(57) Реферат / Формула:
В данном изобретении предложены индазольные и азаиндазольные соединения формулы (I) или (II) и их фармацевтически приемлемые соли, а также их применение для ингибирования IRAK-4 и/или для лечения заболеваний или расстройств, вызванных IRAK-4.
Евразийское (21) 201890307 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.10.31
(22) Дата подачи заявки 2016.07.14
(51) Int. Cl.
C07D 401/00 (2006.01) A61K31/4365 (2006.01) A61P11/06 (2006.01) A61P11/08 (2006.01)
(54) ИНДАЗОЛЬНЫЕ И АЗАИНДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ IRAK-4
(31) 3630/CHE/2015 (57) В данном изобретении предложены индазоль-
(32) 2015.07.15 ные и азаиндазольные соединения формулы (I) или
(33) IN (II) и их фармацевтически приемлемые соли, а
(86) PCT/IB2016/054203 также их применение для ингибирования IRAK-4
(87) WO 2017/009798 2017.01.19 и/или для лечения заболеваний или расстройств,
(71) Заявитель: вызванных IRAK-4.
ОРИДЖИН ДИСКАВЕРИ
ТЕКНОЛОДЖИЗ ЛИМИТЕД (IN)
(72) Изобретатель:
Гуммади Венкатешвар Рао, Самадждар Сусанта, Мукхерджи Субхенду (IN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-547748ЕА/085
ИНДАЗОЛЬНЫЕ И АЗАИНДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ IRAK-4
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
В данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент Индии ЗбЗО/СНЕ/2015, поданной 15 июля 2015 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к соединениям, подходящим для лечения рака и воспалительных заболеваний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), и, более конкретно, к соединениям, которые модулируют функцию IRAK-4. В данном изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно данному изобретению, и способы применения указанных композиций при лечении заболеваний, связанных с IRAK-4.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Киназа-4, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 (IL-1) (IRAK-4), представляет собой фермент серин/треонинкиназы, который играет важную роль в передаче сигналов рецепторами Toll/IL-1 (TIR). Различные ферменты IRAK являются ключевыми компонентами в каскадах сигнальной трансдукции, опосредованных рецептором интерлейкина-1 (IL-1R) и толл-подобными рецепторами (TLR) (Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11(2), 2003, 293-302). Существует члена семейства IRAK у млекопитающих: IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M и IRAK-4. Указанные белки характеризуются типичным N-концевым доменом смерти, который опосредует взаимодействие с адаптерными белками семейства MyD8 8 и центральным доменом киназы. Было показано, что белки IRAK, а также MyD8 8 играют роль в передаче сигналов, отличных от сигналов, исходящих из рецепторов IL-1R, включая сигналы, запускаемые активацией рецепторов IL-18 (Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7), 1999, 1129-38) и рецепторов LPS (Yang, et al, J. Immunol. 1631(2), 1999, 639-643). Среди всех четырех членов семейства IRAK у
млекопитающих, IRAK-4 считают "главным IRAK". В условиях сверхэкспрессии все IRAK могут опосредовать активацию ядерного фактора кВ (NF-кВ) И вызванные стрессом сигнальные каскады митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК). Однако было показано, что только IRAK-1 и IRAK-4 обладают действительной активностью киназы. Хотя активность киназы IRAK-1 может быть необязательной для ее функции при IL-1-индуцированной активации NF-KB (Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079) и (Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652), для передачи сигналов IRAK-4 необходима его активность киназы [(Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572) и (Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8)]. Учитывая важнейшую роль IRAK-4 в передаче сигналов толл-подобного рецептора/IL-lR и иммунологической защите, ингибиторы IRAK-4 используют в качестве ценных терапевтических средств при воспалительных заболеваниях, сепсисе и аутоиммунных расстройствах (Wietek С, et al, Mol. Interv. 2, 2002, 212-215).
Мыши, не имеющие IRAK-4, являются жизнеспособными и
демонстрируют полное отсутствие выработки воспалительных
цитокинов в ответ на IL-1, IL-18 или LPS (Suzuki et al. Nature,
416(6882), 2002, 750-756). Подобным образом, у пациентов-людей,
не имеющих IRAK-4, наблюдали тяжелую Иммунную недостаточность и
отсутствие ответа на указанные цитокины (Medvedev et al. J. Exp.
Med., 198(4), 2003, 521-531 и Picard et al. , Science 299(5615),
2003, 2076-2079). Нокинные мыши, имеющие неактивный IRAK-4, были
полностью резистентными к шоку, индуцированному
липополисахаридом и CpG (Kim TW, et al. , J. Exp. Med 204(5), 2007, 1025-36) и (Kawagoe T, et al. J. Exp. Med. 204(5), 2007, 1013-1024), и было показано, что активность киназы IRAK-4 является необходимой для выработки цитокинов, активации МАРК и индукции NF-кВ-регулируемых генов в ответ на лиганды TLR (Koziczak-Holbro М, et al. J. Biol. Chem. 282(18): 2007,13552135 60). Инактивация киназы IRAK-4 (IRAK-4 KI) у мышей приводит к резистентности к ЕАЕ вследствие уменьшения инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС и снижения выработки IL-17,
опосредованной антиген-специфическими CD4+ Т-клетками (Staschke et al. J. Immunol., 183(1), 2009, 568-577).
Анализ кристаллических структур выявил, что IRAK-4 содержит характеристические структурные особенности серин/треонин- и тирозинкиназ, а также дополнительные новые признаки, включая уникальный тирозиновый остаток-привратник. Структурный анализ IRAK-4 выявил основополагающее сходство с семейством киназ; АТФ-связывающую щель, расположенную между билобарными структурами. N-концевая доля состоит преимущественно из скрученного пятиспирального антипараллельного бета-слоя и одной альфа-спирали, а более крупная С-концевая доля является преимущественно альфа-спиральной. Кроме того, указанная структура выявила несколько уникальных особенностей киназы IRAK-4, включая дополнительную альфа-спираль из N-концевого удлинения в N-концевой доле, более длинную петлю между спиралями альфа-D и альфа-Е и существенно смещенную спираль альфа-G, а также петли, примыкающие к ней. АТФ-связывающий сайт в IRAK-4 не имеет глубокого кармана на тыльной стороне, но имеет характерный передний карман. Связывающий карман такой уникальной формы обеспечивает превосходную возможность для разработки ингибиторов IRAK-4.
В результате разработки ингибиторов киназы IRAK-4 получены несколько новых классов агентов, связывающих белок, которые включают амиды тиазола и пиридина (George М Buckley, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214), аминобензимидазолы (Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845), имидазо[1,2-a]пиридины (Buckley G M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(12), 2008, 3656-3660) и
(Buckley GM, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-
3295), имидазо[1,2-b]пиридазины и бензимидазол-индазолы
(WO2008030579 и WO2008030584). Очевидно, что все они пока находятся на ранней доклинической стадии.
Несмотря на наличие многочисленных описаний различных ингибиторов киназ, с учетом роста количества пациентов, пораженных заболеваниями, опосредованными ферментом киназы,
существует неудовлетворенная потребность в новых лекарствах, обеспечивающих возможность более эффективного лечения таких заболеваний. Сохраняется потребность в новых ингибиторах киназ, включая мультикиназные ингибиторы, которые могут быть дополнительно применимы при лечении расстройств, вызванных изменением активности различных киназ, и которые могут выполнять более широкие функции. Они также могут быть применимы в составе других терапевтических схем для лечения расстройств, отдельно или в комбинации с соединениями протеинкиназы, хорошо известными специалистам в данной области техники.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте данного изобретения предложены индазольные и азаиндазольные соединения формулы (I):
(Rlln _ ki ,Д-Q
N w \D
W ^В (I)
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно
замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно
замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-,
необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно
замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О- или необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил,
необязательно замещенный алкокси, -NRaRb, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно
замещенный гетероарил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-, необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О-, необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероарил)алкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, -NR3R4, -0-R3 или -S-R3; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный
алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (гетероарил)алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой галоген, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси,
необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
каждый R3 и R4 независимо выбран из необязательно
замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила,
необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного
гетероциклоалкила, необязательно замещенного аралкила,
необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно замещенного (гетероарил)алкила и необязательно замещенного (гетероциклоалкил)алкила; например, где каждый необязательный заместитель независимо выбран из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, амино, нитро, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, аралкила, гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила, гетероарила и (гетероарил)алкила;
каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, аминоалкила, ацила и гетероциклила; или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо;
Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, гидроксиалкил, ацил или циклоалкил;
каждый Ry и RZr независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, оксо, галогеналкила, алкокси,
алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината,
сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила,
гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила и (циклоалкил)алкила; или
Ry и Rz вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; при этом необязательно 1-3 атома углерода заменены на О, NH или S;
m равен 1, 2 или 3; и
Н (II)
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно
замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно
замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-,
необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно
замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О- или необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил,
необязательно замещенный алкокси, -NRaRb, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно
замещенный гетероарил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-, необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно замещенный циклоалкил-О-,
необязательно замещенный гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О-, необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероарил)алкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, -NR3R4, -0-R3 или -S-R3; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный
алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (гетероарил)алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой один или более заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
каждый R3 и R4 независимо выбран из необязательно
замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила,
необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного
гетероциклоалкила, необязательно замещенного аралкила,
необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно замещенного (гетероарил)алкила и необязательно замещенного
(гетероциклоалкил)алкила; например, где каждый необязательный
заместитель независимо представляет собой один или более
заместителей, выбранных из алкила, галогена, галогеналкила,
гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, амино, нитро,
циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, аралкила,
гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила, гетероарила и (гетероарил)алкила;
каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, аминоалкила, ацила и гетероциклила; или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо;
Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, гидроксиалкил, ацил или циклоалкил;
каждый Ry и RZi независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, оксо, галогеналкила, алкокси,
алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината,
сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила,
гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила и (циклоалкил)алкила; или
Ry и Rz вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; при этом необязательно 1-3 атома углерода заменены на О, NH или S;
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
В другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (такое как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель).
В дополнительных аспектах данного изобретения предложено
применение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера для лечения или предупреждения заболевания или расстройства, опосредованного ферментом IRAK-4.
Более конкретно, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, включая их смеси в любом соотношении, в качестве лекарственного средства для ингибирования IRAK, IRAK-4 или других родственных киназ.
Соединение формулы (I) или (II) согласно данному
изобретению выполняет терапевтическую роль, ингибируя IRAK-1 или
IRAK-4-родственные киназы, и применимы при лечении заболеваний
и/или расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, рак,
аллергические заболевания и/или расстройства, аутоиммунные
заболевания и/или расстройства, воспалительные заболевания и/или
расстройства, и/или патологические состояния, связанные с
воспалением и болью, пролиферативные заболевания,
гематопоэтические расстройства, гематологические злокачественные заболевания, костные расстройства, фиброзные заболевания и/или расстройства, метаболические расстройства и/или заболевания, мышечные заболевания и/или расстройства, респираторные заболевания и/или расстройства, легочные расстройства, генетические заболевания и/или расстройства развития, неврологические и нейродегенеративные заболевания и/или расстройства, хронические воспалительные демиелинизирующие невропатии, сердечнососудистые, сосудистые или сердечные заболевания и/или расстройства, офтальмологические/глазные заболевания и/или расстройства, заживление ран, инфекционные и вирусные заболевания. Следовательно, ингибирование одной или более киназ имеет множество терапевтических показаний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Каждый вариант реализации представлен для пояснения данного изобретения, а не для ограничения изобретения. В действительности, специалистам в данной области техники понятно, что могут быть сделаны различные модификации и изменения
соединений, композиций и способов, описанных в данном документе,
без отступления от границ объема или общей идеи данного
изобретения. Например, признаки, изображенные или описанные как
часть одного варианта реализации, могут быть применены в
отношении другого варианта реализации с получением
дополнительного варианта реализации. Следовательно,
предполагается, что данное изобретение включает такие модификации и изменения, а также их эквиваленты. Другие объекты, признаки и аспекты данного изобретения описаны или очевидны из следующего подробного описания. Специалистам в данной области техники следует понимать, что представленное описание является лишь описанием иллюстративных вариантов реализации, и его не следует толковать как ограничение более широких аспектов данного изобретения.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложены соединения формулы (I):
N \л/ \D
(Riln _ ki "А-Q
(I)
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно
замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно
замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-,
необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно
замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О- или необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый
необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил,
необязательно замещенный алкокси, -NRaRb, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно
замещенный гетероарил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-, необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О-, необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероарил)алкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, -NR3R4, -0-R3 или -S-R3; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный
алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (гетероарил)алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2; например, где каждый необязательный заместитель
независимо представляет собой галоген, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
каждый R3 и R4 независимо выбран из необязательно
замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила,
необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного
гетероциклоалкила, необязательно замещенного аралкила,
необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно замещенного (гетероарил)алкила и необязательно замещенного (гетероциклоалкил)алкила; например, где каждый необязательный заместитель независимо выбран из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, амино, нитро, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, аралкила, гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила, гетероарила и (гетероарил)алкила;
каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, аминоалкила, ацила и гетероциклила; или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо;
Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, гидроксиалкил, ацил или циклоалкил;
каждый Ry и RZr независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, оксо, галогеналкила, алкокси,
алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината,
сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила,
гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила и (циклоалкил)алкила; или
Ry и Rz вместе с атомами, к которым они присоединены,
образуют алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; при этом необязательно 1-3 атома углерода заменены на О, NH или S;
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложены соединения формулы (II):
(Ri)
(II)
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно
замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно
замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-NRx-, необязательно замещенный арил-NRx-,
необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно
замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О- или необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил,
необязательно замещенный алкокси, -NRaRb, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно
замещенный гетероарил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный
циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-, необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О-, необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероарил)алкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, -NR3R4, -0-R3 или -S-R3; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный
алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (гетероарил)алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой один или более заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
каждый R3 и R4 независимо выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного
гетероциклоалкила, необязательно замещенного аралкила,
необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно
замещенного (гетероарил)алкила и необязательно замещенного
(гетероциклоалкил)алкила; например, где каждый необязательный
заместитель независимо представляет собой один или более
заместителей, выбранных из алкила, галогена, галогеналкила,
гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, амино, нитро,
циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, аралкила,
гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила, гетероарила и (гетероарил)алкила;
каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, аминоалкила, ацила и гетероциклила; или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо;
Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, гидроксиалкил, ацил или циклоалкил;
каждый Ry и RZr независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, оксо, галогеналкила, алкокси,
алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината,
сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила,
гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила и (циклоалкил)алкила; или
Ry и Rz вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; при этом необязательно 1-3 атома углерода заменены на О, NH или S;
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
В дополнительных вариантах реализации данного изобретения предложены соединения формулы (I) или (II):
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, алкокси, -NRaRb, необязательно замещенный
циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил,
необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный циклоалкил;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный
алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2;
R2 представляет собой -NRaRb, алкокси, гидрокси, гетероарил или гетероциклоалкил;
Ra и Rb, независимо для каждого случая, представляют собой водород, алкил, аминоалкил, ацил или гетероциклил;
или Ra и Rb вместе образуют необязательно замещенное кольцо;
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, гидроксиалкил или ацил;
В некоторых вариантах реализации Rx представляет собой водород или алкил;
В некоторых вариантах реализации Rx представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации А является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации А представляет собой необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации А представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации А представляет собой необязательно замещенный 5-б-членный гетероарил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации А представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации А представляет собой фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, триазинил, индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил,
бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил,
изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил,
бензофуранил, хромонил, кумаринил, пиразолопиридил,
бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил,
пирролопиридил, пирролопиримидинил, дигидроизоиндолил или тетрагидрохинолинил. В некоторых таких вариантах реализации А необязательно замещен одни или более Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации А представляет собой
необязательно замещенный оксазолил, пиридил или
пирролопиримидинил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации В является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой Ry; и Ry является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации В представляет собой
необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или
необязательно замещенный гетероарил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry; и Ry является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации В представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил и замещен одним или более Ry, где Ry в каждом случае выбран из гидрокси, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкенилоксиалкила, аминоалкила и -NRaRb.
В некоторых вариантах реализации В представляет собой NRaRb, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry, и Ra, Rb и Ry являются такими же, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации В представляет собой
необязательно замещенный гетероарил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо выбран из гидрокси, гидроксиалкила, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината, сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила,
(гетероциклоалкил)алкила, аралкила и (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила и (циклоалкил)алкила.
В некоторых вариантах реализации В представляет собой
необязательно замещенный гетероциклил, такой как моноциклический
гетероциклоалкил. В некоторых таких вариантах реализации каждый
необязательный заместитель независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси,
алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината,
сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила,
гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила,
(гетероциклоалкил)алкила, аралкила, (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила или (циклоалкил)алкила.
В некоторых вариантах реализации Q является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II). В некоторых вариантах реализации Q отсутствует. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероарил)алкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, -NR3R4, -0-R3 или -S-
R.3. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz, и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации Q представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации Q представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил, арил или циклолалкил, каждый из которых замещен одним или более Rz, где каждый Rz выбран из галогена, алкила, галогеналкила, галогеналкокси, алкокси, -NRaRb, аминоалкила, гидрокси и гидроксиалкила.
В некоторых вариантах реализации Q представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом N, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен одним или двумя Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации Q представляет собой необязательно замещенный гетероарил, где указанный гетероарил может быть замещен одним или двумя Rz; и Rz является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации, если А представляет собой пирролопиримидин, то Q отсутствует.
В некоторых вариантах реализации W представляет собой СН.
В некоторых вариантах реализации W представляет собой N.
В соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA)
(IA)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
где Q, В, W, Ri и "п" являются такими, как описано для соединения формулы (I).
В соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IB)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
где Q, W, В, Ri и "п" являются такими, как описано для соединения формулы (I).
В соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1С)
(1С)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
где Q, В, W, R2 и "т" являются такими, как описано для соединения формулы (I).
В соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (НА)
(Riln
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где Q, W, В, Ri и "п" являются такими, как описано для соединения формулы (II).
В соответствии с реализации, соединение соединение формулы (IIB)
любым из вышеуказанных вариантов формулы (II) представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
где Q, В, W, R.! и "п" являются такими, как описано для соединения формулы (II).
В соответствии с любым из вышеуказанных вариантов реализации, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (НС)
(НО)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
где Q, W, R2 и "т" являются такими, как описано для соединения формулы (II).
или
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (II) представляет собой
(RiK
W -в (I)
(R,WVrA-Q
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, алкокси, -NRaRb, необязательно замещенный
циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный циклоалкил; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой необязательно замещенный алкил,
необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, аминоалкил или -(CH2)m-R2;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси, гетероарил или гетероциклоалкил;
Ra и Rb, независимо для каждого случая, представляют собой водород или алкил; или Ra и Rb вместе образуют необязательно замещенное кольцо;
m равен 1, 2 или 3; и п равен 1, 2 или 3;
при условии, что Rz не представляет собой алкил, если
m равен 1, и R2 представляет собой водород; или
m равен 2, и R2 представляет собой алкокси.
'^С /\ N ^А-Q N w \г->
В соответствии с указанными выше вариантами реализации, соединение формулы (I) или (II) представляет собой
W -в
(I)
(II)
^ N
или
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры;
где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, алкокси, -NRaRb, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный циклоалкил;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой необязательно замещенный алкил,
необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, аминоалкил или -(CH2)m-R2;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси, гетероарил или гетероциклоалкил;
Ra и Rb, независимо для каждого случая, представляют собой водород или алкил; или Ra и Rb вместе образуют необязательно замещенное кольцо;
m равен 1, 2 или 3; и п равен 1, 2 или 3;
при условии, что Rz не представляет собой алкил, если
m равен 1, и R2 представляет собой водород; или
m равен 2, и R2 представляет собой алкокси.
В некоторых вариантах реализации Кг является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой галоген, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкил, арил,
гетероциклоалкил или гетероарил.
В некоторых вариантах реализации Ri представляет собой
необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил или -(CH2)m-R2. В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила.
В некоторых вариантах реализации Кг представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил или -(CH2)m-R2- В некоторых таких вариантах реализации каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry; и m, R2 и Ry являются такими, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых предпочтительных вариантах реализации по меньшей мере один Кг представляет собой -(CH2)m-R2-
В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой -NRaRb, алкокси, гидрокси, гетероарил или гетероциклоалкил, и каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород или алкил.
В некоторых вариантах реализации R2 является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой Ry; и Ry является таким, как описано для формулы (I) или (II).
В некоторых вариантах реализации один или оба из R3 и R4 являются замещенными, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкоксиалкил, амино, нитро, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или (гетероарил)алкил.
В некоторых вариантах реализации соединений формулы (I) или формулы (II) следующие переменные являются такими, как описано ниже.
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах реализации каждый необязательный заместитель у А независимо выбран из гидрокси, гидроксиалкила, галогена,
алкила, оксо, галогеналкила, алкокси, амино, нитро, циано, -SH,
-S(алкила), глицината, сложного эфира, сложного тиоэфира,
циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила,
(циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и
(гетероарил)алкила.
В представляет собой необязательно замещенный алкил,
алкокси, -NRaRb, необязательно замещенный циклоалкил,
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно
замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил. В некоторых
вариантах реализации каждый необязательный заместитель у В
независимо выбран из гидрокси, гидроксиалкила, галогена, алкила,
оксо, галогеналкила, алкокси, амино, нитро, циано, -SH,
S(алкила), глицината, сложного эфира, сложного тиоэфира,
циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила,
(циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и
(гетероарил)алкила.
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил или необязательно
замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах реализации каждый
необязательный заместитель у Q независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, оксо, галогеналкила, алкокси,
амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината, сложного эфира,
сложного тиоэфира, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила,
гетероарила, (циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила,
аралкила и (гетероарил)алкила.
W представляет собой N или СН.
Ri представляет собой алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил,
(гетероциклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, аралкил,
гетероаралкил, алкоксиалкил, аминоалкил или -(CH2)m-R2, и по меньшей мере один Кг представляет собой -(CH2)m-R2.
R2 представляет собой -NRaRb, алкокси, гидрокси, гетероарил
или гетероциклоалкил.
каждый Ra и Rb независимо представляет собой водород, алкил, аминоалкил, ацил или гетероциклил;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо.
