(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I)
где переменные, определенные здесь, пригодны для модуляции ROR γ и лечения заболеваний, связанных с модуляцией ROR γ. Настоящее изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I) и содержащие их фармацевтические препараты.
Евразийское (21) 201890329 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 475/10 (2006.01)
2018.07.31 A61K31/33 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.04.10
(54) СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ RORy
(31) (32)
61/979,231
2014.04.14
(62) (71)
(33) US
201691978; 2015.04.10
Заявитель:
(72)
БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
Изобретатель:
(74)
Баконий Джоанна, Брунетте Стивен Ричард, Коллин Делфин, Хьюз Роберт Оуэн, Ли Сян, Лян Шуан, Сибли Роберт, Тёрнер Майкл Роберт, Ву Лифэнь, Чжан Цян (US)
Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
131236
СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ROR ГАММА
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые модулируют активность RORy, и их применению в качестве лекарственных средств.
2. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
RORy (рецептор ретиноевой кислоты, связанный с "сиротским" рецептором гамма) (также называемый "RORyt") представляет собой фактор транскрипции, принадлежащий к надсемейству стероидных рецепторов гормонов (обзор в Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16: 313-355.). RORy был идентифицирован как транскрипционный фактор, который необходим для дифференцировки T-клеток и секреции интерлейкина 17 (IL-17) из подгруппы T-клеток, которые называются клетки Thn (Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133). Логическое обоснование применения RORy целевой терапии для лечения хронических воспалительных заболеваний основывается на новых данных, что клетки Thn и цитокин IL-17 способствуют инициации и прогрессированию патогенеза некоторых аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона (обзор в Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776; см. также Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536). Результаты последних клинических испытаний с нейтрализующими антителами к IL-17 и его рецептора IL-17RA (Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189) при псориазе подчеркивают роль IL-17 в патогенезе этого заболевания. В качестве такого, ослабление секреции IL-17 из активированных Thn T-клеток через ингибирование RORy может предложить подобный терапевтический эффект.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение включает в себя новый класс гетероароматических соединений и способов для получения и использования их же, указанные соединения, имеющие общую структуру формулы (I), где группы-заместители являются такими, как определено в данном описании:
(I)
Эти соединения могут быть применены для лечения аутоиммунных и аллергических расстройств, в чем они проявляют хорошее модулирующее действие при RORy.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Используемые определения и условные обозначения
Термины, которые конкретно не определены здесь, имеют значения, которые должны быть очевидны для специалиста в данной области в свете общего описания и контекста в целом.
Как используется в данном описании, применяются следующие определения, если не указано иное:
Использование префикса Сх.у, где х и у каждый представляет собой натуральное число, указывает на то, что цепная или кольцевая структура или сочетание цепной и кольцевой структуры в целом, что указано и упоминается в прямой связи, может состоять максимум из у и минимум х числа атомов углерода.
В общем, для групп, включающих две или более подгруппы, если не указано иное, последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например, заместитель "арил-Сьз-алкил" означает арильную группу, которая привязана к Сьз-алкильной группе, последняя из которых связана с ядром или с группой, к которой заместитель присоединен. Тем не менее, если связь
изображается как раз перед первым именем подгруппы, то, в первую очередь названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например, заместитель "-8(0)ПС1.балкил" означает Ci-6-алкильную группу, которая связана с S(0)n группой, последняя из которых связана с ядром или с группой, к которой присоединен заместитель.
Алкил обозначает моновалентные насыщенные углеводородные цепи, которые могут присутствовать как в прямоцепочечной (неразветвленной), так и разветвленной форме. Если алкил замещен, то замещение может происходить независимо друг от друга, посредством моно- или полизамещения в каждом случае, на всех водород-несущих атомах углерода.
Например, термин "Сьзалкил" включает, например Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, НзС-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СНз)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН(СНз)-СН2-, Н3С-СН(СНз)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СНз)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН(СНз)- и Н3С-СН2-СН(СН2СНз)-.
Дополнительные примеры алкила представляют собой метил (Me; -СН3), этил
(Et; -СН2СНз), 1-пропил (н-пропил; н-Pr; -СН2СН2СНз), 2-пропил (и-Рг; г/зо-пропил;
-СН(СН3)2), 1-бутил (н-бутил; н-Bu; -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (изо-
бутил; w-Bu; -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-бутил; втор-Ви; -СН(СН3)СН2СН3), 2-
метил-2-пропил (трет-бутил; да-Bu; -С(СНз)з), 1-пентил н-пентил;
СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СНз)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 3-
метил-1-бутил (г/зо-пентил; -СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3),
З-метил-2-бутил (-СН(СНз)СН(СНз)2), 2,2-диметил-1-пропил(нео-пентил;-
СН2С(СН3)з),2-метил-1-бутил (-СН2СН(СНз)СН2СН3), 1-гексил (н-
гексил; -СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СНз)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил
(-СН(СН2СНз)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СНз)2СН2СН2СН3), З-метил-2-
пентил (-СН(СНз)СН(СНз)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2),
З-метил-З-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-З-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2),
2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)з),
2,3 -диметил-1 -бутил (-СН2СН(СНз)СН(СНз)СНз), 2,2-диметил-1 -бутил
(-СН2С(СНз)2СН2СНз), 3,3-диметил-1-бутил (-СН2СН2С(СНз)з), 2-метил-1-пентил
(-СН2СН(СНз)СН2СН2СН3), 3-метил-1-пентил (-СН2СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гептил (н-гептил), 2-метил-1-гексил, 3-метил-1-гексил, 2,2-диметил- 1-пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1-пентил, 3,3-диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1-бутил, 3-этил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1-нонил (н-нонил); 1-децил (н-децил) и т.д.
Под терминами пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил децил и т.д. без какого-либо дополнительного определения подразумеваются насыщенные углеводородные группы с соответствующим числом атомов углерода, где включены все изомерные формы.
Вышеуказанное определение также применяется, если алкил является частью другой алкильной (объединенной) группы, такой, как например. Сх.уалкиламино или Сх.уалкокси.
В отличие от алкила, алкенил, когда его используют отдельно или в комбинации, состоит, по меньшей мере, из двух атомов углерода, где, по меньшей мере, два соседних атома углерода соединены друг с другом двойной связью С-С и атом углерода может быть только частью одной двойной связи С-С. Если в алкиле, как определено выше, есть, по меньшей мере, два атома углерода, два атома водорода на соседних атомах углерода, формально удаляются и свободные валентности насыщаются с образованием второй связи, образуется соответствующий алкенил.
Алкенил может необязательно присутствовать в цис- или транс или Е или Z ориентации по отношению к двойной связи(ям).
В отличие от алкила, алкинил, при использовании отдельно или в комбинации, состоит, по меньшей мере, из двух атомов углерода, где, по меньшей мере, два соседних атома углерода соединены между собой тройной связью С-С. Если в алкиле, как определено выше, есть, по меньшей мере, два атома углерода, два атома водорода в каждом случае при соседних атомах углерода формально удаляются и свободные валентности насыщаются, чтобы сформировать еще две связи, и формируется соответствующий алкинил.
Галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил), при использовании отдельно или в комбинации, является производным от ранее определенного алкила (алкенил,
алкинил) путем замены одного или более атомов водорода в углеводородной цепи, независимо друг от друга с помощью атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Если галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) должен быть дополнительно замещен, то замена может происходить независимо друг от друга, в виде моно- или полизамещений в каждом случае, на всех водород-несущих атомах углерода.
Примеры галогеналкила (галогеналкенил, галогеналкинил) представляют собой -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3,
-CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CC1=CH2, -CBr=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 и т.д.
Галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и/или йода.
Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в комбинации, относится к неароматическому от 3 до 12-членному (но предпочтительно, от 3 до 6-членному) моноциклическому карбоциклическому радикалу или неароматическому от 6 до 10-членному конденсированному бициклическому, мостиковому бициклическому пропеллану или спироциклическому карбоциклическому радикалу. C3.i2 циклоалкил может быть или насыщенным или частично ненасыщенным, и карбоцикл может быть присоединен любым атомом цикла, что приводит к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры от 3 до 10-членных моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил, циклогептенил, и циклогексанон.
Неограничивающие примеры от 6 до 10-членных конденсированных
бициклических карбоциклических радикалов включают бицикло[1.1.1]пентан,
бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4,3,0]нонан, и бицикло[4.4.0]деканил
(декагидронафталенил). Неограничивающие примеры от 6 до 10-членных мостиковых бициклических карбоциклических радикалов включают бицикло[2.2.2]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, и бицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры от 6 до 10-членных пропеллановых карбоциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, [1.1.1.]пропеллан,
[3.3.3]пропеллан и [3.3.1]пропеллан. Неограничивающие примеры от 6 до 10-членных спироциклических карбоциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, спиро[3,3]гептанил, спиро[3,4]октанил и спиро[4,4]гептанил.
Термин "гетероциклил", используемый отдельно или в комбинации, относится к гетероциклической кольцевой системе, которая содержит 2-10 атомов углерода и от одного до четырех атомов кольцевых гетероатомов, выбранных из NH, NR', кислорода и серы, где R' представляет собой Сьб алкил и включает в себя стабильный неароматический 4-8-членный моноциклический гетероциклический радикал или стабильный неароматический от 6 до 11-членный конденсированный бициклический, мостиковый бициклический или спироциклический гетероциклический радикал. Гетероцикл может быть либо полностью насыщенным или частично ненасыщенным. В одном варианте осуществления гетероцикл представляет собой Сз-6 гетероцикл, т.е., содержащий от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Неограничивающие примеры неароматических моноциклических гетероциклических радикалов включают тетрагидрофуранил, азетидинил, пирролидинил, пиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1 .лямбдаб-тиоморфолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и азепинил. Неограничивающие примеры неароматических от 6 до 11 -членных конденсированных бициклических радикалов включают октагидроиндолил, октагидробензофуранил и октагидробензотиофенил. Неограничивающие примеры неароматических от 6 до 11-членных мостиковых бициклических радикалов включают 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, и 3-азабицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры неароматических от 6 до 11-членных спироциклических гетероциклических радикалов включают 7-аза-спиро[3,3]гептанил, 7-спиро[3,4]октанил, и 7-аза-спиро[3,4]октанил. Сера и азот могут необязательно присутствовать во всех возможных стадиях окисления (сера сульфоксид -SO-, сульфон -SO2-; азот-^ Н-оксид).
Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации, относится к ароматическому углеводородному кольцу, содержащему от шести до четырнадцати атомов углерода в кольце (например, Сб-н арил, предпочтительно Сб-ю арил). Термин Сб-н арил включает моноциклические кольца, конденсированные кольца и
бициклические кольца, где, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры из Сб-н арилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
Используемый в данном описании термин "гетероарил", используемый отдельно или в комбинации, относится к гетероароматической кольцевой системе, содержащей 2-10 атомов углерода и 1-4 атомов гетероатомов в кольце, выбранный из N, NH, NR', О и S, где R' представляет собой Сьб алкил и содержит ароматические от 5 до 6-членные моноциклические гетероарилы и ароматические от 7 до 11-членные гетероарильные или бициклические конденсированные кольца, где, по меньшей мере, одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры от 5 до 6-членных моноциклических гетероарильных колец включают фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиранил, тиазолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, тетразолил, триазолил, тиенил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, и пуринил. Неограничивающие примеры от 7 до 11-членных гетероарильных или бициклических конденсированных колец включают бензимидазолил, 1,3-дигидробензоимидазол-2-он, хинолинил, дигидро-2Н-хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индазолил, тиено[2,3-с1]пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, и имидазо[4,5-Ь]пиридинил. Сера и азот могут необязательно присутствовать во всех возможных стадиях окисления (сера сульфоксид -SO-, сульфон -S02-; азот-> Н-оксид).
Соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой только те, которые предполагаются быть химически стабильными, как будет понятно специалистам в данной области. Например, соединение, которое будет иметь "подвешенную валентность", или карбанион не являются соединениями, рассматриваемыми в способах изобретения, описанных в данном документе.
Если специально не указано, по всему тексту описания и прилагаемой формулы изобретения, данная химическая формула или название охватывает таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например,
энантиомеры, диастереомеры, изомеры E/Z и т.д.) и их рацематы, а также смеси газов в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смесей диастереоизомеров или смесей любых из вышеуказанных форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли, и соответствующие им несольватированные, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное.
Соединения согласно настоящему изобретению также включают свои меченные изотопами формы. Меченная изотопами форма активного агента комбинации согласно настоящему изобретению идентична указанному активному агенту, но факт в том, что один или более атомов указанного активного агента был замещен атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа, указанного атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые легко доступны коммерчески и которые могут быть включены в качестве активного агента комбинации согласно настоящему изобретению в соответствии с хорошо известными методиками, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 180, 170, 31Р, 32Р, 35S, 18F, и 36С1, соответственно. Активный агент комбинации согласно настоящему изобретению, его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль любого из них, которая содержит один или несколько из указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов, предусматривается в пределах объёма настоящего изобретения.
Фраза "фармацевтически приемлемый" используется здесь для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в пределах объема с медицинской точки зрения, подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают
хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-серную, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-серную и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, в то время как сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, пригодных в качестве промежуточных продуктов при получения соединений и их фармацевтически приемлемых солей с кислотами. Также их фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами из металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (также см. Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены с помощью реакции свободной кислоты или основания этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, таком как простой эфир, этил ацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или их смеси.
Под терапевтически эффективным количеством соединения для целей настоящего изобретения подразумевается количество вещества, которое способно лечить симптомы болезни или облегчить эти симптомы, или которые продлевают выживание пациента, которого лечат.
Варианты осуществления изобретения
Общий вариант осуществления настоящего изобретения направлен на соединение формулы (I) ниже:
где:
R1 представляет собой: -CN;
-S(0)nR6;
-S(0)nNR7R8;
-S(0)(NR9)R6;
-N(R9)C(0)R6;
-N(R9)C(0)OR6; -N(R9)S(0)nR6;
-C(0)OR9 ; -C(0)NR7R8; или -C(0)R9; или
R6, R7, R8 или R9 от R1 могут быть циклизированы на W, чтобы образовать кольцо; и
R2 и R3 каждый независимо представляет собой: (А) -Н;
(B) С 1-з алкил необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-б циклоалкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3;
e) -галоген;
f) -C(0)OR9;
g) -C(0)N(R9)2; h) -S(0)nR9; и
i) -S(0)"NR7R8; или
(C) Сз-6 циклоалкил;
(D) С3.6 гетероциклил; или
(C)
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-6 карбоциклическое кольцо; или
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-б гетероциклическое кольцо; или
R2 или R3 могут быть циклизированы на W, чтобы образовать кольцо; R4 представляет собой:
(А) Ci-б алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) Сз-6 гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(0)nR9;
f) -галоген; и
g) -CF3; или
(B) С3.12 циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -S(0)nR9;
e) -галоген; и
f) -CF3 или
(C) арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(0)nR9;
f) -галоген; и
g) "CF3;
R5 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил или С3.12 циклоалкил, каждый необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
(А) Ci-б алкил, Сз-6 циклоалкил или С3.6 гетероциклил, каждый необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
Ь) Сз-6 гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(0)nNR7R8
f) -S(0)nR9;
g) -галоген; и
h) -CF3; или (В) -OR9;
(C) -CN;
(D) -CF3;
(E) -галоген;
(F) -S(0)nNR7R8; (G) -S(0)nR9; и
(H) -NR7R8;
W представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, С3.12 циклоалкил, или алкинил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих: а) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген;
g) -NR7R8;
h) -C(0)OR9; и
i) -C(0)N(R9)2;
R6 является выбранным из следующих:
(A) -ОН;
(B) С ьб алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами,
выбранными из следующих:
a) Сз-бЦиклоалкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3; и
e) -галоген;
(C) Сз-6 циклоалкил; и
(D) -CF3;
R и R являются независимо выбранными из следующих: (А) -Н;
(В) С 1-з алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) С3-б циклоалкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -галоген; и (С) Сз-6 циклоалкил; или
R7 и R8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо с 3-6 атомами углерода, где один атом углерода в указанном насыщенном кольце может быть необязательно замещен с помощью -0-, -NR9-или -S(0)n-;
R9 является выбранным из следующих:
(A) -Н;
(B) С 1-з алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами,
выбранными из следующих:
а) Сз-6 циклоалкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3; и
e) -галоген; или (С) Сз-6 циклоалкил; и
п представляет собой 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительные под-варианты осуществления в различных определениях заместителей, включают в себя следующие:
Варианты осуществления R1 группы
(1) R1 представляет собой: -CN, -S(0)nR6, -S(0)nNR7R8; -N(H)S(0)nR6; или -S(0)(NH)R6; и где:
R6 представляет собой:
(A) С 1-з алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
а) Сз-6 циклоалкил; b) -OR9; и с) -CN; или (В) Сз-6 циклоалкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой: (А) -Н; или
(B) Сьз алкил; и
R9 является выбранным из; (А) -Н;
(В) Сьз алкил; или
(С) Сз-бЦиклоалкил; и п представляет собой 1 или 2.
