[RU]

В заявке описаны 1,4-замещенные соединения пиперидина формулы I, которые проявляют активность в качестве ингибиторов синтазы жирных кислот. Также здесь описаны фармацевтические композиции, содержащие описанные 1,4-замещенные соединения пиперидина, и способы лечения нарушений, опосредованных синтазой жирных кислот, с помощью введения одного или большего числа соединений или фармацевтических композиций, описанных в данном документе. Также описаны способы синтеза описанных соединений, включая описанные 1,4-замещенные соединения пиперидина и синтетические промежуточные соединения, используемые в этих способах синтеза.

(57) Реферат / Формула:

В заявке описаны 1,4-замещенные соединения пиперидина формулы I, которые проявляют активность в качестве ингибиторов синтазы жирных кислот. Также здесь описаны фармацевтические композиции, содержащие описанные 1,4-замещенные соединения пиперидина, и способы лечения нарушений, опосредованных синтазой жирных кислот, с помощью введения одного или большего числа соединений или фармацевтических композиций, описанных в данном документе. Также описаны способы синтеза описанных соединений, включая описанные 1,4-замещенные соединения пиперидина и синтетические промежуточные соединения, используемые в этих способах синтеза.

---

Евразийское (21) 201890086 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.06.29
(22) Дата подачи заявки 2016.06.17
(51) Int. Cl.
A61P 35/00 (2006.01) A61K 31/435 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01)
C07D 491/048 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)
C07D 405/06 (2006.01)
C07D 409/14 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/02 (2006.01)
C07D 471/08 (2006.01)
C07D 495/02 (2006.01) C07D 211/44 (2006.01)
(54) 1,4-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА
(31) 62/181,384
(32) 2015.06.18
(33) US
(86) PCT/US2016/038058
(87) WO 2016/205633 2016.12.22
(71) Заявитель: СЕФАЛОН, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Бекнэлл Надин К., Данду Реддеппа Редди, Дорси Брюс Д., Готчев Димитар Б., Хадкинз Роберт Л., Вайнберг Линда, Зификсак Крейг А., Зулли Эллисон Л. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) В заявке описаны 1,4-замещенные соединения пиперидина формулы I, которые проявляют активность в качестве ингибиторов синтазы жирных кислот. Также здесь описаны фармацевтические композиции, содержащие описанные 1,4-за-мещенные соединения пиперидина, и способы лечения нарушений, опосредованных синтазой жирных кислот, с помощью введения одного или большего числа соединений или фармацевтических композиций, описанных в данном документе. Также описаны способы синтеза описанных соединений, включая описанные 1,4-замещенные соединения пиперидина и синтетические промежуточные соединения, используемые в этих способах синтеза.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-547708ЕА/045
1,4-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящее заявка испрашивает приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 62/181384 от 18 июня 2015. Предварительная патентная заявка США № 62/181384 включена в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ [0002] Настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой I, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения рака, и к способам лечения избыточного веса, связанного с терапией антипсихотическими средствами, причем способы включают введение терапевтически эффективной дозы одного или более соединений формулы I, или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
R4 R' |
¦^-д I . п " "
А bdb 'Л'-"' R'
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Синтаза жирных кислот (FASN) представляет собой мультиферментный белковый комплекс, который катализирует синтез жирных кислот, вовлеченных в производство и хранение энергии, клеточные структуры и образование промежуточных соединений в биосинтезе гормонов и других биологически значимых молекул (Nature Reviews Cancer, 2007, 7, 763 -777) . FASN состоит из двух идентичных многофункциональных полипептидов с массой 2 72 кДа. В качестве своей основной функции она катализирует синтез пальмитата из ацетил-КоА и малонил-КоА в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH). В ткани здорового
человека (за исключением печени и жировой ткани) жирные кислоты предпочтительно поступают с питанием, и уровни экспрессии FASN низки. В противоположность этому, экспрессия и активность FASN чрезвычайно высоки при ряде патологических состояний, включая рак, воспалительные и метаболические заболевания. В частности, данные показывают, что усиленный синтез эндогенных жирных кислот имеет решающее значение для онкогенеза.
[0004] Рак является болезнью ускоренного роста и пролиферации клеток. Раковые клетки метаболически адаптируются к повышению уровней липидов для поддержания своих анаболических потребностей. Повышенный синтез жирных кислот представляет собой фундаментальную метаболическую адаптацию раковых клеток, чему способствует высокий уровень экспрессии FASN. Повышенная экспрессия FASN является ранним событием в онкогенезе и обнаруживается в многочисленных типах опухолей, часто коррелируя с неблагоприятным прогнозом (Nature Reviews Cancer, 2007, 7, 763 -777). Амплификация гена FASN и сверхэкспрессия белка наблюдались при раке молочной железы, яичников, простаты, толстой кишки, легких, мочевого пузыря, желудка и почек человека, что позволяет предположить, что FASN является потенциальной мишенью действия лекарственных средств и маркером неблагоприятного прогноза {Nature Reviews Cancer, 2001, 7, 763777; Anticancer Res. 2007, 27, 27-34; Cancer Res., 2006, 66, 5977-5980, Nutrition, 2000, 16, 202-208).
[0005] В дополнение к опухолевым клеткам иммунные клетки метаболически адаптируются, пролиферируют и дифференцируются в отдельные функциональные классы в ответ на иммуногенные стимулы. Исследования показали, что липогенез играет решающую роль в иммунных реакциях и метаболической адаптации активированных иммунных клеток. Ингибирование синтеза жирных кислот во время дифференцировки Т-клеток приводит к переключению с ТЫ7 на Treg клетки, что предполагает новый подход к лечению аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, и к модулированию иммунных ответов {Nature Medicine, 2014, 20, 1327-1333) . Аналогичным образом, de novo синтез жирных кислот имеет решающее значение для экспансии CD8+T клеток и активации дендритных
клеток {Nature Immunology, 2014, 15, 323-332) . Эти результаты показывают, что модулирование пути синтеза жирных кислот может представлять собой стратегию регулирования иммунных ответов и лечения широкого спектра аутоиммунных заболеваний.
[0006] FASN является важным ферментом, стимулирующим
жизненный цикл множества вирусов и микроорганизмов. Было
показано, что de novo биосинтез липидов необходим для репликации
семейства Flaviviridae, включая вирус гепатита С, вирус денге,
вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила и других {Chemistry
and Biology, 2013, 570-582). Ингибирование FASN
низкомолекулярными ингибиторами, такими как церуленин и орлистат, приводило к сильному ингибированию репликации вирусов. Другие вирусы также зависят от активности FASN, включая цитомегаловирус человека (HCMV), вирус гриппа А, вирус Эпштейна-Барра (EBV) и вирусы Коксаки ВЗ (CVB3). Многочисленные полногеномные скрининги идентифицируют множество генов хозяина, вовлеченных в метаболизм липидов, которые являются ключевыми для репликации вирусов, и повышенная экспрессия FASN часто необходима для эффективной репликации вирусов {Nature Biotechnology, 2008, 26, 179 -186). Взятые в совокупности, эти результаты дают серьезное основание для выбора FASN в качестве мишени противовирусной терапии.
[0007] Накопление жирных кислот связано с различными метаболическими заболеваниями и, как показано, способствует их патогенезу. Неалкогольный стеатоз печени (NASH), также называемый жировой болезнью печени, охватывает спектр заболеваний печени (стеатоз, стеатоз с воспалением, цирроз), характеризующихся накоплением жирных кислот в гепатоцитах. В настоящее время NASH является наиболее распространенным заболеванием печени в развитых странах и связан с ожирением, инсулинорезистентностью и диабетом 2 типа. Исследования на животных показали, что фармакологическое ингибирование FASN улучшает функцию печени и снижает накопление жира в печени (PloS One, 2013, 9, 1-8).
FASN проявляет высокую экспрессию в тканях с высокой метаболической активностью (печени, жировой ткани и головного
мозга) и является критическим ферментом для эндогенного липогенеза и модулирования ключевых промежуточных соединений липидного и углеводного клеточного метаболизма. Ингибитор FASN предложен для лечения ожирения, и ингибирование FASN в гипоталамусе может привести к снижению потребления пищи. Сообщалось, что неспецифические необратимые ингибиторы FASN церуленин и С-75 снижают содержания орексигенных нейропептидов в мозге и уменьшают потребление пищи. Таким образом, ингибирование FASN представляет терапевтическую мишень при широком спектре патологий, включая рак, вирусные заболевания, заболевания печени и сердечно-сосудистые заболевания, а также при лечении ожирения, диабета и увеличения массы тела, вызванного приемом лекарств, например, антипсихотических средств.
[0008] Недавние успехи в лечении и управлении течением рака показывают, что многие противораковые терапии приводят к глубоким изменениям в метаболизме опухоли. Ингибирование BRAF сигналинга с помощью вемурафениба и ингибирование BCR-ABL иматинибом приводят к увеличению окислительного фосфорилирования (Pollak М, (2013) Targeting Oxidative Phosphorylation: Why, When and How; Cancer Cell 18, 2 63-63) . Такое вызванное лекарственными препаратами перепрограммирование клеточного метаболизма от гликолиза к окислительному фосфорилированию может влиять на липиды, что может использоваться в терапевтических целях с помощью использования ингибиторов FASN. В еще одном примере продемонстрировано, что прекращение антиангиогенной терапии сунитинибом и сорафенибом приводило к быстрому возобновлению роста опухолей и повышенному метастазированию, что опосредовалось быстрым метаболическим переключением опухолей и стромальных клеток на липогенез de novo. Фармакологическое ингибирование FASN было достаточным для того, чтобы обратить вспять рост опухоли и распространение метастаз, что дополнительно подтверждает роль метаболизма липидов в адаптации опухолей к противораковой терапии (Sounni NE, Cimino J, Blacher S, Primac I, Truong A, Mazucchelli G, Paye A, calligaris D, Debois D, mari B, de pauw E, Noel A (2014) Blocking Lipid Synthesis Overcomes Tumor Regrowth and Metastasis after
Angiogenic Therapy Withdrawal; Cell Metabolism 20, 1-15) и дает серьезное основание для комбинированных способов лечения с использованием ингибиторов FASN. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Данная заявка относится к соединениям в соответствии с формулой I:
Rl N
. X W * R5
W:' .
.'h W'' R6
включая все стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм этих соединений. Настоящая заявка также относится к солям соединений в соответствии с формулой I, например, к фармацевтически приемлемым солям, и к композициям, например, к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения в соответствии с формулой I, или к их солям.
[0010] Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли применяются для лечения состояний, расстройств и заболеваний, которые прямо или косвенно регулируются, опосредованы, зависят или обусловлены экспрессией FASN. Соединения формулы I являются ингибиторами FASN и поэтому подходят для лечения различных состояний, расстройств или заболеваний, опосредованных экспрессией FASN, включая состояния, связанные с раком, метаболическими нарушениями и центральной нервной системой (ЦНС).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[ООН] Ниже приведены дополнительные, не имеющие ограничительного характера подробности соединений формулы I, а также их различные виды и более конкретные варианты осуществления, промежуточные соединения и способы синтеза.
[0012] Один аспект данной заявки относится к соединениям формулы I:
и их солям, например, их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
А выбран из -С(=0)- и -SO2-;
R1 выбран из -Н, - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-C
10 /
гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -OR7, -SR7, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 и -C(=0)-(Ci-Сб) алкила;
а и b независимо выбраны из 0 и 1;
каждый R2 независимо выбран из -Н и - (С1-С4) алкила;
каждый R3 независимо выбран из -Н и - (С1-С4) алкила;
R4 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила, =0, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN; при этом одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с одной из групп R2 с образованием алкиленового мостика с получением бициклического кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R1 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца;
= обозначает, что указанная связь представляет собой одинарную углерод-углеродную связь или двойную углерод-углеродную связь;
X выбран из -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH- и -NR9-;
W1, W2 и W3 независимо выбраны из N, СН и C-R10; при условии, что W2 и W3 не являются оба N;
R5 выбран из -Н, -С1-С7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 8-10-членного бициклического гетероарила;
п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R6 выбран из б-членного гетероарила, замещенного б-членного гетероарила, 9-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 9-10 -членного бициклического гетероарила;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8, - (Ci-C6) гетероалкила, б-членного арила, 5-б-членного гетероарила и 5-б-членного гетероциклила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R9 выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, при этом R9 может быть необязательно структурно связан с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
каждый R10 независимо выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, галогена, -С (=0) (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)N(Ci-С7) гидрокарбила) 2, -ОН, -0(Ci-C7) гидрокарбила, замещенного -0(Ci-С7) гидрокарбила, - (С3-С6) гетероциклила, замещенного - (С3-Сб) гетероциклила -CN, -NH2, -NH (Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) m-R11, -N(Ci-C6 алкила) (CH^-R11, -0-(СН2) m-R11 и - (Ci-C6) гетероалкила;
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
R11 выбран из -О (Ci-Сб) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, _ (С3-Сб)гетероциклила и замещенного - (С3-С6) гетероциклила.
[0013] Согласно некоторым вариантам осуществления, А представляет собой -С(=0)-.
[0014] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран
из -Н, -(Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного -(Ci-Сю) гидрокарбила,
3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного
гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, NR7R8, -OR7, -N(OR8)R7H -С (=0) - (Ci-C6) алкила.
[0015] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран
из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного -(Ci-Сю) гидрокарбила, 3-
7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного
гетероциклила, -(С6-Сю) арила, замещенного -(С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -SR7, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7H -С (=0) - (Ci-C6) алкила.
[0016] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран
из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-Сю) гидрокарбила, 3-
7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного
гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, NR7R8, -N(OR8)R7H -С (=0) - (Ci-C6) алкила.
[0017] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из - (Ci-C6) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, замещенного - (С3-С6) циклоалкила, - (С2-С6) алкенила, замещенного - (С2-С6)алкенила, бензила, замещенного бензила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила,
- (С6-Сю) арила, замещенного -(С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -SR7, -NR7R8 и -С (=0) - (Ci-Сб) алкила.
[0018] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из - (Ci-Сб) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, замещенного - (С3-С6) циклоалкила, - (С2-С6) алкенила, замещенного - (С2-С6)алкенила, бензила, замещенного бензила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила,
- (С6-Сю) арила, замещенного -(С6-Сю) арила, 5-б-членного
гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8 и С (=0) - (Ci-Сб) алкила.
[0019] Согласно некоторым вариантам осуществления, а равно 1, и b равно 0. Согласно некоторым вариантам осуществления, а равно 0, и b равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления, а и b оба равны 1.
[0020] Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой -Н.
[0021] Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой -Н.
[0022] Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила и галогена.
[0023] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 структурно связана с одной из групп R2 с образованием -СН2-СН2- алкиленового мостика с получением бициклического кольца; например:
R1 N / J* 0
[0024] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 может быть структурно связана с группой R1 с образованием 5- или б-членного гетероцикла, например, лактамового или имидазольного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; например:
R1a R6 или R7 RЂ
где компонент Rla представляет собой остаток заместителя R1, ковалентно связанный с атомом углерода, который находится в альфа-положении относительно компонента А карбонильной группы, например, -Н, -(Ci-Cg) гидрокарбила или замещенного - (Ci-Cg) гидрокарбила. Примеры кольцевых систем, которые могут быть образованы с помощью структурного связывания R1 и R3 групп,
включают кольца индолизин-3-она, хинолизин-4-она, октагидро-1Н-пиридо[1,2-е]пиримидина и октагидроимидазо[1,5-а]пиридина.
[0025] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 может быть структурно связана с группой R4 с образованием 5- или б-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца; например:
f-^ f о
/ \
Ч _> ¦•-.., ^о^ _"^.. °ч
О U [0026] Согласно некоторым вариантам осуществления, обозначает одинарную углерод-углеродную связь.
[0027] Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -О-.
[0028] Согласно некоторым вариантам осуществления, W1, W2 и W3 независимо выбраны из СН и C-R10. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1, W2 и W3 являются СН.
[0029] Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 выбран из -Н, -С1-С7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (Ci-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, -О (СН2) nNR7aR8a, 0(CH2)nOR8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (CH2) n0R8a, -C (=0) NR7aR8a, С(=0)0R7a, 5-б-членного гетероарила и замещенного 5-б-членного гетероарила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 выбран из -Н, -Ci-Сб алкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 представляет собой -Н.
[0030] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 выбран из 9-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 9-10-членного бициклического гетероарила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 выбран из:
2 i r,2-i
Q?.
¦cr Qi:
"QB" "Q!:' "-QGH "'Q-:I
при этом, когда R6 является (i), Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Q1, О2, ОД Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
когда R6 является (ii), Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются N, и остальные из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются C-R12;
когда R6 является (iii), Q8 выбирают из 0, S и N-R12n, Q9, Q10 и Q11 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются С-R12;
когда R6 является (iv), Q8a выбирают из О, S и N-R12n, Q9a, gioa и giia независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются C-R12;
когда R6 является (v) , Q12, Q13 и Q14 независимо выбраны из N и C-R12; и
когда R6 является (vi), Q12a, Q13a Q14a независимо выбраны из N и C-R12;
когда R6 является (vii), Q15 выбирают из N-R12n и C-R12, и Q16 выбирают из N и C-R12; при условии, что Q15 и Q16 не являются оба C-R12;
и при этом каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, -(Ci-Сб) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, - (С1-С3) галогеналкила, 0(Ci-C3) галогеналкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г~ (5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) r-NH (Ci-Сб алкила) 2, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила)2; при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
каждый R12n независимо выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила и замещенного -(С1-С7) гидрокарбила.
[0031] Следует понимать, что атомы углерода кольца не в голове мостика в (i), (ii), (iii), (iv), (v) , (vi) и (vii) выше (т.е. атомы кольца не в голове мостика, которые не обозначены как Q) , могут быть необязательно замещены. Согласно некоторым вариантам осуществления, ни один из этих атомов углерода кольца не замещен. Согласно некоторым вариантам осуществления, один или два из этих атомов углерода кольца замещены. Согласно некоторым вариантам осуществления, один или два из этих атомов углерода кольца замещены заместителем, выбранным из -ОН, - (С1-С3) алкила, -0(С1-С3)алкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из этих атомов углерода кольца замещен заместителем, выбранным из -ОН, -СН3, -0CH3 -F и -С1.
[0032] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г-(5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(d-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С(=0)N(Ci-C6 алкила)2.
[0033] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3, -ОСН2СН3, -
ОСН(СН3)2, -CF3, -OCF3, -0 (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
0 (СН2)З(пирролидин-1-ила), -0(СН2)2(морфолин-1-ила),
0 (СН2) З (морфолин-1-ила) , -0 (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
0 (СН2) З (пиперидин-1-ила) , -0 (СН2) 2 (N-мeтилпипepaзин-l-илa) ,
О (СН2 ) З (Ы-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[0034] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3, -ОСН2СН3, -
ОСН (СН3) 2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) , -О (СН2) 3 (пирролидин-1-ила) ,
-О(СН2) 2 (морфолин-1-ила) , -О(СН2) 3 (морфолин-1-ила) ,
О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) З (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (N-
метилпиперазин-1-ила), -О (СН2 ) 3(Ы-метилпиперазин-1-ила),
0(СН2)2-ОСН3, -0(СН2)З-ОСН3, -О (СН2) 2~N (СН3) 2, -О (СН2) 3-N (СН3) 2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[0035] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12n независимо выбран из -Н, бензила и - (Ci-C6) алкила.
[0036] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
"0° Сг
при этом 1 или 2 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), один из OA Q2, ОД ОД Q5, Q6 и Q7 является N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q2 является N, и остальные Q1 г Q3 г Q4 г Q5 г Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q6 является N, и Q1 г Q2 г Q3г Q5 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q6 является N, Q2, Q3, Q5 и Q7 являются СН, и Q1 является C-R12, при этом -R12 отличен от -Н.
[0037] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 выбирают из 9-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 9-10-членного бициклического гетероарила; при
условии, что, когда R6 является 9-членным бициклическим гетероарилом или замещенным 9-членным бициклическим гетероарилом, место присоединения R6 к ароматическому кольцу, содержащему W1, W2 и W3, находится на участке б-членного кольца 9-членного бициклического гетероарила или замещенного 9-членного бициклического гетероарила.
[0038] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
где один из Q2 и Q6 представляет собой N, и другой из Q2 и Q6 представляет собой C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3. Согласно некоторым вариантам осуществления i2, Q2 является N, и Q6 является C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, Q6 является N, и Q2 является C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, q выбирают из О, 1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления i2, q равно О или 1. Следует понимать, что значение q, равное 0, является эквивалентом обозначения всех R12, которые связаны с бициклическим гетероарилом i2, в местоположении, отличном от Q2 и Q6, и являются -Н.
[0039] Согласно некоторым вариантам осуществления i2, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин- 1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) З (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (Ы-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) З (Ы-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила. Согласно некоторым вариантам осуществления i2,
каждый R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -ОСН3 и -ОСН2СН3.
[0040] Согласно некоторым вариантам осуществления i2, каждый R12n независимо выбран из -Н, бензила и -Ci-Сб алкила.
[0041] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
(К12)с
где один или два из Q2, Q4 и Q6 представляют собой N, и остальные из Q2, Q4 и Q6 являются C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.
[0042] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г-(5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; где г представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4; или их соли.
[0043] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин- 1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) З (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 ^-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) З ^-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, каждый R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3 и -ОСН2СН3.
[0044] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, q равно 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления, q равно 0 или 1. Следует понимать, что значение q, равное О, является эквивалентом обозначения всех R12, которые связаны с бициклическим гетероарильным компонентом в местоположении, отличном от Q2, Q4 или Q6, и являются -Н.
[0045] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q2 является N, и Q4 и 0_бявляются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q6 является N, и Q2 и ?)4являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q4 является N, и Q2 и 0_бявляются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q2 является C-R12, и Q4 и Q6 являются N. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q6 является C-R12, и Q2 и Q4 являются N. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q4 является С-R12, и Q2 и Q6 являются N.
[0046] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н, - (Ci-C7) гидрокарбила, замещенного -(С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила.
[0047] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, замещенного - (С3-С6) циклоалкила, - (С2-С6) алкенила, замещенного -(С2-С6)алкенила, бензила, замещенного бензила, C(=0)R8 и - (Ci-Сб) гетероалкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила.
[0048] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7a выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (С3-Сб) циклоалкила, замещенного - (С3-С6) циклоалкила, - (С2-С6) алкенила, замещенного - (С2-С6) алкенила, бензила, замещенного бензила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R7a выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила.
[0049] Согласно некоторым вариантам осуществления, R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R8 выбран из -Н, -СН3 и -СН2СН3.
[0050] Согласно некоторым вариантам осуществления, R8a выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R8a выбран из -Н, -СН3 и -СН2СН3.
и их солям, например, их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
А выбирают из -С(=0)- и -БОг-;
R1 выбран из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-Сю) гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7, -SR7, -С (=0) - (Ci-C6) алкила и - (Ci-C6) гетероалкила;
а и b независимо выбраны из 0 и 1;
каждый R2 независимо выбран из -Н и - (С1-С4) алкила;
каждый R3 независимо выбран из -Н и - (С1-С4) алкила;
R4 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила, =0, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN; при этом одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с одной из групп R2 с образованием алкиленового мостика с получением бициклического кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R1 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца;
X выбран из -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NH- и -NR9- ;
W1, W2 и W3 независимо выбраны из N, СН и C-R10; при условии, что W2 и W3 не являются оба N;
R5 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, - (С3-С6)
гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN,
NR7aR8a, -О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a,
NR8a (СН2) n0R8a, -С (=0) NR7aR8a и -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила
и замещенного 5-б-членного гетероарила;
п представляет собой целое число, независимо выбранное из
1, 2, 3 и 4;
R6 выбран из:
(vii)
при этом, когда R6 является (i), Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из ОД Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
когда R6 является (ii), Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются N, и остальные из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются C-R12;
когда R6 является (iii), Q8 выбирают из 0, S и N-R12n, Q9, Q10 и Q11 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из
Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются С-
когда R6 является (iv), Q8a выбирают из 0, S и N-R12n, Q9a, gioa и giia независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются C-R12;
когда R6 является (v) , Q12, Q13 и Q14 независимо выбраны из N и C-R12; и
когда R6 является (vi), Q12a, Q13a Q14a независимо выбраны из N и C-R12;
когда R6 является (vii), Q15 выбирают из N-R12n и C-R12, и Q16 выбирают из N и C-R12; при условии, что Q15 и Q16 не являются оба C-R12;
R7 выбран из -Н, - (Ci-C7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8, - (Ci-C6) гетероалкила, б-членного арила, 5-б-членного гетероарила и 5-б-членного гетероциклила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R9 выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, при этом R9 может быть необязательно структурно связан с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R10 выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, галогена, -С (=0) - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)NH2, -С (=0) NH-(С1-С7) гидрокарбила, -С (=0) N (С1-С7) гидрокарбила) 2, _0Н, -0(Ci-C7) гидрокарбила, замещенного -0(Ci-C7) гидрокарбила, - (С3-Сб) гетероциклила, замещенного - (С3-С6) гетероциклила -CN, -NH2, -NH (Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) щ-R11, -N(Ci-C6 алкила) (CH2)m-R11, -О- (СН2) m-R11 и - (Ci-C6) гетероалкила;
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R11 выбран из -О (Ci-Сб) алкила, -N ( (Ci-C6) алкила) 2, - (С3-Сб)гетероциклила и замещенного - (С3-С6) гетероциклила;
каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-Сб) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, - (С1-С3) галогеналкила, -0(Ci-C3) галогеналкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г~ (5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -C (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и каждый R12n независимо выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила и замещенного - (С1-С7) гидрокарбила.
[0052] Согласно некоторым вариантам осуществления, А представляет собой -С(=0)-. Согласно другим вариантам осуществления, А представляет собой -S02-.
