(57) Реферат / Формула:
В настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I)
где все переменные являются такими, как определено в описании, и композиции, содержащие любое из таких новых соединений. Эти соединения являются агонистами APJ, которые можно применять в качестве лекарственных средств.
Евразийское (21) 201891344 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.12.28
(22) Дата подачи заявки 2016.12.02
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/10 (2006.01) C07D 239/54 (2006.01)
C07D 413/06 (2006.01) C07D 413/10 (2006.01) C07D 417/06 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01)
A61K31/513 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01)
A61P 9/04 (2006.01)
(54) НОВЫЕ АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА АПЕЛИНА И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 62/263,106
(32) 2015.12.04
(33) US
(86) PCT/US2016/064562
(87) WO 2017/096130 2017.06.08
(71) Заявитель: БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72) Изобретатель:
Мэн Вей, Чао Ханьгуан Дж., Финли Хизер, Лоуренс Р. Майкл, Майерс Майкл С. (US)
(74) Представитель:
Угрюмов В.М. (RU)
(57) В настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I)
(I),
где все переменные являются такими, как определено в описании, и композиции, содержащие любое из таких новых соединений. Эти соединения являются агонистами APJ, которые можно применять в качестве лекарственных средств.
Новые агонисты рецептора апелина и способы применения
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка имеет право на приоритет в соответствии с 35 U.S.С. § 119(e) предварительной заявки на патент США No. 62/263106, поданной 4 декабря 2015 года, которая полностью включена в настоящий документ. Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предлагаются замещенные гидроксипиримидиноны и их аналоги, которые являются агонистами APJ, композиции, их содержащие, и способы их применения, например, для лечения или профилактики сердечной недостаточности, атеросклероза, ишемической болезни сердца и связанных состояний. Сведения о предшествующем уровне техники
Сердечная недостаточность (heart failure, HF) и связанные осложнения создают существенную нагрузку на систему здравоохранения в развитых странах, при этом, согласно оценкам, только в Соединенных Штатах данное заболевание диагностировано у 5700000 человек (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(l):e2-e220 (2012)). Несмотря на значительные успехи за последние два десятилетия, прогноз остается весьма неблагоприятным, при этом выживаемость составляет лишь -50% в течение 5 лет после постановки диагноза (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). Дополнительно к низкой выживаемости, нарушенное качество жизни и периодические госпитализации свидетельствуют о наличии очевидной неудовлетворенной медицинской потребности в разработке новых вариантов лечения.
Сердечная недостаточность (HF) представляет собой клинический синдром, характеризующийся неспособностью сердца обеспечивать достаточное снабжение кровью и кислородом для удовлетворения метаболических потребностей органов в организме. Основные симптомы, связанные с HF, включают одышку из-за отека легких, утомляемость, снижение физической активности и отеки нижних конечностей. Этиология HF очень сложная с многочисленными связанными факторами риска и потенциальными причинами.
К ведущим причинам сердечной недостаточности (HF) относятся заболевание коронарных артерий и сердечная ишемия, острый инфаркт миокарда, наследственные кардиомиопатии и хроническая неконтролируемая гипертензия. Сердечная недостаточность (HF) может развиваться либо остро (функциональное нарушение после инфаркта миокарда), либо как хроническое состояние, характеризующееся
длительным дезадаптивным ремоделированием сердечной ткани, гипертрофией и дисфункцией сердца (например, из-за неконтролируемой длительной гипертензии). В соответствии с диагностическими критериями и типом дисфункции желудочков, сердечная недостаточность (HF) классифицируется на две основные группы: HF со "сниженной фракцией выброса" (HFrEF) или HF с "сохраненной фракцией выброса" (HFpEF). Оба типа характеризуются аналогичными признаками и симптомами, но отличаются типом функционального нарушения желудочков (Borlaug, В.A. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).
APJ рецептор (APLNR) и его эндогенный пептидный лиганд апелин являются важными модуляторами сердечно-сосудистой функции и кандидатами для применения в лечении HF (для обзора см. Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10): 1882-1892 (2008)).
Накопленные данные, полученные в ходе доклинических исследований, проводимых на моделях заболеваний и с участием пациентов-людей с сердечной недостаточностью, свидетельствуют о том, что агонизм апелина и APJ является полезным при лечении сердечной недостаточности. У мышей, лишенных гена апелина или APJ, имелась нарушенная сократимость миоцитов (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 297(5):H1904-H1913 (2009)). Мыши, нокаутированные по гену апелина (knockout, КО), развивали прогрессирующую сердечную дисфункцию с возрастом и были более подверженными HF в модели трансаортального стеноза (ТАС) (Kuba, К. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). Функциональное нарушение при хронической HF является результатом длительной нагрузки на сердце и связано с дезадаптивным ремоделированием сердца, проявляющимся гипертрофией сердца, увеличенным воспалением и интерстициальным фиброзом, что в конечном итоге приводит к снижению деятельности сердца.
Однократный прием апелина увеличивает сердечный выброс у грызунов в нормальных условиях, а также в моделях сердечной недостаточности (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-11193 (2004)). Увеличенный сердечный выброс является результатом прямого увеличения сердечной сократимости и пониженного периферического сопротивления сосудов в артериальных и венозных слоях (Ashley, Е.А., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). Снижение сосудистого сопротивления приводит к более низкой пред- и постнагрузке на сердце и, следовательно, к меньшей рабочей нагрузке (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3): 171-175 (2003)). Аналогично исследованиям на грызунах, однократная инфузия апелина здоровым
субъектам-людям и пациентам с сердечной недостаточностью вызвала сходные гемодинамические реакции с увеличенным сердечным выбросом и увеличенным вазодилатационным ответом в периферических и коронарных артериях (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
Механизмы, лежащие в основе инотропного действия апелина, не совсем ясны, но, по всей видимости, отличаются от клинически используемых агонистов pV адренорецепторов (добутамин) тем, что отсутствует увеличение частоты сердечных сокращений. Вазодилатирующее действие апелина, в первую очередь, реализуется посредством механизма, зависимого от эндотелиальной синтазы оксида азота (Tatemoto, К., Resul. Peyt., 99(2-3):87-92 (2001)). Апелин индуцируется в гипоксических условиях, способствует ангиогенезу и, как было показано, ограничивает размер инфаркта в моделях ишемии-реперфузии (Simpkin, J.С, Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).
В дополнение к вышеупомянутым исследованиям, в которых оценивали однократный прием апелина, некоторые исследования ясно продемонстрировали благоприятные эффекты длительного введения апелина в ряде моделей хронической сердечной недостаточности у грызунов, включая модель ангиотензина II, модель ТАС и модель чувствительных к соли крыс линии Dahl (Siddiquee, К. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1): 137-144 (2012)). В этих исследованиях длительная инфузия апелина уменьшала сердечную гипертрофию и сердечный фиброз, и была ассоциирована с улучшением сердечной деятельности.
Также, появляются генетические свидетельства того, что полиморфизмы гена APJ связаны с более медленным прогрессированием HF (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail, 13(7):521-529 (2007)). Важным является то, что хотя экспрессия APJ и апелина может быть сниженной или значительно колебаться по мере прогрессирования HF, гемодинамические эффекты апелина на сердечно-сосудистую систему являются устойчивыми у пациентов с развившейся HF и получающих стандартную терапию (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Таким образом, имеется значительный объем доказательств того, что агонизм APJ рецептора играет кардиопротекторную роль в HF и будет потенциально полезным для пациентов с HF. Очень короткий период полужизни апелина в системе кровообращения ограничивает его терапевтическую пользу и, таким образом, существует потребность в агонистах APJ рецептора, обладающих улучшенным
фармакокинетическим профилем и профилем сигнальной системы при сохранении или усилении положительных эффектов эндогенного агониста APJ апелина. Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предлагаются замещенные гидроксипиримидиноны и их аналоги, которые являются полезными в качестве агонистов APJ, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Также, в настоящем изобретении предлагаются способы и интермедиаты для получения соединений согласно настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Также, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения согласно изобретению можно применять для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с APJ, таких как сердечная недостаточность, болезнь коронарных артерий, кардиомиопатия, диабет, или сопутствующих заболеваний, включая, но без ограничения, острый коронарный синдром, ишемию миокарда, гипертензию, легочную гипертензию, коронароспазм, спазм сосудов головного мозга, ишемическое и реперфузионное повреждение, стенокардию, почечную недостаточность, метаболический синдром и резистентность к инсулину.
Соединения согласно изобретению можно применять в терапии.
Соединения согласно изобретению можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с APJ.
Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими соединениями согласно настоящему изобретению, или в комбинации с одним другим агентом или несколькими другими агентами.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидными из следующего подробного описания и формулы изобретения. Подробное описание изобретения I. Соединения согласно изобретению
В первом аспекте в настоящем изобретении предлагается, в частности, соединение формулы (I):
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер и таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:
alk представляет собой Ci-6-алкил, замещенный 1-5 R4;
кольцо А независимо выбрано из 5- или 6-членного ар ила или гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR3a, О и S, при этом каждый из указанного арила и гетероарила замещен 1-4 R3;
кольцо В независимо выбрано из арила, гетероарила и циклоалкила, каждый из которых замещен 1-4 R1;
R1 независимо выбран из Н, галогена, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, -(CH2)"NRaC(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)"C(=0)ORb, -(CH2)"S(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pRc, См-алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re; Ci-5-алкенила, замещенного 0-3 Re, арила, замещенного 0-3 Re, гетероциклила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б-циклоалкила, замещенного 0-3 Re; при условии, что когда R2 представляет собой Ci-5-алкил, атом углерода и группы, присоединенные к нему, за исключением одной, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;
R3 независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(0)pRc, -(CH2)"C(=0)Rb, -(CH2)"NRaRa, -(CH2)"CN, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, -(CH2)"NRaC(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)"C(=0)ORb, -(CH2)"S(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pRc, d-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, -S(0)pRc, -C(=0)Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=0)ORb, -S(0)pNRaRa Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-6-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rc, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re Сз-б-карбоциклила и гетероциклила;
Rd, при каждом появлении, независимо выбран из Н и Ci-б-алкила, замещенного
0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Rf, Сг-б-алкенила, Сг-б-алкинила, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, C02H, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf, при каждом появлении, независимо выбран из Н, F, CI, Br, CN, ОН, С1-5-алкила (независимо замещенного галогеном и ОН), Сз-б-циклоалкила и фенила, или Rf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Ci-4-алкилом;
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3; и
р, при каждом появлении, независимо выбран из нуля, 1 и 2.
Во втором аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I) или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват в пределах объема первого аспекта, где:
кольцо А независимо выбрано из
кольцо В независимо выбрано из и 6-членного гетероарила, каждый из
которых замещен 1-4 R1;
R1 независимо выбран из Н, F, CI, Br, N02, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(0)pRc, -(CH2)"C(=0)Rb, -(CH2)"NRaRa, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, См-алкила, замещенного 0-3 Re и Сз-б-циклоалкила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероциклила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б-циклоалкила; при условии, что когда R2 представляет собой Ci-5-алкил, атом углерода и группы, присоединенные к нему, за исключением одной, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;
R3 независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)"C(=0)Rb, -(CH2)"NRaRa, -(CH2)"CN, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NHC(=0)Rb, -(CH2)"NHC(=0)NRaRa, -(CH2)"NHC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)"C(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNHS(0)pNRaRa, -(CH2)nNHS(0)pRc, Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, Ci-4-алкила, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоксициклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Rf, Сг-б-алкенила, Сг-б-алкинила, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, C02H, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf, при каждом появлении, независимо выбран из Н, F, CI, Br, CN, ОН, С1-5-алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б-циклоалкила и фенила; п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3; и р, при каждом появлении, независимо выбран из нуля, 1 и 2. В третьем аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы
(II):
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват, в пределах объема первого или второго аспекта, где: кольцо А независимо выбрано из
R независимо выбран из F, О и Ci-2-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; Сг-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и -(CH2)i-40Ci-5-алкила и -(СН2)1-зОСз-б-циклоалкила;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNHC(=0)Rb, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В четвертом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (III):
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват в пределах объема любого из первого, второго и третьего аспектов, где:
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, фенила, замещенного 1-3 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)1-зСНз;
R3 независимо выбран из Н, F, О, Вг, -OCi-4-алкила, 8(0)2С1-4-алкила Rc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, -C(=0)NRaRa, -NHC(=0)Rb, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, выбранного из
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В пятом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (III) или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват в пределах объема любого из первого, второго и третьего и четвертого аспектов, где:
R3 независимо выбран из Н и -(CH2)o-iNRaRa;
Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
(Re)o-3
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н
В шестом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (III) или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват в пределах объема любого из первого, второго и третьего аспектов, где:
кольцо А независимо выбрано из
-5 ' _ (R3)i-2 _ (R3)i-2 r (R3)i-2 n У
vv, ^3 ji3 "43
R3a N N'° N"
0-N /5./(R3)I"4
R1 независимо выбран из F, CI, ОН и OCi-4-алкила; Rla независимо выбран из F, CI и Ci-2-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; Сг-5-алкенила, фенила, замещенного 1-3 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СНгО(СН2)1-зСНз;
R3 независимо выбран из Н, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, и фенила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз и -(СН2)п-фенила, замещенного 0-3 Re; и
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н
В седьмом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы
(IV):
(IV)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват в пределах объема первого аспекта, где:
кольцо А независимо выбрано из
кольцо В независимо выбрано из
I I I (R1)1-4 /(R1)1-4
R1 независимо выбран из Н, F, О, Вг, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, фенила, замещенного 1-3 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)ьзСНз;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNHC(=0)Rb, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и СН2ОСН3;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re,
-(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, ОСРз, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В восьмом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение, выбранное из соединений, проиллюстрированных в примерах, или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение, выбранное из любого поднабора соединений в пределах объема восьмого аспекта.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы
(1а):
(la)
или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где: alk представляет собой Ci-6-алкил, замещенный 1-5 R4;
кольцо А независимо выбрано из 5- или 6-членного арила и гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR3a, О и S, при этом каждый из указанного арила и гетероарила замещен 1-4 R3;
кольцо В независимо выбрано из арила, гетероарила и циклоалкила, каждый из которых замещен 1-4 R1;
R1 независимо выбран из Н, галогена, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, См-алкила,
замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из Сг-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, замещенного 0-3 Re, арила, замещенного 0-3 Re, гетероциклила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б-циклоалкила, замещенного 1-3 Re; при условии, что когда R2 представляет собой Ci-5-алкил, атом углерода и группы, присоединенные к нему, за исключением одной, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;
R3 независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR3a, О, S, и замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, -S(0)pRc, -C(=0)Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=0)ORb, -S(0)pNRaRa, Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rc, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re Сз-б-карбоциклила и гетероциклила;
Rd, при каждом появлении, независимо выбран из Н и Ci-б-алкила, замещенного
0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного галогеном, ОН и CN), Сг-б-алкенила, Сг-б-алкинила, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Вг,
CN, N02, =0, C02H, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
R, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-5-алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б-циклоалкила и фенила, или Rf и Rf, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Ci-4-алкилом;
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3; и
р, при каждом появлении, независимо выбран из нуля, 1 и 2.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (1а), или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:
кольцо А независимо выбрано из
кольцо В независимо выбрано из которых замещен 1-4 R1;
и 6-членного гетероарила, каждый из
R1 независимо выбран из Н, F, CI, Br, N02, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(0)pRc, -(CH2)"C(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, См-алкила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б-циклоалкила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероциклила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б-циклоалкила; при условии, что когда R2 представляет собой Ci-5-алкил, атом углерода и группы, присоединенные к нему, за исключением одной, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;
R3 независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)"C(=0)Rb, -(CH2)"NRaRa, -(CH2)"CN, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NHC(=0)Rb, -(CH2)"NHC(=0)NRaRa, -(CH2)"NHC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)"C(=0)ORb, -(CH2)"S(0)pNRaRa, -(CH2)"NHS(0)pNRaRa, -(CH2)"NHS(0)pRc, Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR3a, О, S, и замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, Ci-4-алкила, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, С2-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного галогеном, ОН и CN), С2-б-алкенила, С2-б-алкинила, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Вг, CN, N02, =0, C02H, -(CH2)"ORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)"NRfRf;
Rf, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-5-алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б-циклоалкила и фенила;
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3; и
р, при каждом появлении, независимо выбран из нуля, 1 и 2.
или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где: кольцо А независимо выбрано из
R независимо выбран из F, О, ОН, Ci-з-алкила и ОСьз-алкила; Rla независимо выбран из F, О и Ci-2-алкила;
R2 независимо выбран из Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и -(CH2)i-40Ci-5-алкила и -(СН2)1-зОСз-б-циклоалкила;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNHC(=0)Rb, Cw алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и
-(СН2)п-гетероциклила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR3a, О, S, и замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(CH2)n-C4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы
(III):
или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где: R1 независимо выбран из Ci-з-алкила и -ОСьз-алкила;
R2 независимо выбран из Сг-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5-алкила и -(СН2)1-зОСз-б-циклоалкила;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Вг, -OCi-4-алкила, 8(0)2С1-4-алкила Rc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, -C(=0)NRaRa, -NHC(=0)Rb, Cw алкила замещенного 0-3 Re, Сз-б-карбоциклила, выбранного из
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0 и С02Н, и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы
(Ша):
(Ша)
или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где: R1 независимо выбран из Сьз-алкила и -ОСьз-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re, фенила, замещенного 1-3 Re, 5-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила, -(СН2)ь40Сь5-алкила и -(СН2)ьзОСз-б-циклоалкила;
R3b независимо выбран из Н, F, О и Вг;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (Ша), или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:
R1 независимо выбран из Ci-з-алкила и -ОСьз-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, фенила, замещенного 1-3 Re, 5-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)ьзСНз;
R3 независимо выбран из Н и -(CH2)o-iNRaRa;
Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, ОСРз, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (Ша), или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:
кольцо А независимо выбрано из
R1 независимо выбран из F, О, ОН и OCi-4-алкила; Rla независимо выбран из F, О и Ci-2-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; Сг-5-алкенила,
фенила, замещенного 1-3 Re, 5- или 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)ьзСНз;
R3 независимо выбран из Н, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, и фенила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз и -(СН2)п-фенила, замещенного 0-3 Re; и
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н;
и другие переменные являются такими, как определено для формулы (Ша).
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы
(IV):
(IV)
или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где: кольцо А независимо выбрано из
(R3)i-3 S
(R3)i-2
,3a
(R3)
-5 /0^/
1-2
(R3)i-2
(R3)i-2
O-^ 0-N
*4, N' 4,
% N R
,5 N.
S-N
(R3;
1-4
(R3)
1-3
(R3)
1-3
(R1)l-4
R1 независимо выбран из H, F, CI, Br, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, фенила, замещенного 1-3 Re, 5- или 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)ьзСНз;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Br, -0Rb, -(CH2)nC(=0)Rb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNHC(=0)Rb, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и СН2ОСН3;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re,
-(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, ОСРз, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы
(V):
(V)
или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:
R1 независимо выбран из Н, F, О, Вг, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила; R2 независимо выбран из -СН2(СН2)1-зСНз, -СН2ОСН(СН3)2, -(СН2)1-зСз-б-
Ci-4-алкил
, . галогено ^m-N j
циклоалкила, \=/ , 5-членного гетероарила, выбранного из Сз-б-циклоалкил Ci-з-алкил d-з-алкил
Vy < > у <
^/ ^ ^ S. и сн20(СН2)1-зСНз;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Вг, Сз-б-алкила, фенила, замещенного 0-3 Re, и 5- или 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и СН2ОСН3;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы
или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где:
R1 независимо выбран из Н, F, О, Вг, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила; R2 независимо выбран из -СН2(СН2)1-зСНз, -СН2ОСН(СН3)2, -(СН2)1.зСз-б-
Ci-4-алкил
галогено
циклоалкила,
5-членного гетероарила, выбранного из
С3-б-циклоалкил d-з-алкил Сьз-алкил
NN"N
^ и СН20(СН2)1.зСНз;
S S
R3b независимо выбран из H и F R3c независимо выбран из
0-2
(Re)0-2 S /7-,/
S (А 'V
(Re)o-:
(Re)o-:
(Re)o-:
H (Re)o-2
(Re)0-2
-5 7S^/
(Re)o-i
(Re)o-i
f-i
O-N l^N^(Re)o-1
N=\ 4, N .NH
% N
r5 N
4\ '..