(2) R1 представляет собой: -S(0)nR6, -S(0)"NR7R8, или - S(0)(NH)R6; и где:
R6 представляет собой:
(A) Ci-з алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
а) Сз-бЦиклоалкил; b) -OR9; и с) -CN; или (В) Сз-бЦиклоалкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой: (А) -Н; или
(B) Ci-з алкил; и
R9 является выбранным из следующих:
(А) -Н; (В) Ci-з алкил; или
(С) Сз-б циклоалкил; и п представляет собой 1 или 2.
(3) R1 представляет собой -S(0)"R6, -S(0)"NR7R8 или -S(0)(NH)R6; и R6 представляет собой Сьз алкил; и R7 и R8 каждый независимо представляет собой: (А) -Н; или (В) Ci-з алкил; и п представляет собой 2.
2 3
Варианты осуществления R и R групп
(1) R2 и R3 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -Н;
(В) Ci-з алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) -OR9; или
c) -галоген; и
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-6 карбоциклическое кольцо; или
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-6 гетероциклическое кольцо; и R9 является выбранным из следующих: (А) -Н; и
(B) Сьз алкил.
(2) R2 и R3 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих: (А) -Н; и
(В) Сьз алкил;
(3) R2 и R3 представляют собой Н.
Варианты осуществления R4 группы
(1) R4 представляет собой: (А) С ьб алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) 4, 5 или 6-членный гетероциклил;
c) -OR9; d) -CN;
е) -галоген; и
f)-CF3; или
(В) Сз-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -галоген; и
e) -CF3; и
где один углерод в указанном Сз-6 циклоалкиле может быть необязательно заменен на -0-;
(C) фенил; или
(D) 4, 5 или 6-членный гетероциклил; R9 является выбранным из следующих:
(A) -Н; и
(B) Сьз алкил.
(2) R4 представляет собой:
(A) С ьб алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-бЦиклоалкил;
b) 4, 5, или 6-членный гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -галоген; и
f) -CF3; или
(B) Сз-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -галоген; и
е) -CF3 или
(C) фенил; или
(D) 5 или 6-членный гетероциклил; и R9 представляет собой Сьз алкил.
(3) R4 представляет собой:
(A) Сьб алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами,
выбранными из Сз-бЦиклоалкила, галогена, -CF3, и Сьз алкокси; или
(B) Сз-б циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из Сьб алкила, -CF3 и галогена; или
(C) 5-членный гетероциклил.
Варианты осуществления R5 группы
(1) R5 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сьб алкил;
b) Сз-бЦиклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген; и
g) -NRV; и
R7 R8 и R9 каждый независимо представляет собой выбранный из: (А) -Н; и (В) Сьз алкил.
(2) R5 представляет собой:
(А) фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих: а) Сьб алкил;
b) Сз^циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3; и
f) -галоген; или
(В) 5 или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сьб алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген; и
g) -NR7R8; И
R7 R8 и R9 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих: (А) -Н; и (В) Ci-з алкил.
(3) R5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-бЦиклоалкил;
c) -OR9;
d) -CF3; и
e) -NR7R8; и
R7 и R8 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих: (А) -Н; (В) Сьз алкил; и R9 представляет собой Сьз алкил.
(4) R5 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Сьз алкил;
b) С3.5 циклоалкил;
c) Сьз алкокси; и
d) -CF3.
Варианты осуществления W группы
(1) W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперизинил, пиразинил или Сз.ц циклоалкил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих: а) Сьб алкил;
Ь) Сз-бЦиклоалкил; с) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген;
g) -NR7R8
h) -C(0)OR9; и
i) -C(0)N(R9)2;
R7, R8 и R9 каждый является выбранным из следующих: (А) -Н; и (В) Сьз алкил.
(2) W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиперидинил.
Дополнительные варианты осуществления включают в себя любые возможные комбинации вышеуказанных под-вариантов осуществления для R\ Rz, R\ R , R , R°, и W.
Дополнительные субгенерические варианты осуществления формулы (I)
Дополнительные субгенерические варианты осуществления формулы (I) выше включают:
(1) Соединение формулы (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, где:
R1 представляет собой: -S(0)nR6, -S(0)nNR7R8, или -S(0)(NH)R6,
2 3
R и R каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -Н; и
(B) Ci-з алкил;
R4 представляет собой:
(A) Ci-б алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) 4, 5, или 6-членный гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -галоген; и
О -CF3;
(B) Сз-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -галоген; и
e) -CF3;
(C) фенил; или
(D) 5 или 6-членный гетероциклил;
R5 представляет собой:
(A) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3; и
f) -галоген; или
(B) пиридинил или пиримидинил, каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-бЦиклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген; и
g) -NR7R8; И
W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил или С3. 12 циклоалкил, каждый необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из следующих: а) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген;
g) -NR7R8
h) -C(0)OR9; и
i) -C(0)N(R9)2;
R6 представляет собой:
(A) Сi-з алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) -OR9 и
c) -CN; или (В) Сз-6 циклоалкил;
R7 R8 и R9 каждый независимо представляет собой: (А) -Н; или
(B) Сьз алкил; и
п представляет собой 2.
(2) Соединение формулы (I) как описано выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой -S(0)nR6 или -S(0)nNR7R8; и R2 и R3 представляют собой Н; R4 представляет собой:
(A) С ьб алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбр анными из С3-б циклоалкила, -CF3, и Сьз алкокси; или
(B) Сз-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из Сьб алкила, -CN, и галогена; или
(C) 5-членный гетероциклил;
R5 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих: а) Сьб алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CF3; и
e) -NR7R8;
W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиперидинил; R6 представляет собой Сьз алкил;
R7 R8 R9 каждый независимо представляет собой:
(А) -Н; или
(В) Ci-з алкил; и п представляет собой 2.
(3) Соединение формулы (I), как описано непосредственно выше в (2), или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R5 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих: а) Сьз алкил; Ь) С3.5 циклоалкил; и с) Сьз алкокси; и
W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиперидинил.
Конкретные соединения, подпадающие под обьем настоящего изобретения, включают соединения, представленные в следующей Таблице I, или их фармацевтически приемлемые соли:
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
rV 9
H ХД^
/AN
о о
1.05
561.4
(V 9
"YYYY
//\N
О О
1.08
565.5
N'*b/\^N^5Y-^N~v <#S-0
1 NL .JV. J\ ^N.
/ \ N N ^jj
о О
1.08
563.4
rV 9
1 NL .JV. J\ ^N. / \ N N ^jj
о о
1.05
549.3
^9-
A NLi^ <=^\ ^\ ^-n^
/\ N N ^1
//\N
О О
1.14
575.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
fY V
о о
1.01
551.4
О О
1.03
537.2
1.04
563.4
о о
0.91
521.4
1 N. sfk. ^v. ,N.
A ^
//\\
о о
1.07
565.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
/\ N N > |
/Д9^
о о
1.11
573.4
rv 9
о о
1.01
520.3
A N9^v ^\^N"v
/\ NT N > f ^1
//W
о о
1.02
547.4
0^9
1 NL .JV. /\ N N > | "*|
О О
1.15
575.4
rV 9
к N^ - //?
о о
1.01
551.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
rV --А
1 NL .JV. J\
/\ N N > | "*|
О О
1.07
563.4
rY* Y1
l NL j\ /\ ^N.
о о
1.12
561.3
ОС ^
NYYYY°
A N\iA f ^1 i H l|
/Д\^
о о
0.99
535.2
rV Y
1 NL J\ J\ ^\ -N. /\ N N "*|
/Д\^^
О О
0.97
535.4
rV г-"
A n\^\ -A. ^\^n^_
/\ N N > T ^1 i H N 1^
//\\
О О
1.09
565.3
563.3
Пример
Структура
В У (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
/Д\
о о
1.14
547.4
if4 л
1.07
565.4
fY* '"Л
Л NL JV. <^Ч. /Ч. ^,N. /\ N N > Г "*| "-i Н
1.14
575.4
/\ N N > rf ^1 " Н ||
о о
1.03
536.2
1.03
549.2
547.1
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
1 N. Jv. -JN. ,N. / \ N N > | **|
О О
2.06
559.4
557.4
"vYVV0
A N'\^S^
0.97
577.4
N^-^X^N^j^^N^^O
' N N > (f ^1
0.91
565.4
r-Y
A N. 1.03
549.2
547.0
J N. JN. xjL .N.
N N ^Jj "*|
о О
1.89
547.4
545.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
NYYVV°
/\ - N N > f ^
1.09
565.3
563.3
A N\"A <А /^ч/^х
'-i н
0.90
567.4
A N^A\ <А ^\
/\ N N > rf
1.05
537.2
rV' V
NYJ\/N*Y'NV0
о о
0.93
585.3
583.3
А N. Ач. -Д. ^\
А ~Ч ^
//\\
о о
1.85
549.4
547.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
fr* Y
о о
2.06
544.4
542.4
0.91
565.4
к N' /\ N.
//*
о о
0.94
589.4
rY*Г"'
-.O N' .^L .^L J.
H *°
0'' ^
0.90
567.4
r-Y Y"
A N4-A. -iA ^N.
А ~Ч ^
0 0
2.08
559.4
557.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
fr* Y
NyyNYY°
О м\А-ч N N > |
/ДС^
О О
1.81
534.4
532.4
ОС* ^
^.O N. ^JL ^k ^s. ,N.
о о
0.86
579.4
r-Y Y
z-" H l|
о о
1.67
518.4
516.4
fY* Y
о °
1.89
530.4
528.4
fY* Y
1 NL ХДЧ ^,N.
A -4 ^
0.85
545.1
543.2
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
ос 9
к N-4 А\ <А > N.
А ~Ч ^
0.99
555.3
fr° у
NYYVY
0.94
521.1
N^^^v-'N-^-'N'v
А ~Ч ^
0.82
560.3
558.4
rY* Y
A NL^\ <*^ч. /Хч. /\ - N N |7 N
° 1
0.85
544.7
543.1
NY^4^n*Y'nn^0
A -4 ^
1.01
548.8
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
rv -А
к N. А\ -fk-. ^\ ^N.
1.01
549.9
1 N. ^к jX\ л -N4
А ~Ч
0.94
532.8
r"lA
1 NL J\ ^Ч. .N.
A -4 ^
0.97
577.4
N^-A^N N^O
1.96
532.1
530.1
к N.
/\ N N 17^1
° 1
2.17
546.1
544.1
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
1.03
563.1
rV "-A
NYYYY°
A N- A Л Й if ^
1.01
591.1
589
rV A
NyA/N N^O
A N^Av A ^ ^
0.95
575.2
573
rY A-
NYYYNY°
A -4 ^
1.02
591.2
589
NY^yNy--Nvy0
A N- A\ A -4 ^
0.96
575.1
573
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
Л N- .A. As
^ < ° 1
2.13
548.0
546.0
А -Ч
1.97
546.8
545.1
fY Ч
NYYYY°
A N. А\ А^. ^-v. .N.
A ^N^N^f^
1.01
550.0
NY^yNy--Nvy0 A N. -А*. ^\ ^N.
а -ч "Ya,.o
1.02
548.9
Nyk^VNy0
А ~Ч
1.02
548.9
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
А N. А А^ /\ XN.
А л OCX-
1.04
563.0
А N. As. As. /\ ^-N.
А ~ч OCX-
0.98
547.3
ОС А*
N*AA^N N^-O
A N\A^ As ^\/N /\ N N > Г ^ss н ||
0.98
548.0
ы <АА^%^ы%А°
A N. As. -As /\ ^N4.
н ии°
1.04
564.0
гА А^
N-44/V^'N44r^N\(5#'0
1 N. Js. -#-L /\ ^N.
A> e-
1.05
560.8
Пример
Структура
В У (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
Н ХЛА
1.05
573.0
rV v*
A Nv. -А. <А /\ ^N.
1.05
563.0
ОС ^
0.98
546.7
rV Y*
NYYNYY°
А -АА^
1.11
568.8
о: ^
0.97
547.7
Пример
Структура
В У (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
fY Y
к NV. Y^ -tY ^\ ^N.
1.04
563.8
A N. .^v. /\ ^.N. Л N N Y^ Y
Н UU°
0.99
547.7
fY 9
Л N. .j-s -*A. ^N /\ N N Y*' >
H uu°
1.05
563.7
r-Y ?
NYYNYY°
к N. A\ As ^N.
0.94
533.8
fY 9 NYYYY° .
/\ - N N Y*n
H ULa
1.07
545.8
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
f'Y 9
1.07
545.9
ОС ^
1 NL ^C <> C ^\ J.
/\ - N N Г*" n
0.97
535.2
oi v
1 J. ^\ /\ - N N >
1.04
549.2
см)Л V
NL ,JN. ^\ J.
N N >
1.05
523.2
1 NL
/\ N N 7)
1.11
561.2
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
NL ^x/_ .A^
H XXa
0.94
509.2
n*A4/n*SAY> °
Nv. A\ -As ^N.
1.04
523.2
1 NL J-. -iX. ^N-s
H xx+°
0.89
575.2
1-°
1 NL .J-V. -5S"4. ^\
H xx+°
0.89
575.2
"YYYY0
A > v A\ ^A /\ ^N. A N N ^i
H Uk*°
0.98
549.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
0-'
1.03
584.0
А N. А\ -A ^N.
0.89
521.5
/\ N N 77 ^
- Н 1
0.95
537.3
гу V
/\ N NT Yfi N
0.89
521.5
rY4 Vх
0.95
537.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
fY V
NYYYY°
к N"4 А-ч. -Ач ^-Чч
о' XNH2
0.83
522.5
fY V
N •^ч-А-Чч/ N'Y^ N A*'0
Д N~v4^^N <;S^N-^\rO;4;-N
0.89
521.5
100
NYYYV°
/\ - N N у;
0.93
535.5
101
. F
//\\
о о
0.98
589.4
102
NYY^n^nn^°
/\ - N N Ti N
- н 1
0.95
537.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
103
2.18
553.3
104
fY* r
О О
1.67
507.0
105
0 0
1.80
553.5
106
,o J4 ^4. ^\
H ll ^1
О О
1.99
569.5
107
fY 9
/\ - N N YT ^N - H 1
0.94
537.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
108
fY ^
Д "vA^^s/V '-i н 1|
^// <^
о о
0.87
588.1
109
NYYNYY° д N и ]Г^1
о о
0.91
588.0
1 vA fY Y
//?
о о
0.88
603.1
111
rv 9^"
A N\A\ -A /\/N <^ A H^f *i
^ааГ4
0 0
0.81
572.5
112
rv 9-a-
A N\A\ -A /\/N <^
^ааГ4
0 0
0.81
572.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
113
O. N. .ДЧ. _ . ,N
н ll ]
1.05
617.5
114
f'YY
BA> A
2.28
567.5
115
fY (°
A N\A\ Д^
/\ N N > гГ ^1
- н
1.02
546.5
116
NY\^N*AN"A°
к N^ А\ А-. ^\ ^N.
0.92
550.5
117
NYYYY°
А А ^
1.12
563.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
118
0.98
549.5
119
rY* ^
NL-i*4. /\ N.
?\\
о о
0.78
561.3
120
f A yko
N' .Д. ,JA. .N.
