[RU]

Раскрыты составы/композиции, содержащие ингибитор ВТК, в частности ибрутиниб (формула I), а также способы получения таких составов/композиций и способы лечения заболевания или состояния, которые предусматривают применение таких составов/композиций.

(57) Реферат / Формула:

Раскрыты составы/композиции, содержащие ингибитор ВТК, в частности ибрутиниб (формула I), а также способы получения таких составов/композиций и способы лечения заболевания или состояния, которые предусматривают применение таких составов/композиций.

---

Евразийское (21) 201891440 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.12.28
(22) Дата подачи заявки 2017.01.18
(51) Int. Cl.
A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01)
(54) СОСТАВЫ/КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОР BTK
(31) 201621001986
(32) 2016.01.19
(33) IN
(86) PCT/EP2017/050962
(87) WO 2017/125423 2017.07.27
(71) Заявитель:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72) Изобретатель:
Гупта Маниш Кумар (BE), Кулкарни Парикшит Рамешрао, Кришнан Наир Бинурай (IN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Раскрыты составы/композиции, содержащие ингибитор ВТК, в частности ибрутиниб (формула I), а также способы получения таких составов/композиций и способы лечения заболевания или состояния, которые предусматривают применение таких составов/композиций.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-550862ЕА/042 СОСТАВЫ/КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОР ВТК
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к составам на основе ингибитора тирозинкиназы Брутона (ВТК), в частности, ибрутиниба. Оно также относится к способам получения таких составов/композиций, содержащих ингибитор ВТК, а также к способам применения таких составов/композиций при лечении заболеваний или состояний, при которых будет благоприятным ингибирование активности ВТК.
Предпосылки к созданию изобретения
Ибрутиниб представляет собой небольшую органическую молекулу с названием по IUPAC 1-[ (ЗЯ)-3-[4-амино-З-(4-феноксифенил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он. Он описан в ряде опубликованных документов, в том числе в международной заявке на патент W0 2008/039218 (пример lb), и при этом описан как необратимый ингибитор ВТК.
ВТК играет важную роль в возбуждении связывающего на поверхности клетки В-клеточного рецептора В-клеточного сигнального пути с последующими внутриклеточными ответами. ВТК представляет собой ключевой регулятор В-клеточного развития, активации, передачи сигнала и выживаемости (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288) . Кроме того, ВТК играет определенную роль в ряде других сигнальных путей гемопоэтических клеток, например, в опосредованном Toll-подобным рецептором (TLR) и цитокиновым рецептором продуцировании TNF-a в макрофагах, в передаче сигнала рецептора IgE (FcepsilonRI) в тучных клетках, в ингибировании передачи апоптозного сигнала Fas/APO-1 в В-линиях лимфоидных клеток и в коллаген-стимулированной агрегации тромбоцитов. См., например, С. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 27 8:2 6258-2 62 64; N. J. Horwood, et al. , (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280 (48) :40261-40270;
Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274 (3) :1646-1656, и Quek et al (1998), Current Biology 8 (20) : 1137-1140.
Следовательно, ибрутиниб играет определенную роль в нацеливании на В-клеточные злокачественные опухоли. Ибрутиниб блокирует сигналы, которые стимулируют неконтролируемые рост и деление злокачественных В-клеток. Следовательно, его исследуют в клинических испытаниях в отношении различных гематологических злокачественных опухолей, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема и множественная миелома. Он также получил разрешение контрольно-надзорных органов в некоторых странах для определенных состояний. Например, он был одобрен FDA США в ноябре 2 013 г. для лечения мантийноклеточной лимфомы, в феврале 2 014 г. для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и в январе 2 015 г. для лечения макроглобулинемии Вальденстрема.
Альтернативные составы на основе ибрутиниба являются необходимыми и/или требуемыми.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая ибрутиниб, где ибрутиниб представляет собой соединение со структурой соединения 1,
Соединение 1;
и где фармацевтическая композиция содержит i) по меньшей мере 50% вес/вес ибрутиниба и ii) вспомогательные вещества, содержащие приблизительно 10-30% вес/вес наполнителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза (например, силикатизированная
микрокристаллическая целлюлоза) , от общего веса фармацевтической композиции.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая вспомогательные вещества, содержащие 520% вес/вес разрыхлителя (например, кросповидона) от общего веса фармацевтической композиции.
В одном аспекте представлена фармацевтическая композиция,
где вспомогательные вещества содержат наполнитель,
предусматривающий водорастворимый наполнитель, такой как один или несколько полиолов (например, один или несколько Сахаров, таких как маннит, лактоза и т. п.). Такой водорастворимый наполнитель (например, полиол(полиолы)) в одном варианте осуществления предусмотрен в дополнение к другому наполнителю (например, микрокристаллической целлюлозе).
В одном аспекте представлена фармацевтическая композиция, где вспомогательные вещества содержат наполнитель, содержащий микрокристаллическую целлюлозу и необязательно один или несколько (например, один) дополнительных ингредиентов, таких как водорастворимый наполнитель, такой как один или несколько полиолов (например, один или несколько Сахаров, таких как маннит, лактоза и т. п.).
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где вспомогательные вещества не содержат наполнителя, который представляет собой маннит (или, например, микрокристаллическая целлюлоза является единственным наполнителем в качестве компонента фармацевтической композиции). В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где вспомогательные вещества содержат наполнитель, который содержит только микрокристаллическую целлюлозу.
Микрокристаллическая целлюлоза, которую можно применять в
способе по настоящему изобретению, может быть получена из любого
подходящего источника, например, это может быть
силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (SMCC), такая как SMCC HD90 (например, PROSOLV SMCC(r), которая может быть доступна от JRS Pharma). SMCC (например, SMCC HD90) может
обеспечивать преимущества, связанные с высокой уплотняемостью, высокой собственной текучестью, повышенной эффективностью смазывания, улучшенными свойствами смешивания.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 50% вес/вес до приблизительно 80% вес/вес ибрутиниба. В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 60% вес/вес до приблизительно 80% вес/вес ибрутиниба. В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 60% вес/вес до приблизительно 70% вес/вес ибрутиниба. В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 60% или приблизительно 7 0% вес/вес ибрутиниба.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит внутригранулярные и внегранулярные ингредиенты.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где ибрутиниб и наполнитель (например, микрокристаллическая целлюлоза) представляют собой внутригранулярные ингредиенты.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 10% вес/вес до приблизительно 25% вес/вес наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы). В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 22-23% вес/вес наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы). В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 12% вес/вес наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы).
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где кросповидон представляет собой внутригранулярный и внегранулярный ингредиент. В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 8% вес/вес до
приблизительно 12% вес/вес кросповидона. В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10% вес/вес кросповидона.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 60% вес/вес ибрутиниба, приблизительно 22-23% вес/вес наполнителя (например микрокристаллической целлюлозы) и приблизительно 10% вес/вес кросповидона.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 7 0% вес/вес ибрутиниба, приблизительно 12% вес/вес наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы) и приблизительно 10% вес/вес кросповидона.
В еще одном аспекте представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция получена с применением способа сухого гранулирования (например, в одном варианте осуществления это способ вальцевания; в другом варианте осуществления это гранулирование с большим усилием сдвига). В одном варианте осуществления способ сухого гранулирования представляет собой способ вальцевания, и если в таком варианте осуществления присутствует микрокристаллическая целлюлоза (например, в качестве вспомогательного вещества, которое представляет собой наполнитель), то в одном аспекте применяют SMCC (например, SMCC HD90). Такое применение способа вальцевания (например, в одном аспекте, в том аспекте, где применяют SMCC, такую как SMCC HD90) может характеризоваться преимуществами, связанными с прессованием/уплотнением, с обеспечением таблеток с достаточной твердостью и с обеспечением повышенной эффективности смазывания, например, при таблетировании не наблюдают прилипания/дефектов поверхности.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В еще одном аспекте представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, содержащий
фармацевтическую композицию, описанную в данном документе, и одно или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ присутствуют в количестве от приблизительно 7% вес/вес до приблизительно 13% вес/вес. В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, и поверхностно-активных веществ.
В другом варианте осуществления представлен состав в виде
твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где по меньшей
мере одно дополнительное вспомогательное вещество представляет
собой поверхностно-активное вещество. В другом варианте
осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с
высокой полезной нагрузкой, по меньшей мере одно присутствующее
дополнительное вспомогательное вещество, которое представляет
собой поверхностно-активное вещество, представляет собой
лаурилсульфат натрия. В другом варианте осуществления
представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной
нагрузкой, где (если присутствует по меньшей мере дополнительное
вспомогательное вещество, которое представляет собой
поверхностно-активное вещество лаурилсульфат натрия)
лаурилсульфат натрия присутствует в количестве от приблизительно О до приблизительно 10% вес/вес, от приблизительно 4% вес/вес до приблизительно 8% вес/вес или от приблизительно 4% вес/вес до приблизительно б% вес/вес (в дополнительном варианте осуществления лаурилсульфат натрия присутствует в количестве приблизительно 4% вес/вес или приблизительно 5% вес/вес; и в еще одном дополнительном варианте осуществления лаурилсульфат натрия присутствует в количестве от приблизительно 0,5% вес/вес до приблизительно 4%).
В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где по меньшей
мере одно дополнительное вспомогательное вещество представляет собой вещество, способствующее скольжению. В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где по меньшей мере одно присутствующее дополнительное вспомогательное вещество, которое представляет собой вещество, способствующее скольжению, представляет собой диоксид кремния (коллоидный диоксид кремния). В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где (если присутствует по меньшей мере дополнительное вспомогательное вещество, которое представляет собой вещество, способствующее скольжению, в виде диоксида кремния) диоксид кремния (коллоидный диоксид кремния) присутствует в количестве от приблизительно О до приблизительно 5% вес/вес, от 0,1% вес/вес до приблизительно 1,5% вес/вес, от приблизительно 0,4% вес/вес до приблизительно 0,8% вес/вес или приблизительно 0,5% вес/вес.
В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где по меньшей мере одно дополнительное вспомогательное вещество представляет собой смазывающее вещество. В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где по меньшей мере одно присутствующее дополнительное вспомогательное вещество, которое представляет собой смазывающее вещество, представляет собой стеарат магния. В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где (если присутствует по меньшей мере дополнительное вспомогательное вещество, которое представляет собой смазывающее вещество в виде стеарата магния) стеарат магния присутствует в количестве от приблизительно 0,01% вес/вес до приблизительно 5% вес/вес, от 0,01% вес/вес до приблизительно 2% вес/вес, от 0,1% вес/вес до приблизительно 0,7% вес/вес или от приблизительно 0,3% вес/вес до приблизительно 0,5% вес/вес.
В другом аспекте представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где связывающее вещество (например, поливинилпирролидон) не присутствует в составе (в
качестве вспомогательного вещества).
В другом аспекте представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где общий вес таблетки составляет приблизительно 8 00 мг. В другом варианте осуществления представлена таблетка с высокой полезной нагрузкой, где ибрутиниб находится в количестве приблизительно 560 мг. В другом варианте осуществления представлена твердая таблетка с высокой полезной нагрузкой, где ибрутиниб находится в микронизированной форме.
В другом аспекте представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где состав применяют с введением дозы один раз в сутки. В другом варианте осуществления представлена твердая таблетка с высокой полезной нагрузкой, где состав находится в лекарственной форме для перорального применения.
В другом аспекте представлен способ лечения заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном документе.
В другом аспекте представлен способ лечения аутоиммунного заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или волчанку.
В другом аспекте представлен способ лечения гетероиммунного заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном документе.
В другом аспекте представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном
документе. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой В-клеточное пролиферативное нарушение. В некоторых вариантах осуществления В-клеточное пролиферативное нарушение представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой В-клеточную злокачественную опухоль. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой В-клеточную злокачественную опухоль, выбранную из хронического лимфоцитарного лейкоза
(CLL)/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL),
мантийноклеточной лимфомы (MCL), диффузной В-крупноклеточной
лимфомы (DLBCL) и множественной миеломы. В некоторых вариантах
осуществления рак представляет собой лимфому, лейкоз или
солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления рак
представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому,
фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому,
хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный
лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию
Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки,
плазмоклеточную миелому, плазмоцитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, узловую В-клеточную лимфому маргинальной зоны, мантийноклеточную лимфому, медиастинальную
(тимусную) В-крупноклеточную лимфому, внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому Беркитта/лейкоз или лимфогранулематоз.
В другом аспекте представлен способ лечения мастоцитоза у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном документе.
В другом аспекте представлен способ лечения остеопороза или
нарушений резорбции костной ткани у пациента, нуждающегося в
таком лечении, предусматривающий введение пациенту
терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном документе.
В другом аспекте представлен способ лечения воспалительного
заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном документе.
В другом аспекте представлен способ лечения волчанки у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава, описанных в данном документе.
В другом аспекте представлен способ получения фармацевтической композиции (например, описанной в данном документе) или состава в виде таблетки (например, описанного в данном документе), содержащего ибрутиниб, при этом способ предусматривает получение сухих гранул, содержащих ибрутиниб и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, посредством способа сухого гранулирования (например, способа вальцового гранулирования).
В одном варианте осуществления способ может быть описан с помощью ссылки на следующие стадии: (i) смешивание просеянного лаурилсульфата натрия, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в смесителе; (ii) смешивание с просеянной половиной количества микронизированного ибрутиниба;
(iii) смешивание с просеянной оставшейся половиной количества микронизированного ибрутиниба; (iv) смазывание смешанной массы просеянным стеаратом магния в смесителе; (v) уплотнение смеси
(внутригранулярной) посредством вальцового уплотнителя; (vi) пропускание уплотненного материала через мельницу; (vii) смешивание размолотого материала со второй порцией просеянного кросповидона и лаурилсульфата натрия вместе с коллоидным диоксидом кремния в смесителе; (viii) смазывание смешанного состава для гранулирования второй порцией просеянного стеарата магния в смесителе; (ix) прессование конечной смеси в таблетки с применением роторного таблеточного пресса, оснащенного подходящим оборудованием; (х) покрытие таблеток оболочкой с применением машины для нанесения покрытий; и (xi) упаковка таблеток с применением традиционной процедуры.
В другом аспекте представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, содержащий ибрутиниб, где ибрутиниб представляет собой соединение со структурой соединения 1,
Соединение 1;
и таблетка содержит приблизительно 560 мг ибрутиниба.
В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где ибрутиниб находится в микронизированной форме. В другом варианте осуществления ибрутиниб находится в высушенной распылением форме. В другом варианте осуществления размер частиц составляет приблизительно или менее 3 0 микрон. В одном варианте осуществления ибрутиниб находится в микронизированной форме, и размер частиц составляет приблизительно 1-30 микрон. В другом варианте осуществления размер частиц составляет приблизительно или менее 10 микрон. В другом варианте осуществления размер частиц составляет <1 микрон. В другом варианте осуществления представлен состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой, где таблетку применяют с введением дозы один раз в сутки перорально.
В другом аспекте в данном документе представлены способы
лечения пациента посредством введения соединения 1. В некоторых
вариантах осуществления в данном документе представлен способ
ингибирования активности тирозинкиназы(тирозинкиназ), такой как
ВТК, или лечения заболевания, нарушения или состояния, при
котором будет благоприятным ингибирование
тирозинкиназы(тирозинкиназ), такой как ВТК, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения 1 или фармацевтически
приемлемой соли, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата.
В другом аспекте в данном документе представлено применение соединения 1 для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) или лечения заболевания, нарушения или состояния, при котором будет благоприятным ингибирование активности тирозинкиназы Брутона (ВТК).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическое соединение 1, вводят человеку. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую аморфное соединение 1, вводят человеку.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическое соединение 1, вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую аморфное соединение 1, вводят перорально.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую
композицию, содержащую кристаллическое соединение 1, применяют
для составления лекарственного препарата для ингибирования
активности тирозинкиназы. В некоторых других вариантах
осуществления фармацевтическую композицию, содержащую
кристаллическое соединение 1, применяют для составления лекарственного препарата для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (ВТК). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую аморфное соединение 1, применяют для составления лекарственного препарата для ингибирования активности тирозинкиназы. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую аморфное соединение 1, применяют для составления лекарственного препарата для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (ВТК).
В некоторых вариантах осуществления в любом из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе (включающих композиции, способы, пути применения, составы, комбинированную терапию и т. д.), соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват являются оптически чистыми (т. е.
более чем 99% хиральной чистоты согласно HPLC). В некоторых
вариантах осуществления в любом из вариантов осуществления,
раскрытых в данном документе (включающих композиции, способы,
пути применения, составы, комбинированную терапию и т. д.),
соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват
заменены: а) соединением 1 или его фармацевтически приемлемой
солью или сольватом с низшей хиральной чистотой; b) l-((S)-3-(4-
амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-оном или его фармацевтически
приемлемой солью или сольватом с любой оптической чистотой; или
с) рацемическим 1-(3-(4-амино-З-(4-феноксифенил)-1Н-
пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-оном или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В любом из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе, (включающих композиции, способы, пути применения, составы, комбинированную терапию и т. д.), применяют аморфное соединение 1. В любом из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе (включающих композиции, способы, пути применения, составы, комбинированную терапию и т. д.), применяют кристаллическое соединение 1.
В некоторых вариантах осуществления в любом из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе (включающих композиции, способы, пути применения, составы, комбинированную терапию и т. д.), соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль заменены активным метаболитом соединения 1. В некоторых вариантах осуществления активный метаболит находится в кристаллической форме. В некоторых вариантах осуществления активный метаболит находится в аморфной фазе. В дополнительных вариантах осуществления метаболит выделяют. В некоторых вариантах осуществления в любом из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе (включающих композиции, способы, пути применения, составы, комбинированную терапию и т. д.), соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль заменены пролекарством на основе соединения 1, или дейтерированным аналогом соединения 1, или его фармацевтически приемлемой солью.
Другие цели, признаки и преимущества способов и композиций,
описанных в данном документе, станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры при указании конкретных вариантов осуществления приведены только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего описания станут очевидными специалистам в данной области техники из данного подробного описания. Заголовки разделов, применяемые в данном документе, предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описанный в данном документе объект настоящего изобретения. Все документы или части документов, упомянутые в заявке, включающие без ограничения патенты, патентные заявки, статьи, книги, руководства и учебники, специально включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для любых целей.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все публикации и патентные заявки, указанные в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки до применимой и уместной степени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На всех четырех фигурах показано сравнение "лечения А" (определенного далее в данном документе) и "лечения С" (также определенного далее в данном документе).
На фиг. 1 показаны линейно-линейные профили зависимости средней концентрации ибрутиниба в плазме крови от времени в диапазоне от 0 до 12 часов.
