[RU]

Композиция, представляющая собой композицию с фиксированными дозами, содержащую соединение (I), соединение (II) и соединение (III), для лечения гепатита C, и способы ее изготовления.

(57) Реферат / Формула:

Композиция, представляющая собой композицию с фиксированными дозами, содержащую соединение (I), соединение (II) и соединение (III), для лечения гепатита C, и способы ее изготовления.

---

Евразийское (2D 201890818 (13) А1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61P 31/14 (2006.01)
2018.09.28 A61K 31/495 (2006.01)
A61K 31/522 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2016.09.29
(54) РЕЖИМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ HCV
(31) 62/234,408; 62/299,338; 62/353,708; 62/365,541
(32) 2015.09.29; 2016.02.24; 2016.06.23;
2016.07.22
(33) US
(86) PCT/US2016/054561
(87) WO 2017/059147 2017.04.06
(71) Заявитель:
ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛС,
ИНК.; АЧИЛЛИОН
ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Бёмон Мария Глория (FR), Бийненс Лив (BE), Блатт Лоуренс М., Чанда Сушмита Мукхержее, Фрай Джон (US), Йанс Юджин (BE), Какуда Томас Наоки (US), Махадеван Сиви, Мертенс Роел (BE), Пичио Гастон Рафаэль (US), Ван Дийк Алекс (BE), Ван Ремоортер Питер, Апелиан Дэвид, Чэнь Давей, Дешпанде Милинд (US), Хуэй Джеймс (GB), Фадке Авинаш
(US)
(57) Композиция, представляющая собой композицию с фиксированными дозами, содержащую соединение (I), соединение (II) и соединение (III), для лечения гепатита C, и способы ее изготовления.
1 1200
Группа 1
I ЮОО
т ДЕНЬ 3 (Соединен
е III, взятое в отдельности)
§ *00
ДЕНЫЗ(Соедин
ение III + SMV)
¦птрацня Соединен! S 1 1 1
ениеШ + SMV + ODV)
Время (ч)
(74)
Представитель:
Строкова О.В. (RU)
РЕЖИМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ HCV
Указание родственных заявок
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США номер 62/234408, поданной 29 сентября 2015 года; 62/299338, поданной 24 февраля 2016 года; 62/353708, поданной 23 июня 2016 года и 62/365541, поданной 22 июля 2016 года. Полное содержание этих заявок включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предлагается определенная комбинация и схема приема терапевтических соединений для успешного лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С.
Сведения о предшествующем уровне техники
Вирус гепатита С (HCV), член семейства Flaviviridae вирусов рода гепацивируса, является основной причиной хронических заболеваний печени во всем мире. Согласно недавним оценкам глобальная распространенность гепатита С составляет около 2,4%, при этом до 170 миллионов человек считаются хронически инфицированными. Несмотря на то, что развитие диагностики и скрининга крови значительно сократило частоту возникновения новых инфекций, HCV остается глобальным бременем для здравоохранения из-за его хронического характера и его потенциала к долговременному повреждению печени. В настоящее время известно, что HCV обладает способностью внедряться в геном хозяина.
Геном вируса гепатита С представлен малой одноцепочечной РНК позитивной полярности, заключенной в нуклеокапсид и липидную оболочку. Он состоит из 9,6 тысяч пар (kb) рибонуклеотидов, которые кодируют крупный полипептид, состоящий из около 3000 аминокислот (Dymock et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2000, 11, 79). После созревания этот полипептид процессируется по меньшей мере на десять белков. Сериновая протеаза NS3/4A отвечает за расщепление неструктурных нижележащих белков. NS5A представляет собой связывающий цинк, богатый пролином гидрофильный фосфопротеин, который не обладает непосредственной ферментной активностью, но имеет важную функцию, которая выполняется посредством взаимодействия с другими неструктурными вирусными и клеточными белками. NS5B представляет собой фермент, обладающий полимеразной активностью, который участвует в синтезе двухцепочечной РНК из одноцепочечного вирусного РНК-генома, который служит матрицей.
Сериновая протеаза NS3/4A, полимераза NS5A и NS5B необходимы для репликации вируса, и ингибиторы являются важными лекарственными средствами-кандидатами для лечения HCV.
HCV в основном передается при контакте с кровью. После первичной острой инфекции у большинства инфицированных людей развивается хронический гепатит, потому что HCV реплицируется преимущественно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В течение десятилетий у значительного числа инфицированных людей развивается фиброз, по меньшей мере у 30% развивается цирроз, у 1-4% развивается гепатоцеллюлярная карцинома, и хроническая инфекция HCV является основным показанием для трансплантации печени. HCV ответственен за 50-76% общей заболеваемости раком печени и за две трети всех операций по трансплантации печени в развитом мире. Это и количество вовлеченных пациентов сделали HCV предметом широких медицинских исследований.
Существует шесть основных генотипов HCV (1-6) и множественные подтипы (представленные буквами). Генотип 1а преобладает в Северной Америке, тогда как генотип lb преобладает в Европе. Генотип HCV является клинически важным для определения потенциального ответа на терапию и требуемой продолжительности такой терапии. Стандартная терапия (пегилированный интерферон альфа плюс рибавирин (нуклеозидный аналог)) является эффективной только у 50-60% пациентов и связана со значительными побочными эффектами.
Вследствие количества людей, инфицированных HCV, и высокой скорости мутации вируса существует высокая потребность в новых эффективных способах лечения.
Целью терапии HCV является обеспечение эффективного, не содержащего интерферон лечения для длительного клиренса HCV, которое часто осуществляют посредством комбинации активных соединений. Дальнейшими целями являются высокие противовирусные активности, высокие генетические барьеры устойчивости, широкий охват генотипов, минимальные побочные эффекты и благоприятный профиль безопасности.
Термин "УВО" в отношении режима лечения HCV означает устойчивый вирусологический ответ, при этом термин "ответ" означает, что уровень РНК HCV находится ниже нижнего предела количественного обнаружения вируса (LLOQ). Термин "УВОп" относится к устойчивому вирусологическому ответу (УВО) длительностью до около п недель после окончания соответствующего режима лечения. Целью терапии HCV является достижение излечения, которое в настоящее время определяется как устойчивый вирусологический ответ (УВО) длительностью по меньшей мере 12 недель ("УВОп"), то
есть свидетельство того, что у пациента имеется устойчивый уровень HCV, который находится ниже LLOQ в течение 12 недель после окончания лечения.
На сегодняшний день для лечения HCV одобрено несколько комбинаций лекарственных средств с фиксированными дозами. Препарат Harvoni(r) (Харвони) (Gilead Sciences, Inc.) содержит ингибитор NS5A ледипасвир и ингибитор NS5B софосбувир. В клинических исследованиях 96-99% пациентов с генотипом 1 HCV, которые не подвергались ранее лечению, достигли УВО о примерно за 12 недель терапии. Препарат Technivie(tm) (AbbVie, Inc.) представляет собой комбинацию с фиксированными дозами, содержащую омбитасвир, ингибитор NS5A; паритапревир, ингибитор протеазы NS3/4A; и ритонавир, ингибитор CYP3A. Продукт показан в сочетании с рибавирином для лечения пациентов с генотипом 4 хронического гепатита С без цирроза, и курс лечения составляет 12 недель. Препарат Daklinza(tm) (Даклинза) (даклатасвир, компания Bristol-Myers Squibb) представляет собой ингибитор NS5A HCV, который показан к применению с софосбувиром для лечения генотипа 3 хронической инфекции. Длительность терапии составляет 12 недель. Недавно получил одобрение препарат Zepatier(tm) (Зепатир) (компания Merck & Со.) для лечения генотипов 1 и 4 хронического HCV. Zepatier(tm) представляет собой комбинированный продукт с фиксированными дозами, содержащий элбасвир, ингибитор NS5A HCV, и гразопревир, ингибитор протеазы NS3/4A HCV. Zepatier(tm) показан к применению с рибавирином или без него; курс терапии составляет 12 или 16 недель. Совсем недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) одобрило препарат Epclusa(r) для лечения взрослых пациентов с хроническим HCV с циррозом печени или без него. Препарат Epclusa(r) (Эпклуса) (компания Gilead Sciences, Inc.) представляет собой комбинацию с фиксированными дозами в виде таблеток, содержащую, софосбувир и велпатасвир, и является первым одобренным препаратом для лечения всех шести основных форм HCV. Препарат Epclusa(r) одобрен к применению в комбинации с рибавирином, и курс терапии составляет 12 недель.
Ряд компаний продолжают проводить исследования, нацеленные на открытие новых агентов против HCV и их комбинаций для лечения HCV. Патенты США нацеленные на агенты против HCV и их комбинации, включают патенты США №№ 9382218; 9321753; 9249176; 9233974; 9221833; 9211315; 9194873; 9186369; 9180193; 9156823; 9138442; 9133170; 9108999; 9090559; 9079887; 9073943; 9073942; 9056090; 9051340; 9034863; 9029413; 9011938; 8987302; 8945584; 8940718; 8927484; 8921341; 8884030; 8841278; 8822430; 8772022; 8765722; 8742101; 8741946; 8674085; 8673288; 8669234; 8663648; 8618275; 8580252; 8575195; 8575135; 8575118; 8569302; 8524764;
8513298; 8501714; 8404651; 8273341; 8257699; 8197861; 8158677; 8105586; 8093353; 8088368; 7897565; 7871607; 7846431; 7829081; 7829077; 7824851; 7572621; и 7326536.
Дополнительные патенты США включают патенты, принадлежащие компании Alios: патенты США №№ 9365605; 9346848; 9328119; 9278990; 9249174; 9243022; 9073960; 9012427; 8980865; 8895723; 8877731; 8871737; 8846896 и 8772474; компании Achillion 9273082; 9233136; 9227952; 9133115; 9125904; 9115175; 9085607; 9006423; 8946422; 8835456; 8809313; 8785378; 8614180; 8445430; 8435984; 8183263; 8173636; 8163693; 8138346; 8114888; 8106209; 8088806; 8044204; 7985541; 7906619; 7902365; 7767706; 7741334; 7718671; 7659399; 7476686; 7439374; 7365068; 7199128; и 7094807; компании Cocrystal Pharma Inc. 9181227; 9173893; 9040479 и 8771665; компании Gilead Sciences 9353423; 9346841; 9321800; 9296782; 9296777; 9284342; 9238039; 9216996; 9206217; 9161934; 9145441; 9139604; 9090653; 9090642; 9085573; 9062092; 9056860; 9045520; 9045462; 9029534; 8980878; 8969588; 8962652; 8957046; 8957045; 8946238; 8933015; 8927741; 8906880; 8889159; 8871785; 8841275; 8815858; 8809330; 8809267; 8809266; 8779141; 8765710; 8759544; 8759510; 8735569; 8735372; 8729089; 8722677; 8716264; 8716263; 8716262; 8697861; 8664386; 8642756; 8637531; 8633309; 8629263; 8618076; 8592397; 8580765; 8569478; 8563530; 8551973; 8536187; 8513186; 8513184; 8492539; 8486938; 8481713; 8476225; 8420597; 8415322; 8338435; 8334270; 8329926; 8329727; 8324179; 8283442; 8263612; 8232278; 8178491; 8173621; 8163718; 8143394. Последующие патенты, принадлежащие компании Idenix, которую купила компания Merck, включают патенты США №№ 9353100; 9309275; 9296778; 9284307; 9249173; 9243025; 9211300; 9187515; 9187496, 9109001; 8993595; 8951985; 8691788; 8680071; 8637475; 8507460; 8377962; 8362068; 8343937; 8299038; 8,193, 372; 8093379; 7951789; 7932240; 7902202; 7662798; 7635689; 7625875; 7608600; 7608597; 7582618; 7547704; 7456155; 7384924; 7365057; 7192936; 7169766; 7163929; 7157441; 7148206; 7138376; 7105493; 6914054 и 6812219. Патенты, принадлежащие компании Merck, включают патенты США №№ 9364482; 9339541; 9328138; 9265773; 9254292; 9243002; 9242998; 9242988; 9242917; 9238604; 9156872; 9150603; 9139569; 9120818; 9090661; 9073825; 9061041; 8987195; 8980920; 8927569; 8871759; 8828930; 8772505; 8715638; 8697694; 8637449; 8609635; 8557848; 8546420; 8541434; 8481712; 8470834; 8461107; 8404845; 8377874; 8377873; 8354518; 8309540; 8278322; 8216999; 8148349; 8138164; 8080654; 8071568; 7973040; 7935812; 7915400; 7879815; 7879797; 7632821; 7569374; 7534767; 7470664 и 7329732. Дополнительные публикации заявок на патент США включают US 2013/0029904, принадлежащую компании Boehringer Ingelheim GMBH, и US 2014/0113958, принадлежащую компании Stella Aps.
Несмотря на наличие ряда анти-HCV режимов для лечения HCV, остается потребность в терапиях, которые могут уменьшить период лечения и обладают одной или комбинацией высоких противовирусных активностей, высокими генетическими барьерами устойчивости, широким покрытием генотипов, минимальными побочными эффектами и благоприятными профилями безопасности.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предлагается специфическая комбинация лекарственных средств с использованием специфического режима дозирования, который после приблизительно 8, 7, 6, 5 или даже 4 или менее недель лечения может обеспечить достижение устойчивого вирусологического ответа. В некоторых вариантах осуществления режим лечения приводит к устойчивому вирусологическому ответу длительностью приблизительно 12, 18 или 24 недель. В одном аспекте лечение осуществляют с помощью одной таблетки или другой лекарственной формы, которую принимают один раз в день в течение периода лечения.
Возможность достижения устойчивого вирусологического ответа длительностью по меньшей мере 12, 18 или 24 недель при использовании режима лечения, имеющего как можно меньшую продолжительность, составляющую 8, 7, 6, 5 или даже 4 или менее недель, является предпочтительной для пациента, так как сокращает период времени, во время которого требуется соблюдение пациентом режима лечения, и может свести к минимуму риск возникновения неблагоприятных событий.
Лекарственные средства против HCV, используемые в этом предпочтительном комбинированном режиме, представляют собой следующие:
ингибитор протеазы NS3/4A симепревир (также называемый как Соединение (I) или SMV) или его фармацевтически приемлемый гидрат, сольват или соль;
ингибитор NS5A одаласвир (также называемый как Соединение (II), ODV или АСН-3102) или его фармацевтически приемлемый гидрат, сольват или соль; и
ингибитор полимеразы NS5B, называемый как Соединение (III), которое представляет собой изопропил (( <5)-(((2,5',3)5',47?,57?)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1-(2Я-ил)-2-фтор-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-
ил)метокси)(фенокси)фосфорил)аланинат или его фармацевтически приемлемый гидрат, сольват или соль.
Соединение (I) (симепревир, также называемый как SMV) представляет собой:
Соединение (II) (одаласвир, также известное как АСН-3102 и ODV) представляет
но он
собой:
Соединение (III) метаболизируется in vivo с образованием активного метаболита А-2, показанного ниже. Во время превращения Соединения (III) в А-2 также образуется небольшое количество А-1.
NH if^NH
О ¦¦-"F/\^PH3 ^ Н0Н рД Z.CH3
он он 5н он
Соединение (III) Соединение А-3
Соединение А-2 Соединение А-1
Соединения (1-Ш) представлены в эффективном количестве в комбинации для лечения пациента, обычно человека, инфицированного HCV. В одном варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе 75 мг или 100 мг, одаласвир вводят один раз в день в дозе 25 мг, и Соединение (III) вводят в количестве 800 мг в день. В другом варианте осуществления одаласвир вводят в виде лекарственной формы или комбинации лекарственных форм в количестве 50 мг в день. В другом варианте осуществления одаласвир вводят в виде лекарственной формы или комбинации лекарственных форм в количестве 25 мг в день. В другом варианте осуществления одаласвир вводят в виде лекарственной формы или комбинации лекарственных форм в количестве 12,5 мг в день. В другом варианте осуществления одаласвир вводят в виде
лекарственной формы или комбинации лекарственных форм в количестве 10 мг в день. В одном аспекте эти три лекарственных средства вводят в виде единой лекарственной формы один раз в день, что может быть предпочтительным с точки зрения улучшения соблюдения пациентом режима лечения. В другом варианте осуществления три лекарственных средства составлены вместе в две или более лекарственных форм с фиксированными дозами, которые вводят одновременно или в течение дня, например, два или три раза в день, как предписано поставщиком медицинских услуг. В еще одном варианте осуществления три активных лекарственных средства против HCV содержатся в отдельных таблетках, и их введение осуществляют почти одновременно. В другом аспекте два из трех лекарственных средств содержатся в комбинации с фиксированными дозами, а третье лекарственное средство содержится в отдельной лекарственной форме, но введение осуществляют почти одновременно.
В одном варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе 75 мг или 100 мг, одаласвир вводят один раз в день в дозе 12,5 мг, и Соединение (III) вводят в дозе 800 мг в день. В другом варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе 75 мг или 100 мг, одаласвир вводят один раз в день в дозе 20 мг, и Соединение (III) вводят в количестве 800 мг в день. В дополнительном варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе 75 мг или 100 мг, одаласвир вводят один раз в день в дозе 15 мг, и Соединение (III) вводят в количестве 800 мг в день. В дополнительном варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе 75 мг или 100 мг, одаласвир вводят один раз в день в дозе 17,5 мг, и Соединение (III) вводят в количестве 800 мг в день. В дополнительном варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе 75 мг или 100 мг, одаласвир вводят один раз в день в дозе по меньшей мере 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 мг (и не более чем 20 мг или 25 мг), при этом каждая комбинация рассматривается и должна быть индивидуально описана, и Соединение (III) вводят в количестве 800 мг в день.
В другом варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе 75 мг или 100 мг, одаласвир вводят один раз в день в дозе 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5 или 25 мг, при этом каждая комбинация рассматривается и должна быть индивидуально описана, и Соединение (III) вводят в количестве 800 мг в день.
При совместном или последовательном введении Соединений (1-Ш) их биодоступность значительно повышается. Этот неожиданный результат является чрезвычайно благоприятным, так как увеличенное распределение снижает вероятность неудачи в лечении. Кроме того, могут быть использованы более низкие концентрации соединения, что сводит к минимуму вероятность токсичности лекарственного средства.