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации два или более Ri независимо выбраны из -(CH2)m-R2-
В некоторых вариантах реализации, если m равен 2 и R2 представляет собой алкокси, то R3 не представляет собой алкил.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или (II) не представляет собой
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль,
Пример
Название по ИЮПАК
2- (2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида гидрохлорида;
N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-
(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида гидрохлорида;
2-(5-фтор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида гидрохлорида;
N- ( б-(4-( (аллилокси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-аминопиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-
карбоксамида гидрохлорида;
(S)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида;
(S)-б-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида;
N-(1-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-
карбоксамида;
(S)-2-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(S)-б-(1-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида;
(S)-N-(б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(S)-N-(б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(S)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоксамида;
Пример
Название по ИЮПАК
(S)-N-(6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-
(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида гидрохлорида;
N- ( б-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамида гидрохлорида;
б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(1-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиколинамида;
N- ( б-(4-( (аллилокси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2-(б-аминопиридин-2-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-(этоксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-
((циклопропилметокси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
б'-амино-N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамида гидрохлорида;
2-(2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)-N-(б-(4-
(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-
5-ил)оксазол-4-карбоксамида гидрохлорида;
(Z)-51,53-диметил-51Н-8-окса-4,12-диаза-2(2,4)-оксазоло-5(5,6)-индазоло-1(4,2)-пиридино-б(1,4)-пиперидин-циклододекафан-3-она;
Пример
Название по ИЮПАК
5-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида;
2-(б-аминопиридин-2-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2-(б-аминопиридин-2-ил)-N-(2-метил-б-(морфолин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида;
2'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамида гидрохлорида;
6'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамида;
2'-амино-З-метокси-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамида;
б'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,2'-бипиридин]-б-карбоксамида;
б-(2-аминопиримидин-4-ил)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)пиколинамида;
б'-амино-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамида;
б'-амино-N-(2-метил-б-морфолино-2Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамида;
2'-амино-N-(2-метил-б-морфолино-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамида гидрохлорида;
б'-амино-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-[2,2'-бипиридин]-б-карбоксамида гидрохлорида;
2'-амино-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамида;
б-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[3,4'-бипиридин]-2'-карбоксамида гидрохлорида;
N-(б-циклопропил-2-(пиперидин-4-ил)-2Н-индазол-5-ил)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамида гидрохлорида;
N-(б-циклопропил-2-(2-морфолиноэтил)-2Н-индазол-5-ил)-б- (З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамида;
N-(б-циклопропил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-индазол-5-ил)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамида гидрохлорида;
(R)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамида;
(R)-1-(б-((2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илглицината 2,2,2-трифторацетата;
б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-5-MeTrai-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамида;
б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-MeTrai-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамида;
б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-(2-метоксиэтил)-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамида;
б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)- 5-метокси-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамида;
2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиримидин-4-карбоксамида;
использованные в данном документе, имеют такое же значение, и значение таких терминов не зависит от случая его применения и обычно понятно для специалистов в той области техники, к которой относится объект изобретения. Независимо от условий и за исключением случаев, где указано иное, следующие определения относятся ко всему описанию и формуле изобретения. Химические названия, тривиальные названия и химические структуры могут быть использованы взаимозаменяемо для описания одной структуры. Если химическое соединение упомянуто с помощью химической структуры и химического названия, и существует неясность между структурой и названием, то следует руководствоваться структурой. Указанные определения применяются независимо от того, использован ли термин отдельно или в комбинации с другими терминами, если не указано иное. Следовательно, определение "алкила" относится к "алкилу", а также к "алкильной" части "гидроксиалкила", "галогеналкила", "-О-алкила" и т.д.
Формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если из контекста очевидно не следует
иное.
Термин "соединения согласно данному изобретению" включает соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
В данном контексте термин "или" относится к "и/или", если не указано иное.
В данном контексте термины "необязательный" или "необязательно" означают, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь или не иметь место, и что такое описание включает случаи, в которых такое событие или обстоятельство имеет место, а также случаи, в которых его нет. Например, "необязательно замещенный алкил" относится к случаю, в котором алкил может быть замещенным, а также к случаю или обстоятельству, в котором алкил не является замещенным.
Термин "замещенный" относится к фрагментам, имеющим
заместители, замещающие атом водорода у одного или более атомов
углерода в скелете. Следовательно, фрагмент, который является
необязательно замещенным, может иметь один или более атомов
водорода в указанном фрагменте, которые замещены заместителями,
которые могут быть одинаковыми или различными. Следует понимать,
что "замещение" или "замещенный чем-либо" включает явное
условие, что такое замещение соответствует допустимой
валентности замещенного атома и заместителя, и что такое
замещение приводит к образованию стабильного соединения,
например, которое не подвергается самопроизвольному превращению,
такому как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д. В
данном контексте термин "замещенный" включает все допустимые
заместители органических соединений. В широком аспекте
допустимые заместители включают ациклические и циклические,
разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и
гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут представлять собой один или более, и могут быть одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут
иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в данном документе, которые удовлетворяют требованиям валентности гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в данном документе, например, галоген, гидроксил, гидроксиалкил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, циклоалкил и ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области техники понятно, что сами заместители могут быть замещены, если это уместно. При отсутствии специального указания "незамещенный", ссылки на химические фрагменты в данном контексте следует понимать как включающие замещенные варианты. Например, ссылка на "арильную" группу или фрагмент в явном виде включает замещенные и незамещенные варианты.
В данном контексте термин "необязательно замещенный"
относится к замене от одного до шести водородных радикалов у
одного атома углерода или у разных атомов углерода в данной
структуре радикалом конкретного заместителя, включая, но не
ограничиваясь ими: гидроксил, гидроксиалкил, алкокси,
алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, галоген, алкил, арил, арилокси,
аралкил, гетероарил, гетероарилокси, гетероаралкил, циклоалкил,
циклоалкокси, (циклоалкил)алкил, гетероциклил,
(гетероциклил)алкил, амино, аминоалкил, алкиламино,
диалкиламино, ацил, -С(0)2Н, -О(ацил), -NH(ацил),-N(алкил)(ацил), циано, фосфинат, фосфат, фосфонат, сульфонат, сульфонамидо, сульфат, галогеналкил или галогеналкокси. Атомы углерода в каждой из вышеуказанных "алкильных" групп могут быть необязательно заменены одним или более гетероатомами, выбранными из О, N или S.
Предпочтительно, "необязательно замещенный" относится к замещению от одного до четырех водородных радикалов в данной
структуре заместителями, упомянутыми выше. Более
предпочтительно, от одного до трех водородных радикалов замещены заместителями, упомянутыми выше. Следует понимать, что заместители могут быть дополнительно замещены.
В данном контексте термин "алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, включая, но не ограничиваясь ими, Ci-Сю неразветвленные алкильные группы или С3-Сю разветвленные алкильные группы. Предпочтительно, "алкильная" группа относится к Ci-Сб неразветвленным алкильным группам или С3-С6 разветвленным алкильным группам. Наиболее предпочтительно, "алкильная" группа относится к С1-С4 неразветвленным алкильным группам или С3-С4 разветвленным алкильным группам. Примеры "алкила" включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-гептил, 2-гептил, 3-гептил, 4-гептил, 1-октил, 2-октил, 3-октил или 4-октил и т.п. "Алкильная" группа может быть необязательно замещена.
Термин "алкенил" в данном контексте относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, и включает как "незамещенные алкенилы", так и "замещенные алкенилы", последнее относится к алкенильным фрагментам, имеющим заместители, замещающие атомы водорода у одного или более атомов углерода алкенильной группы. Такие заместители могут возникать у одного или более атомов углерода, которые участвуют или не участвуют в одной или более двойных связях. Кроме того, такие заместители включают все заместители, предусмотренные для алкильных групп, за исключением случаев, недопустимых с точки зрения стабильности. Например, предусмотрено замещение алкенильных групп одной или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами.
Термин "ацил" относится к группе R-CO-, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, и "алкильная" группа является такой, как описано выше. Примеры "ацильных" групп представляют собой, но не ограничиваются ими, СН3СО-, СН3СН2СО-, СН3СН2СН2СО- или (СН3)2СНСО-.
В данном контексте термин "алкокси" относится к алкильным группам (как описано выше), связанным с атомом кислорода, который присоединен к центральной структуре. Предпочтительно, алкокси-группы содержат от одного до шести атомов углерода. Примеры алкокси-групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-метилбутокси и т.п.
В данном контексте термин "галогеналкил" относится к
алкильной группе (как описано выше), замещенной одним или более
атомами галогена. Моногалогеналкильный радикал, например, может
содержать атом хлора, брома, йода или фтора. Дигалоген- и
полигалогеналкильные радикалы могут содержать два или более
одинаковых или различных атомов галогена, соответственно.
Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими,
хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, дихлорэтил, дихлорпропил,
фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил,
гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил и т.п.
В данном контексте термин "галогеналкокси" относится к радикалам, в которых один или более атомов водорода алкокси-группы замещены одним или более атомами галогена. Иллюстративные примеры "галогеналкокси" групп включают, но не ограничиваются ими, дифторметокси (-OCHF2) , трифторметокси (-OCF3) или трифторэтокси (-OCH2CF3) .
В данном контексте термин "арил" отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает б-10-членную карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, где указанные кольца могут быть конденсированными. Термин "конденсированное" означает, что второе кольцо присоединено или образовано так, что оно имеет два соседних атома, общих с первым кольцом. Термин "конденсированный" эквивалентен термину "сочлененный". Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил или инданил. Если не указано иное, все арильные группы, описанные в данном документе, могут быть необязательно замещенными.
где каждый R10 независимо представляет собой водород или углеводородную группу, или два R10 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
В данном контексте "аминоалкил" относится к аминогруппе, как описано выше, в которой один или два атома водорода замещены алкильной группой. Атом углерода алькильной группы присоединен к исходной молекулярной группе.
В данном контексте "нитро" относится к группе -N02.
В данном контексте "алкиламино" и "циклоалкиламино" относятся к -N-группе, где атом азота указанной группы присоединен к алкилу или циклоалкилу, соответственно. Иллюстративные примеры "алкиламино" и "циклоалкиламино" групп включают, но не ограничиваются ими, -NHCH3 и -NH-циклопропил. Аминогруппа может быть необязательно замещена одной или более подходящими группами.
В данном контексте термин "циклоалкил" отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает С3-С10 насыщенное циклическое углеводородное кольцо. Циклоалкил может представлять собой одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примеры однокольцевых циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Альтернативно, циклоалкил может быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы.
В данном контексте термин "циано" относится к группе -CN.
В данном контексте термин "гидрокси" или "гидроксил" относится к группе -ОН.
В данном контексте термин "азидо" относится к группе -N3.
В данном контексте термин "оксо" относится к группе =0.
В данном контексте термин "гидроксиалкил" или "гидроксилалкил" означает алкил, замещенный одной или более гидроксильными группами, где алкильные группы являются такими, как описано выше. Примеры "гидроксиалкила" включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, пропан-2-ол и т.п.
Термин "сложный эфир" в данном контексте относится к группе -C(0)0Rn, где Rn представляет собой углеводородную группу.
Термин "сложный тиоэфир" в данном контексте относится к группе -C(0)SR11 или -SC(0)R11, где Rn представляет собой углеводородный радикал.
Термин "глицинат" в данном контексте относится к группе -С (О) 0NH2 (СН2) .
В данном контексте термин "гало" или "галоген" отдельно или в комбинации с другим термином(-ами) означает фтор, хлор, бром или йод.
В данном контексте термин "гетероциклоалкил" относится к
неароматической, насыщенной или частично насыщенной,
моноциклической или полициклической кольцевой системе из 3-15
членов, имеющей по меньшей мере один гетероатом или
гетерогруппу, выбранную из О, N, S, S (О) , S(0)2, NH и С (О), а
остальные кольцевые атомы независимо выбраны из углерода,
кислорода, азота и серы. Термин "гетероциклоалкил" также
относится к мостиковой бициклической кольцевой системе,
содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу,
выбранную из О, N, S, S(О), S(0)2, NH или С(О). Примеры
"гетероциклоалкила" включают, но не ограничиваются ими,
азетидинил, оксетанил, имидазолидинил, пирролидинил,
оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил,
пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил,
тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, диоксидотиоморфолинил,
оксапиперазинил, оксапиперидинил, тетрагидрофурил,
тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил,
индолинил, индолинилметил, аза-бициклооктанил, азоцинил,
хроманил, ксантенил и их N-оксиды. Присоединение
гетероциклоалкильного заместителя может происходить через атом углерода или через гетероатом. Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена одной или более вышеуказанными группами. Предпочтительно, "гетероциклоалкил" относится к 5-6-членному кольцу, выбранному из азетидинила, оксетанила, имидазолидинила, пирролидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, пиразолидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, морфолинила, тиоморфолинила, 1,4-диоксанила и их N-оксидов. Все гетероциклоалкилы необязательно замещены одной или более вышеуказанными группами.
В данном контексте термин "гетероарил" относится к
ароматической гетероциклической кольцевой системе, содержащей 5-
2 0 кольцевых атомов, предпочтительно 5-10 кольцевых атомов,
которая может быть моноциклическим гетероарилом или
бициклическим гетероарилом, или полициклическим гетероарилом,
конденсированным друг с другом или связанным ковалентно. Кольца
могут содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S,
причем атом N или S необязательно окислен, или атом N
необязательно кватернизован. Любое подходящее кольцевое
положение гетероарильного фрагмента может быть ковалентно
связано с исходной молекулярной структурой. Иллюстративные
примеры моноциклического гетероарила включают, но не
ограничиваются ими, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил,
оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил,
пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил,
тиазолил, тиенил, триазолил, триазинил, индолил, бензотиазолил,
бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил,
изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил,
бензофуранил, хромонил, кумаринил, пиразолопиридил,
бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил,
пирролопиридил или пирролопиримидил. Все гетероарилы необязательно замещены одной или более вышеуказанными группами.
В данном контексте термин "гетероциклил" включает
определения "гетероциклоалкил" и "гетероарил".
В данном контексте термин "алкоксиалкил",
"(циклоалкил)алкил", "арилалкил", "(гетероциклоалкил)алкил" или "гетероаралкил" относится к алкильной группе, которая дополнительно замещена алкокси, циклоалкилом, арилом, гетероциклоалкилом или гетероарилом, соответственно, где алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил являются такими, как описано выше.
В данном контексте термин "содержит" и "содержащий" обычно используют в смысле включения, то есть возможности присутствия одного или более признаков или компонентов.
В данном контексте термин "включающий", а также другие формы, такие как "включают", "включает" и "включал", не являются ограничением.
Выражение "фармацевтически приемлемые" в данном контексте использовано для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных формы, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением пользы/риска.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к
продукту, полученному посредством взаимодействия соединения
согласно данному изобретению с подходящей кислотой или
основанием. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно
данному изобретению включают соединения, полученные из
подходящих неорганических оснований, такие как соли Li, Na, К,
Са, мг, Fe, Си, Al, Zn и Мп. Примеры фармацевтически приемлемых
нетоксичных солей присоединения кислот представляют собой соли
аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такие как
гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные,
сульфатные, бисульфатные, фосфатные, изоникотинатные, ацетатные,
лактатные, салицилатные, цитратные, тартратные, пантотенатные,
битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные,
гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные,
сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные,
метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, 4-метилбензолсульфонатные или п-толуолсульфонатные соли и т.п. Некоторые соединения согласно данному изобретению (соединение формулы (I)) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин или метформин. Подходящие соли оснований включают, но не ограничиваются ими, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия или цинка.
В данном контексте термин "стереоизомер" представляет собой термин, используемый для всех изомеров отдельных соединений формулы (I) или формулы (II), которые отличаются только ориентацией атомов в пространстве. Термин "стереоизомер" включает изомеры зеркального изображения (энантиомеры) соединений формулы (I) или формулы (II), смеси изомеров зеркального изображения (рацематы, рацемические смеси) соединений формулы (I) или формулы (II), геометрические
(цис/транс или E/Z, R/S) изомеры соединений формулы (I) или формулы (II) и изомеры соединений формулы (I) или формулы (II) с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальными отображениями друг друга (диастереомеры).
Термин "лечение"/"лечит" означает любое лечение заболевания, расстройства или патологического состояния у млекопитающего, включая: (а) подавление заболевания, т.е. замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или
(Ь) облегчение заболевания, т.е. инициацию регрессии клинических симптомов и/или (с) ослабление или устранение заболевания и/или его сопутствующих симптомов.
В данном контексте термин "предупреждать",
"предупреждающий" или "предупреждение" относятся к способу предупреждения возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов, или защиту субъекта от приобретения заболевания. В данном контексте термин "предупреждать", "предупреждающий" или "предупреждение" также включает отсрочку возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов и снижение риска
приобретения субъектом заболевания.
В данном контексте термин "субъект", используемый взаимозаменяемо с "пациентом", относится к животному, предпочтительно к млекопитающему и наиболее предпочтительно к человеку. Субъекты включают приматов и других млекопитающих, таких как кони, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и домашних птиц и питомцев в целом.
В данном контексте термин "терапевтически эффективное
количество" относится к определенному количеству соединения
формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемой
соли или стереоизомера; или композиции, содержащей соединение
формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемую
соль или стереоизомер, которое является эффективным для
обеспечения требуемого терапевтического ответа у конкретного
пациента, страдающего от заболевания или расстройства,
опосредованного ферментами киназы, в частности, ферментом IRAK
или IRAK-4. В частности, термин "терапевтически эффективное
количество" включает определенное количество соединения формулы
(I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли или
стереоизомера, которое при введении вызывает положительную
модификацию заболевания или расстройства, подлежащего лечению,
или является достаточным для предупреждения развития, или для
ослабления до некоторой степени одного или более симптомов
заболевания или расстройства, подлежащего лечению у субъекта. В
отношении терапевтического количества соединения, количество
соединения, используемое для лечения субъекта, является
достаточно низким во избежание нежелательных или тяжелых
побочных эффектов, с медицинской точки зрения. Терапевтически
эффективное количество соединения или композиции может
варьироваться в зависимости от конкретного патологического
состояния, подлежащего лечению, тяжести патологического
состояния, подлежащего лечению или предупреждению,
продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, возраста и физического состояния субъекта, и конкретного используемого соединения или композиции, а также от конкретного
используемого фармацевтически приемлемого носителя.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В данном контексте термин "композиция" включает продукт, содержащий указанные ингредиенты, а также любой продукт, которые прямо или косвенно образуется в результате комбинирования указанных ингредиентов.
В данном контексте термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции(-иям), содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция(-ии) согласно данному
изобретению может быть введена перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, пилюль, капсул, гранул или эликсиров. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев; или парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно, в форме стерильных растворов или суспензий для инъекции; или местно, например, в форме мазей или кремов, или трансдермальных устройств в форме пластырей; или иными способами, например, в форме аэрозолей или назальных спреев.
Фармацевтическая композиция(-ии) обычно содержит(-ат) от около 1% до около 99%, например, от около 5% до около 75% или от около 10% до около 3 0% по массе соединения формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемых солей. Количество соединения формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции(-иях) может варьироваться от около 1 мг до около 1000 мг, или от около 2,5 мг до около 500 мг, или от около 5 мг до около 250 мг, или в любом диапазоне, входящем в более широкий диапазон от около 1 мг до около 1000 мг, или больше, или меньше, чем вышеуказанный диапазон.
В данном изобретении также предложены способы составления
композиций описанных соединений для фармацевтического введения.
Композиции и способы согласно данному изобретению могут быть использованы для лечения субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах реализации субъектом является млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники и включают, например, водные растворы, такие как вода или физиологический буферный солевой раствор, или другие растворители или среды, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло, или органические сложные эфиры для инъекций. Примеры носителей, стабилизаторов и адъювантов представлены в литературных источниках, Osol, A. and J.E. Hoover, et al. (ред.), Remington, Pharmaceutical Sciences, 15oe изд., Истон, Mack Publ. Co., штат Пенсильвания [1975].
В предпочтительных вариантах реализации, если такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности для инвазивных способов ведения (т.е. таких способов, как инъекция или имплантация, которые обеспечивают перенос или диффузию через эпителиальный барьер), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, для обеспечения отсроченного высвобождения агента или для селективного воздействия на одну или более клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может быть в единичной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофильный препарат для разведения, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, препарат для инъекции или т.п. Композиция также может быть представлена в системе трансдермальной доставки, например, в кожном пластыре. Композиция также может быть представлена в растворе, подходящем для местного введения, таком как глазные
капли.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать
физиологически приемлемые агенты, которые действуют, например,
для стабилизации, повышения растворимости или для повышения
абсорбции соединения, такого как соединения согласно данному
изобретению. Такие физиологически приемлемые агенты включают,
например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны,
антиоксиданты, такие как аскорбинвоая кислота или глутатион,
хелатообразующие агенты, низкомолекулярные белки или другие
стабилизаторы или вспомогательные вещества. Выбор
фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат фармацевтической композиции может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарства или самомикроэмультирующуюся систему доставки лекарства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, в которую может быть включено, например, соединение согласно данному изобретению. Липосомы, например, содержащие фосфолипиды или другие липиды, являются нетоксичными, физиологически приемлемыми и метаболизируемыми носителями, которые относительно просты для получения и введения.
Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" в данном контексте относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен быть опасным или вредным для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант;
(5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества,
такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла,
такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло,
кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое
масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы,
такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12)
сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14)
буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид
алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17)
изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19)
этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие
нетоксичные совместимые вещества, используемые в
фармацевтических препаратах.
Фармацевтическая композиция (препарат) может быть введена субъекту любым из множества способов введения, включая, например, перорально (например, в виде пропиток в водных или неводных растворах или суспензиях, в виде таблеток, капсул
(включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), болюсов, порошков, гранул, паст для нанесения на язык); посредством абсорбции через слизистую ротовой полости (например, сублингвальном); анально, ректально или вагинально (например, в виде пессария, крема или пены); парентерально (включая внутримышечно, внутривенно, подкожно или интратекально, например, в виде стерильного раствора или суспензии); назально; интраперитонеально; подкожно; трансдермально (например, в виде пластыря, нанесенного на кожу); и местно (например, в виде крема, мази или спрея, нанесенного на кожу, или в виде глазных капель). Соединение также может быть составлено для ингаляции. В некоторых вариантах реализации соединение может быть легко растворено или суспендировано в стерильной воде. Подробности подходящих способов введения и композиций, подходящих для них, представлены, например, в патентах США № 6110973, 5763493, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 и 4172896, а также в патентах, цитированных в них.
Лекарственные формы могут быть удобно представлены в
единичной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с материалом носителя с получением единичной лекарственной формы, варьируется в зависимости от реципиента, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с материалом носителя с получением единичной лекарственной формы, обычно представляет собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. В целом, по стопроцентной шкале, указанное количество составляет от около 1 процента до около девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от около 5 процентов до около 70 процентов, наиболее предпочтительно от около 10 процентов до около 30 процентов.
Способы получения указанных препаратов или композиций включают стадию приведения в контакт активного соединения, такого как соединение согласно данному изобретению, с носителем и необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. В целом, лекарственные формы получают посредством однородного и тщательного приведения в контакт соединения согласно данному изобретению с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими вариантами, а затем, при необходимости, осуществляют формование продукта.
Лекарственные формы согласно данному изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), саше, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), лиофильных препаратов, порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле", или в виде эликсира или сиропа, или в виде лепешек (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик), и/или в виде средств для полоскания рта и т.п., каждый их которых содержит предварительно определенное количество соединения
согласно данному изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения также могут быть введены в виде болюса, электуария или пасты.
