 мин (Метод В).
Пример 74: 4-(4-((4-Фенилтиазол-2-ил)амино)фенил)фталазин-1(2Н)-он
2-Бром-1-фенилэтанон (105 мг, 0.528 ммоль) и 1-(4-бромфенил)тиомочевина (122 мг, 0.528 ммоль) смешивали в глицерине (5 мл) и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/гексаны) с получением 165 мг (94%) Примера 74А. MS(ESI) m/z: 331.0 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 7.87 - 7.82 (m, 2Н), 7.44 - 7.38 (m, 4Н), 7.36 - 7.31 (m, Ш), 7.29 - 7.22 (m, 2Н), 6.84 (s, Ш).
Пример 74В: 4-Фенил-/У-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)тиазол-2-амин
-о о \
PdCI2(dppf), KOAc диоксан, 110 °С
К смеси Примера 74А (160 мг, 0.483 ммоль), бис(пинаколато)диборона (147 мг, 0.580 ммоль) и ацетата калия (142 мг, 1.45 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли PdCb(dppf) СШСЬ аддукт (10.6 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), герметично закрывали в виале и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали, и вещество
очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 130 мг (71%) Примера 74В. MS(ESI) m/z: 379.0 (М+Н)+.
Пример 74:
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (18 мг, 0.10 ммоль), Примеру 74В (45.2 мг, 0.120 ммоль) и фосфату калия (53 мг, 0.25 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (5.8 мг, 5.0 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2.0 мг (3.9%) Примера 74. MS(ESI) m/z: 397.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.78 (s, Ш), 10.53 (s, Ш), 8.39 - 8.31 (m, Ш), 8.01 - 7.86 (m, 6Н), 7.81 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.48 - 7.38 (m, ЗН), 7.37 - 7.30 (m, Ш); ВЭЖХ RT = 1.85 мин (Метод Е), 1.90 мин (Метод F).
Пример 75: 4-(4-(Бензо^]оксазол-2-иламино)фенил)фталазин-1(2Н)-он
Промежуточное соединение 3 (35 мг, 0.100 ммоль), 2-хлорбензо[с1]оксазол (0.015 мл, 0.130 ммоль) и DIEA (0.087 мл, 0.498 ммоль) растворяли в NMP (1 мл), и реакционную смесь нагревали в закрытой виале при 150°С в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 5.0 мг (14%) Примера 75. MS(ESI) m/z: 355.05 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 10.90 (br. s., Ш), 8.39 - 8.30 (m, Ш), 7.94 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 2Н), 7.80 - 7.76 (m, Ш), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.51 (dd, J=16.6, 7.7 Гц, 2H), 7.28 - 7.22 (m, Ш), 7.19 - 7.14 (m, Ш); ВЭЖХ RT = 1.58 мин (Метод Е), 1.64 мин (Метод F).
Пример 76: 7У-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
К 4-хлорфталазин-1(2Н)-ону (29 мг, 0.16 ммоль), Промежуточному соединению 10 и
фосфату калия (85 мг, 0.40 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.33 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (9.28 мг, 8.03 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 6.1 мг (9.4%) Примера 76. MS(ESI) m/z: 383.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.81 (s, Ш), 8.74 (s, Ш), 8.34 (dd, J=7.7, 1.2 Гц, Ш), 8.00 - 7.85 (m, ЗН), 7.76 (d, J=8.9 Гц, ЗН), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.22 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.14 (t, J=7.7 Гц, Ш), 6.92 (t, J=7A Гц, Ш), 4.18 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 3.20 (t, J=8.7 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.65 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 77: N-(4-( 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 6 (28 мг, 0.125 ммоль) и Промежуточного соединения 10
(54.6 мг, 0.150 ммоль) получали 7.5 мг (16%) Примера 77. MS(ESI) m/z: 382.1 (М+Н)+; гИ ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.41 (br. s., Ш), 8.63 (s, Ш), 8.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.21 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.13 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.17 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.20 (t, J=8.3 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод E), 1.73 мин (Метод F).
Пример 78: 4-{4-[(Хиназолин-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидрофталазин-1-он, TFA
В соответствии со способом получения Примера 75, Промежуточное соединение 3 (35 мг, 0.100 ммоль) взаимодействовало с 2-хлорхиназолином при 150°С в течение 40 ч с получением 4.1 мг (8.6%) Примера 78. MS(ESI) m/z: 3662 (М+Н)+; ЧТ-ЯМР: (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.78 (s, Ш), 10.14 (s, Ш), 9.37 (s, Ш), 8.38 - 8.31 (m, Ш), 8.19 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.93 - 7.87 (m, 2Н), 7.84 - 7.78 (m, 2Н), 7.72 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.42 (t, J=7.3 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.45 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (25 мг, 0.14 ммоль) и Промежуточного соединения 12 (60.0 мг, 0.152 ммоль) получали 2.5 мг (4.3%) Примера 79. MS(ESI) m/z: 413.2 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (br. s., Ш), 8.72 (s, Ш), 8.38 - 8.30 (m, Ш), 8.01 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d,
J=8.5 Гц, ЗН), 7.60 - 7.49 (m, ЗН), 7.09 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.49 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, Ш), 4.19 (t, J=8.7 Гц, 2H), 3.72 (s, ЗН), 3.12 (t, J=8.5 Гц, 2H); ВЭЖХЯТ =1.67 мин (Метод Е), 1.67 мин (Метод F).
Пример 80: 6-Метокси-/У-(4-( 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -
карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 6 (29 мг, 0.129 ммоль) и Промежуточного соединения 12
(61.2 мг, 0.155 ммоль) получали 5.9 мг (11%) Примера 80. MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.42 (br. s., Ш), 8.63 (s, Ш), 8.30 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.75 - 7.66 (m, ЗН), 7.60 - 7.51 (m, ЗН), 7.35 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2Н), 6.48 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, Ш), 4.18 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.72 (s, ЗН), 3.11 (t, J=8.5 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.47 мин (Метод Е), 1.48 мин (Метод F).
Пример 81: (R)-N-(23 - Дигидро-1 Н-инден-1 -ил)-2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)ацетамид
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания Промежуточного соединения 1 (25 мг, 0.089 ммоль) с (К)-23-дигидро- 1Н-инден-1 -амином (14.3 мг, 0.107 ммоль) получали 13.7 мг (38%) Примера 81. MS(ESI) m/z: 396.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 8.53 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.38 - 8.32 (m, Ш), 7.94 - 7.85 (m, 2Н), 7.74 - 7.68 (m, Ш), 7.58 - 7.52 (m, 2Н), 7.50 - 7.45 (m, 2Н), 7.29 - 7.24 (m, Ш), 7.24 -7.14 (m, ЗН), 5.29 (q, J=7.8 Гц, Ш), 3.64 - 3.54 (m, 2Н), 2.99 - 2.90 (m, Ш), 2.86 - 2.76 (m, Ш), 2.46 - 2.37 (m, Ш), 1.81 (dq, J=12.7, 8.4 Гц, Ш); ВЭЖХЯТ = 1.58 мин (Метод Е), 1.60 мин (Метод F).
Пример 82: (S)-N-(2,3- Дигидро-1 Н-инден-1 -ил)-2-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)ацетамид
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания Промежуточного соединения 1 (25 мг, 0.089 ммоль) с (S)-2,3-дигидро-Ш-инден-1 -амином (14.3 мг, 0.107 ммоль) получали 19.7 мг (56%) Примера 82. MS(ESI) m/z: 396.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 8.53 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.38 - 8.31 (m, Ш), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.75 - 7.68 (m, Ш), 7.58 - 7.52 (m, 2Н), 7.50 - 7.45 (m, 2Н), 7.28 - 7.24 (m, Ш), 7.24 -7.14 (m, ЗН), 5.29 (q, J=7.9 Гц, Ш), 3.65 - 3.54 (m, 2Н), 2.99 - 2.91 (m, Ш), 2.81 (dt, J=16.0, 8.3 Гц, Ш), 2.46 - 2.37 (m, Ш), 1.81 (dq, J=12.5, 8.4 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.63 мин (Метод Е), 1.63 мин (Метод F).
Пример 83: 4-(4-(2-(6-(Бензилокси)индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания Промежуточного соединения 1 (56 мг, 0.20 ммоль) с 6-(бензилокси)индолином (71.2 мг, 0.21 ммоль) получали 38 мг (38%) Примера 83. MS(ESI) m/z: 488.1 (М+Н)+; ЧТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 8.40 - 8.30 (m, Ш), 7.99 - 7.81 (m, ЗН), 7.76 - 7.69 (m, Ш), 7.60 - 7.53 (m, 2Н), 7.50 - 7.44 (m, 7=8.0 Гц, 2Н), 7.44 - 7.40 (m, 2Н), 7.39 - 7.34 (m, 2Н), 7.34 - 7.26 (m, Ш), 7.12 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 6.66 (dd, 7=8.1, 2.3 Гц, Ш), 5.05 (s, 2Н), 4.24 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.10 (t, 7=8.3 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 10.56 мин (Метод А), 9.34 мин (Метод В).
Промежуточное соединение 13 (50 мг, 0.12 ммоль), бензо[^]тиазол-2-амин (17.8 мг, 0.119 ммоль), ди-дареда-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-[1,1 '-бифенил]-2-ил)фосфин (7.6 мг, 0.016 ммоль), Pd2(dba)3 (3.3 мг, 3.6 мкмоль) и К2СО3 (23 мг, 0.17 ммоль) добавляли в виалу под давлением. Реакционную смесь дегазировали (Зх вакуум/Аг), и затем добавляли tBuOH (1 мл) и АсОН (1 капля). Реакционную смесь снова дегазировали,
закрывали и перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли MeOH/DMSO, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4-(4-(бензо[с1]тиазол-2-иламино)фенил)-2-(4-метоксибензил)фталазин-1 (2Н)-она (45.9 мг, выход 79%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 491.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 ppm 10.77 (br. s., Ш), 8.38 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.92 (d, J=3.3 Гц, 2H), 7.85 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 7.35 (d, J=6.2 Гц, ЗН), 7.19 (t, J=7.0 Гц, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Гц, 2H), 5.32 (br. s., 2H), 3.71 (s, ЗН). Остаток растворяли в TFA (3 мл), и виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2.3 мг (6%) Примера 84. MS(ESI) m/z: 371.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.80 (s, Ш), 10.72 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.98 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 2Н), 7.85 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.79 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.65 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.19 (t, J=7.6 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.84 мин (Метод F).
Пример 85: 4-(4-(Фталазин-1-иламино)фенил)фталазин-1(2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 84, после реакции сочетания Промежуточного соединения 13 (50 мг, 0.12 ммоль) и 1-хлорфталазина (25.3 мг, 0.154 ммоль) и снятия защиты получали 6.6 мг (40%) Примера 85. MS(ESI) m/z: 366.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 9.39 (s, Ш), 9.20 (s, Ш), 8.65 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.36 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.16 (d, J=8.3 Гц, 2H), 8.09 - 8.05 (m, Ш), 8.03 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.02 - 7.97 (m, Ш), 7.96 - 7.88 (m, 2Н), 7.84 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.07 мин (Метод Е), 1.40 мин (Метод F).
Пример 86:4-{4-[(5-Метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидрофталазин-1 -
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 2-хлор-5-метилбензо[с1]оксазола (25.05 мг, 0.149 ммоль) и Промежуточного соединения 12 (35 мг, 0.10 ммоль) получали 6.8 мг (18%) Примера 86. MS(ESI) m/z: 469.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.80 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=l.1 Гц, Ш), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.29 (s, Ш), 6.96 (d, J=8.3 Гц, Ш), 2.38 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.75 мин (Метод Е), 1.81 мин (Метод F).
Промежуточное соединение 14 (50 мг, 0.14 ммоль) и 2-хлор-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (33 мг, 0.17 ммоль) растворяли в сухом THF (2 мл). Затем к перемешанной реакционной смеси добавляли по каплям LiHMDS (1MB THF) (0.364 мл, 0.364 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали МеОН (1 мл) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток повторно растворяли в TFA (3 мл) и перемешивали при 150°С в течение 15 мин в условиях микроволнового излучения. TFA выпаривали, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 14.1 мг (25%) Примера 87. MS(ESI) m/z: 498.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.80 (s, Ш), 10.79 (br. s., Ш), 8.35 (d, J=7A Гц, Ш), 7.98 - 7.87 (m, 4H), 7.85 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш),
7.61 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.56 - 7.48 (m, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.68 мин (Метод F).
Пример 88: 4-(4-((5-Фенилтиазол-2-ил)амино)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 87, реакцией сочетания Промежуточного соединения 14 (40 мг, 0.112 ммоль) и 2-хлор-5-фенилтиазола (26.3 мг, 0.134 ммоль) после снятия защиты TFA и очистки ВЭЖХ получали 1.3 мг (3%) Примера 88. MS(ESI) m/z: 391.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.78 (br. s., Ш), 10.59 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=l.l Гц, 4H), 7.40 (t, J=7.2 Гц, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H); ВЭЖХ RT = 1.74 мин (Метод E), 1.95 мин (Метод F).
Следующие Примеры в Таблице 3 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 3 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как ВОР, РуВор, EDC/HOBt или ТЗР.
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-карбоксамид
382.1
А: 5.21 В: 5.58
ТТЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.58 (s, Ш), 8.69 (d, J=6.9 Гц, Ш), 8.63 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.8, 1.5 Гц, Ш), 8.14 - 8.03 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.91 (quind, J=7.6, 1.4 Гц, 2H), 7.81 - 7.74 (m, Ш), 7.71 (d, J=9.1 Гц, Ш), 7.64 - 7.57 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.49 - 7.42 (m, Ш), 7.10 (t, J=6.7 Гц, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
395.1
Е: 1.77 F: 1.79
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (br. s., Ш), 10.54 (br. s., 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 3H)
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -2,3 -д игидро-Ш-инден-1-карбоксамид
382.1
Е: 1.68 F: 1.70
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.34 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.28 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.17 (t, J=7.4 Гц, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 2H)
ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-4-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)бензамид
409.1
Е: 1.33 F: 1.33
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.24 - 8.18 (m, J=8.5 Гц, 2H), 8.11 - 8.03 (m, J=8.5 Гц, 2H), 8.03 - 7.84 (m, 4H), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
Г Го
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-2,1-бензоксазол-3-карбоксамид
383.0
А: 8.48 В: 7.27
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.88 - 12.80 (m, Ш), 11.33 (br. s., Ш), 8.35 (d, J=7.2 Гц, Ш), 8.14-8.02 (m, ЗН), 7.92 (t, J=7.0 Гц, 2H), 7.84 (d, J=6.6 Гц, Ш), 7.76 (d, J=6.3 Гц, Ш), 7.64 (d, J=5.8 Гц, 2H), 7.56 (t, J=6.7 Гц, Ш), 7.36 (t, J=6.2 Гц, Ш)
6-(диметиламино)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
424.2
Е: 1.23 F: 1.74
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.81 (s, Ш), 11.29 (s, Ш), 10.20 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.05 - 7.85 (m, 5H), 7.78 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.59 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.49 (d, J=9.1 Гц, Ш), 7.34 (s, Ш), 6.76 (dd, J=8.8, 1.9 Гц, Ш), 6.65 (s, Ш), 2.93 (s, 6H)
2-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3-карбоксамид
396.1
Е: 1.12 F: 1.37
1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.11 (s, Ш), 8.96 (d, J=6.9 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.95 -7.86 (m, 4Н), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.66 - 7.58 (m, ЗН), 7.47 - 7.41 (m, Ш), 7.08 (t, J=6.7 Гц, Ш), 2.68 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
5-хлор-1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
429.1
Е:2.02 F:2.02
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.61 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.04 - 7.87 (m, 4Н), 7.81 (s, Ш), 7.76 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.65 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2Н), 4.04 (s, ЗН)
5,5 -д иметил-4-oicco-iV-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-инд ол-3 -карбоксамид
427.2
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.82 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 12.11 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=6.1 Гц, Ш), 7.97 - 7.50 (m, 8Н), 2.89 (d, J=4.3 Гц, 2Н), 1.99 (br. s., 2Н), 1.21 (br. s., 6Н)
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
396.2
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.58 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.26 (d, J=8.2 Гц, Ш), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.98 - 7.86 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=18.6, 8.2 Гц, 2Н), 7.59 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.53 (t, J=7.8 Гц, Ш), 7.35 (t, J=7.3 Гц, Ш), 4.23 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
1 -бензил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
472.2
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.61 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.28 (d, J=8.2 Гц, Ш), 8.10 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.98 - 7.87 (m, 2Н), 7.82 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.77 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.50 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.41 - 7.22 (m, 6Н), 5.86 (s, 2Н)
100
5-этокси-2-метил-/У-[4-
(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-1-
бензофуран-3-
карбоксамид
440.2
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.29 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.97 - 7.84 (m, 4Н), 7.77 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.9 Гц, Ш), 7.20 (s, Ш), 6.92 (d, J=8.5 Гц, Ш), 4.07 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.67 (s, ЗН), 1.35 (t, J=6.7 Гц, ЗН)
101
5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
395.1
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 11.68 (br. s., Ш), 10.38 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.00 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.96 - 7.84 (ш, ЗН), 7.78 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.61 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.47 (s, Ш), 7.42 - 7.33 (m, 2Н), 7.07 (d, J=8.5 Гц, Ш), 2.39 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
102
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-2-карбоксамид
441.2
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.73 (s, Ш), 9.20 (d, J=6.7 Гц, Ш), 8.74 - 8.66 (m, Ш), 8.35 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.07 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.97 - 7.87 (т, 2Н), 7.76 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.27 (s, Ш), 7.25 (dd, J=7.0, 4.0 Гц, Ш)
103
^^^^^
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
382.0
А: 7.05 В: 6.25
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 12.81 (s, Ш), 10.15 (s, Ш), 8.91 - 8.81 (т, 2Н), 8.43 - 8.27 (т, 2Н), 8.05 - 7.87 (т, 4Н), 7.78 (d, J=1.5 Гц, Ш), 7.65 - 7.53 (т, ЗН), 7.14 (t, J=6.8 Гц, Ш), 6.59 - 6.45 (т, Ш)
104
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.84 (s, Ш), 10.42 (s, Ш), 9.50 (d, J=6.7 Гц, Ш), 8.64 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.98 - 7.84 (т, 4Н), 7.78 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.57 - 7.50 (т, Ш), 7.21 (t, J=6.7 Гц, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
105
5 -(бензилокси)-2-метил-
JV-[4-(4-OKCO-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-1-
бензофуран-3-
карбоксамид
502.1
С: 3.04 D: 4.07
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.84 (s, Ш), 10.29 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.97 - 7.84 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.52 (d, J=8.9 Гц, Ш), 7.47 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.39 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 7.35 - 7.27 (ш, 2Н), 7.01 (d, J=8.9 Гц, Ш), 5.15 (s, 2Н), 2.66 (s, ЗН)
106
5-гидрокси-/У-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -2,3 -д игидро-1-бензофуран-2-карбоксамид
400.2
С: 1.90 D: 2.96
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.81 (s, Ш), 10.29 (s, Ш), 8.91 (br. s., Ш), 8.51 - 8.25 (m, Ш), 7.94 - 7.80 (ш, 4Н), 7.75 - 7.65 (m, Ш), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.75 - 6.62 (m, 2Н), 6.53 (d, J=6.1 Гц, Ш), 5.28 (dd, J=9.8, 6.7 Гц, Ш), 3.55-3.41 (m, Ш)
107
1-этил-А/-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
409.2
С: 2.81 D: 3.95
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.54 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.93 -7.87 (m, 2Н), 7.80 - 7.67 (m, 2Н), 7.65 - 7.53 (ш, ЗН), 7.38 (s, Ш), 7.32 (t, J=7.8 Гц, Ш), 7.15 (t, J=7.5 Гц, Ш), 4.62 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.0 Гц, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
108
^-N NH
4-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -5 -(пропан-2-ил)-ЗН,4Н-пирроло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6-карбоксамид
441.2
С: 2.08 D: 3.31
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.82 (s, Ш), 11.64 (br. s., Ш), 10.21 (s, Ш), 8.34 (d, J=8.2 Гц, Ш), 8.10 (s, Ш), 7.93 - 7.84 (m, 5Н), 7.76 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 4.13 - 4.00 (m, Ш), 1.36 (d, J=7.0 Гц, 6Н)
109
ArP
N-NH
4-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро- Ш-индазол-3-карбоксамид
400.3
С: 2.01 D: 3.40
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.84 (s, Ш), 12.60 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=6.7 Гц, Ш), 7.96 - 7.86 (m, 4Н), 7.77 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.65 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 2.92 (br. s., 2Н), 2.67 (br. s., 2Н), 2.16 - 2.07 (m, 2Н)
110
N-NH
JV-[4-(4-OKCO-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-1Н-
пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-
карбоксамид
383.2
С: 1.73 D: 3.01
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.78 (s, Ш), 9.51 (s, Ш), 8.45 (d, J=5.8 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.96 - 7.87 (ш, ЗН), 7.77 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.69 (d, J=6.1 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.2 Гц, 2Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
111
Ар'
6-метил-4-оксо-/У-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-
4Н,5Н,6Н,7Н-фуро[2,3-с] пиридин-3-карбоксамид
415.1
112
vVVN
N-ryj)
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а] пиримидин-2-карбоксамид
384.2
*НЯМР (400 МГц, Метанол-с14) Сдвиг 13.64 (br. s., Ш), 11.90 (s, Ш), 10.34 (dd, J=6.8, 2.0 Гц, Ш), 9.86 (dd, J=4.3, 2.0 Гц, Ш), 9.20 - 9.11 (m, Ш), 8.92 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.77 - 8.67 (m, 2Н), 8.60 - 8.54 (m, Ш), 8.47 - 8.40 (m, 2Н), 8.35 (dd, J=6.8, 4.3 Гц, Ш)
113
0 N=\
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримидин-3-карбоксамид
383.1
ХНЯМР (400 МГц, Meтaнoл-d4) Сдвиг 13.62 (s, Ш), 10.97 (s, Ш), 10.20 (dd, J=6.9, 1.6 Гц, Ш), 9.75 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, Ш), 9.57 (s, Ш), 9.18-9.14 (m, Ш), 8.76 - 8.68 (т, 4Н), 8.61 - 8.56 (т, Ш), 8.43 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.17 (dd, J=7.0, 4.0 Гц, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
114
5-хлор-А/-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
*НЯМР (400 МГц, Метанол^) Сдвиг 13.64 (br. s., Ш), 11.36 (br. s., Ш), 9.19 - 9.13 (m, Ш), 8.99 (d, J=1.8 Гц, Ш), 8.90 (d, J=8.8 Гц, 2H), 8.72 (quind, J=7.4, 1.5 Гц, 2H), 8.62 - 8.53 (m, 2Н), 8.39 (d, J=8.5 Гц, 2H), 8.19 (dd, J=8.8, 1.8 Гц, Ш)
115
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид
399.1
*НЯМР (400 МГц, Метанол^) Сдвиг 13.64 (s, Ш), 12.14 (s, Ш), 9.19 - 9.14 (m, Ш), 9.12 - 9.04 (m, 2Н), 8.96 - 8.90 (m, 2Н), 8.78 - 8.68 (m, 2Н), 8.59 - 8.55 (m, Ш), 8.53 - 8.41 (m, 5Н)
116
2- метил-/У-[4-(4-оксо-
3,4-д игидрофталазин-1 -
ил)фенил]-4,5,6,7-
тетрагидро-2Н-индазол-
3- карбоксамид
400.2
ХНЯМР (400 МГц, Метанол^) Сдвиг 13.62 (br. s., Ш), 10.99 (s, Ш), 9.20 - 9.10 (m, Ш), 8.75 - 8.65 (m, ЗН), 8.58 -8.53 (m, Ш), 8.47 - 8.32 (m, ЗН), 4.71 (s, ЗН), 3.52 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.39 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.63 - 2.45 (m, 4Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
117
^NH
4-метокси-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-3 -карбоксамид
411.2
С: 2.30 D: 3.56
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.81 (br. s., Ш), 10.84 (s, Ш), 8.39 - 8.32 (m, Ш), 8.07 (s, Ш), 7.97 - 7.87 (m, 4Н), 7.81 - 7.77 (m, Ш), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.23 -7.16 (m, 2Н), 6.88 - 6.82 (m, Ш), 4.15 (s, ЗН)
118
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1,2-бензоксазол-3-карбоксамид
383.2
С: 2.58 D: 3.82
ХНЯМР (400 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (br. s., Ш), 11.24 (br. s., Ш), 8.38 - 8.33 (m, Ш), 8.19 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, ЗН), 7.83 - 7.73 (m, 2Н), 7.67 - 7.62 (m, 2Н), 7.60 - 7.54 (m, Ш)
119
5-хлор-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил] -1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-2-карбоксамид
416.1
С: 2.30 D: 3.61
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
120
5-фтор-Ж-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пирроло [2,3 -b] пиридин-3 -карбоксамид
398.2
С: 2.04 D: 3.43
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.80 (br. s., Ш), 10.09 (s, Ш), 8.60 (s, Ш), 8.37 - 8.30 (m, 2Н), 8.26 (dd, J=9.4, 2.9 Гц, Ш), 7.99 - 7.86 (m, 5Н), 7.81 - 7.75 (m, Ш), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2Н)
121
6-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиразин-2-карбоксамид
397.1
122
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-3 -карбоксамид
395.2
123
OMe
N-NH
5-метокси-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
412.2
С: 2.23 D: 3.50
ХНЯМР (400 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.80 (s, Ш), 10.47 (s, Ш), 8.35 (d, J=6.8 Гц, Ш), 8.10 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.96 -7.86 (m, 2Н), 7.78 (d, J=9.0 Гц, Ш), 7.64 (s, Ш), 7.61 - 7.55 (т, ЗН), 7.12 (d, J=9.3 Гц, Ш), 3.85 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
124
Ny>
8-хлор-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиразин-2-карбоксамид
415.2
С: 2.03 D: 3.25
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.82 (br. s., Ш), 10.58 (br. s., Ш), 8.84 (s, Ш), 8.71 (d, J=4.5 Гц, Ш), 8.38 -8.33 (m, Ш), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.92 (qd, J=7.2, 5.5 Гц, 2H), 7.86 (d, J=4.5 Гц, Ш), 7.79 - 7.74 (m, Ш), 7.61 (d, J=8 .5 Гц, 2H)
125
^^^^
5-MeTOKcn-jV-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
411.3
С: 2.41 D: 3.63
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (br. s., Ш), 11.68 (br. s., Ш), 10.39 (br. s., Ш), 8.35 (d, Т=7.6Гц, Ш), 8.00 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 2Н), 7.78 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2Н), 7.16 (s, Ш), 6.90 (dd, J=8.7, 1.4 Гц, Ш), 3.79 (s, ЗН)
126
7-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-карбоксамид
396.3
С: 2.30 D: 3.50
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.82 (s, Ш), 10.48 (s, Ш), 8.52 (d, J=7.3 Гц, Ш), 8.48 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.3 Гц, Ш), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.98 - 7.86 (m, 2Н), 7.76 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.44 (s, Ш), 6.89 (d, J=7.0 Гц, Ш), 2.40 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
127
Х^~Л-ОМе
6-метокси-1 -метил-iV-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
425.2
С: 2.71 D: 3.82
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.40 (s, Ш), 8.38 - 8.31 (m, Ш), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.95 -7.86 (m, 2Н), 7.77 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.62 - 7.54 (ш, ЗН), 7.34 (s, Ш), 7.07 (s, Ш), 6.80 (dd, J=8.9, 2.1 Гц, Ш), 4.01 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН)
128
U н
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -6-(пропан-2-илокси)-1 Н-инд ол-2-карбоксамид
439.3
С: 2.75 D: 3.89
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 11.54 (br. s., Ш), 10.31 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.9 Гц, Ш), 8.00 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.96 - 7.86 (ш, ЗН), 7.78 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.56 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.41 (s, Ш), 6.93 (s, Ш), 6.72 (dd, J=8.5, 1.8 Гц, Ш), 4.58 (dt, J=12.2, 6.1 Гц, Ш), 1.30 (d, J=6.1 Гц, 6Н)
129
0 н
ОМе
7-MeTOKcn-jV-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоксамид
411.3
С: 2.54 D: 3.73
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.84 (s, Ш), 11.66 (s, Ш), 10.36 (s, Ш), 8.39 - 8.32 (m, Ш), 7.98 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.78 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.62 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.34 (s, Ш), 7.26 (d, J=8.2 Гц, Ш), 7.03 (t, J=7.9 Гц, Ш), 6.81 (d, J=7.6 Гц, Ш), 3.96 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
130
OEt
5-этокси-1-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-карбоксамид
439.2
С: 2.70 D: 3.90
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.84 (s, Ш), 10.49 (s, Ш), 8.40 - 8.29 (m, Ш), 7.98 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.94 -7.86 (m, 2Н), 7.80 - 7.74 (m, Ш), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=9.2 Гц, Ш), 7.27 (s, Ш), 7.17 (d, J=2.1 Гц, Ш), 6.97 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, Ш), 4.05 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 4.01 (s, ЗН), 1.36 (t, Т=6.9Гц, ЗН)
131
2- метил-/У-[4-(4-оксо-
3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -2Н-индазол-
3- карбоксамид
396.2
С: 2.16 D: 3.47
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.85 (br. s., Ш), 10.86 (br. s., Ш), 8.35 (d, J=7.9 Гц, Ш), 8.00 - 7.84 (m, 5Н), 7.76 (t, J=8.2 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Гц, Ш), 7.28 (t, J=7.2 Гц, Ш), 4.38 (s, ЗН)
132
N-N
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(пропан-2-ил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
424.3
С: 2.93 D: 4.06
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.84 (s, Ш), 10.29 (s, Ш), 8.35 (d, J=8.5 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.2 Гц, Ш), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.98 - 7.83 (ш, ЗН), 7.79 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.50 (t, J=7.5 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.5 Гц, Ш), 5.16 (quin, J=6.6 Гц, Ш), 1.62 (d, J=6.4 Гц, 6Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
133
ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиразин-2-карбоксамид
383.1
С: 1.90 D: 3.05
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.83 (s, Ш), 10.77 (s, Ш), 9.23 (s, Ш), 8.72 (s, Ш), 8.70 - 8.64 (m, Ш), 8.34 (d, J=7.9 Гц, Ш), 8.11 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.03 (d, J=4.9 Гц, Ш), 7.95 - 7.86 (m, 2Н), 7.76 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.59 (d, J=8.2 Гц, 2Н)
134
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-5Н,6Н,7Н,8Н-имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
386.2
С: 1.93 D: 3.21
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.80 (s, Ш), 9.99 (s, Ш), 8.34 (d, J=6.7 Гц, Ш), 8.03 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.94 -7.84 (m, 2Н), 7.78 - 7.67 (m, 2Н), 7.53 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.09 - 3.96 (m, 2Н), 2.82 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.01 - 1.81 (ш, 4Н)
135
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид
382.2
С: 2.03 D: 3.24
ХНЯМР (400 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.79 (br. s., Ш), 10.03 (s, Ш), 8.53 (dd, J=7.9, 1.6 Гц, Ш), 8.49 (s, Ш), 8.39
- 8.30 (m, 2Н), 8.00 - 7.86 (m, 4Н), 7.81 - 7.76 (m, Ш), 7.62
- 7.54 (m, 2Н), 7.24 (dd, J=8.0, 4.8 Гц, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
136
1 -бензил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-карбоксамид
471.4
С: 3.12 D: 4.22
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) Сдвиг 12.81 (br. s., Ш), 10.60 (s, Ш), 8.39 - 8.29 (m, Ш), 7.99 - 7.93 (m, 2Н), 7.93 -7.85 (m, 2Н), 7.82 - 7.71 (m, 2Н), 7.58 (d, J=8.8 Гц, ЗН), 7.47 (s, Ш), 7.34 - 7.23 (m, ЗН), 7.23 - 7.08 (m, 4Н), 5.91 (s, 2Н)
137
1 -(2-гидрокси-2-
метилпропил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
454.2
Е: 1.64 F: 1.60
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.44 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.23 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.08 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.92 (t, J=8.8 Гц, 2H), 7.87 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.32 (t, J=7.3 Гц, Ш), 4.79 (s, Ш), 4.49 (s, 2Н), 1.19 (s, 6Н)
138
1 -(2-гидрокси-2-
метилпропил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-3 -карбоксамид
453.2
Е: 1.65 F: 1.66
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (br. s., Ш), 10.01 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.24 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 4.17 (br. s., 2H), 1.15 (br. s., 6H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
139
ArP~
2,7-диметил-/У-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3-карбоксамид
410.2
Е: 1.09 F: 1.43
140
2-этил-А/-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3-карбоксамид
411.2
Е: 1.15 F: 1.46
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 10.33 (s, Ш), 9.25 (dd, J=6.9, 1.9 Гц, Ш), 8.67 (dd, J=4.1, 1.9 Гц, Ш), 8.38 - 8.33 (m, Ш), 7.97 - 7.87 (m, 4Н), 7.79 - 7.75 (m, Ш), 7.62 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.22 (dd, J=6.7, 4.3 Гц, Ш), 3.11 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Гц, ЗН)
141
V^vX===V'0Me
6-метокси-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
412.1
Е: 1.41 F: 1.41
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.81 (s, Ш), 10.11 (s, Ш), 8.74 (s, Ш), 8.55 (d, J=1.9 Гц, Ш), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.18 (d, J=9.6 Гц, Ш), 7.96 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.91 (ddd, J=9.6, 7.6, 1.5 Гц, 2H), 7.81 - 7.76 (m, Ш), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 (dd, J=9.6, 2.2 Гц, Ш), 3.88 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
142
1 -[2-(диметиламино) этил]-А/-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
453.2
Е: 1.37 F: 1.41
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.42 (s, Ш), 9.44 (br. s., Ш), 8.36 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.29 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.89 (m, ЗН), 7.77 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.67 - 7.55 (m, ЗН), 7.41 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.96 (br. s., 2H), 3.77 (br. s., 2H), 3.02 - 2.85 (m, 6H)
143
N-N
2- (окситан-3 -илметил)-
JV-[4-(4-OKCO-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил] -2Н-индазол-
3- карбоксамид
452.2
Е: 1.14 F: 1.14
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.87 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 5H), 7.74 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Гц, ЗН), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 2H), 4.70 (dd, J=l 1.3, 5.0 Гц, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 3.68 -3.58 (m, 1H)
144
1 -(окситан-3 -илметил)-JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид
452.1
Е: 1.15 F: 1.14
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.15 -8.05 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.64 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.4 Гц, 1H), 4.89 (d, J=7.2 Гц, 2H), 4.78 -4.67 (m, 2H), 4.55 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
145
vVP
N-N .
