[RU]

Настоящее изобретение обеспечивает твердые фармацевтические композиции, содержащие соединение 1 и соединение 2. В одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция содержит (1) первый слой, который содержит 100 мг соединения 1, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из них составлены в аморфную твердую дисперсию; и (2) второй слой, который содержит 40 мг соединения 2, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из них составлены в аморфную твердую дисперсию.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение обеспечивает твердые фармацевтические композиции, содержащие соединение 1 и соединение 2. В одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция содержит (1) первый слой, который содержит 100 мг соединения 1, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из них составлены в аморфную твердую дисперсию; и (2) второй слой, который содержит 40 мг соединения 2, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из них составлены в аморфную твердую дисперсию.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201890160 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.06.29
(22) Дата подачи заявки 2016.06.24
(51) Int. Cl.
A61K 9/14 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/24 (2006.01) A61K 31/454 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61P 31/14 (2006.01)
(54) ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
(31) 62/185,145; 62/186,154; 62/193,639; 62/295,309
(32) 2015.06.26; 2015.06.29; 2015.07.17;
2016.02.15
(33) US
(86) PCT/US2016/039266
(87) WO 2016/210273 2016.12.29
(71) Заявитель: ЭББВИ ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Сивер Нэнси (US), Вестедт Ульрих, Ландер Уте, Шнайдер Катрин, Штайц Бенедикт, Мюллер Томас, Ройль Регина, Обермиллер Констанце (DE), Джаясанкар Адивараха (US), Зимон Михель (DE), Гао И (US), Хах Харальд, Киерематенг Самуэль, Асмус Катарина (DE), Тун Пин, Чжу Дунхуа, Нарис Мариус, Гарретт Коллин (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение обеспечивает твердые фармацевтические композиции, содержащие соединение 1 и соединение 2. В одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция содержит (1) первый слой, который содержит 100 мг соединения 1, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из них составлены в аморфную твердую дисперсию; и (2) второй слой, который содержит 40 мг соединения 2, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из них составлены в аморфную твердую дисперсию.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-547425ЕА/011
ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, содержащим соединения против вируса гепатита С, и способам их использования для лечения инфекции вируса гепатита С.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вирус гепатита С (HCV) является РНК-содержащим вирусом,
относящимся к роду гепацивирусов семейства Flaviviridae. Вирион
вируса гепатита С, заключенный в оболочку, содержит позитивный
многоцепочечный РНК-геном, кодирующий все известные
вирусоспецифические белки в одной, непрерывной, открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов и кодирует один большой полипротеин из приблизительно 3000 аминокислот. Полипротеин содержит капсидный белок, белки оболочки Е1 и Е2, мембраносвязанный белок р7 и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.
Инфекция хронического вируса гепатита С связана с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Хронический гепатит С можно лечить при помощи пэгинтерферона-альфа в комбинации с рибавирином. В практике все еще наблюдаются значительные недостатки в эффективности и переносимости, поскольку многие пользователи страдают от побочных эффектов, и удаление вируса из организма часто бывает неполное. Таким образом, существует необходимость в новых лекарственных средствах для лечения инфекции вируса гепатита С.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение обеспечивает твердые фармацевтические композиции, пригодные для лечения вируса гепатита С. Эти твердые фармацевтические композиции содержат:
(1)
а: л
(Соединение
или
его
фармацевтически приемлемую соль, составленную в аморфную твердую дисперсию, и
(2)
(Соединение 2) или его
фармацевтически приемлемую соль, составленную в аморфную твердую дисперсию.
Соединение 1 является сильным ингибитором протеазы вируса гепатита С и описано в публикации патентной заявки США №2012/0070416, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Соединение 2 является сильным ингибитором NS5A и описано в публикации патентной заявки США №2012/0220562, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
В одном варианте осуществления соединение 1 и соединение 2
отдельно составляют в различные аморфные твердые дисперсии. Эти
твердые дисперсии затем измельчают и/или смешивают с другими
вспомогательными веществами с получением твердой
фармацевтической композиции, которая содержит как соединение 1, так и соединение 2.
В другом варианте осуществления соединение 1 и соединение 2 отдельно составляют в различные аморфные твердые дисперсии. Твердую дисперсию, содержащую соединение 1, измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами, а затем спрессовывают в первый слой таблетки; и твердую дисперсию, содержащую соединение 2, аналогично измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами и спрессовывают во второй слой той же таблетки.
В другом варианте осуществления соединение 1 и соединение 2 отдельно составляют в различные аморфные твердые дисперсии. Твердую дисперсию, содержащую соединение 1, измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами, а затем спрессовывают в минитаблетки, и каждая минитаблетка имеет размер не более 5 мм. Твердую дисперсию, содержащую соединение 2, аналогично измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами и спрессовывают в минитаблетки, и каждая минитаблетка имеет размер не более 5 мм. Минитаблетки, содержащие соединение 1, затем смешивают с минитаблетками, содержащими соединение 2 с получением желаемой дозировки для соединения 1 и соединения 2.
В другом варианте осуществления соединение 1 и соединение 2 отдельно составляют в различные аморфные твердые дисперсии. Твердую дисперсию, содержащую соединение 1, измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами, а затем спрессовывают в минитаблетки, и каждая минитаблетка имеет размер не более 3 мм. Твердую дисперсию, содержащую соединение 2, аналогично измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами и спрессовывают в минитаблетки, и каждая минитаблетка имеет размер не более 3 мм. Минитаблетки, содержащие соединение 1, затем смешивают с минитаблетками, содержащими соединение 2 с получением желаемой дозировки для соединения 1 и соединения 2.
В другом варианте осуществления соединение 1 и соединение 2 отдельно составляют в различные аморфные твердые дисперсии. Твердую дисперсию, содержащую соединение 1, измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами, а затем спрессовывают в минитаблетки, и каждая минитаблетка имеет размер не более 2 мм. Твердую дисперсию, содержащую соединение 2,
аналогично измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами и спрессовывают в минитаблетки, и каждая минитаблетка имеет размер не более 2 мм. Минитаблетки, содержащие соединение 1, затем смешивают с минитаблетками, содержащими соединение 2 с получением желаемой дозировки для соединения 1 и соединения 2.