H ХЛ^
0 0
0.83
577.3
121
NYVVNY0 A N^A\ /\ - N N N
2.27
551.5
122
муА^м <уМчу°
о"5" ^NH2
0.89
538.4
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
123
fY Y
nYYYY°
/\ ^-""^ N NH
11^
0.99
549.0
124
fY Y
/ \ -N NH
1.03
563.2
125
fY1 Y
nYYW0
/\ ^-"^ N NH
0.99
549.2
126
NYYVY
/\ X^ N NH
II^NH2
0.93
550.2
127
0.96
547.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
к n\-AV <А
/\ -^ N NH
128
fV V*
A N\i^\ <А
/\ -N NH
11^-
0.91
533.4
129
H2NYV V
NY4^N к N\^A <А ^\^TV
/\ -^ N N > ^ 7|
н кЛ*°
0.56
537.1
130
ОАЧА"
-' о
0.96
526.8
131
J> ~{ .o
\ Л -A* )
/ о
-' о
1.01
542.7
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
132
н Хл*°
0.90
532.9
133
N > ГГ ^1
1.16
509.1
134
0.94
547.9
135
муА^м <гум-у°
м\Ач А. ^\^ч
° H
0.99
546.9
136
NL J\ -Дч
H U/
0.92
533.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
137
-N N > i Y
0.98
531.9
138
*Ч.-^Ч. <Дх /\/\
" йХА
1.04
552.9
139
N /
СААА
N \ N^/ N )
0.96
534.7
140
н^у^уС \^
N'\^\ YY
AX •
1.77
524.0
141
\ A
о \ о
N-/ N-A"
-' о
0.89
527.1
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
142
1.26
536.1
143
0 \ 0
1.01
535.9
144
N--/ N-^/
0A v> "
0.97
520.0
145
NyAyN 1.04
557.1
146
f\ У
J\ J. .j^-L /-\ ^ ^ N N > ГГ H
2.18
509.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
147
о \ о
N--/
~~^^S Q
1.02
546.9
148
CY Y
A N\A\ / \ -^ N NH
ko-=b
0.99
540.5
149
rY Y
NY^%/NY'NY> 0
0.90
522.9
150
fY Y
N 0.96
522.0
151
fY Y
N;yY/Ny/Nvy°
/\ -^ N N > T
H l JL ,o
O" NH2
0.90
522.9
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
152
f'Y Y
Ny^Y-Ny/NY° к N^A\ <Л
/\ -^ N NH
2.57
580.9
153
r"Y
/\ -N NH
1.07
564.9
154
P \ /Я
(3Yn v> "
-' 0
0.98
550.9
155
"YyVV0
A N. ^#Jv. Y. ,-_ ^N.
H uu°
0.90
537.9
156
-/ о
1.00
536.1
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
157
N--/ ^
1 #
-' 0
0.95
546.9
158
N-У N- &
0.98
539.3
159
1.05
564.8
160
N-/ N-
/ * ' о
0.84
531.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
161
j> ) Л
N-/ N-УУ
c> r
-' 0
0.96
575.3
162
j> ) Л
N / N--УУ
c> r
0.89
561.2
163
л <
N--/ N-^
> ^ %-д
H О \
1.01
550.7
164
A ~ О H
0.97
547.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
165
/\ -^ N NH
1.03
563.8
166
nY^NYY°
A N\^Y ^Y
/\ N NH
0.93
504.0
167
N~^/ N--A
C> r
0.93
574.0
168
N--/ N--A
C> r
0.87
559.7
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
169
nYYVV°
к N\A\ <л
/\ - N NH
1.09
599.8
170
о \ о
N---/
1.10
565.1
171
/ А.
N--/ N
-' О
0.97
531.1
172
N--/ N--V/
0.91
524
Пример
Структура
В У (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
173
N Y^-v^ АА N - ' N NH
//W
0 0
1.90
520.9
174
N / П-УУ
1 ,9
0.96
574
175
/> %
N / N-УУ
-' о
0.87
561.9
176
о \ о
N--/ N-yy
0.86
563.9
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
177
N-/ N--УУ
bdd
-' 0
1.00
573.0
178
-' о
0.91
523.0
179
N / N--У/
-' о
0.96
535.1
180
NLJ-V. гД-ч
- N NH
//W
0 0
1.90
560.8
Пример
Структура
В У (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
181
' -' N NH
0 0
2.16
577.1
182
A -4 ^
1.11
577.2
183
ОС ^
1 N. JV. ^JJV. JK /\ -^ N N > F
0.95
536.0
184
f'Y V
NYYVV°
NCAS*°
1.01
552.2
185
od ^
1 N. .{JV. /\ JL /\ - N N > F
0' " '
1.08
550.1
Пример
Структура
В У (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
186
ocf ?
A NL
А ^ Й тО
1.08
561.9
187
rY* -Л-
.о N' -Д. .-Д.
н ll ^1
/Д\
О о
2.28
592.1
188
N. .Д. ^SL -N^ -^ N N -if
н II
0 0
2.08
576.0
189
/\ -S N N -|p ^
0.95
519.9
190
1 I
,N. 0 <.. J
n ¦=*tA\r/ n-^/ n ~-чА
/\ X^ N N -Г|
1.02
536.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
191
N <г:тА-N^r^ N ~^f°
H u*°
1.00
533.2
192
ОС. ^
H u*°
1.09
545.2
193
/\ -^ N N > T -*1
1.06
546.4
194
f'Y f°
0.99
547.4
195
0' 2
0.89
521.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
196
н XX *°
0.95
537.0
197
rV г1
/\ N N N
н Uu°
0.95
535.4
198
1 1
,N. О ... J
I H 1
I//
1.00
551.4
199
rV Y°
1.04
561.4
200
к N^Y-
/\ -N NH
1.09
498.3
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
201
fY Y*
NY-Y^-N N 0
A Yi^\ /\ -~^ N NH
1.05
561.1
202
or ^
/\ - N NH
NH 1
1.01
539.3
203
fY V
/ \ - N NH
0.95
532.4
204
fY 4^
A Y-A-. -A.
/\ -N NH
0.89
497.4
205
fY Y*
A -Y
/\ -^ N NH
l|-NH2 0
1.01
549.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
206
1 1
,N. .О ... J
fY Т
N ^А\^ N"^Y/N
A N' J\ <ДЧ
/\ N NH
II
1.01
565.3
207
1 1 .N. Л ... J
fY T
/\ N NH
II-
1.20
565.3
208
f'Y Y
A N\AX / \ - N NH
о н
1.07
564
209
rY У
к N^^A <Л
/\ N NH
|Г
1.07
575.8
210
/ о
0.91
545.0
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
211
A N\^\ JY
/\ N NH
4> b
0.98
539.0
212
NYVVNY°
A N\A\
/\ N NH
1.05
543.8
213
NyVNYNY°
A N\Av. <Дх /\ X^ N NH
1.03
547.9
214
fY Y
/\ - N NH
Yx5,
I|Y|H2
0.91
533.9
215
fY Y
A <Л
/\ N NH
1.10
561.8
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
216
fY Y
NYYYNY°
A N\iA <Л
/ \ N NH
1.22
511.9
217
SYY-
1.49
562.4
218
fY Y°
A iv^L ^-n^
2.40
562.4
219
rV r°
A N^^ ^
1.04
563.4
220
NYYYY°
A N. А <Л /4 ^N.
H l|
0 0
1.97
573.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
221
fY Л"
0 0
1.13
589.5
222
fY V Н nyYNyNY°
A N^- Н N ^1
//\\
О о
0.88
591.4
223
od Y
Л N"4^;::;^N*:;^N'^V/::*'N
I H I
1.01
549.4
224
ос" Y
/\ N N y;
I H I
1.08
561.4
225
ОС ^
l NL j\
0.90
521.1
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
226
fY Г1
н W
0.96
537.2
227
fY 9"°х
NY^Y/N;Y'NY> 0 д N^AN^N^Y
i н 1|
о о
0.88
577.3
228
NYYW°
о О
0.95
593.4
229
NYVVV°
A Y <^v
/\ N N || ]
0 0
0.91
562.2
230
fY 9"°'
0 0
0.96
578.1
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
231
' ось
1.41
550.2
232
N'^Y\|YN
H u*-
2.14
545
233
. Л
N / N-У/
1.76
576
234
°^ NL ^N-.
0.85
536.4
235
rv V
/1 N^ ^\ .N.
H l^O°
O" 2
0.80
522.2
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [М+Н]+
m/z [М-Н]"
вэжх
способ
236
fY V
к N^ Y--~. H u*°
O' 2
0.88
538.3
237
ОС? ^
NL J\ .
- N N > P "*|
0.90
533.4
238
o. NL
0.88
536.4
239
0(Y
NYYVY
0 °
0.96
550.4
240
fY 9
0.98
550.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
241
О °
0.94
535.4
242
О °
0.88
519.4
243
" У/Х^
о*Ч°
0.89
534.5
244
н TXs
0.70
535.3
245
o' 2
0.65
536.3
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
246
or* <*
^° N' л. Ji^
0.91
535.5
247
NL ХД-. ^N.
0.84
519.4
248
о о
2.44
575.5
249
//\\
о о
2.25
559.5
250
0.99
532.5
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
251
h^Y~y^ Y^ NOONCYNY°
0 0
1.74
588.5
252
rY л
N N Y| ^|
0.93
535.5
253
/1 N'\0v Y.
A ~4 ^
0.99
551.5
254
NL /\
0 °
0.90
522.3
255
0.97
538.3
Пример
Структура
ВУ (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
256
H ц>
2.13
553.4
257
nyONyNY° n^^^ ^c ^\
1.42
550.5
258
NL J\ -Д. /\ ^N.
1.92
521.5
259
А л йПа
0.95
537.5
260
Yf Г
0.69
550.3
Пример
Структура
В У (мин)
m/z [M+H]+
m/z [M-H]"
ВЭЖХ способ
261
N. <^ /\
Y^ Y^ ^
H TXs
0.64
536.2
262
О Y
NYYNYY
к N^^k ^\^N. A N Y ^|
'Д\
О О
0.86
579.3
263
1 N. N.
A N N ^|
'Д\
О О
0.86
579.3
264
NYYNYY°
0.89
607.3
265
NYYVV0
A - N NH
"CY
И N > 0 I 1
0.89
521.5
В Таблице I также указаны физико-химические данные (т.е. время удерживания ВЭЖХ и масс-спектр данные) для всех полученных соединений. Способы ВЭЖХ определены ниже в разделе Примеры синтеза.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, в качестве лекарственных средств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, для применения в способе лечения пациента.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, для применения при лечении аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунных заболеваний и аллергических расстройств, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей - пациенту.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества, одно или более соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемые соли, необязательно в комбинации с традиционными эксципиентами, и/или носителями.
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием обычных методик синтеза, описанных ниже, которые также являются частью настоящего изобретения.
Общие методики синтеза
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью методик синтеза, синтетических примеров, способов, известных специалистам данной области, методов, известных из химической литературы. В методах синтеза и примерах описанных далее, заместители R1, R2, R3, R4, R5, и W имеют значения, определенные выше в подробном описании соединений формулы I. Эти способы, описанные здесь, приведены в качестве иллюстрация и для раскрытия данного изобретения, не ограничивая область его обьекта, заявляемые соединения, и примеры. Если получение исходных соединений не описано, они являются коммерчески доступными, могут быть получены аналогично соединениям или способам, описанным в данной заявке, или описаны в химической литературе. Если не указано иное, растворители, температура, давление, и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области техники.
Промежуточные соединения амина формулы R1-W-C(R2)(R3)-NH2 являются или коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии с общими методиками, или ссылками, описанными в US 7,879,873 и WO 2011/049917, или могут быть получены специалистом в данной области, с использованием методик, описанных в химической литературе.
Соединения формулы (I) могут быть получены из промежуточного соединения А' согласно Схеме I.
Схема I
Как показано на Схеме I, подходящий пиримидин формулы А', где G представляет собой NH2, X представляет собой подходящую группу для палладий-опосредованных реакций кросс-сочетания (например, I, Br, С1, или OSO2CF3)), и Y представляет собой подходящую уходящую группу (например, С1), которая может быть подвергнута взаимодействию с подходящим амином или солью амина (например, гидрохлорид) формулы R4NH2, например, изопропиламином в присутствии подходящего основания (например, i-PR2ETN, или Et3N) в подходящем растворителе (например, н-бутанол) и при подходящих условиях реакции, таких как соответствующая температура (например, около 120 °С), чтобы обеспечить соединение формулы В'. В качестве альтернативы, указанный пиримидин формулы А', где G представляет собой подходящий синтетический прекурсор для NH2
(например, нитрогруппа), можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином или солью амина (например, гидрохлорид) формулы R4NH2, например 1-метил циклопропиламином в присутствии подходящего реагента и растворителя (например, i-P^EtN и ТГФ, соответственно) и при подходящих условиях реакции, таких как, соответствующая температура (например, от примерно -78 °С до примерно 25 °С) с получением промежуточного соединения, которое может быть превращено в соединение формулы В' при дальнейшей реакции с подходящими реагентами (например, NO2 группа, которая может быть восстановлена с помощью подходящего реагента, такого как SnCb). Выбор подходящего амина формулы R4NH2 и пиримидина формулы А' для вышеуказанной реакции специалистом в данной области могут быть основаны на критериях, таких как стерическая и электронная природа амина и пиримидина. Диаминопиримидин формулы В' можно подвергнуть взаимодействию с подходящим реагентом, таким как сложный этиловый эфир хлор-оксо-уксусной кислоты, в подходящем растворителе (например, ацетон) и в присутствии подходящего основания (например, К2СО3) чтобы представить соединение формулы С. Дикарбонильное соединение формулы С, можно подвергнуть взаимодействию с подходящим дегидрохлорирующим реагентом, таким как оксалил хлорид в присутствии подходящей добавки (например, каталитическое количество ДМФ) в подходящем растворителе (например, CH2CI2), и при подходящих условиях реакции, таких как соответствующая температура (например, примерно температура окружающей среды), чтобы обеспечить соединение формулы D'. Хлор-птеридинон формулы D' может быть подвергнут реакции с подходящим амином или солью амина формулы R1-W-C(R2)(R3)-NH2 такой, как 4-этансульфонил бензиламин в присутствии подходящего основания (например, Et3N) в подходящем растворителе (например, ТГФ) и при подходящих условиях реакции, таких как соответствующая температура (например, примерно температура окружающей среды) с получением соединения формулы Е'. Пиримидин формулы Е' может быть нагрет с подходящим партнером кросс-сочетания (например, борная кислота) и подходящим основанием (например, К3РО4), в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксан), в присутствии подходящего катализатора кросс-сочетания (например, Pd(dppf)CL2),
при подходящих условиях реакции, таких как подходящая атмосфера (например, аргон) и при подходящей температуре (например, примерно 100 °С), чтобы обеспечить соединение формулы (I). Примеры синтеза
Неограничивающие примеры, демонстрирующие получение соединений согласно данному изобретению, представлены ниже. Оптимальные время и условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны обычным специалистом в данной области техники. Конкретные методики представлены в разделе примеров синтеза. Промежуточные соединения и продукты могут быть очищены с помощью хроматографии на силикагеле, перекристаллизацией и/или ВЭЖХ с обращенной фазой (RHPLC). Дискретные энантиомеры могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии, методов RHPLC очистки, используемых при любом от 0-100% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты или 0,1% ТФУ и при использовании одной из следующих колонок:
а) Waters Sunfire OBD CI8 5 мкм 30x150 мм колонка
б) Waters ХВridge OBD CI8 5 мкм 30x150 мм колонка
в) Waters ODB С8 5 мкм 19x150 мм колонка.
г) Waters Atlantis ODB CI8 5 мкм 19x50 мм колонка.
д) Waters Atlantis ТЗ OBD 5 мкм 30x100 мм колонка
е) Phenomenex Gemini Axia С18 5 мкм 30x100 мм колонка
ВЭЖХ способы:
Аналитический ЖХ/МС метод анализа А:
Колонка: Waters ВЕН 2.1x50 мм С18 1.7 мкм колонка
Градиент:
Время (мин)
0.05% муравьиная кислота в воде
0.05% муравьиная кислота в ацетонитриле
Поток (мл/мин)
0.8
1.19
100
0.8
1.77
100
0.8
Аналитический ЖХ/МС метод анализа В:
Колонка: Waters ВЕН 2.1x50 мм С18 1.7 мкм колонка
Градиент:
0.05% муравьиная
Время
0.05% муравьиная
кислота в
Поток
(мин)
кислота в воде
ацетонитриле
(мл/мин)
0.8
4.45
100
0.8
4.58
100
0.8
изо
жидкостная хроматография
метил
МеОН
метанол
мин
минуты
MPLC
жидкостная хроматография среднего давления
масс-спектрометрия
NBS
Н-бром-сукцинимид
NCS
Н-хлор-сукцинимид
NMP
Н-метилпирролидинон
оксон
калий пероксимоносульфат
Pd/C
палладий на углероде
фенил
PPh3
трифенилфосфин
пропил
RaNi
Никель Ренея
время удерживания (ВЭЖХ)
комнатная температура
SFC
сверхкритическая жидкостная хроматография
третичный
трет
третичный
трифлат
TBAF
тетрабутиламмоний фторид
TEA
триэтиламин
ТФУ
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
Xanphos
4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Способ 1:
Синтез промежуточного соединения А
К перемешиваемой суспензии А-1 (3.00 г, 18.18 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) добавляли А-2 (10.80 г, 18.18 ммоль) с последующим добавлением DIEA (6.46 мл, 36.58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 ч при 120 °С. Реакционную смесь охлаждали до кт, и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4CI. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc. Органический слой отделяли и промывали водой, с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили (NaiSOY декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SI02 флэш-хроматографии с получением А-3.