1 -[(3 -метилокситан-3 -ил)метил]-./У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
466.2
Е: 1.63 F: 1.62
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.36 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.26 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.13 -8.02 (m, J=8.0 Гц, 2H), 8.00 - 7.85 (m, ЗН), 7.77 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.63 - 7.58 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.35 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.80 (br. s., 4H), 4.33 (d, J=5.8 Гц, 2H), 1.20 (s, ЗН)
146
N-N
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
466.2
Е: 1.63 F: 1.64
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.46 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.26 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.13 -
8.04 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, ЗН), 7.78 (d, J=7.7
Гц, Ш), 7.67 - 7.57 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 (t, J=7.7 Гц,
Ш), 7.35 (t, J=7.3 Гц, Ш), 4.57 (d, J=7.4 Гц, 2H), 3.86 (d,
J=7.2 Гц, Ш), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.05 -
2.94 (m, 1H), 1.95 (dd, J=11.8, 7.2 Гц, 1H), 1.72 (dd, J=12.2,
6.5 Гц, 1H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
147
^^^^^ ои
^ОВп
1-[3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
546.2
Е: 1.95 F: 1.95
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.48 (s, Ш), 8.39 - 8.33 (m, Ш), 8.25 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.10 - 8.05 (m, 2Н), 7.98 - 7.87 (m, 2Н), 7.83 - 7.74 (m, 2Н), 7.62 - 7.58 (m, 2Н), 7.48 (ddd, J=8.3, 7.1, 0.8 Гц, Ш), 7.39 - 7.35 (m, 4Н), 7.35 - 7.32 (m, Ш), 7.32 - 7.27 (m, Ш), 5.24 (d, J=5.5 Гц, Ш), 4.71 - 4.61 (m, Ш), 4.59 - 4.51 (m, ЗН), 4.31 - 4.21 (m, Ш), 3.51 (d, Т=5.5Гц, 2Н)
148
N-N о
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-2-илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
466.3
Е: 1.84 F: 1.83
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.49 (s, Ш), 8.37 - 8.34 (m, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.12 - 8.07 (m, 2Н), 7.97 - 7.88 (m, 2Н), 7.84 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.80 -7.76 (m, Ш), 7.63 - 7.57 (m, 2Н), 7.50 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.33 (td, J=7.5, 0.7 Гц, Ш), 4.62 (d, J=5.8 Гц, 2H), 4.40 (t, J=6.3 Гц, Ш), 3.81-3.72 (m, Ш), 3.62 (dt, J=8.2, 6.8 Гц, Ш), 2.12 - 1.92 (m, Ш), 1.88 - 1.79 (m, 2Н), 1.78 -1.68 (m, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
149
^он
1-(2,3-
дигидроксипропил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
456.2
Е: 1.40 F: 1.38
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.49 (s, Ш), 8.38 - 8.33 (m, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.12 - 8.09 (m, Ш), 8.09 - 8.07 (m, Ш), 7.97 - 7.89 (m, 2Н), 7.82 - 7.76 (m, 2Н), 7.62 - 7.58 (m, 2Н), 7.49 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.35 - 7.30 (m, Ш), 5.04 (d, J=5.2 Гц, Ш), 4.86 (t, J=5.6 Гц, Ш), 4.66 (dd, J=14.2, 3.7 Гц, Ш), 4.48 (dd, J=14.2, 8.1 Гц, Ш), 4.13 - 4.03 (m, Ш), 3.53 - 3.40 (m, 2Н)
150
1 -(оксан-4-илметил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
480.0
Е: 1.80 F: 1.79
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.47 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.15 - 8.05 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 - 7.84 (m, ЗН), 7.82 -7.74 (m, Ш), 7.63 - 7.56 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.55 - 7.47 (m, Ш), 7.34 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.48 (d, J=7.2 Гц, 2H), 3.88 -3.76 (m, 2Н), 3.29 - 3.18 (m, 2Н), 2.37 - 2.21 (m, Ш), 1.50 -1.26 (m, 4Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
151
^^^^
1 -(2-метоксиэтил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
440.2
Е: 1.73 F: 1.73
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.49 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.13 - 8.06 (m, 2Н), 7.95 - 7.88 (m, 2Н), 7.84 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.78 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, Ш), 7.64 - 7.58 (m, 2Н), 7.50 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.0 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.75 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.88 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.23 (s, ЗН)
152
1 -(окситан-2-илметил)-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
452.2
Е: 1.61 F: 1.61
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.50 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.14 - 8.05 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.88 (m, ЗН), 7.80 -7.74 (m, Ш), 7.64 - 7.57 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.50 (dd, J=8.5, 1.1 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.4 Гц, Ш), 5.33 - 5.15 (m, Ш), 4.90 (dd, J=14.9, 6.3 Гц, Ш), 4.80 (dd, J=14.9, 3.9 Гц, Ш), 4.48 (ddd, J=8.4, 7.0, 5.8 Гц, Ш), 4.30 (dt, J=9.0, 5.9 Гц, Ш), 2.78 - 2.72 (m, Ш), 2.60 - 2.54 (m, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
153
1 -(2-гидроксипропил)-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
440.2
Е: 1.55 F: 1.55
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.51 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, Ш), 8.24 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.12 - 8.06 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2Н), 7.83 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.79 - 7.75 (m, Ш), 7.62 - 7.57 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.53 - 7.46 (m, Ш), 7.32 (t, J=7.4 Гц, Ш), 5.02 (d, J=5.0 Гц, Ш), 4.47 (d, J=6.1 Гц, 2H), 4.32 - 4.19 (m, Ш), 1.16 (d, J=6.3 Гц, ЗН)
154
1 -[2-(2-метоксиэтокси) этил]-А/-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
484.3
Е: 1.66 F: 1.66
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.54 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.14 - 8.06 (m, J=8.5 Гц, 2H), 8.00 - 7.89 (m, 2Н), 7.86 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.83 - 7.75 (m, Ш), 7.65 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.51 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.75 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.96 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.51 (dd, J=5.6, 3.7 Гц, 2H), 3.13 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
155
N-N
1 -(2-гидроксиэтил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
426.2
Е: 1.43 F: 1.42
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.53 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.13 - 8.07 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.88 (m, 2Н), 7.82 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.80 - 7.76 (m, Ш), 7.62 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.52 - 7.47 (m, Ш), 7.33 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.98 (t, J=5.5 Гц, Ш), 4.62 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.94 (q, J=5.5 Гц, 2H)
156
1-[2-(оксан-4-ил)этил]-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
494.3
Е: 1.96 F: 1.92
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.50 (s, Ш), 8.38 - 8.33 (m, Ш), 8.26 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.12 - 8.07 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2Н), 7.85 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.78 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.63 - 7.57 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.52 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.62 (t, J=7.4 Гц, 2H), 3.83 (dd, J=l 1.3, 3.0 Гц, 2H), 3.25 (t, 1=11.0Гц, 2Н), 1.96 - 1.87 (m, 2Н), 1.67 (d, J=12.9 Гц, 2Н), 1.53 (ddt, J=14.4, 7.2, 3.8 Гц, Ш), 1.26 (qd, J=12.2, 4.5 Гц, 2Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
157
OBn
1-[2-(бензилокси)этил]-ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
516.3
Е: 2.08 F: 2.11
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.53 (s, Ш), 8.37 - 8.33 (m, Ш), 8.26 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.12 - 8.07 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.96 - 7.84 (m, ЗН), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.64 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.50 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.34 (t, Т=7.6Гц, Ш), 7.27 - 7.19 (m, ЗН), 7.15 - 7.10 (m, 2Н), 4.81 (t, J=5.1 Гц, 2Н), 4.47 (s, 2Н), 3.97 (t, J=5.2 Гц, 2Н)
158
4 OH
6-фтор-1 -(2-гидрокси-2-
метилпропил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
472.2
Е: 1.65 F: 1.66
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.49 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.23 (dd, J=8.8, 5.5 Гц, Ш), 8.09 - 8.05 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2Н), 7.80 - 7.76 (m, Ш), 7.73 (dd, J=9.9, 1.9 Гц, Ш), 7.63 - 7.58 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.21 (td, J=9.1, 1.9 Гц, Ш), 4.45 (s, 2Н), 1.19 (s, 6Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
159
6-фтор-1 -(окситан-3 -илметил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
470.3
Е: 1.74 F: 1.71
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.48 (s, Ш), 8.41 - 8.31 (m, Ш), 8.24 (dd, J=8.9, 5.4 Гц, Ш), 8.15 -8.01 (m, J=8.5 Гц, 2H), 8.01 - 7.85 (m, ЗН), 7.77 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.66 - 7.52 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.24 (td, J=9.1, 1.9 Гц, Ш), 4.85 (d, J=7.4 Гц, 2H), 4.69 (dd, J=7.7, 6.3 Гц, 2H), 4.54 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.71 - 3.54 (m, Ш)
160
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(пиридин-
2- илметил)-1 Н-индазол-
3- карбоксамид
473.3
А: 10.97 В: 10.36
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.59 (s, Ш), 8.62 - 8.49 (m, Ш), 8.42 - 8.23 (m, 2Н), 8.14 - 8.04 (m, 2Н), 7.94 - 7.88 (m, 2Н), 7.84 - 7.73 (m, ЗН), 7.61 - 7.56 (m, 2Н), 7.50 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.38 - 7.31 (m, 2Н), 7.16 (d, J=7.9 Гц, Ш), 5.97 (s, 2Н)
161
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(пиридин-3 -илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид
473.3
А: 8.60 В: 9.15
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.57 (s, Ш), 8.77 (d, J=4.1 Гц, Ш), 8.62 (br. s., Ш), 8.42 - 8.33 (m, Ш), 8.28 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.09 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.98 -7.89 (m, ЗН), 7.89 - 7.83 (m, Ш), 7.82 - 7.74 (m, Ш), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.6 Гц, Ш), 5.94 (s, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
162
^OBn
l-[3-
(бензилокси)пропил]-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
530.3
Е: 2.15 F: 2.14
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.52 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.26 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.12 -8.07 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2Н), 7.79 (t, J=9.5 Гц, 2H), 7.62 - 7.56 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.50 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.37 - 7.27 (m, 6Н), 4.67 (t, J=6.9 Гц, 2H), 4.44 (s, 2Н), 3.45 (t, J=5.9 Гц, 2H), 2.24 (t, J=6.5 Гц, 2H)
163
^OMe
1 -(3 -метоксипропил)-7У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
454.2
Е: 1.78 F: 1.77
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.53 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.26 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.13 -8.06 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2Н), 7.79 (t, J=9.1 Гц, 2H), 7.64 - 7.57 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.63 (t, J=6.9 Гц, 2H), 3.32 -3.29 (m, 2Н), 3.22 (s, ЗН), 2.18 (t, J=6.5 Гц, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
164
Хои
1 -(3 -гидроксипропил)-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
440.3
Е: 1.48 F: 1.48
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.52 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.15 -
8.08 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 2Н), 7.82 (d, J=8.5
Гц, Ш), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.62 - 7.57 (m, J=8.3 Гц,
2H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.70 (t,
J=5.0 Гц, Ш), 4.64 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.45 (q, J=5.8 Гц, 2H),
2.09 (t, J=6.6 Гц, 2H)
165
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(пиридин-4-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид
473.3
Е: 1.20 F: 1.58
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.65 (s, Ш), 8.65 (d, J=5.2 Гц, 2H), 8.32 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.16 - 8.03 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 2Н), 7.84 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.77 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.64 -7.58 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.54 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.43 - 7.35 (m, ЗН), 6.04 (s, 2Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
166
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пирроло [3,2-с]пиридин-3 -карбоксамид
382.2
Е: 0.96 F: 1.03
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 13.18 (br. s., Ш), 12.86 (s, Ш), 10.46 (s, Ш), 9.58 (br. s., 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.05 (d, J=6.3 Гц, 1H), 8.01 - 7.97 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.66 - 7.60 (m, J=8.3 Гц, 2H), 6.57 (br. s., 1H)
167
5 -фтор-1 -(2-гидрокси-2-
метилпропил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
472.2
Е: 1.63 F: 1.64
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.12 - 8.05 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.63 - 7.57 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.41 (t, J=9.1 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.19 (s, 6H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
168
^^^^^
1 -(оксан-2-илметил)-7У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
480.2
Е: 2.04 F: 2.04
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.53 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.24 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.14 -8.08 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2Н), 7.87 - 7.73 (m, 2Н), 7.66 - 7.57 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.49 (t, J=7.8 Гц, Ш), 7.33 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.69 - 4.57 (m, Ш), 4.57 - 4.47 (m, Ш), 3.98 - 3.84 (m, 2Н), 3.79 (d, J=l 1.0 Гц, Ш), 3.29-3.18 (m, Ш), 1.88 - 1.76 (m, Ш), 1.65 (d, J=12.4 Гц, Ш), 1.50 -1.29 (m, 4Н)
169
У^он
1 -(2-гидрокси-2-
метилпропил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-3 -карбоксамид
454.2
Е: 1.41 F: 1.46
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.18 (s, Ш), 8.61 (s, Ш), 8.56 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.38 - 8.32 (m, 2Н), 8.02 - 7.95 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 2Н), 7.79 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.63 - 7.55 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.33 - 7.23 (m, Ш), 4.30 (s, 2Н), 1.11 (s, 6Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
170
о 0
N/lf N
энантиомер 1
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-[3-илметил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид
466.3
Е: 1.80 F: 1.80
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (br. s., Ш), 10.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=6.6 Гц, 1H), 8.26 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.11 - 8.04 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.62 - 7.57 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 1H), 4.57 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H)
171
о 0
s/if N
энантиомер 2
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 - [оксолан-3 -илметил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид
466.3
Е: 1.80 F: 1.80
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (br. s., 1H), 10.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=6.9 Гц, 1H), 8.26 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.12 - 8.03 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.78 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.65 - 7.57 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.6 Гц, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.96 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.72 (br. s., 1H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
172
6-(2-гидрокси-2-
метилпропокси)-/У-[4-
(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
470.1
Е: 1.44 F: 1.44
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (br. s., Ш), 10.12 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.19 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.38 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 2H), 3.16 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 6H)
173
5-фтор-Ж-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
484.2
Е: 1.81 F: 1.81
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (br. s., 1H), 10.50 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=6.6 Гц, 2H), 8.03 -7.94 (m, 1H), 7.90 (br. s., 3H), 7.78 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=6.6 Гц, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 4.58 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.69 (d, J=8.0 Гц, 2H), 3.57 (br. s., 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H)
174
чМ> '
*4j
6-фтор-Ж-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
484.3
Е: 1.83 F: 1.83
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (br. s., 1H), 10.50 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.2 Гц, 2H), 7.91 (br. s., 2H), 7.83 (d, J=9.9 Гц, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.24 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (br. s., 1H), 2.94 (br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
175
ОМе
6-(2-метоксиэтокси)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
456.2
Е: 1.45 F: 1.45
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.81 (br. s., Ш), 10.11 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=9.4 Гц, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 4H), 7.79 (br. s., 1H), 7.58 (d, J=5.2 Гц, 2H), 7.37 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 3.71 (br. s., 2H)
176
оч /=N
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
495.3
Е: 1.05 F: 1.05
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.81 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.6, 1.5 Гц, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Гц, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.39 (dd, J=9.6, 1.9 Гц, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.89 (s, 4H), 1.82 (br. s., 4H)
177
оч /=N
6-[2-(диметиламино) этокси]-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
469.2
Е: 1.04 F: 1.05
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.24 (d, J=9.6 Гц, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 4H), 7.77 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.41 (dd, J=9.5, 2.1 Гц, 1H), 4.45 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.57 (t, J=4.7 Гц, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 6H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
178
N-N /
5 -фтор-1 -(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-А/-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
454.2
Е: 1.71 F: 1.71
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.79 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.8, 1.5 Гц, Ш), 7.97 - 7.85 (m, 5Н), 7.79 -7.74 (m, Ш), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.3 Гц, Ш), 7.33 (td, J=9.3, 2.3 Гц, Ш), 7.29 - 7.24 (m, Ш), 1.97 -1.86 (m, ЗН), 1.79 (d, J=l.l Гц, ЗН)
179
6-фтор-1 -(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-А/-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
454.2
Е: 1.71 F: 1.71
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.92 (s, Ш), 8.39 - 8.31 (m, Ш), 7.96 - 7.88 (m, 5Н), 7.79 - 7.72 (m, Ш), 7.66 - 7.59 (m, 2Н), 7.54 (dd, J=10.2, 1.9 Гц, Ш), 7.27 - 7.23 (m, Ш), 7.21 - 7.15 (m, Ш), 1.92 (d, Т=1.4Гц, ЗН), 1.80 (d, J=1.4 Гц, ЗН)
180
HOC
6-фтор-5-метокси-/У-[4-
(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-1-
бензофуран-2-
карбоксамид
430.1
Е: 1.61 F: 1.61
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 10.71 (s, Ш), 8.40 - 8.31 (m, Ш), 8.06 - 7.96 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 2Н), 7.79 (s, Ш), 7.77 - 7.70 (m, 2Н), 7.63 - 7.58 (m, J=8.8 Гц, 2H), 7.56 (d, J=8.8 Гц, Ш), 3.92 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
181
5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
470.1
А: 6.62 В: 5.93
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) d 12.81 (s, Ш), 10.03 (s, Ш), 8.75 (s, Ш), 8.69 (d, J=7.5 Гц, Ш), 8.38 - 8.30 (m, Ш), 8.02 - 7.86 (m, 4Н), 7.81 - 7.75 (m, Ш), 7.65 - 7.53 (m, ЗН), 6.82 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, Ш), 1.25 (s, 6Н)
182
5-метокси-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
412.1
Е: 1.30 F: 1.37
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 10.08 (s, Ш), 8.71 (s, Ш), 8.64 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.33 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.96 - 7.86 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.64 - 7.52 (m, ЗН), 6.90 -6.74 (m, Ш), 3.70 - 3.57 (m, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
183
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]-5-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
495.2
Е: 1.08 F: 1.07
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 10.08 (br. s., Ш), 8.71 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.33 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.98 -7.83 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 6.79 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.20 (br. s., 2H), 3.65 - 3.42 (m, 4H), 2.87 (d, J=4.6 Гц, 2H), 1.86 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 4H)
184
5-(2-метоксиэтокси)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
456.1
Е: 1.37 F: 1.35
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.33 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.03 - 7.83 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.58 (d, J=7.6 Гц, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
185
5-(2-
гидроксипропокси)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
456.2
Е: 1.26 F: 1.26
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.07 (s, Ш), 8.80 - 8.60 (m, 2Н), 8.34 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.97 - 7.87 (m, 4Н), 7.77 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.67 - 7.52 (m, ЗН), 6.86 -6.75 (m, Ш), 4.11 -3.91 (m, 2Н), 3.67-3.41 (m, Ш), 1.391.14 (m, ЗН)
186
. 0
Г\ s^/°~~y/^0H
5-(2-гидроксиэтокси)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
412.2
Е: 1.15 F: 1.15
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 10.05 (s, Ш), 8.75 (s, Ш), 8.70 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.03 - 7.84 (m, 4Н), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.64 - 7.50 (m, ЗН), 6.81 (dd, J=7.4, 2.7 Гц, Ш), 4.14 (t, J=4.7 Гц, 2H), 3.79 (d, J=4.4 Гц, 2H)
187
^^^^^^
5-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
511.1
Е: 1.30 F: 1.06
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 10.10 (s, Ш), 8.76 (s, Ш), 8.69 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.02 - 7.87 (m, 4Н), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.63 (br. s., Ш), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2H), 6.81 (d, J=5.0 Гц, Ш), 4.23 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
188
6-[2-(морфолин-4-ил) 3TOKCH]-JV-[4-(4-OKCO-3,4-д игидрофталазин-1 -ил) фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
511.1
Е: 1.34 F: 1.07
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 10.13 (br. s., Ш), 8.74 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.8 Гц, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.37 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 4H), 2.73 (d, J=5.0 Гц, 2H)
189
У> о
5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
422.2
Е: 1.51 F: 1.51
(500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.84 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.51 - 8.26 (m, 2H), 8.01 - 7.87 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 7H), 2.57 (s, 3H)
190
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-фенил-5-(трифторметил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид
476.3
Е: 1.67 F: 1.67
(500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.85 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.35 (br. s., 2H), 7.89 (d, J=8.1 Гц, 4H), 7.75 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 5H), 7.56 (br. s., 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
191
N N-
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
408.3
Е: 1.48 F: 1.47
(500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.85 (s, Ш), 10.23 (s, Ш), 9.14 (s, Ш), 8.55 - 8.17 (m, 2Н), 7.92 (dd, J=13.6, 8.2 Гц, 6H), 7.77 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.60 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.56 (t, J=7.9 Гц, 2H), 7.44 - 7.30 (m, Ш)
192
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -5 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
422.3
Е: 1.38 F: 1.38
(500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 9.97 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.1 Гц, Ш), 8.19 (s, Ш), 7.94 (s, Ш), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.72 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.56 -7.43 (m, 6H), 3.71 (s, ЗН)
193
3-(3-хлор-2-
фторфенил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил) фенил] -4,5 -дигидро-1,2-оксазол-5-карбоксамид
463.2
Е: 1.69 F: 1.70
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 10.57 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.80 - 7.67 (m, ЗН), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.34 (t, J=7.9 Гц, Ш), 5.42 -5.32 (m, Ш), 3.81 (d, J=10.4 Гц, 2H), 3.39 (d, J=5.7 Гц, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
194
ОМе НО 1
5-(2-гидрокси-3-
метоксипропокси)-/У-[4-
(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
486.1
А: 5.99 В: 5.45
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.81 (s, Ш), 10.04 (s, Ш), 8.75 (s, Ш), 8.69 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.36 - 8.33 (m, Ш), 8.01 - 7.86 (m, 4Н), 7.78 (dd, J=7.7, 0.8 Гц, Ш), 7.63 - 7.56 (m, ЗН), 6.81 (dd, J=7.4, 2.8 Гц, Ш), 4.15 - 4.09 (m, Ш), 4.05 - 3.99 (m, 2Н), 3.48 - 3.41 (m, 2Н), 3.35 - 3.30 (m, ЗН)
195
1-(3-метилфенил)-/У-[4-
(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-1Н-
имидазол-4-
карбоксамид
422.1
А: 8.34 В: 7.46
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.81 (s, Ш), 10.20 (s, Ш), 8.45 (s, Ш), 8.48 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.2 Гц, Ш), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2Н), 7.77 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.66 (s, Ш), 7.61 - 7.54 (m, ЗН), 7.44 (s, Ш), 7.26 (d, J=7.7 Гц, Ш), 6.51 (s, Ш), 2.41 (s, ЗН)
196
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -3 -фенил-4,5 -дигидро-1,2-оксазол-5-карбоксамид
411.2
Е: 1.56 F: 1.58
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.50 (s, Ш), 8.36 - 8.25 (m, Ш), 7.96 - 7.82 (m, 4Н), 7.77 - 7.66 (m, ЗН), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.52 - 7.41 (m, ЗН), 5.32 (dd, J=10.4, 7.9 Гц, Ш), 3.79 - 3.68 (m, 2Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
197
1 -(2-метоксифенил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
438.3
Е: 1.51 F: 1.51
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.85 (s, Ш), 10.21 (s, Ш), 8.83 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.1 Гц, Ш), 8.29 (s, Ш), 7.97 - 7.85 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.67 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.47 - 7.39 (m, Ш), 7.30 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.13 (t, J=7.6 Гц, Ш), 3.91 (s, ЗН)
198
1-(3-хлорфенил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
442.2
Е: 1.75 F: 1.75
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.85 (s, Ш), 10.24 (s, Ш), 9.20 (s, Ш), 8.39 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.01 (br. s., Ш), 7.96 - 7.87 (m, 5H), 7.77 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.63 - 7.55 (m, ЗН), 7.46 (d, J=8.1 Гц, Ш)
199
0 CI
5-хлор-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
442.2
Е: 1.62 F: 1.62
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.85 (s, Ш), 10.31 (s, Ш), 8.47 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.76 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.67 - 7.54 (m, 7H)
200
1 -бензил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
422.2
Е: 1.44 F: 1.44
(500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 5.40 (s, 2H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
201
^^^^^^^
5 -(ад амантан-1 -ил)-1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3-карбоксамид
480.3
Е: 2.20 F: 2.21
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.16 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.94 -7.85 (m, 2Н), 7.75 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.56 (s, Ш), 4.08 (s, ЗН), 2.06 (br. s., ЗН), 2.00 (br. s., 6H), 1.84 - 1.65 (m, 6H)
202
F CI
1-(3-хлор-2-
фторфенил)-5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
474.2
Е: 1.72 F: 1.72
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.84 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 4H), 7.84 (t, J=7.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.64 (t, J=6.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.46 (t, J=7.9 Гц, 1H), 2.45 (s, 3H)
203
o-¦
1-(3-метоксифенил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
438.2
Е: 1.56 F: 1.64
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 10.31 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 5H), 7.83 (dd, J=4.8, 3.4 Гц, 2H), 7.77 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 4.05 (s, 3H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
204
N-N'
1-этил-Ж-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3-карбоксамид
360.2
Е: 1.34 F: 1.36
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.17 (s, Ш), 8.35 - 8.31 (m, Ш), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 -7.86 (m, ЗН), 7.74 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.80 (d, J=2.4 Гц, Ш), 4.26 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.44 (t, J=7.3 Гц, ЗН)
205
N-N
1,5-диметил-/У-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3-карбоксамид
360.2
Е: 1.30 F: 1.32