Для получения твердых лекарственных форм для перорального
введения (капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые
капсулы, таблеток, пилюль, драже, порошков, гранул и т.п.),
активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически
приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат
дикальция, и/или любым из следующих: (1) наполнители или сухие
разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза,
маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие
как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин,
поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3)
увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как
агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый
крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат
натрия; (5) агенты для замедления растворения, такие как
парафин; (б) ускорители абсорбции, такие как четвертичные
аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как,
например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8)
абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9)
смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат
магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их
смеси; (10) комплексообразующие агенты, такие как
модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) окрашивающие агенты. В случае капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.
Таблетка может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами.
Прессованные таблетки могут быть получены с применением
связующего вещества (например, желатина или
гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного
разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например,
крахмалгликолята натрия или поперечно-сшитой
карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем автомате смеси порошкообразного соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы
фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая
вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы,
могут быть необязательно получены с насечкой или с покрытиями и
оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие
покрытия, хорошо известные в области составления
фармацевтических композиций. Они также могут быть составлены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента с помощью, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения требуемого профиля высвобождения, с применением других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии, или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторых других стерильных средах для инъекций непосредственно перед применением. Указанные композиции также могут необязательно содержать контрастные агенты и могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(-ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций для заливки, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если это уместно, с одним или более из вышеописанных вспомогательных веществ.
Жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального
введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофильные препараты для разведения, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, циклодекстрины и их производные, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, а также их смеси.
Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, окрашивающие агенты, отдушки и консерванты.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.
Лекарственные формы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен смешиванием одного или более активных соединений с одним или более не раздражающими вспомогательными веществами или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение. Лекарственные формы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут быть представлены в виде средства для полоскания рта или спрея для рта, или в виде пероральной мази.
Альтернативно или дополнительно, композиции могут быть составлены для доставки через катетер, стент, проводник или другое интралюминальное устройство. Доставка с помощью таких устройств может быть особенно подходящей для доставки в мочевой пузырь, уретру, мочеточник, прямую кишку или кишечник.
Лекарственные формы, которые подходят для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или лекарственные формы в виде спрея, содержащие такие носители, которые в данной области техники известны как целесообразные.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, кремнийорганические соединения, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, помимо активного соединения, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения согласно данному изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу могут быть использованы усилители абсорбции. Скорость такого
потока можно контролировать либо посредством обеспечения мембраны для контролирования скорости, либо посредством диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также предусмотрены входящими в границы объема данного изобретения. Иллюстративные офтальмологические лекарственные формы описаны в публикациях США № 2005/0080056, 2005/0059744 и в патенте США № 6583124, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. При необходимости жидкие офтальмологические лекарственные формы имеют свойства, подобные свойствам слезных жидкостей, внутриглазной жидкости или жидкости стекловидного тела, или совместимы с такими жидкостями. Предпочтительный способ введения представляет собой локальное введение (например, местное введение, такое как глазные капли или введение через имплантат).
Выражения "парентеральное введение" и "введенный
парентерально" в данном контексте означают способы введения,
отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством
инъекции, и включают, без ограничения, внутривенную,
внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную,
интракапсулярную, интраорбитальную, интракардиальную,
интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную,
подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильные порошки могут быть восстановлены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, растворенные вещества, которые обеспечивают изотоничность лекарственной формы с кровью предполагаемого реципиента, или
суспендирующие агенты, или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно данному изобретению, включают воду, этанол, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, а также растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью материалов покрытия, таких как лецитин, посредством сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсий, а также с помощью поверхностно-активных веществ.
Указанные композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение действия микроорганизмов может быть обеспечено включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательно включить в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированная абсорбция фармацевтической формы для инъекций может быть обеспечена посредством включения агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарства желательно замедлить абсорбцию лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено с применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего слабую растворимость в воде. Тогда скорость абсорбции лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную абсорбцию парентерально введенной лекарственной формы обеспечивают растворением или суспендированием лекарства в масляном носителе.
Инъецируемые формы депо получают формованием
микроинкапсулированных матриц рассматриваемого соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В
зависимости от отношения лекарства к полимеру и от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые лекарственные формы депо также получают включением лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Для применения в способах согласно данному изобретению, активные соединения могут быть введены per se или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от около 0,1 до около 99,5% (более предпочтительно от около 0,5 до около 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Способы введения также могут быть обеспечены с помощью перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы разработаны и испытаны in vivo различные полимерные устройства с медленным высвобождением для контролируемой доставки лекарств, включая белковоподобные биофармацевтические препараты. Различные биосовместимые полимеры (включая гидрогели), в том числе биоразлагаемые и неразлагаемые полимеры, могут быть использованы для получения имплантата для устойчивого высвобождения соединения в определенном целевом положении.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут варьироваться для получения такого количества активного ингредиента, которое является эффективным для обеспечения требуемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, без токсичности для пациента.
Выбранный уровень дозы зависит от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения или комбинации соединений, или его сложного эфира, соли и амида, способ введения, время введения, скорость экскреции конкретного используемого соединения(-ий), продолжительность лечения, другие лекарства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации с конкретным используемым соединением(-ями), возраст, пол,
массу, патологическое состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, подлежащего лечению, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Врач или ветеринар, опытный в данной области техники, может легко определить и прописать необходимое терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз фармацевтической композиции или соединения, которые ниже уровня, необходимого для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до достижения требуемого эффекта. Понятно, что эффективное количество соединения варьируется в соответствии с массой, полом, возрастом и анамнезом субъекта. Другие факторы, которые влияют на эффективное количество, могут включать, но не ограничиваются ими, тяжесть патологического состояния пациента, расстройство, подлежащее лечению, стабильность соединения и, при необходимости, другой тип терапевтического агента, вводимого с соединением согласно данному изобретению. Более высокая общая доза может быть доставлена посредством нескольких введений агента. Способы определения эффективности и доз известны специалистам в данной области техники (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13oe изд., 1814-1882, включен в настоящий документ посредством ссылки).
В целом, подходящая суточная доза активного соединения, используемого в композициях и способах согласно данному изобретению, представляет собой минимальную дозу соединения, эффективную для обеспечения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше.
При необходимости эффективная суточная доза активного соединения может быть введена в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более дробных доз, введенных по отдельности с соответствующими интервалами в течение суток, необязательно в виде единичных лекарственных форм. В некоторых вариантах реализации данного изобретения активное соединение может быть введено два или три раза в сутки. В предпочтительных вариантах реализации активное соединение вводят один раз в сутки.
Субъект или пациент, принимающий такое лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в лечении, включая приматов, предпочтительно людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи, козы, домашние птицы и питомцы в целом.
В композициях также могут присутствовать смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают:
(1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая
кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит
натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) маслорастворимые
антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол
(ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) агенты, образующие хелаты с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота
(ЭДТК), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Соединения согласно данному изобретению могут быть введены
в комбинации с одним или более другими лекарствами (1) для
дополнения и/или усиления профилактической и/или терапевтической
эффективности профилактического и/или терапевтического
лекарственного действия соединения согласно данному изобретению,
(2) для модулирования фармакодинамики, улучшения абсорбции или
снижения дозы профилактического и/или терапевтического
соединения согласно данному изобретению, и/или (3) для снижения
или ослабления побочных эффектов профилактического и/или
терапевтического соединения согласно данному изобретению. В
данном контексте выражение "совместное введение" относится к
любой форме введения двух или более различных терапевтических
соединений, так что второе соединение вводят тогда, когда ранее
введенное терапевтическое соединение все еще эффективно в
организме (например, два соединения одновременно эффективны у
пациента, что может включать синергетический эффект двух
соединений). Например, различные терапевтические соединения могут быть введены либо в составе одной лекарственной формы, либо в разных лекарственных формах, одновременно или последовательно. В некоторых вариантах реализации различные терапевтические соединения могут быть введены в пределах одного часа, 12 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 72 часов или одной недели относительно друг друга. Так, индивидуум, принимающий такое лечение, может получать пользу от совокупного эффекта различных терапевтических соединений. Соответствующие соединения могут быть введены одним путем или разными путями, и одним способом или разными способами.
Сопутствующее введение препаратов, включающее соединения согласно данному изобретению и другое лекарство, может быть осуществлено в виде комбинированного препарата, в котором оба компонента содержатся в одной лекарственной форме, или в виде отдельных лекарственных форм. Введение отдельных лекарственных форм включает одновременное введение и/или введение лекарственных форм с определенным интервалом времени. В случае введения с определенными интервалами времени, соединение согласно данному изобретению может быть введено первым, затем вводят другое лекарство; или другое лекарство может быть введено первым, затем вводят соединение согласно данному изобретению, при условии, что эти два соединения являются одновременно активными у пациента в течение по меньшей мере некоторого времени в процессе совместной терапии. Введение соответствующих лекарств может быть осуществлено одним путем или разными путями, и одним способом или разными способами.
Доза другого лекарства может быть правильно выбрана на основании дозы, которую используют клинически, или может представлять собой сниженную дозу, которая эффективна при введении в комбинации с соединением согласно данному изобретению. Соотношение компаундирования соединения согласно данному изобретению и другого лекарства может быть правильно выбрано в соответствии с возрастом и массой субъекта, которому осуществляют введение, со способом введения, временем введения,
расстройством, подлежащим лечению, симптомом или их комбинацией. Например, другое лекарство может быть использовано в количестве от около 0,01 до около 100 частей по массе относительно 1 части по массе соединения согласно данному изобретению. Другое лекарство может представлять собой комбинацию двух или более лекарств в соответствующей пропорции. Другое лекарство, которое дополняет и/или усиливает профилактическую и/или терапевтическую эффективность соединения согласно данному изобретению, включает не только лекарства, которые уже известны, но и лекарства, которые могут быть открыты в будущем.
Заболевания, на которые такое совместное введение оказывает профилактическое и/или терапевтическое действие, не имеют конкретного ограничения. Сопутствующий препарат может быть использован для лечения любых заболеваний, описанных в данном документе, при условии, что он дополняет и/или усиливает профилактическую и/или терапевтическую эффективность соединения согласно данному изобретению.
Например, в способах согласно данному изобретению,
относящихся к лечению рака, соединение согласно данному
изобретению может быть использовано одновременно с известным
химиотерапевтическим агентом в виде одной фармацевтической
композиции или в комбинации различных фармацевтических
композиций, вводимых одновременно или в форме смеси. Примеры
химиотерапевтических агентов включают алкилирующий агент,
нитрозомочевинный агент, антиметаболит, противораковые
антибиотики, алкалоид растительного происхождения, ингибитор топоизомеразы, гормональное лекарство, антагонист гормона, ингибитор ароматазы, ингибитор Р-гликопротеина, производное комплекса платины, другие иммунотерапевтические лекарства и другие противораковые лекарства. Кроме того, соединение согласно данному изобретению может быть использовано при введении одновременно со вспомогательным агентом для лечения рака, таким как лекарство для лечения лейкопении (нейтропении), лекарство для лечения тромбоцитопении, противорвотное лекарство и лекарство для лечения раковой боли, одновременно или в форме
смеси. Химиотерапевтические агенты, которые могут быть совместно введены с соединениями согласно данному изобретению, включают: аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, аспарагиназу, БЦЖ, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кампотецин, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, хлорамбуцил, хлорохин, цисплатин, кладрибин, клодронат, колхицин, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, деметоксивиридин, дексаметазон, дихлорацетат, диенэстрол, диэтилстильбэстрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флюоксиместерон, флутамид, гемцитабин, генистеин, гозерелин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, иронотекан, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролид, левамизол, ломустин, лонидамин, мехлорэтамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метформин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, нокодазол, октреотид, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, пентостатин, перифосин, пликамицин, помалидомид, профимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сурамин, тамоксифен, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, титаноцена дихлорид, топотекан, трастузумаб, третиноин, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин.
В некоторых вариантах реализации соединение согласно данному изобретению может быть введено совместно с нехимическими способами лечения рака. В некоторых вариантах реализации соединение согласно данному изобретению может быть введено совместно с лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации соединение согласно данному изобретению может быть введено совместно с хирургической операцией, термоабляцией, фокусированной ультразвуковой терапией, криотерапией или с любой их комбинацией.
В некоторых вариантах реализации различные соединения
согласно данному изобретению могут быть введены совместно с одним или более другими соединениями согласно данному изобретению. Кроме того, такие комбинации могут быть введены совместно с другими терапевтическими агентами, такими как другие агенты, подходящие для лечения рака, иммунологических или неврологических заболеваний, такие ак агенты, указанные выше. В некоторых вариантах реализации совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов с соединением согласно данному изобретению обеспечивает синергетический эффект. В некоторых вариантах реализации совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов обеспечивает аддитивный эффект.
Лекарства для совместной терапии включают, например,
антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, антибиотики,
седативные агенты, анестетики, антидепрессанты, противоязвенные
лекарства, антиаритмические агенты, антипротозойные агенты,
гипотензивные диуретические лекарства, антикоагулянты,
транквилизаторы, антипсихотические препараты, противоопухолевые
лекарства, гиполипидемические лекарства, мышечные релаксанты,
противосудорожные лекарства, противокашлевые и отхаркивающие
лекарства, противоаллергические лекарства, сердечные
стимуляторы, гипотензивные диуретики, терапевтические лекарства,
используемые при аритмии, сосудорасширяющие препараты,
сосудосуживающие препараты, терапевтические лекарства для
лечения диабета, антинаркотические препараты, витамины,
производные витаминов, противоастматические препараты,
терапевтические агенты для лечения атомического дерматита,
терапевтические агенты для лечения поллакиурии/анишурии,
противозудные лекарства, терапевтические агенты для лечения
аллергического ринита, препараты для повышения кровяного
давления, антагонисты или антитела к эндотоксинам, ингибиторы
сигнальной трансдукции, ингибиторы активности
противовоспалительного медиатора, ингибиторы активности воспалительного медиатора, антитела для ингибирования активности воспалительного медиатора, антитела для ингибирования активности
противовоспалительного медиатора и т.п.
В некоторых вариантах реализации данное изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру для применения в качестве лекарственного средства.
В дополнительных вариантах реализации данное изобретение относится к способу лечения расстройства, или заболевания, или патологического состояния, опосредованного IRAK-4, у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (IA), (НА), (IB), (IIB), (1С) или (НС) .
В некоторых вариантах реализации данное изобретение относится к способу лечения расстройств, или заболеваний, или патологических состояний, опосредованных MyD8 8, у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (IA), (НА), (IB), (IIB), (1С) или (НС) .
В некоторых вариантах реализации расстройство, или
заболевание, или патологическое состояние, опосредованное IRAK-
4, выбрано из рака, нейродегенеративного расстройства, вирусного
заболевания, аутоиммунного заболевания, воспалительного
расстройства, наследственного расстройства, гормонального
заболевания, метаболического расстройства, патологических
состояний, связанных с трансплантацией органа, расстройств
иммунодефицита, деструктивного расстройства костей,
пролиферативного расстройства, инфекционного заболевания, патологического состояния, связанного с гибелью клеток, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, болезни печени, патологических иммунных состояний, включающих активацию Т-клеток, сердечнососудистого расстройства и расстройства ЦНС.
В некоторых вариантах реализации расстройство, или
заболевание, или патологическое состояние, опосредованное IRAK-
4, выбрано из рака, воспалительного расстройства, аутоиммунного
заболевания, метаболического расстройства, наследственного
расстройства, гормонального заболевания, расстройств
иммунодефицита, патологического состояния, связанного с гибелью клеток, деструктивного расстройства костей, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, болезни печени, патологических иммунных состояний, включающих активацию Т-клеток, и сердечнососудистого расстройства.
В любом из вышеуказанных вариантов реализации рак или
пролиферативное расстройство может быть выбрано из солидной
опухоли, доброкачественной или злокачественной опухоли,
карциномы головного мозга, почки, печени, желудка, влагалища,
яичников, опухолей желудка, молочной железы, мочевого пузыря,
толстой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы,
легкого, шейки матки, яичек, кожи, кости или щитовидной железы;
саркомы, глиобластомы, нейробластомы, множественной миеломы,
желудочно-кишечного рака, опухоли головы и шеи, эпидермальной
гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии предстательной железы,
неоплазии, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы,
эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы,
немелкоклеточной карциномы легких, лимфомы Ходжкина и
неходжкинской лимфомы, маммарной карциномы, фолликулярной
карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы;
гематологических злокачественных заболеваний, выбранных из
лейкоза, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL из
клеток, подобных активированным В-клеткам, хронического
лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронической лимфоцитарной лимфомы,
первичной выпотной лимфомы, лимфомы/лейкоза Беркитта, острого
лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза (А МЛ),
хронического миелоидного лейкоза (С МЛ) , В-клеточного
пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмацитарной лимфомы,
макроглобулинемии Вальденстрема (WM), лимфомы маргинальной зоны
селезенки, внутрисосудистой В-крупноклеточной лимфомы,
плазмацитомы и множественной миеломы.
В любом из вышеуказанных вариантов реализации нейродегенеративное заболевание может быть выбрано из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Хантигтона, церебральной ишемии и
нейродегенеративного заболевания, вызванного травматическим
повреждением, глутаматной нейротоксичностью, гипоксией,
эпилепсией и болезнью "трансплантат против хозяина".
В любом из вышеуказанных вариантов реализации
воспалительное расстройство может быть выбрано из глазной
аллергии, конъюнктивита, сухого кератоконъюнктивита, весеннего
конъюнктивита, аллергического ринита, аутоиммунных
гематологических расстройств (например, гемолитической анемии,
апластической анемии, врожденной истинной эритроцитарной аплазии
и идиопатической тромбоцитопении) , системной красной волчанки,
ревматоидного артрита, полихондрии, склеродермии, гранулематоза
Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита,
миастении гравис, синдром Стивена-Джонсона, идиопатической афты,
аутоиммунной воспалительной болезни кишечника (например,
язвенного колита и болезни Крона), синдрома раздраженного
кишечника, целиакии, периодонтита, болезни гиалиновых мембран,
болезни почек, гломерулярного заболевания, алкогольной болезни
печени, рассеянного селкроза, эндокринной офтальмопатии, болезни
Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического
гиперчувствительного пневмонита, первичного билиарного цирроза,
увеита (переднего и заднего), синдрома Шегрена,
интерстициального фиброза легких, псориатического артрита,
системного ювенильного идиопатического артрита, нефрита,
васкулита, дивертикулита, интерстициального цистита,
гломерулонефрита (например, включая идиопатический нефротический
синдром или нефропатию минимальных изменений), хронического
гранулематозного заболевания, эндометриоза, лептоспироза,
болезни почек, глаукомы, болезни сетчатки, головной боли, боли,
комплексного регионального болевого синдрома, сердечной
гипертрофии, мышечной атрофии, катаболических расстройств,
ожирения, задержки развития плода, гиперхолестеринемии, болезни
сердца, хронической сердечной недостаточности, мезотелиомы,
ангидротической эктодермальной дисплазии, болезни Бехчета,
недержания пигмента, болезни Педжета, панкреатита,
наследственного синдрома периодической лихорадки, астмы, острого
повреждения легких, острого респираторного дистресс-синдрома,
эозинофилии, гиперчувствительности, анафилаксии, фиброзита,
гастрита, гастроэнтерита, назального синусита, глазной аллергии,
болезней, вызванных кремнеземом, хронической обструктивной
болезни легких (COPD), кистозного фиброза, кислотного
повреждения легких, легочной гипертензии, полинейропатии,
катаракты, мышечного воспаления в сочетании с системным
склерозом, миозита с включенными тельцами, миастении гравис,
тиреоидита, болезни Аддисона, красного плоского лишая,
аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита,
бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита,
холецистита, хронического отторжения трансплатата, колита,
конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматита, ювенильного
ревматоидного артрита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита,
эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита,
фасциита, пурпуры Шенлейна-Геноха, гепатита, гнойного
гидраденита, нефропатии иммуноглобулина А, интерстициальной
болезни легких, ларингита, мастита, менингита, миелита,
миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеита, отита,
панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита,
плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита,
простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита,
стоматита, синовита, тендонита, тонзиллита, язвенного колита,
васкулита, вульвита, очаговой алопеции, мультиформной эритемы,
герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, ангиита
гиперчувствительности, уртикарии, буллезного пемфигоида,
обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки,
паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, острой и хронической подагры, хронического подагрического артрита, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, криопирин-ассоциированного периодического синдрома (CAPS) и остеоартрита.
В предпочтительных вариантах реализации данное изобретение относится к способу лечения расстройств, или заболеваний, или патологических состояний, опосредованных соматической мутацией
L2 65P в MyD88, у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (IA),
(НА), (IB), (IIB), (1С) или (НС).
Такие расстройства, заболевания или патологические
состояния, связанные с мутацией MYD8 8, включают раковые
заболевания, воспалительные расстройства, такие как язвенный
колит, аутоиммунные заболевания, метаболические расстройства,
наследственные расстройства, гормональные заболевания,
расстройства иммунодефицита, патологические состояния, связанные с гибелью клеток, деструктивные расстройства костей, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, болезнь печени и сердечнососудистое расстройство.
В любом из вышеуказанных вариантов реализации заболевания,
опосредованные соматической мутацией L2 65P в MyD8 8, представляют
собой гематологические опухоли, такие как лимфома. В
предпочтительных вариантах реализации заболевания,
опосредованные соматической мутацией L2 65P в MyD8 8, представляют собой макроглобулинемию Вальденстрема или диффузную В-крупноклеточную лимфому.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложены соединения формулы (I), (II), (IA), (НА), (IB),
(IIB), (1С) или (НС), или их фармацевтически приемлемые соли
или стереоизомеры для применения для лечения рака,
воспалительного расстройства, аутоиммунного заболевания,
метаболического расстройства, наследственного расстройства,
гормонального заболевания, расстройств иммунодефицита,
патологического состояния, связанного с гибелью клеток, деструктивного расстройства костей, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, болезни печени, патологических иммунных состояний, включающих активацию Т-клеток, и сердечнососудистого расстройства.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), (Н), (IA), (НА), (IB), (IIB), (1С) или (НС) или их фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера в производстве лекарственного средства
для лечения рака, воспалительного расстройства, аутоиммунного
заболевания, метаболического расстройства, наследственного
расстройства, гормонального заболевания, расстройств
иммунодефицита, патологического состояния, связанного с гибелью
клеток, деструктивного расстройства костей, тромбин-
индуцированной агрегации тромбоцитов, болезни печени и сердечнососудистого расстройства.
В некоторых вариантах реализации предложен способ ингибирования IRAK-4-опосредованной передачи сигналов в клетке, экспрессирующей IRAK-4, включающий приведение в контакт клетки с по меньшей мере одним соединением, описанным в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью или стереоизомером.