[0053] Согласно некоторым вариантам осуществления, а и b оба равны 0, что делает кольцо, содержащее эти элементы, 4-членным кольцом. Согласно другим вариантам осуществления, а равно 0, и b равно 1, или а равно 1, и b равно 0, что делает кольцо, содержащее эти элементы, 5-членным кольцом. Согласно некоторым вариантам осуществления, а и b оба равны 1, что делает кольцо, содержащее эти элементы, б-членным кольцом.
[0054] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R2 представляет собой -Н или -СН3. Согласно другим вариантам осуществления, каждый R2 представляет собой -Н.
[0055] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г-(5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С(=0)N(Ci-C6 алкила)2.
[0056] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран
из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного -(Ci-Сю) гидрокарбила, 3-
7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного
гетероциклила, -(С6-Сю) арила, замещенного -(С6-Сю) арила, 5-6
членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, NR7R8, -N(OR8)R7H -С (=0) - (Ci-C6) алкила и - (Ci-C6) гетероалкила.
[0057] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из - (Ci-Сб) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (Ci-C6) циклоалкила, замещенного - (Ci-C6) циклоалкила, -С (=0) - (Ci-C6) алкила, -S (Ci-C6) алкила, замещенного -S (Ci-C6) алкила, 5-б-членного гетероциклила, замещенного 5-б-членного гетероциклила, NH2, -NH(Ci-C6) алкила, -N((Ci-C6) алкила) 2, -NH-0(Ci-C6) алкила, -(СН2) п0 (Ci-C6) алкила, -(СН2)п0Н, - (СН2) nS02 (Ci-C6) алкила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила и -(CH2)n-CN.
[0058] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из - (Ci-Сб) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (Ci-C6) циклоалкила, замещенного - (Ci-C6) циклоалкила, -С (=0) - (Ci-C6) алкила, 5-б-членного гетероциклила, замещенного 5-б-членного гетероциклила, NH2, -NH(Ci-C6) алкила, -N((Ci-C6) алкила) 2, -NH-0(Ci-C6) алкила, - (СН2) n0 (Ci-C6) алкила, -(СН2)п0Н, - (СН2) nS02 (Д-С6) алкила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила и -(СН2)П-CN.
[0059] Согласно другим вариантам осуществления, R1 выбран из
-СН3, -СН2СН3, -(СН2)2СН3, -(СН2)3СН3, -(СН2)4СН3, -СН(СН3)3, -
С(СН3)3, циклопропила, замещенного циклопропила, циклобутила,
замещенного циклобутила, циклопентила, -С(=0)СН3, -С(=0)СН2СН3, -
NH-0H, -NH-0CH3, -NH-OCH2CH3, -N (СН3) -0CH3, -NH2, -NHCH3, -NH-
CH2CH3, -NH (CH2) 2-CH3, -NH (СН2) 3-СН3, -NH (СН2) 4-СН3, -NH (СН2) 5-СН3, -
N(CH3)2, -N(Et)2, -NH-CH (СН3) 2, -NH-OCH2CH3, -NHSCH3, -NHSCH2CH3, -
SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, тетрагидрофуранила, замещенного
тетрагидрофуранила, фуранила, замещенного фуранила,
диоксоланила, замещенного диоксоланила, тетрагидропирролила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидропиранила, тиофенила, тетрагидротиофенила, сульфоланила, тетрагидроизоксазолидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазола, пиридила, замещенного пиридила, хинолила, замещенного хинолила, фенила, замещенного фенила, -СН2-ОСН3, -(СН2)2-ОСН3 и - (СН2) 3-ОСН3.
[0060] Согласно другим вариантам осуществления, R1 выбран из -СН3, -СН2СН3, -(СН2)2СН3, -(СН2)3СН3, -(СН2)4СН3, -СН(СН3)3, -С(СН3)3, циклопропила, замещенного циклопропила, циклобутила,
замещенного циклобутила, циклопентила, -С(=0)СН3, -С(=0)СН2СН3, -NH-OH, -NH-0CH3, -NH-OCH2CH3, -N (СН3) -0СН3, -NH2, -NHCH3, -NH-CH2CH3, -NH (CH2) 2-CH3, -NH (СН2) 3-СН3, -NH (СН2) 4-СН3, -NH (СН2) 5-СН3, -N(CH3)2, -N(Et)2, -NH-CH (СН3) 2, -NH-OCH2CH3, тетрагидрофуранила, замещенного тетрагидрофуранила, фуранила, замещенного фуранила, диоксоланила, замещенного диоксоланила, тетрагидропирролила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидропиранила, тиофенила, тетрагидротиофенила, сульфоланила, тетрагидроизоксазолидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазола, пиридила, замещенного пиридила, хинолила, замещенного хинолила, фенила, замещенного фенила, -СН2-ОСН3, -(СН2)2-ОСН3 и - (СН2) 3-ОСН3.
[0061] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 является замещенным циклопропилом, циклопропильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из -ОН, -СН2, -ОН, -C(=0)NH2, -NH2, -СН3, -CN и -CF3.
[0062] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1
представляет собой тетрагидрофуранил, он является
тетрагидрофуран-2-илом или тетрагидрофуран-3-илом. Согласно
некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой
замещенный тетрагидрофуранил, он является 2-
метилтетрагидрофуран-2-илом, 5-метилтетрагидрофуран-2-илом, 2, 5-диметилтетрагидрофуран-2-илом или тетрагидрофуран-4-он-2-илом, или 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-илом.
[0063] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой фуранил, он является 2-фуранилом или 3-фуранилом.
[0064] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой замещенный фуранил, он является 2-метилфуран-2-илом, 5-метилфуран-2-илом или 2,5-диметилфуран-2-илом.
[0065] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой диоксоланил, он является 1,З-диоксолан-2-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой замещенный диоксоланил, он является 2-метил-1,З-диоксолан-2-илом.
[0066] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тетрагидроизоксазолидин, он является
тетрагидроизоксазолидин-2-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тетрагидропирролил, он является тетрагидропиррол-1-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой морфолинил, он является морфолин-1-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой пиперидинил, он является пиперидин-1-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой фуранил, он является 2-фуранилом или 3-фуранилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тиофенил, он является 2-тиофенилом или 2-тиофенилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тетрагидротиофенил, он является 2-тетрагидротиофенилом или 2-тетрагидротиофенилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой сульфоланил, он является сульфолан-2-илом или сульфолан-3-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой оксазолил, он является оксазол-1-илом, оксазол-2-он-1-илом, оксазол-2-илом или оксазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой изоксазолил, он является изоксазол-1-илом, изоксазол-3-илом или изоксазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой имидазолил, он является имидазол-2-илом или имидазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тиазолил, он является тиазол-2-илом или тиазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой изотиазолил, он является изотиазол-3-илом или изотиазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой пиридил, он является 2-пиридилом, 3-пиридилом или 4-пиридилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой замещенный хинолил, он является хинолин-1-илом, хинолин-2-илом или хинолин-3-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой замещенный фенил, он является 2-метилфенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом или 2,5-диметилфенилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, R1
выбирают из компонентов, изображенных в таблице 1 и таблице 1а ниже.
Таблица 1: Выбор некоторых подходящих R1 компонентов.
сн::
МНСН^СН,
СН(СН3)СН3
сн?-он
сн,.сн:!
NHCH[CH:i)CHi
CH;j-CN
NHCH::
iCHy^CHv
C(-0)CH:i
СН(СН::ДОН
CF::
(СН(СН;0,
(;h?-so::-ch ,
СР7-СН::
СН;,-ОСН;.;
NH;,
NH-OCH;.GH::
N(CH::}-OCH:i
¦--сн;о.сн.,сн.
с'-;;сн .-оси-
NH-OOH,
ЩСИ-лЪ
- <]
НО -
- <
H--N -
- <
Рзс, <1
NC ^
- <
N....
< 1
о-"
-.о
Н3С
-ы(^^
-о.
д J
Н3С
1+5С
¦- ^0
[0068] Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила, -ОН, -О (Ci-C6) алкила, -CN и галогена. Согласно другим вариантам осуществления, R4 выбран из -Н, -СНз, -ОН, -0СН3, -F, -С1 и -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 представляет собой галоген или -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 представляет собой -F или -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 представляет собой -Н.
[0069] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из
групп R3 может быть необязательно структурно связана с одной из
групп R2 с образованием С2-С3 алкиленового мостика с получением
бициклического кольца. Согласно некоторым вариантам
осуществления, одна из групп R3 структурно связана с одной из групп R2 с образованием -СН2-СН2- мостика с получением бициклического кольца; например:
[0070] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R1 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 структурно
связана с группой R1 с образованием 5
или
б-членного
гетероцикла, например, лактамового или имидазольного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; например:
Ria W или R"' К
где компонент Rla представляет собой остаток заместителя R1, ковалентно связанный с атомом углерода, который находится в альфа-положении относительно компонента А карбонильной группы, например, -Н, -(С1-С9) гидрокарбила или замещенного - (С1-С9)
гидрокарбила. Примеры кольцевых систем, которые могут быть образованы с помощью структурного связывания R1 и R3 групп, включают кольца индолизин-3-она, хинолизин-4-она, октагидро-1Н-пиридо[1,2-е]пиримидина и октагидроимидазо[1,5-а]пиридина.
[0071] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из
групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4
с образованием 5-7-членного карбоциклического или
гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3
пиперидинового кольца. Согласно некоторым вариантам
осуществления, одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-членного карбоциклического кольца, б-членного карбоциклического кольца или 7-членного карбоциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-членного гетероциклического кольца, б-членного гетероциклического кольца или 7-членного гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 структурно связана с группой R4 с образованием 5-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца; например:
[0072] Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбирают из -0-, -S-, -S0-, и -SO2-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбирают из -0-, -S- и -SO2-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбирают из -О- и -S-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -О-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -S-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет
собой -S0-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -SO2-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -NR9-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -NH-.
[0073] Согласно некоторым вариантам осуществления, R9 представляет собой - (Ci-Сб) алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-членного гетероциклильного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием б-членного гетероциклильного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 7-членного гетероциклильного кольца.
[0074] Согласно некоторым вариантам осуществления, W1, W2 и W3 независимо выбраны из СН и C-R10. Согласно некоторым вариантам осуществления, все W1, W2 и W3 являются СН. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из W1 и W2 является N, и W3 и другой из W1 и W2 является СН или C-R10. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1 является N, и W2 и ЭД3являются СН или C-R10. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1 является N, и W2 и ЭД3являются СН. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1 и W2 являются N, и ЭД3является СН или C-R10. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1 и W2 являются N, и W3 является СН. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1 и W2 являются СН или C-R10, и W3 является N. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1 и W2 являются СН, и W3 является N.
[0075] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R10 независимо выбран из -F, -CI, -CN, - (Ci-Сб) алкила, - (С3-Сб) циклоалкила, -С (=0) - (Ci-C6) алкила, -С (=0) - (С3-С6) циклоалкила, C(=0)NH2, -С (=0) NH-Ci-Ce алкила, -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2, -0(Ci-Сб) алкила, - (Ci-C6) алкила, -ОН, - (С5-С6) гетероциклила, замещенного - (С5-С6) гетероциклила, -0- (СН2) m-0 (Ci-C6) алкила,
О (СН2) п- (С5-С6) гетероциклила, замещенного О- (СН2) т- (С5-С6) гетероциклила, -NH2, -N ( (Ci-C6) алкила) 2, -NH- (СН2) m-0- (Ci-C6) алкила и -NH-(CH2)m- N( (Ci-C6) алкила) 2.
[0076] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R10 независимо выбран из -F, -CI, -CN, - (Ci-Сб) алкила, - (С3-Сб) циклоалкила, -ОН, -О (Ci-C6) алкила, NH2, -NH (Ci-C6) алкила, N( (Ci-Сб) алкила) 2, -С (=0) (Ci-C6) алкила, -С (=0) - (С3-С6) циклоалкила, -C(=0)NH2, -CF3, -0 (СН2) т-морфолин-1-ила, -0 (СН2) т-пирролидин-1-ила, -О (СН2) т-4-метилпиперидин-1-ила, -О (СН2) т-0СН3, морфолин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, -NH (СН2) т-0СН3 и -NH (СН2) m-N (СН3) 2 .
[0077] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R10 независимо выбран из -F, -CI, -CN, -СН3, -СН2СН3, -0СН3 и -ОСН2СН3.
[0078] Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 представляет собой -Н.
[0079] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 может быть выбран из бициклических кольцевых систем, показанных в таблице lb, где R12n является таким, как определено в данном описании, и атомы углерода не в голове мостика в бициклических кольцевых системах могут необязательно быть замещенными. Согласно некоторым вариантам осуществления, 0, 1, 2 или 3 атома углерода не в голове мостика в кольцевых системах, показанных в таблице lb, могут быть замещены заместителями R12, определенными в настоящем документе.
(i)
при этом 1 или 2 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), один из 0Л Q2г ОД ОД Q5, Q6 и Q7 является N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q2 является N, и остальные Q1 г Q3 г ОД ОД Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q6 является N, и Q1 г Q2 г Q3г Q5 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q6 является N, Q2, Q3, Q5 и Q7 являются СН, и Q1 является C-R12, при этом -R12 отличен от -Н.
[0081] Следует понимать, что, когда R6 является (iii), (iv), (v), (vi) или (vii), атомы углерода кольца не в голове мостика (т.е. атомы кольца не в голове мостика, которые не обозначены как Q) , могут необязательно быть замещены. Согласно некоторым вариантам осуществления, ни один из этих атомов углерода кольца не замещен. Согласно некоторым вариантам осуществления, один или два из этих атомов углерода кольца могут быть замещены заместителем, выбранным из -ОН, - (С1-С3) алкила, -О (С1-С3) алкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из этих атомов углерода кольца замещен заместителем, выбранным из -ОН, -СН3, -ОСН3, -F и -С1.
[0082] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
Сг)
где один из Q2 и Q6 является N, и другой из Q2 и Q6 является C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3. Согласно некоторым вариантам осуществления i2, Q2 является N, и Q6 является C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, Q6 является N, и Q2 является C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, q выбирают из 0, 1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления i2, q равно 0 или 1. Следует понимать, что значение q, равное 0, является эквивалентом обозначения всех R12, которые связаны с бициклическим гетероарилом i2, в местоположении, отличном от Q2 и Q6, и являются -Н.
[0083] Согласно некоторым вариантам осуществления i2, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СНз, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин- 1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин- 1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин- 1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин- 1-ила) , -О (СН2) 2 (М-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) з (1^-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3,
0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила. Согласно некоторым вариантам осуществления i2, каждый R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СНз, -СН2СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3 и -ОСН(СН3)2.
[0084] Согласно некоторым вариантам осуществления i2, каждый R12n независимо выбран из -Н, бензила и -Ci-Сб алкила.
[0085] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
I О * 2 ;
где один или два из Q2, Q4 и Q6 представляют собой N, и остальные из Q2, Q4 и Q6 являются C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.
[0086] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г-(5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(d-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; где г представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4; или их соли.
[0087] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин-1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (N-мeтилпипepaзин-l-илa) , О (СН2) з ^-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила. Согласно некоторым вариантам осуществления i3,
каждый R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СНз, -СН2СН3, -ОСН3 и -ОСН2СН3.
[0088] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, q равно 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления, q равно 0 или 1. Следует понимать, что значение q, равное О, является эквивалентом обозначения всех R12, которые связаны с бициклическим гетероарильным компонентом в местоположении, отличном от Q2, Q4 или Q6, и являются -Н.
[0089] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q2 является N, и Q4 и 0_бявляются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q6 является N, и Q2 и ?)4являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q4 является N, и Q2 и 0_бявляются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q2 является C-R12, и Q4 и Q6 являются N. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q6 является C-R12, и Q2 и Q4 являются N. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q4 является С-R12, и Q2 и Q6 являются N.
[0090] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н, -(С1-С7) гидрокарбила, замещенного -(С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила.
[0091] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин-1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (N-мeтилпипepaзин-l-илa) ,
О (СН2) з (Ы-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3,
0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-
метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила,
пиперидин-1-ила, -CF3, -0CF3, циклопропила, -ОН, -C(=0)NH2, NH(CH2)2 пирролидин-1-ила, -NH (СН2) 2N (СН3) 2, -NH (СН2) 2ОСН3 и -CN.
[0092] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СНз, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин-1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин- 1-ила) , -О (СН2) 2 ^-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) з (1^-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[0093] Согласно некоторым вариантам осуществления, R12 выбран из -F, -С1, -СН3 и -ОСН3.
[0094] Согласно некоторым вариантам осуществления, R12n выбран из -Н, бензила и - (Ci-C6) алкила.
[0095] Другой аспект данной заявки относится к соединениям формулы III:
и их солям, например, их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
R1 выбран из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-Сю) гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7, -S-R7 и -С (=0) - (Ci-C6) алкила и - (Ci-C6) гетероалкила;
X выбран из -0-, -S-, -SO-, -S02- и -NR9-;
W1 является СН или C-R10;
R4 представляет собой галоген или -Н;
R5 выбран из -Н, -Ci-C7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила и замещенного 5-б-членного гетероарила;
п представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4;
OA Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 И Q7 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8, - (Ci-C6) гетероалкила, б-членного арила, 5-б-членного гетероарила и 5-б-членного гетероциклила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R9 выбран из - (Ci-C6) алкила, при этом R9 может быть необязательно структурно связан с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R10 выбран из -F, -CI, -CN, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, -ОН, -О- (Ci-C6) алкила, NH2, -NH (Ci-C6) алкила, N( (Ci-C6) алкила) 2, -С (=0) (Ci-C6) алкила, -С (=0) - (C3-C6) циклоалкила, -C(=0)NH2, -CF3, -О (CH2) т-морфолин-1-ила, -О (СН2) т-пирролидин-1-ила, -О (СН2) т-4-метилпиперидин-1-ила, -О (СН2) т-0СН3, морфолин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, -NH (СН2) т-0СН3 и -NH (СН2) m-N (СН3) 2;
т представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R11 выбран из -О (Ci-C6) алкила, -N ( (Ci-C6) алкила) 2, _ (С3-Сб)гетероциклила и замещенного - (С3-С6) гетероциклила; и
каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-Сб) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, - (Ci-C3) галогеналкила, -0(Ci-C3) галогеналкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) р-(5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -C (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4 .
[0096] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран
из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-Сю) гидрокарбила, 3-
7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного
гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, NR7R8, -N(OR8)R7H -С (=0) - (Ci-C6) алкила и - (Ci-C6) гетероалкила.
[0097] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из - (Ci-Сб) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (Ci-C6) циклоалкила, замещенного - (Ci-C6) циклоалкила, -С (=0) - (Ci-C6) алкила, 5-б-членного гетероциклила, замещенного 5-б-членного гетероциклила, -NH2, -NH(Ci-C6) алкила, -N((Ci-C6) алкила) 2, -NH-0(Ci-C6) алкила, -NH-S (Ci-C6) алкила, -S (Ci-C6) алкила, (CH2) n0 (Ci-C6) алкила, -(CH2)n0H, - (CH2) nS02 (Ci-C6) алкила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила и -(CH2)n-CN.
[0098] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из - (Ci-C6) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (Ci-C6) циклоалкила, замещенного - (Ci-C6) циклоалкила, -С (=0) - (Ci-C6) алкила, 5-б-членного гетероциклила, замещенного 5-б-членного гетероциклила, NH2, -NH(Ci-C6) алкила, -N((Ci-C6) алкила) 2, -NH-0(Ci-C6) алкила, - (СН2) n0 (Ci-C6) алкила, -(CH2)n0H, - (СН2) nS02 (Ci-С6) алкила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила и -(СН2)П-CN.
[0099] Согласно другим вариантам осуществления, R1 выбран из -СН3, -СН2СН3, -(СН2)2СН3, -(СН2)3СН3, -(СН2)4СН3, -СН(СН3)3, -С(СН3)3, циклопропила, замещенного циклопропила, циклобутила, замещенного циклобутила, циклопентила, -С(=0)СН3, -С(=0)СН2СН3, -NH-0H, -NH-OCH3, -NH-OCH2CH3, -N (СН3) -0CH3, -NH2, -NHCH3, -NH-СН2СН3, -NH (СН2) 2-СН3, -NH (СН2) з-СНз, -NH (СН2) 4-СН3, -NH (СН2) 5-СН3, -N(CH3)2, -N(Et)2, -NH-CH (СН3) 2, -NH-OCH2CH3, тетрагидрофуранила, замещенного тетрагидрофуранила, фуранила, замещенного фуранила, диоксоланила, замещенного диоксоланила, тетрагидропирролила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидропиранила, тиофенила, тетрагидротиофенила, сульфоланила, тетрагидроизоксазолидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазола, пиридила, замещенного пиридила, хинолила, замещенного хинолила, фенила, замещенного фенила, -СН2-ОСН3, -(СН2)2-ОСН3 и - (СН2) 3-ОСН3.
[00100] Согласно другим вариантам осуществления, R1 выбран
из -СНз, -СН2СН3, -(СН2)2СН3, -(СН2)3СН3, -(СН2)4СН3, -СН(СН3)3, -
С(СН3)3, циклопропила, замещенного циклопропила, циклобутила,
замещенного циклобутила, циклопентила, -С(=0)СН3, -С(=0)СН2СН3, -
NH-OH, -NH-OCH3, -NH-OCH2CH3, -N (СН3) -0CH3, -NH2, -NHCH3, -NH-
СН2СН3, -NH (СН2) 2-СН3, -NH (СН2) з-СНз, -NH (СН2) 4-СН3, -NH (СН2) 5-СН3, -
N(CH3)2, -N(Et)2, -NH-CH (СН3) 2, -NH-OCH2CH3, -NH-SCH2CH3, -NH-SCH3,
-SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, тетрагидрофуранила, замещенного
тетрагидрофуранила, фуранила, замещенного фуранила,
диоксоланила, замещенного диоксоланила, тетрагидропирролила, пиперидинила, морфолинила, тетрагидропиранила, тиофенила, тетрагидротиофенила, сульфоланила, тетрагидроизоксазолидинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазола, пиридила, замещенного пиридила, хинолила, замещенного хинолила, фенила, замещенного фенила, -СН2-ОСН3, -(СН2)2-ОСН3 и - (СН2) 3-ОСН3.
[00101] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 является замещенным циклопропилом, циклопропильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из -ОН, -СН3, -ОН, -C(=0)NH2, -NH2, -СН3, -CN и -CF3.
[00102] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1
представляет собой тетрагидрофуранил, он является
тетрагидрофуран-2-илом или тетрагидрофуран-3-илом. Согласно
некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой
замещенный тетрагидрофуранил, он является 2-
метилтетрагидрофуран-2-илом, 5-метилтетрагидрофуран-2-илом, 2, 5-диметилтетрагидрофуран-2-илом или тетрагидрофуран-4-он-2-илом, или 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-илом.
[00103] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой фуранил, он является 2-фуранилом или 3-фуранилом.
Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой замещенный фуранил, он является 2-метилфуран-2-илом, 5-метилфуран-2-илом или 2,5-диметилфуран-2-илом.
[00104] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой диоксоланил, он является 1,З-диоксолан-2-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1
представляет собой замещенный диоксоланил, он является 2-метил-1,З-диоксолан-2-илом.
[00105] Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тетрагидроизоксазолидин, он является тетрагидроизоксазолидин-2-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тетрагидропирролил, он является тетрагидропиррол-1-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой морфолинил, он является морфолин-1-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой пиперидинил, он является пиперидин-1-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой фуранил, он является 2-фуранилом или 3-фуранилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тиофенил, он является 2-тиофенилом или 2-тиофенилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тетрагидротиофенил, он является 2-тетрагидротиофенилом или 2-тетрагидротиофенилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой сульфоланил, он является сульфолан-2-илом или сульфолан-3-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой оксазолил, он является оксазол-1-илом, оксазол-2-он-1-илом, оксазол-2-илом или оксазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой изоксазолил, он является изоксазол-1-илом, изоксазол-3-илом или изоксазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой имидазолил, он является имидазол-2-илом или имидазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой тиазолил, он является тиазол-2-илом или тиазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой изотиазолил, он является изотиазол-3-илом или изотиазол-5-илом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой пиридил, он является 2-пиридилом, 3-пиридилом или 4-пиридилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R1 представляет собой замещенный хинолил, он является хинолин-1-илом, хинолин-2-илом или хинолин-3-илом. Согласно некоторым вариантам
осуществления, когда R1 представляет собой замещенный фенил, он является 2-метилфенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом или 2,5-диметилфенилом. Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбирают из компонентов, изображенных в таблице 1 и таблице 1а ниже.
[00106] Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбирают из -0-, -S-, -S0-, и -SO2-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбирают из -0-, -S- и -SO2-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбирают из -О- и -S-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -О-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -S-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -S0-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -S02-. Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -NR9-.
[00107] Согласно некоторым вариантам осуществления, R9 представляет собой - (Ci-C6) алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-членного гетероциклильного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием б-членного гетероциклильного кольца. Согласно некоторым вариантам осуществления, группа R9 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 7-членного гетероциклильного кольца.
[00108] Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 представляет собой -F или -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 представляет собой -Н.
[00109] Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 выбирают из -Н, - (Ci-Сб) алкила, - (С3-С6) циклоалкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 представляет собой
[00110] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) р-(5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С(=0)N(Ci-C6 алкила)2.
[00111] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СНз, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин-1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (N-мeтилпипepaзин-l-илa) ,
О (СН2) з ^-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3,
0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-
метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила,
пиперидин-1-ила, -CF3, -0CF3, циклопропила, -ОН, -C(=0)NH2, NH(CH2)2 пирролидин-1-ила, -NH (СН2) 2N (СН3) 2, -NH (СН2) 2ОСН3 и -CN.