На фиг. 2 показаны логарифмически-линейные профили зависимости средней концентрации ибрутиниба в плазме крови от времени в диапазоне от 0 до 12 часов.
На фиг. 3 показаны линейно-линейные профили зависимости средней концентрации ибрутиниба в плазме крови от времени в диапазоне от 0 до 48 часов.
На фиг. 4 показаны логарифмически-линейные профили зависимости средней концентрации ибрутиниба в плазме крови от времени в диапазоне от 0 до 4 8 часов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Различные функции, которые выполняет передача сигнала ВТК в
различных гемопоэтических функциях клетки, например, в активации
В-клеточного рецептора, позволяют предположить, что ингибиторы
ВТК, представляющие собой небольшие молекулы, такие как
соединение 1, являются пригодными для снижения риска или для
лечения ряда заболеваний, вызванных многими типами клеток или
оказывающих влияние на многие типы клеток гемопоэтической линии,
включающих, например, аутоиммунные заболевания, гетероиммунные
состояния или заболевания, воспалительные заболевания, рак
(например, В-клеточные пролиферативные нарушения) и
тромбоэмболические нарушения. Дополнительно, соединения на основе необратимых ингибиторов ВТК, такие как соединение 1, можно применять для ингибирования небольшой подгруппы других тирозинкиназ, которые характеризуются одинаковой гомологией с ВТК, заключающейся в наличии цистеинового остатка (в том числе остатка Cys 481), который способен образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором.
В некоторых вариантах осуществления композиции или составы
в виде таблетки, содержащие соединение 1, можно применять при
лечении аутоиммунного заболевания у млекопитающего, которое
включает без ограничения ревматоидный артрит, псориатический
артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, хронический артрит у детей,
волчанку, диабет, тяжелую миастению, тиреоидит Хашимото,
атрофическую форму аутоиммунного тиреоидита, болезнь Грейвса,
синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре,
острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсо-
миоклональный синдром, анкилозирующий спондилоартрит,
антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродермию, первичный биллиарный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию теплого типа, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию.
В некоторых вариантах осуществления композиции или составы в виде таблетки, содержащие соединение 1, можно применять при лечении гетероиммунного заболевания или состояния у млекопитающего, которые включают без ограничения реакцию "трансплантат против хозяина", трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, виды аллергии (например, виды аллергии на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, пищевые продукты, яды насекомых, волосяной покров животных, шерсть животных, пылевого клеща или калике тараканов), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.
В некоторых вариантах осуществления композиции или составы в виде таблетки, содержащие соединение 1, можно применять при лечении воспалительного заболевания у млекопитающего, которое включает без ограничения астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание представляет собой астму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит,
сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит,
увеит, вагинит, васкулит или вульвит. В некоторых вариантах
осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой
воспалительное заболевание кишечника, артрит, волчанку,
ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь
Стилла, хронический артрит у детей, диабет, тяжелую миастению,
тиреоидит Хашимото, атрофическую форму аутоиммунного тиреоидита,
болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром
Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь
Аддисона, опсо-миоклональный синдром, анкилозирующий
спондилоартрит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию,
аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера,
идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродермию, первичный биллиарный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию теплого типа, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию.
В еще других вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, можно применять для лечения рака, например, В-клеточных пролиферативных нарушений, которые включают без ограничения диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки, плазмоклеточную миелому, плазмоцитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, узловую В-клеточную лимфому маргинальной зоны, мантийноклеточную лимфому, медиастинальную (тимусную) В-крупноклеточную лимфому, внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому Беркитта/лейкоз и лимфогранулематоз.
В дополнительных вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, можно применять для лечения тромбоэмболических нарушений, которые включают без ограничения
инфаркт миокарда, стенокардию (в том числе нестабильную стенокардию), реокклюзии или рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторную ишемию, окклюзионные нарушения периферических артерий, виды эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Гематологические злокачественные опухоли
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения гематологической злокачественной опухоли у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой неходжкинскую лимфому
(NHL) . В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому
(SLL), CLL высокой степени риска или лимфому, не являющуюся CLL/SLL. В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой фолликулярную лимфому
(FL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL),
мантийноклеточную лимфому (MCL), макроглобулинемию
Вальденстрема, множественную миелому (ММ), лимфому маргинальной
зоны, лимфому Беркитта, неберкиттскую В-клеточную лимфому с
высокой степенью злокачественности или экстранодальную В-
клеточную лимфому маргинальной зоны. В некоторых вариантах
осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой острый или хронический миелогенный (или
миелоидный) лейкоз, миелодиспластический синдром, острый
лимфобластный лейкоз или первичный В-клеточный острый
лимфобластный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления
гематологическая злокачественная опухоль представляет собой
хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). В некоторых вариантах
осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой мантийноклеточную лимфому (MCL). В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL).
В некоторых вариантах осуществления гематологическая
злокачественная опухоль представляет собой диффузную В-
крупноклеточную лимфому (DLBCL) ABC-подтипа. В некоторых
вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL)
GCB-подтипа. В некоторых вариантах осуществления
гематологическая злокачественная опухоль представляет собой
макроглобулинемию Вальденстрема (WM). В некоторых вариантах
осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой множественную миелому (ММ) . В некоторых
вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой лимфому Беркитта. В некоторых вариантах
осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой фолликулярную лимфому (FL). В некоторых
вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой трансформированную фолликулярную лимфому. В
некоторых вариантах осуществления гематологическая
злокачественная опухоль представляет собой лимфому маргинальной зоны.
В некоторых вариантах осуществления гематологическая
злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую или
резистентную неходжкинскую лимфому (NHL). В некоторых вариантах
осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой рецидивирующую или резистентную диффузную В-
крупноклеточную лимфому (DLBCL), рецидивирующую или резистентную
мантийноклеточную лимфому (MCL), рецидивирующую или резистентную
фолликулярную лимфому (FL), рецидивирующую или резистентную CLL,
рецидивирующую или резистентную SLL, рецидивирующую или
резистентную множественную миелому, рецидивирующую или
резистентную макроглобулинемию Вальденстрема, рецидивирующую или
резистентную множественную миелому (ММ), рецидивирующую или
резистентную лимфому маргинальной зоны, рецидивирующую или
резистентную лимфому Беркитта, рецидивирующую или резистентную
неберкиттскую В-клеточную лимфому с высокой степенью
злокачественности, рецидивирующую или резистентную
экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны. В
некоторых вариантах осуществления гематологическая
злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующий или
резистентный острый или хронический миелогенный (или миелоидный)
лейкоз, рецидивирующий или резистентный миелодиспластический
синдром, рецидивирующий или резистентный острый лимфобластный
лейкоз или рецидивирующий или резистентный первичный В-клеточный
острый лимфобластный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления
гематологическая злокачественная опухоль представляет собой
рецидивирующий или резистентный хронический лимфоцитарный лейкоз
(CLL) . В некоторых вариантах осуществления гематологическая
злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую или
резистентную мантийноклеточную лимфому (MCL). В некоторых
вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой рецидивирующую или резистентную диффузную В-
крупноклеточную лимфому (DLBCL). В некоторых вариантах
осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой рецидивирующую или резистентную диффузную В-
крупноклеточную лимфому (DLBCL) ABC-подтипа. В некоторых
вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой рецидивирующую или резистентную диффузную В-
крупноклеточную лимфому (DLBCL) GCB-подтипа. В некоторых
вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой рецидивирующую или резистентную
макроглобулинемию Вальденстрема (WM). В некоторых вариантах
осуществления гематологическая злокачественная опухоль
представляет собой рецидивирующую или резистентную множественную миелому (ММ). В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую или резистентную лимфому Беркитта. В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую или резистентную фолликулярную лимфому (FL).
В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль, которая классифицируется как обладающая
высокой степенью риска. В некоторых вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL с высокой степенью риска или SLL с высокой степенью риска.
В-клеточные лимфопролиферативные нарушения (BCLD)
представляют собой новообразования крови и охватывают, помимо прочего, неходжкинскую лимфому, множественную миелому и лейкоз. BCLD могут возникать либо в лимфатических тканях (как в случае лимфомы), либо в костном мозге (как в случае лейкоза и миеломы), и все они связаны с неконтролируемым ростом лимфоцитов или лейкоцитов. Существует множество подтипов BCLD, например, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и неходжкинская лимфома (NHL) . Ход заболевания и лечение BCLD зависят от подтипа BCLD; однако, даже в пределах каждого подтипа клиническая картина, морфологический вид и ответ на терапию являются гетерогенными.
Злокачественные лимфомы представляют собой неопластические трансформации клеток, которые находятся преимущественно в лимфоидных тканях. Две группы злокачественных лимфом представляют собой лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому (NHL) . Оба типа лимфомы проникают в ретикулоэндотелиальные ткани. Однако они отличаются происхождением опухолевой клетки, локализацией заболевания, наличием системных симптомов и ответом на лечение (Freedman et al., "Non-Hodgkin's Lymphomas" Chapter 134, Cancer Medicine, (an approved publication of the American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003) .
Неходжкинские лимфомы
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения неходжкинской лимфомы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1.
Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной неходжкинской лимфомы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения 1. В некоторых вариантах осуществления неходжкинская лимфома представляет собой
рецидивирующую или резистентную диффузную В-крупноклеточную
лимфому (DLBCL), рецидивирующую или резистентную
мантийноклеточную лимфому, рецидивирующую или резистентную фолликулярную лимфому или рецидивирующий или резистентный CLL.
Неходжкинские лимфомы (NHL) представляют собой обширную
группу злокачественных опухолей, которые являются
преимущественно В-клеточного происхождения. NHL может развиваться в любых органах, связанных с лимфатической системой, таких как селезенка, лимфатические узлы или миндалины, и может возникать в любом возрасте. Для NHL часто характерны увеличенные лимфатические узлы, лихорадка и потеря веса. NHL классифицируют как либо В-клеточную, либо Т-клеточную NHL. Лимфомы, связанные с лимфопролиферативными нарушениями после трансплантации костного мозга или стволовых клеток, являются обычно В-клеточными NHL. По схеме рабочей классификации для клинического использования NHL была разделена на категории с низкой, средней и высокой степенью злокачественности в соответствии с их течением болезни (см. "The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49(1982):2112-2135). Лимфомы с низкой степенью злокачественности являются медленно растущими с медианой выживаемости от 5 до 10 лет (Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475) . Хотя химиотерапия может вызывать ремиссии большинства медленно растущих лимфом, случаи излечения являются редкими, и большинство пациентов по происшествии времени переносят рецидив с необходимостью дополнительной терапии. Лимфомы со средней и высокой степенью злокачественности являются более агрессивными опухолями, но у них больший шанс на излечение с помощью химиотерапии. Однако значительная часть этих пациентов будут переносить рецидив и нуждаться в дополнительном лечении.
Неограничивающий перечень В-клеточной NHL включает лимфому Беркитта (например, эндемическую лимфому Беркитта и спорадическую лимфому Беркитта), В-клеточную лимфому кожи, лимфому кожи маргинальной зоны (MZL), диффузную крупноклеточную лимфому (DLBCL), диффузную смешанную мелко- и крупноклеточную лимфому, диффузную мелкоклеточную с расщепленными ядрами,
диффузную мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, фолликулярную лимфому, фолликулярную мелкоклеточную с расщепленными ядрами (степень 1), смешанную фолликулярную мелкоклеточную с расщепленными ядрами и крупноклеточную (степень 2), фолликулярную крупноклеточную
(степень 3), интраваскулярную В-крупноклеточную лимфому, интраваскулярный лимфоматоз, крупноклеточную иммунобластную лимфому, крупноклеточную лимфому (LCL), лимфобластную лимфому, MALT-лимфому, мантийноклеточную лимфому (MCL), иммунобластную крупноклеточную лимфому, первичную В-лимфобластную лимфому, мантийноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз
(CLL)/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), лимфому, представляющую собой экстранодальную В-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани слизистых оболочек
(MALT), медиастинальную В-крупноклеточную лимфому, узловую В-
клеточную лимфому маргинальной зоны, В-клеточную лимфому
маргинальной зоны селезенки, первичную медиастинальную В-
клеточную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому,
волосатоклеточный лейкоз, макроглобулинемию Вальденстрема и первичную лимфому центральной нервной системы (CNS). Дополнительные неходжкинские лимфомы рассматриваются в объеме настоящего изобретения и очевидны для специалистов в данной области техники. DLBCL
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения DLCBL у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной DLCBL у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Используемый в данном документе термин "диффузная В
крупноклеточная лимфома (DLBCL)" относится к новообразованию,
происходящему из В-лимфоцитов герминативного центра,
характеризующемуся диффузным характером роста и средне-высоким
индексом пролиферации. DLBCL представляют примерно 30% всех
лимфом и могут присутствовать в нескольких морфологических
вариантах, включающих центробластические, иммунобластные,
богатые на Т-клетки/гистиоциты, анапластические и
плазмобластические подтипы. В генетических тестах было показано, что существуют различные подтипы DLBCL. Похоже, что такие подтипы имеют различные перспективы (прогнозы) и ответы на лечение. DLBCL может поражать любую возрастную группу, но чаще всего возникает у престарелых людей (средний возраст составляет более чем 60 лет).
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы активированного В-клеточного подтипа (ABC-DLBCL) , у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму необратимого ингибитора ВТК в количестве от 300 мг/сутки, до не более 1000 мг/сутки включительно. Предполагается, что АВС-подтип диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ABC-DLBCL) происходит из В-клеток после герминативного центра, которые подавляются во время плазматической дифференциации. АВС-подтип DLBCL (ABC-DLBCL) составляет приблизительно 30% всех диагнозов DLBCL. Считается, что он представляет собой наименее поддающийся лечению из молекулярных подтипов DLBCL и, соответственно, у пациентов с диагнозом ABC-DLBCL, как правило, демонстрируются значительно пониженные коэффициенты выживаемости по сравнению с индивидуумами с другими типами DLCBL. ABC-DLBCL чаще всего связана с хромосомными транслокациями, дерегулирующими главный регулятор герминативного центра BCL6, и с мутациями, деактивирующими ген PRDM1, который кодирует транскрипционный репрессор, необходимый для дифференциации плазматической клетки.
В частности, значимым сигнальным путем в патогенезе ABC-DLBCL является путь, опосредованный транскрипционным комплексом с участием ядерного фактора (NF)-KB. Семейство NF-кВ содержит 5
членов (р50, р52, рб5, c-rel и RelB), которые образуют гомо- и гетеродимеры и выполняют функцию транскрипционных факторов для опосредования различных реакций пролиферации, апоптоза, воспалительных и иммунных реакций и являются обязательными для нормального В-клеточного развития и выживаемости. NF-кВ широко применяется в эукариотических клетках в качестве регулятора генов, который контролирует клеточную пролиферацию и клеточное выживание. Таким образом, многие различные типы опухолей у человека неправильно регулируют NF-кВ: т. е. NF-кВ ПОСТОЯННО активен. Активный NF-кВ запускает экспрессию генов, которая поддерживает пролиферацию клеток и защищает клетку от условий, которые в ином случае могут обуславливать ее смерть вследствие апоптоза.
Зависимость ABC DLBCL от NF-kB обусловлена сигнальным путем, предшествующим IkB-киназе, который охватывает CARD11, BCL10 и MALT1 (комплекс СВМ) . Вмешательство в СВМ-путь гасит передачу сигнала NF-kB в ABC DLBCL-клетках и вызывает апоптоз. Молекулярная основа конститутивной активности пути NF-kB представляет собой субъект настоящего исследования, но некоторые соматические изменения в геноме ABC DLBCL, очевидно, активизируют данный путь. Например, соматические мутации суперспирального домена CARD11 в DLBCL обеспечивают способность данного передающего сигнал каркасного белка к спонтанному возникновению белок-белкового взаимодействия с MALT1 и BCL10, что приводит к активности IKK и активации NF-kB. Конститутивная активность сигнального пути В-клеточного рецептора была вовлечена в активацию NF-kB в ABC DLBCL с CARD11 дикого типа, и это связано с мутациями внутри цитоплазматических хвостов субъединиц В-клеточного рецептора CD7 9A и CD7 9B. Онкогенные активирующие мутации в сигнальном адаптере MYD8 8 активируют NF-kB и усиливаются с передачей сигнала В-клеточного рецептора для поддержания выживаемости ABC DLBCL-клеток. Кроме того, инактивирующие мутации в отрицательном регуляторе NF-kB-пути, А2 0, почти исключительно возникают при ABC DLBCL.
Таким образом, генетические изменения, влияющие на ряд
компонентов сигнального пути NF-кВ, были недавно идентифицированы
более чем у 50% пациентов с ABC-DLBCL, где такие изменения
способствуют конститутивной активации NF-кВ, тем самым
способствуя росту лимфомы. К ним относятся мутации CARD11 (-10%
случаев), лимфоцит-специфичного цитоплазматического
поддерживающего белка, который вместе с MALT1 и BCL10 образует BCR-сигналосому, которая передает сигналы от антигенных рецепторов к медиаторам активации NF-кВ, расположенным ниже. В еще большей доле случаев (-3 0%) присутствуют биаллельные генетические изменения, инактивирующие отрицательный регулятор NF-кВ, А20. Дополнительно, высокие уровни экспрессии нацеленных на NF-кВ генов наблюдали в образцах опухоли ABC-DLBCL. См., например, U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R.E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:18 61-1874; G. Lentz et al. , (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721; и L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586).
DLBCL-клетки ABC-подтипа, такие как OCI-LylO,
характеризуются хронической активной передачей сигнала BCR и являются очень чувствительными к ингибитору ВТК, описанному в настоящем документе. Необратимый ингибитор ВТК, описанный в настоящем документе, эффективно и необратимо ингибирует рост OCI-LylO (непрерывное воздействие с помощью ЕС5о=Ю нм, периодическое воздействие в течение 1 часа с помощью ЕС5о=50 нм) . Кроме того, индукция апоптоза, показанная посредством активации каспазы, проточной цитометрии аннексина-V и увеличения доли суб-G0, наблюдаются в OCILylO. Как чувствительные, так и устойчивые клетки экспрессируют Btk на одинаковых уровнях, и ингибитор в обоих случаях полностью занимает активный участок ВТК, что показано путем применения флуоресцентно-меченого аффинного зонда. Показано, что OCI-Lyl0-клетки характеризуются постоянно активной передачей сигнала от BCR до NF-kB, которая, зависимо от дозы, ингибируется ингибиторами ВТК, описанными в настоящем документе. Активность ингибиторов ВТК в исследуемых в данном документе клеточных линиях также можно описать путем сравнения
профилей сигнальной трансдукции (ВТК, PLCy, ERK, NF-kB, АКТ) , профилей цитокинной секреции и профилей экспрессии мРНК, как со стимуляцией BCR, так и без нее, и наблюдаемыми существенными различиями в этих профилях, на основании чего создают клинические биомаркеры, которые идентифицируют наиболее чувствительные к лечению с помощью ингибитора ВТК группы пациентов. См. патент США № 7711492 и Staudt et al. , Nature, Vol. 463, Jan. 7, 2010, стр. 88-92, содержимое которых включено посредством ссылки в полном объеме. Фолликулярная лимфома
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения фолликулярной лимфомы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной фолликулярной лимфомы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Используемый в данном документе термин "фолликулярная лимфома" относится к любому из нескольких типов неходжкинской лимфомы, в которых лимфоматозные клетки группируются в узелки или фолликулы. Термин "фолликулярный" применяют, поскольку клетки, как правило, растут в лимфатических узлах по круговой или узловой структуре. Средний возраст людей с данной лимфомой составляет приблизительно 60 лет.