Соединения-ингибиторы IRAK-4 формулы (I) или (II) могут быть получены из доступных исходных материалов с применением следующих общих способов и приемов. Следует понимать, что при указании типичных или предпочтительных экспериментальных условий (например, температуры реакции, времени, количества моль реагентов, растворителей и т.д.), могут быть использованы также другие экспериментальные условия, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистами в данной области техники с помощью стандартных приемов оптимизации. Кроме того, используя приведенные подробно описанные способы, специалисты в данной области техники могут получить дополнительные соединения согласно данному изобретению, заявленные в данном документе. Все температуры указаны в градусах Цельсия (°С), если не указано иное.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно данному изобретению также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих такие соединения. Например, данное изобретение включает также варианты соединений согласно данному изобретению с изотопной меткой, которые идентичны соединениям, указанным в данном документе, за исключением того факта, что один или более атомов соединения
заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от преобладающей атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе для данного атома. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, указанного в данном документе, считаются входящими в границы объема соединений согласно данному изобретению и их применения. Иллюстративные изотопы, которые могут быть внедрены в соединения согласно данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н ("D") , 3Н, ^С, 13С, 14С, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32Р, 33Р, 35S, 18F, 36С1, 1231 и 1251. Соединения с изотопной меткой согласно данному изобретению могут быть получены, в целом, такими же способами, как описаны на схемах и/или в приведенных ниже примерах, посредством замены реагента без изотопной метки на реагент с изотопной меткой.
МС (масс-спектральные) данные, представленные в примерах, получали с помощью следующего оборудования:
API 2 000 ЖХ/МС/МС/тройной квадрупольный,
Agilent (1100) Тесппо1од1ез/ЖХ/МС/ГЛ/Ъ/одноквадрупольный и Shimadzu ЖХМС-2020/одноквадрупольный.
Данные NMR, представленные в примерах, получали с помощью
прибора гЯ-ЯШ: Varian -300, 400 и 600 МГц.
Сокращения, использованные в описании, могут быть обобщены
ниже вместе с их конкретным значением.
°С (градус Цельсия); д (дельта);% (процент); Ас20 (уксусный
ангидрид); (ВОС)20 (Вое ангидрид); шс (широкий синглет); CDCI3
(дейтерированный хлороформ) ; СН2С12/ДХМ (дихлорметан) ; DAST
(диэтиламиносеры трифторид); ДМФА (диметилформамид); ДМСО
(диметилсульфоксид); DIPEA/DIEA (N,N-диизопропилэтиламин); DMAP
(диметиламинопиридин); (flMCO-d6 (дейтерированный ДМСО); д
(дублет); дд (дублет дублетов); EDCI.HC1 (1-(3-
диметиламинопропил)-3-карбодиимида гидрохлорид); EtOAc
(этилацетат); EtOH (этанол); Fe (порошкообразное железо); г или
г. (грамм); HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-
триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат); Н или Н2
(водород); Н20 (вода); HOBt (1-гидроксибензотриазол); H2S04
(серная кислота); НС1 (хлористоводородная кислота); ч или ч.
(часы); Гц (герц); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная
хроматография); J (константа связывания); К2С03 (карбонат калия);
КОАс (ацетат калия); KN03 (нитрат калия); LiOH (гидроксид лития);
МеОН/СН3ОН (метанол); ммоль (миллимоль); М (молярный); мл
(миллилитр) ; мг (миллиграмм) ; м (мультиплет) ; мм (миллиметр) ;
МГц (мегагерц); мин. (минуты); NaH (гидрид натрия); NaHC03
(бикарбонат натрия) ; Na2S04 (сульфат натрия) ; N2 (азот) ; ЯМР
(спектроскопия ядерного магнитного резонанса); Pd/C (палладий на
углероде); Pd(PPh3)2Cl2 (бис(трифенилфосфин)палладия (II)
дихлорид); Pd(OAc)2 (диацетат палладия); Pd(dppf)Cl2 (1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) дихлорид; Pd2(dba)3
(трис(дибензилиденацетон(дипалладий (0)); преп. ВЭЖХ
(препаративная ВЭЖХ); комн. т-ра (комнатная температура); PC
(реакционная смесь); с (синглет); TBAF (тетра-н-бутиламмония
фторид); TBDMS (трет-бутилдиметилсилилхлорид); TEA
(триэтиламин); ТСХ (тонкослойная хроматография); ТГФ
Run
(iii)
Х = С1, Вгёёё F
(тетрагидрофуран); ТФК (трифторуксусная кислота); т (триплет); Zn(CN)2 (цианид цинка). Схема 1: G /У
"А Q
(v)
Первый общий подход для синтеза соединений общей формулы
(I) представлен на схеме 1. Соединение формулы (ii) может быть получено из соединения формулы (i) или (xiii) связыванием с соответствующей бороновой кислотой и аминными соединениями. Соединение формулы (iii) может быть получено алкилированием соединения формулы (ii) с применением подходящих оснований, таких как карбонат калия или гидрид натрия и подходящие алкилгалогениды. Соединение формулы (iii) может быть восстановлено подходящими восстановительными реагентами, такими как порошкообразное Fe и НС1, с получением соединения формулы (iv), которое при амидном связывании с подходящей кислотой формулы (v) , с применением стандартного реагента для амидного связывания, известного из литературных источников, может образовывать соединение формулы (I). Схема 2:
Синтез соединения формулы (i) может быть проведен двумя способами. Соединение формулы (vi) может быть восстановлено с помощью порошкообразного Fe и НС1 с получением соединения формулы (vii), которое при дальнейшем взаимодействии с Ас20, КОАс и изоамилнитратом при определенной температуре может образовывать соединение формулы (viii). Соединение формулы (viii) при нитровании может образовывать соединение формулы (i). В других вариантах реализации соединение формулы (ix) при нитровании может образовывать соединение формулы (х) , которое может быть приведено во взаимодействие с гидразином в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при 150 °С, с получением соединения
формулы (i).
Схема 3:
Соединение формулы (xiii) может быть получено по способу, представленному ниже на схеме 3.
О о
Соединение формулы (xi) можно нитровать нитратом калия и серной кислотой с получением соединения формулы (xii), которое при дальнейшем взаимодействии с моногидратом гидразина при определенной температуре может образовывать соединение формулы (xiii).
Схема 4:
Соединение формулы (1) может быть приведено во взаимодействие с моногидратом гидразина в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при 60 °С с получением соединения формулы (2) . Соединение формулы (3) может быть получено алкилированием соединения формулы (2) с применением подходящих оснований, таких как карбонат калия или гидрид натрия и подходящие алкилгалогениды. Соединение формулы (4) может быть
получено из соединения формулы (3) связыванием с соответствующими аминами. Соединение формулы (4) можно нитровать нитратом калия и серной кислотой с получением соединения формулы (5) . Соединение формулы (5) может быть восстановлено подходящими восстановительными реагентами, такими как цинк и хлорид аммония, с получением соединения формулы (б), которое при амидном связывании с подходящей кислотой с применением стандартного реагента для амидного связывания, известного из литературных источников, может образовывать соединение формулы (7).
Представленные ниже промежуточные соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в WO2011/043371 и WO2013/59587, с соответствующими изменениями реагентов, количеств реагентов при подходящих условиях реакции. Физико-химические характеристики соединений обобщены в следующей таблице.
Промежут очные соединения
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с26) : 5 13,2 (шс, 1Н) , 8,97 (с, 1Н) , 8, 66-8, 64 (д, 1Н) , 7,82 (с, 1Н), 7,73-7,72 (д, 1Н), 2,57 (с, ЗН). ЖХМС: m/z=205,2 (М+1)+, ВЭЖХ: 98, 93% .
N NH2
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с26) : 5 8, 72 (с,
1Н) , 8,05 (д, 1Н) , 7,02 (с, 1Н) , 6,97 (д, 1Н) , 6,31 (шс, 2Н). ЖХМС: m/z=205,9(М+1)+.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с26) : 5 13,2 (шс, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8, 46-8, 45 (т, 1Н) , 7,85-7,81 (дд, 1Н) , 3,59 (с, ЗН) . ЖХМС: m/z=2 3 9,l (М+1)+. ВЭЖХ: 97,2 5%.
°YN
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-с26) : 5 8, 69 (шс, 2Н) , 8,15 (1Н), 7,64 (с, 1Н) , 7,56 (шс, 2Н) .
ЖХМС: m/z=2 0 6,0 (М+1)+.
Пример 1
2-(2-аминопиридин-З-ил)-N-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамида гидрохлорид
Стадия 1: Синтез 2-фтор-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-нитробензальдегида
К раствору 2,4-дифтор-5-нитробензальдегида (2 г, 10,6 ммоль) в ДМФА (5 мл), добавляли карбонат калия (1.771 г, 12.8 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (1,08 г, 10,6 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили ледяной водой, экстрагировали EtOAc; промывали насыщенным солевым раствором; сушили над безводным ЫагЭС^ и отгоняли растворитель. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60-120, используя 80% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 54%). ЖХМС: m/z=2 69,l (М+1) +.
Стадия 2: Синтез 4-(4-( (трет-
бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-2-фтор-5-нитробензальдегида
К раствору 2-фтор-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-
нитробензальдегида (1,5 г, 5,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли хлорид TBDMS (1, 007 г, 6,7 ммоль) и имидазол (951 мг, 13,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную массу гасили водой и экстрагировали этилацетатом с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60-120, используя 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения
(1 г, 48%). ЖХМС: m/z=383,2 (М+1)
Стадия
Синтез
6-(4-((трет-
бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-5-нитро-1Н-индаЗола
4-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-2-фтор-5-нитробензальдегид (1 г, 2,61 ммоль) циклизовали, используя
гидразингидрат (2 61 мг, 5,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 7 5°С в течение 4 часов. Реакционную смесь перегоняли и разбавляли водой, образовавшееся твердое вещество отфильтровывали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (1 г) . ЖХМС: m/z=377,2 (М+1)+.
Стадия 4: Синтез 6-(4-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пиперидин-1-ил)-1-метил-5-нитро-1Н-индазола и 6-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-2-метил-5-нитро-2Н-индаЗола
б-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-5-нитро-1Н-индазол (1 г, 2,65 ммоль) метилировали, используя гидрид натрия (2 55 мг, 5,31 ммоль) и метилйодид (7 55 мг, 5,31 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут, с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (изомер А, 32 0 мг) . В результате дальнейшего элюирования с применением 8 0% этилацетата в гексане получали изомер В (60 0 мг, 90%) . ЖХМС: m/z=3 91,2 (М+1) +.
Стадия 5: Синтез 6-(4-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пиперидин-1-ил)-1-метил-1Н-индаЗол-5-амина
б-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-1-метил-5-нитро-2Н-индазол (900 мг, 2,301 ммоль) восстанавливали цинковой пылью (1,17 г, 18,414 ммоль) и хлоридом аммония (1,98 г, 36,814 ммоль) в ТГФ/воде (10/2 мл) . Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Избыток катализатора отфильтровывали, фильтрат перегоняли с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (800 мг, 96,33%). ЖХМС: m/z=361,2 (М+1)+.
Стадия 6: Синтез 2-(2-аминопиридин-З-ил)-N-(6-(4-
гидроксипиперидин-1-ил)-1-метил-1Н-индаЗол-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамида гидрохлорида
б-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)-1-метил-2Н-индазол-5-амин (51 мг, 0,141 ммоль) связывали с 2-(2-ацетамидопиридин-3-ил)оксазол-4-карбоновой кислотой [полученной способом, описанным в WO2011/043371] (39 мг, 0,141 ммоль), используя HATU (80 мг, 0,211 ммоль), DIPEA (73 мг, 0,564 ммоль) в ДМФА (5 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой и отфильтровывали твердое вещество с получением неочищенного соединения (70 мг) . ЖХМС: m/z=54 7, 3 (М+1)+. Затем полученное соединение обрабатывали метанольным раствором НС1 с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 49%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 10,20 (шс, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) 8, 55-8, 53 (д, 1Н) , 8,47 (шс, 2Н) , 8, 29-8, 28 (д, 1Н) , 8,01 (с, 1Н) , 7,50 (шс, 1Н) , 7, 06-7, 02 (т, 2Н) , 4,03 (с, 5Н) , 3,09 (шс, 2Н) , 2,80 (шс, 2Н) , 1,93 (шс, 2Н) , 1,69 (шс, 2Н) , ЖХМС: m/z=434,l (М+1)+; ВЭЖХ: 94,68%.
Представленные ниже промежуточные соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, с соответствующими изменениями реагентов, количеств реагентов при подходящих условиях реакции. Физико-химические характеристики соединений обобщены в следующей таблице.
Примеры
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 10,31 (шс, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,69 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н) , 7,20 (с, 1Н) , 4,45 (т, 2Н) , 4,05 (шс, 1Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 4Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2,33 (с, 6Н), 2,30-2,05 (м, 5Н); ЖХМС: m/z=490,4 (М+1)+; ВЭЖХ: 96,78%
: 5 10,30 8,67-8,бб 7,94-7,93 7,75-7,74 4,47-4,43 3,67-3,65 2Н) 2,91-с, ЗН), 2,502,19 (шс, 2Н) , 2Н), ЖХМС: ВЭЖХ: 98,32%.
ХН ЯМР (400 МГц, CDCL3)
1Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н) , (м,
(Д,
(Д,
(Д,
(т,
(т, 2, 84 2, 47 (м, 4Н) , 2,09-2,07 (м, m/z=532,2 (М+1)+;
(с, 1Н) , 8,83 (с, 1Н) , 1Н) , 8,39 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н),7,18 (с, 2Н) , 4,05 (шс,
4Н) , 3,22-3,18 (м, 4Н) , 2, 66
1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 8,04 (с, 4,41 (с, ЗН), 3,25-3,20 (м, 2,90-2,87 (т, 2,04-2,01 (м, (д, 2Н). ЖХМС: ВЭЖХ: 98,98%.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 8 10,36 (с, 1Н) , 9,21(с, 1Н) ,8,87-8,86 (д, 1Н) , 8,68 (с,
1Н), 8,16-8,14 (д,
1Н),7,54 (с, 1Н),
3,80 (шс, 2Н) ,
4Н) , 3, 07 (шс, 2Н) ,
2Н) , 2,77 (с, ЗН) ,
4Н), 1,91-1,88
m/z=490,8 (М+1)
ХН ЯМР (400 МГц flMCO-d6) : 5 10,29 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8,66-8,63 (м, 2Н) , 7,98 (с, 1Н) , 7,86 (с, 1Н), 7, 76-7, 75 (д, 1Н), 7,50(с, 1Н) , 4,92 (с, 1Н) , 4, 38-4, 35 (т, 2Н) , 3,81-3,6 (м, 1Н) , 3,53-3,50 (м, 4Н) , 3, 07-2, 79 (м, 4Н) , 2,57 (с, ЗН), 2,25-2,19 (м, 4Н), 2,192,01 (м, 4Н) , 1, 95-1, 86 (м, 4Н) . ЖХМС: m/z=546,l (М+1)+; ВЭЖХ: 96,9%.
2,15-2,09
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 8 10,34 (с, 1Н) , 9,19 (с, 1Н) , 8,83 (д, 1Н) , 8,72 (с, 1Н) , 8,18 (с, 1Н) , 8,13 (с, 1Н) , 8,08 (д, 1Н) , 7,77 (с, 1Н), 4,85 (шс, 2Н), 3,77-3,33 (м, 12Н) , 3,15 (шс, 2Н), 2,88 (т, 2Н) , 2,81 (с, ЗН) , 2,74 (с, ЗН) ,
2Н) , 1, 92-1, 90 (с,
2Н) . ЖХМС: m/z=100,0%, m/z=545,4 (М+1)+; ВЭЖХ: 96, 76%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о16) : 8 10,27 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,44 (шс, 2Н) , 8,12 (д, 1Н) , 8,03 (с, 1Н) , 7,58 (д, 2Н) , 7,36 (д, 1Н), 4,53 (т, 2Н ), 3,77-3,63 (м, ЗН) , 3,20 (с, ЗН) , 3,05 (шс, 2Н) , 2,84 (т, 2Н) , 2, 04-1, 84 (с, 4Н). ЖХМС: m/z =100,0%, m/z=478,l (М+1)+; ВЭЖХ: 95,18%.
Стадия 1: Синтез 6-фтор-3-метил-1Н-индаЗола
К перемешанному раствору 1-(2,4-дифторфенил)этан-1-она (2 г, 12,81 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гидразингидрат (1,28 г, 25, 62 ммоль) и перемешивали при 120 °С в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляли холодной водой и отфильтровывали твердое вещество с получением неочищенного продукта. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле и используя 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке продукта (1,6 г, 83,20%). ЖХМС: m/z=151,2 (М+1)+.
Стадия 2: Синтез 6-фтор-3-метил-5-нитро-1Н-индаЗола
б-фтор-3-метил-1Н-индазол (1,6 г, 10,6 ммоль) добавляли к KNO3 (1,292 г, 12,7 ммоль) и серной кислоте (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь гасили водным раствором NH4C1, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. После концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: Синтез 6-фтор-1,3-диметил-5-нитро-1Н-индаЗола
б-фтор-3-метил-5-нитро-1Н-индазол (15 г, 76,923 ммоль) метилировали, используя гидрид натрия (7,4 г, 153,814 ммоль) и метилйодид (21,8 г, 153,814 ммоль) в ТГФ (100 мл), при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором NH4C1, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2S04 с получением неочищенного продукта. После концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 25% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (8 г, 50%).
ХН ЯМР (CDCI3, 300 МГц): д 8,53-8,50 (д, 1Н), 7,13-7,10 (д, 1Н) , 4,00 (с, ЗН) , 2,60 (с, ЗН) ВЭЖХ: 99,18%.
Стадия 4: Синтез (1-(1,3-диметил-5-нитро-1Н-индаЗол-6-ил)пиперидин-4-ил)метанола
К раствору б-фтор-1,3-диметил-5-нитро-1Н-индазола (8 г, 38,277 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли пиперидин-4-илметанол (5,2 г, 4 5,93 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100 °С в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией, используя 80% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (11 г, 48,87%). ЖХМС: m/z=305 (М+1)+. ВЭЖХ: 96,75%.
Стадия 5: Синтез 6-(4-(((трет-
бутилдиметилсилил) окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,З-диметил-5-нитро-1Н-индазола
К раствору (1-(1,3-диметил-5-нитро-1Н-индазол-6-
ил) пиперидин-4-ил) метанола (5 г, 16,44 ммоль) в ДМФА (45 мл) добавляли DMAP (2 г, 16,44 ммоль), хлорид TBDMS (4,96 г, 32,894 ммоль) и имидазол (1,68 г, 24,67 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc и концентрировали
органический слой с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60-120, используя 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (6,8 г, 100%).
ХН ЯМР (CDC13, 300 МГц): д 8,18 (с, 1Н) , 6,80 (с, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,35-3,31 (д, 2Н) , 2, 77-2, 76 (м, 2Н) , 2,52 (с, ЗН) , 1, 85-1, 80 (д, 2Н) , 1,57 (с, ЗН) , 1, 49-1, 48 (м, 2Н) , 0,91 (с, 9Н), 0,71 (с, 6Н). ЖХМС: m/z=419,3 (М+1)+.
Стадия 6: Синтез 6-(4-(((трет-
бутилдиметилсилил) окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-амина
К раствору б-(4-(((трет-
бутилдиметилсилил) окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,З-диметил-5-нитро-1Н-индазола (6,8 г, 16,26 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли хлорид аммония (14 г, 260,27 ммоль) в воде (20 мл) и цинковую пыль (8,5 г, 130,140 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Затем катализатор отфильтровывали через Celite(r) и промывали этилацетатом. Этилацетатный слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (б г, 95,23%). ЖХМС: 88,2% m/z= 388,6 (М+1) +.
Стадия 7 : Синтез N-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индаЗол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида
К раствору б-(4-(((трет-
бутилдиметилсилил) окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-амина (154 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,3 ммоль), HATU (175 мг, 0,4 6 ммоль) и DIPEA (0,118 г, 0,9 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и отфильтровывали твердое вещество. Полученное твердое вещество обрабатывали метанольным раствором НС1 с получением требуемого соединения (25 мг, 2 8,4%).
ХН ЯМР (CD3OD, 300 МГц) д: 9,21 (дд, 1Н) , 8,94 (дд, 1Н) , 8,8 (с, 1Н) , 8,3 (шс, 1Н) , 7,82 (шс, 1Н) , 7,35-7,31 (м, 1Н) , 4,07 (с, ЗН) , 3,64 (шс, 2Н) , 3,54 (д, ЗН) , 3, 49-3, 30 (шс, 2Н) , 2,59 (с, ЗН), 2,09-1,75 (м, 4Н). ЖХМС: 98,80%, m/z=419,8 (М+1). ВЭЖХ: 98,72%.
Представленные ниже промежуточные соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 8, с соответствующими изменениями реагентов, количеств реагентов при подходящих условиях реакции. Физико-химические характеристики соединений обобщены в следующей таблице.
Пример
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (flMCO-d6, 400 МГц ) : 5
2Н) , 6,30
10,4 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н), 8,11-8,10 (д, 1Н), 7,51
[с, 1Н) , 7,13-7,10
(с, 2Н) , 5,09 (шс, 1Н) , 4,45-
4,42 (т, 2Н), 3,80 (шс, 1Н),
3,72-3,70 (т, 2Н), 3,20 (с, ЗН),
3,06-2,81 (м, 4Н), 2,44 (с, ЗН),
2,05-1,89 (м, 4Н). ЖХМС:
m/z=492,l (М+1)+; ВЭЖХ: 99,2%.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
10,10 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н) , 8,45 (шс, 2Н) , 8,11-8,09 (д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7, 36-7, 34 (д, 1Н) , 4,42-4,39 (т, 2Н), 3,69-3,67 (т, 2Н), 3,44-3,43 (д, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 3,06-2,76 (м, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 1,80-1,69 (м, 5Н). ЖХМС: m/z=505,8 (М+1)+; ВЭЖХ: 95,2%.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
10,05 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н) , 8,39 (с, 1Н) , 7,76-7,73 (дд, 1Н),7,41 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН) , 3,70 (с, 1Н) , 3,59 (с, ЗН) , 3,36 (д, 2Н) , 3,06-2,75 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН), 1,86-1,56 (м, 5Н) . ЖХМС: m/z=495, 0 (М+1)+; ВЭЖХ: 98,17%.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
10,09 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н) , 7, 03-6, 99 (м, 2Н) , 6,34 (с, 2Н) , 5, 84-5, 81 (м, 1Н) , 5, 24-5, 07 (м, 2Н) , 3,93 (д, 2Н) , 3,88 (с, ЗН), 3,34 (д, 2Н), 3,06-3,03 (д, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,88-1,59 (м, 5Н). ЖХМС: m/z=502,l (М+1)+; ВЭЖХ: 95,06%.
Пример 13
N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) -2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида гидрохлорид
Стадия 1: Синтез 6-хлор-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридина
К раствору б-хлор-2-фторпиридин-З-карбоксальдегида (4 г, 25,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли гидразингидрат (2,515 г, 56,3 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 60 °С в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и гасили ледяной водой. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 92%).