В еще одном варианте осуществления соединение 1 и соединение 2 составляют в одной и той же аморфной твердой дисперсии. Твердую дисперсию измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами с получением твердой фармацевтической лекарственной формы, которая содержит как соединение 1, так и соединение 2.
В еще одном варианте осуществления соединение 1 и соединение 2 составляют в одну и ту же аморфную твердую дисперсию. Твердую дисперсию измельчают и/или смешивают с другими вспомогательными веществами, а затем спрессовывают в таблетку.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, составленную в первую аморфную твердую дисперсию, при этом первая аморфная твердая дисперсия также содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и
(2) соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль, составленную во вторую аморфную твердую дисперсию, при этом вторая аморфная твердая дисперсия также содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку, которая содержит:
(1) первый слой, содержащий первую аморфную твердую дисперсию, при этом первая аморфная твердая дисперсия содержит (i) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и
(2) второй слой, содержащий вторую аморфную твердую дисперсию, при этом вторая аморфная твердая дисперсия содержит (i) соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) 100 мг соединения 1, составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и
(2) 4 0 мг соединения 2, составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) 100 мг соединения 1, составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит коповидон и витамин Е полиэтиленгликоля сукцинат (витамин Е TPGS); и
(2) 4 0 мг соединения 2, составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит коповидон и витамин Е TPGS.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) 100 мг соединения 1, составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит коповидон и витамин Е TPGS; и
(2) 4 0 мг соединения 2, составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит коповидон, витамин Е TPGS и пропиленгликоля монокаприлат.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку, которая содержит:
(1) первый слой, который содержит 100 мг соединения 1, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из которых составлены в аморфную твердую дисперсию; и
(2) второй слой, который содержит 4 0 мг соединения 2, а также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, все из которых составлены в аморфную твердую дисперсию.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку, которая содержит:
(1) первый слой, который содержит 100 мг соединения 1, а также коповидон и витамин Е TPGS, все из которых составлены в аморфную твердую дисперсию; и
(2) второй слой, который содержит 4 0 мг соединения 2, а также коповидон и витамин Е TPGS, все из которых составлены в аморфную твердую дисперсию.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку, которая содержит:
(1) первый слой, который содержит 100 мг соединения 1, а также коповидон и витамин Е TPGS, все из которых составлены в аморфную твердую дисперсию; и
(2) второй слой, который содержит 4 0 мг соединения 2, а также коповидон, витамин Е TPGS и пропиленгликоля монокаприлат, все из которых составлены в аморфную твердую дисперсию.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и при этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и при этом общее количество соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток, составляет 40 мг.
(1)
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и при этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и при этом общее количество соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток, составляет 40 мг.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и при этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2, (ii) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и (iii) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и при этом общее количество соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток, составляет 40 мг.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при этом общее количество соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток, составляет 40 мг.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при этом общее количество соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток, составляет 40 мг.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при этом общее количество соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток, составляет 40 мг.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 1, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер не более 5 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую (i) соединение 2, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS и пропиленгликоля монокаприлат, и при этом общее количество соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток, составляет 40 мг.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер
не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую
(i) соединение 1, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при
этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе
минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер
не более 3 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую
(i) соединение 2, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS и
пропиленгликоля монокаприлат, и при этом общее количество
соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток,
составляет 40 мг.
В еще одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
(1) первый тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер
не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую
(i) соединение 1, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS, и при
этом общее количество соединения 1, содержащееся в первом типе
минитаблеток, составляет 100 мг; и
(2) второй тип минитаблеток, каждая из которых имеет размер
не более 2 мм и содержит аморфную твердую дисперсию, содержащую
(i) соединение 2, (ii) коповидон и (iii) витамин Е TPGS и
пропиленгликоля монокаприлат, и при этом общее количество
соединения 2, содержащееся во втором типе минитаблеток,
составляет 40 мг.
Предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению общая масса соединения 1 в аморфной твердой дисперсии находится в диапазоне от 10% до 40% по весу
относительно общей массы аморфной твердой дисперсии. Более предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению общая масса соединения 1 в аморфной твердой дисперсии находится в диапазоне от 15% до 30% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии. Очень предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению общая масса соединения 1 в аморфной твердой дисперсии составляет 2 0% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии.
Предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению общая масса соединения 2 в аморфной твердой дисперсии находится в диапазоне от 5% до 20% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии. Более предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению общая масса соединения 2 в аморфной твердой дисперсии составляет 10% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии.
Более предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению общая масса соединения 1 в аморфной твердой дисперсии находится в диапазоне от 15% до 30% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии. И общая масса соединения 2 в аморфной твердой дисперсии находится в диапазоне от 5% до 15% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии.
Очень предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению общая масса соединения 1 в аморфной твердой дисперсии составляет 20% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии. И общая масса соединения 2 в аморфной твердой дисперсии составляет 10% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии.
Предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению аморфная твердая дисперсия может содержать от 50% до 8 0% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера и от 5% до 15% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.
Также предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению аморфная твердая дисперсия может содержать от 60% до 80% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера и 10% по весу относительно общей массы аморфной твердой дисперсии фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер может иметь Тд по меньшей мере 50°С; предпочтительно фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер имеет Тд по меньшей мере 8 0°С; более предпочтительно фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер имеет Тд по меньшей мере 100°С. Например, фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер может иметь Тд от 8 0°С до 18 0°С
или от 100°С до 150°С.