К перемешиваемой суспензии А-3 (1.00 г, 5.00 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли этил хлороксоацетат (0.88 г, 6.43 ммоль) с последующим добавлением К2СО3 (1.85 г, 13.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч, и твердый осадок отделяли с получением А-4.
К перемешиваемой суспензии А-4 (1.14 г, 5.00 ммоль) в CH2CI2 (250 мл) добавляли оксалил хлорид (1 мл) с последующим добавлением 5 капель ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при кт. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением А-5.
К перемешиваемой суспензии А-5 (0.1 г, 0.39 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли TEA (0.16 мл, 1.16 ммоль) (или DIEA), с последующим добавлением AG (91 мг, 0.38 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч при кт.
Реакцию гасили с добавлением насыщенного водного раствора NH4CI и органические слои экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения А. МС (ES+): m/z 423.0 [М+Н]+.
Способ 2:
К перемешиваемой суспензии В-1 (1.80 г, 9.30 ммоль) и В-2 (1.00 г, 9.30 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 °С добавляли DIEA (3.29 мл, 18.59 ммоль) и реакционной смеси позволяли медленно нагреться до 25 °С. Летучие продукты удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт снова растворяли в
EtOAc и промывали с помощью Н2О. Органический слой отделяли и промывали еще два раза с помощью Н2О. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-8Ю2 хроматографии с получением В-3.
К раствору В-3 (1.78 г, 7.79 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли SnCb (1.48 г, 7.79 ммоль) и нагревали с обратным холодильников в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем выливали на лед. Раствор обрабатывали с помощью 1 н. NaOH (вод), чтобы довести рН до ~ 9, а затем фильтровали через слой кизельгура. Органическую фазу отделяли и промывали Н2О с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением В-4.
В качестве альтернативной методики для восстановления нитропиримидина до соответствующего амино-пиримидина следующая общая методика была использована для аналогичных промежуточных соединений: к раствору нитропиримидина в этаноле добавляли каталитический RaNi. Реакционный сосуд вакуумировали и продували с помощью N2(r), затем откачивали и заполняли Нг(г). Реакционную смесь выдерживали в атмосфере Н2(г) атмосфере в течение 15 ч. Сосуд откачивали и продували N2(r). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли, чтобы удалить катализатор Ni, и концентрировали фильтрат. Полученный остаток очищали с помощью на Si02 флэш-хроматографии с получением соответствующего аминопиримидина.
К перемешиваемому раствору В-4 (0.40 г, 2.01 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли К2СО3 (0.70 г, 5.06 ммоль) с последующим этил хлороксоацетатом (0.27 мл, 2.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь затем фильтровали, повторно растворяли в Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮ Ас. Водную фазу отделяли и экстрагировали еще два раза с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали с получением В-5.
К раствору В-5 (0.70 г, 2.77 ммоль) в CH2CI2 (50 мл) добавляли оксалил хлорид (0.47 мл, 5.54 ммоль) с последующим добавлением 5 капель ДМФ. Реакционную
смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 18 ч. Летучие продукты были удалены в вакууме. Твердое вещество повторно растворяли в DCM и выливали в Н2О. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили (NaiSOzi), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением В-6.
К перемешиваемому раствору В-6 (0.83 г, 3.06 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DIEA (1.07 мл, 6.12 ммоль) с последующим добавлением AF (0.72 г, 3.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Летучие продукты были удалены в вакууме, твердый остаток повторно суспендировали в DCM, и выливали в Н2О. Водную фазу отделяли и экстрагировали еще два раза с помощью DCM. Органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения В.
МС (ES+): m/z 434.1 [М+Н]+.
Примечание: как описано в способе 34, сложный этиловый эфир оксаминовой кислота промежуточных соединений генерированый из реакций А-3 (способ 1) и В-4 (способ 2) с этил хлороксоацетатом может быть выделен и нагрет при подходящей температуре (например, 130 °С), с подходящим основанием, таким как TEA, в подходящем растворителе, таком как EtOH, с получением соответствующих промежуточных соединений А-3 и В-5, соответственно.
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
оАо
420.1
IV,iX -Y ^N4
О' "О
451.2
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
NL J\ ^\ ^N.
H ХЛзг-
о' "о
449.3
N^-Y. Y. ^N.
N N AT Y
0--0
437.2
Clv.N^;,NV-0
N' J\ Y ^ N.
^^Yr Yr Yrf Y
о' Y
437.2
CI-x.N^,NV-0
N. .JV. Y. ^~ N.
^^Y^Y^Yrf Y
451.2
CI-v.N^,NV-0
N. .JV. Y. ^~ N.
XYS^
451.2
N. A\ ^\
422.5
NL J\ -Д-. /\ .N.
N N Yr^ Y
0--0
451.1
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
NL J\ -Д. Х\ ^-N.
H IA^
451.1
NL^IS, -Д. /\ A N N Y^ Y
0--0
453.2
NL Y4 -Д. /\ /N.
453.2
NL-Y. Д. ,N.
N N 7^ ^
o--o
465.2
N. ,Дч. Д\ -N.
435.2
N. ,Дч. Д. ^4. ..N.
Us-
471.1
CIv^N^^N^O
N. J\ Д\ .N.
N N Yr < ^
0--0
466.2
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
т/г[М+Щ +
Clv,N-,N.^O
N Y\ -iX /Ъ.
'' ч о х
409.1
Clx.N.^N.^0
NL ДЧ. /\
о' 4 о
434.9
NL -Д\ ДЧ /-v. > N4
о' чо
477.0
'"¦¦¦¦Уу~ F
[ F
Clx-N^-N.^
NL > ДЧ -Д. ^-N.
476.9
N. Д Дч. ^-\/N.
о' чо
449.1
N. Д\ /~ N.
и Yf
о' 4 о
451.9
N. J\ Дч. /-v N.
449.9
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
N. J\ ДХ /-v N.
^ N N Y Y
о' чо
448.9
Cl\ ^N. .N. ^.О
о о
449.0
N. J\ Y\ /-v N.
о' 4o
449.9
Cl\ ^N. .N. ^.O
о о
455.0
Cl\ ^N. ,N.
YYY
Nx^S^ Y\ ^N.
И Yf Y
о' 4 о
449.9
o' 4 о
435.9
''-AX'V'i
о' 4o
447.9
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
NL J\ N N Yrj^ Y
457.1
NLY- Д\ X\ A\ N N Yf^ Y
о' 4 о
434.9
М'\-Д\ -Дч /\ /s.
N вХс
406.0
NL < <Дч Дч /\ /N-4
N "Xi^
0 0
421.0
о' Y
451.2
О О
423.1
CI\T/N--V/N\i^0
NYvY-J-^N ,
o' Y
421.0
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
N' Y\ ^\ A
N N^T^ Y
о' "о
451.0
N\^\ A\ Y\^sx
447.9
clvN^Nv°
NL J\ N N Yj"^ Y
o' 4 о
451.0
N' -ДЧ
N NH
1ХХ^оЛ/
О '
463.0
NL J-x <Д-х /\
423.3
NL J\ Д\ /\
^^Yr Yr Yi
423.3
c 1 i^N'iY'N "Y^°
A\ С /\ > k
N N ^
4 A\ /NH2
424.3
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
NL J\ Д\
^^Yr Yi Yf N
423.3
N NT Yi ^N
437.3
/-^
о о
491.3
H 1> "SY-
455.3
i IT if
427.3
NL^y 455.4
AAA
> Г 14 Yl ^N
423.3
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
ВВВ
NLJ\ <Д-х ^\ -N.
н ХЛ-
О О
474.1
ССС
Q ^
NL -Дч N х
О о
474.1
DDD
О О
489.1
ЕЕЕ
NL J\ Дч. ^-ч. XN4
503.3
FFF
С1 V,N N > l ч^Р
469.3
GGG
C '\^N <54,/N
o* ^
448.1
ннн
NL^Y Y\ ^4
н XX"'
0' "NH2
436.3
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
III
NL-iYx <9 ^\ ^-N\
"A> A
449.3
JJJ
435.3
ккк
NL Y\ ^\
о о
463.1
LLL
N NH
Sf^N
435.2
МММ
- N NH
448.9
NNN
С1 v^N^^-N -xj^O
NL ХДХ -Д\
N NH
435.2
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
ООО
N NH
434.9
ррр
^-"^ N NH
449.2
QQQ
o=s=o
448.2
RRR
N / \
\ /~~N \
Оч N-/
429.0
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
SSS
N•4. -Дч. ^NX_
° H
450.0
ттт
441.2
иии
436.9
VVV
N-/ \
422.0
www
-' О
432.9
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
XXX
NL JX
- N NH
449.0
YYY
NL Д\
407.8
ZZZ
0* "NH2
408.8
АААА
NL J\ Д\ /\ J4
408.9
вввв
- N NH
475.0
сссс
c l\YY4l <54rY ~^> °
0* "NH
423.9
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
DDDD
436.9
ЕЕЕЕ
0**0
424.3
FFFF
> л
461.9
GGGG
CIY \ 433.0
нннн
° '"N^N -S^0
м^Д\ Дх
N > JH
461.0
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
т/г[М+Щ +
N --У/
448.9
JJJJ
CYYNYP
405.0
кккк
N-^ N=Sr/~~N \
461.9
LLLL
NLYX_
- N NH
О о
409.2
ММММ
449.9
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
NNNN
475.9
0000
- N NH
463.2
рррр
^ OCX*
463.2
QQQQ
r1
NL •Дх > U
^^Yr Yr Y < Y
438.1
RRRR
c l\/N <^'N ^Y
NL J\ ^N н Yf Y
477.9
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
SSSS
422.1
тттт
448.2
ииии
о* "NH2
449.2
O* "NH2
423.1
WWWW
463.2
хххх
414.0
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
DDDDD
г1
451.0
ЕЕЕЕЕ
NLANAH
11^-"^
451.0
FFFFF
NL J\ Д.
- N NH
477.9
GGGGG
449.0
ннннн
446.0
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
NL J\ .Д.
^-"^ N NH
450.0
JJJJJ
- N NH
II"NH2 о 2
435.9
ккккк
C lvv/N NL Д^
464.0
LLLLL
414.0
МММММ
NLJ\ <Дх /\ /N-
" "X
464.3
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
NNNNN
NL -Дч_ -Дч. /\ .
464.3
00000
NLYx Д-ч /-\
N "Xu
//W
0 0
475.2
ррррр
NL , <Дч Дч ^-ч ,N.
0 0
477.3
QQQQQ
NL *Дч -Дч x"~\ /чч N N yf
437.2
RRRRR
NL Y\ <Д\ /\ /N-4
423.2
SSSSS
NLJ\ <Дч_ /4 x-N.
B X-
/A\
О О
479.3
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
ттттт
NL Д\ /ч~_
* FI АСХ
0 0
464.1
иииии
NL-^\ Д\ /\
447.3
VVVVV
422.2
WWWWW
NLxi> Y Д\
424.1
ххххх
С 1 \-^N *XY^n N*15,0
NL XX JX ^\ ч
422.2
YYYYY
NL J\ Y\
436.3
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
ZZZZZ
NL Y\ Д\ /\ /N.
421.2
АААААА
NLYx. Д\
N x
421.2
вввввв
^ axa,Y
о о
461.3
сссссс
AA 0 L
434.3
DDDDDD
NL^Y Д\
-Л ^
437.3
ЕЕЕЕЕЕ
N О
н Ц
о x
455.3
Промежуточное соединение
Структура
Способ синтеза
OT/Z[M+H] +
FFFFFF
^ йХА
о L
423.3
GGGGGG
Nx Дч. Y /\yN.
N N > T Y
о о
465.1
нннннн
- N NH
II N Y О 1 1
493.2
Способ 3:
Синтез промежуточного соединения АВ
АВ-1
К раствору АВ-1 (300 мг, 1.29 ммоль) в безводном МеОН (15 мл) добавляли NaOMe (208 мг, 3.86 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью SiC> 2 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения АВ. МС (ES+): m/z 230.8 [М+Н]+.
К раствору АС-1 (320 мг, 2.07 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (520 мг, 4.14 ммоль), и водн. Na2CC> 3 (2М, 3.1 мл, 6.21 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли дихлорпалладий 4-дитрет-бутилфосфанил-1ч> Г,]ч> [-диметил-анилин (73 мг, 0.10 ммоль). Смесь нагревали до 130 °С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли с помощью МеОН (5 мл), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АС-2.
К раствору АС-2 (363 мг, 2.71 ммоль) в EtOH (10 мл) при -10 °С добавляли Вг2 (432 мг, 2.71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Раствор концентрировали, и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AC. МС (ES+): m/z 214.3 [М+Н]+.
Способ 5:
Синтез промежуточного соединения AD
Смесь AD-1 (100.0 r, 0.70 моль), формамидин ацетата (146 г, 1.4 моль) и NaOMe (266.0 г, 4.9 моль) в МеОН (2 л) перемешивали при 16 °С в течение 2 дней. Реакционную смесь нейтрализовали до значения рН 7 с помощью уксусной кислоты, и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью SiC> 2 флэш-хроматографии с получением AD-2.
К перемешиваемому раствору AD-2 (66.0 г, 0.48 моль) и TEA (145.1 г, 1.44 моль) в DCM (1.5 л) при 0 °С по каплях добавляли раствор Ti^O (164.2 г, 0.58 моль) в DCM (500 мл), и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением Н2О (200 мл), и экстрагировали с помощью DCM (3 х 500 мл). Объединённую органическую фазу промывали насыщенным водным NaHC03, сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AD-3.
Смесь AD-3 (17.0 г, 0.06 моль), пинаколэфира винилбороновой кислоты (29.3 г, 0.09 моль), К2С03 (26.3 г, 0.19 моль), Ag20 (1.7 г, 10%масс) и Pd(dppf)Cl2 (1.7 г, 10% масс) в безводном ТГФ (400 мл) перемешивали с нагреванием с обратным холодильником при атмосфере N2 в течение 18 ч. Смесь охлаждали до кт и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AD-4.
Смесь AD-4 (27.3 г, 0.28 моль) и RaNi (30.0 г, 10% мае) в ЕЮН (500 мл) перемешивали при атмосфере Н2 в течение 16 ч. Сосуд продували с помощью N2 и
содержимое фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный AD-5 (19.6 г) непосредственно использовали.
К перемешиваемому раствору AD-5 (19.6 г, 0.13 моль) в EtOH (300 мл) при -10 °С добавляли Вгг(52.9 г, 0.33 моль). После добавления, смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили с помощью добавления 10% Na2S203(BOfl) раствора и подщелачивали с помощью 10% КагСОз^од) раствора с доведением значения ~рН 8. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 х 200 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AD. МС (ES+): m/z 228.9 [М+Н]+.
Способ 6:
К раствору АС-1 (2.50 г, 16.17 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (4.17 г, 48.51 ммоль) и МагСОз (вод) (2М, 24.26 мл, 48.51 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли бис(ди-да/?еда-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (572.5 мг, 0.81 ммоль). Сосуд запечатывали и нагревали до 130 °С в течение 2 ч. Сосуд охлаждали до кт, разбавляли МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АЕ-1.
К раствору АЕ-1 (660 мг, 4.12 ммоль) в EtOH (15 мл) при -10 °С добавляли Вгг (658 мг, 4.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. NH3 в МеОН растворе (2н., 1 мл) добавляли, чтобы нейтрализовать. Смесь концентрировали и очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения АЕ. МС (ES+): m/z 240.9 [М+Н]+.
Смесь AF-1 (100 г, 561 ммоль), EtI (131 г, 842 ммоль) и ТВАВ (18 г, 56 ммоль) в НгО (200 мл), ацетона (150 мл) и толуола (150 мл) перемешивали в запечатанном сосуде при 80 °С в течение 18 ч. Смесь разделяли между Н2О и ЕЮ Ас. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AF-2.
Смесь AF-2 (200 г, 1.09 моль), NBS (425.02 г, 2.39 моль) и AIBN (17.82 г, 108.54 ммоль) в ССЦ (1.40 L) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь разделяли между Н2О и DCM. Органический слой сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали с получением AF-3.
К раствору AF-3 (333 г, 974 ммоль) и DIEA (129 г, 1 моль) в ACN (500 мл) при 0 °С по каплях добавляли AF-4 (138 г, 1 моль) в ACN (150 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч, и затем концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из МеОН с получением AF-5.
