|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 4 , R a и нижние индексы m, p и q представляют собой то, что раскрыто в настоящем описании. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут модулировать в организме продуцирование циклического гуанозинмонофосфата ("cGMP") и в целом подходят для терапии и профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом cGMP, таких как сердечно-сосудистое заболевание, нарушение эндотелиальной функции, нарушение диастолической функции, атеросклероз, гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия (группы I, II, III, IV по WHO), стенокардия, тромбоз, рестеноз, инфаркт миокарда, инсульт, сердечная декомпенсация, фиброз, легочная гипертония, нарушение эректильной функции, астма, острый респираторный дистресс синдром (ARDS), хроническая почечная недостаточность, кистозный фиброз, серповидноклеточная анемия, склеродермия, синдром Рейно, диабет, диабетическая ретинопатия, цирроз печени, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острое повреждение легких, фиброз легких или интерстициальное заболевание легких. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для использования в терапии и профилактике вышеуказанных заболеваний и для получения фармацевтических средств с этой целью. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 4 , R a и нижние индексы m, p и q представляют собой то, что раскрыто в настоящем описании. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут модулировать в организме продуцирование циклического гуанозинмонофосфата ("cGMP") и в целом подходят для терапии и профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом cGMP, таких как сердечно-сосудистое заболевание, нарушение эндотелиальной функции, нарушение диастолической функции, атеросклероз, гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия (группы I, II, III, IV по WHO), стенокардия, тромбоз, рестеноз, инфаркт миокарда, инсульт, сердечная декомпенсация, фиброз, легочная гипертония, нарушение эректильной функции, астма, острый респираторный дистресс синдром (ARDS), хроническая почечная недостаточность, кистозный фиброз, серповидноклеточная анемия, склеродермия, синдром Рейно, диабет, диабетическая ретинопатия, цирроз печени, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острое повреждение легких, фиброз легких или интерстициальное заболевание легких. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для использования в терапии и профилактике вышеуказанных заболеваний и для получения фармацевтических средств с этой целью.
Евразийское (21) 201891303 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.11.30
(22) Дата подачи заявки 2016.12.20
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01)
A61P 9/04 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-2-(1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)-6-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5Ы-ПИРРОЛО[2,3-а]ПИРИМИДИНА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (Ш-ИНДАЗОЛ-3-ИЛА) В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ cGMP ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
(31) PCT/CN2015/098251
(32) 2015.12.22
(33) CN
(86) PCT/US2016/067654
(87) WO 2017/112617 2017.06.29
(71) Заявитель: МЕРК ШАРП И ДОУМ КОРП. (US)
(72) Изобретатель: Берджер Рафелл, Чэнь И-Хэн, Ли Гоцин, Гарфанкл Джои, Ли Хун, Мяо Шоуву, Рагхаван Субхарекха, Смит Камерон Дж., Стелмач Джон, Уайтхед Алан, Чжан Жуй, Чжан Юн (US), Фу Цзяньминь, Цзи Ган, Цзян Фалун
(CN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где X, Y, Z, R1, R2, R4, Ra и нижние индек-
сы m, p и q представляют собой то, что раскрыто в настоящем описании. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут модулировать в организме продуцирование циклического гу-анозинмонофосфата ("cGMP") и в целом подходят 0 для терапии и профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом cGMP, таких как сердечно-сосудистое заболевание, нарушение эндотелиальной функции, нарушение диастолической функции, атеросклероз, гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия (группы I, II, III, IV по WHO), стенокардия, тромбоз, ре-стеноз, инфаркт миокарда, инсульт, сердечная декомпенсация, фиброз, легочная гипертония, нарушение эректильной функции, астма, острый респираторный дистресс синдром (ARDS), хроническая почечная недостаточность, кистозный фиброз, сер-повидноклеточная анемия, склеродермия, синдром Рейно, диабет, диабетическая ретинопатия, цирроз печени, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острое повреждение легких, фиброз легких или интерстициальное заболевание легких. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для использования в терапии и профилактике вышеуказанных заболеваний и для получения фармацевтических средств с этой целью.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-550475ЕА/011
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНО-2-(1Н-ПИРА30Л0[3,4-В]ПИРИДИН-3-ИЛ)-6-
ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИНА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (1Н-ИНДАЗОЛ-3-ИЛА) В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ CGMP ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Циклический GMP (cGMP) является важным внутриклеточным мессенджером, который запускает множество различных эффектов через модуляцию cGMP-зависимых протеинкиназ, фосфодиэстераз и ионных каналов. Примерами является расслабление гладких мышц, ингибирование активации тромбоцитов и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток и адгезии лейкоцитов. cGMP образуют нерастворимые и растворимые гуанилатциклазы в качестве ответа на многие внеклеточные и внутриклеточные стимулы. В случае нерастворимых гуанилатциклаз, стимуляцию по существу вызывают пептидные мессенджеры, такие как предсердный натрийуретический пептид или мозговой натрийуретический пептид. Растворимые гуанилатциклазы ("sGC"), которые представляют собой цитозольные гетеродимерные гемовые белки, в отличие от этого, по существу находятся под управлением семейства низкомолекулярных факторов, которые образуются ферментативно. Наиболее важным стимулятором является монооксид азота ("N0") или близко родственные частицы. Функция других факторов, таких как монооксид углерода или гидроксильный радикал, в целом до сих пор не ясна. Связывание N0 с геном с образованием пентакоординатного гем-нитрозилового комплекса предложено в качестве механизма активации с помощью N0. Ассоциированное высвобождение гистидина, который связан в базовом состоянии с железом, превращает фермент в активную конформацию.
Каждая из активных растворимых гуанилатциклаз состоит из а и Р субъединицы. Описано несколько подтипов субъединиц, которые отличаются друг от друга в отношении последовательности, тканеспецифического распределения и экспрессии на различных этапах развития. Подтипы (Xi и Pi преимущественно экспрессированы
в головном мозге и легких, тогда как р2 находят, в частности, в печени и почках. Показано, что подтип а.2 присутствует в головном мозге плода человека. Субъединицы, обозначаемые как а3 и р3, выделяли из головного мозга человека, и они гомологичны oci и Pi. Более свежие работы указывают на субъединицу а2±, которая содержит вставку в каталитическом домене. Все субъединицы показывают высокую гомологию с областью каталитического домена. Ферменты предположительно содержат один гем на гетеродимер, который связан через Pi-Cys-78 и/или Pi-His-105 и представляет собой часть регуляторного центра.
При патологических состояниях можно снижать формирование активирующих гуанилатциклазу факторов или можно способствовать их разрушению вследствие повышенной встречаемости свободных радикалов. Получаемая сниженная активация sGC ведет, через ослабление соответствующей cGMP-опосредованной клеточной реакции, например, к увеличению кровяного давления, к активации тромбоцитов или к увеличенной клеточной пролиферации и клеточной адгезии. Как следствие, возникает формирование нарушения эндотелиальной функции, атеросклероз, гипертензия, стабильная или нестабильная стенокардия, тромбоз, инфаркт миокарда, инсульты или нарушение эректильной функции. Фармакологическая стимуляция sGC дает возможность нормализовать продуцирование cGMP и, следовательно, может делать возможным лечение и/или предотвращение таких нарушений.
Для фармакологической стимуляции sGC использовали соединения, активность которых основана на промежуточном высвобождении N0, например, органические нитраты. Недостатком этого лечения является развитие толерантности и снижении активности, а также более высокой дозе, которая необходима в силу этого.
Различные стимуляторы sGC, которые не действуют через высвобождение N0, описаны Vesely в серии публикаций. Однако соединения, большинство из которых представляют собой гормоны, растительные гормоны, витамины или природные соединения, такие как, например, яды ящериц, преимущественно оказывают только
слабые эффекты на образование cGMP в клеточных лизатах. D. L.
Vesely, Eur. J. Clin. Invest., том 15, 1985, стр. 258; D. L.
Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., том 88, 1979, стр. 1244.
Стимуляцию не содержащей гема гуанилатциклазы с помощью
протопорфирина IX демонстрировали Ignarro et al. , Adv.
Pharmacol., том 26, 1994, стр. 35. Pettibone et al. , Eur. J.
Pharmacol., том 116, 1985 стр. 307, которая описана как
антигипертензивное действие гексафторфосфата дифенилйодиния, и
этому приписана стимуляция sGC. Согласно Yu et al. , Brit. J.
Pharmacol, том 114, 1995, стр. 1587, изоликвиритигенин, который
обладает расслабляющим действием, оказываемым на выделенную
аорту крысы, также активирует sGC. Ко et al. , Blood, том 84,
1994, стр. 4226, Yu et al. , Biochem. J., том 306, 1995, стр.
787, и Wu et al. , Brit. J. Pharmacol, том 116, 1995, стр. 1973
демонстрировали sGC-стимулирующую активность 1-бензил-З-(5-
гидроксиметил-2-фурил)индазола и демонстрировали
антипролиферативное и ингибирующее тромбоциты действие. Пиразолы и конденсированные пиразолы, которые демонстрируют sGC-стимулирующую активность, описаны в европейском патенте № 908,456 и германской патентной заявке № 19744027.
На данный момент обнаружено, что соединения по настоящему
изобретению вызывают сильную активацию растворимой
гуанилатциклазы и, следовательно, могут подходить для терапии и профилактики нарушений, которые связанны с низким уровнем cGMP.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые
активируют растворимую гуанилатциклазу и могут представлять
собой полезные фармацевтически активные соединения для терапии и
профилактики заболеваний, например, сердечнососудистых
заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность,
легочная гипертензия, стенокардия, диабет, сердечная
декомпенсация, тромбоз, хроническая почечная недостаточность, фиброз или атеросклероз. Соединения формулы (I)
способны модулировать продуцирование циклического
гуанозинмонофосфата ("cGMP") в организме и могут подходить для терапии и профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенным балансом cGMP. Изобретение кроме того относится к процессам получения соединений формулы (I), к использованию таких соединений для терапии и профилактики указанных выше заболеваний и для получения соединений с этой целью, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы (I).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В варианте осуществления № 1, настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I) :
каждый R1 независимо представляет собой галогено, гидрокси, С1-С3 алкил, С3-С6 циклоалкил или -О-С1-С3 алкил; R2 представляет собой:
(а.) Ci-Сб алкил, где указанный Ci-C6 алкил из R2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до б фрагментов, независимо выбранных из фтора или -О-С1-С3 алкила;
(Ь.) кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
(i.) С3-С12 циклоалкил;
(ii.) фенил;
(iii.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(iv.) 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или
где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено, циано, С1-С3 алкила, -О-С1-С3 алкила или оксо;
R4 представляет собой Ci-C6 алкил, CF3 или С3-С6 циклоалкил;
кольцо С3 представляет собой: (а.) фенил;
(Ь.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил или 9-10-членный бициклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
(с.) 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(d.) С3-С6 циклоалкил;
each Ra независимо выбирают из галогено, циано, С1-С3 алкила, -О-С1-С3 алкила, оксо или гидрокси; Y представляет собой: (а.) связь;
(Ь.) группу формулы , где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, С1-С3 алкил, гидрокси, фтор, С1-С3 гидроксиалкил или амино; или альтернативно
RY1 и RY2, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
RY3 и RY4 независимо представляют собой Н, С1-С3 алкил, гидрокси, фтор или С1-С3 гидроксиалкил; или альтернативно RY3 и RY4, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
н R \ rY2
(с.) группу формулы (d.) кольцо Ан, где кольцо Ан представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, где кольцо Ан является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено или С1-С3 алкила; (е.) группу-СН=СН-; или
( f.) группу
Z представляет собой:
> JH
!а.) -С02Н; (b.) -C(0)N(H)OH; (с.) ; (d.)
(е. )
(f.) -SO3H; (g.) -Р(=0)(ОН)2; или (h.) -С(О)N(Н)S(О)2СН3; нижний индекс m представляет собой 0, 1 или 2; нижний индекс р представляет собой 0, 1, 2 или 3; нижний индекс q представляет собой 0 или 1; нижний индекс rl представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и нижний индекс г2 представляет собой 0 или 1.
В соединениях формулы (I), когда Y представляет собой R\3 RY4R\1 RY2
RYW4RY41 RY2
связывают с кольцевым атомом кольца С3, и атом углерода, несущий RY1 и RY2, связывают с Z.
Аналогичным образом, в соединениях формулы (I), когда Y
RV RY2
представляет собой группу формулы и , самый левый
атом углерода (указан стрелкой в структурной формуле ниже)
связывают с кольцевым атомом кольца С3, и атом углерода, несущий RY1 и RY2, связывают с Z.
Аналогичным образом, в соединениях формулы (I), когда Y
представляет собой группу формулы , атом кислорода из
группы Y связывают с кольцевым атомом кольца С3 и атом углерода в группе Y связывают с Z.
В варианте осуществления № 2 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой
кольцо С3 представляет собой:
(а.) фенил;
(Ь.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
(с.) а 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(d.) С3-С6 циклоалкил;
(а.) связь;
(b.) группу формулы
где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, Ci-C3 алкил, гидрокси, фтор или С1-С3 гидроксиалкил; или альтернативно RY1 и RY2, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
RY3 и RY4 независимо представляют собой Н, С1-С3 алкил, гидрокси, фтор или С1-С3 гидроксиалкил; или альтернативно RY3 и RY4, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
(d.) кольцо Ан, где кольцо Ан представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, где кольцо Ан является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено или С1-С3 алкила; и
остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 1.
В варианте осуществления № 3 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1 и R2 представляет собой С2-С3 алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 5 фторов; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления №
2 .
В варианте осуществления № 4 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1 и группу
выбирают из-СНгСНгСТгСТз,
- CH2CH2CH2CF3,
- СН2СН2СН3,
СН2СН2СН2СН2СН3
или
-СН2СН2ОСН3;
остальные
переменные
В варианте осуществления № 5 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1 и группа
представляет собой -CH2CH2CF2CF3; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2 .
В варианте осуществления № б настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс q представляет собой 1;
R2 представляет собой кольцо С2;
кольцо С2 представляет собой фенил, циклогексил, адамантил, пиридил или тетрагидропиранил;
где кольцо С2 является незамещенным или независимо замещенным с помощью от 1 до 3 фторов или метилов; и
остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 7, настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил или пиридил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 8 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой фенил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 9 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой тиазолил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 10 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой кольцо С3 представляет собой оксазолил; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 11 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Y представляет собой группу формулы RY3 RY4 RY1 RY2
, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 12 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Y представляет собой группу формулы
RV RY2
, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 13 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Y представляет собой то, что изложено в вариантах осуществления №№ 11 или 12,
нижний индекс rl представляет собой 1;
нижний индекс г2 представляет собой 0 (где присутствует, как в варианте осуществления № 11);
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или Ci-C3 алкил;
остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 14 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Z представляет собой (а.) -С02Н; (b.) -C(0)N(H)OH;
или
(d. )
остальные
переменные
представляют собой то, что изложено в варианте осуществления №
2 .
В варианте осуществления № 15 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой Z представляет собой -С02Н, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления №
2 .
В варианте осуществления № 16 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой нижний индекс m представляет собой 0 или 1, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 17 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой R1 представляет собой хлор или фтор, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 18 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой X представляет собой С(Н); и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления №
2 .
В варианте осуществления № 19 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой X представляет собой N; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления №
2 .
В варианте осуществления № 2 0 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой R4 представляет собой метил или циклопропил, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в
В варианте осуществления № 21 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой R4 представляет собой метил, и остальные переменные представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2.
В варианте осуществления № 22 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой
R2 представляет собой С2-С3 алкил, который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 5 фторов:
кольцо С3 представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 7;
Y представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 11;
Z представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 14;
R1 представляет собой хлор или фтор;
X представляет собой С(Н) или N;
R4 представляет собой метил или циклопропил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1;
нижний индекс q представляет собой 1; и
Ra, RY1, RY2, RY3, RY4 и нижние индексы р, rl и г 2 представляют собой то, что изложено в варианте осуществления №
2 .
В варианте осуществления № 23 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет структурную формулу (I), в которой
кольцо С3 представляет собой то, что изложено в варианте осуществления № 8, 9 или 10;
Ra представляет собой фтор, хлор, циано, метил, метокси или
RY^ RY2
Y представляет собой RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или С1-С3 алкил; Z представляет собой -С02Н; R1 представляет собой хлор или фтор; X представляет собой С(Н) или N; R4 представляет собой метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1; нижний индекс р представляет собой 0, 1 или 2; нижний индекс q представляет собой 1; и нижний индекс rl представляет собой 1.
В варианте осуществления № 2 4 соединение формулы (I) имеет формулу (IA)
в которой
X представляет собой С(Н) или N;
R1 представляет собой метил или галогено;
С3 представляет собой фенил или тиазолил;
Ra представляет собой метил, циано или галогено;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1; и
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
(IB)
в которой
X представляет собой С(Н) или N;
R1 представляет собой метил или галогено;
R2 представляет собой кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
(i.) С3-С12 циклоалкил; (ii.) фенил;
(iii.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(iv.) 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или
где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено, циано, С1-С3 алкила, -О-С1-С3 алкила или оксо;
С3 представляет собой фенил, тиазолил или оксазолил;
Ra представляет собой метил, циано или галогено;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1; и
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
В варианте осуществления № 2 6 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет формулу (IB), в которой
R2 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо
варианте осуществления № 25.
В варианте осуществления № 27 настоящее изобретение
предусматривает соединение, которое имеет формулу (IA), в
которой
R1 представляет собой галогено;
С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил или бензотиазолил;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, метил или амино; и X, Ra и нижние индексы тир представляют собой то, что
изложено в варианте осуществления № 24.
В варианте осуществления № 2 8 настоящее изобретение
предусматривает соединение, которое имеет формулу (IB), в
которой
R1 представляет собой галогено;
С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил или бензотиазолил;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, метил или амино; и
X, R2, Ra и нижние индексы тир представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 25.
В варианте осуществления № 2 9 настоящее изобретение предусматривает соединение, которое имеет формулу (IB), в которой R2 представляет собой фенил и
X, Rl, С3, Ra, RY1, RY2, нижние индексы тир представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 25.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из:
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(б-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-2-[б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)уксусной кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
2- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
3- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
1- [(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)метил] циклопропанкарбоновой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
2- {4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}уксусной кислоты;
3- {4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}пропановой кислоты;
2-
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3- (3-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
2- (2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
3- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-
ил)бутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-б-метил-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1, тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{2-[1-(адамантан-1-илметил)-б-хлор-1Н-индазол-3-ил]-амино-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d] пиримидин ил}фенил) пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусной кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-3-метилбутановой кислоты;
2- (2-{-4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-
ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
3- (2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
3-
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид;
[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусной кислоты;
2-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2-метилпропановой кислоты;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)глицина;
2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)-2-метилпропановой кислоты;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-аланина;
(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(2S)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-серина;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-треонина;
N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамида;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3- {4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
4- амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
4-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
2- (4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
3- (б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановой кислоты;
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;;
3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2, 2-диметилпропановой кислоты;;
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[4-метилциклогексилметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}- б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2, 2-диметилпропановой кислоты;
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}- б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-дифторбутановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
2- {4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-бензотиазол-5-карбоновой кислоты;
3- (б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-2-{б-хлор-1-[4-метилциклогексилметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{б-фтор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2, 2-диметилпропановой кислоты;
3- {2-[4-амино-2-{б-фтор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-дифторбутановой кислоты;
3-
3-{2-[4-амино-2-{б-фтор-1-[4-метилциклогексилметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-циклопропил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н индазол-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н 1,2,З-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
2- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н 1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
3- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1, тиазол-2-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- {4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)бензойной кислоты;
3-(4-{4-амино-5-циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- {4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-циклопропил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил} бензойной кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-D-аланина;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{2-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,3,б-трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил} бензойной кислоты;
3- (4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-б-фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-б-фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-б-фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-
4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
4-{2-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилбутановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3-диметилбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
4- {4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}бензойной кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(3,3-диметилбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-((3-фтор-4-метилпиридин-2-
ил)метил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}1,3-оксазол-4-ил)-2,2-
диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-((3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновой кислоты;
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновой кислоты;
2- {4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-
метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}пиридин-4-карбоновой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-
4-ил)-2,2-диметилбутановой кислоты;
(S)-3- (4-{4-амино-2-[1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3- (2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1, 3-оксазол-
4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[1-(3-метилбензил)-1Н-индазол 3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } фенил ) пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-5-метил-2-[1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } фенил ) пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[-4-метилциклогексилметил]-1Н-индазол-3-ил}-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-{1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фтор-З-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1, оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил 1,З-тиазол-4-ил)-D-аланина;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,З-тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4- амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,З-оксазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,3-тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-она;
5- [4-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил]-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
5-{4 - [ (2Н-тетразол-5-ил)метил]фенил}-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-4-амино-2-{1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
5-{5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]пиридин-2-ил}-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]оксазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3d]пиримидин-б-она;
4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
4- амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-[3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
5- [б-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил]-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
6- {4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил }пиридин-3-карбоновой кислоты;
б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } пиколиновой кислоты;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-З-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
[2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил} фенил) этил]фосфоновой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-N-(метилсульфонил)пропанамида;
(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } фенокси) уксусной кислоты;
3-[1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил }пирролидин-3-ил]пропановой кислоты;
3-(1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } пиперидин- 4 -ил ) пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-З-
ил } циклогексил) пропановой кислоты; или фармацевтически
приемлемой соли этого.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из:
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропановой кислоты;
(5R)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(б-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)уксусной кислоты;
(R)-2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-1-[(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)метил] циклопропанкарбоновой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-2-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}уксусной кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}пропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-4-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-2-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-б-метил-Ш-индазол-З-ил] -5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{2-[1-(адамантан-1-илметил)-б-хлор-Ш-индазол-З-ил] -4-амино-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил}фенил) пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } фенил ) пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусной кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-3-метилбутановой кислоты;
(5R)-2-(2-{-4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
(R)-1-[ (2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусной кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(R)-4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид;
(R)-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусной кислоты;
(R)-2-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2-метилпропановой кислоты;
(R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)глицина;
(R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)-2-метилпропановой кислоты;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-аланина;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланина;
(5R)-(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-серина;
(5R)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-треонина;
(R)-N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамида;
(R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(R)-4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(R)-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(R)-4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(R)-2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(R)-2-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(R)-3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановой кислоты; или
фармацевтически приемлемой соли этого.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из:
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[ тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(б-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(5S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[ 1- (4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(S)-2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-1- [ (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил] циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(S)-2-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}уксусной кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}пропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил} -2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-4-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-б-метил-Ш-индазол-З-ил] -5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3- (4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3- (3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{2-[1-(адамантан-1-илметил)-б-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-амино-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил}фенил) пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусной кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-3-метилбутановой кислоты;
(5S)-2-(2-{-4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-1- [ (2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)метил]циклопропанкарбоновой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусной кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4, 4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид;
(S)-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусной кислоты;
(S)-2-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2-метилпропановой кислоты;
(S)- (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)глицина;
(S)-2 - (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)-2-метилпропановой кислоты;
(5S)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-аланина;
(5S)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланина;
(5S)-(2S)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил) -1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(5S)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-серина;
(5S)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-треонина;
(S)-N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7 дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамида;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1 индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5 метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
(S)-4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(S)-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(S)-4-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(S)-2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(S)-2-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусной кислоты;
(S)-3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановой кислоты; или
фармацевтически приемлемой соли этого.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, которые определены в настоящем описании, в том числе фармацевтически приемлемые соли всех структурных формул, вариантов осуществления и классов, которые определены в настоящем описании. Отсылка к соединениям структурной формулы
(I) включает соединения других типовых структурных формул и варианты осуществления, которые входят в объем формулы (I), включая в качестве неограничивающих примеров соединения формул
(IA) или (IB).
"Алкил", а также другие группы, имеющие префикс "алк", такие как алкокси и т. п., обозначает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их сочетания, которые содержат указанное число атомов углерода. Если число не определено, 1-6 атомов углерода предусмотрены для линейных и 3-7
атомов углерода для разветвленных алкильных групп. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и т. п.
"Алкокси" и "алкил-О-" используют взаимозаменяемо, и они относятся к алкильной группе, связанной с кислородом.
"Алкил-NH-" относится к алкильной группе, связанной с NH-группой. Примеры алкил-NH- включают метиламино или метил-NH- и этиламино или этил-NH-.
"Арил" обозначает фенил или нафтил.
"Галонегоалкил" включает алкильные группы, замещенные одним, а также несколькими галогенами, вплоть до пергалогенозамещенного алкила. Например, включены галогенометил, 1,1-дифторэтил, трифторметил или 1,1,1,2,2-пентафторбутил.
"Галонегоалкокси" и "галонегоалкил-О" используют
взаимозаменяемо, и они относятся к галогенозамещенным алкильным группам или "галонегоалкилу", связанному через атом кислорода. Галонегоалкокси включает алкоксильные группы, замещенные одним, а также несколькими галогенами, вплоть до пергалогенозамещенного алкокси. Например, включен трифторметокси.
"Циклоалкил" обозначает насыщенный циклический
углеводородный радикал, который имеет множество предусмотренных
атомов углерода, если число атомов не определено точно,
предполагают 3-12 атомов углерода, которые образуют 1-3
карбоциклических кольца, которые конденсированы. "Циклоалкил"
также включает моноциклические кольца, конденсированные с
арильной группой, в которой точка прикрепления находится на не
ароматической части. Примеры циклоалкила включают циклопропил,
циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,
тетрагидронафтил, адамантил, декагидронафтил, инданил и т. п.
"Циклоалкокси" и "циклоалкил-О" используют взаимозаменяемо, и они относятся к циклоалкильной группе, как определено выше, связанной с кислородом.
"Гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к не ароматическим моноциклическим кольцевым структурам, в которых один или несколько атомов в кольце, гетероатомов, представляют собой элемент, отличный от углерода.
Такие не ароматические циклические кольцевые структуры могут
быть насыщенными или ненасыщенными. Гетероатомы обычно
представляют собой атомы О, S или N. Примеры гетероциклильных
групп включают: пиперидин, пиперазинил, морфолинил,
пирролидинил, тетрагидрофуранил, азетидинил, оксиранил или азиридинил ит. п.
"Гетероарил" относится к ароматическим моноциклическим и бициклическим кольцевым структурам, в которых один или несколько атомов в кольце, гетероатомов, представляют собой элемент, отличный от углерода. Гетероатомы обычно представляют собой атомы О, S, или N. Примеры гетероароматических групп включают: пиридинил, пиримидинил, пирролил, пиридазинил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, индолил, бензоксазолил, бензотиазолил или имидазолил.
"Галоген" (или "галогено"), если не указано иное, включает фтор (фторо) , хлор (хлоро) , бром (бромо) и йод (йодо) . В одном из вариантов осуществления галогено представляет собой фтор (-F) или хлор (-С1).
Когда любая переменная (например, R1, R2 и т. д.) встречается больше чем один раз в любой составляющей или в формуле (I) или других типовых формулах в настоящем описании, ее определение при каждом появлении независимо от ее определение при каждом другом появлении. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации ведут к стабильным соединениям. При выборе соединений по настоящему изобретению, специалист в данной области признает, что различные заместители, т. е. R1, R2 и т. д., следует выбирать в соответствии с общеизвестными принципами образования связей и стабильности в химических структурах. Пока в явной форме не установленное иное, замещение с помощью названного заместителя разрешено по любому атому в кольце (например, арильном, гетероарильном кольце или насыщенном гетероциклическом кольце), при условии, что такое замещение по кольцу химически возможно и ведет к стабильному соединению. "Стабильное" соединение представляет собой соединение, которое можно получать и выделять и структура и свойства которого сохраняются, или можно
обеспечить их сохранение, по существу без изменений в течение определенного периода времени, достаточного для того, чтобы сделать возможным использование соединения для целей, описанных в настоящем описании (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
Следует полагать, что термин "замещенный" включает множество степеней замещения с помощью названного заместителя. Когда раскрыты или заявлены несколько фрагментов заместителей, замещенное соединение можно замещать независимо с помощью одного или нескольких из раскрытых или заявленных фрагментов заместителей, по отдельности или в совокупности. Под независимо замещенным понимают то, что заместители (два или больше) могут представлять собой одно и то же или различное.
Пока в явной форме не изображено или не описанное иное, переменные, представленные в структурной формуле с "плавающей" связью, такие как R1 в формуле (I), могут находиться на любом доступном атоме углерода в кольце, к которому прикрепляют переменную. Когда фрагмент обозначают как "необязательно замещенный" в формуле (I) или любом ее варианте осуществления, это обозначает, что формула (I) или ее вариант осуществления охватывает соединения, которые содержат указанный заместитель (или заместители) на фрагменте, а также соединения, которые не содержат указанный заместитель (или заместители) на фрагменте.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Соединения по данному изобретению включают все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или больше стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются объектом изобретения в энантиомерно чистой форме, в виде как левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех
соотношениях. В случае цис/транс изомерии изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. Понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие стереоизомерные формы соединений формулы (I) . Когда структурная формула или химическое название точно определяет конкретную конфигурацию в стереоцентре, предусмотрен энантиомер или стереоизомер соединения, который является следствием этого точно определенного стереоцентра. Когда структурная формула соединений формулы (I) содержит прямую линию в хиральном центре, структурная формула включает как S-, так и R-стереоизомеры, связанные с хиральным центром, а также их смеси.
Соединения формулы (I) можно разделять на их индивидуальные
диастереоизомеры, например, посредством фракционной
кристаллизации из подходящего растворителя, например, метанола или этилацетата или их смеси, или через хиральную хроматографию с использованием оптически активной стационарной фазы. Абсолютную стереохимию можно определять посредством рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, из которых, в случае необходимости, получают производное с использованием реактива, содержащего асимметричный центр с известной абсолютной конфигурацией. Колебательный круговой дихроизм (VCD) также можно использовать для того, чтобы определять абсолютную стереохимию. Альтернативно, любой стереоизомер или изомеры соединения формулы (I) можно получать посредством стереоспецифического синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реактивов с известной абсолютной конфигурацией.
При желании, рацемические смеси соединений можно разделять с тем, чтобы выделять индивидуальные энантиомеры. Разделение можно осуществлять способами, хорошо известными в данной области, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением для того, чтобы формировать диастереоизомерную смесь, после чего следует разделение индивидуальных диастереоизомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с
использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Затем диастереоизомерные производные можно превращать в чистые энантиомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений также можно разделять непосредственно с помощью хроматографических способов, используя хиральные стационарные фазы, эти способы хорошо известны в данной области.
Для соединений формулы (I), описанных в настоящем описании, которые содержат олефиновые двойные связи, пока точно не определено иное, полагают, что они включают как Е, так и Z геометрические изомеры.
Некоторые из соединений, описанных в настоящем описании, могут существовать в виде таутомеров, которые имеют различные точки прикрепления водорода, которое сопровождается сдвигом одной или нескольких двойных связей. Например, кетон и его енольная форма представляют собой кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси, включены в соединения формулы I по настоящему изобретению.
В соединениях формулы (I), атомы могут демонстрировать свое природное относительное содержание изотопов, или один или несколько атомов можно искусственно обогащать по конкретному изотопу, имеющему то же атомное число, но атомную массу или массовое число, которые отличны от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающихся в природе. Подразумевают, что настоящее изобретение, как описано и заявлено в настоящем описании, включает все подходящие изотопные вариации соединений формулы (I) и их вариантов осуществления. Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н) и дейтерий (2Н, также обозначаемый в настоящем описании как D). Протий представляет собой преобладающий изотоп водорода, встречающийся в природе. Обогащение по дейтерию может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение времени полужизни in vivo или снижение требований к дозе, или может предоставлять соединение, которое можно использовать в качестве стандарта для определения характеристик биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения формулы (I), можно получать без
излишних экспериментов общепринятыми с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, или с помощью процессов, аналогичных тем, что описаны в схемах и примерах в настоящем описании, используя подходящие изотопно-обогащенные реактивы и/или промежуточные соединения.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям,
получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований
или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является
кислым, соответствующую ему соль в целях удобства можно получать
из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе
неорганических оснований и органических оснований. Соли,
получаемые из таких неорганических оснований, включают соли
алюминия, аммония, кальция, меди (I и II), железа (II), железа
(III), лития, магния, марганца (VII и II), калия, натрия, цинка
и т. п. Предпочтительными являются соли аммония, кальция,
магния, калия и натрия. Соли, получаемые из фармацевтически
приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли
первичных, вторичных и третичных аминов, получаемые как из
встречающихся в природе, так и синтетических источников.
Фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания,
из которых можно формировать соли, включают, например, аргинин,
бетаин, кофеин, холин, N, N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-
диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин,
этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин,
глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин,
дициклогексиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т. п.
Когда соединение по настоящему изобретению является
основным, соответствующую ему соль в целях удобства можно
получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных
неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают,
например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную,
изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т. п. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, соляная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Если соединения формулы (I) одновременно содержат кислые и основные группы в молекуле, изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соли можно получать из соединений формулы (I) обычными способами, которые известны специалисту в данной области, например, с помощью объединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или дисперсанте, или с помощью анионного обмена или катионного обмена из других солей. Настоящее изобретение также относится ко всем солям соединений формулы (I), которые, вследствие низкой физиологической совместимости, не являются непосредственно пригодными для использования в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в аморфной форме и/или одной или нескольких кристаллических формах, и по существу все аморфные и кристаллические формы и смеси этих соединений формулы (I), в том числе примеры, предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут формировать сольваты с водой (т. е. гидрат) или обыкновенными органическими растворителями, такими как, но не ограничиваясь этим, этилацетат. Такие сольваты и гидраты, в частности фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты, данных соединений аналогичным образом включены в объем данного изобретения, наряду с не сольватированными и безводными формами.
Любая фармацевтически приемлемая пролекарственная
необязательно можно получать сложные эфиры посредством этерификации доступной группы карбоновой кислоты (-СООН) или посредством образования сложного эфира на доступной гидроксигруппе в соединении. Аналогичным образом, можно получать лабильные амиды. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амиды соединений по данному изобретению можно получать для того, чтобы они действовали в качестве пролекарственных средств, которые можно гидролизовать обратно в кислоту (или -С00- в зависимости от рН текучего вещества или ткани, где превращение имеет место) или гидроксильную форму, в частности in vivo, и по существу они включены в объем данного изобретения. Включены те сложные эфиры и ацильные группы, которые известны в данной области для модификации характеристик растворимости или гидролиза для применения в качестве составов с замедленным высвобождением или пролекарственных средств. Также, в случае группы карбоновой кислоты (-СООН) или спирта, присутствующей в соединениях по настоящему изобретению, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры производных карбоновых кислот, таких как метильные, этильные или пивалоилоксиметильные или ацильные производные спиртов, например, О-ацетил, О-пивалоил, О-бензоил и О-аминоацил.
Настоящее изобретение также относится к процессам получения соединений формулы (I), которые описаны в дальнейшем и с помощью которых соединения по изобретению могут быть получены.
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением вызывают увеличение концентрации cGMP через активацию растворимой гуанилатциклазы (sGC), и, следовательно, они могут представлять собой эффективные средства для терапии и профилактики нарушений, которые связаны с низким или пониженным уровнем cGMP или которые вызваны этим, или для тех, кому желательна терапия или профилактика увеличением уровня присутствующего cGMP. Активацию sGC с помощью соединений формулы (I) можно исследовать, например, в функциональном анализе sGC на основе клеток, который описан далее в биологических анализах.
