[RU]

Настоящее изобретение относится к композициям на основе силиката циркония, характеризующимся содержанием свинца, которое составляет менее 0,6 ppm, и к способам изготовления силиката циркония при объемах реактора, превышающих 200 л, с содержанием свинца менее 1,1 ppm. Значения содержания свинца в силикате циркония согласно настоящему изобретению находятся на уровнях, которые считаются приемлемыми для длительного использования, с учетом требований дозирования для силиката циркония.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к композициям на основе силиката циркония, характеризующимся содержанием свинца, которое составляет менее 0,6 ppm, и к способам изготовления силиката циркония при объемах реактора, превышающих 200 л, с содержанием свинца менее 1,1 ppm. Значения содержания свинца в силикате циркония согласно настоящему изобретению находятся на уровнях, которые считаются приемлемыми для длительного использования, с учетом требований дозирования для силиката циркония.

---

Евразийское (21) 201890875 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.11.30
(51) Int. Cl. C07F 7/02 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2016.10.10
(54) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ СИЛИКАТА ЦИРКОНИЯ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 14/883,428
(32) 2015.10.14
(33) US
(86) PCT/US2016/056286
(87) WO 2017/066128 2017.04.20
(71) Заявитель:
ЗС ФАРМА, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Кейзер Дональд Джеффри, Гиллем Альваро Ф. (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к композициям на основе силиката циркония, характеризующимся содержанием свинца, которое составляет менее 0,6 ppm, и к способам изготовления силиката циркония при объемах реактора, превышающих 200 л, с содержанием свинца менее 1,1 ppm. Значения содержания свинца в силикате циркония согласно настоящему изобретению находятся на уровнях, которые считаются приемлемыми для длительного использования, с учетом требований дозирования для силиката циркония.
КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ СИЛИКАТА ЦИРКОНИЯ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Данная заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США № 14/883428 под названием "КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ СИЛИКАТА ЦИРКОНИЯ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ" (EXTENDED USE ZIRCONIUM SILICATE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF), поданной 14 октября 2015 года, которая полностью включена посредством ссылки в данный документ во всей своей полноте.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(i) Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новым микропористым композициям на основе силиката циркония, которые составлены для удаления токсинов, например, ионов калия или ионов аммония, из желудочно-кишечного тракта при повышенной скорости, не вызывая нежелательных побочных эффектов. Композиции изготавливают с требуемыми характеристиками для длительного введения с целью лечения или предупреждения рецидива или возникновения определенных состояний, т. е. гиперкалиемии.
(i) Описание предшествующего уровня техники
Острая гиперкалиемия представляет собой серьезное угрожающее жизни состояние, вызванное повышенными уровнями калия в сыворотке крови. Калий представляет собой универсальный ион, вовлеченный во многочисленные процессы в организме человека. Это самый распространенный внутриклеточный катион и он является критически важным для многих физиологических процессов, включая поддержание клеточного мембранного потенциала, гомеостаз объема клеток и передачу потенциалов
действия. Основными его источниками питания являются овощи (томаты и картофель), фрукты (апельсины, бананы) и мясо. Нормальные уровни калия в плазме крови составляют 3,5-5,0 ммоль/л, а почка является основным регулятором уровней калия. Выведение калия почками является пассивным (через клубочки) с активной реабсорбцией в проксимальном канальце и восходящем колене петли Хенле. Существует активное выделение калия в дистальных канальцах и собирательной трубке, оба из которых контролируются альдостероном.
Повышенные внеклеточные уровни калия приводят к деполяризации мембранного потенциала клеток. Эта деполяризация открывает некоторые потенциалозависимые натриевые каналы, но этого недостаточно для создания потенциала действия. Через короткий промежуток времени открытые натриевые каналы инактивируются и не поддаются лечению, увеличивая пороговое значение для создания потенциала действия. Это приводит к нарушению нервно-мышечной, сердечной и желудочно-кишечной системы органов, и это нарушение отвечает за симптомы, наблюдаемые при гиперкалиемии. Наибольшую озабоченность вызывает влияние на сердечную систему, когда нарушение сердечной проводимости может привести к смертельной аритмии сердца, такой как асистолия или фибрилляция желудочков. Из-за возможности смертельной аритмии сердца гиперкалиемия представляет собой острую метаболическую чрезвычайную ситуацию, которая должна быть немедленно исправлена.