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 10.12 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.96 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.90 (quin, J=6.9 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.54 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.59 (s, Ш), 3.84 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН)
206
N-N X \
5 -трет-бутил-1 -метил-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3-карбоксамид
402.2
Е: 1.68 F: 1.72
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.12 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.99 - 7.85 (m, 4Н), 7.74 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.54 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.59 (s, Ш), 4.03 (s, ЗН), 1.36 (s, 9Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
207
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -5 -фенил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
422.2
Е: 1.70 F: 1.75
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.31 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 -7.85 (m, 2Н), 7.75 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.64 - 7.58 (m, 2Н), 7.58 - 7.51 (m, 4Н), 7.52 - 7.44 (m, Ш), 6.95 (s, Ш), 3.97 (s, ЗН)
208
1-бензил-5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3-карбоксамид
436.2
Е: 1.73 F: 1.76
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.18 (s, Ш), 8.36 - 8.31 (m, Ш), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 -7.85 (m, 2Н), 7.74 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.54 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2Н), 7.32 - 7.25 (m, Ш), 7.17 (d, J=7.3 Гц, 2H), 6.67 (s, Ш), 5.44 (s, 2Н), 2.25 (s, ЗН)
209
1 -(3 -метилфенил)-2-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пирролидин-3-карбоксамид
439.2
Е: 1.63 F: 1.66
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.52 (s, Ш), 8.47 - 8.30 (m, Ш), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.83 - 7.78 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.72 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.59 - 7.52 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2Н), 7.27 (t, J=7.8 Гц, Ш), 6.99 (d, J=7.3 Гц, Ш), 3.95 - 3.86 (m, 2Н), 3.80 (t, J=8.7 Гц, Ш), 2.48 - 2.35 (m, 2Н), 2.31 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
210
1-(4-метилфенил)-5-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пирролидин-3-карбоксамид
439.2
Е: 1.49 F: 1.50
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.81 (s, Ш), 10.44 (s, Ш), 8.43 - 8.25 (m, Ш), 7.95 - 7.84 (m, 2Н), 7.80 - 7.74 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.70 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.53 (t, J=8.4 Гц, 4H), 7.24 - 7.15 (m, J=8.2 Гц, 2H), 4.09 (t, J=9.3 Гц, Ш), 3.98 (dd, J=9.8, 6.1 Гц, Ш), 2.89 - 2.68 (m, ЗН), 2.27 (s, ЗН)
211
1-(3-хлор-2-фторфенил)-5-оксо-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пирролидин-3-карбоксамид
477.2
Е: 1.48 F: 1.49
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.44 (s, Ш), 8.40 - 8.26 (m, Ш), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.78 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.70 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.59 - 7.51 (m, ЗН), 7.46 (t, J=6.9 Гц, Ш), 7.28 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.12 - 4.03 (m, Ш), 4.00 - 3.91 (m, Ш), 2.85 - 2.63 (m, ЗН)
212
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
346.2
Е: 1.09 F: 1.10
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.06 (s, Ш), 8.35 - 8.32 (m, Ш), 8.31 (s, Ш), 8.04 (s, Ш), 7.93 -7.83 (m, 4Н), 7.74 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 3.89 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
213
N-N
5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
422.2
Е: 1.73 F: 1.77
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.24 (s, Ш), 8.35 - 8.29 (m, Ш), 7.96 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.94 -7.83 (m, 2Н), 7.74 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.65 - 7.61 (m, 2Н), 7.60 - 7.54 (m, 4Н), 7.53 - 7.48 (m, Ш), 6.82 (s, Ш), 2.35 (s, ЗН)
214
5-метил-1-(2-
метилфенил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
436.2
Е: 1.64 F: 1.67
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.09 (s, Ш), 8.38 - 8.31 (m, 2Н), 7.98 - 7.84 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2Н), 7.39 (t, J=6.9 Гц, Ш), 7.31 (d, J=7.6 Гц, Ш), 3.61 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН)
215
Л5-о
2-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-фенилпирролидин-3 -карбоксамид
425.1
Е: 1.50 F: 1.52
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.53 (s, Ш), 8.35 - 8.30 (m, Ш), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.81 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.72 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.69 - 7.62 (m, J=7.9 Гц, 2H), 7.59 - 7.52 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.40 (t, J=7.9 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.3 Гц, Ш), 4.01 - 3.88 (m, 2Н), 3.84 - 3.77 (m, Ш), 2.48 - 2.32 (m, 2Н)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
216
1 -(2-метоксифенил)-2-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пирролидин-3-карбоксамид
455.1
Е: 1.43 F: 1.45
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.48 (s, Ш), 8.45 - 8.25 (m, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.81 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.74 - 7.70 (m, Ш), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 -7.29 (m, Ш), 7.22 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, Ш), 7.11 (d, J=8.2 Гц, Ш), 6.98 (t, J=7.6 Гц, Ш), 3.79 (s, ЗН), 3.73 - 3.67 (m, 2Н), 2.41 -2.31 (m, Ш)
217
5-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-фенилпирролидин-3 -карбоксамид
425
Е: 1.93 F: 1.97
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.46 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.78 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.70 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.68 - 7.62 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.57 - 7.51 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Гц, 2H), 7.15 (t, J=7.3 Гц, Ш), 4.13 (t, J=9.2 Гц, Ш), 4.01 (dd, J=9.8, 5.8 Гц, Ш), 2.95 - 2.82 (m, 2Н), 2.82 - 2.75 (m, Ш)
218
5-OKCO-JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(пропан-2-ил)пирролид ин-3 -карбоксамид
391.1
Е: 1.63 F: 1.66
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 10.35 (s, Ш), 8.41 - 8.26 (m, Ш), 8.02 - 7.82 (m, 2Н), 7.80 - 7.66 (m, ЗН), 7.53 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.14 (dt, J=13.7, 6.8 Гц, Ш), 3.62 (s, 2Н), 3.43 (dd, J=9.8, 6.1 Гц, Ш), 3.32 (t, J=7.2 Гц, Ш), 2.62 -2.53 (m, Ш), 1.07 (d, J=7.0 Гц, ЗН), 1.08 (d, J=7.0 Гц, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
219
N-N
3,5-диметил-/У-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
436.3
Е: 1.44 F: 1.53
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.08 (s, Ш), 8.34 (d, J=6.7 Гц, Ш), 7.96 - 7.89 (m, 2Н), 7.89 -7.83 (m, 2Н), 7.87 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.76 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.61 - 7.53 (m, ЗН), 7.53 - 7.43 (m, 2Н), 2.43 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН)
220
1 -(2-хлорфенил)-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбоксамид
442.1
Е: 1.59 F: 1.61
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.19 (s, Ш), 8.81 (s, Ш), 8.38 - 8.32 (m, 2Н), 7.95 - 7.91 (m, ЗН), 7.90 - 7.87 (m, Ш), 7.80 - 7.73 (m, 2Н), 7.71 - 7.67 (m, Ш), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 2Н)
221
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-фенил-5-(пропан-2-ил)- Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
451.3
Е: 1.84 F: 1.84
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 10.76 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.98 -7.85 (m, 2Н), 7.76 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.69 (d, J=3.7 Гц, ЗН), 7.59 (d, J=8.1 Гц, 4H), 3.26 - 3.18 (m, Ш), 1.33 (d, J=7.1 Гц, 6H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
222
1-(2-фторфенил)-5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
441.2
Е: 1.66 F: 1.66
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 10.80 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.11 - 8.02 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.98 - 7.87 (m, 2Н), 7.83 - 7.72 (m, ЗН), 7.64 (t, J=9.1 Гц, Ш), 7.60 - 7.56 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.52 (t, J=7.6 Гц, Ш), 3.46 - 3.34 (m, Ш)
223
нсх/
^ N
5-[4-(2-гидроксипропан-
2-ил)фенил]-3-метил-/У-
[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-1,2-оксазол-
4-карбоксамид
481.2
Е: 1.47 F: 1.42
1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 8.35 (d, J=6.7 Гц, Ш), 7.91 (t, J=5.7 Гц, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.81 - 7.72 (m, ЗН), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Гц, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 1.43 (s, 6Н)
224
^ N
5-[4-(гидроксиметил)
фенил]-3-метил-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-1,2-оксазол-
4-карбоксамид
453.2
Е: 1.33 F: 1.36
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 10.76 (s, Ш), 8.40 - 8.30 (m, Ш), 7.95 - 7.88 (m, 2Н), 7.86 - 7.73 (m, 5Н), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Гц, 2H), 5.33 (br. s., Ш), 4.56 (d, J=4.4 Гц, 2H), 2.40 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
225
1 -(3 -хл орф енил)- 5 -этил-ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
470.3
Е: 1.61 F: 1.61
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.79 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.11 - 8.04 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.96 - 7.85 (m, ЗН), 7.79 - 7.69 (m, ЗН), 7.68 - 7.64 (m, Ш), 7.61 - 7.55 (m, J=8.5 Гц, 2H), 3.03 (q, J=7.3 Гц, 2H), 1.09 (t, J=7.5 Гц, ЗН)
226
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
408.1
Е: 1.58 F: 1.67
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.85 (s, Ш), 10.38 (s, Ш), 8.68 (d, J=2.4 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.04 (dd, J=8.1, 4.4 Гц, 4H), 7.97 - 7.86 (m, 2Н), 7.77 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.64 - 7.52 (m, 4Н), 7.42 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.08 (d, J=2.4 Гц, Ш)
227
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3-карбоксамид
346.1
Е: 1.07 F: 1.07
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.27 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.00 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.96 -7.83 (m, ЗН), 7.75 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.80 (d, J=2.0 Гц, Ш), 3.98 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
228
3 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
422.2
Е: 1.66 F: 1.66
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.84 (s, Ш), 10.09 (s, Ш), 9.11 (s, Ш), 8.34 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.97 - 7.86 (m, 4Н), 7.82 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.76 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.61 -7.51 (m, 4Н), 7.41 - 7.33 (m, Ш)
229
1 -метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -5 -пропил-Ш-пиразол-З-карбоксамид
388.1
Е: 1.49 F: 1.49
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.18 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.99 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.95 -7.84 (m, 2Н), 7.75 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.60 (s, Ш), 3.87 (s, ЗН), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.65 (sxt, J=7.4 Гц, 2H), 0.97 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
230
ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -2-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид
408.2
Е: 1.23 F: 1.49
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.05 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.14 - 8.06 (m, J=7.6 Гц, 2H), 8.04 - 7.97 (m, ЗН), 7.96 - 7.87 (m, 2Н), 7.77 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.61 - 7.54 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.52 (t, J=7.5 Гц, 2H), 7.44 (t, J=7.3 Гц, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
231
N*N' W
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-фенил-5-пропил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
451.1
Е: 1.93 F: 1.95
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 10.73 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.0 Гц, Ш), 8.10 - 8.00 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 2Н), 7.76 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.71 - 7.65 (m, ЗН), 7.64 - 7.61 (m, 2Н), 7.60 - 7.54 (m, J=8.5 Гц, 2H), 3.00 (t, J=7.5 Гц, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2Н), 0.76 (t, J=7.3 Гц, ЗН)
232
0 CF3 N*N' W
5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
491.1
Е: 1.92 F: 1.91
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.79 (s, Ш), 8.39 - 8.33 (m, Ш), 8.14 (s, Ш), 8.10 - 8.02 (m, 4Н), 7.96 - 7.87 (m, ЗН), 7.80 - 7.73 (m, Ш), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H)
233
1-этил-А/-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-имидазол-5-карбоксамид
360.2
Е: 1.04 F: 1.18
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 10.27 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.99 - 7.83 (m, 6Н), 7.74 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.36 (q, J=6.9 Гц, 2H), 1.34 (t, Т=7.2Гц, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
234
N-N
N-( 1 -дареда-бутил-3 - {[4-
(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]карбамоил}-
Ш-пиразол-4-
ил)пиридин-4-
карбоксамид
508.2
Е: 1.41 F: 1.71
Ш-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.87 (s, Ш), 10.59 (s, Ш), 10.28 (s, Ш), 8.81 (d, J=5.4 Гц, 2H), 8.44 (s, Ш), 8.34 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2Н), 7.80 (d, J=5.7 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 2H), 1.63 (s, 9Н)
235
1 -дареда-бутил-5 -метил-ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3-карбоксамид
402.2
Е: 1.67 F: 1.68
Ш-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.84 (s, Ш), 9.86 (s, Ш), 7.98 - 7.85 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.61 (s, Ш), 2.47 (s, ЗН), 1.63 (s, 9Н)
236
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
408.2
Е: 1:48 F: 1.44
Ш-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.85 (s, Ш), 10.81 (s, Ш), 8.40 - 8.25 (m, Ш), 7.94 - 7.85 (m, 2Н), 7.83 - 7.76 (m, ЗН), 7.70 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 5Н), 7.07 (s, Ш)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
237
vV-
\ T NH N=/
JV-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -5 -(пиридин-
2- ил)- Ш-1,2,4-триазол-
3- карбоксамид
410.2
Е: 1.01 F: 1.11
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 8.78 (d, J=4.0 Гц, Ш), 8.36 (d, J=7.1 Гц, Ш), 8.24 (d, J=8.1 Гц, Ш), 8.12 - 8.03 (m, ЗН), 7.97 - 7.88 (m, 2Н), 7.78 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.62 (d, J=8.4 Гц, ЗН)
238
N^N с.
2-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
491.2
Е: 2.07 F: 1.97
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 10.72 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.1 Гц, Ш), 8.02 - 7.97 (m, J=8.4 Гц, 2H), 7.95 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.93 - 7.88 (m, 2Н), 7.84 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.74 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.64 (t, J=8.1 Гц, Ш), 7.60 - 7.56 (m, J=8.8 Гц, 2H), 3.89 (s, Ш), 2.64 - 2.57 (m, ЗН)
239
0 OMe NC
1-(2-циано-5-
метоксифенил)-/У-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3 -карбоксамид
464.2
Е: 1.38 F: 1.30
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 9.39 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.1 Гц, Ш), 8.03 (d, J=8.4 Гц, 2H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.97 - 7.88 (m, 2Н), 7.75 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.64 - 7.55 (m, ЗН), 7.33 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, Ш), 3.95 (s, ЗН)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
240
ЛЧ4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(пиридин-
2- ил)- Ш-1,2,4-триазол-
3- карбоксамид
410.3
Е: 1.08 F: 1.10
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, Ш), 8.76 (d, J=4.4 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.1 Гц, Ш), 8.23 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.05 (d, J=8.8 Гц, ЗН), 7.97 - 7.87 (m, 2Н), 7.77 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.4 Гц, ЗН), 3.90 (s, Ш)
241
4-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид
494.1
Е: 1.85 F: 2.00
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.80 (br. s., Ш), 9.89 (br. s., 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.84 - 7.79 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (quin, J=6.2 Гц, 2H)
242
2-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид
346.2
Е: 1.07 F: 0.92
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.80 (s, 1H), 10.00 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.03 - 7.97 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, Т=8.2Гц, 2H), 2.38 (s, 3H)
Пример
Наименование
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
243
4-метил-/У-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-2-(фениламино)-1,3-тиазол-5-карбоксамид
454.2
Е: 1.85 F: 2.00
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 9.93 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.99 - 7.88 (m, ЗН), 7.82 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.64 - 7.60 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.58 - 7.53 (m, J=8.2 Гц, 2H), 7.35 (t, J=7.6 Гц, 2H), 7.25 (br. s., 2H), 7.15 (br. s., 2H), 7.05 (br. s., 2H), 2.06 (s, 3H)
Пример 244: 3-(Диметиламино)-/У-[4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-
ил)фенил]бензамид, TFA
Промежуточное соединение 66 (15 мг, 0.043 ммоль), 3-(диметиламино)бензойную кислоту (14 мг, 0.086 ммоль) и HATU (24 мг, 0.064 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Добавляли DIEA (0.037 мл, 0.21 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 244 (9 мг, выход 41%). MS(ESI) m/z: 384.1 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.43 (d, J=5.8 Гц, Ш), 10.24 (s, Ш), 8.30 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, Ш), 7.97 - 7.86 (m, 2Н), 7.77 - 7.68 (m, Ш), 7.60 - 7.52 (m, 2Н), 7.49 - 7.39 (m, 2Н), 7.36 - 7.31 (m, Ш), 7.29 - 7.20 (m, 2Н), 7.09 (d, J=5.8 Гц, Ш), 6.99 - 6.91 (m, Ш), 2.98 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 5.63 мин (Метод А), 5.22 мин (Метод В).
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания Промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 4-(диметиламино)бензойной кислоты (14.15 мг, 0.086 ммоль) получали Пример 245 (2.1 мг, выход 11%). MS(ESI) m/z: 384.2 (М+Н)+; 1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.42 (d, J=4.4 Гц, Ш), 9.98 (s, Ш), 8.30 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.89 (d, J=8.5 Гц, 4Н), 7.71 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.59 - 7.49 (m, 2Н), 7.38 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=5.0 Гц, Ш), 6.78 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.01 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания Промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидробензо[^]тиазол-2-карбоновой кислоты (12 мг, 0.064 ммоль) получали Пример 246 (7.9 мг, выход 46%). MS(ESI) m/z: 402.1 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.51 (br. s., Ш), 10.86 (br. s., Ш), 8.29 (d, J=7.2 Гц, Ш), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.71 (br. s., 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.47 -7.37 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 1.85 (br. s., 4H); ВЭЖХ RT = 2.02 мин (Метод E), 2.02 мин (Метод F).
Пример 247: /У-(4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)бензо[с]изоксазол-3-
карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания Промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и бензо[с]изоксазол-3-карбоновой кислоты (10.5 мг, 0.064 ммоль) получали Пример 247 (4 мг, выход 19%). MS(ESI) m/z: 382.0 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.46 (br. s., Ш), 11.25 (br. s., Ш), 8.31 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.05 (d, J=8.8 Гц, Ш), 8.00 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.83 (d, J=9.1 Гц, Ш), 7.72 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=7.2 Гц, ЗН), 7.47 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J=5.5 Гц, 1H); ВЭЖХ RT = 8.83 мин (Метод A), 7.54 мин (Метод В).
Пример 248:1 -Метил-7У-(4-( 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-1 Н-индол-2-
карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания Промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (11.3 мг, 0.064 ммоль) получали Пример 248 (1.4 мг, выход 8%). MS(ESI) m/z: 394.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.44 (br. s., Ш), 10.44 (br. s., Ш), 8.31 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.92 - 7.88 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.71 (br. s., 2H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.0 Гц, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 3H); ВЭЖХ RT = 1.96 мин (Метод E), 1.94 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания Промежуточного соединения 66 (15 мг, 0.043 ммоль) и 4-(пиперидин-1-ил)бензойной кислоты (12 мг, 0.059 ммоль) получали Пример 249 (4.8 мг, выход 26%). MS(ESI) m/z: 424.2 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.43 (br. s., Ш), 10.03 (br. s., Ш), 8.30 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.93 - 7.85 (m, 4H), 7.75 - 7.67 (m, Ш), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.08 (s, Ш), 7.00 (d, J=8.3 Гц, 2H), 1.60 (br. s., 6H); ВЭЖХ RT = 1.39 мин (Метод E), 1.97 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания Промежуточного соединения 66 (13 мг, 0.037 ммоль) и 4-морфолинобензойной кислоты (11.54 мг, 0.056 ммоль) получали Пример 250 (3.7 мг, выход 22%). MS(ESI) m/z: 422.2 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.41 (br. s., Ш), 10.08 (br. s., Ш), 8.30 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.02 - 7.86 (m, 4H), 7.71 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.11 - 7.02 (m, ЗН), 3.76 (br. s., 4H), 3.27 (br. s., 4H); ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод E), 1.51 мин (Метод F).
Пример 251: 7V-(4-(l -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-4-(пирролидин-1 -
ил)бензамид
соон
HATU, /-Pr2NEt
DMF
В соответствии со способом получения Примера 244, реакцией сочетания Промежуточного соединения 66 (13 мг, 0.037 ммоль) и 4-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (10.65 мг, 0.056 ммоль) получали Пример 251 (0.4 мг, выход 3%). MS(ESI) m/z:
410.2 (М+Н)+; ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9.95 (br. s., Ш), 8.30 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.89 (d, J=7.7 Гц, 4H), 7.76 - 7.67 (m, Ш), 7.59 - 7.51 (m, 2Н), 7.37 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.08 (s, Ш), 6.61 (d, J=8.3 Гц, 2H), 3.90 (s, Ш), 1.99 (br. s., 4H); ВЭЖХ RT = 1.92 мин (Метод Е), 1.91 мин (Метод F).
Пример 252: 4-(4-(2-(5 -Метокси-7-метилиндолин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-
1(2Н)-он
Промежуточное соединение 1 (15 мг, 0.038 ммоль), 5-метокси-7-метилиндолин (9.3 мг, 0.057 ммоль) и HATU (21.8 мг, 0.057 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). В эту смесь добавляли DIEA (0.017 мл, 0.095 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 252 (11 мг, выход 65%). MS(ESI) m/z: 426.2
(М+Н)+; ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 8.34 (d, J=6.9 Гц, Ш), 7.98 - 7.85 (m, 2Н), 7.71 (d, J=6.6 Гц, Ш), 7.63 - 7.54 (m, J=7.4 Гц, 2Н), 7.50 - 7.42 (m, J=7.4 Гц, 2Н), 6.72 (br. s., Ш), 6.57 (br. s., Ш), 4.12 (t, J=7.0 Гц, 2H), 4.00 (br. s., 2H), 3.71 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.9 Гц, 2H), 2.13 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод E), 1.76 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 252, реакцией сочетания Промежуточного соединения 1 (15 мг, 0.038 ммоль) и 7-бром-5-(трифторметокси)индолина, НС1 (18.2 мг, 0.057 ммоль), получали Пример 253 (11 мг, выход 54%). MS(ESI) m/z: 544.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 8.34 (d, J=6.9 Гц, Ш), 8.00 - 7.82 (m, 2Н), 7.71 (d, J=6.9 Гц, Ш), 7.61 - 7.53 (m, 2Н), 7.51 - 7.43 (m, ЗН), 7.40 (br. s., Ш), 4.22 (t, J=7.3 Гц, 2H), 4.06 (s, 2Н), 3.15 (t, J=7.2 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 2.08 мин (Метод Е), 2.06 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 252, реакцией сочетания Промежуточного соединения 67 (12 мг, 0.043 ммоль) и 6-этоксииндолина (0.430 мл, 0.086 ммоль) получали Пример 254 (10.5 мг, выход 55%). MS(ESI) m/z: 425.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.44 (br. s., Ш), 8.30 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.75 (br. s., Ш), 7.73 -7.66 (m, Ш), 7.54 (d, J=7.7 Гц, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.0 Гц, Ш), 4.23 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.95 (q, J=6.6 Гц, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.08 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.29 (t, J=6.7 Гц, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.95 мин (Метод Е), 1.95 мин (Метод F).
К Промежуточному соединению 68 (20 мг, 0.070 ммоль), Промежуточному соединению 9 (25.6 мг, 0.070 ммоль) и К3РО4 (37.4 мг, 0.176 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и воду (0.333 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (4.1 мг, 3.5 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 255 (7.5 мг, выход 24%). MS(ESI) m/z: 441.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.30 (br. s., Ш), 7.68 (s, Ш), 7.50 - 7.33 (m, 6Н), 7.31 (br. s., 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.96 (br. s., 2H), 4.69 (br. s., 2H), 3.95 - 3.86 (m, 3H), 3.84 (br. s., 2H), 3.72 (s, 3H); ВЭЖХ RT = 1.62 мин (Метод E), 1.62 мин (Метод F).
Пример 256: 4-(2-Фтор-4-(2-(изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)фенил)изохинолин-1(2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания Промежуточного соединения 5 (37 мг, 0.098 ммоль) и 4-бромизохинолин-1(2Н)-она (20 мг, 0.089 ммоль) получали Пример 256 (6.6 мг, выход 18%). MS(ESI) m/z: 3392 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.50 (br. s., Ш), 8.28 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.69 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.53 (t, J=7.3 Гц, Ш), 7.37 (d, J=4.4 Гц, ЗН), 7.34 - 7.20 (m, 5Н), 7.16 (br. s., Ш), 4.98 (br. s., 2H), 4.70 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H); ВЭЖХ RT = 1.72 мин (Метод E), 1.70 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания Промежуточного соединения 12 (33 мг, 0.084 ммоль) и Промежуточного соединения 68
(20 мг, 0.070 ммоль) получали Пример 257 (8.9 мг, выход 27%). MS(ESI) m/z: 472.1 (М+Н)+; ТТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (br. s., Ш), 8.61 (br. s., Ш), 7.95 (br. s., 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.55 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.08 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.48 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.17 (t, J=8.1 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (t, J=8.3 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод E), 1.70 мин (Метод F).
Пример 258: 4-(4-(2-(6-Изопропоксииндолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1(2Н)-он
К раствору Промежуточного соединения 1 (12 мг, 0.043 ммоль), Промежуточного
соединения 69 (12.5 мг, 0.043 ммоль) и НАШ (24.4 мг, 0.064 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.037 мл, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 258 (13 мг; выход 69%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 440.1 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (br. s., Ш), 8.40 - 8.32 (m, Ш), 7.90 (br. s., 2H), 7.74 (br. s., 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.55 (d,
J=7.7 Гц, Ш), 4.48 (d, J=5.2 Гц, Ш), 4.28 - 4.17 (m, 2Н), 3.96 (br. s., 2H), 3.09 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 6H); ВЭЖХ RT = 1.93 мин (Метод E), 191 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (15 мг, 0.083 ммоль) и Промежуточного соединения 71 (34.5 мг, 0.091 ммоль) получали 1.8 мг (5.5%) Примера 259. MS(ESI) m/z: 396.2 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (br. s., Ш), 8.33 (d, J=3.3 Гц, Ш), 8.09 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.87 (d, J=33 Гц, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5Н), 7.15 (br. s., Ш), 7.00 (br. s., 1H), 4.23 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 2.07 (br. s., ЗН); ВЭЖХ RT = 1.96 мин (Метод E), 1.99 мин (Метод F).
Пример 260: 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)фталазин-1 (2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (15 мг, 0.083 ммоль) и Промежуточного соединения 70 (34.5 мг, 0.091 ммоль) получали 10.4 мг (32%) Примера 260. MS(ESI) m/z: 396.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 8.35 - 8.29 (m, Ш), 7.90 - 7.81 (m, 2Н), 7.41 - 7.34 (m, 2Н), 7.34 -7.29 (m, ЗН), 7.27 (s, 2Н), 7.24 - 7.20 (m, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 2.07 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.70 мин (Метод Е), 1.73 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (15 мг, 0.083 ммоль) и Промежуточного соединения 72 (34.8 мг, 0.091 ммоль) получали 10.6 мг (31%) Примера 261. MS(ESI) m/z: 400.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.98 (br. s., Ш), 8.36 - 8.30 (m, Ш), 8.08 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 7.93 - 7.86 (m, 2Н), 7.53 (t, 7=7.7 Гц, Ш), 7.47 - 7.41 (m, Ш), 7.36 (d, 7=11.0 Гц, Ш), 7.32 (d, 7=7.7 Гц, Ш), 7.26 (d, 7=7.2 Гц, Ш), 7.16 (t, 7=7.7 Гц, Ш), 7.05 - 6.97 (m, Ш), 4.24 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 3.20 (t, 7=8.4 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.83 мин (Метод F).
Пример 262: 4- {4- [2-(2,3 - Дигидро-1 Н-изоинд ол-2-ил)-2-оксоэтил] фенил } -6-метокси-1,2-
дигидроизохинолин-1 -он
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 73 (25 мг, 0.098 ммоль) и Промежуточное соединение 9
(35.7 мг, 0.098 ммоль), получали 14.4 мг (35%) Примера 262. MS(ESI) m/z: 411.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.30 (br. s., Ш), 8.22 (d, 7=8.8 Гц, Ш), 7.41 (s, 4Н), 7.38 -7.34 (m, 2Н), 7.32 - 7.28 (m, 2Н), 7.14 (dd, 7=8.8, 2.5 Гц, Ш), 7.06 (s, Ш), 6.92 (d, 7=2.5 Гц, Ш), 4.96 (s, 2Н), 4.69 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.75 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.62 мин (Метод F).