Исследование межлекарственного взаимодействия проводили у субъектов-людей с целью определения взаимодействия между Соединениями (1-Ш) in vivo (см. пример 1 ниже). В исследовании было установлено, что SMV и ODV, оба, повышают воздействие Соединения (III), однако Соединение (III) не изменяет биодоступность SMV или ODV. При совместном введении SMV и ODV с Соединением (III) биодоступность Соединения (III) была приблизительно в 8 раз более высокой по сравнению с субъектами, которые получали взятое в отдельности Соединение (III). Метаболиты А-1 - А-5 также присутствуют в более высоких концентрациях при введении Соединения (III) с SMV и ODV. Кроме того, было обнаружено, что SMV повышает воздействие ODV в 1,6 раз. Аналогично, ODV также повышает биодоступность SMV в 1,6 раз. Дальнейшие исследования показали, что ODV не ингибирует ферменты семейства цитохрома Р450.
Таким образом, комбинация Соединений (1-Ш) неожиданным образом оказалась предпочтительной по сравнению с однократным введением любого из этих трех лекарственных средств. На самом деле, можно было предположить, что симепревир может негативно влиять на фармакокинетику Соединения (III), но это не соответствовало действительности. Учитывая, что ODV не ингибирует активность CYP450, невозможно предсказать, что ODV и SMV будут продемонстрировать превосходные фармакокинетические свойства при совместном применении.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении также предлагается способ лечения инфекции гепатита С у пациента, включающий приблизительно одновременное введение пациенту эффективного количества, например, комбинации с фиксированными дозами, содержащей вышеуказанные три активных агента против HCV или независимо их сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления целевой пациент имеет цирроз печени. В других вариантах осуществления пациент не имеет цирроза печени. В других вариантах осуществления пациент имеет гепатоцеллюлярную карциному. В разных вариантах осуществления HCV-инфицированный пациент не имеет гепатоцеллюлярной карциномы.
Целевой пациент может быть инфицирован генотипом la, lb, 1с, 2а, 2Ь, 2с, За, ЗЬ, 4а, 5а или 6а HCV или их комбинацией. В другом варианте осуществления целевой пациент может быть инфицирован генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 HCV. В другом варианте осуществления целевой пациент может быть инфицирован генотипом 1, 4 или 2 HCV. В одном варианте осуществления пациент инфицирован генотипом 1. В одном варианте осуществления пациент инфицирован генотипом 2. В другом варианте осуществления пациент инфицирован генотипом 3. В другом варианте осуществления пациент инфицирован генотипом 4. В другом варианте осуществления пациент инфицирован
генотипом 4. В другом варианте осуществления пациент инфицирован генотипом 5. В другом варианте осуществления пациент инфицирован генотипом 6. В одном варианте осуществления лечение обеспечивает пангеномную эффективность.
Открытое исследование с участием людей проводили с использованием комбинации Соединения (III) и одаласвира с симепревиром или без него в течение 6-8 недель у 80 пациентов, не подвергавшихся ранее лечению, инфицированных генотипом 1 HCV, без цирроза. Этих пациентов разделяли на четыре группы (показано ниже). Следующие результаты обеспечивают неограничивающий пример согласно настоящему изобретению:
(i) Соединение (III) (400 мг), одаласвир (50 мг) и симепревир (100 мг), принимаемые один раз в день в течение 8 недель, обеспечили у 20 из 20 (100%) пациентов устойчивый вирусологический ответ (УВО) длительностью 24 недели;
(ii) Соединение (III) (800 мг один раз в день), одаласвир (50 мг через день) без симепревира в течение 8 недель обеспечили у 18 из 20 (90%) пациентов устойчивый вирусологический ответ (УВО) длительностью 12 недель;
(iii) Соединение (III) (800 мг один раз в день), одаласвир (50 мг через день) и
симепревир (75 мг один раз в день) в течение 8 недель обеспечили у 20 из 20 (100%)
пациентов устойчивый вирусологический ответ (УВО) длительностью 12 недель;
(iv) Соединение (III) (800 мг один раз в день), одаласвир (50 мг через день) и
симепревир (75 мг один раз в день) в течение 6 недель обеспечили у 20 из 20 пациентов
устойчивый вирусологический ответ (УВО) длительностью 12 недель.
В соответствии с исследованиями межлекарственных взаимодействий увеличение дозы Соединения (III) с 400 мг до 800 мг увеличивало менее чем пропорционально воздействие метаболита А-1 5'-ОН нуклеозида. Наблюдаемые воздействия одаласвира и симепревира в группе (i) были выше, чем ожидалось. Уменьшение дозирования одаласвира с одного раза в день до одного раза через день пропорционально уменьшало воздействие одаласвира. Уменьшение дозирования симепревира со 100 мг до 75 мг QD (один раз в день) менее чем пропорционально уменьшало воздействие симепревира.
В альтернативном варианте осуществления описанную комбинацию лекарственных средств можно вводить профилактически для предотвращения возникновения HCV-инфекции.
Также, изобретение включает специфические комбинации и лекарственные формы, в которых симепревир может находиться в форме аморфной натриевой соли, одаласвир может быть кристаллическим или аморфным, который в некоторых вариантах осуществления не представляет собой соль, и Соединение (III) может находиться в
безводной кристаллической форме, которая в некоторых вариантах осуществления не представляет собой соль, гидрат или сольват. В альтернативных вариантах осуществления одаласвир представлен в виде гидрата и, в частности, дигидрата. Краткое описание фигур
Как показано на фигурах, одаласвир, иногда называется как "ODV", а симепревир иногда называется как "SMV".
На фигуре 1А показан график зависимости концентрации Соединения (III), полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 1. По оси у показана концентрация в крови Соединения (III), измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo (см. пример 1 ниже). Нижняя кривая с точками в виде ромба представляет собой кривую концентрации, полученную на день 3, после введения только Соединения (III). Средняя кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III) и SMV на день13. Верхняя кривая с точками в виде треугольника представляет собой кривую концентрации для Соединения (III) после введения Соединения (III), SMV и ODV на день 23.
На фигуре 1В показан график зависимости концентрации Соединения (III), полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 2. По оси у показана концентрация в крови Соединения (III), измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Нижняя кривая с точками в виде ромба представляет собой кривую концентрации, полученную на день 3 после введения только Соединения (III). Средняя кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III) и ODV на день 13. Верхняя кривая с точками в виде треугольника представляет собой кривую концентрации для Соединения (III), после введения Соединение (III), SMV и ODV на день 23.
На фигуре 2А показан график зависимости концентрации Соединения А-3, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 1. По оси у показана концентрация в крови Соединения А-3, измеренная в нанограммах/миллилитр, а по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Нижняя кривая с точками в виде ромба представляет собой кривую концентрации, полученную на 3-й день после введения только Соединения (III). Средняя кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III) и SMV на день 13. Верхняя кривая с точками в виде
треугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III), SMV и ODV на день 23.
На фигуре 2В показан график зависимости концентрации Соединения А-3, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 2. По оси у показана концентрация в крови Соединения А-3, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Нижняя кривая с точками в виде ромбов представляет собой кривую концентрации, полученную на день 3 после введения только Соединения (III). Средняя кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III) и ODV на день 13. Верхняя кривая с точками в виде треугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III), SMV и ODV на день 23.
На фигуре ЗА показан график зависимости концентрации Соединения А-1, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 1. По оси у показана концентрация в крови Соединения А-1, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Кривая с точками в виде ромбов представляет собой кривую концентрации, полученную на день 3 после введения только Соединения (III). Кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III) и SMV на день 13. Кривая с точками в виде треугольников представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III), SMV и ODV на день 23.
На фигуре ЗВ показан график зависимости концентрации Соединения А-1, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 2. По оси у показана концентрация в крови Соединения А-1, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Нижняя кривая с точками в виде ромбов представляет собой кривую концентрации, полученную на день 3 после введения только Соединения (III). Средняя кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III) и ODV на день 13. Верхняя кривая с точками в виде треугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III), SMV и ODV на день 23.
На фигуре 4А показан график зависимости концентрации SMV, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 1. По оси у показана концентрация в крови SMV, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х
показано время в часах после введения человеку in vivo. Кривая с точками в виде ромбов представляет собой кривую концентрации, полученную на день 10 после введения только SMV. Кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III) и SMV на день 13. Кривая с точками в виде треугольникак представляет собой кривую концентрации для SMV, когда SMV и ODV вводили на день 20. Кривая с точками в виде * представляет собой кривую концентрации для SMV, когда SMV, ODV и Соединение (III) вводили на день 23.
На фигуре 4В показан график зависимости концентрации SMV, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 2. По оси у показана концентрация в крови SMV, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Нижняя кривая с точками в виде треугольника представляет собой кривую концентрации, полученную на день 20 после введения SMV и ODV. Верхняя кривая с точками в виде х- представляет собой кривую концентрации, полученную, когда SMV, ODV и Соединение (III) вводили на день 23.
На фигуре 5А показан график зависимости концентрации ODV, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 1. По оси у показана концентрация ODV в крови, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Кривая с точками в виде ромба представляет собой кривую концентрации, полученную на день 20 после введения ODV и SMV. Кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную после введения Соединения (III), SMV и ODV на день 23.
На фигуре 5В показан график зависимости концентрации ODV, полученный в результате различных комбинаций дозирования, от времени для группы 1. По оси у показана концентрация ODV в крови, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Нижняя кривая с точками в виде ромба представляет собой кривую концентрации, полученную на день 10 после введения только ODV. Кривая с точками в виде прямоугольника представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV и Соединение (III) вводили на день 13. Кривая с точками виде треугольника представляет собой кривую концентрации для ODV, когда ODV и SMV вводили на день 20. Кривая с точками в виде * представляет собой кривую концентрации для ODV, когда Соединение (III), SMV и ODV вводили на день 23.
На фигуре 6 показан график зависимости концентрации в плазме Соединения А-1, полученный в результате введения один раз в день однократных пероральных доз Соединения (III), SMV и ODV, от времени. По оси у показана концентрация в плазме Соединения А-1, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время в часах. Верхняя кривая
представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда Соединение (III) вводили в дозе 800 мг. Нижняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда Соединение (III) вводили в дозе 400 мг.
На фигуре 7 показан график зависимости концентрации в плазме симепревира (SMV), полученный в результате введения один раз в день однократных пероральных доз Соединения (III), SMV и ODV, от времени. По оси у показана концентрация в плазме SMV, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время в часах. Верхняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда симепревир вводили в дозе 100 мг. Нижняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда симепревир вводили в дозе 75 мг.
На фигуре 8 показан график зависимости концентрации в плазме одаласвира (ODV), полученный в результате введения однократных пероральных доз Соединения (III), SMV и ODV, от времени. По оси у показана концентрация в плазме ODV, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время в часах. Верхняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда одаласвир вводили ежедневно в дозе 50 мг. Нижняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда одаласвир вводили через день в дозе 50 мг.
На фигуре 9 показан график концентрации в плазме Соединения (III), полученный в результате введения in vivo однократной дозы здоровым добровольцам в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). По оси у показана концентрация в плазме Соединения (III), измеренная в нг/мл, и по оси х показано время, измеренное в часах. Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили одновременно в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC, содержащей SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC, содержащей SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/3 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100
мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение (III) 800 мг (группа 4).
На фигуре 10 показан график концентрации в плазме симепревира, полученный в результате введения in vivo однократной дозы здоровым добровольцам в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). По оси у показана концентрация в плазме SMV, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время, измеренное в часах. Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили одновременно в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/3 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение (III) 800 мг (группа 4).
На фигуре 11 показан график концентрации в плазме одаласвира, полученный в результате введения in vivo однократной дозы здоровым добровольцам в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). По оси у показана концентрация в плазме ODV, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время, измеренное в часах. Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили одновременно в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/3 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными
квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение (III) 800 мг (группа 4).
На фигуре 12 показан график концентрации в плазме Соединения А-1, полученный в результате введения in vivo однократной дозы здоровым добровольцам в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). По оси у показана концентрация в плазме Соединения А-1, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время, измеренное в часах. Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили одновременно в качестве отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/3 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение (III) 800 мг (группа 4).
На фигуре 13 показан график концентрации в плазме Соединения А-3, полученный в результате введения in vivo однократной дозы здоровым добровольцам в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). По оси у показана концентрация в плазме Соединения А-3, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время в часах. Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили одновременно в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-
AS L 1/3 по массе + Соединение (III) 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение (III) вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение (III) 800 мг (группа 4). Подробное описание изобретения Определения
Используемый в описании и формуле изобретения термин "содержащий" может включать варианты "состоящий из" и "состоящий в основном из". Термины "содержат(ит)", "включают(ет)" "имеющий", "имеет", "может", "содержат(ит)" и их варианты, используемые в настоящем документе, подразумевают неограничивающие переходные фразы, термины или слова, которые требуют присутствия упомянутых ингредиентов/стадий и допускают присутствие других ингредиентов/стадий. Однако такое описание должно толковаться также как описание композиций или процессов как "состоящих из" и "состоящих в основном из" перечисленных соединений, что допускает присутствие только упомянутых соединений, наряду с любыми фармацевтическими носителями, и исключает другие соединения.
Все интервалы, раскрытые в настоящем документе, охватывают указанные конечные значения интервала и независимо комбинируются (например, интервал "от 2 мг до 10 мг" включает конечные значения 2 мг и 10 мг, и независимо все промежуточные значения). Конечные значения интервалов и любые значения, раскрытые в настоящем документе, не ограничиваются точным интервалом или значением; они являются достаточно неточными и включают значения, приблизительно равные этим интервалам и/или значениям.
Используемые в настоящем документе приближенные формулировки могут быть применены для изменения любого количественного показателя, который может изменяться без изменения основной функции, к которой он относится. Соответственно, в некоторых случаях значение, модифицируемое с помощью термина или терминов, таких как "около" или "по существу", может не ограничиваться точно определенным значением. По меньшей мере в некоторых случаях приближенные формулировки могут соответствовать точности прибора для измерения значения. Кроме того, модификатор "около" следует рассматривать как раскрывающий интервал, определяемый абсолютными значениями двух конечных значений. Например, выражение "от около 2 до около 4" также раскрывает интервал "от 2 до 4".
Если не указано иное, термин "около" относится к плюс или минус 10%, или "около" может относиться к плюс или минус 10% от указанного числа. Например, "около
10%" может означать интервал от 9% до 11%, а "около 1" может означать от 0,9 до 1,1. Другие значения "около" могут быть очевидны из контекста, такие как округление, так что, например, "около 1" также может означать от 0,5 до 1,4. Термин "около" используется независимо от доктрины эквивалентов и не предназначается для его замены.
В одном варианте осуществления термин "приблизительно" используется взаимозаменяемо с термином "около".
Используемое здесь "эффективное количество" относится к количеству Соединений (I), (II) и (III) или любых их фармацевтически приемлемых солей, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе {например, кровь, плазма, биопсия) или теплокровном животном {например, человек), ожидаемый медицинским работником, включающий ослабление симптомов заболевания, подвергаемого лечению.
Используемое здесь выражение "подвергавшийся ранее лечению" относится к пациенту, который ранее получал по меньшей мере один курс терапии HCV противовирусным препаратом прямого действия (DAA) с применением интерферона с рибавирином или без него.
Используемый здесь термин "не подвергавшийся ранее лечению" относится к пациенту, который ранее не получал лечения любым лекарственным средством, исследуемым или одобренным, против HCV-инфекции.
Используемый здесь термин "пациенты с рецидивом вирусного заболевания" известен специалистам в данной области и означает число пациентов, представленное в виде абсолютного числа или в виде процента подвергнутых лечению пациентов, которые не достигли УВО 12 после окончания периода лечения и имеют уровень РНК HCV больше, чем LLOQ на 24 неделе после окончания периода лечения.
Активные соединения
В настоящем изобретении предлагается специфическая комбинация лекарственных средств с использованием специфического режима дозирования, который может обеспечить достижение устойчивого вирусологического ответа у человека против инфекции гепатита С после приблизительно 8, 7, 6, 5 или даже 4 или менее недель лечения. В некоторых вариантах осуществления режим лечения обеспечивает достижение устойчивого вирусологического ответа длительностью приблизительно по меньшей мере 12 недель, по меньшей мере 18 недель или по меньшей мере 24 недели. В некоторых вариантах осуществления режим лечения обеспечивает достижение устойчивого вирусологического ответа длительностью 12 недель, 18 недель или 24 недели. В одном
аспекте лечение осуществляют путем приема одной таблетки или другой лекарственной формы в день в течение периода лечения.
Лекарственные средства против HCV, используемые в этой предпочтительной комбинации, представляют собой следующие:
ингибитор протеазы NS3/4A симепревир (Соединение I, SMV) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват;
ингибитор NS5A одаласвир (Соединение (II), АСН-3102, ODV) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат (включая дигидрат) или сольват; и
ингибитор полимеразы NS5B Соединение (III), которое представляет собой изопропил ((8)-(((28,38,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1- (2Н- ил)- 2-фтор-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-аланинат, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Симепревир (SMV) может быть получен в соответствии со способами, известными в данной области, например, такими способами, которые описаны в WO 2007/014926 (см. пример 5). В некоторых вариантах осуществления симепревир представлен в виде его натриевой соли. Симепревир и его применение также охвачено патентами США №№ 7671032; 8148399; 8349869; 8741926; 8754106; 9040562; и 9353103. Симепревир был одобрен FDA США в ноябре 2013 года и реализуется под торговой маркой Olysio в виде пероральных капсул 150 мг для лечения гепатита С. См. также WO 2010/097229, в котором описан процесс распылительной сушки для получения аморфной натриевой соли.
Одаласвир (ODV, АСН-3102) может быть получен в соответствии со способами, известными в данной области, например, способами, описанными в международной патентной заявке WO 2012/166716 (см., например, соединение номер 43). В некоторых вариантах осуществления форма АСН-3102 представляет собой несолевую форму, и в тех же или других вариантах осуществления она представляет собой аморфную или кристаллическую форму. Соединение описано в патенте США No. 8809133. Одаласвир также называется как "ODV", АСН-3102 и на фигурах 1-5 называется как "ODV".
Соединение (III) представляет собой ингибитор РНК-полимеразы HCV NS5B. Его можно получить способами, известными в данной области, например способами, описанными в WO 2014/100505 (см. пример 31, соединение 18). В некоторых вариантах осуществления форма Соединения (III) представляет собой несолевую форму; в тех же или других вариантах осуществления форма Соединения (III) не представляет собой сольват, тогда как в других вариантах осуществления форма Соединения (III) представляет собой несольватированную кристаллическую форму или безводную
кристаллическую форму. Соединение (III) также описано в патентах США №№ 9249174 и
В одном варианте осуществления Соединение (III) имеет химическую структуру:
9243022 и публикации США 2015/0368286 (WO 2015/200216).