CLL/SLL
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения CLL или SLL у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт
способ лечения рецидивирующих или резистентных CLL или SLL у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Хронический лимфоцитарный лейкоз и мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL) обычно считаются одним и тем же заболеванием с немного различными проявлениями. По месту, где собираются раковые клетки, определяют, называется ли это CLL или SLL. В случае, если раковые клетки преимущественно находятся в лимфатических узлах, структурах лимфатической системы (системы, состоящей преимущественно из мелких сосудов, расположенных по всему организму), по форме напоминающих лимскую фасоль, он называется SLL. SLL составляет от приблизительно 5% до 10% всех лимфом. В случае, если большая часть раковых клеток находится в кровотоке и костном мозге, он называется CLL.
Как CLL, так и SLL являются медленно растущими заболеваниями, хотя CLL, который намного более распространен, имеет тенденцию к более медленному росту. CLL и SLL лечат одинаковым способом. Они обычно не считаются излечимыми при стандартном лечении, но в зависимости от стадии и скорости роста заболевания большинство пациентов живут дольше 10 лет. Время от времени такие медленно растущие лимфомы могут превращаться в более агрессивный тип лимфомы.
Хронический лимфоидный лейкоз (CLL) является наиболее распространенным типом лейкоза. По оценкам, 100760 человек в Соединенных Штатах живут с CLL или находятся в состоянии ремиссии CLL. Большинство (> 7 5%) людей, которым впервые диагностировали CLL, находятся в возрасте старше 50 лет. В настоящее время лечение CLL сосредоточено на контролировании заболевания и его симптомов, а не на прямом лечении. Лечение CLL проводят посредством химиотерапии, радиотерапии, биологической терапии или трансплантации костного мозга. Лечение симптомов иногда проводят хирургическим путем (спленэктомия увеличенной селезенки) или посредством радиотерапии ("циторедукция" опухших лимфатических узлов). Хотя CLL в большинстве случаев
прогрессирует медленно, в целом считается, что он неизлечим. Определенные формы CLL классифицируются как обладающие высокой степенью риска. Используемое в данном документе выражение "CLL с высокой степенью риска" означает CLL, характеризующийся по меньшей мере одним из следующего: 1) 17р13-; 2) llq22-; 3) немутировавший IgVH вместе с ZAP-70+ и/или CD38+; или 4) трисомия 12.
Лечение CLL, как правило, назначают, когда клинические симптомы или анализ крови пациента указывают на то, что болезнь прогрессировала до такой степени, что она может повлиять на качество жизни пациента.
Мелкоклеточный лимфоцитарный лейкоз (SLL) является очень подобным CLL, описанному выше, и также представляет собой рак В-клеток. При SLL аномальные лимфоциты в основном влияют на лимфатические узлы. Однако при CLL аномальные клетки в основном влияют на кровь и костный мозг. Селезенка может быть поражена при обоих условиях. SLL составляет приблизительно 1 из 25 всех случаев неходжкинской лимфомы. Она может возникать в любое время от раннего взрослого возраста до престарелого возраста, но редко бывает в возрасте до 50 лет. Считается, что SLL является медленно растущей лимфомой. Это означает, что заболевание прогрессирует очень медленно, и пациенты, как правило, живут много лет после установления диагноза. Однако большинству пациентов ставят диагноз на поздней стадии заболевания, и хотя SLL хорошо реагирует на различные химиотерапевтические лекарственные средства, в целом считается, что она неизлечима. Хотя некоторые виды рака, как правило, чаще возникают у одного или другого пола, случаи возникновения и смерти в результате SLL равномерно распределены между мужчинами и женщинами. Средний возраст на момент установки диагноза составляет 60 лет.
Хотя SLL является медленно растущей, она является постоянно прогрессирующей. Обычный характер данного заболевания представляет собой один из высоких ответов на радиотерапию и/или химиотерапию с периодом ремиссии заболевания. Спустя месяцы или годы за этим следует неизбежный рецидив. Повторное лечение снова приводит к ответу, но болезнь снова будет рецидивировать. Это
означает, что, хотя краткосрочный прогноз SLL является довольно хорошим, со временем у многих пациентов развиваются приводящие к смертельному исходу осложнения рецидивирующего заболевания. С учетом возраста индивидуумов, которым обычно диагностируют CLL и SLL, в уровне техники существует необходимость в простом и эффективном лечении заболевания с минимальными побочными эффектами, которые не мешают качеству жизни пациента. Настоящее изобретение удовлетворяет данную долговременную потребность из уровня техники.
Мантийноклеточная лимфома
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения мантийноклеточной лимфомы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной мантийноклеточной лимфомы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Используемый в данном документе термин "мантийноклеточная лимфома" относится к подтипу В-клеточной лимфомы, возникающему из СБ5-положительной, не подвергавшейся воздействию антигенов, В-клетки предгерминативного центра в мантийной зоне, которая окружает нормальные фолликулы герминативного центра. MCL-клетки обычно излишне экспрессируют циклин D1 за счет хромосомной транслокации t(ll:14) в ДНК. Более конкретно, происходит транслокация t(ll;14)(ql3;q32). Только приблизительно 5% лимфом являются лимфомами данного типа. Размеры клеток составляют от небольших до средних. Чаще всего подвергаются поражению мужчины. Средний возраст пациентов составляет немного больше 60 лет. Лимфома обычно является обширной, когда ее диагностируют, с поражением лимфатических узлов, костного мозга и, очень часто, селезенки. Мантийноклеточная лимфома не является очень быстро
растущей лимфомой, но тяжело поддается лечению. В-клеточная лимфома маргинальной зоны
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения В-клеточной лимфомы маргинальной зоны у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Используемый в данном документе термин "В-клеточная лимфома маргинальной зоны" относится к группе связанных В-клеточных новообразований, которые поражают лимфоидные ткани в маргинальной зоне, неоднородной зоне снаружи фолликулярной мантийной зоны. Лимфомы маргинальной зоны составляют от приблизительно 5% до 10% лимфом. Клетки в таких лимфомах под микроскопом выглядят небольшими. Существует 3 основных типа лимфом маргинальной зоны, включающие экстранодальные В-клеточные лимфомы маргинальной зоны, узловую В-клеточную лимфому маргинальной зоны и лимфому маргинальной зоны селезенки.
MALT
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения MALT у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму некоторого количества соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной MALT у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Термин "лимфома из клеток краевой зоны лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT)", используемый в данном документе,
относится к экстранодальным проявлениям лимфом маргинальной зоны. Большинство MALT-лимфом характеризуются низкой степенью злокачественности, хотя меньшая часть либо обнаруживается на ранней стадии в виде неходжкинской лимфомы (NHL) со средней степенью злокачественности, либо развивается из форм с низкой степенью злокачественности. Большинство MALT-лимфом возникают в желудке, и примерно 7 0% MALT-лимфом желудка обусловлены инфекцией Helicobacter pylori. Были идентифицированы несколько цитогенетических аномалий, наиболее распространенной из которых является трисомия 3 или t(ll;18). Многие из таких других MALT-лимфом также были связаны с инфекциями, вызванными бактериями или вирусами. Средний возраст пациентов с MALT-лимфомой составляет приблизительно 60 лет.
Узловая В-клеточная лимфома маргиналвной зоны
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения узловой В-клеточной лимфомы маргинальной зоны у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной узловой В-клеточной лимфомы маргинальной зоны у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Термин "узловая В-клеточная лимфома маргинальной зоны" относится к медленно растущей В-клеточной лимфоме, которую обнаруживают в основном в лимфатических узлах. Заболевание является редким и составляет только 1% всех неходжкинских лимфом (NHL) . Его чаще всего диагностируют у пожилых пациентов, при этом женщины более подвержены ему, чем мужчины. Заболевание классифицируют как лимфому маргинальной зоны, поскольку мутация происходит в В-клетках маргинальной зоны. За счет его локализации в лимфатических узлах, данное заболевание также классифицируют как узловое.
В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Термин "В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки"
относится к конкретной В-мелкоклеточной лимфоме с низкой
степенью злокачественности, которая включена в классификацию
Всемирной организации здравоохранения. Характерными
особенностями являются спленомегалия, умеренный лимфоцитоз с ворсинчатой морфологией, внутрисинусоидальный характер поражения различных органов, особенно костного мозга, и относительное медленно растущее течение заболевания. Прогрессирование опухоли с увеличением бластических форм и агрессивного поведения наблюдают у меньшей части пациентов. Молекулярные и цитогенетические исследования показали разнородные результаты, вероятно, из-за недостатка стандартизованных диагностических критериев.
Лимфома Беркитта
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения лимфомы Беркитта у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной лимфомы Беркитта у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в
виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Термин "лимфома Беркитта" относится к типу неходжкинской лимфомы (NHL), которая обычно поражает детей. Это крайне агрессивный тип В-клеточной лимфомы, которая зачастую возникает и поражает части тела, а не лимфатические узлы. Несмотря на свою быстро растущую природу, лимфома Беркитта часто является излечимой с помощью современных видов интенсивной терапии. Существует два основных типа лимфомы Беркитта - спорадическая и эндемическая разновидности.
Эндемическая лимфома Беркитта. Заболевание поражает детей намного больше, чем взрослых, и связано с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (EBV), в 95% случаев. Оно наблюдается в основном в экваториальной Африке, где приблизительно половина всех раковых заболеваний у детей является лимфомой Беркитта. Оно характерным образом имеет высокую вероятность поражения челюстной кости, достаточно отличительную черту, которая является редкой при спорадической лимфоме Беркитта. Оно также обычно поражает брюшную полость.
Спорадическая лимфома Беркитта. Тип лимфомы Беркитта, которая поражает остальную часть мира, в том числе Европу и Америку, является спорадическим типом. И здесь она в основном является заболеванием у детей. Связь между вирусом Эпштейна-Барр (EBV) не так сильна, как с эндемической разновидностью, хотя непосредственное доказательство инфекции EBV присутствует у одного из пяти пациентов. Большим, чем поражение лимфатических узлов, является поражение брюшной полости, которая значительно поражена у более 90% детей. Поражение костного мозга более распространено, чем у спорадической разновидности.
Макроглобулинемия Вальденстрема
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения макроглобулинемии Вальденстрема у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах
осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной макроглобулинемии Вальденстрема у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Термин "макроглобулинемия Вальденстрема", также известный как лимфоплазмоцитарная лимфома, представляет собой рак, поражающий клетки подтипа лейкоцитов, называемые лимфоцитами. Она характеризуется неконтролируемой клональной пролиферацией терминально дифференцированных В-лимфоцитов. Она также характеризуется клетками лимфомы, продуцирующими антитело, называемое иммуноглобулином М (IgM). IgM-антитела циркулируют в крови в больших количествах и вызывают сгущение жидкой части крови, подобно сиропу. Это может привести к снижению притока крови во многие органы, что может обуславливать проблемы со зрением (из-за плохой циркуляции в кровеносных сосудах в задней части глаз) и неврологические проблемы (такие как головная боль, головокружение и спутанность сознания), вызванные плохим кровотоком в мозге. Другие симптомы могут включать чувство усталости и слабости и склонность легко кровоточить. Лежащая в основе этиология не является полностью изученной, но был идентифицирован ряд факторов риска, включающих локус бр21.3 на хромосоме б. Существует 2-3-кратное увеличение риска развития WM у людей с анамнезом аутоиммунных заболеваний с аутоантителами и, в частности, высокие риски связаны с гепатитом, вирусом иммунодефицита человека и риккетсиозом.
Множественная миелома
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения миеломы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующей или резистентной миеломы у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение
индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Множественная миелома, также известная как ММ, миелома, плазмоклеточная миелома или болезнь Калера (названная в честь Отто Калера) представляет собой рак лейкоцитов, известных как плазмоциты. Как тип В-клеток, плазмоциты являются важной частью иммунной системы, ответственной за производство антител у людей и других позвоночных. Они производятся в костном мозге и перемещаются по лимфатической системе.
Лейкоз
В данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения лейкоза у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих некоторое количество соединения 1. Дополнительно в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения рецидивирующего или резистентного лейкоза у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму композиции или состава в виде таблетки, описанных в настоящем документе, содержащих терапевтически эффективное количество соединения 1.
Лейкоз представляет собой рак крови или костного мозга, характеризующийся аномальным увеличением клеток крови, как правило, лейкоцитов (белых клеток крови). Лейкоз является общим термином, охватывающим ряд заболеваний. В первую очередь их делят на острые и хронические формы. (i) Острый лейкоз характеризуется быстрым увеличением числа незрелых клеток крови. Данное скопление делает невозможным продуцирование костным мозгом здоровых клеток крови. При остром лейкозе требуется немедленное лечение из-за быстрого прогрессирования и накопления злокачественных клеток, которые затем попадают в кровоток и распространяются на другие органы тела. Острые формы лейкоза являются наиболее распространенными формами лейкоза у детей, (ii) Хронический лейкоз отличается чрезмерным накоплением относительно зрелых, но тем не менее аномальных лейкоцитов. Как
правило, клетки, развитие которых занимает месяцы или годы, продуцируются с гораздо большей скоростью, чем нормальные клетки, что приводит к появлению многих аномальных лейкоцитов в крови. Хронический лейкоз чаще встречается у пожилых людей, но теоретически может возникать в любой возрастной группе. Дополнительно, заболевания подразделяются в зависимости от того, какой тип клеток крови поражен. В соответствии с данным разделением лейкозы делят на лимфобластные, или лимфоцитарные, лейкозы и миелоидные, или миелогенные, лейкозы. (i) При лимфобластных, или лимфоцитарных, лейкозах раковые изменения происходят в типах клеток костного мозга, которые обычно развиваются с образованием лимфоцитов, которые являются клетками иммунной системы, борющимися с инфекциями, (ii) При миелоидных, или миелогенных, лейкозах раковые изменения происходят в типах клеток костного мозга, которые обычно развиваются с образованием эритроцитов, некоторых других типов лейкоцитов и тромбоцитов.
В этих основных категориях существует несколько подкатегорий, включающих без ограничения острый лимфобластный лейкоз (ALL), первичный В-клеточный острый лимфобластный лейкоз
(первичный B-ALL; также называемый первичным В-лимфобластным лейкозом), острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелогенный лейкоз (CML) и волосатоклеточный лейкоз (HCL). Соответственно, в данном документе в определенных вариантах осуществления раскрыт способ лечения острого лимфобластного лейкоза (ALL), первичного В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (первичного B-ALL; также называемого первичным В-лимфобластным лейкозом), острого миелогенного лейкоза (AML), хронического миелогенного лейкоза (CML) или волосатоклеточного лейкоза (HCL) у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму некоторого количества соединения 1. В некоторых вариантах осуществления лейкоз представляет собой рецидивирующий или резистентный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления лейкоз представляет собой рецидивирующий или резистентный острый лимфобластный лейкоз
(ALL), рецидивирующий или резистентный первичный В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (первичный B-ALL; также называемый
первичным В-лимфобластным лейкозом), рецидивирующий или резистентный острый миелогенный лейкоз (AML), рецидивирующий или резистентный хронический миелогенный лейкоз (CML) или рецидивирующий или резистентный волосатоклеточный лейкоз (HCL).
Известны симптомы, диагностические тесты и прогностические тесты для каждого из вышеупомянутых состояний. См., например, Harrison's Principles of Internal Medicine(r)," 16th ed. , 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24) и систему классификации "Revised European American Lymphoma"
(REAL) (см., например, сайт, поддерживаемый Национальным институтом рака).
Ряд животных моделей является пригодным для установления диапазона терапевтически эффективных доз соединений на основе необратимого ингибитора ВТК, таких как соединение 1, для лечения любого из вышеуказанных заболеваний.
Терапевтическая эффективность соединения 1 для любого из вышеуказанных заболеваний может быть оптимизирована во время курса лечения. Например, субъект, подвергающийся лечению, может пройти диагностическую оценку для корреляции облегчения симптомов заболевания или патологий с ингибированием активности ВТК in vivo, достигаемой путем введения данной дозы соединения 1. Клеточные анализы, известные из уровня техники, можно применять для определения активности ВТК in vivo в присутствии или при отсутствии необратимого ингибитора ВТК. Например, поскольку активированный ВТК фосфорилируется по тирозину 223
(Y223) и тирозину 551 (Y551), фосфоспецифическое
иммуноцитохимическое окрашивание P-Y223- или P-Y551-положительных клеток можно применять для обнаружения или количественного измерения активации Btk в популяции клеток
(например, путем анализа FACS окрашенных и неокрашенных клеток). См., например, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226. Таким образом, количество соединения на основе ингибитора ВТК, которое вводят субъекту, может быть увеличено или уменьшено по мере необходимости таким образом, чтобы поддерживать оптимальный для лечения болезненного состояния
субъекта уровень ингибирования ВТК.
Соединение 1 может необратимо ингибировать ВТК, и его можно применять для лечения млекопитающих, страдающих от зависящих от тирозинкиназы Брутона или опосредованных тирозинкиназой Брутона состояний или заболеваний, включающих без ограничения рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания. Соединение 1 показало эффективность в широком спектре заболеваний и состояний, которые описаны в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 применяют для изготовления лекарственного препарата для лечения любого из вышеуказанных состояний (например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, нарушений, связанных с аллергией, В-клеточных пролиферативных нарушений или тромбоэмболических нарушений).
Соединение 1 и его фармацевтически приемлемые соли Соединение на основе ингибитора ВТК, описанное в настоящем документе (т. е. соединение 1), является селективным в отношении ВТК и киназ с остатком цистеина в положении аминокислотной последовательности тирозинкиназы, которое является гомологичным положению аминокислотной последовательности цистеина 481 в ВТК. Соединение на основе ингибитора ВТК может образовывать ковалентную связь с Cys 481 из ВТК (например, посредством реакции Михаэля).