того, чтобы сделать возможным введение низких доз для человека. Для приложений с ингаляционной доставкой высоко активные соединения могут делать возможным использование низких доз для человека, и предусматривать состав в пределах ограничений устройств для ингаляционной доставки.
Связывающие активности соединений формулы (I) можно определять в анализе конкурентного связывания, в котором используют меченный лиганд sGC. В разделе о биологических анализах, который приведен далее, описан пример анализа конкурентного связывания, используемого для того, чтобы определять способность соединений вытеснять радиоактивный лиганд, который связывается с очищенной рекомбинантной sGC.
Активность соединений in vivo можно оценивать в различных животных моделях гипертензии, например, посредством измерения их быстрого эффекта у крыс со спонтанной гипертензией (SHR). Кроме того, активность соединений можно оценивать посредством измерения легочного и систолического кровяного давления в модели гипертензии у крыс, индуцированной гипоксией, после интратрахеального введения соединений стимуляторов sGC. В одном из вариантов осуществления предпочтительные соединения формулы (I) достигают минимального снижения легочного артериального давления> 15 мм рт. ст. для соответствующего меньшего снижения систолического кровяного давления в модели легочной гипертензии у крыс, индуцированной гипоксией. Например, в одном из вариантов осуществления предпочтительные соединения формулы (I) достигают минимального снижения легочного артериального давления> 15 мм рт. ст. для соответствующего снижения систолического кровяного давления, это снижение составляет <10 мм рт. ст. в этом анализе. В разделе о биологических анализах, приведенном далее, описаны эти модели гипертензии in vivo.
Термины "терапевтически эффективное (или эффективное) количество" и схожие описания, такие как "количество, эффективное для лечения", предназначены для того, чтобы обозначать то количество фармацевтического лекарственного средства, которое будет вызывать биологический или медицинский
ответ ткани, системы, животного или человека, искомый
исследователем, ветеринаром, медицинским доктором или другим
клиницистом. В предпочтительном варианте осуществления термин
"терапевтически эффективное количество" обозначает количество
фармацевтического лекарственного средства, которое облегчает по
меньшей мере один клинический симптом у пациента-человека.
Термины "профилактически эффективное (или эффективное)
количество" и схожие описания, такие как "количество,
эффективное для предотвращения", предназначены для того, чтобы
обозначать то количество фармацевтического лекарственного
средства, которое будет предотвращать или снижать риск
наступления биологического или медицинского события, которое
стремится предотвратить в ткани, системе, у животного или
человека исследователь, ветеринар, медицинский доктор или другой
клиницист. В качестве примера, дозу, которую получает пациент,
можно выбирать с тем, чтобы достигать желаемого снижения
кровяного давления; дозу, которую получает пациент, также можно
титровать с течением времени для того, чтобы достигать целевого
кровяного давления. Схему дозирования с использованием
соединения по настоящему изобретению выбирают в соответствии с
различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и
медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подлежащего
лечению; активность выбранного соединения, подлежащего введению;
путь введения; и почечную и печеночную функцию пациента. Учет
этих факторов явно входит в компетенцию среднего клинициста с
целью определения количества терапевтически эффективной или
профилактически эффективной дозы, необходимого для того, чтобы
предотвращать, противодействовать или задерживать
прогрессирование состояния. Понятно, что конкретное количество суточной дозы одновременно может быть как терапевтически эффективным количеством, например, для лечения гипертензии, так и профилактически эффективным количеством, например, для предотвращения инфаркта миокарда.
использовать соединения формулы (I), например, представляют собой сердечнососудистые заболевания, такие как нарушение эндотелиальной функции, нарушение диастолической функции, атеросклероз, гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия (группы 1-5 по WHO), которая включает легочную артериальную гипертензию (РАН), стабильная и нестабильная стенокардия, тромбозы, рестенозы, инфаркт миокарда, инсульты, сердечная декомпенсация, фиброз или легочная гипертония, или, например, нарушение эректильной функции, астма (например, бронхиальная астма), острый респираторный дистресс синдром (ARDS), острое повреждение легких, фиброз легких, хроническая почечная недостаточность, хроническая недостаточность почек, кистозный фиброз, интерстициальное заболевание легких, серповидноклеточная анемия, склеродермия, синдром Рейно и диабет. Соединения формулы (I) дополнительно можно использовать при терапии цирроза печени, а также для улучшения ограниченной продуктивности памяти или способности к обучению.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы (I) можно использовать для лечения сердечнососудистого заболевания, нарушения эндотелиальной функции, нарушения диастолической функции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии (группы I, II, III, IV по WHO) , стенокардии, тромбоза, рестеноза, инфаркта миокарда, инсульта, сердечной декомпенсации, фиброза, легочной гипертонии, нарушения эректильной функции, астмы, хронической почечной недостаточности, диабета, диабетической ретинопатии, цирроза печени, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), острого респираторного дистресс синдрома, острого повреждения легких, фиброза легких, кистозного фиброза или интерстициального заболевания легких.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим, и, в частности, человеку, в качестве фармацевтических средств самостоятельно, в смесях с другим средством или в форме фармацевтических композиций. Термин "пациент" включает животных, предпочтительно млекопитающих, и, в частности, человека, которые
используют данные активные средства для предотвращения или лечения медицинского состояния. Введение лекарственного средства пациенту включает как самостоятельное введение, так и введение пациенту другим человеком. Пациент может желать или нуждаться в лечении существующего заболевания или медицинского состояния или может желать или нуждаться в профилактическом лечении для того, чтобы предотвращать или снижать риск возникновения указанного заболевания или медицинского состояния. Как используют в настоящем описании, пациент, "нуждающийся" в лечении существующего состояния или в профилактическом лечении, охватывает как определение необходимости с помощью медицинского профессионала, а также желание пациента в отношении такого лечения.
Объектами настоящего изобретения, следовательно, также являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтических средств, их использование для активации растворимой гуанилатциклазы, для нормализации нарушенного баланса cGMP и, в частности, их использование в терапии и профилактике указанных выше синдромов, а также их использование для получения лекарственных средств для этих целей.
Кроме того, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и обычный фармацевтически приемлемый носитель, т. е. одно или несколько веществ фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.
Таким образом, объект изобретения представляет собой, например, указанное соединение и его фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтического средства, фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента эффективную дозу соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и обычный фармацевтически приемлемый носитель, и использование указанного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли в терапии
или профилактике вышеуказанных синдромов, а также их использование для получения лекарственных средств для этих целей.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, лакированных таблеток, покрытых сахаром таблеток, гранул, жестких и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение также можно осуществлять парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, в форме растворов для инъекций или инфузий.
Фармацевтические композиции также можно вводить ингаляционным путем. Дозированные формы для ингаляционного введения в целях удобства можно формулировать в виде аэрозолей или сухих порошков. Для композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) имело форму частиц уменьшенного размера, и более предпочтительно форму уменьшенного размера получают или можно получать посредством микронизации.
Аэрозольные составы, например, для ингаляционного введения, могут содержать раствор или мелкую суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или не водном растворителе. Аэрозольные составы можно представлять в количестве одной или нескольких доз в стерильной форме в закупоренном контейнере, который может принимать форму картриджа, или повторно заполнять для использования с использованием атомизирующего устройства или ингалятора. Альтернативно, закупоренный контейнер может представлять собой единичное дозирующее устройство, такое как назальный ингалятор с однократной дозой или аэрозольный дозатор, снабженный дозирующим клапаном (ингалятор отмеренных доз), который предназначен для выбрасывания, когда содержимое контейнера будет исчерпано.
Когда дозированная форма содержит аэрозольный дозатор, она предпочтительно содержит подходящий пропеллент под давлением, такой как сжатый воздух, диоксид углерода или органический пропеллент, такой как гидрофторуглерод (HFC). Подходящие HFC
пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан и 1,1,1,2-
тетрафторэтан. Аэрозольные дозированные формы также могут
принимать форму атомизатора с насосом. Аэрозоль под давлением
может содержать раствор или суспензию активного соединения. Это
может требовать включения дополнительных эксципиентов, например,
сорастворителей и/или поверхностно-активных средств, чтобы
усовершенствовать характеристики дисперсии и однородность
суспензионных составов. Составы-растворы также могут требовать
добавления сорастворителей, таких как этанол. Также можно
включать другие модификаторы эксципиентов, чтобы
усовершенствовать, например, стабильность и/или вкус и/или характеристики массы мелких частиц (количество и/или профиль) в составе.
Фармацевтические композиции, подходящие для ингаляционного введения, также могут принимать форму сухой порошковой ингалируемой композиции. Такая композиция может содержать порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, соединение формулы (I) (предпочтительно в форме частиц уменьшенного размера, например, в микронизированной форме) и необязательно модификатор эффективности, такой как L-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металлов и стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. В некоторых вариантах осуществления сухая порошковая ингалируемая композиция содержит сухую порошковую смесь лактозы и соединения формулы (I) или его соли.
Необязательно, в частности, для сухих порошковых ингалируемых композиций, фармацевтическую композицию для ингаляционного введения можно помещать во множество закупоренных контейнеров доз (например, содержащих сухую порошковую композицию), установленных продольно в полоске или ленте внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнер разрывают или открывают отслаиванием по требованию и дозу, например, сухой порошковой композиции можно вводить посредством ингаляции через устройство, такое как устройство DISKUS(r) (GlaxoSmithKline) . Другие ингаляторы сухого порошка хорошо известны специалистам в
данной области, и многие такие устройства коммерчески доступны, где репрезентативные устройства включают Aerolizer(r) (Novartis), Airmax(tm) (IVAX), ClickHaler(r) (Innovata Biomed), Diskhaler(r) (GlaxoSmithKline), Accuhaler (GlaxoSmithKline), Easyhaler(r) (Orion Pharma), Eclipse(tm) (Aventis), FlowCaps(r) (Hovione), Handihaler(r) (Boehringer Ingelheim), Pulvinal(r) (Chiesi), Rotahaler(r) (GlaxoSmithKline), SkyeHaler(tm) или Certihaler(tm) (SkyePharma) , Twisthaler (Merck & Co., Inc.), Turbuhaler(r)
(AstraZeneca) , Ultrahaler(r) (Aventis) и т. п.
Другие подходящие формы введения представляют собой, например, чрескожное или топическое введение, например, в форме мазей, настоек, спреев или трансдермальных терапевтических систем, или, например, микрокапсул, имплантов или стержней. Предпочтительная форма введения зависит, например, от заболевания, подлежащего лечению, и от его тяжести.
Количество активного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции обычно составляет от 0,01 до 200 мг, например, от 0,1 до 200 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг, на дозу, но, в зависимости от типа фармацевтической композиции, также оно может быть выше. В некоторых вариантах осуществления количество активного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 10 мг на дозу. Фармацевтические композиции обычно содержат от 0,5 до 90% по массе соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей. Получение фармацевтических композиций можно осуществлять таким образом, который известен per se. С этой целью, одно или несколько соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими веществами фармацевтических носителей и/или добавками (или вспомогательными веществами) и, при желании, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими терапевтическим или профилактическим действием, превращают в подходящую для введения форму или дозированную форму, которую затем можно использовать в качестве
Для получения пилюль, таблеток, покрытых сахаром таблеток и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, крахмал, например, кукурузный крахмал или производные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или их соли и т. д. Носители для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла и т. д. Подходящие носители для получения растворов, например, растворов для инъекций или эмульсий или сиропов представляют собой, например, воду, физиологически приемлемый раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахарозу, инвертированный сахар, глюкозу, маннит, растительные масла и т. д. Также можно лиофилизовать соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и использовать получаемые лиофилизаты, например, для получения препаратов для инъекции или инфузии. Подходящие носители для микрокапсул, имплантов или стержней представляют собой, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.
Помимо активных соединений и носителей фармацевтические композиции также могут содержать обычные добавки, например, наполнители, разрыхлители, связывающие средства, смазывающие средства, смачивающие средства, стабилизаторы, эмульсификаторы, дисперсанты, консерванты, подсластители, красящие вещества, ароматизаторы, отдушки, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, средства для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, покрывающие средства или антиоксиданты.
Доза активного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, подлежащая введению, зависит от индивидуального случая и, как бывает обычно, подлежит адаптации к индивидуальным обстоятельствам для достижения оптимального эффекта. Таким образом, это зависит от природы и тяжести нарушения, подлежащего лечению, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности человека или животного, подлежащего лечению, от эффекта и длительности действия
используемых соединений, от того, является ли терапия экстренной или хронической или профилактической, или от того, вводят ли другие активные соединения в дополнение к соединениям формулы
(I) . В целом, суточная доза приблизительно от 0, 0001 до 100 мг/кг, в частности, от 0,0001 до 0,30 мг/кг или от 0,01 до 0,03 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела) подходит для введения взрослому, весящему приблизительно 7 5 кг, для достижения желаемых результатов. Суточную дозу можно вводить в однократной дозе или, в частности, когда вводят более высокие количества, можно доставлять несколькими, например, двумя, тремя или четырьмя индивидуальными дозами. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуального ответа, может быть необходимо отклоняться в большую или меньшую сторону от заданной суточной дозы. Предпочтительной является одна суточная доза.
Соединения формулы (I) активируют растворимую
гуанилатциклазу. Благодаря этому свойству, помимо использования в качестве фармацевтически активных соединений в медицине человека и ветеринарии, также их можно использовать в качестве научного инструмента или в качестве вспомогательного средства для биохимических исследований, в которых предполагают такой эффект, оказываемый на растворимую гуанилатциклазу, и также для диагностических целей, например, при диагностировании клеточных образцов или тканевых образцов in vitro. Соединения формулы (I) и их соли, кроме того, дополнительно можно использовать, как уже указанно выше, в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтически активных соединений.
Одно или несколько дополнительных фармакологически активных средств можно вводить в комбинации с соединением формулы (I) . Дополнительное активное средство (или средства) предназначено для того, чтобы обозначать фармацевтически активное средство
(или средства), которое активно в организме, в том числе пролекарственные средства, которые превращают в фармацевтически активную форму после введения, которые отличаются от соединения формулы (I), и также включают свободные кислоты, свободные основания и фармацевтически приемлемые соли указанных дополнительных активных средств. В целом, любое подходящее
дополнительное активное средство или средства, включая в качестве неограничивающих примеров антигипертензивные средства, антиатеросклеротические средства, такие как модифицирующее липиды соединение, антидиабетические средства и/или средства против ожирения, можно использовать в любой комбинации с соединением формулы (I) в едином дозированном составе
(комбинации лекарственных средств с фиксированной дозой), или можно вводить пациенту в одном или нескольких раздельных дозированных составах, что предусматривает параллельное или последовательное введение активных средств (совместное введение отдельных активных средств). Примеры дополнительных активных средств, которые можно использовать, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(например, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл или трандолаприл), антагонисты рецептора ангиотензина II (например, лозартан т. е., COZAAR(r), валсартан, кандесартан, олмесартан, телмесартан и любые из этих лекарственных средств, используемые в комбинации с гидрохлоротиазидом, например, HYZAAR(r)) ; ингибиторы нейтральных эндопептидаз (например, тиорфан и фосфорамидон), антагонисты альдостерона, ингибиторы синтазы альдостерона, ингибиторы ренина
(например, производные мочевины и ди- и трипептидов (см. патент США № 5116835), аминокислоты и производные (патенты США 5095119 и 5104869), аминокислотные цепочки, связанные непептидными связями (патент США 5114937), ди- и трипептидные производные
(патент США 5106835), пептидиламинодиолы (патенты США 5063208 и 4845079) и пептидил-|3-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США 5089471); также различные другие пептидные аналоги, как раскрыто в следующих патентах США 5071837; 5064965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 и 4894437, и низкомолекулярные ингибиторы ренина (в том числе диолсульфонамиды и сульфинилы (патент США 5098924), производные N-морфолино (патент США 5055466), N-гетероциклические спирты (патент США 4885292) и пиролимидазолоны
(патент США 5066643), эналкреин, RO 42-5892, А 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, алискирен (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-карбамоил-2-метилпропил)-5-амино-4-гидрокси-2,7-диизопропил-8-
[4-метокси-З-(3-метоксипропокси)-фенил]-октанамид гемифумарат) SPP600, SPP630 и SPP635), антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, тадалфил и варденафил), сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, верапармил, дилтиазем, галлопамил, нилудипин, нимодипины, никардипин), активаторы калиевых каналов (например, никорандил, пинацидил, кромакалим, миноксидил, априлкалим, лопразолам), диуретики (например, гидрохлоротиазид) , симпатолитические средства, лекарственные (3-адренергические блокаторы (например, пропранолол, атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол или метопролол тартат), лекарственные а-адренергические блокаторы (например, доксазозин, празосин или а-метилдопа), центральные а-адренергические агонисты, периферические сосудорасширяющие средства (например, гидралазин); средства, понижающие липиды, например, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин, которые представлены на рынке в виде ZOCOR(r) и MEVACOR(r) в лактоновой пролекарственной форме и выполняют функцию ингибиторов после введения, и фармацевтически приемлемые соли кислых дигидрокси ингибиторов HMG-CoA редуктазы с открытым кольцом, таких как аторвастатин (в частности, соль кальция, продаваемая в виде LIPITOR(r)) , розувастатин (в частности, соль кальция, продаваемая в виде CRESTOR(r)) , правастатин (в частности, соль натрия, продаваемая в виде PRAVACHOL(r)) и флувастатин (в частности, соль натрия, продаваемая в виде LESCOL(r)) ; ингибитор абсорбции
холестерина, такой как эзетимиб (ZETIA(r)) и эзетимиб, в комбинации с любыми другими средствами, снижающими липиды, такими как ингибиторы HMG-CoA редуктазы, отмеченные выше, и, в частности, с симвастатином (VYTORIN(r)) или с аторвастатином
кальция; ниацин в формах с незамедлительным высвобождением или
контролируемым высвобождением и/или с ингибитором HMG-CoA
редуктазы; агонисты рецепторов ниацина, такие как аципимокс и
ацифран, а также частичные агонисты рецепторов ниацина;
изменяющие метаболизм средства, включая инсулин и миметики
инсулина (например, инсулин деглудек, инсулин гларгин, инсулин
лизпро), ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-4) (например,
ситаглиптин, алоглиптин, омариглиптин, линаглиптин,
вилдаглиптин); усилители чувствительности к инсулину, в том числе (i) агонисты PPARy, такие как глитазоны (например, пиоглитазон, AMG 131, МВХ2044, митоглитазон, лобеглитазон, IDR-105, росиглитазон и балаглитазон), и другие лиганды PPAR, в том
числе (1) двойные агонисты PPARa/y (например, ZYH2, ZYH1, GFT505, чиглитазар, мураглитазар, алеглитазар, содеглитазар и навеглитазар); (2) агонисты PPARa, такие как производные фенофибровой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, ципрофибрат, фенофибрат, безафибрат), (3) избирательные модуляторы PPARy (SPPARyM) , (например, такие как те, которые раскрыты в WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 и WO 2 0 04/066963); и (4) частичные агонисты PPARy; (ii) бигуаниды, такие как метформин и его фармацевтически приемлемые соли, в частности, метформин гидрохлорид и их составы с длительным высвобождением, такие как Glumetza(tm), Fortamet(tm) и GlucophageXR(tm); и (iii) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-IB) (например, ISIS-113715 и ТТР814); инсулин или аналоги инсулина (например, инсулин детемир, инсулин глулизин, инсулин деглудек, инсулин гларгин, инсулин лизпро и ингаляционные составы каждого); лептин и производные и агонисты лептина; амилин и аналоги амилина
(например, прамлинтид); сульфонилмочевину и не
сульфонилмочевинные усилители секреции инсулина (например, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид, митиглинид, меглитиниды, натеглинид и репаглинид); ингибиторы а-глюкозидазы
КТб-971); миметики инкретина, такие как GLP-1, аналоги,
производные и миметики GLP-1; и агонисты рецепторов GLP-1
(например, дулаглутид, семаглутид, албиглутид, эксенатид,
лираглутид, ликсисенатид, таспоглутид, CJC-1131 и BIM-51077, в
том числе их интраназальные, трансдермальные и еженедельные
составы); средства, снижающие LDL холестерин, такие как (i)
ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, симвастатин, ловастатин,
правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин и
розувастатин), (ii) хелаты желчных кислот (например, колестилан,
колестимид, колесевелама гидрохлорид, колестипол, холестирамин и
диалкиламиноалкиловые производные сшитого декстрана), (iii)
ингибиторы абсорбции холестерина, (например, эзетимиб), и (iv)
ингибиторы ацил-КоА:холестеринацилтрансферазы, (например,
авазимиб); повышающие HDL лекарственные средства, (например,
ниацин и агонисты рецепторов никотиновой кислоты, а также их
версии с длительным высвобождением); соединения против ожирения;
средства, предназначенные для использования в воспалительных
состояниях, такие как аспирин, нестероидные
противовоспалительные лекарственные средства или НПВП, глюкокортикоиды и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 или ЦОГ-2; активаторы глюкокиназы (GKA) (например, AZD6370); ингибиторы 1ip-гидроксистероиддегидрогеназы I типа, (например, такие как те, которые раскрыты в патенте США № 6730690, и LY-2523199); ингибиторы СЕТР (например, анацетрапиб, эвацетрапиб и торцетрапиб); ингибиторы фруктозо-1,б-бисфосфатазы, (например, такие как те, которые раскрыты в патентах США №№ 6054587; 6110903; 6284748; 6399782 и 6489476); ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы 1 или 2 (АСС1 или АСС2); активаторы АМФ-активируемых протеинкиназ (АМРК); другие агонисты рецепторов, сопряженных с G-белком: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (например, МВХ2982 и PSN821), и (iii) GPR-40; антагонисты SSTR3 (например, такие как те, которые раскрыты в W0 200 9/001836); агонисты рецепторов нейромедина U (например, такие как те, которые раскрыты в WO 2009/042053, включая в качестве неограничивающих примеров нейромедин S (NMS)); модуляторы SCD; антагонисты GPR
105 (например, такие как те, которые раскрыты в WO 2009/000087);
ингибиторы SGLT (например, ASP1941, SGLT-3, эмпаглифлозин,
дапаглифлозин, эртуглифлозин, канаглифлозин, BI-10773, PF-
04971729, ремоглофлозин, TS-071, тофоглифлозин, ипраглифлозин и
LX-4211); ингибиторы ацил-кофермента
А:диацилглицеринацилтрансферазы 1 и 2 (DGAT-1 и DGAT-2); ингибиторы синтазы жирных кислот; ингибиторы ацил-кофермента А:моноацилглицеринацилтрансферазы 1 и 2 (MGAT-1 и MGAT-2); агонисты рецептора TGR5 (также известные как GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 и M-BAR); ингибиторы подвздошных переносчиков желчных кислот; РАСАР, миметики РАСАР и агонисты рецептора 3 РАСАР; агонисты PPAR; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В); антитела IL-lb, (например, ХОМА052 и канакинумаб); и бромокриптин мезилат и его составы с быстрым высвобождением; или с другими лекарственными средствами, полезными для предотвращения или лечения указанных выше заболеваний, включая нитропруссид и диазоксид, формы свободных кислот, свободных оснований и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных активных средств, где химически возможно.
Следующие примеры предоставлены с тем, чтобы изобретение можно было понять более полно. Если не указано иное, исходные материалы коммерчески доступны. Их не следует толковать в качестве ограничения изобретения каким-либо образом.
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению описаны в следующих схемах и примерах. Исходные материалы и промежуточные соединения приобретают, получают с помощью известных процедур или иным образом, как проиллюстрировано. Некоторые часто применяемые пути до соединений формулы (I) также описаны с помощью следующих схем. В некоторых случаях порядок осуществления стадий схем реакции может варьировать для того, чтобы содействовать реакции, или для того, чтобы избегать нежелательных продуктов реакции. Группы "R" и "X" в схемах соответствуют переменным, которые определены в формуле (I) в тех же положениях на структурах.
лактамом S-lc, в присутствии неорганического основания (например, КНСОз) или аминного основания (например, NEt3) , соответственно, получают пиримидин-содержащие субстраты S-ld. Схема 1
Партнеры сочетания типа малононитрила можно собирать, как изображено на схеме 2, линии А и В. Промежуточное соединение S-2а можно или приобретать (R4=Me) или создавать за одну стадию из диэтилоксалата через обработку реактивом Гриньяра или другими органометаллическими реактивами. Конденсация малононитрила с промежуточным соединением S-2a, аналогично условиям в литературе (Hagiwara et. al. Synthesis 1974, 9, 669), дает промежуточное соединение S-2b. Последующее 1,4-присоединение с использованием реактива Гриньяра или литиата в растворителе, таком как THF, при температуре от комнатной до -7 8°С дает функционализированный малононитрил S-lb. Альтернативный подход к производным малононитрилов, в которые группу R4 вводят позже, описан в линии В. Начиная с диалкилоксалата, конденсация с малононитрилом, аналогично условиям, описанным в литературе (Sentman et. al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577), дает промежуточное соединение S-2d. Последующая обработка реактивом Гриньяра дает промежуточное соединение S-2e, аналогичное промежуточному соединению S-lb, когда R3=C02R10.
Схема 2
S-2a
NC CN
Основание
R4 1
NC ^CN S-2b
OEt
R3-MgBr
или R3-Li
,CQ2Et
NC ^CN S-1b
R10O2C C02R10 NC
S-2c
R10O2C C02R10
NC ^CN S-2d
R2-
MgBr
,C02Et -CN
S-2e
Альтернативный способ сборки реактивов типа малононитрила приведен далее на схеме 3. Функционализированные сложные эфиры S-За можно или приобретать или собирать с помощью катализируемых медью реакций перекрестного сочетания, после чего следует декарбоксилирование, как приведено в линии В схемы 3. S-За также можно получать из соответствующей карбоновой кислоты посредством обработки триметилсилилдиазометаном или метанолом с каталитической серной кислотой. S-За можно получать посредством альфа-арилирования/гетероарилирования сложных эфиров, как описано в Buchwald, S. L. et al Organic Letters 2009, 11(8), 1773; или в Shen, H. С. et al Organic Letters 2006, 8(7), 1447. Дополнительная функционализация S-За через алкилирование в присутствии основания, такого как LiHMDS, NaHMDS, NaH или LDA, в растворителе, таком как THF или DMF, дает промежуточное соединение S-ЗЬ. Соединение S-Зс получают посредством обработки соединения S-ЗЬ бромирующим реактивом, таким как NBS и AIBN, в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при температурах рефлюкса. Альтернативно, соединение S-Зс можно получать посредством реакции с NBS и перхлоратом магния в растворителе ацетонитриле при комнатной температуре, как описано в Yang, D. et al Journal of Organic Chemistry 2002, 67(21), 7429. Соединение S-Зс также можно получать посредством обработки соединения S-ЗЬ основанием, таким как гидрид натрия, после чего следует обработка с использованием NBS. Соединение S-lb получают из S-Зс посредством реакции с малононитрилом и основанием, таким
как гидрид натрия, t-BuOK, К2СОз или DBU, в растворителе, таком как THF или DMF, при температурах от окружающей среды до повышенных температур. Схема 3
R3 CO,R10
S-За
LHMDS
R2-l
R3 C02R10
S-3b
NBS AIBN
,C02R
Br S-3c
NC.
Основание
CO,R10
NC ^CN S-1b
1. Cul, пиколиновавя кислота ЕЮ2С C02Et
R3-Br S-3d
R3^xC02Et S-3a
2. DMSO, NaCI
Малононитрилы типа S-lb можно циклизовать в присутствии оснований типа алкоксидов, таких как метоксид натрия в метаноле или этоксид натрия в этаноле, чтобы формировать лактамы S-lc, как показано на схеме 4. Дополнительно, функционализированный алкин-содержащий малононитрил S-4a можно подвергать 1,3-диполярному циклоприсоединению с функционализированными углерод-связанными азидами в присутствии медного реактива, чтобы получать 1,2,3-триазолы S-4b.
Схема 4
CO,R10 R5OH;R5OX
"CN
X = Na+,K+,Li+
S-1b
R4^^OR10
S-1c N
^N' *N
w °
-CN
-CN
S-4a
S-4b
Последующее замыкание кольца с функционализированным ос-бромкетоновым реактивом, таким как S-5c, в присутствии трифлата серебра ведет к S-5d. Отсюда бромирование с использованием NBS и LiHMDS, после чего следует обработка малононитрилом, дает целевые субстраты, такие как S-5e. S-5h можно получать, как показано в линии В, начиная с коммерчески доступного тиоамида S-5f. Обработка а-бромкетонами, такими как S-5c, после чего следует бромирование с использованием КВг и пероксида водорода и, наконец, следует обработка малононитрилом, дает субстраты типа S-5h.
Схема 5
Общий подход для амидинов S-la представлен далее на схеме б. Начиная с 2-фторбензальдегида общего типа S-ба, конденсация с гидразином при нагревании в растворителе, таком как DMA, дает индазол S-бЬ. Последующее иодирование с использованием реактива для иодирования, такого как NIS, в растворителе, таком как DCM или DMA, после чего следует катализируемое палладием перекрестное сочетание с цианидом цинка, используя катализатор, такой как Pd2(dba)3 и DPPF, в растворителе, таком как DMA, дает нитриловое промежуточное соединение S-6d. Алкилирование индазола бром- или йодгалогенидом с использованием основания, такого как карбонат цезия, гидрид натрия или К2С03, в растворителе, таком как DMF, DMA или ацетонитрил, при температуре от окружающей среды до 100°С дает S-бе. Превращение нитрила в амидины типа S-la можно выполнять с использованием такого реактива, как
амино(хлор)метилалюминий, получаемый из триметилалюминия и хлорида аммония, в неполярном растворителе, таком как толуол, при нагреве, как описано в Garigipati, R. S. et al. Tetrahedron Letters 1990, 31(14), 1969. В альтернативных условиях используют метоксид натрия, после чего следует обработка хлоридом аммония в присутствии уксусной кислоты. Схема б
NH,
AIMe3,NH4CI
или NaOMe; Then NH^ci, AcOH
S-6e S-1a
Как описано в схеме 7, азаиндазольные субстраты S-7a
дополнительно можно функционализировать посредством окисления пиридина с использованием тСРВА в растворителе уксусной кислоте для того, чтобы получать N-оксид, после чего следует обработка с использованием РОС1з для того, чтобы получать а-хлорзамещенное
промежуточное соединение превращать в амидин S-7d. Схема 7
S-7c,
которое
впоследствии
можно
S-7a
S-7C
Некоторые общие пути для синтеза конечного соединения представлены далее в схемах 8, 9 и 10. Один подход, как в общем показано на схеме 8, представляет собой сочетание функционализированного малононитрила S-8c или лактама S-8b с амидинами для того, чтобы получать промежуточные соединения типа S-8d, несущие сложный эфир. Сочетание амидина с
малононитриловыми реактивами типа S-8c обычно осуществляют в спиртовом растворителе, таком как tBuOH, при температуре от RT до 80°С и используют основание, такое как КНСОз, хотя реакции также можно проводить в отсутствие основания. Сочетание амидинов с активированными лактамовыми структурами, такими как S-8b, обычно проводят в растворителях, таких как THF, при температуре от комнатной до 8 0°С с алкиламинным основанием, таким как Et3N. Последующий гидролиз с использованием основания, такого как гидроксид лития, в смеси растворителей, содержащей полярный органический растворитель, такой как диоксан или ацетонитрил, в комбинации с водой дает конечные продукты S-8e. Хиральное разрешение энантиомеров может происходить на любом из этапов, вплоть до и включая формирование S-8e после гидролиза. Это разрешение включает хиральное разрешение функционализированных малонитрилов S-8c или лактамов S-8b или после конденсации с амидинами в сложноэфирном промежуточном соединении S-8d или разрешение кислоты S-8e после гидролиза. Схема 8
Другой способ синтеза функционализированных кислот, соединенных с тиазолами, представлен на схеме 9. Начиная от хирального или рацемического S-9a (собранного, как в целом показано на схеме 1), превращение в амид с использованием аммиака в метаноле, после чего следует обработка реактивом Лоуссона в толуоле при повышенных температурах, дает тиоамидное
функционализированными сложными [3-кетоэфирами в спирте, таком как этанол, при повышенных температурах, после чего следует гидролиз, дает кислоту S-9c. В дополнение к получению хирального S-9a с использованием хиральных реактивов типа S-lc или разрешению сложного эфира S-9a, хиральное разрешение может происходить по тиоамиду S-9b или последующему сложному эфиру или кислоте S-9c. Схема 9
Дополнительно, соединения типа S-10b можно получать из
более активных отдельных энантиомеров типа S-8e (общий синтез
представлен на схеме 8) с использованием обычных реактивов
сочетания, таких как О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-
тетраметилуронийтетрафторборат, для сочетания со сложными аминоэфирами. Затем сложноэфирное промежуточное соединение S-10a можно гидролизовать, чтобы предоставлять S-10b.
Схема 10
Соединения типа S-llb можно формировать из типа S-8e (общий синтез представлен на схеме 8). Нитриловые соединения типа S-lla можно получать посредством превращения карбоновой кислоты в соответствующий амид с использованием реактива, такого как Вое ангидрид и TFA, после чего следует дегидратация амида для того, чтобы получать нитрил, с использованием реактивов, таких как трифторуксусный ангидрид. Обработка соединений типа S-lla азидом натрия или TMS-азидом предоставляет тетразольные соединения типа S-llb.
Схема 11
Соединения по настоящему изобретению содержат асимметричный центр при углероде, несущем заместители R3 и R4, который может находиться в R- или S-конфигурации. Эти энантиомерные смеси можно разделять или разрешать на отдельные энантиомеры с использованием хиральной SFC хроматографии. Рацемический материал можно разрешать на энантиомерно чистые соединения на конечной стадии или одной из более ранних стадий на пути, как показано на схемах 8, 9 и 10. Например, промежуточные соединения S-lb и S-lc можно подвергать хиральному разрешению для того, чтобы получать энантиочистые изомеры, которые можно использовать далее при сочетании с амидинами для получения энантиомерно чистых соединений. Альтернативно, энантиомерное разрешение можно осуществлять после получения общего промежуточного соединения S-ld. Например, хиральное разрешение промежуточных соединений типа S-8d, S-9b или S-10a на отдельные энантиомеры дополнительно можно разрабатывать для энантиочистых соединений или можно разрешать на конечных соединениях типа S-8e, S-9c, S-10b. Если не указано иное, примеры в настоящем изобретении представляют собой энантиомерно чистые изомеры (R или S). Данные биохимического анализа приведены для более активного энантиомера, если только один из энантиомеров активен.
Независимого синтеза диастереомеров и энантиомеров или их хроматографического разделения можно достигать с использованием способов, известных специалистам в данной области, и с помощью подходящей модификации способа, раскрытого в настоящем описании. Их абсолютную стереохимию можно определять посредством рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или
кристаллических промежуточных соединений, производные которых получают, в случае необходимости, с использованием реактива, содержащего асимметричный центр с известной абсолютной стереохимией, или посредством спектроскопии колебательного кругового дихроизма (VCD).
На всем протяжении схем синтеза и примеров могут быть использованы сокращения и акронимы со следующими значениями, если не указано иное:
AIBN=2, 2'-азобисизобутиронитрил; безводн.=безводный;
водн.=водный; атм.=атмосфера; тк, т. к.=точка кипения; ушир.