Гиперкалиемия может развиться, когда происходит чрезмерное производство калия в сыворотке крови (пероральный прием внутрь, отторжение ткани). Неэффективное выведение, которое является наиболее распространенной причиной гиперкалиемии, может быть гормональным (как при дефиците альдостерона), фармакологическим (при лечении ингибиторами АСЕ или блокаторами рецепторов ангиотензина) или, чаще, возникает из-за сниженной функции почек или прогрессирующей сердечной недостаточности. Наиболее распространенной причиной гиперкалиемии является почечная недостаточность, и существует тесная корреляция между степенью почечной недостаточности и уровнями калия в сыворотке крови (S-K). Кроме того, ряд различных широко используемых лекарственных средств вызывают гиперкалиемию, таких как ингибиторы АСЕ, блокаторы рецепторов ангиотензина, умеренные калиевые
диуретики (например, амилорид, спиронолактон), NSAID (такие как ибупрофен, напроксен, целекоксиб), гепарин и некоторые цитотоксические и/или антибиотические лекарственные средства (такие как циклоспорин и триметоприм). Наконец, блокаторы бета-рецептора, дигоксин или сукцинилхолин являются другими известными причинами гиперкалиемии. Кроме того, повышенные степени застойной сердечной недостаточности, массивные травмы, ожоги или внутрисосудистый гемолиз вызывают гиперкалиемию, как и метаболический ацидоз, чаще всего как часть диабетического кетоацидоза.
Симптомы гиперкалиемии несколько неспецифичны и обычно включают недомогание, учащенное сердцебиение и мышечную слабость или признаки аритмии сердца, такие как учащенное сердцебиение, брадитахикардия или головокружение/обморок. Зачастую, однако, гиперкалиемия обнаруживается во время рутинных скрининговых анализов крови на выявление медицинского расстройства или после серьезных осложнений, таких как аритмия сердца или внезапная смерть. Диагноз, очевидно, устанавливается с помощью измерений S-K.
Лечение зависит от уровней S-K. В более мягких случаях (S-K в диапазоне 56,5 ммоль/л) неотложное лечение калийсвязывающей смолой (Kayexalate(r)) в сочетании с диетическим питанием (диета с низким содержанием калия) и, возможно, модификацией лечения лекарственными средствами (при лечении лекарственными средствами, вызывающими гиперкалиемию) представляет собой стандартную процедуру ухода за больным; если S-K превышает 6,5 ммоль/л или если присутствует аритмия, то предусмотрено чрезвычайное снижение калия и постоянное наблюдение в условиях стационара. Обычно используются следующие средства для лечения:
Kayexalate(r), смола, которая связывает калий в кишечнике и, следовательно, увеличивает выведение с калом, тем самым снижая уровни S-K. Однако, как показано, Kayexalate(r) вызывает непроходимость кишечника и потенциальный разрыв. Кроме того, диарею необходимо одновременно индуцировать с лечением. Эти факторы снизили привлекательность лечения с помощью Kayexalate(r).
Инсулин IV (+ глюкоза для предотвращения гипогликемии), который переносит калий в клетки и подальше от крови.
Добавление кальция. Кальций не снижает уровни S-K, но уменьшает возбудимость миокарда и, следовательно, стабилизирует миокард, снижая риск аритмии сердца.
Бикарбонат. Ион бикарбоната будет стимулировать обмен К + на Na +, таким образом приводя к стимуляции АТФазы натрия-калия, диализу (в тяжелых случаях).
Единственным фармакологическим способом, который действительно увеличивает выведение калия из организма, является Kayexalate(r); однако, из-за необходимости индуцирования диареи, Kayexalate(r) нельзя вводить при хронической форме, и даже в неотложной ситуации необходимость индуцирования диареи в сочетании с только предельной эффективностью и неприятным запахом и вкусом снижает его полезность.
Применение микропористых ионообменников на основе силиката циркония или силиката титана для удаления токсичных катионов и анионов из крови или диализата описано в патентах США №№ 6579460, 6099737, 6332985 и заявке на патент США № 2004/0105895, каждый из которых включен в данный документ во всей своей полноте. Дополнительные примеры микропористых ионообменников приведены в патентах США №№ 6814871, 5891417 и 5888472, каждый из которых включен в данный документ во всей своей полноте.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что известные композиции на основе силиката циркония могут проявлять нежелательные эффекты в случае применения in vivo для удаления калия при лечении гиперкалиемии. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что введение молекулярно-ситовых композиций на основе силиката циркония связано с частотой смешанного воспаления лейкоцитов, минимальным острым воспалением мочевого пузыря и наблюдением неопознанных кристаллов в области почечной лоханки и в моче при исследованиях на животных, а также увеличением рН мочи. Авторы настоящего изобретения решили эти проблемы путем контроля размера частиц и содержания натрия в композициях на основе силиката циркония. См. патенты США №№ 8802152 и 8808750, каждый из которых включен в данный документ во всей своей полноте.