Предпочтительно фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, используемый в настоящем изобретении, является растворимым в воде. Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также содержать плохо растворимые в воде или нерастворимые в воде полимеры, такие как сшитые полимеры. Фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, содержащийся в твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно имеет мнимую вязкость при растворении при 20°С в водном растворе при 2% (масс./об.), от 1 до 5000 мПа -с, и более предпочтительно от 1 до 700 мПа -с, и наиболее предпочтительно от 5 до 100 мПа-с.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере и
композиции согласно настоящему изобретению фармацевтически
приемлемый гидрофильный полимер можно выбирать из гомополимера
N-виниллактама, сополимера N-виниллактама, сложного эфира
целлюлозы, эфира целлюлозы, полиалкиленоксида, полиакрилата,
полиметакрилата, полиакриламида, поливинилового спирта, полимера
винилацетата, олигосахарида, полисахарида или их комбинаций.
Неограничивающие примеры подходящих гидрофильных полимеров
включают гомополимер N-винилпирролидона, сополимер N-
винилпирролидона, сополимер N-винилпирролидона и винилацетата,
сополимер N-винилпирролидона и винилпропионата,
поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу,
гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу,
гидроксиалкилалкилцеллюлозу, гидроксипропилметилцелюллозу,
фталат целлюлозы, сукцинат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы,
фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат
гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат
гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксид,
полипропиленоксид, сополимер этиленоксида и пропиленоксида,
сополимер метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимер
метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимер
бутилметакрилата/2-диметиламиноэтилметакрилата,
поли(гидроксиалкилакрилат), поли(гидроксиалкилметакрилат),
сополимер винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат, каррагенан, галактоманнан, ксантановую камедь или их комбинации.
Предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению полимером является коповидон.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество может иметь значение HLB по меньшей мере 10. Поверхностно-активные вещества со значением HLB менее 10 можно также использовать.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению
фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество можно
выбирать из полиоксиэтиленовых производных касторового масла,
сложных моноэфиров жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана,
полиоксиэтилена алкилового эфира, полиоксиэтилена алкиларилового
эфира, сложного эфира полиэтиленгликоля и жирной кислоты,
сложного моноэфира алкиленгликоля и жирной кислоты, сложного
эфира сахарозы и жирной кислоты, сложного моноэфира сорбитана и
жирной кислоты или их комбинаций. Неограничивающие примеры
подходящих поверхностно-активных веществ включают
полиоксиэтиленглицерина тририцинолеат, или полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor(r) EL; BASF Corp.), или полиоксиэтиленглицерина оксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor(r) RH 40, также известный как полиоксил 4 0 гидрогенизированное касторовое масло или макроголглицерина гидроксистеарат) , или полиэтиленгликоль 60
гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor(r) RH 60), сложный моноэфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, такой как сложный эфир одноосновных жирных кислот и полиоксиэтилен (20) сорбитана, например, полиоксиэтилен (20) сорбитана моноолеат (Tween(r) 80), полиоксиэтилен (20) сорбитана моностеарат (Tween(r) 60), полиоксиэтилен (20) сорбитана монопальмитат (Tween(r) 40) или полиоксиэтилен (20) сорбитана монолаурат (Tween(r) 20), полиоксиэтилена (3) лауриловый эфир, полиоксиэтилена (5) цетиловый эфир, полиоксиэтилена (2) стеариловый эфир, полиоксиэтилена (5) стеариловый эфир, полиоксиэтилена (2) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилена (3) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилена (4) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилена (3) октилфениловый эфир, PEG-200 монолаурат, PEG-200 дилаурат, PEG-300 дилаурат, PEG-400 дилаурат, PEG-300 дистеарат, PEG-300 диолеат, пропиленгликоля монолаурат (например, Lauroglycol), моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан стеарат или их комбинации.
Предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему
изобретению фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой или содержит D-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат (витамин Е TPGS).
Также предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, используемое в аморфной твердой дисперсии, содержащей соединение 2, представляет собой или содержит комбинацию витамина Е TPGS и монокаприлата пропиленгликоля.
Очень предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер представляет собой коповидон, и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой или содержит витамин Е TPGS.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению аморфная твердая дисперсия предпочтительно содержит или состоит из одной фазы (определенной по термодинамике) , в которой соединение 1 или соединение 2 аморфно диспергированы в матрице, содержащей фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Термический анализ аморфной твердой дисперсии, используя дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), обычно показывает только одну единственную Тд, а аморфная твердая дисперсия обычно не содержит никакого определимого кристаллического соединения, что измерено рентгеновской порошковой дифракционной спектроскопией.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть таблеткой.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть смесью минитаблеток.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть приготовлена в виде других подходящих лекарственных форм, таких как капсула, драже, гранула или порошок.
В любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению вводится пациенту с вирусом гепатита С с пищей для лечения вируса гепатита С. Введение с пищей может значительно улучшать биодоступность соединения 1 и соединения 2 для пациента при доставке при помощи твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также содержать другое средство против вируса гепатита С, например, средство, выбранное из ингибиторов геликазы вируса гепатита С, ингибиторов полимеразы вируса гепатита С, ингибиторов протеазы вируса гепатита С, ингибиторов NS5A вируса гепатита С, ингибиторов CD81, ингибиторов циклофилина или ингибиторов участка внутренней посадки рибосомы (IRES) .