-NH
(Re)o-i (Re)o--% N ^ N S-N
°^N (Re)o-i ^
R4 независимо выбран из СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и СН2ОСН3;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В одном неограничивающем варианте осуществления формулы (Ша) кольцо А
у" r!A..r1
R3b -/vw'
, ("15_R3C
представляет собой \=У ; кольцо В представляет собой • R1
независимо выбран из Et и ОМе; R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СН3, -
СН2СНгСН(СНз)2, -СН20СН(СНз)2, -СШОСз-б-циклоалкила, -СШСШСз-б-циклоалкила,
Ci-4-алкил Сз-б-циклоалкил Ci-з-алкил
,-, галогено N4M--N ^ ^m-'N ? ^V^N >
\ у\ \у\ У)/
Сз-б-циклоалкила, - с с /
Ci-з-алкил N
"S ; R3b независимо выбран из Н, F, О и Br; R3c независимо выбран из Н, -OCi-4-алкила, Тч[Н2С(=0)С1-4-алкила, -С(=0)№1С1-4-алкила, -8(0)2С1-з-алкила,
(Re)o-2
S (А \
S(0)2NH2, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re
с (R )о-2 (R^
s /(RS)0-2 ^^R)0"2 s^fX I Л 1^
(Re),
S N=/ Me" О 'о )0"1
0-1
Ц N
^ ; Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом неограничивающем варианте осуществления формулы (Ша) кольцо А
// VR3C
представляет собой \=/ ; кольцо В представляет собой ; R1
независимо выбран из Et и ОМе; R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СН3, -
СН2СН2СН(СНз)2, -СН20СН(СНз)г, -СШОСз-б-циклоалкила, -СШСШСз-б-циклоалкила,
Ci-4-алкил Сз-б-циклоалкил d-з-алкил
Сз-б-циклоалкила, - с с. //
Ci-з-алкил ¦ N
~S ~> ; R3b независимо выбран из H, F, С1 и Br; R3c представляет собой - (СШ)о-iNRaRa, где Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют
(Re)0-3 O^_^(Re)0.3
гетероциклическое кольцо, выбранное из 4 ^ N
I Г
и (R )о-2- Re при каждом появлении, независимо выбран из Ci-з-алкила, F, С1 и
Вг.
В другом неограничивающем варианте осуществления формулы (Ша) кольцо А
представляет собой N R ; кольцо В представляет собой ; R
независимо выбран из Et и ОМе; R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СН3, -СШСШСЩСНз^, -СН20СН(СНз)2, -СШОСз-б-циклоалкила, -СШСШСз-б-циклоалкила,
Ci-4-алкил Сз-б-циклоалкил Ci-з-алкил
Сз-б-циклоалкила, \=/ , S-^y
Ci-з-аЛКИЛ ,pei
S ; R3 представляет собой "=/ ; Re3 при каждом появлении,
независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, F, С1, Вг и CN.
В другом неограничивающем варианте осуществления формулы (Ша) кольцо А
-S /^/(R)1"2 . (R3)i-2 . (R3)i-2
независимо выбрано из R a , N , N"
собой ; R1 независимо выбран из Et и ОМе; R2 независимо выбран из -
СН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2ОСН(СНз)2, -СН2ОСз-6-циклоалкила, -
Ci-4-алкил
СШСШСз-б-циклоалкила, Сз-б-циклоалкила, Сз-б-циклоалкил Ci-з-алкил d-з-алкил
^ с> , ^; R3 и R3a независимо выбраны из Н, С1-4-
(Re)0-2
s \ /
алкила и "=/ ; Re3 при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-
алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, F, О, Вг и CN.
В одном неограничивающем варианте осуществления формулы (VI) кольцо А
_ Ok "лллл
представляет собой \=/ ; кольцо В представляет собой Х^ ; R
независимо выбран из Н, F, О, Вг, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила; R2 независимо
выбран из -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН(СНз)2, -СН2ОСН(СН3)2, -СШОСз-б-
Ci-4-алкил ,--ч галогено 4m-n.
\-\ ) L /
циклоалкила, -СШСШСз-б-циклоалкила, Сз-б-циклоалкила, \= ^ Сз-б-циклоалкил Ci-з-алкил d-з-алкил
VV| > н \У\
сэ, s-' S ; R3b независимо выбран из Н, F, С1 и Вг;
R3c независимо выбран из Н, -OCi-4-алкила, М12С(=0)С1-4-алкила, -C(=0)NHCi-4-алкила, -8(0)2С1-з-алкила, -S(0)2NH2, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re,
с (Re)o-2
(Re)0-2 fRex с (Re)0-2 J^jf~~Y
^ \J N=/ Me о
(Re)o-i
O-N
(Re)o-i ^
независимо выбран из СНз, СН2СН3,
СН2СН2СН3, СН(СНз)г и СН2ОСН3; Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, С1, Вг, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение, выбранное из
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (1),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(4-метоксифенил)метил]-3,4-дигидропиримидин-4-он (2),
2-бутил-6-гидрокси-3 -(2-метоксифенил)-5 - [(4-метоксифенил)метил] -3,4-дигидропиримидин-4-он (3),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (4),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (5),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-5-{[2-фтор-4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (6),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(4-метансульфонилфенил)-метил] -3,4-дигидропиримидин-4-он (7),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -[(5 -метил-1,2-оксазол-З -ил)метил]-3,4-дигидропиримидин-4-он (8),
N-(4- {[2-бутил-1 -(2,6-д иметоксифенил)-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил] метил } фенил)ацетамид (9),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (10),
2-бутил-5 - {[2-(4-хлорфенил)-1,3 -оксазол-4-ил]метил } -3 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (11),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (12),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-5-{[3-фтор-4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (13),
2- бутил-5 - {[6-(4-хлорфенил)пирид ин-3 -ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (14),
4- {[2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-
5- ил]метил}-М-этилбензамид (15),
N-(4- {[ 1 -(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил] метил } фенил)ацетамид (16),
3- (2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-
ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (17),
5 - {[2-(4-хлорфенил)-1,3 -оксазол-4-ил] метил } -3 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-3,4-дигидропиримидин-4-он (18),
5- бензил-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-
он (19),
2- бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -( { 3 -[4-(трифторметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-3,4-дигидропиримидин-4-он (20),
3- (2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{[5-(4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил} -3,4-дигидропиримидин-4-он (21),
2-бутил-5 - {[2-(4-хлорфенил)-1,3 -триазол-4-ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-
6- гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (22),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[2-(4-метилфенил)-1,3-триазол-4-ил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (23),
2-бутил-5 - {[ 1 -(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-3 -ил]метил } -3 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (24),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[ 1 -(4-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (25),
2-бутил-5 - {[2-(4-хлорфенил)-1,3 -триазол-5 -ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (26),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-( 1 Н-пиразол-1 -илметил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (27),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (28),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[6-(4-метоксифенил)пиридин-3 -ил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (29),
5 - [(1 -бензил-1 Н-пиразол-4-ил)метил] -2-бутил-З -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (3 0),
5 - {[ 1 -(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-3 -ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (31),
3-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (32),
5 - {[2-(4-хлорфенил)-1,3 -оксазол-4-ил] метил } -3 -(2,6-д иметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (33),
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-5-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (3 4),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (35),
2- бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(морфолин-4-ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (36),
3- (2,6-диметоксифенил)-5-(4-(5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензил)-2-(4-фторфенил)-6-гидроксипиримидин-4(ЗН)-он (37),
2-циклопентил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5- {[4-(2-оксо-1,2-д игидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (3 8),
2-(циклобутоксиметил)-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-д игидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (3 9),
2-(циклопропоксиметил)-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-д игидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (40),
2-(2-циклопропилэтил)-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-д игидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (41),
2-бутил-5 - {[4-(4-хлор-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он ( 42),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидропирид ин- 1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (43 ),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(6-метилпиридин-3 -ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (44),
5-({[1,Г-бифенил]-4-ил}метил)-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (45),
2-бутил-5-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил)фенил]метил}-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (46),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-5 - {[4-(5 -фтор-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-1 -ил)фенил]метил}-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (47),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(2-метоксипиридин-3 -ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (48),
2-бутил-5 - {[4-(5 -хлор-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он ( 49),
2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(5 -метил-2-оксо-1,2-дигидропирид ин- 1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он (50),
2- циклопентил-3-(2,6-диметоксифенил)-5-{[4-(5-фтор-2-оксо-1,2-
д игидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (51),
3- (2,6-диметоксифенил)-5-{[4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-3,4-дигидропиримидин-4-он (52),
5 - {[4-(5 -хлор-2-оксо-1,2-д игидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-3,4-дигидропиримидин-4-он (53),
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил]метил}-2-(3-метилбутил)-3,4-дигидропиримидин-4-он (54),
2-(2-циклопропилэтил)-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он (55),
2- (2-циклопропилэтил)-3-(2,6-диметоксифенил)-5-{[4-(5-фтор-2-оксо-1,2-
д игидропирид ин-1 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он (5 6),
5 - {[4-(5 -хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -2-(2-циклопропилэтил)-3 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримид ин-4-он (57),
3- (2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил]метил}-2-[(пропан-2-илокси)метил]-3,4-дигидропиримидин-4-он (58),
3 -(2,6-диметоксифенил)-5- {[4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -3,4-дигидропиримид ин-4-он
(59) ,
5 - {[4-(5 -хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
(60) ,
2-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 -(3 -фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)бензил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-он (61),
1- (2,6-диметоксифенил)-2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-5-{[4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-1,4-дигидропиримидин-4-он (62),
1 -(2,6-д иметоксифенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (63),
2- бутил-1 -(2,6-диэтилфенил)-5 - {[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (64),
2-бутил-1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (65),
2-бутил-1 -(2,6-диэтилфенил)-5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (66),
2-бутил-5-[(4-циклопропилфенил)метил]-1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (67),
5-({ [ 1,1 '-бифенил]-4-ил } метил)-2-бутил-1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (68),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (69),
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (70),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (71),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (72),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -триазол-2-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-он (73 ),
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (74),
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-триазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (75),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[3 -фтор-4-(3 -метилпирид ин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (76),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[3 -фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (77),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (78),
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -триазол-2-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-он (79),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[3 -фтор-4-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (80),
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-ил]метил}-2',5-дифтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид (81),
4'-{ [ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -триазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-ил]метил}-2',4-дифтор-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид (82),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5-{ [3-фтор-4-(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-триазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
(83) ,
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-4-оксо-2- [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-1,4-дигидропиримидин-5-ил]метил}-2',4-дифтор-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид
(84) ,
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2- [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-д игидропиримидин-4-он (85),
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[2-фтор-4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (86),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2- [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он (87),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5-{ [2-фтор-4-(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он (88),
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-ил]метил}-3',4-дифтор-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид (89),
1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2- [ 1 -(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он (90),
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2- [ 1 -(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримид ин-4-он (91),
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-[ 1 -(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -ил] метил } -2',4-д ифтор- [ 1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид (92),
2- ( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (93),
4'- {[2-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -ил] метил } -2',4-д ифтор- [ 1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид (94),
(S)-3 -(1 -(2-бутил-5 -(4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)бензил)-6-гидрокси-4-оксопиримидин-1 (4Н)-ил)пропил)бензонитрил (95),
3- [(lS)-l -(2-бутил-6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)пропил]бензонитрил (96),
3-[(lS)-l -(2-бутил-5 - {[4-(6-фторпиридин-3 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)пропил] бензонитрил (97),
3-[(lS)-l -(2-бутил-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)пропил]бензонитрил (98),
3-[(lS)-l -(2-бутил-5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)пропил]бензонитрил (99),
3-[(lS)-l -(2-бутил-5 - {[4-(5 -хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] -метил } -6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)пропил] бензонитрил (100),
3-[(18)-1-{2-бутил-5-[(4-циклопропилфенил)метил]-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил } пропил] бензонитрил (101),
3-[(18)-1-{2-бутил-5-[(4-циклопропилфенил)метил]-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил } пропил] бензонитрил (102),
2-бутил-5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1 -[(1S)-1 -(3 -фторфенил)пропил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (103),
2-бутил-5 - {[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1 -[(1S)-1 -(3 -фторфенил)пропил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (104),
2-бутил- l-[(lS)-l-(3 -фторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпирид ин-3 -ил)фенил]метил}-1,4-дигидропиримидин-4-он (105),
2-бутил- l-[(lS)-l-(3 -фторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпирид ин-4-ил)фенил]метил}-1,4-дигидропиримидин-4-он (106),
2-(2-циклопропилэтил)-1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил] -5 - {[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (107),
1- [(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримид ин-4-он (108),
2- (2-циклопропилэтил)-1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-З -ил)фенил] метил } -1,4-д игидропиримид ин-4-он (109),
2-(2-циклопропилэтил)-1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-д игидропиримид ин-4-он (ПО),
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил]метил}-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-он (111),
1- [(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -5 - {[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримид ин-4-он (П2),
2- (2-циклопропилэтил)-1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил] -5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (113),
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-д игидропиримид ин-4-он (114),
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)-2-метилпропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-он(115),
4'-({1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропил]-6-гидрокси-4-оксо-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-5-ил}метил)-4-фтор-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид (116),
4'- {[2-(2-циклопропилэтил)-1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)-2-метилпропил] -6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -yl] метил } -4-фтор- [ 1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид (117),
5 - {[3 -фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-триазол-2-ил)- 1-[(1S)-1 -фенилпропил]-1,4-дигидропиримидин-4-он (118),
5 - {[3 -фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -триазол-2-ил)- 1-[(1S)-1 -фенилпропил] -1,4-дигидропиримидин-4-он(119),
2',4-дифтор-4'- {[6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -триазол-2-ил)-4-оксо-1 -[(1S)-1 -фенилпропил] -1,4-дигидропиримид ин-5 -ил] метил } - [ 1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид (120),
3 -фтор-5 -[(1S)-1 -(6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -4-оксо-2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-1 -ил)-2-метилпропил] бензонитрил (121),
1 - [(1R)-1 -(3,5 -дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-д игидропиримид ин-4-он (122),
1 - [(1R)-1 -(3,5 -дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-З -ил)фенил] метил } -1,4-д игидропиримид ин-4-он (123),
1 - [(1R)-1 -(3,5 -дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-5 - {[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (124),
1 - [(1R)-1 -(3,5 -дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-5 - {[4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (125),
1 - [(1R)-1 -(3,5 -дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (126),
2-бутил- l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[3 -(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-д игидропиримид ин-4-он (127),
2-бутил- l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -5 - {[3 -(2-фтор-З -метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (128),
2-бутил- l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[3 -(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1,4-д игидропиримид ин-4-он (129),
2-бутил- l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -5 - {[3 -(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-1,4-д игидропиримид ин-4-он (130),
3 '-({2-бутил-1 -[(1S)-1 -(3,5-дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-ил}метил)-4-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид (131),
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (132),
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-5 -{[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он (133),
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[4-(6-фтор-2-метилпиридин-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (134),
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]метил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он (13 5) и
l-[(lS)-l-(3,5 -д ифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-5 -{[4-(3-метилпиридин-4-ил)фенил]метил}-1,4-дигидропиримидин-4-он (136).
Изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без отступления от его сущности или важных характеристик. Данное изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, отмеченные в настоящем документе. Следует понимать, что любой или все варианты осуществления настоящего изобретения могут рассматриваться в сочетании с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, любые элементы (включая определения отдельных переменных) варианта осуществления следует понимать как комбинированные с любым или всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления, соединения согласно настоящему изобретению имеют значения ЕС50 < 10 мкМ с использованием анализа hcAMP APJ, описанного в настоящем документе, предпочтительно значения ЕС50 < 5 мкМ, более предпочтительно значения ЕС50 < 1 мкМ, даже более предпочтительно значения ЕС50 < 0,5 мкМ, даже более предпочтительно значения ЕС50 < 0,1 мкМ, даже более предпочтительно значения ЕС50 < 0,01 мкМ.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения, выбранные из любого поднабора соединений, проиллюстрированных в настоящей заявке.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения, выбранные из поднабора, в котором диапазон эффективных концентраций ЕС50 hcAMP APJ представляет собой А.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения, выбранные из поднабора, в котором диапазон эффективных концентраций ЕС50 hcAMP APJ представляет собой В.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединения, выбранные из поднабора, в котором диапазон эффективных концентраций ЕС50 hcAMP APJ представляет собой С.
II. Другие варианты осуществления изобретения
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ получения соединения согласно настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается интермедиат для получения соединения согласно настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, кроме того, содержащая дополнительный(-ые) терапевтический(-ие) агент(ы). В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, в которой дополнительный терапевтический агент представляет собой, например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокатор Р-адренергических рецепторов, блокатор рецепторов ангиотензина II, мочегонное средство, антагонист альдостерона и соединение наперстянки.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики различных заболеваний или нарушений, связанных с активностью APJ или апелина, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим агентом другого типа.
Примеры заболеваний или нарушений, связанных с активностью APJ и апелина, которые можно предупредить, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, сердечную недостаточность, такую как острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ADHF), фибрилляцию предсердий, заболевание коронарных артерий, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, диабет, метаболический синдром, гипертензию, легочную гипертензию, нарушение мозгового кровообращения и его последствия, сердечно-сосудистые заболевания, стенокардию, ишемию, инсульт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение, рестеноз после ангиопластики, сосудистые осложнения диабета и ожирение.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий, заболевания периферических сосудов, атеросклероза, диабета, метаболического синдрома, гипертензии, легочной гипертензии, фибрилляции предсердий, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, сосудистых осложнений диабета, ожирения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим агентом другого типа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, такой как ADHF, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим агентом другого типа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики диабета и ожирения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим
соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим агентом другого типа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики гипертензии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим агентом другого типа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики легочной гипертензии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим агентом другого типа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики острого коронарного синдрома и сердечной ишемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим агентом другого типа.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается соединение согласно настоящему изобретению для применения в терапии.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается соединение согласно настоящему изобретению для применения в терапии и/или профилактике многих заболеваний или нарушений, ассоциируемых с APJ и апелином.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается применение соединения согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики многих заболеваний или нарушений, ассоциируемых с APJ и апелином.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения и/или профилактики многих заболеваний или нарушений,
ассоциируемых с APJ и апелином, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического агента, при этом первый терапевтический агент представляет собой соединение согласно настоящему изобретению. Предпочтительно второй терапевтический агент представляет собой, например, инотропный агент, такой как агонист Р-адренорецептора (например, добутамин).
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается комбинированный лекарственный препарат, содержащий соединение согласно настоящему изобретению и дополнительный(-ые) терапевтический(-ие) агент(ы), для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается комбинированный лекарственный препарат, содержащий соединение согласно настоящему изобретению и дополнительный(-ые) терапевтический(-ие) агент(ы) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии и/или профилактике многих заболеваний или нарушений, ассоциируемых с APJ и апелином.
По желанию, соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими агентами другого типа для лечения сердечнососудистых заболеваний и/или одним или несколькими терапевтическими агентами другого типа, которые можно вводить перорально в той же самой лекарственной форме, в виде отдельной пероральной лекарственной формы или путем инъекции. Агенты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний другого типа, которые можно необязательно применять в комбинации с агонистом APJ согласно настоящему изобретению, могут представлять собой один, два, три или более агентов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, вводимых перорально в той же самой лекарственной форме, в виде отдельной пероральной лекарственной формы или путем инъекции для получения дополнительного фармакологического благоприятного эффекта.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом(ами), выбранным из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех, следующих терапевтических агентов: антигипертензивные агенты, ингибиторы АСЕ, антагонисты минералокортикоидного рецептора, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы Р-адренергических рецепторов, диуретики, агенты для расширения сосудов, такие как нитраты, антиатеросклеротические агенты, антидислипидемические агенты,
антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты,
антигиперинсулинемические агенты, антитромботические агенты,
антиретинопатические агенты, антинейропатические агенты, антинефропатические агенты, антиишемические агенты, блокаторы кальциевых каналов, агенты против ожирения, антигиперлипидемические агенты, антигипертриглицеридемические агенты, антигиперхолестеринемические агенты, агенты против рестеноза, агенты против панкреатита, снижающие содержание липидов агенты, аноректические вещества, улучшающие память агенты, агенты против деменции, улучшающие когнитивную функцию агенты, подавляющие аппетит агенты, агенты для лечения сердечной недостаточности, агенты для лечения заболевания периферических артерий, агенты для лечения злокачественных опухолей и противовоспалительные агенты.
