(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к области фармацевтики и относится к составам для наружного применения для лечения периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани. Заявленное изобретение обеспечивает (по сравнению с существующими аналогами) трансдермальную доставку фармацевтически активных ингредиентов, в частности глюкозамина сульфата или других солей глюкозамина и дополнительных ингредиентов, в пораженные суставы. Также предложен способ изготовления указанного состава и его терапевтического применения. Эффективность предложенного состава подтверждена результатами клинических испытаний.
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201891380 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.12.28
(22) Дата подачи заявки 2015.12.30
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61K 47/10 (2017.01)
A61K 9/06 (2006.01) A61K 9/10 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01)
A61K31/00 (2006.01)
(54)
СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СУСТАВОВ, СУСТАВОВ ПОЗВОНОЧНИКА И/ИЛИ ЭЛЕМЕНТОВ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА И ПРИМЕНЕНИЯ
(86) PCT/RU2015/000964
(87) WO 2017/116273 2017.07.06 (71)(72) Заявитель и изобретатель:
АСАФОВ АЛЕКСАНДР
ВИЛЕНОВИЧ (RU); ОРСИНИ ГРАВИНА ЛИВИО (SG)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к области фармацевтики и относится к составам для наружного применения для лечения периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани. Заявленное изобретение обеспечивает (по сравнению с существующими аналогами) трансдермальную доставку фармацевтически активных ингредиентов, в частности глюкозамина сульфата или других солей глюкозамина и дополнительных ингредиентов, в пораженные суставы. Также предложен способ изготовления указанного состава и его терапевтического применения. Эффективность предложенного состава подтверждена результатами клинических испытаний.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-301547ЕА/032
СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СУСТАВОВ, СУСТАВОВ ПОЗВОНОЧНИКА И/ИЛИ ЭЛЕМЕНТОВ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА И ПРИМЕНЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к области фармацевтики. Более конкретно, оно относится к местным составам для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Глюкозамин (2-амино-2-дезокси-Б-глюкоза) и, в частности, глюкозамина сульфат калий хлорид, представляет собой специфический субстрат и стимулятор синтеза эндогенных глико з амино гликано в. Он принадлежит к классу аминосахаридов и является универсальным предшественником и строительным элементом гликозаминогликанов и, далее, протеогликанов, которые, в свою очередь, являются составными компонентами внеклеточного матрикса соединительной ткани организма (фасции, связки, сухожилия, хрящи, суставы, суставная капсула и межпозвоночные диски).
Глюкозамин способствует восстановлению хрящевых
поверхностей периферических суставов и суставов позвоночника, включая межпозвоночные диски, и препятствует их эрозии. Также он восстанавливает костную ткань, которая эрозирует из-под хряща на последних стадиях заболеваний суставов, повышает эластичность и упругость хрящевой ткани, и ее резистентность к механической нагрузке, увеличивает амплитуду движений в суставах, улучшает качество синовиальной жидкости и улучшает микроциркуляцию, улучшает тропизм суставной ткани и снижает отек.
Также, глюкозамин обладает противовоспалительными и обезболивающими свойствами. Он снижает потребность в нестероидных противовоспалительных лекарственных средствах (NSAID), позволяет снижение доз NSAID или полное устранение лечения NSAID. Он подавляет образование супероксидных радикалов и продукцию ферментов, повреждающих хрящевую ткань (коллагеназы и фосфолипазы).
Было показано, что глюкозамин является эффективным хондропротектором при профилактике и лечении нарушений метаболизма костей и соединительной ткани, в частности, в коллагеновом и хрящевом матриксе, которые вызывают воспалительные и дегенеративные изменения [1]. Концентрация эндогенного глюкозамина, который является специфическим субстратом и структурным элементом гликозаминогликанов и протеогликанов в синовиальной жидкости, имеет значительное влияние на развитие и течение дегенеративных заболеваний. В случае отсутствия эндогенного глюкозамина, составы глюкозамина восполняют глюкозамин в плазме крови и синовиальной жидкости, тем самым замедляя и даже обращая вспять эрозию хряща.
Составы глюкозамин широко представлены пероральными,
инъекционными и наружными дозированными формами, содержащими
глюкозамина гидрохлорид или глюкозамина сульфат,
предназначенными для введения в качестве однократной дозы в диапазоне от 100 до 1500 мг.
Составы на основе глюкозамина часто включают дополнительные ингредиенты: диметилсульфид (DMS; его другое название представляет собой метилсульфонилметан (MSM)) и аскорбиновую кислоту, которые имеют положительные терапевтические эффекты на организм. Более конкретно, DMS имеет обезболивающие и противовоспалительные эффекты. Кроме того, он обеспечивает инактивацию гидроксильных радикалов, улучшение метаболических процессов в области воспаления и замедляет ноцицептивные импульсы в периферических нейронах. DMS является антагонистом сосудистых эффектов гистамина, брадикинина и простагландина Е1.
Аскорбиновая кислота имеет выраженные антиоксидантные и антитромбоцитарные свойства, подавляет продукцию простагландинов и других медиаторов воспаления и аллергические реакции и вовлечена в регуляцию окислительно-восстановительных процессов, метаболизм углеводов, свертываемость крови и регенерацию тканей.
Из уровня техники известно средство для лечения заболеваний суставов, которое содержит соль глюкозамина, DMS, основу мази и нестероидное противовоспалительное средство (патент RU 2259204 С1, выданный 27 августа 2005 года; патент ЕА 007597 В1, выданный
29 декабря 2006 года).
Из уровня техники известно средство для лечения заболеваний суставов, которое содержит соль глюкозамина, соль хондроитинсульфата и DMS, включенные в приемлемую основу мази (патент RU 2271812 С1, выданный 20 марта 2006 года).
Из уровня техники известно средство для лечения периферических суставов и позвоночника, которое содержит смесь хондроитинсульфата, глюкозаминсульфата, ацетилглюкозамина и нескольких вариантов основ мази (патент RU 2376011, выданный 20 декабря 2009 года).
Из уровня техники известна фармацевтическая композиция для лечения заболеваний суставов, содержащая хондроитинсульфат, соль глюкозамина, MSM, троксерутин, Ы-метил-2-пирролидон и основу мази (патент RU 24 0838 0, выданный 10 января 2 011 года).
Из уровня техники известна композиция для лечения боли в суставах и мышцах, состоящая из капсаициноида, глюкозамина или его соли и основы мази (патент США 6689399, выданный 10 февраля 2004 года).
Из уровня техники известна композиция для лечения ревматоидного артрита, содержащая терапевтически эффективное количество хондроитинсульфата, N-ацетил D-глюкозамина и гиалуронана в отсутствие обезболивающего средства (патентная заявка US20080003258, опубликованная 3 января 2008 года).
Из уровня техники известна трансдермальная композиция для
терапии боли в суставах, содержащая от 0,1 до 15% глюкозамина
сульфата натрия хлорида, и трансдермальная композиция, состоящая
из одного или более веществ, выбранных из группы: цетиловый
спирт, стеариловый спирт, стеариновая кислота,
глицерилмоностеарат, изопропилмиристат, лецитин, бутилированный гидрокситолуол, симетикон, мочевина, сорбат калия, гидроксид натрия, полиоксил 40 стеарат, EDTA динатрий и вода (патентная заявка US20080102107, опубликованная 1 мая 2008 года).
Однако все существующие составы на основе глюкозамина имеют недостатки, которые уменьшают пользу от их применения на практике. Причиной, которая ограничивает применение пероральных составов глюкозамина на практике, является необходимость
использовать высокие концентрации глюкозамина и длительное пероральное введение для обеспечения необходимой биодоступности, что может привести к выраженному раздражению желудочно-кишечного тракта и неблагоприятным побочным эффектам, ассоциированным с ним.
Существующие наружные дозированные формы (крем, мазь, эмульсия, гель), содержащие хондроитин и глюкозамин, не имеют эффективного механизма доставки активных ингредиентов и эксципиентов через кожу и ткани в синовиальную оболочку, окружающую пораженную область. Таким образом, несмотря на потенциально высокую эффективность хондроитина и глюкозамина, терапевтический эффект классических местных средств является значительно меньшим, чем у пероральной формы.