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об. /мин. при 37°С, по меньшей мере 80% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 3 часов, и по меньшей мере 80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 3 часов, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об. /мин. при 37°С, по меньшей мере 90% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 3 часов, и по меньшей мере 90% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 3 часов, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об. /мин. при 37°С, по меньшей мере 80% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 100 минут, и по меньшей мере 80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 100 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об. /мин. при 37°С, по меньшей мере 40% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 50 минут, и по меньшей мере 50% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 50 минут,
причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об. /мин. при 37°С, по меньшей мере 10% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 2 5 минут, и по меньшей мере 20% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 25 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об./мин. при 37°С, 80-100% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 3 часов, и по меньшей мере 80-100% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 3 часов, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об./мин. при 37°С, 90-100% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 3 часов, и по меньшей мере 90-100%
соединения 2 в композиции высвобождается в течение 3 часов, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об./мин. при 37°С, 80-100% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 100 минут, и 85-100% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 100 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об./мин. при 37°С, 40-60% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 50 минут, и 50-80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 50 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об./мин. при 37°С, 10-30% соединения 1 в композиции
высвобождается в течение 25 минут и 20-40% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 2 5 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
Любая композиция согласно настоящему изобретению, описанная или предполагаемая в данном документе (например, композиции, описанные в примерах 1 и 2), предпочтительно характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: при растворении в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 75 об./мин. при 37°С, 10-30% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 25 минут, и 20-40% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 25 минут, 40-60% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 50 минут, и 50-80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 50 минут, 80100% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 100 минут, и 85-100% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 100 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы получения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Способы включают (1) получение расплава, содержащего соединение, представляющее интерес, фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и (2) отверждение указанного расплава. Отвержденный расплав может содержать любую аморфную твердую дисперсию, описанную или предполагаемую в данном документе. При использовании в данном документе "соединение, представляющее интерес" относится к соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли или соединению 2 или его фармацевтически приемлемой соли. Способы могут также предусматривать измельчение отвержденного расплава, с последующим спрессовыванием измельченного продукта с одним или несколькими другими вспомогательными веществами или
ингредиентами (например, смешивание измельченного продукта с одним или несколькими другими вспомогательными веществами или ингредиентами, а затем спрессовывание перемешанной смеси) с получением таблетки, минитаблетки или слоя в таблетке. Эти другие вспомогательные вещества или ингредиенты могут включать, например, красители, ароматизаторы, смазывающие средства или консерванты. Пленочную оболочку можно также добавлять к таблетке или минитаблетке, полученной таким образом.
В одном варианте осуществления расплав образуется при температуре от 150 до 180°С. В другом варианте осуществления расплав образуется при температуре от 150 до 170°С. В еще одном варианте осуществления расплав образуется при температуре от 150 до 160°С. В еще одном варианте осуществления расплав образуется
при температуре от 160 до 170°С.
Любую аморфную твердую дисперсию, описанную или рассматриваемую в данном документе, включая любую аморфную твердую дисперсию, описанную или рассматриваемую в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, можно получать согласно любому способу, описанному или рассматриваемому в данном документе.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает твердые фармацевтические композиции, полученные согласно способу настоящего изобретения. Любой способ, описанный или рассматриваемый в настоящем документе, можно использовать для получения твердой фармацевтической композиции, содержащей соединение, представляющее интерес, фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
Настоящее изобретение также предусматривает способы использования твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения инфекции вируса гепатита С. Способы включают введение твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Пациент может быть инфицирован вирусом гепатита С генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или б.
Аморфную твердую дисперсию, используемую в настоящем
изобретении, можно получать различными техниками, такими как,
без ограничения, экструзия из расплава, сушка распылением,
совместное осаждение, сублимационная сушка или другие техники с
испарением растворителя, причем экструзия из расплава и сушка
распылением предпочтительны. Способ экструзии из расплава обычно
включает стадии получения расплава, который включает активный
ингредиент(ы), фармацевтически приемлемый гидрофильный
полимер(ы) и предпочтительно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество(а), а затем охлаждения расплава до его отверждения. "Плавление" означает переход в жидкое или каучукоподобное состояние, в котором один компонент имеет возможность внедряться, предпочтительно однородно внедряться, в другой компонент или компоненты. Во многих случаях полимерный компонент(ы) будут расплавляться, а другие компоненты, включая активный ингредиент(ы) и поверхностно-активное вещество(а), будут растворяться в расплаве, образуя при этом раствор. Плавление обычно включает нагревание свыше температуры размягчения полимера(ов). Получение расплава может происходить различными путями. Смешивание компонентов может происходить до, во время или после образования расплава. Например, компоненты можно сначала смешивать, а затем расплавлять, или одновременно смешивать и расплавлять. Расплав можно также гомогенизировать для эффективного диспергирования активного ингредиента(ов). Кроме того, может быть удобно сначала расплавлять полимер(ы), а затем вмешивать и гомогенизировать активный ингредиент(ы). В одном примере все материалы, за исключением поверхностно-активного вещества(веществ), смешивают и подают в экструдер, в то время как фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество(а) расплавляют и закачивают при экструзии.
Для начала процесса экструзии из расплава активный ингредиент(ы) (например, соединение 1 или соединение 2) можно использовать в их твердых формах, например, их соответствующих кристаллических формах. Активный ингредиент(ы) можно также
использовать в виде раствора или дисперсии в подходящем жидком растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды, сложные эфиры или, в некоторых случаях, жидком диоксиде углерода. Растворитель можно удалять, например, выпаривать, после получении расплава.
Различные добавки можно также включать в расплав, например, регуляторы расхода (например, коллоидный диоксид кремния), связующие, смазывающие средства, наполнители, дезинтегрирующие средства, пластификаторы, красители или стабилизаторы (например, антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов и стабилизаторы против биохимической активности микроорганизмов).
Плавление и/или смешивание могут происходить в устройстве, типичном для этой цели. Особенно подходящими являются экструдеры или смесители. Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдеры со шнеками, находящимися в зацеплении, или многошнековые экструдеры, предпочтительно двухшнековые экструдеры, которые могут вращаться в одном направлении или в противоположных направлениях и, необязательно, быть оборудованы перемешивающими дисками. Будет понятно, что рабочие температуры будут определяться видом экструдера или видом конфигурации в экструдере, который используют. Часть энергии, необходимой для плавления, смешивания и растворения компонентов в экструдере, может подаваться нагревательными элементами. Однако, трение и сдвиг материала в экструдере могут также обеспечивать значительное количество энергии для смеси и помогать в образовании однородного расплава компонентов.
Расплав может находиться в диапазоне от разреженного до пастообразного и до вязкого. Формование экструдата можно обычно проводить при помощи каландра с двумя встречно вращающимися валками с взаимно соответствующими углублениями на их поверхности. Экструдат можно охлаждать и позволять ему отверждаться. Экструдат можно также нарезать на кусочки или перед (горячая нарезка), или после отверждения (холодная нарезка).