Кроме того, известные композиции на основе силиката циркония имели проблемы с кристаллическими примесями и нежелательно низкой способностью к катионному обмену. Уменьшение более растворимых форм силиката циркония важно для уменьшения или устранения системного поглощения циркония или силиката циркония. Авторы настоящего изобретения решили эту проблему путем контроля условий производства таким образом, чтобы фактически исключить ZS-8 из композиции, что в результате привело к невыявленным уровням ZS-8. См. патент США № 8877255.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что некоторые композиции на основе силиката циркония пригодны для длительного применения, например, при лечении состояний, связанных с повышенными уровнями калия в сыворотке крови. Применение композиций на основе силиката циркония в длительных режимах лечения требует тщательного контроля примесей, особенно свинца, в композиции. Например, FDA устанавливает критерии приемлемости свинца в композициях для длительного применения 5 микрограммов в день. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что силикаты циркония, полученные с использованием известных способов в промышленных количествах, содержат приблизительно от 1 до 1,1 ppm или больше свинца. Даже когда силикат циркония получали в более мелких партиях с более высокой степенью чистоты (т. е. с использованием чистых для анализа исходных материалов, доступных от Sigma-Aldrich), обнаруживали, что уровень свинца составлял 0,6 ppm или больше. Поскольку при лечении силикатом циркония используют дозы в диапазоне от 5 до 45 граммов в день, необходимо снижение уровня свинца. Настоящее изобретение относится к композициям на основе силиката циркония, характеризующимся содержанием свинца в приемлемом диапазоне, обусловленном суточными дозами силиката циркония.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к катионообменным композициям, содержащим силикат циркония формулы (I),
ApMxZn.xSinGeyOm (I),
где
А представляет собой ион калия, ион натрия, ион рубидия, ион цезия, ион кальция, ион магния, ион гидрония или их смеси,
М представляет собой по меньшей мере один металл, участвующий в образовании каркаса, где металл, участвующий в образовании каркаса, представляет собой гафний (4+), олово (4+), ниобий (5+), титан (4+), церий (4+), германий (4+), празеодим (4+), тербий (4+) или их смеси,
"р" характеризуется значением от приблизительно 1 до приблизительно 20,
"х" характеризуется значением от 0 до менее 1,
"п" характеризуется значением от приблизительно 0 до приблизительно 12, "у" характеризуется значением от 0 до приблизительно 12, "ш" характеризуется значением от приблизительно 3 до приблизительно 36 и 1 <п + у < 12,
где композиция характеризуется содержанием свинца менее 0,6 ppm. Предпочтительно, содержание свинца находится в диапазоне от 0,1 до 0,6 ppm, более предпочтительно - от 0,3 до 0,5 ppm и наиболее предпочтительно - от 0,3 до 0,45 ppm. В одном варианте осуществления содержание свинца составляет 0,38 ppm. Настоящее изобретение также относится к изготовлению силиката циркония при реакционных объемах, равных или составляющих более 200 л, где содержание свинца составляет менее 1,1 ppm. В этом варианте осуществления содержание свинца находится в диапазоне от 0,1 до 1,1 ppm, более предпочтительно - от 0,3 до 0,5 ppm и наиболее предпочтительно - от 0,3 до 0,45 ppm.
В дополнение к наличию необходимого уровня примеси свинца, композиция может обладать одним или несколькими свойствами, которые обеспечивают ее пригодность в качестве проглатываемой ионной ловушки для перорального применения. В одном аспекте композиция на основе силиката циркония может обладать способностью к обмену калия, превышающей 2,3 мэкв/г, предпочтительно - в диапазоне от 2,3 до 3,5 мэкв/г, более предпочтительно - в диапазоне от 3,05 до 3,35 мэкв/г и наиболее предпочтительно - приблизительно 3,2 мэкв/г. В одном варианте осуществления 7% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 3 микрон. В других вариантах осуществления менее 0,5% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 1 микрона. Предпочтительно, содержание натрия составляет менее 12% по весу и более предпочтительно - 9% или меньше по весу. Силикат циркония предпочтительно
характеризуется дифрактограммой XRD, имеющей два наиболее высоких пика, наблюдающихся при приблизительно 15,5 и 28,9, с наиболее высоким пиком, наблюдающимся при 28,9. Материал предпочтительно представляет собой ZS-9, или преимущественно ZS-9, характеризующийся значением рН, находящимся в диапазоне от 7 до 9, и способностью к связыванию калия от 2,7 до 3,7 мэкв/г и наиболее предпочтительно - приблизительно 3,5.
Настоящее изобретение также относится к способам введения вышеуказанных композиций на основе силиката циркония. В одном предпочтительном варианте осуществления композиции на основе силиката циркония вводят в течение периода более 5 последовательных дней.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1 представлено многогранное изображение, на котором показана структура силиката циркония Na2,i9ZrSi3,oi09,ii*2,71H20 (MW 420,71)
На фиг. 2 показано схематическое изображение реакционного сосуда с перегородками для производства силиката циркония.
На фиг. 3 показана схема технологического оборудования, используемого для производства силиката циркония.