Раствор AF-5 (50 г, 190 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли в раствор NH3 в МеОН (2н., 800 мл) при -78 °С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч, и затем концентрировали. Полученный остаток кристаллизовали из ЕЮ Ас с получением AF-6.
Раствор AF-6 (50 г, 250 ммоль) в НС1 в МеОН (1н., 250 мл) перемешивали при кт в течение 12 ч, и затем концентрировали с получением промежуточного соединения AF в виде соли НС1. МС (ES+): m/z 200.4 [М+Н]+.
Способ 8:
Синтез промежуточного соединения AG
Смесь AG-1 (8.0 г, 43.96 ммоль), К2СО3 (7.88 г, 57.1 ммоль) и этантиолата натрия (4.06 г, 48.3 ммоль) в NMP (60.0 мл) при N2 перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О, и фильтровали. Твердые вещества промывали с помощью Н2О, и сушили в условиях вакуума с получением AG-2.
К суспензии AG-2 (6.0 г, 36.6 ммоль) в АсОН (2.63 г, 43.8 ммоль) добавляли раствор КМ11О4 (5.78 г, 36.6 ммоль) в Н2О (20.0 мл) по каплях. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SI02 флэш-хроматографии с получением AG-3.
Раствор AG-3 (3.3 г, 16.8 ммоль) и Pd/C (500 мг, 10% катализатор на угле) в МеОН (30 мл) перемешивали при кт при Н2 (50 фунт/кв.д) в течение 8 ч. Сосуд продували с помощью N2, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением AG-4
К перемешиваемому раствору AG-4 (2.5 г, 12.5 ммоль) в EtOAc (30 мл) добавляли НС1 в ЕЮ Ас (2н., 20.0 мл). Раствор перемешивали при кт в течение 5 ч, и затем фильтровали с получением промежуточного соединения AG. МС (ES+): m/z 201.2 [М+Н]+.
Способ 9:
Синтез промежуточного соединения АН
Смесь АН-1 (113 г, 0.62 моль), К2СО3 (171 г, 1.24 моль) и этантиолата натрия (67 г, 0.80 моль) в ДМФ (2 л) перемешивали при кт при N2 в течение 18 ч. Смесь разбавляли Н2О, и экстрагировали с помощью ЕЮ Ас. Органические слои сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АН-2.
Раствор АН-2 (20.0 г, 0.12 моль), RaNi (40 г), Вос20 (31.7 г, 0.14 моль) и TEA (24.5 г, 0.24 моль) в ТГФ (600 мл) перемешивали при кт при Н2 (50 фунт/кв.д) в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью БЮг флэш-хроматографии с получением АН-3.
К суспензии АН-3 (65 г, 0.24 моль) в АсОН (200 мл) при -10 °С добавляли по каплях раствор КМ11О4 (45.8 г, 0.29 мл) в воде (500 мл). После полного добавления, реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разбавляли Н2О и подщелачивали с помощью водного МагСОз до значения ~рН 8, и экстрагировали
с помощью EtOAc. Объединённые органические слои сушили (NaiSOzi), декантировали, и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью кристаллизации с получением АН-4.
К перемешиваемому раствору соединения АН-4 (46.5 г, 0.15 моль) в МеОН (300 мл) добавляли 4М НС1 в МеОН (300 мл) при кт и перемешивали в течение 15 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью кристаллизации с получением промежуточного соединения АН. МС (ES+): m/z 202.1 [М+Н]+.
Способ 10:
Синтез промежуточного соединения AI
Суспензию АС (2 г, 9.4 ммоль), AI-1 (4.8 г, 18.8 ммоль), КОАс (2.8 г, 28.2 ммоль), и Pd(dppf)Cl2 (1.15 г, 0.15 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 100 °С в течение 18 ч. После охлаждения до кт, смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединённую органическую фазу сушили (NaiSO/i), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AI. МС (ES+): m/z 262.2 [М+Н]+.
Способ 11:
Синтез промежуточного соединения AJ
К раствору QQ (509 мг, 1.1 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли НС1 в диоксане (4н., 1.1 мл, 4.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с помощью диэтилового эфира и фильтровали с получением промежуточного соединения AJ-1.
К раствору AJ-1 (200 мг, 0.55 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TEA (0.77 мл, 5.51 ммоль), с последующим AJ-2 (175 мг, 1.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, затем разбавляли с помощью воды (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой сушили (NaiSOzi), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AJ. МС (ES+): m/z 485.0 [М+Н]+.
Способ 12:
Синтез промежуточного соединения АК
К раствору АК-1 (2.00 г, 13.1 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли ВосгО (3.45 мл, 15.0 ммоль) и TEA (3.64 мл, 26.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч, и затем разбавляли с помощью Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои концентрировали с получением АК-2.
К раствору АК-2 (3.3 г, 13.1 ммоль) в АсОН (10 мл) медленно добавляли Н2О2 (1.37 мл, 13.7 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, и затем гасили с помощью насыщенного Na2S03(B(W) и нейтрализовали с помощью 1н. NaOH(BCW). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, и концентрировали с получением АК-3.
К смеси АК-3 (1.0 г, 3.7 ммоль), MgO (600 мг, 14.9 ммоль), трифторацетамида (839 мг, 7.4 ммоль), и Rh(II) уксусного димера (115 мг, 0.26 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (1.79 г, 5.6 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в МеОН, фильтровали через набивку кизельгура и к этому добавляли К2СО3 (2.55 г, 18.6 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АК-4.
К перемешиваемому раствору соединения АК-4 (585 мг, 2.1 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли НС1 в диоксане (4н., 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 ч, и затем концентрировали с получением промежуточного соединения АК. МС (ES+): m/z 185.0 [М+Н]+.
Способ 13:
Синтез промежуточного соединения AL
К раствору AL-1 (500 мг, 2.18 ммоль) в ACN (12 мл) добавляли DIEA (0.46 мл, 2.61 ммоль), В0С2О (1.02 г, 4.68 ммоль), с последующим добавлением DMAP (13.3 мг, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2.5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли EtOAc и промывали с помощью Н2О, затем солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AL-2.
Смесь AL-2 (250 мг, 0.85 ммоль), Pd2(dba)3 (39 мг, 0.043 ммоль) Xanphos (41 мг, 0.071 ммоль), Josiphos (13 мг, 0.024 ммоль) и TEA (0.83 мл, 0.97 ммоль) в толуоле (17 мл) дегазировали и нагревали до 115 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до кт и добавляли этантиол (0.076 мл, 1.02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 115 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AL-3.
К раствору AL-3 (200 мг, 0.71 ммоль) в ацетоне (14 мл) добавляли раствор оксона (961 мг, 1.56 ммоль) в воде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь концентрировали, затем разбавляли с помощью Н2О и экстрагировали с помощью DCM дважды. Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением AL-4.
К раствору AL-4 (206 мг, 0.67 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли НС1 в диоксане (4н., 1.68 мл, 6.73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением AL в виде соли НС1. МС (ES+): m/z 207.1 [М+Н]+.
К раствору АМ-1 (1 г, 7.80 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0 °С добавляли DIEA (4.08 мл, 23.40 ммоль) с последующим покапельным добавлением бензилхлорформиата (1.52 мл, 10.14 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, разбавляли водой, и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой затем промывали нас. вод. NaHC03 (2Х), Н2О (2Х), и солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АМ-2.
К раствору АМ-2 (1 г, 3.81 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0 °С добавляли по каплях Вгг (0.30 мл, 5.91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой затем промывали нас. вод. NaHC03 (2Х), водой (2Х) и солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АМ-3.
АМ-4 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AL-3.
АМ-5 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AL-4.
К раствору АМ-5 (146 мг, 0.41 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 10% Pd/C (150 мг) и смесь перемешивали при кт в атмосфере Н2 в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали и затем НВг в уксусной кислоте (1.5 мл, 33 масс%) добавляли.
К раствору AN-1 (6 г, 3.99 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли N2H4 гидрат (31.1 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. Смесь охлаждали до кт, и затем концентрировали. Остаток растворяли в диэтиленгликоле (20 мл) и добавляли КОН (6.72 г, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 120 °С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до кт, разбавляли с помощью EtOAc и значение рН доводили с помощью 1н. НС1 до рН < 4. Органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AN-2.
К раствору AN-2 (1.3 г, 9.54 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплях Вгг (1.53 г, 9.57 ммоль) при 0 °С. Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Смесь гасили с помощью вод. NaHS03 и экстрагировали с помощью DCM дважды. Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AN-3.
AN-4 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения AN-4.
К раствору AN-4 (800 мг, 3.24 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли Cul (920 мг, 4.83 ммоль) и CuCN (397 мг, 4.43 ммоль). С помощью микроволн реакционную смесь нагревали при 200 °С в течение 3 ч. Смесь выливали в Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора,
сушили над Na2SC> 4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью перекристаллизации с получением AN-5.
AN-6 синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения АН-3.
AN синтезировали по аналогии с методикой для промежуточного соединения
АН. МС (ES+): m/z 198.0 [М+Н]+.
Способ 16:
К раствору 1-пропантиолата натрия (12.8 г, 130 ммоль) в ACN (150 мл) при ниже 20 °С добавляли по порциям AG-1 (19.8 г, 108 ммоль). Смесь затем перемешивали при кт в течение 16 ч, выливали в воду (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл). Объединённую органическую фазу сушили (Na2S04), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АО-1.
К перемешиваемому раствору АО-1 (16.5 г, 83.0 ммоль) в АсОН (150 мл) при ниже 10 °С добавляли раствор КМ11О4 (14.5 г, 92.0 ммоль) в Н20 (150 мл) по каплях. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. смесь разбавляли водой, подщелачивали добавлением нас. вод. МагСОз и экстрагировали с помощью EtOAc. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью SFC с получением АО-2
Смесь АО-2 (7.80 г, 37.0 ммоль) и Ra Ni (8.00 г) в МеОН (100 мл) перемешивали при кт при Н2 в течение 18 ч. После фильтрации и концентрации остаток очищали с помощью MPLC с получением АО-3.
К твердому АО-3 (7.40 г, 35.0 ммоль) добавляли этиловый эфир уксусной кислоты (2 мл) и НС1 в EtOAc (100 мл), раствор перемешивали при кт в течение 5 ч и твердые вещества фильтровали с получением промежуточного соединения АО.
Способ 17:
Смесь АР-1 (12.8 г, 130 ммоль), циклопропансульфоната натрия (53.1 г, 369 ммоль) и Cul (23.3 г, 123 ммоль) в ДМСО (150 мл) перемешивали при 110 °С в течение 2 ч. После охлаждения до кт, раствор выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединённую органическую фазу сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью MPLC с получением АР-2.
Смесь АР-2 (10.3 г, 49 ммоль), Ra Ni (25.0 г), Вос20 (16.2 г, 74 ммоль) и TEA (10.0 г, 99 ммоль) в МеОН (250 мл) перемешивали при атмосфере Н2 при кт в течение 18 ч. После фильтрации и концентрации остаток очищали с помощью MPLC до АР-3.
К раствору АР-3 (6.90 г, 22 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли НС1 в EtOH (60 мл). Раствор перемешивали при кт в течение 3 ч и концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения АР.
\ "О
О '
К раствору AG-1 (82.0 г, 448 ммоль) в ACN (1.0 L) добавляли трет-бутоксид натрия (64.5 г). Смесь охлаждали до кт 0 °С и метантиолат натрия (172.5 г, 20% в Н2О) добавляли по каплях. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Воду (800 мл) добавляли, и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединённые органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили (NaiSOzi) и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AQ-1.
К суспензии AQ-1 (51.5 г, 343 ммоль) в АсОН (500 мл) добавляли раствор КМ11О4 (59.7 г, 36.6 ммоль) в Н2О (500.0 мл) по каплях при 5 °С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью вод. NaHC03, сушили (Na2S04) и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью перекристаллизации с получением AQ-2.
К раствору AQ-2 (15.0 г, 82 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли Ra Ni (10.0 г), TEA (34.4 мл) и В0С2О (17.8 г). Смесь перемешивали при кт в атмосфере Н2 (50 фунт на кв.м) в течение 12 ч. Сосуд продували с помощью N2, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AQ-3.
Раствор AQ-3 (30.0 г, 105 ммоль) в НС1 в МеОН (500 мл) перемешивали при кт в течение 12 ч. Смесь концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения AQ. МС (ES+): m/z 187 [М+Н]+.
Промежуточное соединение AR и Промежуточное соединение AS (в виде соли НС1. МС (ES+): m/z 202.1 [М+Н]+) синтезировали по аналогичной методике как промежуточное соединение AQ.
К смеси АТ-1 (10.0 г, 55 ммоль), М,М-диметил-этан-1,2-диамина (0.96 г, 11 ммоль) и медь(П) трифторметансульфоната (1.98, 5 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляли АТ-2 (8.27 г, 98 ммоль) при кт. Смесь затем нагревали до 120 °С в течение 30 мин, гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили, концентрировали и очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АТ-3.
Смесь АТ-3 (32.3 г, 165 ммоль) и Pd (3.50 г, 33 ммоль) в NH4OH (30 мл)/ЕЮН (200 мл) перемешивали при кт в атмосфере Н2 (15 фунт/кв.м) в течение 15 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АТ-4.
К перемешиваемому раствору АТ-4 (17.5 г, 87 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли НС1 в EtOH (100 мл). Раствор перемешивали при кт в течение 3 ч и затем концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения AT. МС (ES+): m/z 201 [М+Н]+.
Способ 20:
К раствору AU-1 (7.15 г, 26.5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли ВосгО (6.70 мл, 29.2 ммоль) и TEA (7.40 мл, 53.1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 72 ч. Раствор концентрировали с получением AU-2.
Смесь AU-2 (5.25 г, 15.8 ммоль), трет-бутоксида натрия (1.82 г, 18.9 ммоль), Pd(OAc)2 (177 мг, 0.79 ммоль), и 1,Г-бис(диизопропилфосфин)ферроцена (396 мг, 0.95 ммоль) добавляли в запечатанный сосуд, который продували аргоном. Диоксан (35 мл) добавляли и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч.
Триизопропилсилантиол (3.72 мл, 17.3 ммоль) добавляли и раствор нагревали до 100 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем выливали в EtOAc и воду. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AU-3.
Раствор AU-3 (2.50 г, 6.32 ммоль) в ТГФ (25 мл) охлаждали до 0 °С и дегазировали с помощью аргона. Терабутиламмонийбромид (2.12 г, 7.58 ммоль) затем добавляли, и раствор перемешивали при 0 °С в течение 1 ч. Бромацетонитрил (660 мкл, 9.48 ммоль) затем добавляли и раствор перемешивали при 0 °С в течение 5 мин. Раствор концентрировали и разделяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой концентрировали с получением AU-4 который использовали далее без дополнительных действий.
К раствору AU-4 (1.80 г, 6.47 ммоль) в ACN/H20 (10 мл) добавляли периодат натрия (4.18 г, 19.5 ммоль) с последующим добвлением рутений(Ш) хлорида (7.87 мг, 0.038 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AU-5.
К перемешиваемому раствору AU-5 (470 мг, 1.51 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли НС1 в диоксане (2.00 мл, 8.00 ммоль). Раствор перемешивали при кт в течение 1 ч и концентрировали с получением промежуточного соединения AU. МС (ES+): m/z 211.1 [М+Н]+.
AV-1 (20.0 г, 168 ммоль) добавляли к конц. НС1 (200 мл) при 0 °С с последующим добавлением по каплях вод. NaN02 (25.5 г в 25 мл Н20) поддерживая внутреннюю температуру < 5 °С. Раствор оставляли перемешиваться при 0 °С в течение 15 мин и затем медленно добавляли к смеси S02 (108 г) и CuCl (84 мг) в АсОН (200 мл, > 5 экв) при 5 °С. Раствор перемешивали в течение 90 мин при 5 °С. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (2 х 500 мл), сушили (Na2SC> 4), и органический раствор AV-2 использовали непосредственно на следующей стадии.
К раствору AV-2 (20.0 г, 99 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли раствор аммония в МеОН (100 мл) при 0 °С, и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха и полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AV-3.
К раствору AV-3 (15.0 г, 82 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли Ra Ni (10.0 г), TEA (34.4 мл) и Вос20 (17.8 г). Смесь перемешивали при кт в атмосфере Н2 (50 фунт/кв.м) в течение 12 ч. Сосуд продували с помощью N2, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением AV-4.
Раствор AV-4 (30.0 г, 105 ммоль) в НС1 в МеОН (500 мл) перемешивали при кт в течение 12 ч. Смесь концентрировали и перекристаллизовали с получением промежуточного соединения AV. МС (ES+): m/z 188.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение AW синтезировали по аналогичной методике, что и промежуточное соединение AV.