ХН ЯМР (flMCO-d6, 300 МГц): д 13,8 (с, 1Н) , 8, 32-8, 29 (д, 1Н) , 8,20 (с, 1Н) , 7, 27-7, 24 (д, 1Н) . ЖХМС: 89, 96%, m/z=153,9 (М+1) +.
Стадия 2: Синтез 6-хлор-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридина и 6-хлор-1-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридина
К раствору б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (1 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (658 мг, 13 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 0 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0 °С и по каплям добавляли к ней метилйодид (3,712 г, 26,1 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили ледяной водой, экстрагировали
EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 60-120, и элюировали соединение, используя 40% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 80%) вместе с 6-хлор-1-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридином.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 8,49 (с, 1Н) , 8, 29-8, 26 (д, 1Н) , 7,13-7,11 (д, 1Н) , 4,18 (с, ЗН) .
Стадия 3: Синтез 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридина
б-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (800 мг, 4,79 ммоль) и пиперидин (5 мл) помещали в закрытую пробирку и перемешивали раствор при 100 °С в течение 4 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60-120, используя 1% метанола в хлороформе в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (800 г, 78%) .
ХН ЯМР (flMCO-d6, 300 МГц): д 7,99 (с, 1Н) , 7, 80-7, 77 (д, 1Н) , 6, 80-6, 77 (д, 1Н) , 3,96 (с, ЗН) , 3, 58-3, 54 (т, 4Н) , 1,591,41 (м, 6Н). ЖХМС: 96,13%, m/z=217,l (М+1).
Стадия 4: Синтез 2-метил-5-нитро-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина
К перемешанному раствору 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (1 г, 4,62 ммоль) в концентрированной серной кислоте (10 мл) добавляли нитрат калия (1,168 г, 11,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь гасили ледяной водой, нейтрализовали водным NaOH, фильтровали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле 60-120, и элюировали соединение, используя 1% метанола в хлороформе, с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 59%).
Стадия 5: Синтез 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина
К раствору 2-метил-5-нитро-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-b]пиридина (300 мг, 1,14 9 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли хлорид аммония (496 мг, 9,195 ммоль) в воде (5 мл) и цинковую пыль (597 мг, 9,195 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Катализатор отфильтровывали через Celite(r) и промывали этилацетатом (2x100 мл) . Этилацетатный слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 94%).
Стадия 6: Синтез N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида гидрохлорида
К раствору 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (150 мг, 0,6493 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоновую кислоту (полученную способом, представленным в WO 2011/043371)] (198 мг, 0,974 ммоль), EDCI НС1 (186 мг, 0, 974 ммоль), HOBt (87 мг, 0,649 ммоль) и DIPEA (0,5 мл, 2,597 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи; разбавляли водой; фильтровали и обрабатывали метанольным раствором НС1 с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 14%).
ХН ЯМР (CD3OD, 400 МГц): д 8,95 (с, 1Н) , 8,92-8,91 (д, 1Н) , 8,74 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 8, 43-8, 42 (д, 1Н) , 8,29 (с, 1Н) , 4,20 (с, ЗН) , 3, 48-3, 47 (т, 4Н) , 2,90 (с, ЗН) , 1, 88-1, 80 (м, 4Н), 1,77-1,76 (м, 2Н). ЖХМС: m/z=417,8 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,59%.
Пример 14
(S)-6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид
Стадия 1: Синтез б-бром-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида
Используя такие же условия реакции, как описаы на стадии б примера 13, проводили связывание 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (продукт стадии 5 примера 13) (600 мг, 2,597 ммоль) с б-бромпиколиновой кислотой (629 мг, 3,116 ммоль), используя EDCI.HC1 (744 мг, 3,89 ммоль), HOBt (525 мг, 3,89 ммоль) и DIPEA (2 мл, 10, 389 ммоль) в ДМФА (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 56%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 10,52 (с, 1Н) , 8,96 (с, 1Н) , 8,28 (с, 1Н) , 8,21-8,19 (д, 1Н) , 8, 07-8, 03 (т, 1Н) , 8,03-7,96 (м, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 3,05-3,02 (т, 4Н), 1,87 (с, 4Н), 1,63 (с, 2Н). ЖХМС: 97,06%, m/z=417,l (М+1)+; ВЭЖХ: 94,47%.
Стадия 2: Синтез (S)-6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил )пиколинамида
Смесь б-бром-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида (80 мг, 0,192 7 ммоль), (S)-пирролидин-3-олм (20 мг, 0,2313 ммоль) и карбоната натрия (81 мг, 0,771 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 12 0 °С в течение ночи. Реакцию гасили ледяной водой и фильтровали смесь. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения. Затем неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60-120, и элюировали 1% метанолом в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 50%) .
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 10,47 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,26 (с, 1Н) , 7,75-7,71 (т, 1Н) , 7, 40-7, 39 (д, 1Н) , 6,76-6,74 (д, 1Н) , 5, 05-5, 04 (д, 1Н) , 4,45 (с, 1Н) , 4,10 (с, ЗН) , 3,653,63 (м, 4Н) , 3, 04-3, 00 (м, 4Н) , 2,10-2,08 (м, 1Н) , 1,96-1,95 (м, 1Н), 1,76-1,75 (м, 4Н), 1,61-1,60 (м, 2Н). ЖХМС: 100%, m/z=422,2 (М+1)+; ВЭЖХ: 98,19%. Пример 15
(S)-6-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-Хил) -2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(S)-(1-(6-((2-метил-6-
(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) карбамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 2 примера 14, проводили связывание б-бром-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида (продукт стадии 1 примера 14) (120 мг, 0,2891 ммоль) с трет-бутил-(S)-пирролидин-3-илкарбаматом (64 мг, 0,346 ммоль), используя карбонат натрия (122 мг, 1,156 ммоль) в ДМФА (2 мл), при 12 0 °С в течение 14 часов с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 69%). ЖХМС: 98,07%, m/z=521,3 (М+1)+.
Стадия 2: Синтез (S)-6-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида
К перемешанному раствору трет-бутил-(S)-(1-(б-((2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-
ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (100 мг, 0,1919 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФК (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 0 минут. Реакционную смесь концентрировали; добавляли ледяную воду; подщелачивали водным раствором карбоната натрия, экстрагировали ДХМ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 50%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 10,50 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,26 (с, 1Н) , 7, 74-7, 70 (т, 1Н) , 7, 39-7, 37 (д, 1Н) , 6,73-6,71 (д, 1Н) , 4,10 (с, ЗН) , 3, 69-3, 56 (м, 4Н) , 3, 24-3, 20 (м, 1Н) , 3,10-2,95 (м, 4Н) , 2,11-2,09 (м, 1Н) , 1, 80-1, 70 (м, 5Н) , 1,601,55 (м, 2Н). ЖХМС: 95,31%, m/z=421,2 (М+1)+; ВЭЖХ: 96,84%.
Пример 16
N-(1-метил-6-(пиперидин-1-ил)-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) -2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез 1-метил-6-(пиперидин-1-ил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридина
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 3 примера 143, проводили реакцию б-хлор-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ыпиридина (продукт стадии 2 примера 13) (800 мг, 4, 790 ммоль), используя пиперидин (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (740 мг, 72%). ЖХМС: 92,85%, m/z=217,l (М+1)+.
Стадия 2: Синтез 1-метил-5-нитро-6-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 4
примера 13, нитровали 1-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин (72 0 мг, 3,33 ммоль), используя нитрат калия (673 мг, б, бб ммоль) и концентрированную серную кислоту (5 мл) , при 0 °С в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 48%). ЖХМС: 97,49%, m/z=261,9 (М+1) +.
Стадия 3: Синтез 1-метил-6-(пиперидин-1-ил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина
К перемешанному раствору 1-метил-5-нитро-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (150 мг, 0,547 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (30 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную массу фильтровали через Celite(r) и концентрировали фильтрат с получением требуемого соединения (128 мг, 97%). ЖХМС: m/z=232,l (М+1)+.
Стадия 4: Синтез N-(1-метил-6-(пиперидин-1-ил)-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии б примера 13, проводили связывание 1-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (112 мг, 0, 552 ммоль) с 2-(2
метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоновой кислотой (127 мг, 0,552 ммоль), используя EDCI.HC1 (159 мг, 0,829 ммоль), HOBt (79 мг, 0, 579 ммоль), DIPEA (286 мг, 2,2 ммоль) в ДМФА (5 мл), с получением неочищенного соединения, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 15%).
ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : д 8, 96-8, 95 (м, 2Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8, 49-8, 48 (д, 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , 4,07 (с, ЗН) , 3, 02-3, 00 (м, 4Н) , 2,93 (с, ЗН) , 1, 94-1, 92 (м, 4Н) , 1,78-1,77 (м, 2Н).
ЖХМС: 97,88%, m/z=418,2 (М+1)+; ВЭЖХ: 98,03%. Пример 17
(S)-2-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез этил-(S)-2-(3-((трет-
бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоксилата
Смесь этил-2-хлороксазол-4-карбоксилата (100 мг, 0,5698 ммоль), трет-бутил-(S)-пирролидин-3-илкарбамата (127 мг, 0,6837 ммоль), DIPEA (0,284 мл, 1,4245 ммоль) и ДМФА (5 мл) нагревали при 12 0 °С в течение 2 часов. Реакционную массу гасили ледяной водой и экстрагировали ДХМ. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке продукта (170 мг, 91,89%). ЖХМС: m/z=270,l (М - трет-бутил +1).
Стадия 2: Синтез (S)-2-(3-((трет-
бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты
К перемешанному раствору этил-(S)-2-(3-((трет-
бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоксилата (170 мг, 0,5224 ммоль) в смеси ТГФ/метанол/водм (10/1/2 мл) добавляли гидроксид лития (33 мг, 0,7837 ммоль), перемешивали
при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь подкисляли лимонной кислотой; экстрагировали ДХМ (2 X 100 мл) ; сушили над сульфатом натрия; и отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 96,77%). ЖХМС: m/z=242,0 (М - трет-бутил+1).
Стадия 3: Синтез трет-бутил-(S)-(1-(4-((2-метил-6-
(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) карбамоил)оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии б примера 13, проводили связывание 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (100 мг, 0,4347 ммоль) с (S)-2-
(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоновой кислотой (193 мг, 0,6521 ммоль), используя EDCI.HC1
(124 мг, 0,6521 ммоль), HOBt (88 мг, 0,6521 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 1, 739 ммоль) в ДМФА (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 45%). ЖХМС: 95,94%, m/z=511,4
(М+1) +.
Стадия 4: Синтез (S)-2-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 2 примера 15, снимали защиту с трет-бутил-(S)-(1-(4-((2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-
ил)карбамоил)оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (100 мг, 0, 19 60 ммоль), используя ТФК (2 мл) и ДХМ (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 75%).
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : д 9,60 (с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н) , 8, 24-8, 23 (д, 2Н) , 4,09 (с, ЗН) , 3, 63-3, 55 (м, ЗН) , 3,51-3,49 (м, 1Н) , 3,34-3,17 (д, 1Н) , 3,10-2,90 (м, 4Н) , 2,10-2,00 (м, 1Н) , 1, 88-1, 83 (м, 6Н) , 1, 74-1, 73 (м, 1Н) , 1, 65-1, 55 (м, 2Н) . ЖХМС: 100%, m/z=411,4 (М+1)+; ВЭЖХ: 96,93%.
Пример 18
(S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез этил-(S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоксилата
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 1 примера 17, проводили взаимодействие этил-2-хлороксазол-4-карбоксилата (500 мг, 2, 849 ммоль) с (S)-пирролидин-3-олом (298 мг, 3,4188 ммоль) и карбонатом натрия (453 мг, 4,2735 ммоль) в ДМФА (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (535 мг, 83,07%). ЖХМС: m/z=227,l (М+1).
Стадия 2: Синтез (S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 2 примера 17, гидролизовали этил-(S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоксилат (1 г, 4,4202 ммоль), используя гидроксид лития (279 мг, 6,6304 ммоль) в смеси ТГФ/метанол/вода (20/5/5 мл) , при комнатной температуре в течение 12 часов с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (1 г) . ЖХМС: m/z=199,0 (М+1)+.
Стадия 3: Синтез (S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии б примера 13, проводили связывание 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (продукт стадии 5 примера 13) (100 мг, 0,4 34 ммоль) с (S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоновой кислотой (103 мг, 0,521 ммоль), используя EDCI.HC1 (124 мг, 0,6521 ммоль), HOBt (88 мг, 0,6521 ммоль), DIPEA (0,3 мл, 1, 739 ммоль) в ДМФА (2 мл), с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 23%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 9,58 (с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н) , 8,24 (с, 2Н) , 5,11-5,10 (д, 1Н) , 4,40 (с, 1Н) , 4,09 (с, ЗН) , 3, 58-3, 55 (м, ЗН) , 3,38 (с, 1Н) , 3, 02-3, 00 (т, 4Н) , 2,10-2,00 (м, 1Н) , 1, 90-1, 85 (м, 1Н) , 1, 82-1, 75 (м, 4Н) , 1, 65-1,55 (м, 2Н). ЖХМС: 99,22%, m/z=412,2 (М+1)+; ВЭЖХ: 99,20%.
Пример 19
(S)-6-(1-(2-гидроксипропил)-1Н-пираЗол-4-ил)-N-(2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид
Стадия 1: Синтез б-бром-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии б примера 13, проводили связывание 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (600 мг, 2,597 ммоль) с б-бромпиколиновой кислотой (629 мг, 3,116 ммоль), используя EDCI.HC1 (744 мг, 3,89 ммоль), HOBt (525 мг, 3,89 ммоль), DIPEA (2 мл, 10, 389 ммоль) в ДМФА (10 мл), с получением указанного в заголовке продукта (600 мг, 56%). ЖХМС: m/z=417,l (М+2)+.
Стадия 2: Синтез N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-6-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамида
Раствор б-бром-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамида (180 мг, 0,4 33 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) продували аргоном в течение 15 минут. К нему добавляли 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (144 мг, 0,520 ммоль), Pd(dppf)С1г (31 мг, 0,043 ммоль) и карбонат натрия (137 мг, 1, 302 ммоль), Н20 (0,1 мл) . Реакционную смесь нагревали при 100 °С в течение 4 часов и гасили реакционную смесь ледяной водой; экстрагировали этилацетатом; сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта.
Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией, используя 1% метанола в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 58%). ЖХМС: m/z=487,2 (М+1) +.
Стадия 3: Синтез N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-6-(1Н-пираЗол-4-ил)пиколинамида гидрохлорида
Раствор N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-5-ил)-б-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиколинамида (12 0 мг) в метаноле/метанольном растворе НС1 (10 мл/5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (100 мг, 98%). ЖХМС: m/z=403,2 (М+1)+.
Стадия 4: (S)-6-(1-(2-гидроксипропил)-1Н-пираЗол-4-ил)-N-(2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил )пиколинамид
Раствор N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-5-ил)-б-(1Н-пиразол-4-ил)пиколинамида гидрохлорида
(100 мг, 0,24 ммоль), (S)-2-метилоксирана (28 мг, 0,497 ммоль), карбоната натрия (131 мг, 1,2 4 ммоль) в ДМФА нагревали до 100 °С в течение 12 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой; экстрагировали этилацетатом; сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя 1% метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 53%).
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : д 10,66 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,45 (с, 1Н) , 8, 28-8, 24 (д, 2Н) , 8, 08-7, 96 (м, ЗН) , 5,04-5,03
(д, 1Н), 4,11-4,05 (м, 6Н), 3,06 (с, 4Н), 1,78 (с, 4Н), 1,56 (с, 2Н) , 1, 09-1, 07 (д, ЗН) . ЖХМС: 99,12%, m/z=460, 8 (М+1)+; ВЭЖХ: 98,91%.
Пример 2 О
(S)-N-(6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез N-(2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) ацетамида
Раствор б-хлор-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (1,28 г, 0,76 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) продували аргоном в течение 15 минут. К нему добавляли ацетамид (542 мг, 0,91 ммоль), Pd(0Ac)2 (171 мг, 0,07 ммоль), Xanthphos (221 мг, 0,05 ммоль) и карбонат цезия (4,98 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100 °С в течение 12 часов, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, используя 1% метанола в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (1 г, 70%).
Стадия 2: Синтез 2-метил-5-нитро-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-6-амина
К раствору N-(2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-
ил) ацетамида (1 г, 0,5 ммоль) в H2S04 (10 мл) при 0°С добавляли KNO3 (0,797 г, 0,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой; подщелачивали раствором NaOH; отфильтровывали твердое вещество и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 95%).
Стадия 3: Синтез 6-бром-2-метил-5-нитро-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридина
К раствору 2-метил-5-нитро-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-амина (0,8 г, 4,45 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли изоамилнитрит (136 мг, 1,165 ммоль) и Cu(II)Br (260 мг, 1,165 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией, используя 10% этилацетата в гексане в качестве растворителя, с получением указанного в заголовке соединения (2 50 мг, неочищенное).
Стадия 4: Синтез (S)-1-(2-метил-5-нитро-2Н-пираЗоло[3,4
b]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ола
Раствор б-бром-2-метил-5-нитро-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (2 50 мг, 0,97 ммоль), (S)-3-гидроксипирролидина (17 9 мг, 1,4 5 ммоль) и крабоната калия (412 мг, 3,89 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревали до 150 °С в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом; сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя 0,5% метанола в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 95%). ЖХМС: m/z=2 64,2 (М+1) +.
Стадия 5: Синтез (S)-6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-5-нитро-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина
Раствор (S)-1-(2-метил-5-нитро-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-
ил ) пирролидин-3-ола (300 мг, 1,14 ммоль), имидазола (193 мг, 2,5
ммоль) и DMAP (153 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) охлаждали до 0
°С и добавляли хлорид TBDMS (206 мг, 1,2 ммоль), и перемешивали
при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь
разбавляли водой; экстрагировали этилацетатом; сушили над
сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного
продукта. Неочищенное соединение очищали колоночной
хроматографией, используя 10% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 70%) .
Стадия 6: Синтез (S)-6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина
К раствору (S)-б-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-5-нитро-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (300 мг, 0,795 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Zn (413 мг, б,3 6 ммоль) и хлорид аммония (34 3 мг, 6,3 6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (210 мг). ЖХМС: m/z=349,3 (М+1)+.
Стадия 7: Синтез (S)-N-(6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
Раствор б-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-1-
ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (100 мг, 0,28 ммоль), 2-(З-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (88 мг, 0,432 ммоль), EDCI (82 мг, 0,432 ммоль), HOBt (38 мг, 0,288 ммоль) и DIPEA (0,2 мл, 1,152) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали; разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией, используя 0,1% метанола в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 60%) . ЖХМС: m/z=534,4 (М+1) +.
Стадия 8: Синтез (S)-N-(6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
К раствору (S)-N-(б-(3-((трет-
бутилдиметилсилил ) окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3, 4-
Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида
(90 мг) в ТГФ (5 мл) при 0 °С добавляли TBAF (0,5 мл) и
перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.
Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония и
экстрагировали этилацетатом, и концентрировали с получением
неочищенного продукта, который очищали колоночной
хроматографией, используя 0,5% этанола в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 36%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 9,90 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8, 63-8, 62 (д, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,93-7,91 (д, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 4, 90-4, 89 (д, 1Н) , 4,28 (с, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,75-3,71 (м, 2Н) , 3, 60-3, 58 (м, 1Н) , 3, 40-3, 38 (д, 1Н) , 2,72 (с, ЗН) , 1,91-1,80 (м, 2Н) . ЖХМС: 100%, m/z=420,l (М+1)+; ВЭЖХ: 99,27%.
Пример 21
(S)-N-(6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-2H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез (S)-N-(6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
Раствор б-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-1-
ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (90 мг, 0,28 ммоль), 2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (79 мг, 0,389 ммоль), EDCI (74 мг, 0,389 ммоль), HOBt (52 мг, 0,3898 ммоль) и DIPEA (0,2 мл, 1, 037 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили холодной водой; отфильтровывали осадок и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 98%). ЖХМС: m/z=534,3 (М+1)+.
Стадия 2: Синтез (S)-N-(6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 8
примера 20, (S)-N-(б-(3-((трет-
бутилдиметилсилил )окси)пирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид (50 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до 0 °С, добавляли TBAF (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 30%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 8,98 (с, 1Н) , 8, 69-8, 68 (д, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7,83 (с, 1Н) , 7, 78-7, 77 (д, 1Н) , 4, 90-4, 89 (д, 1Н) , 4,28 (с, 1Н) , 3, 70-3, 69 (м, 1Н) , 3,563,55 (м, 1Н) , 3, 55-3, 38 (м, 1Н) , 2,59 (с, ЗН) , 1,91-1,79 (м, 2Н). ЖХМС: 100%, m/z=420,l (М+1)+; ВЭЖХ: 99,42%.
Пример 22
(S)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) -2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез 6-циклопропил-2-метил-5-нитро-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридина
б-бром-2-метил-5-нитро-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (150 мг, 0,883 ммоль) (продукт стадии 1 примера 13) связывали с циклопропилбороновой кислотой (99 мг, 1,67 ммоль), используя тетракис(трифенилфофсфин)палладий (0) (33 мг, 0,029 ммоль) и фосфат калия (309 мг, 1, 459 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), при 110 °С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле 60-120, используя 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг) . ЖХМС: m/z=219,2 (М+1)+.
Стадия 2: Синтез 6-циклопропил-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 5 примера 13, восстанавливали 1,б-циклопропил-2-метил-5-нитро-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (12 0 мг, 0,55 ммоль) цинковой пылью (28 6 мг, 4, 4 03 ммоль) и хлоридом аммония (2 37 мг, 4, 4 03 ммоль) в ТГФ (5 мл) с получением требуемого неочищенного продукта (75 мг). ЖХМС: m/z=18 9,2 (М+1)+.
Стадия 3: Синтез (S)-2-(3-((трет-
бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-1-ил)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии б примера 13, проводили связывание б-циклопропил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (75 мг, 0,398 ммоль) с (S)-2-(3-
((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоновой кислотой (186 мг, 0,598 ммоль), используя EDCI.HC1
(114 мг, 0,598 ммоль), HOBt (53 мг, 0,398 ммоль), DIPEA (0,3 мл, 1,595 ммоль) в ДМФА (5 мл), с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60-120, используя ДХМ/метанол в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения
(60 мг, 32%). ЖХМС: m/z=483,2 (М+1)+.