В одном варианте осуществления Соединение (III) представляет собой изопропил ((8)-(((28,38,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-фтор-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-Ь-аланинат или его фармацевтически приемлемую соль. Соединение (III) обычно представлено в форме Соединения (Ш-В). Соединение (III) используют в примерах, относящихся к Соединению (Ш-В).
В одном варианте осуществления Соединение (III) имеет химическую структуру:
В одном варианте осуществления Соединение (III) представляет собой изопропил ((8)-(((28,38,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-фтор-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-Б-аланинат или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления Соединение (III) имеет химическую структуру:
В одном варианте осуществления Соединение (III) представляет собой изопропил ((К)-(((28,38,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-фтор-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-Ь-аланинат или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления Соединение (III) имеет химическую структуру:
В одном варианте осуществления Соединение (III) представляет собой изопропил ((К)-(((28,38,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-фтор-3,4-дигидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-Б-аланинат или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления фосфорамидат имеет (8)-хиральный фосфор и аминокислота фосфорамидата находится в L-конфигурации. В другом варианте осуществления фосфорамидат имеет (8)-хиральный фосфор, и аминокислота фосфорамидата находится в D-конфигурации.
В одном варианте осуществления фосфорамидат представляет собой изопропил ((8)-этокси(фенокси)фосфорил)-Ь-аланинат.
Соединение (III) представлено в форме пролекарства на основе фенокси, изопропил-аланинат фосфорамидатного сложного эфира 2'-метил, 2'-гидроксил, 3'-гидрокси, 4'-фторуридинового нуклеозида. Фосфорамидатное пролекарство содействует метаболизму нуклеозида в активный 5'-трифосфат, максимально увеличивая количество внутриклеточного метаболита 5'-монофосфата, который легко анаболизируется in vivo в 5'-трифосфат. А-4 не является циркулирующим метаболитом и, следовательно, напрямую не измеряется, поскольку для этого потребовалась бы биопсия печени.
Соединение (III) метаболизируется через А-3 до А-2, главным образом, через А-4 и А-5 с некоторым образованием А-1 (см. структуры ниже).
но он Соединение А-4
но он Соединение А-5
о о
Соединение А-2
но он Соединение А-1
Лекарственные формы для комбинированной терапии HCV
Изобретение включает фармацевтические лекарственные формы, которые обеспечивают описанные активные соединения в эффективном количестве в комбинации для лечения пациента, обычно человека, инфицированного HCV. В некоторых вариантах осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе приблизительно 75 мг или 100 мг, необязательно в виде его натриевой соли (при этом масса, представленная в мг, относится к массе активного соединения независимо от массы соли). В альтернативных вариантах осуществления симепревир необязательно можно применять, например, в аморфной или кристаллической форме и/или в виде гидрата, сольвата, и/или в фармацевтически приемлемом носителе.
Одаласвир вводят один раз в день в дозе по меньшей мере приблизительно 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 25 или 50 мг. Одаласвир можно применять, например, в аморфной или кристаллической форме и/или в виде гидрата (включая дигидрат), сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления одаласвир вводят в лекарственной форме или комбинации лекарственных форм в количестве 10, 12,5 или 15 мг в день. В одном варианте осуществления одаласвир вводят в количестве 20 мг или 25 мг каждый день.
Соединение (III) вводят в количестве 400, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг в день. Соединение (III) может быть представлено необязательно в аморфной или кристаллической форме, или в виде гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
В одном конкретном варианте осуществления симепревир вводят один раз в день в дозе приблизительно 75 мг или 100 мг в виде его натриевой соли, одаласвир вводят один раз в день в дозе приблизительно 10, 12,5, 17,5 или 20 или 25 мг, и Соединение (III) вводят в количестве 800 мг в день.
В одном аспекте эти три активных соединения вводят в единой лекарственной форме с фиксированными дозами один раз в день, что может быть предпочтительным в
отношении улучшения соблюдения режима лечения и имеет неожиданный эффект в отношении фармакокинетики, состоящий в благоприятном межлекарственном взаимодействии. В другом варианте осуществления три лекарственных средства составлены вместе в две или более лекарственных форм с фиксированными дозами, которые принимают одновременно или в течение дня, например, два или три раза в день, как назначено лечащим врачом. В еще одном варианте осуществления три активных лекарственных средства против HCV содержатся в отдельных таблетках и принимаются почти одновременно. В другом аспекте два из трех лекарственных средств содержатся в комбинации с фиксированными дозами, а третье лекарственное средство содержится в отдельной лекарственной форме, но прием осуществляют почти одновременно. В одном варианте осуществления одно или несколько активных соединений вводят через день, например, одаласвир.
Изобретение также включает специфические комбинации, которые включают лекарственные формы, при этом симепревир может находиться в форме аморфной натриевой соли, одаласвир может находиться в кристаллической или аморфной форме и в некоторых вариантах осуществления не находится в форме соли, и Соединение (III) может находиться в безводной кристаллической форме и в некоторых вариантах осуществления не находится в форме соли или сольвата.
Неожиданно было обнаружено, что совместное введение эффективных количеств Соединений I, II и III, любое из которых может быть представлено в форме фармацевтически приемлемой соли, приводит к неожиданно благоприятному эффекту на фармакокинетику/динамику комбинации лекарственных средств, что может позволить сократить период лечения и/или эффективные дозы терапии по сравнению с прогнозируемым согласно общепринятым способам лечения и соединениям. Например, удивительным образом и неожиданно было обнаружено, что комбинация этих трех лекарственных средств улучшает биодоступность комбинации лекарственных средств после введения.
Результаты исследования, проведенного на человеке in vivo (см. пример 1), подтвердили, что: (i) воздействие Соединения (III) (фосфорамидатное пролекарство нуклеозида) увеличилось в 7-8 раз; (ii) воздействие Соединения А-3 (деэтерифицированное фосфорамидатное пролекарство нуклеозида, которое является первой стадией метаболизма) увеличилось в 1,9-2,8 раз; (iii) воздействие Соединения А-1 (исходный нуклеозид со свободной 5'-ОН-группой) увеличилось в 1-1,5 раза; (iv) воздействие взаимодействия симепревира и одаласвира оказалось аддитивным и
увеличило Cmin Соединения А-1 в 3-3,5 раза; (v) воздействие симепревира увеличилось в 1,6 раз; и (vi) воздействие одаласвира увеличилось в 1,5 раза.
Таким образом, комбинация этих трех лекарственных средств неожиданно оказалась предпочтительной по сравнению с отдельным введением любого из этих лекарственных средств.
В некоторых вариантах осуществления Соединения (I), (II) и (III) или независимо их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты вводят в виде отдельных пероральных капсул или пероральных таблеток. Составы могут включать твердые дисперсии, в том числе дисперсию, высушенную распылением.
При упоминании в настоящем документе комбинации, в частности, комбинации соединений Соединений (I), (II) и (III) или независимо их любых фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов или солей, такая комбинация может представлять собой единый состав, содержащий все три соединения, или комбинированный продукт (такой как набор частей), когда каждое из трех соединений упаковано вместе в виде трех отдельных форм (каждая из которых содержит активное вещество) или в виде двух форм (одной формы, содержащей любые два из активных веществ, и второй формы, содержащей оставшееся активное вещество), при этом активное вещество относится к любому из Соединений (I), (II) и (III) или независимо их фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов или солей. Комбинацию соединений, описанных в настоящем документе, можно вводить совместно, последовательно или по существу одновременно. Таким образом, индивидуальные лекарственные формы каждого из Соединений (I), (II) и (III) или независимо их фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов или солей можно вводить в виде отдельных форм (например, в виде отдельных таблеток или капсул), как описано в настоящем документе, или, в других вариантах осуществления, в виде единой формы, содержащей все три активных вещества, или в виде двух форм (одной, содержащей любые два из активных веществ, и второй, содержащей оставшееся активное вещество).
Все упоминаемые в настоящем описании количества относятся к свободной форме (то есть не в форме соли, гидрата или сольвата). Приведенные ниже значения представляют эквиваленты свободной формы, т.е. количества, как если бы вводили свободную форму. Если вводят соли, количества необходимо рассчитывать в зависимости от молекулярно-массового соотношения между солью и свободной формой.
Ежедневные дозы, описанные в настоящем документе, рассчитаны для средней массы тела около 70 кг, и могут быть пересчитаны в случае педиатрических применений
или в случае применения у пациентов с существенно отклоняющейся массой тела в соответствии с рекомендациями медицинского работника.
В некоторых вариантах осуществления Соединение (I) (симепревир) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет примерно от 50 мг до 200 мг в день. Например, Соединение (I) (симепревир) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет по меньшей мере около 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, ПО, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг в день (например, 150 мг, 100 мг или 75 мг в день). В некоторых вариантах осуществления Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 150 мг в день (на протяжении всего периода лечения). В еще других вариантах осуществления Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 100 мг в день (такая доза ниже, чем ежедневная доза 150 мг, для применения в комбинации, одобренная, например, в США и ЕС). В другом варианте осуществления Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 75 мг в день. В некоторых из этих вариантов осуществления симепревир вводят в виде натриевой соли.
В некоторых вариантах осуществления Соединение (II) (одаласвир) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет примерно от 10 мг до 200 мг в день. Например, Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет по меньшей мере около 5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг в день (например, 10 мг или 12,5 мг, или 25 мг, или 50 мг в день). В некоторых вариантах осуществления Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 12,5 мг в день. В некоторых вариантах осуществления Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 25 мг в день. Еще другие варианты осуществления включают такие, в которых Соединение (II) вводят: (i) один раз в день в количестве около 50 мг; или (ii) в количестве около 150 мг в качестве насыщающей дозы и затем один раз в день в количестве около 50 мг, каждое на протяжении периода лечения. В еще других вариантах осуществления одаласвир вводят через день, например, 50 мг через день ("QOD").
В некоторых вариантах осуществления Соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве примерно от 200 мг до 1200 мг в день. Например, Соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве около 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850 , 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 или 1200 мг в день (например, 400 мг, 600 мг, 800 мг или 1200 мг в день). В
некоторых вариантах осуществления Соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве около 800 мг в день (на протяжении всего периода лечения). В еще другом варианте осуществления Соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве около 400 мг в день.
Комбинацию Соединений, как описано в настоящем документе, можно вводить совместно, последовательно или по существу одновременно (как описано здесь). Таким образом, индивидуальные лекарственные формы каждого из Соединений (I), (II) и (III) или любых их фармацевтических солей можно вводить в виде отдельных форм (например, в виде отдельных таблеток или капсул), как описано здесь, или, в альтернативном варианте осуществления, в виде единой формы, содержащей все три активных вещества, или в виде двух форм (одной, содержащей любые два из активных веществ, и другой, содержащей оставшееся активное вещество).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 5 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 7,5 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 10 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 12,5 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 15 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его
фармацевтически приемлемой соли; 20 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 25 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 50 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 75 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 100 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 125 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 150 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят в виде единой таблетки, которая содержит 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 200 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 10 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 12,5 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 15 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 20 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 25 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 50 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 75 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 100 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 125 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира
или его фармацевтически приемлемой соли; 150 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 175 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят совместно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 200 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 10 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 12,5 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 15 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 20 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 25 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 50 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 75 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 100 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 125 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 150 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 175 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления комбинацию соединений, описанных здесь, вводят последовательно в виде двух таблеток, которые содержат 75 мг или 100 мг симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; 200 мг одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и 800 мг Соединения (III).
В одном варианте осуществления лечение включает 100 мг симепревира, 50 мг одаласвира и 800 мг Соединения (III), любое из которых может быть в форме фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления следующие количества активного терапевтического агента применяют ежедневно в режиме лечения: симепревир (150 мг, 100 мг или 75 мг), одаласвир (50 мг или 25 мг), Соединение (III) (800 мг или 400 мг; вводимые, например, в виде таблеток/капсул 8 х 100 мг или 4 х 100 мг, или в виде таблеток/капсул 2 х 400 мг или 1 х 400 мг, или 1 х 800 мг). Следует понимать, что такие количества относятся только к массам несолевых фрагментов; если такие активные вещества составлены в определенную солевую форму {например, натриевая соль симепревира и т.п.), чистая масса этой части будет пропорционально увеличиваться.
Кроме того, также следует понимать, что активные вещества в некоторых вариантах составлены в соответствующие таблетки, например, с (а) фармацевтически приемлемым носителем(ями) и/или вспомогательным веществом(ами).
Противовирусная активность описанных комбинаций в отношении HCV может быть тестирована in vitro в клеточной системе с репликоном HCV на основе Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, с дополнительными модификациями, описанными Krieger, et al., (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (включены здесь путем ссылки). Несмотря на то, что эта модель не является полной моделью инфекции HCV, эта модель широко распространена в качестве надежной и эффективной модели автономной репликации РНК HCV. Противовирусную активность против HCV in vitro также можно проверить с помощью ферментативных тестов.
Соединения (I), (II) и (III), описанные в настоящем документе, можно применять в фармацевтически приемлемых солевых формах или в свободной {то есть несолевой) форме (или в виде гидрата или сольвата). Солевые формы могут быть получены путем обработки свободной формы кислотой или основанием с получением так называемых фармацевтически приемлемых кислотно- и основно-аддитивных солей. Фармацевтически приемлемые кислотно- или, по необходимости, основно-аддитивные соли Соединений (I), (II) и/или (III) могут быть легко получены путем обработки свободной формы подходящей кислотой или основанием. Кислоты, которые, как известно, используют для получения фармацевтически приемлемых солей, включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, такие как бромистоводородная кислота или, в частности, хлористоводородная кислота; или серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная {т.е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Основания, которые, как известно, используют для получения фармацевтически приемлемых солей, включают фармацевтически приемлемые неорганические и органические основания, такие как металлические основания и амины, и иллюстративно основания, которые приводят к образованию солей аммония, солей щелочных и щелочноземельных металлов, например, солей лития, натрия или калия; или солей магния или кальция; бензатиновых солей, ТУ-метил-О-глюкаминовых солей, гидрабаминовых солей и солей с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Следует также понимать, что некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также
содержат любые сольваты, которые могут образовывать Соединения (I), (II) или (III). Такие сольваты могут представлять собой, например, гидраты, алкоголяты, например, этанолаты и т.п.
В одном аспекте изобретения фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают один, два или три активных агента, описанных в настоящем документе, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или вспомогательным веществом, кроме того, необязательно в комбинации или чередовании по меньшей мере с одним из других активных соединений.
Как правило, несмотря на то, что фармацевтическую композицию предпочтительно вводить в пероральной форме (такой как таблетка, драже или желатиновая капсула), Соединения или их соли, отдельно или в комбинации, можно вводить парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно, трансдермально, буккально, подкожно, в форме суппозитория или другим путем, включая интраназальное распыление. Внутривенные и внутримышечные составы часто вводят в стерильном физиологическом растворе. Специалист в данной области может модифицировать составы, чтобы повысить их растворимость в воде или другом наполнителе, например, это можно легко осуществить с помощью незначительных модификаций (образования соли, этерификации и т.д.), хорошо известных специалистам в данной области. Учитывая раскрытую в настоящем документе информацию, можно модифицировать путь введения и режим дозирования конкретного соединения с целью управления фармакокинетикой рассматриваемых соединений для достижения максимально полезного эффекта против HCV у пациентов.
Для изготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением часто непосредственно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с общепринятыми фармацевтическими методиками смешивания, чтобы получить лекарственную форму с фиксированными дозами. Носитель может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например, перорального или парентерального. При изготовлении фармацевтических композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, таблетки, капсулы, и для твердых препаратов, таких как суппозитории, можно использовать подходящие носители и добавки, включая крахмалы, сахарные носители, такие как декстроза, маннит, лактоза и родственные носители, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и т.п. По желанию, таблетки или капсулы можно с
помощью стандартных методик покрывать энтеросолюбильным покрытием или изготавливать как препараты с замедленным высвобождением. Использование этих лекарственных форм может значительно повысить биодоступность соединений у пациента. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, можно использовать подходящие носители и добавки, включая воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п.
Составы для парентерального введения обычно включают стерильную воду или водный раствор хлорида натрия, хотя можно включать и другие ингредиенты, в том числе такие, которые способствуют диспергированию. Разумеется, когда надо использовать стерильную воду и поддерживать ее стерильность, композиции и носители также надо стерилизовать. Также, можно изготавливать инъецируемые суспензии, и в этом случае можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.
Липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на вирусные антигены) могут быть изготовлены обычными способами с получением фармацевтически приемлемых носителей. Это может быть подходящим для доставки свободных нуклеозидов, ацил/алкилнуклеозидов или пролекарств нуклеозидных соединений в виде сложного фосфатного эфира в соответствии с настоящим изобретением.
В типичных вариантах осуществления в соответствии с настоящим изобретением соединения и композиции применяют для лечения, предупреждения или задержки возникновения инфекции HCV или вторичного заболевания, состояния или осложнения, вызванного инфекцией HCV.
Способы лечения
В настоящем изобретении предлагается неожиданно благоприятная комбинация симепревира (Соединения (I)) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата; одаласвира (Соединения (II)) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвати; и Соединения (III) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пациента, обычно человека, инфицированного гепатитом С, с использованием режима лечения, который завершается приблизительно через 8 недель или менее, 7 недель или менее, 6 недель или менее, 6 недель или менее, 5 недель или менее, или 4 недели или менее.
В некоторых вариантах осуществления введение соединений Соединений (I), (II) и (III) или любой их формы(форм) в виде соли, гидрата или сольвата прекращают через период времени, который составляет менее 6 недель, например, 5 или 4 недели. В других
вариантах осуществления введение прекращают через период времени, составляющий 4 недели.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий приблизительно 8 недель, 7 недель, 6 недель, 5 недель или 4 недели или менее.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 4 недель, с достижением устойчивого вирусологического ответа (УВО) длительностью по меньшей мере 12 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 4 недель, с достижением УВО по меньшей мере длительностью по меньшей мере 18 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 4 недель, с достижением УВО по меньшей мере длительностью по меньшей мере 24 недели.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 5 недель, с достижением УВО по меньшей мере длительностью по меньшей мере 12 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 5 недель, с достижением УВО по меньшей мере длительностью по меньшей мере 18 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 5 недель, с достижением УВО по меньшей мере длительностью по меньшей мере 24 недели.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 6 недель, с достижением УВО по меньшей мере длительностью по меньшей мере 12 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 6 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 18 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 6 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 24 недели.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 7 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 12 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 7 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 18 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 7 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 24 недели.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 8 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 12 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 8 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 18 недель.