Способ 22:
Синтез промежуточных соединений (S)- АХ и (R)-AX
К раствору AG-3 (2.40 г, 12 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплях MeMgBr (30 мл) при -30 °С. После добавления, смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления нас. вод. NH4CI (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 х 100 мл). Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением АХ-1.
К раствору АХ-1 (200 мг, 1.0 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли NH4OAc (723 мг) и NaBHsCN (41 мг) при 0 °С. Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду (50 мл), и смесь доводили до значения рН > 12, и затем экстрагировали с помощью DCM (50 мл). Органическую фазу сушили над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп-TLC с получением АХ-2.
АХ-2 отделяли с помощью SFC с получением (S)-AX (67.9%ее) и (R)-AX (95.5%ее).
Способ 23:
Синтез промежуточных соединений AY
К раствору AY-1 (1.25 г, 5.49 ммоль) в безводном МеОН (15 мл) добавляли NaOMe (2.37 г, 43.89 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AY. МС (ES+): m/z 218.9 [М+Н]+.
Способ 24:
Синтез промежуточных соединений AZ
К раствору гидрида натрия (342 мг, (60%), 8.57 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли безводный изопропанол (360 мкл, 4.71 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. АВ-1 (1.00 г, 4.28 ммоль) затем добавляли и смесь перемешивали еще дополнительный 1 ч перед тем, как вылить ее на лед. Смесь затем экстрагировали с помощью EtOAc и концентрировали. Остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения AZ. МС (ES+): m/z 258.8 [М+Н]+.
Способ 25:
Синтез промежуточных соединений ВА
ВА-1 ВА-2 ВА
Раствор ВА-1 (1.00 г, 7.78 ммоль), и Ni(dppe)Cl2 (82 мг, 0.16 ммоль) в безводном Е12О (5 мл) охлаждали до -10 °С. Затем, н-пропил магний бромид добавляли по капля и смесь перемешивали в течение 2 ч при -10 °С. Смесь гасили с помощью насыщенного NH4CI, экстрагировали с помощью DCM и концентрировали. Неочищенный ВА-2 использовали далее без дополнительных действий.
К раствору ВА-2 (1.0 г, 7.34 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0 °С добавляли Вгг (379 мкл, 7.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения ВА. МС (ES+): m/z 217'.4 [М+Н]+.
N^^.N N^^N N^^N
ВА-1 ВС-1 ВС
Раствор ВА-1 (1.00 г, 7.78 ммоль), и Ni(dppe)Cl2 (82 мг, 0.16 ммоль) в безводном Et20 (5 мл) охлаждали до -10 °С. Раствор изопропил магний бромида (3.22 мл, 9.33 ммоль) добавляли по каплях и смесь перемешивали в течение 1 ч при -10 °С. Смесь гасили с помощью нас. NH4CI, экстрагировали с помощью DCM и концентрировали. Неочищенный ВС-1 использовали как таковой.
К раствору ВС-1 (1.0 г, 7.34 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0 °С добавляли Вгг (378 мкл, 7.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения ВС. МС (ES+): m/z 216А [М+Н]+.
Способ 27:
Синтез промежуточных соединений BD
ВА-1 BD-1 BD
Раствор ВА-1 (1.00 г, 7.78 ммоль), и №(ёрре)СЬ (82 мг, 0.16 ммоль) в безводном Et20 (5 мл) охлаждали до -10 °С. Раствор циклопропил магний бромида (1.36 г, 8.56 ммоль) добавляли по каплях и смесь перемешивали в течение 2 ч при -10 °С. Смесь гасили с помощью насыщенного водного NH4CI, экстрагировали с помощью DCM и концентрировали. Неочищенный BD-1 использовали далее без дополнительных действий.
К раствору BD-1 (1.0 г, 6.74 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0 °С добавляли Вг2 (347 мкл, 6.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BD. МС (ES+): m/z 229.2 [М+Н]+.
Способ 28:
Синтез промежуточного соединения BE
К раствору ВЕ-1 (40.0 г, 244 ммоль) в ТГФ (800 мл) добавляли PPh3 (98.0 г) и NCS (160.0 г). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 10 ч. Смесь затем гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением ВЕ-2.
К перемешиваемому раствору ВЕ-2 (3.00 г, 14.79 ммоль) в толуоле и ДМФ добавляли Pd(PPh3)4 (600 мг), Pd(dppf)Cl2 (600 мг) и Na2C03 (6.27 г, 59.17 ммоль). Смесь перемешивали при 90 °С в течение 5 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением ВЕ-3.
К раствору ВЕ-3 (860 мг, 5.0 ммоль) в EtOH (5 мл) при -10 °С добавляли Вг2 (347 мкл, 6.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения BE. МС (ES+): m/z 267 [М+Н]+.
BF-1
К раствору АВ (6.00 г, 26.2 ммоль) и BF-1 (7.86 мл, 34.1 ммоль) в толуоле (60 мл) и ТГФ (18 мл) при -78 °С добавляли н-бутил литий (12.6 мл, 31.4 ммоль), по каплях, в течение более 30 мин. Раствор перемешивали при -78 °С в течение 30 мин и затем медленно нагревали до -20 °С. Раствор гасили с помощью 1 н. НС1 (40 мл). Слои затем отделяли и водный слой доводили до значения рН ~8 с помощью 2М NaOH. Белое твердое вещество начало осаждаться и смесь охлаждали в холодильнике в течение 1 ч. Твердые вещества фильтровали с получением промежуточного соединения BF. Водный слой экстрагировали с помощью MeTHF и концентрировали с получением дополнительного промежуточного соединения BF. МС (ES+): m/z 195.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение BG синтезировали по аналогичной методике, как и промежуточное соединение BF.
К смеси 2-метил-пропиональдегида (5 г, 69.34 ммоль) и NH4CI (7.42 г, 138.69 ммоль) в воде (50 мл) добавляли NaCN (4.08 г, 83.2 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (Зх). Органические слои объединяли, сушили над Na2S04, концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения ВН, которое использовали далее без дополнительных действий.
Способ 31:
Синтез промежуточного соединения BI
К смеси BI-1 (20 мл, 104 ммоль) и 2,2-диметил оксирана (15 мл, 17 ммоль) добавляли LiBr (1.86 г, 21.4 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Дополнительно 2,2-диметил оксиран (2.0 мл, 23 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 60 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали с помощью EtOAc дважды. Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением BI-2.
К раствору BI-2 (2.0 г, 7.4 ммоль) в DCM (20 мл) при -21 °С добавляли Deoxo-Fluor (1.51 мл, 8.17 ммоль). После добавления, реакционную смесь перемешивали при -21 °С в течение 5 мин и затем гасили с помощью нас. вод. NaHC03 до значения
рН~8. Слои отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединённые органические слои промывали нас. вод. NaHC03, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением BI-3.
К раствору BI-3 (1.5 г, 5.5 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли по каплях НС1 в диоксане (4н., 1.45 мл, 5.80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем фильтровали с получением BI-4.
Смесь BI-4 (500 мг, 1.62 ммоль), 5% Pd/C (103 мг) и МеОН (3 мл) гидрировали на Endeavor (60 °С, 400 фунт/кв.м) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью МеОН. Фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения BI в виде соли НС1. МС (ES+): m/z 92.3 [М+Н]+.
Способ 32:
Синтез промежуточного соединения BJ
К раствору BJ-1 (7.40 мл, 99.0 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли (Я)-2-метил-2-пропансульфинамид (10.0 г, 82.5 ммоль), MgS04 (49.66 г, 412 ммоль) и пиримидиний п-толуолсульфонат (1.04 г, 4.13 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 72 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением BJ-2.
К раствору BJ-2 (9.72 г, 56.1 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли тетраметиламмоний фторид (6.27 г, 67.3 ммоль). Раствор дегазировали с помощью аргона и затем охлаждали до -55 °С. Раствор трифторметилтриметилсилана (12.4 мл, 84.1 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли по каплях с дополнительной воронкой и реакционную смесь оставляли перемешиваться при -55 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем медленно нагревали до -10 °С и гасили с помощью нас.
вод. NH4CI. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединённые органические слои концентрировали с получением BJ-3, которое использовали далее без дополнительных действий.
К раствору BJ-3 (9.00 г, 37.0 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (18.5 мл, 74.0 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до половины объёма и разбавляли диэтиловым эфиром пока не образовался осадок белого цвета. Твердое вещество затем фильтровали с получением промежуточного соединения BJ.
Способ 33:
К раствору ВК-1 (9.47 г, 113 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли (Я)-2-метил-2-пропансульфинамид (10.5 г, 86.6 ммоль), MgS04 (52.1 г, 433 ммоль) и пиридиний п-толуолсульфонат (1.09 г, 4.33 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением ВК-2.
К раствору ВК-2 (8.60 г, 45.9 ммоль) в DCM (350 мл) при -50 °С, добавляли метилмагний бромид (36.0 мл, 108 ммоль). Раствор перемешивали при -50 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем оставляли нагреться до кт и перемешивали в течение 18 ч. Раствор гасили с помощью нас. вод. NH4CI и экстрагировали с помощью EtOAc (2Х). Органический слой концентрировали с получением ВК-3, которое использовали далее без дополнительных действий.
К раствору ВК-3 (5.00 г, 24.6 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (12.3 мл, 49.2 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали с
помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения ВК
Промежуточное соединение BL синтезировали по аналогичной методике, что и промежуточное соединение ВК
К перемешиваемой суспензии 2,4-дихлор-пиримидин-5-иламина (3.03 г, 18.1 ммоль) в н-ВиОН (40 мл) добавляли (18,28)-2-амино-циклопентанол гидрохлорид (2.50 г, 17.2 ммоль) и DIEA (9.20 мл, 51.8 ммоль). Смесь перемешивали при 130 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт перетирали на твердое вещество в EtOAc и гептане, и фильтровали с получением ВТ-1.
К перемешиваемому раствору ВТ-1 (3.61 г, 15.5 моль) в ацетоне (200 мл) добавляли К2СО3 (5.34 г, 38.6 ммоль) и сложный этиловый эфир хлор-оксо-уксусной кислоты (1.94 мл, 17.0 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный кетоэфир растворяли в абсолютном EtOH (50 мл), помещали в колбу под давлением, и добавляли TEA (5.43 мл, 38.6 ммоль). Эту смесь нагревали до 130 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой (2 х 20 мл) и затем солевым раствором (20 мл) и сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток растирали до твердого вещества в EtOAc и гептане с получением ВТ-2.
К смеси ВТ-2 (500 мг, 1.73 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (2.25 г, 5.20 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 96 ч. Смесь промывали нас. NaHCCb (50 мл) и органический слой сушили (Na2S04) и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток дважды суспендировали в DCM (50 мл), обрабатывали ультразвуком, и фильтровали. Полученное твердое вещество пере-суспендировали в EtOAc (20 мл) и обрабатывали ультразвуком. Твердый продукт фильтровали с получением ВТ-3.
К смеси ВТ-3 (124 мг, 0.442 ммоль) в DCM (6 мл) при кт добавляли оксалил хлорид (0.076 мл, 0.88 ммоль) с последующим добавлением по каплях сухого ДМФ (0.30 мл, 3.9 ммоль) до растворения твердого вещества. Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин, после чего ЖХМС указывает на непрореагировавшее исходное вещество. К смеси добавляли еще оксалил хлорид (0.048 мл, 0.55 ммоль) и смесь перемешивали дополнительные 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при потоке азота при 35 °С в течение 1 ч и полученный остаток ВТ-4 непосредственно использовали.
К перемешиваемому раствору ВТ-4 (132 мг, 0.442 ммоль) и AG (105 мг, 0.442 ммоль) в ДМФ (2 мл) при кт добавляли TEA (0.311 мл, 2.21 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и ее экстрагировали с помощью EtOAc (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили (NaiSOzi), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения ВТ. МС (ES+): m/z 463.1 | М 111 .
Способ 35: Синтез примера 9.
Промежуточное соединение АВ (27 мг, 0.12 ммоль), бис(пинаколато)диборон (30 мг, 0.12 ммоль), ацетат калия (35 мг, 0.36 ммоль) и [1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен]-палладий(П) дихлорид (9 мг, 0.011 ммоль) объединяли в смеси дегазированного толуолаЮМЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде, промежуточное соединение А (50 мг, 0.12 ммоль), бис(пинаколато)диборон (30 мг, 0.12 ммоль), КОАс (35 мг, 0.36 ммоль) и бис(ди-да/?еда-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (8 мг, 0.011 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и Na2C03 (вод) (2М, 1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120 °С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением Примера 9. МС (ES+): m/z 537.2 [М+Н]+.
Синтез примера 11.
Промежуточное соединение АС (252 мг, 1.18 ммоль), бис(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 2.36 ммоль) и [1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен]-палладий(П) дихлорид (95 мг, 0.118 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/БМЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде, промежуточное соединение А (500 мг, 1.18 ммоль), бис(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 2.36 ммоль) и бис(ди-да/?еда-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (84 мг,
0.118 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и добавляли Na2C03(B(W) (2М, 1 мл). Реакционную смесь нагревали до 120 °С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением Примера 11. МС (ES+): m/z 521.4 [М+Н]+.
Синтез примера 15.
Промежуточное соединение АЕ (283 мг, 1.18 ммоль), бис(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 3.54 ммоль) и [1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен]-палладий(П) дихлорид (95 мг, 0.12 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/БМЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде, промежуточное соединение А (500 мг, 1.18 ммоль), бис(пинаколато)диборон (600 мг, 2.36 ммоль), ацетат калия (348 мг, 3.54 ммоль) и бис(ди-да/?еда-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (84 мг, 0.12 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и 2М бикарбоната натрия (1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120 °С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт, и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением Примера 15. МС (ES+): m/z 547.4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение АВ (52 мг, 0.23 ммоль), бис(пинаколато)диборон (58 мг, 0.23 ммоль), КОАс (67 мг, 0.23 ммоль) и [1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен]-палладий(П) дихлорид (18 мг, 0.23 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/БМЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде, промежуточное соединение G (100 мг, 0.23 ммоль), бис(пинаколато)диборон (58 мг, 0.23 ммоль), КОАс (67 мг, 0.69 ммоль) и бис(ди-да/?еда-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (16 мг, 0.023 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и Na2C03(B(W) (2М, 1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120 °С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением Примера 17. МС (ES+): m/z 551.4 [М+Н]+.
Синтез примера 63.
Промежуточное соединение АВ (105 мг, 0.46 ммоль), бис(пинаколато)диборон (175 мг, 0.69 ммоль), ацетат калия (67 мг, 0.69 ммоль) и [1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен]-палладий(П) дихлорид (18 мг, 0.045 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/Б МЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде, промежуточное соединение В (100 мг, 0.23 ммоль), бис(пинаколато)диборон (175 мг, 0.69 ммоль), КОАс (67 мг, 0.69 ммоль) и бис(ди-да/?еда-бутил(4-диметиламинофенил) фосфин)дихлорпалладий(П) (16 мг, 0.045 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и добавляли 2М бикарбоната натрия (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 120 °С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью Si02 флэш-хроматографии с получением Примера 63. МС (ES+): m/z 548.0 [М+Н]+.
Синтез примера 65.
Промежуточное соединение АС(174 мг, 0.820 ммоль), бис(пинаколато)диборон (277 мг, 1.093 ммоль), ацетат калия (161 мг, 1.64 ммоль) и [1,Г- бисдифенилфосфиноферроцен]-палладий(П) дихлорид (43 мг, 0.055 ммоль) объединяли в растворе дегазированного толуола/Б МЕ/этанола/воды (3:2:2:1, 3 мл). Сосуд нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. В отдельном сосуде, промежуточное соединение X (247 мг, 0.547 ммоль), бис(пинаколато)диборон (277 мг, 0.820 ммоль), ацетат калия (161 мг, 1.64 ммоль) и
бис(ди-да/?еда-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (43 мг, 0.055 ммоль) объединяли в дегазированном 1,4 диоксане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 90 °С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Содержимое двух сосудов объединяли и Na2C03(B(W) (2М, 1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 120 °С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Сосуд охлаждали до кт и содержимое фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью SI02 флэш-хроматографии с получением Примера 65. МС (ES+): m/z 550.0 [М+Н]+.
Следующие соединения получали аналогичным способом: Примеры 1-8, 10, 12-14, 16, 18-62, 64, 66-92, 129.
Способ 14:
Синтез примера 93.