[00112] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
J .Q1 Q2
(i)
при этом 1 или 2 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 является N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, Q2 является N, и остальные Q1, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, Q6 является N, и Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, Q6 является N; Q2, Q3, Q4, Q5 и Q7 являются СН, и Q1 является C-R12, при этом -R12 отличен от -Н. Согласно некоторым вариантам осуществления, Q6 является N; Q2, Q3, Q4, Q5 и Q7
являются СН, и Q1 является C-R12, при этом каждый R12 независимо выбран из галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г~ (5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -C(=0)N(Ci-C6 алкила)2; при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4.
[00113] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила.
[00114] Другой аспект данной заявки относится к соединениям формулы IV:
О VV'
и их солям, например, их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
R1 выбран из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-Сю) гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7, -SR7, -С (=0) - (Ci-C6) алкила и - (Ci-C6) гетероалкила;
W1 является СН или C-R10;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -С (=0) - (С1-С7) гидрокарбила, - (Ci-C6) гетероалкила, б-членного арила, 5-б-членного гетероарила и 5-б-членного гетероциклила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R10 выбран из -F, -CI, -CN, - (Ci-C6) алкила, - (C3-C6) циклоалкила, -OH, -0- (Ci-C6) алкила, NH2, -NH (Ci-C6) алкила, N( (Ci-Сб) алкила) 2, -C (=0) (Ci-C6) алкила, -С (=0) - (C3-C6) циклоалкила, -C(=0)NH2, -CF3; и
каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-Сб) алкила, - (Ci-C3) галогеналкила, -0(Ci-C3) галогеналкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г-(5-б-членного гетероциклила), -О (СН2) r-0 (Ci-C6) алкила, О (СН2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (CH2) r0 (Ci-C6) алкила, -NH (CH2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, C(=0)NH2, -C (=0) NH (Ci-C6) алкила, и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; при этом R12 может находиться в любом положении хинолинового кольца, к которому он присоединен, и при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3. Согласно некоторым вариантам осуществления, q равно 0 или 1. Согласно некоторым вариантам осуществления, q равно 1. Следует понимать, что значение 0 для q эквивалентно тому, что все компоненты R12 представляют собой -Н.
[00115] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-Сю) гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -N(OR8)R7 и -С (=0) - (Ci-C6) алкила и - (Ci-C6) гетероалкила;
[00116] Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из -NR7R8 -SR7, -N(SR8)R7H -N(OR8)R7. Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 выбран из -NR7R8 и -N(OR8)R7.
[00117] Согласно некоторым вариантам осуществления, W1 представляет собой СН.
[00118] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -С (=0) - (С1-С7) гидрокарбила и - (Ci-C6) гетероалкила.
[00119] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, -С (=0)-(Ci-Сб) алкила и - (Ci-C6) гетероалкила;
[00120] Согласно некоторым вариантам осуществления, R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила.
[00121] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г~ (5-б-членного гетероциклила), -О (СН2) r-0 (Ci-C6) алкила, NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) г-0 (Ci-Сб) алкила, -NH (СН2) r-N (Ci-Сб алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2.
[00122] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(d-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(Ci-С6) алкила, и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2.
[00123] Другой аспект данной заявки относится к соединениям формулы V:
R\ , N. I W2
О R2 R2
и их солям, например, их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
Rlb выбран из -NR7R8 и -N(OR8)R7; а и b независимо выбраны из 0 и 1;
каждый R2 независимо выбран из -Н и - (Ci-C4) алкила;
каждый R3 независимо выбран из -Н и - (Ci-C4) алкила;
R4 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, =0, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN; при этом одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с одной из групп R2 с
образованием алкиленового мостика с получением бициклического кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R1 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца;
означает, что указанная связь представляет собой одинарную углерод-углеродную связь или двойную углерод-углеродную связь;
X выбран из -0-, -S-, -SO-, -S02- и -NR9-;
W1, W2 и W3 независимо выбраны из N, СН и C-R10; при условии, что W2 и W3 не являются оба N;
R5 выбран из -Н, -Ci-C7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила и замещенного 5-б-членного гетероарила;
п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R6 выбран из б-членного гетероарила, замещенного б-членного гетероарила, 9-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 9-10 -членного бициклического гетероарила;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R9 выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, при этом R9 может быть необязательно структурно связан с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
каждый R10 независимо выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, галогена, -С (=0) - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)NH2, -С (=0) NH-(С1-С7) гидрокарбила, C(=0)N(Ci-C7 гидрокарбила) 2/ -ОН, -0(Ci-C7) гидрокарбила, замещенного -0(Ci-C7) гидрокарбила, - (С3-С6) гетероциклила, замещенного - (С3-С6) гетероциклила -CN, -NH2, -NH (Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) m-R11, -N(Ci-C6 алкила) (CH2)m-R1:L, -0-(CH2)m-R11 и - (Ci-Сб) гетероалкила; m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
R11 выбран из -О (Ci-Сб) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, _ (С3-С6)гетероциклила и замещенного - (С3-С6) гетероциклила.
[00124] Согласно некоторым вариантам осуществления, а и b оба равны 1.
[00125] Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой -Н.
[00126] Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой -Н.
[00127] Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила и галогена.
[00128] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 структурно связана с одной из групп R2 с образованием -СН2-СН2- мостика с получением бициклического кольца; например:
[00129] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 структурно связана с группой Rlb с образованием 5- или б-членного гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; например:
[00130] Согласно некоторым вариантам осуществления, одна из групп R3 структурно связана с группой R4 с образованием 5-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца; например:
[00131] Согласно некоторым вариантам осуществления, .-- обозначает одинарную углерод-углеродную связь.
[00132] Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -О-.
[00133] Согласно некоторым вариантам осуществления, W1, W2 и W3 независимо выбраны из СН и C-R10. Согласно некоторым вариантам осуществления, W1, W2 и W3 являются СН.
[00134] Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 выбран из -Н, -Ci-Сб алкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 представляет собой -Н.
[00135] Согласно некоторым вариантам осуществления, R9 представляет собой - (Ci-C6) алкил.
[00136] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 выбран из 9-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 9-10-членного бициклического гетероарила; при условии, что, когда R6 является 9-членным бициклическим гетероарилом или замещенным 9-членным бициклическим гетероарилом, место присоединения R6 к ароматическому кольцу, содержащему W1, W2 и W3, находится на участке б-членного кольца 9-членного бициклического гетероарила или замещенного 9-членного бициклического гетероарила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 выбран из:
при этом, когда R6 является (i), Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из OA OA Q3/• ОЛ ОД Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
когда R6 является (ii), Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются N, и остальные из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются C-R12;
когда R6 является (iii), Q8 выбирают из 0, S и N-R12n, Q9, Q10 и Q11 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются С-R12;
когда R6 является (iv), Q8a выбирают из О, S и N-R12n, Q9a, gioa и giia независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются C-R12;
когда R6 является (v) , Q12, Q13 и Q14 независимо выбраны из N и C-R12; и
когда R6 является (vi), Q12a, Q13a Q14a независимо выбраны из N и C-R12;
когда R6 является (vii), Q15 выбирают из N-R12n и C-R12, и Q16 выбирают из N и C-R12; при условии, что Q15 и Q16 не являются оба C-R12;
и при этом каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, -(Ci-Сб) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, - (С1-С3) галогеналкила, 0(Ci-C3) галогеналкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г~ (5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r_ 0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) r~N (Ci-C6 алкила) 2, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) R-0 (Ci-C6) алкила, -NH (CH2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила)2; при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
каждый R12n выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила и замещенного - (С1-С7) гидрокарбила.
[00137] Следует понимать, что атомы углерода кольца в (i), (ii), (iii), (iv), (v) , (vi) и (vii) выше (т.е. атомы кольца, которые не обозначены как N или Q) , могут необязательно быть замещены. Согласно некоторым вариантам осуществления, ни один из этих атомов углерода кольца не замещен. Согласно некоторым вариантам осуществления, один или два из этих атомов углерода кольца замещено заместителем, выбранным из -ОН, - (С1-С3) алкила, -0(С1-С3)алкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из этих атомов углерода кольца замещен заместителем, выбранным из -ОН, -СН3, -0CH3, -F и -С1.
[00138] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -0 (СН2) г-(5-б-членного гетероциклила), -0 (СН2) r-0 (Ci-C6) алкила, NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) R-0 (Ci-C6) алкила, -NH (СН2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С(=0)N(Ci-C6 алкила)2.
[00139] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СНз, -СН2СН3, -0СН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -CF3, -OCF3, -0 (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) , -
0 (СН2 )з(пирролидин-1-ила), -0(СН2)2(морфолин-1-ила),
0 (СН2) з (морфолин- 1-ила) , -0 (СН2) 2 (пиперидин- 1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин- 1-ила) , -О (СН2) 2 (Ы-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) з (Ы-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[00140] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СНз, -СН2СН3, -ОСН3,
ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин-1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (Ы-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) з (Ы-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[00141] Согласно некоторым вариантам осуществления, R12n выбран из -Н, бензила и -Ci-C6 алкила.
[00142] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 выбран из ароматических кольцевых систем, изображенных в таблице lb ниже.
[00143] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
при этом 1 или 2 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), один из ОД Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 является N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q2 является N, и остальные Q1 г Q3 г Q4 г Q5 г Q6 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, когда R6 является (i), Q6 является N, и Q1 г Q2 г Q3г Q5 и Q7 являются C-R12. Согласно некоторым вариантам
осуществления, когда R6 является (i), Q6 является N, Q2, Q3, Q5 и Q7 являются СН, и Q1 является C-R12, при этом -R12 отличен от -Н.
[00144] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
где один из Q2 и Q6 является N, и другой из Q2 и Q6 является C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3. Согласно некоторым вариантам осуществления i2, Q2 является N, и Q6 является C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, Q6 является N, и Q2 является C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления, q выбирают из 0, 1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления i2, q равно 0 или 1. Следует понимать, что значение q, равное 0, является эквивалентом обозначения всех R12, которые связаны с бициклическим гетероарилом i2, в местоположении, отличном от Q2 и Q6, и являются -Н.
[00145] Согласно некоторым вариантам осуществления i2,
каждый R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3,
-ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин-1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (Ы-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) з (Ы-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[00146] Согласно некоторым вариантам осуществления i2, каждый R12n независимо выбран из -Н, бензила и -Ci-Сб алкила.
[00147] Согласно некоторым вариантам осуществления, R6 представляет собой:
[00148] где один или два из Q2, Q4 и Q6 представляют собой N, и остальные из Q2, Q4 и Q6 являются C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.
[00149] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, (Сз-Сб) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г~ (5-б-членного гетероциклила), -0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r-0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, С (=0) NH (Ci-Сб) алкила и -С (=0) N (Ci-Сб алкила) 2; где г представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4; или их соли.
[00150] Согласно некоторым вариантам осуществления i3,
каждый R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3,
-ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) з(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) з (морфолин-1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) ,
О (СН2) з (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (N-мeтилпипepaзин-l-илa) , О (СН2) з ^-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, каждый R12 независимо выбран из -Н, -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3 и -ОСН2СН3.
[00151] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, q равно 0, 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления, q равно 0 или 1. Следует понимать, что значение q, равное О, является эквивалентом обозначения всех R12, которые связаны с бициклическим гетероарильным компонентом в местоположении, отличном от Q2, Q4 или Q6, и являются -Н.
[00152] Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q2 является N, и Q4 и 0_бявляются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q6 является N, и Q2 и ?)4являются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q4 является N, и Q2 и 0_бявляются C-R12. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q2 является C-R12, и Q4 и Q6 являются N. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q6 является C-R12, и Q2 и Q4 являются N. Согласно некоторым вариантам осуществления i3, Q4 является С-R12, и Q2 и Q6 являются N.
[00153] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (С3-Сб) циклоалкила, замещенного - (С3-С6) циклоалкила, - (С2-С6) алкенила, замещенного - (С2-С6) алкенила, бензила, замещенного бензила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R7 выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила.
[00154] Согласно некоторым вариантам осуществления, R7a выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, замещенного - (Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, замещенного - (С3-С6) циклоалкила, - (С2-С6) алкенила, замещенного - (С2-С6) алкенила, бензила, замещенного бензила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R7a выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила.
[00155] Согласно некоторым вариантам осуществления, R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R8 выбран из -Н, -СН3 и -СН2СН3.
[00156] Согласно некоторым вариантам осуществления, R8a выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R8a выбран из -Н, -СН3 и -СН2СН3.
[00157] Другой аспект данной заявки относится к соединениям формулы V(a), (которая представляет собой подгруппу соединений формулы V):
и их солям, например, их фармацевтически приемлемым солям, в которой:
Rlb выбран из -NR7R8 и -N(OR8)R7;
R4 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, =0, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN;
X выбран из -0- и -S-;
R5 выбран из -Н, -С1-С7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила и замещенного 5-б-членного гетероарила;
п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-C6) алкила, - (С1-С3) галогеналкила, -0(Ci-C3) галогеналкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г- (5-б-членного гетероциклила), -О (СН2) r-0 (Ci-C6) алкила,
NH2, -О (CH2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (CH2) r-0 (C±-C6) алкила, -NH (CH2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, ~ C(=0)NH2, -C (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; и г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4 .
[00158] Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила и галогена.
[00159] Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -О-.
[00160] Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 выбран из -Н, -Ci-Сб алкила и галогена. Согласно некоторым вариантам осуществления, R5 представляет собой -Н.
[00161] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (С±-С6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(С±-С6) алкила, -О (СН2) г-(5-б-членного гетероциклила), -0 (СН2) r-0 (Ci-C6) алкила, NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) r-0 (Ci-C6) алкила, -NH (СН2) r-N (Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С(=0)N(Ci-C6 алкила)2.
[00162] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -0CF3, -
0СН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) ,
О(СН2) 3(пирролидин-1-ила) , -О(СН2) 2(морфолин-1-ила),
О (СН2) 3 (морфолин- 1-ила) , -О (СН2) 2 (пиперидин- 1-ила) ,
О (СН2) 3 (пиперидин- 1-ила) , -О (СН2) 2 ^-метилпиперазин-1-ила) , О (СН2) з ДО-метилпиперазин-1-ила) , -О (СН2) 2-ОСН3, -О (СН2) 3-ОСН3, 0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, _NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[00163] Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый
R12 независимо выбран из -CI, -F, -СН3, -СН2СН3, -0СН3, -ОСН2СН3, -
ОСН (СН3) 2, -О (СН2) 2 (пирролидин-1-ила) , -0 (СН2) 3 (пирролидин-1-ила) ,
-О(СН2) 2 (морфолин-1-ила) , -О(СН2) 3 (морфолин-1-ила) ,
О (СН2) 2 (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 3 (пиперидин-1-ила) , -О (СН2) 2 (N-
метилпиперазин-1-ила), -О (СН2 ) 3(N-мeтилпипepaзин-l-илa),
0(СН2)2-ОСН3, -0(СН2)3-ОСН3, -0(CH2)2-N(CH3)2, -0(CH2)3-N(CH3)2, -
NH2, NHCH3, N(CH3)2, N-метилпиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила и пиперидин-1-ила.
[00165] Дополнительные соединения по формуле I могут
включать, например: Ы-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-
морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид; (4-изопропилпиперазин-1-
ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; (4-
метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанон; (4-этил 1пиперазин-
1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; N-
этил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-
1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этоксиокси-4-
[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-метоксиокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(циклопропилметил)-4-[4-
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-изобутил-
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-
метоксиэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутокси-4-[4-(8-
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-
диметиламиноэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 2-морфолиноэтил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; 2-пирролидин-1-илэтил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; N-[2-
(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-N-тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамид;
изобутил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксилат; аллил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксилат; Ы-циклобутил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; циклопропилметил 4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; 4 - [ 4 - ( 8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую кислоту
2-метоксиэтил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1
карбоксилат; тетрагидропиран-4-ил 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; тетрагидропиран-3-ил 4
[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; [ 4 - [ 4 - ( 8
метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(оксазинан-2-ил)метанон;
тетрагидрофуран-3-ил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин
1-карбоксилат; N-(циклобутилметил)-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; циклобутил 4-[4-(8 метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; азепан-1-ил-[4
[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; Ы-бутил-4
[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
этил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин
б-ил)фенокси]-Ы-изобутил-пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
(2-метоксиэтил)-пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(циклопропил-
метил) пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2
а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-изопропокси-пиперидин-1-карбоксамид;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-изопропил-
пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б
ил)фенокси]-Ы-изобутокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-изопентил-пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
этокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбогидроксамовую кислоту; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б
ил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
N-этил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-
(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-
1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]-Ы-пропоксипиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (1
метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую
кислоту; Ы-этокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин
1-карбоксамид; Ы-этокси-4-[4-(4-метил-З
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(4 метил-3-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил
3- хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; N-
изобутил-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4
(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
пропил-пиперидин-1-карбоксамид; N-(циклопропилметил)-4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
(3-пиридил)-пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-метоксиэтил)-4-[4-(5 метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
[4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]-
(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; N,Ы-диметил-4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
Ы-изопропокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутокси-4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
изобутил 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; Ы-изопропил-4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
4- [4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(1-метилпиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид; трет-бутил 4-[4-(5 метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(2,2,2
трифтор-этил)пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2 а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; N-этокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 2-амино-1-[4-[4-(8-метил-7 хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон 2НС1; (2R)-2-амино-1-[4-[4 (8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он 2НС1; N-метокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; (2S)-2-амино-1-[4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он 2НС1; 4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбогидроксамовую кислоту; 2-(диметиламино)-1-[4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; [(2R)-1
метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; [(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил 7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; S-изопропил 4-[4-(8 метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карботиоат; 2-амино-2-метил
1- [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пропан-1-он; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-пирролидин-
2- ил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]
[(2S)-пирролидин-2-ил]метанон; [1-(метиламино)циклопропил]-[4
[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; З-амино-1
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; 2
изопропокси-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]этанон; [2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1
пиперидил]-2-оксо-этил] ацетат; 2-гидрокси-1-[4-[4-(8-метил-7 хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон; (1-аминоциклобутил)-[4-[4 (8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-метанон; Ы-этил-4-(4 имидазо[1,2-а]пиридин-7-илфенокси)пиперидин-1-карбоксамид; N-этил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин 7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метилимидазо[1,2 а]пиридин-7-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид; N-изобутил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(7
метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1
карбоксамид; 4-[4-(7-метилпиразоло[ 1,5-а]пиридин-б
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(7-метилпиразоло[1,5 а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую кислоту N,Ы-диметил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; [4-[4-(7-метилпиразоло[1,5 а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-метанон;
[(3S)-З-фторпирролидин-1-ил]-[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; [(3R)-3
фторпирролидин-1-ил]-[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; 4-[4-(7-метилпиразоло[1,5
а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-метилсульфанил-пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-этилсульфанил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил-3 хинолил)фенокси]-Ы-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4
(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-этилсульфанил-пиперидин-1-
карбоксамид; 1-[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б
ил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он; 1- [4- [4- (4
метил-3-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он; 4
[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропил-
пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этил-4-[4-(2-фтор-8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид и соли таких соединений например, фармацевтически приемлемые соли.