В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент(ы), используемый в комбинированных фармацевтических композициях или комбинированных способах, или комбинированных применениях, выбран из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех следующих терапевтических агентов при лечении сердечной недостаточности: ингибиторы АСЕ, Р-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нитраты, соединения наперстянки, инотропные агенты.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без отступления от его сущности или основных характеристик. Данное изобретение охватывает все комбинации отмеченных в нем предпочтительных аспектов изобретения. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также должно быть понятно, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления сам по себе является независимым вариантом осуществления. Кроме того, подразумевается, что любой элемент варианта осуществления объединен с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления. III. Химия
По всему тексту описания и прилагаемой формулы изобретения указанные химическая формула или название охватывают все стереоизомеры и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Если не указано иное, все
хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы входят в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры в случае наличия двойных связей С=С, двойных связей C=N, кольцевых систем и т.п. также могут быть представлены, и все такие стабильные изомеры заявлены в данном изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Оптически активные формы могут быть получены путем разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных веществ. Все способы, используемые для получения соединений согласно настоящему изобретению и интермедиатов для них, рассматриваются как часть данного изобретения. Когда получают энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть выделены обычными способами, например, при помощи хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий процесса конечные продукты согласно данному изобретению получают или в свободной (нейтральной) форме, или в виде соли. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов входят в объем изобретения. Если это желательно, одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободную форму соединения или в другую соль; смесь изомерных соединений согласно изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения согласно настоящему изобретению, их свободные формы и соли могут существовать в виде многочисленных таутомерных форм, в которых атомы водорода перенесены в другие фрагменты молекул и химические связи между атомами в молекуле соответственно перегруппированы. Следует иметь в виду, что все таутомерные формы, если они существуют, включены в объем настоящего изобретения.
Используемый в настоящем документе термин "алкил" или "алкилен" предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп с разветвленной и прямой цепью, содержащих определенное число атомов углерода. Например, "от Ci до Со алкил" или "Сы2-алкил" (или алкилен) предназначен для включения Ci-, С2-, Сз-, С4-, С5-, Сб-, С7-, Cs-, С9-, Сю-, Си- и Со-алкильных групп; "от С4 до Ci8 алкил" или "С4-18-алкил" (или алкилен) предназначен для включения С4-, С5-, Сб-, С7-, С8-, С9-, Сю-, Си-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17- и С18-алкильных групп. Кроме того, например, " от Ci до Сб алкил" или "Ci-6-алкил" обозначает алкил, содержащий
от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, так, что один атом водорода является замещенным другой химической группой. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил (Me), этил (Et), пропил {например, н-пропил и изопропил), бутил {например, н-бутил, изобутил, дареда-бутил) и пентил {например, н-пентил, изопентил, неопентил). При использовании термина "Со-алкил" или "Со-алкилен", он предназначен для обозначения простой связи.
Термин "алкенил" или "алкенилен" предназначен для включения углеводородных цепей прямой или разветвленной конфигурации, имеющих определенное число атомов углерода и одну или более, предпочтительно от одной до двух углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, "от Сг до Сб алкенил" или "Сг-б-алкенил" (или алкенилен) включает Сг-, Сз-, С4-, С5- и Сб-алкенильные группы. Примеры алкенила включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2 пропенил и 4-метил-З-пентенил.
Термин "алкинил" или "алкинилен" предназначен для включения углеводородных цепей прямой или разветвленной конфигурации, имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке цепи. Например, "от С2 до Сб алкинил" или "Сг-б-алкинил" (или алкинилен) предназначен для включения С2-, Сз-, С4-, С5- и Сб-алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
При использовании термина "углеводородная цепь" он предназначен для включения "алкил", "алкенил" и "алкинил", если не указано иное.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкильной группе. Например, термин "от Ci до Сб алкокси" или "Ci-б-алкокси" (или алкилокси) предназначен для включения Ci-, С2-, Сз-, С4-, С5- и Сб-алкоксигрупп. Примеры алкоксигрупп включают, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси {например, н-пропокси и изопропокси) и дареда-бутокси. Аналогично, термин "алкилтио" или "тиоалкокси" относится к алкильной группе, определение которой дано выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, метил-S- и этил-S-.
"Галогено" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. "Галогеналкил" включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические
углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода, замещенные одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкила включают, но без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтилен, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила включают также "фторалкил", который охватывает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода, замещенные одним или более атомами фтора.
"Галогеналкокси" или "галогеналкилокси" обозначает галогеналкильную группу, определение которой дано выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, "Ci-6-галогеналкокси" включает Ci-, С2-, Сз-, С4-, С5- и Сб-галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси включают, но без ограничения, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафтортокси. Подобным образом, "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" относится к галогеналкильной группе, определение которой дано выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
Термин "циклоалкил" относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, термин "от Сз до Сб циклоалкил" или "Сз-б-циклоалкил" предназначен для включения Сз-, С4-, С5-и Сб-циклоалкильных групп. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение "циклоалкил". Термин "циклоалкенил" относится к циклизованным алкенильным группам. С4-б-Циклоалкенил предназначен для включения С4-, С5- и Сб-циклоалкенильных групп. Примеры циклоалкенильных групп включают, но без ограничения, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Используемый в настоящем документе "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический остаток" означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил,
[3.3.0]бициклооктан, [4.3.0] бицикл ононан, [4.4.0] бицикл одекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, связанные мостиком кольца также включены в определение карбоцикла {например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительные карбоциклы, если не указано иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. Когда используется термин "карбоцикл", имеется в виду, что он включает "арил". Кольцо с внутренним мостиком образуется, когда один или более, предпочтительно от одного до трех атомов углерода, соединяют два атома углерода, которые не являются соседними. Предпочтительными мостиками являются один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо содержит мостик, в этом мостике могут содержаться заместители, указанные для кольца.
Используемый в настоящем документе термин "бициклический карбоцикл" или "бициклическая карбоциклическая группа" предназначен для обозначения стабильной 9- или 10-членной карбоциклической кольцевой системы, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена к боковой группе при любом атоме углерода, что приводит в результате к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная здесь, может быть замещена по любому атому углерода, если полученное соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются, но без ограничения, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
"Арил" группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил и нафтил. Арильные составляющие хорошо известны и описаны, например, в Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007). Термин "Сб-ю-арил" относится к фенилу и нафтилу.
Используемый в настоящем документе термин "бензил" относится к метальной группе, в которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу.
Используемый в настоящем документе термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" означает устойчивое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными {то есть N-Ю и S(0)p, где р равен 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным {то есть N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если он есть). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию устойчивой структуры. Описанные в настоящем документе гетероциклические кольца могут быть замещены на атоме углерода или азота, если полученное соединение является устойчивым. Азот в гетероцикле может быть необязательно кватернизированным. Предпочтительно, если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются соседними. Предпочтительно общее число атомов S и О в гетероцикле не превышает 1. Когда используется термин "гетероцикл", предполагается, что он включает гетероарил.
Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, акридинил, азетидинил,
азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил,
бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил,
бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аЯ-карбазолил,
карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил,
2#,6#-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-й]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил,
имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1//-индазолил, имидазолопиридинил,
индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3//-индолил, изатиноил,
изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил,
изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил,
изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилпиримидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил,
пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пириминил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2//-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4//-ХИНОЛИЗИНИЛ, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также, включены соединения, имеющие конденсированные кольца, и спиросоединения, содержащие, например, приведенные выше гетероциклы.
Примеры от 5 до 10-членных гетероциклов включают, но без ограничения,
пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил,
пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил,
морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил,
тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, \Н-
индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил,
бензизоксазолил, бензоксазолили, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил,
бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил,
тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры от 5 до 6-членных гетероциклов включают, но без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также, включены соединения, имеющие конденсированные кольца, и спиросоединения, содержащие, например, приведенные выше гетероциклы.
Используемый в настоящем документе термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо
выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил или бензольное кольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена через боковую группу у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Бициклическая гетероциклическая группа, описанная в настоящем документе, может быть замещенной у атома углерода или атома азота, если полученное соединение будет стабильным. Предпочтительно, если общее количество атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются соседними. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и О в гетероцикле не превышало 1.
Примерами бициклической гетероциклической группы являются, но без ограничения, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, Ш-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидро-бензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолинил.
Используемый в настоящем документе термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, но без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным {то есть N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если он есть). Гетероатомы азота и серы
необязательно могут быть окисленными (то есть N -" О и S(0)p, где р равен 0, 1 или 2).
Примеры от 5 до 6-членных гетероарилов включают, но без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолидинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил.
Кольца с внутренним мостиком также охвачены определением гетероцикла. Кольцо с внутренним мостиком образуется, когда один или более, предпочтительно от одного до трех атомов (то есть С, О, N или S), соединяют два атома углерода или азота, которые не являются соседними. Примеры колец с внутренними мостиками включают, но без ограничения, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо содержит мостик, в этом мостике могут содержаться заместители, указанные для кольца.
Термин "противоион" используется для обозначения отрицательно заряженных фрагментов, таких как ионы хлорида, бромида, гидроксида, ацетата и сульфата, или положительно заряженных ионов, таких как натрий (Na+), калий (К+), аммоний (RnNHm+, где п = 0-4 и m = 0-4) и т.п.
Когда пунктирное кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
Используемый в настоящем документе термин "группа, защищающая аминогруппу" означает любую известную из области органического синтеза группу, применяемую для защиты аминогрупп, которая является стабильной по отношению к агенту, восстанавливающему сложноэфирную группу, дизамещенному гидразину, R4-М и R7-M, нуклеофилу, гидразину, активатору, сильному основанию, затрудненному амину и циклизующему агенту. Такие группы для защиты аминогрупп, отвечающие этим критериям, включают группы, перечисленные в публикациях Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Примеры таких групп, которые защищают аминогруппы, включают, но без ограничения, следующие группы: (1) ацильные типы, такие как формил, трифторацетил, фтатил и п-толуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные типы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные
бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-
флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); (3) алифатические карбаматные типы, такие как дареда-бутилоксикарбонил (Вое), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматные типы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкильные типы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиолсодержащие типы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) алкильные типы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкильные типы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилановые типы, такие как триметилсилан.
Используемый в настоящем документе термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один атом водорода замещен группой, не являющейся водородом, при условии, что сохраняется валентность в нормальном состоянии и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Двойные связи в кольце, используемые в настоящем документе, представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя соседними атомами в кольце (например, С = С, С = N или N = N).
В случаях, когда в соединениях согласно настоящему изобретению имеются атомы азота (например, амины), эти атомы могут быть превращены в N-оксиды путем обработки окисляющим агентом (например, тСРВА и/или перекисями водорода) для получения других соединений согласно данному изобретению. Таким образом, считается, что показанные и заявленные атомы азота охватывают как показанный азот, так и его производное N-оксид (N-"0).
Когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле соединения, ее определение при каждом появлении не зависит от определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что какая-либо группа замещена 0-3 R, тогда указанная группа может быть необязательно замещена заместителями в количестве до трех групп R, и в каждом случае R выбирается независимо от определения R.
Когда показано, что связь заместителя пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть присоединен к любому атому в кольце. Когда приведен заместитель без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть присоединен через любой атом в таком заместителе.
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Выражение "фармацевтически приемлемые" применяется в настоящем документе для указания таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с точки зрения здравого медицинского суждения пригодны для контактирования с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или другой проблемы или осложнения с разумным соотношением польза/риск.
Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, когда исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли, образованные неорганическими или органическими кислотами и основными группами, такими как аминогруппы; и щелочные соли или органические соли кислых групп, таких как карбоксильные. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония и исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималевая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетиновая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислую группу, традиционными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислых или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей содержится в Allen, Jr., L.V., ed., Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), раскрытие которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Кроме того, соединения формулы I могут быть представлены в форме пролекарств. Любое соединение, которое может превращаться in vivo в биоактивный агент (то есть соединение формулы I), является пролекарством в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. Примеры таких пролекарственных производных можно найти в следующих публикациях:
a) Bundgaard, Н., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev. ,8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Set, 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984); and
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Соединения, содержащие карбоксиьную группу, могут образовывать
физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве
пролекарств ввиду того, что они гидролизуются в организме с образованием
собственно соединений формулы I. Такие пролекарства предпочтительно вводят
перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под
влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение можно
использовать, когда эфир является активным сам по себе, или в тех случаях, когда
гидролиз происходит в кровотоке. Примеры физиологически гидролизуемых сложных
эфиров соединений формулы I включают Ci-6-алкильные, Ci-6-алкилбензильные, 4-
метоксибензильные, инданильные, фталильные, метоксиметильные, Ci-6-алканоилокси-
Ci-6-алкильные (например, ацетоксиметильные, пивалоилоксиметильные или
пропионилоксиметильные), Сьб-алкоксикарбонилокси-Сьб-алкильные (например,
метоксикарбонилоксиметильные или этоксикарбонилоксиметильные,
глицилоксиметильные, фенилглицилоксиметильные, (5 -метил-2-оксо-1,3 -диоксолен-4-ил)метильные) и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в области применения пенициллина и цефалоспорина.
Такие сложные эфиры могут быть получены по стандартным методикам, известным в данной области.
Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в публикациях King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA и Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Настоящее изобретение предполагает включение всех изотопов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одно и то же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченые изотопами соединения согласно изобретению могут быть получены, как правило, стандартными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным здесь, с использованием соответствующего меченого изотопами реагента вместо реагента, не меченого изотопами, который обычно применяется.
Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя, органического или неорганического. Эта физическая ассоциация содержит водородную связь. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включена в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в упорядоченном положении и/или в неупорядоченном положении. Сольват может содержать стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул растворителя. "Сольват" охватывает как фазу раствора, так и поддающиеся выделению растворенные вещества. Примеры сольватов включают, но без ограничения, гидраты, этаноляты, метаноляты и изопропаноляты. Способы сольватации известны из предыдущего уровня техники.
Используемые в настоящем документе сокращения определены следующим образом: "1х" - для однократного, "2х" - для двукратного, "Зх" - для трехкратного, "°С" - для градусов по Цельсию, "экв" - для эквивалента или эквивалентов, "г" - для грамма или граммов, "мг" - для миллиграмма или миллиграммов, "л" - для литра или литров, "мл" - для миллилитра или миллилитров, "мкл" - микролитра или
микролитров, "N" - для нормального, "М" - для молярного, "ммоль" - для миллимоля или миллимолей, "мин" - для минуты или минут, "ч" - для часа или часов, "rt" - для комнатной температуры, "RT" - для времени удерживания, "атм" - для атмосфер, "psi" - для фунтов на квадратный дюйм, "конц." - для концентрации, "водн." - для "водный", "нас." или "насыщ." - для насыщенный, "MW" - для молекулярной массы, "тр" - для температуры плавления, "MS" или "Mass Spec" - для масс-спектрометрии, "ESI" - для масс-спектроскопии с ионизацией электрораспылением, "HR" - для высокого разрешения, "HRMS" - для масс-спектрометрия с высоким разрешением, "LCMS" - для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, "НРЬС" - для жидкостной хроматографии высокого давления, "RP НРЬС" для HPLC с обращенной фазой, "ТЪС" или "tlc" - для тонкослойной хроматографии, "ЯМР" - для спектроскопии ядерного магнитного резонанса, "пОе" - для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, "1Н" для протона, "8" - для дельта, "s" - для синглета, "d" - для дублета, "t" - для триплета, "q" - для квартета, "т" для мультиплета, "Ьг" для широкий, "Hz" - для герц и "а", "Р", "R", "S", "Е", "Z" и "ее" представляют собой стереохимические обозначения, известные специалисту в данной области.
АсОН or НО Ас Уксусная кислота
ACN Ацетонитрил
Alk Алкил
ВВгз Трибромид бора
Вп бензил
Вое дареда-бутилоксикарбонил
В ОР реагент бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)-
фосфония гексафторфосфат
Ви бутил
г-Ви изобутил
^-Ви трет-бутил
ВиОН н-бутанол
^-ВиОН дареда-бутанол
Cbz карбобензилокси
CDCb дейтеро-хлороформ
CD3OD дейтеро-метанол
сшсъ
CH3CN
СНСЬ
DCM
DIE A, DIPEA или основание Хунига DMF DMSO Et
Et3N or TEA
Et20
EtOAc
EtOH
HC1
HOAt
HOBt
HPLC
K2CO3
K2HPO4
LCMS
LiHMDS
MeOH MgSC-4
MsOH или MSA
NaCl
Na2C03
NaHC03
NaOH
Na2S04
NH3
Дихлорметан
Ацетонитрил
Хлороформ
Дихлорметан
диизопропилэтиламин
диметилформамид
диметилсульфоксид
Этил
триэтиламин диэтиловый эфир этилацетат этанол
соляная кислота
1 -Гидрокси-7-азабензотриазол
1 -Гидроксибензотриазол
Высокоэффективная жидкостная хроматография Карбонат калия дикалия гидрофосфат
Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
лития бис(триметилсилил)амид
Уходящая группа
метил
метанол
Сульфат магния
Метилсульфоновая кислота
Хлорид натрия
Карбонат натрия
Бикарбонат натрия
Гидроксид натрия
Сульфат натрия
аммиак
NH4C1
Хлорид аммония
NH4OAc
Ацетат аммония
Pd(OAc)2
палладия(П)ацетат
Pd(PPh3)4
тетракис(трифенилфосфин)иалладий(0)
Защитная группа
фенил
пропил
i-Pv
изопропил
/-РЮН или ГРА
изопропанол
PyBOP
бензотриазол-1 -ил-окситрипирролидинофосфония
гексафторфосфат
время удерживания
Si02
диоксид кремния
SFC
Суперкритическая жидкостная хроматография
TBAI
Тетрабутиламмония иодид
TEA
триэтиламин
TFA
Трифторуксусная кислота
TFAA
Трифторуксусный ангидрид
THF
тетрагидрофуран
TiCU
Тетрахлорид титана
ТЗР циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой
кислоты
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием множества способов, известных специалисту в области органического синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием описанных ниже способов в сочетании со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии или их вариантов, которые очевидны специалисту в данной области. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, описанные ниже способы. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, соответствующих используемым реагентам и материалам, и подходящих для осуществляемых превращений. Специалист в области органического синтеза поймет, что функциональная группа, присутствующая в молекуле, должна
быть совместима с предлагаемыми химическими превращениями. Это иногда потребует решения об изменении порядка следования стадий синтеза или выбора одной, а не другой конкретной схемы процесса, чтобы получить требуемое соединение согласно изобретению.
Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением реакций и методик, описанных в этом разделе. Кроме того, в описанных ниже способах синтеза понятно, что все предлаженные условия реакций, включая выбор растворителя, реакционную среду, температуру реакции, продолжительность эксперимента и обработки, выбраны так, чтобы быть стандартными для данной реакции, что легко распознается специалистом в данной области. Такие ограничения в отношении заместителей, которые совместимы с условиями реакции, вполне очевидны для специалистов в данной области, так что могут использоваться дополнительные способы. Синтез
Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью иллюстративных процессов, описанных на следующих схемах и в рабочих примерах, а также соответствующих опубликованных в литературе процедур, используемых специалистом в данной области. Иллюстративные реагенты и процедуры для этих реакций описаны далее в настоящем документе и в рабочих примерах. Защиту и снятие защиты в способах, описанных ниже, можно осуществить с помощью процедур, общеизвестных в данной области (см., например, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)). Общие способы органического синтеза и превращения функциональных групп приведены в: Trost, В.М. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), и указанных в них ссылках.
Схема 1
образование дегидрирование
K2\/Uri амида ^2\^|мгп2 рз
Т ^ II 2vCN
О О 1с
1а 1Ь
Содержащее циано промежуточное соединение 1с является коммерчески доступным или легко может быть синтезировано специалистами в данной области. Одно из таких получений из соответствующей коммерчески доступной карбоновой кислоты 1а проиллюстрировано на схеме 1. Специалисты в данной области легко получают амиды общей формулы lb из кислоты 1а. Одним таким примером является взаимодействие кислоты 1а и хлорида аммония с основанием и связывающим агентом в инертной среде. Предпочтительные связывающие агенты включают HOAt, HOBt, ВОР, РуВОР, и предпочтительные основания включают TEA, основание Хунига и пиридин. Предпочтительными растворителями являются DCM, THF, диоксан, эфир, DMF и 7У-метил-2-пирролидон. Альтернативно, карбоновая кислота 1а может вступать в реакцию с оксалилхлоридом или тионилхлоридом с образованием промежуточного соединения хлорангидрида кислоты, который затем взаимодействует с аммиаком с получением амидов формулы lb. Для превращения амида lb в циано 1с можно использовать различные дегидратирующие агенты, такие как TFAA, РОСЬ. Предпочтительными растворителями являются эфиры и хлорированные растворители.