Пример 263: 4-(4-(2-(Изоиндолин-2-ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)изохинолин-1(2Н)-он
Pd(PPh3)4, К3Р04
диоксан/НгО
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания Промежуточного соединения 70 (32.8 мг, 0.087 ммоль) и 4-бромизохинолин-1(2Н)-она (15 мг, 0.067 ммоль) получали Пример 263 (2.1 мг, выход 8%). MS(ESI) m/z: 395.3 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.40 (d, 7=5.8 Гц, Ш), 8.27 (dd, 7=8.0, 1.1 Гц, Ш), 7.64 (ddd, 7=8.3, 7.0, 1.5 Гц, Ш), 7.53 - 7.48 (m, Ш), 7.40 - 7.34 (т, 2Н), 7.34 - 7.29 (т, 2Н), 7.28 (s, Ш), 7.24 - 7.19 (т, Ш), 7.18 - 7.14 (т, Ш), 7.03 - 6.97 (т, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.69 (s, 2Н), 3.80 (s, 2Н), 2.03 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.67 мин (Метод F).
Пример 264: 4-(4-(2-(Индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)изохинолин-1 (2Н)-он
Pd(PPh3)4, К3Р04
диоксан/НгО
В соответствии со способом получения Примера 255, реакцией сочетания Промежуточного соединения 71 (32.8 мг, 0.087 ммоль) и 4-бромизохинолин-1(2Н)-она (15 мг, 0.067 ммоль) получали Пример 264 (1.7 мг, выход 6%). MS(ESI) m/z: 395.3
(М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.41 (d, 7=4.4 Гц, Ш), 8.28 (dd, 7=8.0, 1.1 Гц, Ш), 8.09 (d, 7=8.0 Гц, Ш), 7.64 (td, 7=7.6, 1.5 Гц, Ш), 7.54 - 7.47 (m, Ш), 7.28 (s, Ш), 7.25 (d, 7=7.4 Гц, Ш), 7.23 - 7.20 (т, Ш), 7.19 - 7.16 (т, Ш), 7.16 - 7.13 (т, Ш), 7.01 (d, 7=7.4 Гц, ЗН), 4.23 (t, 7=8.7 Гц, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.18 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 2.04 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.80 мин (Метод F).
Пример 265: 4-(4-(2-(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
\LOH
В соответствии со способом получения Примера 258, реакцией сочетания Промежуточного соединения 1 (10 мг, 0.036 ммоль) и Промежуточного соединения 74
(11.5 мг, 0.036 ммоль) получали Пример 265 (13.2 мг, 0.028 ммоль, выход 78%). MS(ESI) m/z: 4702 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (s, Ш), 8.39 - 8.30 (m, Ш), 7.93 -7.88 (m, 2Н), 7.76 (d, 7=2.5 Гц, Ш), 7.73 - 7.68 (m, Ш), 7.60 - 7.54 (m, 7=8.3 Гц, 2Н), 7.50 -7.43 (m, 7=8.3 Гц, 2Н), 7.11 (d, 7=8.3 Гц, 1Н), 6.57 (dd, 7=8.3, 2.5 Гц, 1Н), 4.61 (s, 1Н), 4.24 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.63 (s, 2Н), 3.10 (t, 7=8.4 Гц, 2Н), 1.18 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.61 мин (Метод F).
Пример 266: 7У-(4-(6-Метокси-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -
карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 73 (18 мг, 0.071 ммоль) и Промежуточного соединения 10
(28.4 мг, 0.078 ммоль) получали 5.3 мг (17%) Примера 266. MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.28 (d, 7=6.1 Гц, Ш), 8.64 (s, Ш), 8.22 (d, 7=8.8 Гц, Ш), 7.89 (d, 7=8.0 Гц, Ш), 7.70 - 7.65 (m, 2Н), 7.41 - 7.35 (т, 2Н), 7.21 (d, 7=7.2 Гц, Ш), 7.17-7.11 (т, 2Н), 7.05 (d, 7=6.1 Гц, Ш), 6.94 (d, 7=2.5 Гц, Ш), 6.93 - 6.88 (т, Ш), 4.16 (t, 7=8.8 Гц, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.19 (t, 7=8.5 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 73 (18 мг, 0.071 ммоль) и Примера 70В (28 мг, 0.071 ммоль) получали 11.9 мг (36%) Примера 267. MS(ESI) m/z: 4432 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.33 (br. s., Ш), 8.23 (d, 7=8.8 Гц, Ш), 7.54 - 7.44 (m, 2Н), 7.35 - 7.26 (m, ЗН), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, Ш), 7.14 - 7.08 (m, Ш), 6.98 (s, Ш), 6.94 - 6.86 (m, 2Н), 4.89 (s, Ш), 4.85 (s, Ш), 4.71 (s, Ш), 4.66 (s, Ш), 3.77 (d, J=2.2 Гц, 6H); ВЭЖХ RT = 1.86 мин (Метод Е), 1.86 мин (Метод F).
Пример 268: 6-Метокси-7У-(4-(6-метокси-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 73 (25 мг, 0.098 ммоль) и Промежуточного соединения 12
(42.7 мг, 0.108 ммоль) получали 3.9 мг (9%) Примера 268. MS(ESI) m/z: 442.2 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8.64 (s, Ш), 8.22 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.74 - 7.65 (m, J=8.8 Гц, 2Н), 7.55 (d, J=2.5 Гц, Ш), 7.42 - 7.34 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.14 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, Ш), 7.09 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.04 (d, J=6.\ Гц, Ш), 6.94 (d, J=2.5 Гц, Ш), 6.48 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, Ш), 4.17 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.71 (s, ЗН), 3.11 (t, J=8.5 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод Е), 1.71 мин (Метод F).
Пример 269: 4-(6-Метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил изоиндолин-2-
карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 73 (18 мг, 0.071 ммоль) и Примера 68В (25.9 мг, 0.071 ммоль) получали 7.1 мг (23%) Примера 269. MS(ESI) m/z: 4132 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.34 (d, J=5.5 Гц, Ш), 8.23 (d, J=9.1 Гц, Ш), 7.53 - 7.45 (m, 2Н), 7.44 -7.38 (m, 2Н), 7.36 - 7.33 (m, ЗН), 7.16 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, Ш), 7.10 (d, J=5.8 Гц, Ш), 6.90 (d, J=2.5 Гц, Ш), 4.94 (s, 2Н), 4.75 (s, 2Н), 3.77 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.88 мин (Метод Е), 1.88 мин (Метод F).
Следующие Примеры в Таблице 4 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 3. Промежуточное соединение 1 связывали с соответствующим амином. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 3, таких как ВОР, РуВор, EDC/HOBt или HATU.
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
271
4-(4-{2-оксо-2-[6-(пиридин-2-илметокси)-2,3 -дигидро-1 Н-индол-1 -ил]этил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
489.2
Е: 1.33 F: 1.70
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 8.57 (d, J=4.7 Гц, Ш), 8.40 - 8.28 (m, Ш), 7.98 - 7.82 (m, 4Н), 7.73 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2Н), 7.38 - 7.31 (m, Ш), 7.13 (d, J=8.0 Гц, Ш), 6.66 (dd, J=8.1, 2.1 Гц, Ш), 5.13 (s, 2Н), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.96 (s, 2Н), 3.10 (t, Т=8.3Гц, 2Н)
272
r^N
*T ll
4-(4-{2-оксо-2-[6-(пиридин-4-илметокси)-2,3 -дигидро-1 Н-индол-1 -ил]этил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
489.2
Е: 1.30 F:1.64
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 8.55 (d, J=5.8 Гц, 2H), 8.39 - 8.27 (m, Ш), 7.95 - 7.88 (m, 2Н), 7.76 - 7.67 (m, Ш), 7.60 - 7.54 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.41 (d, J=5.5 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.66 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.25 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.3 Гц, 2H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
273
4-(4-{2-оксо-2-[5-(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-
ил]этил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
440.1
А: 9.77 В: 9.24
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.82 (s, Ш), 8.40 - 8.31 (m, Ш), 7.97 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.78 -7.69 (m, Ш), 7.60 - 7.52 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.51 - 7.45 (m, J=8.3 Гц, 2H), 6.83 (s, Ш), 6.69 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, Ш), 4.56 - 4.45 (m, Ш), 4.20 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.93 (s, 2Н), 3.20 - 3.07 (m, 4Н), 1.29 - 1.19 (m, 6Н)
274
оа°т>
4-[4-(2-оксо-2-{6-[(3R)-OKC^aH-3-илокси] -2,3 -д игидро-1 Н-индол-1 -ил }этил) фенил]-1,2-дигидрофталазин-1 -он
468.2
Е: 1.64 F:1.64
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 8.38 - 8.30 (m, Ш), 7.93 - 7.85 (m, 2Н), 7.79 - 7.69 (m, 2Н), 7.63 - 7.52 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.52 - 7.42 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Гц, Ш), 6.64 - 6.50 (m, Ш), 4.93 (br. s., Ш), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.10 (t, J=8.3 Гц, 2H), 2.16 (dd, J=13.8, 6.1 Гц, Ш), 2.02 - 1.83 (m, Ш)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
275
-Г"
ay t>
4-[4-(2-оксо-2-{6-[(ЗЗ)-оксолан-З-илокси] -2,3 -д игидро-1 Н-инд ол-1-ил}этил)фенил]-1,2-дигидрофталазин-1 -он
468.2
Е: 1.64 F: 1.61
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 8.38 - 8.30 (m, Ш), 7.92 - 7.87 (m, 2Н), 7.77 - 7.69 (m, 2Н), 7.61 - 7.52 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.51 - 7.42 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.58 - 6.51 (m, Ш), 4.93 (br. s., Ш), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2H), 2.22 - 2.12 (m, Ш), 2.00 -1.89 (m, Ш)
276
2-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-А/-(4,5,6,7-
тетрагидро-1,2-
бензоксазол-3-
ил)ацетамид
401.2
Е: 1.44 F: 1.44
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 11.08 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.59 - 7.54 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=7.7 Гц, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.69 (d, J=5.8 Гц, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
277
оа°т> -
4-{4-[2-(6-{[(3R)-l-
метилпирролидин-3 -ил]окси}-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-2-
оксоэтил] фенил } -1,2-дигидрофталазин-1 -он
481.2
Е: 1.40 F: 1.40
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=6.9 Гц, Ш), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.49 - 7.41 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.51 (d, J=8.0 Гц, Ш), 4.75 (br. s., 1H), 4.24 (t, J=8.3 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.4 Гц, 1H), 2.56 (d, J=10.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H)
278
/ Л> -С(СН3)3 ' N Н
/У-(5-дареда-бутил-1,2-оксазол-3-ил)-2-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)ф енил] ацетамид
403.2
Е: 1.70 F:1.74
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.85 (s, 1H), 11.29 (br. s., 1H), 8.43 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (dd, J=4.8, 3.4 Гц, 2H), 7.69 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.59 - 7.53 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.53 - 7.43 (m, J=7.7 Гц, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
279
4-[4-(2-{6-[2-(диметиламино) этокси]-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил } -2-оксоэтил)фенил]-1,2-дигидрофталазин-1 -он
469.1
Е: 1.27 F: 1.27
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 8.34 (d, J=6.9 Гц, Ш), 7.90 (d, J=3.6 Гц, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 2Н), 7.61 - 7.51 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.50 - 7.38 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Гц, Ш), 6.58 (d, J=8.0 Гц, Ш), 4.24 (t, J=8.3 Гц, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 4Н), 3.10 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.62 (br. s., 2H), 2.22 (s, 6H)
280
/У-(д иметил-1,2-
оксазол-3-ил)-2-[4-(4-
оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)ф енил] ацетамид
375.2
Е: 1.29 F: 1.30
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (br. s., 1H), 10.51 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.02 - 7.81 (m, 3H), 7.70 (d, J=6.9 Гц, 1H), 7.61 - 7.54 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.53 - 7.44 (m, J=7.4 Гц, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
281
ca°i> -
4-{4-[2-(6-{[(3S)-l-
метилпирролидин-3 -ил]окси}-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-2-
оксоэтил] фенил } -1,2-дигидрофталазин-1 -он
481.2
Е: 1.31 F: 1.34
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (s, Ш), 8.34 (d, J=6.9 Гц, Ш), 7.96 - 7.84 (m, 2Н), 7.79 - 7.69 (m, 2Н), 7.66 - 7.54 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.51 - 7.42 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Гц, Ш), 6.52 (d, J=8.0 Гц, Ш), 4.76 (br. s., Ш), 4.24 (t, J=8.3 Гц, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (t, J=8.3 Гц, 2H), 2.78 - 2.72 (m, Ш), 2.65 (d, J=6.9 Гц, Ш), 2.59 (d, J=10.2 Гц, Ш), 2.39 - 2.34 (m, Ш), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, Ш)
282
4-[4-(2-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил}-2-
оксоэтил)фенил]-1,2-дигидрофталазин-1 -он
495.1
Е: 1.35 F: 1.35
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.87 (s, Ш), 9.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=6.3 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.6 Гц, 2H), 7.83 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.63 - 7.53 (m, J=7.7 Гц, 2H), 7.50 - 7.42 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.0 Гц, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.31 (d, J=12.1 Гц, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 1H), 2.73 (s, 2H), 2.55 (br. s., 1H), 2.20 (d, J=13.2 Гц, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.70 (q, J=12.1 Гц, 1H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
283
N-^5^-° v^C02Me
метил 2-[(1-{2-[4-(4-оксо-3,4-
дигидрофталазин-1 -ил)ф енил] ацетил } -2,3-дигидро- Ш-индол-6-ил)окси] ацетат
470.1
А: 8.46 В: 8.47
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 8.39 - 8.32 (m, Ш), 7.95 - 7.86 (m, 2Н), 7.77 - 7.70 (m, 2Н), 7.61 - 7.53 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Гц, Ш), 6.57 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, Ш), 4.72 (s, 2Н), 4.25 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.96 (s, 2Н), 3.76 - 3.59 (m, ЗН), 3.10 (t, J=8.3 Гц, 2H)
284
4-(4-{2-[6-(окситан-3 -илметокси)-2,3 -дигидро-1 Н-индол-1 -ил] -2-оксоэтил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
468.2
Е: 1.61 F: 1.61
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=6.1 Гц, Ш), 7.90 (br. s., 2H), 7.78 (br. s., 1H), 7.72 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Гц, 2H), 7.13 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.60 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.68 (br. s., 2H), 4.40 (br. s., 2H), 4.25 (t, J=7.6 Гц, 2H), 4.13 (d, J=5.2 Гц, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.10 (t, J=7.3 Гц, 2H), 1.23 (br. s., 1H)
Пример
Наименование 1XJPAC
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
285
4-{4-[2-(6-нитро-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-2-оксоэтил] фенил}-1,2-дигидрофталазин-1 -он
427.1
Е: 1.70 F:1.65
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (br. s., Ш), 8.84 (br. s., 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 3H), 7.73 (br. s., 1H), 7.57 (d, J=7.2 Гц, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 4.36 (t, J=8.0 Гц, 2H), 4.03 (br. s., 2H)
286
4-[4-(2-оксо-2-{6-[2-(пирролидин-1 -ил) этокси]-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил }этил) фенил]-1,2-дигидрофталазин-1 -он
495.2
Е: 1.27 F: 1.31
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.49 - 7.41 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.5 Гц, 1H), 4.24 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 4H), 3.10 (t, J=8.4 Гц, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 1.66 (dt, J=6.7, 3.1 Гц, 4H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
291
N^^XONMe2
N,N-n, иметил-1 - { 2-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)ф енил] ацетил } -2,3-дигидро-Ш-индол-6-карбоксамид
453.2
Е: 1.53 F: 1.50
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=6.3 Гц, Ш), 8.09 (br. s., 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.62 - 7.53 (m, J=7.2 Гц, 2H), 7.50 - 7.41 (m, J=7.2 Гц, 2H), 7.30 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.03 (d, J=7.4 Гц, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.96 (br. s., 3H), 2.89 (br. s., 3H)
292
4-(4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил]-2-
оксоэтил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
508.3
Е: 1.33 F: 1.44
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=6.3 Гц, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.72 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.60 - 7.53 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.51 - 7.45 (m, J=7.4 Гц, 2H), 7.31 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.27 (t, J=7.8 Гц, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.58 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=7.8 Гц, 2H), 2.32 (br. s., 2H), 2.24 (br. s., 2H), 2.17 (br. s., 3H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
293
4-(4-{2-[6-(морфолин-4-карбонил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил]-2-
оксоэтил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
495.2
Е: 1.35 F: 1.35
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 8.37 - 8.30 (m, Ш), 8.11 (s, Ш), 7.92 - 7.86 (m, 2Н), 7.74 - 7.69 (m, Ш), 7.59 - 7.54 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.51 - 7.44 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.31 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.04 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, Ш), 4.27 (t, J=8.5 Гц, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2Н), 3.57 (br. s., 6H), 3.22 (t, 1=8.4Гц, 2H)
294
4-(4-{2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил]-2-
оксоэтил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
509.2
Е: 1.21 F: 1.27
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)d 12.83 (s, Ш), 8.38-8.31 (m, Ш), 8.09 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.94 - 7.86 (m, 2Н), 7.76 -7.69 (m, Ш), 7.60 - 7.54 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.50 - 7.44 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.27 (s, Ш), 7.19 (d, J=8.3 Гц, Ш), 4.76 (d, J=4.1 Гц, Ш), 4.26 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (ddt, J=12.1, 8.1, 3.8 Гц, Ш), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 1.73 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 2H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
295
о О-он
4-(4-{2-[6-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил]-2-
оксоэтил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
509.2
Е: 1.32 F: 1.32
*Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, Ш), 8.40 - 8.31 (m, Ш), 8.08 (s, Ш), 7.92 - 7.86 (m, 2Н), 7.75 - 7.69 (m, Ш), 7.59 - 7.53 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.53 - 7.45 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.30 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.00 (dd, J=7.4, 1.1 Гц, Ш), 4.75 (d, J=4.1 Гц, Ш), 4.27 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.05 - 3.91 (m, ЗН), 3.71 (td, J=8.0, 4.1 Гц, Ш), 3.51 (s, Ш), 3.22 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.13 (br. s., 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.35 - 1.23 (m, 7H)
296
4-(4-{2-[5-(морфолин-4-карбонил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил]-2-
оксоэтил } фенил)-1,2-дигидрофталазин-1 -он
495.2
Е: 1.38 F: 1.38
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.83 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.75 -7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.50 - 7.45 (m, J=8.0 Гц, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.27 (t, J=8.4 Гц, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.59 (br. s., 4H), 3.48 (br. s., 4H), 3.21 (t, 1=8.3Гц, 2H)
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 6 (15 мг, 0.067 ммоль) и Промежуточного соединения 72
(33.2 мг, 0.087 ммоль) получали 10.6 мг (31%) Примера 287. MS(ESI) m/z: 199.2 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.55 (br. s., Ш), 8.28 (dd, J=8.1, 1.0 Гц, Ш), 8.08 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.69 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.4 Гц, Ш), 7.58 - 7.50 (m, Ш), 7.40 (t, J=7.8 Гц, Ш), 7.32 -7.27 (m, Ш), 7.27 - 7.20 (m, ЗН), 7.19 - 7.12 (m, 2Н), 7.04 - 6.97 (m, Ш), 4.23 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.97 (s, 2Н), 3.19 (t, J=8.5 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.76 мин (Метод Е), 1.76 мин (Метод F).
Пример 288: 4-(4-(2-(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)индолин-1-ил)-2-
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 6 (20 мг, 0.089 ммоль) и Промежуточного соединения 87
(40.3 мг, 0.089 ммоль) получали 11.9 мг (28%) Примера 287. MS(ESI) m/z: 469.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.47 (d, J=5.5 Гц, Ш), 8.33 - 8.27 (m, Ш), 7.76 (d, .7=1.9 Гц, Ш), 7.73 - 7.67 (m, Ш), 7.58 - 7.51 (m, 2Н), 7.40 (s, 4Н), 7.13 - 7.06 (m, 2Н), 6.57 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, Ш), 4.62 (s, Ш), 4.23 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.91 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.63 (s, 2Н), 3.09 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 1.18 (s, 6Н); BЭЖXRT = 1.70 мин (Метод Е), 1.69 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 73 (22 мг, 0.087 ммоль) и Промежуточного соединения 87
(39.1 мг, 0.087 ммоль) получали 12.4 мг (29%) Примера 289. MS(ESI) m/z: 499.3 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.30 (d, J=5.8 Гц, Ш), 8.23 (d, J=9.1 Гц, Ш), 7.76 (d, J=\.9 Гц, Ш), 7.48 - 7.37 (m, 4Н), 7.23 - 7.09 (m, 2Н), 7.06 (d, J=5.5 Гц, Ш), 6.94 (d, J=2.2 Гц, Ш), 6.57 (dd, J=8.1, 2.3 Гц, Ш), 4.61 (s, Ш), 4.23 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 3.92 (s, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.63 (s, 2Н), 3.09 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 1.17 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.70 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
Пример 290: 2-(( 1 -(2-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)ацетил)индолин-6-
Смесь Примера 283 (32 мг, 0.068 ммоль) и 1 М гидроксида лития (0.2 мл, 0.200 ммоль) в THF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 290 (28 мг, выход 90%). MS(ESI) m/z: 456.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, Метанолчк) 5 8.50 - 8.44 (m, Ш), 7.96 - 7.84 (т, 4Н), 7.63 - 7.58 (т, 2Н), 7.57 - 7.52 (т, 2Н),
7.11 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 6.64 (dd, 7=8.3, 2.5 Гц, Ш), 4.62 (s, 2Н), 4.27 (t, 7=8.4 Гц, 2Н), 4.00 (s, 2Н), 3.16 (t, 7=8.3 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 7.44 мин (Метод А), 7.57 мин (Метод В).
Пример 297: 4-(4-(2-(6-(2-Морфолино-2-оксоэтокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
К раствору Примера 290 (8 мг, 0.018 ммоль), морфолина (3.06 мг, 0.035 ммоль) и HATU (10.02 мг, 0.026 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.015 мл, 0.088 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 297 (6.1 мг, выход 64%). MS(ESI) m/z: 525.3 (М+Н)+; 1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (br. s., Ш), 8.34 (d, 7=6.1 Гц, Ш), 7.90 (br. s., 2Н), 7.73 (br. s., 2H), 7.56 (d, 7=6.6 Гц, 2H), 7.46 (d, 7=6.9 Гц, 2Н), 7.12 (d, 7=5.8 Гц, Ш), 6.57 (d, 7=8.0 Гц, Ш), 4.75 (br. s., 2Н), 4.24 (t, 7=7.4 Гц, 2Н), 3.96 (br. s., 2Н), 3.59 (br. s., 2Н), 3.55 (br. s., 2H), 3.44 (d, 7=11.8 Гц, 4H), 3.10 (t, 7=7.6 Гц, 2Н); ВЭЖХЯТ = 1.45 мин (Метод Е), 1.45 мин (Метод F).
Пример 298: 2-(( 1 -(2-(4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)ацетил)индолин-6-
В соответствии со способом получения Примера 297, реакцией сочетания Примера 290 (8 мг, 0.018 ммоль) и хлорида аммония (1.9 мг, 0.035 ммоль) получали Пример 298 (5.1 мг, выход 63%). MS(ESI) m/z: 455.2 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (br. s., Ш), 8.34 (d, J=6.3 Гц, Ш), 7.90 (br. s., 2H), 7.79 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=6.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=7.4 Гц, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=6.3 Гц, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 4.35 (br. s., 2H), 4.24 (t, J=7.8 Гц, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.10 (t, J=7.8 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.48 мин (Метод E), 1.49 мин (Метод F).
Пример 299: 4-(4-(2-(6-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)индолин-1-ил)-2-
оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
В соответствии со способом получения Примера 297, реакцией сочетания Примера 290 (8 мг, 0.018 ммоль) и 1-метилпиперазина (4.40 мг, 0.044 ммоль) получали Пример 299 (1.2 мг, выход 9%). MS(ESI) m/z: 538.4 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.87 (br. s., Ш), 9.98 (br. s., Ш), 8.40 - 8.29 (m, Ш), 7.91 (br. s., 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.46 (d, J=6.9 Гц, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.59 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 2H), 4.06 (br. s., 1H), 3.98 (br. s., 2H), 3.17 - 3.04 (m, 3H), 2.65 (br. s., ЗН); ВЭЖХ RT = 1.30 мин (Метод E), 1.30 мин (Метод F).
Пример 300: 4-(Диметиламино)-Л/-( 1 -(2-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)ацетил)индолин-6-ил)бензамид
В соответствии со способом получения Примера 3, реакцией сочетания Промежуточного соединения 1 (11 мг, 0.039 ммоль) и Промежуточного соединения 95 (22 мг, 0.043 ммоль) получали Пример 300 (8.6 мг, выход 40%). MS(ESI) m/z: 544.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.84 (s, Ш), 9.81 (s, Ш), 8.38 - 8.31 (m, Ш), 8.01 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.92 - 7.81 (m, 4Н), 7.76 - 7.69 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=8.0 Гц, ЗН), 6.75 (d, J=9.1 Гц, 2Н), 4.24 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.19 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 2.99 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
Следующие Примеры в Таблице 5 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 94 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как ВОР, РуВор, EDC/HOBt или ТЗР.
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
301
1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-/У-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
468.2
Е: 1.64 F: 1.67
ТТЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, Ш), 10.27 (s, Ш), 8.38 - 8.30 (m, Ш), 8.24 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.94 (d, J=1.7 Гц, Ш), 7.90 - 7.83 (m, 4Н), 7.48 (td, J=7.7, 0.8 Гц, 1H), 7.36 - 7.25 (m, ЗН), 4.77 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
302
1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-/У-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-3 -карбоксамид
467.1
А: 7.85 В: 7.05
*Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) d 8.48 - 8.41 (m, Ш), 8.23 (d, J=7.5 Гц, Ш), 8.15 (s, Ш), 7.93 - 7.83 (m, 2Н), 7.76 (d, J=1.8 Гц, Ш), 7.71 (dd, J=8.3, 2.1 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.47 - 7.40 (m, Ш), 7.34 - 7.24 (m, 2Н), 7.24 - 7.18 (m, Ш), 4.23 (s, 2Н), 2.16 (s, ЗН), 1.25 (s, 6Н)
303
1 - [2-(д иметиламино)
этил]-Л/-[3-метил-4-(4-
оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3-карбоксамид
467.3
Е: 1.33 F: 1.53
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.80 (s, Ш), 10.29 (s, Ш), 9.39 (br. s., Ш), 8.38 - 8.33 (m, Ш), 8.29 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.95 - 7.80 (m, 5H), 7.59 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.41 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.35 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.32 - 7.25 (m, Ш), 4.96 (t, J=5.9 Гц, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 2.95 (br. s., 6H), 2.12 (s, 3H)
304
2- [2-(д иметиламино)
этил]-Л/-[3-метил-4-(4-
оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -2Н-индазол-
3- карбоксамид
467.2
Е: 1.31 F: 1.45
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.80 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 4.84 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.83 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
305
/У-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -2-(окситан-3 -илметил)-2Н-инд азол-3 -карбоксамид
466.2
Е: 1.09 F: 1.08
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.84 (s, Ш), 11.28 (s, Ш), 8.38 - 8.33 (m, Ш), 8.31 (d, J=8.5 Гц, Ш), 8.06 (d, J=8.8 Гц, Ш), 8.00 - 7.93 (m, Ш), 7.92 - 7.86 (m, 2Н), 7.84 (s, Ш), 7.81 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.70 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.43 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.27 (d, J=8.3 Гц, Ш), 5.16 (dd, J=13.3, 8.1 Гц, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 2Н), 4.70 (dd, J=l 1.3, 4.7 Гц, Ш), 3.73 (br. s., 2H), 3.67 - 3.59 (m, Ш), 2.14 (s, ЗН)
306
О /°~~N
/У-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-2,1-бензоксазол-3-карбоксамид
397.1
Е: 1.68 F: 1.68
*H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)d 12.81 (s, Ш), 11.23 (s, Ш), 8.40 - 8.28 (m, Ш), 8.05 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.96 (s, Ш), 7.90 - 7.81 (m, 4Н), 7.55 (dd, J=9.2, 6.5 Гц, Ш), 7.40 - 7.32 (m, 2Н), 7.31 - 7.25 (m, Ш), 2.11 (s, ЗН)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
307
Cbz
бензил 4-[(3-{[3-метил-
4-(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -ил)
фенил] карбамоил } -1Н-
инд азол-1 -ил)метил]
пиперидин-1-
карбоксилат
672.2
А: 11.59 В: 9.87
*НЯМР (400 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, Ш), 10.34 (s, Ш), 8.37 - 8.31 (m, Ш), 8.25 (d, J=8.1 Гц, Ш), 7.96 (d, J=2.0 Гц, Ш), 7.92 - 7.82 (m, 4Н), 7.51 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.41 - 7.23 (m, 7Н), 5.06 (s, 2Н), 4.48 (d, J=7.0 Гц, 2H), 4.02 (d, J=13.0 Гц, 2H), 2.78 (br. s., 2H), 2.36- 2.19 (m, Ш), 2.16-2.03 (m, ЗН), 1.51 (d, J=l 1.0 Гц, 2H), 1.26 (qd, J=12.4, 4.1 Гц, 2H)
308
X <
5-фтор-Л/-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -ил) ф енил] -1 Н-пиррол о [2,3 -Ь] пиридин-3-карбоксамид
414.2
Е: 1.44 F: 1.44
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.78 (s, Ш), 12.48 (br. s., 1H), 9.98 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.33 (br. s., 2H), 8.26 (dd, J=9.4, 2.8 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 -7.84 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.30 -7.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)
309
7-метокси-/У-[3-метил-4-
(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -
ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-
карбоксамид
425.2
Е: 1.72 F: 1.73
*H ЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.40 - 8.21 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.03 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
310
0 _
/У-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид
396.2
Е: 1.45 F: 1.45
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.78 (s, Ш), 10.06 (s, Ш), 8.90 - 8.81 (m, 2Н), 8.38 - 8.27 (m, 2Н), 7.91 - 7.85 (m, 2Н), 7.82 (s, Ш), 7.78 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.60 - 7.52 (m, Ш), 7.30 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.14 (t, J=6.9 Гц, Ш), 3.90 (s, Ш), 2.10 (s, ЗН)
311
v\y>
2-метил-Л/-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-
д игидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
410.2
Е: 1.08 F: 1.40
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, Ш), 10.02 (s, Ш), 8.96 (d, J=6.9 Гц, Ш), 8.33 (d, J=4.7 Гц, Ш), 7.91 - 7.84 (m, 2Н), 7.76 (s, Ш), 7.71 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.64 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.45 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.36 - 7.26 (m, 2Н), 7.11 - 7.06 (m, Ш), 2.68 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН)
312
/У-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
396.2
Е: 1.09 F: 1.14
1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, Ш), 10.31 (s, Ш), 9.51 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.87 (dd, J=4.8, 2.6 Гц, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.54 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (t, J=6.7 Гц, 1H),2.11 (s, 3H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
313
/У-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксан-4-илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
494.2
Е: 1.86 F: 1.90
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, Ш), 10.34 (s, Ш), 8.37 - 8.30 (m, Ш), 8.25 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.97 (s, Ш), 7.93 - 7.85 (m, 4Н), 7.51 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.40 -7.26 (m, ЗН), 4.48 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.84 (d, J=10.7 Гц, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2Н), 2.37 - 2.24 (m, Ш), 2.10 (s, ЗН), 1.40 (br. s., 4Н)
314
/У-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-[(3-метилокситан-3 -ил)метил] -1 Н-инд азол-3-карбоксамид
480.3
Е: 1.68 F: 1.67
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (br. s., 1H), 10.23 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.91 - 7.82 (m, 4H), 7.53 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 4.80 (br. s., 4H), 4.33 (d, J=5.0 Гц, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.11 (br. s., 3H), 1.20 (br. s., 3H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
325
оч Г=Ц
/У-[3-метил-4-(4-оксо-
3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил]-6-[2-
(пирролидин-1-
ил)этокси] пиразоло[1,5-
а]пиридин-3-
карбоксамид
509.2
Е: 1.18 F: 1.14
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.79 (s, Ш), 10.06 (s, Ш), 8.76 (s, Ш), 8.65 (s, Ш), 8.40 - 8.30 (m, Ш), 8.23 (d, J=9.8 Гц, Ш), 7.91 - 7.85 (m, 2Н), 7.83 - 7.73 (m, 2Н), 7.41 (d, J=9.5 Гц, Ш), 7.32 - 7.22 (m, 2Н), 4.35 (br. s., 2H), 2.09 (s, ЗН), 1.90 (br. s., 4H)
Следующие Примеры в Таблице 6 были получены с использованием того же способа, который показан в Примере 45. Промежуточное соединение 96 связывали с подходящей карбоновой кислотой. Могут быть использованы различные реагенты реакции сочетания, кроме описанных в Примере 45, таких как ВОР, РуВор, EDC/HOBt или ТЗР.