"Соединение 1", или "1-((R)-3-(4-амино-З-(4-феноксифенил)-
1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он",
или "1-{(3R)-3-[4-амино-З-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-
d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил}проп-2-ен-1-он", или "2-пропен-1-ОН-1-[(3R)-3-[4-амино-З-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидинил", или ибрутиниб, или любое другое подходящее название относится к соединению со следующей структурой:
Широкое разнообразие фармацевтически приемлемых солей образуется из соединения 1 и включает:
соли присоединения кислоты, образованные посредством осуществления реакции соединения 1 с органической кислотой, которая включает алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксилалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, аминокислоты и т. д., и включает, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т. п. ;
соли присоединения кислоты, образованные посредством
осуществления реакции соединения 1 с неорганической кислотой,
которая включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную
кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту,
йодистоводородную кислоту, фтористоводородную кислоту,
фосфористую кислоту ИТ. п.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" по отношению к соединению 1 относится к соли соединения 1, которая не вызывает значительного раздражения у млекопитающего, которому его вводят, и не подавляет в значительной степени биологическую активность и свойства соединения.
Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой
соли включает формы присоединения растворителя (сольваты).
Сольваты предусматривают либо стехиометрические, либо
нестехиометрические количества растворителя и образуются при
образовании или выделении продукта с помощью фармацевтически
приемлемых растворителей, таких как вода, этанол, метанол,
простой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), простой
диизопропиловый эфир (DIPE) , этилацетат, изопропилацетат, изопропиловый спирт, метилизобутилкетон (MIBK), метилэтилкетон (МЕК), ацетон, нитрометан, тетрагидрофуран (THF), дихлорметан (DCM), диоксан, гептаны, толуол, анизол, ацетонитрил и т. п. В одном аспекте сольваты образованы с применением без ограничения растворителя(растворителей) 3 класса. Категории растворителей определены в, например, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (ноябрь 2005 г.). Гидраты образуются, если растворителем является вода, или алкоголяты образуются, если растворителем является спирт. В некоторых вариантах осуществления сольваты соединения 1 или его фармацевтически приемлемые соли для удобства получены или образованы при осуществлении способов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления сольваты соединения 1 являются безводными. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соли находятся в несольватированной форме. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемые соли находятся в несольватированной форме и являются безводными.
В еще других вариантах соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль получены в различных формах, включающих без ограничения аморфную фазу, кристаллические формы, измельченные формы и формы наночастиц. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль являются аморфными. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль являются аморфными и безводными. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль являются кристаллическими. В
некоторых вариантах осуществления соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль являются кристаллическими и безводными.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 получают, как указано в патенте США № 7514444. Определенная терминология
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют те же значения, которые обычно приняты среди специалистов в данной области техники, к которой относится заявленный объект настоящего изобретения. Следует понимать, что вышеуказанное общее описание и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают ни один предмет настоящего изобретения. В данной заявке использование формы единственного числа включает множественное число, если конкретно не указано иное. Следует отметить, что применяемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. В данной заявке использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, применение термина "включающий", а также других форм, таких как "включают", "включает" и "включены", не является ограничивающим.
Заголовки разделов, применяемые в данном документе, предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описанный в данном документе объект настоящего изобретения. Все документы или части документов, упомянутые в заявке, включающие без ограничения патенты, патентные заявки, статьи, книги, руководства и учебники, специально включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для любых целей.
Термин "приблизительно" при использовании перед числовым значением указывает, что значение может варьироваться в разумных пределах, например, в пределах ±10%, ±5% или ±1% от указанного значения.
Используемый в данном документе термин "содержащий"
означает, что композиции и способы и т. д., включают перечисленные элементы, но не исключают другие. "Состоящий в основном из" при использовании для определения композиций и способов будет означать исключение других элементов, каким-либо образом существенно влияющих на комбинацию для предполагаемого применения, но не исключение элементов, которые не оказывают существенного влияния на характеристику(характеристики) композиций или способов. "Состоящий из" будет означать исключение элементов, не указанных конкретно. Варианты осуществления, определенные каждым из таких переходных терминов, входят в объем настоящего изобретения.
Термин "приемлемый" или "фармацевтически приемлемый", используемый по отношению к составу, композиции или ингредиенту, означает отсутствие их постоянного пагубного воздействия на общее состояние здоровья подлежащего лечению субъекта или отсутствие подавления ими биологической активности или свойств соединения, и что они являются относительно нетоксичными.
Используемый в данном документе термин "агонист" относится к соединению, присутствие которого обуславливает биологическую активность белка, которая является такой же, как биологическая активность, обусловленная присутствием встречающегося в природе лиганда для белка, такого как, например, ВТК.
Используемый в данном документе термин "частичный агонист" относится к соединению, присутствие которого обуславливает биологическую активность белка, которая относится к такому же типу, как обусловленная присутствием встречающегося в природе лиганда для белка, но более низкой величины.
Используемый в данном документе термин "антагонист" относится к соединению, присутствие которого обуславливает снижение величины биологической активности белка. В определенных вариантах осуществления присутствие антагониста обуславливает полное ингибирование биологической активности белка, такого как, например, ВТК. В определенных вариантах осуществления антагонист является ингибитором.
Используемое в данном документе "уменьшение интенсивности проявления" симптомов определенного заболевания, нарушения или
состояния путем введения определенного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению степени тяжести, к замедлению возникновения, к замедлению прогрессирования или к сокращению продолжительности, постоянным либо временным, продолжительным либо кратковременным, которые могут иметь отношение к введению соединения или композиции или быть связанными с введением соединения или композиции.
"Биологическая доступность" относится к процентной доле дозированного соединения 1, которое доставляют в общий кровоток животного или человека, подлежащих изучению. Доступную концентрацию (AUC(0-QO)) лекарственного средства при введении внутривенно обычно определяют как 100% * биологическая доступность (F%). "Пероральная биологическая доступность" относится к степени, в которой соединение 1 абсорбируется в общий кровоток, если фармацевтическую композицию принимают перорально, по сравнению с внутривенной инъекцией.
"Концентрация в плазме крови" относится к концентрации соединения 1 в компоненте плазмы крови субъекта. Следует понимать, что концентрация соединения 1 в плазме может значительно варьироваться у субъектов за счет изменчивости по отношению к метаболизму и/или возможных взаимодействий с другими терапевтическими средствами. В соответствии с одним вариантом осуществления, раскрытом в данном документе, концентрация соединения 1 в плазме крови может варьировать от субъекта к субъекту. Аналогично, такие значения, как максимальная концентрация в плазме крови (Стах) или время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Ттах) , или общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC(0-QO)) может варьировать от субъекта к субъекту. За счет данной изменчивости количество, необходимое для составления "терапевтически эффективного количества" соединения 1 может варьировать от субъекта к субъекту.
Термин "тирозинкиназа Брутона", используемый в данном документе, относится к тирозинкиназе Брутона, полученной от Homo sapiens, раскрытой, например, в патенте США № 6326469 (номер
доступа в GenBank NP_000052).
Подразумевается, что термины "совместное введение" или тому подобные, используемые в данном документе, охватывают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту, и они предназначены для включения схем лечения, в которых средства вводят одним и тем же или другим путем введения или в одно и то же или разное время.
Термины "эффективное количество" или "терапевтически
эффективное количество", используемые в данном документе,
относятся к достаточному количеству средства или соединения,
подлежащих введению, которые будут облегчать до некоторой
степени один или несколько симптомов заболевания или состояния,
подлежащих лечению. Результатом может быть уменьшение и/или
облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое
другое благоприятное изменение биологической системы. Например,
"эффективным количеством" для терапевтических применений
является количество композиции, включающей соединение, раскрытое
в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически
значимого снижения симптомов заболевания без чрезмерных
неблагоприятных побочных эффектов. Соответствующее "эффективное
количество" в каждом отдельном случае может быть определено с
применением методики, такой как исследование с увеличением дозы.
Термин "терапевтически эффективное количество" включает,
например, профилактически эффективное количество. "Эффективным
количеством" соединения, раскрытого в данном документе, является
количество, эффективное для достижения необходимого
фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без
чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов. Следует понимать,
что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное
количество" может варьироваться от субъекта к субъекту за счет
изменения в метаболизме соединения 1, возраста, веса, общего
состояния субъекта, состояния, подлежащего лечению, тяжести
состояния, подлежащего лечению, и оценки лечащего врача.
Исключительно в качестве примера, терапевтически эффективные
количества могут быть определены путем обычного
экспериментирования, включающего без ограничения клиническое
испытание с повышением дозы.
Термины "усилить" или "усиление" означают увеличение или продление либо активности, либо продолжительности необходимого эффекта. В качестве примера, "усиление" эффекта терапевтических средств относится к способности к увеличению или продлению либо активности, либо продолжительности эффекта терапевтических средств во время лечения заболевания, нарушения или состояния. "Усиленно-эффективное количество", используемое в данном документе, относится к количеству, достаточному для усиления эффекта терапевтического средства при лечении заболевания, нарушения или состояния. При применении в отношении пациента, количества, эффективные для данного применения, будут зависеть от тяжести и хода заболевания, нарушения или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента и ответа на лекарственные средства, а также оценки лечащего врача.
Термины "ингибировать", "ингибирование" или "ингибитор" киназы, используемые в данном документе, относятся к ингибированию ферментативной активности фосфотрансферазы.
Термин "необратимый ингибитор", используемый в данном документе, относится к соединению, которое при контакте с целевым белком (например, киназой) обуславливает образование новой ковалентной связи с белком или внутри него, в результате чего одна или более биологических активностей целевого белка (например, активность фосфотрансферазы) уменьшаются или подавляются независимо от последующего присутствия или отсутствия необратимого ингибитора.
Термин "необратимый ингибитор ВТК", используемый в данном документе, относится к ингибитору ВТК, который может образовывать ковалентную связь с аминокислотным остатком ВТК. В одном варианте осуществления необратимый ингибитор ВТК может образовывать ковалентную связь с Cys-остатком ВТК; в определенных вариантах осуществления необратимый ингибитор может образовывать ковалентную связь с остатком Cys 481 (или его гомологом) ВТК или остатком цистеина в гомологичном соответствующем положении другой тирозинкиназы.
Термин "модулировать", используемый в данном документе,
означает либо непосредственное, либо опосредованное
взаимодействие с мишенью с изменением активности мишени, в том числе, исключительно в качестве примера, с усилением активности мишени, с ингибированием активности мишени, с ограничением активности мишени или с расширением активности мишени.
Используемый в данном документе термин "модулятор" относится к соединению, которое изменяет активность молекулы. Например, модулятор может обуславливать увеличение или снижение величины определенной активности молекулы по сравнению с величиной активности в отсутствие модулятора. В определенных вариантах осуществления модулятор является ингибитором, который снижает величину одной или более активностей молекулы. В определенных вариантах осуществления ингибитор полностью предотвращает одну или несколько активностей молекулы. В определенных вариантах осуществления модулятор является активатором, который увеличивает величину по меньшей мере одной активности молекулы. В определенных вариантах осуществления присутствие модулятора обеспечивает активность, которая не возникает в отсутствие модулятора.
Термин "профилактически эффективное количество",
используемый в данном документе, относится к количеству композиции, применяемой по отношению к пациенту, которое будет облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания, состояния или нарушения, подлежащих лечению. В таких профилактических применениях такие количества могут зависеть от состояния здоровья пациента, веса и т. п. Считается, что специалистам в данной области хорошо известно определение таких терапевтически эффективных количеств путем обычного экспериментирования (включая без ограничения клиническое испытание с повышением дозы).
Термины "индивидуум", "субъект" или "пациент", используемые в данном документе, относятся к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Исключительно в качестве примера, субъект может быть без ограничения млекопитающим, в том числе без ограничения человеком.
Термин "влажное гранулирование", используемый в данном
документе, относится к образованию гранул с применением гранулирующей жидкости (воды, органического растворителя или раствора).
Термин "сухое гранулирование", используемый в данном документе, относится к образованию гранул без применения гранулирующей жидкости (воды, органического растворителя или раствора).
Термин "состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой", используемый в данном документе, относится к составу в виде твердой таблетки, содержащему по меньшей мере 50% вес/вес ибрутиниба на таблетку.
Используемый в данном документе IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного тестируемого соединения, которое обеспечивает 50% ингибирования максимального ответа, такого как ингибирование Btk, в анализе, в котором измеряют такой ответ.
Используемый в данном документе ЕС50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, которое вызывает зависимый от дозы ответ при 50% максимальной экспрессии конкретного ответа, который вызван, спровоцирован или потенциирован конкретным тестируемым соединением.
Фармацевтические композиции/составы
Фармацевтическая композиция или фармацевтический состав, применяемые в данном документе, относятся к смеси соединения 1 с другими химическими компонентами, описанными в данном документе, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или вспомогательные вещества (в соответствующих случаях). Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения млекопитающему. Соединения можно применять по отдельности или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами в качестве компонентов смесей.
Термин "фармацевтическая комбинация", используемый в данном документе, означает продукт, который получают в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, и который включает как фиксированные, так и
нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что как активные ингредиенты, такие как соединение 1, так и сопутствующее средство, вводят пациенту одновременно в форме одной единицы или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение 1 и сопутствующее средство, вводят пациенту в виде отдельных единиц либо одновременно, параллельно, либо последовательно без конкретных промежуточных временных пределов, где такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в теле пациента. Последнее также относится к "коктейльной" терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическое соединение 1 включено в фармацевтические композиции для получения твердых лекарственных форм для перорального применения, таких как порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, составы с быстрым расплавлением, таблетки, капсулы, пилюли, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, многочастичные составы и составы с сочетанием быстрого и контролируемого высвобождения.
В некоторых вариантах осуществления разбавитель выбран из группы, состоящей из лактозы, сахарозы (например, Dipac(r)), декстрозы, декстратов, мальтодекстрина, маннита, ксилита (например, Xylitab(r)), сорбита, циклодекстринов, фосфата кальция, сульфата кальция, форм крахмала, модифицированных форм крахмала, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel(r)) , микроцеллюлозы и талька.
В одном аспекте может быть преимущественным состав с высокой полезной нагрузкой ибрутиниба, так как он будет обеспечивать введение одной таблетки на дозу. В настоящее время ибрутиниб можно применять в клинике в дозе, составляющей 42 0 мг или 560 мг (которую могут вводить перорально в трех или четырех капсулах, содержащих 140 мг ибрутиниба на капсулу), и,
следовательно, составы в виде таблетки с высокой полезной нагрузкой будут полезными. Однако составы в виде таблетки с высокой нагрузкой, которые характеризуются фармацевтически приемлемыми свойствами, такими как подходящая прессуемость, уплотняемость, гранулярная сыпучесть, гранулярная плотность, целостность во время изготовления, доставки и хранения, надлежащая твердость, стабильность, удобность проглатывания и свойства распадаемости при введении, значительно труднее получить, чем составы в виде капсулы, в связи с ограниченным числом/количеством вспомогательных веществ, которые можно применять для регулирования свойств таблетки. Кроме того, составы в виде таблетки как правило, характеризуются более низким значением Стах по сравнению с составами в виде капсулы в связи с процессом их распадаемости и абсорбции после введения, особенно для ибрутиниба, который характеризуется очень низкой растворимостью в воде. Затруднительным является получение составов в виде таблетки с высокой нагрузкой ибрутиниба, которые обладают как фармацевтически приемлемыми свойствами, так и необходимыми РК-свойствами, такими как высокое, соизмеримое или достаточное значение Стах.
ЧТО касается удобства проглатывания, преимуществом
настоящего изобретения может быть то, что фармацевтическая
композиция (например, фармацевтический состав в виде таблетки с
высокой полезной нагрузкой) характеризуется высоким удобством
проглатывания (например, у пациентов преклонного возраста в том
числе), несмотря на тот факт, что фактическое содержание
активного ингредиента (ибрутиниба) является большим (например
42 0 мг, или 5 60 мг, или выше по сравнению с капсулой, содержащей
140 мг продукта, которая сейчас является одобренной FDA).
Причина этого может быть связана с размером/линейными размерами
фармацевтического состава (например, таблетки с высокой полезной
нагрузкой), которые могут быть соизмеримыми (или
предпочтительными) при сравнении с известной капсулой, содержащей 140 мг продукта. Например, в одном аспекте состав в виде таблетки может быть определенного размера. При рассмотрении линейных размеров капсула, которая в настоящее время одобрена в
FDA США, характеризуется длиной приблизительно 21,7 мм и толщиной приблизительно 7,6 мм. Толщина капсулы является постоянной, учитывая ее цилиндрическую форму. Однако в случае с таблетками ширина и толщина заданы с учетом нецилиндрической формы. Предпочтительно, форма таблетки представляет собой продолговатый или удлиненный прямоугольник (или даже имеет овальную форму или форму круга, если позволяют размеры, например, если длина окружности составляет менее 15 мм, например, менее 10 мм) , таким образом, характеризующийся следующими линейными размерами:
длиной (является наибольшим размером; является измерением
наиболее длинного расстояния между одним концом
продолговатой/удлиненной поверхности прямоугольника и другим,
при условии, что расстояние параллельно наиболее длинным прямым
граням указанной продолговатой/удлиненной поверхности
прямоугольника; она может также быть названа наиболее длинным расстоянием вдоль продольной оси);
шириной (которая является измерением наибольшего расстояния, перпендикулярного длине продолговатой/удлиненной поверхности прямоугольника и находящегося в той же плоскости, что и указанная поверхность); и
толщиной (которая похожа на "глубину" таблетки и является наибольшим расстоянием от верхнего конца до нижнего конца таблетки, перпендикулярным длине и ширине, и продлевающимся за пределы плоскости продолговатой/удлиненной поверхности прямоугольника).
Таким образом, для целей, указанных в данном документе (и если не указано иное), продолговатая форма охватывает удлиненную прямоугольную форму, овал и (если длина/ширина практически одинаковы) круг. Однако, в некоторых вариантах осуществления, например, для составов, содержащих дозу более чем 140 мг ибрутиниба, в одном аспекте форма состава в виде таблетки не представляет собой круг (это может быть ясно, например, если длина/ширина заданы различными размерами в примерах, описанных далее в настоящем документе).