Отвержденный продукт экструзии можно затем измельчать, молоть или иным образом уменьшать в размерах до состояния
гранул. Отвержденный экструдат, а также каждая полученная
гранула, содержит твердую дисперсию, предпочтительно твердый
раствор, активного ингредиента(ов) в матрице, состоящей из
фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера(ов) и
фармацевтически приемлемого поверхностно-активного
вещества(веществ). Продукт экструзии можно также смешивать с другим активным ингредиентом(ами) и/или добавкой(ами) перед измельчением или помолом в гранулы. Гранулы можно затем поддавать обработке в подходящие твердые пероральные лекарственные формы.
В одном примере коповидон и одно или несколько поверхностно-активных веществ (например, витамин Е TPGS) смешивают и гранулируют, а затем добавляют аэросил и соединение, представляющее интерес. Смесь измельчают, а затем подвергают экструзии. Экструдат, полученный таким образом, можно измельчать и просеивать для дальнейшей обработки с получением капсул, или таблеток, или минитаблеток. Поверхностно-активное вещество(а), используемое в этом примере, можно добавлять, например, посредством дозирования жидкости при экструзии.
Предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в отдельных слоях в таблетке, соединение 1 экструдируют из
расплава при температуре от 155 до 180°С, а соединение 2 экструдируют из расплава при температуре от 150 до 195°С. Для этих случаев соединение 2 можно также экструдировать из расплава при температуре от 150 до менее чем 222°С.
Образование приемлемого экструдата аморфного соединения 2, как было обнаружено, является сложным. Например, распределение частиц по размерам (PSD) кристаллического соединения 2, используемого для экструзии, было показано как имеющее значительное влияние на внешний вид экструдата: чем больше частицы, тем выше риск получения мутного экструдата с остаточной кристалличностью. Таким образом, предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и
композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с медианным размером (D50) не более 15 мкм. Более предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с медианным размером (D50) не более 10 мкм. Очень предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с медианными размером не более 9 мкм.
Также предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с D90 не более 100 мкм. Более предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с D90 не более 80 мкм. Очень предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с D90 не более 60 мкм.
Предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с D50 не
более 15 мкм и D90 не более 100 мкм. Более предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с D50 не более 10 мкм и D90 не более 8 0 мкм. Очень предпочтительно в любом аспекте, варианте осуществления, примере, предпочтении и композиции согласно настоящему изобретению, где соединение 1 и соединение 2 содержатся в разных слоях в таблетке, чтобы перед экструзией из расплава кристаллическое соединение 2 было измельчено до частиц с D50 не более 9 мкм и D90 не более 60 мкм.
Как используется в данном документе, размер частиц измеряют лазерной дифракцией при помощи Mastersizer. D90 относится к размеру частиц, ниже которого существует 90% частиц.
Преимущество подхода к выпариванию растворителя посредством сушки распылением состоит в том, что благодаря нему возможна переработка при более низких температурах, при необходимости, и использование других модификаций процесса для дополнительного улучшения свойств порошка. Высушенный распылением порошок можно затем дополнительно составлять, при необходимости, и готовый лекарственный продукт можно легко адаптировать в зависимости от того, какая лекарственная форма является желательной: капсула, таблетка, минитаблетка или любая другая твердая лекарственная форма.
Типичные способы сушки распылением и оборудование для сушки распылением описаны в К. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4th ed. , 1985) . Неограничивающие примеры устройств для сушки распылением, которые подходят для настоящего изобретения, включают распылительные сушилки, изготовленные Niro Inc. или GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, и Spray Drying Systems, Inc. Способ сушки распылением обычно включает разделение жидкой смеси на небольшие капли и быстрое удаление растворителя из капель в контейнере (устройстве для сушки распылением), где существует сильная движущая сила для испарения растворителя из капель. Техники тонкого измельчения
включают, например, двухоточные форсунки, или форсунки высокого давления, или центробежные распылители. Сильную движущую силу для испарения растворителя можно обеспечивать, например, путем поддержания парциального давления растворителя в устройстве для сушки распылением сильно ниже давления паров растворителя при температурах высушиваемых капель. Это можно выполнять или (1) поддержанием давления в устройстве для сушки распылением под частичным вакуумом; или (2) смешиванием жидких капель с теплым сушильным газом (например, нагретым азотом); или (3) и тем, и другим.
Температуру и расход сушильного газа, а также конструкцию распылительной сушилки можно выбирать так, что капли высыхают достаточно до того, как они достигнут стенки устройства. Это помогает обеспечивать то, что высушенные капли по существу твердые, и могут образовывать мелкий порошок, и не прилипают к стенке устройства. Высушенный распылением продукт можно собирать путем удаления материала вручную, пневматически, механически или другими подходящими средствами. Фактическая длительность времени для достижения предпочтительного уровня сухости зависит от размера капель, состава и работы распылительной сушилки. После отверждения твердый порошок может оставаться в камере для сушки распылением в течение дополнительного времени (например, 5-60 секунд) для дополнительного испарения растворителя из твердого порошка. Конечное содержание растворителя в твердой дисперсии на выходе из сушилки предпочтительно находится на достаточно низком уровне, чтобы улучшить стабильность готового продукта. Например, содержание остаточного растворителя высушенного распылением порошка может быть менее 2% по весу. Очень предпочтительно, чтобы содержание остаточного растворителя находилось в пределах, указанных в руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH). Кроме того, может быть полезно подвергать высушенную распылением композицию дополнительной сушке для снижения остаточного растворителя до еще более низких уровней. Способы дополнительного снижения уровней растворителя включают, помимо прочего, сушку в псевдоожиженном слое, сушку в
инфракрасном излучении, сушку во вращающемся барабане, вакуумную сушку и комбинации этих и других способов.
Подобно твердому экструдату, описанному выше, высушенный
распылением продукт содержит твердую дисперсию, предпочтительно
твердый раствор, активного ингредиента(ов) в матрице, состоящей
из фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера(ов) и
фармацевтически приемлемого поверхностно-активного
вещества(веществ).