Составы глюкозамина для инъекций, которые обеспечивают максимальную биодоступность, ограничиваются непосредственно способом введения, который является приемлемым не для всех пациентов, а также необходимостью в наличии обученных медицинских работников, вводящих их.
Все вышеперечисленные составы для трансдермальной доставки лишены физически структурированного трансдермального носителя для фармацевтически активных средств, в частности, для глюкозамина и его солей. Прохождение вышеупомянутых ингредиентов (которые имеют молекулярную массу от 179,2 (глюкозамин) до 456,4 (глюкозамина сульфат)) через кожу приводит к доставке довольно малых количеств активного средства. Добавление в составы эксципиентов, которые повышают проницаемость кожи, например, таких как DMS, только немного увеличивает биодоступность вышеупомянутых фармацевтически активных средств. Также следует отметить, что DMS, который наиболее часто описывается как ингредиент, обеспечивающий увеличенную проницаемость кожи, может иметь неблагоприятные эффекты, которые приводят к ряду противопоказаний. Например, DMS противопоказан в случаях тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности, атеросклероза, нарушений почек или печени, инсульта, беременности, комы, стенокардии, грудного вскармливания, глаукомы и катаракты. DMS может увеличивать неблагоприятные эффекты других лекарственных
средств. В соответствии с ограничениями DMS надлежит использовать с предосторожностью детям в возрасте менее 9 лет и пожилым людям.
В патентной заявке US20050232980 (опубликованной 20 октября
2005 года) описана композиция в форме суспензии для
трансдермальной доставки глюкозамина и хондроитинсульфата,
содержащая 0,01%-20% глюкозамина; 0,01%-20% хондроитинсульфата;
0,01%-10% камфоры; 0,01% ментола; 0,01%-20%
противовоспалительного средства; и трансдермальный носитель в форме лецитинового органогеля, MSM, бензилового спирта, бензойной кислоты или их комбинаций (готовый для применения лецитиновый органогель, отдельно или в смеси с другими упомянутыми химическими ингредиентами, смешан с фармацевтически активными или вспомогательными компонентами, упомянутыми выше). Мицеллы указанного лецитинового органогеля обладают доказанной способностью легко проникать через кожу и в теории они могут положительно влиять на биодоступность рассматриваемого фармацевтически активного ингредиента. Однако, лецитиновые органогели существуют в трехкомпонентных системах, содержащих лецитин, неполярный органический растворитель и воду в очень узком диапазоне концентраций воды, соответствующим десятым и сотым процента по массе [3] . Таким образом, способность лецитинового органогеля транспортировать фармацевтически значимые количества растворимых в воде ингредиентов, таких как глюкозамин и его соли, является очень ограниченной.
Таким образом, существует потребность в местных средствах, обеспечивающих более эффективную трансдермальную доставку фармацевтически активных и вспомогательных ингредиентов в пораженную область сустава.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В составе для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани, предложенном в соответствии с настоящим изобретением, используется принципиально новый способ трансдермальной доставки фармацевтически активных и вспомогательных ингредиентов в ткани - а именно, система
трансдермальной доставки на основе мицеллярных и/или липосомальных структур, включающая агрегативно и седиментационно устойчивую дисперсную систему, содержащую по меньшей мере следующие ингредиенты:
б0%-80% по массе воды,
1,0%-б,0% по массе глицерина,
0,7%-4% по массе бутиленгликоля,
вплоть до 12,1% по массе С8 жирных спиртов,
вплоть до 3,5% по массе С1б жирных спиртов,
вплоть до 4,2% по массе С21 жирных спиртов,
вплоть до 2,0% по массе сложных эфиров С15-С17 жирных кислот,
вплоть до 1,4% по массе полисилоксана, вплоть до 1,4% по массе С2 полигликоля, вплоть до 0,98% по массе С20 полигликоля.
Улучшенная трансдермальная доставка обеспечивается
дисперсной системой, состоящий из по меньшей мере одной или двух
групп структур, различающихся гидродинамическим
диаметром/размером, где первая группа состоит из мицеллярных нанокапсул размером от 0,1 до 100 нм, содержащих активные и вспомогательные ингредиенты, окруженные/ассоциированные с липидным слоем, и вторая группа содержит мицеллярные и/или липосомальные структуры размером от 200 до 8000 нм.
Предлагаемая система доставки обеспечивает доставку глюкозамина в клетки-мишени с эффективностью, сравнимой с эффективностью, обеспечиваемой внутримышечной инъекцией, и в несколько раз превышающей эффективность, обеспечиваемую таблетками или общепринятыми мазями. Кроме того, по эффективности обезболивания, составы по изобретению действуют на том же уровне, или даже лучше, чем коммерчески доступные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). С точки зрения эффективности анестезии и восстановления подвижности пораженного сустава, а также снижения или устранения требуемых доз NSAID, трансдермальные составы по изобретению соответствуют или даже лучше известных средств для инъекции на основе глюкозамина.
Местное применение активного средства по изобретению препятствует разрушению активных компонентов ферментами желудочно-кишечного тракта и обеспечивает значительно лучший лечебный эффект.
Предложенный состав сочетает в себе два принципа борьбы с
остеоартритом: быстрый противовоспалительный и анестезирующий
эффект; и стабильное восстановление пораженных тканей и
упрочнение хряща, характеризующееся длительным
посттерапевтическим эффектом. Кроме того, предложенный состав для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани является безопасным при длительном применении и имеет мало, или даже не имеет, побочных эффектов.
Техническим результатом настоящего изобретения является
повышение фармакологической эффективности местных средств для
лечения заболеваний периферических суставов, суставов
позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса
соединительной ткани путем значительного повышения
биодоступности фармацевтически активных ингредиентов и вспомогательных ингредиентов в плазме крови и синовиальной жидкости, окружающей пораженную область.
Предложенный лекарственный состав имеет существенно более выраженные, по сравнению с существующими составами, терапевтические и анестезирующие эффекты за счет более эффективной трансдермальной доставки фармацевтически активных ингредиентов и эксципиентов в пораженный сустав, в частности, трансдермальной доставки глюкозамина сульфата и других солей глюкозамина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1. Распределение количеств (относительный объем) мицел/липосом в зависимости от размера в образце состава А.
Фиг.2. Профиль концентрации глюкозамина (мкг/мл) против времени (ч) в плазме крысы после нанесения состава А на побритую кожу животного.
Фиг.3. Общий показатель WOMAC (VAS) с течением времени в ходе лечения в 2 группах.
Фиг.4. Общий показатель функциональной недостаточности WOMAC (VAS) с течением времени в ходе лечения в 2 группах.
Фиг.5. Средняя недельная потребность в NSAID (ибупрофен) в ходе лечения в 2 (двух) группах.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Выражение "% по массе", используемое на протяжении описания для указания на количество ингредиента, означает процентное отношение массы указанного ингредиента в предлагаемом составе к общей массе указанного состава.
В соответствии с настоящим изобретением, в составе для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани используется принципиально новый способ трансдермальной доставки полярных фармацевтически активных ингредиентов, в частности, глюкозамина, и эксципиентов, таких как DMS и/или аскорбиновая кислота, в микрокапиллярный кровоток кожи и тканей, окружающих поврежденный орган. Более конкретно, в дополнение к одному или более фармацевтически активным ингредиентам, описанный состав содержит систему трансдермальной доставки, которая основана на мицеллярных и липосомальных структурах и содержит агрегативно и седиментационно устойчивую дисперсную систему, содержащую по меньшей мере следующие ингредиенты:
б0%-80% по массе воды,
1,0%-б,0% по массе глицерина,
0,7%-4% по массе бутиленгликоля,
вплоть до 12,1% по массе С8 жирных спиртов,
вплоть до 3,5% по массе С1б жирных спиртов,
вплоть до 4,2% по массе С21 жирных спиртов,
вплоть до 2,0% по массе сложных эфиров С15-С17 жирных кислот,
вплоть до 1,4% по массе полисилоксана, вплоть до 1,4% по массе С2 полигликоля, вплоть до 0,98% по массе С20 полигликоля.