[00166] Соединения формулы III могут включать, например: 1
[4-(4-изохинолин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 2 метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1-[4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1-[4
(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-ил]пропан-1-он; 1-[4
(2-фтор-4-хинолин-3-илфенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-
он; 1-[4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил-фенокси)пиперидин-1-ил]-пропан
1-он; 2-метил-1-[4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил-фенокси)пиперидин-1
ил]-пропан-1-он; циклопропил-[4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил
фенокси)пиперидин-1-ил]-метанон; 1-{4-[4-(2-хлорхинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4-(2-хлорхинолин-З
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон; 1-{4 - [4 - (2
метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; 1-{4
[4-(8-фтор-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(8-фтор-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-метанон; циклобутил-{4-[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил) фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8-фтор
2- метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;
циклобутил-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4 - [4 - (5
фторхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
метанон; циклобутил-{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-метанон; циклопропил-{4-[4-(7-метоксихинолин-З
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4-[4-(7-метоксихинолин
3- ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; 1-{4 - [4 - (8
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-метанон; циклобутил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-метанон; циклопропил-[4-(4-хинолин-2-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; 1-[4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; циклобутил-[4-(4-хинолин-2-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; [4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1- [4- (4
изохинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он;
циклопропил-[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
метанон; циклобутил-[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1
ил]-метанон; [4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4-(4-хлорхинолин-З
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон; {4 - [4 - (4
хлорхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклобутилметанон; 1
{4-[4-(4-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
он; 1-{4-[4-(б-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}
пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(б-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4-[4-(б,7-диметоксихинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(б,7
диметоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4
[4-(8-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(8-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-метанон; {4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]пиперидин-1-ил}
циклопропилметанон; 1-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)
фенокси]пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(4
метилхинолин-3-ил)-фенокси]пиперидин-1-ил}-метанон; циклобутил
{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]пиперидин-1-ил}-метанон; 1
{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
он; циклопропил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин
1-ил}-метанон; {4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-[4-(4-хиноксалин-2-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; циклопропил-[4-(4
хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; [4-(4
хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-
ил-метанон; {4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(8-метилхинолин-7
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(S)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1,2-дион; изоксазолидин-2-ил-[4
(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; [4-(4
изохинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-изоксазолидин-2-ил-
метанон; изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)
фенокси]пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанон; {4 - [4 - (8
хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-
метанон; изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8
метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хиноксалин-2
ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; метоксиамид 4-[4-(4
метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
метокси-метил-амид 4-[4-(4-метил-хинолин-З-ил)-фенокси]
пиперидин-1-карбоновой кислоты; этиламид 4-[4-(4-метилхинолин-З
ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты; метиламид 4-[4-(8
метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
этиламид 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1
карбоновой кислоты; гидроксиамид 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты; Ы-этил-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N,Ы-диметил-4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; этил 4-[4-(8 метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; Ы-метокси-4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-изопропил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N этокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-
метанон; Ы-метил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси] пиперидин-1
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; [4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(1-пиперидил)метанон; [4 - [4 - (8
метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-морфолинометанон; циклопропил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; циклобутил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; циклопентил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон;
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-
2- ил-метанон; [4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(S)
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 2-метокси-1-[4-хинолин-З-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-этанон; [4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-(тетрагидропиран-2-ил)-метанон; [4-(4-хинолин-З
ил-феноксил)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидрофуран-3-ил)-метанон;
(R)-2-метокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
пропан-1-он; (S)-2-метокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 2-гидрокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-этанон; [4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-(тетрагидропиран-2-ил)-метанон; 1-[4-(4-хинолин
3- ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-этанон; 2-метил-1-[4-(4-хинолин-З
ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 2,2-диметил-1-[4-(4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; (2
метилтетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон; (2-метил-1,З-диоксолан-2-ил)-[4-(4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; 2-метансульфонил 1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)пиперидин-1-ил]-этанон; (1,1 диоксидотетрагидротиофен-2-ил)(4-(4-(хинолин-3-
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанон; (3,3-дифторциклобутил)-[4-(4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; (R)-5-[4-(4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-дигидрофуран-2-он;
(З-метилфуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
метанон; (3,5-диметилфуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-метанон; оксазол-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил
фенокси)пиперидин-1-ил]-метанон; изоксазол-3-ил-[4-(4-хинолин-З
ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; изотиазол-3-ил-[4-(4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; [4-(4-хинолин-З
ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидрофуран-2-ил)-метанон;
фенил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; (2,5
диметилфенил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
метанон; [3-(1Н-имидазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-хинолин-З-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; [3-(1Н-бензимидазол-2-ил)
фенил]-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; N
метокси-4-[4-(8-метокси-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; метил-(4-хинолин-7-ил-фенил)-амид 1
пропионилпиперидин-4-карбоновой кислоты; (4-изохинолин-б-ил фенил)-метиламид 1-пропионилпиперидин-4-карбоновой кислоты оксо-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-ацетальдегид;
((2R,3S)/ (2S,3R)-З-метилтетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З
ил-фенокси)пиперидин-1-ил]-метанон; ( (2R,3S,5R) /(2S,3R,5S)-3,5
диметилтетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон; ((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5
диметилтетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон; 3-[4-(1-метансульфонил-пиперидин-4
илокси)-фенил]-хинолин; (4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; (4,4
дифтортетрагидрофуран-2-ил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; (4,4-дифтортетрагидрофуран-2
ил)-{4-[4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
метанон; 5-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]
дигидрофуран-3-он; 1-{4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8-этоксихинолин 7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4-[4-(8-изопропокси хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил
{4-[4-(8-изопропокси-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
метанон; 1-(4-{4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)хинолин-7-ил]
фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он; циклопропил-(4-{4-[8-(2
морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-феноксил}-пиперидин-1-ил)-
метанон; 1-(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]
фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он; циклопропил-(4-{4-[8-(2
пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-
метанон; 1-(4-{4-[8-(З-пирролидин-1-ил-пропокси)-хинолин-7-ил]
фенокси}-пиперидин-1-ил)пропан-1-он; циклопропил-(4-{4-[8-(3
пирролидин-1-ил-пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-
ил)-метанон; 1-[4-[4-[8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-7
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; 1- [4 - [4 - [8 - (2
метоксиэтокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; 1-[4
[4-[8-(3-метоксипропокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-
1-он; {4-[4-(8-изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(8-этоксихинолин-7 ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
(4-{4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-
пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; (4-{4 - [8 - (2
пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-
(R)-тетрагидрофуран-2-илметанон; (4-{4-[8-(3-пирролидин-1-ил
пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-
тетрагидрофуран-2-илметанон; [4-[4-[8-[2-(4-метилпиперазин-1
ил)этокси]-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-
тетрагидрофуран-2-ил]метанон; [4-[4-[8-(2-метоксиэтокси)-7
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-
ил]метанон; [4-[4-[8-(3-метоксипропокси)-7-хинолил]фенокси]-1
пиперидил]-[ (2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон; 1-{4 - [4 - (8
гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин 1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-[4-(2-хлор-4-хинолин
3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1-[4-(2-хлор-4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он; [4
(2-хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропил-
метанон; 1-[4-(2-хлор-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]
пропан-1-он; 1-[4-(2-хлор-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1
ил]-2-метилпропан-1-он; 1-[4-(2-метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1-[4-(2-метокси-4-хинолин-3-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он; циклопропил-[4-(2 метокси-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; 1-[4
(2-метокси-4-хинолин-7-ил-фенокси)пиперидин-1-ил]-пропан-1-он;
1- [4-(З-фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
он; 1-[4-(З-фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2
метилпропан-1-он; циклопропил-[4-(З-фтор-4-хинолин-З-илфенокси)
пиперидин-1-ил]-метанон; 1-[4-(З-хлор-4-хинолин-З-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1-[4-(З-хлор-4-хинолин-З-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-он; [4-(З-хлор-4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропилметанон; 2
метил-1-[4-(З-метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
пропан-1-он; 1-[4-(З-метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1
ил]-пропан-1-он; сложный метиловый эфир 4-(З-метил-4-хинолин-З
ил-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты; 1-[4-(З-метокси-4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1- [4- (3
метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-
1-он; циклопропил-[4-(З-метокси-4-хинолин-З-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-метанон; 1-[4-(2-метил-4-хинолин-3-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 2-метил-1-[4-(2-метил-4-хинолин-З
ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; циклопропил-[4-(2
метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; З-оксо-3
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропионитрил; 1-{4
[2-фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
пропан-1-он; циклопропил-{4-[2-фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[2-фтор-4-(8-метокси
хинолин- 7 -ил)-фенокси]пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-
метанон; {4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2-фтор-фенокси]-пиперидин-1
ил}-циклопропилметанон; {4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2-фтор
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4
[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2-фторфенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
он; 1-{4-[2-фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-пропан-1-он; {4-[2-фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; циклопропил
{4-[2-фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
метанон; 1-{4-[2-фтор-4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[2-фтор-4-(4
метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[2-фтор
4-(4-метил-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(4-аминохинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; 1- (4 - (4 - (4
(диметиламино)хинолин-3-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он;
{4-[4-(4-диметиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(4-аминохинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4
[4-(4-метиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
он; {4-[4-(4-метиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(4-морфолин-4-ил
хинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4 - [4 - (4
морфолин-4-ил-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-(4-{4-[4-(4-метилпиперазин-1
ил)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он; (4-{4
[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-
ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 3-[4-(4-хинолин-З-ил
фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-оксазолидин-2-он; 1- [4- (4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бутан-1,3-дион; 1- [4- (4 хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-пирролидин-2-он; 1
[4-(4-[1,8]нафтиридин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он;
1-{4-[4-(2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
он; {4-[4-(4-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(4-хлорхинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон; 1-{4 - [4 - (4
хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4
(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4-(7-метоксихинолин-З
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
{4-[4-(З-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(З-хлорхинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4-(8-метоксихинолин-7
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
1-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-
1-он; циклопропил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(б-метилхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4 - [4 - (б
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; 7-[4
(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-3-карбонитрил;
7-{4- [ 1- ( (R)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперидин-4-илокси]-
фенил}-хинолин-3-карбонитрил; 7-[4-(1-циклопропанкарбонил
пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-3-карбонитрил; 1-{4- [4- (3
ме тилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4 (З-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; циклопропил-{4-[4-(3-метилхинолин 7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; (1-гидроксициклопропил) {4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(1-трифторметилциклопропил)-метанон; (1-аминоциклопропил)-{4-[4-(8 метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4 - [4 - (8 метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
карбонил}циклопропанкарбонитрил; (1-метилциклопропил)-{4-[4-(8
метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; ((S)-2,2
диметилциклопропил)-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; (2,2-диметилциклопропил)-{4-[4-(8
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; [4 - [4 - [8
(4-метилпиперазин-1-ил)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-
тетрагидрофуран-2-ил]метанон; [4-[4-(8-амино-7-хинолил)фенокси]
1-пиперидил]-[ (2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон; {4 - [4 - (8
метиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(8-метиламинохинолин-7
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; (4-{4 - [8 - (2
метоксиэтиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-(4-{4-[8-(2-метокси-этиламино)
хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он; (4-{4 - [8 - (2 диметиламино-этиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4
илокси)-фенил]-хинолин-8-карбонитрил; [4-[4-[8-(диметиламино)-7
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-
ил]метанон; 1-{4-[4-(8-диметиламино-хинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8
диметиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; (4
{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-
пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1- (4-{4 - [8 - (2
пирролидин-1-ил-этиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-
ил)-пропан-1-он; 7- [4- [ [1- [ (2R)-тетрагидрофуран-2-карбонил]-
пиперидил]окси]фенил]хинолин-8-карбоксамид; амид 7-[4-(1
пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-карбоновой
кислоты; циклопропил(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1
ил)метанон; 1-(4-(4-(5-метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1
ил)пропан-1-он; циклопропил(4-(4-(5-метилхинолин-7
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанон; (R)-(4-(4-(5-метилхинолин-7
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон; 2,2,2
трифтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
этанон; 2,2-дифтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; 2-фтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7 ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;1-{4-[4-(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;{4-[4-
(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон; 1-{4-[4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;циклопропил-{4-[4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;циклобутил-{4-[4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;{4-[4-
(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;1-{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон;1-{4-[4-(3-диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;1-{4-[4-(3-аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;{4-[4-(3-аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-циклопропил-метанон;1-{4-[4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклобутил-метанон;{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;1-{4-[4-(3-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;{4-[4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;1-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;циклобутил-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;циклопропил-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;{4-[4-(3-аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;{4-[4-(3-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;{4-[4-(1-этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;1-{4-
[4-(1-циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
пропан-1-он;{4-[4-(1-циклопропил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4 - [4 - (7
метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси] пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил) фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4
[4-(б-фтор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(б-фтор-7-метоксихинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(б-фтор-7
метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(б-хлор-7-метоксихинолин
3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4-(б-хлор-7
метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
циклопропилметанон; {4-[4-(б-хлор-7-метоксихинолин-З-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4
[4-(б-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(3-изопропокси-изохинолин-б ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
{4-[4-(1-морфолин-4-ил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4 - [4 - (1
диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(1-аминоизохинолин-б-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4
[4-(1-диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(1-метиламино-изохинолин-б
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
1-{4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(4-метилизохинолин-б
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
1-{4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
он; циклопропил-{4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин
1-ил}-метанон; {4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(5-метоксихинолин
3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4
(5-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4
(5-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; циклопропил-[4-(4-изохинолин-б-ил
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; [4-[4-(б-изохинолил)фенокси]
1-пиперидил]-[ (2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон; {4 - [4 - (5
метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-[4-[4-(1,4-диметил-б
изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; циклопропил-[4-[4
(1,4-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; [4-[4
(1,4-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-
тетрагидрофуран-2-ил]метанон; 1-[4-[4-(1,5-диметил-б
изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; циклопропил-[4-[4
(1,5-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; [4-[4
(1,5-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-
тетрагидрофуран-2-ил]метанон; [4-[4-(8-циклопропил-7
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-
ил]метанон; {4-[4-(3-этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; циклопропил-{4-[4-(7
фторхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4 - [4 - (7
фторхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4 - [4-
(7-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(3-циклопропилизохинолин-б-
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
циклопропил-{4-[4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-метанон; {4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(б-метил-хинолин-
3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-
(б-метил-хинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4 - [4-
(б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(8-метилхинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8-
метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4 - [4 - ( 8-
метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-
2-ил-метанон; 1-[4-(З-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
пропан-1-он; циклопропил-[4-(З-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-
1-ил]-метанон; 1- (4 - ( (4-(хинолин-7-ил)фенил)тио)пиперидин-1-
ил)пропан-1-он; 1-(4-((4-(изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-
ил)пропан-1-он; 1- (4 - ( (4-(хинолин-3-ил)фенил)тио)пиперидин-1-
ил)пропан-1-он; 1- (4 - ( (4-(изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-
ил)пропан-1-он; 1-(4-((4-(изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-
ил)-2-метилпропан-1-он; и 2-метил-1-(4-((4-(хинолин-3-
ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он; и их соли, например, их фармацевтически приемлемые соли.
[00167] Дополнительные соединения формулы III могут
включать, например: Ы-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-
морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид; (4-изопропилпиперазин-1-
ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; (4-
метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанон; (4-этилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; N-(циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1
карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-метоксиэтил)-4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-
изопропокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изобутокси-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-диметиламиноэтил) 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-[2
(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-N-тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамид;
Ы-циклобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1
карбогидроксамовую кислоту; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1 пиперидил]-(оксазинан-2-ил)метанон; N-(циклобутилметил)-4-[4-(8 метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; азепан-1-ил-[4
[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; 4- [4 - (8
метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; N-
этил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-
(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-
1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]-Ы-пропоксипиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (1
метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую
кислоту; Ы-этокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин
1-карбоксамид; Ы-этокси-4-[4-(4-метил-З
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(4
метил-3-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил
3-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; N-
изобутил-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; 2-амино-1-[4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон; (2R)-2-амино-1-[4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он 2НС1; (2S)-2-
амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-
он 2НС1; 2-(диметиламино)-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-этанон; [(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил-
7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; [(2S)-1-метилпирролидин-
2-ил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; S-
изопропил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карботиоат; 2-амино-2-метил-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-
1-пиперидил]-пропан-1-он; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-[(2R)-пирролидин-2-ил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2S)-пирролидин-2-ил]метанон; [1-
(метиламино)циклопропил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; З-амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-
1-пиперидил]пропан-1-он; 2-изопропокси-1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон; [2-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил] ацетат; 2-гидрокси-1-
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон; (1-
аминоциклобутил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; 4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-
метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-
хинолил) фенокси]-Ы-этилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид; 1-[4-
[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он; Ы-этил-4-[4-(2-фтор-8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид и их соли, например, фармацевтически приемлемые соли.
[00168] Соединения формулы IV могут включать, например: 2-метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он;
1- [4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1- { 4-
[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
метанон; циклобутил-{4-[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4-[4-(8-фтор-2-метил-хинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8-фтор-
2- метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; циклобутил-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8-метилхинолин
7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; циклобутил-{4-[4-(8
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4 - [4 - (8
хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон;
{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(S)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанон; изоксазолидин-2-ил
{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;
метиламид 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1
карбоновой кислоты; этиламид 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты; Ы-этил-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N,Ы-диметил-4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; этил 4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат; Ы-метокси-4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-изопропил
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N
этокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-
метанон; Ы-метил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; [4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(1-пиперидил)метанон; [4 - [4 - (8
метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-морфолино-метанон; N
метокси-4-[4-(8-метокси-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; (4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)-{4-[4-(8-метил
хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4 - [4 - (8
этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-метанон; 1-{4-[4-(8-изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8
изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-(4 {4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин
1-ил)-пропан-1-он; циклопропил-(4-{4-[8-(2-морфолин-4-ил
этокси)-хинолин-7-ил]-феноксил}-пиперидин-1-ил)-метанон; 1-(4
{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он; циклопропил-(4-{4-[8-(2-пирролидин 1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-метанон; 1
(4-{4-[8-(3-пирролидин-1-ил-пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-
пиперидин-1-ил)-пропан-1-он; циклопропил-(4-{4-[8-(3-пирролидин
1-ил-пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-метанон;
1- [4 - [4-[8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-7-хинолил]фенокси]-
1-пиперидил]пропан-1-он; 1-[4-[4-[8-(2-метоксиэтокси)-7
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; 1- [4- [4- [8- (3
метоксипропокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; {4
[4-(8-изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(8-этокси-хинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; (4
{4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-
1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; (4-{4-[8-(2-пирролидин
1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; (4-{4-[8-(3-пирролидин-1-ил
пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-
тетрагидрофуран-2-илметанон; [4-[4-[8-[2-(4-метилпиперазин-1
ил)этокси]-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-
тетрагидрофуран-2-ил]метанон; [4-[4-[8-(2-метоксиэтокси)-7
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-
ил]метанон; [4-[4-[8-(3-метоксипропокси)-7-хинолил]фенокси]-1
пиперидил]-[ (2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон; 1-{4 - [4 - (8
гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-метанон; {4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин
1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-[4-(2-хлор-4-хинолин
7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он; 1-[4-(2-хлор-4
хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-он; 1-[4
(2-метокси-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он;
1-{4-[2-фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
пропан-1-он; циклопропил-{4-[2-фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[2-фтор-4-(8
метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; {4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2
фторфенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон; {4 - [4 - (8
хлорхинолин-7-ил)-2-фтор-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2
фтор-фенокси]пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; 1-{4-[2-фтор-4-(8
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[2
фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; циклопропил-{4-[2-фтор-4-(8
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{4 - [4 - (2 метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4 (4-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил метанон; {4-[4-(4-хлорхинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}циклопропилметанон; 1-{4 - [4 - (4
хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4
(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {4-[4-(З-хлорхинолин-7
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
1- {4 - [4-(З-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
он; {4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; циклопропил-{4-[4-(8
метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; {4- [ 4- ( б
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-
2- ил-метанон; 1-{4-[4-(б-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин
1-ил}-пропан-1-он; 7-[4-(1-пропионилпиперидин-4-илокси)-фенил]
хинолин-3-карбонитрил; 7-{4- [ 1- ( (R)-тетрагидрофуран-2-карбонил)
пиперидин-4-илокси]-фенил}-хинолин-3-карбонитрил; 7- [4- (1
циклопропанкарбонил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-3-
карбонитрил; 1-{4-[4-(З-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-пропан-1-он; {4-[4-(З-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин
1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; циклопропил-{4-[4- (3
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; (1
гидроксициклопропил)-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; {4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]
пиперидин-1-ил}-(1-трифторметилциклопропил)-метанон;(1-
аминоциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон;1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-карбонил}-циклопропанкарбонитрил;(1-
метилциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон;((S)-2,2-диметил-циклопропил)-{4-[4-(8-
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;(2,2-
диметилциклопропил)-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон;[4-[4-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-
ил]метанон; [4-[4-(8-амино-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]
[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон;{4-[4-(8-метиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;1-
{4-[4-(8-метиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
пропан-1-он; (4-{4-[8-(2-метоксиэтиламино)-хинолин-7-ил]
фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;1-(4-
{4-[8-(2-метоксиэтиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он;(4-{4-[8-(2-диметиламиноэтиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;7-
[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-
карбонитрил; [4-[4-[8-(диметиламино)-7-хинолил]фенокси]-1
пиперидил]-[ (2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон; 1-{4 - [4 - (8
диметиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{4-[4-(8-диметиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; (4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этиламино)
хинолин- 7 -ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-
метанон; 1-(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этиламино)-хинолин-7-ил]
фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он; 7- [4- [ [1- [ (2R)
тетрагидрофуран-2-карбонил]-4 пиперидил]окси]фенил]хинолин-8
карбоксамид; амид 7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]
хинолин-8-карбоновой кислоты; (S)-1-(3-(4-(хинолин-7
ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он; (R)-1-(3-(4-(хинолин-7
ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;1-(4-(4-(5-метилхинолин-
7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он; циклопропил(4-(4-(5
метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанон; (R)-(4-(4-(5 метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2
ил)метанон; (±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-метилхинолин-7-
ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-он; (±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-
метилхинолин-7-ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-он; 2,2,2-
трифтор-1-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
этанон; 2,2-дифтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; 2-фтор-1-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он; {цис-З-фтор-4-[4-(8-
метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-
тетрагидрофуран-2-ил-метанон; 1-{цис-З-фтор-4-[4-(8-
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; {(транс)-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-
ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон;
1-{транс-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
ил}-пропан-1-он; циклопропил-{транс-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-
7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон; 1-{3-метил-4-[4-(8-
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он;
циклопропил-{З-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; {З-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон; [4-
[4-(8-циклопропил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-
тетрагидрофуран-2-ил]метанон; 1-(4-((4-(хинолин-7-
ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он; 1- (4 - ( (4-(изохинолин-бил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он; и их соли, например, фармацевтически приемлемые соли.
[00169] Дополнительные соединения формулы IV могут
включать, например: Ы-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-
морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид; (4-изопропилпиперазин-1-
ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; (4-
метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанон; тозилат (4-
этилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанона; N-(циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2
метоксиэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутокси-4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2
диметиламиноэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-N-тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамид;
Ы-циклобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1
карбогидроксамовую кислоту; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1 пиперидил]-(оксазинан-2-ил)метанон; N-(циклобутилметил)-4-[4-(8 метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; азепан-1-ил-[4
[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; 4- [4 - (8
метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; 2 амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон;
(2R)-2-амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]пропан-1-он; (2S)-2-амино-1-[4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; 2-(диметиламино)-1-[4
[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-этанон; [(2R)-1
метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; [(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил 7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; S-изопропил 4-[4-(8 метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карботиоат; 2-амино-2-метил
1- [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пропан-1-он; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-пирролидин-
2- ил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]
[(2S)-пирролидин-2-ил]метанон; [1-(метиламино)циклопропил]-[4
[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; З-амино-1
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он; 2
изопропокси-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]этанон; [2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1
пиперидил]-2-оксо-этил] ацетат; 2-гидрокси-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон; (1-аминоциклобутил)-[4-[4-
(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-метанон; Ы-этил-4-[4-
(2-фтор-8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид и их соли, например, их фармацевтически приемлемые соли.
[00170] Соединения формулы V или V(a) могут включать,
например: изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон; [4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-изоксазолидин-2-ил-метанон; изоксазолидин-2-ил-
{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;
{4 - [4-(4-хлор-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
изоксазолидин-2-ил-метанон; {4-[4-(8-хлор-хинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанон;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-
метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-метанон; изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хиноксалин-2-
ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон; метоксиамид 4-[4-(4-
метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метоксиметиламид 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-
1-карбоновой кислоты; этиламид 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-
фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты; метиламид 4-[4-(8-
метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиламид 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
карбоновой кислоты; гидроксиамид 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-
фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты; Ы-этил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N,Ы-диметил-4-[4-(8-
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-метокси-4-[4-
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-изопропил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-этокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-
метанон; Ы-метил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-пропилпиперидин-
1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(1
пиперидил)метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1
пиперидил]-морфолинометанон; Ы-метокси-4-[4-(8-метокси-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 3-[4-(4-хинолин-З-ил
фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-оксазолидин-2-он; 1- [4- (4
хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-пирролидин-2-он; их соли, например, их фармацевтически приемлемые соли.
[00171] Дополнительные соединения формулы V могут включать
например: N-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2
морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид; (4-изопропилпиперазин-1
ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; (4
метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1
пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанон; (4-этилпиперазин-1
ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; N-
этил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-
1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этоксиокси-4
[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-метоксиокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(циклопропилметил)-4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-изобутил
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2
метоксиэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутокси-4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2
диметиламиноэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-N-тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамид;
Ы-циклобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1
карбогидроксамовую кислоту; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1 пиперидил]-(оксазинан-2-ил)-метанон; N-(циклобутилметил)-4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; азепан-1-ил
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; N-бутил
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
этил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин
б-ил)фенокси]-Ы-изобутил-пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
(2-метоксиэтил)-пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(циклопропил-
метил) пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2
а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-изопропокси-пиперидин-1-карбоксамид;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-изопропил-
пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б
ил)фенокси]-Ы-изобутокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-изопентил-пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
этокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбогидроксамовую кислоту; 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б
ил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5
хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
N-этил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-
(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-
1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]-Ы-пропоксипиперидин-1-карбоксамид; 4- [4- (1 метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую кислоту; Ы-этокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин
1-карбоксамид; Ы-этокси-4-[4-(4-метил-З
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(4 метил-3-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил
3- хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; N-
изобутил-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4
(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
пропил-пиперидин-1-карбоксамид; N-(циклопропилметил)-4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
(3-пиридил)-пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-метоксиэтил)-4-[4-(5 метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-пиперидин-1-карбоксамид; [4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси] 1-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; N,Ы-диметил-4-[4
(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутокси-4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изопропил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б ил)фенокси]-N-(1-метилпиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид; 4
[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(2,2,2-трифтор-
этил)пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2
а]пиридин-б-ил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; N-этокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-метокси-4-[4-(5
метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид;
4- [4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую кислоту; 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этил-4-(4-имидазо[1,2 а]пиридин-7-илфенокси)пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этил-4-[4-(8 метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метилимидазо[1,2-
а]пиридин-7-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид; N-изобутил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(7-
метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую кислоту;
N,Ы-диметил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-
пиперидин-1-карбоксамид; [4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-метанон; [(3S)-3-
фторпирролидин-1-ил]-[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; [(3R)-З-фторпирролидин-1-ил]-
[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; 4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-N-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид; N-
этилсульфанил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-
хинолил) фенокси]-Ы-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-
(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-этилсульфанил-пиперидин-1-
карбоксамид; 1-[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он; 1- [4- [4- (4-
метил-3-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он; 4-
[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-
пропилпиперидин-1-карбоксамид; Ы-этил-4-[4-(2-фтор-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид и их соли, например, их фармацевтически приемлемые соли.
[00172] Дополнительные соединения формулы V(a) могут
включать, например: Ы-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-
морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид; (4-изопропилпиперазин-1-
ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; (4-
метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]метанон; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанон; (4-этилпиперазин-1 ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; N-
(циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изобутил-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-метоксиэтил)-4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-
изопропокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; Ы-изобутокси-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-(2-диметиламиноэтил) 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-[2
(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-
пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-
тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамид; Ы-циклобутил-4-[4
(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(8
метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовую кислоту
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(оксазинан-2-
ил)метанон; N-(циклобутилметил)-4-[4-(8-метил-7
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; азепан-1-ил-[4-[4-(8 метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон; 4-[4-(8-метил-7 хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этил-4
[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4
(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид;
Ы-изобутил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1
карбоксамид; N-(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-изопропокси-4-[4
(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4- [4 - (1 метил-б-изохинолил)фенокси]-N-пропоксипиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбогидроксамовую кислоту; Ы-этокси-4-[4-(1-метил-б
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; Ы-этокси-4-[4-(4
метил-3-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; N-изопропокси
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4
(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид;
Ы-изобутил-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-пропил
пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-
метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид; 4-[4-(4-метил-З-
хинолил) фенокси]-Ы-этилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид; 1-[4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он; Ы-этил-4-[4-(2-фтор-8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид и их соли, например, их фармацевтически приемлемые соли.
[00173] Следующие термины и выражения имеют значения, описанные ниже.
Используемый в настоящем документе термин "примерно" относится к значениям, находящимся в диапазоне+10% от указанного значения. Например, выражение "примерно 50", будет пониматься как включающее+10% от 50, или от 4 5 до 55. Выражение "от примерно 10 до 100" включает в себя+10% от 10 и+10% от 100, или от 9 до 110 .
[00174] В данном описании диапазон целочисленных значений в форме "х-у" или "от х до у" включает целые числа х и у и включает все целые числа между х и у. Например, выражения "1-6", или "от 1 до б" предполагают включение целых чисел 1, 2, 3, 4, 5 и б. Предпочтительные варианты осуществления включают в себя каждое отдельное целое число в диапазоне, а также любую субкомбинацию целых чисел. Например, предпочтительные целые числа для выражения "1-6" могут включать 1, 2, 3, 4, 5, б, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, и т.д.
[00175] Термин "ацил" означает радикал общей формулы С (=0)-R, где -R представляет собой водород или гидрокарбил. Примеры включают ацетил (-С(=0)СН3), пропионил (-С (=0) СН2СН3) , бензоил (-С(=0)С6Н5) и фенилацетил (-С (=0) CH2C6H5) .
[00176] Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает углеводородный радикал с прямой, разветвленной или циклической цепью, включая ди- и мультирадикалы, имеющий обозначенное число атомов углерода (т.е. Ci-Сб обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до б атомов углерода), и включает линейные, разветвленные или циклические группы. Примеры алкильных групп включают: метил, этил, пропил,
изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил, циклогексил и циклопропилметил.
[00177] Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный углеводородный радикал с прямой, разветвленной или циклической цепью, имеющий обозначенное число атомов углерода. Например, -(С1-С3)-алкилен-С02Н, будет включать, например, -СН2СН2СН2-СО2Н, -СН2СН (СН3)-С02Н, -С (СН3) 2- С02Н, -циклопропил-С02Н и -СН (СН3)-СН2-С02Н .
[00178] Термин "алкокси", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает алкильную группу, имеющую указанное число атомов углерода, как определено выше, присоединенную к остальной части молекулы через атом кислорода, например, такую как метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси(изопропокси) и более высокомолекулярные гомологи и изомеры.
[00179] Термин "алкенил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает стабильный мононенасыщенный или диненасыщенный углеводородный радикал с линейной, разветвленной или циклической углеводородной группой, имеющий указанное число атомов углерода. Примеры включают винил, пропенил (аллил), кротил, изопентенил, бутадиенил, 1,3_ пентадиенил, 1,4-пентадиенил, циклопентенил, циклопентадиенил и более высокомолекулярные гомологи и изомеры. Примером двухвалентного радикала, полученного из алкена, является -СН=СН-СН2- .
[00180] Термин "амин" или "амино" относится к радикалам общей формулы -NRR ', где R и R' независимо выбраны из водорода и гидрокарбильного радикала, или где R и R' вместе образуют гетероцикл. Примеры аминогрупп включают: -NH2, метиламино, диэтиламино, анилино, бензиламино, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил и индолин-1-ил.