В одном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий около 8 недель, с достижением УВО длительностью по меньшей мере 24 недели.
В типичном варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, представляет собой человека, инфицированного гепатитом С. В другом аспекте пациент, подвергаемый лечению, представляет собой млекопитающее, инфицированное гепатитом С, такое как обезьяна.
Пациенты, подвергнутые лечению в соответствии с описанными способами, могут быть инфицированы любым из генотипов 1, 2, 3, 4, 5 и/или 6 HCV (например, la, lb, 1с, 2а, 2Ь, 2с, За, ЗЬ, 4а, 5а или 6а) (или любым их сочетанием). В одном варианте осуществления раскрытые способы лечат все генотипы HCV ("пангенотипическое лечение"). Генотипирование HCV может быть выполнено с использованием способов, известных в данной области, например, VERSANT(tm) HCV Genotype 2.0 Assay Line Probe Assay (LiPA).
Пациенты, получающие лечение в соответствии с настоящим изобретением, могут представлять собой пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, или пациентов, ранее подвергавшихся лечению, пациентов с компенсированным заболеванием печени или пациентов с декомпенсированным заболеванием печени; пациентов с циррозом печени или без него; пациентов с фиброзом (включая высокие уровни фиброза); пациентов любой этнической принадлежности; пациентов, коинфицированных другой вирусной инфекцией, например ВИЧ-инфекцией; пациентов, перенесших трансплантацию печени, или пациентов с полиморфизмом, таким как Q80K и т.д.; или пациентов со статусом IL28.
Используемое здесь выражение "не подвергавшийся ранее лечению" относится к пациенту, который ранее не получал лечения любым лекарственным средством -экспериментальным или одобренным - для лечения HCV-инфекции. Используемое здесь выражение "подвергавшийся лечению" относится к пациенту, который прошел по меньшей мере один предыдущий курс другого агента против HCV, например, не противовирусного агента прямого действия ("DAA"), терапию HCV на основе интерферона с рибавирином или без него. В некоторых вариантах осуществления последнюю дозу в этом предыдущем курсе вводили по меньшей мере за два месяца до реализации режима лечения в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления пациенты, получающие лечение в соответствии с описанными способами, не имеют декомпенсированного заболевания печени, и в этом случае введение в некоторых вариантах осуществления прекращают через 6 недель или в других вариантах осуществления через менее чем 6 недель, например, 5 или 4 недели, а в еще других вариантах осуществления введение прекращают через 4 недели.
В некоторых вариантах осуществления пациенты, получающие лечение в соответствии с описанными способами, представляют собой пациентов, которые ранее не подвергались лечению (с декомпенсированным заболеванием печени или без него). В других вариантах осуществления получающие лечение пациенты представляют собой пациентов, которые ранее подвергались лечению (с декомпенсированным заболеванием печени или без него). Когда указывается, что у пациента имеется дскомпенсированное заболевание печени, это означает, например, что функция печени является недостаточной, Child-Pugh A, Child-Pugh В, до начала лечения, и в этом случае введение в некоторых вариантах осуществления прекращают через период времени, составляющий 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель.
Некоторые варианты осуществления описанных здесь способов лечения включают введение Соединений (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемой солевой, гидратной или сольватной формы(форм) и не включают введение интерферона, например, пегилированного интерферона, во время периода лечения.
В некоторых вариантах осуществления описанные способы не включают введение рибавирина во время периода лечения. В других вариантах осуществления описанные способы включают введение рибавирина во время периода лечения.
Перед началом лечения инфекция HCV может быть диагностирована с использованием способов, известных в данной области, например, путем тестирования уровня РНК HCV в биологическом образце, взятом у пациента, например, образце крови,
плазмы или биопсии печени. Пациенты, которые обычно могут быть подвергнуты лечению с использованием описанных способов, будут иметь количественно определяемый уровень РНК HCV, который превышает нижний предел количественного обнаружения ("LLOQ") в тесте Roche COBAS Ampliprep/COBAS Taqman(tm) HCV Quantitative Test v2.0 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Текущий LLOQ этого анализа составляет 15 МЕ/мл.
Способы, описанные здесь, могут быть использованы для лечения HCV-инфекций, которые сопутствуют другим заболеваниям печени. Например, HCV-инфекция может сопутствовать фиброзу печени, циррозу, Child-Pugh А (печеночная недостаточность легкой степени) или Child-Pugh В (печеночная недостаточность умеренной степени) до начала лечения. Например, пациент, страдающий фиброзом печени, может быть охарактеризован способами, известными в данной области, такими как показатель FibroSURE(tm), равный 0,48 или меньше, и индекс соотношения аспартат-аминотрансферазы к числу тромбоцитов (APRI), равный 1 или меньше.
Пациенты, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии со способами изобретения, дополнительно к наличию HCV-инфекции до начала лечения также могут страдать циррозом до начала лечения. Например, пациент может также страдать циррозом, охарактеризованным известными в данной области способами, такими как балл по FibroSURE(tm) выше 0,75 и индекс соотношения аспартат-аминотрансферазы к числу тромбоцитов (APRI) выше 2 до начала лечения. Альтернативно, пациент может также страдать циррозом, характеризующимся показателем F4 по шкале METAIR, до начала лечения.
Пациенты, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии со способами изобретения, дополнительно к наличию HCV-инфекции до начала лечения также могут страдать Child-Pugh А (печеночной недостаточностью легкой степени) до начала лечения.
Пациенты, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии со способами изобретения, дополнительно к наличию HCV-инфекции до начала лечения также могут страдать Child-Pugh В (печеночной недостаточностью умеренной степени) до начала лечения. До начала лечения могут присутствовать признаки портальной гипертензии, характеризующиеся, например, варикозным расширением вен пищевода или градиентом венозного давления в печени (HVPG), равным 10 мм.рт.ст. или более.
Эффективное количество фармацевтической композиции/комбинации согласно изобретению может необязательно представлять собой количество, достаточное для (а) ингибирования прогрессирования гепатита С или другого нарушения, описанного здесь; (Ь) вызывания регрессии инфекции гепатита С или другого нарушения, описанного здесь;
или (с) вызывания излечения инфекции гепатита С или другого нарушения, описанного здесь, например, таким образом, что вирус HCV или антитела к HCV больше не обнаруживаются в крови или плазме ранее инфицированного пациента.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество одной из комбинаций лекарственных средств против HCV, описанной здесь, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе, может быть использовано для лечения вторичного состояния, связанного с описанным здесь нарушением, например, гепатитом С, включая, но без ограничения, такие нарушения, которые описаны ниже в пунктах (i)-(viii).
(i) Криоглобулинемия, которая представляет собой аномальные антитела (называемые криоглобулинами), которые образуются в результате стимуляции лимфоцитов вирусом гепатита С. Эти антитела могут осаждаться в малых кровеносных сосудах, тем самым вызывая воспаление сосудов (васкулит), в тканях по всему телу, включая кожу, суставы и почки (гломерулонефрит).
(ii) В-клеточная неходжкинская лимфома, связанная с гепатитом С, которая, как считается, вызвана чрезмерной стимуляцией вирусом гепатита С В-лимфоцитов, что приводит к аномальной репродукции лимфоцитов.
(iii) Заболевания кожи, такие как красный плоский лишай и кожно-печеночная порфирия, связаны с инфекцией гепатита С.
(iv) Цирроз, который представляет собой заболевание, в котором нормальные клетки печени заменяются рубцовой или аномальной тканью. Гепатит С является одной из наиболее распространенных причин цирроза печени.
(v) Асциты, которые представляют собой скопление жидкости в брюшной полости, обычно вызываемое циррозом печени, который может быть вызван инфекцией гепатита С.
(vi) Гепатоцеллюлярная карцинома, 50% случаев которой в США в настоящее время вызваны хронической инфекцией гепатита С.
(vii) Желтуха, связанная с гепатитом С, которая представляет собой желтоватую пигментацию, вызванную повышением уровня билирубина.
(viii) Тромбоцитопения часто встречается у пациентов с гепатитом С и может являться результатом ингибирования костного мозга, снижения продукции тромбопоэтина в печени и/или аутоиммунного механизма. У многих пациентов по мере развития гепатита С количество тромбоцитов снижается, и происходит повышение ингибирования вирусом костного мозга и антитромбоцитарных антител.
(i)
Другие симптомы и нарушения, связанные с гепатитом С, которые могут быть подвергнуты лечению эффективным количеством фармацевтической композиции/комбинации согласно изобретению, включают снижение функции печени, утомляемость, симптомы, схожие с гриппом: лихорадка, озноб, мышечные боли, боль в суставах и головные боли, тошноту, отвращение к определенным продуктам, необъяснимую потерю веса, психологические расстройства, включая депрессию, и болезненность в животе.
Активные соединения, представленные в настоящем документе, также можно применять для улучшения функции печени, проблемы, обычно связанной с инфекцией гепатита С, например, синтетической функции, включая синтез белков, таких как сывороточные белки (например, альбумин, факторы свертывания крови, щелочная фосфатаза, аминотрансферазы (например, аланинтрансаминаза, аспартаттрансаминаза), 5'-нуклеозидаза, глутаминилтранспептидаза и т.д.), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболической функции печени, включая углеводный обмен, обмен аминокислот и аммиака, гормональный обмен и липидный обмен; детоксикации экзогенных лекарственных средств; и гемодинамической функции, включая висцеральную и портальную гемодинамику.
Предполагается, что варианты осуществления способов лечения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают УВОп длительностью 4, 6, 12 или 24 или более недель. Предполагается, что некоторые из этих различных УВОп распространяются по меньшей мере на 80% пациентов, подвергнутых лечению, в других вариантах осуществления предполагается, что они распространяются по меньшей мере на 90% пациентов, в других вариантах осуществления по меньшей мере на 95% пациентов, подвергнутых лечению, при этом в еще других вариантах осуществления на более чем 95% пациентов, подвергнутых лечению, и некоторые распространяются на 100% пациентов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения предполагается, что различные из таких УВОп распространяются на пациентов, инфицированных генотипом la HCV, содержащим полиморфизм NS3 Q80K. В данной области известно, что пациенты, инфицированные генотипом la HCV, содержащим полиморфизм NS3 Q80K, демонстрируют более низкую частоту ответа на ранее описанные терапии, например, терапии симепревиром в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином.
Используемое здесь выражение "пациенты с рецидивом вирусного заболевания" известно специалистам в данной области и означает число пациентов, представленное в виде абсолютного количества или в виде процента подвергнутых лечению пациентов,
которые не достигли УВО 12 в конце периода лечения и имеют уровень РНК HCV выше, чем LLOQ на 24 неделе после окончания периода лечения. Предполагается, что варианты осуществления способов лечения в соответствии с настоящим изобретением будут уменьшать число пациентов с рецидивом вирусного заболевания до менее чем 10% пациентов, в других вариантах осуществления до менее чем 5%, и в других вариантах осуществления до менее чем 2% пациентов.
В некоторых вариантах осуществления способов в соответствии с настоящим изобретением Соединения (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в день в течение периода введения. В некоторых вариантах осуществления их можно вводить совместно, в других вариантах осуществления их можно вводить последовательно, тогда как в еще других вариантах осуществления их можно вводить по существу одновременно. В некоторых вариантах осуществления лекарственные средства вводят таким способом, который позволяет биодоступностям перекрываться таким образом, чтобы достигнуть благоприятного эффекта комбинированного лечения. В некоторых из последних вариантов осуществления введение включает прием таких соединений или их фармацевтически приемлемых солей с интервалами между их введениями, составляющими 60, 45 или 30 минут или меньше, в некоторых вариантах осуществления с интервалом между их введениями, составляющим 15 минут или меньше. В некоторых вариантах осуществления соединения Соединений (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в день, примерно в одно и то же время каждый день. Например, соединения Соединений (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли вводят в пределах промежутка времени, составляющего 4 часа, от первоначального времени введения в первый день, то есть ± 2 часа или ± 1 час, или в еще других вариантах осуществления ±30 минут от времени в день первоначального введения.
"Функция печени" относится к нормальной функции печени, включая, но без ограничения, синтетическую функцию, включая синтез белков, таких как сывороточные белки (например, альбумин, факторы свертывания, щелочная фосфатаза, аминотрансферазы (например, аланинтрансаминаза, аспартаттрансаминаза), 5'-нуклеозидаза, глутаминилтранспептидаза и т.д.), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболическую функцию печени, включая углеводный обмен, обмен аминокислот и аммиака, гормональный обмен и липидный обмен; детоксикацию экзогенных препаратов; и гемодинамическую функцию, в том числе висцеральную и портальную гемодинамику.
Комбинации с фиксированными дозами
Одним аспектом изобретения является комбинация с фиксированными дозами, содержащая эффективное количество для пациента, как правило, человека, симепревира, одаласвира и Соединения III, для лечения гепатита С или другого состояния, описанного здесь, необязательно представленная в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в фармацевтически приемлемом носителе, в любой описанной здесь дозе или порядке.
В одном варианте осуществления комбинация с фиксированными дозами включает высушенную распылением твердую дисперсию по меньшей мере одного из Соединений или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и композиция является подходящей для пероральной доставки. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами включает около 100 мг симепревира, 25 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами включает около 100 мг симепревира, 20 мг одаласвира и 800 мг Соединения III, при этом по меньшей мере одно из Соединений (например, симепревир и/или одаласвир) находится в виде высушенной распылением твердой дисперсии. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами включает около 100 мг симепревира, 12,5 мг одаласвира и 800 мг Соединения III, при этом по меньшей мере одно из Соединений (например, симепревир и/или одаласвир) находится в виде высушенной распылением твердой дисперсии. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами включает около 100 мг симепревира, 17,5 мг одаласвира и 800 мг Соединения III, при этом по меньшей мере одно из Соединений (например, симепревир и/или одаласвир) находится в виде высушенной распылением твердой дисперсии. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами включает около 100 мг симепревира, 10 мг одаласвира и 800 мг Соединения III, при этом по меньшей мере одно из Соединений (например, симепревир и/или одаласвир) находится в виде высушенной распылением твердой диспервии. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами включает около 75 или 100 мг симепревира, 12,5 мг одаласвира и 800 мг Соединения III, при этом по меньшей мере одно из Соединений (например, одаласвир) находится в виде высушенной распылением твердой дисперсии. В одном варианте осуществления Соединение (III) не представлено в виде высушенной распылением дисперсии в композиции с фиксированными дозами.
В другом варианте осуществления комбинация с фиксированными дозами представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию по меньшей мере
одного из Соединений или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, и композиция подходит для пероральной доставки. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию, которая включает около 100 мг симепревира, 25 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию, которая включает около 100 мг симепревира, 20 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию, которая включает около 100 мг симепревира, 12,5 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию, которая включает около 100 мг симепревира, 17,5 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию, включающую около 100 мг симепревира, 10 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. В одном аспекте этого варианта осуществления комбинация с фиксированными дозами представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию, которая включает около 75 или 100 мг симепревира, 12,5 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. В одном варианте осуществления Соединение (III) не представлено в виде высушенной распылением дисперсии в композиции с фиксированными дозами.
В некоторых вариантах осуществления компонент высушенной распылением дисперсии или гранулированной слоистой твердой дисперсии получали с использованием кристаллического дигидрата одаласвира. В других вариантах осуществления твердая дисперсия также содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из коповидона, полоксамера и HPMC-AS. В одном варианте осуществления полоксамер представляет собой Полоксамер 407 или смесь полоксамеров, которая может включать Полоксамер 407. В одном варианте осуществления HPMC-AS представляет собой НРМС-AS-L.
В других вариантах осуществления композиция с фиксированными дозами, изготовленная из Соединений I, II и III (или двух из трех Соединений) или, независимо, композиция, изготовленная из их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, также содержит одно или более из следующих вспомогательных веществ: фосфоглицерид; фосфатидилхолин; дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC);
диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE); диолеилоксипропилтриэтиламмоний (DOTMA); диолеоилфосфатидилхолин; холестерин; сложный эфир холестерина; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (DPPG); гександеканол; жирный спирт, такой как полиэтиленгликоль (PEG); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностно-активная жирная кислота, такая как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирная кислота; моноглицерид жирной кислоты; диглицерид жирной кислоты; амид жирной кислоты; сорбитан-триолеат (Span(r)85) гликохолат; сорбитанмонолаурат (Span(r)20); полисорбат 20 (Tween(r)20); полисорбат 60 (Tween(r)60); полисорбат 65 (Tween(r)65); полисорбат 80 (Tween(r)80); полисорбат 85 (Tween(r)85); полиоксиэтиленмоностеарат; сурфактин; полоксамер; сложный эфир сорбитана и жирных кислот, такой как сорбитантриолеат; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидная кислота; цереброзид; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадециламин; ацетилпальмитат; глицеринрицинолеат; гексадецилстеарат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000-фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400-моностеарат; фосфолипиды; синтетический и/или природный детергент со свойствами высокоактивного поверхностно-активного вещества; дезоксихолат; циклодекстрин; хаотропная соль; агент для образования ионной пары; глюкоза, фруктоза, галактоза, рибоза, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза, целлобиоза, манноза, ксилоза, арабиноза, глюкороновая кислота, галактуроновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галактозамин и нейраминовая кислота; пуллулан, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксицеллюлоза (НС), метилцеллюлоза (МС), декстран, циклодекстан, гликоген, гидроксиэтилкрахмал, каррагинан, гликон, амилоза, хитозан, N,0-карбоксиметилхитозан, альгин и альгиновая кислота, крахмал, хитин, инулин, конжак, глюкоманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновая кислота, курдлан и ксантан, маннит, сорбит, ксилит, эритрит, мальтит и лактит, блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полиэтилен, поликарбонат (например, поли(1,3-диоксан-2-он)), полиангидрид (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумерат, полиамид (например, поликапролактам), полиацеталь, простой полиэфир, сложный полиэфир (например, полилактид, полигликолид, полилактид-ко-гликолид, поликапролактон, полигидроксикислота (например, поли((Р-гидроксиалканоат))), поли(ортоэфир), полицианоакрилат, поливиниловый спирт, полиуретан, полифосфазен, полиакрилат, полиметакрилат, полимочевина, полистирол и полиамин, полилизин, сополимер
полилизина и PEG, и поли(этиленимин), сополимер поли(этиленимина) и PEG,
глицеринмонокаприлокапрат, пропиленгликоль, витамин Е TPGS (также известный как d-
альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), желатин, диоксид титана,
поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС),
гидроксипропилцеллюлоза (НРС), метилцеллюлоза (МС), блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида (РЕО/РРО), полиэтиленгликоль (PEG), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (NaCMC) или гидроксипропилметил-целлюлозы ацетат сукцинат (НРМСAS).