В одном аспекте предусмотрены составы в виде таблетки,
описанные в данном документе и характеризующиеся линейными размерами, указанными ниже:
(i) содержащие 14 0 мг ибрутиниба, при этом их длина составляет менее 10 мм (например, 5-10 мм, например, от 8-10 мм, например, приблизительно 9 мм), ширина составляет менее 10 мм (например, 5-10 мм, например, 8-10 мм, например, приблизительно 9 мм) и толщина составляет менее 5 мм (например, 3-5 мм, например, приблизительно 4 или приблизительно 4,5 мм); в одном аспекте в таком варианте осуществления могут быть предусмотрены такие линейные размеры, что длина и ширина являются практически одинаковыми, вследствие чего формируется круг, но также такая форма таблетки может представлять собой продолговатый прямоугольник или овал;
(ii) содержащие 280 мг ибрутиниба, при этом их длина составляет менее 20 мм (например, 10-20 мм, например, 12-20 мм, например, приблизительно 15 мм), ширина составляет менее 10 мм (например, 5-10 мм, например, 8-10 мм, например, приблизительно 7 мм) и толщина составляет менее 7 мм (например, 4-7 мм, например, приблизительно 5 или приблизительно 5,5 мм); в одном аспекте в таком варианте осуществления может быть предусмотрена форма продолговатого прямоугольника или овала (но в одном аспекте не предусмотрена форма круга);
(iii) содержащие 42 0 мг ибрутиниба, при этом их длина
составляет менее 20 мм (например, 10-20 мм, например, 15-20 мм,
например, приблизительно 17 или 17,5 мм), ширина составляет
менее 10 мм (например, 5-10 мм, например, 8-10 мм, например,
приблизительно 7 или 7,5 мм) и толщина составляет менее 8 мм
(например, 4-8 мм, например, приблизительно б или приблизительно 6,5 мм); в одном аспекте в таком варианте осуществления может быть предусмотрена форма продолговатого прямоугольника или овала
(но в одном аспекте не предусмотрена форма круга);
(iv) их длина составляет менее 2 0 или 21 мм (например, 12-
21 мм, например, 14-21 мм или 16-20 мм, например, приблизительно
19 мм) , ширина составляет менее 10 мм (например, 6-10 мм,
например, 7-9 мм, например, приблизительно 8 мм) и толщина
составляет менее 9 мм (например, 5-9 мм, например,
приблизительно 7 или приблизительно 7,5 мм); в одном аспекте составы с такими линейными размерами содержат 5 60 мг ибрутиниба; в одном аспекте в таких вариантах осуществления может быть предусмотрена форма продолговатых прямоугольников или овалов (но в одном аспекте не предусмотрена форма кругов);
(v) их длина составляет менее 25 мм (например, 12-25 мм, например, 14-25 мм, или 16-24 мм, или 18-23 мм, например, приблизительно 19 мм, приблизительно 21 мм или приблизительно 22 мм), ширина составляет менее 12 мм (например, 7-12 мм, например, 8-11 мм, например, приблизительно 8 мм, приблизительно 9 мм или приблизительно 10 мм) и толщина составляет менее 9 мм (например, 5-9 мм, например, приблизительно 7 или приблизительно 7,5 мм); в одном аспекте составы с такими линейными размерами содержат либо 5 60 мг ибрутиниба, либо 7 00 мг ибрутиниба, либо 84 0 мг ибрутиниба; в одном аспекте в таких вариантах осуществления может быть предусмотрена форма продолговатых прямоугольников или овалов (но в одном аспекте не предусмотрена форма кругов).
Конкретные составы в виде таблетки вместе с линейными размерами могут быть описаны в данном документе (например, в примерах далее в данном документе).
Учитывая общий вес таблетки, в частности, для доз с высокой полезной нагрузкой, существует преимущество в отношении удобства проглатывания, которое состоит в том, что таблетка характеризуется относительно небольшими или предпочтительными линейными размерами/размером.
В одном аспекте общий вес таблетки составляет приблизительно 800 мг (например, для дозы 560 мг ибрутиниба) . В других аспектах общий вес внутренней части таблетки (без покрытия) может составлять от приблизительно 450 до 500 мг (например, для дозы 280 мг ибрутиниба); от приблизительно 650 до 7 50 мг (например, для дозы 42 0 мг ибрутиниба): от приблизительно 900 до 1000 мг (например, для дозы 5 60 мг ибрутиниба) ; и/или от приблизительно 1300 до 1500 мг (например, для дозы 84 0 мг ибрутиниба).
Целью настоящего изобретения является обеспечение составов с достаточной биодоступностью (например, с предпочтительной
биодоступностью по сравнению с таковой у капсулы, уже одобренной FDA). Следовательно, в одном аспекте предусмотрен состав, в котором:
GMR (среднее геометрическое соотношение) находится в диапазоне от 75% до 92% (например, от 80 до 85%) для Стах;
- GMR для АиСконечн. находится в диапазоне от 85% до 110% (например, от 85 до 100% или от 85 до 95%); и/или
- GMR для AUC6e3KOHe4H. (или AUCo,) находится в диапазоне от 8 0% до 105% (например от 85 до 95%).
Такие признаки, касающиеся доступной концентрации, могут составлять часть любого из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель выбран из
группы, состоящей из натурального крахмала,
прежелатинизированного крахмала, крахмала натрия,
метилкристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы (например, Methocel(r)), кроскармеллозы, кроскармеллозы натрия, сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, сшитой кроскармеллозы, сшитого крахмала, такого как крахмалгликолят натрия, сшитого полимера, такого как кросповидон, сшитого поливинилпирролидона, альгината натрия, глины и камеди.
В некоторых вариантах осуществления связывающее вещество представляет собой поливинилпирролидон (например, PVP К15, PVP К19, PVP К25, PVP КЗО, Povidone(r) CL, Kollidon(r) CL, Polyplasdone(r) XL-10 и Povidone(r) K-12).
В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.
В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Более того, фармацевтические композиции, описанные в данном документе, которые включают соединение 1, можно составлять в любой подходящей лекарственной форме, включающей без ограничения твердые лекарственные формы для перорального введения, составы с контролируемым высвобождением, составы с быстрым расплавлением,
составы в форме шипучих таблеток, таблетки, порошки, пилюли, капсулы, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, многочастичные составы и составы с сочетанием немедленного и контролируемого высвобождения.
В некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные
формы, раскрытые в данном документе, могут быть в форме
таблетки, в том числе суспендируемой таблетки, таблетки с
быстрым расплавлением, таблетки с распадаемостью при
раскусывании, таблетки с быстрой распадаемостью, шипучей
таблетки или каплеты. В других вариантах осуществления
фармацевтический состав находится в форме порошка. В некоторых
других вариантах осуществления фармацевтический состав находится
в форме таблетки, в том числе без ограничения таблетки с быстрым
расплавлением. Дополнительно, фармацевтические составы,
описанные в данном документе, можно вводить в лекарственной форме в виде одной капсулы или нескольких капсул. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав вводят в виде двух или трех или четырех таблеток.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в данном документе, получают путем смешивания частиц соединения 1 с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами с образованием композиции в виде насыпной смеси. При упоминании таких композиций в виде насыпной смеси как гомогенных, это означает, что частицы соединения 1 равномерно распределены по всей композиции, так что композиция может быть легко разделена на одинаково эффективные стандартные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Отдельные стандартные дозы могут также включать пленочные покрытия, которые распадаются при пероральном приеме или при контакте с разбавителем.
Фармацевтические композиции или составы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать ароматизатор, подсластитель, краситель, антиоксидант, консервант или одну или несколько их комбинаций. В некоторых других аспектах предусмотрено нанесение пленочного покрытия с применением
стандартных процедур нанесения покрытий, таких как описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), вокруг состава на основе соединения 1. В одном варианте осуществления некоторые или все частицы соединения 1 являются покрытыми. В другом варианте осуществления некоторые или все частицы соединения 1 являются микроинкапсулироваными. В еще одном варианте осуществления частицы соединения 1 являются не микроинкапсулироваными и не покрытыми.
Подходящие антиоксиданты для применения в композициях или составах, описанных в данном документе, включают, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрия и токоферол.
Следует понимать, что существует значительное частичное совпадение среди добавок, которые применяют в твердых лекарственных формах, описанных здесь. Таким образом, вышеуказанные добавки следует рассматривать как исключительно иллюстративные и не ограничивающие типы добавок, которые могут быть включены в композиции или составы, описанные в данном документе. Количества таких добавок могут быть легко определены специалистом в данной области техники в соответствии с необходимыми определенными свойствами.
Прессованные таблетки представляют собой твердые лекарственные формы, полученные путем прессования насыпных смесей составов, описанных выше. В различных вариантах осуществления прессованные таблетки, которые предназначены для растворения во рту, будут включать один или несколько ароматизаторов. В других вариантах осуществления прессованные таблетки будут включать пленку, окружающую конечную прессованную таблетку. В некоторых вариантах осуществления пленочное покрытие может обеспечивать отсроченное высвобождение соединения 1 из состава. В других вариантах осуществления пленочное покрытие способствует соблюдению больным режима и схемы лечения (например, покрытия Opadry(r) или сахарное покрытие). Пленочные покрытия, включающие Opadry(r), как правило составляют от приблизительно 1% до приблизительно 3% веса таблетки. В других
вариантах осуществления прессованные таблетки включают одно или несколько вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах осуществления композиции или составы, описанные в данном документе, можно составлять в виде лекарственных форм для перорального применения с отсроченным высвобождением с кишечнорастворимым покрытием, т. е. в виде лекарственной формы для перорального применения фармацевтической композиции, описанной в данном документе, в которой используется кишечнорастворимое покрытие для влияния на высвобождение в тонком кишечнике желудочно-кишечного тракта. Лекарственные формы с кишечнорастворимым покрытием могут быть прессованными, или формованными, или представлять собой таблетки/формы, полученные с помощью экструзии (покрытые или непокрытые), содержащие гранулы, порошок, пеллеты, шарики или частицы активного ингредиента и/или другие компоненты композиции, которые сами могут быть покрытыми или непокрытыми. Лекарственная форма для перорального введения с кишечнорастворимым покрытием также может представлять собой капсулу (покрытую или непокрытую), содержащую пеллеты, шарики или гранулы твердого носителя или композиции, которые сами могут быть покрытыми или непокрытыми.
Термин "отсроченное высвобождение", используемый в данном документе, относится к такой доставке, что высвобождение может быть выполнено в некотором в целом прогнозируемом участке в кишечном тракте, более отдаленном от того, где оно было бы выполнено, если бы не было изменений, связанных с отсроченным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления способ отсрочки высвобождения представляет собой покрытие. Следует наносить любые покрытия такой достаточной толщины, чтобы покрытие целиком не растворялось в желудочно-кишечных жидкостях при рН ниже приблизительно 5, но растворялось при рН приблизительно 5 и выше. Ожидается, что любой анионный полимер, показывающий рН-зависимый профиль растворимости, можно применять в качестве кишечнорастворимого покрытия в способах и композициях, описанных в данном документе, с обеспечением доставки в нижний отдел желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления полимеры, описанные в данном документе,
представляют собой анионные карбоксилсодержащие полимеры. В других вариантах осуществления полимеры и их совместимые смеси и некоторые из их свойств включают без ограничения следующее.
Шеллак, также называемый очищенным лаком, - рафинированный продукт, полученный из смолистой секреции насекомого. Данное покрытие растворяется в средах с рН > 7.
Акриловые полимеры. Характеристики акриловых полимеров
(прежде всего их растворимость в биологических жидкостях) могут
варьироваться в зависимости от степени и типа замещения. Примеры
подходящих акриловых полимеров включают сополимеры метакриловой
кислоты и сополимеры метакрилата аммония. Полимеры серии
Eudragit Е, L, S, RL, RS и NE (Rohm Pharma) доступны в виде
солюбилизированных в органических растворителях,
диспергированных в воде или сухих порошков. Полимеры серии Eudragit RL, NE и RS нерастворимы в желудочно-кишечном тракте, но являются проницаемыми и применяются в основном для попадания в толстый кишечник. Полимер серии Eudragit Е растворяется в желудке. Полимеры серии Eudragit L, L-30D и S нерастворимы в желудке и растворяются в кишечнике.
Производные целлюлозы. Примерами подходящих производных
целлюлозы являются этилцеллюлоза; реакционные смеси на основе
частичных сложных эфиров ацетата целлюлозы с фталевым
ангидридом. Характеристики могут варьироваться в зависимости от
степени и типа замещения. Ацетатфталат целлюлозы (САР)
растворяется при рН > б. Aquateric (FMC) представляет собой
систему на водной основе и представляет собой высушенный
распылением полимерный псевдозоль САР с частицами <1 мкм. Другие
компоненты в Aquateric могут включать виды Pluronic, виды Tween
и ацетилированные моноглицериды. Другие подходящие производные
целлюлозы включают: ацетат-тримеллитат целлюлозы (Eastman);
метилцеллюлозу (Pharmacoat, Methocel); фталат
гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР); сукцинат
гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCS); и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (например, AQOAT (Shin Etsu)). Характеристики могут варьироваться в зависимости от степени и типа замещения. Например, подходящими являются виды НРМСР, такие
как НР-50, НР-55, HP-55S, HP-55F. Характеристики могут
варьироваться в зависимости от степени и типа замещения.
Например, подходящие виды сукцината ацетата
гидроксипропилметилцеллюлозы включают без ограничения AS-LG (LF), которая растворяется при рН 5, AS-MG (MF), которая растворяется при рН 5,5, и AS-HG (HF), которая растворяется при более высоком значении рН. Такие полимеры предлагают в виде гранул или в виде мелкодисперсных порошков для водных дисперсий; фталата поливинилацетата (PVAP). PVAP растворяется при рН > 5 и является гораздо менее проницаемым для водяного пара и желудочных соков.
В некоторых вариантах осуществления покрытия могут содержать и обычно содержат пластификатор и, возможно, другие покрывающие вспомогательные вещества такие как красители, тальк и/или стеарат магния, которые хорошо известны из уровня техники. Подходящие пластификаторы включают триэтилцитрат (Citroflex 2), триацетин (глицерилтриацетат), ацетилированный триэтилцитрат (Citroflex А2) , Carbowax 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, сложные эфиры жирной кислоты, пропиленгликоль и дибутилфталат. В частности, анионные карбоксильные акриловые полимеры обычно будут содержать 10-25% по весу пластификатора, в особенности дибутилфталата, полиэтиленгликоля, триэтилцитрата и триацетина. Для получения покрытий применяют традиционные методики покрытия, такие как покрытие распылением или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения того, что лекарственная форма для перорального применения сохранится, прежде чем достигнет нужного участка местной доставки в кишечном тракте.
Красители, средства для уменьшения вязкости, поверхностно-активные вещества, противовспенивающие средства, смазывающие вещества (например, карнаубский воск или PEG) можно добавлять в покрытия вместе с пластификаторами для повышения растворимости или диспергирования материала покрытия и для улучшения характеристик покрытия и покрытого продукта.
В других вариантах осуществления составы, описанные в
данном документе, которые включают соединение 1, доставляют с применением лекарственной формы с пульсирующим высвобождением. Лекарственная форма с пульсирующим высвобождением способна к обеспечению одного или нескольких импульсов немедленного высвобождения в заранее заданные периоды времени после контролируемого времени задержки или в конкретных участках. Множество других типов систем контролируемого высвобождения известны специалистам в данной области техники и являются подходящими для применения с составами, описанными в данном документе. Примеры таких систем доставки включают, например, системы на полимерной основе, такие как полимолочная и полигликолиевая кислота, полиангидриды и поликапролактон; пористые матрицы, системы на неполимерной основе, которые представляют собой липиды, в том числе стерины, такие как холестерин, сложные эфиры холестерина и жирные кислоты или нейтральные жиры, такие как моно-, ди- и триглицериды; системы высвобождения на основе гидрогеля; системы на основе силастика; системы на основе пептидов; восковые покрытия, биоразрушаемые лекарственные формы, прессованные таблетки с применением традиционных связующих и т. п. См., например, Liberman et al. , Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, стр. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., стр. 751-753 (2002); патенты США №№ 4327725, 4624848, 4968509, 5461140, 5456923, 5516527, 5622721, 5686105, 5700410, 5977175, 6465014 и 6932983, каждый из которых конкретно включен посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления предусматриваются фармацевтические составы, которые включают частицы соединения 1 и по меньшей мере одно диспергирующее средство или суспендирующее средство для перорального введения субъекту. Составы могут представлять собой порошок и/или гранулы для суспензии, и при смешивании с водой получают практически однородную суспензию.
Следует понимать, что существует частичное совпадение среди вышеуказанных добавок, применяемых в водных дисперсии или суспензии, описанных в данном документе, поскольку данные
добавки часто по-разному классифицируются различными специалистами в данной области техники или обычно применяются для любой из нескольких различных функций. Таким образом, вышеуказанные добавки следует рассматривать как исключительно иллюстративные и не ограничивающие типы добавок, которые могут быть включены в составы, описанные в данном документе. Количества таких добавок могут быть легко определены специалистом в данной области техники в соответствии с необходимыми определенными свойствами. Схемы дозирования и лечения
В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1, которое вводят млекопитающему, составляет от 300 мг/сутки, до 1000 мг/сутки включительно. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1, которое вводят млекопитающему, составляет от 420 мг/сутки, до 840 мг/сутки включительно. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1, которое вводят млекопитающему, составляет приблизительно 42 0 мг/сутки, приблизительно 560 мг/сутки или приблизительно 840 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1, которое вводят млекопитающему, составляет приблизительно 42 0 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1, которое вводят млекопитающему, составляет приблизительно 560 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления AUC0-24 соединения 1 составляет от приблизительно 150 до приблизительно 3500 нг*ч./мл. В некоторых вариантах осуществления AUC0-24 соединения 1 составляет от приблизительно 500 до приблизительно 1100 нг*ч./мл. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят ежесуточно. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят через сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 представляет собой поддерживающую терапию.
Соединение 1 можно применять при получении лекарственных
препаратов для ингибирования Btk или ее гомолога, или для лечения заболеваний или состояний, при которых будет благоприятным, по меньшей мере частично, ингибирование ВТК или ее гомолога, в том числе у субъекта, у которого диагностирована гематологическая злокачественная опухоль. К тому же, способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в данном документе, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включают введение указанному субъекту фармацевтических композиций, содержащих соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапевтически эффективных количествах.
Композиции, содержащие соединение 1, можно вводить с целью профилактического, терапевтического или поддерживающего лечения. В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие соединение 1, вводят с целью терапевтических применений
(например, вводят субъекту, у которого диагностирована гематологическая злокачественная опухоль). В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие соединение 1, вводят с целью терапевтических применений (например, вводят субъекту, предрасположенному к гематологической злокачественной опухоли или, в ином случае, подверженного риску ее развития). В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие соединение 1, вводят пациенту, находящемуся в состоянии ремиссии, в качестве поддерживающей терапии.
Количества соединения 1 будут зависеть от применения
(например, терапевтического, профилактического или
поддерживающего). Количества соединения 1 будут зависеть от тяжести и хода заболевания или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента, веса и ответа на лекарственные средства, а также оценки лечащего врача. Считается, что специалистам в данной области хорошо известно определение таких терапевтически эффективных количеств путем обычного экспериментирования (включая без ограничения клиническое испытание с повышением дозы). В некоторых вариантах
осуществления количество соединения 1 составляет от 300 мг/сутки до 1000 мг/сутки включительно. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1 составляет от 42 0 мг/сутки до 840 мг/сутки включительно. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1 составляет от 400 мг/сутки до 8 60 мг/сутки включительно. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1 составляет приблизительно 3 60 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1 составляет приблизительно 42 0 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1 составляет приблизительно 560 мг/сутки. В некоторых вариантах осуществления
количество
соединения 1 составляет
приблизительно 840 мг/сутки.