с=уширенный синглет; Ви=бутил; г.-Ви=трет-бутил; ВиЪ1=бутиллитий;
t-BuOH, tert-ВиОН^рет-бутанол; tBuOK=TpeT-6yTOKCHfl калия;
СВС13=дейтерированный хлороформ; С03СШ=тетрадейтерометанол;
СЕЫТЕ=диатомовая земля; СЕ3=трифторметил; с6МР=циклический
гуанозинмонофосфат; конц, конц.=концентрированный, концентрат,
концентраты; DBU=1,8-диазабицикло[4,3.0]ундец-7-ен;
БСМ=дихлорметан; 1,2-DCE, DCE=1,2-дихлорэтан; БЕТА-гГО=аддукт
диэтилентриамина/оксида азота (II); DMA, DMAC=N,N-
диметилацетамид; DMF=N,N-диметилформамид;
БМЗО=диметилсульфоксид; dppf=l, l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;
БТТ=дитиотреитол; ЕАВ=яичный альбумин; ЕВЗЗ=сбалансированый
солевой раствор Эрла; эквив., экв.=эквивалент(ы); Et=этил;
Et3N=тpиэтилaмин; Ег.ОАс=этилацетат; EtOH=этaнoл;
6ТР=гуанозинтрифосфат; ч=час; НРЪС=жидкостная хроматография
высокого давления; Пром. соед.=промежуточное соединение;
1Рг=изопропил; IPA, 1Р=точка перегиба; л_-РгОН=изопропанол ;
1Т=интратрахеальн.; LCMS, ЪС/МЗ=жидкостная хроматография-масс-
спектрометрия; ЪВА=диизопропиламид лития; LiHMDS,
LHMDS=6HC(триметилсилил)амид лития; мин, мин.=минута; М=молярн.;
Ме=метил; MeCN, АСЫ=ацетонитрил; Ме1=метилйодид; МеОН=метанол;
mp, т. р.=температура плавления; трк=миллиграммы на килограмм;
Ы=нормальн.; Ы2=азот; ЫаОМе=метоксид натрия; NCS=N-
хлорсукцинимид; ЫВЗ=Ы-бромсукцинимид;
Рг=пропил; рз1д=фунты на квадратный дюйм, манометрическое; PTLC,
препаративн. ТЪС=препаративная тонкослойная хроматография;
гас=рацемический; rt=вpeмя удержания; RP-HPLC=HPLC с обращенной
фазой; КТ=комнатная температура; насыщ.=насыщенный;
ЭЕС=сверхкритическая жидкостная хроматография; зСС=растворимая
гуанилатциклаза; ТТА=трифторуксусная кислота;
ТЕАА=трифторуксусный ангидрид; ТЪС=тонкослойная хроматография;
ТНЕ=тетрагидрофуран; ТМБ=триметилсилил; УСВ=колебательный
круговой дихроизм; об., об./об.=объем, в объемном соотношении; масс, масс./масс.=масса, в весовом соотношении.
Далее в примерах приведены следующие колонки, используемые при хиральном разрешении стереоизомеров: AD=CHIRALPAK(r) AD; AD-H=CHIRALPAK(r) AD-H; AS=CHIRALPAK(r) AS; AS-H=CHIRALPAK(r) AS-H; IA=CHIRALPAK(r) IA; IC=CHIRALPAK(r) 1С; OD-H=CHIRALCEL(r) OD-H; и OJ-H=CHIRALCEL(r) OJ-H.
Следующие примеры приведены для того, чтобы более полно иллюстрировать настоящее изобретение, и их не следует толковать в качестве ограничения объема каким-либо образом. Если не установлено иное, использовали следующие условия. Все операции осуществляли при комнатой температуре или температуре окружающей
среды (RT), то есть, при температуре в диапазоне 18-25°С. Реакции в целом выполняли с использованием коммерчески доступных безводных растворителей в инертной атмосфере, азоте или аргоне. Микроволновые реакции выполняли с использованием BIOTAGE Initiator(tm) или системы СЕМ EXPLORER(r). Испарение растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (4,5-30 мм рт. ст.) при температуре бани вплоть до 50°С. За протеканием реакций следовала тонкослойная хроматография (TLC) и/или тандемная высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), после чего следовала масс-спектроскопия (MS) электрораспылением, в настоящем описании называемая LCMS, и всякий раз реакции приведены лишь в качестве иллюстраций. Структуру всех конечных соединений подтверждали с помощью по
меньшей мере одного из следующих способов: MS или спектрометрия
протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР), а чистоту
подтверждали с помощью по меньшей мере одного из следующих
способов: TLC или HPLC. 1Н ЯМР спектры регистрировали на приборе
Varian Unity или Varian Inova на 300, 400, 500 или 600 МГц с
использованием указанного растворителя. При перечислении в
строку, ЯМР данные представлены в форме дельта-значений для
главных диагностических протонов, приведенных в частях на
миллион (ч./млн) относительно пиков остаточного растворителя
(мультиплетность и число водородов). Стандартные сокращения,
используемые для геометрической формы сигнала представляют
собой: с. синглет; д. дублет (видимый); т. триплет (видимый); м.
мультиплет; ушир. уширенный; и т. д. Данные MS регистрировали на
блоке Waters Micromass или WatersZQ, сопряженном с HPLC прибором
Hewlett-Packard (AGILENT 1100) и работающем на программном
обеспечении MASSLYNX/OpenLynx. Использовали ионизацию
электрораспылением с обнаружением положительных (ES+) или отрицательных ионов (ES-); и обнаружением на диодном массиве. Очистку соединений посредством препаративной HPLC с обращенной фазой осуществляли в системе GILSON с использованием колонки YMC-Pack Pro С18 (150x20 мм внутр. диаметр), элюируя на 20 мл/мин с градиентом вода/ацетонитрил (0,1% TFA) (обычно от 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила), или с использованием колонки SUNFIRE Prep С18 OBD 5|jM (100x30 мм внутр. диаметр), элюируя на 50 мл/мин с градиентом вода/ацетонитрил (0,1% TFA). Очистку соединений с помощью препаративной HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой осуществляли на Preparative Scale HPLC под управлением Waters MS. Очистку соединений посредством препаративной тонкослойной хроматографии (PTLC) проводили на 2 0x2 0 см стеклянных пластинах, покрытых силикагелем, коммерчески доступном в Analtech; или Е. Merck. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли на стеклянной силикагелевой колонке с использованием Kieselgel 60, 0, 063-0, 200 мм (ЭЮг) или в системе с картриджами BIOTAGE ЭЮг, используя системы BIOTAGE Horizon и BIOTAGE SP-1; или S1O2 картридже Teledyne Isсо, используя систему
COMBIFLASH Rf. Химические символы имеют свое обычное значение, и также использованы следующие сокращения: ч (часы), мин (минуты), об. (объем), масс. (масса), т. к. (точка кипения), т. р. (температура плавления), л (литр(ы)), мл (миллилитры), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. или эквив. (эквивалент (ы) ) , мкМ (микромолярн. ) , нМ (наномолярн.), прибл. (приблизительно).
Далее представлены репрезентативные процедуры для получения промежуточных соединений, используемых для того, чтобы получать конечные продукты, описанные в примерах, которые идут далее. Эти примеры предоставлены только с целью дополнительной иллюстрации и не предназначены в качестве ограничения раскрытого изобретения.
Понятно, что хиральный центр в соединении может существовать в "S" или "R" стереоконфигурациях или в виде смеси обоих. В некоторых из примеров для промежуточных соединений и конечных соединений, такие соединения, содержащие рацемический хиральный центр, разделяли на индивидуальные стереоизомеры, например, обозначаемые как изомер А (или энантиомер А или тому подобное), что относится к наблюдаемому более быстро элюируемому изомеру, и изомер В (или энантиомер В или тому подобное) , что относится к наблюдаемому более медленно элюируемому изомеру, и каждый такой изомер может быть указан в примере в качестве быстро или медленно элюируемого изомера. Когда используют один изомер "А" или "В" промежуточного соединения для того, чтобы получать последующее соединение, последующее соединение может получать обозначение "А" или "В", которое соответствует предварительно использованному промежуточному соединению.
Любые промежуточные соединения, описанные далее, можно
обозначать в настоящем описании с помощью их номера, которому
предшествует Для иллюстрации, рацемическое исходное
указанное в заголовке соединение обозначают как промежуточное соединение 37 (1-37 или гас 1-37), а разделенные стереоизомеры обозначают как промежуточные соединения 37А и 37В (или I-37A и I-37B). В некоторых примерах, соединения, имеющие хиральный центр, получали синтезом из одного изомера промежуточного
соединения; например, пример 13В выполняли с использованием стереоизомера I-11B. В некоторых случаях промежуточные соединения или примеры содержат больше чем один хиральный центр. В таких случаях, разделение изомеров может требовать больше чем одного хирального разделения. В таких случаях, за номером промежуточного соединения или примера могут следовать 2 буквы (например, 1-38АВ или Ех-5ВА). Для этих промежуточных соединений и примеров первая буква представляет изомер А или В после первого разделения и вторая буква обозначает изомер А или В после второго разделения. Абсолютную стереохимию отдельных стереоизомеров в примерах и промежуточных соединениях не определяли, если не установлено иное в примере или синтезе промежуточного соединения. В изображении химической структуры можно использовать звездочку (*), которая указывает местоположение хирального центра.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1
Метил 3-(4-йодфенил)-2-метилпропаноат
В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую раствор метил 3-(4-йодфенил)пропаноата (2 г, 6,89 ммоль) в 27 мл THF при -78°С медленно добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия (1 М в THF, 8,3 мл, 8,3 ммоль) . Получаемый раствор перемешивали 30 мин при -78°С прежде, чем добавляли метилйодид (0,560 мл, 8,96 ммоль). Реакцию перемешивали 2 ч при -7 8°С, затем гасили с использованием 1 М водн. раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:гексан для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт 1-1. гН ЯМР (500 МГц, CDC13) 8 7, 66-7, 60 (м, 2Н) , 6,94 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 3,67 (с, ЗН) , 2,99 (дд, J=13,5, 7,1 Гц, 1Н) , 2,73 (гепт, J=7,0 Гц, 1Н) , 2,64 (дд,
В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую раствор метилизобутирата (1,16 мл, 10,1 ммоль) в THF (34 мл), при -78°С медленно добавляли раствор диизопропиламида лития (1 М в THF, 11,1 мл, 11,1 ммоль) . Получаемый раствор перемешивали 1 ч при -
78°С прежде, чем добавляли раствор 4-йодбензилбромида (3 г, 10,10 ммоль) в THF (2 мл) . Реакцию оставляли нагреваться вплоть до RT и перемешивали 2 ч, затем гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4C1. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:гексан для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт 1-2. гН ЯМР (500 МГц, CDCI3) 5 7, 65-7, 54 (м, 2Н) , 6,94-6,81 (м, 2Н) , 3,68 (с, ЗН) , 2,82 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н); m/z=319 (М+1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 3
Этил 3-(3-йодфенил)-2,2-диметилпропаноат
Указанное в заголовке соединение 1-3 получали с использованием по существу тех же процедур, которые описаны для промежуточного соединения 2, используя 3-йодбензилбромид и этилизобутират в качестве исходного материала. m/z=333 (М+1)
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4
Трет-бутил 3-(б-бромпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропаноат
Указанное в заголовке соединение 1-4 получали с
использованием по существу тех же процедур, которые описаны для
промежуточного соединения 2, используя 2-бром-5-
(бромметил)пиридин и т-бутилизобутират в качестве исходного
материала. m/z=316 (М+1)
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 5
Метил 3-(2-бром-4-йодфенил)пропаноат
Вг О
Стадия А - 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропановая кислота. В колбу, содержащую 3-(4-нитрофенил)пропановую кислоту (8 г, 41,0 ммоль) в воде (40 мл) и концентрированную серную кислоту (40 мл), при 0°С медленно добавляли N-бромсукцинимид (9,48 г, 53,3 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в темноте в течение 2 ч при 4 0°С, затем разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - метил 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропаноат. В колбу помещали 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропановую кислоту (16 г, 40,9 ммоль), концентрированную серную кислоту (20 мл) и МеОН (40 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при 8 0°С, затем охлаждали до RT, разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - метил 3-(4-амино-2-бромфенил)пропаноат. В колбу помещали метил 3-(2-бром-4-нитрофенил)пропаноат (10,0 г, 24,3 ммоль), железо (5,4 г, 97 ммоль) и хлорид аммония (3,9 г, 72,9 ммоль) в смеси этанола (80 мл) и воды (20 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Твердое вещество отфильтровывали и промывали в EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток растворяли в воде, рН раствора корректировали до рН 1 с использованием соляной кислоты (1 Н). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (2х) . рН корректировали до 10 с использованием гидроксида натрия (1 Н). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органический слой объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D - метил 3-(2-бром-4-йодфенил)пропаноат. В колбу, содержащую метил 3-(4-амино-2-бромфенил)пропаноат (5,0 г, 19,4 ммоль), концентрированную соляную кислоту (15 мл) и воду (13 мл), при 0°С добавляли по каплям раствор нитрита натрия (1,47 г, 21,3 ммоль) в воде (2 мл) . Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С прежде, чем добавляли йодид калия (6,43 г, 38,7 ммоль). После дополнительных 5 мин при 0°С смесь разводили в Et20 и промывали в водн. насыщ. NaHS04. Органический слой сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-5. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 7,85 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,51 (дд, J=l,8, 8,4 Гц, 1Н) , 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 3,65 (с, ЗН) , 2,98 (т, J=7,5 Гц, 2Н) , 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6
Стадия А - 7-йодхроман-2-он. В колбу помещали 3-(4-йодфенил)пропановую кислоту (6,0 г, 21,7 ммоль), трифторуксусную кислоту (109 мл) и [бис(трифторацетокси)йод]бензол (14,0 г, 32,6 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли бортрифторидэфират (4,1 мл, 32,6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHC02, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - 3-(2-гидрокси-4-йодфенил)пропановая кислота. В колбу, содержащую 7-йодхроман-2-он (2,8 г, 10,2 ммоль) в смеси THF (20 мл) и воды (20 мл), добавляли LiOH (2,1 г, 51,1 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. раствора соляной кислоты (2 Н) экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - метил 3-(4-йод-2-метоксифенил)пропаноат. В колбу, содержащую 3-(2-гидрокси-4-йодфенил)пропановую кислоту (3,0 г, 10,3 ммоль) и иодометан (1,9 мл, 30,8 ммоль) в DMF (50 мл), добавляли карбонат калия (5,7 г, 41,1 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°С. Реакцию гасили посредством добавления воды, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%) для того, чтобы
получать указанное в заголовке соединение I-б. 1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) : 5 7, 49 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н) , 7,44 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 6,61 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,69 (с, ЗН) , 2,88 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7 Метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат О
Biv А X ОМе
В колбу, содержащую метил 4-хлор-2,2-диметилпент-4-еноат (19,0 мл, 113 ммоль) в смеси этанола (100 мл) и воды (75 мл), при 0°С добавляли по каплям бром (5,95 мл, 115 ммоль) и реакцию перемешивали 3 ч при 0°С. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием DCM (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в водн. насыщ. ЫаНСОз (2х) и солевом растворе (1х), сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-7. гН ЯМР (500 МГц, CDCI3) : 5 3, 86 (с, 2Н) ; 3,67 (с, ЗН) ; 2,93 (с, 2Н ) ; 1,26 (с, 6Н) .
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 8
Транс-этил 2-(2-бромацетил)циклопропан-1-карбоксилат О О
¦Ok ..л.
OEt
В колбу, содержащую транс-этил 2-
ацетилциклопропанкарбоксилат (7 00 мг, 4,4 8 ммоль) в этаноле (14
мл), при 0°С добавляли по каплям бром (0,28 мл, 5,38 ммоль) . Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С и 16 ч при RT. Реакционный раствор гасили посредством добавления воды, экстрагировали с использованием DCM. Органические слои объединяли, промывали в водн. насыщ. NaHC03 и солевом растворе, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт. гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 4, 22-4, 09 (м, 2Н) , 4,05 (с,
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 9
Метил 1-(З-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-карбоксилат О
Br X X .ОМе
Стадия А - трет-бутил 1-(2-(бромметил)аллил)циклопропан-1-карбоксилат
В колбу, в инертной атмосфере азота, содержащую диизопропиламин (8,90 г, 88 ммоль) в THF (75 мл), при -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (32,3 мл, 81 ммоль, 2,5 М в THF). Получаемую смесь медленно нагревали до RT и перемешивали в течение 30 мин при RT, затем обратно охлаждали до -78°С. Трет-бутил циклопропанкарбоксилат (10 г, 7 0,3 ммоль) добавляли по каплям и получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при -7 8°С прежде, чем по каплям добавляли 2,З-дибромпроп-1-ен (15,5 г, 77 ммоль). Получаемую смесь медленно нагревали вплоть до RT и перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - 1-(З-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновая кислота
В колбу, содержащую трет-бутил 1-(2-
(бромметил)аллил)циклопропан-1-карбоксилат (1,0 г, 3,8 3 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (4 мл), при 0°С добавляли бром (673 мг, 4,21 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 4 ч при RT, затем концентрировали in vacuo для того, чтобы получать неочищенный указанный в заголовке материал, который использовали непосредственно на стадии С.
оксопропил)циклопропан-1-карбоновую
кислоту
(предположительно
3,83 ммоль) в МеОН (10 мл), добавляли серную кислоту (0,5 мл, 9,3 8 ммоль) и получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до RT, разводили в EtOAc, промывали в водн. насыщ. NaHC03 (2х) и солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (5-15%) для того, чтобы получать 1-9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 4, 00 (с, 2Н) , 3,66 (с, ЗН) , 2,86 (с, 2Н) , 1, 45-1, 35 (м, 2Н), 0,93-0,84 (м, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 10, 10А и 10В
Этил-2-(дицианометил))-2-метилбут-З-иноат и его S- и R-изомеры
В колбу, содержащую безводн. LiCl (25,8 мг, 0,609 ммоль) в THF (1 мл), добавляли раствор бромида этинилмагния (1,3 мл, 0,64 ммоль, 0,5 М в THF) . Реакцию перемешивали при RT в течение 0,5 ч. Затем получаемый раствор быстро добавляли по каплям через шприц в раствор этил 3,3-дициано-2-метилпроп-2-еноата (0,609 мл, 0,609 ммоль, 1 М раствор в бензоле) (получали в соответствии с Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) в THF (22,5 мл) при -10°С. Реакцию перемешивали в течение 10 мин, затем гасили с использованием насыщ. водн. NH4C1 и разводили водой и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили над безводн. ЫагЭ04 и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:гексаны для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт 1-10. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка OJ-H) для того, чтобы
получать изомеры 1-1 OA (более быстрое элюирование) и I-10B (более медленное элюирование). ХН ЯМР (500 МГц, CDC13) : 5 4,34 (2Н, к, J=7,2 Гц), 4,31 (1Н, с), 2,66 (1Н, с), 1,80 (ЗН, с), 1,35 (ЗН, т, J=7,1 Гц).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 11, НА и 11В
Этил 3,З-дициано-2-(4-(З-метокси-З-оксопропил)фенил)-2-
метилпропаноат и его S- и R-изомеры О
В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую раствор метил 3-(4-йодфенил) пропаноата (1,3 г, 4,48 ммоль) в THF (6 мл) при -4 0°С медленно добавляли комплекс изопропилхлорида магния хлорида лития (3,9 мл, 5,18 ммоль, 1,3 М в THF) . Получаемый раствор перемешивали 1 ч при -30°С, затем охлаждали до -50°С. Медленно добавляли этил 3,3-дициано-2-метилпроп-2-еноат (3,0 мл, 3,05 ммоль, 1MB бензоле) (получали в соответствии с Hagiware et. al. Synthesis 1974, 9, 669) и реакцию перемешивали в течение 1 ч при -50°С, затем гасили с использованием насыщ. водн. NH4C1 и разводили водой и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили над безводн. ЫагЭ04 и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/петролейный эфир (0%-30%) для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт 1-11. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) AD) для того, чтобы получать изомеры I-11A (более быстрое элюирование) и I-11B (более медленное элюирование).
гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 32-7, 19 (м, 4Н) , 4,45 (с, 1Н) , 4,36-4,14 (м, 2Н) , 3,67 (с, ЗН) , 2,96 (т, J=7,8 Гц, 2Н) , 2,64 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 2Н) , 1,97 (с, ЗН) , 1,25 (т, J=7,l Гц, ЗН) ; m/z=329 (М+1).
промежуточного соединения 10 или 11, следующие соединения в таблице 1 получали с использованием коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Таблица 1
Вг,
Стадия А - этил 2-(4-бромфенил)пропаноат. В колбу, содержащую этил 2-(4-бромфенил)ацетат (20,0 г, 82,9 ммоль) в THF (200 мл) , при 0°С добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (99,6 мл, 99,6 ммоль, 1MB THF) . Получаемый раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли по каплям иодометан (11,7 г, 82,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться вплоть до RT в течение 2 ч и гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4C1. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭО,}, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - этил 2-бром-2-(4-бромфенил)пропаноат. В колбу помещали этил 2-(4-бромфенил)пропаноат (19,5 г, 75,8 ммоль), 2,2'-азобисизобутиронитрил (1,25 г, 7,61 ммоль) и N-бромсукцинимид (16 г, 89,9 ммоль) в тетрахлорметане (100 мл). Получаемый раствор перемешивали в течение 3 ч при 8 0°С, затем гасили посредством добавления насыщ. водн. пентагидрата тиосульфата натрия. Получаемый раствор экстрагировали с
использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭО,}, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - этил 2-(4-бромфенил)-3,З-дициано-2-
метилпропаноат. В колбу, содержащую гидрид натрия (1,5 г, 62,5 ммоль) в DMF (200 мл), при 0°С добавляли частями пропандинитрил
(2,4 г, 36,3 ммоль). Получаемый раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С прежде, чем добавляли частями этил 2-бром-2-(4-бромфенил)пропаноат (10,0 г, 29,8 ммоль). Получаемый раствор перемешивали дополнительные 3 0 мин при 0°С, затем 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления солевого раствора, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение 1-21. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) OJ-H) для того, чтобы получать изомеры 1-21А (более быстрое элюирование) и 1-21В
(более медленное элюирование) . гН ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 7, 57 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,25 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 4,44 (с, 1Н) , 4,33-4,20
(м, 2Н), 1,98 (с, ЗН), 1,25 (д, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=319 (М-1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 22
Метил 1-(азидометил)циклопропан-1-карбоксилат
В закрытый флакон, содержащий раствор азида натрия (471 мг, 7,2 5 ммоль) в DMSO (40 мл) при RT добавляли метил 1-(бромметил)циклопропанкарбоксилат (1 г, 5,18 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 4 8 ч при 4 5°С. Реакцию оставляли остывать до RT и гасили посредством добавления воды. Смесь экстрагировали с использованием Et20 (2х). Органический слой сушили над безводн.
Во флакон, содержащий раствор азида натрия (2,6 г, 40 ммоль) и метил 2-бром-2-метилпропаноат (1,3 мл, 10 ммоль) в 10 мл смеси БСМ:вода 1:1, при RT добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (700 мг, 2,0 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 48 ч при RT. Органический слой промывали водой (2х), сушили над безводн. MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать 1-23. ХН ЯМР (500 МГц, CDCI3) 8 3,76 (с, ЗН) , 1,45 (с, 6Н) .
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2 4В
Этил 3,З-дициано-2-(1-(З-метокси-З-оксопропил)-1Н-1,2,3-
триазол-4-ил)-2-метилпропаноат
Колбу в инертной атмосфере азота заполняли этил-2-(дицианометил))-2-метилбут-З-иноатом I-10B (300 мг, 1,5 ммоль), бромтрис(трифенилфосфин)медью (I) (144 мг, 0,16 ммоль) и DMSO (7,7 мл) . Туда добавляли метил 3-азидопропаноат (500 мг, 3,1 ммоль) и реакцию перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разводили с использованием EtOAc и воды. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором (2х) , сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0-100%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-24B. гЕ ЯМР (500 МГц, CDCI3) 8 7,77 (с, 1Н) , 4,94 (с, 1Н) , 4,67 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 4,30 (кд,
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения I-24B, следующие соединения в таблице 2 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
Таблица 2
RvJX
Диэтил 2-(дицианометил)-2-метилмалонат
-OEt
О О
OEt
Х1А
EtO'
NC" ^CN
Используя процедуру, описанную в WO2015/088885, получали промежуточное соединение 30. гЯ ЯМР (500 МГц, CDC13) : 5 4, 55 (1Н, с), 4,28-4,39 (4Н, м), 1,82 (ЗН, с), 1,34 (6Н, т, J=7,12 Гц).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 31
oVo
OEt
ЕЮ"
Используя процедуру, описанную в WO2015/088885, получали промежуточное соединение 31
ХН ЯМР (500 МГц, CDC13) : 5 4,41 (с, 1Н) ; 4, 38-4, 26 (м, 4Н) ; 1, 52-1, 45 (м, 1Н) ; 1,33 (т, J=7,14 Гц, 6Н) ; 0, 86-0, 79 (м, 2Н) ; 0,71-0,66 (м, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 32
Этил 3,З-дициано-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-З-
оксопропил)оксазол-2-ил)-2-метилпропаноат
Стадия А - этил З-амино-2-метил-З-оксопропаноат. В колбу, содержащую этил 2-цианопропаноат (20 г, 157 ммоль), при 0°С добавляли по каплям хлортриметилсилан (40,2 мл, 315 ммоль), после чего следовало добавление воды (5,7 мл, 315 ммоль) по каплям с поддержанием температуры реакции 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться вплоть до RT и перемешивали в течение 4 ч. Реакционная смесь разделялась на два слоя, и супернатант выбрасывали. Туда добавляли гексан и супернатант снова выбрасывали. Затем остаток нейтрализовали посредством добавления насыщ. водн. NaHC03 при 0°С. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором (2х) , сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. В колбу, содержащую метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (8,0 г, 33,7 ммоль), этил З-амино-2-метил-3-оксопропаноат (5,0 г, 34,4 ммоль) в EtOAc (20 мл),
добавляли трифторметансульфонат серебра (8,7 г, 33,7 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в темноте в течение 2 ч при 90°С, охлаждали до RT и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток наносили на колонку С18 с ацетонитрилом/водой+О,1% TFA. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. В колбу, содержащую метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (9,0 г, 31,8 ммоль) в THF (300 мл), при 0°С добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (34,9 мл, 34,9 ммоль, 1MB THF) . Получаемую смесь перемешивали в
течение 3 0 мин при 0°С прежде, чем одной частью добавляли N-бромсукцинимид (6,2 г, 34,9 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 0 мин при 0°С затем гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4C1. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия D - этил 3,З-дициано-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)оксазол-2-ил)-2-метилпропаноат. В колбу, содержащую метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (6,16 г, 17,01 ммоль), малононитрил (2,25 г, 34,0 ммоль) в THF (200 мл), при 0°С добавляли DBU (5,13 мл, 34,0 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 0 мин при 0°С, затем гасили посредством добавления насыщ. водн. NH4C1. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать рацемическое I
32. гН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 46 (с, 1Н) , 4,83 (с, 1Н) , 4,31 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,70 (с, ЗН) , 2,80 (с, 2Н) , 2,02 (с, ЗН) , 1,29 (т, J=7,2 Гц, ЗН), 1,23 (д, J=2,8 Гц, 6Н); m/z=348 (М+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 32, следующие соединения в таблице 3 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка, см. таблицу) для того, чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование). Таблица 3
ЭТИЛ 3,З-дициано-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-З-
оксопропил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Стадия А - метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, содержащую этил З-амино-2-метил-3-тиоксопропаноат (6,1 г, 37,8 ммоль) и метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (9,44 г, 37,8 ммоль) в EtOH (95 мл),
перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакцию охлаждали до RT, разводили в DCM и медленно добавляли триэтиамин (5,27 мл, 37,8 ммоль), получаемую смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 5 7,18 (с, 1Н) ; 4,17 (к, J=8,0 Гц, 1Н) ; 4,08 (к, J=8,0 Гц, 2Н) ; 3,05 (с, ЗН) ; 2,88 (с, 2Н) , 1,45 (д, J=8,0 Гц, ЗН) , 1,13 (т, J=8,0 Гц, ЗН), 1,08 (с, 6Н). m/z=300 (М+1).
Стадия В - метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. В колбу, содержащую метил 3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропаноат (10,5 г, 35,1 ммоль) в толуоле (175 мл), по каплям добавляли НС1 (9,64 мл, 38,6 ммоль, 4М в диоксане) и получаемую смесь перемешивали 10 мин при RT. Реакцию охлаждали до 0°С и добавляли КВг (4,59 г, 38,6 ммоль), после чего следовало медленное добавление Н202 (3,99 мл, 45,6 ммоль, 35% масс.). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 3 0 мин, затем гасили посредством добавления тиосульфата натрия (22,2 г, 140 ммоль), разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в водн. насыщ. ЫаНСОз, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 8 7,41 (с, 1Н) ; 4,20 (к, J=8,0 Гц, 2Н) ; 3,56 (с, ЗН) ; 2,90 (с, 2Н) , 2,24 (с, ЗН) , 1,18 (т, J=8,0 Гц, ЗН), 1,08 (с, 6Н). m/z=378 (М+1).
Стадия С - этил 3,З-дициано-2-(4-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)тиазол-2-ил)-2-метилпропаноат. В колбу, содержащую метил 3-(2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (52 0 мг, 1,37 ммоль) и малононитрил (182 мг, 2,75 ммоль) в THF (14,5 мл), при 0°С по каплям добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (0,41 мл, 2,75 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием
EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение 1-35. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK(r) 1С) для того, чтобы получать изомеры I-35A (более быстрое элюирование) и I-35B (более медленное элюирование). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : 8 7,45 (с, 1Н) , 5,71 (с, 1Н) , 4,22 (к, J=8,0 Гц, 2Н) , 3,58 (с, ЗН) , 2,94 (м, 2Н) , 1,86 (с, ЗН) , 1,17 (т, J=8,0 Гц, ЗН) , 1,11 (с, ЗН) 1,08 (с, ЗН); m/z=364 (М+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 35, получали следующее соединение в таблице 4. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка, см. таблицу) для того, чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 4
OEt
*1А
В колбу, содержащую раствор 1-18 (300 мг, 1,0 ммоль) в 2,0 мл МеОН при RT медленно добавляли раствор NaOMe (0,27 мл, 1,2 ммоль, 25% масс, в МеОН). Получаемый раствор перемешивали б ч при 65°С. Реакцию оставляли остывать до RT, затем гасили посредством добавления 1 М водн. раствора КН2РО4 и EtOAc. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1):гексан для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт 1-37. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) AS-H) для того, чтобы получать изомеры I-37A (более быстрое элюирование) и I-37B (более медленное элюирование). гН ЯМР (4 00 МГц, CDCI3) 5 8, 08 (т, J=l,8 Гц, 1Н) , 8,00 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, J=7,9, 2,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н) , 4,34 (с, ЗН) , 3,93 (с, ЗН) , 1,84 (с, ЗН) ; m/z=287 (М+1) .
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 38, 3 8АА, 3 8АВ, 3 8ВА и 3 8ВВ Этил 4-циано-5-этокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат и его SS-, SR-, RS- и RR-изомеры
В колбу, содержащую 1-12 (68 3 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (4 мл), при RT добавляли метоксид натрия (0,55 мл, 2,4 ммоль, 25% масс, в МеОН) и смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакцию оставляли остывать до RT, затем гасили посредством добавления 1
М водн. раствора КН2РО4 и EtOAc. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1) : гексан для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт 1-38. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK(r) AD-Н) для того, чтобы получать изомеры I-38A (более быстрое элюирование) и 1-38А (более медленное элюирование). Изомер 1-38А разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK(r) AD-Н) для того, чтобы получать изомеры I-38AA (более быстрое элюирование) и 1-38АВ (более медленное элюирование). Изомер I-38В разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK(r) AD-H) для того, чтобы получать изомеры I-38BA (более быстрое элюирование) и I-38BB (более медленное элюирование).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 1-37 или 1-38, получали следующие соединения в таблице 5 Таблица 5
R3 U
r4Y^,nh
Nc/b-R5
Пром. соед.
Колонка
ДЛЯ
хирального разрешения
m/ z (M+l)
3 9А 3 9В
AS-H
371
4 OA 4 0В
AS-H
239
В колбу, содержащую этил 2,2-дифтор-5-оксогексаноат (12,0 г, 61,8 ммоль) в МеОН (30 мл), при 0°С добавляли по каплям бром (9,9 г, 61,8 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. тиосульфата натрия и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-44. гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 3, 88 (с, 2Н) , 3,23 (с, ЗН) , 2,992,83 (м, 2Н), 2,71-2,51 (м, 2Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4 5
Метил б-бром-2,2-диметил-5-оксогексаноат
Промежуточное соединение 1-45 получали, используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 1-44, с использованием метил 2,2-диметил-5-оксогексаноата в качестве исходного материала. гН ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 3, 88 (с, 2Н) , 3,67 (с, ЗН) , 2,67-2,61 (м, 2Н) , 1,81-1,83
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4 6 Метил 5-бром-2,2-диметил-4-оксогексаноат О
ОМе
Промежуточное соединение 1-4 6 получали, используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 1-7, с использованием метил-4-бром-2,2-диметилгекс-4-
еноата в качестве исходного материала. гЕ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 8 4,40 (к, J=5,l Гц, 1Н) , 3,70 (с, ЗН) , 3,09 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 2,94 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,74 (д, J=5,1 Гц, ЗН), 1,24 (с, 6Н). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4 7
(R)-метил-2-{[(9Н-флуорен-9-ил)метокси]карбониламино}-5-бром-4-оксопентаноат
Fmoc
О HN' Br^ A JL .ОМе
Стадия А - (R)-метил-2-{[(9Н-флуорен-9-
ил)метокси]карбониламино}-4-бромпент-4-еноат. В колбу,
содержащую (R)-2-({[(9Н-флуорен-9-ил)метокси]карбонил}амино)-4-бромпент-4-еновую кислоту (1,9 г, 4,56 ммоль) в МеОН (30 мл), при 0°С по каплям добавляли сульфурилдихлорид (62 мг, 0,46 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч, затем гасили посредством добавления воды. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали с использованием водн. насыщ. ЫаНСОз и солевого раствора, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт. m/z=430, 4 32 (М+1) .
Стадия В - (R)-метил-2-{[(9Н-флуорен-9-
ил)метокси]карбониламино}-5-бром-4-оксопентаноат. В колбу,
содержащую (R)-метил-2-({[(9Н-флуорен-9-
ммоль) в смеси DMF (3 мл) и воды (15 мл), при 0°С частями добавляли N-бромсукцинимид (136 мг, 0,77 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч, затем разводили в EtOAc (100 мл), промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт 1-47 m/z=446, 448 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 4 8-52
Используя схожую процедуру, описанную для синтеза промежуточных соединений 1-10 или 1-11, следующие соединения в таблице б получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC или HPLC (колонка, см. таблицу) для того, чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица б
Пром. соед.
Колонка для хирального разрешения
т/ z (М+1)
48А 48В
AD-H
301
/=\ ОВ
343 (М-1)
50А 50В
OJ-H
271 (М-1)
51А 51В
^OtBu
344
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 1-32, следующие соединения в таблице 7 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC или HPLC (колонка, см. таблицу) для того, чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 7
OEt
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 1-35, получали следующие соединения в таблице 8. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC или HPLC (колонка, см. таблицу) для того, чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование).