[00181] Термин "карбамид" означает группу -C(=0)NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода и гидрокарбильного радикала, или где R и R' вместе образуют гетероцикл. Примеры карбамильных групп включают: -C(=0)NH2 и -С (=0) N (СН3) 2 .
[00182] Термин "циклоалкил" относится к алкильным радикалам, которые содержат одно или более колец, например С3-Сю циклоалкильные группы, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и октагидро-1Н-инденил.
[00183] Термин "гетероалкил", сам по себе или в сочетании с другим термином, означает стабильный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий из указанного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из О, N и S, и в котором атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероатом (гетероатомы) могут находиться в любом положении гетероалкильной группы, в том числе между остальной гетероалкильной группой и фрагментом, к которому она присоединена, а также могут быть присоединены к наиболее дистальному атому углерода в гетероалкильной группе. Примеры включают: -0-CH2-CH2-CH3, -СН2-СН2СН2-ОН, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-СН2-СН3 и -CH2CH2-S (=0)-СН3. До двух гетероатомов могут быть последовательными, например, -CH2-NH-OCH3 (при этом один или оба из двух последовательных гетероатомов также могут быть окисленной S (SO или S02) или окисленным N (N0)).
[00184] Термин "гетероалкенил", сам по себе или в сочетании с другим термином, означает стабильный моно- или диненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий из указанного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из О, N и S, ив котором атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. До двух гетероатомов может быть расположено последовательно. Примеры включают -СН=СН-0-СН3, -СН=СН-СН2-0Н, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N (СН3)-СН3 и -СН2-СН=СН-СН2-SH.
[00185] Термин "гидроксиалкил" относится к подмножеству гетероалкильных групп, которые представляют собой алкильный радикал, в котором один или несколько атомов углерода замещены гидрокси. Примеры включают -СН2СН (ОН) СН3 и -СН2СН2ОН.
[00186] Термины "гало" или "галоген", сами по себе или как часть другого заместителя, означают атом фтора, хлора, брома или йода.
[00187] Термин "галогеналкил" относится к Ci-Сб алкильной группе, в которой один или более атомов углерода замещены одним или более атомов галогена. Предпочтительными галогеналкильными группами являются С1-С4 алкильные группы, в которых один или более атомов углерода замещены одним или более атомов галогена. Алкильная группа может быть прямой, разветвленной или циклической алкильной группой. Атом галогена представляет собой один или более из фтора, хлора, брома и йода. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 2-хлорэтил.
[00188] Термин "сульфамид" означает группу -S02NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода или гидрокарбильного радикала, или где R и R' вместе образуют гетероцикл. Примеры сульфамильных групп включают: -S02NH2, -S02N(CH3)2, -S02 (пиррол-1-ил) и S02NH (С6Н5) .
[00189] Термин "ароматический" относится к карбоциклу или гетероциклу, имеющему одно или более полиненасыщенных колец, имеющих ароматический характер (4п +2) делокализованных к (пи) электронов).
[00190] Термин "арил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или более колец (обычно одно, два или три кольца) , при этом такие кольца могут быть соединены друг с другом последовательно, как например, у бифенила, или могут быть сочленены, как у нафталина. Примеры включают фенил, антрацил и нафтил.
[00191] Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" или "гетероциклический", сам по себе или как часть другого заместителя, означает стабильную незамещенную или замещенную, моно- или мультициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из N, О и S, и где гетероатомы азота и
серы могут быть необязательно окислены, и атом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероциклическая система может быть присоединена, если не утверждается иное, к любому гетероатому или атому углерода, который образует стабильную структуру.
[00192] Используемый здесь термин "стабильная структура" или "стабильное соединение" относится к соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси до пригодной к использованию степени чистоты. Соединения по настоящему изобретению являются стабильными соединениями.
[00193] Термин "гетероарил" или "гетероароматический" относится к гетероциклу, имеющему ароматический характер.
[00194] Примеры неароматических гетероциклов включают моноциклические группы, такие как: азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, пирролин, имидазолин, пиразолидин, диоксолан, сульфолан, 2,3-дигидрофуран, 2,5-дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофан, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4-дигидропиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, 2,3-дигидропиран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, гомопиперазин, гомопиперидин, 1,3-диоксепан, 4,7-дигидро-1,3-диоксепин и гексаметиленоксид.
[00195] Примеры гетероарильных групп включают: пиридил, пиразинил, пиримидинил, в частности 2-й 4-пиримидил, пиридазинил, тиенил, фурил, пирролил, в частности 2-пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, в частности 3- и 5-пиразолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.
[00196] Примеры полициклических гетероциклов включают: бициклические гетероциклы, такие как индолил, в частности 3-, 4, 5-, б- и 7-индолил, индолинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, в частности 1- и 5-изохинолил, тетрагидроизохинолил, циннолинил, хиноксалинил, в частности 2- и 5-хиноксалинил, хиназолинил, 1,4-бензодиоксанил, кумарин, дигидрокумарин, бензофурил, в частности 3-, 4-, 5-, б- и 7-бензофурил, 2,3
дигидробензофурил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиенил, в частности 3-, 4-, 5-, б- и 7-бензотиенил, бензоксазолил, бензтиазолил, в частности 2-бензотиазолил и 5-бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, в частности 2-бензимидазолил, бензтриазолил, тиоксантинил, карбазолил, карболинил, акридинил, пирролизидинил и хинолизидинил. Полициклические гетероциклы также включают трициклические и другие полициклические гетероциклы, такие как дибензофуран и бензофуро[2,3-Ь]пиридин.
[00197] Указанный выше перечень гетероциклильных и гетероарильных компонентов предназначен для представления, а не для ограничения.
[00198] Термин "гидрокарбил" относится к любому компоненту, содержащему только водород и атомы углерода. Например, термин (С1-С7)гидрокарбил будет включать углеводородные группы, такие как (С1-С7) алкильные группы и циклоалкил, (С1-С7) алкенильные и циклоалкенильные группы, (С1-С7) алкинильные и циклоалкинильные группы, и арильные, например, бензильные и толильные группы.
[00199] Используемый здесь термин "замещенный" относится в целом к любому одному или более атомов водорода на указанном атоме (предпочтительно атоме углерода), замещенным выбранной группой, называемой в настоящем описании "заместитель", при условии, что валентность замещаемого атома не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению. Замещенная группа имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 и более предпочтительно 1 независимо выбранный заместитель. Возможные заместители включают, без ограничения, галогены, -ОН, -OR, -NR2, -NHOH, -N02, -CN, -CF3, -CF2CF3, -C1-C7 гидрокарбил, -Ci-C6 алкокси, 3-7-членный гетероциклил, 3-7-членный гетероарил, =0, =S, -C(=0)R, -C00H, -C02R, -0-C(=0)R, -C(=0)NRR', -NRC(=0)R', -NRC02R', -0C(=0)NRR', -NRC(=0)NRR' , -NRC(=S)NRR' и -S02NRR', где R и R' каждый независимо представляет собой -Н, -С1-С7-гидрокарбил (например, -С1-С6-алкил, -С2-С6 алкенил, -С3-С6 циклоалкил, бензил или фенил) или (С1-С7)ацил.
[00200] Когда заместитель представляет собой алкильную или алкоксигруппу, углеродная цепь может быть разветвленной, прямой или циклической, причем прямая является предпочтительной.
[00201] Соответственно, термин "замещенный гидрокарбил" относится к определенной выше гидрокарбильной группе, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, независимо выбранных из перечня, предусмотренного в определении термина "заместитель" в данном описании. Аналогичным образом, выражения "замещенный алкил", "замещенный циклоалкил", "замещенный алкенил", "замещенный алкинил", "замещенный арил", "замещенный бензил", и т.д., относятся к указанной (например, алкильной) группе, как было определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, независимо выбранных из перечня, предусмотренного в определении термина "заместитель" в данном описании.
[00202] Используемый в настоящем документе термин "субъект" относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно к человеку, который страдает или может страдать одним или более заболеваниями и состояниями, описанными в настоящей заявке.
[00203] Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое эффективно для лечения или предупреждения симптомов конкретного заболевания. Такие заболевания включают без ограничения патологические и неврологические нарушения, связанные с аберрантной активностью описанных здесь рецепторов, при этом лечение или профилактика включает ингибирование их активности с помощью контактирования рецептора с соединением по настоящему изобретению.
[00204] Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в пределах здравого врачебного суждения подходят для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерно с приемлемым соотношением польза/риск. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений настоящего изобретения, которые могут быть получены из комбинации таких соединений с нетоксичными кислотными или основными аддитивными солями.
[00205] Кислотно-аддитивные соли включают такие
неорганические кислоты, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная и фосфорная кислота, а также такие органические кислоты, как уксусная, лимонная, пропионовая, трифторуксусная, винная, глутаминовая, салициловая, щавелевая, метансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, янтарная и бензойная кислота, и родственные неорганические и органические кислоты.
[00206] Основно-аддитивные соли включают соли, полученные
из неорганических оснований, таких как гидроксиды, карбонаты и
бикарбонаты аммония и щелочных и щелочноземельных металлов, а
также соли, полученные из основных органических аминов, таких
как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины и
гидроксиалкамины. Такие основания, подходящие для получения
солей данного изобретения, включают, например, гидроксид
аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция,
метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин,
диизопропилэтиламин (DIPEA), этаноламин.
[00207] В дополнение к фармацевтически приемлемым солям в изобретение включены и другие соли. Они могут служить промежуточными продуктами при очистке соединений, при приготовлении других солей или при идентификации и характеристике соединений или промежуточных продуктов.
[00208] Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения также могут существовать в виде различных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и ТГФ. Также могут быть получены смеси таких сольватов. Основой такого сольвата может являться растворитель кристаллизации, характерный при получении или кристаллизации растворителя или дополнительный для такого растворителя. Такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.
[00209] Следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут существовать в различных стереоизомерных формах. В связи с этим, соединения настоящего изобретения включают как диастереомеры, так и энантиомеры. Соединения могут
быть получены в виде рацематов и могут удобно использоваться как таковые. Однако отдельные энантиомеры могут быть выделены путем разделения или хирального разделения рацемата, или могут быть синтезированы обычными способами, если это необходимо. Такие рацематы и индивидуальные энантиомеры и их смеси являются частью настоящего изобретения.
[00210] В данной области техники известно, как получать и выделять такие оптически активные формы. Конкретные стереоизомеры могут быть получены стереоспецифическим синтезом с использованием энантиомерно чистых или энантиомерно обогащенных исходных материалов. Специфические стереоизомеры исходных материалов или продуктов могут быть разделены и извлечены с помощью способов, известных в данной области техники, такие как расщепление рацематов, нормально-фазовая, обращенно-фазовая и хиральная хроматография, перекристаллизация, ферментативное расщепление или фракционная перекристаллизация аддитивных солей, образованных реагентами, используемыми для этой цели. Подходящие способы разделения и извлечения специфических стереоизомеров описаны в Eliel, Е. L. ; Wilen, S. Н. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, and Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981.
[00211] Кроме того, известно, что функциональные группы, присутствующие в промежуточных соединениях, используемых для синтеза соединений формулы I, могут содержать защитные группы. Например, аминокислотные заместители боковой цепи соединений формулы I могут быть замещены защитными группами, такими как бензилоксикарбонильные или трет-бутоксикарбонильные группы. Защитные группы известны per se как химические функциональные группы, которые могут быть селективно присоединены и удалены из функциональных групп, таких как гидроксильные группы и карбоксильные группы. Эти группы присутствуют в химическом соединении, чтобы сделать такие функциональные группы инертными по отношению к условиям химической реакции, которым подвергается соединение. Любая из множества защитных групп может использоваться в настоящем изобретении. Предпочтительные группы для защиты лактамов включают силильные группы, такие как трет
бутилдиметилсилильная ("TBDMS"), диметоксибензгидрильная
("DMB"), ацильная, бензильная ("Вп"), метоксибензильная и диметокси (например, 2-4-диметокси) бензильная группы. Предпочтительные группы для защиты гидроксигрупп включают TBS, ацил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутилоксикарбонил ("Вое") и метоксиметил. Многие другие стандартные защитные группы, применяемые специалистом в данной области техники, можно найти в Greene, Т. W. and Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
[00212] Описанные в данном документе соединения также предполагают охват таких соединений, в которых молекулярные структуры включают изотопы атомов в химической структуре, например, углерода, водорода, азота, серы, и других атомов, встречающихся на этих структурах. Изотопы включают те атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают дейтерий, изотопы углерода включают 13С, изотопы азота включают 15N, и изотопы серы включают 33S.
[00213] Соответственно, в пределах химической структуры любого соединения, которое описано в данной заявке:
- любой атом водорода или группа атомов водорода, например, в гидрокарбильной, гетероалкильной, арильной, гетероарильной, гетероциклильной или карбоциклильной группе, могут быть соответственно заменены изотопом водорода, т.е. дейтерием;
- любой атом углерода или группа атомов углерода, например, в гидрокарбильной, гетероалкильной, арильной, гетероарильной, гетероциклильной или карбоциклильной группе, могут быть соответственно заменены изотопом углерода, например, 13С;
- любой атом азота или группа атомов азота, например, в гетероалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группе, могут быть соответственно заменены изотопом азота, например, 15N; и
- любой атом серы или группа атомов серы, например, в гетероалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группе, могут быть соответственно заменены изотопом серы, например, 33S.
-
[00214] В настоящем описании соединение, которое называется "изотопно обогащенным", означает, что избыток, например, дейтерия, 13С или 15N, или 33S в любом соответствующем участке соединения, существенно больше, чем избыток дейтерия, 13С или 15N, или 33S, встречающихся естественным образом на этом участке в некотором количестве соединения. Упомянутый выше соответствующий участок в соединении представляет собой участок, который будет обозначаться как "Н" или "С", или "N", или "S" в химической структуре соединения, когда он не обогащен. Соответствующие участки в химической структуре описанных здесь соединений для изотопного замещения атома или атомов могут включать любой участок, который является синтетически доступным для такого изотопного замещения. Выражение "встречающийся естественным образом", использованное выше, относится к избытку конкретного атома, который будет присутствовать на соответствующем участке в соединении, если соединение было получено без какой-либо подтверждающей стадии синтеза для обогащения избытка другого изотопа.
[00215] Так, например, в "обогащенном дейтерием" соединении избыток дейтерия на любом соответствующем участке химической структуры может находиться в диапазоне от такого количества, которое значительно больше, чем естественное содержание дейтерия (примерно 0,0115%), до 100%, например, от примерно 1% до примерно 10 0%, или от примерно 10% до примерно 100%, или от примерно 50% до примерно 10 0%, или от примерно 90% до примерно 100% .
[00216] Аналогичным образом, для "обогащенного 13С" соединения избыток 13С на любом соответствующем участке химической структуры соединения может находиться в диапазоне от количества, которое значительно больше, чем естественное содержание 13С (примерно 1,109%), вплоть до 100%, например, от примерно 5% до примерно 10 0%, или от примерно 10% до примерно 10 0%, или от примерно 50% до примерно 100%, или от примерно 90% до примерно 100%. Аналогичным образом, для "обогащенного 15N" соединения избыток 15N на любом соответствующем участке химической структуры соединения может находиться в диапазоне от
количества, которое значительно больше, чем естественное содержание 15N (примерно 0,364%), вплоть до 100%, например, от примерно 1% до примерно 10 0%, или от примерно 10% до примерно 10 0%, или от примерно 50% до примерно 100%, или от примерно 90% до примерно 10 0%.
[00217] Изотопно-обогащенные соединения обычно могут быть
получены с помощью традиционных способов, известных специалистам
в данной области техники. Такие изотопно-обогащенные соединения
также могут быть получены путем адаптации традиционных способов,
описанных в научной литературе, для синтеза раскрываемых в
настоящем документе соединений, и используя соответствующий
изотопно-замещенный реагент (или реагенты) вместо
соответствующего неизотопно-замещенного реагента (реагентов), применяемых в традиционном синтезе неизотопно-обогащенных соединений. Примеры способов получения обогащенного дейтерием соединения включают замену водорода на дейтерий или синтез соединения с использованием исходных материалов, обогащенных дейтерием.
[00218] Используемый здесь термин "единичная доза" относится к разовой дозе, которая может быть введена пациенту и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь в виде физической и химически стабильной единичной дозы, содержащей или само активное соединение или описанную здесь фармацевтически приемлемую композицию.
[00219] Все другие термины, которые используются здесь в описании настоящего изобретения, должны пониматься как имеющие значения, которые понятны и приняты в данной области техники.
[00220] В терапевтических целях описанные здесь соединения могут вводиться субъекту любыми способами, которые приводят к контакту действующего вещества с местом действия вещества в организме субъекта. Соединения могут вводиться любыми общепринятыми способами, доступными для использования в сочетании с фармацевтическими препаратами, в виде индивидуальных терапевтических средств или в сочетании с другими терапевтическими средствами. Соединения предпочтительно вводятся
в терапевтически эффективных количествах для лечения описанных здесь заболеваний и нарушений нуждающемуся в этом субъекту.
[00221] Терапевтически эффективное количество описанного здесь соединения может быть легко определено лечащим диагностом, таким как специалист в данной области, с использованием традиционных способов. Эффективная доза будет варьировать в зависимости от ряда факторов, включающих тип подлежащего лечению заболевания или нарушения, степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья подлежащего лечению субъекта, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав действующего вещества и способ введения, применяемый при лечении. Как правило, соединения первоначально вводят в более низких дозах, с постепенным увеличением до достижения желаемого терапевтического эффекта.
[00222] Типичные диапазоны доз могут составлять от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в день или от примерно 0,01 мг/кг до 10 мг/кг массы тела в день. Суточные дозы для взрослых людей могут включать примерно 25, 50, 100 и 200 мг, и эквивалентные дозы для детей. Соединения могут вводиться в виде одной или нескольких форм единичной дозы. Единичная доза может находиться в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 50 0 мг, при введении от 1 до 4 раз в день, например, от примерно 10 мг до примерно 300 мг, при введении два раза в день. В альтернативном способе описания эффективной дозы, пероральная единичная доза представляет собой дозу, которая необходима для достижения терапевтического уровня в сыворотке крови, например, уровня в сыворотке крови примерно 0,05-20 мкг/мл у субъекта, или примерно 1-20 мкг/мл. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут вводиться в виде чистых химических соединений; однако предпочтительно вводить действующий ингредиент в виде фармацевтической композиции.
[00223] Как правило, описанные здесь соединения могут вводиться пациенту по отдельности или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Соответственно, соединения по изобретению, например, соединения формул I-V(a), предпочтительно комбинируют с фармацевтическим носителем,
выбранным на основе выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики, - как описано, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), описание которого включено в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки. Носитель (носители) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредными для субъекта. Относительные соотношения действующего ингредиента и носителя могут быть определены, например, на основе растворимости и химической природы соединений, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
[00224] Описанные здесь соединения могут быть использованы для получения фармацевтических композиций путем смешивания с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эксципиенты могут быть выбраны на основе выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2000. Композиции могут быть приготовлены для регулирования и/или замедления высвобождения действующего вещества (веществ), как в быстрорастворимых препаратах, препаратах с модифицированным высвобождением или с замедленным высвобождением.
[00225] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения, описываемая здесь фармацевтическая композиция может содержать как некоторое количество ингибитора FASN, имеющего описанную здесь химическую структуру, так и некоторое количество антипсихотического агента. Подходящие антипсихотические агенты для такой фармацевтической композиции с двойным АФИ включают, например, клозапин, рисперидон, арипипразол, оланзапин, кветиапин и зипразидон. Такая фармацевтическая композиция с двойным АФИ может содержать, например, на единицу дозирования, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг или более ингибитора FASN, имеющего описанную здесь химическую структуру, и от примерно 5 мг до примерно 1000 мг антипсихотического агента. В таком варианте осуществления
необязательно, чтобы каждая индивидуальная единица дозирования включала эффективное количество, при условии, что общее количество лекарственного средства, вводимого пациенту, представляет эффективное количество каждого ингредиента. В связи с этим, пациенту может потребоваться, например, две или более индивидуальные единицы дозирования для получения эффективного количества обоих агентов. Доза может быть подобрана надлежащим образом для достижения желаемых содержаний лекарственных средств, местного или системного действия обоих лекарственных средств.
[00226] Композиции могут быть приготовлены для введения пероральным способом; парентеральным способом, включая внутривенный, внутримышечный и подкожный пути; в виде средств для местного или трансдермального введения; средств для введения через слизистую оболочку, включая ректальные, вагинальные, сублингвальные и буккальные пути; офтальмологических средств; или средств для ингаляции. Предпочтительно композиции готовят для перорального введения, в частности в форме таблеток, капсул или сиропов; для парентерального введения, в частности, в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий; для интраназального введения, в частности в форме порошков, назальных капель или аэрозолей; или для местного применения, в виде кремов, мазей, растворов, суспензий, аэрозолей, порошков.
[00227] Для перорального введения, например, таблеток,
драже, порошков, капсул и пастилок, препараты могут включать
одно или более из следующих веществ: разбавители или
наполнители, такие как крахмал или целлюлоза; связующие, такие
как микрокристаллическая целлюлоза, желатины или
поливинилпирролидоны; разрыхлители, такие как производные крахмала или целлюлозы; смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния; глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; и ароматизаторы, такие как перечная мята или вишневый ароматизатор. Капсулы могут содержать любой из перечисленных выше эксципиентов и могут дополнительно содержать полутвердый или жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль. Твердые
пероральные лекарственные формы могут иметь покрытия из сахара, шеллака или кишечнорастворимых агентов. Жидкие препараты могут быть в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов, эликсиров и т.п., или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгаторы, разбавители, подсластители и ароматизаторы, красители и консерванты.
[00228] Композиции также могут быть введены парентерально. Фармацевтические формы, приемлемые для инъекционного применения, включают, например, стерильные водные растворы или суспензии. Водные носители включают, например, смеси спиртов и воды, а также забуференные среды. Неводные растворители включают, например, спирты и гликоли, такие как этанол, и полиэтиленгликоли; масла, такие как растительные масла; жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот. Могут быть добавлены и другие компоненты, включающие поверхностно-активные вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза; изотонические агенты, такие как хлорид натрия; жидкостные и питательные добавки; добавки-электролиты; агенты, которые контролируют высвобождение активных соединений, такие как моностеарат алюминия, и различные сополимеры; и антибактериальные агенты, такие как хлорбутанол или фенол; буферы. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или мультидозовые флаконы. Другие потенциально пригодные парентеральные системы доставки активных соединений включают частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы.
[00229] Другие возможные способы введения включают препараты для ингаляции, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Препараты для местного применения представлены в виде мази, крема или геля. Обычно эти формы включают носитель, такой как вазелин, ланолин, стеариловый спирт, полиэтиленгликоли или их комбинации, а также эмульгирующий агент, такой как лаурилсульфат натрия, или
желирующий агент, такой как трагакант. Препараты, подходящие для
трансдермального введения, могут быть представлены в виде
отдельных пластырей, с системой резервуаров или
микрорезервуаров, с клеющейся системой с регулированием диффузии или с матричной дисперсионной системой. Препараты для трансбуккального введения включают, например, пастилки или таблетки, и также могут содержать вкусовую основу, такую как сахароза или аравийская камедь, и другие эксципиенты, такие как гликохолат. Препараты, подходящие для ректального введения, предпочтительно представлены в виде суппозиториев, содержащих единичную дозу, с твердым носителем, таким как масло какао, и могут включать салицилат.
[00230] Фармацевтические наборы могут содержать
терапевтически эффективное количество терапевтического
соединения, описанного в данном документе, в одном или нескольких стерильных контейнерах, которые также включены в объем настоящего изобретения. Стерилизацию контейнера можно проводить с использованием обычной методики стерилизации, хорошо известной специалистам в данной области. Стерильные контейнеры материалов могут включать отдельные контейнеры или один или несколько многокомпонентных контейнеров. Описанное здесь соединение может быть отдельным, или может быть объединено в одну лекарственную форму, как описано выше. Такие наборы могут дополнительно включать, при необходимости, один или несколько различных обычных фармацевтических наборов компонентов, например, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, дополнительные флаконы для смешивания компонентов и т. п., что будет очевидно специалистам в данной области техники. Также в такой набор могут быть включены инструкции, в виде вкладышей или в виде ярлыков, на которых указаны количества подлежащих введению компонентов, указания для введения и/или указания для смешивания компонентов.
[00231] Соединения настоящего изобретения могут использоваться в способах лечения состояния или нарушения, связанных с повышенной экспрессией и/или активностью FASN.
Такие нарушения включают, например:
- ожирение,
- расстройства пищевого поведения,
- увеличение массы тела, вызванное приемом лекарств;
например, атипичное увеличение массы, вызванное
антипсихотическими средствами;
- сердечно-сосудистые заболевания,
- нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта,
- дерматологические нарушения,
- метаболические нарушения (например, неалкогольный стеатоз печени (NASH)) и диабет 2-го типа. (NASH представляет собой серьезное заболевание печени, патогенез и прогноз которого четко не определены. Как правило, считается, что аномальный метаболизм жирных кислот может быть вовлечен в патогенез NASH, с триацилглицеринами и их жирнокислотными предшественниками, которые, вероятно, могут накапливаться в гепатоците.)
- вирусные нарушения, в которых ингибирование FASN коррелирует с ингибированием репликации вируса, и
- рак и/или метастаз рака (например, рак молочной железы, яичников, простаты, толстой кишки, легких, мочевого пузыря, желудка и почек человека).