Схема 2
Получение целевых соединений формулы 2d в целом описано на схеме 2. Содержащие амин соединения формулы 2а доступны из коммерческих источников. На стадии 1 происходит образование промежуточного амидина формулы 2Ь путем взаимодействия циано формулы 1с (схема 1) и аминов формулы 2а, обычно
опосредованного кислотой Льюиса в инертной среде при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды до повышенной температуры. Предпочтительные кислоты Льюиса включают триметилсилилтрифлат, реагенты на основе алюминия и титана, и предпочтительными растворителями являются эфиры, хлорированные и углеводородные растворители, такие как диоксан, THF, дихлорэтан и толуол. Температура может изменяться от температуры окружающей среды до 120 °С в зависимости от Яг/кольца В.
На стадии 2 происходит образование гидроксипиримидинона формулы 2с в результате реакции амидина формулы 2Ь с производным малоната, таким как диэтилмалонат. Обычно для этого превращения требуется основание, и предпочтительными основаниями являются NaH, основания на основе гексаметилдисилазида, трет-бутоксида, этоксида и метоксида. Предпочтительными растворителями являются эфиры, хлорированные или спиртовые растворители, и температура может варьироваться от температуры окружающей среды до 200 °С в зависимости от Яг/кольца В.
На стадии 3 происходит образование целевого замещенного гидроксипиримидинона формулы 2d путем взаимодействия 2с с алкилгалогенидом общей формулы 1е. Алкилгалогениды являются доступными от коммерческих источников и могут быть легко получены специалистами в данной области. Образование гидроксипиримидинона 2d обычно требует щелочных условий, и предпочтительными основаниями являются аминовые основания, карбонатные основания, NaH, основания на основе гексаметилдисилазида и основания семейства фосфазенов. О-алкилированные продукты также могут быть образованы в этих реакционных условиях. Предпочтительными растворителями, используемыми для этого превращения, являются DMF, ацетон, эфир, хлорированные, спиртовые или водные растворители, и температура может варьироваться от температуры окружающей среды до 160 °С в зависимости от Яг/кольца В.
Альтернативный способ конструирования представляющего интерес дигидроксипиримидинового ядра 2d показан на схеме 3 и схеме 4. На схеме 3 описано образование алкилированной малоновой кислоты формулы ЗЬ
Схема 3
Алкилгалогениды формулы 1е являются доступными от коммерческих источников и могут быть легко получены специалистами в данной области. Алкилирование диэтилмалоната с использованием 1е в щелочных условиях приводит к получению промежуточных соединений формулы За. Это может быть выполнено сначала депротонированием диэтилмалоната под действием соответствующего основания, такого как NaH, гексаметилдисилазид, литийалкилы, карбонатные основания, фосфазеновые основания, в инертном растворителе, таком как THF, DMF, хлорированные и эфирные растворители, при температуре в интервале от -78 °С до 100 °С в зависимости от растворителей, оснований и кольца А.
На стадии 2 происходит гидролиз сложного эфира За в соответствующую дикислоту формулы ЗЬ. Это превращение обычно проводится в щелочных или кислых условиях и подробно описано в литературе. Предпочтительные реагенты включают гидроксид, карбонат, гидридные основания и кислоты, такие как НС1, H2SC4. Предпочтительные растворители включают водные и спиртовые растворители, наиболее общие органические растворители, и температура может варьироваться в пределах от 0 °С до 100 °С в зависимости от растворителей, кислот/оснований и кольца А.
Схема 4
На схеме 4 описан альтернативный способ образования дигидроксипиримидинов формулы 2d. Дикислоты формулы ЗЬ сначала превращают в соответствующий хлорид дикислоты. Предпочтительные реагенты для этого превращения включают оксалилхлорид, реагент Госеза (Org. Synth. 1979, 59, 26), и предпочтительные растворители представляют собой хлорированные, эфирные и углеводородные растворители, такие как эфир, дихлорметан и гексан. Температура может варьироваться в пределах от 0 °С до 60 °С в зависимости от кольца А. После завершения образования хлорангидрида в тот же самый реакционный сосуд можно добавить основание и амидины формулы 2Ь для обеспечения образования
дигидроксипиримидинов 2d. Предпочтительными основаниями являются протонные основания, такие как основание Хунига, фосфазены, и температура для этой стадии может варьироваться в пределах от О °С до 60 °С. IV. Биология
АР J рецептор был открыт в 1993 году как орфановый рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), и как было обнаружено впоследствии, распознающий пептид апелин в качестве его эндогенного лиганда. Он принадлежит классу A GPCR и имеет классическую структуру семидоменного трансмембранного рецептора, проявляющую самую высокую гомологию последовательности с рецептором ангиотензина ATi (обзор см. в публикации Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev.. 62(3):331-342 (2010)). APJ экспрессируется практически во всех периферических тканях и ЦНС, и имеет относительно высокую экспрессию в плаценте, миокарде, сосудистых эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках, а также кардиомиоцитах (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005)). Пептид апелин был первоначально идентифицирован в экстракте желудка быка и остается до сих пор единственным известным эндогенным лигандом и агонистом APJ рецептора (Tatemoto, К. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). Экспрессия гена апелина в тканях неотрывно связана с паттерном экспрессии APJ и, как предполагается, оказывает свое влияние аутокринным или паракринным путем, что часто иллюстрируется ссылкой на "систему апелин-APJ". Ген апелина кодирует 77-аминокислотный пропептид, который расщепляется с образованием зрелого секретируемого пептида, подвергающегося дальнейшему протеолитическому расщеплению с образованием более коротких С-концевых фрагментов. Апелин-36, -17 и -13 представляют собой основные активные формы, при этом пироглутамированная форма апелина-13 является наиболее стабильной и наиболее распространенной формой, присутствующей в сердечной ткани (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). Апелин имеет очень короткий период полужизни в крови, который согласно оценкам составляет менее 5 минут (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Известно, что активация APJ рецептора ингибирует форсколин-стимулированные уровни циклического аденозинмонофосфата (сАМР) чувствительным к коклюшному токсину образом, указывая на связывание с Gi-белками. Значения аффинности связывания апелина и ЕС50 в анализе сАМР согласно сообщениям находятся в субнаномолярном диапазоне (обзор см. в публикации Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)). В дополнение к ингибированию сАМР,
активация рецептора APJ также приводит к рекрутингу Р-аррестина, интернализации рецептора и активации киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK) (для обзора см. Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211 (2005)). В настоящее время неясно, какие из этих механизмов сигнализации способствуют модулированию последующих физиологических эффектов апелина. Было показано, что рецептор APJ взаимодействует с рецептором ATI. Несмотря на то, что апелин не связывается с ATI, и ангиотензин II не связывается с APJ, было постулировано, что определенные физиологические эффекты апелина опосредованы, по меньшей мере отчасти, через функциональный антагонизм ангиотензина II и пути рецептора ATI (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).
Также, желательно и предпочтительно найти соединения, обладающие предпочтительными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными агентами для лечения сердечной недостаточности (HF), в одной или нескольких из следующих категорий, приведенных в качестве примеров и не являющихся ограничивающими: (а) фармакокинетические свойства, включая пероральную биодоступность, период полувыведения и клиренс; (Ь) фармацевтические свойства; (с) требования к дозировке; (d) факторы, которые уменьшают характеристики максимальной и минимальной концентрациилекарственного средства в крови; (е) факторы, которые увеличивают концентрацию активного лекарственного средства у рецептора; (f) факторы, которые уменьшают подверженность клиническим межлекарственным взаимодействиям; (g) факторы, которые уменьшают вероятность возникновения неблагоприятных побочных эффектов, включая селективность, по сравнению с другими биологическими мишенями; и (h) улучшенный терапевтический индекс.
Используемый в настоящем документе термин "пациент" охватывает все виды млекопитающих.
Используемый в настоящем документе термин "субъект" относится к любому человеческому или нечеловеческому организму, который может потенциально получать благоприятный эффект от лечения агонистом APJ. Примеры субъектов включают людей любого возраста, имеющих факторы риска развития сердечной недостаточности и ее последствий, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии, инсульта,
а также атеросклероза, болезни коронарных артерий, острого коронарного синдрома и/или дислипидемии.
Используемый в настоящем документе термин "лечение" или "терапия" охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает: (а) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку его развития; и/или (Ь) облегчение болезненного состояния, то есть регрессию болезненного состояния.
Используемый в настоящем документе термин "профилактика" или "предупреждение" охватывает профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациентов отбирают для превентивной терапии на основании факторов, которые, как известно, увеличивают риск возникновения клинического болезненного состояния по сравнению с населением в целом. "Профилактические" терапии можно разделить на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение пациента, у которого еще не обнаруживается клиническое болезненное состояние, тогда как вторичная профилактика определяется как предотвращение повторного возникновения такого же или подобного клинического болезненного состояния.
Используемый в настоящем документе термин "снижение риска" охватывает терапии, которые снижают частоту развития клинического болезненного состояния. Таким образом, первичная и вторичная профилактические терапии являются примерами снижения риска.
"Терапевтически эффективное количество" предназначено для включения количества соединения согласно настоящему изобретению, которое является эффективным при введении в отдельности или в комбинации для модулирования APJ и/или для предупреждения или лечения нарушений, перечисленных в настоящем документе. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые вызывают профилактический или терапевтический эффект, независимо от того, вводились ли они в комбинации, последовательно или одновременно. Способы анализа
Анализ внутриклеточного накопления сАМР
Клетки НЕК293, стабильно экспрессирующие человеческий АР J рецептор, использовали для оценки активности соединений. Культивированные клетки открепляли и ресуспендировали в буфере для анализа сАМР методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) (Cisbio, номер по каталогу 62AM4PEJ). Анализ проводили в 384-луночных планшетах (Perkin-Elmer, номер по каталогу 6008289) в соответствии с протоколом анализа, предоставленным производителем. Серийные разведения соединения вместе с аналитическим буфером, содержащим 0,2 нМ ШМХ и 2 мкМ форсколина, добавляли в каждую лунку, содержащую 5000 клеток, и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем в буфер для лизиса добавляли реагент сАМР D2 с последующим антителом EuK (Cisbio, номер по каталогу 62AM4PEJ) и инкубировали в течение 60 мин. Интенсивность флуоресценции измеряли на флуорометре. Внутриклеточные концентрации сАМР (стимулированное соединением ингибирование форсколин-опосредованной выработки сАМР) рассчитывали путем экстраполяции из стандартной кривой с использованием известных концентраций сАМР. Значения ЕС50 получали путем подгонки данных к сигмоидальной кривой концентрация-ответ с переменным наклоном. Максимальное достижимое ингибирование форсколин-индуцированных уровней сАМР (Ymax) для каждого соединения выражали в виде относительного процента ингибирования, достигнутого с использованием пироглутамированного пептида апелина-13 ((Руг1)апелин-13), который был принят за 100%.
Соединения в примерах, раскрытых ниже, тестировали в анализах APJ in vitro, описанных выше, и было обнаружено, что они обладают активностью циклического AMP (hcAMP) APJ человека. Значение ЕС50 каждого соединения представлено в конце описания примеров.
Соединения согласно настоящему изобретению обладают активностью в качестве агонистов рецептора APJ и, следовательно, могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с активностью APJ. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно человеку, для лечения различных состояний и нарушений, в том числе, но без ограничения, лечения, предупреждения или замедления прогрессирования сердечной недостаточности, заболевания коронарной артерии, болезни периферических сосудов, атеросклероза, диабета, метаболического синдрома и его последствий, гипертензии, легочной гипертензии, нарушений мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного
синдрома, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, сосудистых осложнений диабета и ожирения.
Биологическая активность приведенных в качестве примера соединений согласно данному изобретению, определенная с помощью описанного выше анализа, показана в конце каждого примера. Диапазоны активности ЕС50 сАМР APJ представляют собой следующие: А = 0,01 - 10 нМ; В = 10,01 - 100 нМ; С = 100,01 - 300 нМ.
V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации
Соединения согласно настоящему изобретению в случае любого применения, описанного в настоящем документе, можно вводить любым подходящим способом, например, перорально, в том числе в виде таблеток, капсул (каждая из которых включает состав с замедленным высвобождением или состав с регулируемым по времени высвобождением), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий (включая наносуспензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропов и эмульсий; подъязычно; буккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудинной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий для инъекций); введения в нос, включая введение через носовые мембраны, например, путем ингаляции с помощью спрея; местно, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в виде суппозиториев. Они могут быть введены сами по себе, но обычно введение осуществляют с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей соединение согласно изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к среде, общепринятой в данной области для доставки биологически активных агентов животным, в частности, млекопитающим, включая, например, адъювант, вспомогательное вещество или наполнитель, в том числе разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подслащивающие агенты, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, выбираемые в зависимости от способа введения и лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов, находящихся в пределах компетенции специалистов в данной области. Они включают, но без ограничения: тип и природу активного агента, вводимого в композицию; субъект, которому нужно ввести содержащую агент композицию; намеченный путь введения композиции; и терапевтическое показание, на которое нацелено лечение. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, при этом такие дополнительные ингредиенты включают в состав композиции по ряду причин, например, для стабилизации активного агента, в качестве связующих и т.д., хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, учитываемых при их выборе, можно найти в различных легкодоступных источниках, таких как, например, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).
Режим дозирования для соединений согласно настоящему изобретению будет, безусловно, изменяться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента, а также режима и пути его введения; виды, возраст, пол, состояние здоровья и медицинское показание, и вес реципиента; природа и степень выраженности симптомов; вид сопутствующего лечения; частота курсов лечения; способ введения, функция почек и печени пациента, и желаемый эффект.
В порядке общего руководства можно указать, что суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, используемого для достижения указанных эффектов, будет варьироваться в диапазоне от приблизительно 0,001 до 5000 мг в день, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 1000 мг в день и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 250 мг в день. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/минута во время инфузии с постоянной скоростью. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде одноразовой суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз, например, два, три или четыре раза в день.
Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (совместно
называемыми в настоящем документе как фармацевтические носители), выбранными в соответствии с намеченным способом введения, например, в виде пероральных таблеткок, капсул, эликсиров и сиропов, с учетом общепринятой фармацевтической практики.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 2000 миллиграммов активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно содержится в количестве примерно 0,1-95 масс.%. в расчете на общую массу композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь этих компонентов пропускают через сито 60 меш и помещают в желатиновую капсулу № 1.
Типичный препарат для инъекций получают путем помещения в асептических условиях по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению (250 мг) в ампулу, сушки при замораживании в асептических условиях и герметизации ампулы. Для применения содержимое ампулы смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, в отдельности или в комбинации с фармацевтическим носителем. Соединения согласно настоящему изобретению необязательно можно применять отдельно, в комбинации с другими соединениями согласно изобретению или в комбинации с одним или более другим (-и) терапевтическим (-ми) агентом (-ами), например, агентами, применяющимися для лечения сердечной недостаточности, или другим фармацевтически активным веществом.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими агонистами APJ, или с одним или несколькими другими подходящими терапевтическими агентами, полезными в лечении вышеупомянутых нарушений, включая: агенты для лечения сердечной недостаточности, антигипертензивные агенты, антиатеросклеротические агенты, антидислипидемические агенты, антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, антигиперинсулинемические агенты, антитромботические агенты, антиретинопатические агенты, антинейропатические
агенты, антинефропатические агенты, антиишемические агенты, агенты против ожирения, антигиперлипидемические агенты, антигипертриглицеридемические агенты, антигиперхолестеринемические агенты, агенты против рестеноза, агенты против панкреатита, снижающие содержание липидов агенты, аноректические вещества, улучшающие память агенты, агенты против деменции, улучшающие когнитивную функцию агенты, подавляющие аппетит агенты и агенты для лечения заболевания периферических артерий.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с дополнительным(-ми) терапевтическим(-ми) агентом(-ами), выбранным из одного или нескольких, предпочтительно одного-трех следующих терапевтических агентов для лечения сердечной недостаточности и болезни коронарных артерий: ингибиторы АСЕ, Р-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нитраты, соединения наперстянки, инотропные агенты и агонисты Р-рецептора, антигиперлипидемические агенты, агенты, повышающие уровень липопротеинов высокой плотности (HDL) в плазме, антигиперхолестеринемические агенты, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG СоА редуктазы), агонист LXR, пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, секвестранты желчных кислот (такие как анионообменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол), индукторы рецептора липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибризол, витамин Вб, витамин Во, витамины-антиоксиданты, антидиабетические агенты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты рецептора фибриногена, аспирин и производные фиброевой кислоты.
Соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя следующими антидиабетическими агентами в зависимости от желаемой таргетной терапии. Исследования показали, что модуляцию диабета и гиперлипидемии можно дополнительно улучшить путем добавления второго агента к режиму терапии. Примеры антидиабетических агентов включают, но без ограничения, сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), тиазолидиндионы (такие как сиглитазон, пиоглитазон, троглитазон и росиглитазон) и родственные сенсибилизаторы инсулина,
такие как селективные и неселективные активаторы PPARa, PPARP и PPARy; дегидроэпиандростерон (также называемый как DHEA или ее конъюгированный сложный эфир сульфат, DHEA-S04); антиглюкокортикоиды; ингибиторы TNFa; ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4) (такой как ситаглиптин, саксаглиптин), агонисты или аналоги GLP-1 (такие как экзенатид), ингибиторы a-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилина), другие стимуляторы секреции инсулина (такие как репаглинид, гликвидон и натеглинид), инсулин, а также терапевтические агенты, рассмотренные выше, предназначенные для лечения сердечной недостаточности и атеросклероза.
Соединения согласно изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, следующими агентами против ожирения, выбранными из фенилпропаноламина, фентермина, диэтилпропиона, мазиндола, фенфлурамина, дексфенфлурамина, фентирамина, агентов-агонистов Рз-адренергического рецептора; сибутрамина, ингибиторов желудочно-кишечной липазы (таких как орлистат) и лептинов. Другие агенты, применяющиеся в лечении ожирения или нарушений, связанных с ожирением, включают нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, Нз-гистаминовые рецепторы, модуляторы допаминового рецептора D2, меланоцит-стимулирующий гормон, кортикотропин-рилизинг фактор, галанин и гамма-аминомасляную кислоту (GABА).
При использовании в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению указанные выше другие терапевтические агенты можно применять, например, в количествах, указанных в Справочнике врача (Physicians' Desk Reference), а также в патентах приведенных выше, или иначе определенных специалистом в данной области.
В частности, при введении в виде единой лекарственной формы существует вероятность химического взаимодействия между комбинированными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение согласно настоящему изобретению и второй терапевтический агент комбинированы в единую лекарственную форму, они составлены так, что несмотря на то, что активные ингредиенты комбинированы в единую лекарственную форму, физический контакт между активными ингредиентами сведен к минимуму (то есть уменьшен). Например, один активный ингредиент может содержать энтеросолюбильное покрытие. Нанесение энтеросолюбильного покрытия на один из активных ингредиентов позволяет не только свести к минимуму контакт между комбинированными активными ингредиентами, но также контролировать
высвобождение одного из таких компонентов в желудочно-кишечном тракте, при котором один из этих компонентов высвобождается не в желудке, а скорее в тонком кишечнике. Один из активных ингредиентов может быть также покрыт материалом, который обеспечивает замедленное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту, а также сводит к минимуму физический контакт между комбинированными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в тонкой кишке. Еще один подход включает состав комбинированного препарата, в котором один компонент покрыт полимером, обеспечивающим замедленное высвобождение и/или высвобождение в тонкую кишку, и другой компонент также покрыт полимером, таким как маловязкая гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), или другими подходящими материалами, общеизвестными в данной области, для дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие позволяет обеспечить дополнительный барьер для взаимодействия с другим компонентом.