Таблица 8
*1А
OEt
Используя процедуру, схожую с тем, что описано для синтеза промежуточного соединения 1-24, следующие соединения в таблице 9 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
Таблица 9
¦/4Л,
NC ^CN
348
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 62
Этил 3,З-дициано-2-(5-(З-этокси-З-оксопропил)пиридин-2-ил)-2-метилпропаноат О
В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую 1-19 (450 мг, 1,40 ммоль) и предкатализатор XPhos 2-го поколения (хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2- (2 '-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II), 220 мг, 0,28 ммоль) в THF (16 мл), добавляли бромид (З-этокси-З-оксопропил)цинка (II) (16,8 мл, 8,38 ммоль, 0,5 М в THF) . Получаемую смесь перемешивали в течение б ч при 50°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HC03) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-62. гН ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,61 (дд, J=8,l, 2,4 Гц, 1Н) , 7,39 (дд, J=8,l, 0,9 Гц, 1Н) , 5,20 (с, 1Н) , 4, 25-4, 05 (м, 4Н) , 2,95 (т, J=7,5 Гц, 2Н) , 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2Н) , 1,95 (с, ЗН) , 1,23-1,17 (м, 6Н); m/z=342 (М-1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 63, 6ЗА и 63В
Стадия A - метил 2,2-диметил-З-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноат. Смесь, содержащую 1Н-пиразол (5,2 г, 77 ммоль), метил 2,2-диметил-3-(тозилокси)пропаноат (20 г, 69,8 ммоль) и карбонат цезия (29,6 г, 91 ммоль) в DMF (70 мл), перемешивали в колбе при 8 0°С в течение 4 8 ч. Затем реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой
(ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=183 (М+1).
Стадия В - метил 3-[4-(2-этокси-2-оксоацетил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропаноат. Смесь, содержащую метил 2,2-диметил-З-
(1Н-пиразол-1-ил)пропаноат (3,6 г, 19,76 ммоль) и этил 2-хлор-2-оксоацетат (10 мл, 89 ммоль), перемешивали в колбе в течение 24 ч при 10 0°С. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления ледяной воды. рН корректировали до рН 8 посредством добавления ЫаНСОз. Получаемую смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=283 (М+1).
Стадия С - этил 3,З-дициано-2-[1-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]акрилат. Колбу, содержащую метил 3-
[4-(2-этокси-2-оксоацетил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,2-диметилпропаноат
(1,4 г, 4,9 6 ммоль), малононитрил (1,31 г, 19,84 ммоль) и пиперидин (84 мг, 0,99 ммоль) в EtOH (10 мл), перемешивали при RT в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo и затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с
Стадия D - этил 3,З-дициано-2-[1-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат. В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую этил 3,З-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]акрилат (1,4 г, 4,2 4 ммоль) и хлорид лития (0,36 г, 8,48 ммоль) в THF (40 мл), при 0°С по каплям добавляли бромид метилмагния (8,5 мл, 8,5 ммоль, 1MB THF). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой
(ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанный в заголовке рацемический продукт 1-63. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) AD-H) для того, чтобы получать изомеры I-63A (более быстрое элюирование) и I-бЗВ (более медленное элюирование). гН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 50 (д, J=0,8 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=0,9 Гц, 1Н) , 4,41 (с, 1Н) , 4, 34-4, 28 (м, 4Н) , 3,73 (с, ЗН) , 1,91 (с, ЗН) , 1,32 (т, J=7,2 Гц, ЗН) , 1,22 (с, ЗН) , 1,21 (с, ЗН) ; m/z=347
(М+1) .
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 64
Этил 3,З-дициано-2-[2-(З-метокси-2,2-диметил-З-
оксопропил) оксазол-4-ил]-2-метилпропаноат МеО | ,
Стадия А - метил 4-амино-2,2-диметил-4-оксобутаноат. В колбу, содержащую 4-метокси-З,З-диметил-4-оксобутановую кислоту (5 г, 31,2 ммоль) в DCM (50 мл), при 0°С добавляли оксалилхлорид (15 мл, 171 ммоль) и каплю DMF. Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при RT. Реакционную смесь концентрировали in vacuo.
Остаток растворяли в THF (20 мл) и добавляли в раствор гидрата аммиака (28%, 20 мл) в THF (20 мл) при 0°С. Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат. Колбу, содержащую метил 4-амино-2,2-диметил-4-оксобутаноат (4 г, 25,1 ммоль), этил 4-бром-2-метил-3-оксобутаноат (6,7 г, 30,2 ммоль) и трифторметансульфонат серебра (6,78 г, 26,4 ммоль) в EtOAc (50 мл), перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат. В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат (1,2 г, 4,24 ммоль) в THF (10 мл), при 0°С добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (5,08 мл, 5,08 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем добавляли раствор N-бромсукцинимида (0,98 г, 5,51 ммоль) в THF (5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D - этил 3,З-дициано-2-[2-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил ) оксазол-4-ил] -2-метилпропаноат . В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)оксазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат (750 мг, 2,07 ммоль) и малононитрил (68 4 мг, 10,35 ммоль) в DMSO (100 мл), при
15°С частями добавляли карбонат калия (715 мг, 5,18 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение
1-64. гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 60 (с, 1Н) , 4,79 (с, 1Н) , 4,25 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,66 (с, ЗН) , 2,99 (с, 2Н) , 1,83 (с, ЗН) , 1,28-1,22 (м, 9Н); m/z=348 (М+1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 65, 65А и 65В
Этил
3,З-дициано-2-[2-(З-метокси-2,2-диметил-З-
Стадия А - метил 4-амино-2,2-диметил-4-тиоксобутаноат. В колбу, содержащую метил 4-амино-2,2-диметил-4-оксобутаноат (5,1 г, 32,0 ммоль) в THF (200 мл), при 0°С добавляли пентасульфид фосфора (21,4 г, 96 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат. Колбу, содержащую метил 4-амино-2,2-диметил-4-тиоксобутаноат (1,65 г, 9,42 ммоль) и этил 4-бром-2-метил-3-оксобутаноат (3,50 г, 9,42 ммоль) в EtOH (20 мл), перемешивали при 50°С в течение 3 0 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) . ОстатОк разводили В EtOAc и промывали в водн. насыщ. NaHC03, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат
Стадия С - метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат. В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую метил 3-[4-(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат (1,87 г, 6,25 ммоль) в THF (40 мл), при 0°С по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,87 мл, 6,87 ммоль, 1MB THF). Получаемую смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли раствор N-бромсукцинимида (1,223 г, 6,87 ммоль) в THF (4 мл) . Получаемую смесь перемешивали при 0°С в течение еще 3 0 мин, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=378, 380 (М+1) .
Стадия D - этил 3,З-дициано-2-[2-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил )тиазол-4-ил]-2-метилпропаноат. В колбу, содержащую метил 3-[4-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)тиазол-2-ил]-2,2-диметилпропаноат (5 60 мг, 1,4 8 ммоль) и малононитрил (489 мг, 7,40 ммоль) в DMSO (20 мл), при 15°С добавляли карбонат калия
(511 мг, 3,70 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение 1-65. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK(r) IF) для того, чтобы получать изомер I-65A (более быстрое элюирование) и изомер I-65B
Стадия А - 2-(1-Этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]оксазол-5-карбоксилат. Колбу, содержащую метил З-амино-4-гидроксибензоат
(5,0 г, 29,9 ммоль) и диэтил 2-метилмалонат (15,6 г, 90 ммоль), перемешивали при 160°С в течение 8 ч. Туда добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (1,0 г, 5,98 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение дополнительных 10 ч при 160°С, затем фильтровали. Фильтрат применяли в колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=278 (М+1).
Стадия В - метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]оксазол-5-карбоксилат. В колбу, содержащую метил 2-
(1-этокси-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]оксазол-5-карбоксилат (3 г, 10,82 ммоль) в THF (100 мл), при 0°С добавляли бис(триметилсилил)амид лития (14,1 мл, 14,10 ммоль, 1MB THF) . Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем добавляли раствор N-бромсукцинимида (2,89 г, 16,23 ммоль) в THF
(10 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 0 мин при 0°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=356, 358 (М+1).
ил)бензо[d]оксазол-5-карбоксилат (1,5 г, 4,21 ммоль) и малононитрил (1,39 г, 21,06 ммоль) в DMSO (40 мл) при 15°С добавляли карбонат калия (1,46 г, 10,53 ммоль) по частям. Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать рацемическое 1-66. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK(r) ID) для того, чтобы получать изомер I-66A (более быстрое элюирование) и изомер I-66B (более медленное элюирование) гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,51 (с, 1Н) , 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 4,98 (с, 1Н) , 4,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,99 (с, ЗН) , 2,17 (с, ЗН) , 1,31 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=342 (М+1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 67
Метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-оксопропан-2-
ил)бензо[d]тиазол-5-карбоксилат
Стадия А - метил 2-(1-этокси-1-оксопропан-2-
ил)бензо[d]тиазол-5-карбоксилат. Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую метил З-амино-4-меркаптобензоат гидрохлорид (8,4 г, 38, 20 ммоль) и этил 2-цианопропаноат (4,9 г, 38,20 ммоль), перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной
хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%). Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=294 (М+1).
Стадия В - метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-
ил)бензо[d]тиазол-5-карбоксилат. В колбу в инертной атмосфере
азота, содержащую метил 2-(1-этокси-1-оксопропан-2-
ил)бензо[d]тиазол-5-карбоксилат (457 мг, 1,56 ммоль) в THF (20 мл), при 0°С добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,56 ммоль, 1,56 мл, 1MB THF) . Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С прежде, чем добавляли N-бромсукцинимид (305 мг, 1,714 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=372, 374 (М+1).
Стадия С. Метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-
оксопропан-2-ил)бензо[d]тиазол-5-карбоксилат. В колбу,
содержащую метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-
ил)бензо[d]тиазол-5-карбоксилат (269 мг, 0,72 ммоль) и малононитрил (286 мг, 4,34 ммоль) в DMSO (5 мл), при 15°С добавляли карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, затем реакционную смесь гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 76 (д, J=l,6 Гц, 1Н) , 8,17 (дд, J=l,6, 8,4 Гц, 1Н) , 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 5,27 (с,
1Н) , 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2H) , 3,99 (с, ЗН) , 2,17 (с, ЗН) , 1,34 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=358 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 68
Метил 2- (4-{ [ (трет-
бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-3,З-дициано-2-метилпропаноат
Стадия А - (4-бромциклогексил)метанол. В колбу, содержащую ЫА1Н4 (5,6 г, 148 ммоль) в THF (200 мл), при 0°С добавляли по каплям раствор этил 4-бромциклогексанкарбоксилата (31,2 г, 133 ммоль) в THF (50 мл) . Получаемую смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно гасили посредством добавления воды (5,6 мл) при 0°С. Затем туда добавляли гидроксид натрия (15%, 5,6 мл) и воду (16,8 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин. Туда добавляли безводн. MgS04. Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - [(4-бромциклогексил)метокси](трет-
бутил ) диметилсилан . В колбу, содержащую (4-
бромциклогексил)метанол (25,1 г, 130 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (21,6 г, 143 ммоль) в DMF (100 мл), при 0°С по частям добавляли имидазол (11,5 г, 169 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при RT. Затем реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-оксоацетат. В колбу
в инертной атмосфере азота, содержащую магниевую стружку (0,79
г, 32,5 ммоль), несколько капель [(4-
бромциклогексил)метокси](трет-бутил)диметилсилана и йод (0,21 г,
0,81 ммоль) в простом диэтиловом эфире (5 мл), нагревали с
обратным холодильником. Раствор [(4-
бромциклогексил)метокси](трет-бутил)диметилсилана (5 г, 16,27 ммоль) в простом диэтиловом эфире (40 мл) по каплям добавляли в реакцию в течение приблизительно 1,5 ч, продолжая нагревать реакционную смесь с обратным холодильником. Реакцию перемешивали с обратным холодильником в течение дополнительного 1 ч, затем охлаждали до RT. Эту реакционную смесь добавляли по каплям в колбу в инертной атмосфере азота, содержащую диметилоксалат (2,50 г, 21,15 ммоль) в смеси простого диэтилового эфира (30 мл) и THF (50 мл), при 0°С. Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT. Затем реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение гН ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 3, 92-3, 88 (м, ЗН) , 3,48-3,41 (м, 2Н) , 2,10-1,80 (м, 4Н) , 1, 70-1, 25 (м, 4Н) , 1,10-0,95 (м, 1Н) , 0, 95-0, 90 (м, ЮН), 0, 07-0, 05 (м, 6Н) .
Стадия D - метил 2-(4-{ [ (трет-
бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-3,3-дицианоакрилат. В
колбу помещали метил 2-(4-{ [ (трет-
бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-оксоацетат (2,7 г, 8,59 ммоль), малононитрил (1,13 г, 17,17 ммоль), 3-аминопропановую кислоту (0,23 г, 2,58 ммоль) и воду (20 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при RT прежде, чем добавляли этанол (20 мл) , и смесь перемешивали при RT в течение дополнительных 2 ч. Затем реакцию гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием
EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия Е - метил 2-(4-{ [ (трет-
бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-3,З-дициано-2-
метилпропаноат. В колбу, в инертной атмосфере азота, содержащую
метил 2-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-
3,3-дицианоакрилат (2,2 г, 6,07 ммоль) и хлорид лития (0,77 г, 18,20 ммоль) в THF (30 мл), при 0°С по каплям добавляли бромид метилмагния (4,1 мл, 12,14 ммоль, 3 М в простом диэтиловом эфире). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. NaS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc:петролейный эфир для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-68. гЕ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 4, 34-4, 30 (м, 1Н) , 3, 83-3, 82 (ушир. с, ЗН) , 3,41 (д, J=6,4 Гц, 2Н) , 1, 90-1, 65 (м, 5Н) , 1,57 (с, ЗН) , 1, 40-1, 35 (м, 1Н) , 1,150,80 (м, 13Н), 0,06-0,04 (м, 6Н); m/z=377 (М-1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 69, 69А и 69В
Этил 3,З-дициано-2-(3-цианофенил)-2-метилпропаноат и его S-и R-изомеры
NC ^CN
Стадия А - этил 2-бром-2-(3-бромфенил)пропаноат. Колбу, в
инертной атмосфере азота содержащую этил 2-(3-
тетрахлорметане (300 мл), перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT, гасили посредством добавления водн. насыщ. бисульфата натрия и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-30%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - этил 2-(3-бромфенил)-3,З-дициано-2-
метилпропаноат. В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую малононитрил (1,24 г, 18,8 ммоль) в DMF (30 мл), при 0°С частями добавляли гидрид натрия (0,56 г, 14,1 ммоль, 60%). Смесь перемешивали в течение 3 0 мин при 0°С прежде, чем добавляли этил 2-бром-2-(3-бромфенил)пропаноат (3,5 г, 9,37 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 59-7, 51 (м, 2Н) , 7,367,29 (м, 2Н) , 4,47 (с, 1Н) , 4, 34-4, 23 (м, 2Н) , 1,98 (с, ЗН) , 1,26 (т, J=7,2 Гц, ЗН).
Стадия С - этил 3,З-дициано-2-(3-цианофенил)-2-метилпропаноат Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую этил 2-(3-бромфенил)-3,З-дициано-2-метилпропаноат (2,5 г, 7,39 ммоль), 1, l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,82 г, 1, 479 ммоль), цианид цинка (1,13 г, 9,61 ммоль), цинк (0,24 г, 3,70 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (0,76 г, 0, 739 ммоль) в DMA (25 мл), перемешивали в течение 16 ч при 120°С. Смесь охлаждали до RT, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои
объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SC> 4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%) для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение 1-69. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC
(CHIRALCEL OJ-H) для того, чтобы получать изомер I-69A (более быстрое элюирование) и изомер I-69B (более медленное элюирование) гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 76-7, 57 (м, 4Н) , 4,49
(с, 1Н) , 4, 39-4, 23 (м, 2Н) , 2,02 (с, ЗН) , 1,27 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=266 (М-1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7 0А
Этил 3,З-дициано-2-(4-цианофенил)-2-метилпропаноат
Колбу в инертной атмосфере азота, содержащую I-21A (320 мг, 1,00 ммоль), 1, l'-бис (дифенилфосфино) ферроцен (50 мг, 0,09 ммоль), порошок цинка (32 мг, 0,49 ммоль), цианид цинка (150 мг, 1,2 9 ммоль) и аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)-хлороформа (60 мг, 0,06 ммоль) в DMA (10 мл), перемешивали в течение 2 ч при 12 0°С. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-20%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-70A. гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 79 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,50 (с, 1Н) , 4, 39-4, 26 (м, 2Н) , 2,04 (с, ЗН), 1,29 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=266 (М-1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 71, 71А и 71В
Стадия А - этил 2 (5-бромпиридин-2-ил)пропаноат. В колбу, содержащую этил 2-(5-бромпиридин-2-ил)ацетат (4 г, 16,39 ммоль) в THF (20 мл), при 0°С добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (18,2 мл, 18,7 ммоль, 1MB THF) . Получаемый раствор перемешивали при 0°С в течение 3 0 мин и добавляли иодометан (2,3 г, 16,20 ммоль). Получаемый раствор перемешивали 2 ч при RT, затем гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - этил 2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат. Колбу, в
инертной атмосфере азота содержащую этил 2-(5-бромпиридин-2-
ил)пропаноат (3,8 г, 14,72 ммоль), дицианоцинк (2,25 г, 19,14
ммоль), цинк (0,48 г, 7,36 ммоль), аддукт
трис(диензилиденацетон)дипалладия-хлороформа (1,52 г, 1,472 ммоль) и 1, l'-ферроценбис(дифенилфосфин) (1,63 г, 2,94 ммоль) в DMA (30 мл), перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разводили смесью DCM/MeOH (1/1) (100 мл) . Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали in vacuo. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - этил 2-бром-2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат. Колбу, в инертной атмосфере азота содержащую этил 2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат (2,5 г, 12,24 ммоль), N-
бромсукцинимид (2,83 г, 15,91 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (0,20 г, 1,22 ммоль) в углеродтетрахлориде (25 мл), перемешивали в течение 4 ч при 8 0°С. Реакцию охлаждали, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием DCM (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D - этил 3,З-дициано-2-(5-цианопиридин-2-ил)-2-метилпропаноат. В колбу, содержащую гидрид натрия (0,28 г, 7,06 ммоль) в DMF (12 мл) при 0°С, добавляли по каплям раствор малононитрила (0,47 г, 7,06 ммоль) в DMF (2 мл) . Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем добавляли этил 2-бром-2-(5-цианопиридин-2-ил)пропаноат (1,0 г, 3,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%) для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение 1-71. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK(r) AS-H) для того, чтобы получать изомер I-71A (более быстрое элюирование) и изомер 1-71В (более медленное элюирование). гЯ ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,85 (дд, J=2,l, 0,9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н) , 4,29-4,18 (м, 2Н) , 2,00 (с, ЗН) , 1,23 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=269 (М+1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 72
NCT%I
г^Ч о
OEt
NC ^CN
Колбу, которую продували и сохраняли в инертной атмосфере азота, содержащую 1-52 (197 мг, 1,68 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия хлороформа (145 мг, 0,14 ммоль), 1, l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (155 мг, 0,28 ммоль) и цинк (45,7 мг, 0, 698 ммоль), в DMA (15 мл) перемешивали в течение 90 мин при 12 0°С. Реакцию охлаждали до RT, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-72. гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 02 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1Н) , 7, 80-7, 76 (м, 2Н) , 5,17 (с, 1Н) , 4, 35-4, 25 (м, 2Н) , 2,06 (с, ЗН), 1,30 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=269 (М+1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7 3
Этил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(З-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил) оксазол-2-ил]пропаноат МеО
° I у
4OEt NC^ ^CN
Стадия А - этил З-амино-2-циклопропил-З-оксопропаноат. В колбу, содержащую этил 2-циано-2-циклопропилацетат (20 г, 131 ммоль) и хлортриметилсилан (28,4 г, 261 ммоль), добавляли воду
(4,7 мл, 2 61 ммоль) по каплям при 0°С. Получаемую смесь перемешивали в течение 5 ч при RT. Реакционная смесь разделялась на два слоя, и супернатант выбрасывали. Туда добавляли гексан
(100 мл) и супернатант снова выбрасывали. Водный слой нейтрализовали посредством добавления водн. насыщ. NHC03 при 0°С. Экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои
объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2SC> 4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток промывали гексаном и сушили для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - метил 3-(2-(1-циклопропил-2-этокси-2-оксоэтил)оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, содержащую этил З-амино-2-циклопропил-З-оксопропаноат (4,7 г, 27,4 ммоль), метил 5-бром-2, 2-диметил-4-оксопентаноат (5,0 г, 21,09 ммоль) и трифторметансульфонат серебра (I) (5,96 г, 23,20 ммоль) в EtOAc (10 мл) перемешивали в течение 16 ч при 8 0°С. Получаемую смесь фильтровали и твердое вещество промывали в EtOAc. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - метил 3-[2-(1-бром-1-циклопропил-2-этокси-2-оксоэтил)оксазол-4-ил]-2,2-диметилпропаноат. В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую метил 3-[2-(1-циклопропил-2-этокси-2-оксоэтил)оксазол-4-ил]-2,2-диметилпропаноат (3,4 г, 10,99 ммоль) в THF (60 мл), при 0°С добавляли по каплям бис (триметилсилил)амид лития (13,19 мл, 13,19 ммоль, 1MB THF) . Получаемую смесь перемешивали 3 0 мин при 0°С прежде, чем добавляли раствор 1-бромпирролидин-2, 5-диона (2,93 г, 16,49 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С. Получаемую смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение
Стадия D - этил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(3-метокси-
2,2-диметил-З-оксопропил)оксазол-2-ил]пропаноат. В колбу,
содержащую метил 3-[2-(1-бром-1-циклопропил-2-этокси-2-
и малононитрил (858 мг, 12,98 ммоль) в DMSO (5 мл), при 15°С частями добавляли карбонат калия (897 мг, 6,49 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 15°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭО,}, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-73. гН ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 гЯ ЯМР (300 МГц, CDCI3) 8 7, 44 (с, 1Н) , 4,67 (с, 1Н) , 4,33 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,68 (с, ЗН) , 2,79 (с, 2Н) , 1,671,58 (м, 1Н) , 1,31 (т, J=7,2 Гц, ЗН) , 1,22 (с, ЗН) , 1,21 (с, ЗН) , 0, 85-0, 77 (м, 2Н) , 0, 66- 0, 57 (м, 2Н) .; m/z=374 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 74, 7 4А и 7 4В
Метил 4-(1,1-дициано-3-метокси-2-метил-3-оксопропан-2-
ил)пиколинат и его S- и R-изомеры
Стадия А - метил 4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиколинат. В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую метил 2- (2-бромпиридин-4-ил)ацетат (2,0 г, 8,69 ммоль), ацетат палладия (II) (0,46 г, 2,09 ммоль) и 1, l'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,31 г, 4,17 ммоль) в DMF (44 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (7,59 мл, 43,5 ммоль) в МеОН (31,7 мл, 782 ммоль). Колбу продували с использованием СО и перемешивали 4 ч при 1 атм. СО (баллон). Реакцию гасили посредством добавления EtOAc и фильтровали. Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0-100%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую бис(триметилсилил)амид лития (5,26 мл, 5,26 ммоль, 1MB THF) , при 0°С медленно добавляли раствор метил 4-(2-метокси-2-оксоэтил) пиколината (1,1 г, 5,26 ммоль) в THF (10 мл), после чего следовал метилйодид (0,32 9 мл, 5,2 6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 0°С в течение 4 5 мин, затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0100%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - метил 4-(2-бром-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколинат. В колбу, содержащую метил 4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил) пиколинат (600 мг, 2,15 ммоль) в MeCN (13 мл) добавляли перхлорат магния (316 мг, 1,42 ммоль). Смесь перемешивали 5 мин при RT прежде, чем добавляли N-бромсукцинимид
(92 8 мг, 5,16 ммоль) . Смесь перемешивали при RT в течение 2 суток, затем концентрировали in vacuo. Остаток разводили в EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D - метил 4-(1,1-дициано-3-метокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)пиколинат. В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую гидрид натрия (53,7 мг, 1,34 ммоль, 60% масс.) в DMF
(5 мл), при 0°С добавляли по каплям раствор малононитрила (89 мг, 1, 343 ммоль) в DMF (5 мл), после чего следовал раствор метил 4-
(2-бром-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколината (390 мг, 1,03 ммоль) в DMF (5 мл). Реакцию оставляли нагреваться вплоть до RT и перемешивали в течение 1 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:гексана (0100%) для того, чтобы получать указанное в заголовке
рацемическое соединение 1-74. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) 1С) для того, чтобы получать изомер I-74A (более быстрое элюирование) и изомер I-74B (более медленное элюирование). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) :52, 033(с, ЗН) , 3, 820(с, ЗН) , 4,015(с, ЗН) , 4, 539(с, 1Н) , 7, 454-7, 478(д, 1Н) , 8, 103-8, 108(с, 1Н) , 8, 820-8, 839 (д, 1Н) , m/z=288 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7 5А
Метил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(З-этокси-З-
оксопропил) фенил]пропаноат
Стадия А - метил 2-(4-бромфенил)-3,З-дициано-2-циклопропилпропаноат
В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую 1,4-дибромбензол (4,82 г, 20, 43 ммоль) в THF (60 мл), при -70°С по каплям добавляли втор-бутиллитий (17,0 мл, 22,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 0 мин при -7 0°С прежде, чем по каплям добавляли раствор метил 3,З-дициано-2-циклопропилакрилата (3 г, 17,03 ммоль) в THF (20 мл) при -70°С. Получаемую смесь перемешивали в течение 3 0 мин при RT, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-40%) для того, чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK(r) AD-H) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование). гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,45 (с, 1Н) , 3,77 (с, ЗН) , 1, 69-1, 62 (м, 1Н) , 1, 05-0, 98 (м, 1Н) , 0, 92-0, 79 (м, 2Н) , 0,53-
Стадия В - метил 3,3-дициано-2-циклопропил-2-[4-(З-этокси-З-оксопропил) фенил] пропаноат. В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую изомер А метил 2-(4-бромфенил)-3,З-дициано-2-циклопропилпропаноата (300 мг, 0,900 ммоль) и предкатализатор Xphos второго поколения (хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-
бифенил)]палладий(II), 142 мг, 0,180 ммоль) в THF (10 мл), добавляли бромид (З-этокси-З-оксопропил)цинка (II) (10,8 мл, 5,40 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 50°С в течение б ч. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-40%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-75A. гН ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7, 34 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,42 (с, 1Н) , 4,10 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,73 (с, ЗН) , 2,95 (т, J=7,8 Гц, 2Н) , 2,61 (т, J=7,8 Гц, 2Н) , 1, 67-1, 59 (м, 1Н) , 1,20 (т, J=7,2 Гц, ЗН), 1,02-0,78 (м, ЗН), 0,50-0,41 (м, 1Н); m/z=353 (М-1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 76А
Метил (Е)-3-(4-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-оксопропан-2-ил)фенил)акрилат
Колбу, в инертной атмосфере азота содержащую этил 2-(4-
хлорфенил)-3,З-дициано-2-метилпропаноат (промежуточное
соединение 2А в WO 2016/081668) (500 мг, 1,80 ммоль),
метилакрилат (325 мкл, 3,61 ммоль), тетрафторборат три-трет-
бутилфосфония (52,4 мг, 0,181 ммоль),
дициклогексилметиламин (464 мкл, 2,168 ммоль) в диоксане (9 мл), перемешивали 2 ч при 10 0°С. Реакцию охлаждали, гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-76A. гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 67 (д, J=16,0 Гц, 1Н) , 7, 62-7, 56 (м, 2Н) , 7, 44-7, 37 (м, 2Н) , 6,47 (д, J=16,0 Гц, 1Н) , 4,48 (с, 1Н) , 4,35-4,18 (м, 2Н) , 3,82 (с, ЗН) , 2,00 (с, ЗН), 1,26 (т, J=7,l Гц, ЗН). m/z=327 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7 7
Этил 2-{4-[3-(трет-бутокси)-3-оксопропил]-1-(4-
метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил}-3,З-дициано-2-метилпропаноат
Стадия А - трет-бутил 3-(1Н-имидазол-4-ил)акрилат. В колбу, содержащую 1Н-имидазол-4-карбальдегид (10 г, 104 ммоль) и трет-бутил 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (39,4 г, 156 ммоль) в DMF (100 мл), при 0°С частями добавляли гидрид натрия (4,99 г, 208 ммоль, 60% масс.). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при 95°С, затем охлаждали до RT и гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHC03 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-80%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
ил) акрилат (9,3 г, 4 3,1 ммоль) и карбонат калия (11,9 г, 86 ммоль) в DMF (100 мл), при 0°С добавляли по каплям 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (10,1 г, 64,6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, затем гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (10-60%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - трет-бутил 3-[ 1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат. В колбу, содержащую трет-бутил 3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил)акрилат (10 г, 31,8 ммоль) в МеОН (100 мл), добавляли палладий на углероде (влажный, 1,5 г, 10%) при RT. Колбу откачивали и три раза заполняли азотом, после чего следовало заполнение водородом. Смесь перемешивали 4 ч при RT в атмосфере водорода (1,5 атм.). Смесь фильтровали и остаток споласкивали в МеОН. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия D - трет-бутил 3-[2-(2-этокси-2-оксоацетил)-1-(4-
метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат. В колбу, содержащую
трет-бутил 3-[1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат
(8,5 г, 2 6,9 ммоль) в DCM (100 мл), при -4 0°С добавляли по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетат (11,0 г, 81 ммоль), после чего следовало добавление Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (10,4 г, 81 ммоль) по каплям при -4 0°С. Смесь перемешивали в течение б ч при RT, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. ЫаНСОз и экстрагировали с использованием DCM (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (10-60%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил]пропаноат (2,0 г, 4,80 ммоль), малононитрил (1,59 г, 24,01 ммоль) в хлороформе (20 мл), при RT добавляли оксид алюминия (4,9 г, 48,0 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, затем фильтровали и остаток споласкивали в DCM. Фильтрат разводили с использованием водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием DCM (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (10-60%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия F - этил 2-{4-[3-(трет-бутокси)-3-оксопропил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил}-3,З-дициано-2-метилпропаноат. Колбу, в инертной атмосфере азота содержащую этил 2-{4-[3-(трет-бутокси) -3-оксопропил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил}-3, 3-дицианоакрилат (550 мг, 1,18 ммоль) и хлорид лития (100 мг, 2,37 ммоль) в THF (10 мл), перемешивали 30 мин при 0°С прежде, чем по каплям добавляли метилхлорид магния (0,51 мл, 1,54 ммоль, 3 М в THF) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-50%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение 1-77. гН ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 6, 97 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 6,55 (с, 1Н) , 5,22 (с, 1Н) , 5,05 (с, 2Н) , 4, 29-4, 09 (м, 2Н) , 3,82 (с, ЗН) , 2,82 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,58 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 1,98 (с, ЗН), 1,41 (с, 9Н), 1,28 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=479 (М-1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7 8А
NCT^CN
Микроволновый флакон, в инертной атмосфере азота содержащий
I-21A (500 мг, 1,56 ммоль), бромид (2-(трет-бутокси)-2-
оксоэтил)цинка (II) (4,05 г, 15,57 ммоль),
тетракис(дибензилиденацетон)дипалладий (179 мг, 0,16 ммоль) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (181 мг, 0,62 ммоль) в THF (15 мл), перемешивали в течение 1 ч при RT и затем облучали микроволновым излучением в течение 1 ч при 12 0°С. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-20%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-78A. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) , 7,41-7,33 (м, 4Н) , 4,86 (с, 1Н) , 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,57 (с, 2Н) , 1,93 (с, ЗН) , 1,42 (с, 9Н) , 1,23 (т, J=7,2 Гц, ЗН); m/z=355 (М-1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ А1
б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид
Стадия А - б-хлор-1Н-индазол: уксусный ангидрид (10,0 мл, 106 ммоль) по каплям добавляли в бензоловый раствор (110 мл), содержащий 5-хлор-2-метиланилин (5,0 г, 35,3 ммоль) и ацетат калия (3,8 г, 3 8,7 ммоль), при RT. После 10 минут реакционную
смесь нагревали до 80°С. В течение 20 минут добавляли трет-бутилнитрит (6,99 мл, 90%, 53,0 ммоль). Реакционную смесь держали при 8 0°С в течение ночи, затем охлаждали до RT и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и перемешивали в течение 10 минут. Раствор концентрировали и к остатку добавляли МеОН (175 мл), THF (30 мл), воду (60 мл) и моногидрат ЫОН (8 г, 195 ммоль) . Затем раствор перемешивали в течение ночи при RT. Затем раствор концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и 0,5 М NaOH водн. Водную фазу экстрагировали с использованием EtOAc (2х) . Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получать указанный продукт. Материал использовали на стадии В без дополнительной очистки. ХН ЯМР (4 00 МГц, CH3CN-d3) : 5 11,20 (ушир. с, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 7,75-7,70 (м, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,13 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н). m/z=153 (М+1).
Стадия А, альтернативная, - б-хлор-1Н-индазол. DMA (250 мл) раствор, содержащий 4-хлор-2-фторбензальдегид (50 г, 315 ммоль) и гидразина моногидрат (230 мл, 4730 ммоль), перемешивали в течение 3 0 минут при RT. Затем раствор перемешивали при 10 0°С в течение 17 часов. Реакционную смесь, которая представляла собой густую взвесь белого цвета, охлаждали до RT. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В - б-хлор-3-йод-1Н-индазол. MeCN раствор (250 мл) , содержащий промежуточное соединение со стадии А (6,14 г, 40,2 ммоль) и NIS (9,33 г, 41,4 ммоль), нагревали при 60°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до RT и концентрировали приблизительно до объема 7 0 мл. Затем реакцию разводили водой, суспензию перемешивали в течение 10 минут и затем фильтровали. Твердое вещество сушили воздухом на фильтре для того, чтобы получать указанный продукт. Материал использовали на стадии С без дополнительной очистки. ХН ЯМР (400 МГц, CH3CN-d3) : 5 1,52 (ушир. с, 1Н) ; 7,62 (д, J=l,7 Гц, 1Н) ; 7,44 (д, J=8,6 Гц, 1Н) ; 7,21 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1Н). m/z=279,0 (М+1).
(1,01 г, 8,86 ммоль), 1, l'-бис (дифенилфосфино) ферроцен (318 мг, 0,58 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (263 мг, 0,29 ммоль), нагревали при 120°С в течение 45 минут. Раствор охлаждали до RT и распределяли между EtOAc и 0,5 М НС1 водн. Органическую фазу промывали два раза в 0,5 М водн. НС1 и солевом растворе. Затем органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексаны/EtOAc для того, чтобы получать указанный продукт. ХН ЯМР
(400 МГц, CH3CN-d3) : 5 7, 83 (д, J=8,7 Гц, 1Н) ; 7,77 (д, J=l,7 Гц, 1Н); 7,36 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н); m/z=178,l (М+1).
Стадия D - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-карбонитрил. Ацетонитриловый раствор (450 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии С (30 г, 169 ммоль), карбонат калия (116,6 г, 844 ммоль) и 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан
(97,2 г, 354,7 ммоль), нагревали с обратным холодильником в течение 3 6 часов. Раствор охлаждали до RT и распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу концентрировали, и неочищенный материал фильтровали через пробку силикагеля с использованием 10% EtOAc/гептанов в качестве элюента. Выделенный материал впоследствии перекристаллизовывали из гептанов для того, чтобы получать указанный продукт. ХН ЯМР (400 МГц, CH3CN-d3) : 5 7, 877,80 (м, 2Н) ; 7,40 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н) ; 4,77 (т, J=7,0 Гц, 2Н) ; 2, 95-2, 78 (м, 2Н) . m/z=324,l (М+1).