На фиг. 4 показано распределение частиц по размеру силиката циркония, полученного согласно примеру 3.
На фиг. 5 показан график XRD для силиката циркония, полученного согласно примеру 3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили новые молекулярно-ситовые поглотители на основе силиката циркония, которые решают потребность в композициях для длительного применения, характеризующихся низким профилем примесей. Композиции на основе силиката циркония отвечают критериям эффективности ранее описанных композиций на основе силиката циркония, но также
характеризуется сниженным содержанием примесей, в частности свинца, что обеспечивает пригодность композиций для длительного применения.
Авторы настоящего изобретения разработали реактор для крупномасштабного производства кристаллов ZS-9 высокой чистоты с высокой КЕС. См. патенты США №№ 8802152; 8808750 и 8877255. Реактор 200 имеет конструкции 204 с перегородками на своих боковых стенках, которые в сочетании с мешалкой 201 обеспечивают существенный подъем и смешивание кристаллов во время реакции и создание кристаллов ZS-9 высокой чистоты с высокой КЕС. Фиг. 2. Усовершенствованный реактор может также содержать охлаждающую или нагревательную рубашку для регулирования температуры реакции во время кристаллизации в дополнение к конструкциям 204 с перегородками. Предпочтительно, реактор имеет объем, составляющий по меньшей мере 20 л, более предпочтительно - 200 л, 500 л, 2000 л или 5000 л, и в диапазоне от 200 л до 30000 л.
Технологический поток для производства силиката циркония показан на Фиг. 3. В реактор добавляют источник силиката. В способах из предшествующего уровня техники, обеспечивающих возможность изготовления силиката циркония, имеющего необходимые характеристики для перорального введения, использовали силикат натрия в качестве источника силиката. В этом способе также использовали 50% раствор NaOH, воду и ацетат циркония, которые загружали в реактор, показанный на фиг. 3. Также показана сушилка, в которую подают сырой продукт, представляющий собой силикат циркония. Силикат циркония очищают, протонируют и сушат в сушилке для получения необходимого силиката циркония вместе с водными отходами.
Как описано в примере 2 ниже, источником силиката является коллоидный диоксид кремния (Ludox(r)), а не силикат натрия. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что замена силиката натрия в известных способах изготовления высококачественных силикатов циркония неэффективна. Настоящее изобретение основано на том, что авторы настоящего изобретения обнаружили, что реактор не следует первоначально загружать коллоидным диоксидом кремния, а вместо этого его следует добавлять к предварительно смешанным гидроксиду натрия и воде. Кроме того, скорость перемешивания должна быть увеличена после добавления коллоидного диоксида
кремния в течение по меньшей мере двадцати минут для того, чтобы разорвать связи диоксида кремния и получить хорошо смешанный раствор. Дополнительные аспекты способа согласно настоящему изобретению могут быть понятны со ссылкой на пример 2 ниже.
Силикат циркония согласно настоящему изобретению характеризуется содержанием свинца менее 1 ppm. Более предпочтительно, содержание свинца находится в диапазоне от 0,1 до 0,8 ppm, более предпочтительно - от 0,3 до 0,6 ppm и наиболее предпочтительно - от 0,3 до 0,45 ppm. В одном варианте осуществления содержание свинца составляет 0,38 ppm.
Сравнительный пример 1
Кристаллы ZS-9 высокой емкости получали в соответствии со следующим иллюстративным примером.
Реагенты получали следующим образом. 22-литровую колбу Мортона оборудовали верхней мешалкой, термопарой и уравновешенной капельной воронкой. В колбу загружали деионизированную воду (8600 г, 477,37 моль). Перемешивание инициировали при приблизительно 145-150 об./мин. и в колбу добавляли гидроксид натрия (661,0 г, 16,53 моль NaOH, 8,26 моль Na20). Содержимое колбы подвергали экзотермии от 24°С до 40°С в течение периода 3 минуты при растворении гидроксида натрия. Раствор перемешивали в течение часа для обеспечения ослабевания начального экзотермического эффекта. Добавляли раствор силиката натрия (5017 г, 22,53 моль S02, 8,67 моль Na20). Силикат натрия был доступен от Sigma-Aldrich К этому раствору с помощью капельной воронки добавляли раствор ацетата циркония (2080 г, 3,76 моль Zr02) в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивали в течение дополнительных 30 мин.
Смесь переносили в сосуд под давлением 5-G Parr Model 4555 с помощью деионизированной воды (500 г, 27,75 моль). Реактор оснащали охлаждающей катушкой, имеющей конфигурацию "серпантин", чтобы обеспечить подобную перегородке конструкцию внутри реактора, расположенную рядом с мешалкой. Охлаждающую катушку не заряжали жидким теплоносителем, поскольку ее
использовали в этой реакции только для обеспечения подобной перегородке конструкции, расположенной рядом с мешалкой.