В других вариантах осуществления композиция с фиксированными дозами, изготовленная из Соединений I, II и III (или двух из трех соединений), или, независимо, их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, также содержит одно или более из следующих поверхностно-активных веществ: полиоксиэтиленгликоль, полиоксипропиленгликоль, децилглюкозид, лаурилглюкозид, октилглюкозид, октилфенол полиоксиэтиленгликоль, тритон Х-100, сложный алкильный эфир глицерина, глицериллаурат, кокамид МЕА, кокамид DEA, додецилдиметиламиноксид и полоксамеры. Примеры полоксамеров включают полоксамеры 188, 237, 338 и 407. Эти полоксамеры доступны под торговым названием Pluronic(r) (доступны от фирмы BASF, Mount Olive, N.J.) и соответствуют Pluronic(r) F-68, F-87, F-108 и F-127, соответственно. Полоксамер 188 (соответствующий Pluronic(r) F-68) представляет собой блоксополимер со средней молекулярной массой примерно от 7000 до 10000 Да или примерно от 8000 до 9000 Да, или около 8400 Да. Полоксамер 237 (соответствующий Pluronic(r) F-87) представляет собой блоксополимер со средней молекулярной массой примерно от 6000 Да до 9000 Да или примерно от 6500 Да до 8000 Да или около 7700 Да. Полоксамер 338 (соответствующий Pluronic(r) F-108) представляет собой блоксополимер со средней молекулярной массой примерно от 12000 Да до 18000 Да или примерно от 13000 Да до 15000 Да, или около 14600 Да. Полоксамер 407 (соответствующий Pluronic(r) F-127) представляет собой триблоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена в соотношении примерно от Е101 Р56 Е101 до Е106 Р70 Е106 или примерно Е101 Р56 Е101, или примерно Е106 Р70 Е106 со средней молекулярной массой примерно от 10000 Да до 15000 Да, или примерно от 12000 Да до 14000 да, или примерно от 12000 Да до 13000 Да, или около 12 600 Да.
В еще других вариантах осуществления композиция с фиксированными дозами, изготовленная из Соединений I, II и III (или двух из трех соединений), или, независимо, их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, также содержит одно или более следующих поверхностно-активных веществ: поливинилацетат, натриевая соль
холевой кислоты, диоктилсульфосукцинат натрия, гексадецилтриметиламмоний бромид, сапонин, сложный эфир Сахаров, серии Triton X, сорбитан триолеат, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, эфир олеилполиоксиэтилена (2), эфир стеарилполиоксиэтилена (2), эфир лаурилполиоксиэтилена (4), блоксополимеры оксиэтилена и оксипропилена, диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерина моноолеат, глицерина моностеарат, глицерина монорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетилпиридиния хлорид, бензалкония хлорид, оливковое масло, глицерина монолаурат, кукурузное масло, хлопковое масло и подсолнечное масло.
В альтернативных вариантах осуществления композицию с фиксированными дозами, изготовленную из Соединений I, II и III (или двух из трех соединений), или, независимо, их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, получают с помощью процесса, который включает гранулирование с применением растворителя или сухое гранулирование, необязательно с последующим прессованием или уплотнением, сушку распылением, обработку нано-суспензией, экструзию горячего расплава, экструзию/сферонизацию, формование, сферонизацию, нанесение слоя (например, нанесение слоя суспензии или раствора путем распыления) или т.п. Примеры таких методик включают прямое прессование с использованием подходящих пуансонов и матриц, например, когда пуансоны и матрицы устанавливают на подходящий пресс для таблетирования; влажное гранулирование с использованием подходящего оборудования для гранулирования, такого как гранулятор с большим усилием сдвига, для формирования увлажненных частиц, подлежащих сушке в гранулы; гранулирование с последующим прессованием с использованием соответствующих пуансонов и матриц, при этом пуансоны и матрицы устанавливают на подходящий пресс для таблетирования; экструзию влажной массы с образованием цилиндрического экструдата, подлежащего резке на части желаемой длины или разрыву на части желаемой длины под действием силы тяжести и истирания; экструзию/сферонизацию, когда экструдат приобретает форму сферических частиц и уплотняется под действием сферонизации; нанесение путем распыления суспензии или раствора на инертную сердцевину с использованием методики, такой как конвенционная установка или колонка Wurster; инжекцию или прессование с использованием подходящих форм, установленных на блок прессования; и тому подобное.
Иллюстративные разрыхлители включают альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу натрия), порошкообразную целлюлозу,
хитозан, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гуаровую камедь, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, альгинат натрия, натрий крахмал гликолят, частично прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал, крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия и тому подобное или их комбинацию.
Иллюстративные смазывающие вещества включают стеарат кальция, стеарат магния, бегенат глицерина, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное касторовое масло, легкое минеральное масло, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат цинка, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, обработанный диметилдихлорсиланом силикагель, тальк или их комбинацию.
Сердцевины лекарственных форм, описанные здесь, могут быть покрыты с получением покрытых таблеток. Сердцевины лекарственных форм могут быть покрыты функциональным или нефункциональным покрытием, или комбинацией функционального и нефункционального покрытий. "Функциональное покрытие" включает покрытия таблеток, которые изменяют свойства высвобождения всей композиции, например, покрытие с замедленным высвобождением или отсроченным высвобождением. "Нефункциональное покрытие" включает покрытие, которое не является функциональным покрытием, например, косметическое покрытие. Нефункциональное покрытие может оказывать некоторое влияние на высвобождение активного агента вследствие первоначального растворения, гидратации, перфорации покрытия и т. д., но не будет рассматриваться в качестве значительного отклонения от непокрытой композиции. Также, нефункциональное покрытие может маскировать вкус непокрытой композиции, включая активный фармацевтический ингредиент. Покрытие может содержать блокирующий свет материал, поглощающий свет материал или блокирующий свет материал и поглощающий свет материал.
Иллюстративные полиметакрилаты включают сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, такие как а. сополимер аминометакрилата, описанный в USP/NF, такой как поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат) в соотношении 1:2:1 (например, EUDRAGIT Е 100, EUDRAGIT ЕРО и EUDRAGIT Е 12,5; номер по каталогу 24938-16-7); Ь. поли(метакриловая кислота, этилакрилат) в соотношении 1:1 (например, EUDRAGIT L30 D-55, EUDRAGIT L100-55, EASTACRYL 30D, KOLLICOAT MAE 30D AND 30DP; номер по каталогу 25212-88-8); с. поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в соотношении 1:1 (например, EUDRAGIT L 100, EUDRAGIT L 12,5 и 12,5 Р; также известный как сополимер метакриловой
кислоты, тип A NF; номер по каталогу 25806-15-1); d. поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в соотношении 1:2 (например, EUDRAGIT S 100, EUDRAGIT S 12,5 и 12,5Р; номер по каталогу 25086-15-1); е. поли(метилакрилат, метилметакрилат, метакриловая кислота) в соотношении 7:3:1 (например, Eudragit FS 30 D; номер по каталогу 26936-24-3); f. поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламмоний этилметакрилат хлорид) в соотношении 1:2:0,2 или 1:2:0,1 (например, EUDRAGITS RL 100, RL РО, RL 30 D, RL 12.5, RS 100, RS РО, RS 30 D или RS 12.5; номер по каталогу 33434-24-1); g. поли(этилакрилат, метилметакрилат) в соотношении 2:1 (например, EUDRAGIT NE 30 D, Eudragit NE 40D, Eudragit NM 30D; номер по каталогу 9010-88-2); и тому подобное, или их комбинацию.
Подходящие алкилцеллюлозы включают, например, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и тому подобное или их комбинацию. Иллюстративные этилцеллюлозные покрытия на водной основе включают AQUACOAT, 30%-ную дисперсию, кроме того, содержащую лаурилсульфат натрия и цетиловый спирт, от фирмы FMC, Philadelphia, РА; SURELEASE, 25%-ную дисперсию, кроме того, содержащую стабилизатор или другой компонент покрытия (например, олеат аммония, дибутилсебакат, коллоидный безводный диоксид кремния, триглицериды средней цепи и т.д.), от фирмы Colorcon, West Point, PA; этилцеллюлозу от фирмы Aqualon или Dow Chemical Со (Ethocel), Midland, MI. Специалистам в данной области должно быть понятно, что другие целлюлозные полимеры, включая другие алкилцеллюлозные полимеры, могут полностью или частично заменять этилцеллюлозу.
Другие подходящие материалы, которые могут быть использованы для изготовления функционального покрытия, включают ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS); фталат-ацетат целлюлозы (САР); фталат поливинилацетата; нейтральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или, в частности, цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включая сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрогенизированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные остовы, или их комбинацию. Подходящие воски включают пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск, карнаубский воск, микрокристаллический воск, канделильский воск и воскоподобные вещества, например материал, обычно твердый при комнатной температуре и имеющий температуру плавления примерно от 30 °С до 100 °С, или их комбинацию.
В других вариантах осуществления функциональное покрытие может включать усваиваемые длинноцепочечные (например, Cs-Cso, в частности, С12-С40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла, воски или их комбинацию. Могут быть использованы углеводороды, имеющие температуру плавления примерно от 25 °С до 90 °С. В частности, могут быть использованы длинноцепочечные углеводородные материалы, жирные (алифатические) спирты.
Покрытия могут необязательно содержать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как пластификатор, стабилизатор, водорастворимый компонент (например, порообразователи), вещество, препятствующее прилипанию (например, тальк), поверхностно-активное вещество и тому подобное, или их комбинацию.
Функциональное покрытие может включать агент, модифицирующий высвобождение, который влияет на свойства высвобождения функционального покрытия. Агент, модифицирующий высвобождение, может, например, функционировать в качестве порообразователя или разрушителя матрицы. Модифицирующий высвобождение агент может быть органическим или неорганическим и включает материалы, которые могут быть растворены, экстрагированы или выщелочены из покрытия в окружающую среду. Агент, модифицирующий высвобождение, может содержать один или более гидрофильных полимеров, включая простые эфиры целлюлозы и другие целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы; повидон; поливиниловый спирт; акриловый полимер, такой как растворимый в желудочно-кишечной среде Eudragit FS 30D, чувствительный к рН Eudragit L30D 55, L 100, S 100 или L 100-55; или их комбинацию. Другие иллюстративные агенты, модифицирующие высвобождение, включают повидон; сахарид (например, лактозу и т.п.); стеарат металла; неорганическую соль (например, двухосновный фосфат кальция, хлорид натрия и т.п.); полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль (PEG) 1450 и т.п.); сахарный спирт (например, сорбит, маннит и т.п.); алкилсульфат щелочного металла (например, лаурилсульфат натрия); сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (например, полисорбат); или их комбинацию. Иллюстративные разрушители матрицы включают водонерастворимый органический или неорганический материал. Органические полимеры, включая, но без ограничения, целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы и
ацетопропионат целлюлозы; и крахмал могут функционировать в качестве разрушителей матрицы. Примеры или неорганические разрушители включают многие соли кальция, такие как моно-, ди- и трикальцийфосфат; диоксид кремния и тальк.
Покрытие может необязательно содержать пластификатор для улучшения физических свойств покрытия. Например, поскольку этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и не образует гибких пленок при нормальных условиях нанесения покрытия, предпочтительно добавлять пластификатор в этилцеллюлозу перед его применением в качестве материала покрытия. Как правило, количество пластификатора, включенного в раствор покрытия, зависит от концентрации полимера, например, может составлять примерно от 1 масс.% до 200 масс.% в зависимости от полимера, но чаще всего составляет примерно от 1 масс.% до 100 масс.% полимера. Концентрации пластификатора, однако, могут быть определены с помощью обычного эксперимента.
Примеры пластификаторов для этилцеллюлозы и других целлюлоз включают пластификаторы, такие как дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, триацетин или их комбинацию, хотя возможно, что могут применяться другие нерастворимые в воде пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, фталатэфиры, касторовое масло и т.д.).
Примеры пластификаторов для акриловых полимеров включают эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат NF, трибутилцитрат, дибутилфталат, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло, триацетин или их комбинация, хотя могут быть использованы другие пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры фталатов, касторовое масло и т.д.).
Подходящие способы могут быть использованы для нанесения материала покрытия на поверхность сердцевин лекарственных форм. Могут быть использованы такие процессы, как простая или комплексная коацервация, процессы межфазной полимеризации, жидкостная сушка, термическое и ионное гелеобразование, распылительная сушка, охлаждение распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, покрытие панорамированием или электростатическое осаждение.
В некоторых вариантах осуществления необязательное промежуточное нанесение покрытия применяют между сердцевиной лекарственной формы и внешним покрытием. Такое промежуточное покрытие можно применять для защиты активного агента или другого компонента субъединицы сердцевины от материала, используемого во внешнем покрытии, или для обеспечения других свойств. Иллюстративные промежуточные
покрытия обычно включают водорастворимые пленкообразующие полимеры. Такие
промежуточные покрытия могут включать пленкообразующие полимеры, такие как
гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, желатин,
гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид и т.п. или их комбинацию; и пластификатор. Пластификаторы могут быть использованы для уменьшения хрупкости и повышения прочности на растяжение и эластичности. Типичные пластификаторы включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения раскрытия материалов, условий или параметров процессов, описанных в них. Пример 1. Исследование межлекарственного взаимодействия у человека
Исследование межлекарственного взаимодействия (DDI) представляет собой исследование, предназначенное для изучения, изменяет ли одно лекарственное средство фармакокинетику другого лекарственного средства или лекарственных средств, или их метаболитов. В примере 1 открытое исследование фазы 1 в двух группах с фиксированной последовательностью выполняли для оценки фармакокинетики комбинации одаласвира, симепревира и Соединения (III) у здоровых добровольцев (мужчин или женщин в возрасте 18-60 лет, BMI (индекс массы тела) 18-32 кг/м2, минимальная масса тела 50 кг и имеющих удовлетворительное состояние здоровья по результатам медицинской оценки, включающей историю болезни, физический осмотр, лабораторные анализы и ЭКГ).
Группа 1
Соединение (III) - Субъекты получали 800 мг Соединения (III) один раз в день на Дни 1-3, Дни 11-13 и Дни 21-23. Образцы крови для фармакокинетического исследования (РК) для определения концентраций Соединения (III) и метаболитов собирали для доз, вводимых на День 3, День 13 и День 23.
Симепревир - Субъекты получали 150 мг симепревира (SMV) один раз в день на Дни 4-23. Образцы крови для фармакокинетического исследования (РК) для определения концентраций SMV собирали для доз, вводимых на День 10, День 13, День 20 и День 23.
Одаласвир - Субъекты получали насыщающую дозу 150 мг на День 14 и 50 мг Одаласвира один раз в день на Дни 15-23. Образцы крови для фармакокинетического исследования (РК) для определения концентраций одаласвира собирали для доз, вводимых на День 20 и День 23.
Группа 2
Соединение (III) - Субъекты получали 800 мг Соединения (III) один раз в день на Дни 1-3, Дни 11-13 и Дни 21-23. Образцы крови для фармакокинетического исследования (РК) для определения концентрации Соединения (III) и метаболитов собрали для доз на День 3. День 13 и День 23.
Симепревир - Субъекты получают 150 мг SMV один раз в день на Дни 4-23. Образцы крови для фармакокинетического исследования (РК) для определения концентрации SMV собирали для доз на День 20 и День 23.
Одласвир - Субъекты получали насыщающую дозу 150 мг на День 4 и 50 мг одаласвира один раз в день на Дни 5-23. Образцы крови для фармакокинетического исследования (РК) для определения концентраций одаласвира собирали для доз на День 10, День 13, День 20 и День 23.
Это исследование межлекарственного взаимодействия предназначено для оценки безопасности и переносимости описанных комбинаций лекарственных средств, вводимых в предварительно определенные моменты времени на протяжении всего исследования. Визит(ы) завершения исследования/визит(ы) последующего наблюдения проходили через 7 и 28 дней после завершения последней оценки исследования.
Первичной целью являлась оценка эффекта множественных пероральных доз одаласвира (взятого в отдельности), симепревира (взятого в отдельности), а также одаласвира и симепревира на фармакокинетику (РК) множественных пероральных доз Соединения (III) (и некоторых его метаболитов, таких как основные метаболиты в большом круге кровообращения) у здоровых добровольцев. Другими целями являлась оценка безопасности и переносимости множественных пероральных доз Соединения (III) при введении отдельно и в комбинации с однократными и множественными пероральными дозами одаласвира и/или симепревира у здоровых добровольцев; для определения потенциального эффекта соединения Соединения (III) и/или одаласвира на фармакокинетику (РК) симепревира в равновесном состоянии у здоровых добровольцев; для определения потенциального эффекта соединения Соединения (III) и/или симепревира на фармакокинетику (РК) одаласвира в равновесном состоянии у здоровых добровольцев.
Оценивали следующие фармакокинетические (РК) параметры для Соединения (III) (и некоторых его метаболитов, таких как основные метаболиты в большом круге кровообращения), симепревира и одаласвира: (i) максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Cmax); (ii) площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени 0 до интервала между введениями доз (tau) (AUCo-t). Были оценены
различные другие фармакокинетические (РК) параметры, включая: Ciast, ti/2, ТШах, Tiast, CL/F, Vz/F и Xz.
Режим дозирования
Применяли следующие ежедневные дозы:
Соединение (III): 800 мг
Одаласвир: 150 мг насыщающая доза; 50 мг для оставшейся части периода исследования.
Симепревир: 150 мг.