Мицеллярные и липосомальные структуры, диспергированные в составе, могут образовывать по меньшей мере две группы,
различающиеся гидродинамическим диаметром/размером, где распределение количества (относительный объем) структур против их характерного размера напоминает кривую Гаусса с максимумом.
Более конкретно, первая группа указанных структур состоит
из мицеллярных нанокапсул размером 0,1-100 нм, в частности, 15-
8 0 нм, где гидродинамический диаметр/размер по меньшей мере 90%
структур составляет от 15 до 100 нм, а максимум распределения
данного количества (относительного объема) частиц составляет от
2 5 до 50 нм; каждая мицелла окружена искусственным липидным
покрытием, сходным с мембранами кератиноцитов, и
включает/ассоциирована с активными ингредиентами и
эксципиентами.
Вторая группа состоит из мицеллярных и/или липосомальных
структур размером 200-8000 нм, в частности, 500-7000 нм, где
гидродинамический диаметр/размер по меньшей мере 90% структур
может составлять от 500 до 7000 нм, а максимум распределения
количества (относительного объема) частиц может составлять от
1500 до 5000 нм; структуры этой группы также
включают/ассоциированы с активными ингредиентами и
эксципиентами.
Благодаря их конкретной композиции и размеру, нанокапсулы первой группы структур способны без труда проходить в межклеточное пространство без деформации или повреждения клеток тканей. Когда состав втирают в кожу, мицеллы проходят эффективным и нетравматичным образом через поры и внутриклеточное пространство дермальных клеток и сосуды микрокапиллярного русла в кровоток. Искусственная биологическая мембрана мицелл деградирует при контакте с плазмой крови и высвобождает глюкозамин и эксципиенты, которые диффундируют из кровотока в синовиальную жидкость пораженного сустава или сначала в ткани, окружающие пораженный сустав, а затем в сам пораженный сустав.
Во время втирания состава в кожу, более крупные структуры, относящиеся ко второй группе, проходят эффективным и нетравматичным образом частично через внутриклеточное пространство, однако в основном через поры и каналы дермы, и
высвобождают глюкозамин и вспомогательные ингредиенты в сосуды микрокапиллярного русла, которые диффундируют в кровоток, а затем в синовиальную жидкость пораженного сустава, или сначала в ткани, окружающие пораженный сустав, а затем в сам пораженный сустав.
Как показали исследования, нацеленные на определение оптимального состава описанных составов, именно приведенный выше перечень формообразующих элементов в указанных относительных количествах формирует мицеллярные и липосомальные структуры, которые обеспечивают высокую проникающую способность и агрегативную и седиментационную устойчиваость, которые, в свою очередь, обеспечивают улучшенную биодоступность фармацевтически активных ингредиентов и стабильность при хранении лекарственного средства в течение по меньшей мере трех лет.
Кроме того, именно указанный состав дисперсной системы обеспечивает структуры, в частности, мицеллы и/или липосомы, посредством осуществления способа производства заявленного состава, описанного в настоящем описании. Также только количества ингредиентов, содержащихся в дисперсной системе, которые указаны в описании составов и способа производства, обеспечивают агрегативную и седиментационную устойчивость предложенного состава в сочетании с его высокой проникающей способностью при условии, что соблюдается технология изготовления, описанная в настоящем описании.
В соответствии с настоящим изобретением, указанные выше исследования показали, что систему для трансдермальной доставки, описанную выше, можно использовать для доставки, например, любой соли глюкозамина, такой как глюкозамина гидрохлорид, глюкозамина сульфат, глюкозамина сульфат, стабилизированный хлоридом натрия или хлоридом калия. Однако было показано, что использование именно глюкозамина сульфата калия хлорида обеспечивает максимальную биодоступность глюкозамина в плазме крови и синовиальной жидкости.
В одном варианте осуществления изобретения предложенный состав используют для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного
матрикса соединительной ткани.
В одном варианте осуществления указанные "один или более фармацевтически активных ингредиентов" представляют собой соль глюкозамина, такую как глюкозамина сульфат калия хлорид, где соль глюкозамина, в частности, глюкозамина сульфат калия хлорид, присутствует в составе в количестве 4%-14% по массе. В одном варианте осуществления указанное количество находится в диапазоне 7,0%-9,5% по массе. В другом варианте осуществления указанное количество составляет 8,00% по массе.
В другом варианте осуществления, один или более фармацевтически активных ингредиентов присутствуют в предложенном составе в эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления изобретения описанный состав, кроме того, может содержать другие фармацевтически активные ингредиенты, например, гепарин, кетопрофен, лидокаин и другие соединения.
В дополнение к одному или более фармацевтически активным ингредиентам предложенный состав содержит по меньшей мере следующие дополнительные ингредиенты:
б0%-80%
массе воды,
1,0%-6,
по массе глицерина,
0,7%-4%
массе бутиленгликоля,
вплоть
12,1% по массе С8 жирных
спиртов,
вплоть
3,5% по массе С1б жирных
спиртов,
вплоть
4,2% по массе С21 жирных
спиртов,
вплоть
2,0% по массе сложных эфиров С15-С17 жирных
кислот,
вплоть
массе полисилоксана,
вплоть
массе С2 полигликоля,
вплоть
% по
массе С2 0 полигликоля
В одном варианте осуществления вода присутствует в предложенном составе в количестве 67-75% по массе; в одном варианте осуществления вода присутствует в количестве 71,69% по массе.
В другом варианте осуществления глицерин присутствует в составе в количестве 2,0-4,0% по массе; в одном варианте
осуществления глицерин присутствует в количестве 3,0% по массе.
В другом варианте осуществления бутиленгликоль присутствует в составе в количестве 1,0-3,0% по массе; в одном варианте осуществления бутиленгликоль присутствует в количестве 2,0% по массе.
В одном варианте осуществления содержащиеся С8 жирные спирты представляют собой каприловый/каприновый триглицериды. В другом варианте осуществления С8 жирные спирты, например, каприловый/каприновый триглицериды, присутствуют в составе в количестве 1,7-12,1% по массе, в другом варианте осуществления в количестве 3,0-7,0% по массе и в другом варианте осуществления в количестве 5,0% по массе.
В одном варианте осуществления С16 жирные спирты представлены цетиловым спиртом. В другом варианте осуществления С16 жирные спирты, например, цетиловый спирт, присутствуют в составе в количестве 0,3-3,5% по массе; в другом варианте осуществления в количестве 1,5-3,0% по массе и в другом варианте осуществления в количестве 2,3% по массе.
В одном варианте осуществления изобретения С21 жирные спирты представлены глицерилстеаратом. В другом варианте осуществления С21 жирные спирты, например, глицерилстеарат, представлены в составе в количестве 1,0-4,2% по массе; в другом варианте осуществления в количестве 3,0-4,0% по массе и в другом варианте осуществления в количестве 3,8% по массе.
В одном варианте осуществления сложные эфиры С15-С17 жирных кислот представлены цетилоктаноатом. В другом варианте осуществления сложные эфиры С15-С17 жирных кислот, например, цетилоктаноат, присутствуют в составе в количестве 0,3-2,0% по массе, в другом варианте осуществления в количестве 0,7-1,3% по массе и в другом варианте осуществления в количестве 1,0% по массе.
В другом варианте осуществления полисилоксан присутствует в составе в количестве 0,3-1,4% по массе; в другом варианте осуществления в количестве 0,3-1,0% по массе. В других вариантах осуществления полисилоксан не присутствует в составе.
В другом варианте осуществления С2 полигликоль представляет
собой стеарет-2. В другом варианте осуществления С2 полигликоль, например, стеарет-2, присутствует в составе в количестве 0,31,4% по массе; в другом варианте осуществления в количестве 0,71,3% по массе и в другом варианте осуществления в количестве 1,0% по массе.
В одном варианте осуществления изобретения С2 0 полигликоль представляет собой стеарет-20. В другом варианте осуществления С2 0 полигликоль, например, стеарет-2 0, присутствует в составе в количестве 0,22-0,98% по массе; в другом варианте осуществления в количестве 0,50-0,80% по массе и в другом варианте осуществления в количестве 0,66% по массе.