Стадия Е - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид. Триметилалюминий (23,17 мл, 46,3 ммоль, 2,0 М в толуоле) добавляли по каплям в суспензию хлорида аммония (2,49 г, 4 6,5 ммоль) в 69 мл толуола при 0°С. Раствор перемешивали при RT в течение 3 часов, затем добавляли к промежуточному соединению со стадии D (3,0 г, 9,2 7 ммоль) и нагревали при 110°С в течение б часов. Смесь охлаждали до RT и выливали в смесь силикагеля и МеОН. После перемешивания в течение 1,5 ч, суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали, чтобы получать
I-Al. XH ЯМР (400 МГц, CH3CN-d3) : 5 8, 26 (д, J=8,7 Гц, 1Н) ; 7,70 (д, J=l,7 Гц, 1Н) ; 7,24 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н) ; 4,67 (т, J=7,l Гц, 2Н); 3,01-2,78 (м, 2Н); m/z=341,l (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ А2
1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид
Стадия А - 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил. В колбу, содержащую 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил (5 г, 34,7 ммоль) в ацетонитриле (75 мл), добавляли 1,1,1,2,2-пентафтор-4-йодбутан (9,82 мл, 69,4 ммоль) и карбонат калия (24,0 г, 173 ммоль). Реакцию перемешивали при 4 5°С в течение 18 часов, затем охлаждали до RT, разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:Hex (0-100%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид
В колбу, содержащую 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил (5,1 г, 17,7 ммоль) в МеОН (11 мл), при RT добавляли NaOMe (1,34 г, 24,7 ммоль) . Смесь перемешивали при RT в течение 3 ч прежде, чем добавляли уксусную кислоту (4,05 мл, 70,7 ммоль), после чего следовал хлорид аммония (1,23 г, 23,0 ммоль). Получаемую взвесь нагревали до 65°С в течение 4 ч, затем охлаждали до RT, гасили посредством добавления водн. насыщ. NaHC03 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом
растворе, сушили над безводн. ЫагЭС^ и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:МеОН 10:1):гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A2. гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 45 (с, ЗН), 8,77 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,3, 4,5 Гц, 1Н) , 4,93 (т, J=6, 8 Гц, 2Н) , 3,06 (тт, J=19,l, 6,9 Гц, 2Н); m/z=308 (М+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано в получении промежуточного соединения А1 и А2, следующие соединения в таблице 10 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
Пром. соед.
R2s
Rlb
Rla
m/z (M+l)
I-A3
276
I-A4
326
I-A5
С(Н)
251
I-A6
218
I-A7
С(Н)
253
I-A8
С(Н)
^CF3
305
I-A9
^CF3
272
I-A10
^CF3
290
I-All
C(H)
265
I-A12
C(H)
291
I-A13
C(H)
279
I-A14
C(H)
325
I-A15
C(H)
303
I-A16
'41
270
I-A17
C(H)
293
I-A18
288
I-A19
C(H)
"4 У
305
I-A2 0
C(H)
304
I-A21
C(H)
"4J
293
I-A22
C(H)
327
I-A2 3
С(Н)
-ч->
287
I-A2 4
С(Н)
ОМе
333
I-A2 5
С(Н)
'ЧО
283
I-A2 6
С(Н)
'Н <->
343
I-A2 7
С(Н)
"43
303
I-A2 8
С(Н)
303
I-A2 9
С(Н)
"Ч">
321
I-A3 0
С(Н)
-ч->
299
I-A31
С(Н)
299
I-A3 2
С(Н)
299
б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид HN
Стадия А - 1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил. Используя по существу те же процедуры, которые описаны на стадиях С и D для I-A1, указанное в заголовке соединение получали, используя 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин в качестве исходного материала. m/z=291 (М+1).
Стадия В - З-циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин 7-оксид. В колбу, содержащую 1-(3,3,4,4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил (6,3 г, 21,8 ммоль) и 3-хлорпербензойную кислоту (22 г, 98 ммоль), добавляли уксусную кислоту (50 мл) . Получаемую смесь перемешивали при 8 0°С в течение 8 ч прежде, чем смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток растворяли в 250 мл смеси гексан:EtOAc 2:1 и рН корректировали до рН 7 посредством добавления насыщ. водн. К2СОз. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира:NH3 (2М в МеОН) (0-2 0%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил. В колбу, содержащую 3-циано-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин 7-оксид (1,9 г, 1,2 ммоль), добавляли оксихлорид фосфора (V) (6,9 мл, 7 4 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 8 0°С в течение 5 ч. Смесь разводили в 250 мл смеси гексана:EtOAc 2:1 и рН корректировали до рН 7 посредством добавления насыщ. водн. К2СОз. Получаемый раствор экстрагировали с использованием смеси гексана:EtOAc 2:1 (Зх) . Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=325 (М+1).
Стадия D - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид. Триметилалюминий (19,9 мл, 39,8 ммоль, 2,0 М в толуоле) по каплям добавляли в суспензию хлорида аммония (2,1 г, 3 9,8 ммоль) в 2 4 мл толуола при 0°С. Затем раствор перемешивали при RT в течение 3 часов, затем добавляли к б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрилу (2,6 г, 8,0 ммоль) и нагревали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до RT и гасили посредством добавления MeOH:DCM (1:1) и диоксида кремния. После перемешивания в течение 3 часов суспензию фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A35. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8, 68 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (ушир., ЗН), 4,76 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,07-2,93 (м, 2Н); m/z=342 (М+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано в получении промежуточного соединения I-A35, следующие соединения в таблице 7 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид
Стадия А - б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил. Используя по существу те же процедуры, которые описаны на стадиях с А до С для промежуточного соединения 1-35, получали указанное в заголовке соединение. гН ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 8,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 2,38-2,09 (м, 4Н); m/z=288 (М+1).
Стадия В - б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил: в раствор, содержащий б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил (800 мг, 2,77 ммоль) в THF (10 мл), добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (195 мг, 0,28 ммоль), получаемый раствор перемешивали при RT в течение 3 0 мин. Добавляли диметилцинк (8,31 мл, 8,31 ммоль, 1MB THF) и получаемую смесь перемешивали 16 часов при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым
раствором, сушили над безводн. ЫагЭС^ и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-30%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=269 (М+1).
Стадия С - б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-карбоксимидамид. Триметилалюминий (4,0 мл, 8,0
ммоль, 2,0 М в толуоле) по каплям добавляли в суспензию хлорида
аммония (570 мг, 10,6 ммоль) в 10 мл толуола, охлажденного до
0°С. Затем раствор перемешивали при RT в течение 1 часа. В этот
раствор добавляли б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрил (270 мг, 1,00 ммоль), и получаемую смесь нагревали при 10 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили посредством добавления смеси MeOH:DCM (1:1). После перемешивания в течение 1 часа, суспензию фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили в EtOAc и рН корректировали до рН 10 посредством добавления 1 М NaOH (водный раствор). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A38. гН ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 8, 50 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 6,48 (ушир., ЗН) , 4,52 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,61 (с, ЗН), 2,45-2,28 (м, 2Н), 2,16-2,06 (м, 2Н); m/z=286 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A39
1-(2,З-дифтор-4-метилбензил)-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид
Колбу под азотом, содержащую I-A15 (1,0 г, 2,95 ммоль) и палладий на углероде (1,0 г, 10% масс.) в МеОН (50 мл), продували водородом. Смесь перемешивали при RT в течение 0,5 ч в атмосфере водорода (~2 атм.). Твердое вещество отфильтровывали и промывали в МеОН (Зх). Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке С18 с ацетонитрилом:водой:0,1% трифторуксусной кислотой (20%-40%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A40. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40-9, 30 (ушир., 4Н) , 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7, 64-7, 59 (м, 1Н) , 7,47-7,37 (м, 2Н) , 7, 28-7, 23 (м, 2Н) , 7,21-7,16 (м, 1Н) , 5,92 (с, 2Н) ; m/z=269 (М+1).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ А41
б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид
б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-
карбонитрил. В колбу, содержащую б-хлор-1Н-индазол-3-карбонитрил (1,0 г, 5,63 ммоль) и циклопентилметил 4-метилбензолсульфонат (1,9 г, 7,32 ммоль) в DMF (10 мл), добавляли фосфат калия (2,4 г, 11,26 ммоль) и получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 7 0°С. Реакцию охлаждали до RT, гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над
безводн. Na2SC> 4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с EtOAc:петролейным эфиром (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=301 (М+1).
Стадия В - б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-карбоксимидамид. В колбу, в инертной атмосфере азота содержащую б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-карбонитрил (1,0 г, 3,85 ммоль) в МеОН (10 мл), добавляли NaOMe (0,42 г, 7,70 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при RT и добавляли хлорид аммония (0,62 г, 11,55 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 ч при 7°С. Смесь охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток выливали в воду (100 мл). Добавляли 2 Н раствор НС1, чтобы достигать рН 1~2, получаемый раствор экстрагировали с использованием Et20 (2х) и сохраняли водный слой. Затем значение рН водного слоя корректировали до 11~12 с использованием NaOH (1 Н) . Получаемый водный раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх), Органический слой сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение I-A41. гЕ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8 8,08 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н) , 4,31 (д, J=7,5 Гц, 2Н) , 2, 57-2, 48 (м, 1Н) , 1,731,47 (м, 6Н), 1,39-1,21 (м, 2Н); m/z=277 (М+1).
Используя процедуру, схожую с тем, что описано в получении промежуточного соединения Al, I-A2 и I-A41 следующие соединения в таблице 12 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы.
Таблица 12 HN
Пром. соед.
R2s
Rlb
Rla
m/z (М+1)
I-A42
С(Н)
"ЧГЧ
321
I-A4 3
С(Н)
•чК
321
I-A4 4
С(Н)
339
I-A4 5
С(Н)
317
I-A4 6
С(Н)
301
I-A4 7
С(Н)
317
I-A4 8
С(Н)
277
I-A4 9
С(Н)
287
I-A50
С(Н)
305
I-A51
270
I-A52
-ч)
258
I-A53
С(Н)
299
I-A54
С(Н)
275
I-A55
С(Н)
289
I-A5 6
244
I-A57
260
I-A58
-и У-
272
I-A59
246
I-A60
С(Н)
279
I-A61
С(Н)
270
I-A62
С(Н)
318
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия А - метил 3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. В колбу помещали I-A16 (2 00 мг, 0,7 4 ммоль), 1-32 (2 58 мг, 0,7 4 ммоль), бикарбонат калия (112 мг, 1,11 ммоль) и t-BuOH (10 мл) . Получаемую смесь перемешивали при 8 0°С в течение 16 ч, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (MeOH:DCM) для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) AD-H) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование). m/z=571 (М+1).
Стадия В - 3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота. В колбу, содержащую изомер А метил 3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноата (160 мг, 0,280 ммоль) в МеОН (5 мл), добавляли LiOH (67 мг, 2,80 ммоль) в 1 мл воды. Получаемую смесь перемешивали 4 8 ч при RT. Реакцию концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили с использованием концентрированного насыщ. ЫагСОз и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . рН водной фазы корректировали до рН б с использованием НС1 (1 М) , получаемое твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать
указанный в заголовке продукт Ех-1А. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8 9,06 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,61 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н) , 7,63 (с, 1Н) , 7, 40-7, 27 (м, 2Н) , 7,16-7,06 (м, ЗН) , 5,91 (с, 2Н) , 2,86-2,72(м, 2Н) , 1,92 (с, ЗН) , 1,23 (с, ЗН) , 1,19 (с, ЗН) ; m/z=557 (М+1) .
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в Ех-1А, получали следующие соединения в таблице 13.
вая кислота
1-14
(R,R)WH ELK-01
Br \\ NH2 ( \
FFAF3
3-(4-{4-амино-
2- [б-хлор-1-
(3,3,4,4,4-
пентафторбутил
)-1Н-индазол-
3- ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}-2-
бромфенил)проп ановая кислота
689
5ВА
I-11B
(5S)-3-{4- [4-амино-2-{6-хлор-1-[(4-метилциклогекс ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропа новая кислота
573
5ВВ
I-11B
4 "
(5S)-3-{4- [4-амино-2-{6-хлор-1-[(4-метилциклогекс ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропа новая кислота
573
6ВА
I-11B
(5S)-3-{4- [4-амино-2-{6-хлор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропа новая кислота
561
I-ll
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропа новая кислота
576
1-20
NH2 V^S
^F3
3-(6-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}пиридин-Зил) -2,2-
638
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия А - метил 3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропаноат. В колбу помещали I-13B (50 мг, 0,14 ммоль), I-A2 (48 мг, 0,14 ммоль), бикарбонат калия (42 мг, 0,42 ммоль) и t-BuOH (1,4 мл). Получаемую смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1) : гексан для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт. m/z=618,2 (М+1).
Стадия В - 3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4, 4, 4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота. В колбу помещали метил 3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропаноат (61 мг, 0,10 ммоль), ЫОН (24 мг, 0,98 ммоль), диоксан (2,5 мл) и воду (2,5 мл) . Получаемую смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления уксусной кислоты (73 мкл, 1,3 ммоль). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх), органические слои объединяли, сушили над безводн. MgS04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1) :гексан для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-9В. гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,24 (с, 1Н) , 11,11 (с, 1Н) , 9,03 (дд, J=8,l, 1,6 Гц, 1Н) , 8,63 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н) , 7,37 (дд, J=8,l, 4,5 Гц, 1Н) , 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,11 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 6,56 (с, 2Н) , 4,87 (т, J=6, 8 Гц, 2Н) , 2,97 (тт, J=19,l, 6,8 Гц, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 1,77 (с, ЗН), 1,04 (с, 6Н); m/z=604 (М+1)
ПРИМЕР 10В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат. Колбу, содержащую I-A1 (91 мг, 0,2 7 ммоль), I-11B (80 мг, 0,2 4 ммоль) и бикарбонат калия (73,2 мг, 0,73 ммоль) в t-BuOH (2,4 мл), перемешивали при 8 0°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT, разводили в EtOAc и воде и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (0-40%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=623 (М+1) .
Стадия В - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота. В колбу,
содержащую (S)-метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат (120 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (8,7 мл), добавляли LiOH (46 мг, 1,93 ммоль) в
воде (1 мл) . Реакцию перемешивали 2 ч при 50°С. Реакцию охлаждали до RT, концентрировали in vacuo и разводили в EtOAc. Добавляли уксусную кислоту (132 мкл, 2,31 ммоль) и смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе (2х), сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (0-100%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-10В. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,12 (с, 1Н) , 11,09 (с, 1Н) , 8,69 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,03 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,26 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н) , 7,227,11 (м, 4Н) , 6,54 (с, 2Н) , 4,82 (т, J=6, 8 Гц, 2Н) , 2,90 (тт, J=19,4, 6,9 Гц, 2Н) , 2,77 (т, J=7,6 Гц, 2Н) , 2, 52-2, 49 (м, 2Н) , 1,76 (с, ЗН); m/z=609 (М+1). ПРИМЕР 11В
Стадия А - метил 3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропаноат. В колбу, содержащую промежуточное соединение А2 (45,6 мг, 0,15 ммоль) и 1-39В (50 мг, 0,14 ммоль) в THF (2,7 мл), добавляли триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 80°С в течение б ч, затем 24 ч при 60°С. Реакцию охлаждали до RT, разводили в EtOAc и воде. Получаемую смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх), органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgS04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (0-40%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=632 (М+1).
Стадия В - 3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота. В колбу, содержащую метил 3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропаноат (80 мг, 0,13 ммоль) в смеси диоксана (5,8 мл) и воды (0,6 мл), добавляли LiOH (30 мг, 1,28 ммоль), получаемую смесь перемешивали при 8 0°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT, разводили в EtOAc и воде и гасили посредством добавления уксусной кислоты (87 мкл, 1,52 ммоль). Получаемый раствор
экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, промывали в солевом растворе сушили над безводн. MgS04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана (10%-70%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-11В. 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) 5 9, 03 (дд, J=8,l, 1,6 Гц, 1Н) , 8,60 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н) , 7,35 (дд, J=8,l, 4,5 Гц, 1Н) , 7,30-7,18 (м, ЗН) , 7,18-7,11 (м, 1Н) , 4,95 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 3, 05-2, 93 (м, 2Н) , 2,91 (д, J=13,2 Гц, 1Н) , 2,79 (д, J=13,2 Гц, 1Н) , 1,88 (с, ЗН) , 1,18 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН); m/z=604 (М+1).
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в примерах 9, 10 и 11, получали следующие соединения в таблице 14.
(S)-3-(4-{4-амино-2-(1- 486 бутил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
( S)-3-(4-{4-амино-5-метил- 540 б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
3-( 4-{4-амино-5-метил-б- 568 оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота 3-( 4-{4-амино-5-метил-6- 554 оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-
/ пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
/ ил}фенил)-2-
cF3 метилпропановая кислота
18В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
558
19В
I-11В
^^^^
^F3
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
574
20В
11В
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
554
21В
11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
538
22А
15А
3- (3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-
538
ил}фенил)пропановая кислота
23В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
556
2 4А
I-15А
3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
556
25В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-
(2,З-дифтор-4-метилбензил)-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
584
26В
I-37В
NH2 ГЗ^0
3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота
581
27В
I-39В
NH2 /-~~Ч~1
FAF3
3- ( 3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-
638
диметилпропановая кислота
28В
I-25В
( 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусная кислота
29В
I-24В
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановая кислота
ЗОВ
I-26В
2- ( 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропановая кислота
31В
I-27В
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
32В
I-28В
1-[(4-{4-амино-2-[б-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]
циклопропанкарбоновая кислота
33В
I-13В
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота
34А А
3 8АА
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановая кислота
34А В
3 8АВ
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановая кислота
35В
I-25В
2-{4-[4-амино-2-(1-бутил-
б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-
метил-б-оксо-б,7-дигидро-
5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил]-1Н-
1,2,3-триазол-1-
ил}уксусная кислота
36В
I-24В
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-
6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-
метил-б-оксо-б,7-дигидро-
5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил]-1Н-
1,2,3-триазол-1-
ил}пропановая кислота
37В
I-13В
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-
б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-
метил-б-оксо-б,7-дигидро-
5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил]фенил}-
2,2-диметилпропановая
кислота
38В
I-11В
( S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота
39В
I-39В
3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота
40В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
41В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
573
42В
I-13В
NH2 \У\
^F3
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановая кислота
601
43В
11В
( S)-3-{4-[4-амино-2-(6-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота
533
44В
11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
559
45В
11В
( S)-3-{4-[4-амино-2-(6-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота
547
46В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
593
47В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
571
4 8А
15А
НО /У
NH2 f
3-(3-{4-амино-2-(б-хлор-1-
(2-фторбензил)-1Н-индазол-
3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановая
кислота
571
4 9А
I-3 6А
V_OH
NH2 f % '
4-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановая кислота
592
5 OA
I-ЗЗА
3- (2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-
3- ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}оксазол-
4- ил)пропановая кислота
562
51В
I-34В
V-OH
2- (2-{4-амино-2-(б-хлор-1-
(2-фторбензил)-1Н-индазол-
3- ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}оксазол-
4- ил)уксусная кислота
548
52В
I-11В
С|-Ч \ 11 I /=°
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4-
диметилпентил)-1Н-индазол-
3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановая
кислота
561
5 ЗА
I-15А
NH2 \*
У "
3- (3-{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановая
кислота
537
54А
I-ЗЗА
3- (2-{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}оксазол-
4- ил)пропановая кислота
528
55А
I-3 6А
V-OH
NH2 I
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановая кислота
558
5 6А
I-42А
. он
3- (2-{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}оксазол-
4- ил)-2,2-
диметилпропановая кислота
556
57В
I-11В
(S)-3-(4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановая кислота
572
58В
I-11В
(S)-3-(4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановая кислота
595
59В
11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-б-метил-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
551
60В
11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
555
61А
I-15А
NH2 Г \^y~*~f
У "
3- ( 3-{4-амино-2-[б-фтор-1-
(2-фторбензил)-1Н-индазол-
3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановая
кислота
555
62А
I-35А
гчзЧ"
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
590
6 ЗА
I-42А
3- (2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-
3- ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}оксазол-
4- ил)-2,2-
диметилпропановая кислота
574
64В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
589
65В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
571
66В
I-11В
Nx^^X~
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
567
67В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
567
68В
11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
567
69В
11В
НХ^Х^
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
571
70В
11В
(S)-3-(4-{2-[1-(адамантан-1-илметил)-б-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-амино-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил}фенил) пропановая кислота
611
71В
I-11В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
555
72А
I-42А
. ОН
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-
3- ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}оксазол-
4- ил)-2,2-
диметилпропановая кислота
574
73В
I-11В
NH2 \ \\
(S)-3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1- (2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
571
7 4А
I-42А
. ОН
3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-
3- ил]-5-метил-б-оксо-б,7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}оксазол-
4- ил)-2,2-
диметилпропановая кислота
590
7 5А
I-4 ЗА
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-
(2,З-дифтор-4-метилбензил)-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
619
ПРИМЕР 7 6В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } фенил ) пропановая кислота
Стадия А - (S)-метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-
фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат. Указанное в
заголовке соединение получали, используя по существу те же процедуры, которые описаны на стадии А примера 11, используя промежуточное соединение I-A15 и I-11B в качестве исходного материала.
Стадия В - (S)-метил 3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат. Колбу под азотом, содержащую
(S)-метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноат (100 мг, 0,17 ммоль) и палладий на углероде
(50 мг, 10% масс.) в МеОН (8 мл), продували водородом. Смесь перемешивали при RT в течение б ч в атмосфере водорода (~2 атм.). Твердое вещество отфильтровывали и промывали в МеОН (Зх) . Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=551 (М+1).
Стадия С - (S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота. В колбу, содержащую
(S)-метил 3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил }фенил)пропаноат (80 мг, 0,145 ммоль) в МеОН (5 мл), добавляли ЫОН (35 мг, 1,4 5 ммоль) в 1 мл воды. Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT прежде, чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (14,5 мл, 0,1 Н), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-7бВ. гЕ ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,57 (дд, J=8,0, 7,6 Гц, 1Н) , 7, 45-7, 28 (м, 6Н) , 7,22-7,11
(м, ЗН) , 5,92 (с, 2Н) , 2,93 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,61 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,95 (с, ЗН); m/z=537 (М+1). ПРИМЕР 77В
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
Стадия А - (Б)-этил 4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксилат. В смесь I-A2 (1,0 г, 3,2 ммоль) и I-40B (1,16 г, 4,88 ммоль) в THF (65 мл) при RT добавляли триэтиламин (1,3 мл, 9,76 ммоль). Получаемую смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством
хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (1-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=500 (М+1).
Стадия В - (S)-4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксамид. В запаянную пробирку, содержащую (Б)-этил 4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксилат (1,5 г, 3,00 ммоль), добавляли аммиак (30 мл, 3 Н в МеОН). Получаемую смесь нагревали при 4 0°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (5%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=471 (М+1) .
Стадия С - (S)-4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карботиоамид. В колбу помещали (S)-4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид (1,1 г, 2,34 ммоль), реактив Лоуссона
(1,1 г, 2,81 ммоль) и толуол (67 мл). Получаемую смесь нагревали при 8 0°С в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. ЫаНСОз, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (5%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=487 (М+1).
Стадия D - (Б)-этил 3-(2-(4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-
(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. Запаянную пробирку, содержащую (S)-4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5
карботиоамид (60 мг, 0,123 ммоль) и этил 5-бром-2,2-диметил-4-оксопентаноат (48,9 мг, 0,185 ммоль) в EtOH (1,2 мл), нагревали при 8 0°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT и концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=639 (М+1).
Стадия Е - (S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-
(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота. В колбу помещали (Б)-этил 3-(2-(4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (130 мг, 0,12 ммоль), LiOH (29 мг, 1,22 ммоль), диоксан (2,2 мл) и воду (2,2
мл) . Получаемую смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до RT, конц. in vacuo затем разводили в EtOAc и воде и добавляли уксусную кислоту (84 мкл, 1,4 6 ммоль). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1) : гексана для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-77В. гН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) 5 12,23 (с, 1Н) , 11,45 (с, 1Н) , 9,02 (дд, J=8,l, 1,7 Гц, 1Н) , 8,63 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н) , 7,37 (дд, J=8,l, 4,5 Гц, 1Н) , 7,24 (с, 1Н) , 6,96 (с, 2Н) , 4,87 (т, J=6, 8 Гц, 2Н) , 3, 06-2, 85 (м, 4Н) , 1,80 (с, ЗН) , 1,08 (с, 6Н) ; m/z=611
(М+1) .
ПРИМЕР 7 8А
(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусная кислота
(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусную кислоту получали, используя по существу те же процедуры, которые описаны в примере 77, используя рацемическое 1-30 в качестве исходного материала, чтобы получать рацемический этил 4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-
(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксилат.
Стадия А - этил 4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксилат. В колбу помещали I-A2
(1,0 г, 3,2 ммоль), 1-30 (0,85 г, 3,6 ммоль), бикарбонат калия
(390 мг, 3,9 ммоль) и t-BuOH (100 мл) . Получаемую смесь нагревали при 7 0°С в течение 8 ч. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (1-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Рацемический метил 2-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-
(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)ацетат получали, как описано на стадии В и С для Ех-77В, используя этил 4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат в качестве исходного материала.
Стадия D. Рацемический метил 2-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)ацетат разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) AD-H) для того, чтобы получать изомеры А (более быстрое элюирование) и В (более медленное элюирование). Затем изомер А гидролизовали с использованием ранее описанных условий (стадия Е для Ех-77В) для того, чтобы получать Ех-78А. гЕ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 10,45 (ушир. с, 1Н), 11,43 (с, 1Н), 9,04 (дд, J=8,l, 1,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н) , 7,45 (с, 1Н) , 7,38 (дд, J=8,l, 4,5 Гц, 1Н) , 6,94 (ушир. с, 2Н) , 4,88 (т, J=6, 6 Гц, 2Н) , 3,73 (с, 1Н) , 3,4-2,91 (м, 2Н); 1,84 (с, ЗН); m/z=569 (М+1).
Используя по существу те же процедуры, которые описаны в примерах 7 7В и 7 8А, получали следующие соединения в таблице 10. Хиральность соединений в таблице 15 является результатом использования хирального промежуточного соединения и/или разделения изомеров, которое выполняли на стадии D или Е. Таблица 15
Ex.
Пром.
соед.
SM/Стадия
хирального
разрешения
/Колонка
Стадия D Бромкетон
Структура/ m/z (М+1)
Название
79В
1-40В/ хиральное пром. соед.
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-
метилбутановая кислота
8 0ВА
4 0В/стадия D/AD
о о
v (±)
V-OH
^^^^^
FAF3
595
(5S)-2- (2-{-4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)циклопропан карбоновая кислота
81В
1-40В/ хиральное пром. соед.
609
(S)-l-[ (2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)метил]цикло пропанкарбонов ая кислота
82В
1-40В/ хиральное пром. соед.
583
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)пропановая кислота
83В
1-40В/ хиральное пром соед.
Вг О
^F,
583
(S)-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусная кислота
8 4А
30/стадия E/AD
629
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил ) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
8 5А
30/стадия D/IA
F3C^
579
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-
трифторпропил) -1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
8 6А
30/стадия D/IA
вООС^ом <:
521
3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил) -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропано вая кислота
87В
1-40В/ хиральное пром. соед.
вОО^оме
575
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-
трифторбутил)-1H-
пиразоло[3,4-b]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
88В
1-40В/ хиральное пром. соед.
547
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-
трифторбутил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)пропановая кислота
89В
1-40В/ хиральное пром. соед.
609
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
90В
1-40В/ хиральное пром. соед.
У "
573
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
91В
1-40В/ хиральное пром. соед.
вООУуОМе
591
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1- (2-фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
92В
1-40В/ хиральное пром. соед.
'АР,
644
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил )-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
9 ЗА
30/стадия D/IA
°Y°B
664
3-(2-{4-амино-
2- [б-хлор-1-
(3,3,4,4,4-
пентафторбутил
)-1Н-индазол-
3- ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}-1,3-
тиазол-4-
ил)бензойная кислота
94В
30/стадия D/AS
FAF3
678
4-(2-{4-амино-
2- [б-хлор-1-
(3,3,4,4,4-
пентафторбутил
)-1Н-индазол-
3- ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}-5-метил-
1,З-тиазол-4-
ил)бензойная кислота
95В
1-40В/ хиральное пром. соед.
вООС^оме
а--{ *l II 1 /=°
606
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропано вая кислота
96В
1-41В/ хиральное пром. соед.
вгОО^ов
, он
\ ХХЧ|Х|/
619
3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4-
трифторбутил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил] -б-оксо-6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропано вая кислота
ПРИМЕР 97В
(S)-3- (2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3, 4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
Колбу, содержащую пример 7 7В (80 мг, 0,13 ммоль), триэтиламин (53 мг, 0,52 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксидгексафторфосфат (100 мг, 0,26 ммоль) в DMF (5 мл), перемешивали в течение 10 мин при RT прежде, чем добавляли хлорид гидроксиламмония (18 мг, 0,2 6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (2-4%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-97В. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 9, 00 (дд, J=l,5, 8,1 Гц, 1Н) , 8,58 (дд, J=l,5, 4,5 Гц, 1Н) , 7,32 (дд, J=4,5, 8,1 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 4,91 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,11-2,82 (м, 4Н) , 1,83 (с, ЗН) , 1,18 (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН); m/z=626 (М+1).
ПРИМЕР 98А
[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусная кислота
Стадия А - этил 4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксилат получали с использованием условий, схожих с теми, которые описаны для синтеза этил 4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилата, используя I-A1 и 1-30 в качестве исходного материала.
Стадия В - 4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-карбогидразид. Колбу, содержащую этил 4-амино-2-
(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксилат (90 0 мг, 1,69 ммоль) и гидрат гидразина (863 мг, 16,89 ммоль) в МеОН
(10 мл), перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Твердое вещество собирали посредством фильтрования для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение, которое использовали на стадии С без очистки.
Стадия С - 5-(4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3, 4, 4, 4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он. Колбу,
содержащую 4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d] пиримидин-5-карбогидразид (400 мг, 0,77 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазол (37 5 мг, 2,31 ммоль) в DCM (25 мл), перемешивали в течение 2 ч при RT. Получаемую смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной
Стадия D - этил 2-(5-(4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил)ацетат. В колбу, содержащую 5-(4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он (150 мг, 0,2 8 ммоль) и карбонат калия (19 мг, 0,14 ммоль) в DMF (20 мл), при -20°С добавляли этил 2-бромацетат (41,5 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при -2 0°С. Реакцию концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (2-10%) для того, чтобы получать указанный в заголовке рацемический продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALCEL(r) OD-H) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия Е - [5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусная кислота. В колбу, содержащую изомер А этил 2-(5-(4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил)ацетата (25 мг, 0,04 ммоль), в THF (3 мл) добавляли LiOH (2,9 мг, 0,12 ммоль) в воде (1 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT прежде, чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1 Н, 1,1 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-98А. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8, 64 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,72 (д, J=l,2 Гц, 1Н) , 7,24 (дд, J=l,8, 8,7 Гц, 1Н) , 4, 80-4, 74 (м, 2Н) , 4,27 (с, 2Н) , 3,06-2,83 (м, 2Н), 1,82 (с, ЗН); m/z=603 (М+1). ПРИМЕР 99В
2-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2-метилпропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя по существу те же процедуры, которые описаны в примере 98А, используя метил 2-бром-2-метилпропаноат в качестве исходного материала. Рацемический Ех-99 разрешали с использованием хиральной SFC (колонка Kromasil (R,R) WHELK-01 5/100) для того, чтобы получать изомеры Ех-99А (более быстрое элюирование) и Ех-99В (более медленное элюирование) указанного в заголовке соединения. гЕ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8, 68 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,78 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=l,5, 8,7 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (м, 2Н), 3,11-2,86 (м, 2Н), 1,86 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН); m/z=631 (М+1).
ПРИМЕР 100В
(S)-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)глицин
Стадия А - (S)-трет-бутил (3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропаноил)глицинат. В колбу, содержащую Ех-21В (20 мг, 0,037 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (12,19 мг, 0,04 ммоль) в DMF (300 мкл), при RT добавляли триэтиламин (52 мкл, 0,37 ммоль). Затем добавляли гидрохлорид сложного трет-бутилового эфира глицина (18 мг, 0,112 ммоль) . Получаемую смесь перемешивали 2 0 мин при RT. Летучие вещества удаляли in vacuo и затем добавляли воду, и твердое вещество собирали и сушили под вакуумом. Неочищенный материал использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия В - (S)-(3-(4-(4-амино-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноил)глицин. К неочищенному продукту со стадии А добавляли трифторуксусную кислоту (250 мкл, 3,24 ммоль) и DCM (0,7 мл), и реакцию перемешивали в течение 2 ч при RT. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Смесь фильтровали и очищали с помощью HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-100В в виде соли TFA. гН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9, 06 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н) , 8,65 (дд, J=4,5, 1,7 Гц, 1Н) , 8,15 (д, J=5,9 Гц, 1Н) , 7,43-7,31 (м, 2Н) , 7,23-7,10 (м, 7Н) , 6,55 (с, 2Н) , 5,83 (с, 2Н) , 3,71 (д, J=5, 8 Гц, 2Н) , 2,79
Используя процедуру, схожую с той, которая описана в Ех-10 0В, следующие соединения в таблице 16 получали из коммерческих исходных реактивов или соединений, известных из литературы. Сложные метиловые эфиры гидролизовали с использованием условий с гидроксидом лития, которые описаны ранее.