Предлагаемые здесь способы лечения включают введение
субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически
эффективного количества соединения по изобретению,
предпочтительно соединения формул I-V(a). Соответственно,
настоящее изобретение включает способ лечения субъекта,
страдающего от нарушения, опосредованного синтазой жирных
кислот, включающий введение субъекту терапевтически эффективного
количества соединения в соответствии с формулой I, II, III, IV,
V или V(a); или терапевтически эффективного количества
фармацевтической композиции, содержащей соединение в
соответствии с формулой I, II, III, IV, V или V(a) . Изобретение также включает в себя способ лечения субъекта, который страдает от ожирения, увеличения веса или увеличения веса, связанного с лекарственной терапией, например, лекарственной терапией антипсихотическим средством, например клозапином, рисперидоном,
арипипразолом, оланзапином, кветиапином и зипразидоном. Способ
включает введение субъекту терапевтически эффективного
количества соединения в соответствии с формулой I, II, III, IV,
V или V(a); или терапевтически эффективного количества
фармацевтической композиции, содержащей соединение в
соответствии с формулами I - V(a).
[00232] Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с помощью способов, описанных в общих чертах в настоящей заявке, и способов, которые описаны в представленных здесь рабочих примерах, или их вариаций. Соединения по изобретению также могут быть получены с использованием других известных способов синтеза или их вариаций. Если не утверждается иное, исходные соединения в описанных здесь способах синтеза являются коммерчески доступными или могут быть легко синтезированы известными способами. Реакции обычно проводятся в растворителях, которые являются подходящими для реагентов и условий реакции. Подразумевается, что материалы, используемые в реакциях, пригодны для осуществления трансформаций, и материалы и способы, применяемые при выделении продукта, должны подходить и для соединений продукта. Кроме того, в приведенном здесь описании способов синтеза следует понимать, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и рабочих методик, выбираются так, чтобы они соответствовали условиям, подходящим для этой реакции, как будет ясно специалисту в области органического синтеза. Необходимо понимать, что описанные здесь примеры и варианты осуществления приведены только для иллюстративных целей, и подразумевается, что различные модификации или изменения в свете настоящего изобретения включены в объем настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Конкретные химические превращения перечислены в схемах и рабочих примерах, представленных в настоящем описании, и специалист в данной области техники без труда поймет, что вместо перечисленного может использоваться множество различных реагентов. Обычные замены для этих реагентов можно найти, например, в таких
текстах, как "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", Leo A. Paquette, John Wiley & Son Ltd (1995), или "Comprehensive 5 Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Richard C. Larock, Wiley-VCH, и "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", Kurti and Czako, Elsevier, 2005, и приведенных в них ссылках.
[00233] Соединения формул I-V(a) могут быть получены
органическим синтезом с использованием известных органических
реакций. Например, в схеме 1 ниже, описан один из общих путей,
который использовался для синтеза многочисленных примеров Х=0
изобретения. В схеме 1, исходя из соединения формулы 1_
(например, известного сложного трет-бутилового эфира 1_ 4-(4-
йодфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, или сложного трет-
бутилового эфира 4-(4-бромфенокси)пиперидин-1-карбоновой
кислоты), переходный металл (например, палладий), катализирующий
реакцию сочетания с соответствующей группой R6 бороновой кислоты
или R6 органостаннанового реагента, может использоваться для
получения промежуточного соединения формулы 2. После этого
промежуточное соединение формулы 2 может быть депротектировано
путем удаления защитной группы, PG (например, в кислых условиях,
если PG представляет собой Вос-группу), с получением
промежуточного амина формулы _3. Затем промежуточный амин формулы
3_ может взаимодействовать с реагентами, такими как карбоновые
кислоты, галогениды карбоновых кислот, ангидриды карбоновых
кислот, изоцианаты или сульфонилгалогениды, для получения
соединений согласно формулам I-V(a).
[00234] В качестве альтернативы, указанный выше порядок стадий может быть обратным, т.е. исходное соединение формулы 1_ может быть депротектировано с образованием промежуточного амина формулы 4_5_ Затем промежуточный амин формулы _4 может взаимодействовать с такими реагентами, как карбоновые кислоты, галогениды карбоновых кислот, ангидриды карбоновых кислот, изоцианаты или сульфонилгалогениды, с получением промежуточного соединения формулы 5_. Затем промежуточный амин формулы 5_ может вступать во взаимодействие с соответствующим R6 бороновой кислоты или R6 органостаннанового реагента с помощью катализа переходным
металлом (например, палладием) для получения соединений формул I-V(a).
Схема 1: Общий способ синтеза Ж:
Схема 1а: Синтез Мицунобу промежуточного соединения формулы 5 схемы 1
R,-(A)
> l/Br + R;-(A) --N
-ОН
РН.Р. DEAD
THF
/ /
PA w
-I.'Br
PHjP - трифенилфосфин DEAD = диэтилазодикарбоксилат; THF = тетрагидрофуран
[00236] Соединения формул I-V(a) также могут быть синтезированы (как показано на схеме 2 ниже) путем реверсирования функциональных групп на сочетающихся партнерах, показанных на схеме 1, например, исходя из боронатного промежуточного соединения формулы 1_а (например, сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты). Катализируемое
палладием сочетание соединения формулы 1 с
бис(пинаколято)дибораном дает такое боронатное промежуточное
соединение формулы 1_а. Боронатное промежуточное соединение 1_а
может быть легко превращено в К6-замещенные соединения формулы I
(или II-V(a)) путем сочетания соответствующего
гетероарилгалогенида или трифлата; с последующим
депротектированием пиперидинового азота и ацилированием (или сульфонированием) пиперидинового азота, аналогично стадиям синтеза, описанным на схеме 1.
Схема 2: Синтез, начинающийся с Ооронатных промежуточных соединений по формуле 1а
R5 -^3
[00237] Реакция Мицунобу также может быть использована для получения промежуточных соединений формулы 1а, например, путем взаимодействия между К5-замещенным фенолборонатом и N-защищенным (или N-замещенным) гидроксипиперидином, как показано на схеме 2а ниже.
Схема 2а: Синтез Мицунобу промежуточного соединения формулы 1 а схемы 2
+ PG-N
-ОН
РН-Р. DEAD
¦у.
THF
[00238] Боронатное промежуточное соединение 1_а также может быть синтезировано и другими способами, например, путем использования реакции SNAr между 4-фторйодбензолом и защищенным 4-гидроксипиперидином формулы 5d.
[00239] Соединения формул I-V(a), в которых ароматическое кольцо содержит один или два кольцевых атома азота (например, пиридинильное и пиримидинильное кольцо), могут быть синтезированы из промежуточных соединений формулы 1Н
(гетероарильных аналогов соединений формулы 1), как указано на схеме 3 ниже, при использовании условий реакции Мицунобу.
Схема 3: Синтез Мицунобу и использование промежуточных соединений формулы 1Н
но-
R4A)
f Sd
N -
PH3P. DEAD \
OH • * V
THF
1H W^W3
/Br
В. с
\ / 2H W2-W3
Соединения формулы 1,11 или 111
W, W2 и W5 являются N или замещенным С
[00240] Например, реакция Мицунобу с получением пиридильного промежуточного соединения формулы JLH может быть проведена между б-бромпиридин-3-олом и N-защищенным-4-гидроксипиперидином (например, Вос-защищенным), как на схеме За ниже.
Схема За: Реакция Мицунобу 6-Бромпиридин-З-ола с трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатом
Вое
Bi •
[00241] Получение гетероарильного (например, пиридильного или пиримидильного) промежуточного соединения формулы JLH может, конечно, быть осуществлено и другими путями, например, с помощью реакции SnAr между 2-хлорпиридином или промежуточным соединением или 2-хлорпиримидина и Ы-защищенным-4-гидроксипиперидином (например, Вос-защищенным), как показано на схеме ЗЬ ниже. Завершение синтеза соединения формул I-V(a) можно осуществить введением К6-арильной или гетероарильной группы (например, посредством реакции Сузуки), с последующим депротектированием
пиперидинового азота и ацилированием (или сульфонированием) пиперидинового азота, как описано ранее.
Схема ЗЬ: SnAR-реакция 2-хлорпиридина или 2-хлорпиримидина с М-защищенным-4-гидроксипиперидином
[00242] Примеры соединений формулы I, II или III, где X=S02, X=NR9 и X=S, могут быть синтезированы с использованием тех же самых типов химических соединений, как было описано ранее для:
- депротектирования пиперидинового азота;
- ацилирования или сульфонирования депротектированного пиперидинового азота; и
- сочетания, катализируемого переходным металлом (например, Pd), для введения ароматической (или гетероароматической) группы R6.
[00243] Для соединений формулы I, II или III, где X=S02,
подходящий исходный материал для использования вместо
промежуточного соединения формулы 1_ (на схеме 1) может быть
соответствующим N-защищенным 4-(4-
бромбензолсульфонил)пиперидином (или 4-(4-
иодбензолсульфонил)пиперидином). Аналогичным образом, для соединений формулы I, II или III, где X=NR9, подходящий исходный материал для использования вместо промежуточного соединения формулы JL (на схеме 1) будет включать, например, соответственно N-защищенные 4-(4-бромфениламино)-пиперидиновые (или 4-(4-йодофениламино)-пиперидиновые) соединения.
[00244] Для соединений формулы I, II или III, где X=S,
подходящий исходный материал для использования вместо
промежуточного соединения формулы 1_ (на схеме 1) может быть
соответствующим N-защищенным 4-(4-бромфенилсульфанил)-
пиперидином (или 4-(4-иодфенилсульфанил)-пиперидином). Такие
сульфанильные промежуточные соединения могут быть получены, например, путем превращения гидроксильной группы N-защищенного-4-гидроксипиперидинового промежуточного соединения формулы 5d в удаляемую группу (например, мезилат, тозилат, трифлат и т.д.), и взаимодействия с 4-бром- или 4-иодтиофенолом, как показано на схеме 4 ниже.
Схема 4; Получение соединений формулы I, II и III через синтетические промежуточные соединения формулы 1S
PG-N
I > MsCI, ТЭА, ДХМ - ОН 2) 4-Сромоензоптиоп
^фр.
К,СО MeCN, орошение PG-
!в i
С или В
\ I С
PG = защитная группа; ' f R6
А = стадия сочетания, катализируемая переходным металлом;
В = стадия депротектирования пиперидинового азота; С = стадия ацилирования {или сульфонирования) пиперидинового азота,
/ \
R^A-N
[00245] Активность фермента FASN может быть определена путем детектирования кофермента А (КоА), продукта катализируемого FASN синтеза пальмитата из ацетил-КоА и малонил-КоА с NADPH в качестве кофактора. Анализ основан на флуоресценции и измеряет взаимодействие свободного КоА с 7-диэтиламино-3- (4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарином (СРМ; Life Technologies, СА) , как описано в работе Chung Et al. (2008) . Производное кумарина СРМ содержит тиол-реактивный малеимид, который становится флуоресцентным при взаимодействии с сульфгидрильной группой КоА.
[0024 6] Для примера соединений, описанных в настоящем документе, реакцию осуществляли в несвязывающих 3 8 4-луночных планшетах малого объема (Corning, NY) , используя рекомбинантную GST-меченную FASN человека, экспрессированную в бакуловирусе. Смесь для анализа объемом 20 мкл содержала 50 мМ HEPES (рН 7,5),
5 нМ FASN, 150 мкМ NADPH (Sigma, St. Louis, MO), 10 мкМ ацетил-KoA (Sigma), 25 мкМ малонил-КоА (Sigma) и тестируемое соединение (разбавленное в диметилсульфоксиде (ДМСО); 0,5% конечная концентрация ДМСО в анализе после добавления 100 нл) . См. Chung et al., "А fluorescence-based thiol guantification assay for ultra-high- throughput screening for inhibitors of coenzyme A production", Assay Drug Dev Tech 2008; 6:361-374.
[00247] Реакцию инициировали добавлением малонил-КоА с последующей инкубацией в течение 90 мин при 2 50°С. Исходный раствор СРМ реагента готовили в ДМСО при 6 6 мкМ и хранили при -2 0 0°С. Для обнаружения КоА, полученного в реакции FASN, исходный СРМ разбавляли до 50 мкМ в 7 0% этаноле и добавляли в объеме 4 мкл/лунка в планшет для анализа. Затем реакционную смесь инкубировали в течение 3 0 мин. Флуоресценцию измеряли с помощью многоканального планшет-ридера Envision(tm) 2102 (PerkinElmer, Waltham, MA) , используя обычное двойное зеркало, фильтр возбуждения 390 нм и эмиссионный фильтр 530 нм. Анализ данных проводили с использованием ActivityBase (IDBS, Guilford, Великобритания). Значения 1С50 рассчитывали путем построения графика процента ингибирования в зависимости от loglO концентрации соединения и аппроксимируя к нелинейной регрессии для сигмоидальной зависимости "доза-ответ" (переменная крутизна) в XLFit (IDBS). Данные IC50 для описанных здесь примеров представлены в таблицах 2 и 2А ниже (А=1-99 нМ; В=100-999 нМ; С=1000-10000 нМ).
I-V/V(a)
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
133
169
205
134
170
206
135
171
207
100
136
172
208
101
137
173
209
102
138
174
210
103
139
175
211
104
140
176
212
105
141
177
213
106
142
178
214
107
143
179
215
108
144
180
216
109
145
181
217
110
146
182
218
111
147
183
219
112
148
184
220
113
149
185
221
114
150
186
222
115
151
187
223
116
152
188
224
117
153
189
225
I-V/V(a)
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
241
277
313
349
242
278
314
350
243
279
315
351
244
280
316
352
245
281
317
353
246
282
318
354
247
283
319
355
248
284
320
356
249
285
321
357
250
286
322
358
251
287
323
359
252
288
324
360
253
289
325
361
254
290
326
362
255
291
327
363
256
292
328
364
257
293
329
365
258
294
330
366
259
295
331
367
260
296
332
368
261
297
333
369
262
298
334
370
I-V/V(a)
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
Прим. №
Активное ть
385
421
457
493
386
422
458
494
387
423
459
495
388
424
460
496
389
425
461
497
390
426
462
498
391
427
463
499
392
428
464
500
393
429
465
501
394
430
466
502
395
431
467
503
396
432
468
504
397
433
469
505
398
434
470
506
399
435
471
507
400
436
472
508
401
437
473
509
402
438
474
510
403
439
475
511
404
440
476
512
405
441
477
513
406
442
478
514
407
443
479
515
формул I-V/V(a)
Прим. №
Активность
Прим. №
Активность
Прим. №
Активность
Прим. №
Активность
529
559
589
619
530
560
590
620
531
561
591
621
532
562
592
622
533
563
593
623
534
564
594
624
535
565
595
625
536
566
596
626
537
567
597
627
538
568
598
628
539
569
599
629
540
570
600
630
541
571
601
631
542
572
602
632
543
573
603
633
544
574
604
634
545
575
605
635
546
576
606
636
547
577
607
637
548
578
608
638
549
579
609
639
550
580
610
640
551
581
611
641
552
582
612
642
Стадия 1. 1-[4-(4-Бромфенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00248] В 4-(4-бромфенокси)пиперидин (1,0 г; 3,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (2,72 мл; 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) добавляли пропаноилхлорид (0,679 мл; 7,81 ммоль). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, продукт суспендировали в EtOAc и промывали 1 н. Na2C03, водой и насыщенным солевым раствором, и затем сушили (MgS04) . Продукт хроматографировали на колонке ISCO (80 г силикагеля, 30-90% EtOAc/гексаны) с получением вязкого масла. ЖХМС m/z=313 (М+1); гЕ-ЯМ.Р (CDC13) 5: 7,37 (д, 2Н, J=7 Гц), 6,79 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,49 (кв, 1Н, J=3 Гц), 3, 74-3, 80 (м, 1Н) , 3,59 -3,71 (м, 2Н) , 3, 36-3, 42 (м, 1Н) , 2,36 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1, 87-1, 94 (м, 2Н) , 1, 73-1, 84 (м, 2Н) , 1,16 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Стадия 2. 1-[4-(4-Изохинолин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00249] Ацетат палладия (0,00719 г, 0,0320 ммоль) и трифенилфосфин (0,0366 г, 0,128 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. 1-[4-(4-Бромфенокси)пиперидин-1-ил]пропан-1-он (0,20 г; 0,646 ммоль), изохинолин-б-бороновую кислоту (0,122 г; 0,7 05 ммоль), N,N-диметилформамид (ДМФА) (3 мл) и 1М карбонат натрия (2,56 мл) добавляли и нагревали при 80°С в течение 17 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз, водой
и насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (колонка с 12 г силикагеля, 5% МеОН/ EtOAc) с получением масла. Соль НС1 синтезировали добавлением 0,2 5 мл раствора 1 М HCl/эфир к дихлорметановому (ДХМ) раствору основания. Соль перекристаллизовывали из смеси ДХМ/эфир и сушили с получением светло-желтого твердого вещества (125 мг, 54%). Анализ: ЖХМС m/z=361 (М+1); гЕ-ЯМ.Р (ДМСО-о!б (дейтерированный диметилсульфоксид) ) 8: 9,72 (с, 1Н) , 8,63 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 8,56
(с, 1Н) , 8,52 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,39 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 8,33 (дд, 1Н, J=2,8 Гц), 7,92 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,21 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,76
(кв, 1Н, J=4 Гц), 3,89 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,34-3,40 (м, 1Н), 3,25-3,31 (м, 1Н) , 2,35 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1,99 (ушир., 2Н) , 1,63-1,67 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Пример 2. 1-[4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
-. О
[00250] Данное соединение синтезировали с использованием описанного выше способа с 1-[4-(4-бромфенокси)-пиперидин-1-ил]пропан-1-оном (0,150 г, 0,480 ммоль), и 3-хинолинбороновой кислотой (0,1247 г, 0,7207 ммоль) (120 мг, 69%). Анализ: ЖХМС m/z=361 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5: 9,16 (с, 1Н) , 8,24 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,10 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,86 (д, 1Н, J =8 Гц), 7, 68-7, 73 (м, 1Н) , 7,66 (д, 2Н, J=8 Гц), 7, 55-7, 59 (м, 1Н) , 7,07 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,63 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 79-3, 85 (м, 1Н) , 3, 65-3, 76 (м, 2Н), 3,41-3,47 (м, 1Н), 2,38 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1,95-1,98 (ушир., 2Н), 1,84-1,90 (ушир., 2Н), 1,17 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Пример 3. 2-Метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
Стадия 1. Дигидрохлорид 7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина.
[00251] Ацетат палладия (0,0278 г, 0,124 ммоль) и трифенилфосфин (0,0366 г, 0,496 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-йодфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(1,00 г; 2,48 ммоль), хинолин-7-бороновую кислоту (0,5147 г; 2, 976 ммоль), ДМФА (10 мл) и 1М карбонат натрия (9,92 мл) добавляли и нагревали при 8 0°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, и затем сушили (MgSO,}) . Вос-промежуточное соединение очищали ISCO (силикагель, 80 г; 40-80% EtOAc/гекс.) с получением белого твердого вещества. К этому веществу добавляли 6М НС1 (10 мл) и нагревали при 65°С в течение 4 ч, затем концентрировали. Соль НС1 растирали в эфире, сушили и собирали с получением желтого твердого вещества. ЖХМС m/z=305
(М+1) .
Стадия 2. 2-Метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00252] К дигидрохлориду 7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (0,042 г; 0,14 ммоль) и DIPEA (0,0 97 мл; 0,55 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли изобутирилхлорид (0,02 9 мл; 0,2 8 ммоль). После 4 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (MgSO,}) . Продукт очищали ISCO (колонка с 4 г силикагеля, 0-5% МеОН/ДХМ). Соль НС1 получали из смеси 2н HCl/эфир и перекристаллизовывали из смеси ДХМ/эфир с получением белого твердого вещества (40 мг, 77%) . Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,21
(д, 1Н, J=4 Гц), 8,96 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,45 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н, J=8,3 Гц),8,21 (д, 1Н, J=8,3 Гц),7,89-7,92 (м, 1Н), 7,83 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,75 (м, 1Н) , 3,89 (ушир., 1Н) , 3,78 (ушир., 1Н) , 3,39 (ушир., 1Н), 3,27 (ушир., 1Н) , 3,90
(кв, 1Н, J=7 Гц), 1,95-2,01 (ушир., 2Н), 1,63 (ушир., 1Н), 1,55
(ушир., 1Н), 1,01 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример
4 .
1-[4-(4-Хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
пропан-1-он.
[00253] Данное соединение синтезировали с использованием способа примера 3. Анализ: ЖХМС m/z=361 (М+1); ^-ЯМР (DMS0-d6, соль НС1) 5: 9,17 (м, 1Н) , 8,92 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,40 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н, J=9 Гц), 8,20 (дд, 1Н, J=2, 8,5 Гц), 8, 86-8, 90 (м, 1Н) , 8,63 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,20 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 4,74 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,89 (м, 1Н) , 3,73 (м, 1Н) , 3, 33-3, 39 (м, 1Н) , 3, 24-3, 29 (м, 1Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1, 90-2, 03 (ушир., 2Н) , 1,61-1,65 (м, 1Н) , 1, 53-1, 57 (м, 1Н) , 1,00 (т, ЗН, J=7,5 Гц) .
Пример 5. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Стадия а. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-фторфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00254] В трифенилфосфин (4,12 г, 15,71 ммоль) в ТГФ добавляли 6М диэтилазодикарбоксилат (DEAD) в толуоле (2,62 мл, 15,71 ммоль) при 0°С. Через 0,5 ч 4-бром-2-фторфенол (1,13 мл, 10,5 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (2,63 г, 13,09 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и концентрировали. Продукт растворяли в Et20 (приблизительно 100 мл) и гексане (приблизительно 25 мл) и фильтровали. Эфир концентрировали и продукт очищали хроматографией на силикагеле ISCO (колонка 120 г, 15-20% EtOAc/гексаны) с получением твердой фазы (11 г, 82%) . Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5 7, 23-7, 26 (м, 1Н) , 7,11-7,21 (м, 1Н) , 6, 84-6, 92 (м, 1Н) , 4,41 (тт, J=7,0, 3,5 Гц,
1Н) , 3, 65-3, 75 (м, 2H) , 3,33 (ддд, J=13,5, 7,6, 4,0 Гц, 2Н) , 1,86-1,95 (м, 2Н), 1,69-1,82 (м, ЗН), 1,44-1,48 (м, 9Н).
Стадия Ь. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00255] Данное соединение синтезировали с помощью способа примера 3, используя сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-фтор-фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,34 ммоль), и 3-хинолинбороновую кислоту (0,28 г, 1,60 ммоль). Анализ: ЖХМС m/z=423 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 9,13 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,12 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7, 64-7, 74 (м, 2Н) , 7, 56-7, 60 (м, 1Н) , 7, 44-7, 48 (м, 2Н) , 7 , 4 0-7 , 4 3 (м, 1Н) , 7,14 (т, 1Н, J=8 Гц), 4,54 (кв, 1Н, J=4,5 Гц), 3, 72-3, 79 (м, 2Н) , 3, 33-3, 40 (м, 2Н) , 1, 94-2, 00 (м, 2Н) , 1, 79-1, 87 (м, 2Н) , 1,48 (с, 9Н).
Пример 6. 1-[4-(2-Фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-ил]пропан-1-он.
N. J - - р
Стадия 1. 3-[З-Фтор-4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин. [00256] Сложный трет-бутиловый эфир 4- (2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г) добавляли в 6М НС1 (10 мл) и нагревали при 65°С, затем концентрировали и остаток растирали в эфире, с получением светло-желтого твердого вещества (350 мг, 82%). Анализ: ЖХМС m/z=323 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,49 (с, 1Н) , 9,11 (ушир., ЗН) , 8,25 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,20 (д, 1Н, J=8 Гц), 7, 94-7, 98 (м, 2Н) , 7, 79-7, 84 (м, 2Н) , 7,50 (т, 1Н, J=8,5 Гц), 4,81 (ушир., 1Н) , 3,23 (ушир., 2Н) , 3,11 (ушир., 2 Н) , 2,16 (ушир., 2 Н) , 1,92 (ушир., 2 Н) .
Стадия 2. 1-[4-(2-Фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-ил]пропан-1-он.
[00257] К 3-[З-фтор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]хинолину (0, 070 г, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,113 мл, 0,651 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли пропаноилхлорид (0,0377 мл, 0,434 ммоль). После 2
ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (колонка с 4 г силикагеля, 0-5% МеОН/ДХМ) с получением масла. Соль НС1 получали добавлением 0,25 мл 1н HCl/эфира к ДХМ раствору основания с получением желтого твердого вещества (60 мг, 73%). Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,45
(с, 1Н) , 9,03 (с, 1Н) , 8,18 (т, 2Н, J=7 Гц), 7,91-7,94 (м, 2Н) , 7,75-7,81 (м, 2Н) , 7,48 (т, 1Н, J=8 Гц), 4,77 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,78 (ушир., 1Н), 3,70 (ушир., 1Н), 3,27-3,39 (м, 2Н), 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,93-1,99 (ушир., 2Н), 1,66 (ушир., 1Н), 1,57
(ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 7. 1-[4-(2-Фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
F • ¦'=.'.
[00258] Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); ^-ЯМР (DMSO соль НС1) 5: 9,49 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 9,19-9,24 (м, 2Н) , 7, 92-7, 97 (м, 2Н) , 7, 77-7, 84 (м, 2Н) , 7,49 (т, 1Н, J=8 Гц), 4,79 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,87 (ушир., 1Н) , 3,78 (ушир., 1Н), 3,40 (ушир., 1Н) , 3,29 (ушир., 1Н) , 2,91 (кв, 1Н, J=7 Гц), 2,00 (ушир., 1Н) , 1,96 (ушир., 1Н) , 1,6 6 (ушир., 1Н) , 1,58 (ушир., 1Н), 1,00 (д, 6Н, J=7 Гц).
[00259] Соединения следующих ниже примеров синтезировали,
исходя из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-
бромфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты или сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йодфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты и подходящей бороновой кислоты, используя способы, описанные для предыдущих примеров.