В некоторых вариантах осуществления количество соединения 1
составляет
от 2 мг/кг/сутки до 13
мг/кг/сутки
включительно. В
некоторых
вариантах осуществления
количество
соединения 1
составляет
от 2,5 мг/кг/сутки до 8
мг/кг/сутки
включительно. В
некоторых
вариантах осуществления
количество
соединения 1
составляет
от 2,5 мг/кг/сутки до 6
мг/кг/сутки
включительно. В
некоторых
вариантах осуществления
количество
соединения 1
составляет
от 2,5 мг/кг/сутки до 4
мг/кг/сутки
включительно. В
некоторых
вариантах осуществления
количество
соединения 1
составляет
приблизительно 2,5 мг/кг/сутки. В некоторых вариантах
осуществления количество соединения
1 составляет
приблизительно
8 мг/кг/сут
ки.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, включают приблизительно 14 0 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления получен состав в виде таблетки, который включает приблизительно 14 0 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления 2, 3, 4 или 5 составов в виде таблетки вводят ежесуточно. В некоторых вариантах осуществления 3 или 4 капсулы вводят ежесуточно. В некоторых вариантах осуществления таблетку вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления капсулы вводят один раз в сутки. В других вариантах осуществления таблетку вводят несколько раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят
ежесуточно. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят через сутки.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят четыре раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или личного выбора. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят ежесуточно до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или личного выбора. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят через сутки до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или личного выбора.
В случае, если состояние пациента действительно улучшается, по усмотрению врача введение соединений может проводиться непрерывно; в качестве альтернативы, доза лекарственного средства, подлежащая введению, может быть временно уменьшена или временно приостановлена на некоторый промежуток времени (т. е., "лекарственные каникулы"). Продолжительность лекарственных каникул может варьировать от 2 суток до 1 года, в том числе исключительно в качестве примера 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, б суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток, 15 суток, 20 суток, 28 суток, 35 суток, 50 суток, 70 суток, 100 суток, 120 суток, 150 суток, 180 суток, 200 суток, 250 суток, 280 суток, 300 суток, 32 0 суток, 350 суток или 3 65 суток. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул может составлять от 10% до 100%, в том числе, исключительно в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.
Как только улучшение состояния пациента произошло, при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем дозировку или частоту введения, или все вместе можно уменьшать в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшение в отношении заболевания, нарушения или состояния. Пациентам может,
однако, требоваться интермиттирующее лечение в течение длительного времени при любом повторном проявлении симптомов.
Количество данного средства, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, тяжесть заболевания, идентификационная характеристика (например, вес) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть обычно определено способом, известным из уровня техники, в соответствии с определенными условиями, связанными с данным случаем, включающими, например, конкретное вводимое средство, путь введения и субъекта или хозяина, подлежащего лечению. В целом, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, будут, как правило, находиться в диапазоне 0,02-5000 мг в сутки или от приблизительно 1 до 1500 мг в сутки. Необходимая доза может быть удобно представлена в однократной дозе или как разделенные дозы, вводимые одновременно (или за короткий период времени) или с соответствующими интервалами, например, как две, три, четыре или более частей дозы в сутки.
Фармацевтические композиции или составы, описанные в данном документе, могут находиться в единичных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз. В единичной лекарственной форме состав разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества одного или нескольких соединений. Однократная доза может находиться в форме упаковки, содержащей отдельные количества состава. Неограничивающие примеры представляют собой упакованные таблетки или капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Водная суспензия композиции может быть упакована в не поддающихся повторной герметизации контейнерах с однократной дозой. В качестве альтернативы могут использоваться поддающиеся повторной герметизации контейнеры с многократными дозами, и в таком случае характерным является включение консерванта в композицию. В некоторых вариантах осуществления каждая единичная лекарственная форма содержит 14 0 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 1 единичную лекарственную форму в сутки. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 2 единичные
лекарственные формы в сутки. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 3 единичные лекарственные формы в сутки. В некоторых вариантах осуществления индивидууму вводят 4 единичные лекарственные формы в сутки.
Вышеизложенные диапазоны являются только
предположительными, поскольку число переменных относительно индивидуальной схемы лечения является большим, и значительные отклонения от таких рекомендуемых величин не являются редкостью. Такие дозировки могут быть изменены в зависимости от числа переменных, без ограничения активности применяемого соединения, заболевания или состояния, подвергаемых лечению, способа введения, требований отдельного субъекта, тяжести заболевания или состояния, подвергаемых лечению, и решения практикующего врача.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических схем могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, в том числе без ограничения определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной у 50% популяции). Соотношение доз между токсичным и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как соотношение между LD50 и ED50. Соединения, проявляющие высокие значения терапевтического индекса, являются предпочтительными. Данные, полученные из анализов клеточной культуры и исследований на животных, могут использоваться в составлении диапазона доз для применения у человека. Доза таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с минимальной токсичностью. Доза может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от применяемых лекарственной формы и пути введения.
Комбинированная терапия
В некоторых случаях целесообразным является введение соединения 1 в комбинации с другим терапевтическим средством.
В одном варианте осуществления композиции и способы, описанные в данном документе, также применяют в сочетании с
другими терапевтическими реагентами, выбранными вследствие их особой пригодности в отношении состояния, подвергаемого лечению. В целом, композиции, описанные в данном документе, и, в вариантах осуществления, в которых применяется комбинационная терапия, другие средства не нужно вводить в одной и той же фармацевтической композиции, и из-за различных физических и химических характеристик их вводят различными путями. В одном варианте осуществления начальное введение осуществляют в соответствии с установленными протоколами и затем, в зависимости от наблюдаемых эффектов, дополнительно модифицируют дозировку, способы введения и время введения.
В различных вариантах осуществления соединения вводят параллельно (например, одновременно, практически одновременно или в пределах одного и того же протокола лечения) или последовательно, в зависимости от природы заболевания, состояния пациента и фактического выбора применяемых соединений. В некоторых вариантах осуществления определение порядка введения и числа повторений введения каждого терапевтического средства во время протокола лечения основано на оценке заболевания, подвергаемого лечению, и состояния пациента.
Для видов комбинационной терапии, описанных в данном документе, дозировки совместно вводимых соединений варьируются в зависимости от типа применяемого дополнительного лекарственного средства, от конкретного применяемого лекарственного средства, заболевания или состояния, подвергаемых лечению, и т. д.
Отдельные соединения таких комбинаций вводят либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических составах. В одном варианте осуществления отдельные соединения будут вводить одновременно в объединенном фармацевтическом составе. Соответствующие дозы известных терапевтических средств будут известны специалисту в данной области техники.
Комбинации, упоминаемые в данном документе, для удобства
представлены в целях применения в форме фармацевтических
композиций вместе с фармацевтически приемлемым
разбавителем(разбавителями) или носителем(носителями).
В данном документе в некоторых вариантах осуществления раскрыт способ для лечения рака у индивидуума, нуждающегося в нем, предусматривающий введение индивидууму количества соединения 1. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает назначение второй схемы лечения рака.
В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора ВТК перед второй схемой лечения рака снижает иммуноопосредованные реакции на вторую схему лечения рака. В некоторых вариантах осуществления введение соединения 1 перед офатумумабом уменьшает иммуноопосредованные реакции на офатумумаб.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения
рака предусматривает химиотерапевтическое средство, стероид,
иммунотерапевтическое средство, направленную терапию или их
комбинацию. В некоторых вариантах осуществления вторая схема
лечения рака предусматривает ингибитор сигнального пути В-
клеточного рецептора. В некоторых вариантах осуществления
ингибитор сигнального пути В-клеточного рецептора представляет
собой ингибитор CD79A, ингибитор CD79B, ингибитор CD19,
ингибитор Lyn, ингибитор Syk, ингибитор PI3K, ингибитор Blnk,
ингибитор PLCy, ингибитор РКС|3 или их комбинацию. В некоторых
вариантах осуществления вторая схема лечения рака
предусматривает антитело, ингибитор сигнального пути В-
клеточного рецептора, ингибитор PI3K, ингибитор IAP, ингибитор
mTOR, иммунохимиотерапию, радиоиммунотерапию, средство,
повреждающее ДНК, ингибитор протеосом, ингибитор СурЗА4, ингибитор гистондеацетилазы, ингибитор протеинкиназы, ингибитор гена hedgehog, ингибитор Hsp90, ингибитор теломеразы, ингибитор Jakl/2, ингибитор протеазы, ингибитор РКС, ингибитор PARP или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения рака предусматривает хлорамбуцил, ифосфамид, доксорубицин, месалазин, талидомид, леналидомид, темсиролимус, эверолимус, флударабин, фостаматиниб, паклитаксел, доцетаксел, офатумумаб, ритуксимаб, дексаметазон, преднизон, CAL-101, ибритумомаб, тозитумомаб, бортезомиб, пентостатин, эндостатин, EPOCH-R, DA-
EPOCH-R, рифампин, селинексор, гемцитабин, обинутузумаб, кармустин, цитарабин, мелфалан, ублитуксимаб, палбоциклиб, АСР-196 (Acerta Pharma BV), TGR-1202 (TG Therapeutics, Inc.), TEDDI, TEDD, MEDI4736 (AstraZeneca) , ABT-0199 (AbbVie), CC-122 (Celgene Corporation), LD-AraC, кетоконазол, этопозид, карбоплатин, моксифлоксацин, цитроворум, метотрексат, филграстим, месну, винкристин, циклофосфамид, эритромицин, вориконазол, ниволумаб или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения рака предусматривает циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, винкристин и преднизон, а также необязательно ритуксимаб.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения рака предусматривает бендамустин и ритуксимаб.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения рака предусматривает флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения рака предусматривает циклофосфамид, винкристин и преднизон, а также необязательно ритуксимаб.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения рака предусматривает этопозид, доксорубицин, винкристин, циклофосфамид, преднизолон и необязательно ритуксимаб.
В некоторых вариантах осуществления вторая схема лечения рака предусматривает дексаметазон и леналидомид.
В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает ингибитор протеасом. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения предусматривает бортезомиб. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает эпоксикетон. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает эпоксомицин. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает тетрапептид-эпоксикетон. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает дисульфам, эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид A, ONX 0912т СЕР-18770, MLN9708 или MG132.
В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака
предусматривает ингибитор СурЗА4. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает индинавир, нелфинавир, ритонавир, клэритромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон. В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает кетоконазол.
В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает ингибитор Янус-киназы (JAK). В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения предусматривает лестауртиниб, тофацитиниб, руксолитиниб, CYT387, барицитиниб или пакритиниб.
В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает ингибитор гистондеацетилазы (ингибитор HDAC, HDI) . В некоторых вариантах осуществления второй вид лечения рака предусматривает гидроксамовую кислоту (или гидроксамат), такой как трихостатин А, вориностат (SAHA), белиностат (PXD101), LAQ824 и панобиностат (LBH589), циклический тетрапептид, такой как трапоксин В, депсипептид, бензамид, такой как энтиностат (MS-275), CI994 и моцетиностат (MGCD0103), электрофильный кетон или соединение алифатический кислоты, такое как фенилбутират и вальпроевая кислота.
Дополнительные схемы лечения рака предусматривают формы азотистого иприта, такие как, например, бендамустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, преднимустин, трофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, манносульфан, треосульфан; этиленимины, такие как карбоквон, тиотепа, триазиквон; формы нитрозомочевины, такие как кармустин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин, семустин, стрептозоцин; эпоксиды, такие как, например, этоглюцид; другие алкилирующие средства, такие как, например, дакарбазин, митобронитол, пипоброман, темозоломид; аналоги фолиевой кислоты, такие как, например, метотрексат, пеметрексед, пралатрексат, ралтитрексед; аналоги пурина, такие как, например, кладрибин, клофарабин, флударабин, меркаптопурин, неларабин, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как, например, азацитидин, капецитабин, кармофур, цитарабин, децитабин, фторурацил, гемцитабин, тегафур; алкалоиды барвинка, такие как, например,
винбластин, винкристин, виндезин, винфлюнин, винорелбин;
производные подофиллотоксина, такие как, например, этопозид,
тенипозид; производные колхицина, такие как, например,
демеколцин; таксаны, такие как, например, доцетаксел,
паклитаксел, паклитаксел-полиглумекс; другие растительные
алкалоиды и натуральные продукты, такие как, например,
трабектедин; актиномицины, такие как, например, дактиномицин;
антрациклины, такие как, например, акларубицин, даунорубицин,
доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, пирарубицин,
валрубицин, зорубицин; другие цитотоксичные антибиотики, такие
как, например, блеомицин, иксабепилон, митомицин, пликамицин;
соединения платины, такие как, например, карбоплатин, цисплатин,
оксалиплатин, сатраплатин; метилгидразины, такие как, например,
прокарбазин; сенсибилизаторы, такие как, например,
аминолевулиновая кислота, эфапроксирал, метиламинолевулинат,
порфимер натрия, темопорфин; ингибиторы протеинкиназы, такие
как, например, дазатиниб, эрлотиниб, эверолимус, гефитиниб,
иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазонаниб, сорафениб, сунитиниб,
темсиролимус; другие противоопухолевые средства, такие как,
например, алитретиноин, алтретамин, амсакрин, анагрелид,
триоксид мышьяка, аспарагиназа, бексаротен, бортезомиб,
целекоксиб, денилейкин-дифтитокс, эстрамустин, гидроксикарбамид,
иринотекан, лонидамин, мазопрокол, милтефозин, митогуазон,
митотан, облимерсен, пэгаспаргаза, пентостатин, ромидепсин,
ситимаген цераденовек, тиазофурин, топотекан, третиноин,
вориностат; эстрогены, такие как, например, диэтилстильбэстрол,
этинилэстрадиол, фосфэстрол, полиэстрадиола фосфат;
прогестогены, такие как, например, гестонорон,
медроксипрогестерон, мегестрол; аналоги гонадотропин-
высвобождающего гормона, такие как, например, бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин; антиэстрогены, такие как, например, фулвестрант, тамоксифен, торемифен; антиандрогены, такие как, например, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ингибиторы ферментов, аминоглютетимид, анастрозол, эксеместан, форместан, летрозол, ворозол; другие антагонисты гормонов, такие как, например, абареликс, дегареликс; иммуностимуляторы, такие
как, например, дигидрохлорид гистамина, мифамуртид, пидотимод, плериксафор, роквинимекс, тимопентин; иммунодепрессанты, такие как, например, эверолимус, гусперимус, лефлуномид, микофеноловая кислота, сиролимус; ингибиторы кальциневрина, такие как, например, циклоспорин, такролимус; другие иммунодепрессанты, такие как, например, азатиоприн, леналидомид, метотрексат, талидомид; и радиофармацевтические средства, такие как, например, иобенгуан.
Дополнительные схемы лечения рака предусматривают интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, факторы роста и т. п.
Дополнительные схемы лечения рака предусматривают
иммуностимуляторы, такие как, например, анцестим, филграстим,
ленограстим, молграмостим, пэгфилграстим, сарграмостим;
интерфероны, такие как, например, природный интерферон альфа,
интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфакон-1,
интерферон альфа-nl, природный интерферон бета, интерферон бета-
la, интерферон бета-lb, интерферон гамма, пэгинтерферон альфа-
2а, пэгинтерферон альфа-2Ь; интерлейкины, такие как, например,
альдеслейкин, опрелвекин; другие иммуностимуляторы, такие как,
например, вакцина BCG, глатирамера ацетат, гистамина
дигидрохлорид, иммуноцианин, лентинан, вакцина от меланомы,
мифамуртид, пегадемазу, пидотимод, плериксафор, поли 1:С, поли
ICLC, роквинимекс, тасонермин, тимопентин; иммунодепрессанты,
такие как, например, абатацепт, абетимус, алефацепт,
антилимфоцитарный иммуноглобулин (лошадиный), антитимоцитарный
иммуноглобулин (кроличий), экулизумаб, эфализумаб, эверолимус,
гусперимус, лефлуномид, муромонаб-СБЗ, микофеноловая кислота,
натализумаб, сиролимус; ингибиторы TNF-альфа, такие как,
например, адалимумаб, афелимомаб, цертолизумаб-пегол,
этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб; ингибиторы интерлейкинов, такие как, например, анакинра, базиликсимаб, канакинумаб, даклизумаб, меполизумаб, рилонацепт, тоцилизумаб, устекинумаб; ингибиторы кальциневрина, такие как, например, циклоспорин, такролимус; другие иммунодепрессанты, такие как, например, азатиоприн, леналидомид, метотрексат, талидомид.
Дополнительные схемы лечения рака предусматривают
адалимумаб, алемтузумаб, базиликсимаб, бевацизумаб, цетуксимаб,
цертолизумаб-пегол, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб,
гемтузумаб, ибритумомаб-тиуксетан, инфликсимаб, муромонаб- CD3, натализумаб, панитумумаб, ранибизумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб и т. п. или их комбинацию.
Дополнительные схемы лечения рака предусматривают
моноклональные антитела, такие как, например, алемтузумаб,
бевацизумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, эдреколомаб, гемтузумаб,
офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, трастузумаб,
иммунодепрессанты, экулизумаб, эфализумаб, муромонаб-СБЗ,
натализумаб; ингибиторы TNF-альфа, такие как, например,
адалимумаб, афелимомаб, цертолизумаб-пегол, голимумаб,
инфликсимаб, ингибиторы интерлейкина, базиликсимаб, канакинумаб,
даклизумаб, меполизумаб, тоцилизумаб, устекинумаб,
радиофармацевтические средства, ибритумомаб-тиуксетан,
тозитумомаб; другие моноклональные антитела, такие как, например, абаговомаб, адекатумумаб, алемтузумаб, моноклональное антитело к CD30 Xmab2513, моноклональное антитело к MET MetMAb, аполизумаб, апомаб, арцитумомаб, базиликсимаб, биспецифическое антитело 2В1, блинатумомаб, брентуксимаб-ведотин, капромаб-пендетид, циксутумумаб, клаудиксимаб, конатумумаб, дацетузумаб, деносумаб, экулизумаб, эпратузумаб, эпратузумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фигитумумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, ганитумаб, гемтузумаб-озогамицин, глембатумумаб, ибритумомаб, инотузумаб-озогамицин, ипилимумаб, лексатумумаб, линтузумаб, линтузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, моноклональное антитело СС4 9, нецитумумаб, нимотузумаб, офатумумаб, ореговомаб, пертузумаб, рамуцирумаб, ранибизумаб, сиплизумаб, сонепцизумаб, танезумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, тукотузумаб-целмолейкин, велтузумаб, визилизумаб, волоциксимаб, залутумумаб.