Перед подачей в распылительную сушилку активный ингредиент(ы) (например, соединение 1 или соединение 2), фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер(ы) , а также другие вспомогательные вещества, такие как фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество(а), можно растворять в растворителе. Подходящие растворители включают, помимо прочего, алканолы (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или их смеси), ацетон, ацетона/воды, смеси алканола/воды (например, смеси этанола/воды), или их комбинации. Раствор можно также предварительно подогревать перед подачей в распылительную сушилку.
Твердую дисперсию, полученную экструзией из расплава, сушкой распылением или другими техниками, можно получать в виде любой подходящей твердой пероральной лекарственной формы. В одном варианте осуществления твердую дисперсию, полученную экструзией из расплава, сушкой распылением или другими техниками, (например, экструдат или высушенный распылением порошок) можно спрессовывать в таблетки или минитаблетки. Твердую дисперсию можно или непосредственно спрессовывать, или измельчать, или молоть в гранулы или порошки перед спрессовыванием. Спрессовывание можно проводить в таблеточной машине, такой как в стальном пуансоне между двумя движущимися штампами.
По меньшей мере одну добавку, выбранную из регуляторов потока, связующих, смазывающих средств, наполнителей, дезинтегрирующих средств или пластификаторов, можно использовать при спрессовывании твердой дисперсии. Эти добавки можно смешивать с молотой или измельченной твердой дисперсией перед
спрессовыванием. Дезинтегрирующие средства обеспечивают быстрое
разложение спрессованного продукта в желудке и поддерживают
высвобожденные гранулы отдельно друг от друга. Неограничивающие
примеры подходящих дезинтегрирующих средств представляют собой
сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон, сшитая
натрий карбоксиметилцеллюлоза или кроскармеллоза натрия.
Неограничивающие примеры подходящих наполнителей (также
называемых средствами-наполнителями) представляют собой
моногидрат лактозы, гидрофосфат кальция, микрокристаллическую
целлюлозу (например, Avicell), силикаты, в частности диоксид
кремния, оксид магния, тальк, картофельный или кукурузный
крахмал, изомальт или поливиниловый спирт. Неограничивающие
примеры подходящих регуляторов потока включают
высокодиспергированный диоксид кремния (например, коллоидный диоксид кремния, такой как Aerosil) и животные или растительные жиры или воски. Неограничивающие примеры подходящих смазывающих веществ включают полиэтиленгликоль (например, с молекулярной массой от 1000 до 6000), стеараты магния и кальция, стеарилфумарат натрия и подобное.
Различные другие добавки или ингредиенты можно также использовать при получении твердой композиции согласно настоящему изобретению, например, красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или диоксид титана, или красители природного происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов, стабилизаторы против биохимической активности микроорганизмов; или другие активные фармацевтические ингредиенты.
Для облегчения поглощения твердой лекарственной формы, предпочтительно при давать лекарственной форме подходящую форму. Большие таблетки, которые можно комфортно проглатывать, таким образом должны быть предпочтительно продолговатой, а не круглой формы.
Пленочная оболочка на таблетке также участвует в легкости, с которой ее можно проглотить. Пленочная оболочка также улучшает вкус и обеспечивает лучший внешний вид. Пленочная оболочка
обычно содержит полимерный пленкообразователь, такой как
поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза,
гидроксипропилцеллюлоза и акрилатные или метакрилатные
сополимеры. Помимо пленкообразующего полимера пленочная оболочка
может также содержать пластификатор, например,
полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например, полисорбаты, и необязательно пигмент, например, диоксид титана или оксиды железа. Например, диоксид титана можно также использовать в качестве замутнителя; и/или красный оксид железа можно использовать как краситель. Пленочная оболочка может также содержать наполнитель, например, лактозу. Пленочная оболочка может также содержать тальк в качестве антиадгезива. Предпочтительно пленочная оболочка составляет менее 5% по весу фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Можно также использовать большие количества пленочной оболочки.
Все минитаблетки, используемые в настоящем изобретении, могут также иметь пленочную оболочку. Предпочтительно пленочная оболочка составляет не более 30% по весу каждой минитаблетки. Более предпочтительно пленочная оболочка составляет 10-20% по весу каждой минитаблетки.
В настоящем изобретении также неожиданно было обнаружено, что для того, чтобы минитаблетки, описанные в данном документе, обеспечивали достаточную биодоступность, подобную обычным таблеткам, содержащим такое же количество лекарственного средства в таком же составе твердой дисперсии, минитаблетки необходимо вводить с пищей. Клинические испытания с участием людей показали, что пища может значительно повышать биодоступность соединения 1 и соединения 2, составленных в минитаблетки и твердые дисперсии. Например, без пищи минитаблетки, содержащие 200 мг соединения 1, обеспечивали AUC, которая составляла на 41% ниже, чем обеспечиваемая двумя обычными таблетками, которые содержали такое же количество соединения 1 в таком же составе твердой дисперсии, что и в минитаблетках. При сравнении, при введении с пищей, минитаблетки обеспечивали AUC, которая была только на 5% ниже, чем обеспечиваемая обычными таблетками. Аналогично, при введении без
пищи, минитаблетки, содержащие 12 0 мг соединения 2, обеспечивали AUC, которая была на 2 8% ниже, чем обеспечиваемая тремя обычными таблетками, которые содержали такое же количество соединения 2 в таком же составе твердой дисперсии, что и минитаблетки; однако, при введении с пищей минитаблетки обеспечивали AUC, которая была на б% выше, чем обеспечиваемая обычными таблетками. Все контрольные AUC обычных таблеток измеряли при условиях натощак.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает способы
лечения инфекции вируса гепатита С, при этом способы включают
введение с пищей пациенту, нуждающемуся в этом, твердой
фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению,
которая содержит минитаблетки, так что отношение AUC соединения
1, обеспечиваемой твердой фармацевтической композицией,
относительно AUC соединения 1, обеспечиваемой обычной таблеткой,
содержащей такое же количество соединения 1 в таком же составе
твердой дисперсии, что и в твердой фармацевтической композиции,
составляет от 0,8 до 1,25, и отношение AUC соединения 2,
обеспечиваемой твердой фармацевтической композицией,
относительно AUC соединения 2, обеспечиваемой обычной таблеткой, содержащей такое же количество соединения 2 в таком же составе твердой дисперсии, что и в твердой фармацевтической композиции, составляет от 0,8 до 1,25. Все AUC представляют собой AUC человека, и все AUC обычных таблеток измеряли, когда обычные таблетки вводили натощак. Любую композицию, описанную в данном документе, которая содержит минитаблетки, можно использовать в этих способах. Пациент может быть инфицирован вирусом гепатита С генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или б.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения инфекции вируса гепатита С, при этом способы включают введение с пищей пациенту, нуждающемуся в этом, твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая содержит минитаблетки, так что отношение AUC соединения 1, обеспечиваемой твердой фармацевтической композицией, относительно AUC соединения 1, обеспечиваемой обычной таблеткой, содержащей такое же количество соединения 1 (например, 100 мг) в таком же составе твердой дисперсии, что и в твердой
фармацевтической композиции, составляет от 0,8 до 1,25, и отношение AUC соединения 2, обеспечиваемой твердой фармацевтической композицией, относительно AUC соединения 2, обеспечиваемой обычной таблеткой, содержащей такое же количество соединения 2 (например, 4 0 мг) в таком же составе твердой дисперсии, что и в твердой фармацевтической композиции, составляет от 0,8 до 1,25. Все AUC представляют собой AUC человека, и все AUC обычных таблеток измеряли, когда обычные таблетки вводили натощак. Любую композицию, описанную в данном документе, которая содержит минитаблетки, можно использовать в этих способах. Пациент может быть инфицирован вирусом гепатита С генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или б.