В исследовании межлекарственного взаимодействия изучали, изменялась ли фармакокинетика соединений, взятых в отдельности, при введении в комбинации. Индивидуальные фармакокинетические параметры Соединений, используемые для сравнения, представляли собой следующие:
потенциал симепревира (SMV) в отношении ингибирования фермента CYP ограничен (по любому CYP);
симепревир (SMV) не проявил индукции CYP3A4 или CYP1A2, вплоть до
10 мкМ;
одаласвир не проявил ингибирования любого фермента CYP (вплоть до 10 мкМ), за исключением ограниченного эффекта на CYP2C8;
одаласвир не проявил ингибирования CYP3A4/5, 2В6 и 1А2 вплоть до 10
мкМ.
Соединение (III) проявило ограниченный потенциал ингибирования фермента CYP (Соединение (III): IC50 > 26 мкМ; Соединение А-3: IC50 > 48 мкМ; Соединение А-1: IC50 > 40 мкМ).
Наблюдались индивидуально следующие эффекты каждого из симепресира (SMV), Соединения (III) и одаласвира:
симепревир (SMV) в более раннем исследовании межлекарственного взаимодействия с дигоксином (субстрат Pgp) вызывал 35%-ное увеличение воздействия дигоксина (см. in vitro результаты ингибирования SMV ниже);
симепревир (SMV) в более раннем исследовании межлекарственного взаимодействия с розувастатином (субстрат для различных транспортных белков ОАТР и BCRP) вызвал 3-кратное увеличение воздействия розувастатина.
Также, известны следующие индивидуальные эффекты каждого из семипревира (SMV), Соединения (III) и одаласвира на in vitro ингибирование эффлюксного транспортера и транспортера поглощения:
SMV проявил сильное/умеренное ингибирование in vitro следующих эффлюксных транспортеров: P-gp, MPvP2 (IC50 = 6-19 мкМ), В SEP (IC50 = 1,7 мкМ);
Соединение (III) не проявило ингибирование in vitro следующих эффлюксных транспортеров: Pgp или BCRP;
одаласвир проявил следующие эффекты у перечисленных эффлюксных транспортеров: умеренное ингибирование Pgp (IC50 = 9,5 мкМ); отсутствие ингибирования MRP2/3, BCRP или В SEP;
SMV проявил ингибирование следующих транспортеров поглощения: сильное ингибирование in vitro ОАТР1В1 (IC5o= 0,3 мкМ); других ОАТР NTCP (IC50 = 2,2 мкМ);
Соединение (III) не проявило ингибирования in vitro ОАТР IB 1 or ОАТР1ВЗ; одаласвир не проявил ингибирования ОАТР1В1/ВЗ. В настоящем документе "ОАТР" относится к "органическому анион-транспортирующему полипептиду" и "Pgp" относится к гликопротеину-Р.
В противоположность вышеуказанным индивидуальным фармакокинетическим параметрам Соединений 1-Ш, исследования межлекарственного взаимодействия комбинации Соединений 1-Ш показали, что фармакокинетические параметры комбинации неожиданно отличались и улучшились. Результаты показаны в таблицах 1-3 ниже и на фигурах 1-5.
Фигура 1А представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови Соединения (III), измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку in vivo. Фигура 1В представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови Соединения (III), измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку. Фигура 2А представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови Соединения А-3, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку. Фигура 2В представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови Соединения А-3, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку. Фигура ЗА представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови Соединения А-1, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку. Фигура ЗВ представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови Соединения А-1, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси X показано время в часах после введения человеку. Фигура 4А представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в
крови SMV, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку. Фигура 4В представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови SMV, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку. Фигура 5А представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови ODV, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку. Фигура 5В представляет собой график, на котором по оси у показана концентрация в крови ODV, измеренная в нанограммах/миллилитр, и по оси х показано время в часах после введения человеку.
Фигуры 6, 7 и 8 представляют собой графики, иллюстрирующие фармакокинетические данные, полученные в этом исследовании. Фигура 6 представляет собой график зависимости концентрации в плазме Соединения А1, полученный в результате введения один раз в день однократных пероральных доз Соединения (III), SMV и ODV, от времени. По оси у показана концентрация в плазме, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время, измеренное в часах. Верхняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда Соединение (III) вводили в дозе 800 мг. Нижняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда Соединение (III) вводили в дозе 400 мг. Фигура 7 представляет собой график зависимости концентрации в плазме симепревира (SMV), полученный в результате введения один раз в день однократных пероральных доз Соединения (III), SMV и ODV, от времени. По оси у показана концентрация в плазме, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время, измеренное в часах. Верхняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме,
полученную, когда симепревир вводили в дозе 100 мг. Нижняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда симепревир вводили в дозе 75 мг. Фигура 8 представляет собой график зависимости концентрации в плазме одаласвира (ODV), полученный после введения однократных пероральных доз Соединения (III), SMV и ODV, от времени. По оси у показана концентрация в плазме, измеренная в нг/мл, и по оси х показано время, измеренное в часах. Верхняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда одаласвир вводили ежедневно в дозе 50 мг. Нижняя кривая представляет собой кривую концентрации в плазме, полученную, когда одаласвира вводили через день в дозе 50 мг.
Результаты исследования межлекарственного взаимодействия (DDI) включают следующее:
Соединение (III) не имело выраженного эффекта на SMV или ODV.
SMV вызывал увеличение в 3 раза воздействие Соединения (III) (и увеличение воздействия Соединения А-3 в 1,6 раз, но выраженный эффект на Соединение А-1 отсутствовал).
SMV вызвал увеличение воздействия одаласвира в 1,6 раз.
Одаласвир вызвал увеличение воздействия Соединения (III) в 4 раза; Соединения А-3 в 2,6 раз и Соединения А-1 в 1,5 раз.
Одаласвир вызвал увеличение воздействия SMV в 1,6 раз.
Эффект трех Соединений вызывал: (i) увеличение воздействия Соединения (III) в 7-8 раз; увеличение воздействия Соединения А-3 в 1,9-2,8 раз; увеличение воздействия Соединения А-1 в 1-1,5 раза. Взаимодействие SMV и одаласвира оказалось аддитивным и увеличило Cmin Соединения А-1 в 3-3,5 раза; (ii) увеличение воздействия SMV в 1,6 раз; (iii) увеличение воздействия одаласвира в 1,5 раза и отсутствие выраженного вклада Соединения (III) во взаимодействие.
Кроме того, обращение может быть сделано на фигуры 1-5 (на которых одаласвир также называется как "ODV", АСН-3102 или "АСН").
В некоторых вариантах осуществления и в соответствии с приведенными в настоящем документе результатами, комбинация SMV, соединения Соединения (III) и АСН-3102 была обеспечена в следующих дозах, которые являются значительно более низкими, чем дозы, предусмотренные исходя из свойств и поведения известных индивидуальных соединений:
SMV = 100 мг (один раз в день, т.е. QD) или, в альтернативном варианте осуществления, 75 мг QD.
АСН-3102 = 50 мг QD; без "насыщающей дозы". Соединение (III) = 400 мг QD.
Пример 2. Исследование сочетанного применения препаратов фазы 2а
Рандомизированное открытое исследование фазы 2а проводили для оценки безопасности, фармакокинетики и эффективности комбинации Соединения (III), одаласвира и симепревира у субъектов с хроническим гепатитом С генотипа 1, не подвергавшихся ранее лечению. Другие субъекты, не подвергавшиеся ранее лечению, включали субъектов с генотипом 2, 3, 4, 5 и 6.
Комбинация Соединения (III) и одаласвира с симепревиром (SMV) или без него показала значительную эффективность при лечении пациентов с генотипом (GT) 1 вируса гепатита С (HCV), не подвергавшихся ранее лечению.
Целью исследования являлось определение эффективности, фармакокинетики (РК) и безопасности Соединения (Ш)+одалисвир+8МУ у инфицированных HCV субъектов.
Это исследование было открытым, в котором оценивались различные режимы дозирования Соединения (III) + одаласвир ± SMV в течение 6-8 недель у субъектов, инфицированных HCV, не подвергавшихся ранее лечению, с различными клиническими характеристиками {например, фенотип (GT) 1 или 3, присутствие/отсутствие компенсированного цирроза Child Pugh А). Оценки эффективности, РК и безопасности проводили во время дозирования и на протяжении 24 недель после дозирования. В исследование было включено до 15 когорт; данные получали от когорт, которые завершили дозирование.
Результаты для 80 субъектов, инфицированных GT 1, без цирроза, не подвергавшихся ранее лечению, которые завершили дозирование, показаны ниже в таблице 4.
Когорта
Доза
Длительность дозирования (недели)
Число (%) с недетектируемой РНК HCV (EOT или УВО)
Соединение (III) (мг QD)
ODV
(мг)
SMV (мг QD)
800
50 QOD
18/20 (90%), УВО 12
800
50 QOD
20/20 (100%), УВ012
800
50 QOD
20/20 (100%), УВ012
*Или ниже предела количественного определения (N = 2, только для когорты 4).
QD: каждый день; QOD: через день; РНК: рибонуклеиновая кислота; УВО: устойчивый
вирусологический ответ.
Соединение (III)+ODV±SMV было в целом безопасным и хорошо переносимым. Большинство неблагоприятных явлений (АЕ) были легкими, чаще всего головной болью, усталостью и инфекцией верхних дыхательных путей. Наблюдалось одно серьезное неблагоприятное явление (АЕ) (атриовентрикулярный блок 2-й степени типа Mobitz 1 в когорте 1), который был связан с лечением. Эта аномалия ЭКГ не была связана с клиническими или эхокардиологическими отклонениями и разрешилась после прекращения лечения. Клинически значимых лабораторных отклонений не наблюдалось.
В соответствии с предшествующими исследованиями увеличение дозы Соединения (III) с 400 мг до 800 мг менее чем пропорционально увеличивало воздействие А-1 (исходный нуклеозид Соединения (III)). Наблюдаемые водействия ODV и SMV в когорте 1 были выше, чем ожидалось. Уменьшение дозирования ODV с QD до QOD пропорционально уменьшало воздействие ODV. Уменьшение дозирования SMV с 100 мг до 75 мг QD менее пропорционально уменьшало воздействие SMV.
Лечение в течение 6 или 8 недель комбинацией AL-335+ODV+SMV хорошо переносилось и оказалось высокоэффективным у пациентов с фенотипом (GT) 1 HCV-инфекции, не имеющих цирроза. Этот режим оценивали у пациентов с фенотипом (GT) 3 HCV-инфекции, а также у инфицированных фенотипом (GT) 1 или 3 с циррозом.
Одаласвир (6,6'-трицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15-гексаен-5,11-диилбис[2-[(2,5',За)5',7а)5)-октагидро-Ш-индол-2-ил]-Ш-бензимидазол]тетрагидрохло-рид) может быть получен, как описано в патенте США 8809313, принадлежащем Wiles et al.
К раствору сложного метилового эфира Мос-валина (0,626 масс, экв.) в дихлорметане добавляли HOBt (0,56 масс, экв.) с последующим EDCI (0,7 масс. экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0-5 °С и добавляли 6,6'-трицикло[8.2.2.24'7]-гексадека-1(12),4,6,10,13,15-гексаен-5,11-диилбис[2-[(2,5',За)5',7а)5)-октагидро-Ш-индол-2-ил]-Ш-бензимидазол]тетрагидрохлорид (1 масс, экв.) с последующим DIPEA (1,5 об. экв.). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали до завершения реакции по данным анализа HPLC. К реакционной смеси добавляли активированный уголь и продолжали перемешивание в течение примерно 30 минут, фильтровали через слой Celite(r). Фильтрат промывали рассолом, содержащим гидроксид натрия, для удаления любых следовых количеств НОВТ. Затем фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали до сухого состояния. К остатку добавляли метанол, смесь нагревали до около 55 °С и из реакционной смеси происходило осаждение кристаллического дигидрата одаласвира. Твердое вещество отфильтровывали, получая продукт с выходом 75%.
Пример 4. Получение дигидрата одаласвира
В круглодонную колбу загружали дихлорметан (10 об.), iV-moc-Z-валин (3,0 экв.) и 0-(бензотриазол-1-ил)-Лг,Лг,Л^',Л^'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU, 3,0 экв.) при 25±5 °С в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 5-10 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0±5 °С в атмосфере азота и перемешивали в течение 510 минут. К реакционной смеси добавляли одаласвир (1,0 экв.) при 0±5 °С и
перемешивали в течение 20-30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси медленно добавляли диизопропилэтиламин (7,1 экв.) посредством сосуда для добавок, поддерживая температуру при 0±5 °С в течение 2 часов в атмосфере азота. Температуру реакции повышали до 25±5 °С, и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 об.) и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли активированный уголь (0,1 масса/масса) при 25±5 °С и перемешивали в течение 30-40 минут. Реакционную смесь фильтровали через слой слой Celite(r), слой Celite(r) промывали дихлорметаном (5 об.) и сушили в вакууме в течение 20-30 минут. Органический слой промывали гидроксидом натрия в 13%-ном растворе хлорида натрия (10 об. хЗ). Органический слой промывали водой (10 об.), разбавляли раствором моногидрата лимонной кислоты (10 об. х 2) и перемешивали в течение 1 часа. Органический слой отделяли, промывали водой (10 об ), 8%-ным раствором бикарбоната натрия (10 об.) и водой (10 об.). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия (0,5 масса/масса), фильтровали через слой Celite(r) и слой Celite(r) промывали дихлорметаном (4 об.). Органический слой пропускали через патронный фильтр, и картридж промывали дихлорметаном (3 об.). Фильтрат концентрировали в вакууме при температуре ниже 55 °С до достижения соотношения 1:около 2,0 по массе (продукт:дихлорметан). Добавляли метанол (6 об.) при температуре ниже 55 °С и реакционную смесь концентрировали при температуре ниже 55 °С в вакууме до достижения соотношения 1:около 3,0 по массе (продукт:растворитель). Реакционную смесь охлаждали до 25±5 °С и добавляли фильтрованный через картридж метанол (15 об.). Температуру реакции повышали до 65±5 °С и реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25±5 °С и перемешивали в течение 1 часа. Продукт собирали, промывали метанолом (2 об.) и сушили в центробежной сушилке в течение 20-30 минут. Чистота составила не менее 97,0%.
Стадия 1: Получение ди-дареда-бутил (l^Sa^Ta^lW^a'^Ta'-S)-!,!'-
[трицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15-гексаен-5,11-диилбис(Ш-бензимидазол-6,2-диил)]бисоктагидро-Ш-индол-1-карбоксилата
дареда-Бутил (2,5',За)5',7а)5)-2-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-
бензимидазол-2-ил]октагидро-1//-индол-1-карбоксилат и псевдо-пара-5,11-
дибромтрицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15-гексаен могут быть получены, как описано в патенте США 8809313, принадлежащем Wiles et al.
трет-Бутил (2,5',За)5',7а)5)-2-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-бензимидазол-2-ил]октагидро-1//-индол-1-карбоксилат соединяли с псевдо-газра-5,11-дибромтрицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15-гексаеном в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPri3)4, и карбоната цезия в водном диметилсульфоксиде (DMSO) в качестве растворителя. После завершения реакции реакционную смесь добавляли к воде, и осажденный продукт изолировали и промывали водой и ацетонитрилом. Затем сырой продукт растворяли в дихлорметане, и органический слой отделяли и промывали водой. Затем дихлорметан удаляли с помощью метанола и
ацетонитрила, после чего добавляли ацетонитрил. Образовавшийся осадок изолировали, промывали ацетонитрилом и растворяли в смеси дихлорметан/метанол. Растворитель заменяли на н-гептан, и кристаллизованный продукт изолировали, промывали н-гептаном и сушили.
Стадия 2. Получение 6,6'-трицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15-гексаен-5,11-диилбис[2-[(2,5',За)5',7а)5)-октагидро-Ш-индол-2-ил]-Ш-бензимидазол]-тетрагидрохлорида
К ди-дареда-бутил (2,5',За)5',7а)5',2')5',За')5',7а')5)-2,2'-[трицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15 -гексаен-5,11 -д иилбис( Ш-бензимид азол-6,2-д иил)] бисоктагидро- Ш-индол-1-карбоксилату в дихлорметане и метаноле добавляли раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане. После завершения реакции выполняли замену растворителя на метанол. Затем осадок изолировали, промывали метанолом и сушили. Необязательно осадок затем обрабатывали дихлорметаном, изолировали, промывали дихлорметаном и сушили. Стадия 3. Получение дигидрата метил [(2S)-l-[(2S,3aS,7aS)-2-[6-[ll-[2-[(2S,3aS,7aS)-l-[(2,5)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил] октагидро-\Н-иид ол-2-ил] -1//-бензимидазол-6-ил]трицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15-гексаен-5-ил]-Ш-бензимидазол-2-ил]октагидро- 1//-индол-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил]карбамата
К 7У-(метоксикарбонил)-Ь-валину и тетрафторборату 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1//-бензотриазолия (TBTU) в дихлорметане добавляли 6,6'-трицикло[8.2.2.24'7]гексадека-1(12),4,6,10,13,15 -гексаен-5,11 -диилбисР-^^За^а^-октагидро-1//-индол-2-ил]-1//-бензимидазол]тетрагидрохлорид. Затем к реакционной смеси медленно добавляли 7У-этил-7У-изопропилпропан-2-амин (DIPEA). После завершения реакции добавляли дихлорметан, и смесь промывали водным раствором хлорида натрия и гидроксидом натрия для удаления следовых количеств \Н-бензотриазол-1-ола (HOBt) и /У-(метоксикарбонил)-Ь-валина. Затем смесь промывали последовательно водой, водным раствором лимонной кислоты, водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После того, как смесь была частично концентрирована, выполняли замену растворителя на метанол, и кристаллизованный продукт изолировали, промывали метанолом и сушили. Необязательно, можно повторить кристаллизацию из метанола, если это требуется для удовлетворения критериям приемлемости, и/или продукт может быть перекристаллизован из дихлорметана/метанола, изолирован, промыт метанолом и высушен. Продукт получали в виде дигидрата.