Вышеуказанные, а также другие способы обеспечения минимального контакта между компонентами комбинированных препаратов согласно настоящему изобретению, независимо от того, вводятся ли они в единой лекарственной форме или формах, вводимых раздельно, однако параллельно одним и тем же способом, станут очевидны специалистам в данной области при ознакомлении с настоящим изобретением.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Под "вводить в комбинации" или "комбинированная терапия" подразумевается, что соединение согласно настоящему изобретению и один или несколько дополнительных терапевтических агентов вводят одновременно млекопитающему, подвергаемому лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в то же самое время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени, с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения согласно настоящему изобретению также применяют в качестве стандартов или референсных соединений, например, в качестве стандарта качества или контроля в тестах или анализах, в которые вовлечена активность рецептора APJ и апелина. Такие соединения могут быть представлены в виде коммерческого набора,
например, для использования в фармацевтическом исследовании, в которое вовлечен рецептор APJ и апелин или активность в отношении сердечной недостаточности. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно применять в качестве референсного соединения в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это позволит экспериментатору убедиться, что анализ выполнен должным образом и обеспечит основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение является производным референсного соединения. При разработке новых анализов или протоколов, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для тестирования их эффективности.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в диагностических анализах, включающих APJ и апелин.
Настоящее изобретение также охватывает готовое изделие. Используемый здесь термин "готовое изделие" включает, но без ограничения, наборы и упаковки. Готовое изделие согласно настоящему изобретению содержит: (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, расположенную внутри первого контейнера, при этом композиция содержит первый терапевтический агент, представляющий собой соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) листок-вкладыш в упаковке, указывающий, что фармацевтическую композицию можно применять для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с APJ и апелином (как определено ранее). В другом варианте осуществления листок-вкладыш в упаковке указывает, что фармацевтическую композицию можно применять в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим агентом для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с APJ и апелином. Кроме того, готовое изделие может содержать: (d) второй контейнер, при этом компоненты (а) и (Ь) расположены во втором контейнере, и компонент (с) находится внутри или вне второго контейнера. Выражение "расположенный в первом и во втором контейнерах" означает, что соответствующий контейнер содержит предмет в пределах его границ.
Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть использован для изготовления, хранения, перевозки и/или индивиду ал ьной/массовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, пробирки (например, для препарата в виде крема) или любой другой емкости,
используемой для изготовления, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер представляет собой контейнер, используемый для хранения первого контейнера и, необязательно, листка-вкладыша в упаковке. Примеры второго контейнера включают, но без ограничения, коробки (например, из картона или пластика), ящики, короба, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), сумки и мешки. Листок-вкладыш в упаковке может быть физически прикреплен к наружной поверхности первого контейнера с помощью ленты, клея, скобки или другим способом крепления, или он может остаться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. Альтернативно, листок-вкладыш в упаковке помещается на внешней стороне второго контейнера. Если он расположен на внешней стороне второго контейнера, предпочтительно, чтобы листок-вкладыш в упаковке был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скобы или другого способа крепления. Альтернативно, он может находиться в непосредственной близости или находиться на внешней поверхности второго контейнера без физического прикрепления.
Листок-вкладыш в упаковке представляет собой этикетку, ярлык, маркер и т.д., которая содержит информацию, относящуюся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Содержание информации, как правило, определяется регулирующим органом, определяющим область, в которой готовое изделие должно быть продано (например, Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (United States Food and Drug Administration). Предпочтительно, листо-вкладыш в упаковке конкретно излагает показания, для которых была одобрена фармацевтическая композиция. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать содержащуюся в нем или на нем информацию. Предпочтительно, листок-вкладыш в упаковке представляет собой пригодный для печатания материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, клейкую бумагу или пластик и т.д.), на котором формируют нужную информацию (например, напечатанная или нанесенная).
Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний иллюстративных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. VI. Примеры
Следующие далее примеры, показывающие конкретные варианты осуществления изобретения, предлагаются только в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения. Сокращения и химические символы имеют свои обычные и общепринятые значения, если не указано иное. Если не указано иное, соединения, описанные здесь, были получены, выделены и охарактеризованы с использованием схем и других способов, описанных в настоящем документе, или могут быть получены с использованием того же самого.
Специалисту в данной области будет понятно, что гидроксипиримидинон в молекуле может таутомеризоваться в две различные енольные формы, как показано в следующем уравнении, в котором Rl, R2 и R3 являются такими, как определено выше, при этом изобретение охватывает все возможные таутомеры, даже если структура показывает только один из них.
Описание аналитических методов LCMS:
Метод А: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, размер частиц 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: вода с 10 мМ NftOAc; подвижная фаза В: 95:5 АСГЧ:вода с 10 мМ NftOAc; температура: 50 °С; градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем удерживание в течение 0,75 минут при 100% В; скорость потока: 1,11 мл/мин; УФ-обнаружение при 220 нм.
Метод В: Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, размер частиц 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 АСГЧ:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 АСГЧ:вода с 0,1% TFA; температура: 50 °С; градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем удерживание в течение 0,75 минут при 100% В; скорость потока: 1,11 мл/мин; УФ-обнаружение при 220 нм.
Метод С: Колонка: PHENOMENEX(r) Luna 3 мкм С18 (2,0 х 30 мм); подвижная фаза А: 10:90 МеОНвода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 МеОНвода с 0,1%
TFA; градиент: 0-100% В в течение 2 минут, затем удерживание в течение 1 минуты при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; УФ-обнаружение при 220 нм.
Метод D: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, размер частиц 1,7 мкм частиц; подвижная фаза А: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: ACN с 0,1% TFA; градиент: 2-98% В в течение 1 минуты, затем удерживание в течение 0,5 минут при 98% В; скорость потока: 0,8 мл/мин; УФ-обнаружение при 220 нм.
Метод Е: Линейный градиент с использованием растворителя А (10% МеОН, 90% воды, 0,1% TFA) и растворителя В (90% МеОН, 10% воды, 0,1% TFA); 0-100% растворителя В в течение 4 мин, а затем 100% растворителя В в течение 1 мин. Колонка: PHENOMENEX(r) Luna 3 мкм С18 (2,0 х 50 мм). Скорость потока 0,8 мл/мин.
Пример 1
3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-5 - {[4-(2-оксо-1,2-
Соединение 1а. 2-этоксиацетамид
К перемешанному раствору 2-этоксиуксусной кислоты (1,5 г, 14 ммоль) в DCM (20 мл) при 0 °С добавляли оксалилхлорид (8,7 мл, 17 ммоль) с последующим DMF (2 капли). Реакционную смесь оставляли до достижения RT и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в DCM (20 мл). Медленно добавляли аммиак (20,6 мл, 144 ммоль) (7 М в МеОН) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в DCM, фильтровали и
твердое вещество дополнительно промывали DCM. Фильтрат концентрировали с получением Соединения la (1 г, 9,7 ммоль, выход 67%) в виде белого твердого вещества. Ш ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 6.51 (br s, Ш), 5.46 (br s, Ш), 3.94 (s, 2H), 3.59 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Соединение lb. 2-этоксиацетонитрил
К перемешанному раствору Соединения la (1,0 г, 9,7 ммоль) в THF (10 мл) при 0 °С добавляли пиридин (1,6 мл, 19 ммоль) с последующим TFAA (6,9 мл, 49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь осторожно добавляли водный раствор NaHC03 до достижения рН = 8. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2Х). Органические слои отделяли, объединяли и дополнительно промывали IN НС1. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением Соединения lb (0,80 г, 9,4 ммоль, выход 97 %) в виде желтой жидкости. Ш ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 4.24 (s, 2Н), 3.66 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
Соединение lc. Тч[-(2,6-диметоксифенил)-2-этоксиацетимидамид
Триметилалюминий (4,7 мл, 9,4 ммоль) по каплям добавляли в раствор 2,6-диметоксианилина (1,2 г, 7,8 ммоль) и Соединения lb (0,80 г, 9,4 ммоль) в толуоле (10 мл) при охлаждении на ледяной бане. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 110 °С и перемешивали при этой температуре в течение 14 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором сегнетовой соли и ЕЮАс. Органическую фазу отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток помещали на колонку с силикагелем (120 г) и элюировали 0-20% 20% MeOH/DCM в 0,5% TEA/DCM с получением Соединения 1с (1,1 г, 4,5 ммоль, 57 %) в виде коричневой жидкости. MS m/z = 239.0 (М+Н). Ш ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.01(t, J = 8.3 Hz, Ш), 6.62 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.88 (br s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.62-3.73 (m, 2H), 1.19-1.33 (m, 3H).
Соединение Id. 1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-
гидроксипиримидин-4( 1 Н)-он
К раствору Соединения 1с (300 мг, 1,3 ммоль) и диэтилмалоната (1,0 мл, 6,3 ммоль) в ВиОН (5 мл) порциями добавляли NaH (252 мг, 6,30 ммоль). Наблюдалось выделение газа. После прекращения выделения газа реакционную смесь перемешивали при 110 °С в течение 2 ч, затем при 130 °С в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до RT и остаток концентрировали при пониженном давлении для
уменьшения объема BuOH. Полученный остаток растворяли в воде и DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (40 г) и элюировали 0-20% МеОН в DCM с получение Соединения Id (100 мг, 0,30 ммоль, выход 26 %) в виде светло-коричневой жидкости. MS m/z = 239.0 (М+Н). Ш ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 7.47(t, J= 8.5 Hz, Ш), 6.81 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.39 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
Соединение le. 1-(4-(хлорметил)фенил)пиридин-2(1Н)-он
К перемешанному раствору 1-(4-(гидроксиметил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (150 мг, 0,7 ммоль) в СНСЬ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,16 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 78 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (24 г) и элюировали 20-100% ЕЮ Ас в гексанах, затем 0-20% МеОН в DCM с получение Соединения 1е (150 мг, 0,70 ммоль, выход 92 %) в виде белого твердого вещества. MS m/z = 222.0 (М+Н). Ш ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, ЗН), 7.32 (dd, J= 2.8, 6.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
Пример 1. 3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-5 - {[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримид ин-4-он
К суспензии Соединения Id (13 мг, 0,040 ммоль) и Соединения 1е (11,2 мг, 0,0500 ммоль) в ацетоне (1 мл) и воде (0,1 мл) добавляли карбонат лития (6,3 мг, 0,090 ммоль) и TBAI (7,8 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 10-55% В за 25 минут, затем выдерживание в течение 5 минут при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили на роторном испаритее с получением соединения по примеру 1 (6,4 мг, выход 31 %) в виде белого твердого вещества. Ожидаемая чистота по данным анализа LCMS составила 95%, метод A HPLC, Rt = 1,27 мин, MS m/z = 490.1 (М+Н). Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.63 (d, J= 6.7 Hz, Ш), 7.48-7.51 (m, Ш), 7.41 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.29 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (q, J= 7.0 Hz, 2H),
0.97 (t, J = 7.0 Hz, ЗН). Диапазон эффективной концентрации EC50 сАМР APJ человека: С. Пример Г. О-Алкилированный продукт по примеру Г (5,0 мг, 24%) также выделяли из такой же реакции в виде белого твердого вещества. Расчетная чистота по данным анализа LCMS составила 95%, метод A HPLC, Rt = 1,55 мин, MS m/z = 490,1 (М+Н). Региохимию определяли исходя из данных двумерной спектроскопии 2В-ЯМР. ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.68 (d, J= 8.2 Hz, Ш), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.34 (t, J= 73 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.33 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Соединения по примерам 2-36 получали в соответствии с общей методикой, описанной в примере 1.
№ приме pa
Структура
Название
ЯМР
Rt(MHH) метод M+H
Диап.эф.
конц. сАМР APJ
^^^^
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - [ (4-метоксиф енил)метил ] -3,4-д игидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) d 7.45 (t, J = 8.5 Hz, Ш), 7.33 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.73
(s, 2H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
3.21 E 425.1
2-бутил-6-гидрокси-3 -(2-
метоксифенил)-5-[(4-метоксифенил)метил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
1НЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) d 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H),
7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m,
2H), 1.29-1.19 (m, 3H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H)
3.25 E 395.1
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(1,2,4-оксадиазол-3-
ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримид ин-4-он
1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 9.67 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J =
8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.69 (s,
2H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.57 A 463.2
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он
Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6)d 8.40 (s, Ш), 7.71 (s, Ш), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.53 A 461.5
ОН F
^^^^
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-5-{ [2-фтор-
4-( 1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-3,4-д игидропиримидин-4-он
1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
1.64 A 480.9
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(4-
метансул ьф онилф енил)метил ] -3,4-д игидропиримидин-4-он
1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.35 A 473.2
^--
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(5-метил-1,2-оксазол-3-
ил)метил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (s, 2H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
1.29 A 400.1
№(4-{[2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-6-оксо-1, 6-дигидропиримидин-5 -ил] метил } фенил)ацетамид
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.32 A 452.1
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(3-метил-1,2,4-
оксадиазол-5-ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он
1НЯМР (500 МГц, DMSO-d6) d 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44-7.46 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.65 A 477.1
2-бутил-5-{ [2-(4-хлорфенил)-1,3 -оксазол-4-ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.82 A 496.0
У\ > х ^~~~~У
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(1,2,3-тиадиазол-4-
ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J =
8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.68 (s,
2H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.64 A 479.1
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-5-{ [3-фтор-
4-( 1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-3,4-д игидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 9.73 (s, Ш), 7.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.55 A 481.2
2-бутил-5-{[6-(4-хлорфенил)пиридин-3 -ил] метил }-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-д игидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.90 A 506.1
^^^^
4-{ [2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил] метил } -N-этилбензамид
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 8.34 (t, J
= 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.10-1.18 (m, 5H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.36 A 466.0
XNni^^N*n^X^^N'^^XO ^^^^^^
N-(4-{[l-(2,6-диметоксифенил)-4-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил] метил } фенил)ацетамид
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 9.82 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s,
2H), 2.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H),
1.32-1.37 (m, 3H), 0.67 (d, J = 5.5 Hz, 6H)
1.46 A 466.2
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-5 -{[4-(1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 9.67 (s, Ш), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 0.67 (d, J = 4.3 Hz, 6H)
1.67 A 477.2
N ^0
5 - {[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (m, 3H), 0.69 (d, J = 5.5 Hz, 6H)
1.89 A 510.0
5-бензил-2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-д игидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.59 A 394.9
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-
5-({3-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5 -ил } метил)-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.81 A 531.1
!f^TV <>
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-5 -
{[5 -(4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMS0-d6) d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 0.68 (d, J = 5.5 Hz, 6H)
1.66 A 491.1
1Г(И> '
2-бутил-5-{ [2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-д игидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.98 A 512.3
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5- {[2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-4-ил] метил } -3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H),
7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77 (s,
6H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.88 В 492.0
2-бутил-5-{[1-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-3 -ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.76 (s,
6H), 3.58 (s, 2H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.94 В 495.0
\/ ^0
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[ 1 -(4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] метил } -3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMS0-d6)d 8.07 (s, Ш), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (s, Ш),
7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (t, J =
7.3 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.75 A 475.1
\/ N ^0
2-бутил-5-{ [2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-д игидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s,
6H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.96 A 511.9
^^^^
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(1Н-пиразол-1-илметил)фенил] метил } -3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 7.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.57 A 475.1
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30
(t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 2.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.43 A 488.1
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[6-(4-метоксифенил)пиридин-3 -
ил]метил}-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 8.45 (s, Ш), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, Ш), 7.54 (d, J =
7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.20 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.84 A 502.1
5-[(1 -бензил- Ш-пиразол-4-ил)метил] -2-бутил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-д игидропиримидин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 7.437.46 (m, 2H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 8H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.62 A 475.1
5 - {[ 1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3 -ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидрокси-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.54 A 496.9
3-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-{[4-(1,2,4-оксадиазол-З -ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.452-7.46 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 0.98 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
1.36 A 465.3
\/ N N0
5 - {[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидрокси-3,4-дигидропиримид ин-4-он
Ш ЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
1.6 A 498.0
ЧОХ 0
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-5 -{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6)d 7.62 (dd, J = 1.8, 6.7 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 1.8, 6.7
Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s,
6H), 3.65 (s, 2H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
1.33-1.37 (m, 3H), 0.68 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
1.58 A 502.1
1 \ ll 0
/ууЧ XJ
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - {[4-(2-оксопиперидин-1 -
ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.56 (t,
J = 6.1 Hz, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.44 (m,
2H), 1.15 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.55 A 492.1
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(морфолин-4-ил)фенил] метил}-3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500МГц, DMSO-d6) d 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.163.20 (m, 2H), 3.01-3.03 (m, 2H), 2.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1.56 A 480.1
Пример 37
3-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-(5-фтор-2-оксопиридин-1(2//)-ил)бензил)-2-(4-фторфенил)-6-гидроксипиримидин-4(3//)-он
NH ML
О Г0 A TMS-OTf,61% F V / NH Et02C^C02Et FH^J^N OH
Et3N, TMSCI, 40% |j J
Соединение 37a Соединение 37b
" " N.N-диметилэтилен fi °H f| ci
4NH OH .. F ^ JLX SOCI2, 35 °C, 80% F ^
I L + I J N > р*^ N'
^Ч---^о \^^^ диамин, Cui, Cs2co3, L L^Jss.
115 °C, 21 % ^-"-"^О
Соединение 37c Соединение 37d
Соединение 37b u2co3, tbai, 10%
Соединение 37d
Соединение 37a. 7У-(2,6-диметоксифенил)-4-фторбензимидамид
К раствору 2,6-диметоксианилина (0,5 г, 3 ммоль) и 4-фторбензонитрила (0,5 г, 4 ммоль) в толуоле (10 мл) при 0 °С по каплям добавляли TMS-OTf (0,65 мл, 3,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0 °С в течение 10 мин и нагревали до 110 °С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 °С, гасили 1,5 М раствором Na2HP04 (10 мл) и разбавляли ЕЮ Ас. Органический слой промывали 1,5 М раствором Na2HP04 и сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением коричневого масла. Остаток очищали на колонке с силикагелем (80 г) и элюировали 0-100% 0,5% ТЕА/ЕЮАс в DCM. Фракции, содержащие соединение 37а, объединяли, и растворитель удаляли с получением Соединения 37а (0,55 г, 2,0 ммоль, выход 61 %) в виде грязно-белого твердого вещества. ШЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.96 (br s, 2Н), 7.10 (br s, 2H), 7.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.80 (s, 6H).
Соединение 37b. 1-(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-
гидроксипиримидин-4( 1//)-он
К смеси Соединения 37а (50 мг, 0,18 ммоль) и диэтилмолоната (44 мг, 0,27 ммоль) в TEA (1,0 мл, 7,3 ммоль) добавляли TMS-C1 (0,35 мл, 2,7 ммоль) при 0 °С Смесь перемешивали при RT в течение 10 мин и нагревали до 100 °С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали 0,1М НС1. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и
концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (12 г) и элюировали 10-90% ЕЮ Ас в гексанах. Фракции, содержащие Соединение 37Ь, объединяли и растворитель удаляли с получением желтого твердого вещества (25 мг, 0,07 ммоль, выход 40 %). Ш ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.31 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.90 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.72 (s, 6H).
Соединение 37c. 5-фтор-1 -(4-(гидроксиметил)фенил)пиридин-2(\Н)-ои К смеси (4-иодфенил)метанола (250 мг, 1,07 ммоль) и 5-фторпиридин-2-ола (121 мг, 1,07 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли CS2CO3 (696 мг, 2,14 ммоль) и N,N-диметилэтилендиамин (141 мг, 1,60 ммоль). Смесь дегазировали аргоном в течение 20 мин. Добавляли иодид меди (I) (203 мг, 1,07 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 115 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до RT, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (40 г) и элюировали 0-20% МеОН в DCM. Фракции, содержащие Соединение 37с, объединяли и растворитель удаляли с получением грязно-белого твердого вещества (46 мг, 0,21 ммоль, выход 21 %). Ш ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.31 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 5.4, 9.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H).
Соединение 37d. 1-(4-(хлорметил)фенил)-5-фторпиридин-2(1//)-он
К перемешанному раствору Соединения 37с (46 мг, 0,21 ммоль) в СНСЬ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,05 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 35 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (12 г) и элюировали 0-100% ЕЮ Ас в гексанах. Фракции, содержащие Соединение 37с, объединяли и растворитель удаляли с получением белого твердого вещества (40 мг, 0,17 ммоль, выход 80 %). Ш ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 3.5, 6.9 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.67 (dd, J= 4.7, 9.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).