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
315
Л/-[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3 -карбоксамид
488.2
Е: 1.78 F: 1.78
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.89 (br. s., Ш), 10.62 (s, Ш), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.04 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.92 - 7.85 (m, ЗН), 7.55 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 4.49 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
316
^^^^ Вое
дареда-бутил 3-[(3-{[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)ф енил] карбамоил}-1 Н-инд азол-1-ил)метил] азетидин-1-карбоксилат
585.2
А: 11.7 В: 9.80
*НЯМР (400 МГц, Метанол-с14) d 8.48 - 8.41 (m, Ш), 8.37 - 8.29 (m, Ш), 8.25 (t, J=2.0 Гц, Ш), 7.97 - 7.84 (m, ЗН), 7.76 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.62 - 7.49 (m, 2Н), 7.47 -7.41 (m, Ш), 7.41 - 7.32 (m, Ш), 4.79 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 4.07 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.91 (dd, J=8.8, 5.3 Гц, 2Н), 1.41 (s, 9Н)
317
^^^^
Л/-[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3-карбоксамид
416.1
Е: 1.15 F: 1.46
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.89 (s, Ш), 10.55 (s, Ш), 9.51 (d, J=6.9 Гц, Ш), 8.68 (s, Ш), 8.41 - 8.26 (m, Ш), 8.18 (s, Ш), 7.93 - 7.86 (m, ЗН), 7.83 (d, J=9.1 Гц, Ш), 7.65 - 7.54 (m, 2Н), 7.36 - 7.29 (m, Ш), 7.26 (t, J=6.9 Гц, 1H)
318
Л/-[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксан-4-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид
514.2
Е: 1.94 F: 1.95
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.89 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.33 (br. s., 2H), 8.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.40 -7.28 (m, 2H), 4.49 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (d, J=l 1.0 Гц, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.40 (br. s., 4H)
Пример
Наименование ШРАС
ЖХ/МС (М+Н)+
Метод ВЭЖХ RT (мин.)
*НЯМР
319
N-N
iV-[3-xnop-4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3-илметил)-Ш-индазол-3 -карбоксамид
500.2
Е: 1.77 F: 1.77
*НЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.89 (s, Ш), 10.66 (s, Ш), 8.39 - 8.30 (m, 2Н), 8.26 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.05 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.94 - 7.85 (m, ЗН), 7.62 - 7.51 (m, 2Н), 7.37 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.33 - 7.28 (m, Ш), 4.58 (d, J=7.2 Гц, 2H), 3.92-3.81 (m, Ш), 3.69 (q, J=8.1 Гц, 2H), 3.64 -3.57 (m, Ш), 3.03 - 2.92 (m, Ш), 1.95 (dd, J=12.5, 7.0 Гц, Ш), 1.72 (dd, J=12.4, 6.3 Гц, Ш)
320
N-N .
Л/-[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1-[(3-метилокситан-3 -ил)метил] -1 Н-инд азол-3-карбоксамид
500.2
Е: 1.77 F: 1.76
ХНЯМР (500 МГц, DMSO-de) d 12.89 (br. s., Ш), 10.55 (br. s., 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 4H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 1.20 (s, 3H)
Пример 321: 1 -((1 -(4-Гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-Л/-(3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
К дегазированному раствору Примера 307 (24 мг, 0.038 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 10% Pd/C (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (баллонный). Смесь фильтровали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 321 (20 мг, 0.034 ммоль, выход 88%). MS(ESI) m/z: 565.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 8.48 - 8.43 (m, Ш), 8.33 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.91 - 7.86 (т, 2Н), 7.85 - 7.82 (т, Ш), 7.80 (dd, 7=8.3, 1.9 Гц, Ш), 7.73 (d, 7=8.6 Гц, Ш), 7.58 - 7.51 (т, Ш), 7.45 - 7.40 (т, Ш), 7.39 - 7.32 (т, 2Н), 4.60 - 4.52 (т, 2Н), 3.66 - 3.56 (т, 2Н), 3.41 (d, 7=13.0 Гц, Ш), 3.18 - 3.07 (т, Ш), 3.05 - 2.89 (т, 2Н), 2.48 (ddt, 7=11.2, 7.5, 3.9 Гц, Ш), 2.22 - 2.14 (т, ЗН), 2.03 - 1.75 (т, 4Н), 1.74-1.51 (т, 4Н); ВЭЖХ RT = 5.67 мин (Метод А), 6.19 мин (Метод В).
Пример 322: 1 -((1 -(4-Гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
Промежуточное соединение 3 (23.7 мг, 0.051 ммоль) связывали с Промежуточным
соединением 21 (20 мг, 0.051 ммоль) в соответствии со спопобом, описанным для Примера 45, с получением после препаративной ВЭЖХ продукта амида (21 мг, выход 67%). MS(ESI) m/z: 613.2 (М+Н)+. Остаток (21 мг) растворяли в THF (2 мл). К этой смеси добавляли 10% Pd/C (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Ш (баллонный) в течение
16 ч. Смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 322 (15 мг, выход 79%). MS(ESI) m/z: 551.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 8.46 - 8.42 (m, Ш), 8.32 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 8.01 - 7.95 (т, 2Н), 7.92 - 7.83 (т, ЗН), 7.74 - 7.69 (т, Ш), 7.66 - 7.61 (т, 2Н), 7.52 (td, 7=7.7, 0.9 Гц, Ш), 7.37 - 7.31 (т, Ш), 4.54 (dd, 7=6.7, 3.2 Гц, 2Н), 3.63 - 3.55 (т, 2Н), 3.41 (d, 7=13.0 Гц, Ш), 3.18 - 3.05 (т, 2Н), 3.05 - 2.87 (т, 2Н), 2.55 - 2.37 (т, Ш), 1.93 (d, 7=14.7 Гц, 2Н), 1.89 - 1.76 (т, 2Н), 1.75 -1.53 (т, ЗН); ВЭЖХ RT = 5.53 мин (Метод А), 6.33 мин (Метод В).
Пример 323: jV-(4-(6-MeTOKCH-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)-3 -
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания Промежуточного соединения 73 (10 мг, 0.039 ммоль) и Промежуточного соединения 97
(14.9 мг, 0.039 ммоль) получали 2.7 мг (15%) Примера 323. MS(ESI) m/z: 426.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11.19 (d, 7=5.8 Гц, Ш), 8.55 (s, Ш), 8.21 (d, 7=8.8 Гц, Ш), 7.89 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 7.57 (s, Ш), 7.51 (d, 7=8.0 Гц, 2Н), 7.21 (d, 7=7.2 Гц, Ш), 7.12 (t, 7=7.0 Гц, ЗН), 6.96 (d, 7=5.8 Гц, Ш), 6.91 - 6.85 (m, Ш), 6.39 (s, Ш), 4.15 (t, 7=8.7 Гц, 2Н), 3.70 (s, ЗН), 3.19 (t, 7=8.5 Гц, 2Н), 2.06 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.78 мин (Метод F).
Пример 324: N-(3 -Метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)инд олин-1 -
карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (20 мг, 0.11 ммоль) и Промежуточного соединения 97 (46 мг, 0.12 ммоль) получали 4.4 мг (10%) Примера 324. MS(ESI) m/z: 397.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.76 (s, Ш), 8.63 (s, Ш), 8.37 - 8.28 (m, Ш), 7.93 - 7.83 (m, ЗН), 7.61 (s, Ш), 7.57 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 7.33 - 7.27 (m, Ш), 7.21 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.24 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.14 (t, J=7.7 Гц, Ш), 6.92 (t, J=7.3 Гц, Ш), 4.17 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 3.20 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 2.07 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.73 мин (Метод Е), 1.73 мин (Метод F).
Пример 326: 1 -(Азетидин-3-илметил)-Л/-(3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид, TFA
Пример 326А: трет-Ъутия 3-((3-((3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1 Н-индазол-1 -ил)метил)азетидин-1 -карбоксилат
К раствору Промежуточного соединения 94 (55 мг, 0.12 ммоль), Промежуточного
соединения 33 (38 мг, 0.12 ммоль) и HATU (45.8 мг, 0.12 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.1 мл, 0.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 326А (45 мг, выход 70%). MS(ESI) m/z: 565.3 (М+Н)+.
Пример 326:
Пример 326А (30 мг, 0.053 ммоль) перемешивали с TFA (0.5 мл) в DCM (1 мл) в течение 10 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 326 (30 мг, выход 97%). MS(ESI) m/z: 465.0 (М+Н)+; ТТ ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 8.53 - 8.42 (m, Ш), 8.35 (dt, J=8.2, 1.0 Гц, Ш), 7.94 - 7.86 (т, 2Н), 7.85
- 7.82 (т, Ш), 7.80 (dd, J=8.4, 1.8 Гц, Ш), 7.74 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.45 - 7.39 (т, Ш), 7.39 - 7.33 (т, 2Н), 4.82 - 4.79 (т, 2Н), 4.27 - 4.12 (т, 4Н), 3.76
- 3.61 (т, Ш), 2.19 (s, ЗН); ВЭЖХЯТ = 5.38 мин (Метод А), 5.98 мин (Метод В).
Пример 327: 1 -(Азетидин-3 -илметил)-Л/-[3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид, TF А
Пример 316 (24 мг, 0.041 ммоль) перемешивали с TFA (0.5 мл) и DCM (2мл) в течение 10 мин, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 327 (20 мг, выход 81%). MS(ESI) m/z: 485.1 (М+Н)+; ТТ ЯМР (400
МГц, Метанол-с!^ 5 8.49 - 8.40 (m, Ш), 8.39 - 8.31 (m, Ш), 8.24 - 8.17 (m, Ш), 7.96 - 7.85 (m, ЗН), 7.74 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.61 - 7.48 (m, 2Н), 7.46 - 7.35 (m, 2Н), 4.83 - 4.81 (m, 2Н), 4.31 - 4.10 (m, 4Н), 3.67 (t, J=7.8 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 5.83 мин (Метод А), 6.83 мин (Метод В).
Пример 328: 2-(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]карбамоил}-1 Н-инд азол-
1-ил)уксусная кислота
К 4-хлорфталазин-1 (2Н)-ону (40.8 мг, 0.226 ммоль), Промежуточному соединению 98 (82 мг, 0.188 ммоль) и калиевой соли фосфорной кислоты (100 мг, 0.47 ммоль) добавляли диоксан (5 мл) и воду (0.56 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и продували Аг (5х)). Добавляли Pd(PPri3)4 (10.9 мг, 9.42 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 25 мин. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 328
(20 мг, выход 24%). MS(ESI) m/z: 440.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.60 (s, Ш), 8.40 - 8.32 (m, Ш), 8.28 (d, J=8.1 Гц, Ш), 8.15 - 8.06 (m, J=8.6 Гц, 2Н), 7.97 - 7.87 (m, 2Н), 7.82 (d, J=8.6 Гц, Ш), 7.79 - 7.74 (m, Ш), 7.63 - 7.56 (m, J=8.6 Гц, 2Н), 7.53 (td, J=7.7, 1.1 Гц, Ш), 7.36 (t, J=7.6 Гц, Ш), 5.46 (s, 2Н); ВЭЖХ RT = 7.28 мин (Метод А), 6.64 мин (Метод В).
Пример 329: 1 -((1 -Ацетилазетидин-3 -ил)метил)-/У-(3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
Пример 327 (10 мг, 0.021 ммоль) смешивали с уксусным ангидридом (3.2 мг, 0.031 ммоль) и TEA (4.17 мг, 0.041 ммоль) в СШСЬ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 329 (9.6 мг, выход 87%). MS(ESI) m/z: 527.2 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.89 (s, Ш), 10.62 (br. s., Ш), 8.38 -8.31 (m, 2Н), 8.26 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.04 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.98 - 7.92 (m, Ш), 7.92 - 7.85 (m, 2Н), 7.60 - 7.50 (m, 2Н), 7.37 (t, J=7.2 Гц, Ш), 7.35 - 7.28 (m, Ш), 7.20 (s, Ш), 7.10 (s, Ш), 7.00 (s, Ш), 4.83 (br. s., 2H), 4.21 (t, J=8.3 Гц, Ш), 4.05 (br. s., 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 2H), 2.55 (br. s., 2H), 1.74 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод E), 1.55 мин (Метод F).
Пример 330: N-(3-Метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((1 -метилазетидин-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
К раствору Примера 326 (10 мг, 0.017 ммоль) в СШСЬ (1 мл) добавляли TEA (1.7 мг, 0.017 ммоль) с последующим добавлением формальдегида (2.8 мг, 0.035 ммоль), уксусной кислоты (5.2 мг, 0.086 ммоль) и Na(OAc)3BH (7.3 мг, 0.035 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 330 (3.8 мг, выход 46%). MS(ESI) m/z: 479.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.79 (s, Ш), 10.30 (s, Ш), 8.34 (d, J=4.7 Гц, Ш), 8.25 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.92 - 7.77 (m, 4H), 7.52 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.39 - 7.21 (m, ЗН),
4.76 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.14 (br. s., 4H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.25 (br. s., 3H), 2.10 (s, 3H); ВЭЖХ RT = 1.35 мин (Метод E), 1.35 мин (Метод F).
Пример 331: 3-(3-((4-(4-Оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамоил)-1 Н-индазол-1 -
ил)пропановая кислота Пример 332: Метил 3-(3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1Н-
индазол-1 -ил)пропаноат
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (40.7 мг, 0.225 ммоль) и Промежуточного соединения 99 (92 мг, 0.205 ммоль) получали Пример 331 (8 мг, выход 8.5%) и Пример 332 (42 мг, выход 43%). Пример 331: MS(ESI) m/z: 454.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 12.45 (br. s., Ш), 10.45 (s, Ш), 8.41 - 8.31 (m, Ш), 8.24 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.13 - 8.05 (m, 2Н), 8.00 - 7.83 (m, ЗН), 7.82 - 7.73 (m, Ш), 7.65 - 7.57 (m, 2Н), 7.52 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.39 - 7.29 (m, Ш), 4.77 (t, J=6J Гц, 2H), 3.04 (t, J=6.9 Гц, 2H)); ВЭЖХ RT = 7.51 мин (Метод А), 6.78 мин (Метод В).
Пример 332: MS(ESI) m/z: 468.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.45 (s, Ш), 8.42 - 8.28 (m, Ш), 8.26 - 8.20 (m, Ш), 8.12 - 8.03 (m, 2Н), 7.97 - 7.83 (m, ЗН),
7.83 - 7.73 (m, Ш), 7.67 - 7.59 (m, 2Н), 7.53 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.0 Гц, Ш), 7.41 - 7.28 (m, Ш), 4.81 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 3.58 (s, ЗН), 3.13 (t, J=6.7 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 8.90 мин (Метод А),
7.84 мин (Метод В).
Пример 333: 1 -(3-Гидрокси-3-метилбутил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 76, реакцией сочетания 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (22.6 мг, 0.113 ммоль) и Промежуточного соединения 100 (51 мг, 0.125 ммоль) получали Пример 333 (5.2 мг, выход 9.7%). MS(ESI) m/z: 468.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.82 (s, Ш), 10.48 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.26 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.97 - 7.90 (m, 2Н), 7.81 - 7.74 (m, 2Н), 7.60 (s, Ш), 7.57 - 7.48 (m, Ш), 7.34 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.69 - 4.63 (m, 2Н), 4.57 (br. s., Ш), 2.55 (t, J=5.0 Гц, Ш), 2.09 - 2.00 (m, 2Н), 1.21 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.68 мин (Метод F).
Пример 334: 1-(2-((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-2-оксоэтил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
К Примеру 328 (8 мг, 0.018 ммоль), 1-амино-2-метилпропан-2-олу (3.3 мг, 0.036 ммоль) и НАШ (7.6 мг, 0.020 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.016 мл, 0.091 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 334 (6 мг, выход 64%). MS(ESI) m/z: 511.3 (М+Н)+; ТТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.55 (s, Ш), 8.39 - 8.34 (m, Ш), 8.27 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.18 (t, J=6.1 Гц, Ш), 8.12 - 8.03 (m, 2Н), 7.98 - 7.86 (m, 2Н), 7.83 - 7.76 (m, Ш), 7.73 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.63 - 7.56 (m, 2Н), 7.51 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.42 -7.32 (m, Ш), 5.36 (s, 2Н), 3.10 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 1.10 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.42 мин (Метод Е), 1.41 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 334, реакцией сочетания Примера 328 (8 мг, 0.018 ммоль) и 1-(аминометил)циклобутанола (3.7 мг, 0.036 ммоль) получали Пример 335 (2.7 мг, выход 26%). MS(ESI) m/z: 523.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.81 (s, Ш), 10.57 (s, Ш), 8.41 - 8.32 (m, Ш), 8.29 - 8.21 (m, 2Н), 8.14 - 8.06 (m, 2Н), 7.98 - 7.86 (m, ЗН), 7.78 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, Ш), 7.75 - 7.71 (m, Ш), 7.63 - 7.55 (m, 2Н), 7.53 -7.47 (m, Ш), 7.40 - 7.31 (m, Ш), 5.36 (s, 2Н), 3.90 (s, Ш), 3.26 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 2.00 - 1.86 (m, 4Н), 1.70 - 1.55 (m, Ш), 1.42 (dt, J=11.2, 9.0 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.47 мин (Метод Е), 1.46 мин (Метод F).
Пример 336: 1-(3-((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-3-оксопропил)-/У-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 334, реакцией сочетания Примера 331 (9 мг, 0.02 ммоль) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (3.5 мг, 0.040 ммоль) получали Пример 336 (7.4 мг, выход 65%). MS(ESI) m/z: 525.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.44 (s, Ш), 8.35 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, Ш), 8.23 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.12 - 8.05 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.98 - 7.84 (m, ЗН), 7.82 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.78 (dd, J=7.8, 1.0 Гц, Ш), 7.63 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.53 - 7.47 (m, Ш), 7.33 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.79 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 2.98 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 2.93 - 2.86 (m, 2Н), 0.92 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.46 мин (Метод Е), 1.46 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 334, реакцией сочетания Примера 331 (9 мг, 0.02 ммоль) и морфолина (3.5 мг, 0.040 ммоль) получали Пример 337 (7.3 мг, выход 70%). MS(ESI) m/z: 523.2 (М+Н)+; 1Н ЯМР 12.82 (s, Ш), 10.46 (s, Ш), 8.40 - 8.30 (m, Ш), 8.24 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.13 - 8.05 (т, 2Н), 7.98 - 7.83 (т, ЗН), 7.81 - 7.73 (т, Ш), 7.62 - 7.58 (т, 2Н), 7.51 (ddd, J=8.3, 7.1, 0.8 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.80 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 3.52 -3.37 (т, 8Н), 3.09 (t, J=6.9 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод Е), 1.51 мин (Метод F).
Пример 338: 1 -(Азетидин-3-илметил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 326, реакцией сочетания Промежуточного соединения 3 и Промежуточного соединения 33 с последующим снятием защиты TFA получали Пример 338. MS(ESI) m/z: 451.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.83 (s, Ш), 10.40 (s, Ш), 8.68 (br. s., Ш), 8.52 (br. s., Ш), 8.40 - 8.34 (m, Ш), 8.29 - 8.23 (m, Ш), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.97 - 7.85 (m, ЗН), 7.80 - 7.72 (m, Ш), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.41 - 7.35 (m, Ш), 4.81 (d, J=6.9 Гц, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H); ВЭЖХ RT = 5.09 мин (Метод А), 5.73 мин (Метод В).
Пример 339: 1 -((1 -Ацетилазетидин-3 -ил)метил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 338 (9 мг, 0.016 ммоль) с уксусным ангидридом получали Пример 339 (5.0 мг, выход 63%). MS(ESI) m/z: 493.3 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.85 (s, Ш), 10.46 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.11 - 8.06 (m, J=8.3 Гц, 2Н), 7.97 - 7.90 (m, ЗН), 7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.64 - 7.58 (m, J=8.5 Гц, 2Н), 7.54 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.36 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.83 (dd, J=6.9, 4.7 Гц, 2Н), 4.21 (t, J=8.4 Гц, Ш), 4.05 (dd, J=8.1, 5.6 Гц, Ш), 3.97 - 3.89 (m, 2Н), 3.79 (dd, J=9.4, 5.5 Гц, Ш), 3.30 - 3.19 (m, Ш), 1.74 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.48 мин (Метод Е), 1.47 мин (Метод F).
Пример 340: 1 -((1 -Метилазетидин-3 -ил)метил)-/У-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 330, восстановительным аминированием Примера 339 (12 мг, 0.021 ммоль) получали Пример 340 (9.1 мг, выход 90%). MS(ESI) m/z: 465.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.86 (s, Ш), 10.41 (d, J=13.5 Гц, Ш), 9.82 (br. s., Ш), 8.36 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.30 - 8.24 (m, Ш), 8.11 - 8.03 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.98 - 7.87 (m, ЗН), 7.77 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.65 - 7.60 (m, J=8.3 Гц, 2H), 7.57 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.38 (t, J=7.4 Гц, Ш), 4.84 (t, J=7.3 Гц, 2H), 4.31 (d, J=5.5 Гц, Ш), 4.27 - 4.14 (m, Ш), 4.03
(d, J=6.9 Гц, 2H), 2.85 (dd, J=16.4, 4.5 Гц, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.33 мин (Метод Е), 1.36 мин (Метод F).
Пример 341: Метил 3-((3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1Н-
индазол-1 -ил)метил)азетидин-1 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 338 (8 мг, 0.014 ммоль) метилхлорформиатом получали Пример 341 (5.1 мг, выход 67%). MS(ESI) m/z: 509.3 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.85 (s, Ш), 10.46 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.7 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.12 - 8.04 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.97 - 7.88 (m, ЗН), 7.78 (d, J=l.l Гц, Ш), 7.63 - 7.59 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.53 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.35 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.82 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 4.01 (br. s., 2Н), 3.93 - 3.84 (m, 2Н), 3.54 (s, ЗН), 3.27 - 3.14 (m, Ш); ВЭЖХ RT = 1.74 мин (Метод Е), 1.74 мин (Метод F).
Пример 342: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(пиперидин-4-илметил)-
1 Н-индазол-3-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 3 (95 мг, 0.20 ммоль) и Промежуточного соединения 101
(88 мг, 0.245 ммоль) после снятия защиты TFA получали Пример 342 (78 мг, выход 79%). MS(ESI) m/z: 479.4 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 10.49 (s, Ш), 8.48 (d, J=9.9 Гц, Ш), 8.38 - 8.34 (m, Ш), 8.27 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.15 (d, J=11.3 Гц, Ш), 8.11 -8.07 (m, 2Н), 7.94 - 7.88 (m, ЗН), 7.79 - 7.74 (m, Ш), 7.64 - 7.59 (m, 2Н), 7.54 (ddd, J=8.4,
7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.39 - 7.33 (m, Ш), 4.55 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 3.27 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 2.93 -2.80 (m, 2Н), 2.39 - 2.27 (m, Ш), 1.71 (d, J=13.8 Гц, 2Н), 1.54 - 1.39 (m, 2Н); ВЭЖХ RT = 8.74 мин (Метод А), 9.34 мин (Метод В).
Пример 343: 1 -((1 - Ацетилпиперид HH-4-mi)Memji)-./V-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (12 мг, 0.020 ммоль) уксусным ангидридом получали Пример 343 (8.9 мг, выход 84%). MS(ESI) m/z: 521.3 (М+Н)+; ХНЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.85 (s, Ш), 10.52 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.14 - 8.04 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.98 - 7.87 (m, ЗН), 7.78 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.62 - 7.58 (m, J=l.1 Гц, 2Н), 7.52 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.34 (t, J=l.2 Гц, Ш), 4.49 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 4.37 (d, J=12.4 Гц, Ш), 3.80 (d, J=13.5 Гц, Ш), 2.96 (t, J=12.9 Гц, Ш), 2.30 (br. s., Ш), 1.97 (s, ЗН), 1.50 (t, J=15.5 Гц, 2H), 1.37 - 1.25 (m, Ш), 1.18 (d, J=12.1 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.61 мин (Метод F).
Пример 344: Метил 4-((3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)карбамоил)-1Н-инд азол-1 -ил)метил)пиперид ин-1 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) метилхлорформиатом получали Пример 344 (4.7 мг, выход 52%). MS(ESI) m/z: 537.3 (М+Н)+; ^ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.85 (s, Ш), 10.51 (s, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.25 (d, J=8.0 Гц, Ш), 8.12 - 8.05 (m, J=8.0 Гц, 2Н), 7.95 - 7.87 (m, ЗН),
7.78 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.63 - 7.57 (m, J=l.1 Гц, 2H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.3 Гц, Ш), 4.48 (d, J=6.9 Гц, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.57 (s, 3H), 2.73 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 2H), 1.32-1.19 (m, 2H); ВЭЖХ RT = 1.83 мин (Метод E), 1.83 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 102 (16 мг, 0.042 ммоль) и Промежуточного соединения
15 (9.8 мг, 0.042 ммоль) получали Пример 345 (14.8 мг, выход 73%). MS(ESI) m/z: 484.3 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.75 (br. s., Ш), 10.37 (br. s., Ш), 8.35 - 8.28 (m, Ш), 8.24 (d, J=7.2 Гц, Ш), 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.70 (d, J=7.2 Гц, Ш), 7.48 (br. s., 1H), 7.40 -7.28 (m, 3H), 4.79 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 3H), 1.20 (br. s., 6H); ВЭЖХ RT = 1.65 мин (Метод E), 1.66 мин (Метод F).
Пример 346: N-(3-Этокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-
метилпропил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 103 (14 мг, 0.050 ммоль) и Промежуточного соединения
15 (11.7 мг, 0.050 ммоль) получали Пример 346 (22.9 мг, выход 92%). MS(ESI) m/z: 498.3 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.74 (br. s., Ш), 10.35 (br. s., Ш), 8.33 - 8.27 (m, Ш), 8.24 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.92 - 7.81 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.0 Гц, Ш), 7.48 (br. s., 1H), 7.42 -
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 103 (11 мг, 0.039 ммоль) и Промежуточного соединения
24 (9.6 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 347 (17.6 мг, выход 87%). MS(ESI) m/z: 510.4 (М+Н)+; ТТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.74 (s, Ш), 10.40 (s, Ш), 8.34 - 8.24 (m, 2Н), 7.90 (s, Ш), 7.86 - 7.82 (m, ЗН), 7.71 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, Ш), 7.53 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.1 Гц, Ш), 7.43 - 7.29 (m, ЗН), 4.58 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 4.14 - 4.00 (m, 2Н), 3.87 - 3.81 (m, Ш), 3.72 - 3.64 (m, 2Н), 3.58 (dd, J=8.8, 5.5 Гц, Ш), 2.96 (s, Ш), 1.94 (s, Ш), 1.72 (d, J=7.4 Гц, Ш), 1.06 (t, J=7.0 Гц, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.81 мин (Метод F).