В одном варианте осуществления один или более дополнительных ингредиентов включают аминополикарбоновую кислоту в количестве 0,05-0,3% по массе (эта кислота принадлежит к семейству лигандов и действует в качестве секвестранта, регулирующего стабильность продукта), гидроксиэтилцеллюлозу в количестве 0,12-1,0% по массе и/или силикагель в количестве 0,005-0,05% по массе, которые выступают в качестве модификаторов реологии, которые позволяют регулировать вязкость продукта.
В другом варианте осуществления один или более дополнительных ингредиентов включают DMS в количестве 0,5-5% по массе.
В другом варианте осуществления один или более дополнительных ингредиентов включают аскорбиновую кислоту в количестве 0,05-0,3% по массе.
В другом варианте осуществления один или более дополнительных ингредиентов включают консерванты и/или отдушку.
В другом варианте осуществления один или более дополнительных ингредиентов включают капсаициноид, в частности, капсаицин, в количестве 0,05-0,5% по массе, камфору в количестве 0,2-1,8% по массе, экстракт имбиря в количестве 0,00005-0,005% по массе, масло мяты перечной и/или ментол в количестве 0,021,5% по массе, которые при нанесении на кожу имеют "согревающий" или частично анестезирующий эффект, тем самым обеспечивая комфорт для пациента. В частности, указанное масло мяты перечной и/или ментол в количестве 0,02-1,5% по массе можно использовать
в составе в качестве отдушки.
В другом варианте осуществления один или более дополнительных ингредиентов включают стандартные консерванты, в частности, метилпарабен, в количестве 0,01-0,3%, в одном варианте осуществления в количестве 0,2% по массе и/или метилизотиазолинон в количестве 0,01-0,07%, и в одном варианте осуществления в количестве 0,05% по массе. Для получения "свободного от консервантов" состава для замены обычных консервантов можно использовать смесь экстракта коры ивы белой с пропандиолом (ISCAGUARD(r) SAP) в количестве 0,02-2,5% по массе.
В другом варианте осуществления один или более дополнительных ингредиентов включают буферный раствор, в частности, трис(гидроксиметил)аминометан (НОСН2)3CNH2 (далее "Tris") в количестве 0,1-0,9% по массе.
В другом варианте осуществления один дополнительный ингредиент включает силикагель в количестве 0,005-0,05% по массе, который может служить в качестве ингредиента мицеллярных и липосомальных структур, образующихся в дисперсной системе.
В одном варианте осуществления предложенный состав имеет следующие компоненты
Вода
, б
9% по массе
Глицерин
массе
Бутиленгликоль
массе
цетиловый спирт
массе
Глицерилстеарат
массе
каприловый/каприновый
массе
триглицерид
Цетилоктаноат
массе
Диметикон
массе
стеарет-2
массе
стеарет-2 0
% по массе
глюкозамина сульфат
калия 8,
% по массе
хлорид
Метилизотиазолинон
% по массе
Метилпарабен
массе
Масло мяты перечной 0,3% по массе.
Для получения предложенного состава для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани используют способ получения, который включает следующие стадии:
(i) высокоочищенную воду в количестве 60-80% по массе добавляют в первую емкость для смешивания, а затем добавляют глицерин в количестве 1-6% по массе и бутиленгликоль в количестве 0,7-4% по массе; смесь нагревают до 65-70°С при постоянном перемешивании;
(ii) один или более С16 жирных спиртов в количестве 0,33,5% по массе, один или более С21 жирных спиртов в количестве 14,2% по массе, один или более С8 жирных спиртов в количестве 1,7-12,1% по массе, один или более сложных эфиров С15-С17 жирных кислот в количестве 0,3-2,0% по массе, один или более полисилоксанов в количестве 0,3-1,4% по массе, один или более полигликолей С2 в количестве 0,3-1,4% по массе, и один или более полигликолей С20 в количестве 0,22-0,98% по массе добавляют во вторую емкость для смешивания; смесь нагревают до 65-70°С при постоянном перемешивании;
(iii) смесь (ii) добавляют в первую емкость для смешивания
при постоянном перемешивании в течение 5 минут, а затем смесь
охлаждают до 50°С или менее и добавляют при постоянном
перемешивании одно или более фармацевтически активных средств, а
затем смесь охлаждают до 3 0°С и добавляют при постоянном
перемешивании консервант(ы) и отдушку,
тем самым получая состав для лечения периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани.
В указанном способе одно или более фармацевтически активных средств включают соль глюкозамина, в частности, глюкозамина сульфат или глюкозамина сульфат калия хлорид.
Также в указанном способе на стадии (i) в первую емкость для смешивания может быть дополнительно добавлена аминополикарбоновая кислота в количестве 0,05-0,3% и/или
гидроксиэтилцеллюлоза в количестве 0,12-1,0% по массе и/или силикагель в количестве 0,005-0,05% по массе перед нагреванием для обеспечения эффектов, упомянутых выше при описании указанных ингредиентов.
Также в одном варианте осуществления на стадии (iii) указанного способа после добавления одного или более фармацевтически активных средств следует добавление дополнительного DMS в количестве 0,5-5% по массе и/или аскорбиновой кислоты в количестве 0,05-0,3% по массе для достижения эффектов, упомянутых выше при описании указанных ингредиентов.
Также в другом варианте осуществления на стадии (ii) указанного способа после нагревания смеси во второй емкости для смешивания до 65-70°С следует добавление дополнительного капсаициноида, в частности, капсаицина, в количестве 0,05-0,5% по массе, для достижения эффектов, упомянутых выше при описании указанных ингредиентов.
В другом варианте осуществления на стадии (iii) указанного способа после добавления одного или более фармацевтически активных ингредиентов следует добавление камфоры в количестве 0,2-1,8% по массе и/или экстракта имбиря в количестве 0,000050,005% по массе, для достижения эффектов, упомянутых выше при описании указанных ингредиентов.
В другом варианте осуществления на стадии (iii) указанного способа метилпарабен в количестве 0,01-0,3% по массе и/или метилизотиазолинон в количестве 0,01-0,05% по массе добавляют в качестве консерванта(ов) , или смесь экстракта коры ивы белой с пропандиолом (ISCAGUARD(r) SAP) в количестве 0,02-2,5% по массе добавляют в качестве замены стандартных консервантов.
Также в некоторых вариантах осуществления на стадии (iii) указанного способа после добавления одного или более фармацевтически активных средств и охлаждения до 3 0°С следует добавление мяты перечной и/или ментола в количестве 0,02-1,5% по массе, оба из которых являются отдушками и обеспечивают комфорт для пациента.
На стадии (i) некоторых вариантов осуществления указанного способа трис(гидроксиметил)аминометан в количестве 0,1-0,9% по массе добавляют в первую емкость для смешивания в качестве буферного раствора после добавления воды для поддержания рН состава в ходе длительного хранения.
В одном варианте осуществления раскрыт способ лечения, в
котором состав, содержащий активное средство, наносят на кожу в
области пораженного сустава или позвоночника полосой длиной по
меньшей мере 2-3 сантиметра и диаметром по меньшей мере 0,5
сантиметра и втирают в кожу до тех пор, пока он не впитается
полностью, по меньшей мере два раза в сутки и вплоть до 5-6 раз
в сутки, где указанный состав используют в течение по меньшей
мере трех недель с возможностью повторения курса при
необходимости, тем самым, обеспечивая лечение. В
предпочтительном варианте осуществления указанный способ представляет собой способ лечения периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани.
Предложенный состав для лечения периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани имеет ряд полезных фармацевтических свойств. Двумя основными из них являются: 1) эффективное восстановление суставного хряща и других элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани, сравнимое с восстановлением, обеспечиваемым инъекцией глюкозамина, и 2) выраженный анестезирующий эффект, сравнимый или даже лучший, чем у коммерчески доступных NSAID.
Полезные фармацевтические свойства заявленного состава также включают эффективную профилактику остеоартрита и воспалительных заболеваний суставов и связок после травм или сходных заболеваний после применения NSAID, стимуляцию продукции внутрисуставной жидкости и улучшение ее состава, а также подержание оптимальной вязкости внутрисуставной жидкости.