Стадия 4: Синтез (S)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 8
примера 20, снимали защиту с (S)-2-(3-((трет-
бутилдиметилсилил ) окси)пирролидин-1-ил)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамида (60 мг), используя TBAF/ТТФ (0,5/5 мл), при комнатной температуре в течение 1 часа, с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 935 мг, 78%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 9,70 (с, 1Н) , 8,29 (с, 1Н) , 8,23 (с, 1Н) , 8,20 (с, 1Н) , 5,10 (с, 1Н) , 4,39 (с, 1Н) , 3,553,58 (т, 4Н) , 3, 40-3, 37 (м, 2Н) , 2,32-2,19 (м, 1Н) , 2,04-2,00
(м, 1Н), 1,91-1,88 (м, 1Н), 1,01-0,92 (м, 4Н). ЖХМС: 100%, m/z=369,2 (М+1)+; ВЭЖХ: 99,01%. Пример 2 3
(S)-N-(6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез N-(1-метил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) ацетамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 1 примера 20, проводили замещение б-хлор-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (продукт стадии 2 примера 13) (1 г, 5,988 ммоль) с использованием ацетамида (424 мг, 7,1856 ммоль), Pd(OAc)2 (134 мг, 0,5988 ммоль), Xantphos (173 мг, 0,299 ммоль) и карбоната цезия (3,89 г, 11,97 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при 100 °С в течение б часов с получением неочищенного продукта. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60-120, используя ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (524 мг, 46,3%). ЖХМС: m/z=191,l (М+1)+.
Стадия 2: Синтез 1-метил-5-нитро-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-
6-ола
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 4 примера 13, нитровали N-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)ацетамид (520 мг, 2,736 ммоль), используя нитрат калия (552 мг, 5,473 ммоль) и концентрированную серную кислоту (5 мл) при комнатной температуре в течение 14 часов, с получением требуемого соединения (402 мг, 75,8%). ЖХМС: m/z=193,0 (М-1)+.
Стадия 3: Синтез 1-метил-5-нитро-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметансульфоната
К раствору 1-метил-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ола (25 мг, 0,1295 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли TEA (78 мг, 0,3885 ммоль) и охлаждали до 0 °С. Затем добавляли метансульфонилхлорид (22 мг, 0,1942 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой; экстрагировали ДХМ; промывали насыщенным солевым раствором; сушили над безводным Na2S04 и концентрировали с получением
указанного в заголовке соединения (26 мг, 74,2%) .
Стадия 4: Синтез (S)-1-(1-метил-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пирролидин-3-ола
К раствору 1-метил-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-илметансульфоната (25 мг, 0,0919 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли карбонат калия (50 мг, 0,3676 ммоль), (S)-3-гидроксипирролидина гидрохлорид и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой; экстрагировали этилацетатом; промывали насыщенным солевым раствором; сушили над безводным Na2S04 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 87,52%). ЖХМС: m/z=264,l (М+1)+.
Стадия 5: Синтез (S)-6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-1-метил-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 5 примера 20, защищали (S)-1-(1-метил-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)пирролидин-3-ол (419 мг, 1,587 ммоль), используя хлорид TBDMS (300 мг, 1,983 ммоль), имидазол (270 мг, 3,967 ммоль) и DMAP (242 мг, 1,983 ммоль) в ДМФА (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов с получением указанного в заголовке соединения (402 мг, 67,2%). ЖХМС: m/z=378,l (М+1)+.
Стадия 6: Синтез (S)-6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 5
примера 13, восстанавливали (S)-б-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-1-метил-5-нитро-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (4 01 мг, 1,0 63 ммоль) цинковой пылью (553 мг, 8,50 9 ммоль) и хлоридом аммония (902 мг, 17,01 ммоль) в смеси ТГФ/метанол/вода (10/5/5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 97,8%). ЖХМС: m/z=348,2 (М+1)+.
Стадия 7: Синтез (S)-N-(6-(3-((трет-
бутилдиметилсилил) окси)пирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии б
примера 13, проводили связывание (S)-б-(3-((трет-
бутилдиметилсилил ) окси)пирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина (бб мг, 0,32 42 ммоль) с 2-(2-мeтилпиpидин-4-ил )оксазол-4-карбоновой кислотой (90 мг, 0,2593 ммоль), используя EDCI.HC1 (94 мг, 0,4866 ммоль), HOBt (46 мг, 0,3406 ммоль), DIPEA (167 мг, 1, 2977 ммоль) в ДМФА (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 52,1%) .
ЖХМС: m/z=534,3 (М+1)+.
Стадия 8 : Синтез (S)-N-(6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 8
примера 20, снимали защиту с (S)-N-(б-(3-((трет-
бутилдиметилсилил ) окси)пирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида (71 мг, 0,133 ммоль), используя TBAF/ТГФ (0,3/5 мл), при комнатной температуре в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 71,4%) .
ХН ЯМР (CDC13, 400 МГц): д 8,86 (с, 1Н) , 8, 70-8, 68 (д, 1Н) , 8,43 (с, 2Н) , 7,83-7,81 (м, 2Н) , 7, 74-7, 73 (д, 1Н) , 4,60 (с, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3, 88-3, 64 (м, ЗН) , 2,68 (с, ЗН) , 2,30-2,00 (м, ЗН). ЖХМС: 97,65%, m/z=420,2 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,86%. Пример 2 4
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,З-диметил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
NH2
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описан в примере 19, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 9,66 (с, 1Н) , 9,01 (с, 1Н) ,
8,84 (с, 1Н) , 8,27 (с, 1Н) , 8,14-8,13 (д, 1Н) , 7, 05-7,02 (м, 2Н) , 6,39 (с, 2Н) , 4,10 (с, ЗН) , 3, 07-3, 05 (м, 4Н) , 1,84-1,62 (м, 6Н). ЖХМС: m/z=418,7 (М+1)+; ВЭЖХ: 96,0%. Пример 2 5
N-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описан в примере 16, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) : 5 9, 72 (с, 1Н) , 9,22 (с, 1Н) , 8,84 (д, J= 6,0 Гц, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 8,09 (д, J= 5,1 Гц, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 4,52 (т, J= 5,7 Гц, 2Н) , 3,84-3,81 (м, 2Н) , 3, 43- 3, 39 (м, ЗН) , 3,23 (с, ЗН) , 2,97 (т, J= 10,2 Гц, 2Н) , 2,74 (с, ЗН) , 2, 03-1, 99 (м, 2Н) , 1, 85-1, 75 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z=478,3 (М+1)+; ВЭЖХ: 96,61%.
Пример 2 6
N-(2,З-диметил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Стадия 1: Синтез 1-(2,6-дихлорпиридин-З-ил)этан-1-она
К раствору 2,б-дихлорникотиновой кислоты (2,0 г, 10,41 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли CH3MgBr (12 мл) при 0 °С и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором; сушили над безводным ЫагЭ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения (1,1 г) .
XH ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) : 5 8, 25-8, 23 (д, 1Н) , 7,72-7,69 (д, 1Н), 2,59 (с, ЗН). ЖХМС: m/z=190.0 (М-1)
Стадия 2: Синтез 6-хлор-3-метил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридина
К раствору 1-(2,б-дихлорпиридин-3-ил)этан-1-она (800 мг, 4,21 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям добавляли гидразингидрат (421 мг, 8,421 ммоль) при 0 °С и перемешивали при 50 °С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 72%) .
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) : 5 13,4 (с, 1Н) , 8, 26-8, 23 (д, 1Н) , 7,20-7,17 (д, 1Н) , 2,47 (с, ЗН) . ЖХМС: m/z=168,0 (М+1)+.
Стадия 3: Синтез 6-хлор-2,3-диметил-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридина
К раствору гидрида натрия (120 мг, 2,51 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли б-хлор-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (200 мг, 1,19 ммоль) при 0 °С. Через 15 минут при 0 °С добавляли метилйодид (680 мг, 4,79 ммоль). Реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры на 2 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc; промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 40% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением изомера А; б-хлор-2,3-диметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (120 мг, 56%).
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5 8, 28-8, 26 (д, 1Н) , 7,06-7,04 (д, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН); ЖХМС: m/z=182,l (М+1)+.
Стадия 4: Синтез 2,З-диметил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина
Раствор б-хлор-2,3-диметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (700 мг, 3,86 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к пиперидину (5 мл) в закрытой пробирке и перемешивали при 75 °С в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и гасили ледяной водой. Твердое вещество отфильтровывали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (700 мг, 80%). ЖХМС: m/z=231,2 (М+1)+.
Стадия 5: Синтез 2,3-диметил-5-нитро-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина
Концентрированную серную кислоту (5 мл) охлаждали до 0 °С и
по частям добавляли 2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин (60 0 мг, 2,60 8 ммоль) в течение 3 0 минут. Затем по частям добавляли нитрат калия (526 мг, 5,217 ммоль) в течение 3 0 минут при 0 °С и перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили дробленым льдом и фильтровали. Твердое вещество выпадало в осадок, и его сушили под вакуумом с получением чистого соединения (300 мг, 42%) . ЖХМС: m/z=2 7 6,2 (М+1)+.
Стадия 6: Синтез 2,З-диметил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амина
К раствору 2,З-диметил-5-нитро-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридина (300 мг, 1,0 9 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли хлорид аммония (47 0 мг, 8,72 ммоль) в воде (5 мл) и цинковую пыль (567 мг, 8,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывали через Celite(r); экстрагировали этилацетатом и отгоняли растворитель с получением неочищенного продукта (250 мг, 93%) . ЖХМС: m/z=246,3 (М+1) +.
Стадия 7: Синтез N-(2,З-диметил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
К раствору 2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-5-амина (120 мг, 0, 489 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоновую кислоту (149 мг,
0, 734 ммоль), HATU (279 мг, 0, 734 ммоль), DIPEA (0,4 мл, 1,959 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли EtOAc; промывали насыщенным солевым раствором; сушили над безводным Na2S04 и концентрировали под вакуумом. Полученное неочищенное соединение очищали на препаративной пластине в 3% МеОН в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 7%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5 9,7 (с, 1Н) , 9,04 (с, 1Н) , 8,71
(с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 7,81 (с, 1Н) , 7,72 (шс, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,03-3,01 (м, 4Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,50 (с, ЗН) , 1,83-1,68
(м, 6Н). ЖХМС: m/z=432,l (М+1)+; ВЭЖХ: 96,6%. Пример 2 7
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,З-диметил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описан в примере 2 6, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5 9, 62 (с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н) , 8,72 (с, 1Н) , 8,18-8,16 (д, 1Н) , 7,62 (шс, 2Н) , 7,33 (с, 1Н) , 7,21-7,19 (д, 1Н) , 3,99 (с, ЗН) , 3, 06-3, 04 (м, 4Н) , 2,56 (с, ЗН) , 1,81-1,64(м, 6Н) ; ЖХМС: m/z=433, 3 (М+1)+; ВЭЖХ: 97, 35%.
Пример 2 8
N-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описан в примере 2 6, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5 9,61 (с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8, 69-8, 68 (д, 1Н) , 7, 82-7, 79 (м, 2Н) , 4,63 (т, 1Н) , 3,89 (с, ЗН) , 3, 44-3, 42 (м, 4Н) , 2, 89-2, 83 (м, 2Н) , 2,60 (с, ЗН) , 2,49 (с, ЗН) , 1, 87-1, 63 (м, 5Н) ; ЖХМС: m/z=462, 3 (М+1)+; ВЭЖХ: 95,15%.
Пример 2 9
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-Хил) -1,3-диметил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамид
Указанное соединение получали таким же способом, как описан в примере 2 6, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5 9, 57 (с, 1Н) , 9,18 (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н) , 8,50 (шс, 2Н) , 8,15-8,13 (д, 1Н) , 7,57 (с, 1Н) , 7, 37-7, 35 (м, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3, 39-3, 36 (м, 4Н) , 2,83-2,77 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,78-1,59 (м, 5Н). ЖХМС: m/z=462,7 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,4 6%.
Пример 30
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-Хил) -1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-бил) оксазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описан в примере 2 6, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5 9, 59 (с, 1Н) , 9,01 (с, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,11-7,08 (м, 2Н) , 6,391 (с, 2Н) ,
4,74
1Н) , 4,43
2Н) , 3,79
2Н) , 3,46-3,40
4Н) ,
3,23 (с, ЗН) , 2, 87-2, 80 (м, 2Н) , 2,45 (с, ЗН) , 1, 86-1, 64 (м, 5Н). ЖХМС: m/z=507,0 (М+1)+; ВЭЖХ: 96,77%.
Представленные ниже промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, с соответствующими изменениями реагентов, количеств реагентов при подходящих условиях реакции. Физико-химические характеристики соединений обобщены в следующей таблице.
Пример
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 8 10,25 (с, 1Н) , 9016 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,13-8,09 (м, 2Н) , 7,69 (с, 1Н) , 7,54 (с, 1Н) , 7, 35-7, 33 (д, 1Н) , 4,67 (шс, 2Н) , 3,81 (шс, ЗН) , 3, 60-3, 37 (м, ЮН), 3,102,70 (м, 8Н) , 2, 09-1, 87 (м, 4Н) . ЖХМС: m/z=545,8 (М+1)+; ВЭЖХ: 95,21%.
(м, (м,
7Н), 1,13-m/z=447,5
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 8 10,59 (с, 1Н) , 9,19- 9,17 (м, 1Н) , 8,70 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) 7,73 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7, 40-7, 39 (д, 1Н) , 6, 75-6, 73 (д, 1Н) , 5,00-4,90 1Н) , 4,43 (шс, 2Н) , 3,60-3,05
8Н), 2,34-1,94
(м,
(м, 4Н). ЖХМС: ВЭЖХ: 9 6,54%.
4Н), 2,99-
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 10,74 (с, 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 7,07 (с, 1Н) , 6, 58-6, 55 (м, 1Н) , 4,68 (с, 1Н) ,
4,03 (с, ЗН), 3,73
2,24-2,23 (м, 1Н), 1Н) , 1, 84-1, 83 (м, (м, 2Н) . ЖХМС:
m/z=421,4 (М+1)+; ВЭЖХ: 93, 86^
Представленные ниже промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, с соответствующими изменениями реагентов, количеств реагентов при подходящих условиях реакции. Физико-химические характеристики соединений обобщены в следующей таблице.
Пример
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
10,16 (с, 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,59 (с, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7, 34-7, 33 (д, 1Н), 6, 64-6, 62 (д, 1Н) , 6,37 (с, 2Н) , 5,95-5,85 (м, 1Н), 5,28-2,24 (д, 1Н) , 5,14-5,12 (д, 1Н) , 3,983,97 (д, 2Н) , 3,92 (с, ЗН) , 3,10-3,07 (д, ЗН), 2,80 (т, ЗН), 2,43 (с, ЗН) , 1, 89-1, 78 (д, 2Н) , 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 2Н). ЖХМС: 93,37%, m/z=502,10 (М+1)+; ВЭЖХ: 95,20%.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) : 5 8,94 (с, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) , 8,09-8,07 (д, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,07-7,02 (м, 2Н) , 6,38 (с, 2Н) , 3,91 (с, ЗН), 3,45-3,43 (м, 2Н), 3,103,00 (м, ЗН) , 2, 80-2, 70 (м, ЗН) , 2,42 (с, 5Н) , 2,25 (с, 1Н) , 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,12-1,17 (т, ЗН) . ЖХМС: m/z=490, 5 (М+1)+; ВЭЖХ: 95,34%.
ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 10,20 (с, 1Н) , 8,82 (с, 1Н) , 8,38 (с, 1Н), 8,21-8,15 (д, 1Н), 7,24 (с, 2Н) , 7,03 (с, 1Н) , 3,97 (с, ЗН) , 3, 55-3, 53 (д, 2Н) , 3, 36-3,23 (м, 4Н), 2,90-2,70 (т, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,03-1,85 (м, 5Н), 1,25 (с, 2Н), 1,10-1,00 (м, 2Н), 0,560,54 (д, 2Н) , 0,22-0,21 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z=516,15 (М+1)+; ВЭЖХ:
95,23%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
10,86 (с, 1Н) , 8,76 (шс, 2Н) , 8,64 (с, 1Н) , 8, 50-8, 30 (м, 2Н) , 8,20-8,10 (м, ЗН) , 7,43 (с, 1Н) , 7, 23-7, 20 (д, 1Н) , 3,93 (с, ЗН), 3,15-3,06 (м, 4Н), 2,712, 66 (м, 2Н) , 2, 44 (с, ЗН) , 1,78-1,75 (м, ЗН), 1,50-1,30 (м, ЗН) . ЖХМС: m/z=472, 4 (М+1)+; ВЭЖХ: 99,06%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5 9,95 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8,60 (с, 1Н) , 8,20 (с, 1Н),7,43 (с, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 3,90 (с, ЗН) , 3,10-3,00 (м, ЗН) , 2, 80-2, 65(м, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,05-2,00 (м, 1Н), 1,83-1,81 (м, 2Н). ЖХМС: m/z=496,3 (М+1)+; ВЭЖХ: 95,86%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
10,11 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н) , 7, 87-7, 85 (д, 1Н) , 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н) , 4,20 (м, 2Н) , 3,94 (с, ЗН) , 3, 48-3, 47 (м, 4Н) , 3,113,09 (д, 2Н) , 2, 48-2, 78 (т, 2Н) , 2,44 (с, ЗН) , 2,06 (м, 2Н) ,
2Н), 1,75-1,73
ЗН) ,
1, 62
1Н) .
ЖХМС:
m/z=501,9 (М+1)+; ВЭЖХ: 98,215
Пример 4 О
5-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-Хил) -2Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описан в примере 14, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : Д 10,50 (с, 1Н) , 8,99 (с, 1Н) , 8,12-8,10 (д, 1Н) , 7, 97-7, 96 (д, 1Н) , 7,73 (с, 1Н) , 6,92-6,89 (дд, 1Н) , 4,72 (с, 1Н) , 4,14 (с, ЗН) , 3, 64-3, 55 (м, 2Н) , 3,543,41 (м, ЗН) , 3,19-3,18 (м, 4Н) , 2,24-2,18 (м, ЗН) , 2,10-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,84 (м, 4Н). ЖХМС: m/z=422,20 (М+1)+; ВЭЖХ: 99,34%.
Пример 41
2-(6-аминопиридин-2-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид
NH2
Стадия 1: Синтез 2,4-дифтор-5-нитробензальдегида
К перемешанной смеси 2,4-дифторбензальдегида (100 г, 0,704 моль) и концентрированной H2S04 (450 мл) по частям добавляли KN03 (85,3 г, 0,842 моль) при 0 °С и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0 °С; экстрагировали EtOAc(2*500 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (135 г, 97,5%) в виде желтого твердого вещества.
ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) : Д 10,29 (с, 1Н) , 8, 72-8, 57 (т, 1Н) , 7,20-7,16 (т, 1Н) .
Стадия 2: Синтез 2-фтор-5-нитро-4-(пиперидин-1-
ил)бензальдегида
К раствору 2,4-дифтор-5-нитробензальдегида (100 г, 0,534 моль) в ДМФА (120 мл) добавляли К2С03 (73, 79 г, 0, 534 моль) и пиперидин (45,5 г, 0,534 моль) при 0 °С. Перемешивали при 0 °С в течение 10 минут. После завершения реакции добавляли ледяную воду, фильтровали и сушили твердое вещество под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. (104 г, 77,6%). ЖХМС: m/z =2 53,2 (М+1)+.
Стадия 3: Синтез 5-нитро-6-(пиперидин-1-ил)-1Н-индаЗола
К перемешанному раствору 2-фтор-5-нитро-4-(пиперидин-1-ил)бензальдегида (48 г, 0,190 моль) в ТГФ (350 мл) добавляли гидразингидрат (19,6 мл, 0,392 моль) при 0°С и перемешивали при 7 5 °С в течение б часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0 °С; концентрировали при пониженном давлении; экстрагировали EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали. Затем остаток очищали флэш-хроматографией (2 0% EtOAc/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (24 г, 51,2%). ЖХМС: m/z=2 4 7,l (М-1)+.
Стадия 4: Синтез 2-метил-5-нитро-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазола
К раствору 5-нитро-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-индазола (20 г, 0,0812 моль) в ТГФ (НО мл) добавляли NaH (7,79 г, 0, 1624 моль) и перемешивали содержимое в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь снова охлаждали до 0 °С и по каплям добавляли метилйодид (11,53 г, 0,162 4 моль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Реакционную смесь гасили водным раствором NH4C1; разбавляли EtOAc; промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2S04. После концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,3 г, 29%). ЖХМС: m/z=261,05 (М+1)+.
Стадия 5: Синтез 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индаЗол-5-
К перемешанному раствору 2-метил-5-нитро-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазола (0,9 г, 3,46 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NH4C1 (1,49 г, 27,69 ммоль) и 5 мл воды при комнатной температуре. К полученной смеси по частям добавляли Zn (1,79 г, 27,69 ммоль) в течение 2 0 минут. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Ход реакции контролировали по ТСХ (50% EtOAc в гексане), после завершения реакции реакционную смесь фильтровали и промывали EtOAc. Фильтрат разбавляли водой и разделяли, органический слой сушили над Na2S04, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали пентаном, сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. (0,7 г, 87,5%).
Стадия 6: Синтез 2-(6-аминопиридин-2-ил)-N-(2-метил-6-(пиперидин-1-ил)-2Н-индаЗол-5-ил)оксаЗол-4-карбоксамида
К перемешанному раствору 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-амина (30 мг, 0,145 ммоль), 2-(б-аминопиридин-2-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты (29 мг, 0,145 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU(82 мг, 0,217 ммоль) и DIPEA (75 мг, 0,58 0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Ход реакции контролировали по ТСХ (10% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь разбавляли льдом и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 41%).
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : Д 10,43 (с, 1Н),8,74 (с, 1Н) , 8,39 (с, 1Н) , 7,82 (с, 1Н) , 7, 62-7, 58 (м, 2Н) , 7,40 (с, 1Н) , 6,666,64 (м, 1Н) , 4,68 (с, 2Н) , 4,18 (с, ЗН) , 3,10-2,90 (м, 4Н) , 2,10-1,90 (м, 4Н) , 1,26 (с, 2Н) . ЖХМС: m/z=418,15 (М+1)+; ВЭЖХ: 95, 69% .
Пример 4 2
2-(6-аминопиридин-2-ил)-N-(2-метил-6-морфолино-2Н-индаЗол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как описан в примере 41, используя соответствующие реагенты и их количества.
ХН ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) : д 10,24 (с, 1Н) ; 8,88 (с, 1Н) ; 8,61 (с, 1Н) ; 8,27 (с, 1Н) ; 7, 65-7, 59 (т, 1Н);7,43 (с, 1Н) ; 7,34-7,31 (д, 1Н) ; 6, 63-6, 60 (д, 1Н) ; 6,35 (с, 2Н) ; 4,10 (с, ЗН) ; 3,93 (м, 4Н) ; 2,92 (м, 4Н) . ЖХМС: m/z=420, 4 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,24%
Пример 4 3
2'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индаЗол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-6-карбоксамида гидрохлорид
Стадия 1: Синтез метил-6-бромпиколината
К раствору б-бромпиколиновой кислоты (20 г, 9,90 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли SOCI2 (36,8 мл, 49,5 ммоль) при 0 °С, перемешивали при 7 0 °С в течение 2 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ (2 0% EtOAc в гексане). Затем растворитель отгоняли и подщелачивали реакционную смесь насыщенным раствором ЫаНСОз, и фильтровали. Твердое вещество сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. (20 г, 92,6%).
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : Д 8, 07-8, 05 (д, 1Н) , 7,81 (т, 1Н) , 7,53-7,51 (д, 1Н), 3,99 (с, ЗН). ЖХМС: m/z=428,3 (М+1)+.