Следует понимать, что вышеописанные варианты осуществления и следующие примеры даны в качестве иллюстрации, а не ограничения. Различные изменения и модификации в объеме настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области из настоящего раскрытия.
Пример 1. Таблетка с двухслойным пленочным покрытием 100 мг соединения 1 и 4 0 мг соединения 2 составляли в таблетку с двухслойным пленочным покрытием. Композиция таблетки с двухслойным пленочным покрытием показана в таблице 1а или таблице lb. Ядро таблетки состоит из двух слоев, каждый на основе промежуточного экструдата, содержащего соединение 1 (таблица 2) и соединение 2 (таблица 3), соответственно. Спрессованные таблетки имеют пленочное покрытие из состава покрытия на основе гипромеллозы в качестве нефункционального покрытия.
Таблица 1а. Композиция таблетки с двухслойным пленочным покрытием из соединения 1/соединения 2, 100 мг/40 мг
Ингредиент
Количество (мг)
Соединение 1, 2 0% экструзионной грануляции (см. таблицу 2)
500
Соединение 2, 10% экструзионной грануляции (см. таблицу 3)
400
Кроскармеллоза натрия, тип Ac-Di-Sol(r)
26,3
Коллоидный диоксид кремния, тип Aerosil(r) 200
4,7
Стеарилфумарат натрия, тип Pruv(r)
4,7
Покрытие из НРМС
37,4
Минитаблетки, содержащие соединение 1 или соединение 2, можно получать при помощи экструдатов, описанных в таблицах 2 и 3 примера 1, соответственно. Получение минитаблеток с
соединением 1 может включать следующие стадии: измельчение экструдата соединения 1 (например, описанного в таблице 2 примера 1), а затем смешивание вместе с кроскармеллозой, коллоидным диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия, с последующим таблетированием при помощи роторного пресса KORSCH XL 100, используя 19 пуансонный 2 мм таблетирующий инструмент.
Получение минитаблеток с соединением 2 может включать следующие стадии: измельчение экструдата соединения 2 (например, описанного в таблице 3 примера 1), а затем смешивание вместе с коллоидным диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия, с последующим таблетированием при помощи роторного пресса KORSCH XL 100, используя 19 пуансонный 2 мм таблетирующий инструмент.
Пример 3. Биодоступность и влияние пищи на таблетки с двухслойным покрытием с соединением 1/соединением 2
Фазы 1, однодозовые, четырехпериодные, рандомизованные, законченные перекрестные клинические испытания проводили для определения биодоступности и влияния пищи на таблетки с двухслойным пленочным покрытием с соединением 1/соединением 2. Таблетки, описанные в таблице lb, использовали для режимов А, В и С, и отдельные таблетки, содержащие или соединение 1, или соединение 2, использовали для режима D.
Субъекты принимали одну дозу соединения 1/соединения 2 на 1 день каждого периода. Между приемом доз был период вымывания, составляющий 4 дня.
i. Режимы А и D: исследуемые лекарственные средства принимали натощак.
ii. Режим В: исследуемые лекарственные средства принимали приблизительно через 3 0 минут после начала завтрака с умеренным содержанием жиров (приблизительно 3 0% калорий от жиров).
iii. Режим С: исследуемые лекарственные средства принимали прибл. через 3 0 минут после начала завтрака с высоким содержанием жиров (50% калорий от жиров).
План исследования кратко изложен в таблицах 4а и 4Ь. Для режимов А, В и С разовая доза состояла из трех таблеток из таблицы lb, каждая таблетка содержала 100 мг/40 мг соединения 1/соединения 2. Для режима D разовая доза содержала три таблетки
соединения 1, каждая из которых содержала 100 мг соединения 1, а также три таблетки соединения 2, каждая из которых содержала 4 0 мг соединения 2.