Сосуд герметизировали и реакционную смесь перемешивали при приблизительно 230235 об./мин. и нагревали от 21°С до 140-145°С в течение 7,5 ч. и выдерживали при 140-145°С в течение 10,5 часов, затем нагревали до 210-215°С в течение 6,5 часов, когда получали максимальное давление 295-300 фунтов на квадратный дюйм, затем выдерживали при 210-215°С в течение 4 1,5 часов. Затем реактор охлаждали до 45°С в течение периода 4,5 часов. Полученное белое твердое вещество фильтровали с помощью деионизированной воды (1,0 кг). Твердые вещества промывали деионизированной водой (40 л) до тех пор, пока рН элюирующего фильтрата не составлял менее 11 (10,54). Репрезентативную часть влажного осадка высушивали в вакууме (25 дюймов ртутного столба) в течение ночи при 100°С с получением 1376 г (87,1%) ZS-9 в виде белого твердого вещества.
Как описано в патенте '152, конкретная конфигурация реактора и условия способа в этом примере продемонстрировали, что может быть достигнута более высокая емкость силикатов циркония. Например, достигали значений емкости в диапазоне от 3,83,9 мэкв/г по сравнению со способами из предшествующего уровня техники, где достигали только значений емкости в диапазоне 1,7-2,3 мэкв/г.
Однако, авторы настоящего изобретения обнаружили, что материал, полученный в соответствии с этим примером, характеризуется содержанием свинца 0,6 ppm. Содержание свинца определяли с использованием масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP-MS). Образцы получали с 0,1 г взвешенной части, смешанной с 0,5 мл фтористоводородной кислоты, 2 мл азотной кислоты, 1 мл соляной кислоты и 1 мл очищенной воды. Образец расщепляли с использованием микроволновой системы с закрытым сосудом при максимальной температуре 200°С до полного растворения материала. После охлаждения добавляли внутренний стандартный раствор и разбавляли очищенной водой до 50 г полученных растворов для ICP-MS.
Основной вклад свинца в продукт, представляющий собой силикат циркония, происходит от реагентов ацетата циркония и силиката натрия. Этот пример
иллюстрирует, что даже когда в качестве реагентов используются чистые для анализа материалы (силикат натрия, ацетат циркония), уровень свинца может превышать допустимый уровень.
Пример 2
Этот пример иллюстрирует производство силиката циркония из реакции силиката натрия и ацетата циркония в реакторе объемом 500 л. Силикат натрия (148,8 кг) и воду (100,1 кг) добавляли в реактор объемом 500 л и перемешивали со скоростью 200 об./мин. Добавляли гидроксид натрия (37,7 кг) и добавляли оставшуюся воду (100,2 кг). Скорость перемешивания снижали до 80 об./мин. и добавляли ацетат циркония (62,0 кг) вместе с водой (49,4 кг) и обеспечивали перемешивание в реакторе в течение 25-35 минут. Реактор нагревали для осуществления реакции материалов при температуре 210 ± 5°С в течение 48 часов при 140 об./мин. Полученный материал протонировали до рН от 4,75 до 5,25 и сушили до содержания влаги < 5,0%.
Композиция, характеризовалась средневзвешенным по объему значением 21,8 микрон и средневзвешенным по поверхности значением 13,56 микрон. Материал содержал менее 0,05% ее объема при 1 микрон и менее 1,41% при 3 микрон. Полученный в результате материал демонстрирует характерный график XRD для ZS-9. Присутствуют невыявленные уровни ZS-8, о чем свидетельствует отсутствие отклика в пределах 510 2-тета. Как описано в предшествующих патентах авторов настоящего изобретения, этот материал, характеризующийся сниженным количеством мелких частиц и не содержащий растворимых форм силиката циркония (ZS-8), является подходящим для перорального введения, например, при лечении гиперкалиемии.
Однако, авторы настоящего изобретения обнаружили, что материал, полученный в соответствии с этим примером, характеризуется уровнями свинца, которые выше подходящего уровня с учетом требуемого дозирования лекарственного средства. См. таблицу 2 ниже. В частности, обнаружили, что полученный в результате продукт характеризовался уровнем свинца 1,0 ppm. Основной вклад свинца в продукт, представляющий собой силикат циркония, происходит от реагентов ацетата циркония (0,28 ppm) и силиката натрия (0,38 ppm). Формы ацетата циркония, характеризующиеся более низкими уровнями свинца, недоступны в промышленном масштабе. Хотя
обнаружили, что другие формы силиката, коллоидного диоксида кремния характеризовались невыявленными уровнями свинца, коллоидный диоксид кремния не является подходящим в вышеуказанном способе для осуществления реакции с ацетатом циркония с образованием силиката циркония. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровень свинца в конечном продукте имел тенденцию к повышению, когда уровень свинца в реагентах не регулировался, что может иметь место с поставщиками сыпучих веществ этих реагентов. Аналогичные уровни свинца порядка 1-1,1 ppm наблюдали, когда реакцию проводили в масштабе реактора объемом 200 л и 500 л.