103
о°^
(5S)-(3-(4-{4-
амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-
метил-6-оксо-6,7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропаноил
)-L-аланин
609
104 В
0 ЙН2
У "
(5S,2R)-2-(3-(4-
{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-
метил-6-оксо-6,7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропанами
до)бутановая
кислота
623
105 В
Ан2
/ " F
(5S,2S)-2-(3-(4-
{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-
метил-6-оксо-6,7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропанами
до)бутановая
кислота
623
106
HO^N-^NDMe Н RH2
л ОН xf-^X^ н он
(5S)-(3-(4-{4-
амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-
метил-6-оксо-6,7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропаноил
)-D-серин
625
107 В
HO'^V'^OMe Н NH2
о оН
(5S)-(3-(4-{4-
амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-
метил-6-оксо-6,7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропаноил
)-D-треонин
639
ПРИМЕР 108В
(S)-N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид
(29,9 мг, 0,093 ммоль) в DMF (300 мкл), при RT добавляли триэтиламин (26 мкл, 0,186 ммоль). Затем добавляли (2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)метанамин (40 мг, 0,11 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 2 0 мин при RT. Реакцию концентрировали in vacuo досуха, затем добавляли воду и твердое вещество собирали и сушили под вакуумом. Остаток обрабатывали с использованием НС1 (1 мл, 4MB диоксане) и получаемую смесь перемешивали при 80°С, затем концентрировали in vacuo досуха и остаток очищали с помощью HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-108В в виде соли TFA. гЕ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11,10 (с, 1Н) , 9,06 (дд, J=8,l, 1,6 Гц, 1Н) , 8,65 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н) , 8,58 (т, J=5,7 Гц, 1Н) , 7, 43-7, 32 (м, 2Н) , 7,29-7,11 (м, 7Н) , 6,55 (с, 2Н) , 5,84 (с, 2Н) , 4,53 (д, J=5, 6 Гц, 2Н) , 2,81 (т, J=8,0 Гц, 2Н) , 2,44 (т, J=8,0 Гц, 2Н) , 1,78 (с, ЗН); m/z=619 (М+1). ПРИМЕР 10 9В
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропановая кислота
Стадия А - 4-амино-5-этинил-5-метил-2-(1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он. В колбу, содержащую I-A2 (400 мг, 1,3 0 ммоль) и 1-10В (272 мг, 1,4 3 ммоль) в t-BuOH (10 мл), добавляли бикарбонат калия (130 мг, 1,3 0 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 7 0°С в течение 16 ч, затем гасили
посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo, остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - 4-амино-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)-5,7-
дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он. В микроволновый флакон,
содержащий 4-амино-5-этинил-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он (500 мг, 1,11 ммоль) и бромтрис (трифенилфосфин) медь (I) (103 мг, 0,11 ммоль) в DMSO (22 мл), добавляли азидотриметилсилан (770 мкл, 5,54 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволнами при 12 0°С в течение 1 ч. Получаемую смесь охлаждали до RT и разводили в EtOAc и солевом растворе. В органическую фазу добавляли водн. раствор гидроксида аммония и получаемую смесь перемешивали 16 ч. Водное экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) , сушили над безводн. MgS04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента (EtOAc:EtOH 3:1):гексан для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - этил 3-(4-(4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропаноат. В колбу, содержащую 4-амино-5-метил-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он (160 мг, 0,29 ммоль) и К2С03 (121 мг, 0,87 ммоль) в DMF (2,9 мл), добавляли этилакрилат (38 мкл, 0,35 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 2 ч при RT, затем разводили в EtOAc и солевом растворе. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in
vacuo и остаток сначала очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана, затем с помощью HPLC, запускаемой по массе, с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение в виде соли TFA.
Стадия D - 3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3, 3, 4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пропановая кислота. В колбу, содержащую этил 3-(4-(4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)-2Н-1,2,З-триазол-2-ил) пропаноат (22 мг, 0, 037 ммоль) в MeCN (1,8 мл) и воде (1,8 мл), добавляли LiOH (5 мг, 0,18 ммоль) . Получаемую смесь перемешивали 3 0 мин при RT, затем разводили в EtOAc и уксусной кислоте (13 мкл, 0,22 ммоль). Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-109В. гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11,24 (с, 1Н) , 9,02 (дд, J=8,l, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н) , 7,37 (дд, J=8,l, 4,5 Гц, 1Н) , 6,62 (с, 2Н) , 4,87 (т, J=6,7 Гц, 2Н) , 4,49 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,94 (дт, J=19,l, 6,8 Гц, ЗН), 2,71 (т, J=7,l Гц, 2Н), 1,75 (с, ЗН). m/z=567,l (М+1).
ПРИМЕР НОВ
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
Стадия А - (S)-метил 3-(4-(4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат. Колбу, содержащую I-A2 4 (100 мг, 0,3 0 ммоль), I-11B (99 мг, 0,3 0 ммоль) и бикарбонат калия (90 мг, 0,90 ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали в течение 16 ч при 7 0°С. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота.
В колбу, содержащую (S)-метил 3-(4-(4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат (105 мг, 0,17 ммоль) в DCM (10 мл), при 0°С по каплям добавляли трибромборан (1,0 мл, 10,6 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления воды со льдом и значение рН смеси корректировали до рН 7-8 посредством добавления NaHC03. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх), органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (1-6%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение
Ех-НОВ, гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 8,10 (с, 1Н) , 7,59 (с, 1Н) , 7, 30-7, 20 (м, 5Н) , 7,15-7,06 (м, ЗН) , 5,70 (с, 2Н) , 2,87 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,56 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 1,84 (с, ЗН) ; m/z=587 (М+1) .
ПРИМЕР 111В
(S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота
Стадия А - (S)-метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат. Колбу, содержащую 1-АЗб (50 мг, 0,20 ммоль), I-11B (65 мг, 0,20 ммоль) и бикарбонат калия (60 мг, 0,60 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при 7 5°С. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием DCM (Зх), органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-3%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В - (S)-метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат. В колбу в инертной атмосфере азота помещали (S)-метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат (140 мг, 0,26
ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (28 мг, 0,03 9 ммоль) и THF (10 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 0 мин прежде, чем добавляли диметилцинк (1,57 мл, 1,57 ммоль, 1 М в THF). Смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток сначала очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - (S)-3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота. В колбу,
содержащую (S)-метил 3-(4-(4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)пропаноат (70 мг, 0,14 ммоль) в THF (8 мл) добавляли LiOH (16 мг, 0,68 ммоль) в воде (0,5 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT прежде, чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой (2 мл) и добавляли соляную кислоту (6,8 мл, 0,1 Н) . Твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-111В. гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8, 88 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7, 30-7, 20 (м, 5Н) , 4,59 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 2,90 (т, J=7,6 Гц, 2Н) , 2,69 (с, ЗН) , 2,58 (т, J=7,6 Гц, 2Н) , 2, 02-1, 95 (м, 2Н) , 1,87 (с, ЗН) , 1,401,34 (м, 2Н), 0,97 (т, J=7,6 Гц, ЗН); m/z=500 (М+1).
ПРИМЕР 112В
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он
Стадия А - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метинл-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид. В колбу, содержащую Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в DMF (10 мл), добавляли N, N'-карбонилдиимидазол (1,28 г, 7,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 0 мин при RT и добавляли NH4C1 (0,17 г, 3,15 ммоль) . Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, затем выливали в воду и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаннитрил. В колбу, содержащую (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропанамид (8 00 мг, 1,4 0 ммоль) и пиридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в DCM (5 мл), при 0°С добавляли по каплям 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (0,5 мл, 3,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при RT. Затем реакцию разводили в МеОН (20 мл) и концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали
посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия С - (S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он. В колбу, содержащую
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаннитрил (17 0 мг, 0,31 ммоль) и дибутилстаннанон
(15,3 мг, 0,062 ммоль) в толуоле (10 мл), добавляли азидотриметилсилан (177 мг, 1,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С, затем смесь концентрировали in vacuo. Остаток сначала очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HC03) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-112В. гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,66 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н) , 7, 35-7, 05 (м, 9Н) , 5,76 (с, 2Н) , 3,16-2,96 (м, 4Н) , 1,83
(с, ЗН); m/z=595 (М+1). ПРИМЕР 11ЗА
4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановая кислота
Стадия А - 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он. Колбу, содержащую I-A16 (250 мг, 0,82 ммоль), I-21A (263 мг, 0,82 ммоль) и бикарбонат калия (180 мг, 1,80
ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=546 (М+1).
Стадия В - этил 4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутаноат. В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он (150 мг, 0,28 ммоль) и предкатализатор Xphos второго поколения (43 мг, 0,055 ммоль) в THF (0,5 мл), добавляли бромид 4-этокси-4-оксобутилцинка (3,3 мл, 1,65 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - 4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановая кислота. В колбу,
содержащую этил 4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутаноат (100 мг, 0,17 ммоль) в THF (4 мл), добавляли LiOH (72 мг, 1,72 ммоль) в воде (4 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT прежде, чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1 Н, 17,2 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-113А. гЕ ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 9,10 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 8,61 (дд, J=4,5 Гц, 1,2 Гц, 1Н) , 7, 40-7, 06 (м, 9Н) , 5,92 (с, 2Н) , 2,65 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,98-1,85 (м, 5Н); m/z=552 (М+1).
(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусная кислота
Стадия А - трет-бутил 2-(4-(4-амино-2-{1-(2-фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)ацетат. В микроволновый
флакон помещали 4-амино-5-(4-бромфенил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d] пиримидин-б-он (Ех-НЗА, стадия А, изомер А) (150 мг, 0,28 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий (32 мг, 0,055 ммоль), три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (32 мг, 0,11 ммоль) и бромид (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка (II) (1,07 г, 4,13 ммоль) в THF (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при RT и затем обрабатывали микроволнами в течение 1 ч при 12 0°С. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HC03) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - (4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусная кислота. В колбу помещали трет-
бутил 2-(4-(4-амино-2-{1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d] пиримидин-5-ил) фенил) ацетат (65 мг, 0,11 ммоль), DCM (5 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию концентрировали in vacuo, затем разводили водой. Значение рН корректировали до рН 10 посредством добавления гидроксида натрия (1 Н) и затем значение рН корректировали до рН б с использованием соляной кислоты (1 Н) , твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-114А. гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 9, 04 (дд, J=l,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н) , 8,60 (дд, J=l,8 Гц, 4,5 Гц, 1Н) , 7,397,24 (м, 6Н) , 7,13-7,01 (м, ЗН) , 5,90 (с, 2Н) , 3,57 (с, 2Н) , 1,86 (с, ЗН); m/z=524 (М+1).
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в примерах 11 ЗА и 114А, получали следующие соединения в таблице 17 .
Таблица 17
Ex.
Структура
Название
т/ z (М+1)
115А
4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил)бутановая кислота
585
116А
4-(4-{4-амино-5-метил-6-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил) -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)фенил)бутановая кислота
590
3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановая кислота
Стадия А - 4-амино-5-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он. Колбу, содержащую I-A1 (200 мг, 0,59 ммоль), 1-19 (189 мг, 0,58 7 ммоль) и бикарбонат калия (88 мг, 0,88 ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали в течение 16 ч при 7 5°С. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)акрилат. В колбу в инертной атмосфере азота помещали 4-амино-5-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он (300 мг, 0,49 ммоль), ацетат палладия (II) (22 мг, 0,097 ммоль), три-трет-бутилфосфин (3 94 мг, 0,2 0 ммоль), триэтиламин (0,14 мл, 0,97 ммоль) и метилакрилат (12 6 мг, 1,4 6 ммоль) в DMF (8 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 10 0°С. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (20%-100%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В - метил 3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропаноат. Колбу,
содержащую метил-3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)акрилат (300 мг, 0,48 ммоль), 4-метилбензолсульфонгидразид (269 мг, 1,45 ммоль), тригидрат ацетата натрия (32 8 мг, 2,41 ммоль) в смеси воды (1 мл) и диметоксиэтана (10 мл), перемешивали в течение 16 ч при 8 0°С. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления воды. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (30%-70%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3) для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка CHIRALPAK(r) 1С) для того, чтобы получать
Стадия С - 3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановая кислота. В колбу, содержащую изомер В метил 3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-
(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропаноата
(70 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (2 мл), добавляли ЫОН (13 мг, 0,56 ммоль) в воде (1 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT прежде, чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1 Н, 5,6 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-119В. гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8, 64 (дд, J=8,7, 3,3 Гц, 1Н) , 8,50 (д, J=2,l Гц, 1Н) , 7,73 (с, 1Н) , 7,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 4,79 (т, J=6, б Гц, 2Н) , 3,01-2,84 (м, 4Н), 2,64 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,89 (с, ЗН); m/z=610
(М+1) .
ПРИМЕР 120В
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановая кислота
Стадия А - метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропаноат. Колбу,
содержащую I-Al (550 мг, 1,61 ммоль), 1-14 (657 мг, 1,61 ммоль) и бикарбонат калия (485 мг, 4,84 ммоль) в t-BuOH (25 мл), перемешивали в течение 16 ч при 7 0°С. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления солевого раствора. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-2%) для того, чтобы получать указанный в заголовке рацемический продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (колонка Kromasil (R,R)WHELK-01 5/100) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование). m/z=7 03 (М+1) .
Стадия В - метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропаноат. Колбу в
инертной атмосфере азота, содержащую изомер В метил 3-(4-{4-
амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-
метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-
бромфенил)пропаноата (120 мг, 0,17 ммоль), цианид цинка (26 мг,
0,22 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия-
хлороформа (17,7 мг, 0,017 ммоль), 1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен (19 мг, 0,034 ммоль) и цинк (11 мг, 0,17 ммоль) в DMF (10 мл), перемешивали в течение 1 ч при 120°С. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления солевого раствора. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-2%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия С - 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
колбу, содержащую метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропаноат (58 мг, 0, 090 ммоль) в THF (2 мл) добавляли ЫОН (38 мг, 0,90 ммоль) в воде (2 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT прежде, чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1 Н, 8,9 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-120В. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,64 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7, 52-7, 42 (м, 2Н),7,24 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 4, 82-4, 76 (м, 2Н) , 3,10 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 3, 00-2, 82 (м, 2Н) , 2, 70-2, 60 (м, 2Н) , 1,87 (с, ЗН); m/z=634 (М+1). ПРИМЕР 121В
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановая кислота
Стадия А - метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропаноат. В
микроволновую пробирку в инертной атмосфере азота добавляли
изомер В метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропаноата (100 мг,
0,14 ммоль), 1, l'-бис (ди-трет-
карбонат калия (197 мг, 1,4 3 ммоль), 2, 4, б-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (322 мг, 1,28 ммоль) и диоксан (10 мл). Пробирку заполняли азотом в течение 4 мин, затем обрабатывали микроволнами в течение 2 ч при 7 0°С. Реакцию охлаждали до RT и гасили посредством добавления солевого раствора. Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-2%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В - 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановая кислота. В колбу, содержащую метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропаноат (55 мг, 0,086 ммоль) в THF (2 мл), добавляли LiOH (36 мг, 0,86 ммоль) в воде (2 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч при RT прежде, чем концентрировали in vacuo. Остаток разводили соляной кислотой (0,1 Н, 8,6 мл), твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-121В. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8, 64 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,72 (с, 1Н) , 7,24 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,17-7,07 (м, ЗН) , 4, 80-4, 76 (м, 2Н) , 3,00-2,82 (м, 4Н) , 2,51 (т, J=7,8 Гц, 2Н) , 2,29 (с, ЗН) , 1,87 (с, ЗН) ; m/z=623 (М+1).
ПРИМЕР 122В
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановая кислота
Стадия А - метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-метоксифенил)пропаноат. Колбу, содержащую I-A1 (143 мг, 0,42 ммоль), 1-17 (150 мг, 0,42 ммоль) и бикарбонат калия (51 мг, 0,51 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при 7 0°С. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (Phenomenex Lux 5u Cellulose-4) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия В - 4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-5-(2-оксохроман-7-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он. В колбу, содержащую изомер А метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-метоксифенил)пропаноата (60 мг, 0,092 ммоль) в DCM (1 мл), при 0°С по каплям добавляли трибромборан (0,2 мл, 2,11 ммоль). Получаемую смесь перемешивали 1 ч при 0°С, затем 16 ч при RT. Затем реакцию гасили посредством добавления гидроксида натрия. Значение рН раствора корректировали до рН б посредством добавления соляной кислоты (2 Н) . Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭО,}, фильтровали и фильтрат
Стадия С - метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропаноат. Колбу,
содержащую 4-амино-2-(б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
индазол-3-ил)-5-метил-5-(2-оксохроман-7-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он (60 мг, 0,099 ммоль) в МеОН (4 мл), перемешивали в течение 3 ч при 110°С. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия D - 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3, 4, 4, 4-
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановая кислота. В колбу, содержащую метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-
гидроксифенил)пропаноат (60 мг, 0,094 ммоль) в THF (4 мл), добавляли гидроксид натрия (19 мг, 0,47 ммоль) в воде (0,5 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение б ч при RT, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили водой и рН корректировали до рН 4 с использованием соляной кислоты (1 Н) . Получаемый раствор экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток разводили в EtOAc:DCM:гексане (1:1:4) и твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили под вакуумом для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-122В. гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5 8, 70 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,78 (с, 1Н) , 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,04 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,03-2,86 (м, 4Н), 2,60 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,85 (с, ЗН); m/z=625 (М+1) .
ПРИМЕРЫ 12ЗА-13 9В
получали следующие соединения в таблице 18. Таблица 18
Ex.
Пром. соед. SM
Колонк
а для
хираль
ного
разреш
ения
Структура
Название
123АА
I-35A
Lux
Cellul ose-4
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{ 1-
[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил} -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
12 ЗАВ
I-35A
Lux
Cellul ose-4
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-6-оксо-2-{ 1-
[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил} -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
124АА
I-42A
. ОН
3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{ 1-
[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил} -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
547
12 4АВ
I-42A
. он
3-{2- [4-амино-5-метил-6-оксо-2-{ 1-
[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил} -6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
547
125АА
I-35A
AD-H
. OH
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-
[4-
метилциклогек силметил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-Зил} -6-оксо-6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
575
12 5АВ
I-35A
AD-H
. OH
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-
[4-
метилциклогек силметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил} -6-оксо-6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
575
12 6АА
I-42A
NH2 . M H
3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[4-
метилциклогек силметил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-Зил} -6-оксо-6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
12 6АВ
I-42A
3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[4-
метилциклогек силметил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-Зил} -6-оксо-6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
127А
1-54
4- (2-{4-
амино-2-[6-
хлор-1-(2-
фторбензил)-
1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-
5- ил}-1,3-
оксазол-4-
ил)-2,2-
дифторбутанов
ая кислота
612
128А
1-64
, он
3- (4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилпропан овая кислота
590
12 9А
1-62
Chiral Cellul ose-SB
NH2 у Д
3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-
572
ил)пропановая кислота
130А
1-67
2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-бензотиазол-5-карбоновая кислота
600
131В
1-20
NH2 ( \ '
3-(6-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропан овая кислота
600
132АА
I-42A
Chiral Cellul ose-SB
, OH
3-{2-[4-амино-2-{6-хлор-1-[4-метилциклогек силметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-
592
ил} - 2,2-диметилпропан овая кислота
132АВ
I-42A
Chiral Cellul ose-SB
. OH
3-{2- [4-амино-2-{6-хлор-1-[4-метилциклогек силметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
592
133АА
I-35A
. OH
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
580
13 ЗАВ
I-35A
. ОН
Hj ^н
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
580
134АА
I-42A
. он
3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
564
134АВ
I-42A
. он
3-{2- [4-
амино-2-{6-
фтор-1-
[тетрагидро-
2Н-пиран-2-
илметил]-1Н-
индазол-3-
ил}-5-метил-
564
б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
135А
1-54
4- (2-{4-
амино-2-[6-
фтор-1-(3-
фторбензил)-
1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-
5- ил}-1,3-
оксазол-4-
ил)-2,2-
дифторбутанов
ая кислота
596
136АА
I-35A
AD-H
. OH
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[4-метилциклогек силметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
592
13 6АВ
I-35A
AD-H
(5S)-3-{2- [4-амино-2-{6-фтор-1-[4-метилциклогек силметил]-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-
диметилпропан овая кислота
137АА
I-42A
Рацеми ческая С18
3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[4-метилциклогек силметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
137АВ
I-42A
Рацеми ческая С18
NH,
3-{2-[4-амино-2-{6-фтор-1-[4-метилциклогек силметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропан овая кислота
138В
1-73
(R,R)W HELK-0 1
. OH
cl-iT\ x X.r°
3- (2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-
циклопропил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропан овая кислота
616
139В
1-73
(R,R)W HELK-0 1
. OH
3- (2-{4-амино-5-циклопропил-2-[6-фтор-1-(2-
фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропан овая кислота
600
ПРИМЕР 14 OA
Стадия А - этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропаноат. Смесь, содержащую 1-60 (460 мг, 1,273 ммоль), I-A15 (432 мг, 1, 273 ммоль) и бикарбонат калия (637 мг, 6,36 ммоль) в t-BuOH
(10 мл), в колбе перемешивали при 70°С в течение 48 часов. Реакцию разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc
(Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1):гексана для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=418
(М+1) .
Стадия В - 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота. Колбу, содержащую этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропаноат (47 0 мг, 0, 7 60 ммоль) и LiOH (91 мг, 3,8 0 ммоль) в смеси MeCN (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 4 0°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до RT, разводили в EtOAc и водн. насыщ. КН2РО4, экстрагировали с использованием EtOAc, органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. MgS04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали
in vacuo, для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение Ех-140. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) AD) для того, чтобы получать изомер Ех-14 0А (более быстрое элюирование) и изомер Ех-140В (более медленное элюирование) . гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,73 (с, 1Н) , 11,25 (с, 1Н) , 8,69 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,01 (д, J=l,7 Гц, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,36 (т, J=7,0 Гц, 1Н) , 7,29 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н) , 7, 27-7, 20 (м, 1Н) , 7,19-7,10 (м, 2Н) , 6,73 (с, 2Н) , 5,81 (с, 2Н) , 4,48 (с, 2Н) , 1,24 (с, ЗН) , 1,07 (д, J=15,l Гц, 6Н), m/z=590 (М+1). ПРИМЕР 141А
2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-2-метилпропановая кислота
Ех-141А получали, следуя по существу той же процедуре, которая описана в Ех-140А, используя 1-61 в качестве исходного материала. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALCEL (r) OZ) для того, чтобы получать изомер Ех-141А (более быстрое элюирование) и изомер Ех-141В (более медленное элюирование).
ПРИМЕРЫ 142В-219А
Используя по существу ту же процедуру, как описано в примере 9В, Ех-10В и Ех-11В, получали следующие соединения в таблице 19.
Таблица
Ex.
Пром.
Структура
Название
т/ z
соед. SM
(М+1 )
142В
I-65B
. ОН
4J Н
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-2-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
606
143В
I-74B
NH2 f t°
4- {4-амино-2-[б-хлор-1-
(2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}пиридин-2-
карбоновая кислота
544
144А
I-63A
. он
NH2 fjt-J Ъ
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
594
145А
I-63A
, ОН
NH2 CN
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
556
14 6А
I-53A
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-
3-ил]-5-метил-б-оксо-
6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,3-оксазол-4-
577
ил)бензойная кислота
147А
I-58A
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-
3-ил]-5-метил-б-оксо-
6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,З-тиазол-4-
ил)бензойная кислота
593
148А
I-75A
3-(4-{4-амино-5-циклопропил-2-[1- (2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
564
149А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
573
150А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
557
151А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
152А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
153А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
154А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклопентилметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
155В
I-48B
NH2 С tt
4- {4-амино-2-[б-хлор-1-
(3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1H-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}бензойная кислота
581
156А
I-58A
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-
1- (3,3,4,4,4-
пентафторбутил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,З-тиазол-4-
ил)бензойная кислота
664
157А
I-76A
NH2 f ^
^СРз
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновая кислота
607
158А
I-75A
NH2"\7 \ ^
РДР3
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-циклопропил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
635
159А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
578
160В
I-11B
(S)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-
(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
161А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
162А
I-35A
-"¦¦Кг
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-
(циклопентилметил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
163В
I-11B
( S)-3-{4-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(3,3-дифторциклобутил)метил] 1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановая кислота
164А
I-53A
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,3-оксазол-4-ил)бензойная кислота
165А
I-58A
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-
1- (2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,З-тиазол-4-
ил)бензойная кислота
626
166А
I-59A
у-он
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-
1- (2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,З-тиазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
620
167В
I-55B
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-
1- (2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,3-оксазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
604
168В
I-66B
2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-бензоксазол-5-карбоновая кислота
584
169В
I-37B
NH2 f > -Ч^°
3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}бензойная кислота
543
170В
I-56B
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
604
171А
I-63A
NH2 1 N-
С|~~л И 1
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
589
172А
I-57A
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-D-аланин
577
173А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
590
174А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
606
175А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
590
176В
I-56B
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
604
177В
I-55B
V-OH
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-
1- (3-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,3-оксазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
604
178А
I-42A
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
608
179А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
624
180А
I-42A
ЧТ н
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2,3-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
608
181А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
624
182А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
608
183А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
624
184А
I-42A
3-{2-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановая
591
кислота
185А
I-35A
(S)-3-{2-[4-амино-2-{6-хлор-1-[(3-фторпиридин-
2- ил)метил]-1Н-индазол-
3- ил}-5-метил-б-оксо-
6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-
2,2-диметилпропановая
кислота
607
186А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
586
187А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2-фтор-З-метилбензил) -1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
604
188А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фтор-З-метилбензил) -1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
620
189А
I-42A
"н, ХуХ"
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (2,3,б-трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
626
190А
I-35A
хХ:у <м
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2,3,6-трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
642
191В
I-37B
NH2 СЗ^-°
3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}бензойная кислота
527
192А
I-63A
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1- (2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
573
193В
I-55B
V_OH
4- (2-{4-амино-2-[б-фтор-
1- (2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,3-оксазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
588
194А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1-(3-фторбензил)-lH-индазол-З-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
590
195А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1- (3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
574
19 6А
I-59A
V-он
ЧТ^ "
4- (2-{4-амино-2-[б-фтор-
1- (3-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,З-тиазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
604
197В
I-55B
V_OH
4- (2-{4-амино-2-[б-фтор-
1- (3-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,3-оксазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
588
198В
I-56B
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1- (3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
588
199А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-6-
фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-
метил-6-оксо-6,7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-1,3-
тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропановая
кислота
608
200А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-б-фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
592
2 01А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-6-
фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-
метил-б-оксо-б,7-
дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-1,3-
тиазол-4-ил)-2,2-
диметилпропановая
кислота
578
202А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-6-фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
562
203В
I-34B
V_OH
(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)уксусная кислота
514
204А
I-59A
у_он
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-индазол-
3-ил]-5-метил-б-оксо-
6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,З-тиазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
586
206В
I-55B
V_OH
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-
фторбензил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-
3-ил]-5-метил-б-оксо-
6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}-1,3-оксазол-4-ил)-
2,2-диметилбутановая
кислота
571
207В
I-55B
V_OH
4-{2-[4-амино-2-{б-хлор-1- [ (З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2 , 2-диметилбутановая кислота
605
208А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- (3,3-диметилбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
566
209В
I-48B
NH2 ( "
у''"
4- {4-амино-2-[б-хлор-1-
(2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-
оксо-б, 7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-
5- ил}бензойная кислота
543
210В
I-11B
^^^^^^
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(3,3-диметилбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановая кислота
515
211А
I-63A
3-(4-{4-амино-2-[6-фтор-1- (2-фтор-З-метилбензил) -1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
587
212А
I-42A
3-(2-{4-амино-2-[6-фтор-1- (2-фтор-З-метилбензил) -1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
588
213А
I-42A
/ F
3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1- (2-фтор-5-
метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
604
214А
I-35A
/ F
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
620
215А
I-42A
NH, ( ryJ^
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1- ( (З-фтор-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}1,3-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
605
216А
I-35A
(S)-3-(2-{4-амино-2-[6-хлор-1-((З-фтор-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
621
217А
I-76A
NH2 \^ ^
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновая кислота
536
218А
I-76A
/==Ss/"'OH
NH2 \^ j|
(2E)-3-(4-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-lH-индазол-З-ил]-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновая кислота
509
219А
I-51A
NH2 i jL^
yv"
2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-4-карбоновая кислота
544
ПРИМЕРЫ 220В-233А
Используя по существу ту же процедуру, как описано в
примере 76В, получали следующие соединения в таблице 20. Таблица 2 0
Ex.
Пром.
соед.
SM/стадия
хирального
разрешения
/колонка
Структура
Название
т/ z (М+1)
220В
1-55В/ -
4- (2-{4-амино-
2-[1- (2-
фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-
5- метил-б-оксо-
6,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-
диметилбутанова я кислота
570
221В
1-11В/ -
NH2 ^Х^^"
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропан овая кислота
537
222А
1-35А/ -
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропанов ая кислота
572
223А
1-42А/ -
3-(2-{4-амино-2-[1- (3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-
диметилпропанов ая кислота
556
224А
1-35А/ -
•¦'dr
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(2,3,6-
трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропанов ая кислота
608
225В
1-11В/ -
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-2-[1- (3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропан овая кислота
533
22 6А
1-42А/ -
3-(2-{4-амино-5-метил-2-[1-(3-
метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,3-оксазол-4-ил)-2,2-
диметилпропанов ая кислота
552
227В
1-11В/ -
(S)-3-(4-{4-амино-2-[1-(циклопентилмет ил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропан овая кислота
511
228А
1-42А/ -
OJt^
3-(2-{4-амино-
2- [1-
(циклогексилмет ил)-1Н-индазол-
3- ил]-5-метил-
б-оксо-б, 7-
дигидро-5Н-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-
ил}-1,3-
оксазол-4-ил)-
2,2-
диметилпропанов ая кислота
544
229А А
1-35А/ стадия В/ 1С
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропанов ая кислота
562
229А В
1-35А/ стадия В/ 1С
(5S)-3-{2-[4-амино-5-метил-б-оксо-2-{1-
[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропанов ая кислота
562
230А А
1-42А/ стадия В/ 1С
3-{2-[4-амино-5-метил-6-оксо-2-{ 1-
[ тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-
диметилпропанов ая кислота
546
230А В
1-42А/ стадия В/ 1С
3-{2-[4-амино-
5-метил-6-оксо-
2-{1-
[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-
546
диметилпропанов ая кислота
231А А
1-42А/ стадия В/ Chiral Cellulose-SB
3-{2-[4-амино-
5- метил-2-{1-[-4-
метилциклогекси лметил]-1Н-индазол-3-ил}-
6- оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-
диметилпропанов ая кислота
2 31А В
1-42А/ стадия В/ Chiral Cellulose-SB
3-{2-[4-амино-
5- метил-2-{1-[4-
метилциклогекси лметил]-1Н-индазол-3-ил}-
6- оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-1,3-оксазол-4-ил}-2,2-
диметилпропанов ая кислота
232В
1-11В/
(S)-3-{4-[4-амино-2-{1-[ ( 3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропан
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-D-аланин
Пример 2 34В получали с использованием по существу тех же процедур, которые описаны в примере 7 7В, используя 1-40В в качестве исходного материала и 1-47 в качестве бромкетона. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 8, 48 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,48 (с, 1Н) , 7, 43-7, 28 (м, ЗН) , 7,17-7,11 (м, 2Н) , 5,89 (с, 2Н) , 4,38 (дд, J=7,2, 5,4 Гц, 1Н) , 3,51-3,32 (м, 2Н) , 2,00 (с, ЗН) ; m/z=593 (М+1).
ПРИМЕР 235В
Стадия А - трет-бутил 3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил)пропаноат. Колбу, содержащую I-A15 (13 6 мг, 0,4 5 ммоль), 1-7 7
(180 мг, 0,3 8 ммоль) и бикарбонат калия (37 5 мг, 3,7 5 ммоль) в t-BuOH (15 мл), перемешивали в течение 16 ч при 80°С, затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK(r) 1С) для того, чтобы получать изомер А
(более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия В - 3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота. Колбу, содержащую изомер В трет-бутил 3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил)пропаноата (70 мг, 0,095 ммоль) и трифторуксусную кислоту (3 мл), перемешивали в течение 16 ч при 100°С, затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. гЕ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8 8,51
(д, J=8,7 Гц, IH) , 7,87 (с, IH) , 7,41-7,28 (м, 4Н) , 7,17-7,12 (м, 2Н) , 5,88 (с, 2Н) , 2,97 (т, J=6, 9 Гц, 2Н) , 2,71 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 2,05 (с, ЗН); m/z=561 (М+1). ПРИМЕР 2 3 6А
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он
Стадия А - (Б)-этил 3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат. Колбу, содержащую I-A40 (130 мг, 0,49 ммоль), I-35A (183 мг, 0,49 ммоль) и бикарбонат калия (97 мг, 0,97 ммоль) в t-BuOH (3 мл), перемешивали при 75°С в течение 16 ч, затем концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт. m/z=600 (М+1)
Стадия В - (S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановая кислота. В колбу, содержащую (Б)-этил 3-(2{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаноат (225 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (5 мл) и воду (2,5 мл), при RT добавляли LiOH (180 мг, 7,50 ммоль) . Смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. В смесь добавляли НС1 (7,5 мл, 1 Н) и твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой (20 мл) и сушили в
Стадия С - (S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропанамид. В колбу, содержащую (S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту (190 мг, 0,33 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (160 мг, 0,731 ммоль) в DCM (3 мл), при RT добавляли пиридин (58 мг, 0,73 ммоль) и получаемую смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Туда добавляли бикарбонат аммония (79 мг, 0,99 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) и органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. К остатку добавляли дихлорметан (4 мл) и TFA (2 мл) . Смесь перемешивали в течение 2 ч при RT прежде, чем добавляли воду (10 мл), и рН смеси корректировали до рН=7 с использованием NaHC03. Получаемую смесь экстрагировали с использованием DCM (Зх), органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт m/z=571 (М+1).
Стадия D - (S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаннитрил. В колбу, содержащую (S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропанамид (180 мг, 0,32 ммоль) и пиридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в DCM (5 мл), при 0°С добавляли по каплям TFAA (0,5 мл, 3,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при RT прежде, чем добавляли МеОН (20 мл) , и смесь концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои
объединяли, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт m/z=553 (М+1) .
Стадия Е - (S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]тиазол-2-
ил}-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он. Закупоренную пробирку,
содержащую (S)-3-(2-{4-амино-2[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропаннитрил (100 мг, 0,181 ммоль), азид натрия (118 мг, 1,81 ммоль) и хлорид аммония (97 мг, 1,81 ммоль) в DMA (3 мл), перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Получаемую смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой
(ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HC03) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-23бА. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8, 69 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,44 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1Н) , 7,31-7,26 (м, 2Н) , 7,16-7,04 (м, 4Н) , 5,81
(с, 2Н) , 3,22 (д, J=6,6 Гц, 2Н) , 1,76 (с, ЗН) , 1,52 (с, ЗН) , 1,48 (с, ЗН); m/z=596 (М+1).
Используя по существу ту же процедуру, как описано в Ех-112В и Ех-23бА, получали следующие соединения в таблице 20.