Стадия 2 : Синтез метил-2'-ацетамидо-[2,4'-бипиридин]-6-карбоксилата
К перемешанному раствору N-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (2,78 г, 13,85 ммоль)
в 1,2-диметоксиэтане/воде (20/5 мл) добавляли метил-б-бромпиколинат (2,5 г, 11,5 ммоль), карбонат натрия (2,45 г, 23,1 ммоль) и Pd(DPPF)Cl2 (0,423 г, 0,5 ммоль), перемешивали при 110 °С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле 60-120, используя 50% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 35,5%). ЖХМС: m/z=272,0 (М+1)+.
Стадия 3: Синтез 2'-амино-[2,4'-бипиридин]-6-карбоновой кислоты
К перемешанному раствору метил-2'-ацетамидо-[2, 4 ' -бипиридин]-б-карбоксилата (1,1 г, 4,0 ммоль) в смеси ТГФ/метанол/вода (10 мл/4 мл/5 мл) добавляли LiOH.H20 (0,825 г,
2 0,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали по ТСХ (50% EtOAc в гексане). ТГФ и метанол полностью отгоняли и доводили рН до 4, используя концентрированную НС1. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 80%). ЖХМС: m/z=216,2 (М+1)+.
Стадия 4 : Синтез 2'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индаЗол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-6-карбоксамида гидрохлорида
К раствору 2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-амина (стадия 5 примера 41) (120 мг, 0, 547 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2'-амино-[2,4'-бипиридин]-б-карбоновую кислоту (стадия
3 примера 43) (134 мг, 0,626 ммоль), HATU (297 мг, 0,782 ммоль) и DIPEA (0,4 мл, 2,086 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали по ТСХ (5% МеОН в ДХМ) . Затем реакционную смесь гасили ледяной водой и отфильтровывали твердое вещество, и очищали на препаративной пластине, используя 3% МеОН в ДХМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 43%) .
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 14,2 (шс, 2Н) , 11,02 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 8, 33-8, 22 (м, 4Н) , 8, 03-8, 02 (д, 1Н) , 7,59-7,57
(м, 2Н) , 7,33 (с, 1Н) , 4,07 (с, ЗН) , 2,80 (шс, 4Н) , 1,58 (шс, 4Н) , 1,36 (шс, 2Н) . ЖХМС: m/z=428, 3 (М+1)+; ВЭЖХ: 98, 42%.
Представленные ниже промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 43, с соответствующими изменениями реагентов, количеств реагентов при подходящих условиях реакции. Физико-химические характеристики соединений обобщены в следующей таблице.
Пример
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
1Н), 8,75 (с, (м, 2Н), 8,097,35 (с, 1Н) , 2Н), 4,10 (с, 4Н),1,73 (шс,
14,2 (шс, 2Н), 11,02 (с, 1Н),
8,85-8,84 (д, 1Н), 8,32-8,25 8, 02 (м, 2Н) , 6, 58-6, 45 (м, ЗН) , 2, 84 (шс,
4Н), 1,49 (шс, 2Н). ЖХМС: m/z =428,3 (М+1)+; ВЭЖХ: 96,24%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
10,99 (с, 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 2Н) , 8,00-7,99
7,82-7,79 (д, 1Н), 1Н) , 6, 98-6, 95 (м, (шс, 2Н) , 4,09 (с, (с, ЗН) , 2,76 (шс, (шс, 4Н) , 1,29 (шс, 458, 6 (М+1)+;
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
11,14 (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н) ,
1Н), 8,26 (с, (м, 2Н), 7,887,58-7,54 (м, 1Н) , 6,60-6,58 шс, 2Н) , 4,11
(с, ЗН) , 2,86 (шс, 4Н) , 1,77(шс, 4Н) , 1,50 (шс, 2Н) . ЖХМС: m/z=428,3 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,54%.
Пример
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5
!, 57-8, 46
ЗН) , 8,13-8,09 (с, 1Н), 7,687,59 (с, 1Н), 4,23 (с, ЗН) , 1Н) , 1,22-0,99 = 386, 5
10,8 (с, 1Н) , 8,84 (с, 1Н) ,
(м,
1Н) , 7,89
(м,
7,66 (д, 1Н) , 5,18 (с, 2Н) , 2,14-2,11 (м, (м, 4Н). ЖХМС: m/z (М+1)+; ВЭЖХ: 93,73%.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
10,85 (с, 1Н) ; 8, 79-8, 78 (д, 1Н) ; 8, 62 (с, 1Н) ; 8,29 (с, 1Н); 8,18-8,15 (дд, 1Н), 8,07-8,01 (м, ЗН) ; 7,43 (с, 1Н) ; 6, 56-6, 54 (д, 1Н) ; 6,43 (с, 1Н) ; 4,12 (с, ЗН) ; 2,15 (м, 1Н); 1,05-1,03 (д, ЗН) ; 0, 80-0, 79 (д, 2Н) . ЖХМС: m/z =385,3 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,84%.
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) : 5
ЗН); 7,42
11,10 (с, 1Н) ; 8,89 (с, 1Н) ; 8,75 (с, 1Н); 8,35-8,27 (м,
2Н) ; 8,12-8,02
(с, 1Н) ; 6, 60-6, 48 (м, ЗН) ; 4,11 (с, ЗН) ; 3,79 (м, 4Н) ; 2, 90 (м, 4Н) . ЖХМС: m/z =430,4 (М+1)+; ВЭЖХ: 98,66%.
ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5
8,29-8,28 (Д, 1Н); 7,50 (с, 3,82 (м,
ЖХМС: т/ z
8, 93 (с, 1Н) ; 8,69 (с, 1Н) ; 8,42-8,40 (м, 1Н); (м, 2Н) ; 8,11-8,09 7,76-7,70 (м, 2Н); 1Н) ; 4,35 (с, ЗН) ; 4Н) ; 3,05 (м, 4Н) .
= 430, 4 (М+1)+; ВЭЖХ: 93, 06^
ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5
!, 10-8, 05
8, 63 (с, 1Н) ; 8, 46 8, 42 (м, 2Н) ; 8, 31- 8,29 (м, 1Н) ;
2Н) ; 7,72-7,70
(д, 1Н) ; 7,35 (с, 1Н) ; 7,117,08 (д, 1Н) ; 4,34 (с, ЗН) ; 2, 35-2, 25 (м, 1Н) ; 0,97-0,78 (м, 4Н). ЖХМС: m/z =385,4 (М+1)+; ВЭЖХ: 93,15%.
Пример
Структура
Аналитические данные
LH ЯМР (400 МГц, CDC13) :
8,84 (с, 8,24 (д,
1Н) , 7,93-7,89 1Н) , 7,15 1Н) , 4,22 (м, 2Н) , ЖХМС: т/ z ВЭЖХ: 96,91%.
ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5
ВЭЖХ: 9 6,675
9,0-8,40 (м, 6Н) , 8,04 (шс, 1Н) , 7,75 (шс, 1Н) , 7,20 (шс, 1Н) , 6,58 (с, 1Н) , 4,33 (с, ЗН), 3,70-3,30 (м, 4Н), 2,101,90 (м, 4Н) , 1, 90-1, 70 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z =428, 15 (М+1)
Пример 54
N-(б-циклопропил-2-(пиперидин-4-ил)-2Н-индаЗол-5-ил)-6-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамида гидрохлорид
(3-
Стадия 1: Синтез 4-хлор-2-фтор-5-нитробензальдегида
К перемешанной смеси 4-хлор-2-фторбензальдегида (10 г, 0, 063 моль) в концентрированной H2S04 (100 мл) при 0°С по частям добавляли KN03 (7,03 г, 0,069 моль) в течение 20 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0 °С и гасили ледяной водой. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (12,5 г, 99%) .
Стадия 2: Синтез 4-циклопропил-2-фтор-5-нитробензальдегида
К раствору 4-хлор-2-фтор-5-нитробензальдегида (2,2 г,
0,0108 моль) в толуоле/воде (20/5 мл) добавляли
циклопропилбороновую кислоту (2,36 г, 0,027 моль), карбонат калия (3,73 г, 0,027 моль), TCP (0,9 г, 0,0032 моль) и Pd(OAc)2
(0,7 г, 0, 0032 моль) и перемешивали содержимое при 110 °С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле 60-120, используя 20% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 28%) .
ХН ЯМР (300 МГц, flMCO-d6) : д 10,05 (с, 1Н) , 8, 32-8, 30 (д, 1Н), 7,26-7,23 (д, 1Н), 2,32-2,31 (м, 1Н), 1,18-0,94 (м, 4Н).
Стадия 3: Синтез 6-циклопропил-5-нитро-1Н-индаЗола
К раствору 4-циклопропил-2-фтор-5-нитробензальдегида (0,6 г, 2,870 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли гидразингидрат (0,28 г, 5,741 ммоль) при 0°С и перемешивали при 7 5 °С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором; сушили над безводным Na2S04; концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (4 0% EtOAc/н-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 62%). ЖХМС: m/z: 201,9 (М-1)+.
Стадия 4: Синтез трет-бутил-4-(6-циклопропил-5-нитро-2Н-индазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата
К перемешанному раствору б-циклопропил-5-нитро-1Н-индазола (0,36 г, 1,775 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NaH (0,17 г, 3,546 ммоль) при 0°С и перемешивали содержимое в течение 0,5 часа при
комнатной температуре. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и
по каплям добавляли трет-бутил-4-
((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (0,593 г, 2,128 ммоль), и перемешивали при 100 °С в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором NH4C1 и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором; сушили над безводным Na2S04 и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали флэш-хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения
(0,13 г, 20%). ЖХМС: m/z=387,4 (М+1)+.
Стадия 5: Синтез трет-бутил-4-(5-амино-б-циклопропил-2Н-индазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 5 примера 41, восстанавливали трет-бутил-4-(б-циклопропил-5-нитро-2Н-индазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,13 г, 0,336 ммоль), используя NH4C1 (0,145 г, 2, 694 ммоль) и Zn пыль (0,175 г, 2,694 ммоль) в ТГФ/Н20 (5 мл/2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 100%). ЖХМС: m/z 357,1 (М+1)+.
Стадия 6: Синтез трет-бутил-4-(5-(6-бромпиколинамидо)-6-циклопропил-2Н-индаЗол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата
Используя такие же условия реакции, как описаны на стадии 4 примера 43, проводили связывание трет-бутил-4-(5-амино-6-циклопропил-2Н-индазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,337 ммоль) с б-бромпиколиновой кислотой (0,102 г, 0,505 ммоль), используя HATU (0,192 г, 0,5056 ммоль), ДМФА (5 мл) и DIPEA (0,25 мл, 1,34 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 66%). ЖХМС: m/z 542,5 (М+2)+.
Стадия 7: Синтез трет-бутил-(R)-4-(6-циклопропил-5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамидо)-2Н-индаЗол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-4-(5-(6-бромпиколинамидо)-6-
циклопропил-2Н-индазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,12 г, 0,222 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли (R)-пирролидин-3-ола гидрохлорид (0,041 г, 0, 333 ммоль) и Na2C03 (0, 094 г, 0,888 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 12 0 °С в течение ночи. Ход реакции контролировали по ТСХ (5% МеОН в ДХМ) и гасили реакционную смесь ледяной водой. Твердое вещество отфильтровывали и очищали на препаративной пластине, используя 3% МеОН в ДХМ в качестве элюента (60 мг, 50%).
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-о16) : д 10,60 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,38 (с, 1Н) 7, 74-7, 68 (м, 1Н) , 7, 42-7, 36 (м, 2Н) , 6, 73-6, 70 (д, 1Н) , 5,02-5,01 (д, 1Н) , 4, 70-4, 55 (м, 1Н) , 4, 49-4, 40 (м, 1Н) , 4,10-4,00 (м, 2Н) , 3, 57-3, 54 (м, 4Н) , 2,10-1,90 (м, 6Н) , 1,40 (с, 9Н), 1,30-1,00 (м, ЗН), 0,90-0,80 (м, ЗН).
Стадия 8: Синтез N-(б-циклопропил-2-(пиперидин-4-ил)-2Н
индаЗол-5-ил)-6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамида гидрохлорида
К раствору трет-бутил-(R)-4-(б-циклопропил-5-(б-(3-
гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамидо)-2Н-индазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,06 г, 0,109 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли метанольный раствор НС1 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Ход реакции контролировали по ТСХ (10% МеОН в ДХМ) . Реакционную смесь концентрировали; промывали эфиром и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 51%).
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : д 10,60 (с, 1Н) , 9,20 (шс, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,37 (с, 1Н) 7,73 (т, 1Н) , 7, 46-7, 38 (м, 2Н) , 6, 75-6, 72 (д, 1Н) , 4, 80-4, 60 (м, 1Н) , 4,42 (с, 1Н) , 3,41 (шс, 4Н) , 3,12 (шс, 2Н) , 2,28 (шс, 4Н) , 2,07 (шс, 2Н) , 1,80 (шс, 2Н) , 1,09-0,77 (м, 4Н). ЖХМС: m/z=524,3 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,57%.
Представленные ниже промежуточные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 54, с соответствующими изменениями реагентов, количеств реагентов при подходящих условиях реакции. Физико-химические характеристики соединений обобщены в следующей таблице.
Пример
Структура
Аналитические данные
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
1Н) , (шс, 2,86 7Н) ,
т/ z
(Д, 4,43 8Н) , (м, ЖХМС: 98, 9',
10,59 (с, 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н) , 7,58 (с, 1Н) , 7,41-7,39 (д, 1Н), 6,76-6,74 4, 95-4, 94 (м, 1Н) ,
2Н) , 3, 62-3, 20 (м, (с, ЗН) , 2,36-1,97 1,16-0,85 (м, 4Н). = 4 61,5 (М+1)+; ВЭЖХ:
ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5
= 421,1 (М+1)
ВЭЖХ:
8, 53 (с, 1Н) , 8,30 (шс, 1Н) , 8,00-7,96 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н) , 7,18 (шс, 1Н) , 4,63 (с, 1Н) , 4,34 (с, ЗН) , 3,84-3,33 (м, 9Н), 2,65-1,78 (м, 8Н).
ЖХМС: т/z
95,51%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
10,71 (с, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 8,18 (шс, 2Н) , 7,77 (т, 1Н),7,47-7,45 (д, 1Н) , 7,34 (с, 1Н) , 6,81-6,79 (д, 1Н) , 5,56 (шс, 1Н) , 4,10 (с, ЗН) , 3, 82-3, 50 (м, 4Н) , 2,80 (шс, 4Н) , 2, 33-1, 55 (м, ЮН). ЖХМС: m/z =478, 4 (М+1)+; ВЭЖХ: 97,23%.
ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
10,60 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) ,
8,21 (с, 1Н), 7,55-7,53 (д,
1Н), 7, 44-7, 42 (д, 1Н) , 7,31
(с, 1Н), 4, 94-4, 93 (д, 1Н) ,
4, 34 (шс, 1Н) , 4, 08 (с, ЗН) ,
3, 96-3, 39 (м, 4Н) , 2,79 (шс,
4Н) , 2,36 (с, ЗН) , 1,98-1,56
(м, 8Н) . ЖХМС: m/z =435,4
(М+1)+; ВЭЖХ: 98, 94%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) : 5
7,74 (с, 2Н), 4,78-4,77 (д, ЗН) , 3,7 (шс, (м, 8Н) , 2, 33 ЮН) . ВЭЖХ:
10,65 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) ,
8,24 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,46-2,83 (с, ЗН) , 1, 89-1, 58 (м, ЖХМС: m/z =449,1 (М+1)+; 97,86%.
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
10,77 (с, 1Н) ,
8,27 (с, 1Н),
7,42-7,40 (д,
1Н) , 6,74-6,72
(шс, 1Н) , 4, 52
4Н) , (шс, 4Н),
(шс, 1Н) , 3,81
3,50
2, 84
1Н) , 1,96 (шс, 1Н) , 1,77 (шс, 4Н) , 1,59 (шс, 2Н) . ЖХМС: 97, 49%, m/z=465, 5 (М+1)+; ВЭЖХ: 9 6,01%.
ХН ЯМР (400
510,55 (с, 1Н) 8,24 (с, 1Н), 1Н), 7,34 (с, (Д, 1Н), 4,93 4,36 (шс, 1Н) , 3, 93-3, 89 (м, ЗН), 3,79-3,70 3, 60 (д, 1Н) , 2,00-1,90 (м, 4Н) , 1,59 (шс, = 451,1 (М+1)+;
МГц, flMCO-d6) :
, 8,67 (с, 1Н) , 7,50-7,48 (д, 1Н) , 7,29-7,27 -4,92 (д, 1Н), 4,12 (с, ЗН) , 2Н), 3,85 (с, (м, 1Н) , 3, 632, 83 (шс, 4Н) , 2Н) , 1,75 (шс, 2Н). ЖХМС: m/z ВЭЖХ: 96,30%.
NH L-У
ХН ЯМР (400
10,88 (с, 1Н) , 8,59-8,53 (д, 1Н) , 7,55-7,44 (с, 1Н), 4,67 (с, ЗН) , 3,85 (шс, 4Н) , 2, 30-2, 13 (м, 1, 82 (шс, 6Н) . ЖХМС: =422,4 (М+1)+; ВЭЖХ: 98,96
ХН ЯМР (400 МГц ДМСО-de) : 5
10,76 (с,
(с, (т, 4, 87 3, 92 8Н) , (шс, ¦2, 06
(м, 2Н) , 3,52-3,36 2Н), 2,83 (м, 1Н) , 3,75-3,71 (м, ЗН), (шс, 4Н) , 1,94 (шс,
1Н), 1,76 2Н) . ЖХМС:
(шс, 4Н) , 1,57 (шс, m/z =519,9 (М+1)+;
ВЭЖХ: 98,115$
ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) : 5
10,70 (с, 1Н) ; 8,69 (с, 1Н) ; 8,47 (с, 1Н); 8,24-8,23 (д, 2Н) , 7,35 (с, 1Н) ; 5,11-5,09 (д, 1Н) ; 4,45 (м, 1Н) ; 4,09 (с, ЗН); 3,68-3,58 (м, 4Н);
4Н); 2,00-1,90
(м, 2Н) ; 1, 78 -1, 70 (м, 4Н) ;
1,62-1,52 (м, 2Н). ЖХМС:
m/z=422,3 (М+1)+; ВЭЖХ:
95,26%.
ХН ЯМР (300 МГц,
8,70-8,4 (м, ЗН); 1Н), 7,76 (с, 1Н) ; 1Н) ; 4,33 (с, ЗН) ; 4Н) ; 2,27 -2,19 (м,
4Н) ; 1,75
(М+1)
m/z=422,5 97,40%.
CD3OD) : 5
8,35 (с, 4,65 (м, 3,81 (м, 2Н) ; 1,97 2Н) . ЖХМС: ВЭЖХ:
N он NH L-V
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5
10,76 (с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) ,
7, 65-7, 62 (м, 1Н) , 6,57 (д, 1Н), 4,19 (с, (м, 4Н), 3,803,04-2,98
(м,
(М+1)
м, 2Н) , 1, 99-(м, 1Н). ЖХМС: m/z =423,1 +; ВЭЖХ: 95,57%.
LH ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5
11,32 (с, 1Н) , 8,82 8,24 (д, 1Н), 7,80 7,44 (д, 1Н), 7,34 6,49-6, 47 1Н) , 4,16 (м, 2Н), 3,43-3,40 (м, 4Н), 1,89-1,81 (м, 2Н) .
(М+1)
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
10,33 (с, 1Н) , 8,49 (с, 1Н) , 8,25 (с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н) , 6,72 (д, 1Н) , 5,04-5,03
(м, 1Н) , 4, 49-4, 43 (м, 1Н) , 4,11 (с, ЗН), 3,73-3,68 (м, 2Н) , 3,39 (с, ЗН) , 2,07-2,05
(м, 2Н) , 1, 99-1, 95 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z =352,3 (М+1)+; ВЭЖХ: 95,41%.
ХН ЯМР (400 МГц, CD30D) : 5
1,94-1,93 (м, 2Н),
ЖХМС: т/z 95,50%.
10,58 (с, 1Н) , 8, 65 (с, 1Н) , 8,27 (с, 1Н), 7,74-7,70 (м, 1Н) , 7, 40-7, 37 (м, 2Н) , 6,72 (д, 1Н), 4,41(с, 1Н), 4,11 (с, ЗН), 3,68-3,56 (м, 4Н), 3,403,38 (м, 1Н), 2,07-2,03 (м,
(м, 1Н) , 1, 080,77-0,76 (м, = 378, 10 (М+1)+;
(300 МГц, flMCO-d6)
с, 1Н) , 8, 66-8,63 1Н), 8,28 1Н), 7,27-7 (шс, 1Н) , 4
ХН ЯМР
10,50
1Н) , 8,60 (с, 1Н), 7,42 (с, (м, 1Н) , 5, 04 (шс, 1Н) , 4,11(с, ЗН) , 3, 3,41 (м, ЗН), 2,24-2,05 4Н) , 1, 10-0, 95 (м, 2Н) , 0, 0,7 0 (м, 2Н). ЖХМС: = 379, 1 (М+1) +; ВЭЖХ: 95, 98%.
(м, (с, ,24 ,40 54-(м, 80т/ z
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) : 5
(с, 1Н), 5,10-5,0 1Н) , 4,08 (м, 2Н),
3,20-3,10 (м, ЗН),
1, 80-1,50
7,04-7,0 (м, 1Н), (с, ЗН),
3,30-3,20 (м, 2Н),
2,32-1,80 (м, 6Н) .
= 421,5 (М+1)
ВЭЖХ:
10,79 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) , 1Н) , 8, 0-7, 92 (м,
Биохимический анализ IRAK-4
Соединения испытывали на их способность ингибировать фермент IRAK-4 в анализе резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET), используя рекомбинантную киназу IRAK-4 производства компании Millipore, США. Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Tris-HCl с рН 7,5, 20 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК, 2 мМ DTT, 3 мМ МпС12 и 0,01% Tween. Для анализа использовали 20,5 нг киназы IRAK-4. После предварительной инкубации фермента с исследуемым соединением в течение 3 0 минут при комнатной температуре, добавляли субстратную смесь, содержащую 100 нМ гистона НЗ биотина (Millipore, США) и 20 мкМ АТФ (Sigma, США USA) , и инкубировали
реакционную смесь в течение 3 0 минут. После инкубации реакцию останавливали добавлением останавливающей смеси, содержащей 4 0 мМ ЭДТК, 1 нМ антитела с европиевой меткой анти-фосфо-гистона НЗ (SerlO) (Perkin Elmer, США) и 2 0 нМ аллофикоцианин-стрептавидина SureLight (Perkin Elmer, США). Измеряли испускание флуоресценции при 615 нм и 665 нм при длине волны возбуждения 340 нм, и оценивали процентное ингибирование по отношению интенсивности флуоресценции [ (F665/F615) X 10000] .