Указанные полезные фармацевтические свойства
предусматривают следующие показания по применению предложенного состава:
остеоартрит, остеохондроз периферических суставов и суставов позвоночника;
воспалительные заболевания суставов, такие как артрит, в том числе ревматоидный полиартрит;
травмы элементов двигательной системы. периферических суставов и суставов позвоночника (кровоподтеки, трещины, растяжения);
профилактика остеоартроза и воспалительных заболеваний суставов и связок после травм;
защита суставов от побочных эффектов NSAID и гормональных препаратов на хрящевые ткани (индометацин, ортофен, диклофенак, преднизолон);
мышечная боль (миалгия, миозит).
ПРИМЕРЫ
Для экспериментальных исследований, которые описаны в примерах 2-6 ниже, получали иллюстративный состав, охватываемый изобретением, далее обозначаемый как состав А (см. пример 1).
Вода 71,69% по массе
глицерин 3,0% по массе
бутиленгликоль 2,0% по массе
цетиловый спирт 2,3% по массе
глицерилстеарат 3,8% по массе
каприловый/каприновый 5,0% по массе
триглицерид
цетилоктаноат
по массе
диметикон
по массе
стеарет-2
по массе
стеарет -20
% по массе
глюкозамина сульфат
калия 8,
% по массе
хлорид
Метилизотиазолинон
% по массе
Метилпарабен
по массе
Масло мяты перечной
по массе.
Для производства 100 кг состава А, предпринимали следующие
шаги.
(i) Высокоочищенную воду в количестве 71,69 кг добавляют в
первую емкость для смешивания, а затем добавляют глицерин в количестве 3,0 кг и бутиленгликоль в количестве 2 кг; смесь нагревают до 7 0°С при постоянным перемешивании при 60-7 0 об/мин.
(ii) Затем во вторую емкость для смешивания добавляют
цетиловый спирт в количестве 2,3 кг, глицерилстеарат в
количестве 3,8 кг, каприловый/каприновый триглицериды в
количестве 5,0 кг, цетилоктаноат в количестве 1,0 кг, диметикон
в количестве 1,0 кг, стеарет-2 в количестве 1,0 кг и стеарет-20
в количестве 0, 66 кг; смесь нагревают до 70°С при постоянном
перемешивании при 60-7 0 об/мин.
(iii) Смесь of (ii) добавляют в первую емкость для
смешивания при постоянном перемешивании при 60-7 0 об/мин в
течение 5 минут, а затем смесь охлаждают до 50°С или менее и
добавляют при постоянном перемешивании при 60-7 0 об./мин.
глюкозамина сульфат калия хлорид в количестве 8,0 кг, а затем
далее охлаждают смесь до 3 0°С и добавляют при постоянном
перемешивании при 60-7 0 об./мин., метилизотиазолинон в
количестве 0,05 кг, метилпарабен в количестве 0,2 кг и масло
мяты перечной в количестве 0,3 кг.
Пример 2. Структурные исследования состава А.
Вышеупомянутые характеристики структур, образующихся в дисперсной системе (гидродинамический диаметр/размер структур и их количество по гидродинамическому диаметру/размеру), определяли посредством динамического рассеяния света (фотокорреляционная спектроскопия) с использованием устройства Zetasizer Nano ZS (Malvern, Великобритания) с источником лазерного излучения с длиной волны 532 нм (фиг.1).
На фиг.1, автоматически сгенерированный отчет демонстрирует
зависимость относительного объема, занимаемого частицами в
исследуемом образце, от размера частиц. Например, 17,9% общего
объема исследуемого образца, занимаемого частицами,
соответствуют частицам с гидродинамическим диаметром от 15 до 8 0 нм и средний гидродинамический диаметр составляет 4 3,62 нм, в то время как 82,1% общего объема исследуемого образца занимают частицы, соответствующие частицам с гидродинамическим диаметром
от 0,5 до 5 микрометров, и средний гидродинамический диаметр этой подгруппы составляет 2005 нм.
Пример 3. Исследования биодоступности глюкозамина при применении состава А.
Для получения объективной информации, касающейся биодоступности глюкозамина после нанесения на кожу, проводили исследования на крысах в MB Research Laboratories (Spinnerstown, PA, США) .
Исследования, сравнивающие относительную биодоступность и скорость проникновения глюкозамина в случаях перорального и внутримышечного введения водных растворов глюкозамина сульфата и местного нанесения крема состава А проводили у крыс Sprague-Dawley.
Результаты, приведенные ниже, были получены путем определения концентраций глюкозамина в плазме крови у крыс. Исследования 5 групп крыс по 9 крыс в каждой группе проводили в соответствии с основным протоколом исследования. В одной группе местным путем вводили крем состава А, в то время как в другой группе вводили раствор глюкозамина перорально, и в других трех группах - посредством инъекций с различными концентрациями глюкозамина [4].
На основе анализа фармакокинетических профилей глюкозамина в плазме крови крыс, было определено, что использование крема состава А, обеспечивающего дозу 400 мг/кг массы тела животного 3 раза в сутки в течение одной недели приводило к биодоступности 61,6% глюкозамина относительно внутримышечной инъекции 4% раствора глюкозамина сульфата, содержавшего дозу 400 мг/кг 3 раза в сутки в течение одной недели. Средняя скорость доставки глюкозамина через кожу животного в плазму крови в течение 4 часов после нанесения крема составляла 26,9 мкг/см2-ч. Относительное количество глюкозамина, доставляемое через кожу в плазму крови в течение 4 часов после однократного применения, составляло 4,12% дозы.
Сравнительный анализ полученных экспериментальных данных и данных, найденных в литературе, а также вычислений, основанных
на них, указывает на то, что в ходе лечения составом А, как проводилось в эксперименте, оцененная средняя концентрация глюкозамина в синовиальной жидкости воспаленного сустава составляет от 0,7 до 1,5 мкг/мл, что в 10-75 раз превышает эндогенную концентрацию глюкозамина в синовиальной жидкости сустава человека (как правило, от 0,02 до 0,07 мкг/мл). Указанная величина является сравнимой с величиной, достигнутой посредством введения глюкозамина путем инъекции, и вплоть до 2 раз превышает величину, достигнутую в случае пероральных форм глюкозамина.
Пример 4. Исследования стабильности состава А.
Стабильность состава А с течением времени исследовали при трех различных условиях:
(i) инкубация при 25±2°С и относительной влажности 60+5%;
(ii) инкубация при -15°С с последующим размораживанием;
(iii) инкубация при 40±2°С и относительной влажности 75+5%.
Состав А закрывали в контейнеры, каждый из которых содержал
50 г лекарственного средства. Для каждых из трех условий использовали три различных контейнера. Проводили мониторинг ряда физических и химических параметров в течение периода, составлявшего 3 года, в следующие моменты времени:
Первый год: каждые три месяца;
Второй год: каждые шесть месяцев;
Третий год: один раз.
Результаты представлены ниже.