Пример 8. 1-[4-(4-Бензофуран-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00260] Анализ: ЖХМС m/z=350 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5: 7,7 0 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,64 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,51-7,54 (м, ЗН) , 7,46 (дд, 1Н, J=2, 8 Гц), 7,00 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,80 (д, 1Н, J=2 Гц), 4,58 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 79-3, 85 (м, 1Н) , 3, 63-3, 74 (м, 2Н) , 3, 39-3, 46 (м, 1Н) , 2,38 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1,94 (ушир., 2Н), 1,84 (ушир., 2Н), 1,17 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Пример 9. 1-[4-(4-Бензофуран-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
[00261] Анализ: ЖХМС m/z=364 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5: 7,73
(д, 1Н, J=2RJJ , 7,64 (д, 1Н, J=2 Гц), 7, 52-7, 54 (м, ЗН) , 7,48
(д, 1Н, J=2, 8 Гц), 7,00 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 6,80 (м, 1Н) , 4,59
(кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 75-3, 85 (м, 2Н) , 3, 64-3, 68 (м, 1Н) , 3,47
(ушир., 1Н) , 2,84 (кв, 1Н, J=7 Гц), 1,96 (ушир., 2Н) , 1,86
(ушир., 2Н), 1,15 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 10. 1-[4-(4-Нафталин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00262] Анализ: ЖХМС m/z=3 60 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5: 7,98 (с, 1Н) , 7, 83-7, 98 (м, ЗН),7,70 (дд, 1Н, J=2, 8,5 Гц), 7,64-7,67 (м, 2Н) , 7,44-7,51 (м, 2Н) , 7, 02-7, 04 (м, 2Н) , 4,61 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 79-3, 85 (м, 1Н) , 3, 64-3, 76 (м, 2Н) , 3, 40-3, 46 (м, 1Н) , 2,37 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1, 92-1, 97 (м, 2Н) , 1,82-1,91 (м, 2Н) , 1, 17 (т, ЗН, J=7 Гц) .
Пример 11. 2-Метил-1-[4-(4-нафталин-2-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00263] Анализ: ЖХМС m/z=37 4 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 7,98 (с, 1Н) , 7, 84-7, 90 (м, ЗН) , 7,70 (дд, 1Н, J=2, 8 Гц), 7, 64-7, 67 (м, 2Н) , 7,44-7,51 (м, 2Н) , 7, 02-7, 05 (м, 2Н) , 4,61 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 75-3, 85 (м, 2Н) , 1, 65-1, 72 (м, 1Н) , 3,48 (ушир., 1Н) , 2,84 (кв, 1Н, J=7 Гц), 1,96 (ушир., 2Н), 1,87 (ушир., 2Н), 1,15 (д, 6Н, J=7 Гц) .
Пример 12. 1-[4-(4-1,5-Нафтиридин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00264] Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,42 (д, 1Н, J=2RJJ , 9,10 (дд, 1Н, J=2, 4 Гц), 8,67 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,57 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,91 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,85 (дд, 1Н, J=2, 8 Гц), 7,20 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 4,75 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,89 (м, 1Н) , 3,71 (м, 1Н) , 3, 33-3, 39 (м, 1Н) , 3,243,30 (м, 1Н), 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,98 (ушир., 2Н), 1,61-1,65 (м, 1Н), 1,53-1,58 (м, 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 13. 2-Метил-1-[4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00265] Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,47 (д, 1Н, J=2RJJ , 9,10 (дд, 1Н, J=2, 4 Гц), 8,73 (д, 1Н, J =2 Гц), 8,64 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,94 (д, 2Н, J=8 Гц), 7, 89-7, 93 (м, 1Н) , 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,76 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,89 (ушир., 1Н), 3,78 (ушир., 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 3,25-3,33 (м, 1Н) , 2,90 (кв, 1Н, J=6 Гц), 1,98 (ушир., 2Н) , 1,63 (ушир., 1Н), 1,55 (ушир., 1Н), 1,00 (д, 6Н, J=6 Гц).
Пример 14. Циклопропил-[4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
Л f I 1
[00266] Анализ: ЖХМС m/z=374 (М+1); ^-ЯМР (DMS0-d6, соль НС1) 5: 9,40 (д, 1Н, J=2 Гц), 9,06 (м, 1Н), 9,63 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,51 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,91 (9д, 2Н, J=8 Гц), 7, 80-7, 84 (дд, 1Н, J=2, 4 Гц), 7,19 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,77 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,00 (ушир., 1Н), 3,90 (ушир., 1Н), 3,57 (ушир., 1Н), 3,29 (ушир., 1Н) , 1,91-2,10 (м, ЗН) , 1,66 (ушир., 1Н) , 1,56 (ушир., 1Н), 0,69-0,74 (м, 4Н).
Пример 15. Сложный метиловый эфир 4-(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Г У ^
у р
О k ,-J
N х"'
[00267] Анализ: ЖХМС m/z=381 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,36 (с, 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,10 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,837,90 (м, 2Н) , 7,71 (м, 2Н) , 7,45 (т, 1Н, J=9 Гц), 4,73 (м, 1Н) , 3, 69-3, 73 (м, 2Н) , 3,61 (с, ЗН) , 3, 27-3, 32 (м, 2Н) , 1,96 (м, 2Н), 1,59-1,65 (м, 2Н).
Пример 16. 1-{4-[4-(2-Хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
l ] I If
' у - у у--
о Л. .л" J
CI"" " н'
[00268] Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5: 8,09 (с, 1Н) , 8,05 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,74 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,58 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,46 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,02 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,63 (м, 1Н), 3,81-3,85 (м, 1Н), 3,67-3,76 (м, 2Н), 3,43-3,47 (м, 1Н), 2,40 (д, 2Н, J=7,5 Гц), 1,97 (ушир., 2Н), 1,88 (ушир., 2Н), 1,18 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Пример 17. {4-[4-(2-Хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон.
л У х' Ц
/ \ ! > (
СГ N'
[00269] Анализ: ЖХМС m/z=4 07 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5: 8,0 9 (с, 1Н) , 8,05 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,74 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,58 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,47 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,02 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,64 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,95 (ушир., 1Н) , 3,82 (ушир., 1Н) , 3,65-3,71 (м, 2Н) , 1, 88-2, 00 (b, 4Н) , 1,761,82 (м, 1Н) , 0, 99-1, 02 (м, 2Н) , 0, 76-0, 79 (м, 2Н) .
Пример 18. 1-{4-[4-(2-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
.^~N. . О. .?.-4.
А \ 'f 1
ОМе " 4N'''
[00270] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); ^-ЯМР (CDC13) 5: 7,95 (с, 1Н) , 7,86 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,73 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,57-7,63 (м, ЗН) , 7,38 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,00 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,61 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,10 (с, ЗН), 3,78-3,83 (м, 1Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 3, 40-3, 46 (м, 1Н) , 2,37 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1,95 (ушир., 2Н) , 1,87 (ушир., 2Н), 1,17 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Пример 19. Циклопропил-{4-[4-(5,б,7,8-тетрагидро-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
A. f | :!
0 к -^ч -
N v
[00271] Анализ: ЖХМС m/z=377 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6 - соль
НС1) 5: 8,88 (с, 1Н) , 8,47 (с, 1Н) , 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,16
(д, 1Н, J=8 Гц), 4,76 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,97 (ушир., 1Н) , 3,87
(ушир., 1Н), 3,29 (ушир., 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 1,97-
2,03 (м, 2Н) , 1,89 (м, ЗН) , 1,81 (м, 2Н) , 1,64 (ушир., 1Н) , 1,53
(ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
[00272] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1): ^-ЯМР (DMS0-d6 - соль НС1) 5: 8,89 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 7,79 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,14 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,73 (м, 1Н) , 3,84 (м, 1Н) , 3,36 (м, 2Н) , 3,26 (м, 2Н) , 3,05 (м, 2Н) , 2,94 (м, 2Н) , 2,09-2,19 (м, 4Н) , 3,173, 92 (м, 8Н) , 1, 53 (м, 2Н) .
Пример 21. 1-{4-[4-(5,б,7,8-Тетрагидрохинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00273] Анализ: ЖХМС m/z=365 (М+1); ^-ЯМР (DMS0-d6 - соль НС1) 5: 8,90 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 7,79 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,74 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,243,37 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,33 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,81-1,90 (m, 6Н) , 1,61 (м, 1Н) , 1,52 (м, 1Н) , 0,98 (т, ЗН, J=7 Гц) .
Пример 22. 1-{4-[4-(8-Фторхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00274] Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,97 (д, 1Н, J=4RJJ , 8,44 (д, 1Н, J=8RJJ , 7,87 (д, Н, J=8RJJ , 7,74 (т, 1Н, J=7,5njJ, 7,61-7,66 (м, ЗН) , 7,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,72 (кв, 1Н, j=4 Гц), 3,89 (ушир., 1Н) , 3,70 (ушир., 1Н) , 3,38 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1,98 (ушир., 2Н) , 1,63 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
[00275] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); ^-ЯМР (DMS0-d6) 5: 8,97 (м, 1Н) , 8,44 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,75 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,61-7,67 (м, ЗН) , 7,16 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,75 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,00 (ушир., 1Н) , 3,91 (ушир., 1Н) , 3,56 (ушир., 1Н), 3,26-3,34 (м, 2Н), 1,98-2,04 (м, ЗН), 1,67 (ушир., 1Н), 1,56 (ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
Пример 24. Циклобутил-{4-[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00276] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,97 (м, 1Н) , 8,44 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,87 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,73 (м, 1Н) , 7,61-7,66 (м, ЗН) , 7,14 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 85-3, 90 (м, 1Н) , 3, 57-3, 60 (м, 1Н) , 3, 34-3, 39 (м, 1Н) , 3, 22-3, 29 (м, 2Н) , 2, 06-2, 20 (м, 4Н) , 1, 86-1, 95 (м, ЗН) , 1,721,77 (м, 1Н) , 1, 52-1, 60 (м, 2Н) .
Пример 25.1-{4-[4-(8-Фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00277] Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,57 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,78 (м, 1Н) , 7,65-7,69 (м, ЗН) , 7,18 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,8 (м, 1Н) , 3,95 (ушир., 1Н) , 3,70 (ушир., 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,24-3,29 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,94 (ушир., 2Н) , 1,63 (ушир., 1Н) , 1,53 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 26. Циклопропил-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
/X "? F
^Ч' ^ч-.'" ^ч^"' 14 "
I I 1 1
[00278] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); ^-ЯМР (DMS0-d6) 5: 8,45 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,72 (м, 1Н) , 7,65 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,60 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,16 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,74 (м, 1Н) , 4,00 (ушир., 1Н) , 3,90 (ушир., 1Н) , 3,56 (ушир., 1Н) , 3,28 (ушир., 1Н) , 2,76 (с, ЗН) , 1, 98-2, 04 (м, ЗН) , 1,66 (ушир., 1Н), 1,56 (ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
Пример 27. Циклобутил-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
у"\ .-О _
' v-' -ч .-• X. s* ^ч ..' N
Т 1 т
[00279] Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 8,36 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,82 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,62-7,68 (м, ЗН) , 7,53 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,14 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (м, 1Н) , 3,8 (ушир., 1Н) , 3,57 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,22 (м, 2Н) , 2,72 (с, ЗН) , 2, 09-2, 20 (м, 4Н) , 1, 86-1, 95 (м, ЗН) , 1,75 (м, 1Н) , 1,52-1,57 (м, 2Н).
Пример 28. {4-[4-(5-Фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
/ - О r'-^V---'^ 'V--1^,N,V.--
[00280] Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1); ^-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,19
(с, 1Н) , 8,72 (д, 0,5Н, J=5 Гц), 8,46 (д, 0,5Н, J=2,5 Гц), 8,28
(ушир., 1Н) , 7,64 (д, 2Н, J=8 Гц), 7, 48-7, 53 (м, 1Н) , 7,36-7,41
(м, 1Н) , 7,06 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,65 (м, 2Н) , 3, 84-3, 98 (м, ЗН) ,
2,31 (м, 1Н), 1,89-2,10 (м, 8Н), 1,44-1,55 (м, 4Н).
Пример 29. 1-{4-[4-(5-Фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
,."-~Х s 0-v ,.-s-"x
1 " Т 'Т ч]
О J ,,ч J
' 1 I '••J.
т т
[00281] Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,28 (с, 1Н) , 8,66 (с, 1Н) , 7,84 (м, ЗН) , 7, 55-7, 62 (м, 2Н) , 7,17 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,72 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,28-3,38 (м, 2Н), 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,93-1,99 (м, 2Н), 1,53-1,64 (м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 30. Циклопропил-{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
РУ°" - ! F
111 О
[00282] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO, соль НС1) 5: 9,29 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 7,86 (м, ЗН) , 7, 54-7, 64 (м, 2Н) , 7,18 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,75 (м, 1Н) , 3,99 (ушир., 1Н) , 3,90 (ушир., 1Н) , 3,5 6 (ушир., 1Н) , 3,2 9 (ушир., 1Н), 1,98-2,03 (м, ЗН), 1,66 (ушир., 1Н), 1,56 (ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
Пример 31. Циклобутил-{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
j*(tm)x "О. .-*?х \ .-К ы ) I. J
о 1 ^ J
"N ^
[00283] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,28 (с, 1Н) , 8,66 (с, 1Н) , 7,85 (м, ЗН) , 7, 53-7, 64 (м, 2Н) , 7,16 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,72 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,85-3,89 (м, 1Н), 3,57-3,60 (м, 1Н) , 3, 34-3, 39 (м, 1Н) , 3, 23-3, 29 (м, 2Н) , 2, 05-2, 20 (м, 4Н), 1,86-1,95 (м, ЗН), 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,52-1,60 (м, 2Н).
Пример 32. 1-{4-[4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00284] Трифенилфосфин (9,53 г, 36,4 ммоль) и DEAD (40% масс./масс. DEAD в толуоле, 16,1 мл, 40,9 ммоль) в ТГФ (80 мл) охлаждали при 0°С и перемешивали в атмосфере азота. Смесь из 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (5,0 г, 22,7 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (5,72 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Охлаждающую баню убирали и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 0 ч. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом, перемешивали с эфиром и отфильтровывали твердое белое вещество. Фильтрат выпаривали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией на силикагеле ISCO (0-2 0% EtOAc/гексаны) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил -1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,3 г, 69%) . ЖХМС m/z=404 (М+1).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00285] Ацетат палладия (0,0111 г, 0,0496 ммоль) и трифенилфосфин (0,0520 г, 0,198 ммоль) перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,40 г, 0,99 ммоль), 5-бром-1Н-пирроло [2, 3-Ь] пиридин (0,235 г, 1,19 ммоль), ДМ ФА (4 мл) и 1 М ЫагСОз (4 мл) добавляли и нагревали при 8 0°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (MgSO,}) . Продукт очищали ISCO (колонка с 80 г силикагеля; 40-80% EtOAc/гексаны) с получением белого твердого вещества (0,25 г,
64%). Анализ: ЖХМС m/z=394 (М+1): .Н-ЯМР (CDC13) 5 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,51 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,07 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,477,61 (м, 2Н) , 7, 30-7, 38 (м, 1Н) , 6,99-7,10 (м, 2Н) , 6,55 (дд, J=3,4, 1,9 Гц, 1Н) , 4,52 (дт, J=7,l, 3,6 Гц, 1Н) , 3, 69-3, 80 (м, 2Н) , 3,31-3,46 (м, 2Н) , 1, 93-2, 00 (м, 2Н) , 1, 76-1, 84 (м, 2Н) , 1,48 (с, 9Н).
Стадия 3. 5-[4-(Пиперидин-4-илокси)-фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин.
[00286] В сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,51 ммоль) добавляли 6М НС1 в диоксане (4 мл, 2 0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение б ч. Смесь концентрировали и растирали в эфире, с получением светло-желтого твердого вещества (150 мг, 98%). Анализ: ЖХМС m/z=294 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5 12,25 (ушир. с, 1Н) , 9,19 (ушир. с, 2Н) , 8,438,65 (м, 2Н) , 7, 59-7, 73 (м, ЗН) , 7,15 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,64 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 4,74 (ушир. с, 1Н) , 3,23 (ушир. с, 2Н) , 3,09 (д, J=4,3 Гц, 2Н) , 2,14 (д, J=3,5 Гц, 2Н) , 1,90 (д, J=9,3 Гц, 2Н).
Стадия 4. 1-{4-[4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00287] К 5-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (0,043 г, 0,15 ммоль) и DIPEA (0,0771 мл, 0,443 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли пропаноилхлорид (0, 02 6 мл, 0,2 95 ммоль). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. ЫагС03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (колонка с 4 г силикагеля, 0-5% МеОН/ДХМ) с получением масла. Соль НС1 синтезировали путем добавления раствора 1 н. HCl/эфир к ДХМ раствору основания с получением белого твердого вещества (32 мг, 62%). Анализ: ЖХМС m/z=350
(М+1): .Н-ЯМР (DMSO, соль НС1) 5: 11,89 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 8,29 (с, 1Н) , 7,63 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,54 (м, 1Н) , 7,09 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,55 (с, 1Н) , 4,67 (м, 1Н) , 3,87 (ушир., 1Н) , 3,69
(ушир., 1Н) , 3,34 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,33 (кв, 2Н, J=7RJ,) ,
1,91-1,97 (ушир., 2Н) , 1,61 (м, 1Н) , 1,51 (м, 1Н) , 0,99 (т, ЗН J =7 Гц).
[00288] В следующих примерах синтез осуществляли из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты с использованием общей методики.
Пример 33. Циклопропил-{4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
1 ¦ N
о . X, /
N ' " N Н
[00289] Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6, соль НС1) 5: 11,92 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 8,30 (с, 1Н) , 7,65 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,56 (м, 1Н) , 7,10 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,55 (м, 1Н) , 4,70 (м, 1Н) , 3,98 (ушир., 1Н) , 3,8 9 (ушир., 1Н) , 3,5 6 (ушир., 1Н) , 3,28 (ушир., 1Н) , 1, 93-2, 03 (м, ЗН) , 1,64 (ушир., 1Н) , 1,54 (ушир., 1Н), 0,69-0,74 (м, 4Н).
Пример 34. Циклопропил-{4-[4-(7-метоксихинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
i\ - > "Ч. л .л
N Of-.1t:
[00290] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1): .Н-ЯМР (CDC13) 5: 9,07 (с, 1Н) , 8,18 (с, 1Н) , 7,73 (с, 1Н, J=8 Гц), 7,62 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,44 (с, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н, J=2,8 Гц), 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,64 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,83 (ушир., 2Н), 3,64-3,70 (м, 2Н) , 1, 87-2, 00 (b, 4Н) , 1,75-1,81 (м, 1Н) , 1,00 (м, 2Н) , 0,770,79 (м, 2Н) .
Пример 35. 1-{4-[4-(7-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он. /\ О
г т
[00291] Анализ: ЖХМС m/z=3 91 (М+1); .Н-ЯМР (CDC13) 5: 9,0 6 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,73 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,44 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,22 (дд, 1Н, J=2,8 Гц), 7,04 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,62 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,97 (с, ЗН) , 3, 80-3, 84 (м, 1Н) , 3, 67-3, 75 (м, 2Н) , 3, 42-3, 48 (м, 1Н) , 2,38 (кв, 2Н, J=7,5 Гц), 1,96 (ушир., 2Н) , 1,87 (ушир., 2Н) , 1,17 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Пример 36. 1-{4-[4-(8-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00292] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,13 (м, 1Н) , 8,83 (с, 1Н) , 8,07 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,86 (м, 1Н) , 7,67 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,13 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,90-393 (м, 1Н), 3,71-3,74 (м, 1Н) , 3, 33-3, 39 (м, 1Н) , 3, 24-3, 28 (м, 1Н) , 2,72 (с, ЗН) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,95 (ушир., 2Н), 1,64 (ушир., 1Н), 1,53 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7T4).
Пример 37. Циклопропил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00293] Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,06 (с, 1Н) , 8,63 (с, 1Н) , 7,97 (м, 1Н) , 7,72 (м, 1Н) , 7,59 (м, 1Н) , 7,40 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,14 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,73 (м, 1Н) , 4,12 (ушир., 1Н) , 3,91 (ушир., 1Н) , 3,71 (ушир., 1Н) , 3,28 (ушир., 1Н) , 2,70 (с, ЗН) , 1, 98-2, 04 (м, ЗН) , 1,67 (ушир., 1Н), 1,56 (ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
Пример 38. Циклобутил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00294] Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,08 (м, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н, J=8RJJ , 7,79 (с, 1Н) , 7,62 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,39 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,12 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,68 (м, 1Н) , 3,88-3,91 (м, 1Н) , 3,58-3,61 (м, 1Н) , 3, 35-3, 39 (м, 1Н) , 3, 23-3, 28 (м, 2Н) , 2,70 (с, ЗН) , 2,08-2,23 (м, 4Н) , 1, 86-1, 95 (м, ЗН) , 1, 72-1, 77 (м, 1Н) , 1, 53-1, 59 (м, 2Н) .
Пример 39. Циклопропил-[4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон.
Г т' ^ '-]
1 vN-^ Ч.-;ч.,.ы,_/Ч
Г (' 1 -\
[00295] Анализ: ЖХМС m/z=373 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 8,66 (с, 1Н) , 8,18-8,26 (м, 4Н) , 8,08 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,88 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,68 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,22 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,81 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,01 (ушир., 1Н) , 3,90 (ушир., 1Н) , 3,58 (ушир., 1Н) , 3,30 (ушир., 1Н) , 1, 98-2, 04 (м, ЗН) , 1,66 (ушир., 1Н) , 1,57 (ушир., 1Н) , 0, 70-0, 74 (м, 4Н) .
Пример 40. 1-[4-(4-Хинолин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00296] Анализ: ЖХМС m/z=361 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль
НС1) 5: 8,74 (с, 1Н) , 8,25 (м, 4Н) , 8,14 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,93
(м, 1Н) , 7,72 (м, 1Н) , 7,23 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,80 (м, 1Н) , 3,90
(м, 1Н) , 3,74 (м, 1Н) , 3, 34-3, 39 (м, 1Н) , 3, 25-3, 30 (м, 1Н) ,
2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,95-2,01 (ушир., 2Н) , 1,65 (ушир., 1Н) ,
1,54 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример
41.
Циклобутил-[4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон.
[00297] Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 8,73 (с, 1Н) , 8,26 (м, 4Н) , 8,12 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,92 (м, 1Н) , 7,72 (м, 1Н) , 7,22 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,79 (м, 1Н) , 3,873,90 (м, 1Н) , 3,57-3,61 (м, 1Н) , 3, 35-3, 39 (м, 1Н) , 3,23-3,30 (м, 2Н) , 2, 05-2, 22 (м, 4Н) , 1, 86-1, 96 (м, ЗН) , 1, 70-1, 78 (м, 1Н), 1,50-1,63 (м, 2Н).
Пример 42.[4-(4-Хинолин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00298] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 8,65 (с, 1Н) , 8,17-8,25 (м, 4Н) , 8,08 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,89 (м, 1Н) , 7,68 (м, 1Н) , 7,21 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,80 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,71-3,92 (м, ЗН) , 3, 23-3, 49 (м, 2Н) , 1,98-2,08 (м, ЗН) , 1, 79-1, 89 (м, 2Н) , 1, 53-1, 67 (м, 2Н) , 1, 24-1, 28 (м, 2Н) .
Пример 43. 1-[4-(4-Изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00299] Анализ: ЖХМС m/z=361 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,36 (с, 1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,10 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,98 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 7,77 (м, 1Н) , 7,63 (м, 1Н) , 7,11 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,71 (кв, 1Н, J=4RJ,) , 3, 24-3, 35 (м, ЗН) , 3,19 (ушир., 1Н) , 3,70 (ушир., 1Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,93-1,98
(ушир., 2Н) , 1,63 (ушир., 1Н) , 1,53 (ушир., 1Н) , 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 44. Циклопропил-[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
N • С N
[00300] Анализ: ЖХМС m/z=373 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,36 (с, 1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,16 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 8,10 (д, 1Н, J=8T4) , 7,98 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,77 (м, 1Н) , 7,63 (м, 1Н) , 7,12 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,74 (кв, 1Н, J=4RJ,) , 3,99 (ушир., 1Н) , 3,90 (ушир., 1Н), 3,56 (ушир., 1Н), 3,29 (м, 1Н), 1,92-2,10 (м, ЗН), 1,66 (ушир., 1Н), 1,55 (ушир., 1Н), 0,69-0,75 (м, 4Н).
Пример 45. Циклобутил-[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон.
о к
[00301] Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,36 (с, 1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,15 (д, 2Н, J=9 Гц), 8,09 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,98 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,77 (м, 1Н) , 7,63 (м, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=9 Гц), 4,70 (м, 1Н), 3,86-3,89 (м, 1Н), 3,56-3,60 (м, 1Н), 3, 23-3, 38 (м, ЗН) , 2, 07-2, 22 (м, 4Н) , 1, 85-1, 94 (м, ЗН) , 1,701,77 (м, 1Н), 1,52-1,56 (м, 2Н).
Пример 46. [4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
О • °'
^ N ¦ .
[00302] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль
НС1) 5: 9,51 (с, 1Н) , 8,47 (с, 1Н) , 8,23 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,12
(д, 2Н, J=9 Гц), 8,08 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,89 (м, 1Н) , 7,73 (м,
1Н), 7,16 (д, 2Н, J=9 Гц), 4,75 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,70-3,90
(м, 2Н) , 3, 57-3, 64 (м, 1Н) , 3,10-3,16 (м, 1Н) , 1, 94-2, 08 (м, 2Н) , 1, 77-1, 89 (м, 2Н) , 1, 52-1, 66 (ушир., 2Н) , 1, 23-1, 28 (м, 4Н) .
Пример 47. 1-{4-[4-(4-Хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
f У 01
. N, J
[00303] Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO НС1) 5: 8,91 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,14 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,897,93 (м, 1Н) , 7,81-7,88 (м, 1Н) , 7,56 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,16 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,73 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,91 (ушир., 1Н) , 3,71 (ушир., 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,24-3,28 (м, 1Н), 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1, 94-2, 00 (ушир., 2Н) , 1,63 (ушир., 1Н) , 1,55 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 48. {4-[4-(4-Хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон.