Пример 348: iV-(3-Метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 102 (15 мг, 0.039 ммоль) и Промежуточного соединения
24 (9.7 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 348 (19.1 мг, выход 97%). MS(ESI) m/z: 496.3 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.79 (br. s., Ш), 10.48 (br. s., Ш), 8.28 (br. s., 2H), 7.90 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.73 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.8 Гц, ЗН), 4.58 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.68 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 1H), 2.96
(br. s., 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H); ВЭЖХ RT = 1.71 мин (Метод E), 1.71 мин (Метод F).
Пример 349: Пропан-2-ил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-1 Н-индазол-1 -ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) изопропилхлорформиатом получали Пример 349 (8 мг, выход 84%). MS(ESI) m/z: 565.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.47 (s, Ш), 8.35 (dd, 7=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.25 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 8.13 - 8.06 (т, 7=8.8 Гц, 2Н), 7.97 - 7.85 (т, ЗН), 7.81 - 7.73 (т, Ш), 7.63 - 7.58 (т, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.55 - 7.48 (т, Ш), 7.34 (t, 7=7.4 Гц, Ш), 4.75 (quin, 7=6.2 Гц, Ш), 4.48 (d, 7=7.2 Гц, 2Н), 4.07 - 3.93 (т, 2Н), 2.82 - 2.66 (т, 2Н), 2.25 (ddd, 7=11.1, 7.4, 3.7 Гц, Ш), 1.48 (d, 7=11.0 Гц, 2Н), 1.30 - 1.22 (т, 2Н), 1.20 - 1.10 (т, 6Н); ВЭЖХ RT = 2.04 мин (Метод Е), 2.04 мин (Метод F).
Пример 350: 2-Фторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]карбамоил}-
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) 2-фторэтилхлорформиатом получали Пример 350 (8.5 мг, выход 86%). MS(ESI) m/z: 569.2 (М+Н)+; ТТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (br. s., Ш), 10.48 (s, Ш), 8.35 (dd, 7=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.26 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 8.12 - 8.05 (т, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.96 - 7.84 (т, ЗН), 7.77 (d, 7=7.7 Гц, Ш), 7.65 - 7.56 (т, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.55 - 7.48 (т, Ш), 7.34 (t,
7=7.6 Гц, Ш), 4.66 - 4.61 (m, Ш), 4.55 - 4.51 (m, Ш), 4.49 (d, J=l.2 Гц, 2H), 4.27 - 4.23 (m, Ш), 4.23 - 4.15 (m, Ш), 3.99 (d, 7=13.2 Гц, 2H), 2.77 (br. s., Ш), 2.73 (s, Ш), 2.27 (ddd, 7=11.1, 7.4, 3.7 Гц, Ш), 1.51 (d, 7=11.0 Гц, 2Н), 1.27 (qd, 7=12.4, 4.1 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.93 мин (Метод Е), 1.95 мин (Метод F).
Пример 351: 2,2,2-Трифторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] карбамоил } -1 Н-индазол-1 -ил)метил]пиперид ин-1 -карбоксилат
В соответствии со способом получения Примера 329, ацилированием Примера 342 (10 мг, 0.017 ммоль) 2,2,2-трифторэтилхлорформиатом получали Пример 351 (6.6 мг, выход 62%). MS(ESI) m/z: 605.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (br. s., Ш), 10.47 (s, Ш), 8.35 (dd, 7=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.26 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 8.13 - 8.06 (т, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.98 - 7.85 (т, ЗН), 7.81 - 7.72 (т, Ш), 7.64 - 7.56 (т, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.56 - 7.48 (т, Ш), 7.34 (t, 7=7.6 Гц, Ш), 4.68 (q, 7=9.1 Гц, 2Н), 4.50 (d, 7=7.2 Гц, 2Н), 3.97 (br. s., 2Н), 2.95 - 2.80 (т, 2Н), 2.29 (ddt, 7=11.2, 7.5, 3.9 Гц, Ш), 1.65 - 1.47 (т, 2Н), 1.28 (qd, 7=12.3, 4.3 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 2.02 мин (Метод Е), 2.02 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 104 (15 мг, 0.056 ммоль) и Промежуточного соединения
24 (13.8 мг, 0.056 ммоль) получали Пример 352 (19.4 мг, выход 68%). MS(ESI) m/z: 496.3
(М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.84 (s, Ш), 9.58 (s, Ш), 8.55 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 8.35 (dd, J=7.8, 1.5 Гц, Ш), 8.27 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.95 - 7.88 (m, ЗН), 7.86 - 7.80 (m, Ш), 7.59 - 7.51 (m, Ш), 7.38 (t, J=7.4 Гц, Ш), 7.34 (d, J=\.7 Гц, Ш), 7.25 (dd, J=8.1, 1.8 Гц, Ш), 4.65 - 4.52 (m, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 3.89 - 3.84 (m, Ш), 3.75 (dd, J=8.5, 6.9 Гц, Ш), 3.72 - 3.66 (m, Ш), 3.59 (dd, J=8.5, 5.8 Гц, Ш), 2.99 - 2.86 (m, Ш), 2.05 - 1.92 (m, Ш), 1.72 (dd, J=\2.9, 6.6 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.82 мин (Метод Е), 1.82 мин (Метод F).
Пример 353: 1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Л/-(2-гидрокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 105 (8 мг, 0.032 ммоль) и Промежуточного соединения 15
(7.4 мг, 0.032 ммоль) получали Пример 353 (0.9 мг, выход 6%). MS(ESI) m/z: 470.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.80 (s, Ш), 9.59 (s, Ш), 8.53 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.35 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.26 (d, J=8.3 Гц, Ш), 7.98 - 7.80 (m, 4Н), 7.49 (t, J=7.7 Гц, Ш), 7.34 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.22 - 7.16 (m, Ш), 7.11 (dd, J=8.3, 1.4 Гц, Ш), 4.76 (s, Ш), 4.56 - 4.43 (m, 2Н), 1.28 - 1.15 (m, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.60 мин (Метод Е), 1.56 мин (Метод F).
Пример 354: /У-(2-Гидрокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 105 (16 мг, 0.063 ммоль) и Промежуточного соединения
24 (15.6 мг, 0.063 ммоль) получали Пример 354 (4 мг, выход 13%). MS(ESI) m/z: 482.4 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.80 (s, Ш), 10.63 (s, Ш), 9.59 (s, Ш), 8.51 (d, J=8.4 Гц, Ш), 8.37 - 8.32 (m, Ш), 8.31 - 8.26 (m, Ш), 7.96 - 7.87 (m, ЗН), 7.86 - 7.80 (m, Ш), 7.54 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.44 - 7.33 (m, Ш), 7.17 (d, J=1.8 Гц, Ш), 7.12 (dd, J=8.3, 1.9 Гц, Ш), 4.67 - 4.54 (m, 2Н), 3.95 - 3.82 (m, Ш), 3.75 (dd, J=8.6, 7.0 Гц, Ш), 3.70 - 3.63 (m, Ш), 3.63 - 3.50 (m, Ш), 2.96 - 2.82 (m, Ш), 2.06 - 1.91 (m, Ш), 1.72 (dt, J=13.5, 6.6 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 9.20 мин (Метод А), 8.67 мин (Метод В).
Пример 355А: Метил 2-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)-5-(1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидо)бензоат
Пример 355: N-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
К смеси Промежуточного соединения 106 (34 мг, 0.12 ммоль), Промежуточного
соединения 24 (28 мг, 0.12 ммоль) и HATU (48.2 мг, 0.127 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIEA (0.100 мл, 0.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 355А (39 мг, выход 64%). MS(ESI) m/z:
524.4 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.71 (s, Ш), 8.70 (d, J=2.2 Гц, Ш), 8.39 -8.31 (m, Ш), 8.28 (td, J=5.5, 2.8 Гц, 2Н), 7.90 (d, J=8.5 Гц, Ш), 7.88 - 7.80 (m, 2Н), 7.61
7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, Ш), 7.32 - 7.25 (m, Ш), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 3.86 (td, 7=8.0, 5.6 Гц, Ш), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, Ш), 3.55 (s, ЗН), 3.06 - 2.92 (m, Ш), 2.03 - 1.87 (m, Ш), 1.78 - 1.67 (m, Ш).
Пример 355:
К раствору Примера 355А (13.2 мг, 0.025 ммоль) в THF (1 мл) добавляли борогидрид лития (2MB THF, 0.684 мл, 1.37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли МеОН и DMSO, и раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 355 (7.6 мг, выход 58%). MS(ESI) m/z: 496А (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.77 (s, Ш), 10.40 (s, Ш), 8.39 - 8.30 (m, Ш), 8.26 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 8.22 (d, 7=1.9 Гц, Ш), 7.93 (dd, 7=8.3, 2.2 Гц, Ш), 7.91 - 7.83 (m, ЗН), 7.55 - 7.49 (m, Ш), 7.39 - 7.28 (m, ЗН), 4.65 - 4.52 (m, 2Н), 4.35 (br. s., 2Н), 3.87 - 3.81 (m, Ш), 3.73 - 3.65 (m, 2Н), 3.59 (dd, 7=8.8, 5.5 Гц, Ш), 3.04 -2.93 (m, Ш), 2.04 - 1.89 (m, Ш), 1.80 - 1.68 (m, Ш); ВЭЖХЯТ= 1.55 мин (Метод Е), 1.55 мин (Метод F).
Пример 356: 1 -((1 -Метилпиперидин-4-ил)метил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
m/z: 493.2 (M+H)+; XH ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.47 (s, Ш), 8.42 - 8.32 (m, Ш), 8.25 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 8.13 - 8.05 (m, 7=8.5 Гц, 2Н), 7.99 - 7.84 (m, ЗН), 7.78 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 7.65 - 7.55 (m, 7=8.8 Гц, 2Н), 7.51 (t, 7=7.7 Гц, Ш), 7.34 (t, 7=7.4 Гц, Ш), 4.47 (d, 7=7.2 Гц, 2Н), 2.83 - 2.66 (m, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 2.05 - 1.96 (m, Ш), 1.81 (t, 7=11.1 Гц, 2Н), 1.52 - 1.30 (m, 4Н); ВЭЖХ RT = 1.30 мин (Метод Е), 1.28 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 104 (16 мг, 0.060 ммоль) и Промежуточного соединения
15 (14 мг, 0.060 ммоль) получали Пример 357 (6.1 мг, выход 20%). MS(ESI) m/z: 484.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 9.59 (s, Ш), 8.57 (d, 7=8.3 Гц, Ш), 8.35 (dd, 7=7.7, 1.4 Гц, Ш), 8.25 (d, 7=8.0 Гц, Ш), 7.98 - 7.78 (m, 4Н), 7.54 - 7.46 (т, Ш), 7.39 - 7.31 (т, 2Н), 7.25 (dd, 7=8.1, 1.8 Гц, Ш), 4.77 (s, Ш), 4.47 (s, 2Н), 3.99 (s, ЗН), 1.21 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.69 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
Пример 358: 7У-(2-Фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-
К раствору Промежуточного соединения 107 (15 мг, 0.041 ммоль), Промежуточного
соединения 15 (10.5 мг, 0.045 ммоль) и DIEA (0.035 мл, 0.20 ммоль) в DMF (1 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (17 мг, 0.045 ммоль). Смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляли МеОН (1 мл), затем фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 358 (6.0 мг, выход 30%). MS(ESI) m/z: 472.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.90 (s, Ш), 9.85 (s, Ш), 8.29-8.44 (m, Ш), 8.17-8.29 (m, 2Н), 7.89-7.99 (m, 2Н), 7.88 (d, J=8.80 Гц, Ш), 7.78 (d, J=7.43 Гц, Ш), 7.60 (dd, J=1.65, 11.28 Гц, Ш), 7.46-7.53 (m, 2Н), 7.33 (t, J=7.43 Гц, Ш), 4.48 (s, 2Н), 1.20 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 359:1 -(2-Гидроксиэтил)-/У-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 355, заменяя Промежуточное соединение 24 на Промежуточное соединение 35, получали Пример 359. MS(ESI) m/z: 456.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.80 (s, Ш), 10.45 (s, Ш), 8.36 - 8.30 (m, Ш), 8.27 - 8.19 (m, 2Н), 7.93 - 7.84 (m, ЗН), 7.81 (d, J=8.4 Гц, Ш), 7.49 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.38 - 7.28 (m, ЗН), 4.61 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 4.34 (br. s., 2Н), 3.94 (d, J=5.4 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.31 мин (Метод Е), 1.31 мин (Метод F).
Пример 360: 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Л/-(3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 355, заменяя Промежуточное соединение 24 на Промежуточное соединение 15, получали Пример 360. MS(ESI) m/z: 484.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.80 (s, Ш), 10.39 (s, Ш), 8.38 - 8.28 (m, Ш), 8.23 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 8.18 (s, Ш), 7.99 - 7.80 (m, 4Н), 7.48 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.38 - 7.20 (m, ЗН), 5.17 (t, 7=5.4 Гц, Ш), 4.84 (s, Ш), 4.48 (s, 2Н), 4.34 (br. s., 2Н), 3.89 (s, Ш), 1.19 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.39 мин (Метод Е), 1.40 мин (Метод F).
Пример 361: iV-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (12.5 мг, 0.047 ммоль) и Промежуточного соединения
15 (14 мг, 0.051 ммоль) получали Пример 361 (13.4 мг, выход 53%). MS(ESI) m/z: 484.3 (М+Н)+; ТТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.77 (s, Ш), 10.40 (s, Ш), 8.34 - 8.29 (m, Ш), 8.28 - 8.19 (m, 2Н), 7.97 - 7.80 (m, 4Н), 7.52 (td, 7=7.7, 1.1 Гц, Ш), 7.40 - 7.27 (т, ЗН), 5.11 (t, 7=5.4 Гц, Ш), 4.61 (t, 7=7.4 Гц, 2Н), 4.34 (br. s., 2Н), 3.85 - 3.79 (т, 2Н), 3.29 - 3.19 (т, ЗН), 1.96 - 1.85 (т, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.63 мин (Метод Е), 1.64 мин (Метод F).
Пример 362: iV-(3 -(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
HATU, /-Pr2NEt
DMF
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (13 мг, 0.049 ммоль) и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (7.9 мг, 0.049 ммоль) получали Пример 362 (4.1 мг, выход 20%). MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.78 (br. s., Ш), 10.16 (br. s., Ш), 8.90 - 8.77 (m, 2H), 8.43 - 8.24 (m, 2H), 8.04 (br. s., 1H), 7.96 - 7.81 (m, 3H), 7.55 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.33 (br. s., 2H); ВЭЖХ RT = 1.28 мин (Метод E), 1.16 мин (Метод F).
Пример 363: N-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -метил-
1 Н-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (8 мг, 0.030 ммоль) и 1-метил-1 Н-индазол-3 -карбоновой кислоты (5.3 мг, 0.030 ммоль) получали Пример 363 (7 мг, выход 55%). MS(ESI) m/z: 426.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.77 (s, Ш), 10.49 (s, Ш), 8.37 - 8.29 (m, Ш), 8.28 - 8.20 (m, 2Н), 7.92 - 7.83 (m, ЗН), 7.80 (d, 7=8.5 Гц, Ш), 7.53 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, Ш), 7.41 - 7.25 (m, ЗН), 5.10 (t, J=5.4 Гц, Ш), 4.34 (br. s., 2Н), 4.23 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.40 мин (Метод Е), 1.41 мин (Метод F).
Пример 364: N-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -
изопропил-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (8 мг, 0.030 ммоль) и 1-изопропил-Ш-индазол-З-карбоновой кислоты (6.1 мг, 0.030 ммоль) получали Пример 364 (6.9 мг, выход 51%). MS(ESI) m/z: 454.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.78 (s, Ш), 10.25 (s, Ш), 8.37 - 8.30 (m, Ш), 8.25 (d, 7=8.0 Гц, Ш), 8.19 (d, 7=1.9 Гц, Ш), 8.01 - 7.92 (m, Ш), 7.91 - 7.83 (т, ЗН), 7.50 (td, 7=7.7, 0.8 Гц, Ш), 7.38 - 7.28 (т, ЗН), 5.25 - 5.06 (т, 2Н), 4.35 (br. s., 2Н), 1.62 (d, 7=6.6 Гц, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.81 мин (Метод Е), 1.69 мин (Метод F).
Пример 365: iV-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (10 мг, 0.037 ммоль) и имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоновой кислоты (6.7 мг, 0.041 ммоль) получали Пример 365 (10.7 мг, выход 68%). MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9.51 (d, 7=7.0 Гц, Ш), 8.66 (s, Ш), 8.41 - 8.23 (m, Ш), 8.05 (s, Ш), 7.93 (s, Ш), 7.92 - 7.83 (т, ЗН), 7.78 (d, 7=8.9 Гц, Ш), 7.54 (t, 7=7.8 Гц, Ш), 7.32 (d, 7=7.9 Гц, 2Н), 7.21 (t, 7=6.7 Гц, Ш), 4.34 (br. s., 2Н), 3.11 (d, 7=7.3 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 0.95 мин (Метод Е), 1.14 мин (Метод F).
Пример 366:5-Фтор-/У-(3-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (10 мг, 0.037 ммоль) и Промежуточного соединения
49 (10.9 мг, 0.041 ммоль) получали Пример 366 (8.6 мг, выход 45%). MS(ESI) m/z: 514.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.43 (s, Ш), 8.32 (d, J=5.2 Гц, Ш), 8.15 (s, Ш), 7.99 - 7.77 (m, 6Н), 7.42 (t, J=9.0 Гц, Ш), 7.36 - 7.26 (m, 2Н), 4.54 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 4.33 (br. s., 2Н), 3.91 - 3.76 (m, Ш), 3.61 - 3.51 (m, Ш), 2.99 - 2.90 (m, Ш), 1.99 - 1.88 (m, Ш), 1.69 (dq, J=12.7, 6.6 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.52 мин (Метод Е), 1.48 мин (Метод F).
Пример 367: N-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (9.5 мг, 0.036 ммоль) и Промежуточного соединения
109 (9.6 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 367 (13.7 мг, выход 74%). MS(ESI) m/z: 496.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.46 (s, Ш), 8.41 - 8.30 (m, Ш), 8.29 - 8.18 (m, 2Н), 8.00 - 7.78 (m, 4Н), 7.50 (t, J=7.6 Гц, Ш), 7.38 - 7.26 (m, ЗН), 4.62 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 4.41 (quin, J=6.1 Гц, Ш), 4.34 (br. s., 2Н), 3.73 (q, 7=6.8 Гц, Ш), 3.68 - 3.56 (m, Ш), 3.44 -3.33 (m, Ш), 2.08 - 1.94 (m, Ш), 1.86 - 1.71 (m, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.54 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 368: б-Фтор-Л^З-(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 108 (9.5 мг, 0.036 ммоль) и Промежуточного соединения
50 (10.3 мг, 0.039 ммоль) получали Пример 368 (8.6 мг, выход 47%). MS(ESI) m/z: 514.2 (М+Н)+; (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.47 (s, Ш), 8.39 - 8.30 (m, Ш), 8.30 - 8.17 (m, 2Н), 7.96 -7.77 (m, 4Н), 7.39 - 7.31 (m, 2Н), 7.24 (t, J=8.9 Гц, Ш), 4.63 - 4.49 (m, 2Н), 4.34 (br. s., 2Н), 3.88 - 3.80 (m, Ш), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (dd, J=8.6, 5.6 Гц, 1H), 2.95 (dt, .7=13.7, 6.8 Гц, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H), 1.71 (dq, J=12.9, 6.6 Гц, 1H); ВЭЖХ RT = 1.55 мин (Метод E), 1.76 мин (Метод F).
Пример 369: 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Л/-(4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 110 (15 мг, 0.039 ммоль) и Промежуточного соединения
15 (11 мг, 0.047 ммоль) получали Пример 369 (0.9 мг, выход 6%). MS(ESI) m/z: 484.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.75 (s, Ш), 10.40 (s, Ш), 8.23 (d, J=8.3 Гц, Ш), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.86 (d, J=8.8 Гц, Ш), 7.76 - 7.69 (m, 2Н), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 2Н), 7.32 (t, J=7.6 Гц, Ш), 4.79 (s, Ш), 4.49 (s, 2Н), 3.97 (s, ЗН), 1.20 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 1.76 мин (Метод Е), 1.64 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 45, реакцией сочетания Промежуточного соединения 110 (15 мг, 0.039 ммоль) и Промежуточного соединения
15 (7.7 мг, 0.047 ммоль) получали Пример 370 (0.5 мг, выход 3%). MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.74 (s, Ш), 10.51 (s, Ш), 8.64 (d, J=6.6 Гц, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.49 (dd, J=9.l, 2.8 Гц, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.04 (t, J=6.7 Гц, 1H), 3.96 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.18 мин (Метод E), 1.37 мин (Метод F).
Пример 371: Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)спиро[индолин-3,4'-
пиперидин] -1 -карбоксамид
2-(4-Изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (50 мг, 0.204 ммоль) и трет-бутил спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-1 '-карбоксилат (58.8 мг, 0.204 ммоль) растворяли в THF (3 мл) и добавляли DIEA (0.053 мл, 0.31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. THF удаляли под пониженным давлением. К полученному остатку добавляли 4-хлорфталазин-1(2Н)-он (18.4 мг, 0.102 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (54.1 мг, 0.255 ммоль) с последующим добавлением диоксана (3 мл) и воды (0.333 мл). Смесь дегазировали (вакуумировали и
продували Аг (Зх)). Добавляли Рс1(РРпз)4 (11.8 мг, 10.2 мкмоль), затем смесь дегазировали (2х). Реакционную виалу герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Растворительудаляли под пониженным давлением, и остаток обрабатывали TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 371 (11.9 мг, выход 25%). MS(ESI) m/z: 452.3 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 8.90 (br. s., 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.4 Гц, ЗН), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.23 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.02 (br. s., 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.8 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.13 мин (Метод E), 1.09 мин (Метод F).
Пример 372: JV-(4-(4-OKCO-3 ,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(пиперид ин-4-ил)-1Н-
1,2,3-триазол-4-карбоксамид
К смеси Промежуточного соединения 12 (20 мг, 0.084 ммоль), \-{\-{трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (25 мг, 0.084 ммоль), НАШ (38.5 мг, 0.101 ммоль) в DMF (1.5 мл) добавляли DIEA (0.074 мл, 0.42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток перемешивали с TFA (0.5 мл) в DCM (1 мл) в течение 30 мин, затем концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 372 (9.6 мг, выход 27%). MS(ESI) m/z: 416.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.88 - 12.81 (m, Ш), 10.71 (s, Ш), 8.88 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.4 Гц, Ш), 8.02 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.95 - 7.85 (m, 2Н), 7.75 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.58 (d, .7=8.4 Гц, 2Н), 4.94 (br. s., Ш), 3.46 (d, J=12.1 Гц, Ш), 3.18 - 3.04 (m, 2Н), 2.38 (d, J=12.8 Гц, 2Н), 2.23 (d, J=10.8 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 0.78 мин (Метод Е), 0.75 мин (Метод F).
Пример 373: 1 -Циклогексил-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-
4-карбоксамид, TFA
Промежуточное соединение 111 (25 мг, 0.059 ммоль) суспендировали в сухом MeCN (1.5 мл), затем добавляли бромциклогексан (0.072 мл, 0.588 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (96 мг, 0.294 ммоль), и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть MeCN удаляли под пониженным давлением. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 17.6 мг (57%) Примера 373. MS(ESI) m/z: 414.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 10.01 (s, Ш), 8.40 (s, Ш), 8.36 - 8.30 (m, Ш), 8.05 (s, Ш), 7.93 - 7.84 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.27 - 4.14 (m, Ш), 2.10 -2.00 (m, 2Н), 1.82 (d, J=\3.4 Гц, 2H), 1.77 - 1.60 (m, ЗН), 1.41 (q, J=\2.9 Гц, 2H), 1.22 (q, J=13.0 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.61 мин (Метод Е), 1.62 мин (Метод F).
Пример 374: 1 -Циклопентил-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-
4-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на бромциклопентан, получали Пример 374. MS(ESI) m/z: 400.1 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.04 (s, Ш), 8.39 (s, Ш), 8.35 - 8.31 (m, Ш), 8.04 (s, Ш), 7.94 - 7.88 (m, 2Н), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.74 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.74 (quin, J=6.9 Гц, Ш), 2.17 - 2.05 (m, 2Н), 1.91 (dd, J=12.8, 7.0 Гц, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2Н), 1.71 - 1.60 (m, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.50 мин (Метод Е), 1.51 мин (Метод F).
Пример 375: 1-(Циклопропилметил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-
пиразол-4-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на (бромметил)циклопропан, получали Пример 375. MS(ESI) m/z: 386.2 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.08 (s, Ш), 8.40 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.0 Гц, Ш), 8.06 (s, Ш), 7.95 - 7.82 (m, 4Н), 7.74 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.02 (d, J=7.3 Гц, 2H), 1.32 - 1.22 (m, Ш), 0.59 - 0.52 (m, 2Н), 0.42 - 0.34 (m, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.36 мин (Метод Е), 1.36 мин (Метод F).
Пример 376: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-Ш-
пиразол-4-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат, получали Пример 376. MS(ESI) m/z: 386.2 (М+Н)+; 1ЯЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.23 (s, Ш), 8.50 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.3 Гц, Ш), 8.18 (s, Ш), 7.95 - 7.82 (m, 4Н), 7.74 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 2H), 5.20 (q, J=9.1 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.34 мин (Метод Е), 1.35 мин (Метод F).
Пример 377: 1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-
ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2-диметилоксиран, получали Пример 377. MS(ESI) m/z: 404.2 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.84 (s, Ш), 10.10 (s, Ш), 8.36 - 8.28 (m, 2Н), 8.05 (s, Ш), 7.95 - 7.84 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.91 (s, Ш), 4.07 (s, 2Н), 1.08 (s, 6Н); ВЭЖХ RT = 0.98 мин (Метод Е), 0.98 мин (Метод F).
Пример 378: JV-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2-(трифторметил)оксиран, получали Пример 378. MS(ESI) m/z: 440.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.11 (s, Ш), 8.44 (s, Ш), 8.36 - 8.30 (m, Ш), 8.14 (s, Ш), 7.99 - 7.84 (m, 5Н), 7.75 (d, .7=7.4 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 4.53 - 4.40 (m, 2Н), 4.39 - 4.27 (m, Ш); ВЭЖХ RT = 1.11 мин (Метод Е), 1.11 мин (Метод F).
Пример 379: 1 -(2-Гидрокси-З-метоксипропил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2-(метоксиметил)оксиран, получали Пример 379. MS(ESI) m/z: 420.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 10.07 (s, Ш), 8.38 - 8.29 (m, 2Н), 8.06 (s, Ш), 7.96 - 7.84 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7A Гц, Ш), 7.56 (d, .7=8.4 Гц, 2H), 4.23 (dd, J=13.8, 3.7 Гц, Ш), 4.13 - 4.04 (m, Ш), 3.98 (br. s., Ш), 3.31 - 3.25 (m, 5H); ВЭЖХ RT = 0.91 мин (Метод Е), 1.00 мин (Метод F).
Пример 380: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
CF3
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2-бис(трифторметил)оксиран, получали Пример 380. MS(ESI) m/z: 512.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.17 (s, Ш), 8.40 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.3 Гц, Ш), 8.11 (s, Ш), 7.97 - 7.81 (m, 4Н), 7.74 (d, J=l.6 Гц, Ш), 7.56 (d, J=7.9 Гц, 2H), 4.81 (s, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.48 мин (Метод Е), 1.50 мин (Метод F).
Пример 381:1 -(дареда-Бутил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-
4-карбоксамид
Промежуточное соединение 111 (25 мг, 0.059 ммоль) суспендировали в сухом MeCN (1.5 мл), затем добавляли 2-бром-2-метилпропан (0.066 мл, 0.59 ммоль) с последующим добавлением карбонат серебра (81 мг, 0.29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 15 мин в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть MeCN удаляли под пониженным давлением. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток разбавляли DMF (2 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 381 (2.6 мг, выход 11%). MS(ESI)
m/z: 388.2 (М+Н)+; ТТЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.03 (s, Ш), 8.46 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.9 Гц, Ш), 8.05 (s, Ш), 7.95 - 7.88 (m, 2Н), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.74 (d,
J=7.6 Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 2H), 1.55 (s, 9Н); ВЭЖХ RT = 1.42 мин (Метод Е), 1.44 мин (Метод F).
Пример 382: JV-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -пропил-1 Н-пиразол-4-
карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 1-бромпропан, получали Пример 382. MS(ESI) m/z: Ъ1М (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.09 (s, Ш), 8.32 (s, 2Н), 8.05 (s, Ш), 7.94 - 7.87 (m, 2Н), 7.85 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.73 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.54 (d, J=8.2 Гц, 2H), 4.10 (t, J=6.9 Гц, 2H), 1.79 (sxt, J=7.2 Гц, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Гц, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.30 мин (Метод Е), 1.32 мин (Метод F).
Пример 383: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2,2,3,3-тетрафторпропил)-
Ш-пиразол-4-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2,3,3-тетрафторпропил трифторметансульфонат, получали Пример 383. MS(ESI) m/z: 446.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.22 (s, Ш), 8.46 (s, Ш), 8.33 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.16 (s, Ш), 7.95 - 7.87 (m, 2Н), 7.85 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.73 (d, J=7.6
Гц, Ш), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 6.73 - 6.25 (m, Ш), 4.99 (t, J=15.0 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.40 мин (Метод Е), 1.40 мин (Метод F).