В лабораторные реакторы EasyMax (Mettler Toledo, USA), оснащенные сосудами объемом 100 мл, загружали дигидрат одаласвира и THF в соотношении 1 моль дигидрата одаласвира/2,766 л THF. Реакционные смеси перемешивали при 250-350 об/мин с использованием мешалок, оснащенных 451 четырехлопастными угловыми крыльчатками, и нагревали до 40 °С в течение примерно 20-30 минут или до растворения дигидрата одаласвира. Образцы отбирали и анализировали на содержание воды методом Карла Фишера (KF); содержание воды должно находиться в диапазоне 0,8-1,5 масс.%, и если содержание воды оставляет ниже 0,8 масс.%, вода может быть добавлена в раствор для достижения требуемого уровня концентрации воды. Метанол (0,9605 лмеон/дигидрат одаласвира) добавляли в течение 10 минут и реакционные смеси перемешивали дополнительно в течение 5-10 минут. В реакционные смеси вносили затравку 3 масс.% дигидрата одаласвира (0,031 кг/моль API) при 40 °С и происходило вторичное зародышеобразование. Реакционные смеси перемешивали дополнительно в течение 20 минут. Метанол (6,264 л меон/моль дигидрата одаласвира) добавляли в соответствии с таблицей 5 с использованием нелинейного профиля в течение 2-3 часов.
Суспензии нагревали до 60 °С в течение 60 минут. Реакционные смеси охлаждали до 5 °С в течение 120 минут. Реакционные смеси перемешивали при 5 °С в течение 90-120 минут и фильтровали при лабораторной температуре. Продукты дважды промывали метанолом (2,3051 лмеон/моль API), один раз предварительно охлажденной водой (2,3051 лмеон/моль API) и сушили при 45-50 °С с остаточным количеством воды в печи в течение 24 часов. Отбирали образцы продуктов и твердую форму анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRD). Содержание воды определяли методом KF. Остаточное содержание растворителей МеОН и THF определяли газовой хроматографией с анализом равновесного пара (GC head space, GCHS). Сушку продукта завершали, когда остаточная концентрация МеОН составляла ниже 50 ррт, и содержание воды составляло 2,9-3,7 масс.%. (Теоретический выход 93-96%).
Пример 7. Получение комбинаций с фиксированными дозами симепревира/одаласвира/Соединения III
Лекарственные формы с фиксированными дозами
симепревира/одаласвира/Соединения III изготавливали в виде таблеток с фиксированными дозами с немедленным высвобождением для перорального введения. Готовили образцы четырех различных составов таблеток. Три лекарственные формы с фиксированными дозами (FDC01, FDC02 и FDC04) содержали 100 мг симепревира, 50 мг одаласвира и 800 мг Соединения III. Другая лекарственная форма с фиксированными дозами (FDC03) содержала 100 мг симепревира, 50 мг одаласвира и 400 мг Соединения III. Лекарственные формы с фиксированными дозами содержали симепревир в виде высушенного распылением порошка, одаласвир в виде высушенного распылением порошка и Соединение III.
Пример 8. Изготовление высушенного распылением порошка симепревира
Смешивали метанол и DL-альфа-токоферол (витамин D). Метанол, метиленхлорид, очищенную воду, гидроксид натрия и симепревир смешивали и фильтровали. Два раствора объединяли, высушивали распылением, и продукт сушили и упаковывали.
Для партии симепревира SDP объемом 8 кг требовалось 7,764 кг симепревира; 0,414 кг гидроксида натрия; и 0,008 кг DL-альфа-токоферола (витамин-Е). Для обработки использовали 2,243 кг очищенной воды; 34,49 кг метанола и 6.734 кг метиленхлорида.
Симепревир SDP содержал эквивалент 970,56 мг (симепревира) свободной формы на грамм SDP. Симепревир SDP представлял собой аморфную натриевую соль, которая также содержала антиоксидант DL-альфа-токоферол. В таблице 6 показан состав симепревира экв. 970,56 мг/г SDP (SDP44), используемый для изготовления пероральных таблеток FDC01, FDC02, FDC03 и FDC04.
Состав
Функция
Количество на единицу (мг)
Метиленхлорид
Растворитель
841,69
Общая масса
1000,00
Пример 9. Получение высушенного распылением порошка (SDP), содержащего эквивалент 292,03 мг/г ODV
Ацетон переносили в подходящий контейнер и перемешивали с использованием подходящего смесителя. При перемешивании в контейнер добавляли коповидон. Смесь перемешивали до растворения. При перемешивании к раствору добавляли полаксамеры. Смесь перемешивали до растворения. При перемешивании к раствору добавляли дигидрат одаласвира. Смесь перемешивали до растворения. Смесь высушивали распылением с использованием подходящей распылительной сушилки, и полученный высушенный распылением продукт собирали в подходящий контейнер. Высушенный распылением продукт сушили в подходящей сушилке. SDP собирали и упаковывали в подходящий контейнер.
Осаласвир в виде высушенного распылением порошка содержал эквивалент 292,03 мг свободной формы одаласвира на грамм SDP. Этот SDP использовали в FDC01.
Для изготовления партии одаласвира 292,03 мг/г SDP использовали: 96,81 г одалисвира; 161,7 г коповидона; 64,87 г полоксамеров и 1293 г ацетона. В таблице 7 показан состав одаласвира 292,03 мг/г SDP.
Пример 10. Изготовление высушенного распылением порошка (SDP), содержащего эквивалент 491,16 мкг/г ODV
Ацетон переносили в подходящий контейнер и перемешивали с использованием подходящего смесителя. При перемешивании в контейнер добавляли ацетата сукцината гипромеллозы. Смесь перемешивали до растворения. При перемешивании к раствору добавляли дигидрат одаласвира. Смесь перемешивали до растворения. Затем смесь высушивали распылением с использованием подходящей распылительной сушилки, и полученный высушенный распылением продукт собирали в подходящий контейнер.
Осаласвир в виде высушенного распылением порошка, содержал эквивалент 491,16 мг свободной формы одаласвира на грамм SDP. Этот SDP использовали в лекарственной форме с фиксированными дозами FDC02 и FDC03. Для изготовления партии одаласвира экв. 491,16 мг/г SDP использовали: 81,41 г одаласвира; 81,41 г ацетата сукцината
гипромеллозы и 1873 г ацетона. В таблице 7 показан состав композиции одаласвира экв. 491,16/мг/г SDP.
Пример 11. Изготовление высушенного распылением порошка (SDP), содержащего эквивалент 243,43 мг/г одаласвира (ODV)
Ацетон переносили в подходящий контейнер и перемешивали с использованием подходящего смесителя. При перемешивании в контейнер добавляли ацетат сукцинат гипромеллозы. Смесь перемешивали до растворения. При перемешивании к раствору добавляли дигидрат одаласвира. Смесь перемешивали до растворения. Смесь высушивали распылением с использованием подходящей распылительной сушилки, и полученный высушенный распылением продукт собирали в подходящий контейнер.
Высушенный распылением порошок одаласвира содержал эквивалент 243,43 мг свободной формы Одаласвира на грамм SDP.
Для изготовления партии одаласвира экв. 243,43 мг/г SDP использовали; 44,13 г одаласвира; 132,4 г ацетата сукцината гипромеллозы и 2766 г ацетона. В таблице 7 показан состав одаласвира экв. 243,43 мг/г SDP.
Пример 12. Иллюстративный процесс для комбинации с фиксированными дозами симепревира, одаласвира и Соединения III
Смешивали высушенный распылением продукт симепревир, высушенный распылением продукт одаласвир, соединение III, кроскармеллозу натрия и силикатированную микрокристаллическую целлюлозу. Добавляли стеарат магния и перемешивали. Продукт подвергали сухому гранулированию и просеивали. Добавляли силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кроскармелозу, и перемешивали. Добавляли стеарат магния и перемешивали. Продукт прессовали в таблетки и упаковывали. В таблице 8 показаны составы таблеток FDC01, FDC02, FDC03 и FDC04.
Компонент
Функция
Кол-во на
Кол-во на
Кол-во на
Кол-во на
единицу (мг)
единицу (мг)
единицу (мг)
единицу (мг)
Стеарат магния
Смазывающее вещество
8,00
8,00
4,50
8,00
Экстрагранулярная фаза
Кроскармеллоза
Разрыхлитель
24,00
24,00
14,30
24,00
натрия
Силикатированная
Наполнитель
24,00
24,00
14,30
24,00
микрокристаллическая
целлюлоза
Стеарат магния
Смазывающее вещество
8,00
8,00
4,50
8,00
Масса сердцевины таблетки
1600,00
1600,00
950
1600,00
Пример 13. Фармакокинетический (РК) анализ соединений и метаболитов, используемых в исследовании сочетанного применения препаратов
SMV (100 мг), ODV (50 мг) и Соединение (III) (800 мг) вводили в виде трех различных препаратов или вместе в виде единых доз in vivo здоровым добровольцам. Группы испытуемых включали:
Группу 1 (референсная группа): Однократные пероральные дозы отдельно взятых агентов, одна капсула SMV 100 мг, одна таблетка ODV 50 мг в виде гранулированной слистой твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами, и две таблетки Соединения (III) 400 мг, принимаемые вместе.
Группу 2: Однократная пероральная доза комбинации с фиксированными дозами (FDC02): SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS (L) в соотношении ODV/HPMC-AS (L) 1/1 масса/масса + Соединение (III) 800 мг.
Группу 3: Однократная пероральная доза комбинации с фиксированными дозами (FDC04): SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS (L) в соотношении ODV/HPMC-AS (L) 1/3 масса/масса + Соединение (III) 800 мг.
Группа 4: Однократная пероральная доза комбинации с фиксированными дозами (FDC01): SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение (III) 800 мг
Фармакокинетические (РК) параметры, включая Cmax, tmax, AUOast и AUCoo, измеряли для Соединения (III), ODV, SMV, и метаболитов - Соединения А-1 и Соединения А-3 - для каждой группы исследования. Группы, которые включали комбинации с фиксированными дозами (FDC) (Группа 2, Группа 3 и Группа 4), затем сравнивали с однократной пероральной дозой (Группа 1, референсная группа). В таблице 9, таблице 10, таблице 11, таблице 12 и таблице 13 показаны соответствующие фармакокинетические (РК) параметры, и на фигуре 9, фигуре 10, фигуре 11, фигуре 12 и фигуре 13 показано изменение концентрации в плазме во времени SMV, ODV, Соединения А-1 и Соединение А-3 для каждой группы исследования.
Изменение концентрации в плазме крови Соединения (III) в течение 12 часов измеряли для каждой группы исследования. Результаты показаны на фигуре 9, при этом концентрация в плазме Соединения (III) показана на оси у (измеренная в нг/мл), и время показано по оси х в часах. SMV, ODV и Соединение (III) вводили в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение III вводили вместе в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS (L) в соотношении ODV/HPMC-AS (L) 1/1 масса/масса + Соединение III 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS (L) в соотношении ODV/HPMC-AS (L) 1/3 масса/масса + Соединение III 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение III 800 мг (группа 4).
В таблице 9 показаны Cmax, tmax, AUCiast, AUCoo и ti/2term для Соединения (III) для каждой группы исследования. Для каждого фармакокинетического (РК) параметра также показаны отношения средних значений, определенных методом наименьших квадратов,
сравнивающее каждую группу, получающую комбинацию с фиксированными дозами, с референсной группой (группа 1).
Изменение концентрации в плазме крови SMV в течение 12 часов измеряли для каждой группы исследования. Результаты показаны на фигуре 10. Концентрация в плазме SMV на оси у измеряется в нг/мл, и время измеряется в часах по оси х. SMV, ODV и
Соединение (III) вводили в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение III вводили вместе в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводят в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS (L) в соотношении ODV/HPMC-AS (L) 1/1 по массе + Соединение III 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS (L) в соотношении ODV/HPMC-AS (L) 1/3 по массе + Соединение III 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводят в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение III 800 мг (группа 4).
В таблице 11 показаны Cmax, tmax, AUCiast, AUCoo и ti/2term для SMV для каждой группы исследования. Для каждого фармакокинетического (РК) параметра также показано отношение средних значений, определенных методом наименьших квадратов, сравнивающее каждую группу, получающую комбинацию с фиксированными дозами, с референсной группой (группа 1).
Отношение средних значений, определенных методом наименьших квадратов (доверительный интервал (CI) 90%), %
Группа 2 против референсной группы
Группа 3 против референсной группы
Группа 4 против референсной группы
18 против 18
18 против 18
18 против 18
Cmax
116,50 (97,47 - 139,25)
115,24 (96,41 - 137,74)
108,22 (90,54- 129,35)
AUC,as,
127,79 (101,26- 161,28)
133,85 (106,06- 168,92)
117,50 (93,11 - 148,29)
AUC(tm)
126,19 (100,48- 158,47)
132,28 (105,33 - 166,12)
116,00 (92,37- 145,68)
Изменение концентрация в плазме ODV в течение 12 часов измеряли для каждой группы исследования. Результаты показаны на фигуре 10. Концентрация в плазме ODV по оси у измеряется в нг/мл, и время измеряется в часах по оси х. SMV, ODV и Соединение (III) вводили в виде отдельных агентов в комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение III вводили вместе в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с аштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение III 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/3 по массе + Соединение III 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение III 800 мг (группа 4).
В таблице 11 представлены Cmax, tmax, AUCiast, AUCoo и ti/2term для ODV для каждой группы исследования. Для каждого фармакокинетического (РК) параметра показано отношение средних значений, определенных методом наименьших квадратов, сравнивающее каждую группу, получающую комбинацию с фиксированными дозами (группа 1).
Изменение концентрации в плазме Соединения А-1 в течение 12 часов измеряли для каждой группы исследования. Результаты показаны на фигуре 12. Концентрация в плазме крови Соединения А-1 по оси у измеряется в нг/мл, и время измеряется в часах по оси х. SMV, ODV и Соединение (III) вводили в качестве отдельных агентов в виде комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение III вводили вместе в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными
кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение III 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/3 по массе + Соединение III 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение Ш 800 мг (группа 4).
В таблице 12 представлены Cmax, tmax, AUGast, AUCoo и ti/2term для Соединения А-1 для каждой группы исследования. Для каждого фармакокинетического (РК) параметра также показано отношение средних значений, определенных методом наименьших квадратов, сравнивающее каждую группу, получающую комбинацию с фиксированными дозами, с референсной группой (группа 1).
Изменение концентрации в плазме крови Соединения А-3 в течение 12 часов измеряли для каждой группы исследования. Результаты показаны на фигуре 13. Концентрация в плазме крови Соединения А-3 по оси у измеряется в нг/мл, и время измеряется в часах по оси х. SMV, ODV и Соединение (III) вводили в виде отдельных агентов в виде комбинированной терапии (группа 1) или в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC) (группа 2, группа 3 и группа 4). Кривая с незаштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, полученную, когда ODV, SMV и Соединение III вводили вместе в виде отдельных агентов (группа 1). Кривая с заштрихованными кругами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/1 по массе + Соединение III 800 мг (группа 2). Кривая с незаштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с HPMC-AS L в соотношении ODV/HPMC-AS L 1/3 по массе + Соединение III 800 мг (группа 3). Кривая с заштрихованными квадратами представляет собой кривую концентрации, когда ODV, SMV и Соединение III вводили в виде FDC: SMV 100 мг + ODV 50 мг в виде высушенной распылением твердой дисперсии с коповидоном и полоксамерами + Соединение III 800 мг (группа 4).
В таблице 13 представлены Cmax, tmax, AUGast, AUCoo и ti/2term для Соединения А-3 для каждой группы исследования. Для каждого фармакокинетического (РК) параметра также показано отношение средних значений, определенных методом наименьших квадратов, сравнивающее каждую группу, получающую комбинацию с фиксированными дозами, с референсной группой (группа 1).
Пример 14. Примеры вариантов осуществления
В одном аспекте изобретение относится к применению комбинации для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С, содержащей три противовирусных препарата прямого действия (DAA), ингибитор сериновой протеазы NS3/4A HCV, ингибитор NS5A HCV и ингибитор NSSB-полимеразы (нуклеозидный или не-нуклеозидный), в режиме
лечения продолжительностью 4-12 недель (например, 4-6 недель или 6-12 недель). Такие комбинации 3DAA могут относиться к симепревиру, ODV и Соединению формулы (III).
В частности, настоящее изобретение относится к способам лечения HCV у пациента, включающим введение пациенту эффективного количества: ингибитора сериновой протеазы NS3/4A HCV; ингибитора NS5A HCV; и ингибитора NS5B-полимеразы; при этом введение прекращают через период времени, составляющий 6 недель или менее (например, 6 недель или, в некоторых вариантах осуществления, 5 или 4 недели). В альтернативном варианте осуществления введение прекращают через период времени, составляющий 12 недель или менее (например, 12 недель или 8 недель). В частности, настоящее изобретение относится к способам лечения HCV у пациента, включающим введение пациенту эффективного количества: симепревира или его фармацевтически приемлемой соли; одаласвира или его фармацевтически приемлемой соли; и Соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли; при этом введение прекращают через период времени, составляющий 6 недель или менее (например, 6 недель или, в некоторых вариантах осуществления, 5 или 4 недели). В альтернативном варианте осуществления введение прекращают после периода времени, составляющего 12 недель или менее (например, 12 недель или 8 недель). Изобретение также включает определенную комбинацию, содержащую: (i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; (ii) соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль; и (iii) соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль. Например, соединение формулы (I) может быть представлено в форме аморфной соли натрия, соединение формулы (II) может быть представлено в кристаллической форме, которая в некоторых вариантах осуществления не находится в форме соли, и соединение формулы (III) может быть представлено в безводной кристаллической форме, которая в некоторых вариантах осуществления не находится в форме соли или сольвата.
Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения HCV у пациента, включающие введение пациенту эффективного количества: ингибитора сериновой протеазы NS3/4A HCV; ингибитора NS5A HCV; и ингибитора NSSB-полимеразы; при этом введение прекращают через период времени, составляющий 6 недель или менее (например, 6 недель или, в некоторых вариантах осуществления, 5 или 4 недели).
В частности, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения HCV у пациента, включающие введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) (симепревир) или его фармацевтически приемлемой соли, соединения формулы (II) (одаласвир) или его фармацевтически приемлемой соли, и соединения
формулы (III) (также называемое как Соединение (III) или "Cpd (III)") или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанное введение прекращают после периода, составляющего 6 недель или менее (например, 6 недель или, в некоторых вариантах осуществления, 5 или 4 недели). В другом варианте осуществления период введения может также составлять любой период между 4 и 12 неделями (например, 4, 6, 8 или 12 недель). Пациенты, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием описанных способов, в некоторых вариантах осуществления представляют собой человека. Другие теплокровные животные также могут быть подвергнуты лечению.