Смесь AJ (100 мг, 0.21 ммоль), промежуточное соединение AI (83.7 мг, 0.32 ммоль), К3РО4 (91 мг, 0.43 ммоль), и Pd(dppf)CL2 (26 мг, 0.03 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) продували аргоном, и затем добавляли Н2О (0.25 мл). Смесь перемешивали при 100 °С в течение 18 ч. После охлаждения до кт, смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x5 мл). Объединённую органическую фазу сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обратной ВЭЖХ с получением Примера 93. МС (ES+): m/z 584.0 [М+Н]+.
Смесь NNN (3500 мг, 8.05 ммоль), промежуточное соединение BG (2149 мг, 12.07 ммоль), К3Р04 (3417 мг, 16.09 ммоль), и Pd(dppf)Cl2 (986 мг, 1.21 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) продували аргоном, и затем добавляли Н2О (6 мл). Смесь перемешивали при 100 °С в течение 18 ч. После охлаждения до кт, смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x5 мл). Объединённую органическую фазу сушили (Na2S04), декантировали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обратной ВЭЖХ с получением Примера 136. МС (ES+): m/z 533.0 [М+Н]+.
Смесь МММ (3360 мг, 7.49 ммоль), промежуточное соединение BG (2664 мг,14.97 ммоль), К3РО4 (3177 мг, 14.97 ммоль), и Pd(dppf)Cl2 (916 мг, 1.12 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) продували аргоном, и затем добавляли Н20 (6 мл). Смесь перемешивали при 100 °С в течение 18 ч. После охлаждения до кт, смесь
разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x5 мл).
Объединённую органическую фазу сушили (NaiSO/i), декантировали и
концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обратной ВЭЖХ с
получением Примера 158. МС (ES+): m/z 539.3.0 [М+Н]+.
Следующие соединения получали аналогичным способом: Примеры 94-128, 130-132, 134, 137-144, 146-157, 159-199, 201-265.
Смесь АС (5.39 г, 25.3 ммоль), бис(пинаколато)диборона (10.4 г, 40.5 ммоль), ацетата калия (3.98 г, 40.5 ммоль), и Pd(dppf)CL2 DCM комплекса (0.83 г, 1.01 ммоль) в DME/Tol/EtOH/HiO (10:6:3:1) продували аргоном, запечатывали, и перемешивали при 80 °С в течение 30 мин. Эту смесь добавляли к продуваемой аргоном смеси BU-1 (2.70 г, 10.1 ммоль) и Pd(amphos)CL2 (0.71 г, 1.01 ммоль) и запечатанную смесь нагревали до 110 °С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали, разбавляли EtOAc, фильтровали и затем концентрировали снова. Твердое вещество очищали с помощью SI02 флэш-хроматографии с получением BU-2.
К раствору BU-2 (856 мг, 2.35 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли оксалил хлорид (596 мг, 4.70 ммоль) с последующим добавлением 5 капель ДМФ.
Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток давал выход BU-3, который использовали как таковой.
К перемешиваемому раствору BU-3 (150 мг, 0.36 ммоль) в ДМФ добавляли DIEA (196 мкл, 1.41 ммоль) при кт. По прошествии 10 мин BU-4 (84.1 мг, 0.42 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 10 мин. Смесь затем концентрировали и очищали с помощью обратной ВЭЖХ (NH4CO3) с получением Примера 133. МС (ES+): m/z 509.1 [М+Н]+.
Пример 135 и 145 синтезировали по аналогичной методике, что и Пример
Способ XX:
133.
К раствору 216 (100 мг, 0.195 ммоль) в диоксане (2 мл)/вода (1 мл) добавляли LiOH (28.0 мг, 1.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали и растворяли в воде, подкисляли с помощью 1н. НС1 до значения рН~5, фильтровали, промывали водой, и сушили в вакуумной печи до получения выхода 200. МС (ES+): m/z 498.1 [М+Н]+
Соединения согласно настоящему изобретению обладают действием в качестве модуляторов RORy (рецептор ретиноевой кислоты, связанный с "сиротским" рецептором у).
Анализ гена-репортера (RGA)
Ядерный анализ трансактивации рецептора выполняется для количественной оценки способности тестируемых соединений ингибировать RORy трансактивацию люциферазы репортера. Аналогичный анализ описан в: Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536. Система использует трансфицированные клетки НЕК 293 котрансфицированные с двумя плазмидами (pGL4.3, luc2P/GAL4UAS/Hygro, и pBIND, Gal4DBD hRORC LBD1-3). Положительный контроль совместно трансфицирован с обеими плазмидами, и негативный контроль содержит последовательность pGL4.3 промотора. Пробы собирают в 384-луночных планшетах, где транзиторно трансфицированные клетки и испытуемое соединение в различных концентрациях инкубируют в течение 20-24 ч. На следующий день, анализируемые пластины вынимают и уравновешивают при кт в течение 20-30 минут. Система анализа люциферазы Bright-Glo(tm) используется для обнаружения формирования люциферазы. После добавления реагента обнаружения Bright GLO, планшеты инкубируют при кт в течение 20 минут. Планшеты прочитывают на планшете-ридере Envision для измерения сигнала люминесценции. Сигнал RLU преобразуется в РОС по сравнению с контрольными и пустыми лунками.
Среда посева клеток:
RPMI 1640-Invitrogen #11875135), 2.5% FBS-Invitrogen # 26140, lxPenicilliH-Streptomycin-Gibco # 15140
Соединение буфера для разведения:
IX HBSS-Invitrogen #14025126
Планшеты для анализа: Greiner #781080-020
Система анализа люциферазы Bright Glo: Promega #Е2620
Талый буфер для лизиса, обеспеченный в наборе, добавление 100 мл буфера для лизиса к порошковому субстрату.
В приведенной ниже таблице представлены результаты, полученные, когда соединения согласно настоящему изобретению были испытаны в приведенном выше анализе, демонстрируя свое действие в качестве модуляторов RORy:
Пример
RGA IC50 (нМ)
Пример
RGA IC50 (нМ)
Пример
RGA IC50 (нМ)
730
134
400
234
590
870
135
240
235
425
880
136
255
236
185
930
137
278
237
265
1100
138
160
238
400
1100
139
700
239
205
1400
140
730
240
600
1400
141
925
241
310
1500
142
333
242
395
2600
143
134
243
230
2800
144
162
244
475
2900
145
245
1700
3000
146
435
246
645
3200
147
250
247
385
3800
148
505
248
540
4300
149
305
249
530
4400
150
230
250
190
7600
151
255
251
158
420
152
470
252
325
680
153
375
253
340
420
154
295
254
455
1400
155
185
255
285
1400
156
275
256
1900
560
157
257
155
420
158
106
258
210
850
159
259
190
750
160
285
260
515
470
161
375
261
470
990
162
795
262
4000
930
163
160
263
4300
920
164
410
264
5900
590
165
157
265
4800
410
166
1600
370
167
270
330
168
435
320
169
145
630
170
235
480
171
200
250
172
440
290
173
690
410
174
275
590
175
380
1600
176
550
Пример
RGA IC50 (нМ)
Пример
RGA IC50 (нМ)
Пример
RGA IC50 (нМ)
1600
177
2400
178
240
610
179
675
1100
180
235
1700
181
175
380
182
130
2200
183
325
400
184
295
290
185
175
550
186
150
310
187
255
3400
188
315
750
189
120
4100
190
130
1800
191
850
192
193
125
194
180
355
195
183
320
196
157
101
197
225
195
198
225
265
199
120
100
130
200
855
Способы терапевтического применения
На основе своих биологических свойств соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, или их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли всех указанных выше форм пригодны для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, в чем они имеют хороший модуляторный эффект при RORy.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы (I), и их фармацевтически приемлемым солям, и всем таутомерам, рацематам, энантиомерам, диастереомерам, их смесям, которые полезны в лечении заболевания и/или состояния, где действие RORy модуляторов имеет
терапевтическое значение, в том числе, но не ограничиваясь ими, лечение аутоиммунных или аллергических заболеваний.
Такие расстройства, которые можно лечить с помощью соединений согласно изобретению, включают например, следующие: ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, системный склероз, васкулит, склеродермия, астма, аллергический ринит, аллергический экзема, рассеянный склероз, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, диабет типа I, болезнь Крона, язвенный колит, реакция трансплантант против хозяина, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, увеит и не-радиографическая спондилоартропатия.
Для лечения указанных выше заболеваний и состояний, терапевтически эффективная доза обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 10 мг/кг массы тела на дозу соединения согласно настоящему изобретению; предпочтительно, от примерно 0,1 мг до примерно 5 мг/кг массы тела на дозу. Например, для введения человеку весом 70 кг диапазон доз будет составлять от примерно 0,7 мг до примерно 750 мг на дозу соединения согласно изобретению, предпочтительно, от примерно 7,0 мг до примерно 350 мг на дозу. Некоторая степень стандартной оптимизации дозы может потребоваться для определения оптимальной модели и уровня дозировки. Активный компонент можно вводить от 1 до 6 раз в день.
Общее введение и фармацевтические композиции
При использовании в качестве лекарственных средств, соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены с использованием методик, хорошо известных в фармацевтической области и в общем случае содержат, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены отдельно или в сочетании со вспомогательными веществами, которые повышают стабильность соединений согласно изобретению, облегчают введение фармацевтических композиций,
содержащих их, в некоторых вариантах осуществления, обеспечивают усиленное растворение или диспергирование, повышают активность антагониста, обеспечивают вспомогательную терапию, и тому подобное. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими активными веществами, согласно изобретению, возможно, также в сочетании с другими фармакологически активными веществами. В общем, соединения согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но могут быть введены в более низких количествах для диагностических или других целей.
Введение соединений согласно изобретению, в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции, может быть осуществлено с использованием любого из принятых способов введения фармацевтических композиций. Таким образом, введение может быть, например, в оральной форме, трансбуккально (например, сублингвально), назально, парентерально, местным путем, трансдермально, вагинально или ректально, в виде твердого вещества, полутвердого тела, лиофилизированного порошка или жидких лекарственных форм, таких, как, таблетки, например, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в виде стандартных лекарственных форм, пригодных для простого введения точных доз.
Фармацевтические композиции, как правило, будут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент, и соединение согласно изобретению в качестве активного агента, и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты, разбавители, транспортные средства или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые наполнители, носители или добавки, а также способы изготовления фармацевтических композиций для различных режимов или введения хорошо известны специалистам в данной области. Состояние уровня техники можно посмотреть, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of
Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте, чтобы лучше описать состояние уровня техники. Как специалист в данной области может ожидать, будут выбраны формы соединений согласно настоящему изобретению, что используют в конкретной фармацевтической препаративной форме (например, соли), которые обладают подходящими физическими характеристиками (например, растворимость в воде), которые требуются для того, чтобы композиция была эффективной.
Все патентные и не-патентные документы или литература, упомянутые в данной заявке, включены в данное описание в качестве ссылки во всей их полноте.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
(I)
где:
R1 представляет собой S(0)2Et; и
R2 и R3 каждый независимо представляет собой:
(A) -Н;
(B) Ci-з алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3;
e) -галоген;
f) -C(0)OR9;
g) -C(0)N(R9)2;
h) -S(0)nR9; и
i) -S(0)nNR7R8; или
(C) Сз-6 циклоалкил;
(D) Сз-6 гетероциклил; или
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
образуют Сз-6 карбоциклическое кольцо; или
2 3
R и R взятые вместе с атомом угл( образуют Сз-6 гетероциклическое кольцо; или
R2 или R3 могут быть циклизированы на W, чтобы образовать кольцо; R4 представляет собой:
(А) Ci-б алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) Сз-6 гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(0)nR9;
f) -галоген; и
g) -CF3; или
(B) С3.12 циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя
группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -S(0)nR9;
e) -галоген; и
f) -CF3; или
(C) арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный
одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(0)nR9;
f) -галоген; и
g) -CF3;
R5 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил или С3.12 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
(А) Сi-6 алкил, Сз-6 циклоалкил или С3.6 гетероциклил каждый необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) Сз-6 гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -S(0)nNR7R8;
f) -S(0)nR9;
g) -галоген; и
h) -CF3; или
(B) -OR9;
(C) -CN;
(D) -CF3;
(E) -галоген;
(F) -S(0)nNR7R8;
(G) -S(0)nR9;H
(H) -NR7R8;
W представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил, С3-12 циклоалкил, или алкинил, каждый необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген;
g) -NR7R8;
h) -C(0)OR9; и
i) -C(0)N(R9)2;
R7 и R8 являются независимо выбранными из следующих: (А) -Н;
(В) С 1-з алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) -OR9;
c) -CN; и
d) -галоген; и (С) Сз-6 циклоалкил; или
R7 и R8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо с 3-6 атомами углерода, где один атом углерода в указанном насыщенном кольце может быть необязательно замещен с помощью -О-, -NR9-или -S(0)n-; R9 является выбранным из следующих:
(A) -Н;
(B) Ci-з алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -CF3;
e) -галоген; или (С) Сз-6 циклоалкил; и
п представляет собой 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R2 и R3 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -Н;
(B) С 1-з алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
а) Сз-6 циклоалкил;
b) -OR9; или
c) -галоген; и
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-6 карбоциклическое кольцо; или
2 3
R и R взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-6 гетероциклическое кольцо; и R9 является выбранным из следующих:
(A) -Н; и
(B) Сьз алкил.
3. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где: R4 представляет собой:
(А) Ci-б алкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) 4, 5 или 6-членный гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -галоген; и
f) -CF3; или
(В) Сз-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -галоген; и
e) -CF3; и
где один углерод в указанном С3.6 циклоалкиле может быть необязательно заменен на -О-;
(С) фенил; или
(D) 4, 5 или 6-членный гетероциклил; и R9 является выбранным из следующих:
(A) -Н; и
(B) Ci-з алкил.
4. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R5 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген; и
g) -NR7R8; И
R7 R8 и R9 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -Н; и
(B) Сьз алкил.
5. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R5 представляет собой пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CF3; и
e) -NR R ; и
R7 и R8 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -Н; и
(B) Ci-з алкил; и
R9 представляет собой Сьз алкил.
6. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где:
W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперизинил, пиразинил или С3.12 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген;
g) -NR R8;
h) -C(0)OR9; и
i) -C(0)N(R9)2;
R , R и R каждый представляет собой выбранный из следующих:
(A) -Н; и
(B) Сьз алкил.
7. Соединение формулы (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R2 и R3 каждый независимо представляет собой выбранный из следующих:
(A) -Н; и
(B) Сьз алкил;
R4 представляет собой:
(A) Ci-б алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Сз-6 циклоалкил;
b) 4, 5, или 6-членный гетероциклил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -галоген; и
f) -CF3;
(B) Сз-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) -OR9;
c) -CN;
d) -галоген; и
e) -CF3;
(C) фенил; или
(D) 5 или 6-членный гетероциклил;
R5 представляет собой:
(A) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3; и
f) -галоген; или
(B) пиридинил или пиримидинил, каждый необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген; и
g) -NR7R8; и
W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, пиперидинил или Сз. 12 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из следующих:
a) Ci-б алкил;
b) Сз-6 циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CN;
e) -CF3;
f) -галоген;
g) -NR7R8;
h) -C(0)OR9; и
i) -C(0)N(R9)2;
R R и R каждый независимо представляет собой:
(A) -Н; или
(B) Сьз алкил.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R2 и R3 представляют собой Н; R4 представляет собой:
(A) Ci-б алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами,
выбранными из Сз-6 циклоалкила, -CF3, и Сьз алкокси; или
(B) Сз-6 циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из Сьб алкила, -CN, и галогена; или
(C) 5-членный гетероциклил;
R5 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из следующих:
a) Сьб алкил;
b) Сз-б циклоалкил;
c) -OR9;
d) -CF3; и
e) -NR7R8;
W представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил или пиперидинил; R7 R8 и R9 каждый независимо представляет собой:
(A) -Н; или
(B) Сьз алкил.
(A)
9. Соединение, выбранное из:
Пример
Структура
Пример
Структура
1 NL ,-ДЧ -ДЧ /Ч, ,N.
о о
ОС ^
О О
rV 9
N'4S/^4N--N <4^"N44--#> 0
л nL
/\ N N > р "*|
О О
NYYNYY°
о о
rV Y^
N *чУ\/М;чЧу^' N v4(##-°
/\ N NT > f ^1
о о
/\ N NT > f ^1
о о
N';44/^4v^N444-^N\f#> 0
Л NL .J4. ,ДЧ. /ч -N. /\ N N > p
О О
MYYYY°
0 0
rV Y
1 J. J. ^ч J.
/ \ N N > | **|
О О
A N. Уч <У /4 -N.