Пример 384: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 4-бромтетрагидро-2Н-пиран, получали Пример 384. MS(ESI) m/z: 416.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 10.01 (s, Ш), 8.46 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.10 (s, Ш), 7.98 - 7.85 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.57 (d, .7=8.2 Гц, 2H), 4.49 (t, .7=11.3 Гц, Ш), 3.98 (d, 7=10.1 Гц, 2Н), 3.49 (t, 7=11.4 Гц, Ш), 2.10 - 1.89 (m, 4Н); ВЭЖХ RT = 1.22 мин (Метод Е), 1.22 мин (Метод F).
Пример 385: 1-(Циклопропилметил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-
пиразол-4-карбоксамид, TFA
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на бромциклобутан, получали Пример 385. MS(ESI) m/z: 386.2 (М+Н)+; 1Я ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 10.02 (s, Ш), 8.46 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.3 Гц, Ш), 8.09 (s, Ш), 7.94 . 7.84 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.90 (quin, J=8.3 Гц, Ш), 2.49 - 2.37 (m, 4Н), 1.87 - 1.76 (m, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.39 мин (Метод Е), 1.39 мин (Метод F).
Пример 386:1 -(2,2-Дифторэтил)-/У-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат, получали Пример 386. MS(ESI) m/z: 396.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.14 (s, Ш), 8.46 (s, Ш), 8.34 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 8.16 (s, Ш), 7.97 - 7.85 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 6.42 (t, J=54.2 Гц, Ш), 4.73 (td, J=15.2, 3.2 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.17 мин (Метод Е), 1.17 мин (Метод F).
Пример 387:1 -(2-Гидроксипропил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 2-метилоксиран, получали Пример 387. MS(ESI) m/z: 396.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.06 (s, Ш), 8.37 - 8.31 (m, 2Н), 8.06 (s, Ш), 7.95 - 7.86 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7A Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.1 Гц, 2H), 5.06 (d, J=4.7 Гц, Ш), 4.15 - 4.08 (m, Ш), 4.07 - 3.95 (m, 2Н), 1.07 (d, 7=6.1 Гц, ЗН); ВЭЖХ RT = 0.99 мин (Метод Е), 0.99 мин (Метод F).
Промежуточное соединение 111 (20 мг, 0.047 ммоль), 1-хлор-4-иодобензол (34 мг, 0.141 ммоль), салицилальдоксим (6.5 мг, 0.047 ммоль) и карбонат цезия (46 мг, 0.14 ммоль) суспендировали в DMF (1.5 мл). Полученную суспензию дегазировали (Зх вакуум/Аг), затем добавляли оксид меди (I) (1.7 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали (2х вакуум/Аг) и перемешивали в условиях микроволнового излучения при 200°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть DMF выпаривали. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 388 (2.2 мг, выход 10%). MS(ESI) m/z: 442.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.82 (s, Ш), 10.22 (s, Ш), 9.13 (s, Ш), 8.37 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.02 - 7.84 (m, 6Н), 7.76 (d, J=l.6 Гц, Ш), 7.61 (dd, J=13.9, 8.4 Гц, 4H); ВЭЖХ RT = 1.77 мин (Метод Е), 1.76 мин (Метод F).
Пример 389: 1 -(Окситан-3-ил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-
пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 3-бромокситан, получали Пример 389. MS(ESI) m/z: 388.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.84 (s, Ш), 10.12 (s, Ш), 8.54 (s, Ш), 8.37 - 8.30 (m, Ш), 8.21 (s, Ш), 7.96 - 7.85 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 2H), 5.65 (quin, J=6.9 Гц, Ш), 5.00 - 4.93 (m, 2Н), 4.93 - 4.87 (m, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.03 мин (Метод Е), 0.94 мин (Метод F).
Пример 390: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(тетрагидрофуран-3-ил)-
1 Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 3-бромтетрагидрофуран, получали Пример 390. MS(ESI) m/z: 402.1 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.07 (s, Ш), 8.45 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.1 Гц, Ш), 8.09 (s, Ш), 7.97 - 7.85 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2H), 5.10 (br. s., Ш), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, Ш), 3.88 - 3.78 (m, Ш), 2.48 - 2.36 (m, Ш), 2.27 (d, J=3.7 Гц, Ш); ВЭЖХ RT = 1.10 мин (Метод Е), 1.02 мин (Метод F).
Пример 391: JV-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид,
TFA
Промежуточное соединение 111 (20 мг, 0.047 ммоль) обрабатывали TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 391 (11.6 мг, выход 53%). MS(ESI) m/z: 332.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 10.02 (s, Ш), 8.41 (br. s., Ш), 8.34 (d, .7=7.3 Гц, Ш), 8.10 (br. s., 1H), 7.96 - 7.84 (m, 4H), 7.76 (d, .7=7.6 Гц, 1H), 7.56 (d, .7=7.9 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.01 мин (Метод E), 1.01 мин (Метод F).
Пример 392: 1-(Бицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-
ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид Пример 393: l-((lS,2S,4R)-Бициклo[2.2.1]гeптaн-2-ил)-Л/-(4-(4-oкco-3,4-дигидpoфтaлaзин-
1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид
Промежуточное соединение 111 (20 мг, 0.047 ммоль) суспендировали в сухом MeCN (1.5 мл), затем добавляли (Ж,48)-7-бромбицикло[2.2.1]гептан (0.060 мл, 0.470 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (153 мг, 0.470 ммоль), и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение 30 мин (Зх). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и большую часть MeCN удаляли под пониженным давлением. Полученный остаток обрабатывали TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. TFA удаляли под пониженным давлением, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 392 (7.8 мг, выход 38%) и Примера 393 (2.5 мг, выход 13%). Пример 392: MS(ESI) m/z: 426.0 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 9.98 (s, Ш), 8.46 (s, Ш), 8.34 (d, .7=7.6 Гц, Ш), 8.04 (s, Ш), 7.98 - 7.87 (m, 4Н), 7.76 (d, .7=7.3 Гц, Ш), 7.56 (d, .7=8.2 Гц, 2Н), 4.38 - 4.29 (m, Ш), 2.47 (br. s., Ш), 2.39 (br. s., Ш), 2.05 (d, .7=13.4 Гц, Ш), 1.91 - 1.83 (m, Ш), 1.75 (d, .7=9.8 Гц, Ш), 1.65 - 1.46 (m, 2Н), 1.38 -1.30 (m, Ш), 1.21 (d, .7=9.2 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.52 мин (Метод F).
Пример 393: MS(ESI) m/z: 426.0 (M+H)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.81 (br. s., 1H), 9.99 (br. s., 1H), 8.51 - 8.40 (m, 1H), 8.34 (d, J=7.0 Гц, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=7.9 Гц, 4H), 7.76 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Гц, 2H), 4.73 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.08 (d, J=14.3 Гц, 1H), 1.90 (br. s., 1H), 1.78 (br. s., 1H), 1.65 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 4H); ВЭЖХ RT = 1.49 мин (Метод E), 1.49 мин (Метод F).
Пример 394:5-Метил-Л^З-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -фенил-
1 Н-пиразол-4-карбоксамид
Промежуточное соединение 94 (50 мг, 0.137 ммоль) растворяли в сухом DMF (2 мл), затем добавляли 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (55.4 мг, 0.274 ммоль) и DIEA (0.143 мл, 0.821 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (52 мг, 0.137 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (0.1 мл), очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 394 (18 мг, выход 29%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 436.0 (М+Н)+; ТТ ЯМР (400
МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.78 (s, Ш), 9.97 (s, Ш), 8.37 (s, Ш), 8.35 - 8.29 (m, Ш), 7.91 - 7.84 (m, 2Н), 7.79 (d, J=1.8 Гц, Ш), 7.74 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 8.43 мин (Метод A), 8.11 мин (Метод В).
Пример 395: 5-(дареда-Бутил)-1 -метил-Л/-(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -
ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 394, реакцией сочетания Промежуточного соединения 94 (40 мг, 0.109 ммоль) с 5-(дареда-бутил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой (31.9 мг, 0.175 ммоль) при 60°С в течение 2 дней получали Пример 395 (18.2 мг, выход 39%). MS(ESI) m/z: 416.1 (М+Н)+; *НЯМР 1Я-ЯМР: (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.77 (s, Ш), 10.00 (s, Ш), 8.35 - 8.29 (m, Ш), 7.91 - 7.83 (m, ЗН), 7.79 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, Ш), 7.31 - 7.24 (m, 2Н), 6.59 (s, Ш), 4.05 (s, ЗН), 2.07 (s, ЗН), 1.39 (s, 9Н); ВЭЖХ RT = 13.24 мин (Метод А), 11.79 мин (Метод В).
Пример 396: 1-(1,1-Диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-
1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид, TFА
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 3-бромтетрагидротиофен 1,1-диоксид, получали Пример 396. MS(ESI) m/z: 450.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.81 (s, Ш), 10.09 (s, Ш), 8.54 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.3 Гц, Ш), 8.19 (s, Ш), 7.98 - 7.84 (m, 4Н), 7.76 (d, J=7.6 Гц, Ш), 7.58 (d, J=7.9 Гц, 2H), 5.35 (t, J=7.3 Гц, Ш), 3.78 (dd, J=13.6, 8.4 Гц, Ш), 3.51 (dd, J=\3.9, 7.5 Гц, Ш), 3.49 - 3.38 (m, Ш), 2.73 - 2.65 (m, Ш), 2.64 - 2.55 (m, Ш); ВЭЖХ RT = 1.13 мин (Метод Е), 1.14 мин (Метод F).
Пример 397: JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(пирролидин-3-ил)-1Н-
пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на трет-бутил З-бромпирролидин-1-карбоксилат, получали Пример 397. MS(ESI) m/z: 401.3 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 10.09 (s, Ш), 8.45 (s, Ш), 8.34 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 8.09 (s, Ш), 7.95 - 7.83 (m, 5Н), 7.74 (d, J=7.4 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.96 (br. s., 1H), 3.29 (dd, J=12.1, 7.1 Гц, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H); ВЭЖХ RT = 0.85 мин (Метод E), 0.85 мин (Метод F).
Пример 398: JV-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3,3,3 -трифторпропил)-1Н-
пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 3-бром-1,1,1-трифторпропан, получали Пример 398. MS(ESI) m/z: 428.2 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.84 (s, Ш), 10.11 (s, Ш), 8.44 (s, Ш), 8.34 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 8.13 (s, Ш), 7.95 - 7.83 (m, 4Н), 7.75 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.56 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 4.46 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.98 - 2.89 (m, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.35 мин (Метод Е), 1.35 мин (Метод F).
Пример 399: JV-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3 -(пирролидин-1 -
ил)пропил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 373, заменяя бромциклогексан на 1-(3-бромпропил)пирролидин, НС1, получали Пример 399. MS(ESI) m/z: 443.3 (М+Н)+; Т1ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.02 (s, Ш), 8.39 (s, Ш), 8.34 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 8.08 (s, Ш), 7.97 - 7.85 (m, 4Н), 7.76 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.57 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 4.21 (t, 7=6.9 Гц, 2Н), 2.43 (br. s., 4Н), 2.37 (t, 7=7.1 Гц, 2Н), 1.97 (quin, 7=6.9 Гц, 2Н), 1.69 (br. s., 4Н); ВЭЖХ RT = 0.91 мин (Метод Е), 0.90 мин (Метод F).
Пример 400: 5-Метил-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -фенил- 1Н-1,2,3-
триазол-4-карбоксамид
К смеси Промежуточного соединения 12 (15 мг, 0.043 ммоль), Промежуточного
соединения 112 (9.5 мг, 0.047 ммоль) и НАШ (18 мг, 0.047 ммоль) в DMF (1.5 мл) добавляли DIEA (0.037 мл, 0.21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при 50°С на протяжении ночи. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 400 (4.6 мг, выход 24%). MS(ESI) m/z: 423.1 (М+Н)+; Т1ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 12.82 (s, Ш), 10.73 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.7 Гц, 1H), 8.09 - 8.03 (m, J=7.9 Гц, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.67 (br. s., 5H), 7.61 - 7.55 (m, J=7.9 Гц, 2H), 2.60 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.70 мин (Метод E), 1.71 мин (Метод F).
Пример 401: 1-(4-Метоксифенил)-5-метил-Л/-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания Промежуточного соединения 12 (12 мг, 0.034 ммоль) и Промежуточного соединения
113 (8.8 мг, 0.038 ммоль) получали Пример 401 (1.8 мг, выход 11%). MS(ESI) m/z: 453.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.70 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.6 Гц, Ш), 8.05 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.91 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.76 (d, J=7.9 Гц, Ш), 7.58 (d, .7=8.2 Гц, 4Н), 7.19 (d, .7=8.2 Гц, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 2.56 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.69 мин (Метод Е), 1.70 мин (Метод F).
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания Промежуточного соединения 12 (12 мг, 0.034 ммоль) и Промежуточного соединения
114 (8.8 мг, 0.038 ммоль) получали Пример 402 (2.5 мг, выход 16%). MS(ESI) m/z: 453.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.83 (s, Ш), 10.98 (s, Ш), 8.33 (d, .7=7.6 Гц, Ш), 7.89 (d, .7=4.3 Гц, 2Н), 7.76 (d, .7=7.9 Гц, 2Н), 7.70 (d, .7=7.0 Гц, Ш), 7.58 (d, .7=7.9 Гц, 2Н), 7.50 (d, .7=8.2 Гц, 2Н), 7.11 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН); ВЭЖХЯТ= 1.44 мин (Метод Е), 1.45 мин (Метод F).
Пример 403: 5-(Дифторметокси)-1 -метил-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-
Пример 403А: Метил 5-(дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Fl °" K2C03
Ме°2С DMF-вода, 130°С,20мин Ме02С'
Метил 5-гидрокси-1 -метил-1 Н-пиразол-3-карбоксилат (J. Med. Chem., 54:8174 (2011)) (0.35 г, 2.24 ммоль), К2СО3 (0.62 г, 4.48 ммоль) и хлордифторацетат натрия (0.684 г, 4.48 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и воде (1 мл). Реакцию нагревали до 130°С в течение 20 мин. Реакцию разбавляли водой (100 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органическую фазу разделяли, промывали водой (5х), соляным раствором и высушивали (Na2S04). ЕЮАс удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии: (40 г 080% EtOAc/гексан). Фракции объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением Примера 403А (0.373 г, выход 81%) в виде бесцветного сиропа. MS(ESI) m/z: 207.0 (М+Н)+; *Н ЯМР: (400 МГц, CDCb) 5 ppm 6.44 (t, J=1.0 Гц, Ш), 6.46 (t, J=72.2 Гц, Ш), 3.92 (s, ЗН), 3.82 (s, ЗН); 19F ЯМР: (376 МГц, CDCb) 5 ppm -84.02 (s, 2F).
Пример 403В: 5-(Дифторметокси)-!-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Пример 403А (0.373 г, 1.809 ммоль) растворяли в THF (7.5 мл) и МеОН (1.5 мл), затем добавляли LiOH (1MB воде) (5.43 мл, 5.43 ммоль). Реакцию нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали TFA (0.418 мл, 5.43 ммоль), и
концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли DMSO/MeOH/водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции объединяли и концентрировали с получением Примера 403В (0.230 г, выход 66%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 192.9 (М+Н)+; 1Я-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 7.30 (t, 7=70.4 Гц, Ш), 6.42 (s, Ш), 3.74 (s, ЗН); 19F-ЈMP: (376 МГц, DMSO-d6) 5 ppm -84.72 (s, 2F).
Пример 403:
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания Промежуточного соединения 12 (30 мг, 0.064 ммоль) и Примера 403В (24.8 мг, 0.129 ммоль) получали Пример 403 (14.7 мг, выход 55%). MS(ESI) m/z: 412.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 ^-ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 12.83 (s, Ш), 10.37 (s, Ш), 8.34 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 7.98 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.93 - 7.84 (m, 2Н), 7.74 (d, 7=7.4 Гц, Ш), 7.56 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.52 - 7.14 (т, Ш), 6.58 (s, Ш), 3.81 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.45 мин (Метод Е), 1.45 мин (Метод F).
Пример 404А: Этил 1-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
Пример 404: 1 -(3-Метоксифенил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
MeO'
1) изопропенил нитрит ТМБазид, ACN
2) этилпропиолат
К раствору 3-метоксианилина (0.3 г, 2.44 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°С добавляли изоамилнитрит (0.327 мл, 2.44 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.320 мл, 2.44 ммоль) по каплям. Через 5 мин ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этилпропиолат (0.494 мл, 4.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексаны) с получением Примера 404А. MS(ESI) m/z: 248.0
(М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.48 (s, Ш), 7.42 - 7.32 (m, Ш), 7.28 (t, 7=2.2 Гц, Ш), 7.26 - 7.19 (т, Ш), 6.99 - 6.88 (т, Ш), 4.38 (q, 7=7.0 Гц, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 1.36 (t, 7=7.2 Гц, ЗН).
Пример 404В: 1-(3-Метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
LiOH
Пример 404А (120 мг, 0.485 ммоль) смешивали с 1 М гидроксидом лития (1.2 мл, 1.2 ммоль) в THF (2 мл) и THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% MeOH/DCM) с получением Примера 404В (100 мг, выход 94%) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 220.0 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 9.03 (s, Ш), 7.59 - 7.43 (m, ЗН), 7.08 - 7.00 (m, Ш), 3.86 (s, ЗН).
Пример 404:
В соответствии со способом получения Примера 400, реакцией сочетания Промежуточного соединения 12 (10 мг, 0.028 ммоль) и Примера 404В (6.9 мг, 0.031 ммоль) получали Пример 404 (1.9 мг, выход 15%). MS(ESI) m/z: 439.15 (М+Н)+; ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.90 (s, Ш), 10.88 (s, Ш), 9.59 (s, Ш), 8.42 (d, J=l.6 Гц, Ш), 8.13 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.98 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.83 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.73 - 7.64 (m, 4Н), 7.61 (d, J=7.0 Гц, Ш), 7.19 (d, J=8.2 Гц, Ш), 3.95 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.66 мин (Метод Е), 1.66 мин (Метод F).
Пример 405: 1-(2-Метоксифенил)-5-метил-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
К раствору 2-метоксианилина (0.30 г, 2.44 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при 0°С добавляли изоамилнитрит (0.360 мл, 2.68 ммоль) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0.352 мл, 2.68 ммоль) по каплям. Через 5 мин удаляли охлаждающую баню, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли этил бут-2-иноат (0.546 г, 4.87 ммоль), и реакционную
смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-40% EtOAc/гексаны) с получением первого пика при 30% ЕЮАс и второго пика при 35% ЕЮАс.
Первый пик: Этил 1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат (55 мг, выход 8.6%) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 262.2 (М+Н)+; ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 7.47 (ddd, J=8.3, 7.6, 1.8 Гц, Ш), 7.40 (dd, J=7.7, 1.8 Гц, Ш), 7.08 (td, J=7.6, 1.2 Гц, Ш), 7.01 (dd, J=8.4, 1.1 Гц, Ш), 4.21 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.74 (s, ЗН), 2.62 (s, ЗН), 1.16 (t, Т=7.2Гц, ЗН).
Второй пик: Пример 405А (0.177 г, выход 28%) в виде желтого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 262.2 (М+Н)+; *НЯМР 5 7.57 - 7.50 (m, Ш), 7.36 (dd, 7=7.8, 1.7 Гц, Ш), 7.16 -7.07 (т, 2Н), 4.46 (q, 7=7.0 Гц, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 2.42 (s, ЗН), 1.45 (t, 7=7.2 Гц, ЗН).
Пример 405В: 1-(2-Метоксифенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
?ОН
Пример 405А (177 мг, 0.677 ммоль) перемешивали с 1 М LiOH в THF (2 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли TFA, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 405В. MS(ESI) m/z: 234.1 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) 5 7.64 - 7.57 (m, Ш), 7.40 (dd, 7=7.7, 1.5 Гц, Ш), 7.31 - 7.25 (т, Ш), 7.16 (td, 7=7.6, 1.1 Гц, Ш), 3.83 (s, ЗН), 2.38 (s, ЗН).
Пример 405:
Промежуточное соединение 12 (12 мг, 0.051 ммоль), Пример 405В (13 мг, 0.056 ммоль), НАШ (21 мг, 0.056 ммоль) смешивали в DMF (1.5 мл), добавляли DIEA (0.044 мл, 0.253 ммоль), перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 405 (7.1 мг, выход 31%). MS(ESI) m/z: 453.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.68 (s, Ш), 8.35 (d, 7=7.4 Гц, Ш), 8.03 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.95 - 7.91 (m, 2Н), 7.77 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.66 (t, 7=7.6 Гц, Ш), 7.59 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.50 (d, 7=7.4 Гц, Ш), 7.36 (d, 7=8.4 Гц, Ш), 7.21 (t, 7=7.6 Гц, Ш), 3.82 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.67 мин (Метод Е), 1.58 мин (Метод F).
Пример 406: 1-(2-Метоксифенил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-
В соответствии со способом получения Примера 404, заменяя 3-метоксианилин на 2-метоксианилин, получали Пример 406. MS(ESI) m/z: 439.2 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.87 (s, Ш), 10.77 (s, Ш), 9.04 (s, Ш), 8.35 (d, 7=7.4 Гц, Ш), 8.02 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.95 - 7.90 (m, 2Н), 7.76 (d, 7=7.7 Гц, Ш), 7.69 (d, 7=7.7 Гц, Ш), 7.64 - 7.56 (т, ЗН), 7.36 (d, 7=8.4 Гц, Ш), 7.19 (t, 7=7.7 Гц, Ш), 3.88 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.51 мин (Метод Е), 1.51 мин (Метод F).
Пример 407:3 -Циклопропил-1 -метил-М-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
пиразол-5-карбоксамид
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 3-циклопропил-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоновую кислоту (21.4 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (37 мг, 0.097 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 407 (21.7 мг, выход 87%). MS(ESI) m/z: 386.2 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.85 (s, Ш), 10.33 (s, Ш), 8.34 (d, J=7.1 Гц, Ш), 7.97 - 7.83 (m, 4Н), 7.73 (d, J=7.7 Гц, Ш), 7.58 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 6.78 (s, Ш), 3.99 (s, ЗН), 1.97 - 1.83 (m, Ш), 0.96 -0.82 (m, 2Н), 0.67 (d, J=3.7 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.47 мин (Метод Е), 1.48 мин (Метод F).
Пример 408: 1-Метил-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-3-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-5 -карбоксамид
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 1-метил-З-(трифторметил)-1 Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (25.0 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8 мг, 0.097 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной
ВЭЖХ с получением Примера 408 (19.6 мг, выход 73%). MS(ESI) m/z: 414.2 (М+Н)+; ТТ ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 12.86 (s, Ш), 10.64 (s, Ш), 8.34 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 7.98 - 7.84 (m, 4Н), 7.73 (d, J=l.1 Гц, Ш), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.54 (s, Ш), 4.18 (s, ЗН); ВЭЖХ RT = 1.68 мин (Метод Е), 1.68 мин (Метод F).
Пример 409: N-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)-Ш-
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (25.0 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8 мг, 0.097 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 409 (21.2 мг, выход 79%). MS(ESI) m/z: 414.1 (М+Н)+; *НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 10.32 (s, Ш), 8.34 (d, .7=7.3 Гц, Ш), 8.03 (br. s., Ш), 7.98 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.75 (d, J=7.3 Гц, Ш), 7.57 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.95 (br. s., Ш), 5.28 (q, .7=8.5 Гц, 2H); ВЭЖХ RT = 1.46 мин (Метод Е), 1.47 мин (Метод F).
Пример 410:1 -(Дифторметил)-Гч[-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
пиразол-3 -карбоксамид
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли 1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (20.9 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8 мг, 0.097 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 410 (16.6 мг, выход 67%). MS(ESI) m/z: 382.2 (М+Н)+; *НЯМР (500
МГц, DMSO-de) 5 12.84 (s, Ш), 10.58 (s, Ш), 8.44 (d, J=2.4 Гц, Ш), 8.34 (d, J=l.1 Гц, Ш), 8.09 - 7.80 (m, 5H), 7.75 (d, J=lА Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.06 (d, J=2.0 Гц, 1H); ВЭЖХ RT = 1.34 мин (Метод E), 1.25 мин (Метод F).
Пример 411А: Метил 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат Пример 411В: Метил 1-(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-5-карбоксилат
Пример 411: 1 -(2,2-Дифторэтил)-Гч[-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
Метил 1 Н-пиразол-3-карбоксилат (0.500 г, 3.96 ммоль) растворяли в сухом MeCN (30 мл), затем добавляли 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (0.633 мл, 4.76 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (1.94 г, 5.95 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс. Затем добавляли CELITE(r), и растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (загружая твердое вещество на CELITE(r)): элюирование 0-60% EtOAc/гексаном с получением двух веществ.
Пример 411А (0.271 г, 1.425 ммоль, выход 35.9%) в виде бесцветного сиропа: пик 1, элюируя при -25% ЕЮАс. MS(ESI) m/z: 190.9 (М+Н)+; ТТ-ЯМР: (400 МГц, CDCb) 5 ppm
7.57 (d, J=2.0 Гц, Ш), 6.89 (d, J=2.0 Гц, Ш), 6.31 - 5.95 (m, Ш), 4.98 (td, J=13.1, 4.4 Гц, 2H), 3.91 (s, ЗН); 19F-ЈMP: (376 МГц, CDCb) 5 ppm -122.87 (s, 2F).
Пример 411B: (0.398 г, 2.093 ммоль, выход 52.8%) в виде бесцветного сиропа: пик 2, элюируя при -45% ЕЮАс. MS(ESI) m/z: 190.9 (М+Н)+; ТТ-ЯМР: (400 МГц, CDCb) 5 ppm 7.51 (d, J=2.4 Гц, Ш), 6.87 (d, J=2.4 Гц, Ш), 6.29 - 5.94 (m, Ш), 4.55 (td, J=13.4, 4.3 Гц, 2H), 3.94 (s, ЗН); 19F-ЈMP: (376 МГц, CDCb) 5 ppm -122.42 (s, 2F).
Пример 411С: 1-(2,2-Дифторэтил)-1 Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Пример 411А (0.398 г, 2.093 ммоль) растворяли в THF (8.7 мл) и МеОН (1.7 мл), затем добавляли LiOH (1MB воде) (6.28 мл, 6.28 ммоль). Реакцию нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали TFA (0.484 мл, 6.28 ммоль) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли DMSO/MeOH/водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 411С (0.173 г, выход 46.9%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 176.9 (М+Н)+; ЧТЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 13.59 (br. s., Ш), 7.64 (d, J=2.0 Гц, Ш), 6.90 (d, J=2.0 Гц, Ш), 6.60 - 6.12 (m, Ш), 4.98 (td, J=14.5, 4.0 Гц, 2H).
Пример 411:
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли Пример 411С (22.7 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8
мг, 0.097 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 411 (16.6 мг, выход 67%). MS(ESI) m/z: Ъ962 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.85 (s, Ш), 10.56 (s, Ш), 8.35 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 7.98 - 7.85 (m, 4Н), 7.74 (d, 7=8.1 Гц, Ш), 7.71 (d, 7=1.7 Гц, Ш), 7.61 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.20 (d, 7=1.7 Гц, Ш), 6.56 - 6.25 (т, Ш), 5.03 (td, 7=14.6, 3.5 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.38 мин (Метод Е), 1.28 мин (Метод F).
Пример 412: 1 -(2,2-Дифторэтил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-
Пример 412А: 1-(2,2-Дифторэтил)-1 Н-пиразол-3-карбоновая кислота
пиразол-3 -карбоксамид
Пример 411В (0.271 г, 1.43 ммоль) растворяли в THF (5.9 мл) и МеОН (1.2 мл), затем добавляли LiOH (1MB воде) (4.28 мл, 4.28 ммоль). Реакцию нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали TFA (0.329 мл, 4.28 ммоль) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли DMSO/MeOH/водой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 412А (0.177 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества. MS(ESI) m/z: 176.9 (М+Н)+; *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.76 (s, Ш), 7.88 (d, 7=2.4 Гц, Ш), 6.75 (d, 7=2.4 Гц, Ш), 6.59 - 6.19 (m, Ш), 4.72 (td, 7=15.2, 3.7 Гц, 2Н).