Контейнер № 2 - Дата изготовления: 28 марта 2012 года Условия: температура 25+2°С и относительная влажность 60+5%
Контейнер № 1 - Дата изготовления: 27 марта 2012 года Условия: температура 25±2°С и относительная влажность 60+5%
Тест
27 марта 2012 года
22 июня 2 012 года
27 сентября 2012 года
21 марта 2013
26 сентября 2013
2 8 марта 2014
27 марта 2015
Физический
внешний вид
(изначально:
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
Удовлетвори-
блестящий и
тельный
тельный
тельный
тельный
тельный
тельный
тельный
однородный
крем)
5,27
3, 13
3, 04
2, 97
2,91
2, 64
2, 52
Вязкость
(#4.1.5rpm)
60000
96000
92000
80000
68000
55000
45000
МПа. с
Центрифуга с ускорением 2500 G
Нет
разделения
Запах
Мята перечная
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р155С
Р155С
Влажность
Температура
25,2
25,1
25,7
25,6
28 марта 2012
22 июня 2 012
сентября
марта
сентября
марта
марта
Тест
года
года
2012
года
2013
2013
2014
2015
Физический внешний вид (изначально: блестящий и однородный крем)
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
5,27
3, 17
3, 02
2,84
2, 72
2,51
2,5
Вязкость (#4.1.5rpm) МПа. с
92000
104000
104000
92000
65000
52000
46000
Центрифуга с ускорением 2500 G
Нет
разделения
Запах
Мята перечная
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р155С
Р155С
Влажность
Температура
25,2
25,1
25,7
25,6
Контейнер № 3 - Дата изготовления: 28 марта 2012 года
Условия: температура 25±2°С и относительная влажность 60+5%
Тест
28 марта 2012 года
22 июня 2 012 года
27 сентября 2012 года
21 марта 2013
26 сентября 2013
2 8 марта 2014
27 марта 2015
Физический внешний вид (изначально: блестящий и однородный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
крем)
5,31
3, 13
3,06
2,88
2, 72
2, 64
2,51
Вязкость (#4.1.5rpm) МПа. с
96000
102000
98000
88000
68000
56000
46000
Центрифуга с ускорением 2500 G
Нет
разделения
Запах
Мята перечная
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р155С
Р155С
Влажность
Температура
25,2
25,1
25,7
25,6
Тест
27 марта 2012 года
22 июня 2 012 года
27 сентября 2012 года
21 марта 2013
26 сентября 2013
2 8 марта 2014
27 марта 2015
Физический внешний вид (изначально: блестящий и однородный крем)
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
5,27
4, 32
4, 02
3,87
3, 65
3, 54
3,38
Вязкость (#4.1.5rpm) МПа. с
60000
55000
55000
52000
52000
52000
52000
Центрифуга с ускорением 2500 G
Нет
разделения
Запах
Мята перечная
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Температура
25,2
25,1
25,7
25,6
Контейнер № 5 - Дата изготовления: 28 марта 2012 года
Условия: инкубация при -15°С, а затем размораживание
Тест
28 марта 2012 года
22 июня 2 012 года
27 сентября 2012 года
21 марта 2013
26 сентября 2013
2 8 марта 2014
27 марта 2015
Физический внешний вид (изначально: блестящий и однородный крем)
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
5,27
4, 32
4, 02
3,91
3, 82
3, 62
3,45
Вязкость (#4.1.5rpm) mPa. s
92000
84000
80000
68000
54000
52000
52000
Центрифуга с ускорением 2500 G
Нет
разделения
Запах
Мята перечная
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Температура
25,2
25,1
25,7
25,6
Контейнер № 6 - Дата
изготовления: 28 марта 2012 года
Условия:
инкубация при -15°С, а затем размораживание
Тест
28 марта 2012 года
22 июня 2 012 года
27 сентября 2012 года
21 марта 2013
26 сентября 2013
2 8 марта 2014
27 марта 2015
Физический
внешний вид
(изначально:
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
блестящий и
тельный
тельный
тельный
тельный
тельный
тельный
тельный
однородный
крем)
5,31
4,47
4, 02
3,91
3, 82
3, 63
3,44
Вязкость
(#4.1.5rpm)
96000
86000
82000
68000
54000
52000
52000
mPa. s
Центрифуга с ускорением 2500 G
Нет
разделения
Запах
Мята перечная
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Р120С
Температура
25,2
25,1
25,7
25,6
Тест
декабря 03
апреля 03 мая 2012 27 июня 2012 03 июля 2012
августа 27 сентября
1999 года
2012 года
года
года
года
2012 года
2012 года
Физический внешний вид (изначально: блестящий и однородный крем)
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
5,27
3,58
3, 14
3, 14
2, 97
2,41
2,38
Вязкость (#4.1.5rpm) mPa. s
60000
58000
54000
50000
48000
44000
42000
Ускорение G
нет
разделения
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Запах
Мята перечная
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Фруктовый
Фруктовый
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р155С
Р155С
Р155С
Р155С
Влажность
Температура
25,1
25,2
25,6
Контейнер № 8 - Дата изготовления: 28 марта 2012 года Условия: инкубация при 4 0±2°С и относительной влажности 7 5+5%
Тест
28 марта 2012 года
03 апреля 2012 года
03 мая 2012 года
2 7 июня 2 012 года
03 июля 2 012 года
03 августа 2012 года
27 сентября 2012 года
Физический внешний вид (изначально: блестящий и однородный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
крем)
5,27
3, 54
3,21
3,06
2, 93
2,44
2, 42
Вязкость (#4.1.5rpm) mPa. s
92000
88000
84000
82000
78000
66000
46000
Ускорение G
Нет
разделения
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р155С
Р155С
Р155С
Р155С
Влажность
Температура
25,1
25,2
25,6
Тест
28 марта 2012 года
03 апреля 2012 года
03 мая 2012 года
2 8 июня 2 012 года
03 июля 2 012 года
03 августа 2012 года
27 сентября 2012 года
Физический внешний вид (изначально: блестящий и однородный крем)
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
5,31
3, 61
3,18
3, 02
2, 95
2,48
2, 42
Вязкость (#4.1.5rpm) mPa. s
96000
90000
86000
84000
80000
68000
48000
Ускорение G
Нет
разделения
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
удовлетворительный
Запах
мята перечная
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
удовлетвори-
Fruity
Fruity
тельный
тельный
тельный
тельный
Цвет
Р120С
Р120С
Р120С
Р155С
Р155С
Р155С
Р155С
Влажность
Результаты указывают на то, что, несмотря на уменьшение рН и вязкости, продукт остается однородным кремом и является эффективным в течение по меньшей мере трех лет.
Пример 5. Сравнение состава А и Voltaren(r) Emulgel(r).
Для подтверждения эффективности заявленного состава были проведены сравнительные рандомизированные клинические испытания для исследования эффективности, безопасности и переносимости состава А относительно Voltaren(r) Emulgel(r) (гель для наружного применения, NOVARTIS Consumer Health GmbH, Швейцария) у 80 добровольцев с диагнозом остеоартроза коленного сустава стадии I-III.
Исследования проводились в 2013-2014 годах в городской клинической больнице № 5 города Нижний Новгород, Россия; городской клинической больнице 15 имени О. М. Филатова города Москвы, Россия; и городской клинической больнице (ГКБ) № 1 имени Н.И. Пирогова города Москвы, Россия [5].
Из 8 0 пациентов 68 были женщинами и 12 были мужчинами в возрасте от 44 до 80 лет. В результате скрининга и рандомизацией все пациенты удовлетворяли критериям включения.
Пациентов случайным образом распределяли на две группы: экспериментальная группа (состав А) и контрольная группа (Voltaren(r) Emulgel(r)) . Все пациенты завершили исследование в соответствии с протоколом. Две группы не отличались на статистически значимом уровне с точки зрения возраста и пола, роста и массы тела, систолического и диастолического кровяного давления, клинического показателя суставного синдрома (индекс выраженности артрита университетов Западного Онтарио и МакМастера или "WOMAC", используемый для оценки боли в данном суставе во время ходьбы и при пальпации с использованием визуально-аналоговой шкалы (VAS)). Не было выявлено статистически значимых отличий с точки зрения радиологических стадий гонартроза между двумя группами. Также не было выявлено достоверных отличий между двумя группами по большинству лабораторных показателей. На основе вышеуказанного, эти две группы могут считаться сравнимыми.
В ходе исследований не наблюдали клинически значимых отклонений кровяного давления, пульса, электрокардиограммы или лабораторных показателей. На протяжении исследования было выявлено 11 мягких неблагоприятных явлений. Было выявлено два неблагоприятных явления (по одному в каждой группе), ассоциированных с вводимым лекарственным средством. Оба из них были мягкими, не требовали лечения и завершились выздоровлением. Первичный результат, который соответствует "уменьшению более чем на 2 0%" "боли WOMAC", был достигнут 34 и 3 0 пациентами в экспериментальной и контрольной группах, соответственно. Кроме того, эффект сохранялся после отмены лечения: на 4 посещении (на 56 сутки после начала терапии), 32 и 24 пациента, соответственно, все еще удовлетворяли конечному результату. Сравнение результатов между двумя группами не выявило значимых различий между экспериментальной и контрольной группами. Таким образом, с точки зрения вышеупомянутого критерия, эффективность лечения составом А не отличалась на статистически значимом уровне от эффективности лечения Voltaren(r) Emulgel(r) (согласно заключению врачей, проводивших исследование).