Пример 37. 3 -(2,6-диметоксифенил)-5-(4-(5 -фтор-2-оксопиридин-1 (2H)-ил)бензил)-2-(4-фторфенил)-6-гидроксипиримидин-4(3//)-он
К суспензии Соединения 37Ь (15 мг, 0,040 ммоль) и Соединения 37d (12,5 мг, 0,0530 ммоль) в ацетоне (1 мл) и воде (0,1 мл) добавляли карбонат лития (6,48 мг, 0,0880 ммоль) и TBAI (8,09 мг, 0,0220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при
RT в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и фильтровали. Остаток очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 10-55% В за 25 минут, затем выдерживание в течение 5 минут при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие соединение по примеру 37, объединяли и сушили на роторном испарителе с получением твердого вещества белого цвета (2,2 мг, выход 10 %). Расчетная чистота по данным LCMS анализа составила 95%, метод A HPLC, Rt = 1,28 мин, MS m/z = 544.3 (М+Н). Ш ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.90 (br s, Ш), 7.65 (br s, Ш), 7.41 (br s, 2H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.06 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 4.9, 10.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 6H). Диапазон эффективных концентраций EC50 сАМР APJ: A.
Соединения по примерам 38-60 получали по общей методике, описанной в примере 1.
№ приме pa
Структура
Название
ЯМР
Rt(MHH) метод M+H
Диапазон эфф. конц. сАМР APJ
2-циклопентил-З -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.62 (br d, J=6.7 Hz, Ш), 7.50 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.30 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 1.89 - 1.50 (m, 4H), 1.46 - 1.22 (m, 4H)
1.53, A, 500.1
N^r^V^ О
2-(циклобутоксиметил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.62 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.50 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.25 (br d, J=8.2 Hz, 2H),
6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.46 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 6.29 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.74 (s, 7H), 3.66 (s, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 3H), 1.43 - 1.24 (m, 1H)
1.42, A, 516.1
N^^V^I О
^°^Ло ^ А V /О^^О^ ^Ji
2-(циклопропоксиметил)-3 -
(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.42 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.10 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (dt, J=5.9, 3.0 Hz, 1H), 0.22 - 0.06 (m, 2H), 0.00 (br s, 2H)
1.27, A, 502.1
2-(2-циклопропилэтил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.82 (br d, J=6.1 Hz, Ш), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.46 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 2.49 (brt, J=7.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 0.80 (br s, 1H), 0.50 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H)
1.76, A, 500.1
2-бутил-5-{[4-(4-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 3H),
7.20 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.08 (brt, J=7.6 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.20 -1.04 (m, 2H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H)
1.76, A, 522.0
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ [4-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.17 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H),
3.65 (s, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 5H), 1.44 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.15 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H)
1.49, A, 502.0
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ [4-(6-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.88 (s, 1H), 8.29 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.20 (brt, J=7.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.72 (t, J=7.5 Hz, 3H)
1.86, A, 485.9
5-({[1,1'-бифенил]-4-ил } метил)-2-бутил-3 -(2,6-
диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.62 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.53 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44 (br t, J=7.3 Hz, 3H), 7.37 -7.26 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.74
(s, 6H), 3.56 (br s, 2H), 2.19 (brt, J=7.6 Hz, 2H), 1.43 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.14 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 0.70 (t, J=7.2 Hz, 3H)
1.95, A, 471.2
N^X4fX
2-бутил-5-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, XHOPFORM-d) Сдвиг 8.61 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.66 -7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H)
2.10, A, 506.1
N^4X^ 0
2-бутил-З-(2,6-д иметоксифенил)-5 - {[4-(5 -фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил]метил}-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.87 (br s, 1H), 7.65 (brt, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (brt, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.82 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.50 (br dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.16 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 1.42 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.14 (dq, J=14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.70 (brt, J=7.2 Hz, 3H)
1.43, A, 505.9
^-^N^0 ^^Y^N
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ [4-(2-метоксипирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.15 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, Ш), 7.70 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.29 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 2.15 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 1.43 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.14 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H)
1.80, A, 502.2
2-бутил-5 - {[4-(5 -хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.8, 3.1
Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.15 (brt, J=7.6
Hz, 2H), 1.43 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.14 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H)
1.55, A, 522.1
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ [4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.19 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.44 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.15 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H)
1.47, A, 501.9
2-циклопентил-З -(2,6-д иметоксифенил)-5 - {[4-(5 -фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил]метил}-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.87 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=10.1, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.49 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.42 (quin, J=8.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.47 (br d, J=7.6 Hz, 4H)
1.59, A, 517.9
3-(2,6-диметоксифенил)-5-{[4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин- 1 -ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-3,4-д игидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.89 (t, J=4.0 Hz, Ш), 7.65 (ddd, J=10.1, 7.1,3.2 Hz, 1H), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H),
6.49 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H),
3.61 (s, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.68 -
1.50 (m, 2H), 1.32 (dq, J=14.6, 7.1 Hz, 1H),
0.95 (t, J=7.3 Hz, 6H)
1.55, A, 520.2
^^hAo 4ANA
5-{[4-(5-хлор-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилбутил)-3,4-д игидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.8, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.56 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 1H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 6H)
1.66, A, 535.9
0 4ANA>
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ [4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -2-(3 -
метилбутил)-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.50 - 7.31 (m, 5H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.24 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 6H)
1.57, A, 516.2
NVy^ о
2-(2-циклопропилэтил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ [4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)ф енил] метил } -3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.67 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 2.50 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H), 0.00 (br d, J=4.3 Hz, 2H)
1.48, A, 514.2
2-(2-циклопропилэтил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-5-{[4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин- 1 -ил)фенил]метил}-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.11 (t, J=4.0Hz, Ш), 7.88 (ddd, J=10.1,
7.0, 3.1 Hz, Ш), 7.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.48 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.72 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.85 (s, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 1.79 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.91 - 0.72 (m, 1H), 0.61 - 0.43 (m, 2H), 0.00 (br d, J=4.3 Hz, 2H)
1.44, A, 518.2
^Ук^кк
5-{[4-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил } -2-(2-циклопропилэтил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.8, 2.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.85 (s, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 0.91 - 0.72 (m, 1H), 0.59 - 0.44 (m, 2H), 0.00 (q, J=4.7 Hz, 2H)
1.55, A, 534.4
N^r^V^l 0
3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ [4-(5-метил-2-
оксо-1,2-дигидропиридин-1 -
ил)фенил]метил}-2-[(пропан-2-илокси)метил] -
3,4-д игидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 0.87 (d, J=6.1 Hz, 6H)
1.24, A, 518.3
у°^Ло ^АА
3-(2,6-диметоксифенил)-5-{[4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)фенил]метил}-6-гидрокси-2- [(пропан-2-
илокси)метил] -3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.88 (brt, J=3.7Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=10.1, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 7.43 (brt, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.49 (dd, J=10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.26 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.0 Hz, 6H)
1.23, A, 522.1
5-{[4-(5-хлор-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-1 -ил)фенил] метил }-3-(2,6-
диметоксифенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-
илокси)метил] -3,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг
7.86 (d, J=2.2 Hz, Ш), 7.55 (dd, J=9.8, 2.4
Hz, 1H), 7.39 (brt, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (br
d, J=7.9 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=8.1 Hz, 2H),
6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.8 Hz,
1H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (br s,
6H), 3.29-3.19 (m, 1H), 0.84 (br d, J=6.0
Hz, 6H)
Пример 61
2-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-д иэтилфенил)-5 -(3 -фтор-4-(2-фтор-3 -метилпирид ин-4-ил)бензил)-6-гидроксипиримид ин-4( 1 Н)-он
Соединение 61а. метил 1-циклопропил-1 Н-пиразол-3-карбоксилат К перемешанному раствору метил 1 Н-пиразол-3-карбоксилата (1,04 г, 8,25 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,42 г, 16,5 ммоль) и Na2C03 (1,75 г, 16,5 ммоль) в DCE (30 мл) при 70 °С добавляли 2,2'-бипиридин (1,29 г, 8,25 ммоль) и ацетат меди (II) (1,50 г, 8,25 ммоль) на воздухе. Реакционную смесь нагревали до 70 °С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до RT. Добавляли 1 мл АсОН и реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали 1М НС1. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (120 г) и элюировали 0-100% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие Соединение 61а, собирали и растворитель удаляли в вакууме с получением прозрачной жидкости (1,05 г, 6,29 ммоль, выход 76 %). MS m/z = 167.1 (М+Н). *Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 7.93 (d, J=2.4 Hz, Ш), 6.73 (d, J=2A Hz, 1H), 3.85 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H).
Соединение 61b. 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3-карбоксамид
К перемешанному раствору Соединения 61а (1,01 г, 6,02 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли гидроксид аммония (3,91 мл, 30,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до RT. Добавляли 1 мл АсОН и реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором t NH4CI. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением Соединения 6lb (0,89 г, 5,89 ммоль, выход 98 %) в виде твердого вещества белого цвета. MS m/z = 152.2 (М+Н). *Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 7.49 (d, J=2.5 Hz, Ш), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.65 (tt, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H).
Соединение 61c. 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3-карбонитрил Перемешанный раствор Соединения lb (0,99 г, 6,55 ммоль) в РОСЬ (6,10 мл, 65,5 ммоль) нагревали до 95 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до RT и выливали в ледяную воду. Добавляли NH4OH до достижения нейтрального значения рН. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали Н2О. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (24 г) и элюировали 0-100% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие Соединение 61с, собирали, объединяли и растворитель удаляли с получением прозрачной жидкости (610 мг, 4,58 ммоль, выход 70 %). *Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 7.52 (d, J=2.4 Hz, Ш), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.67 (tt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H).
Соединение 61d. 1-циклопропил-М-(2,6-диэтилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксимидамид
К раствору 2,6-диэтиланилина (684 мг, 4,58 ммоль) и Соединения 61с (610 мг, 4,58 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0 °С по каплям добавляли TMS-OTf (1,08 мл, 5,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0 °С в течение 10 мин и оставляли нагреваться до RT, затем нагревали до 110 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 °С и по каплям добавляли воду. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHC03. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (24 г) и элюировали 0-50% 1% ТЕА/ЕЮАс в DCM. Фракции, содержащие Соединение 6Id, собирали и растворитель удаляли в вакууме с получением твердого вещества желтого цвета (1,31 г, 4,60 ммоль, выход 100 %). MS
m/z = 152.2 (М+Н). *H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 7.53 (d, J=2.5 Hz, Ш), 7.16 -7.10 (m, 2Н), 7.09 - 7.02 (m, Ш), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.66 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.71 -2.42 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.23-1.15 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H). Соединение 61e. диэтил 2-(4-бром-3-фторбензил)малонат
NaH (0,537 г, 13,4 ммоль) суспендировали в THF (20 мл) в 100 мл колбе, оснащенной магнитной мешалкой и входом для N2. По каплям добавляли диэтилмалонат (2,33 г, 14,6 ммоль), что вызвало значительное выделение газа. Смесь перемешивали при RT в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 1-бром-4-(бромметил)-2-фторбензола (3,01 г, 11,2 ммоль) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. Смесь моно- и бис- алкилированного продукта наблюдали с помощью LCMS. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4CI. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (120 г) и элюировали 0-40% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие Соединение 61е, собирали, объединяли и концентрировали в вакууме с получением прозрачной жидкости (2,62 г, 7,55 ммоль, 67 выход %). MS m/z = 348.9 (М+Н). *Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 7.52 - 7.41 (m, Ш), 7.02 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, Ш), 6.91 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=1.4 Hz, 4H), 3.62 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H).
Соединение 6If. 2-(4-бром-3-фторбензил)малоновая кислота
Соединение 61e (2,62 г, 7,55 ммоль) растворяли в смеси этанола (12,5 мл) и воды (6,25 мл) в 100 мл колбе, оснащенной магнитной мешалкой. Добавляли КОН (1,48 г, 26,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 3N НС1 и водную часть экстрагировали Et20 (3 х). Объединенные органические вытяжки сушили над MgS04, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением Соединения 6If (1,95 г, 6,70 ммоль, выход 89 %) в виде белого твердого вещества. MS m/z = 315.0 (M+Na). ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛчк) 5 7.50 (t, J=7.8 Hz, Ш), 7.12 (dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.14 (d, J=7.9 Hz, 2H).
Соединение 61 g. 5-(4-бром-З-фторбензил)-2-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-1 -(2,6-д иэтилфенил)-6-гидроксипиримид ин-4( 1 Н)-он
Соединение 61f (97,1 мг, 0,333 ммоль) суспендировали в DCM (5 мл) в 25 мл колбе, оснащенной магнитной мешалкой и входом для N2. Добавляли оксалилхлорид (0,333 мл, 0,667 ммоль) и DMF (1 капля) и реакционную смесь перемешивали при RT в
течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли Соединение 6Id (94,2 мг, 0,333 ммоль) в DCM (4 мл) с последующим Et3N (0,186 мл, 1,333 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и остаток разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4CI. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали на колонку с силикагелем (12 г) и элюировали 0-100% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие Соединение 61g, собирали, объединяли и концентрировали в вакууме с получением светло-желтой жидкости (112 мг, 0,208 ммоль, выход 63 %. MS m/z = 536.9 (М+Н). *Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 7.48 - 7.43 (m, Ш), 7.41 -7.35 (m, Ш), 7.27 - 7.22 (m, 5Н), 7.14 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, Ш), 3.84 (s, 2Н), 3.66 - 3.54 (m, Ш), 2.45 - 2.33 (m, 2Н), 2.26 (dq, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.6Hz, 6H).
Пример 61. 2-(l -циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-1 -(2,6-диэтилфенил)-5-(3-фтор-4-(2-фтор-3 -метилпирид ин-4-ил)бензил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-он
Раствор Соединения 61g (15 мг, 0,028 ммоль), (2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)бороновой кислоты (13 мг, 0,084 ммоль) и Pd-XPhos G3 (1,772 мг, 2,093 мкмоль) в THF (1,8 мл) и калиевой соли фосфорной кислоты (0,5 М водный раствор) (0,14 мл, 0,070 ммоль) дегазировали Аг в течение 1 мин. Реакционную смесь герметизировали и нагревали микроволновом реакторе при 120 °С в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 10-55% В за 25 минут, затем выдерживание в течение 5 минут при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие Соединение 61, объединяли и сушили на роторном испарителе с получением твердого вещества белого цвета. (2,6 мг, выход 16,4 %). Расчетная чистота по данным анализа LCMS составила 100%, метод А HPLC, Rt = 2,08 мин, MS m/z = 568.3 (М+Н). *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.11 (d, J=4.9 Hz, Ш), 7.73 (d, .7=1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.02 (m, 5H), 6.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (td, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.82 - 0.70 (m, 2H), 0.61 (br s, 2H). Диапазон эффективных концентраций EC50 сАМР APJ: A
Соединения по примерам 62-94 получали согласно общей методике, описанной в примере 61.
№ приме pa
Структура
Название
ЯМР
Rt(MHH) метод M+H
диапазон эфф.конц. сАМР APJ
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.47 (s, Ш), 8.41 (d, J=5.0 Hz, Ш), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.39 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H)
1.36, A, 524.1
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -{[4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (br s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2Hz, 3H)
1.61, A, 542.2
2-бутил-1-(2,6-диэтилфенил)-5-{ [4-(6-фтор-2-метилпиридин-З -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.75 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 7.8 Hz, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.03 (dd, J=7.9, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (br dd, J=15.0, 7.3 Hz, 2H), 2.21 -2.11 (m, 2H), 2.07 (brt, J=7.8Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H)
2.23,A, 500.3
2-бутил-1-(2,6-диэтилфенил)-5-{ [4-(6-фторпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (600 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.50 (d, J=1.0 Hz, Ш), 8.23 (td, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.29 (dt, J=14.6, 7.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.11 -2.03 (m, 2H), 1.51 (brt, J=7.4 Hz, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3H)
2.14, A, 486.2
444-^^^^^^^^^
2-бутил-1-(2,6-диэтилфенил)-5-{ [4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.20 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.21
- 2.12 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (brt, J=7.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.21 -1.11 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.3 Hz, 3H)
2.24, A, 500.2
2-бутил-5-[(4-циклопропилфенил)метил]-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.46 -7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 2H),
3.59 (s, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.20 -2.07 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m,
1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m,
2H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.87 (br dd, J=8.3, 1.9 Hz, 2H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.62 - 0.53 (m, 2H)
2.33, B, 431.3
5-({[1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-2-бутил-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.61 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 2.30 (dt, J=14.8, 7.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H)
2.39, A, 467.3
X /^/WF |! V^N он ]\ A
Чг л"'
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-
пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.80 (brt, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 (brt, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 1H), 5.55 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 0.96 (td, J=7.4, 2.9 Hz, 6H)
1.80, A, 542.1
X /^WF
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(3 -метилпирид ин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-
пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.63 (br s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (br d, J=7.6 Hz, 5H), 5.56 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 7H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 6H)
1.59, A, 524.0
X ^/WF
^/ 1 °H AN
xir x
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-
пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг
8.10 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H),
7.36 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 -
7.11 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m,
2H), 3.17 (s, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 4H), 2.04
(s, 3H), 0.94 (br t, J=7.4 Hz, 6H)
1.83,A, 542.1
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-
тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.80 (br t, J=8.2 Hz, Ш), 7.52 (s, Ш), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.01 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 2.39 (s, ЗН), 2.25 (s, 7H), 0.99 (brt, J=7.4 Hz, 6H)
1.90, A, 559.1
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-
тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.11 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 -7.06 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 2.33 - 2.13 (m, 4H), 2.08 - 2.05 (m, 3H), 2.05 (br s, 3H), 0.94 (brt, J=7.5 Hz, 6H)
1.93,A, 559.3
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-
тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.75 - 8.44 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.00 (br t, J=7.6 Hz, 6H)
1.74, A, 541.1
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(3 -метилпирид ин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-
тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 7.19 -7.14 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.22 (dquin, J=14.9, 7.4 Hz, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 6H)
1.62, A, 541.2
1 -(2,6-диэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -{[3-фтор-4-(3-метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.52 (br s, Ш), 8.45 (br d, J=4.0 Hz, Ш), 7.58 (br s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 -7.19 (m, 3H), 7.16 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 5.90 (br s, 1H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.31-2.17 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (brt, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (brt, J=7.5 Hz, 6H)
1.61, A, 538.3
OA °ASQN
хЧ ч
1 -(2,6-диэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -{[3 -фтор-4-(2-фтор-3 -
метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.11 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.31 (dt, J=15.8, 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.09 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.36 - 2.14 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.10 (brt, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (brt, J=7.5 Hz, 6H)
1.98, A, 556.1
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-
тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.10 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.13 -7.05 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (dt, J=14.7, 7.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 0.98 (br t, J=7.4 Hz, 6H)
1.93,A, 559.1
j?^F
Sir x'
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-
тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.79 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 1H), 3.79 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 0.93 (br t, J=7.4 Hz, 6H)
1.81, A, 559.3
1 -(2,6-диэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -{[3 -фтор-4-(6-фтор-2-
метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.80 (brt, J=8.1 Hz, Ш), 7.58 (br s, Ш), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 7.08 (br dd, J=8.1,
2.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 4H), 1.10 (brt, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (brt, J=7.5 Hz, 7H)
1.82, A, 556.3
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -ил] метил } -2', 5 - д ифтор- [ 1,1' -бифенил]-2-карбоксамид
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.70 (br s, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (br d, J=7.3 Hz, 3H), 7.17 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (br s, 2H), 2.23 (q, J=7.2 Hz, 4H), 1.10 (brt, J=6.9 Hz, 3H), 0.97 (brt, J=7.5 Hz, 6H)
1.56, A, 584.2
'^УГ^^^ NH2
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -
ил]метил } -2',4-дифтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.22 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.09 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (br d, J=l 1.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.22 (q, J=7.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 6H)
1.73,A, 587.2
NVvY0
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-
тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.75 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=l 1.6 Hz, 1H), 6.29 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.76 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.23 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H), 0.97 (brt, J=7.3 Hz, 6H)
1.50, A, 557.2
V ,м^Д X TT
'^Х^/^ H2N F
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-
гидрокси-4-оксо-2-[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3-ил]-1,4-дигидропиримидин-5 -ил]метил } -2',4-дифтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.58 (s, Ш), 7.35 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, Ш), 7.15 -7.06 (m, ЗН), 7.02 (br d, J=l 1.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.28 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.25 (q, J=7.3 Hz, 4H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 6H)
1.74, A, 598.1
v ,NJ x TT
чу -у
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.10 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H),
7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.13 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.28 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.22 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.09 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (br t, J=7.3 Hz, 6H)
2.11, A, 570.2
О F
Ni^^Ti
_N^A
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[2-фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-
пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.09 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.22 -7.11 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 6H)
1.78, A, 542.0
(^J^^N OH |J
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.74 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.36 -7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.11 -7.06 (m, 1H), 7.04 (br d, J=l 1.3 Hz, 1H), 6.29 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.29 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.24 (q, J=7.4 Hz, 4H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 6H)
1.66, A, 568.1
0 F
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[2-фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-
пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.74 (br d, J=6.4 Hz, Ш), 7.66 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (br d, J=7.3 Hz, 3H), 6.32 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (q, J=7.3 Hz, 4H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 6H)
1.35, A, 540.2
0 F ^^Г^Г^^ NH2
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -
ил]метил } -3 ',4-дифтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.77 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.24 (q, J=7.5 Hz, 4H), 0.99 (br t, J=7.5 Hz, 6H)
1.57, A, 570.1
Nl IOPI 0
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-[1-(2-метилргорил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-д игидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.73 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.44 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.29 (br t, J=6.7 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.69 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 3.44 (br s, 3H), 2.23 (br d, J=6.7 Hz, 4H), 1.79 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 0.97 (br t, J=7.2 Hz, 6H), 0.59 (br d, J=6.1 Hz, 6H)
1.78, A, 582.0
N if^Y^ i
^xHYxyr
1-(2,6-диэтилфенил)-5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-[1-(2-метилргорил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-д игидропиримид ин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.08 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37
- 7.24 (m, 2H), 7.21 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 3.76 (br s, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 4H), 2.03 (br s, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 0.93 (brt, J=7.4 Hz, 6H), 0.57 (br d, J=6.5 Hz, 6H)
2.14, A, 584.1
Ni °tNH2
^ Ax /F
4'- {[ 1 -(2,6-диэтилфенил)-6-
гидрокси-2-[1-(2-метилргорил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -ил]метил } -2',4-дифтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.73 (br s, Ш), 7.56 (s, Ш), 7.42 - 7.27 (ш,
ЗН), 7.21 (brt, J=7.8 Hz, Ш), 7.13 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (br
d, J=11.4Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.16
(m, 4H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 0.98 (brt,
J=7.4 Hz, 6H), 0.59 (br d, J=6.5 Hz, 6H)
1.86, A, 612.0
2-( 1 -циклопропил-1Н-пиразол-3 -ил)-1-(2,6-диэтилфенил)-5 - {[3 -фтор-4-(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг
7.70 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.36 -
7.24 (m, 2H), 7.14 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (br d,
J=11.6 Hz, 1H), 6.30 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62 (br d, J=9.5
Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.19 (q, J=7.3 Hz, 4H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 6H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.59 (br s, 2H)
1.62, A, 566.0
vVy^i °YNh2
4'- {[2-( 1 -циклопропил-1Н-
пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -ил]метил } -2',4-дифтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамид
ШЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 7.72 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (br d, J=7.6 Hz, 2H),
7.07 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=11.7Hz, 1H), 6.21 (brs, 1H), 3.68-3.48 (m, 3H), 2.20 (q, J=7.3 Hz, 4H), 0.94 (br t, J=7.5 Hz, 6H), 0.75 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 0.59 (br s, 2H)
1.72, A, 596.2
Пример 95
(S)-3 -(1 -(2-бутил-5 -(4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)бензил)-6-гидрокси-4-оксопиримидин-1 (4Н)-ил)пропил)бензонитрил
NHHCI
ЕЮН, AcCI 0°C-rt
58%
Соединение 95а о
CuCN, DMF, \А/Ч, \С NH
165°С
56%
100%
Соединение 95d Соединение 95a
О О
-0AAC
Пиридин DCM, rt, 46%
Соединение 95h
Соединение 95a. гидрохлорид этил-пентанимидата
К раствору пентаннитрила (7,11 г, 86,1 ммоль) в этаноле (60 мл) при 0 °С по каплям добавляли ацетилхлорид (30,4 мл, 428 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при RT. Содержащийся в реакционной смеси растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с Et20. Образовавшуюся суспензию фильтровали и фильтрационный осадок промывали Et20 и
сушили в вакууме с получением Соединения 95а (8,21 г, выход 58%) в виде белого твердого вещества. *Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) 5 12.36 (br s, Ш), 11.47 (br s, Ш), 4.64 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J=l.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Соединение 95b. 3-пропионилбензонитрил
К раствору 1-(3-бромфенил)пропан-1-она (950 мг, 4,46 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли цианид меди (I) (998 мг, 11,2 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и реакционную смесь перемешивали при 165 °С в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением. 30% NH4OH и экстрагировали ЕЮАс (2 X). Слои ЕЮАс объединяли и промывали рассолом, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% ЕЮАс в гексане, с получением Соединения 95Ь (400 мг, выход 56 %) в виде грязно-белого твердого вещества. MS m/z = 160.0 (М+Н). 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 8.26 (s, Ш), 8.21 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, Ш), 7.86 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Соединение 95c. (S)-N-((S)-1 -(3 -цианофенил)пропил)-2-метилпропан-2-
сульфамид
К раствору Соединения 95b (400 мг, 2,51 ммоль) в THF (10 мл) добавляли этоксид титана (IV) (1.15 г, 5,03 ммоль) и (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид (335 мг, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до -48 °С и по каплям добавляли в раствор при -48 °С борогидрида натрия (380 мг, 10,1 ммоль) в THF (4 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до RT в течение 3 ч и затем осторожно гасили путем добавления МеОН. При быстром перемешивании реакционную смесь заливали в равный объем рассола, образовавшуюся суспензию фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ЕЮАс. Двухфазный фильтрат разделяли и органическую фазу сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане с получением Соединения 95с (450 мг, выход 68 %) в виде белого твердого вещества. MS m/z = 265.1 (М+Н). 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7.57-7.65 (m, 2Н), 7.46-7.52 (m, Ш), 7.22-7.33 (m, Ш), 4.31-4.39 (m, Ш), 3.32-3.54 (m, Ш), 1.74-2.12 (m, 2Н), 1.26 (s, 9Н), 0.85 (t, J=7.3 Hz, ЗН).