Таблица 4а. Однодозовый, четырехпериодный, законченный перекрестный план клинических испытаний
Режим А
Режим В
Режим С
Режим D
Разовая доза таблеток с двухслойным пленочным
покрытием с соединением 1/соединением 2 300 мг/120 мг
(3x100 мг/40 мг), принимаемых натощак
Разовая доза таблеток с двухслойным пленочным
покрытием с соединением 1/соединением 2 300 мг/120 мг
(3x100 мг/40 мг) , принимаемая с завтраком умеренным содержанием жиров
Разовая доза таблеток с двухслойным пленочным покрытием с соединением 1/соединением 2 300 мг/120 мг (3x100 мг/40 мг) , принимаемая с завтраком с высоким содержанием жиров
Разовая доза таблеток с соединением 1 (300 мг, 3 х 100 мг таблеток) и таблеток с соединением 2 (120 мг, 3x40 мг таблеток), принимаемая натощак
В таблице 5а показаны фармакокинетические профили соединения 1 в этих испытаниях, а также влияние пищи на биодоступность соединения 1. В таблице 5Ь показаны фармакокинетические профили соединения 2, а также влияние пищи на биодоступность соединения 2.
Ь. Гармоническое среднее (псевдо %CV)
Вышеуказанные испытания показали, что введение с пищей значительно улучшало биодоступность как соединения 1, так и соединения 2, и улучшение достигалось в зависимости от содержания жиров в пище. Дополнительные испытания сравнения таблеток с пленочным покрытием с двухслойными таблетками без покрытия также показали, что пленочное покрытие имело минимальное влияние на биодоступность совместно составленных соединения 1 и соединения 2.
Пример 4. Биодоступность минитаблеток с соединением 1/соединением 2
14 субъектов были вовлечены в это испытание и им давали дозу совместно составленных соединения 1/соединения 2 в минитаблетках. План исследования кратко изложен в таблицах ба и 6Ь. Один субъект потерял 4 минитаблетки (из общего числа 100-150 минитаблеток) при приеме дозы в период 2 (режим G) и не был исключен из анализа. Минитаблетки получали согласно способу, аналогичному описанному в примере 2.
Таблица ба. Однодозовый, перекрестный план клинических испытаний
Режимы
Порядковый номер
Число субъектов
Период 1
Период 2
Период 3
VII
VIII
Таблица 6b. Однодозовый, перекрестный план клинических испытаний
Режим F
Режим G
Режим J
Разовую дозу минитаблеток с соединением 1/соединением 2 давали натощак (общая доза 200 мг/120 мг соединения 1/соединения 2)
Разовую дозу минитаблеток с соединением 1/соединением 2 давали не натощак (общая доза 200 мг/120 мг соединения 1/соединения 2)
Разовая доза из двух таблеток с соединением 1 (каждая содержала 100 мг соединения 1) и трех таблеток с соединением 2 (каждая содержала 4 0 мг соединения 2) натощак
В таблице 7а показаны фармакокинетические профили
соединения 1 в этих испытаниях, а также влияние пищи на
биодоступность соединения 1. В таблице 7Ь показаны
фармакокинетические профили соединения 2, а также влияние пищи
на биодоступность соединения 2.
соединения 2 при доставке в совместно составленных минитаблетках.
Вышеуказанное описание настоящего изобретения обеспечивает демонстрацию и описание, которые не предназначены быть исчерпывающими или ограничивающими настоящее изобретение только тем, что раскрыто. Модификации и варианты возможны в соответствии с вышеуказанными идеями или могут быть обнаружены при осуществлении на практике настоящего изобретения. Таким образом, отмечено, что объем настоящего изобретения определен пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая:
(1) 100 мг соединения 1 ( ), составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит от 50% до 80% по весу первого фармацевтически приемлемого полимера и от 5% до 15% по весу первого фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества; и
(2) 4 0 мг соединения 2 ( ), составленного в аморфную твердую дисперсию, которая также содержит от 50% до 80% по весу второго фармацевтически приемлемого полимера и от 5% до 15% по весу второго фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.
2. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, где
аморфная твердая дисперсия, в которую составлено соединение 1,
содержит 2 0% по весу соединения 1, и аморфная твердая дисперсия,
в которую составлено соединение 2, содержит 10% по весу
соединения 2.
3. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-
2, где композиция представляет собой таблетку, которая содержит
(1) первый слой, содержащий указанные 100 мг соединения 1, и (2)
второй слой, содержащий указанные 4 0 мг соединения 2.
4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 13, где указанные первый и второй полимеры представляют собой коповидон, а указанные первое и второе поверхностно-активные вещества представляют собой витамин Е TPGS.
5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 13, где указанные первый и второй полимеры представляют собой коповидон, а указанное первое поверхностно-активное вещество представляет собой витамин Е TPGS, а указанное второе поверхностно-активное вещество представляет собой комбинацию витамина Е TPGS и пропиленгликоля монокаприлата.
6. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5 об./мин. при 37°С, по меньшей мере 8 0% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 3 часов, и по меньшей мере 80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 3 часов, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5 об. /мин. при 37°С, по меньшей мере 90% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 3 часов, и по меньшей мере 90% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 3 часов, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем
4.
высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5 об./мин. при 37°С, по меньшей мере 8 0% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 100 минут, и по меньшей мере 80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 100 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
9. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5
об./мин. при 37°С, по меньшей мере 4 0% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 50 минут, и по меньшей мере 50% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 50 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
10. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5 об./мин. при 37°С, по меньшей мере 10% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 25 минут, и по меньшей мере 20% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 2 5 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
11. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2
10.
(лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5 об./мин. при 37°С, 80-100% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 100 минут, и 85-100% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 100 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
12. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5 об./мин. при 37°С, 4 0-60% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 50 минут, и 50-80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 50 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
13. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5 об./мин. при 37°С, 10-30% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 25 минут, и 20-40% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 2 5 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80.
14. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 15, где композиция характеризуется следующим профилем высвобождения in vitro: когда композицию растворяют в 1000 мл среды для растворения с помощью стандартного устройства 2 (лопастного) для испытания "Растворение" согласно Фармакопее США с применением японской корзинки, приводимой в движение при 7 5
12.
об./мин. при 37°С, 10-30% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 25 минут, и 20-40% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 25 минут, 40-60% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 50 минут, и 50-80% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 50 минут, 80100% соединения 1 в композиции высвобождается в течение 100 минут, и 85-100% соединения 2 в композиции высвобождается в течение 100 минут, причем среда для растворения представляет собой 0,1 М ацетатный буфер (рН 4,0) с 1% полисорбата 80. По доверенности