Соединения согласно данному изобретению проверяли в описанном выше анализе, и данные процентного ингибирования обобщены в таблице 1. Ниже приведена степень ингибирования фермента IRAK-4 при 0,1 мкМ и при 1 мкМ. "НД" означает, что соединения не испытывали при данной концентрации.
Таблица 1: Процентное ингибирование активности IRAK-4 соединениями согласно данному изобретению
% Ингибирования
Пример
при 0,1 мкМ
при 1 мкМ
100
Пример
% Ингибирования
при 0,1 мкМ
при 1 мкМ
101
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все патенты США и публикации патентных заявок США, цитированные в данном документе, в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Специалистам в данной области техники понятны или с помощью обычных экспериментов могут быть определены многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации данного изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты считаются включенными в следующую формулу изобретения.
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно
замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно
замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-,
необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно
замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О- или необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил,
необязательно замещенный алкокси, -NRaRb, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно
замещенный гетероарил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-, необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О-, необязательно замещенный гетероарил-О-;
например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероарил)алкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, -NR3R4, -0-R3 или -S-R3; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный
алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (гетероарил)алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой галоген, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
каждый R3 и R4 независимо выбран из необязательно
замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила,
необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного
гетероциклоалкила, необязательно замещенного аралкила,
необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно замещенного (гетероарил)алкила и необязательно замещенного (гетероциклоалкил)алкила; например, где каждый необязательный заместитель независимо выбран из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, амино, нитро, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, аралкила,
гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила, гетероарила и (гетероарил)алкила;
каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, аминоалкила, ацила и гетероциклила; или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо;
Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, гидроксиалкил, ацил или циклоалкил;
каждый Ry и RZr независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, оксо, галогеналкила, алкокси,
алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината,
сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила,
гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила и (циклоалкил)алкила; или
Ry и Rz вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; при этом необязательно 1-3 атома углерода заменены на О, NH или S;
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
2. Соединение формулы (II)
(Ri)
(II)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный арил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно
замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-,
необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно
замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный
гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О- или необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил,
необязательно замещенный алкокси, -NRaRb, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил,
необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно
замещенный гетероарил, необязательно замещенный
(циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный циклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-NRj,-, необязательно замещенный арил-NRj,-, необязательно замещенный гетероарил-NRj,-, необязательно замещенный циклоалкил-О-, необязательно замещенный гетероциклоалкил-О-, необязательно замещенный арил-О-, необязательно замещенный гетероарил-О-; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный циклоалкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероарил)алкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный (циклоалкил)алкил, -NR3R4, -0-R3 или -S-R3; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный
(циклоалкил)алкил,
необязательно
замещенный
(гетероциклоалкил)алкил,
необязательно
замещенный
гетероциклоалкил,
необязательно
замещенный
аралкил,
необязательно
замещенный
(гетероарил)алкил,
необязательно
замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой один или более заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
R2 представляет собой водород, -NRaRb, алкокси, гидрокси, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; например, где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Ry;
каждый R3 и R4 независимо выбран из необязательно
замещенного арила, необязательно замещенного циклоалкила,
необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного
гетероциклоалкила, необязательно замещенного аралкила,
необязательно замещенного (циклоалкил)алкила, необязательно
замещенного (гетероарил)алкила и необязательно замещенного
(гетероциклоалкил)алкила; например, где каждый необязательный
заместитель независимо представляет собой один или более
заместителей, выбранных из алкила, галогена, галогеналкила,
гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, амино, нитро,
циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, аралкила,
гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила, гетероарила и (гетероарил)алкила;
каждый Ra и Rb независимо выбран из водорода, алкила, аминоалкила, ацила и гетероциклила; или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное кольцо;
Rx представляет собой водород, алкил, гидрокси, гидроксиалкил, ацил или циклоалкил;
каждый Ry и RZr независимо выбран из гидрокси,
гидроксиалкила, галогена, алкила, оксо, галогеналкила, алкокси,
алкенилокси, амино, нитро, циано, -SH, -S(алкила), глицината,
сложного эфира, сложного тиоэфира, циклоалкила,
гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (циклоалкил)алкила, (гетероциклоалкил)алкила, аралкила и (гетероарил)алкила; при этом необязательно гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкенила, амино, нитро, циклоалкила и (циклоалкил)алкила; или
Ry и Rz вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; при этом необязательно 1-3 атома углерода заменены на О, NH или S;
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что А представляет собой необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; где каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано в п. 1 или 2.
5. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что А представляет собой необязательно замещенный гетероарил; и тем, что каждый необязательный заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано в п. 1 или 2.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что А является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано в п. 1 или 2 .
7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что В
представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, алкокси, -NRaRb, необязательно замещенный
циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил,
необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно
замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил.
3.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что В представляет собой -NRaRb, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и тем, что каждый необязательный заместитель представляет собой Ry; и Ra; Rb и Ry являются такими, как описано в п. 1 или 2.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что В является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой Ry, и Ry является таким, как описано в п. 1 или 2 .
10. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что
Q отсутствует или представляет собой необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил,
необязательно замещенный арил или необязательно замещенный
циклоалкил.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что Q отсутствует.
12. Соединение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что Q представляет собой необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и тем, что каждый необязательный заместитель независимо представляет собой один или более Rz; и Rz является таким, как описано в п. 1 или 2.
13. Соединение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что Q является замещенным, каждый заместитель независимо представляет собой Rz; и Rz является таким, как описано в п. 1 или 2 .
14. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что Ri представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил или -(CH2)m-R2; где "т" и R2 являются такими, как описано в п. 1 или 2 .
15. Соединение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что Ri является замещенным, и каждый заместитель независимо представляет собой галоген, гидрокси, алкокси, амино, нитро, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил.
16. Соединение по любому из пп. 1-15, отличающееся тем, что R2 представляет собой -NRaRb, алкокси, гидрокси, гетероарил или гетероциклоалкил, и каждый Ra и Rb независимо представляет собой
10.
водород или алкил.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, отличающееся тем, что R2 является замещенным, каждый заместитель независимо представляет собой Ry; и Ry является таким, как описано в п. 1 или 2 .
18. Соединение формулы (I) или (II):
В О
(R-a
О или ("О
или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры; где
А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил;
В представляет собой водород, галоген, циано, необязательно
замещенный алкил, алкокси, -NRaRb, необязательно замещенный
циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил,
необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;
Q отсутствует или представляет собой необязательно
замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный
гетероарил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный циклоалкил;
W представляет собой N или СН;
Ri представляет собой водород, необязательно замещенный
алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно
замещенный (циклоалкил)алкил, необязательно замещенный
(гетероциклоалкил)алкил, необязательно замещенный
гетероциклоалкил, необязательно замещенный аралкил,
необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил или -(CH2)m-R2;
R2 представляет собой -NRaRb, алкокси, гидрокси, гетероарил
или гетероциклоалкил;
Ra и Rb, независимо для каждого случая, представляют собой водород, алкил, аминоалкил, ацил или гетероциклил;
или Ra и Rb вместе образуют необязательно замещенное кольцо;
m равен 1, 2 или 3; и
п равен 1 или 2.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, имеющее структуру формулы (IA):
(IA)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где Q, В, W, Ri и "п" являются такими, как описано в п. 1. 20. Соединение по любому из пп. 1-18, имеющее структуру формулы (IB):
(IB)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где Q, В, W, Ri и "п" являются такими, как описано в п. 1. 21. Соединение по любому из пп. 1-18, имеющее структуру формулы (1С):
(1С)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где Q, В, W, R2 и "т" являются такими, как описано в п. 1. 22. Соединение по любому из пп. 1-18, имеющее структуру формулы (IIA):
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где Q, В, W, R.! и "п" являются такими, как описано в п. 2. 23. Соединение по любому из пп. 1-18, имеющее структуру формулы (IIB) :
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где Q, В, W, Ri и "п" являются такими, как описано в п. 2. 24. Соединение по любому из пп. 1-18, имеющее структуру формулы (IIC) :
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер; где Q, В, W, R2 и "т" являются такими, как описано в п. 2. 25. Соединение, выбранное из
Пример
Название по ИЮПАК
2-(2-аминопиридин-З-ил)-N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
N-(1-(2-(диметиламино)этил)- б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(3-
морфолинопропил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
Пример
Название по ИЮПАК
N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид гидрохлорид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-
(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
2-(5-фтор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
N- ( б- (4- ( (аллилокси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-аминопиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
(S)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид;
(S)-б-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид;
N-(1-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-2-(З-аминопирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-б-(1-(2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид;
(S)-N-(б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-N-(б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
Пример
Название по ИЮПАК
(S)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-N-(6-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(2,3-диметил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-2-(2-метилпиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-
(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
N-(б-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамид гидрохлорид;
б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(1-метил-б-(пиперидин-1-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиколинамид;
N- ( б- (4- ( (аллилокси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2-(б-аминопиридин-2-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-
(этоксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-аминопиридин-4-ил)-N-(б-(4-((циклопропилметокси)метил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
б'-амино-N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамид гидрохлорида;
2-(2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)-N-(б-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид гидрохлорид;
Пример
Название по ИЮПАК
(Z)-51,53-диметил-51Н-8-окса-4,12-диаза-2(2,4)-оксазоло-5(5,6)-индазоло-1(4,2)-пиридино-6 (1,4)-пиперидин-циклододекафан-3-она;
5-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)пиколинамид;
2-(б-аминопиридин-2-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(б-аминопиридин-2-ил)-N-(2-метил-б-(морфолин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)оксазол-4-карбоксамид;
2'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамид гидрохлорид;
6'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамид;
2'-амино-З-метокси-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамид;
б'-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[2,2'-бипиридин]-б-карбоксамид;
б-(2-аминопиримидин-4-ил)-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)пиколинамид;
б'-амино-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамид;
б'-амино-N-(2-метил-б-морфолино-2Н-индазол-5-ил)-[2,3'-бипиридин]-б-карбоксамид;
2'-амино-N-(2-метил-б-морфолино-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамид гидрохлорид;
б'-амино-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-[2,2'-бипиридин]-б-карбоксамид гидрохлорид;
2'-амино-N-(б-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-[2,4'-бипиридин]-б-карбоксамид;
б-амино-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)-[3,4'-бипиридин]-2'-карбоксамид гидрохлорид;
N-(б-циклопропил-2-(пиперидин-4-ил)-2Н-индазол-5-ил)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамид гидрохлорид;
N-(б-циклопропил-2-(2-морфолиноэтил)-2Н-индазол-5-ил)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамид;
N-(б-циклопропил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-индазол-5-ил)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)пиколинамид гидрохлорид;
(R)-б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамид;
(R)-1-(б-((2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илглицинат 2,2,2-трифторацетат;
б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-5-MeTrai-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамид;
б-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-мeтил-N-(2-метил-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамид;
б-(З-гидроксипирролидин-1-ил)-N-(2-(2-метоксиэтил)-б-(пиперидин-1-ил)-2Н-индазол-5-ил)пиколинамид;
26. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере
одно соединение по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически
приемлемую соль, или его стереоизомер и фармацевтически
приемлемый носитель, фармацевтически приемлемое вспомогательное
вещество или фармацевтически приемлемый разбавитель.
27. Соединение по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер для применения при лечении расстройства или заболевания, или патологических состояний, опосредованных IRAK-4, у субъекта.
28. Способ лечения расстройства, или заболевания, или патологического состояния, опосредованного IRAK-4, у субъекта, включающий введение соединения по любому из пп. 1-25.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что расстройство,
или заболевание, или патологическое состояние, опосредованное
IRAK-4, выбрано из рака, воспалительного расстройства,
аутоиммунного заболевания, метаболического расстройства, наследственного расстройства, гормонального заболевания, иммунодефицитных расстройств, патологического состояния, связанного с гибелью клеток, деструктивного расстройства костей, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, болезни печени и сердечнососудистого расстройства.
30. Способ по п. 2 9, отличающийся тем, что рак выбран из
солидной опухоли, доброкачественной или злокачественной опухоли;
карциномы головного мозга, почки, печени, желудка, влагалища,
яичников, опухолей желудка, молочной железы, мочевого пузыря,
толстой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы,
легкого, шейки матки, яичка, кожи, кости или щитовидной железы;
саркомы, глиобластомы, нейробластомы, множественной миеломы,
желудочно-кишечного рака, опухоли головы и шеи, эпидермальной
гиперпролиферации, гиперплазии предстательной железы, неоплазии,
аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы, эпидермоидной
карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы
легких, лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, маммарной
карциномы, фолликулярной карциномы, папиллярной карциномы,
семиномы, меланомы; гематологических злокачественных
заболеваний, выбранных из лейкоза, острого миелоидного лейкоза
(AML), хронического миелоидного лейкоза (CML), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL из клеток, подобных активированным В-клеткам, хронического лимфоцитарного лейкоза
(CLL), хронической лимфоцитарной лимфомы, первичной выпотной
лимфомы, лимфомы/лейкемии Беркитта, острого лимфоцитарного
лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза,
лимфоплазмацитарной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема
(WM) , лимфомы маргинальной зоны селезенки, внутрисосудистой В-крупноклеточной лимфомы, плазмацитомы и множественной миеломы.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что воспалительное расстройство выбрано из глазной аллергии, конъюнктивита, сухого кератоконъюнктивита, весеннего конъюнктивита, аллергического ринита, аутоиммунных гематологических расстройств (например, гемолитической анемии, апластической анемии, врожденной истинной эритроцитарной аплазии и идиопатической тромбоцитопении),
31.
системной красной волчанки, ревматоидного артрита, полихондрии,
склеродермии, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита,
хронического активного гепатита, миастении гравис, синдром
Стивена-Джонсона, идиопатической афты, аутоиммунной
воспалительной болезни кишечника (например, язвенного колита и
болезни Крона), синдрома раздраженного кишечника, целиакии,
периодонтита, болезни гиалиновых мембран, болезни почек,
гломерулярного заболевания, алкогольной болезни печени,
рассеянного склероза, эндокринной офтальмопатии, болезни
Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического
гиперчувствительного пневмонита, первичного билиарного цирроза,
увеита (переднего и заднего), синдрома Шегрена,
интерстициального фиброза легких, псориатического артрита,
системного ювенильного идиопатического артрита, нефрита,
васкулита, дивертикулита, интерстициального цистита,
гломерулонефрита (например, включая идиопатический нефротический
синдром или нефропатию минимальных изменений) , хронического
гранулематозного заболевания, эндометриоза, лептоспироза,
болезни почек, глаукомы, болезни сетчатки, головной боли, боли,
комплексного регионального болевого синдрома, сердечной
гипертрофии, мышечной атрофии, катаболических расстройств,
ожирения, задержки развития плода, гиперхолестеринемии, болезни
сердца, хронической сердечной недостаточности, мезотелиомы,
ангидротической эктодермальной дисплазии, болезни Бехчета,
недержания пигмента, болезни Педжета, панкреатита,
наследственного синдрома периодической лихорадки, астмы, острого повреждения легких, острого респираторного дистресс-синдрома, эозинофилии, гиперчувствительности, анафилаксии, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, назального синусита, глазной аллергии, болезней, вызванных кремнеземом, хронической обструктивной болезни легких (COPD), кистозного фиброза, кислотного повреждения легких, легочной гипертензии, полинейропатии, катаракты, мышечного воспаления в сочетании с системным склерозом, миозита с включенными тельцами, миастении гравис, тиреоидита, болезни Аддисона, красного плоского лишая, аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита,
бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита,
холецистита, хронического отторжения трансплатата, колита,
конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматита, ювенильного
ревматоидного артрита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита,
эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита,
фасциита, пурпуры Шенлейна-Геноха, гепатита, гнойного
гидраденита, нефропатии иммуноглобулина А, интерстициальной
болезни легких, ларингита, мастита, менингита, миелита,
миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеита, отита,
панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита,
плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита,
простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита,
стоматита, синовита, тендонита, тонзиллита, язвенного колита,
васкулита, вульвита, очаговой алопеции, мультиформной эритемы,
герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, ангиита
гиперчувствительности, уртикарии, буллезного пемфигоида,
обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки,
паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, острой и хронической подагры, хронического подагрического артрита, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, криопирин-ассоциированного периодического синдрома (CAPS) и остеоартрита.
32. Соединение по любому из пп. 1-25, или его
фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер для
применения при лечении рака, воспалительного расстройства,
аутоиммунного заболевания, метаболического расстройства,
наследственного расстройства, гормонального заболевания,
расстройств иммунодефицита, патологического состояния,
связанного с гибелью клеток, деструктивного расстройства костей,
тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, болезни печени и
сердечно-сосудистого расстройства.
33. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что рак выбран
из солидной опухоли, доброкачественной или злокачественной
опухоли; карциномы головного мозга, почки, печени, желудка,
влагалища, яичников, опухолей желудка, молочной железы, мочевого
пузыря, толстой кишки, предстательной железы, поджелудочной
железы, легкого, шейки матки, яичек, кожи, кости или щитовидной
железы; саркомы, глиобластомы, нейробластомы, множественной
миеломы, желудочно-кишечного рака, опухоли головы и шеи,
эпидермальной гиперпролиферации, гиперплазии предстательной
железы, неоплазии, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы,
эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы,
немелкоклеточной карциномы легких, лимфомы Ходжкина и
неходжкинской лимфомы, маммарной карциномы, фолликулярной
карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы;
гематологических злокачественных заболеваний, выбранных из
лейкоза, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL из
клеток, подобных активированным В-клеткам, хронического
лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронической лимфоцитарной лимфомы,
первичной выпотной лимфомы, лимфомы/лейкемии Беркитта, острого
лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза (AML),
хронического миелоидного лейкоза (CML), В-клеточного
пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмацитарной лимфомы,
макроглобулинемии Вальденстрема (WM), лимфомы маргинальной зоны
селезенки, внутрисосудистой В-крупноклеточной лимфомы,
плазмацитомы и множественной миеломы.
34. Соединение по п. 32, отличающееся тем, что
воспалительное расстройство выбрано из глазной аллергии,
конъюнктивита, сухого кератоконъюнктивита, весеннего
конъюнктивита, аллергического ринита, аутоиммунных
гематологических расстройств (например, гемолитической анемии,
апластической анемии, врожденной истинной эритроцитарной аплазии
и идиопатической тромбоцитопении) , системной красной волчанки,
ревматоидного артрита, полихондрии, склеродермии, гранулематоза
Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита,
миастении гравис, синдром Стивена-Джонсона, идиопатической афты,
аутоиммунной воспалительной болезни кишечника (например,
язвенного колита и болезни Крона), синдрома раздраженного
кишечника, целиакии, периодонтита, болезни гиалиновых мембран,
болезни почек, гломерулярного заболевания, алкогольной болезни
печени, рассеянного селкроза, эндокринной офтальмопатии, болезни
Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического
гиперчувствительного пневмонита, первичного билиарного цирроза,
увеита (переднего и заднего), синдрома Шегрена,
интерстициального фиброза легких, псориатического артрита,
системного ювенильного идиопатического артрита, нефрита,
васкулита, дивертикулита, интерстициального цистита,
гломерулонефрита (например, включая идиопатический нефротический
синдром или нефропатию минимальных изменений) , хронического
гранулематозного заболевания, эндометриоза, лептоспироза,
болезни почек, глаукомы, болезни сетчатки, головной боли, боли,
комплексного регионального болевого синдрома, сердечной
гипертрофии, мышечной атрофии, катаболических расстройств,
ожирения, задержки развития плода, гиперхолестеринемии, болезни
сердца, хронической сердечной недостаточности, мезотелиомы,
ангидротической эктодермальной дисплазии, болезни Бехчета,
недержания пигмента, болезни Педжета, панкреатита,
наследственного синдрома периодической лихорадки, астмы, острого повреждения легких, острого респираторного дистресс-синдрома, эозинофилии, гиперчувствительности, анафилаксии, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, назального синусита, глазной аллергии, болезней, вызванных кремнеземом, хронической обструктивной болезни легких (COPD) , кистозного фиброза, кислотного повреждения легких, легочной гипертензии, полинейропатии, катаракты, мышечного воспаления в сочетании с системным склерозом, миозита с включенными тельцами, миастении гравис, тиреоидита, болезни Аддисона, красного плоского лишая, аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, хронического отторжения трансплатата, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматита, ювенильного ревматоидного артрита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, пурпуры Шенлейна-Геноха, гепатита, гнойного гидраденита, нефропатии иммуноглобулина А, интерстициальной болезни легких, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита,
плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита,
простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита,
стоматита, синовита, тендонита, тонзиллита, язвенного колита,
васкулита, вульвита, очаговой алопеции, мультиформной эритемы,
герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, ангиита
гиперчувствительности, уртикарии, буллезного пемфигоида,
обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки,
паранеопластической пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, острой и хронической подагры, хронического подагрического артрита, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, криопирин-ассоциированного периодического синдрома (CAPS) и остеоартрита.
35. Применение соединения по любому из пп. 1-25, или его
фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера в
производстве лекарственного средства для лечения лечении рака,
воспалительного расстройства, аутоиммунного заболевания,
метаболического расстройства, наследственного расстройства,
гормонального заболевания, расстройств иммунодефицита,
патологического состояния, связанного с гибелью клеток,
деструктивного расстройства костей, тромбин-индуцированной
агрегации тромбоцитов, болезни печени и сердечно-сосудистого
расстройства.
36. Способ ингибирования передачи сигналов, опосредованной IRAK-4, в клетке, экспрессирующей IRAK-4, включающий приведение в контакт указанной клетки с по меньшей мере одним соединением по любому из пп. 1-25, или его фармацевтически приемлемой солью, или стереоизомером.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
Примеры
Структура
Аналитические данные
Примеры
Структура
Аналитические данные
Примеры
Структура
Аналитические данные
Примеры
Структура
Аналитические данные
Примеры
Структура
Аналитические данные
Примеры
Структура
Аналитические данные
Пример
Структура
Аналитические данные
Пример
Структура
Аналитические данные
Пример
Структура
Аналитические данные
Пример
Структура
Аналитические данные
105
105
105
105
106
Пример
Структура
Аналитические данные
106
Пример
Структура
Аналитические данные
106
Пример
Структура
Аналитические данные
106
Пример
Структура
Аналитические данные
106
Пример
Структура
Аналитические данные
106
Пример
Структура
Аналитические данные
106
Пример
Структура
Аналитические данные
106
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
107
Пример
Структура
Аналитические данные
108
108
109
амина
112
112
113
114
113
114
113
114
113
114
113
114
115
114
115
114
116
116
118
118
118
118
118
118
118
118
119
Пример
Структура
Аналитические данные
119
Пример
Структура
Аналитические данные
119
Пример
Структура
Аналитические данные
119
Пример
Структура
Аналитические данные
120
Пример
Структура
Аналитические данные
120
Пример
Структура
Аналитические данные
120
Пример
Структура
Аналитические данные
120
Пример
Структура
Аналитические данные
120
Пример
Структура
Аналитические данные
120
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
121
Пример
Структура
Аналитические данные
123
123