Соединение 95d. (8)-3-(1-аминопропил)бензонитрил
К раствору Соединения 95с (450 мг, 1,70 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4N НС1 в диоксане (0,85 мл, 3,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при RT в
течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 95d (335 мг, выход 100 %) в виде белого твердого вещества. MS m/z = 161.0 (М+Н). *НЯМР (МЕТАНОЛ-ё4) 5: 7.82-7.88 (m, 2Н), 7.77-7.81 (m, Ш), 7.67-7.73 (m, Ш), 4.20-4.34 (m, Ш), 1.95-2.13 (m, 2Н), 0.93 (t, J=7.4 Hz, ЗН). Соединение 95е. (8)-ТЧ-(1-(3-цианофенил)пропил)пентанимидамид К раствору Соединения 95d (1,61 г, 8,19 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Соединение 95а (2,44 г, 14,2 ммоль) и DIEA (4,23 г, 32,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной HPLC в следующих условиях: колонка: Phen Luna AXIA С18, 30 х 100 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 10:90 МеОН:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 МеОН:вода с 0,1% TFA; градиент: 0-100% В за 10 минут, затем выдерживание в течение 2 минут при 100% В; скорость потока: 40 мл/мин. Фракции, содержащие соединение 95е, объединяли, концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между DCM и IN NaOH. Соединение 95е экстрагировали DCM (2Х), органические фазы объединяли, сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (1,4 г, выход 70 %). MS m/z = 244.2 (М+Н). ХН ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7.61-7.63 (m, Ш), 7.56-7.60 (m, Ш), 7.51-7.56 (m, Ш), 7.407.47 (m, Ш), 5.32 (s, Ш), 2.24 (t, J=7.8 Hz, 2Н), 1.66-1.86 (m, 2Н), 1.54-1.62 (m, 2Н), 1.23-1.44 (m, 2Н), 0.87-0.97 (m, 6Н), 0.01-0.03 (m, Ш).
Соединение 95f. диэтил 2-(4-бромбензил)малонат-3-пропионилбензонитрил К суспензии 60% NaH (699 мг, 17,5 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли диэтилмалонат (2,0 г, 13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 °С и по каплям добавляли раствор 1-бром-4-(бромметил)бензола (3,13 г, 12,5 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться и перемешивали в течение 14 ч при RT. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮН, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% ЕЮАс в гексане с получением Соединения 95f (1,35 г, выход 33 %) в виде бесцветного масла. MS m/z = 329.0 (М+Н). *Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7.38-7.52 (m, 2Н), 7.07-7.20 (m, 2Н), 4.09-4.37 (m, 4Н), 3.59 (t, J=7.8 Hz, Ш), 3.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.56 (s, Ш), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 6H), -0.01-0.05 (m, 1H).
Соединение 95g. 2-(4-бромбензил)малоновая кислота
К раствору Соединения 95f (500 мг, 1,52 ммоль) в смеси ЕЮН (2,5 мл) и воды (1,25 мл) добавляли КОН (298 мг, 5,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 14 ч. Реакционную смесь подкисляли 3N НС1 и продукт экстрагировали Et20 (ЗХ). Органические фазы объединяли, сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 395g (420 мг, выход 100 %) в виде белого твердого вещества. MS m/z = 272.9 (М+Н). *Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7.427.47 (m, 2Н), 7.07-7.16 (m, 2Н), 3.76 (t, J=7.4 Hz, Ш), 3.28 (d, J=7.4 Hz, 2H).
Соединение 95h. 2-(4-бромбензил)малонил дихлорид
К раствору Соединения 95g (802 мг, 2,94 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли 2М оксалилхлорид в DCM (2,94 мл, 5,87 ммоль) и DMF (3 капли). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Соединение 95i. (S)-3 -(1 -(5-(4-бромбензил)-2-бутил-6-гидрокси-4-
оксопиримидин-1 (4Н)-ил)пропил)бензонитрил
К Соединению 95h (911 мг, 2,94 ммоль) добавляли раствор Соединения 38е (550 мг, 2,26 ммоль) в DCM (8 мл) и TEA (915 мг, 904 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 060% ЕЮАс в гексане с получением Соединения 95i (501 мг, выход 46 %) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. MS m/z = 480.2 (М+Н). ХН ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d) 5: 7.62 (br s, Ш), 7.52-7.59 (m, 2Н), 7.43-7.52 (m, 2Н), 7.30-7.39 (m, 2Н), 4.84-4.96 (m, Ш), 3.73 (br s, 2Н), 2.21-2.35 (m, 2Н), 1.77-1.87 (m, 2Н), 1.57-1.70 (m, 2Н), 1.41-1.49 (m, 2Н), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.91-0.97 (m, ЗН). Диапазон эффективных концентраций EC50 сАМР APJ человека: В.
Пример 95. (8)-3-(1-(2-бутил-5-(4-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)бензил)-6-гидрокси-4-оксопиримидин-1 (4Н)-ил)пропил)бензонитрил
В 5 мл емкость для микроволновой печи вносили Соединение 95i (30,1 мг, 0,0620 ммоль), (6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (29,1 мг, 0,187 ммоль), Pd(dppf)Ch CH2CI2 (5 мг, 0,006 ммоль), 1,5 MNa2C03 (0,125 мл, 0,187 ммоль) и THF (1 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 110 °С под воздействием микроволнового облучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ
ацетат аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода, содержащая 10 мМ ацетат аммония; градиент: 30-70% В за 20 минут, затем выдерживание в течение 5 минут при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие Соединение 95, объединяли и сушили на роторном испарителе (13,9 мг, выход 43 %), с получением Соединения 95 в виде белого твердого вещества. Расчетная чистота по данным анализа LCMS составила 99,2%, метод В HPLC, RT = 2,03 мин, MS m/z = 511.2 (М+Н). *Н ЯМР (DMSO-de) 5: 7.70-7.80 (m, 2Н), 7.62-7.70 (m, Ш), 7.49-7.62 (m, 2Н), 7.14-7.35 (m, 4Н), 6.98-7.08 (m, Ш), 5.23-5.59 (m, Ш), 3.38 (br s, 2Н), 2.77-2.96 (m, 2Н), 2.28-2.48 (m, 5Н), 1.57-1.72 (m, 2Н), 1.31-1.47 (m, 2Н), 0.79-1.01 (m, 6Н). Диапазон эффективных концентраций ЕС50 сАМР APJ человека: А.
Соединения по примерам 96-136 получали согласно общей методике, описанной в примере 95.
№ приме pa
Структура
Название
ЯМР
Rt(MHH) метод М+Н
Диапазон эфф.конц. сАМР APJ
он 1 /
3-[(lS)-l-(2-6ymn-6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)пропил] бензонитрил
Ш ЯМР (DMS0-d6) Сдвиг: 8.42 (br s, Ш), 7.63-7.77 (m, 2Н), 7.55 (br s, 2Н), 7.24-7.39 (m, ЗН), 7.17-7.24 (m, ЗН), 5.365.47 (m, Ш), 3.81-3.98 (m, 2Н), 2.76-2.93 (m, 2Н), 2.53-2.56 (m, 5Н), 2.33-2.47 (m, 5Н), 1.53-1.71 (m, 2Н), 1.28-1.50 (m, 2Н), 0.85 (s, 6Н)
1.77, А, 493.0
1 II
3-[(lS)-l-(2-6ymn-5-{[4-(6-фторпиридин-З -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 1 -ил)пропил] бензонитрил
Ш ЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.48 (br s, Ш), 8.17-8.26 (m, Ш), 7.69-7.77 (m, Ш),
7.67 (br s, Ш), 7.51-7.62 (m, ЗН), 7.167.31 (m, 4Н), 5.30-5.57 (m, Ш), 3.80-3.96 (m, 2Н), 2.79-2.93 (m, 2Н), 2.05-2.20 (m, 2Н), 1.58-1.71 (m, 2Н), 1.34-1.43 (m, 2Н), 0.80-0.93 (m, 6Н)
1.91, А, 497.0
он У-^/1
3-[(lS)-l-(2-6ymn-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -4-оксо-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)пропил] бензонитрил
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.47 (s, Ш), 8.36-8.41 (m, Ш), 7.62-7.75 (m, 2Н), 7.487.60 (m, 2Н), 7.13-7.30 (m, 5Н), 5.18-5.66
(m, Ш), 3.44-3.66 (m, 2Н), 2.74-2.92 (m, 2Н), 2.16-2.28 (m, 5Н), 1.56-1.72 (m, 2Н), 1.28-1.46 (m, 2Н), 0.76-0.95 (m, 6Н)
1.78, А, 493.2
3-[(lS)-l-(2-6ymn-5-{[4-(2-фтор-З -метилпирид ин-4-ил)фенил] метил } -6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 1 -
ил)пропил] бензонитрил
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.93-8.19 (ш, Ш), 7.63-7.78 (m, 2Н), 7.47-7.62 (m, 2Н), 7.14-7.32 (m, 5Н), 5.27-5.59 (m, Ш), 3.363.52 (m, 2Н), 2.76-2.97 (m, 2Н), 2.10-2.21 (m, 5Н), 1.54-1.74 (m, 2Н), 1.29-1.46 (ш, 2Н), 0.73-0.96 (m, 6Н)
1.98, A, 511.3
100
3-[(lS)-l-(2-6ymn-5-{[4-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин- 1 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 1 -ил)пропил] бензонитрил
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.81-7.90 (ш, Ш), 7.62-7.75 (m, 2Н), 7.46-7.60 (ш, ЗН), 7.29-7.40 (m, Ш), 7.15-7.28 (ш, ЗН), 6.436.57 (m, Ш), 5.28-5.50 (m, Ш), 3.51-3.61 (m, 2Н), 2.75-2.94 (m, 2Н), 1.96-2.21 (ш, 2Н), 1.56-1.70 (m, 2Н), 1.30-1.43 (m, 2Н), 0.72-0.97 (m, 6Н)
1.77, A, 529.2
101
3-[(lS)-l-{2-6ymn-5-[(4-
циклопропилфенил)метил ]-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 1 -ил} пропил] бензонитрил
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.67-7.75 (ш, Ш), 7.60-7.66 (m, Ш), 7.48-7.61 (m, Ш), 6.78-7.02 (m, 5Н), 5.31-5.55 (т, Ш), 3.793.96 (т, 2Н), 2.75-2.89 (т, 2Н), 2.33-2.45 (т, 2Н), 1.76-1.87 (т, Ш), 1.52-1.71 (т, 2Н), 1.28-1.43 (т, 2Н), 0.87 (br d, J=6.5 Hz, 4H), 0.79-0.85 (m, 6H)
2.04 min, A, 442.3
102
-v^-- - N OH V
3-[(18)-1-{2-бутил-5-[(4-циклопропилфенил)метил ]-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 1 -ил} пропил] бензонитрил
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.65-7.77 (ш, Ш), 7.50-7.62 (m, Ш), 7.12-7.25 (m, Ш), 6.96-7.11 (m, Ш), 6.29-6.39 (m, Ш), 6.276.40 (m, Ш), 6.20 (br d, J=6.6 Hz, Ш), 5.22-5.57 (m, Ш), 3.25-3.38 (m, 2H), 2.732.91 (m, 2H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, Ш), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 4H), 0.78-0.86 (m, 6H)
2.09, A, 442.0
103
^^^^
2-бутил-5 - {[4-(2-фтор-3 -
метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1 -[(1S)-1 -(3 -фторфенил)пропил] -
6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.93-8.21 (m, Ш), 7.33-7.44 (m, 2Н), 7.23-7.33 (m, ЗН), 7.16-7.21 (m, Ш), 7.05-7.15 (m, Ш), 6.957.06 (m, 2Н), 5.15-5.52 (m, Ш), 3.41-3.65 (m, 2Н), 2.66-3.00 (m, 2Н), 2.10-2.22 (m, 5Н), 1.46-1.76 (m, 2Н), 1.25-1.45 (m, 2Н), 0.77-0.91 (m, 6Н)
2.14, A, 504.0
104
2-бутил-5-{[4-(6-фтор-2-
метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1 -[(1S)-1 -(3 -фторфенил)пропил] -
6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.75 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.15-7.32 (m, ЗН), 7.06-7.16 (m, Ш), 6.97-7.06 (m, 2H), 5.20-5.58 (m, Ш), 3.38-3.65 (m, 2H), 2.672.96 (m, 2H), 2.27-2.45 (m, 5H), 1.46-1.73 (m, 2H), 1.22-1.47 (m, 2H), 0.73-0.97 (m, 6H)
2.10, A, 504.3
105
NS4s^X^4S4^ ^^^^
2-бутил-1-[(18)-1-(3-фторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.28-8.52 (m, Ш), 7.56 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.15-7.49 (m, 6H), 6.96-7.13 (m, 3H), 5.20-5.60 (m, 1H), 3.45-3.74 (m, 2H), 2.71-3.00 (m, 2H), 2.40 (s, 5H), 1.48-1.76 (m, 2H), 1.21-1.50 (m, 2H), 0.80-0.89 (m, 6H)
1.94, A, 486.3
106
2-6ymn-l-[(lS)-l-(3-фторфенил)пропил] -6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.26-8.59 (ш, 2Н), 7.15-7.47 (m, 6Н), 6.96-7.14 (ш, ЗН), 5.26-5.47 (m, Ш), 3.83-3.97 (m, 2Н), 2.732.93 (m, 2Н), 2.18-2.30 (m, 5Н), 1.49-1.75 (m, 2Н), 1.28-1.50 (m, 2Н), 0.77-0.92 (ш, 6Н)
1.93, A, 486.2
107
2-(2-циклопропилэтил)-1 -
[(lS)-l-(3,5-д ифторфенил)пропил] -5 -{[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.60-7.76 (ш, Ш), 7.07-7.33 (m, 4Н), 6.93-7.05 (m, 2Н), 6.75-6.90 (m, 2Н), 5.15-5.55 (m, Ш), 3.343.48 (m, 2Н), 2.73-3.03 (m, 2Н), 2.29 (s, 5Н), 1.39-1.63 (m, 2Н), 0.78 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 0.26-0.45 (m, 2Н), 0.10-0.27 (m, Ш), -0.10-0.10 (m, 2Н)
2.25, A, 534.0
108
Y°"A^^
l-[(lS)-l-(3,5-д ифторфенил)пропил] -5 -{[4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-[(пропан-2-
илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.02-8.11 (m, Ш), 7.22-7.29 (m, 4Н), 7.15-7.21 (m, Ш), 7.04-7.12 (m, Ш), 6.92-7.05 (m, 2Н), 5.195.37 (m, Ш), 4.51-4.66 (m, 2Н), 4.28-4.47 (m, 2Н), 3.47-3.68 (m, Ш), 2.32-2.46 (m, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 0.98-1.16 (m, 6Н), 0.85 (br t, J=7.2 Hz, ЗН)
2.16, A, 538.0
109
2-(2-циклопропилэтил)-1 -
[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.31-8.43 (m, Ш), 7.38-7.55 (m, Ш), 7.07-7.33 (m, 4H), 6.97-7.07 (m, Ш), 6.74-6.91 (m, ЗН), 5.095.49 (m, Ш), 3.10 (s, 2H), 2.73-2.96 (m, 2H), 2.20-2.39 (m, 5H), 1.35-1.65 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.26-0.44 (m, 2H), 0.08-0.26 (m, 1H), -0.10-0.07 (m, 2H)
2.04, A, 516.2
2-(2-циклопропилэтил)-1 -
[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.29-8.48 (ш, 2Н), 6.96-7.37 (m, 5Н), 6.78-6.91 (ш, ЗН), 5.21-5.51 (m, Ш), 3.45-3.69 (m, 2Н), 2.722.93 (m, 2Н), 2.21-2.41 (m, 2Н), 2.13-2.23 (ш, ЗН), 1.35-1.64 (m, 2Н), 0.77 (t, J=7.0 Hz, ЗН), 0.27-0.40 (m, 2Н), 0.11-0.25 (m, Ш), -0.13-0.08 (m, 2Н)
1.99, A, 516.3
111
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.54-8.63 (m, Ш), 7.85-7.96 (m, Ш), 7.56 (brt, J=6.1 Hz, Ш), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.16 (s, Ш),
7.04-7.12 (m, Ш), 6.98-7.04 (m, Ш), 5.255.45 (m, Ш), 4.33-4.74 (m, 2H), 3.63 (s,
2H), 3.38-3.51 (m, Ш), 2.38-2.50 (m, 5H), 1.02-1.14 (m, 6H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H)
2.00, A, 520.0
112
^^^^ > , \^ /А
l-[(lS)-l-(3,5-д ифторфенил)пропил] -5 -{[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-[(пропан-2-
илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.70-7.78 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.94-7.12 (m, 5H), 5.13-5.46 (m, 1H), 4.31-4.64 (m, 2H), 3.523.67 (m, 2H), 3.33-3.52 (m, 1H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 6H), 0.78-0.92 (m, 3H)
2.10, A, 538.0
113
2-(2-циклопропилэтил)-1 -
[(lS)-l-(3,5-д ифторфенил)пропил] -5 -{[4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.96-8.06 (m, 1H), 6.99-7.35 (m, 6H), 6.78-6.93 (m, 2H),
5.15-5.51 (m, 1H), 3.55 (br s, 2H), 2.712.95 (m, 2H), 2.14-2.41 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 3H), 1.36-1.64 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.09-0.41 (m, 3H), -0.19-0.08 (m, 2H)
2.20, A, 534.1
114
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.20-7.35 (ш, 4Н), 7.10-7.17 (m, 2Н), 7.02-7.10 (ш, ЗН), 6.98-7.02 (m, Ш), 5.21-5.48 (m, Ш), 3.89
(s, 2Н), 3.17 (s, 2Н), 2.77-3.02 (m, Ш), 2.40-2.46 (m, 2Н), 2.26 (s, ЗН), 1.07 (br s, 6Н), 0.85 (brt, J=7.0 Hz, ЗН)
2.00, A, 520.0
115
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропил] -6-гидрокси-5-{ [4-(2-метилпиридин-3-
ил)ф енил] метил } -2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримид ин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.42 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 7.54 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 4H), 7.10-7.17 (m, 1H), 4.92 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 4.48-4.66 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.20 (br d, J=5.8 Hz, 6H), 1.00 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 0.94 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.82 (br d, J=6.4 Hz, 3H)
2.13, A, 534.3
116
О ,NH2
4'-({l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропил] -6-гидрокси-4-оксо-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-д игидропиримидин-5 -ил}метил)-4-фтор-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид
1H ЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.70 (br s, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.30 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.067.18 (m, 3H), 4.91 (br d, J=10.0Hz, 1H), 4.46-4.69 (m, 2H), 3.74-3.96 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 1.15-1.24 (m, 6H), 1.00 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 0.94 (br d, J=5.2 Hz, 3H), 0.84 (br d, J=5.4Hz, 3H)
2.13, A, 579.9
117
0 ,NH2 F
4'-{[2-(2-циклопропилэтил)-1 -[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропил] -6-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиримидин-5 -ил]метил}-4-фтор-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид
Ш ЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.66 (br s, Ш), 7.18-7.31 (m, 5Н), 7.13 (br d, J=7.1 Hz, ЗН), 7.03 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H), 4.79 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.04-3.15 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 2H), 1.46-1.63 (m, 2H), 0.99-1.12 (m, 1H), 0.85 (br d, J=5.6 Hz, 3H), 0.72 (br d, J=5.7 Hz, 3H), 0.230.38 (m, 2H), 0.07-0.22 (m, 1H), -0.12-0.05 (m, 2H)
2.05, A, 576.1
118
\ ' L 1 I 1
5-{[3-фтор-4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1-[(18)-1-
фенилпропил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
1H ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) Сдвиг 8.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 -
7.14 (m, 6H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (brd, J=11.0Hz, 1H), 6.91 (brt, J=7.3
Hz, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 3H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.84 (br t, J=7.3 Hz, 3H)
2.28, A, 545.1
119
5 - {[3 -фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
3 -ил)фенил] метил } -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1-[(18)-1-
фенилпропил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
1H ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) Сдвиг 7.73 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 6.99 - 6.84 (m, 3H), 6.28 (t, J=6.6 Hz, 1H),
3.70 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43 -3.37 (m, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.86 (br t, J=7.2 Hz, 3H)
1.88, A, 560.2
120
2',4-дифтор-4'-{[6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-
тиазол-2-ил)-4-оксо-1 -[(1S)-1 -фенилпропил] -1,4-
д игидропиримидин-5 -ил] метил }-[1,Г-бифенил]-2-карбоксамид
*H ЯМР (500 MHz, DMSO-de) 5 7.68 (br d, J=15.9 Hz, 2H), 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.29 (br s, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H),
6.95 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.88 (br d, .7=11.3 Hz, 1H), 3.71 -3.54 (m, 2H), 3.34 (br s, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 0.88 (br t, J=7.2 Hz, 3H)