Пример 3
Этот пример иллюстрирует производство силиката циркония в результате реакции коллоидного диоксида кремния и ацетата циркония в реакторе объемом 500 л. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что для реакции коллоидного диоксида кремния с ацетатом циркония способ должен включать дополнительные стадии и различные скорости перемешивания. Например, для способа с коллоидным диоксидом кремния необходима стадия увеличенного перемешивания (200 об./мин.) в течение 20 минут для разрыва связей диоксида кремния и получения хорошо перемешанного раствора. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что посредством данного способа уровень свинца можно было снизить до менее 1 ppm, и, как показано ниже, можно было снизить до 0,38 ppm в реакторе объемом 500 л.
Гидроксид натрия (97,2 кг) смешивали с 84,5 кг воды и перемешивали при 150 об./мин. при добавлении 108,8 кг коллоидного диоксида кремния (Ludox(r)). Перемешивание продолжали с той же скоростью при использовании 10,5 кг воды для промывания коллоидного диоксида кремния, поступающего по линии подачи в реактор. После загрузки коллоидного диоксида кремния в реактор, скорость перемешивания повышали до 200 об./мин. в течение по меньшей мере 20 минут для разрыва связей диоксида кремния и получения хорошо перемешанного раствора. Скорость перемешивания снижали до 100 об./мин. при добавлении дополнительных 52,9 кг воды, а затем скорость увеличивали до 200 об./мин. в течение по меньшей мере еще пяти минут.
Затем скорость перемешивания снижали до 150 об./мин. при добавлении в течение периода приблизительно 30 минут 81,0 кг ацетата циркония. Добавляли воду (62,8 кг) и перемешивание продолжали в течение приблизительно 30 минут перед нагреванием.
Реактор нагревали до 210°С как можно быстрее при перемешивании со скоростью 150 об./мин. Реактор поддерживали при 210 ± 5°С в течение по меньшей мере 36 часов. По завершении материал протонировали дважды до значения рН в диапазоне от 4,75 до 5,25. Материал высушивали до содержания влаги менее 5% путем нагревания при 160°С в течение 30 минут.
Распределение частиц по размеру полученного в результате силиката циркония, полученного в соответствии с этим примером, показано на фиг. 4. Композиция показала распределение частиц по размеру приблизительно 2% менее 3 микрон. На графике XRD показаны характеристики для ZS-9, в том числе, что два наиболее высоких пика наблюдаются при приблизительно 15,5 и 28,9, причем наиболее высокий пик наблюдается при приблизительно 28,9. Присутствуют невыявленные уровни ZS-8, о чем свидетельствует отсутствие отклика в пределах 5-10 2-тета. См. фиг. 5. Полученный в результате силикат циркония представлял собой белый свободнотекучий порошок, фактически не содержащий дебриса и частиц. Спектры FTIR демонстрировали полосы при приблизительно от 799 до 917 см"1, которые соответствовали ранее приемлемым партиям. Соответствующие спектры FTIR показаны в предыдущих патентах авторов настоящего изобретения. рН полученного в результате материала составлял 9. Измеренная способность к связыванию калия составляла 3,5 мэкв/г. Содержание циркония составляло приблизительно 21,7%, содержание кремния составляло приблизительно 17%, и содержание натрия составляло приблизительно 7,3%. Содержание влаги в конечном продукте составляло 5%.
Уровень свинца в конечном продукте, полученном вышеуказанным способом с использованием коллоидного диоксида кремния, составлял 0,38 ppm, что является подходящим уровнем для длительного введения этой композиции.
Другие варианты осуществления и области применения настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники с учетом описания и практического
применения настоящего изобретения, раскрытого в данном документе. Все приведенные в данном документе ссылки, включая все патенты США и зарубежные патенты и заявки на патент, конкретно и полностью включены в данный документ посредством ссылки. Предполагается, что описание и примеры будут рассматриваться лишь как иллюстративные, при этом истинные объем и сущность настоящего изобретения указаны в следующей формуле изобретения.