В альтернативном варианте осуществления изобретения предлагается специфическая комбинация: (i) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, (ii) соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли; и (iii) соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой соль натрия, например мононатриевую соль. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представлено в кристаллической несолевой форме. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (III) представлено в безводной кристаллической несолевой форме, при этом в еще других вариантах осуществления представлено в безводной кристаллической форме, которая не является ни солью, ни сольватом. Варианты осуществления данного изобретения показали, что введение соединений формул (1)-(Ш) или их фармацевтически приемлемых солей неожиданно вызвало благоприятные эффекты, подтверждаемые фармакокинетическим (РК) анализом, благодаря чему может быть сокращен период лечения и/или эффективные дозы по сравнению с дозами, предусмотренными в соответствии с общепринятыми способами лечения и соединениями.
Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей симепревир (соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемую соль; одаласвир (соединение формулы (II)) или его фармацевтически приемлемая соль; и соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в режиме лечения HCV, который прекращают через 6 недель или менее, например, 6,5 или 4 недели. В альтернативном варианте осуществления такой режим лечения может быть прекращен через период времени, составляющий от 6 до 12 недель (например, 6 недель, 8 недель или 12 недель). В некоторых вариантах осуществления введение соединений формул (I), (II) и (III) или любых их солевых форм прекращают после периода времени, составляющего менее 6 недель, например, 5 или 4 недели. В других вариантах осуществления введение прекращают через период времени, составляющий 4 недели.
В некоторых вариантах осуществления пациенты, подвергнутые лечению в соответствии с описанными способами, включают следующие категории пациентов: - все генотипы; - не подвергаемые ранее лечению; - подвергаемые ранее лечению; - пациенты с компенсированной функцией печени; - пациенты с декомпенсированной функцией печени; - пациенты, имеющие цирроз; пациенты, не имеющие цирроз; - пациенты с фиброзом (например, высокие уровни фиброза); все этнические группы; -ко-инфицированные (в частности, ВИЧ-инфицированные); - пациенты, перенесшие трансплантацию печени; - пациенты с полиморфизмами (например, Q80K и т.д.); - все пациенты со статусом IL28. HCV-инфекции, которые можно лечить в соответствии с раскрытыми способами, включают генотип 1 HCV-инфекции, например, генотип 1 а HCV-инфекции. Другие инфекции, которые можно лечить с использованием раскрытых способов, включают генотип 4 HCV-инфекции. Однако, в одном из вариантов осуществления с помощью раскрытых способов можно осуществлять лечение любого генотипа HCV ("пангенотипическое лечение"). Генотипирование HCV может быть осуществлено с использованием способов, известных в данной области, например, VERSANT(tm) HCV Genotype 2.0 Assay Line Probe Assay (LiPA).
В различных вариантах осуществления способов в соответствии с настоящим изобретением соединения формул (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в день на протяжении периода введения. В некоторых вариантах осуществления их можно вводить совместно, в других - последовательно, тогда как в еще других их можно вводить по существу одновременно. В некоторых из последних вариантов осуществления введение подразумевает введение таких соединений или их фармацевтически приемлемых солей с интервалом в 30 минут или менее, в некоторых вариантах осуществления с интервалом в 15 минут или менее. В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в день примерно в одно и то же время каждый день. Например, соединения формул (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли вводят в пределах 4 часов от первоначального времени введения в первый день, то есть ± 2 часа или ± 1 час, или в других вариантах осуществления ±30 минут от первоначального времени введения в первый день. В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемые соли вводят в виде отдельных пероральных капсул или пероральных таблеток. Другие препараты, например, для соединения формулы (II), могут включать твердые дисперсии. Комбинацию соединений, описанных здесь, можно вводить совместно, последовательно или по существу одновременно.
Пример 15. Дизайн исследования фазы 2Ь
Многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 2Ь проводили для изучения эффективности, безопасности и фармакокинетики 8-, 6- или 4-недельного (например, 8- или 6-недельного) режима лечения с помощью симепревира, одаласвира и Соединения (III), с последующим 24-недельным наблюдением после лечения, у субъектов, имеющих хронический вирус гепатита С, генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6, с циррозом и без него, не подвергавшихся и подвергавшихся ранее лечению. Эта Фаза 2Ь представляет собой многоцентровое исследование, которое включает период скрининга, составляющий 6 недель, период лечения, составляющий 6 или 8, или 12 недель (и период наблюдения после лечения, составляющий 24 недели) и может быть продлен еще на 4 недели. Общая продолжительность исследования для каждого субъекта составляет приблизительно 36-42 недели. Это исследование может быть использовано для подтверждения активности комбинации трех противовирусных препаратов прямого действия (DAA), состоящей из симепревира (SMV) (ингибитора протеазы NS3A4 HCV), одаласвира (ODV) (ингибитора второго поколения NS5A HCV) и Соединения (III) (ингибитора NS5B HCV), и комбинации двух противовирусных препаратов прямого действия (DAA), состоящей из ODV и Соединения (III), направленных на 3 различных мишени в жизненном цикле HCV.
Группы
Назначенные вмешательства
Участники с циррозом печени или без него получают Соединение (III) 800 мг или 1200 мг и одаласвир 50 мг один раз через день в течение 8 недель.
день в течение 6 или 8 или 12 недель Лекарственное средство: Соединение (III) Соединение (III) 800 мг или 1200 мг вводят один раз в день в течение 6 или 8 или 12 недель.
Экспериментальная группа: Когорта 2: Группа D
Участники с циррозом печени или без него получают Соединение (III) 800 мг или 1200 мг и одаласвир 50 мг один раз через день в течение 12 недель.
Лекарственное средство: одаласвир Одаласвир 50 мг вводят один раз через день в течение 6 или 8 или 12 недель. Лекарственное средство: Соединение (III) Соединение (III) 800 мг или 1200 мг вводят один раз в день в течение 6 или 8 или 12 недель.
Данное изобретение описано со ссылкой на варианты осуществления изобретения. Однако специалисту в данной области будет понятно, что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отклонения от объема изобретения, установленного в формуле изобретения ниже. Соответственно, данное описание должно рассматриваться скорее как иллюстративное, а не как ограничивающее, и все такие модификации предполагаются быть включенными в объем изобретения.
1. Композиция, содержащая Соединение (I) (симепревир), Соединение (II) (одаласвир) и Соединение (III), или независимо их соли, гидраты или сольваты:
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция представлена в форме, подходящей для пероральной доставки.
3. Композиция по п. 1, кроме того, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
4. Способ лечения HCV у пациента, включающий введение пациенту по существу одновременно комбинации, содержащей эффективное количество:
или независимо их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, при этом период лечения составляет 8 недель или менее.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что период лечения составляет 7 недель или менее.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что период лечения составляет 6 недель или менее.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что период лечения составляет 5 недель или менее.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что период лечения составляет 4 недели или менее.
9. Способ по любому из пп. 4-8, который не включает введение интерферона, пегилированного интерферона или рибавирина пациенту.
10. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что пациент представляет собой пациента, ранее не подвергавшегося лечению.
11. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что пациент представляет собой пациента, ранее подвергавшегося лечению.
12. Способ по любому из пп. 4-11, отличающийся тем, что HCV представляет собой генотип 1 HCV.
13. Способ по любому из пп. 4-11, отличающийся тем, что HCV представляет собой генотип 2 HCV.
14. Способ по любому из пп. 4-11, отличающийся тем, что HCV представляет собой генотип 3 HCV.
15. Способ по любому из пп. 4-11, отличающийся тем, что HCV представляет собой генотип 4 HCV.
16. Способ по любому из пп. 4-11, отличающийся тем, что HCV представляет собой генотип 5 HCV.
17. Способ по любому из пп. 4-11, отличающийся тем, что HCV представляет собой генотип 6 HCV.
18. Способ по любому из пп. 4-8, отличающийся тем, что комбинация лекарственных средств проявляет пангенотипическую эффективность.
19. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что пациент достигает устойчивого вирусологического ответа с уровнем РНК HCV менее чем LLOQ (нижний предел количественного обнаружения вируса) на период времени длительностью до 24 недель после окончания лечения.
20. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что пациент достигает устойчивого вирусологического ответа с уровнем РНК HCV менее чем LLOQ на период времени длительностью до 12 недель после окончания лечения.
21. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что пациент достигает устойчивого вирусологического ответа с уровнем РНК HCV менее чем LLOQ на период времени длительностью до 4 недель после окончания лечения.
22. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что соединения или их соли, каждое, вводят один раз в день на протяжении периода введения.
23. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что соединения или их соли вводят в виде единой лекарственной формы с фиксированными дозами.
24. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 100 мг в день.
25. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет примерно 1025 мг в день.
26. Способ по любому из пп. 4-18, отличающийся тем, что Соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет 800 мг в день.
27. Фармацевтическая лекарственная форма с фиксированными дозами, содержащая комбинацию соединений:
или независимо их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
28. Комбинация с фиксированными дозами по п. 27, которая представляет собой высушенную распылением дисперсию.
29. Комбинация с фиксированными дозами по п. 27, которая представляет собой гранулированную слоистую твердую дисперсию.
30. Упаковка для обеспечения терапевтического режима дозирования для введения пациенту, инфицированному HCV, которая включает: Соединение (I), Соединение (II) и Соединение (III) или их фармацевтически приемлемые соли, при этом соединения могут быть представлены в виде индивидуальных лекарственных форм, или же два или более соединений содержатся в комбинированных лекарственных формах, и при этом Соединения являются такими, как определено по п. 1.
31. Упаковка по п. 30, отличающаяся тем, что Соединение I содержится в дозе 75 мг или 100 мг, необязательно в виде его соли натрия, Соединение II содержится в дозе 10-25 мг и Соединение III содержится в дозе 800 мг.
32. Упаковка по пп. 30 или 31, отличающаяся тем, что дозировки представляют собой твердые лекарственные формы.
33. Применение комбинации с фиксированными дозами Соединения (I), Соединения (II) и Соединения (III) по п. 1, или независимо их сольватов, солей или гидратов для лечения HCV, при этом соединения вводят пациенту в виде по существу одновременной комбинации в эффективном количестве, при этом период лечения составляет 8 недель или менее.
34. Применение по п. 33, отличающееся тем, что период лечения составляет 7 недель или менее.
35. Применение по п. 33, отличающееся тем, что период лечения составляет 6 недель или менее.
36. Применение по п. 33, отличающееся тем, что период лечения составляет 5 недель или менее.
37. Применение по п. 33, отличающееся тем, что период лечения составляет 4 недель или менее.
29.
38. Применение по любому из пп. 33-37, которое не включает введение интерферона, регилированного интерферона или рибавирина пациенту.
39. Применение по любому из пп. 33-38, отличающееся тем, что пациент представляет собой пациента, не подвергавшегося ранее лечению.
40. Применение по любому из пп. 33-38, отличающееся тем, что пациент представляет собой пациента, подвергавшегося ранее лечению.
41. Применение по любому из пп. 33-40, отличающееся тем, что HCV представляет собой генотип 1 HCV.
42. Применение по любому из пп. 33-40, отличающееся тем, что HCV представляет собой генотип 2 HCV.
43. Применение по любому из пп. 33-40, отличающееся тем, что HCV представляет собой генотип 3 HCV.
44. Применение по любому из пп. 33-37, отличающееся тем, что HCV представляет собой генотип 4 HCV.
45. Применение по любому из пп. 33-40, отличающееся тем, что HCV представляет собой генотип 5 HCV.
46. Применение по любому из пп. 33-37, отличающееся тем, что HCV представляет собой генотип 6 HCV.
47. Применение по любому из пп. 33-37, отличающееся тем, что комбинация лекарственных средств обладает пангенотипической эффективностью.
48. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что пациент достигает устойчивого вирусологического ответа с уровнем РНК HCV менее чем LLOQ на период времени длительностью до 24 недель после окончания лечения.
29.
49. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что пациент достигает устойчивого вирусологического ответа с уровнем РНК HCV менее чем LLOQ на период времени длительностью до 12 недель после окончания лечения.
50. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что пациент достигает устойчивого вирусологического ответа с уровнем РНК HCV менее чем LLOQ на период времени длительностью до 4 недель после окончания лечения.
51. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что соединения или их соли, каждое, вводят один раз в день на протяжении периода введения.
52. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что соединения или их соли вводят в одной лекарственной форме с фиксированными дозами.
53. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 100 мг в день.
54. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 25 мг в день.
55. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что Соединение (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет около 12,5 мг в день.
56. Применение по любому из пп. 33-47, отличающееся тем, что Соединение (III) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, которое составляет 800 мг в день.
57. Комбинация с фиксированными дозами Соединения (I), Соединения (II) и Соединения (III) по п. 1 или независимо их сольватов, солей или гидратов для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения HCV, отличающаяся тем, что соединения вводят пациенту в виде по существу одновременной комбинации в эффективном количестве, при этом период лечения составляет 8 недель или менее.
29.
58. Применение по п. 33, отличающееся тем, что период лечения составляет 6 недель.
59. Комбинация с фиксированными дозами по п. 57, отличающаяся тем, что период лечения составляет 6 недель.
60. Способ по п. 4, отличающийся тем, что период лечения составляет 6 недель.
61. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что Соединение (I) представлено в форме соли натрия и Соединение (II) и Соединение (III) не представлены в форме соли.
62. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что Соединение (II) представлено в форме соли натрия и Соединение (I) и Соединение (III) не представлены в форме соли.
63. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что Соединение (I) присутствует в композиции в виде высушенной распылением дисперсии.
64. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что Соединение (II) присутствует в композиции в виде высушенной распылением дисперсии.
65. Способ по любому из пп. 4-26, отличающийся тем, что пациент не имеет цирроза печени.
66. Способ по любому из пп. 4-26, отличающийся тем, что пациент представляет собой человека.
67. Применение по любому из пп. 33-56, отличающееся тем, что пациент представляет собой человека.
29.
R 5 X
X X
R 5
a н x
X о
1200
1000 -
800 -
Группа 1
ДЕНЬ 3 (Соединение III, взятое в отдельности)
б 8 Время (ч)
ДЕНЬ 13 (Соединение III + SMV) ДЕНЬ 23 (Соединение III + SMV + ODV)
Время (ч)
<
R S X
П а о
R 5
н х
<и я
X о
250 п
200 "
Группа 1
-ДЕНЬ 3 (Соединение III, взятое в отдельности) ~т- ДЕНЬ 13 (Соединение III + SMV)
Группа 2
250
200 -
ДЕНЬ 3 (Соединение III, взятое в отдельности)
R 5 X
X X
R 5
а н х
Я X О
900 1
Группа 2
ч х
< я
X 5
ч о U сс
я " а
S Я
800 *
700 "
600 •
400
100
500
ДЕНЬ 3 (Соединение III, взятое в отдельности)
ДЕНЬ 13 (Соединение III + ODV)
Группа 1
SWOO
> 6000 5000
If шю
-ДЕНЬ 10 (SMV, взятый в отдельности)
"ДЕНЬ 13 (Соединение III + SMV)
"ДЕНЬ 20 (SMV + ODV) -ДЕНЬ 23 (Соединение III + SMV + ODV)
Группа 2
ч я
МНЮ
8000
ДЕНЬ 20 (SMV + ODV) -м-ДЕНЬ 23 (Соединение III + SMV + ODV)
7000
R 5
> 6000 Ш 5000
2000 1000
Время (ч)
1200 т
Группа 1
.ДЕНЬ 20 (ODV + SMV)
Группа 2
-ДЕНЬ 10 (ODV, взятый в отдельности)
ДЕНЬ 13 (ODV + Соединение III)
1200
ДЕНЬ 20 (SMV + ODV)
ДЕНЬ 23 (Соединение III + ODV + SMV)
ч -
12 16 Время (ч)
1 800-
Q О
Фигура 8
Фигура 9
Время (ч)
400
| 350 х
300
250
> О
200
150
" ч х
X X
100
а " а н х
Я X О
Группа 1-Однократная пероральная доза отдельных агентов (N=18)
Группа 2-Однократная пероральная доза FDC (N=18) Группа З-Однократная пероральная доза FDC (N=18) Группа 4-Однократная пероральная доза FDC (N=18)
Время (ч)
^ л лпп Группа 1-Однократная пероральная доза отдельных
^ 1000 "^"агентов (N=18)
I 250
w ГО
¦ < 200
150
R 5 X
X X
100
n о U
" Ч X
5 5 Я " С.
X о
Группа 1-Однократная пероральная доза отдельных агентов (N=18)
Группа 2-Однократная пероральная доза FDC (N=18) Группа З-Однократная пероральная доза FDC (N=18) Группа 4-Однократная пероральная доза FDC (N=18)
(III).
(III).
(III).
Пример 3. Получение дигидрата одаласвира
Пример 5. Получение дигидрата одаласвира
Пример 5. Получение дигидрата одаласвира
Пример 6. Перекристаллизаци дигидрата одаласвира
Формула изобретения
1/18
Фигура 1А
1/18
Фигура 1А
2/18
Фигура IB
2/18
Фигура IB
3/18
Фигура 2А
3/18
Фигура 2А
4/18
Фигура 2В
4/18
Фигура 2В
4/18
Фигура 2В
4/18
Фигура 2В
5/18
Фигура ЗА
5/18
Фигура ЗА
6/18
Фигура ЗВ
6/18
Фигура ЗВ
6/18
Фигура ЗВ
6/18
Фигура ЗВ
7/18
Фигура 4А
7/18
Фигура 4А
8/18
Фигура 4В
8/18
Фигура 4В
8/18
Фигура 4В
8/18
Фигура 4В
8/18
Фигура 4В
8/18
Фигура 4В
9/18
Фигура 5А
9/18
Фигура 5А
9/18
Фигура 5А
9/18
Фигура 5А
10/18
Фигура 5В
10/18
Фигура 5В
10/18
Фигура 5В
10/18
Фигура 5В
10/18
Фигура 5В
10/18
Фигура 5В
11/18
11/18
12/18
12/18
13/18
13/18
14/18
14/18
14/18
14/18
15/18
Фигура 10
15/18
Фигура 10
16/18
Фигура 11
16/18
Фигура 11
16/18
Фигура 11
16/18
Фигура 11
17/18
Фигура 12
17/18
Фигура 12
18/18
Фигура 13
18/18
Фигура 13