2.06, B, 570.9 (M-H)
121
3-фтор-5-[(18)-1-(6-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -4-оксо-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-1 -ил)-2-метилпропил] -бензонитрил
ШЯМР (DMS0-d6) Сдвиг: 7.92-7.97 (ш, Ш), 7.75 (br d, J=7.3 Hz, Ш), 7.43-7.65 (m, 2H), 7.15-7.37 (m, 5H), 7.08 (s, Ш), 4.97 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 4.50-4.74 (m, 2H), 3.81-3.94 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 2.46-2.50 (m, 3H), 1.21 (brt, J=6.1 Hz, 6H), 1.00 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 0.94 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.83 (br d, J=6.1 Hz, 3H)
1.65, B, 541.1
122
l-[(lR)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-б-гидрокси-5 - {[4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
1H ЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.68 (br s, 1H), 8.59-8.65 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 4H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 2H), 5.455.85 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.03-4.16
(m, 2H), 3.58-3.73 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.47-2.51 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.04 (brt, J=6.9 Hz, 3H)
1.98, A, 522.0
123
NDH У
l-[(lR)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-б-гидрокси-5 - {[4-(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.57-8.67 (m, 1H), 7.89-8.02 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.94 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 5.60 (br s, 1H), 4.374.70 (m, 2H), 4.07-4.36 (m, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.44-2.51 (m, 3H), 1.05 (brt, J=6.6 Hz, 3H)
1.57, A, 522.1
124
> ^ > > Н F
l-[(lR)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-5 - {[4-(6-фтор-2-метилпирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.73 (brt, J=8.2 Hz, Ш), 7.20 (s, 4Н), 7.06-7.16 (m, Ш), 7.02 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.59 (br s, 1H), 4.36-4.68 (m, 2H), 4.02-4.35 (m, 2H), 3.44-3.55 (m,
2H), 3.30 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.04 (t, J=6.9 Hz, 3H)
2.16, A, 540.2
125
l-[(lR)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-5 - {[4-(6-фторпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
1H ЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.44 (br s, 1H), 8.19 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 7.08 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 6.90 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 4.29-4.39 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.03 (brt, J=6.9 Hz, 3H)
1.71, A, 526.2
126
..Л! XXy^\
l-[(lR)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метоксиэтил] -2-(этоксиметил)-5 - {[4-(2-фтор-3 -метилпирид ин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.05 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.137.24 (m, 3H), 6.98-7.11 (m, 1H), 6.89 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.25-4.39 (m, 2H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.02 (brt, J=6.6 Hz, 3H)
1.82, A, 540.2
127
2-6ymn-l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - {[3 -(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
Ш ЯМР (DMS0-d6) Сдвиг: 8.46 (br s, Ш), 8.38-8.43 (m, Ш), 6.94-7.48 (m, 6Н), 6.84-6.91 (m, 2Н), 5.15-5.55 (m, Ш), 3.53 (br s, 2Н), 2.48-2.50 (m, ЗН), 2.31-2.46 (m, 2Н), 2.11-2.22 (m, 2Н), 1.53-1.68 (m, 2Н), 1.27-1.42 (m, 2Н), 0.72-0.90 (m, 6Н)
1.97, A, 503.9
128
^^^^^^^
2-6ymn-l-[(lS)-l-(3,5-д ифторфенил)пропил] -5 -{[3-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.06 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 6.97-7.47 (m, 6H), 6.87 (br s, 2H), 5.34 (br s, 1H), 3.49-3.58 (m, 2H),
2.72-2.86 (m, 2H), 2.06 (br s, 3H), 1.561.73 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H), 1.17-1.29 (m, 2H), 0.72-0.91 (m, 6H)
2.21, A, 522.2
129
2-6ymn-l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - {[3 -(2-метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.36-8.40 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 1H), 6.89-7.40 (m, 6H), 6.80 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.15-5.44 (m, 1H), 3.45-3.79 (m, 2H), 2.44 (br s, 2H), 2.30 (br s, 3H), 1.44-1.62 (m, 2H), 1.251.43 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 2H), 0.71-0.83 (m, 6H)
2.00, A, 504.0
130
"VV--^^VVN'/'^V-OH
2-6ymn-l-[(lS)-l-(3,5-д ифторфенил)пропил] -5 -{[3-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.62-7.72 (ш,
Ш), 6.94-7.43 (m, 7Н), 6.85 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.34 (br s, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.25 (br s, 3H), 1.441.66 (m, 2H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.15-1.27 (m, 2H), 0.64-0.97 (m, 6H)
2.20, A, 522.3
131
3*-({2-6ymn-l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиримидин-5 -ил}метил)-4-фтор-[1,Г-
бифенил]-2-карбоксамид
1H ЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 7.70 (br s, 1H), 6.98-7.40 (m, 8H), 6.85-6.92 (m, 1H),
5.15-5.49 (m, 1H), 3.61 (br s, 2H), 2.632.93 (m, 2H), 2.29-2.47 (m, 2H), 1.46-1.67 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 2H), 0.69-0.95 (m, 6H)
1.89, A, 550.2
132
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5-{[4-(2-фтор-3-метилпиридин-4-ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMSO-d6) Сдвиг: 8.05 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.18 (brd, J=4.9Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 5.98-6.18 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 2.19-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.75 (brt, J=7.2 Hz, 3H)
2.11, A, 560.3
133
^^^^^^
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-5-{[4-(2-
метилпиридин-3 -ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMS0-d6) Сдвиг: 8.40 (br d, J=3.2 Hz, Ш), 7.87 (br s, 1H), 7.55 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.197.24 (m, 4H), 7.04 (brt, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 5.98-6.16 (m, 1H), 4.124.28 (m, 2H), 3.50-3.69 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (dt, J=13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.33 (br t, J=7.2 Hz, 3H), 0.75 (br t, J=7.2 Hz, 3H)
2.09, A, 542.4
134
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5-{[4-(6-фтор-2-метилпиридин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
1H ЯМР (DMS0-d6) Сдвиг: 7.89 (br s, 1H), 7.74 (brt, J=8.0 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 4H), 6.92-7.12 (m, 4H), 6.69 (br s, 1H), 5.95-6.15 (m, 1H), 4.08-4.28 (m, 2H), 3.773.96 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, 3H), 1.76-1.97 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 3H), 0.70-0.83 (m, 3H)
2.08, A, 560.3
135
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - {[4-(6-фторпирид ин-3 -ил)ф енил] метил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMS0-d6) Сдвиг: 8.45 (s, 1H), 8.12-8.27 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.04 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.98-6.08 (m, 1H), 4.16 (q,
J=7.0 Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H), 2.26 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H)
1.93, A, 546.4
136
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-2-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-5 - {[4-(3 -
метилпиридин-4-ил)фенил] метил } -1,4-дигидропиримидин-4-он
ШЯМР (DMS0-d6) Сдвиг: 8.32-8.55 (m,
2H), 7.85 (br s, 1H), 7.11-7.39 (m, 5H), 7.00-7.12 (m, 1H), 6.82-7.00 (m, 2H), 6.61
(br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.07-4.28 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.16-2.30 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, 3H), 0.69-0.89 (m, 3H)
1.89, A, 540.1
(I)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
alk представляет собой Ci-6-алкил, замещенный 1-5 R4;
кольцо А независимо выбрано из 5- или 6-членного арила или гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR3a, О и S, при этом каждый из указанного арила и гетероарила замещен 1-4 R3;
кольцо В независимо выбрано из арила, гетероарила и циклоалкила, каждый из которых замещен 1-4 R1;
R1 независимо выбран из Н, галогена, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, См-алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re; Ci-5-алкенила, замещенного 0-3 Re, арила, замещенного 0-3 Re, гетероциклила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б-циклоалкила, замещенного 0-3 Re; при условии, что когда R2 представляет собой Ci-5-алкил, атом углерода и группы, присоединенные к нему, за исключением одной, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;
R3 независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb,
-(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, -S(0)pRc, -C(=0)Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=0)ORb, -S(0)pNRaRa Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из Ci-5-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-6-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rc, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re Сз-б-карбоциклила и гетероциклила;
Rd, при каждом появлении, независимо выбран из Н и Ci-б-алкила, замещенного
0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Rf, Сг-б-алкенила, Сг-б-алкинила, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, C02H, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf, при каждом появлении, независимо выбран из Н, F, О, Br, CN, ОН, С1-5-алкила (независимо замещенного галогеном и ОН), Сз-б-циклоалкила и фенила, или Rf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Ci-4-алкилом; п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3; и р, при каждом появлении, независимо выбран из нуля, 1 и 2.
2. Соединение по п. 1, или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где: кольцо А независимо выбрано из
кольцо В независимо выбрано из и 6-членного гетероарила, каждый из
которых замещен 1-4 R1;
R1 независимо выбран из Н, F, CI, Br, N02, -(CH2)nORb, -(CH2)nS(0)pRc, -(CH2)"C(=0)Rb, -(CH2)"NRaRa, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, См-алкила, замещенного 0-3 Re и Сз-б-циклоалкила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероциклила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б-циклоалкила; при условии, что когда R2 представляет собой Ci-5-алкил, атом углерода и группы, присоединенные к нему, за исключением одной, присоединенной к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены на О, N и S;
R3 независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)"C(=0)Rb, -(CH2)"NRaRa, -(CH2)"CN, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NHC(=0)Rb, -(CH2)"NHC(=0)NRaRa, -(CH2)"NHC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)"C(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNHS(0)pNRaRa, -(CH2)nNHS(0)pRc, См-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R независимо выбран из Н, Ci-4-алкила, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоксициклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Rf, Сг-б-алкенила, Сг-б-алкинила, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, C02H, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf, при каждом появлении, независимо выбран из Н, F, О, Br, CN, ОН, С1-5-алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б-циклоалкила и фенила; п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3; и р, при каждом появлении, независимо выбран из нуля, 1 и 2.
3. Соединение по п. 2, имеющее формулу (II):
(П)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
кольцо А независимо выбрано из
R независимо выбран из F, О и Ci-2-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и -(CH2)i-40Ci-5-алкила и -(СН2)1-зОСз-б-циклоалкила;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNHC(=0)Rb, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
(III)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 независимо выбран из Ci-з-алкила и -ОСьз-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, арила, замещенного 1-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5-алкила и -(СН2)1-зОСз-б-циклоалкила;
R3 независимо выбран из Н, F, О, Вг, -OCi-4-алкила, БЮ^См-алкила Rc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, -C(=0)NRaRa, -NHC(=0)Rb, Cw алкила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-карбоциклила, выбранного из
замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, ОСРз, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
(Ша)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 независимо выбран из Ci-з-алкила и -ОСьз-алкила;
R2 независимо выбран из Сг-5-алкила, замещенного 0-3 Re, фенила, замещенного 1-3 Re, 5-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5-алкила и -(СН2)ьзОСз-б-циклоалкила;
R3b независимо выбран из Н, F, О и Вг;
замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, О, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
6. Соединение по п. 5 или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где
R2 независимо выбран из Сг-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, фенила, замещенного 1-3 Re, 5-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)ьзСНз;
R3 независимо выбран из Н и -(CH2)o-iNRaRa;
Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
(Re)o-3
(Re)o-3 (Re)o-3 °> х t (Re)o-3 (Re)o-3 с ...
/-У /-X /X /-X s N
%Д ^ \-H^ Ъ §-N О ^-N - R6a \ ^
111 11
4=) *"VJ l~"C (R""" с> Л")м
1111 1
AG? (R%2 ^^)O-2 /N;N-
(Re)o-2 (Re)o-2 VJ V-J (Re)o-2
11 1 1
И (Re)0-2 ;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2.
7. Соединение по п. 3 или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где: кольцо А независимо выбрано из
R1 независимо выбран из F, О, ОН и OCi-4-алкила; Rla независимо выбран из F, О и Ci-2-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила,
фенила, замещенного 1-3 Re, 5- или 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)ьзСНз;
R3 независимо выбран из Н, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, и фенила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз и -(СН2)п-фенила, замещенного 0-3 Re; и Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0 и СО2Н
8. Соединение по п. 1, имеющее формулу (IV):
1-3
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
кольцо А независимо выбрано из
кольцо В независимо выбрано из
I I I (R1)1-4 /(R1)1-4
R1 независимо выбран из Н, F, О, Вг, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила;
R2 независимо выбран из С2-5-алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5-алкенила, фенила, замещенного 1-3 Re, 5- или 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б-циклоалкила и СН20(СН2)ьзСНз;
R3 независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNHC(=0)Rb, Ci-4-алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б-карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R3a независимо выбран из Н, СНз, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и СН2ОСН3;
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-б-алкинила, замещенного 0-5 Re,
-(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, ОСРз, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
Соединение по п. 8, имеющее формулу (V):
(V)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 независимо выбран из Н, F, О, Вг, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила;
R2 независимо выбран из -СН2(СН2)1-зСНз, -СН2ОСН(СН3)2, -(СН2)1-зСз-б-
Ci-4-алкил
галогено
циклоалкила, Сз-б-циклоалкил Ci-з-алкил
5-членного гетероарила, выбранного из
С1-3-алкил N
,;иСН20(СН2)1.зСНз;
R3 независимо выбран из Н, F, О, Вг, Сз-б-циклоалкила, фенила, замещенного 0-3 Re, и 5- или 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re;
R4 независимо выбран из СНз, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и СН2ОСН3;
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, О, Br, CN, NO2, =0, СО2Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 независимо выбран из Н, F, О, Вг, OCi-4-алкила, CN и Ci-4-алкила; R3b независимо выбран из Н и F; R3c независимо выбран из
Re, при каждом появлении, независимо выбран из Ci-б-алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б-циклоалкила, -(СН2)п-С4-б-гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, С02Н и CONH2; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из соединений, проиллюстрированных в примерах, или их стереоизомеров, таутомеров или фармацевтически приемлемых солей.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп. 1-10, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 12.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанные сердечно-сосудистые заболевания представляют собой коронарную болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, сердечную недостаточность при сахарном диабете, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, гипертрофию сердца, ремоделирование миокарда, ремоделирование миокарда после инфаркта или после операции на сердце, и заболевания клапанов сердца.
(19)
(19)
(19)
(II):
(VI):
(VI):
(VI):
(VI):
(VI):
(VI):
(VI):
(VI):
100
100
109
112
112
113
113
113
113
113
113
113
113
113
113
113
113
135
135
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила,
Ra, при каждом появлении, независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-ю-карбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила,
137
137
140
140
140
140
140
140
140
140