Через четыре недели после окончания лечения количество положительных результатов было статистически значимым в экспериментальной группе по мнению как пациентов, так и врачей. Иными словами, было обнаружено, что трансдермальная система доставки глюкозамина является эквивалентной Voltaren(r) Emulgel(r) в отношении уменьшения боли и лучшей, чем Voltaren(r) Emulgel(r), с точки зрения длительности терапевтического эффекта.
Пример 6. Сравнение состава А с инъекционной формой глюкозамина сульфата "Дона".
Для дальнейшего подтверждения эффективности трансдермальной системы доставки глюкозамина по изобретению авторы изобретения по настоящему изобретению провели сравнительные исследования терапевтической эффективности состава А (крем для наружного применения) и инъекционной формы глюкозамина сульфата для внутримышечного введения "Дона" (ампулы для инъекции по 2 мл содержат 200 мг глюкозамина сульфат калия хлорид в 1 мл) у
пациентов с диагнозом гонартроз при лечении остеоартрита коленного сустава.
Перед исследованием у 4 0 пациентов подтверждали остеоартрит коленного сустава (гонартроз) (в соответствии с критериями R. Altman, 1995) и оценивали наличие выраженного болевого синдрома. Возраст пациентов составлял от 48 до 75 лет (средний возраст 56,7+8,2 лет); 38 (95%) были женщинами и 2 (5%) мужчинами. Длительность заболевания варьировалась от 2 до 15 лет (средняя длительность 6,7+2,9 лет). В соответствии с классификацией Kellegren & Lawrence, у 30 (75%) пациентов была определена радиографическая степень гонартроза II и у 10 (25%) пациентов была определена степень III. Во время оценки всем 40 (100%) пациентам проводили лечение NSAID.
Пациентов разделяли на две группы (по 2 0 человек в каждой), сравнимых с точки зрения основных параметров. В первой группе вводили состав А местным путем, где полосу крема длиной 2-3 сантиметра и диаметром приблизительно 0,5 сантиметров наносили на область пораженного сустава три раза в сутки на протяжении одного месяца. Сустав, на которой было направлено лечение, представлял собой сустав, который вызывал наибольшую боль в начале исследования. Во второй группе пациентов вводили "Дона" внутримышечно один раз в сутки, три раза в неделю в течение одного месяца. Эффективность терапии оценивали в соответствии с динамикой показателей суставного синдрома заданного коленного сустава. Оценивали следующие факторы: интенсивность боли в суставе в состоянии покоя и в движении с использованием VAS, динамику общего индекса и отдельных показателей: боль, скованность и функциональная недостаточность сустава в соответствии со шкалой WOMAC, потребность в NSAID (ибупрофен). Вышеупомянутые клинические параметры оценивали при первой оценки и один раз в неделю в течение одного месяца.
В результате вышеупомянутой терапии наибольшую динамику при сравнении показателей WOMAC наблюдали в случае показателя, характеризующего снижение тяжести болевого синдрома. В ходе лечения наблюдали значительное (р <0,05) уменьшение боли,
ассоциированной с ходьбой по плоской поверхности, подъему по лестнице, пальпацией суставов (см. таблицу 1, фиг.1, 2) . Не наблюдали статистически значимых отличий в показателях между двумя группами. Однако более выраженное (р=0,0б) уменьшение болевого ощущения, вызванного пальпацией, наблюдали в случае лечения составом А, что может объясняться, возможно, его местным нанесением непосредственно на болезненные области.
В обеих группах наблюдали достоверно значимое (р <0,05) улучшение физической активности, которое проявлялось уменьшением времени, которое требовалось для прохождения расстояния 15 метров от 29,6+12,18 с до 18,0+6,1 с и от 30,7+12,21 с до 18,25+5,23 с в первой и второй группах, соответственно (см. таблицу 1).
Как правило, уменьшение общего индекса WOMAC, наблюдаемого у пациентов, которых лечили составом А, в конце исследования
(57%) не отличалось на статистически значимом уровне от контрольной группы "Дона" (более 56%) (см. фиг.З, 4).
В ходе лечения каждая группа продемонстрировала отчетливое уменьшение потребности в NSAID в среднем более чем в 15 раз (см. таблицу 1, фиг.5). Более подробно, среди пациентов, которым вводили состав А, 15 (75%) прекратили принимать ибупрофен, в то время как у 5 (25%) его доза снизилась в 7-10 раз. В группе, в которой вводили "Дона", после лечения в течение 1 месяца 16
(80%) пациентам более не требовался ибупрофен, в то время как у 4 пациентов исходная доза снизилась в 3-5 раз.
Боль при подъеме по лестнице, VAS
60,3 + 12,31
2 9, 6+15, 38*
64,45+ 8,505
33,45+ 13,48*
WOMAC, общий индекс, баллы
829+191
404,3+ 274,15*
893,5+ 220,7
433,1+ 282,16*
Время, требуемое
2 9,6+
30,7 +
18,25+
для прохождения 15 м, с
12, 18
18,6+6,1*
12,21
5,225*
Еженедельно
требуемое NSAID
3480+1200
180+255*
4250+1325
24 0+384*
(ибупрофен) , мг
* Р <0,05 - значимое отличие между показателями в каждой группе
до и после лечения; ** Р=
=0,06 - значимое отличие между
показателями в группах после введения состава А местным путем и
"Дона" внутримышечно.
Главным заключением в исследованиях, описанных в настоящем описании, является то, что предложенный состав является сходным и в некоторых случаях лучшим, чем коммерчески доступные препараты для инъекций на основе глюкозамина сульфата, с точки зрения как анестезирующего эффекта, так и восстановления подвижности пораженного сустава, а также уменьшения средней еженедельной потребности в NSAID в ходе лечения.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1. Altman, R.D. Clinical Pharmacology 2(4), 359-371 (2009)
[на русском языке].
2. Handbook on Drugs, Vidal:
http://www.vidal.ru/drugs/molecule/322.
3. Scartazzini R., Luisi P.L., Organogels from Lecithins //
J. Phys. Chem. 92, 829-833 (1988).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Состав, содержащий одно или более фармацевтически активных средств в эффективном количестве и по меньшей мере следующие ингредиенты:
б0%-80% по массе воды,
1,0%-б,0% по массе глицерина,
0,7%-4% по массе бутиленгликоля,
вплоть до 12,1% по массе С8 жирных спиртов,
вплоть до 3,5% по массе С1б жирных спиртов,
вплоть до 4,2% по массе С21 жирных спиртов,
вплоть до 2,0% по массе сложных эфиров С15-С17 жирных кислот,
вплоть до 1,4% по массе полисилоксана, вплоть до 1,4% по массе С2 полигликоля, вплоть до 0,98% по массе С20 полигликоля.
2. Состав по п.1, где указанный состав предназначен для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани.
3. Состав по п.1, где ингредиенты в указанном составе формируют стабильную в отношении агрегации и седиментации дисперсную систему, которая содержит мицеллярные и/или липосомальные структуры.
4. Состав по п.З, где указанные структуры образуют по меньшей мере одну группу, в которой гидродинамический диаметр/размер по меньшей мере 90% структур составляет от 15 до 100 нм, и максимум распределения данного количества частиц по размеру составляет от 25 до 50 нм.
5. Состав по п.З, где указанные структуры образуют по меньшей мере две группы, где
в первой группе гидродинамический диаметр/размер по меньшей мере 90% структур составляет от 15 до 100 нм, и максимум распределения данного количества частиц по размеру составляет от 2 5 до 50 нм, и
во второй группе гидродинамический диаметр/размер по меньшей мере 90% структур составляет от 500 до 7000 нм, и
максимум распределения данного количества частиц по размеру составляет от 1500 до 5000 нм.
6. Состав по п.1, где указанный один или более
фармацевтически активных ингредиентов представляют собой соль
глюкозамина.
7. Состав по п. 6, где соль глюкозамина представляет собой глюкозамина сульфат.
8. Состав по п. 6, где соль глюкозамина представляет собой глюкозамина сульфат калия хлорид.
9. Состав по п. 8, где глюкозамина сульфат калия хлорид присутствует в составе в количестве 4-14% по массе.