237В
1-11В/ -
^F,
(S)-4-амино-2-[6-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
633
238А
1-35А/ -
(S)-4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,3-тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
630
239А
1-42А/ -
4- амино-2-[б-хлор-
1- (2-фторбензил)-
1Н-индазол-3-ил]-
5- метил-5-{4-[2-
метил-2-(2Н-
тетразол-5-
ил)пропил]-1,3-
оксазол-2-ил}-5, 7-
дигидро-бН-
пирроло[2,3-
d]пиримидин-б-он
614
240В
1-11В/ -
8 ' J
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2H-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
562
241А
1-35А/ -
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пропил]-1,3-тиазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
597
242В
1-11В/ -
г i .О*
(S)-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
561
243А
1-51А/ -
NH2 i \ CI-/^\ II f \=o
ЧЧ "
5-[4-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил]-4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
568
244А
1-78А/ -
NH2 С \
5-{4-[(2Н-тетразол-5-ил)метил]фенил}-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
581
245В
1-11В/ -
( S)-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-4-амино-2-{1-[ ( 3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
562
246А
1-62/стадия D/IA
NH2 \ J
5-{5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]пиридин-2-ил}-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
562
247А
1-62/стадия D/IA
596
ПРИМЕР 248В
-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-2Н-тетразол-5-ил)пропил]оксазол-2-ил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он
N-NH
Колбу, содержащую Ех-239А (60 мг, 0,098 ммоль) и палладий на углероде (80 мг, 0, 068 ммоль, 10% масс.) в МеОН (2 мл), откачивали и заполняли (Зх) азотом, после чего следовало заполнение водородом. Смесь перемешивали в течение 5 ч при RT в атмосфере водорода (1,5 атм.). Палладий на углероде отфильтровывали и промывали в МеОН (Зх), EtOAc (Зх) и DCM (Зх) . Объединенный фильтрат концентрировали in vacuo. Затем остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HC03) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,41 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 1Н) , 7,327,23 (м, 2Н) , 7,14-7,00 (м, 4Н) , 5,78 (с, 2Н) , 2,91 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 1,83 (с, ЗН) , 1,43 (с, ЗН) , 1,40 (с, ЗН) ; m/z=580
4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2, 3d]пиримидин-б-он
Стадия А - 3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил}бензонитрил. Колбу, содержащую I-A23 (126 мг, 0,4 4 ммоль), I-69B (98 мг, 0,37 ммоль) и бикарбонат калия (110 мг, 1,10 ммоль) в t-BuOH (1,8 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием (EtOAc:EtOH 3:1) :гексана (0-30%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
Стадия В - 4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он: в колбу, содержащую 3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}бензонитрил (120 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (1 мл), добавляли дибутилоксид олова (6,0 мг, 0,02 ммоль) и TMS азид (0,06 мл, 0,47 ммоль) . Получаемую смесь перемешивали при 13 0°С в течение 2 суток и затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% муравьиной кислотой) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-249В. гЯ ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) : 5 11,15 (с, 1Н) , 8,74 (дд, J=10 Гц, 5 Гц, 1Н) , 7, 95-7, 88 (м, 2Н) , 7,68 (дд, J=10
Используя по существу ту же процедуру, которая описана в примере 2 4 9В, получали следующие соединения в таблице 21
252В
1-69/ стадия В/ AS
4- амино-5-метил-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-
5- [3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-
d]пиримидин-б-он
572
253А
1-72/
стадия
A/IA
5-[6-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил]-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,3-d]пиримидин-б-он
566
ПРИМЕР 254А
б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } пиридин-3-карбоновая кислота
Стадия А - б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил
-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}никотинонитрил. Колбу, содержащую I-71A (89 мг, 0,33 ммоль), I-A15 (100 мг, 0,33 ммоль) и бикарбонат калия (49
мг, 0,49 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при 7 0°С и затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия В - метил б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}никотинат. В колбу, содержащую б-{4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}никотинонитрил (120 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (10 мл), при RT добавляли по каплям тионилхлорид (3 мл) . Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С, затем концентрировали in vacuo. К остатку добавляли водн. насыщ. NaHC03 и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}никотиновая кислота. Колбу, содержащую метил б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}никотинат (90 мг, 0,16 ммоль), гидроксид лития (1,6 мл, 1MB воде, 1,6 ммоль) в МеОН (5 мл), перемешивали в течение 16 ч при RT и затем концентрировали in vacuo. Добавляли воду (3 мл) и хлороводород (1 Н, 1,6 мл). Получаемое твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали в воде (Зх) . Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-254А. гЕ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 9,11 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,28 (дд, J=8,l, 2,1 Гц, 1Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7,49 (д, J=8, IH, 1Н) , 7, 37-7, 29 (м, 1Н) , 7,25 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1Н) , 7,187,07 (м, ЗН), 5,77 (с, 2Н), 1,92 (с, ЗН); m/z=544 (М+1).
б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Бил } пиколиновая кислота
Стадия А - б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиколинонитрил. Колбу, содержащую 1-72 (430 мг, 1,60 ммоль), I-A15 (510 мг, 1,68 ммоль) и бикарбонат калия (802
мг, 8,01 ммоль) в t-BuOH (10 мл), перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK(r) IA) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
Стадия В - метил б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиколинат. В колбу, содержащую изомер А б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиколинонитрила (40 мг, 0, 076 ммоль) в МеОН (10 мл) при RT добавляли по каплям тионилхлорид (1 мл, 13,70 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при 8 0°С и затем смесь концентрировали in vacuo. Остаток разводили с использованием водн. насыщ. ЫаНСОз и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн.
Na2SC> 4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
Стадия С - б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиколиновая кислота. Колбу, содержащую метил б-(4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)пиколинат (40 мг, 0, 072 ммоль) и гидроксид лития (69 мг, 2,8 7 ммоль) в смеси воды (1,5 мл):THF (1,5 мл), перемешивали в течение 16 ч при RT. Туда добавляли соляную кислоту (28,7 мл, 0,1 Н) . Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой (2x5 мл) и сушили в печи для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-255А. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,65 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,99 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7, 36-7, 22 (м, 2Н) , 7,17-7,06 (м, ЗН), 5,76 (с, 2Н), 1,91 (с, ЗН); m/z=544 (М+1).
ПРИМЕР 2 5 6В
(S)-4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-З-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-бН-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он
Стадия А - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид. В колбу, содержащую Ех-47В (1,0 г, 1,58 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли ди (1Н-имидазол-1
ил)метанон (1,28 г, 7,88 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 3 0 мин прежде, чем добавляли хлорид аммония (0,17 г, 3,15 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч, затем разводили водой и экстрагировали с использованием EtOAc
(Зх) . Органические слои объединяли, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo досуха. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт, m/z=570 (М+1).
Стадия В - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаннитрил. В колбу, содержащую (S)-3-
(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил} фенил)пропанамид (0,8 г, 1,4 0 ммоль) и пиридин (0,5 мл, 6,18 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С, добавляли по каплям TFAA (0,5 мл, 3,54 ммоль) . Смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Смесь разводили в МеОН и концентрировали in vacuo. Остаток разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-5%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=552 (М+1).
Стадия С - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил)фенил}-N-гидроксипропанимидамид. Колбу,
содержащую (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаннитрил (150 мг, 0,272 ммоль) и водный гидроксиламин (7,5 мл, 0,272 ммоль, 50%) в EtOH (7,5 мл), перемешивали при 3 0°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали in vacuo и остаток лиофилизировали для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=585 (М+1).
Стадия D - (S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-
d]пиримидин-5-ил}фенэтил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
содержащую
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-N-гидроксипропанимидамид (120 мг, 0,21 ммоль), ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (332 мг, 2,05 ммоль,) в THF (12 мл), перемешивали при RT в течение 16 ч и при 50°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали in vacuo и к остатку добавляли водн. насыщ. NaHC03. Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%), затем посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-25бВ. гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,65 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,62 (с, 1Н) , 7,33-7,21 (м, 6Н) , 7,15-7,04 (м, ЗН) , 4,84 (с, 2Н) , 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,78 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,98 (с, ЗН); m/z=611 (М+1). ПРИМЕР 257А
[2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)этил]фосфоновая кислота
Стадия А - 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[4-(диэтоксиметил)фенил]-5-метил-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-б(7Н)-он. Колбу, содержащую I-A15 (200 мг, 0,66
ммоль), 1-4 9 (22 8 мг, 0, б б ммоль) и бикарбонат калия (79 мг, 0,79 ммоль) в t-BuOH (4 мл), перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=601 (М+1).
Стадия В - 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензальдегид. В колбу, содержащую 4-амино-2-[6-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[4-
(диэтоксиметил)фенил]-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он (2 50 мг, 0,2 5 ммоль) в DCM (10 мл), при RT по каплям добавляли TFA (1 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT, затем концентрировали in vacuo, разводили в EtOAc, промывали с использованием водн. насыщ. NaHC03, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=527 (М+1).
Стадия С - диэтил 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}стирилфосфонат. Колбу, содержащую 4-{4-амино-2-
[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}бензальдегид (120 мг, 0,228 ммоль), диэтил((трифенилфосфоранилиден)метил)фосфонат (470 мг, 1,139 ммоль) (получали согласно J. Org. Chem., 1996, 61
(22), 1691) в смеси DMF (2 мл):толуол (10 мл), перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакцию разводили в EtOAc, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM
(0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=661 (М+1).
Стадия D - диэтил 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенэтилфосфонат. Колбу, содержащую диэтил 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б
оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}стирилфосфонат (65 мг, 0,098 ммоль), ацетат натрия (40 мг, 0,492 ммоль) и 4-метилбензолсульфонгидразид (55 мг, 0,295 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (20 мл) : воды (2 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать рацемический указанный в заголовке продукт. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK(r) IA) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование). m/z=663 (М+1) .
Стадия Е - 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенэтилфосфоновая кислота. В колбу, содержащую изомер А диэтил 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенэтилфосфоната (25 мг, 0,038 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли по каплям бромтриметилсилан (2 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 5 суток при RT. Смесь концентрировали in vacuo и разводили в МеОН (2 мл) . Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-257А. гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8, 56 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,79 (с, 1Н) , 7,437,21 (м, 6Н) , 7,19-7,08 (м, ЗН) , 5,82 (с, 2Н) , 2,91-2,82 (м, 2Н) , 1, 99-1, 88 (м, 2Н) , 1,81 (с, ЗН) ; m/z=607 (М+1).
ПРИМЕР 258В
2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)этансульфоновая кислота
Стадия А - этил 2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)этенсульфонат. В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую этил(диэтоксифосфорил)метансульфонат (3,46 г, 13,28 ммоль) в THF (70 мл), при -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (4,3 мл, 10,63 ммоль, 2,5 М в гексане). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 0 мин при -7 8°С прежде, чем добавляли 4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}бензальдегид (700 мг, 1,33 ммоль), и получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=633 (М+1).
Стадия В - 2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}фенил)этансульфоновая кислота. Колбу,
содержащую этил 2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}фенил)этенсульфонат (750 мг, 1,19 ммоль),
ацетат натрия (1,46 г, 17,77 ммоль), 4-
метилбензолсульфонгидразид (2,20 мг, 11,85 ммоль) в смеси 1,2-
диметоксиэтана (100 мл) : воды (20 мл), перемешивали при 80°С в течение б ч. Реакцию разводили водой, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода) для того, чтобы получать указанное в заголовке рацемическое соединение Ех-258. Рацемический материал разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK(r) 1С) для того, чтобы получать изомер Ех-258А (более быстрое элюирование) и изомер Ех-258В (более медленное элюирование). гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,71 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,68 (д, J=l,5 Гц, 1Н) , 7,417,30 (м, 6Н) , 7,27-7,10 (м, ЗН) , 5,81 (с, 2Н) , 3,13-3,00 (м, 4Н), 1,89 (с, ЗН); m/z=607 (М+1). ПРИМЕР 259В
(S)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-N-(метилсульфонил)пропанамид
Колбу, содержащую Ех-47В (100 мг, 0,17 ммоль), 4-диметиламинопиридин (26 мг, 0,21 ммоль) и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил) -N'-этилкарбодиимида (47 мг, 0,24 ммоль) в DMF (16 мл), перемешивали при RT в течение 30 мин прежде, чем добавляли метансульфонамид (50 мг, 0,52 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo.
Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-8%). Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-259В. гЯ ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8,71 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,68 (с, 1Н) , 7, 39-7, 26 (м, 6Н) , 7,20-7,11 (м, ЗН) , 5,81 (с, 2Н) , 3,06 (с, ЗН) , 2,95 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 2,59 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,89 (с, ЗН); m/z=648 (М+1). ПРИМЕР 260А
(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусная кислота
Стадия А - 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-метоксифенил)-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н). Колбу, содержащую I-A15 (2 00 мг, 0,59 ммоль), I-50A (161 мг, 0,59 ммоль) и бикарбонат калия (177 мг, 1,77 ммоль) в t-BuOH (5 мл), перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=529 (М+1).
б(7Н)-он. В колбе, содержащей 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-метоксифенил)-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н) (2 55 мг, 0,4 8 ммоль) и трибромборан (1 мл) в DCM (5 мл) при 0°С. Получаемую смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления воды со льдом. рН получаемой смеси корректировали до рН 8 с использованием ЫаНСОз и получаемую смесь экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток растворяли с использованием бромистоводородной кислоты (40%, 8 мл) и перемешивали в течение 16 ч при 8 0°С. Реакцию выливали в воду со льдом. рН получаемого раствора корректировали до рН 8 с использованием NaHC03. экстрагировали с использованием EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=515 (М+1).
Стадия С - этил 2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенокси)ацетат. В колбу, обернутую алюминиевой фольгой, помещали 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он (80 мг, 0,16 ммоль), карбонат серебра (880 мг, 3,20 ммоль) и этил 2-бромацетат (7 мл) в ацетонитриле (80 мл) . Смесь перемешивали при 8 0°С в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали в диметилсульфоксиде (Зх) . Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=601 (М+1) .
d]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусная кислота. Колбу, содержащую этил 2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенокси)ацетат (55 мг, 0,09 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (110 мг, 2,62 ммоль) в смеси THF (4 мл) : воды (4 мл) :МеОН
(2 мл), перемешивали при RT в течение 16 ч. Получаемую смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% NH4HCO3) . Фракции объединяли и концентрировали in vacuo. рН получаемого раствора корректировали до рН 4 соляной кислотой (1 Н) . Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой (2х) и сушили в печи для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт ЕХ-260А. гЯ ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) : 5 13,01 (ушир. с, 1Н) , 11,07 (с, 1Н) , 8,71 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,01 (д, J=l,2 Гц, 1Н) , 7, 40-7, 30 (м, 1Н) , 7,28 (дд, J=8,8, 1,4 Гц, 2Н) , 7,18-7,14
(м, 4Н) , 7,87 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6, 60-6, 50 (ушир., 2Н) , 5,81 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 1,75 (с, ЗН); m/z=573 (М+1). ПРИМЕР 261С
3-[1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил]пропановая кислота
Стадия А - этил 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-карбоксилат. Колбу, содержащую I-A15 (1 г, 2,95 ммоль), 1-30 (0,84 г, 3,54 ммоль) и бикарбонат калия (1,47 г, 14,74 ммоль) в t-BuOH (15 мл), перемешивали при 70°С в течение 16
ч. Получаемую смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли DCM и МеОН, и твердые вещества удаляли посредством фильтрования. Фильтрат концентрировали in vacuo, и остаток перекристаллизовывали из EtOAc:петролейного эфира. m/z=4 95 (М+1) .
Стадия В - 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он. В колбу,
содержащую этил 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-карбоксилат (1,3 г, 2,63 ммоль) в EtOH (50 мл), при 0°С по каплям добавляли гидроксид натрия (б,б мл, 13,2 ммоль, 2 М). Получаемую смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С прежде, чем реакцию гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=423 (М+1).
Стадия С - этил 3-(1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил)пропаноат. В колбу, содержащую 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он (300 мг, 0,71 ммоль) в DCM (10 мл), добавляли бром (227 мг, 1,42 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение 3 ч прежде, чем добавляли этил 3- (пирролидин-3-ил)пропаноат (14 60 мг, 8,51 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT, затем гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. ЫагЭ04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать рацемическое указанное в заголовке соединение. Рацемический материал разрешали с использованием
хиральной HPLC (CHIRALPAK IA) для того, чтобы получать 4 пика, изомер А (более быстрое элюирование), изомер В (второе элюирование), изомер С (третье элюирование) и изомер D (более медленное элюирование). m/z=592 (М+1).
Стадия D - 3-(1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил)пропановая кислота. Колбу, содержащую изомер С этил 3-(1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил)пропаноата (47 мг, 0,07 9 ммоль) и гидроксид лития (2 мл, 2MB воде) в THF (б мл), перемешивали в течение 16 ч при RT. Смесь концентрировали in vacuo, к остатку добавляли воду (3 мл) и хлороводород (2 мл, 2 М в воде). Твердые вещества собирали посредством фильтрования и промывали в водой (Зх) и сушили для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт Ех-261С. гН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 8,64 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7, 36-7, 27 (м, 2Н) , 7,177,08 (м, ЗН) , 5,79 (с, 2Н) , 3, 48-3, 30 (м, 1Н) , 3, 27-2, 98 (м, ЗН) , 2,33-2,21 (м, ЗН) , 2,17-2,08 (м, 1Н) , 1,82 (с, ЗН) , 1,771,64 (м, 2Н), 1,58-1,53 (м, 1Н); m/z=564 (М+1).
ПРИМЕР 261D
3-[1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил]пропановая кислота
фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пирролидин-3-ил)пропаноата в качестве промежуточного соединения. m/z=564 (М+1). ПРИМЕР 2 62В
3-(1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиперидин-4-ил)пропановая кислота
Ех-2 62В получали с использованием того же протокола, как Ех-261С, сочетая 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он с этил 3-(пиперидин-4-ил)пропаноатом для того, чтобы получать рацемический этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноат, который разрешали с использованием хиральной HPLC (CHIRALPAK 1С) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) , и изомер В (более медленное элюирование). Изомер В использовали для того, чтобы получать Ех-262В, m/z=578 (М+1)
ПРИМЕР 2 63АА
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропановая кислота
Стадия А - 4-амино-5-(4-{[(трет-
бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он. Колбу, содержащую I-A27 (0,8 г, 2,64 ммоль), 1-68 (1 г, 2,64 ммоль) и бикарбонат калия (0,4 г, 3,9 6 ммоль) в t-BuOH (20 мл), перемешивали в течение 16 ч при 70°С. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (0-10%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=649 (М+1).
Стадия В - 4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[4-(гидроксиметил)циклогексил]-5-метил-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-б(7Н)-он. Колбу, содержащую 4-амино-5-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-он (0,61 г, 0,940 ммоль), фторид тетра-н-бутиламмония (1,3 г, 4,97 ммоль) в THF (20 мл), перемешивали в течение 16 ч при RT. Реакцию гасили посредством добавления солевого раствора и экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (60-100%) для того,
Стадия С - 4-(4-амино-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил)циклогексанкарбальдегид. В колбу в инертной атмосфере азота, содержащую DMSO (0,14 мл, 1,97 ммоль) и DCM (20 мл), при -78°С по каплям добавляли оксалилхлорид (0,14 мл, 1,65 ммоль) в DCM (2 мл) . Получаемую смесь перемешивали при -7 8°С в течение 30 мин прежде, чем добавляли раствор 4-амино-2-[б-хлор-
1- (3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-[4-
(гидроксиметил)циклогексил]-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б(7Н)-она (440 мг, 0,82 ммоль) в DCM (2 мл) и DMSO (0,5 мл) по
каплям при -7 8°С. Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем добавляли раствор триэтиламина (0,57 мл, 4,11 ммоль) в DCM (2 мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 3 0 мин при -78°С, затем нагревали до RT в течение 30 мин. Реакцию гасили посредством добавления воды и экстрагировали с использованием DCM (Зх) . Органические слои объединяли, промывали в солевом растворе, сушили над безводн. Na2S04 и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (60-100%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=533 (М+1).
Стадия D - этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}циклогексил)акрилат. В колбу, содержащую этил
2- (диэтоксифосфорил) ацетат (1,75 г, 7,81 ммоль) в Et20 (40 мл), при 0°С добавляли гидрид натрия (311 мг, 7,7 9 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 15 мин при RT прежде, чем добавляли раствор 4-(4-амино-2-(б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил)циклогексанкарбальдегида (415 мг, 0,779 ммоль) в THF (б мл). Получаемую смесь перемешивали в течение 2 ч при RT прежде, чем ее гасили посредством добавления водн. насыщ. NH4C1, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04 и
фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=603 (М+1).
Стадия Е - Этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноат. Колбу, содержащую этил
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-
метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}циклогексил)акрилат (370 мг, 0,61 ммоль), 4-
метилбензолсульфоногидразид (472 мг, 2,53 ммоль), ацетат натрия (347 мг, 4,23 ммоль) в простом диэтиленгликольдиметиловом эфире (10 мл) и воде (1 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакцию гасили посредством добавления воды, экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) . Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. Na2S04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc:петролейного эфира (0-10%). Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,05% TFA) для того, чтобы получать изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование). Рацемический изомер А разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK 1С) для того, чтобы получать изомер АА (более быстрое элюирование), изомер АВ (более медленное элюирование). m/z=605 (М+1).
Стадия F - 3-(4-{-4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3-
d]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропановая кислота. Колбу,
содержащую изомер АА этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-
фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноата (34 мг,
0,05 6 ммоль), гидрат гидроксида лития (34 мг, 0,81 ммоль) в
смеси THF (4 мл) : воды (3 мл), перемешивали при RT в течение 16
ч. Реакцию гасили посредством добавления соляной кислоты (8,1
мл, 0,1 Н) экстрагировали с использованием EtOAc (Зх) .
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводн. ЫагЭ04, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех-2637АА. гЕ ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8, 46 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 7, 40-7, 37 (м, 2Н) , 7,19-7,02 (м, ЗН) , 5,87 (с, 2Н) , 2,27 (т, J=6,8 Гц, 2Н) , 2, 07-1, 84 (м, ЗН) , 1, 76-1, 59 (м, 6Н) , 1,491,47 (м, 2Н), 1,26-0,89 (м, 4Н); m/z=577 (М+1). ПРИМЕР 2 63ВА
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропановая кислота
Изомер В этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}циклогексил)пропаноата, который получали как в Ех-2бЗАА, разрешали с использованием хиральной SFC (CHIRALPAK IB) для того, чтобы получать изомер ВА (более быстрое элюирование) и изомер ВВ (более медленное элюирование). Этил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}циклогексил)пропаноат ВА гидролизовали для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение Ех -2 63ВА. БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Функциональный анализ sGC на основе клеток (анализ циклического GMP для активатора sGC: анализ CASA)
мессенджер cGMP. Увеличение уровня cGMP влияет на некоторые физиологические процессы, включая вазорелаксацию, через несколько нисходящих путей. Скосрость, с которой sGC катализирует образование cGMP, значительно возрастает под действием N0 и обнаруженных в последнее время NO-независимых активаторов и стимуляторов. Гем-зависимые активаторы (HDA) предпочтительно активируют sGC, содержащую группу тема, содержащую железо. Для того чтобы определять эффект активаторов sGC, оказываемый на активность фермента, разработан анализ CASA для мониторинга образования cGMP в клеточной линии, которая стабильно экспрессирует гетеродимерный белок sGC.
Способы: создавали клеточную линию СН0-К1, стабильно
экспрессирующую гетеродимер sGC а1/$1, с использованием
стандартного протокола трансфекции. Клетки СН0-К1 одновременно
трансфицировали плазмидами pIREShyghsGCooi и pIRESneo-hsGCPi с
использованием реактива FUGENE. Клоны, которые стабильно
экспрессируют обе субъединицы, отбирали с использованием
гигромицина и неомицина в течение ~2 недель. Для анализа выбирали
клон №7, который обозначали CHO-Kl/sGC. Клетки CHO-Kl/sGC
поддерживали в среде F-K12, содержащей 10% термоинактивированную
эмбриональную телячью сыворотку (FBS), 100 мкг/мл
пенициллина/стрептомицина, 0,5 мг/мл гигромицина и 0,25 мг/мл G418. Затем клетки криосохраняли в LN2. В сутки анализа, клетки оттаивали и ресуспендировали в буфере для анализа EBSS (Sigma, Е3024) с добавлением 5 мМ МдС12, 10 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота) и 0,05% BSA (бычий сывороточный альбумин) (ЕАВ) и затем корректировали плотность клеток для 2,25х105/мл с использованием ЕАВ. IBMX (3-изобутил-1-метилксантин, 0,5 мМ) добавляли для того, чтобы ингибировать разрушение cGMP. Соединения разводили из DMSO стоковых растворов и добавляли в анализ при конечной концентрации DMSO 2,5%. Клетки предварительно инкубировали в присутствии и отсутствии 1 мкМ аддукта диэтилентриамина/оксида азота (II) (DETA-NO; Sigma, 17018) в течение 30 мин при 25°С. вВпоследствии добавляли соединения и инкубировали в течение 1 ч
при 37°С. В конце периода инкубации реакцию прерывали и клетки лизировали с использованием реактивов для обнаружения из Cisbio Kit. Уровень внутриклеточного cGMP определяли с использованием набора для анализа на основе HTRF (CisBio, 62GM2PEC), в котором обнаруживают вытеснение флуоресцентно-меченного cGMP из антитела со специфичностью к нему. cGMP, продуцируемый с помощью тестируемых соединений, непосредственно сравнивали смаксимальным продуцированием cGMP (это значение принимали равным 10 0% активации) опубликованного sGC-HDA соединения А:
(Пример 1 в WO 2010/065275, опубликованной 10 июня 2010 года) . Затем активность тестируемых соединений выражали в виде процентной доли от соединения А, стандарта в каждом эксперименте. Этот % активации вычисляли в присутствии или в отсутствии DETA-NO, и его затем наносили на график. Точки перегиба (IP) и максимальную кратность индукции определяли с использованием аналитического программного обеспечения Abase для аппроксимации 4Р.
Наиболее предпочтительные соединения имели IP меньше чем или равныую приблизительно 150 0 нМ. Данные для соединений из примеров предоставлены в таблице 22.
1263
70В
649
120
1026
71В
1363
129
72А
1371
118
73В
10В
456
117
7 4А
11В
537
7 5А
238
155
12В
2877
7 6В
101
13В
152
77В
489
105
14В
525
7 8А
1741
15В
1315
7 9В
843
124
16В
1473
8 OA
733
17АВ
3781
81В
504
110
18В
2497
82В
1367
107
19В
1042
83В
1421
20В
2209
8 4А
130
113
21В
362
8 5А
700
130
22А
423
8 6А
247
102
23В
203
109
87В
547
2 4А
210
106
88В
1247
25В
201
147
8 9В
442
108
2 6В
1922
102
90В
129
112
27В
331
120
91В
132
123
28В
2173
105
92В
219
111
2 9В
686
9 ЗА
575
ЗОВ
176
94В
178
108
31В
8333
130
95В
157
118
32В
445
96В
311
33В
804
100
97В
1146
122
34АА
437
98А
254
34АВ
771
115
99В
186
110
35В
2794
102
100В
1803
109
3 6В
916
105
101В
2338
111
37В
762
102В
573
100
38В
220
103В
2946
104
39В
1091
104В
1372
106
40В
2561
105В
2159
41В
779
10 6В
1499
42В
1052
107В
397
43В
142
105
108В
842
122
44В
245
127
109В
1663
45В
210
ИОВ
1127
4 6В
647
111В
9254
47В
218
112В
2516
130
4 8А
257
102
113В
568
4 9А
119
114А
1340
108
5 OA
407
115А
122
51В
485
116
116А
608
52В
504
109
117А
302
5 ЗА
124
102
118А
3510
54А
490
106
119В
839
103
55А
432
105
120В
1933
127
5 6А
134
116
121В
238
118
57В
1083
104
122В
895
115
58В
ИЗО
123АА
880
79, 0
59В
858
116
12 ЗАВ
1957
95, 8
60В
167
128
124АА
1600
76,5
61А
299
109
12 5АВ
138,4
62А
141
148
12 6АА
89, 0
6 ЗА
104
12 6АВ
199
109, 2
127А
117, 1
194А
128,3
128А
137
116, 8
195А
194
103, 1
129А
98,5
19 6А
90,3
13 OA
1228
115, 7
197В
125
106, 2
131В
1061
119, 9
198В
1071
134,2
132АА
125
108, 6
199А
108,5
132АВ
109, 2
2 0 OA
220
120,4
133АА
657
103, 8
2 01А
91,2
13 ЗАВ
714
111,4
202А
212
122,5
134АА
807
103,5
203А
330
122,2
135А
254
92, 9
204А
97, 8
13 6АА
78,2
2 0 6В
549
113,4
13 6АВ
71,4
207В
1761
100, 1
137АА
121
92, 1
2 0 8А
453
101,4
137АВ
98,4
209В
2475
94, 4
138В
375
114,5
210В
2019
103, 0
139В
3455
134, 8
2 НА
1176
96, 2
14 OA
798
99, 0
212А
119
134, 9
141А
193
98,7
21 ЗА
839
94, 9
142В
264
108, 8
214А
320
116, 1
143В
3379
76,1
215А
3701
118, 8
14 4А
1219
93, 1
216А
678
132, 2
14 5А
391
82, 9
217А
1424
123, 6
14 6А
82, 1
218А
301
102, 8
14 7А
73,4
220В
112, 8
14 8А
238
87, 8
221В
150
92, 1
14 9А
111
103,3
222А
104,7
150А
294
102, 2
223А
210
118, 8
151А
194
130, 6
224А
111,3
152А
120
118, 1
225В
460
139, 8
153А
145
118, 9
22 6А
355
112,5
154А
577
103, 9
227В
63, 5
15 6А
161
93, 5
228А
95, 0
157А
185
143,4
229АА
770
114, 6
158А
353
88, 8
22 9АВ
179
72, 9
159А
221
112,7
2 3 0АА
821
99, 1
160В
111
107, 8
2 31АА
113
148,2
161А
291
120, 9
2 31АВ
529
127, 9
162А
76,5
232В
4154
89, 1
163В
408
90, 8
233А
204
141, 1
164А
439
127,2
234В
265
135, 2
165А
110, 1
235В
626
86,8
16 6А
86,4
2 3 6А
478
109, 8
[ЗН] Ех-77В получали с использованием стандартизованной процедуры тритиевого обмена. Сначала исходную (не меченную) молекулу йодировали, затем посредством Pd-катализируемого обмена
Способ: связывающий буфер состоял из 50 мМ триэтаноламина, рН 7,4, 3 мМ МдС12, 0,025% BSA, 2 мМ дитиотреитол (DTT), 300 мкМ DETA/NO и 4 00 мкМ GTP. Анализы проводили в 9б-луночных планшетах в общем объеме 2 00 мкл. Рекомбинантный белок sGC человека (40 нг) инкубировали с 1,6 нМ [3Н] Ех-77В в течение 24 часов при 37°С в присутствии и в отсутствии различных концентраций sGC тестируемых соединений, которые доставляли в виде DMSO растворов, чтобы достигать общего содержания органического растворителя 1%. Неспецифическое связывание определяли посредством конкуренции с 1 мкМ Ех-77В. После периода инкубации, связывающие смеси загружали на гель-фильтрационный планшет (ThermoFischer, № по каталогу 89808), предварительно уравновешенный с использованием связывающего буфера и центрифугированный на ЮООхд в течение 3 мин при 4°С на настольной центрифуге. Собранные элюаты в White Frame Clear Well Isoplate (Perkin Elmer, № по каталогу 6005040) получали 100 мкл сцинтилляционного коктейля UltimaGold. Запечатанные планшеты энергично встряхивали и перекрывали, и считали после б часов с использованием Wallac Microbeta TriLux 1450 LSC & Luminescence Counter (Perkin Elmer). Данные из конкурентных экспериментов анализировали для того, чтобы определять значения К± с использованием уравнения One Site - Fit К±.
Наиболее предпочтительные соединения имели К± меньше чем или равную приблизительно 1 нМ. Данные для соединений из примеров приведены в таблице 23.
Таблица 2 3
ПРИМЕР
К± (пМ)
ПРИМЕР
К± (пМ)
61А
322
62А
64В
391
66В
495
5ВА
162
67В
154
5ВВ
182
68В
3100
130
69В
101
154
7 6В
374
77В
232
10В
150
7 8А
944
11В
304
7 9В
420
12В
2045
8 OA
755
13В
112
82В
223
14В
210
83В
1737
15В
455
8 4А
166
16В
1135
8 5А
1497
17АВ
936
8 6А
323
18В
920
87В
785
19В
286
88В
848
20В
4491
8 9В
343
21В
90В
22А
91В
180
23В
92В
175
25В
262
9 ЗА
602
2 6В
266
95В
27В
221
96В
12150
28В
536
97В
799
2 9В
564
98А
395
ЗОВ
560
100В
31В
1412
101В
32В
1700
103В
33В
594
105В
34АА
138
10 6В
34АВ
231
108В
35В
1119
109В
1998
ЗбВ
908
НОВ
361
37В
484
111В
1113
38В
145
112В
39В
3652
113В
40В
4379
114А
41В
717
116А
296
42В
951
118А
166
43В
119В
292
44В
123
120В
410
45В
182
121В
234
4 6В
216
122В
326
47В
114
123АА
1231
52В
413
12 ЗАВ
874
57В
124АА
506
58В
493
12 4АВ
617
59В
293
125АА
783
60В
102
12 5АВ
336
12 67АА
100
194А
12 6АВ
195А
127А
19 6А
468
128А
111
197В
162
129А
117
198В
107
13 OA
184
199А
131В
125
2 0 OA
132АА
105
2 01А
151
132АВ
202А
186
133АА
513
203А
13 ЗАВ
359
204А
269
134АА
320
2 0 6В
798
134АВ
461
207В
135А
275
2 0 8А
253
13 6АА
252
209В
1642
13 6АВ
218
210В
341
137АА
128
2 НА
258
137АВ
204
212А
138В
21 ЗА
123
139В
114
214А
267
14 OA
227
215А
189
141А
665
216А
142В
183
217А
143В
174
218А
14 4А
594
219А
183
14 5А
299
220В
14 6А
221В
163
14 7А
222А
112
14 8А
123
223А
14 9А
167
224А
150А
225В
342
151А
124
22 6А
176
152А
227В
146
153А
118
228А
154А
229АА
496
155В
420
22 9АВ
238
15 6А
170
2 3 0АА
185
157А
258
2 3 0АВ
280
158А
864
2 31АА
159А
125
2 31АВ
160В
232В
161А
233А
162А
150
234В
947
163В
1852
235В
404
164А
2 3 6А
158
165А
237В
193
16 6А
144
2 3 8А
167В
2 3 9А
168В
164
240В
169В
104
2 41А
121
170В
118
242В
1111
171А
2 4 ЗА
172А
2 4 4А
17 ЗА
252
245В
333
17 4А
173
2 4 6А
220
17 5А
151
2 4 7А
242
176В
130
248В
177В
118
249В
17 8А
116
250В
108
17 9А
144
251В
182
18 OA
252В
292
181А
253А
146
182А
124
254А
199
18 ЗА
255А
18 4А
256В
18 5А
165
257А
105
18 6А
120
258В
18 7А
259В
111
18 8А
100
260А
18 9А
261С
190А
261D
187
191В
109
262В
192А
116
2 63АА
235
193В
2 63ВА
127
Быстрый эффект у крыс со спонтанной гипертензией (SHR) Крысам со спонтанной гипертензией (SHR, самцы, Charles River) имплантировали телеметрическое устройство DSI ТА11РА-С40 (Data Sciences, Inc., St. Paul, MN) под анестезией изофлураном или кетамином/метомидином. Катетер телеметрического блока вводили в нисходящую аорту через бедренную артерию и телеметрическое устройство имплантировали подкожно в область левого бока. Животным позволяли восстанавливаться после хирургического вмешательства в течение 14 суток перед начало каких-либо исследований. Сигналы кровяного давления, частоты сердечных сокращений и активноста от бодрствующих свободно перемещающихся крыс непрерывно регистрировали в течение 3 0 секунд каждые 10 минут. В сутки перед введением соединения одну оральную дозу носителя (10% Transcutol/20% Cremophor/70% вода) вводили всем животным, чтобы устанавливать контрольные данные базового уровня. Эффект снижения кровяного давления, оказываемый соединением (РО) или носителем, оценивали после одного перорального зондового введения. Данные собирали в виде часовых
усредненных значений, а изменения кровяного давления вычисляли посредством вычитания данных контрольного базового уровня на часовой основе. Животных содержали на нормальной диете с 12-часовым циклом света-темноты.
Предоставлены максимальные пиковые снижения систолического кровяного давления (SBP) у SHR при конкретной P.O. дозе (mpk, миллиграммы на килограмм) для следующих соединений из примеров.
Категория А=снижение SBP у SHR 5-25 мм рт. ст.;
Категория В=снижение SBP у SHR 25-40 мм рт. ст.;
Категория С=снижение SBP у SHR > 4 0 мм рт. ст.