Дополнительные схемы лечения рака включают средства, которые влияют на микросреду опухоли, такую как клеточная сигнальная сеть (например, сигнальный путь фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K), передача сигнала от В-клеточного рецептора и рецептора IgE). В некоторых вариантах осуществления второе
средство представляет собой ингибитор передачи сигнала PI3K или ингибитор киназы syk. В одном варианте осуществления ингибитор syk представляет собой R788. В другом варианте осуществления представлен ингибитор РКСу, такой как, исключительно в качестве примера, энзастаурин.
Примеры средств, которые влияют на микросреду опухоли, включают ингибитор передачи сигнала PI3K, ингибитор киназы syk, ингибиторы протеинкиназы, такие как, например, дазатиниб, эрлотиниб, эверолимус, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазонаниб, сорафениб, сунитиниб, темсиролимус; другие ингибиторы ангиогенеза, такие как, например, GT-111, JI-101, R1530; другие ингибиторы киназы, такие как, например, АС220, АС480, АСЕ-041, AMG 900, АР24534, Arry-614, АТ7519, АТ9283, AV-951, акситиниб, AZD1152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, бафетиниб, BAY 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, СЕР-11981, CYC116, DCC-2036, динациклиб, довитиниба лактат, Е7050, EMD 1214063, ENMD-2076, фостаматиниб динатрия, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX-594, КХ2-391, линифаниб, LY2603618, MGCD265, МК-0457, МК1496, MLN8054, MLN8237, МР470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON 01919.Na, OSI-027, OSI-930, ингибитор ВТК, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, прогенипоэтин, R547, R763, рамуцирумаб, регорафениб, R05185426, SAR103168, SCH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281R05126766, XL418, XL765.
Дополнительные примеры противораковых средств для применения в комбинации с соединением на основе ингибитора ВТК включают ингибиторы передачи сигнала митоген-активированной протеинкиназы, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002; ингибиторы Syk; ингибиторы mTOR и антитела (например, ритуксан).
Другие противораковые средства, которые можно применять в
комбинации с соединением на основе ингибитора ВТК, включают
адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин,
ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин;
адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона
ацетат; аминоглютетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин;
аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин;
батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид;
биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар
натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон;
карацемид; карбитимер; карбоплатин; кармустин; карубицина
гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин;
кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин;
дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин;
дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон;
доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен;
дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин;
эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин;
энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол;
эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат
натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн;
фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретидин; флоксуридин;
флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон;
фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид;
гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин;
интерлейкин II (в том числе рекомбинантный интерлейкин II, или
rIL2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон
альфа-nl; интерферон альфа-пЗ; интерферон бета-la; интерферон
гамма-lb; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида
ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид;
лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид;
мазопрокол; майтансин; хлорметина гидрохлорид; мегестрола
ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил;
меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин;
ормаплатин; оксисуран; пэгаспаргазу; пелиомицин; пентамустин;
пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан;
пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер
натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид;
пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн;
роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин;
симтразен; спарфосат натрия; спарзомицин; спирогермания
гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин;
стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; циностатин; зорубицина гидрохлорид.
Другие противораковые средства, которые можно применять в
комбинации с соединением на основе ингибитора ВТК, включают: 20-
эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон;
акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин;
антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин;
аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид;
анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D;
антагонист G; антареликс; анти-дорсализирующий морфогенетический
белок-1; антиандроген при карциноме предстательной железы;
антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды;
афидиколина глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы
апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA;
аргининдезаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин;
аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон;
азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол;
батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины;
бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин;
бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF;
бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид;
бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан;
бутионин-сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные
камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-
аминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest МЗ; CARN 700;
полученный из хряща ингибитор; карзелезин; ингибиторы
казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс;
хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин;
кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А;
коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина;
конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8;
производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны;
циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический
фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В;
деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан;
дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин;
дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин;
докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол;
дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб;
эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог
эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена;
этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин;
фенретидин; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин;
флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид;
форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния
тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы
желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; хепсульфам;
херегулин; гексаметилен-бисацетамид; гиперицин; ибандроновую
кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин;
иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; пептиды-
иммуностимуляторы; инсулин, такой как, например, ингибитор рецепторов фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-Ы-триацетат;
ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат;
лептолстатин; летрозол; лейкоз-ингибирующий фактор; альфа-
интерферон лейкоцитов; лейпролид+эстроген+прогестерон;
лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина;
липофильный дисахаридпептид; липофильные соединения платины;
лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин;
лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция
тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтансин;
манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы
матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил;
мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF;
мифепристон; милтефозин; миримостим; ошибочно спаренную
двухнитевую РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина;
митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов сапорин;
митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело,
человеческий хорионический гонадотропин; монофосфорил-липид
А+клеточная стенка sk микобактерий; мопидамол; ингибитор гена
множественной устойчивости к лекарственных препаратам;
политерапию на основе опухолевого супрессора-1; противораковый
агент на основе иприта; микапероксид В; экстракт клеточной
стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин, N-замещенные
бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин;
нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую
кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин;
модуляторы оксида азота; антиоксидант нитроксильного радикала;
нитруллин; Об-бензилгуанин; октреотид; окиценон;
олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин;
устройство для перорального введения цитокинов; ормаплатин;
осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин;
пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол;
паномифен; парабактин; пазеллиптин; пэгаспаргазу; пелдезин;
пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн;
перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат;
ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид;
пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор
активатора плазминогена; комплекс на основе платины; соединения
платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия;
порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2 ;
ингибитор протеасом; иммунный модулятор на основе белка А;
ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С на основе
микроводорослей; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы
пурин-нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин;
пиридоксилированный конъюгат гемоглобина с полиоксиэтиленом;
антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras-
фарнезил-протеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP;
деметилированный ретеллиптин; (Re-18 6)рения этидронат; ризоксин;
рибозимы; ретинамид RII; роглетимид; рохитукин; ромуртид;
рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU;
саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор
старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной
трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный
антигенсвязывающий белок; шизофилан; собузоксан; борокаптат
натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающий
белок; сонермин; спарфозовую кислоту; спикамицин D; спиромустин;
спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых
клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид;
ингибиторы стромелизина; сульфинозин; сверхактивный антагонист
вазоактивного интестинального пептида; сурадисту; сурамин;
свайнсонин; синтетические глюкозаминогликаны; таллимустин;
тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия;
тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин;
темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин;
талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; тромбопоэтин-миметик;
тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан;
тиреостимулирующий гормон; этилэтиопурпурин олова; тирапазамин;
титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; тотипотентный фактор
стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин;
триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин;
трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; ингибиторный фактор роста мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторную систему эритроцитной генной терапии;
веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и циностатин-стималамер.
Также другие противораковые средства, которые можно применять в комбинации с соединением на основе ингибитора ВТК, включают алкилирующие средства, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например, формы азотистого иприта
(например, хлорметин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т. д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), формы нитрозомочевины
(например, кармустин, ломустин и т. д.) или триазены
(декарбазин, и т. д.) . Примеры антиметаболитов включают без ограничения аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина
(например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры алкилирующих средств, которые можно применять в
комбинации с соединением на основе ингибитора ВТК, включают без
ограничения формы азотистого иприта (например, мехлорэтамин,
циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т. д.), этиленимин и
метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепу),
алкилсульфонаты (например, бусульфан) , формы нитрозомочевины
(например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т. д.),
или триазены (декарбазин и т. д.). Примеры антиметаболитов
включают без ограничения аналог фолиевой кислоты (например,
метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил,
флоксуридин, цитарабин), аналоги пурина (например,
меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры противораковых средств, которые действуют, захватывая клетки в фазах G2-M с помощью стабилизированных микротрубочек, и которые можно применять в комбинации с соединением на основе ингибитора ВТК, включают без ограничения следующие представленные на рынке лекарственные средства и лекарственные средства в разработке: Эрбулозол (также известный как R-55104), Доластатин 10 (также известный как DLS-10 и NSC-376128), Мивобулина изетионат (также известный как CI-980), Винкристин, NSC-639829, Дискодермолид (также известный как NVP-ХХ-А-296), АВТ-751 (Abbott, также известный как Е-7010),
Альториртины (такие как Альториртин А и Альториртин С) , Спонгистатины (такие как Спонгистатин 1, Спонгистатин 2, Спонгистатин 3, Спонгистатин 4, Спонгистатин 5, Спонгистатин б, Спонгистатин 7, Спонгистатин 8 и Спонгистатин 9) , Цемадотина гидрохлорид (также известный как LU-103793 и NSC-D-669356), Эпотилоны (такие как Эпотилон А, Эпотилон В, Эпотилон С (также известный как дезоксиэпотилон А или dEpoA), Эпотилон D (также называемый KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон В), Эпотилон Е, Эпотилон F, N-оксид Эпотилона В, N-оксид Эпотилона А, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В (также известный как BMS-310705) , 21-гидроксиэпотилон D (также известный как Дезоксиэпотилон F и dEpoF), 2б-фторэпотилон), Ауристатин РЕ (также известный как NSC-654663), Соблидотин (также известный как TZT-1027), LS-4559-Р (Pharmacia, также известный как LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, также известный как LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559
(Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Винкристина сульфат, DZ-3358
(Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, также известный как WS-9885B),
GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия
наук), BSF-223651 (BASF, также известный как ILX-651 и LU-
223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970
(Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Криптофицин 52
(также известный как LY-355703), АС-7739 (Ajinomoto, также известный как AVE-8063A и CS-39.HCI), АС-7700 (Ajinomoto, также известный как AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI и RPR-258062А), Витилевуамид, Тубулизин А, Канаденсол, Центауреидин
(также известный как NSC-106969) , Т-138067 (Tularik, также известный как Т-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Институт Паркера Хьюза, также известный как DDE-261 и WHI-261), НЮ
(Канзасский государственный университет), Н16 (Канзасский государственный университет), Онкоцидин А1 (также известный как ВТО-956 и DIME), DDE-313 (Институт Паркера Хьюза), Фудзианолид В, Лаулималид, SPA-2 (Институт Паркера Хьюза), SPA-1 (Институт Паркера Хьюза, также известный как SPIKET-P), 3-IAABU
(Cytoskeleton/Школа медицины Маунт-Синай, также известный как MF-569), Наркозин (также известный как NSC-5366), Наскапин, D-
24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Гемиастерлин, 3-BAABU
(Cytoskeleton/Школа медицины Маунт-Синай, также известный как MF-191), TMPN (Аризонский государственный университет), Ванадоцена ацетилацетонат, Т-138026 (Tularik), Монсатрол, Инаноцин (также известный как NSC-698666), 3-1ААВЕ
(Cytoskeleton/Школа медицины Маунт-Синай), А-204197 (Abbott), Т-607 (Tuiarik, также известный как Т-900607), RPR-115781
(Aventis), Элеутеробины (такие как Десметилэлеутеробин, Дезаэтилэлеутеробин, Изоэлеутеробин А и Z-Элеутеробин), Карибаэозид, Карибаэолин, Халихондрин В, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Диазонамид, A-293620 (Abbott), NPI-2350
(Nereus), Таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Диозостатин, (-)-Фенилагистин (также известный как NSCL-96F037) , D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Миосеверин В, D-43411 (Zentaris, также известный как D-81862), A-289099
(Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (также известный как SPA-110, трифторацетатная соль) (Wyeth) , D-82317 (Zentaris), D-82318
(Zentaris), SC-12983 (NCI), Ресверастатина фосфат натрия, BPR-
OY-007 (Национальные научно-исследовательские институты
здравоохранения) и SSR-250411 (Sanofi).
Если индивидуум страдает от аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания или аллергического заболевания или подвержен риску их возникновения, соединение 1 можно применять с одним или несколькими из следующих терапевтических средств в любой комбинации: иммунодепрессанты (например, такролимус, циклоспорин, рапамицин, метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин, микофенолат или FTY720), глюкокортикоиды
(например, преднизон, ацетат кортизона, преднизолон,
метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон,
беклометазон, ацетат флудрокортизона, ацетат
дезоксикортикостерона, альдостерон), нестероидные
противовоспалительные лекарственные средства (например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты, N-арилантраниловые кислоты, оксикамы, коксибы или сульфонанилиды), Сох-2-специфические ингибиторы (например, вальдекоксиб,
целекоксиб или рофекоксиб), лефлуномид, тиоглюкоза золота, тиомалат золота, ауранофин, сульфасалазин, гидроксихлорхинин,
миноциклин, TNF-a-связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), абатацепт, анакинра, интерферон-р, интерферон-у, интерлейкин-2, вакцины против аллергии, антигистаминные средства, антилейкотриены, бета-агонисты, теофиллин или антихолинергические вещества. Наборы/готовые изделия
Для применения в терапевтических способах применения, описанных в данном документе, наборы и готовые изделия также описаны в данном документе. Такие наборы включают носитель, упаковку или контейнер, который является разделенным на отделения для вмещения одного или нескольких контейнеров, таких как флаконы, пробирки и т. п., при этом каждый из контейнеров содержит один из отдельных элементов, подлежащих применению в способе, описанном в данном документе. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и тестовые пробирки. В одном варианте осуществления контейнеры образованы из различных материалов, таких как стекло или пластик.
Готовые изделия, представленные в данном документе, содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения в упаковке фармацевтических продуктов включают, например, заявленные в патенте США № 5323907. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают без ограничения блистерные упаковки, бутыли, пробирки, пакеты, контейнеры, бутыли и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и предназначенного способа введения и лечения.
В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции, описанные в данном документе, представлены в упаковке или распределяющем устройстве, которое может содержать одну или несколько единичных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Соединение или композиция, описанные в данном документе, упакованы отдельно или упакованы с другим соединением или другим ингредиентом либо добавкой. В некоторых вариантах осуществления упаковка содержит один или несколько
контейнеров, заполненных одним или несколькими из ингредиентов
фармацевтических композиций. В некоторых вариантах осуществления
упаковка содержит металл или полимерную пленку, такую как,
например, блистерная упаковка. В некоторых вариантах
осуществления упаковка или распределяющее устройство
сопровождается инструкциями по введению, такими как инструкции
по введению соединений или композиций для лечения
неопластического заболевания. В некоторых вариантах
осуществления упаковка или распределяющее устройство сопровождаются справкой, связанной с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем такая справка отображает одобрение органом формы лекарственного средства для введения человеку или животному. В некоторых вариантах осуществления такая справка, например, представляет собой маркировку, одобренную Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или одобренный листок-вкладыш. В некоторых вариантах осуществления композиции, которые содержат соединение, описанное в данном документе, составленные в совместимом фармацевтическом носителе, получают, помещают в соответствующий контейнер и маркируют для лечения указанного состояния.
Например, контейнер(контейнеры) содержит соединение 1, необязательно в композиции или в комбинации с другим средством, раскрытым в данном документе. Такие наборы необязательно включают идентифицирующее описание, или маркировку, или инструкции, относящиеся к их применению в способах, описанных в данном документе.
Набор, как правило, включает маркировку с перечислением компонентов и/или инструкции для применения и листки-вкладыши с инструкциями для применения. Набор инструкций, как правило, также подлежит включению.
В одном варианте осуществления маркировка находится на контейнере или связана с ним. В одном варианте осуществления маркировка находится на контейнере, при этом буквы, числа или
другие символы, образующие маркировку, прикреплены, выдавлены или вытравлены на самом контейнере; маркировка связана с контейнером, при этом она присутствует в емкости или носителе, который также содержит контейнер, например, как листок-вкладыш. В одном варианте осуществления маркировку применяют для указания того, что содержимое подлежит использованию для конкретного терапевтического применения. На маркировке также приведены указания по применению содержимого, такие как, например, в соответствии со способами, описанными в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции представлены в упаковке или распределяющем устройстве, которое содержит одну или несколько единичных лекарственных форм, содержащих соединение, представленное в данном документе. Упаковка, например, содержит металлическую фольгу или полимерную пленку, как, например, блистерная упаковка. В одном варианте осуществления упаковка или распределяющее устройство сопровождается инструкциями по введению. В одном варианте осуществления упаковка или распределяющее устройство также сопровождается справкой, связанной с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем такая справка отображает одобрение органом формы лекарственного средства для введения человеку или животному. Такая справка, например, представляет собой маркировку, одобренную Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или одобренный листок-вкладыш. В одном варианте осуществления композиции, содержащие соединение, представленное в данном документе, составленные в совместимом фармацевтическом носителе, также получают, помещают в соответствующий контейнер и маркируют для лечения указанного состояния.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1
таблеток на основе ибрутиниба, покрытых пленкой, 560/140 мг
Пример такой композиции может быть описан следующим образом в таблицах 1 и 2, в котором получали некоторые композиции по настоящему изобретению.
дост
доста
Стандарт аточ
Среда- точно
Очищенная водас организац ном
носитель м ии коли
колич
чест
естве
Общий вес покрытой оболочкой таблетки ' 206,0
Количество, подлежащее корректированию в зависимости от
чистоты ибрутиниба
ь Не бычьего происхождения
с Не остается в готовом продукте, кроме следов
Таблица
2. Качественный
и количественный
состав композиции
таблеток на основе ибрутиниба,
покрытых
пленкой
, 560/140
Стандар
560 (мг)
140
(мг)
Ингредиент
Функция
качеств
"С"
мг/табл
мг/таблет
етка
вес/вес
вес/вес
Внутригранулярный
Стандар
Активный
ибрутиниб3
организ ации
ингредие нт
560, 0
57, 84
140,000
57, 84
Силикатизирова
иная
микрокристалли ческая
Наполнит ель
218,9
22, 61
54,725
22, 61
целлюлоза3
Лаурилсульфат
Смачиваю
натрия
щее средство
37, 6
3,88
9,400
3,88
Кросповидон
Разрыхли тель
47,0
4,85
11,750
4,85
Стеарат магнияь
Смазываю
щее вещество
3,2
0, 33
0,800
0, 33
Внегранулярный
Лаурилсульфат натрия
Смачиваю
щее средство
18,4
1,90
4, 600
1,90
Кросповидон
Разрыхли
тель Вещество
47,0
4,85
11,750
4,85
Коллоидный
диоксид
способст
4,7
0,49
1, 175
0,49
кремния вующее
скольжен
968,2 242,05
а Количество, подлежащее корректированию в зависимости от чистоты ибрутиниба
ь Не бычьего происхождения
с Не остается в готовом продукте, кроме следов Пример 2
В таблице 3 ниже также показаны примеры составов, полученных с помощью гранулирования "вальцеванием" (см. четыре состава "RC") (где "PCI-32765" относится к "ибрутинибу" или соединению 1).