Таблица 2 анализа
500 л процесс w/ NaAc -Пример 2
Пример 3
Критерии приемлемое ти (ppm)
Ацетат циркон ия
Силик ат
натрия
Силика т
циркон ия
Ацетат циркон ия
Коллоидн ый
диоксид кремния
Силика т
циркон ия
Мышьяк
1,5
0,06
Кадмий
0,5
0,05
0,05
Медь
300
0,09
0,57
0,05
0,08
0,19
Иридий
Свинец
0,5
0,28
0,38
1,00
0,13
0,38
Ртуть
Молибд ен
300
0,45
0,37
0,46
0,42
1,2
Никель
2,79
2,56
Паллади й
Платина
Родий
Рутений
Ванадий
0,33
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Катионообменная композиция, содержащая силикат циркония формулы
(I),
ApMxZri.xSinGeyOm (I),
где
А представляет собой ион калия, ион натрия, ион рубидия, ион цезия, ион кальция, ион магния, ион гидрония или их смеси,
М представляет собой по меньшей мере один металл, участвующий в образовании каркаса, где металл, участвующий в образовании каркаса, представляет собой гафний (4+), олово (4+), ниобий (5+), титан (4+), церий (4+), германий (4+), празеодим (4+), тербий (4+) или их смеси,
"р" характеризуется значением от приблизительно 1 до приблизительно 20,
"х" характеризуется значением от 0 до менее 1,
"п" характеризуется значением от приблизительно 0 до приблизительно 12,
"у" характеризуется значением от 0 до приблизительно 12,
"ш" характеризуется значением от приблизительно 3 до приблизительно 36 и 1
<п + у < 12,
где композиция характеризуется содержанием свинца менее 0,6 ppm.
Композиция по п. 1, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,1
до 0,5 ppm.
Композиция по п. 1, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,3
до 0,5 ppm.
Композиция по п. 1, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,3
до 0,45 ppm
Композиция по п. 1, где менее 7% частиц в композиции характеризуются
диаметром менее 3 микрон.
6. Композиция по п. 1, где менее 0,5% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 1 микрона.
7. Композиция по п. 1, где менее 7% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 3 микрон, и содержание натрия составляет менее 12%.
8. Композиция по п. 1, где менее 7% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 3 микрон, и содержание натрия составляет 9% или меньше.
9. Композиция по п. 1, где композиция характеризуется дифрактограммой XRD, имеющей два наиболее высоких пика, наблюдающихся при приблизительно 15,5 и 28,9, с наиболее высоким пиком, наблюдающимся при 28,9.
10. Композиция по п. 1, где значение рН находится в диапазоне от 7 до 9.
11. Композиция по п. 1, где способность к связыванию калия составляет от 2,7 до 3,7 мэкв/г.
12. Композиция по п. 1, где способность к связыванию калия составляет приблизительно 3,5.
13. Способ лечения гиперкалиемии, включающий введение композиции по п. 1 пациенту, нуждающемуся в этом.
14. Способ лечения гиперкалиемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, силиката циркония, характеризующегося содержанием свинца менее 0,6 ppm.
15. Способ по п. 14, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,1 до 0,5 ppm.
16. Способ по п. 14, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,3 до 0,5 ppm.
17. Способ по п. 14, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,3 до 0,45 ppm.
7.
18. Способ по п. 14, где менее 7% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 3 микрон.
19. Способ по п. 14, где менее 0,5% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 1 микрона.
20. Способ по п. 14, где менее 7% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 3 микрон, и содержание натрия составляет менее 12%.
21. Способ по п. 14, где менее 7% частиц в композиции характеризуются диаметром менее 3 микрон, и содержание натрия составляет 9% или меньше.
22. Способ по п. 14, где композиция характеризуется дифрактограммой XRD, имеющей два наиболее высоких пика, наблюдающихся при приблизительно 15,5 и 28,9, с наиболее высоким пиком, наблюдающимся при 28,9.
23. Способ по п. 14, где значение рН находится в диапазоне от 7 до 9.
24. Способ по п. 14, где способность к связыванию калия составляет от 2,7 до 3,7 мэкв/г.
25. Способ по п. 14, где способность к связыванию калия составляет приблизительно 3,5.
26. Способ по п. 14, где введение осуществляют в течение более 5 дней.
27. Способ изготовления силиката циркония, включающий:
добавление коллоидного диоксида кремния в реактор, при этом объем реактора
составляет по меньшей мере 200 л,
осуществление реакции коллоидного диоксида кремния с ацетатом циркония с образованием силиката циркония;
где силикат циркония характеризуется содержанием свинца менее 1,1 ppm.
28. Способ по п. 27, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,1 до
1 ppm.
29. Способ по п. 27, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,1 до
6 ppm.
30. Способ по п. 27, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,3 до 0,5 ppm.
31. Способ по п. 27, где содержание свинца находится в диапазоне от 0,3 до 0,45 ppm.
30.
Фиг. 1
ВИД СВЕРХУ
290
204
201
204
ВИД СБОКУ
204
204..