Таблица 2 4
ПРИМЕР
Доза (P.O., mpk)
Категория
5ВА
10В
13В
14В
21В
22А
27В
33В
34АА
34АВ
38В
44В
45В
4 6В
52В
58В
59В
70В
7 6В
77В
7 9В
82В
8 4А
8 6А
8 9В
90В
92В
0,3
121В
Быстрый эффект при индуцированной гипоксией легочной гипертензии у крыс после интратрахеального введения
Самцам крыс Charles River Sprague-Dawley (CD) массой приблизительно 350 г имплантировали HD-S21 двойные телеметрические манометрические передатчики (Data Sciences International (DSI)) в легочную артерию и бедреннею артерию. Этот передатчик делает возможным одновременное измерение как легочных, так и системных параметров гемодинамики у одного и того же животного. После 7-10 суток периода послеоперационного восстановления, животных подвергали воздействию нормобарической гипоксической (10% кислород) среды с использованием Higher Peak Mountain Air Generator (MAG 10), соединенного с модифицированной клеткой для грызунов через подогнанный впускной порт. Кислород (10%), температуру, влажность и С02 контролировали в пределах нормального диапазона, и животных содержали в 12-часовом цикле света-темноты при свободном доступе к пище и воде. После двух недель воздействия гипоксической среды с 10% 02 показания систолического легочного артериального давления возрастали от ~25 мм рт. ст. до больше чем 50 мм рт. ст. Используя усредненный 4 8-часовой базовый уровень, животных с показаниями между 50 и 110 мм рт. ст. (стандартное отклонение меньше 10 мм рт. ст.) и минимальными изменениями в систолическом системном кровяном давлении, вводили в исследование. Животных использовали в не более чем 2 исследованиях в неделю в течение 4 недель с минимальным вымыванием в течение 2 суток между дозами тестового средства.
анестезией изофлураном (5% в кислороде; скорость потока 2,0 л/мин в течение 3 минут). В состоянии анестезии крыс помещали на наклонный интубационный столик в положении лежа на спине и визуализировали трахею с использованием небольшого ларингоскопа. Затем животные получали 0,5 мл/кг носителя или 0,5 мл/кг носителя, содержащего соединение, которые интратрахеально доставляли через микрораспылитель с использованием Penn-Century Microsprayer(r) с иглой 3" (модель IA-1B-GP), прикрепленной к 1 мл шприцу высокого давления (Penn Century, модель B-SYR-PL1000) (Penn-Century, Philadelphia, PA) . Наконечник Microsprayer(r) вставляли в трахею вплоть до точки, в которой изгиб иглы находился близко к кончику морды, что располагает кончик Microsprayer(r) перед килем (бифуркацией трахеи на бронхи). После доставки дозы животное помещали на спину в домашней клетке для восстановления.
Непрерывно регистрировали гемо динамические измерения, и показания консолидировали в часовые скользящие средние. Каждое животное получало носитель в сутки 1, после чего следовал носитель или тестовое средство в сутки 2. Изменение относительно базового уровня носителя вычисляли посредством вычитания часового ответа на носитель в сутки 1 из часового ответа в сутки 2 и данные группы лечения выражали в виде среднего+SEM.
Снижение систолического кровяного давления (SBP) и систолического легочного артериального давления (РАР) измеряли при конкретной IT дозе (mpk, миллиграммы на килограмм) для следующих соединений из примеров. Соединения в таблицае 2 5 достигали минимального снижения РАР> 15 мм рт. ст. для соответствующего снижения в перечисленном SBP.
Категория А=снижение SBP 0-5 мм рт. ст.;
Категория В=снижение SBP 5-10 мм рт. ст.;
Категория С=снижение SBP > 10 мм рт. ст..
Таблица 2 5
ПРИМЕР
Доза (IT, mpk)
Категория
0,03 mp k
0,01 mpk
0,1 mp к
10В
0,01 mpk
11В
0,03 mpk
12В
0,1 mp к
21В
0, 03 mpk
4 6В
0,03 mpk
47В
0,03 mpk
51В
0,01 mpk
6 ЗА
0,01 mpk
77В
0,03 mpk
8 0ВА
0,1 mp к
81В
0, 03 mpk
8 4А
0,03 mpk
92В
0,03 mpk
95В
0,03 mpk
112В
0,01 mpk
119В
0,03 mpk
127А
0,03 mpk
160В
0,01 mpk
163В
0,03 mpk
18 5А
0,01 mpk
195А
0,01 mpk
202А
0,01 mpk
220В
0,01 mpk
222А
0,01 mpk
235В
0,01 mpk
2 3 9А
0,01 mpk
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где: X представляет собой С(Н) или N;
каждый R1 независимо представляет собой галогено, гидрокси, Ci-C3 алкил, С3-С6 циклоалкил или -О-С1-С3 алкил; R2 представляет собой:
(a.) Ci-C6 алкил, где указанный Ci-C6 алкил в R2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до б фрагментов, независимо выбранных из фтора или -О-С1-С3 алкила;
(Ь.) кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
(i.) С3-С12 циклоалкил;
(ii.) фенил;
(iii.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(iv.) 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или
где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено, циано, С1-С3 алкила, -О-С1-С3 алкила или оксо;
R4 представляет собой Ci-C6 алкил, CF3 или С3-С6 циклоалкил;
кольцо С3 представляет собой:
(а.) фенил;
(с.) 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(d.) С3-С6 циклоалкил;
каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, С1-С3 алкила, -O-Ci-Сз алкила, оксо или гидрокси; Y представляет собой: (а.) связь;
где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, Ci-Сз алкил, гидрокси, фтор, Ci-Сз гидроксиалкил или амино; или альтернативно RY1 и RY2, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
RY3 и RY4 независимо представляют собой Н, Ci-Сз алкил, гидрокси, фтор или С1-С3 гидроксиалкил; или альтернативно RY3 и RY4, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
(с.) группу формулы <-> ;
(d.) кольцо Ан, где кольцо Ан представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, где кольцо Ан является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено или С1-С3 алкил;
(е.) группу -СН=СН-; или
(f.) группу
Z представляет собой:
(е.)
(f.) -SO3H; (g.) -Р (=0) (ОН) 2; или (h.) -С (О) N (Н) S (О) 2СН3; нижний индекс m представляет собой 0, 1 или 2; нижний индекс р представляет собой 0, 1, 2 или 3; нижний индекс q представляет собой 0 или 1; нижний индекс rl представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и нижний индекс г2 представляет собой 0 или 1.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
кольцо С3 представляет собой: (а.) фенил;
(Ь.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
(с.) 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(d.) С3-С6 циклоалкил;
каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, С1-С3 алкила, -О-С1-С3 алкила или оксо; Y представляет собой: (а.) связь;
(Ь.) группу формулы v /п ,
где RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, С1-С3 алкил, гидрокси, фтор или С1-С3 гидроксиалкил; или альтернативно RY1 и RY2, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
RY3 и RY4 независимо представляют собой Н, С1-С3 алкил, гидрокси, фтор или С1-С3 гидроксиалкил; или альтернативно RY3 и RY4, вместе с атомом углерода, к которому их прикрепляют, образуют С3-С6 циклоалкил;
RY1 RY2
(с.) группу формулы u ; или
(d.) кольцо Ан, где кольцо Ан представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, где кольцо Ан является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено или Ci-C3 алкил.
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где нижний индекс q представляет собой 1 и R2 представляет собой С2-С3 алкил который является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 5 фторов.
4. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где нижний индекс q представляет собой 1;
R2 представляет собой кольцо С2;
кольцо С2 представляет собой фенил, циклогексил, адамантил, пиридил или тетрагидропиранил;
где кольцо С2 является незамещенным или независимо замещенным с помощью от 1 до 3 фторов или метилов.
5. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 4 его или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил или пиридил.
6. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой группу
R(tm) RV4RYJ RY2
формулы * 'П .
7. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой группу
RV RY2
формулы
8. Соединение по п. б или его фармацевтически приемлемая соль, где
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или С1-С3 алкил. 9. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой (а.) -
.х ъ
С02Н; (Ь.) -С (О) N (Н) ОН; (с.) IN ; или (d.)
10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -С02Н.
11. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 10, в котором X представляет собой С(Н).
12. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 10, в котором X представляет собой N.
13. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 12, в котором R4 представляет собой метил или циклопропил.
14. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) имеет формулу (IA)
10.
в которой
X представляет собой С(Н) или N;
R1 представляет собой метил или галогено;
С3 представляет собой фенил или тиазолил;
Ra представляет собой метил, циано или галогено;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1; и
15. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) имеет формулу (IB)
в которой
X представляет собой С(Н) или N;
R1 представляет собой метил или галогено;
R2 представляет собой кольцо С2, где кольцо С2 представляет собой:
(i.) С3-С12 циклоалкил; (ii.) фенил;
(iii.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S; или
(iv.) 5- или б-членный моноциклический гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или
где кольцо С2 является незамещенным или замещенным с помощью от 1 до 3 фрагментов, независимо выбранных из галогено, циано, С1-С3 алкила, -О-С1-С3 алкила или оксо
С3 представляет собой фенил, тиазолил или оксазолил;
Ra представляет собой метил, циано или галогено;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н или метил;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1; и
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
в которой
X представляет собой С(Н) или N; R1 представляет собой галогено;
С3 представляет собой фенил, тиазолил, оксазолил или бензотиазолил;
Ra представляет собой метил, циано или галогено;
RY1 и RY2 независимо представляют собой Н, метил или амино;
нижний индекс m представляет собой 0 или 1; и
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
17. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-бромфенил)пропановую кислоту;
3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановую кислоту;
3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(б-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-(1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-5-метил-2-[б-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-1 пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(3-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойную кислоту;
(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусную кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропановую кислоту;
2- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2-метилпропановую кислоту;
3- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
1- [(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил] циклопропанкарбоновую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановую кислоту;
2- {4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}уксусную кислоту;
3- {4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}пропановую кислоту;
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-ил
5- метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол 3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индазол 3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-пентил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил
6- оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-{4-[4-амино-2-(б-хлор-1-гексил-1Н-индазол-3-ил)-5-метил б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил] 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3- (3-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил) 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановую кислоту;
4- (2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил) 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}тиазол-4-ил)бутановую кислоту;
2- (2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}оксазол-4-ил)уксусную кислоту;
3- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(3-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3- (2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)пропановую кислоту;
4- (2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б ,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-
ил)бутановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(З-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановую кислоту;
3-(4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил]фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-б-метил-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,б-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(4-{2-[1-(адамантан-1-илметил)-б-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-амино-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил) пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)уксусную кислоту;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-3-метилбутановую кислоту;
2- (2-{-4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-
ил)циклопропанкарбоновую кислоту;
1-[(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)метил]циклопропанкарбоновую кислоту;
3- (2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановую кислоту;
(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусную кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-{2-[4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]-1,3-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]- б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)пропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)бензойную кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-5-циклопропил-2-[5-фтор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-N-гидрокси-2,2-диметилпропанамид;
[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]уксусную кислоту;
2-[5-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-оксо-1,3,4-оксадиазол-З(2Н)-ил]-2-метилпропановую кислоту;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)глицин;
2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)-2-метилпропановую кислоту;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-аланин;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланин;
(2S)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановую кислоту;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-серин;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-D-треонин;
N-((2Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамид;
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3- {4-[4-амино-2-(1-бутил-б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановую кислоту;
4- амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5-{4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]фенил}-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-он;
4-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановую кислоту;
(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусную кислоту;
4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановую кислоту;
2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусную кислоту;
2- (4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)уксусную кислоту;
3- (б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}пиридин-3-ил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановую кислоту;
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-метилфенил)пропановую кислоту; или
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-2-гидроксифенил)пропановую кислоту.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по
любому одному из пп. с 1 до 17 или его фармацевтически
приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, которая
дополнительно содержит одно или несколько дополнительных
активных средств, которые выбирают из ингибитора ангиотензин-
превращающего фермента, антагониста рецептора ангиотензина II,
ингибитора нейтральной эндопептидазы, антагониста альдостерона,
ингибитора ренина, антагониста рецептора эндотелина, ингибитора
альдостеронсинтазы, ингибитора фосфодиэстеразы-5,
сосудорасширяющего средства, блокатора кальциевых каналов,
активатора калиевых каналов, диуретика, симпатолитика, (3-
адренергического блокирующего лекарственного средства, ос-
адренергического блокирующего лекарственнего средства,
центрального а-адренергического агониста, периферического
сосудорасширяющего средства, средства, снижающего липиды, или
20. Способ активации растворимой гуанилатциклазы, включающий введение соединения по любому одному из пп. с 1 до 17 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном для этого количестве.
21. Способ лечения состояния, выбранного из
сердечнососудистого заболевания, нарушения эндотелиальной
функции, нарушения диастолической функции, атеросклероза,
гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии
(группы I, II, Ш, IV по WHO), стенокардии, тромбоза,
рестеноза, инфаркта миокарда, инсульта, сердечной декомпенсации,
фиброза, легочной гипертонии, нарушения эректильной функции,
астмы, острого респираторного дистресс синдрома (ARDS),
хронической почечной недостаточности, кистозного фиброза,
серповидноклеточной анемии, склеродермии, синдрома Рейно,
диабета, диабетической ретинопатии, цирроза печени, хронического
обструктивного заболевания легких (COPD), острого повреждения
легких, фиброза легких или интерстициального заболевания легких,
который включает введение терапевтически эффективного количества
соединения по любому одному из пп. с 1 до 17 или его
фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
22. Способ лечения легочной гипертензии, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. с 1 до 17 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
23. Способ лечения сердечной недостаточности, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. с 1 до 17 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
24. Соединение по любому одному из пп. с 1 до 17 или его фармацевтически приемлемая соль для использования в терапии.
25. Применение соединения по любому одному из пп. с 1 до 17 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, которое можно использовать для лечения состояния, выбранного из сердечнососудистого заболевания, нарушения эндотелиальной функции, нарушения диастолической
22.
функции, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, легочной гипертензии (группы I, II, III, IV по WHO), стенокардии, тромбоза, рестеноза, инфаркта миокарда, инсульта, сердечной декомпенсации, фиброза, легочной гипертонии, нарушения эректильной функции, астмы, острого респираторного дистресс синдрома (ARDS), хронической почечной недостаточности, кистозного фиброза, серповидноклеточной анемии, склеродермии, синдрома Рейно, диабета, диабетической ретинопатии, цирроза печени, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), острого повреждения легких, фиброза легких или интерстициального заболевания легких.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
или фармацевтически ее приемлемую соль, где: X представляет собой С(Н) или N;
группу формулы , атом углерода, несущий RY3 и RY4,
(указан стрелкой в структурной формуле ниже)
группу формулы , атом углерода, несущий RY3 и RY4,
(указан стрелкой в структурной формуле ниже)
группу формулы , атом углерода, несущий RY3 и RY4,
(указан стрелкой в структурной формуле ниже)
группу формулы , атом углерода, несущий RY3 и RY4,
(указан стрелкой в структурной формуле ниже)
группу формулы , атом углерода, несущий RY3 и RY4,
(указан стрелкой в структурной формуле ниже)
группу формулы , атом углерода, несущий RY3 и RY4,
(указан стрелкой в структурной формуле ниже)
каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, Ci-C3 алкила, -О-С1-С3 алкила или оксо;
каждый Ra независимо выбирают из галогено, циано, Ci-C3 алкила, -О-С1-С3 алкила или оксо;
Y представляет собой:
Y представляет собой:
Y представляет собой:
Y представляет собой:
Y представляет собой:
Y представляет собой:
представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2 .
представляют собой то, что изложено в варианте осуществления № 2 .
варианте осуществления № 2.
варианте осуществления № 2.
оксо ;
оксо ;
В варианте осуществления № 2 5 соединение формулы (I) имеет формулу (IB)
В варианте осуществления № 2 5 соединение формулы (I) имеет формулу (IB)
выбранных из галогено, циано, С1-С3 алкила или -О-С1-С3 алкила; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в
выбранных из галогено, циано, С1-С3 алкила или -О-С1-С3 алкила; и остальные переменные представляют собой то, что изложено в
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
ил)оксазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-
3-(4-{4-амино-2-(1-бутил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-
метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } фенил ) пропановой кислоты;
метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил } фенил ) пропановой кислоты;
3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}бензойной кислоты;
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-
оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[ 2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил} - 2,2-диметилпропановой кислоты;
оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[ 2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил} - 2,2-диметилпропановой кислоты;
4- (2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-
4- (2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил)-
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)бутановой кислоты;
3-(3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-
3-(3-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]
3-(4-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусной кислоты;
1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-4-метил-1,З-тиазол-5-ил)уксусной кислоты;
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланина;
d]пиримидин-5-ил}фенил)пропаноил)-L-аланина;
4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-
4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[4-метилциклогексилметил]-1Н-
3-{2-[4-амино-5-метил-2-{1-[4-метилциклогексилметил]-1Н-
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{б-фтор-1-[4-метилциклогексилметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой
(5S)-3-{2-[4-амино-2-{б-фтор-1-[4-метилциклогексилметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил]-1,З-тиазол-4-ил}-2,2-диметилпропановой
кислоты;
кислоты;
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
4-(2-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
(2Е)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновой кислоты;
d]пиримидин-5-ил}фенил)проп-2-еновой кислоты;
2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-бензоксазол-5-карбоновой кислоты;
2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-бензоксазол-5-карбоновой кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-
1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
1,З-оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,3,б-трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
(S)-3- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2,3,б-трифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-б-фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой
(S)-3-(2-{4-амино-2-[1-(циклогексилметил)-б-фтор-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой
кислоты;
кислоты;
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Н-
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фтор-5-метилбензил)-1Н-
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(2, 3, б-
(S)-3-(2-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(2, 3, б-
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты;
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты;
5-{5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]пиридин-2-ил}-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
5-{5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]пиридин-2-ил}-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-б-она;
2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил} фенил) этансульфоновой кислоты;
2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Зил} фенил) этансульфоновой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(R)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(5R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4, 4, 4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-
(5R)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4, 4, 4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2-метилпропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-
(R)-3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(4,4-диметилпентил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой
(R)-3-(2-{4-амино-2-[1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)- б-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой
кислоты;
кислоты;
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-
(R)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-
(R)-3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(5R)-(2S)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
(5R)-(2S)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[ 2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
пирроло[ 2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой кислоты;
(R)-4-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(R)-4-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4, 4, 4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(5S)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(5S)-3-{4-[4-амино-2-{б-хлор-1-[(4-метилциклогексил)метил]-1Н-индазол-3-ил}-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2, 3d]пиримидин-5-ил]фенил}пропановой кислоты;
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
(S)-3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
(S)- (4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты;
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты;
(S)-3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-
(S)-3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-3-
ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-2-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3
(S)-2-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3
ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
ил)-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)уксусной кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
(S)-3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
пирроло[ 2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
пирроло[ 2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
(S)-4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
(S)-4-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойной кислоты;
(5S) -(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой
(5S) -(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановой
кислоты;
кислоты;
(S)-4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
(S)-4-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3 ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановой кислоты;
камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую,
глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную,
камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую,
глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную,
модификация соединения по данному изобретению, которая ведет к превращению in vivo в соединение, входящее в объем данного изобретения, также входит в объем данного изобретения. Например,
модификация соединения по данному изобретению, которая ведет к превращению in vivo в соединение, входящее в объем данного изобретения, также входит в объем данного изобретения. Например,
Соединения формулы (I) связываются с sGC с высокой активностью. Высоко активные соединения предпочтительны для
Соединения формулы (I) связываются с sGC с высокой активностью. Высоко активные соединения предпочтительны для
Нарушения и патологические состояния, которые связаны с низким уровнем cGMP или при которых увеличение уровня cGMP является желаемым и для терапии и профилактики которых возможно
фармацевтического средства у человека или в ветеринарии.
(патент США 5075451); также производные пепстатина (патент США 4980283) и фтор- и хлор-производные статон-содержащих пептидов
(патент США 5075451); также производные пепстатина (патент США 4980283) и фтор- и хлор-производные статон-содержащих пептидов
(например, акарбоза, воглибоза и миглитол); антагонисты рецепторов глюкагона (например, МК-3577, МК-0893, LY-2409021 и
(например, акарбоза, воглибоза и миглитол); антагонисты рецепторов глюкагона (например, МК-3577, МК-0893, LY-2409021 и
Схема 1 описывает общий подход к сборке соединений типа S-ld. Начиная с амидина S-la и сочетая с малононитрилом S-lb или
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
Гетероциклы типа S-5e и S-5h можно создавать, как показано на схеме 5, линии А и В. S-5e можно получать как показано в
линии А, начиная с коммерчески доступного этил-2-цианопропаноата S-5a, где обработка хлортриметилсиланом в воде дает амид S-5b.
линии А, начиная с коммерчески доступного этил-2-цианопропаноата S-5a, где обработка хлортриметилсиланом в воде дает амид S-5b.
промежуточное соединение S-9b. Сочетание с бром-
NaHMDS=6nc(триметилсилил)амид натрия; ЯМР=ядерный магнитный
резонанс; N.D.=He определено; Ы13=Ы-йодсукцинимид;
NaHMDS=6nc(триметилсилил)амид натрия; ЯМР=ядерный магнитный
резонанс; N.D.=He определено; Ы13=Ы-йодсукцинимид;
РБА=фотодиодный массив;
Pd2 (dba) 3=трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0); Рп=фенил;
РБА=фотодиодный массив;
Pd2 (dba) 3=трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0); Рп=фенил;
J=13,4, 7,4 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,9 Гц, ЗН); m/z=305 (M+l). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2
100
100
Метил 3-(4-йод-2-метоксифенил)пропаноат
Метил 3-(4-йод-2-метоксифенил)пропаноат
101
101
103
2Н) , 2, 75-2, 68 (м, 1Н) , 2, 29-2, 23 (м, 1Н) , 1, 59-1, 48 (м, 2Н) , 1,32-1,26 (м, ЗН).
103
2Н) , 2, 75-2, 68 (м, 1Н) , 2, 29-2, 23 (м, 1Н) , 1, 59-1, 48 (м, 2Н) , 1,32-1,26 (м, ЗН).
Стадия С - метил 1-(З-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-
Стадия С - метил 1-(З-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-
103
2Н) , 2, 75-2, 68 (м, 1Н) , 2, 29-2, 23 (м, 1Н) , 1, 59-1, 48 (м, 2Н) , 1,32-1,26 (м, ЗН).
103
2Н) , 2, 75-2, 68 (м, 1Н) , 2, 29-2, 23 (м, 1Н) , 1, 59-1, 48 (м, 2Н) , 1,32-1,26 (м, ЗН).
Стадия С - метил 1-(З-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-
Стадия С - метил 1-(З-бром-2-оксопропил)циклопропан-1-
104
карбоксилат
колбу,
содержащую
неочищенную
1- (3-бром-2-
104
карбоксилат
колбу,
содержащую
неочищенную
1- (3-бром-2-
105
105
Используя схожую процедуру, описанную для синтеза
Используя схожую процедуру, описанную для синтеза
106
106
107
107
107
107
109
MgSC> 4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать 1-22. m/z=156 (М+1).
109
MgSC> 4, фильтровали и концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать 1-22. m/z=156 (М+1).
J=7,2, 1,3 Гц, 2Н) , 3,70 (с, ЗН) , 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН); m/z=320 (М+1).
J=7,2, 1,3 Гц, 2Н) , 3,70 (с, ЗН) , 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН); m/z=320 (М+1).
Диэтил циклопропил (дицианометил)пропандиот
Диэтил циклопропил (дицианометил)пропандиот
J=7,2, 1,3 Гц, 2Н) , 3,70 (с, ЗН) , 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН); m/z=320 (М+1).
J=7,2, 1,3 Гц, 2Н) , 3,70 (с, ЗН) , 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН); m/z=320 (М+1).
Диэтил циклопропил (дицианометил)пропандиот
Диэтил циклопропил (дицианометил)пропандиот
J=7,2, 1,3 Гц, 2Н) , 3,70 (с, ЗН) , 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН); m/z=320 (М+1).
J=7,2, 1,3 Гц, 2Н) , 3,70 (с, ЗН) , 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 1,95 (с, ЗН), 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН); m/z=320 (М+1).
Диэтил циклопропил (дицианометил)пропандиот
Диэтил циклопропил (дицианометил)пропандиот
Ill
Ill
Ill
Ill
Ill
Ill
115
115
115
115
119
(м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
118
ил)метокси]карбонил}амино)-4-бромпент-4-еноат (300 мг, 0,70
119
(м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
118
ил)метокси]карбонил}амино)-4-бромпент-4-еноат (300 мг, 0,70
119
(м, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
118
ил)метокси]карбонил}амино)-4-бромпент-4-еноат (300 мг, 0,70
121
121
122
122
m/z (M+i;
Пром. соед. R
m/z (M+i;
Пром. соед. R
122
122
m/z (M+i;
Пром. соед. R
m/z (M+i;
Пром. соед. R
122
122
m/z (M+i;
Пром. соед. R
m/z (M+i;
Пром. соед. R
122
122
m/z (M+i;
Пром. соед. R
m/z (M+i;
Пром. соед. R
122
122
m/z (M+i;
Пром. соед. R
m/z (M+i;
Пром. соед. R
123
362
123
362
Этил 3,З-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Этил 3,З-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
123
362
123
362
Этил 3,З-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Этил 3,З-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
123
362
123
362
Этил 3,З-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
Этил 3,З-дициано-2-[1-(3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
124
MeO
124
MeO
125
модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=331 (М+1).
125
модификатором 0,1% TFA) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=331 (М+1).
126
126
127
127
127
127
128
концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=300 (М+1).
128
концентрировали in vacuo для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=300 (М+1).
(более медленное элюирование). гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,27 (с, 1Н) , 5,05 (с, 1Н) , 4,26 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,73 (с, ЗН) , 3,24
(более медленное элюирование). гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,27 (с, 1Н) , 5,05 (с, 1Н) , 4,26 (к, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,73 (с, ЗН) , 3,24
129
(с, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,29-1,25 (м, 9Н); m/z=364 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 66, 6 6А и ббВ
129
(с, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 1,29-1,25 (м, 9Н); m/z=364 (М+1). ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 66, 6 6А и ббВ
Стадия С - метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-
оксопропан-2-ил)бензо[d]оксазол-5-карбоксилат. В колбу,
Стадия С - метил 2-(1,1-дициано-3-этокси-2-метил-3-
оксопропан-2-ил)бензо[d]оксазол-5-карбоксилат. В колбу,
130
содержащую метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-
130
содержащую метил 2-(2-бром-1-этокси-1-оксопропан-2-
131
132
Стадия С - метил 2-(4-{ [ (трет-
134
134
бромфенил)пропаноат (21 г, 73,5 ммоль), N-бромсукцинимид (15,7 г, 8 8 ммоль) и азодиизобутиронитрил (1,2 г, 7,35 ммоль) в
бромфенил)пропаноат (21 г, 73,5 ммоль), N-бромсукцинимид (15,7 г, 8 8 ммоль) и азодиизобутиронитрил (1,2 г, 7,35 ммоль) в
135
136
Метил 3,З-дициано-2-(5-цианопиридин-2-ил)-2-метилпропаноат и его S- и R-изомеры
138
138
Этил 3,З-дициано-2-(б-цианопиридин-2-ил)-2-метилпропаноат
Этил 3,З-дициано-2-(б-цианопиридин-2-ил)-2-метилпропаноат
139
139
139
139
140
140
оксоэтил)оксазол-4-ил]-2,2-диметилпропаноат (840 мг, 2,16 ммоль)
оксоэтил)оксазол-4-ил]-2,2-диметилпропаноат (840 мг, 2,16 ммоль)
141
141
Стадия В - метил 4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколинат.
Стадия В - метил 4-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)пиколинат.
142
142
144
0,47 (м, 1Н); m/z=331, 333 (M-l).
144
0,47 (м, 1Н); m/z=331, 333 (M-l).
трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (42,2 мг, 0,045 ммоль) и
трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (42,2 мг, 0,045 ммоль) и
145
145
Стадия В - трет-бутил 3- (1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил)акрилат. В колбу, содержащую трет-бутил 3-(1Н-имидазол-4-
Стадия В - трет-бутил 3- (1-(4-метоксибензил)-1Н-имидазол-4-ил)акрилат. В колбу, содержащую трет-бутил 3-(1Н-имидазол-4-
146
146
Стадия Е - этил 2-[4-(З-трет-бутокси-З-оксопропил)-1-(4-
Стадия Е - этил 2-[4-(З-трет-бутокси-З-оксопропил)-1-(4-
147
метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил]-3,3-дицианоакрилат. В колбу,
содержащую трет-бутил 3-[2-(2-этокси-2-оксоацетил)-1-(4-
147
метоксибензил)-1Н-имидазол-2-ил]-3,3-дицианоакрилат. В колбу,
содержащую трет-бутил 3-[2-(2-этокси-2-оксоацетил)-1-(4-
Этил 2-(4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)фенил)-3,3-дициано-
Этил 2-(4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)фенил)-3,3-дициано-
148
2-метилпропаноат
148
2-метилпропаноат
149
149
Стадия С - б-хлор-1Н-индазол-3-карбонитрил. DMA (48 мл)
Стадия С - б-хлор-1Н-индазол-3-карбонитрил. DMA (48 мл)
150
раствор, содержащий промежуточное соединение со стадии В (4,0 г, 14,36 ммоль), порошок цинка (113 мг, 1,72 ммоль), цианид цинка
150
раствор, содержащий промежуточное соединение со стадии В (4,0 г, 14,36 ммоль), порошок цинка (113 мг, 1,72 ммоль), цианид цинка
151
151
156
m/z=307 (М+1).
Стадия С - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
156
m/z=307 (М+1).
Стадия С - б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
Таблица 11
Таблица 11
157
NH2
157
NH2
158
158
Указанное в заголовке соединение получали с использованием протокола, опубликованного в WO 2015-004105-А1.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием протокола, опубликованного в WO 2015-004105-А1.
159
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ А4 0
159
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ А4 0
160
160
169
169
Стадия А - (S)-метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
Стадия А - (S)-метил 3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-
170
170
3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-
3-(3-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-
171
171
173
173
173
173
174
174
176
176
179
179
191
191
191
191
201
хроматографии на силикагеле с использованием MeOH:DCM (2-4%) для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение.
200
203
204
(т, J=7,9 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 1,77 (с, ЗН) ; m/z=595,3 (М+1).
206
206
В колбу, содержащую Ех-21В (20 мг, 0,037 ммоль) и 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат
В колбу, содержащую Ех-21В (20 мг, 0,037 ммоль) и 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат
207
207
215
216
ПРИМЕР 114А
218
218
Стадия В - метил -3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4, 4-
Стадия В - метил -3-(б-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4, 4-
219
219
220
изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
220
изомер А (более быстрое элюирование) и изомер В (более медленное элюирование).
221
221
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановая кислота. В
пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-2-цианофенил)пропановая кислота. В
222
222
бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (9,3 мг, 0,014 ммоль),
бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (9,3 мг, 0,014 ммоль),
223
223
225
концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
224
Используя по существу ту же процедуру, как описано в Ех-1А,
225
концентрировали in vacuo досуха для того, чтобы получать указанный в заголовке продукт.
226
Используя по существу ту же процедуру, как описано в Ех-1А,
227
227
229
229
230
230
235
235
236
236
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-
3-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-
1,2,3-триазол
237
1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
1,2,3-триазол
237
1-ил)-2,2-диметилпропановая кислота
238
238
241
241
242
242
243
243
244
244
260
260
261
261
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-
3-(2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-
262
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота
262
5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота
263
264
печи для того, чтобы получать указанное в заголовке соединение m/z=572 (М+1).
266
266
270
(М+1) .
ПРИМЕР 2 4 9В
270
(М+1) .
ПРИМЕР 2 4 9В
271
Гц, 5 Гц, 1Н) , 7, 49-7, 08 (м, 7Н) , 6,57 (ушир. с, 2Н) , 5,77 (с, 2Н), 1,83 (с, ЗН); m/z=551 (М+1).
271
Гц, 5 Гц, 1Н) , 7, 49-7, 08 (м, 7Н) , 6,57 (ушир. с, 2Н) , 5,77 (с, 2Н), 1,83 (с, ЗН); m/z=551 (М+1).
272
272
273
274
ПРИМЕР 2 55А
277
Колбу,
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
276
279
279
282
282
Стадия В - 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-
Стадия В - 4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-(4-гидроксифенил)-5-метил-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-
283
283
Стадия D - 2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
Стадия D - 2-(4-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
284
284
285
286
Пример 2 61D получали с использованием той же процедуры, как Ех-261С, используя изомер D этил 3-(1-{4-амино-2-[б-хлор-1-(2-
289
чтобы получать указанное в заголовке соединение. m/z=535 (М+1).
288
291
291
Растворимая гуанилатциклаза (sGC) представляет собой ге-содержащий фермент, который превращает GTP во вторичный
Растворимая гуанилатциклаза (sGC) представляет собой ге-содержащий фермент, который превращает GTP во вторичный
292
292
297
298
йода на тритий получали меченное соединение.
299
298
йода на тритий получали меченное соединение.
300
300
302
302
303
304
Соединение или носитель вводили интратрахеально под легкой
306
306
307
307
(Ь.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил или 9-10-
(Ь.) 5- или б-членный моноциклический гетероарил или 9-10-
308
членный бициклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
308
членный бициклический гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S;
(а.) -С02Н; (b.) -C(0)N(H)OH; (с.)
(а.) -С02Н; (b.) -C(0)N(H)OH; (с.)
309
310
нижний индекс rl представляет собой 1; нижний индекс г2 представляет собой 0; и
311
310
нижний индекс rl представляет собой 1; нижний индекс г2 представляет собой 0; и
311
310
нижний индекс rl представляет собой 1; нижний индекс г2 представляет собой 0; и
311
310
нижний индекс rl представляет собой 1; нижний индекс г2 представляет собой 0; и
312
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
312
нижний индекс р представляет собой 0 или 1.
16. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) имеет формулу (IA)
16. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) имеет формулу (IA)
313
313
313
313
313
313
314
314
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
3-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
315
d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
315
d]пиримидин-5-ил}фенил)пропановую кислоту;
3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
3-(3-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-
316
d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
316
d]пиримидин-5-ил}фенил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
3-{4-[4-амино-2-(1-бутил-б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-5-метил-б-оксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
317
ил]фенил}пропановую кислоту;
317
ил]фенил}пропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил) 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
3-(2-{4-амино-2-(б-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил) 5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
318
ил}оксазол-4-ил)пропановую кислоту;
318
ил}оксазол-4-ил)пропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-
3-(2-{4-амино-2-[б-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,3-
319
тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
319
тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
3-(2-{4-амино-2-[5-хлор-1-(2-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-5-
320
ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
320
ил}оксазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
3-(2-{4-амино-2-[5-фтор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-
321
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
321
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}-1,З-тиазол-4-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту;
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
4- (2-{4-амино-2-[б-хлор-1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-
322
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойную кислоту;
322
индазол-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил}-5-метил-1,З-тиазол-4-ил)бензойную кислоту;
(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановую кислоту;
(2R)-2-(3-(4-{4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-б-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}фенил)пропанамидо)бутановую кислоту;
323
323
4-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-
4-(4-{4-амино-5-метил-б-оксо-2-[1-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-б,7-дигидро-5Н-
324
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановую кислоту;
324
пирроло[2,З-d]пиримидин-5-ил}фенил)бутановую кислоту;
325
средства, изменяющего метаболизм.
325
средства, изменяющего метаболизм.
326
326
|