10. Состав по п.1, дополнительно содержащий
аминополикарбоновую кислоту в количестве 0,05-0,3% по массе.
11. Состав по п.1, дополнительно содержащий
гидроксиэтилцеллюлозу в количестве 0,12-1,0% по массе.
12. Состав по п.1, дополнительно содержащий диметилсульфид (DMS) в количестве 0,5-5% по массе.
13. Состав по п.1, дополнительно содержащий аскорбиновую кислоту в количестве 0,05-0,3% по массе.
14. Состав по п.1, дополнительно содержащий капсаициноид, в частности, капсаицин, в количестве 0,05-0,5% по массе.
15. Состав по п.1, дополнительно содержащий камфору в количестве 0,2-1,8% по массе.
16. Состав по п.1, дополнительно содержащий силикагель в количестве 0,005-0,05% по массе.
17. Состав по п.1, дополнительно содержащий экстракт имбиря в количестве 0,00005-0,005% по массе.
18. Состав по п.1, где указанный состав дополнительно содержит метилпарабен в количестве 0,01-0,3% по массе и/или метилизотиазолинон в количестве 0,01-0,05% по массе.
19. Состав по п.1, где указанный состав дополнительно содержит смесь экстракта коры ивы белой с пропандиолом (ISCAGUARD(r) SAP) в количестве 0,02-2,5% по массе.
20. Состав по п.1, где указанный состав дополнительно содержит отдушку, масло мяты перечной и/или ментол в количестве
12.
0,02-1,5% по массе.
содержащий в количестве
21. Состав по п.1, дополнительно содержащий силикагель в
количестве 0,005-0,05% по массе.
22. Состав по п.1, дополнительно
трис(гидроксиметил)аминометан (НОСН2)3CNH2 (Tris)
0,1-0,9% по массе.
23. Состав по п
содержащий:
Вода
, 69% по массе
глицерин
массе
бутиленгликоль
массе
цетиловый спирт
массе
глицерилстеарат
массе
каприловый/каприновый триглицерид
массе
цетилоктаноат
массе
диметикон
массе
стеарет-2
массе
стеарет -20
66%
' массе
глюкозамина сулы хлорид
?ат
калия
00%
' массе
Метилизотиазолинон
05%
' массе
Метилпарабен
массе
Масло мяты перечной
массе.
24. Способ получения состава для лечения заболеваний периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани, включающий:
(i) добавление высокоочищенной воды в количестве 60-80% по
массе в первую емкость для смешивания, добавление глицерина в
количестве 1-6% по массе, добавление бутиленгликоля в количестве
0,7-4% по массе; нагревание смеси до 65-70°С при постоянном
перемешивании;
(ii) добавление во вторую емкость для смешивания: одного
или более С16 жирных спиртов в количестве 0,3-3,5% по массе,
одного или более С21 жирных спиртов в количестве 1-4,2% по
массе, одного или более С8 жирных спиртов в количестве 1,7-12,1%
по массе, одного или более сложных эфиров С15-С17 жирных кислот в количестве 0,3-2,0% по массе, одного или более полисилоксанов в количестве 0,3-1,4% по массе, одного или более полигликолей С2 в количестве 0,3-1,4% по массе, и одного или более полигликолей С20 в количестве 0,22-0,98% по массе; и нагревание смеси до 657 0°С при постоянном перемешивании;
(iii) Добавление смеси (ii) в первую емкость для смешивания при постоянном перемешивании в течение 5 минут; охлаждение смеси до 50°С или менее; добавление при постоянном перемешивании одного или более фармацевтически активных средств; охлаждение смеси до 3 0°С; и добавление при постоянном перемешивании консерванта(ов) и отдушки,
посредством чего получают состав для лечения периферических суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного матрикса соединительной ткани.
25. Способ по п. 24, где указанные одно или более
фармацевтически активных средств представляют собой соль
глюкозамина.
26. Способ по п.25, где соль глюкозамина представляет собой глюкозамина сульфат.
27. Способ по п.25, где соль глюкозамина представляет собой глюкозамина сульфат калия хлорид.
28. Способ по п.24, дополнительно включающий на стадии (i) добавление аминополикарбоновой кислоты в количестве 0,05-0,3% по массе в первую емкость для смешивания перед нагреванием.
29. Способ по п.24, дополнительно включающий на стадии (i) добавление гидроксиэтилцеллюлозы в количестве 0,12-1,0% по массе в первую емкость для смешивания перед нагреванием.
30. Способ по п.24, дополнительно включающий на стадии (iii) добавление DMS в количестве 0,5-5% по массе после добавления одного или более фармацевтически активных средств.
31. Способ по п.24, дополнительно включающий на стадии (iii) добавление аскорбиновой кислоты в количестве 0,05-0,3% по массе после добавления одного или более фармацевтически активных средств.
26.
32. Способ по п.24, где на стадии (ii) во вторую емкость для смешивания добавляют капсаицин в количестве 0,05-0,5% по массе после достижения температуры 65°С.
33. Способ по п. 24, где на стадии (i) в первую емкость для смешивания перед нагреванием добавляют силикагель в количестве 0,005-0,05% по массе.
34. Способ по п.24, где на стадии (ii) во вторую емкость для смешивания добавляют экстракт имбиря в количестве 0,000050,005% по массе после охлаждения до 50°С.
35. Способ по п.24, где на стадии (iii) добавляют
метилпарабен в количестве 0,01-0,3% по массе и/или
метилизотиазолинон в количестве 0,01-0,05% по массе.
36. Способ по п.24, где на стадии (iii) добавляют смесь экстракта коры ивы белой с пропандиолом (ISCAGUARD(r) SAP) в количестве 0,02-2,5% по массе.
37. Способ по п.24, где на стадии (iii) добавляют масло мяты перечной и/или ментол в количестве 0,02-1,5% по массе.
38. Способ по п. 24, где на стадии (i) в первую емкость для
смешивания после добавления воды добавляют
трис(гидроксиметил)аминометан в количестве 0,1-0,9% по массе.
39. Состав, полученный способом по п.24.
40. Способ лечения, где состав по п.1 или 39 наносят на кожу в области пораженного сустава или позвоночника в виде полосы длиной по меньшей мере 2-3 сантиметра и шириной по меньшей мере 0,5 сантиметра и втирают в кожу до полного впитывания по меньшей мере два раза в сутки и вплоть до 5-6 раз в сутки, где указанный состав используют каждые сутки в течение по меньшей мере трех недель и повторяя до достижения излечения.
41. Способ по п.40, где указанный способ лечения
представляет собой способ лечения заболеваний периферических
суставов, суставов позвоночника и/или элементов внеклеточного
матрикса соединительной ткани.
По доверенности
301547
ФИГ.1
Название Состав А
образца:
Название SOP: mansettings.dat
Название Prokopova.dts
Название диспергирующего
триглицериды
файла:
вещества:
Номер записи: 227
RI диспергирующего
1,480
вещества:
RI материала: 1,33
Вязкость (сПз)
28,0000
Впитывание 1,00
Дата и время измерения:
Зсентября 2013 г.
материала:
14:57:40
Температура (°С): 25,0
Использованная
длительность (с):
Кол-во импульсов 172,2
Положение
4,65
(kcps): измерения (мм):
Описание ячейки: Одноразовая Ослабитель: 6
калибровочная кювета
Диаметр (нм) % объем Ширина (нм)
Z-среднее значение (д, нм):
79,61
Пик 1:
2005
82,1
794,7
Pdl:
1,000
Пик 2:
43,62
17,9
10,06
Отсечка:
0,107
ПикЗ:
0,000
0,0
0,000
Качество результата: См. отчет о качестве
Распределение размера по объему
Размер (д, нм)
Запись 224: Состав А Запись 225: Состав А
Запись 226: Состав А Запись 227: Состав А
¦1 -0 0.5 1 1.5 2 4 6
ФИГ.З
VAS, мм 250 -г-200 150 100 50
2 3
Посещение
Состав А Дона
12 3 4
Посещение
Состав А Дона
ФИГ.5
мг/неделя
4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
500 0
Посещение
Состав А
Дона
2/3
1/3
2/3
1/3
2/3
3/3