PP-F
i 100
Оборудование
Назв. марки
Описание
PP-V1-100
Реактор 500 л
PP-fH-100
Фильтр/сушка 500л
Фиг. 3
Устройство барабанного типа
Назв. марки
Оборудование I Описание % I Реактор 500 л J <Й№треушка500л
Фиг. 3
ftrfji Fsotafcf ate
Отметки оператора:
ZS PHARMA, INC TM№: MM755.04 Chemist.PO
Particle Technology Labs
Отчет по результатам анализа Название SOP:
ZS Pharma-ZS-9
Силикат циркония Источник результата:
ZS140049-Composite Измерение
PTL ID: 200746-44 Количество измерений:
wmm Измерено:
Четверг, 9 октября 2014 г. 11:23:16 Проанализировано: Четверг, 9 октября 2014 г. 11:23:18 Количество измерений:
Название частиц:
Название
Скорость насоса:
Модель для анализа:
Чувствительность:
ZS-9(0.001)
приспособления:
2000 об./мин.
Общая цель
Нормальная
RI частиц:
Hydro 20008 (А)
Диапазон размеров:
Затемнение:
1,560
Поглощение:
0,020-2000000 мкм
13,73%
Название
0,001
Взвешенный остаток:
Эмуляция результата:
диспергирующего
RI диспергирующего
Записи среднего
0,465%
Отсутствует
вещества:
вещества:
результата:
Вода
1,330
Концентрация:
Расстояние:
Равномерность:
Единицы измерения
0,0185% об.
1,761
0,545
результата:
Объем
Удельная площадь поверхности:
Средневзвешенное по
Средневзвешенное по
0,629 ш21т
поверхности значение D[3,2]:
объему значение D[4,3]:
9,536 мкм
14,957 мкм
d(0,l): 5,236 мкм
"1(0.5): 12,814 мкм
d(0,9): 27,845 мкм
Размер частиц (мкм)
Силикат циркония, четверг, 9 октября 2014 г. 11:23:16
Распределение частиц по размеру
Рамр
Объем
(мкм)
0,020
ОД)
0,022
ОД)
0,025
0,00
0,026
0,00
0,032
ОД)
0,036
ОД)
0,046
ОД)
0,046
0,00
0,050
0,00
0,056
ОД)
0,03
0,00
0,071
ОД)
0,080
0,00
0,089
0,00
0,100
ОД)
0,112
ОД)
0,126
ОД)
Рамр
Объем
(мкм)
0Д42
0,00
0Д59
0,00
0Д78
0,00
0200
0,00
0224
0,00
0252
0,00
0283
0,00
0317
0,00
0355
0,00
0399
0,00
0,448
0,00
0502
0,00
ода
0,00
0632
0,00
0,710
0,06
0,796
0,10
0,893
025
?аъщ>
Объем
(мкм)
1,002
039
1,125
048
1242
056
1,416
062
1^89
0,70
1,783
0,80
2,000
095
2244
1,18
2518
2,825
1^9
3,170
2,68
3^57
3,63
зда
492
4,477
6,63
5,024
8,84
5,637
11,63
6325
15,68
Объем
(мкм)
7,096
19,18
7?62
24,00
8^4
29,49
10024
35^8
11247
42,16
12,810
49,07
14,159
50,11
15,887
53,09
17,825
53,79
2QO0O
76,01
Д440
81,60
25,179
86,43
28251
90,46
31^96
93,68
35566
96ДЗ
39905
9789
44,774
99,07
Раъкр
Объемв
(мкм)
50238
99,47
56368
100,00
63246
100,00
70963
100,00
79521
100,00
89337
100,00
100237
100,00
112,458
100,00
126,191
100,00
141^19
100,00
158,816
100,00
176216
100,00
200,000
100,00
224,404
100,00
251,785
100,00
282Д)6
100,00
314979
100,00
Раъ"р
Объемв
(мкм)
355,458
100,00
399,662
100,00
447,744
100,00
502377
100,00
563,677
100,00
632,456
100,00
709,627
100,00
796214
100,00
893367
100,00
1102374
100,00
1124,683
100,00
126Щ5
100,00
1415,892
100,00
1588,656
100,00
1782ДЕ
100,00
2000,000
100,00
Фиг. 4
***Серия графиков*** Название файла: ZS Pharma\47295A
Название образца: ZS140049-Composite Комментарий: ZS Powder
Дата и время: 10-08-14 12:51:51
Состояние
Рентгеновская трубка: Си( 1.54060 А) Напряжение: 40,0 кВ Ток: 35,0 мА Диапазон сканирования: 4,0000 <-> 45,0000 град. Размер шага: 0,0200 град Время счета: 0,06 с Slit DS: 1,00 град. SS: 1,00 град. RS: 0,30 мм
20 25 Фиг. 5
31 40 45
Theta-2 тета (град.)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
(19)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
(19)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
(19)
WO 2017/066128 4 PCT/US2016/056286
WO 2017/066128 4 PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
WO 2017/066128
PCT/US2016/056286
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)