A ~4 ^
Пример
Структура
Пример
Структура
fY У
А м'\^Дч Y.
/\ N > Г ^1
//ч\
о о
fY 9^
О О
лг9
А м'\^Д^ <Д-ч ^^^-N
/\ N NT УГ У
о о
/\ N NT > f ^
о о
0^9
/\ N NT > f ^1
" IA^
о о
rV f
/\ N NT > (f ^1
//\\
о о
Y ""Л
/\ N NT Yf ^1
о о
fY 9
1 NL ^N.
" IA-.
о о
f'Y 9
о о
Пример
Структура
Пример
Структура
rV У
1 NL /\ .N. / \ N N > |
О О
1 N. /\ ^.N. /\ N N > |
о о
fy- ""Л
NY^Y'NV'N"f:'0
/\ N N > f ^1
H *°
Or ""^
1 NL I//
о' Чч/'
Л NL ^Д-ч ^\ .N.
/\ N N > f
Ос ^
1 NL J\ Д. -N.
о о
N^Xy'N^YNyJ> 0
*-i H
N^Yy^N^'N-^-0 У N'\^^ -9.
/ - N N > f ^S-i
Ч--А
Л NL ^\ ^.N. /\ N N > f
Or ^
У NL-*^\ ж
/AN
о о
Пример
Структура
Пример
Структура
к NL y-N^
А ^> YYYY^ **i
NYyYY°
A N. ^S-L y#J\ /\ -N,
A -4 ^
rY4 Y
A NV^;;;:> ^N'::'^N^VY^:;:'N
" He-
r-Y' Y-
A ffY*l
о О
NYYYNy°
0 0
Or ?
о о
NY^H^n J ^A ^S-L /\ ,N.
ос ^
к NLJ\ /\ ,N, А N N Yrf^ ^1
" Uvs
О о
yd N' .JN. <> L /\ ,I\L
/ N N ^
r-Y ?
к *К^к. /\
A ^
//\\
о о
Пример
Структура
Пример
Структура
Or Y
N N > j ^|
О О
or* f°
NYYYNY°
" IA^
о о
f'Y Y
о о
ОТ* Y
1 NL J\ y-N^
A rxx,
CX ^
NYYYNY0
A N. ,-A. -A. /-v. -N.
A -4 ^
fY° X*
NYYYY°
A N. X^ ^N.
A ^
rN / Y
A N' ,^Д^
/\ N N TT
fY С
N^Xyn^yny A N. .^A. -A. ,N.
A -4
A N. ,^A. -Ач ^v. ,N.
A ^ ncx°
Or 9
A N. ^A. .-A ^ ,N.
A ^ ^
Пример
Структура
Пример
Структура
Or"
1 N.L J\ -ДС ,N4
A ~4 ^ Л
fY ^
Ny^YYY0
° 1
rV Y
A ^-
rY ^
fY° Л
A ~4 ^
fY И
NYYYV°
А N. ^Д. .Д. /ч. ,N4
А ~Ч .-^
fY И
NwNyY°
A N. .^Д. A -4 ^
fY У <
N44^4^N4^/N^°
А N. .^Д. ^Дч. /\ /N.
А ~Ч
fY <Ь
NYYYV°
А N. ^Д. ,Дч. Х~ч. ^-N.
Пример
Структура
Пример
Структура
NY^YNYY°
А М-ч-Ич -iX ^N.
А ^" no...
NYYVV° A N^-*X A -4
Or Л
A N. ^A. /\ ^.N.
A ~Ч ^
NYYYV°
A N. -Дч /-ч. y-N.
А ~ч
rV Y
NYYYNy°
A М-ч.-"Ач "Дч. /\ ..N.
A ~4 ^
fY И
NY^Y'N**f'NY0
A N. A\ ^N
н uu°
Л NL .-А. -N. /\ N N > T
rV Vй
N*4V^\^N^.N^,0
1 J. ^ДЧ. -ДЧ. ^Ч ,N /\ N N > Г ^чч.
H U/
Or V
1 N. ,-A. ^\ ,N /\ N N > f Y
H Wx
"YYYY0
A N. -Ач -Ач. /4 <-N
Пример
Структура
Пример
Структура
сс л
л NL /\ ^N.
/\ - N N > Г ^
Of " k
^-co,.
сс ^
1 NL .JSC ^\ .N. /\ - N N 71
Y=A
fY У
муууу°
NYS*°
/\ N N > 1
муууу°
-He
rv С
1 N. -iS-L - Y/^
ОС ?
NYYNyY° .
YYH
rv С
N '5ч-А\/ N / N
/1 NL-S> 4. <У /1. у^Ч
/\ ^КГ ^КГ П
H Uk*°
cY V
A N. A\ /\ JM.
А ~Ч ^
Пример
Структура
Пример
Структура
A NL J\ ^C л ^'V A ^^YYYY Y^ Y
NVHNYY°
/\ - N N Y^ >
мч.,Д. ,N.
об ^
NL j\ /4 y-'V
1 J. уДч. /\ ,N.
I-°
a??
NW4^N N^O
A UAN^YNN
NYYYY°
A N. ^Ач. <Ач. /\ ^N.
100
Л МЧ.Пч /V. /-v.
/\ - N N Yf N
H I
101
. F
//?
0 0
Пример
Структура
Пример
Структура
103
rYY
N'\^C. -s*4. /\^\ N . о
N N > f \
H Lrsv_
104
fY f
N /AY
0 0
105
м'\^Дч -Д.
0 0
106
fY У
H ll ~|
О О
108
о о
109
1 ГЛ fY Y "N
A N\ 0 0
110
fY YK
/\ - N N у; у
" IY
о о
111
rV Y"
"YYYY0
0 0
112
fY Y-
NYYYY°
А л rxx^
//W
о 0
Пример
Структура
Пример
Структура
113
H |f ^
114
они
115
fY f°
NyA/N N 0
A n^HV ^\^N^
/\ - N N > T| Y
- H
117
nyyyy°
119
fr^ 9*°
Ы'\^Дч <Д\ ^\.N
о о
120
Or ^
.0 N' JV. ^N.
0 0
121
00 9
NYYYNy°
A n^H^ <А ^\
/\ N N > rf
124
Or1 Y
NYYYNy° А чН -H
/\ - N NH
127
NYi^YN^Ny^0 A n\-5-H /\ N NH
130
УЛ о
0Y t> "
Пример
Структура
Пример
Структура
131
У ^ о
N-/ N-//
N==( Л=7~" )
/0 О
138
fYY
139
У ^ о
N-/ N-
-' О
140
141
о \ о -' о
142
n'\^\ -Дх /Н
!AA
143
о \ о
N / N- 144
о \ о о
146
г \ У
/ \ \/ fj N N; "H
н 1
148
fr У
NYYNYY° A N^y^ <У
/\ N NH
Пример
Структура
Пример
Структура
152
к N\^=*C <У
/\ N NH
153
r-Y У
к NvH\ У. /\ N NH
154
0 \ 0 N-/ N-Н
156
N-/ N- 157
N / Н-У/
°* У-к -а.
158
г Y
N--/ N- 161
N-У п~~У/
УУл
С> г
-/ 0
162
, N
N-У Ы--У
УУл
-' 0
163
N / N-
Л м=/ N wf-\ о
\Гл
н о \
Пример
Структура
Пример
Структура
167
J> Y
N-У N-У
ШУИ
-/ 0
168
, N
N-У N-У -/ 0
170
о \ о
N-У
172
N-У N-У
// \ N-У Л
\ О*
-' о
173
fY С
' ч/ N NH
174
N-У N-У
// \ N / Л
\ -y~N \
Пример
Структура
Пример
Структура
175
N-У N-У // \ N-У Л
176
о \ о
N / N-У
177
N-У N-У
Оч 4> -н
-/ о
178
-v ЧА
N-У N-У
р(r)
-' о
179
-V -О
N--/ N-У
О 0
182
fr°" Y°
1 NL ,-ДЧ -ДЧ ^,N.
183
fr V
к А -iP /\ --N.
184
к N^^p -^p /\ y-N^
Пример
Структура
Пример
Структура
185
1 NL ХДЧ -ДЧ ,N. /\ - N N УГ Y
186
NYY^NVNY°
A n'AAN^y
187
NYYN .O N. -A. yjJv. ,N.
н ll ~\
/Д\
О О
188
N. Ач Д. ^\ ^,N.
н II ~\
Y 0 0
197
rv V
/\ - N N N
198
NyYV-NY°
199
NYYYY°
A N-4 A\ A -4 ^
206
1 1
.N. -О .... J
fY т
N 4v\y N /1 NL , <Д. ^L.
/\ N NH
II
207
1 1
,N. .O ... -J
f Y i
/\ ч/ N NH
211
Y Y
NYYNVNY° А м\Нч Y.
/\ - N NH
4> b
Пример
Структура
Пример
Структура
213
fY У
A N-^A <У
/\ - N NH
217
" НА,-
218
fY Y°
NYYYNY°
* > ° 1
219
fY Г°
/i N'-4^4. -ДА.
220
0 0
221
rV Y"
Ny4/NYY°
A N^-*A. 0 0
222
,4Y
^N. 4./ '-
fY V H Nyv/YY
A N. A. -A. .N.
о о
223
N Y""A^ N 224
N •5AA|^ N Y^0
"Y/A
Пример
Структура
Пример
Структура
227
fr Y
о о
228
fY Y
NY\/N^ONH0
к Ы\Нч У. ^\/N
О О
231
233
N / N-У/
H,N // \\ N-У \
)^fjY\
237
ОС? ^
N. .Дч. ^\
4^ N N > | **|
Y> C
240
fY 9
NL ^Д. -ЙХ.
250
f'Y 9
о °
252
or* ^
NL ,-Д. -Д. /\ ,N4 4/ N N > p ^
253
fY У
1 NL --Дч <Д. /\
о' ^
256
о^йл
0 x
Пример
Структура
Пример
Структура
257
мНЦ/М^г'м^0
N. Д. /\
H XAsO
о '
260
H2N ,N. J-:. J
Y Y г
262
Of Y
NYyYY
1 N. Д. A. ^\^N. A N N > C ^1 H [| 1
о о
263
Of4 Y
NYYYY
1 N. y-A. ^ N.
A N N > f ^ H || 1
^;дИ
о о
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
16. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из п.п. 1-18, или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
20. Применение соединения формулы (I) по любому из п.п. 1-18, или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве лекарственного средства, обладающего активностью модуляторов RORy.
19.
21. Применение соединения формулы (I) по любому из п.п. 1-18, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения аутоиммунного заболевания или аллергического расстройства у пациента.
22. Применение по п. 21, где аутоиммунное заболевание или аллергическое расстройство является выбранным из следующих: ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, склеродермия, астма, аллергический ринит, аллергическая экзема, рассеянный склероз, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, диабет типа I, воспалительное заболевание кишечника, реакция трансплантант против хозяина, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, язвенный колит, увеит и не-радиографическая спондилоартропатия.
23. Способ лечения аутоиммунного заболевания или аллергического расстройства у пациента, который заключается в введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по любому из п.п. 1-18, или его фармацевтически приемлемой соли.
24. Способ по п. 23, где аутоиммунное заболевание или аллергическое
расстройство является выбранным из следующих: ревматоидный артрит, псориаз,
системная красная волчанка, волчаночный нефрит, склеродермия, астма,
аллергический ринит, аллергический экзема, рассеянный склероз, ювенильный
ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, диабет типа I,
воспалительное заболевание кишечника, реакция трансплантант против хозяина,
псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь
Крона, язвенный колит, увеит и не-радиографическая спондилоартропатия.
PATENT COOPERATION TREATY
PCT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
(PCT Article 18 and Rules 43 and 44)
Applicant's or agent's file reference 09-0624-WO-1
FOR FURTHER see FORM PCT/ISA/220
ACTION 38 we" as> wnere applicable, item 5 below.
International application No. PCT/US2015/025328
International filing date (day/month/year) 10 April 2015(10-04-2015)
(Earliest) Priority Date (day/monih/year) 14 April 2014 (14-04-2014)
Applicant
BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
This international search report has been prepared by this International Searching Authority and is transmitted to the applicant according to Article 18. A copy is being transmitted to the International Bureau.
This international search report consists of a total of Jv
. sheets.
It is also accompanied by a copy of eiljth prior art document cited in this report.
Basis of the report
a. With regard to the language, the international search was carried out on the basis of: fxl the international application in the language in which it was filed I I a translation of the international application into.
? ? ? ?
., which is the language
of a translation furnished for the purposes of international search (Rules 12.3(a) and 23.1 (b))
This international search report has been established taking into account the rectification of an obvious mistake authorized by or notified to this Authority under Rule 91 (Rule 43.6b"(a)).
With regard to any nucleotide and/or amino acid sequence disclosed in the international application, see Box No. I. Certain claims were found unsearchable (See Box No. II) Unity of invention is lacking (see Box No III)
4., With regard to the title,
[ЗГ] the text is approved as submitted by the applicant
| [ the text has been established by this Authority to read as follows:
5. With regard to the abstract,
[x"| the text is approved as submitted by the applicant
| | the text has been established, according to Rule 38.2, by this Authority as it appears in Box No. IV. The applicant
may, within one month from the date of mailing of this international search report, submit comments to this Authority
6. With regard to the drawings,
a. the figure of the drawings to be published with the abstract is Figure No.
| | as suggested by the applicant
| | as selected by this Authority, because the applicant failed to suggest a figure
| | as selected by this Authority, because this figure better characterizes the invention
b. none of the figures is to be published with the abstract
Form PCT/ISA/210 (first sheet) (January 2015)
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used)
EPO-Internal, CHEM ABS Data
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category* Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
PASHA M. KHAN ET AL: "Small molecule amides as potent ROR-[gamma] selective rnodul stops"
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 23, no. 2,
1 January 2013 (2013-01-01), pages 532-536, XPO55073469, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1O16/j.bmc1.2012.11.025 the whole document
1-15
Further doouments are listed in the continuation of Box C.
See patent family annex.
* Special categories of cited documents :
'A* document defining the general state of the art which is not considered to be of particular relevance
*E* earlier application or patent but published on or after the international filing date
"L" document which may throw doubts on priority olaim(s) or whioh is oited to establish the publication date of another citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other means
T later document published after the international filing date or priority date and not in conflict with the application but oited to understand the principle or theory underlying the invention
"X* document of particular relevance; the claimed invention oannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
*Y* document of particular relevanoe; the claimed invention oannot be considered to involve an inventive step when the document is combined with one or more other such doouments, such combination being obvious to a person skilled in the art
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
International application No
PCT/US2Q15/025328
(^Continuation). DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category*
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
R.O. HUGHES ET.AL.: "Investigation of aminopyridiopyrazinones as PDE5 inhibitors: evaluation of modifications to central ring system", BIOORGANIC & MEDICAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19, 2009, pages 4092-4096, XP002740794, table 1
1-15
WO 03/024966 AI (ASTRAZENECA AB [SEJ; ASTRAZENECA UK LTD [GB]; B0NNERT ROGER VICTOR [GB) 27 March 2003 (2003-03-27) claims 1-23
1-15
W0 2009/022185 A2 (ASTRAZENECA AB [SE]; ASTRAZENECA UK LTD [GB]; BREAULT GLORIA [US]; GEN) 19 February 2009 (2009-02-19) claims 1-69
1-15
Form PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (April 2005)
W0 2009022185 A2 19-02-2G09 NONE
Form PCT/ISA/210 (patent family annex) (April 2005)
(I)
109
112
112
119
119
119
119
127
Способ 18:
Синтез промежуточного соединения AQ
126
127
Способ 18:
Синтез промежуточного соединения AQ
126
127
Способ 18:
Синтез промежуточного соединения AQ
126
129
129
131
Способ 21:
Синтез промежуточного соединения AV
130
133
133
135
Способ 26:
Синтез промежуточных соединений ВС
134
137
Способ 29:
Синтез промежуточного соединения BF
137
Способ 29:
Синтез промежуточного соединения BF
137
Способ 29:
Синтез промежуточного соединения BF
137
Способ 29:
Синтез промежуточного соединения BF
137
Способ 29:
Синтез промежуточного соединения BF
137
Способ 29:
Синтез промежуточного соединения BF
138
Способ 30:
Синтез промежуточного соединения ВН
138
Способ 30:
Синтез промежуточного соединения ВН
139
139
143
Способ 34:
Синтез промежуточных соединений ВТ
142
145
145
149
150
Синтез примера 136.
153
Биологическое действие
152
155
155
156
156
160
160
161
161
189
189
190
190
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 2 of 2
page 2 of 2
page 2 of 2
page 2 of 2
page 2 of 2
page 2 of 2
page 2 of 2
page 2 of 2