Пример 412:
Промежуточное соединение 12, 2 TFA (30 мг, 0.064 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл), затем добавляли Пример 412А (22.7 мг, 0.129 ммоль) и DIEA (0.068 мл, 0.387 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли HATU (36.8 мг, 0.097 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН (0.1 мл), разбавляли DMF, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Примера 412 (23.3 мг, выход 91%). MS(ESI) m/z: Ъ962 (М+Н)+; *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 12.79 (s, Ш), 10.26 (s, Ш), 8.30 (d, 7=7.1 Гц, Ш), 7.99 - 7.81 (m, 5Н), 7.71 (d, 7=7.7 Гц, Ш), 7.53 (d, 7=8.4 Гц, 2Н), 6.86 (d, 7=2.0 Гц, Ш), 6.58 - 6.30 (т, Ш), 4.74 (td, 7=15.1, 3.2 Гц, 2Н); ВЭЖХ RT = 1.31 мин (Метод Е), 1.31 мин (Метод F).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, ПРЕДСТАВЛЕНННАЯ ЗАЯВИТЕЛЕМ ДЛЯ
РАССМОТРЕНИЯ
1. Соединение Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: М представляет собой N;
R1 выбран из NR5R5, Сз-ю карбоцикла замещеного 1-4 R7 и гетероцикла выбранного из:
(R7)i-4
/V> 1 NON^(R7)l-4
(R7)
ц^0(к7)|-2
(R7)i-2
> -^1(r7)|-2 / <^(R7)i-2 ^ ^
Rs R8
<; (=-^/(R7)i-2
(R7)i-2
<; J===y//(R7)i-2
§^(R7)l-4
(R7)
1-4
R2, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci-4 алкокси, Ci-4 алкилтио, Ci-4 галоалкила, -ОН, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(Ci-4
алкил), -N(Ci-4 алкил)2, -СО2Н, -СН2СО2Н, -C02(Ci-4 алкил), -CO(Ci-4 алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -ОСН2СО2Н, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHC02(Ci-4 алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R3, в каждом случае, независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио, С1-4 галоалкила, -СН2ОН, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(Ci-4 алкил), -N(Ci-4 алкил)2, -С02Н, -CH2CO2H, -C02(Ci-4 алкил), -CO(Ci-4 алкил), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -OCH2CO2H, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHC02(Ci-4 алкил), -NHS02(Ci-4 алкил), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, карбоцикла и гетероцикла, где указанные алкил, алкокси, алкилтио, галоалкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; R5, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, -(CR6R6)n-C3-io карбоцикла и -(CR6R6)n- 4-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл замещены 1-4 R7;
R6, в каждом случае, независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R7, в каждом случае, независимо выбран из Н, =0, NO2, галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, CN, ОН, CF3, -(CH2)n-C02H, -(CH2)n-C02(Ci.4 алкил), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(Ci-4 алкил), -NHCOCF3, -NHC02(Ci-4 алкил), -NHC02(CH2)20(Ci.4 алкил), -NHC02(CH2)30(Ci.4 алкил), -NHC02(CH2)20H, -NHC02(CH2)2NH2, -NHC02(CH2)2N(Ci.4 алкил)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHC02(Ci-4 алкил), -NHC(0)NR8R8, -NHS02(Ci.4 алкил), -SO2NH2, -S02NH(Ci-4 алкил), -S02N(Ci-4 алкил)2, -S02NH(CH2)20H, -S02NH(CH2)20(Ci.4 алкил), -(CH2)n-CONR8R8, -0(СН2)п-карбоцикла, -0(СН2)п-гетероцикла, -NHCO-карбоцикла, -NHCO-гетероцикла, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR8, О и S(0)p, где указанные алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9; R8, в каждом случае, независимо выбран из Н, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С(0)Сь4алкила, С(0)карбоцикла, С(0)гетероцикла, -(CH2)n-C(0)NRaRa, С(0)0-алкила, С(0)0-карбоцикла, С(0)0-гетероцикла, БОгалкила, БОгкарбоцикла, БОггетероцикла, S02NRaRa, -(СН2)п-карбоцикла и -(СН2)п-гетероцикла, где указанные алкил, алкенил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 R9;
R9, в каждом случае, независимо выбран из галогена, ОН, NO2, CHF2, CF3, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, СН2ОН, CO(Ci-4 алкил), C02H, C02(Ci-4 алкил), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa,
-0(СН2)пкарбоцикла, -0(СН2)пгетероцикла, -0(CH2)(2-4)NRaRa, -(CR10R10)n- 4-10 членного гетероцикла, где указанные алкил, алкоксил, карбоцикл и гетероцикл замещены 0-4 Rb; R10 выбран из Н и Ci-4 алкила;
Ra, в каждом случае, независимо выбран из Н, Ci-4 алкила, -(CH2)nOH, CO(Ci-4 алкил), COCF3, C02(Ci-4 алкил), -CONH2, -CONH-Ci-4 алкилен-С02(См алкил), См алкилен-С02(С1-4 алкил), Rc, C02Rc и CONFER0; в качестве альтернативы, Ra и Ra взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 10-членного гетероцикла, где указанные алкил, алкилен и гетероцикл замещены 0-4 Rb; Rb, в каждом случае, независимо выбран из =0, ОН, галогена, Ci-4 алкила, Ci-4 алкокси, OCF3, NH2, N02, N(Ci-4 алкил)2, CO(Ci-4 алкил), CO(Ci-4 галоалкил), C02(Ci-4 алкил), CONH2, -CONH(Ci-4 алкил), -CON(Ci-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-0(Сы алкил), -CONH-Ci-4 алкилен-ГчГ(С1-4 алкил)2, -CONH-Ci-4 алкилен-N (С 1.4 алкил)2, -С 1.4 алкилен-0-Р(0)(ОН)2, -NHC02(Ci-4 алкил), -Rc, CORc, C02Rc и CONHRc; Rc, в каждом случае, независимо выбран из -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-фенила и -(СН2)п-5- до 6- членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Rd;
Rd, в каждом случае, независимо выбран из =0, галогена, -ОН, С 1.4 алкила, NH2, NH(Ci-4 алкил), N(Ci-4 алкил)2, Ci-4 алкокси и -NHCO(Ci-4 алкил) и гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: N, NH, N(Ci-4 алкил), О и S(0)p;
п, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; и р, в каждом случае, независимо выбран из 0, 1 и 2; при условии что,
когда R6 представляет собой Н, R1 является иным, чем \=/ з \=/ ;
а когда R1 представляет собой гетероцикл, R8 не является С2-4 алкенилом, a Rb не является
ОН.
2. Соединение по п. 1 выбранное из:
JV-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-2-карбоксамид (44); N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
К-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-фенил-1,3-тиазол-4-карбоксамид (46); N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-5-(пиридин-4-ил)-1,3 -тиазол-2-карбоксамид (47);
К-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-[4-(трифторметил) фенил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (48);
2- (3,5 -д ифторфенил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1,3 -тиазол-4-
карбоксамид (49);
4- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1,3-тиазол-2-карбоксамид (50);
5- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4Н,5Н,6Н, 7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с] пиридин-2-карбоксамид (51);
1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-имидазол-2-карбоксамид (52); N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1,3 -бензотиазол-2-карбоксамид (53);
1-(4-нитрофенил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-карбоксамид (54);
1 -ацетил-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пиперидин-4-карбоксамид (55); 1-бензил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиперидин-4-карбоксамид (56); 1 -(2-метоксиэтил)-ТЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пирролидин-3 -карбоксамид (57);
4-(диметиламино)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамид (58); 1 -бензил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (59); N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-4-(пирролидин-1 -ил)бензамид (60); N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-4-(пиперидин-1 -ил)бензамид (61); N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-3-(пирролидин-1 -ил)бензамид (62); 4-(морфолин-4-ил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамид (63); 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]бензамид (64); 4-(1Н-имидазол-1-ил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамид (65);
3- (диметиламино)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамид (66);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]бензамид (67);
N-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид (76);
N-(4-(l -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид (77);
6- MeTOKcn-N-(4-( 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид (80);
]М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1_ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-карбоксамид
(89);
1- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид (90); N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-2,3-дигидро- Ш-инден-1 -карбоксамид (91); N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-4-(Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)бензамид (92); К-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2,1-бензоксазол-3-карбоксамид (93); 6-(диметиламино)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид (94);
2- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид (95);
5 -хлор-1 -метил-N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-карбоксамид (96);
5,5 -д иметил-4-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид (97);
1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (98); 1-бензил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (99); 5 -этокси-2-метил-1М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -бензофуран-3 -карбоксамид (100);
5 -метил-М-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-карбоксамид (101); N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-2-карбоксамид
(102) ;
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид
(103) ;
N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
(104) ;
5-(бензилокси)-2-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-бензофуран-3-карбоксамид (105);
5-гидрокси-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-карбоксамид (106);
1-этил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид (107); 4-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-(пропан-2-ил)-ЗН,4Н-пирроло[2,1-г] [1,2,4]триазин-6-карбоксамид (108);
4-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбоксамид (109);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамид (ПО);
6-метил-4-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4Н,5Н,6Н,7Н-фуро[2,3-с] пиридин-3-карбоксамид (111);
N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид (112);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил) фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиримид ин-3 -карбоксамид
(из);
5 -хлор-]М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (114); N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид (115); 2-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбоксамид (116);
4- метокси-Гч[-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-3-карбоксамид (117); N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1,2-бензоксазол-З-карбоксамид (118);
5- хлор-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил) фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (119);
5- фтор-К-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид (120);
6- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиразин-2-карбоксамид (121);
1- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индол-3-карбоксамид (122);
5 -метокси-N- [4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид
(123);
8-хлор-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а] пиразин-2-карбоксамид (124);
5- метокси-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид (125);
7- метил-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-
карбоксамид (126);
6- метокси-1 -метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-карбоксамид (127);
^-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-6-(пропан-2-илокси)-1Н-индол-2-карбоксамид (128);
7- метокси-Гч[-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-2-карбоксамид (129); 5 -этокси-1 -метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-карбоксамид (130);
2- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2Н-индазол-3-карбоксамид (131);
N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -(пропан-2-ил)- Ш-индазол-З -карбоксамид (132);
]М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1_ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиразин-2-карбоксамид (133);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5Н,6Н,7Н,8Н-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (134);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид (135);
1 -бензил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-2-карбоксамид (136); 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (137);
1- (2-гидрокси-2-метилпропил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индол-3-карбоксамид (138);
2,7-диметил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (139);
2- этил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3-карбоксамид (140);
6-метокси-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (141);
1 -[2-(д иметиламино) этил] -N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (142);
2-(окситан-3 -илметил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-2Н-индазол-3 -карбоксамид (143);
1 -(окситан-3 -илметил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-З -карбоксамид (144);
1-[(3-метилокситан-3-ил)метил]-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (145);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -(оксолан-3 -илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (146);
1 -[3 -(бензилокси)-2-гидроксипропил] -N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1Н-индазол-3-карбоксамид (147);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -(оксолан-2-илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (148);
1 -(2,3 -д игидроксипропил)-ГЧ- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (149);
1 -(оксан-4-илметил)-]М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (150);
1 -(2-метоксиэтил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (151);
1 -(окситан-2-илметил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-З -карбоксамид (152);
1 -(2-гидроксипропил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-З -карбоксамид (153);
1-[2-(2-метоксиэтокси) этил]-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (154);
1 -(2-гидроксиэтил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-З -карбоксамид (155);
1-[2-(оксан-4-ил)этил]-К-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (156);
1-[2-(бензилокси)этил]-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (157);
6-фтор-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-М- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1Н-индазол-3-карбоксамид (158);
6-фтор-1 -(окситан-3 -илметил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-3-карбоксамид (159);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -(пиридин-2-илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (160);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -(пиридин-3 -илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (161);
1 -[3 -(бензилокси)пропил] -N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (162);
1 -(3 -метоксипропил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (163);
1 -(3 -гидроксипропил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-З -карбоксамид (164);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -(пиридин-4-илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (165);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 Н-пирроло [3 2-е] пиридин-3 -карбоксамид (166);
5 -фтор-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-М- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1Н-индазол-3-карбоксамид (167);
1 -(оксан-2-илметил)-]М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-индазол-3 -карбоксамид (168);
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид (169);
N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -[3 -илметил]- Ш-индазол-З -карбоксамид (170);
N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -[оксолан-3 -илметил]- Ш-индазол-З -карбоксамид (171);
6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Гч[- [4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (172);
5 -фтор-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (173);
6-фтор-]М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (174);
6-(2-метоксиэтокси)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил) фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (175);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил) фенил] -6- [2-(пирролидин-1 -ил)этокси] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид (176);
6-[2-(диметиламино) этокси]-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (177);
5- фтор-1 -(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-3-карбоксамид (178);
6- фтор-1 -(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-3-карбоксамид (179);
6-фтор-5-метокси-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-бензофуран-2-карбоксамид (180);
5 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)-Гч[- [4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид (181);
5 -метокси-N- [4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а]пиридин-3 -карбоксамид (182);
N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил) фенил] -5 - [2-(пирролидин-1 -ил)этокси] пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид (183);
5-(2-метоксиэтокси)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (184);
5-(2-гидроксипропокси)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил) фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (185);
5- (2-гидроксиэтокси)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил) фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (186);
5 -[2-(морфолин-4-ил)этокси] -N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (187);
6- [2-(морфолин-4-ил) этокси]-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил) фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (188);
5-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -фенил- Ш-пиразол-4-карбоксамид (189);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (190);
N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -фенил-Ш-пиразол-4-карбоксамид (191); 1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (192);
3-(3-хлор-2-фторфенил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил) фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-карбоксамид (193);
5-(2-гидрокси-3-метоксипропокси)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил) фенил]пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (194);
1-(3-метилфенил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид (195);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-3-фенил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-карбоксамид (196);
1 -(2-метоксифенил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-пиразол-4-карбоксамид (197);
1 -(3 -хлорфенил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-пиразол-4-карбоксамид (198);
5-хлор-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (199);
1-бензил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (200);
5 -(адамантан-1 -ил)-1 -метил-М-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3 -карбоксамид (201);
1-(3-хлор-2-фторфенил)-5-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (202);
1 -(3 -метоксифенил)-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-пиразол-4-карбоксамид (203);
1-этил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид (204); 1,5 -д иметил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3 -карбоксамид (205);
5-трет-бутил-1 -метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-пиразол-З -карбоксамид (206);
1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (207);
1 -бензил-5 -метил-N- [4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-пиразол-3 -карбоксамид (208);
1 -(3 -метилфенил)-2-оксо-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пирролидин-3 -карбоксамид (209);
1- (4-метилфенил)-5-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (210);
1 -(3 -хлор-2-фторфенил)-5-оксо-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (211);
1 -метил-N-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (212); 5-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (213);
5-метил-1-(2-метилфенил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (214);
2- OKCO-N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -фенилпирролидин-3 -карбоксамид (215);
1-(2-метоксифенил)-2-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид (216);
5-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид (217);
5-оксо-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (218);
3,5 -д иметил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -фенил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (219);
1-(2-хлорфенил)-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (220);
N-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -фенил-5-(пропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-
4- карбоксамид (221);
1 -(2-фторфенил)-5-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (222);
5- [4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]-3-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил] -1,2-оксазол-4-карбоксамид (223);
5-[4-(гидроксиметил) фенил]-3-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид (224);
1-(3-хлорфенил)-5-этил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (225);
N-[4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -фенил-Ш-пиразол-З-карбоксамид (226); 1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид (227); 3 -метил-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -фенил- Ш-пиразол-4-карбоксамид (228);
1-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-пропил-1Н-пиразол-3-карбоксамид (229);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (230);
N-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -фенил-5-пропил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (231);
5 -метил-М-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -[3 -(трифторметил)фенил] -1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид (232);
1-этил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-имидазол-5-карбоксамид (233); N-(1 -трет-бутил-3 - {[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] карбамоил } -1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-карбоксамид (234);
1 -трет-бутил-5-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-пиразол-З -карбоксамид (235);
^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (236); ^[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-5-(пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (237);
2-(2,3 -д ихлорфенил)-5 -метил-ГЧ-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (238);
1 -(2-циано-5-метоксифенил)-]М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (239);
N-[4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 -(пиридин-2-ил)- Ш-1,2,4-триазол-З -карбоксамид (240);
4-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -2-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (241);
2-метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид (242);
4- метил-М-[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2-(фениламино)-1,3-тиазол-5-
карбоксамид (243);
1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-М-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 Н-индазол-3-карбоксамид (301);
1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-ГЧ-[3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]-1 Н-индол-3-карбоксамид (302);
1- [2-(диметиламино) этил]-М-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-1Н-индазол-3-карбоксамид (303);
2- [2-(диметиламино) этил]-М-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-2Н-индазол-3-карбоксамид (304);
N- [3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -2-(окситан-3 -илметил)-2Н-индазол-3-карбоксамид (305);
N- [3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -2,1 -бензоксазол-3 -карбоксамид (306);
бензил 4-[(3-{[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1-ил)метил] пиперидин-1-карбоксилат (307);
5- фтор-]М-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]
пиридин-3-карбоксамид (308);
7-метокси-Гч[- [3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 Н-инд ол-2-карбоксамид (309);
N- [3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид (310);
2- метил-М-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил) фенил]имидазо[ 1,2-а] пиридин-
3- карбоксамид (311);
N- [3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] имид азо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид (312);
N- [3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксан-4-илметил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (313);
N- [3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -[(3 -метилокситан-3 -ил)метил] -Ш-индазол-З-карбоксамид (314);
М-[3-метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси] пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-3 -карбоксамид (325);
N- [3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (315);
трет-бутил 3-[(3-{[3-хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]карбамоил}-1Н-индазол-1-ил)метил] азетидин-1-карбоксилат (316);
N- [3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид (317);
N- [3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксан-4-илметил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (318);
N- [3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -(оксолан-3 -илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (319);
N- [3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил] -1 -[(3 -метилокситан-3 -ил)метил] -Ш-индазол-З-карбоксамид (320);
1 -((1 -(4-Гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-ГЧ-(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (321); 1 -((1 -(4-Гидроксибутил)пиперидин-4-ил)метил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (322);
N-(3-Метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)индолин-1 -карбоксамид (324); 1 -(Азетид ин-3 -илметил)-]М-(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (326);
1 -(Азетидин-3 -илметил)-М-[3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]- Ш-индазол-3-карбоксамид (327);
2-(3 - {[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]карбамоил } -1 Н-индазол-1 -ил)уксусная кислота (328);
1 -((1 -Ацетилазетидин-3 -ил)метил)-]М-(3 -хлор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (329);
N-(3 -Метил-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((1 -метилазетид ин-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (330);
3 -(3 -((4-(4-Оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамоил)-1 Н-индазол-1 -ил)пропановая кислота (331);
Метил 3 -(3 -((4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамоил)-1 Н-индазол-1 -ил)пропаноат (332);
1 -(3 -Гидрокси-3 -метилбутил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (333);
1-(2-((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-2-оксоэтил)-К-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (334);
1 -(2-((( 1 -Гидроксициклобутил)метил)амино)-2-оксоэтил)-]М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (335); 1 -(3 -((2-Гидрокси-2-метилпропил)амино)-3 -оксопропил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (336); 1 -(3 -Морфолино-3 -оксопропил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (337);
1 -(Азетид ин-3 -илметил)-М-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (338);
1 -((1 -Ацетилазетидин-3 -ил)метил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-3-карбоксамид (339);
1 -((1 -Метилазетид ин-3 -ил)метил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (340);
Метил 3-((3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамоил)-Ш-индазол-1 -ил)метил)азетидин-1 -карбоксилат (341);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(пиперидин-4-илметил)- Ш-индазол-З -карбоксамид (342);
1 -((1 -Ацетилпиперидин-4-ил)метил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-3-карбоксамид (343);
Метил 4-((3-((4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)карбамоил)-Ш-индазол-1 -ил)метил)пиперидин-1 -карбоксилат (344);
1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-М-(3 -метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (345);
N-(3 -Этокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (346);
N-(3 -Этокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (347);
N-(3 -Метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (348);
Пропан-2-ил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]карбамоил }-1 Н-инд азол-1 -ил)метил]пиперидин-1 -карбоксилат (349);
2-Фторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]карбамоил} -1 Н-индазол-1 -ил)метил] пиперидин-1 -карбоксилат (350);
2,2,2-Трифторэтил 4-[(3-{[4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил]карбамоил} -1Н-индазол-1 -ил)метил]пиперидин-1 -карбоксилат (351);
N-(2-MeTOKcn-4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (352);
1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-М-(2-гидрокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (353);
N-(2-Гидрокси-4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (354);
N-(3 -(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)- Ш-индазол-З -карбоксамид (355);
1 -((1 -Метилпиперидин-4-ил)метил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-индазол-3-карбоксамид (356);
1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-]> > Г-(2-метокси-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (357);
М-(2-Фтор-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (358);
1 -(2-Гидроксиэтил)-М-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (359);
1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-ГЧ-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (360);
М-(3-(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (361);
N-(3 -(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-карбоксамид (362);
N-(3 -(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -метил- Ш-индазол-З -карбоксамид (363);
N-(3 -(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -изопропил- Ш-индазол-3-карбоксамид (364);
N-(3 -(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (365);
5- Фтор-ГЧ-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (366);
N-(3 -(Гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (367);
6- Фтор-ГЧ-(3 -(гидроксиметил)-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1 Н-индазол-3 -карбоксамид (368);
1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-ТЧ-(4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид (369) ;
]М-(4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (370);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-1 -карбоксамид (371);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(пиперидин-4-ил)- Ш-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид (372);
1 -Циклогексил-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (373);
1 -Циклопентил-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (374);
1 -(Циклопропилметил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (375);
М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (376);
1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (377);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (378);
1 -(2-Гидрокси-З -метоксипропил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (379);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3,3,3 -трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (380);
1-(трет-Бутил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид
(381) ;
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -пропил- Ш-пиразол-4-карбоксамид
(382) ;
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2,2,3,3 -тетрафтор пропил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (383);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (384);
1 -(Циклопропилметил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (385);
1 -(2,2-Дифторэтил)-]М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (386);
1 -(2-Гидроксипропил)-]> Ц4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (387);
1 -(4-Хлорфенил)-1М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (388);
1 -(Окситан-3 -ил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (389);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (390);
N-(4-(4-OKCO-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (391); 1-(Бицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (392);
1-((18,28,4К)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)фенил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид (393);
5 -Meran-N-(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -фенил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид (394);
5 -(трет-Бутил)-1 -метил-]М-(3 -метил-4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (395);
1 -(1,1 -Диоксид отетрагидротиофен-3 -ил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид (396);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(пирролидин-3 -ил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (397);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3,3,3 -трифтор пропил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (398);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(3 -(пирролидин-1 -ил)пропил)- Ш-пиразол-4-карбоксамид (399);
5-Метил-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -фенил- Ш-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид (400);
1 -(4-Метоксифенил)-5 -метил-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид (401);
1 -(4-Метоксифенил)-4-метил-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-1,2,3 -триазол-5-карбоксамид (402);
5 -(Дифторметокси)-1 -метил-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-3-карбоксамид (403);
1 -(3 -Метоксифенил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид (404);
1 -(2-Метоксифенил)-5 -метил-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид (405);
1 -(2-Метоксифенил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид (406);
3 -Циклопропил-1 -метил-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-5-карбоксамид (407);
1 -Метил-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-5 -карбоксамид (408);
N-(4-(4-OKCO-3 ,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 -(2,2,2-трифторэтил)- Ш-пиразол-З -карбоксамид (409);
1 -(Дифторметил)-ГЧ-(4-(4-оксо-3,4-д игидрофталазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид (410);
1 -(2,2-Дифторэтил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-5-карбоксамид (411); и
1 -(2,2-Дифторэтил)-М-(4-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)фенил)- Ш-пиразол-З -карбоксамид (412).
3. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с аберрантной активностью Rho киназы, содержащая одно или более
соединений по любому из пп. 1-2 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки:
201891501
Дата подачи:
17 января 2014 (17.01.2014) Дата испрашиваемого приоритета: 18января2013 (18.01.2013)
Название изобретения: Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
Заявитель:
БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ
1 I Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа) Г~1 Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
МПК: (см. дополнительный лист) СПК: (см. дополнительный лист)
Согласно Международной патентной классификации (МПК) или национальной классификации и МПК
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
C07D 237/32, 401/12, 401/14, 403/12, 403/14, 405/12, 405/14, 409/14, 413/12, 413/14, 417/12, 417/14, 471/04, 487/04, 491/048, 513/04, А61К 31/502, 31/437, 31/422, 31/428, 31/496, 31/497, 31/498, 31/4545, 31/4985, 31/519, 31/5377, А61Р 9/00, 11/06, 15/10, 25/00,25/28,29/00,43/00
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска;.
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
US 2012/0122842 Al (ABBOTT LABORATORIES) 17.05.2012, п.п. 1, 8, 9, формулы, с. 451, соединения 1-6, 10 снизу, с. 452, соединение 1, п.п. 15-20 формулы
1-3
ЕА 6300 В1 (КУДОС ФАРМАСЕУТИКАЛС ЛИМИТЕД МЭЙБРИДЖ ПЛС) 27.10.2005, формула, чертежи
.1 • ¦ -.
1-3
U последующие документы указаны в продолжении графы В
I | данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов:
"А" документ, определяющий общий уровень техники
"Е" более ранний документ, но опубликованный на дату
подачи евразийской заявки или после нее "О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень, взятый в отдельности
"Y" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с другими документами той же категории
" &" документ, являющийся патентом-аналогом
"L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
24 декабря 2018 (24.12.2018)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., д. 30-1.Факс: (499) 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо :
-w Е.В. Еськина Телефон № (499) 240-25-91
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
Номер евразийской заявки:
201891501
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
C07D 237/32
(2006.01)
СПК: C07D 237/32
(2013-01)
C07D 401/12
(2006.01)
C07D 401/12
(2013-01)
C07D 401/14
(2006.01)
C07D 401/14
(2013-01)
C07D 403/12
(2006.01)
C07D 403/12
(2013-01)
C07D 403/14
(2006.01)
C07D 403/14
(2013-01)
C07D 405/12
(2006.01)
С0 7Р 405/12
(2013-01)
C07D 405/14
(2006.01)
C07D 405/14
(2013-01)
C07D 409/14
(2006.01)
C07D 409/14
(2013-01)
C07D 413/12
(2006.01)
C0 7D 413/12
(2013-01)
C07D 413/14
(2006.01)
C07D 413/14
(2013-01)
C07D 417/12
(2006.01)
C07D 417/12
(2013-01)
C07D 417/14
(2006.01)
C07D417/14
(2013-01)
C07D 471/04
(2006.01)
C07D 471/04
(2013-01)
C07D 487/04
(2006.01)
C07D 487/04
(2013-01)
C07D 491/048
(2006.01)
C07D 491/048
(2013-01)
C07D 513/04
(2006.01)
C07D 513/04
(2013-01)
А61К 31/502
(2006.01)
А61К 31/422
(2013-01)
А61К31/437
(2006.01)
А61К 31/428
(2013-01)
А61К 31/422
(2006.01)
А61К 31/437
(2013-01)
А61К 31/428
(2006.01)
А61К 31/4545
(2013-01)
А61К 31/496
(2006.01)
А61К 31/496
(2013-01)
А61К 31/497
(2006.01)
А61К 31/497
(2013-01)
А61К 31/4985
(2006.01)
А61К 31/4985
(2013-01)
А61К 31/4545
(2006.01)
А61К 31/502
(2013-01)
А61К 31/519
(2006.01)
А61К 31/519
(2013-01)
А61К 31/5377
(2006.01)
А61К 31/5377
(2013-01)
А61Р9/00
(2006.01)
А 61Р 9/00
(2018-01)
А61Р11/06
(2006.01)
А61Р11/06
(2018-01)
А61Р15/10
(2006.01)
А61Р15/10
(2018-01)
А61Р 25/28
(2006.01)
А61Р 25/28
(2018-01)
А6 IP 29/00
(2006.01)
А61Р 29/00
(2018-01)
А61Р 43/00
(2006.01)
А61Р 43/00
(2018-01)
Дополнительный лист
(19)
101
101
101
101
109
112
112
121
121
121
121
123
124
Промежуточное соединение 33:
126
126
126
126
126
126
132
135
135
138
138
138
138
145
144
Промежуточное соединение 55:
145
144
Промежуточное соединение 55:
145
144
Промежуточное соединение 55:
147
147
149
150
Промежуточное соединение 61: 5-(2-Гидроксипропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-
153
152
Промежуточное соединение 66: 4-(4-Аминофенил)изохинолин-1(2Н)-он, TFA
153
152
Промежуточное соединение 66: 4-(4-Аминофенил)изохинолин-1(2Н)-он, TFA
153
152
Промежуточное соединение 66: 4-(4-Аминофенил)изохинолин-1(2Н)-он, TFA
155
155
Промежуточное соединение 68: 4-Бром-6,7-диметоксиизохинолин-1(2Н)-он
Промежуточное соединение 68: 4-Бром-6,7-диметоксиизохинолин-1(2Н)-он
157
156
Промежуточное соединение 69:
159
160
Промежуточное соединение 74: 1-(Индолин-6-илокси)-2-метилпропан-2-ол, TFA
161
160
Промежуточное соединение 74: 1-(Индолин-6-илокси)-2-метилпропан-2-ол, TFA
161
160
Промежуточное соединение 74: 1-(Индолин-6-илокси)-2-метилпропан-2-ол, TFA
161
160
Промежуточное соединение 74: 1-(Индолин-6-илокси)-2-метилпропан-2-ол, TFA
161
160
Промежуточное соединение 74: 1-(Индолин-6-илокси)-2-метилпропан-2-ол, TFA
162
162
162
162
166
166
166
166
169
170
I °
172
172
Промежуточное соединение 95В: mpem-Бутил 6-аминоиндолин-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 95В: mpem-Бутил 6-аминоиндолин-1-карбоксилат
173
174
173
174
173
174
173
174
173
174
176
176
178
178
178
178
179
179
179
179
180
180
180
180
181
182
Вг Вг
185
184
187
188
187
188
189
188
190
190
191
192
191
192
191
192
194
194
195
195
195
195
197
196
Промежуточное соединение 112:
199
199
199
199
199
199
230
230
230
230
232
232
232
232
232
232
237
237
238
238
311
311
311
311
313
313
313
313
317
316
Пример 261: 4-(2-Фтор-4-(2-(индолин-1 -ил)-2-оксоэтил)фенил)фталазин-1 (2Н)-он
319
319
319
319
319
319
319
319
319
319
373
373
373
373
374
374
375
375
384
384
384
384
398
398
398
398
398
398
398
398
400
400
400
400
401
401
402
402
пиразол-3 -карбоксамид
пиразол-3 -карбоксамид
403
403
409
409
409
409
409
409
409
409
409
409
409
409
411
410
(45);
413
413