таблетки
микрокристалличес
кая целлюлоза
(HD90)
SLS (Kolliphor, мелкодисперсный)
37, 6
4,0
37, 6
4,0
37, 6
4,7
37,6
4,7
Кросповидон XL
46,7
5, 0
47, 0
5, 0
40, 0
5, 0
40,0
5,0
Стеарат магния
3,2
0,3
3,2
0,3
4,0
0,5
4,0
0,5
Внегранулярный
слой
SLS (Kolliphor, мелкодисперсный)
18,4
2,0
18,4
2,0
18,4
2,3
18,4
2,3
Кросповидон XL
46,7
5, 0
47, 0
5, 0
40, 0
5, 0
40,0
5,0
Диоксид кремния (Аэросил 2 00)
4,7
0,5
4,7
0,5
4,0
0,5
4,0
0,5
Стеарат магния
3,2
0,3
3,2
0,3
2,7
0,3
2,7
0,3
Всего
933,3
100,
940,0
100, 0
801,4
100,0
800,0
100, 0
В вышеуказанных композициях маннит не используется. Однако, как описано в данном документе, в одном аспекте водорастворимый наполнитель (такой как полиол, например маннит) может быть компонентом фармацевтической композиции. Дополнительно покрытие пленкой можможно применять так, как применяли в примере 1, например, как пленкообразующее средство, такое как опадрай и очищения вода, в качестве среды-носителя. В данном случае соответственно могут изменяться доли вес/вес в процентах. Масштабированная партия А в таблице 3 выше является покрытой пленкой, описанной в примере 1 состава "С", и упоминается в данном документе как "лечение С".
Измерения состава
Как указано в данном документе, получали составы в виде таблетки по настоящему изобретению, характеризующиеся следующими размерами, указанными в таблице 4 (но где последняя колонка указывает на размеры капсулы, которая уже является одобренной FDA; "толщина" капсулы является однородной и, следовательно, не указана ширина).
Для состава в виде таблетки с дозой 140 мг, описанного выше, длина не указана, поскольку она, по сути, соответствует ширине, и форма таблетки, следовательно, по сути, представляет собой круг. Для остальных составов, для которых указаны длина, ширина и толщина, форма таблетки, по сути, является продолговатой (или представляет собой удлиненный прямоугольник). Пример - фармацевтический состав/способ получения Пример способа изготовления такого фармацевтического состава может быть описан следующим образом.
1. Смешивание просеянного лаурилсульфата натрия, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в смесителе.
2. Смешивание с просеянной половиной количества микронизированного ибрутиниба.
3. Смешивание с просеянной оставшейся половиной количества микронизированного ибрутиниба.
4. Смазывание смешанной массы с просеянным стеаратом магния в смесителе.
5. Уплотнение смеси (внутригранулярной) посредством
вальцового уплотнителя.
6. Пропускание уплотненного материала через мельницу.
7. Смешивание размолотого материала со второй порцией
просеянного кросповидона и лаурилсульфата натрия вместе с коллоидным диоксидом кремния в смесителе.
8. Смазывание смешанного состава гранулирования с второй порцией просеянного стеарата магния в смесителе.
9. Прессование конечной части в таблетки с применением роторного таблеточного пресса, оснащенного подходящим оборудованием.
10. Покрытие таблеток пленкой с применением машины для нанесения покрытия.
11. Упаковывание таблеток с применением традиционной процедуры.
Приведенный выше способ можно также адаптировать/изменять в зависимости от компонентов, включенных в фармацевтическую композицию (например, SMCC HD90 в качестве используемой микрокристаллической целлюлозы).
Биологический пример
Однодозовое открытое рандомизированное перекрестное исследование для оценки фармакокинетики составов на основе ибрутиниба в виде таблетки с участием здоровых взрослых субъектов по сравнению с капсулой ибрутиниба в соответствии с "лечением А"
Это одноцентровое открытое рандомизированное перекрестное однодозовое исследование с участием здоровых взрослых людей. После предоставления письменного информированного согласия субъектов подвергали скринингу в течение 21 суток (день -21 -день -2) .
Основные критерии включения. Здоровые мужчины и женщины возрастом от 18 до 55 лет включительно; индекс массы тела (BMI) от 18 до 30 кг/м2 включительно и вес тела не менее 50 кг. Женщины должны находиться в пост-климактерическом периоде или быть неспособными к деторождению в результате хирургического вмешательства.
Удовлетворяющие критериям субъекты получали однократную пероральную дозу ибрутиниба, составляющую 5 60 мг, в любом из видов:
как четыре капсулы, содержащие 14 0 мг ибрутиниба на капсулу (см. ниже для состава капсулы), упоминаемые далее в данном документе/на фигурах как "лечение А"; или
- как состав в виде таблетки, содержащий 560 мг ибрутиниба на таблетку (в соответствии с составом по настоящему изобретению, конкретно "масштабированной партии А", который упоминается далее в данном документе и на фигурах как "лечение С") ,
с 240 мл негазированной воды в день 1 каждого периода лечения после по меньшей мере 10 часов воздержания от пищи перед каждой дозой. Воду обеспечивали в неограниченном количестве, начиная через 2 часа после каждой дозы, и предоставляли обед, начиная с 4 часов после каждой дозы.
Капсула ибрутиниба 140 мг (четыре капсулы="лечение А") Данный способ изготовления капсул включает следующие стадии: взвешивание указанного количества компонентов, смешивание вместе и добавление в капсулу соответствующего размера, и закрытие капсулы.
Состав - капсула
Капсула 140 мг
Способ
Компонент
вес/вес %
Ибрутиниб
42, 0
Моногидрат лактозы, NF
Микрокристаллическая целлюлоза, NF
46,5
Гидроксипропилцеллюлоза, NF
Кроскармеллоза натрия, NF
7,0
Лаурилсульфат натрия, NF
4,0
Коллоидный диоксид кремния, NF
Стеарат магния, NF
0,5
Вес таблетки
333,3
Капсулы хранят при комнатной температуре до момента их применения. Такие капсулы представляют собой капсулы, одобренные FDA США.
Для целей изображения на фигурах "лечение В" представляет собой отличный состав, не рассмотренный/не раскрытый в данном случае, и может не учитываться. "Лечение С" представляет собой конкретный состав по настоящему изобретению, описанный выше.
Образцы крови для анализа фармакокинетики (РК) ибрутиниба собирали перед дозированием и через 4 8 часов после дозирования в каждом периоде лечения.
Общая продолжительность исследования составляла примерно 7 0 суток (21-дневный период скрининга, 4хЗ-дневных периода лечения с 7-дневными вымываниями между периодами и 7-дневной фазой последующего наблюдения).
Рассчитывали РК-параметры, включающие следующее, и применяли следующие аббревиатуры.
Стах^ Максимальная наблюдаемая концентрация.
Ттах: Время до достижения максимальной наблюдаемой концентрации.
AUCKOHe4H. : Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от значения времени 0 до конечного момента времени.
AUCcx,: Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от значения времени 0 до неопределенного момента времени.
ti/2: Наблюдаемый период полувыведения, ассоциированный с наклоном в конечной стадии полулогарифмической кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени.
В некоторых вариантах осуществления составы в виде таблетки с высокой нагрузкой обладают как фармацевтически приемлемыми свойствами, так и необходимыми РК-свойствами, такими как высокая Стах/ подобно таковым у состава капсулы. Это проиллюстрировано на фигурах 1, 2, 3 и 4, на которых можно увидеть сравнение между "лечением А" (п=32; где п представляет собой число взрослых субъектов) и "лечением С" (п=22).
На основе указанных выше результатов может быть рассчитана относительная биологическая доступность составов в виде таблеток по настоящему изобретению - может быть измерена доступная концентрация по сравнению с эталонным составом капсулы. Пример приведен в следующей таблице.
Фармакокинетические параметры и результаты
Лечение
Стах
(нг/ мл)
(ч.) - медиана
Аисконечн _
(нг*ч./ мл)
АиСбезконе чн.
(нг*ч./ мл)
Т1/2
(ч.)
Лечение А
Средн
Состав А капсулы на основе
ее значе ние
48, 6
1,00
379
465а
9, 5а
ибрутиниба
(4x140 мг/капсула )
36,0
248
248
3,5
Лечение С
Средн
Состав на основе
ее значе ние
39,2
1,26
351
399е
9, 2е
ибрутиниба
в виде
таблетки
(сухое
гранулиров
ание RC, с
20,4
158
171
2,3
покрытием)
- 560
мг/таблетк
а n=22; ь n=12; с п=13 (где п=число взрослых субъектов) В таблице выше имеет место исключение в представленных рядах "среднее значение", где "Ттах (ч.)" представляет собой медианное значение. Для лечения В и С интрасубъектная вариабельность была относительно высокой для Стах, но умеренной
ДЛЯ АиСконечн. И АиС6езконечн. (ИЛИ AUCoo) .
На основе приведенных выше результатов можно увидеть, что:
- период полувыведения для лечения С был подобен таковому у лечения А,
- относительную биологическую доступность лечения С можно успешно сравнить с лечением А,
лечение С могло обеспечить подобную доступную
концентрацию, как и лечение А.
На основе приведенных выше результатов в одном аспекте представлен состав, в котором:
GMR (среднее геометрическое соотношение) находится в диапазоне от 75% до 92% (например, от 80 до 85%) для Стах;
- GMR для АиСконечн. находится в диапазоне от 85% до 110% (например, от 85 до 100% или от 85 до 95%); и/или
- GMR для AUC6e3KOHe4H. (или AUCo,) находится в диапазоне от 8 0% до 105% (например от 85 до 95%).
Такие признаки, касающиеся доступной концентрации, могут составлять часть любого из вариантов осуществления, раскрытых в данном документе.
Ибрутиниб был хорошо переносимым после введения однократной дозы (с применением определенного состава по настоящему изобретению, указанного выше "лечения С") здоровым субъектам. Не было идентифицировано никаких новых или неожиданных сигналов безопасности.
Дополнительные биологические примеры
Исследования осуществляли для тестирования безопасности, переносимости и/или эффективности составов по настоящему изобретению (в частности, состава с высокой полезной нагрузкой в количестве 560 мг) у субъектов с заболеванием, определенным в данном документе (например, хронический лимфоцитарный лейкоз, рецидивирующая/резистентная мантийноклеточная лимфома и т. д.). Подобные исследования можно также осуществлять для тестирования таких составов в комбинации (описанной в данном документе).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая ибрутиниб, где ибрутиниб представляет собой соединение со структурой соединения 1,
Соединение 1;
и где фармацевтическая композиция содержит i) по меньшей мере 50% вес/вес ибрутиниба и ii) вспомогательные вещества, содержащие приблизительно 10-30% вес/вес наполнителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза (например, силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза), от общего веса фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где
фармацевтическая композиция дополнительно содержит
вспомогательные вещества, содержащие 5-2 0% вес/вес разрыхлителя
(например кросповидона) от общего веса фармацевтической
композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или п. 2, где
вспомогательные вещества не содержат наполнителя, который представляет собой маннит (или, например, микрокристаллическая целлюлоза является единственным наполнителем в качестве компонента фармацевтической композиции).
4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 50% вес/вес до приблизительно 80% вес/вес ибрутиниба.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 60% вес/вес до приблизительно 80% вес/вес ибрутиниба.
4.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 60% вес/вес до приблизительно 70% вес/вес ибрутиниба.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 60% или приблизительно 7 0% вес/вес ибрутиниба.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где фармацевтическая композиция содержит внутригранулярные и внегранулярные ингредиенты.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где ибрутиниб и наполнитель (например, микрокристаллическая целлюлоза) представляют собой внутригранулярные ингредиенты.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 10% вес/вес до приблизительно 25% вес/вес наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы).
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 22-23% вес/вес наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы).
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 12% вес/вес наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы).
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, где
кросповидон представляет собой внутригранулярный и
внегранулярный ингредиент.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 8% вес/вес до приблизительно 12% вес/вес кросповидона.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10% вес/вес кросповидона.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, где
фармацевтическая композиция содержит приблизительно 60% вес/вес
ибрутиниба, приблизительно 22-23% вес/вес наполнителя (например,
микрокристаллической целлюлозы) и приблизительно 10% вес/вес
кросповидона.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, где
фармацевтическая композиция содержит приблизительно 7 0% вес/вес
ибрутиниба, приблизительно 12% вес/вес наполнителя (например,
микрокристаллической целлюлозы) и приблизительно 10% вес/вес
кросповидона.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где фармацевтическая композиция получена с применением способа сухого гранулирования (например, способа вальцевания).
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-18, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
20. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-18 и одно или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
21. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по п. 20, где одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ присутствуют в количестве от приблизительно 7% вес/вес до приблизительно 13% вес/вес.
22. Состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой по п. 20, где одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению и поверхностно-активных веществ.
23. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 2 0-22, где по меньшей мере одно дополнительное вспомогательное вещество представляет собой поверхностно-активное вещество.
24. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по п. 23, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.
25. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по п. 24, где лаурилсульфат натрия присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 10% вес/вес, от приблизительно 4% вес/вес до приблизительно 8% вес/вес или от приблизительно 4% вес/вес до приблизительно б% вес/вес.
18.
26. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по п. 24, где лаурилсульфат натрия присутствует в количестве приблизительно 4% вес/вес или приблизительно 5% вес/вес.
27. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 2 0-2 4, где по меньшей мере одно дополнительное вспомогательное вещество представляет собой вещество, способствующее скольжению.
28. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по п. 27, где вещество, способствующее скольжению, представляет собой диоксид кремния (коллоидный диоксид кремния).
29. Состав в виде твердой таблетки с высокой полезной нагрузкой по п. 28, где диоксид кремния (коллоидный диоксид кремния) присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 5% вес/вес, от 0,1% вес/вес до приблизительно 1,5% вес/вес, от приблизительно 0,4% вес/вес до приблизительно 0,8% вес/вес или приблизительно 0,5% вес/вес.
30. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 2 0-2 9, где по меньшей мере одно дополнительное вспомогательное вещество представляет собой смазывающее вещество.
31. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по п. 30, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
32. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по п. 31, где стеарат магния присутствует в количестве от приблизительно 0,01% вес/вес до приблизительно 5% вес/вес, от 0,01% вес/вес до приблизительно 2% вес/вес, от 0,1% вес/вес до приблизительно 0,7% вес/вес или от приблизительно 0,3% вес/вес до приблизительно 0,5% вес/вес.
33. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по
любому из пп. 2 0-32, где связующее (например,
поливинилпирролидон) не присутствует в составе (в качестве
вспомогательного вещества).
34. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 20-33, где общий вес таблетки составляет приблизительно 8 00 мг.
18.
35. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 2 0-34, где ибрутиниб находится в количестве приблизительно 560 мг.
36. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 20-35, где ибрутиниб находится в микронизированной форме.
37. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 20-36, где состав применяют для введения дозы один раз в сутки.
38. Состав в виде твердой таблетки с высокой нагрузкой по любому из пп. 2 0-37, где состав находится в лекарственной форме для перорального введения.
39. Способ лечения заболевания у пациента, нуждающегося в
таком лечении, предусматривающий введение пациенту
терапевтически эффективного количества фармацевтической
композиции по любому из пп. 1-19 или состава в виде таблетки по
любому из пп. 2 0-3 8.
40. Способ лечения аутоиммунного заболевания или состояния, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-19 или состава в виде таблетки по любому из пп. 20-38.
41. Способ по п. 40, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или волчанку.
42. Способ лечения гетероиммунного заболевания или
состояния, включающий введение нуждающемуся пациенту
терапевтически эффективного количества фармацевтической
композиции по любому из пп. 1-19 или состава в виде таблетки по
любому из пп. 2 0-3 8.
43. Способ лечения рака, предусматривающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-19 или состава в виде таблетки по любому из пп. 20-38.
44. Способ по п. 43, где рак представляет собой В-клеточное пролиферативное нарушение.
45. Способ по п. 44, где В-клеточное пролиферативное нарушение представляет собой диффузную В-крупноклеточную
44.
лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз.
46. Способ по п. 45, где рак представляет собой В-клеточную злокачественную опухоль.
47. Способ по п. 46, где рак представляет собой В-клеточную
злокачественную опухоль, выбранную из хронического
лимфоцитарного лейкоза (CLL)/мелкоклеточной лимфоцитарной
лимфомы (SLL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), диффузной В-
крупноклеточной лимфомы (DLBCL) и множественной миеломы.
48. Способ по п. 43, где рак представляет собой лимфому, лейкоз или солидную опухоль.
49. Способ по п. 43, где рак представляет собой диффузную
В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую
лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-
клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную
лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной
зоны селезенки, плазмоклеточную миелому, плазмоцитому,
экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, узловую
В-клеточную лимфому маргинальной зоны, мантийноклеточную
лимфому, медиастинальную (тимусную) В-крупноклеточную лимфому,
внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому, первичную выпотную
лимфому, лимфому Беркитта/лейкоз или лимфогранулематоз.
50. Способ лечения мастоцитоза, включающий введение
нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества
фармацевтической композиции по любому из пп. 1-19 или состава в
виде таблетки по любому из пп. 20-38.
51. Способ лечения остеопороза или нарушений резорбции костной ткани, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-19 или состава в виде таблетки по любому из пп. 2 0-3 8.
52. Способ лечения воспалительного заболевания или
состояния, включающий введение нуждающемуся пациенту
терапевтически эффективного количества фармацевтической
композиции по любому из пп. 1-19 или состава в виде таблетки по
любому из пп. 2 0-3 8.
53. Способ лечения волчанки, включающий введение субъекту,
нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически
эффективное количество фармацевтической композиции по любому из
пп. 1-19 или состава в виде таблетки по любому из пп. 20-38.
54. Способ лечения гетероиммунного заболевания или
состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом,
композиции, содержащей терапевтически эффективное количество
фармацевтической композиции по любому из пп. 1-19, или состава в
виде таблетки по любому из пп. 20-38.
55. Способ получения фармацевтической композиции по любому
из пп. 1-19 или состава в виде таблетки по любому из пп. 20-38,
при этом способ включает получение сухих гранул, содержащих
ибрутиниб и по меньшей мере одно вспомогательное вещество,
посредством способа сухого гранулирования (например способа
вальцового гранулирования).
По доверенности
Время, часы
Фигура 2
100 -
О 1 1 1 1 1 1 1
0 2 4 6 8 10 12
Время, часы
Фигура 3
Фигура 4
12 16 20 24 2'6 Л 36 40 44 48 Время, часы
(1)
(19)
(19)
(19)
(19)