[00304] Анализ: ЖХМС m/z=407 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO НС1) 5: 8,90 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,13 (м, 1Н) , 7,90 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,83 (м, 1Н) , 7,56 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,17 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,75 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,93 (ушир., 2Н) , 3,56 (ушир., 1Н) , 3,28 (ушир., 1Н) , 1, 96-2, 04 (м, ЗН) , 1,67 (ушир., 1Н) , 1,56 (ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
Пример 49. {4-[4-(4-Хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклобутил-метанон.
¦ ' -N ' ¦ •-
[00305] Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 8,92 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,14 (д, 1Н) , 7,91
(м, 1Н) , 7,84 (м, 1Н) , 7,56 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,72 (м, 1Н), 3,89 (ушир., 1Н), 3,60 (ушир., 1Н), 3,33-3,39 (м, 1Н) , 3, 22-3, 29 (м, 2Н) , 2, 08-2, 20 (м, 4Н) , 1, 86-1, 96 (м, ЗН), 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,53-1,60 (м, 2Н).
Пример 50. 1-{4-[4-(4-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Г Т (tm)с
' N
[00306] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (CDC13) 5: 8,84 (с, 1Н) , 8,20 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,03 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,78 (т, 1Н, J=8,5 Гц), 7, 60-7, 68 (м, ЗН) , 7,14 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,90 (ушир., 1Н) , 3,70 (ушир., 1Н) , 3,68 (с, ЗН) , 3, 43-3, 48 (м, 2Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=lVn) , 1,97 (ушир., 2Н) , 1,65 (ушир., 1Н), 155 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7RJ,).
Пример 51. 1-[4-(4-Фуро[3,2-Ь]пиридин-б-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
, ¦ . N... ¦ ¦ - .. О
О ч. л*... />
[00307] Анализ: ЖХМС m/z=351 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,81 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,27 (м, 1Н) , 7,71 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,15 (м, 1Н) , 7,13 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,88 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 2,33 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,97 (ушир., 2Н) , 1,62 (м, 1Н) , 1,52 (м, 1Н) , 0, 99 (т, ЗН, J=7RJJ .
Пример 52. Циклопропил-[4-(4-фуро[3,2-Ь]пиридин-б-ил-
фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон.
[00308] Анализ: ЖХМС m/z=363 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,82 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,27 (с, 1Н) , 7,72 (д, 2Н, J=8
Гц), 7,15 (с, 1Н) , 7,12 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,72 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,98 (ушир., 1Н) , 3,8 8 (ушир., 1Н) , 3,55 (ушир., 1Н) , 3,2 8 (м, 1Н) , 1,93-2,01 (м, ЗН) , 1,64 (ушир., 1Н) , 1,51 (ушир., 1Н) , 0,69-0,73 (м, 4Н).
Пример 53. 1-{4-[4-(б-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
, у v . ....
[00309] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,36 (с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н) , 8,22 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,89 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,66 (м, 2Н) , 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,76 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,97 (с, ЗН), 3,89 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,34-3,39 (м, 1Н) , 3, 25-3, 30 (м, 1Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,97 (ушир., 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 54. Циклопропил-{4-[4-(б-метоксихинолин-3-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
'¦ _ Ы OVe О "
[00310] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,23 (с, 1Н) , 9,04 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,89 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,46 (м, 2Н) , 7,21 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,78 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,05 (ушир., 1Н) , 3,97 (с, ЗН) , 3,91 (ушир., 1Н) , 3,57(ушир., 1Н), 3,29 (ушир., 1Н), 1,96-2,04 (м, ЗН), 1,65 (ушир., 1Н), 1,56 (ушир., 1Н), 0,69-0,75 (м, 4Н).
Пример 55. 1-{4-[4-(б,7-Диметоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
, N ¦ _ ' " ОМс
К ' ОМс:
[00311] Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO, соль НС1) 5: 9,30 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 7,86 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,66 (д, 2Н,
J=7 Гц), 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,75 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,03 (с,
ЗН) , 3,99 (с, ЗН) , 3,89 (м, 1Н) , 3,71 (м, 1Н) , 3,37 (м, 1Н) ,
3,27 (м, 1Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,99 (ушир., 2Н) , 1,63 (м,
1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 56. Циклопропил-{4-[4-(б,7-диметоксихинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
С\ ^ t п
' .. w . . ¦ _ ¦ - ОМе
[00312] Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,26 (с, 1Н) , 9,01 (с, 1Н) , 7,86 (д, 2Н, J=8RJJ , 7,64 (с, 1Н) , 7,56 (с, 1Н) , 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,77 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,02 (с, ЗН) , 3,98 (с, ЗН) , 3,90 (ушир., 1Н) , 2,57 (ушир., 2Н) , 3,29 (м, 1Н), 1,96-2,03 (м, ЗН), 1,66 (ушир., 1Н), 1,53 (ушир., 1Н), 0,70-0,75 (м, 4Н).
Пример 57. 1-{4-[4-(8-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
¦¦. .о .. ... ' • ¦ .-N .. . '
ОМе
[00313] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6 base) 5: 9,14 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,51 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,08 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,54 (м, 2Н), 7,16 (м, ЗН), 4,72 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,98 (с, ЗН) , 3,99 (м, 1Н) , 3,70 (м, 1Н) , 3,38 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,98 (ушир., 2Н), 1,62 (ушир., 1Н), 1,53 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 58. Циклопропил-{4-[4-(8-метоксихинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
/ \ i : ¦ ;
4.. К ,\j
ОМе
[00314] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,14 (д, 1Н, J=2RJJ, 8,51 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,81 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,54 (м, 2Н) , 7,16 (м, ЗН) , 4,74 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,02 (ушир., 1Н) , 3,98 (с, ЗН) , 3,89 (ушир., 1Н) , 3,57 (ушир., 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 1,94-2,04 (м, ЗН), 1,66 (ушир., 1Н), 1,55 (ушир., 1Н), 0,69-0,74 (м, 4Н).
Пример 59. {4-[4-(8-Хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон.
[00315] Анализ: ЖХМС m/z=407 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,05 (д, 1Н, J=4 Гц), 8,48 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,01 (д, 1Н, J=8 Гц), 7, 62-7, 68 (м, 2Н) , 7,50 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,1 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,73 (кв, 1Н, J=4 Гц), 4,01 (ушир., 1Н), 3,92 (ушир., 1Н), 3,56 (ушир., 1Н) , 3,22 (ушир., 1Н) , 1, 98-2, 04 (м, ЗН) , 1,68 (ушир., 1Н), 1,56 (ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
Пример 60. 1-{4-[4-(4-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00316] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,13 (с, 1Н) , 8,47 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 8,33 (д, 1Н, J=9 Гц), 8,09 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,95 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 7,49 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,74 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,91 (ушир., 1Н) , 3,71 (ушир., 1Н), 3,34-3,39 (м, 1Н), 3,24-3,29 (м, 1Н), 2,83 (с, ЗН) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,94 (ушир., 2Н) , 1,65 (ушир., 1Н) , 1,55 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 61. Циклопропил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00317] Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: .Н-ЯМР 9,06 (с, 1Н) , 8,42 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 8,02 (т, J=7,7 Гц, 1Н) , 7, 83-7, 96 (м, 1Н) , 7,417,58 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,76 (дт, J=7,8, 3,9 Гц, 1Н) , 4,01-4,09 (м, 1Н) , 3, 89-3, 96 (м, 1Н) , 3,58 (ушир. с, 1Н) , 3, 25-3, 33 (м, 1Н) , 1,94-2,13 (м, ЗН) , 1,68 (ушир. с, 1Н) , 1,57 (ушир. с, 1Н) , 0,67-0,81 (м, 4Н) .
Пример 62. Циклобутил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00318] Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,09 (с, 1Н) , 8,45 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 8,31 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,86-8,13 (м, 2Н) , 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,61-4,81 (м, 1Н) , 3, 84-3, 97 (м, 1Н) , 3,60 (д, J=13,8 Гц, 1Н) , 3, 32-3, 43 (м, 1Н) , 3,18-3,32 (м, 2Н) , 2,81 (с, ЗН) , 2, 04-2, 23 (м, 4Н) , 1,92 (дд, J=19,4, 8,9 Гц, 4Н) , 1, 70-1, 82 (м, 1Н) , 1, 50-1, 68 (м, ЗН) .
Пример 63. 1-{4-[4-(7-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00319] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1): .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,29 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,79 (ушир. с, 1Н) , 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,87 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,69 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 7, 56-7, 65 (м, 1Н) , 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,74 (дт, J=7,7, 4,0 Гц, 1Н) , 3,834,00 (м, 1Н) , 3, 64-3, 80 (м, 1Н) , 3,19-3,52 (м, 2Н) , 2,78 (с, ЗН) , 2,31-2,42 (м, 2Н) , 2,35 (кв, J=7,5 Гц, 2Н) , 1,86-2,10 (м,
2Н) , 1,64 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 1,54 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 1,00 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 64. Циклопропил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
м J
[00320] Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,27 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,67 (ушир. с, 1Н) , 7,81-8,01 (м, ЗН) , 7,65 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 7,49-7,61 (м, 1Н) , 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2Н) ,
4,76 (ушир. с, 1Н), 4,01 (ушир. с, 1Н), 3,90 (ушир. с, 1Н), 3,57 (ушир. с, 1Н) , 3,30 (ушир. с, 1Н) , 2, 73-2, 82 (м, ЗН) , 2,01 (д,
J=5,3 Гц, ЗН) , 1,68 (ушир. с, 1Н) , 1,57 (ушир. с, 1Н) , 0,48-0,81 (м, 4Н).
Пример 65. {4-[4-(4-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
о ¦¦ ¦ ° .. •
[00321] Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1): 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,13 (1 Н, с), 8,47 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,32 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,08 (1 Н, т, J=7,7 Гц), 7,90-8,00 (1 Н, м), 7,50 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,20 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4,76 (1 Н, д, J=3,5 Гц), 4,70 (1 Н, т, J=6,l Гц), 3, 69-4, 00 (4 Н, м) , 3, 20-3, 52 (2 Н, м) , 2,82 (3 Н, с), 1,93-2,12 (4 Н, м), 1,78-1,91 (2 Н, м), 1,49-1,73 (2 Н, м).
Пример 66. 1-[4-(4-Хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
,л. ,-0,.
.... т X .
N '
[00322] Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,55 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н, J=8RJ,) , 8,08 (д, 1Н, J=8 Гц), 7, 79-7, 87 (м, 2Н) , 7,19 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,79 (м, 1Н) , 3,89 (м,
1Н), 3,70 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,34 (кв, 2H, J=7 Гц), 1,99 (ушир., 2Н), 1,63 (ушир., 1Н), 1,53 (ушир., 1Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 67. Циклопропил-[4-(4-хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
¦ .. N N С
[00323] Анализ: ЖХМС m/z=374 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,55 (с, 1Н) , 8,31 (д, 2Н, J=9RJ,) , 8,08-8,11 (м, 2Н) , 7, 79-7, 88 (м, 2Н) , 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,80 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,99 (ушир., 1Н), 3,91 (ушир., 1Н), 3,56 (ушир., 1Н), 3,28 (ушир., 1Н) , 1, 98-2, 08 (м, ЗН) , 1,67 (ушир., 1Н) , 1,57 (ушир., 1Н), 0,70-0,74 (м, 4Н).
Пример 68. [4-(4-Хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
Ы ¦ • ¦ • . ¦ N ¦
[00324] Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,55 (с, 1Н) , 8,30 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,08-8,11 (м, 2Н) , 7, 80-7, 88 (м, 2Н) , 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,79 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,71-3,81 (м, 4Н) , 3, 26-3, 46 (м, 2Н) , 1,95-2,01 (м, 4Н) , 1,78-1,89 (м, 2Н), 1,54-1,68 (м, 2Н).
Пример 69. {4-[4-(8-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
< 1 1 J I
[00325] Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,059,21 (м, 1Н) , 8,75 (ушир. с, 1Н) , 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,767,89 (м, 1Н) , 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 35-7, 49 (м, 2Н) , 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,65-4,81 (м, ЗН) , 3, 70-3, 98 (м, 5Н) , 3,15
3,50 (м, ЗН) , 2,71 (с, ЗН) , 1,91-2,19 (м, 4Н) , 1,75-1,91 (м, 2Н), 1,45-1,73 (м, 2Н).
Пример 70. {4-[4-(8-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(S)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
\. ... N ¦ : • . N.
О .....
[00326] Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,97 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,37 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,11 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,70 (д, J=5,3 Гц, 2Н) , 3, 69-4, 03 (м, 4Н) , 3, 38-3, 58 (м, 1Н) , 3,25 (ушир. с, 1Н) , 2,68 (с, ЗН) , 1,91-2,13 (м, 4Н) , 1,85 (дт, J=13,9, 6,7 Гц, 2Н) , 1,53-1,73 (м, 2Н).
Пример 71. {4-[4-(4-Хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
е--.,г. """X У ^Х.А^Х, r-i
/ О Г Г J" Л CI
j i; i I
Х- / ""x ,yfi\ ,y> " \
[00327] Анализ: ЖХМС m/z=437 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6) 5: 8,88 (с, 1H) , 8,31 (д, 1H, J=8 Гц), 8,12 (д, 1H, J=8 Гц), 7,89 (т, 1H, J=7 Гц), 7,82 (т, 1H, J=7 ГЦ), 7,55 (д, 2H, J=8 Гц), 7,16 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,68-4,74 (м, 2Н), 3,72-3,93 (м, 4Н), 3,39-3,48 (м, 1Н) , 3, 23-3, 28 (м, 1Н) , 1, 96-2, 08 (м, 4Н) , 1, 80-1, 87 (м, 2 Н) , 1,66 (ушир., 1Н) , 1,56 (ушир., 1Н) .
Пример 72. 1-{4-[4-(4-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1,2-дион.
"""~Х,. ,.,-Q,4 ^ ух
[00328] Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,09 (1 Н, с), 8,45 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 8,29 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 8,05 (1 Н, т, J=7,7 Гц), 7, 86-7, 98 (1 Н, м) , 7,50 (2
Н, д, J=8,5 Гц), 7,21 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4, 73-4, 87 (1 Н, м) , 3, 77-3, 90 (2 Н, м) , 3, 53-3, 65 (2Н, м) , 3, 29-3, 47 (ЗН, м) , 2,40 (ЗН, с), 1,95-2,10 (2Н, м), 1,55-1,78 (2Н, м).
Пример 73. Изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
Г 9 • -' ki
[00329] Способ А: К 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолину 2 НС1 (0,180 г, 0,477 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли трифосген (0,0708 г, 0,238 ммоль) на ледяной бане. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали 4 ч и затем концентрировали. К данному материалу в ДХМ (4 мл) добавляли DIPEA (0,166 мл, 0,954 ммоль) и изоксазолидин НС1 (0,0627 г, 0,572 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. Na2C03 и насыщенным солевым раствором, и затем сушили (MgS04) . Продукт хроматографировали на колонке ISCO (12 г силикагеля, 0-5% МеОН/ДХМ) с получением масла. Соль НС1 получали добавлением 0,5 мл смеси 1 н. HCl/эфир к ДХМ раствору основания, перекристаллизовывали из смеси ДХМ/эфир и сушили с получением желтого твердого вещества (140 мг, 72%) . Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,48 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,23 (д, 2Н, J=7T4), 7,90-7,97 (м, ЗН), 7,82 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,75 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 76-3, 83 (м, 4Н) , 3,43 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 3, 30-3, 37 (м, 2Н) , 2,13 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1, 98-2, 02 (м, 2Н) , 1, 58-1, 66 (м, 2Н) .
В следующих примерах синтез осуществляли с использованием приведенной выше методики.
Пример 74. [4-(4-Изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-изоксазолидин-2-ил-метанон.
"г-о
г у N.. .N, J
[00330] Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+ 1); ^-Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,61 (с, 1Н) , 8,56 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 8,11 (м, ЗН) , 7,97 (7, 1Н, J=7 Гц), 7,79 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,75 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,81 (м, 4Н) , 4,43 (т, 2Н, J=7 Гц), 3,31-3,36 (м, 2Н) , 2,13 (кв, 2Н, J=7 Гц), 2,00 (ушир., 2Н), 1,61-1,65 (м, 2Н).
Пример 75. Изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00331] Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 8,98 (с, 1Н) , 8,35 (д, 1Н, J=7,7 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,46 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,36 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,09 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,68 (ушир., 1Н), 3,81 (м, 4Н), 3,43 (т, 2Н, J=7 Гц), 3,3 (м, 2Н) , 2,67 (с, ЗН) , 2,09-2,17 (м, 2Н) , 1,99 (ушир., 2Н), 1,58-1,70 (м, 2Н).
Пример 76. {4-[4-(4-Хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанон.
/-••о .-'О-•. .-/\
/ ^ | ' Т- С1
{ I I > I
v V ----- "-v Чч.--' Чч,
Й t ,L J
[00332] Анализ: ЖХМС m/z=438 (М+1); ^-ЯМР (DMS0-d6, соль НС1) 5: 9,13 (д, 1Н, J=4 Гц), 8,85 (д, 1Н, J=7 Гц), 8,08 (д, 1Н, J=8 Гц), 7, 85-7, 89 (м, 1Н) , 7,68 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,16 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,69-4,73 (м, 2Н), 3,78-3,83 (м, 4Н) , 3,43 (т, 2Н, J=7 Гц), 3, 29-3, 36 (м, 2Н) , 2,13 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1, 98-2, 03 (м, 2Н) , 1, 58-1, 66 (м, 2Н) .
Пример 77. {4-[4-(8-Хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанон.
-X О "ч
кУ\,.УЧ.^х О I
[00333] Анализ: ЖХМС m/z=438 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,05
(д, 1Н, J=5 Гц), 8,48 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,01 (д, 1Н, J=8,5 Гц),
7, 64-7, 67 (м, 1Н) , 7,61 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,49 (д, 2Н, J=8 Гц),
7,12 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 78-3, 83 (м, 4Н) ,
3,43 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 3, 30-3, 35 (м, 2Н) , 2,13 (кв, 2Н, J =7,3
Гц), 1, 98-2, 03 (м, 2Н) , 1, 58-1, 66 (м, 2Н) .
Пример 78. Изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00334] Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,74 (с, 1Н) , 8,20 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,03 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,78 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 7,68 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,14 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 79-3, 83 (м, 4Н) , 3,43 (т, 2Н, J=7,2T4), 3, 29-3, 36 (м, 4Н) , 2,63 (с, ЗН) , 2,13 (кв, 2Н, J=8 Гц), 1,99-2,02 (м, 2Н).
Пример 79. Изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00335] Анализ: ЖХМС m/z=434 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,94 (м, 1Н), 8,38 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,75 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,53-7,60 (м, 4Н) , 7,10 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,68 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3,91 (с, ЗН) , 3,81 (м, 4Н) , 3,3 (м, 2Н) , 3,43 (т, 2Н, J=7 Гц), 2,14 (кв, 2Н, J=7 Гц), 2,10 (м, 2Н) , 1, 57-1, 66 (м, 2Н) .
Пример 80. Изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00336] Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,24 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,52 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,81-7,86 (м, ЗН) , 7,58 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,51 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,70 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 77-3, 83 (м, 4Н) , 3,43 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 3, 30-3, 36 (м, 2Н) , 2,75 (с, ЗН) , 2,13 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,99 (м, 2Н) , 1, 59-1, 65 (м, 2Н) .
Пример 81. Изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хиноксалин-2-ил-
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
[00337] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,55 (с, 1Н) , 8,30 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,09 (м, 2Н) , 7, 78-7, 88 (м, 2Н) , 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,77 (кв, 1Н, J=4 Гц), 3, 77-3, 83 (м, 4Н) , 3,43 (т, 2Н, J=7 Гц), 3,34 (м, 2Н) , 2,14 (кв, 2Н, J=7 Гц), 2,00 (м, 2Н), 1,58-1,67 (м, 2Н).
Пример 82. Метоксиамид 4-[ 4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00338] Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,8 (с, 1Н, замена D20) , 8, 99 (1 Н, ушир. с), 8,43 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,20 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,05 (1 Н, т, J=7,4 Гц), 7, 88-7, 99 (1 Н, м) , 7,49 (2 Н, д, J=8,0 Гц), 7,19 (2 Н, д, J=8,0 Гц), 4,70 (1 Н, ушир. с), 3,63 (2 Н, д, J=12,8 Гц), 3,56 (2 Н, с), 3,19 (2 Н, т, J=9,9 Гц), 2,80 (3 Н, с), 1,98 (2 Н, ушир. с.), 1,60 (2 Н, д, J=8,3 Гц).
Пример 83. Метоксиметиламид 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00339] Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, НС1) 5: 9,05 (1 Н, с), 8,40 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 8,17-8,27 (1 Н, м) , 7, 95-8, 03 (1 Н, м) , 7, 83-7, 94 (1 Н, м) , 7, 42-7, 55 (2 Н, м) , 7,13-7,26 (2 Н, м) , 4, 65-4, 83 (1 Н, м) , 3, 68-3, 77 (2 Н, м) , 3,55 (3 Н, с), 3, 23-3, 34 (2 Н, м) , 2,84 (3 Н, с), 2,78 (3 Н, с), 1, 98-2, 08 (2 Н, м) , 1,59-1,71 (2 Н, м) .
Пример 84. Этиламид 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00340] Способ А примера 73 с использованием этиламина. Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 10,26 (1 Н, м; замена D20) , 8, 73 (1 Н, с), 8,19 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,04 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,77 (1 Н, тд, J=7,5, 1,3 Гц), 7,63-7,71 (1 Н, м), 7,40 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,13 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 6,51 (1 Н, т, J=5,3 Гц), 4,63 (1 Н, дт, J=8,0, 4,2 Гц), 3, 65-3, 79 (2 Н, м) , 2,99-3,18 (4 Н, м) , 2,63 (3 Н, с), 1, 88-2, 02 (2 Н, м) , 1,45-1,62 (2 Н, м), 1,02 (3 Н, т, J=7,2 Гц).
Пример 85. Метиламид 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00341] Способ А примера 73 с использованием метиламина в метаноле. Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,14 (1 Н, д, J=3,8 Гц), 8,96 (1 Н, ушир. с), 8,05 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1 Н, д, J=7,8 Гц), 7,87 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,69 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,16 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,61-4,70 (1 Н, м) , 3,74 (3 Н, с), 3,70 (2 Н, д, J=4,8 Гц), 3,13 (2 Н, ддд, J=13,2; 9,7; 3,0 Гц), 2,58 (3 Н, с), 1, 90-2, 00 (2 Н, м) , 1,471,59 (2 Н, м) .
Пример 86. Этиламид 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00342] Способ А примера 73 с использованием этиламина НС1. Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1): .Н-ЯМР (DMS0-d6, соль НС1) 5: 9,17 (1
H, д, J=4,0 Гц), 9,02 (1 Н, д, J=7,8 Гц), 8,09 (1 Н, д, J=8,5
Гц), 7, 94-8, 03 (1 Н, м) , 7,91 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,70 (2 Н, д,
J=8,8 Гц), 7,17 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,66 (1 Н, дт, J=8,2, 4,2
Гц), 3,72 (5 Н, с), 3,01-3,21 (4 Н, м) , 1, 86-2, 04 (2 Н, м) ,
I, 45-1,61 (2 Н, м) , 0, 98 -1, 05 (3 Н, м) .
Пример 87. Гидроксиамид 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00343] Анализ: ЖХМС m/z=378 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6; соль НС1) 5: 8,71 (1 Н, с), 8,21 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,05 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,81 (1 Н, т, J=7,5 Гц), 7, 66-7, 76 (1 Н, м) , 7,41 (2
H, д, J=8,3 Гц), 7,10-7,21 (2 Н, м) , 4,66 (1 Н, ушир. с), 3,66
(2 Н, д, J=13,8 Гц), 3,17 (2 Н, т, J=9, 9 Гц), 2,64 (3 Н, с),
I, 89-2, 05 (2 Н, м) , 1, 49-1, 69 (2 Н, м) .
Пример 88. Ы-Этил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00344] Способ А примера 73 с использованием этиламина НС1. Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6; соль НС1) 5: 9,13 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 8,83 (ушир. с, 1Н) , 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,85 (ушир. с, 1Н) , 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,64 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 3,72 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 3, 02-3, 20 (м, 4Н) , 2,72 (с, ЗН) , 1,95 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 1,47-1,65 (м, 2Н), 1,02 (т, J=7,2 Гц, ЗН).
[00345] Способ В. К дигидрохлориду 8-метил-7-[4-(пиперидин-Билокси) -фенил] -хинолина (0,1 г, 0,31 ммоль) и DIEA (0,16 мл, 0,94 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли изоцианатоэтан (0,27 г, 0,30 мл, 3,8 ммоль), затем перемешивали при 7 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором и сушили
(MgSO,}) . Продукт хроматографировали на колонке ISCO (24 г силикагеля, 50-100% EtOAC/гексаны) с получением масла. Соль НС1
(синтезированную из смеси 1 н. HCl/эфир и ДХМ) кристаллизовали из смеси ДХМ/эфир с получением белого твердого вещества (69%) .
Пример 89 N,Ы-Диметил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00346] К дигидрохлориду 8-метил-7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (0,150 г, 0,383 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТЭА (0,214 мл, 1,53 ммоль) и хлорид N,N-диметилкарбамоила (0,0824 г, 0,767 ммоль). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (12 г силикагеля, EtOAc/гексаны 40-80%) с получением масла. Соль НС1 синтезировали добавлением 0,5 мл раствора 2 М HCl/эфир к ДХМ раствору основания. Соль НС1 кристаллизовали из смеси ДХМ/эфир с получением желтого твердого
вещества (87%). Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,15 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 8,89 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,90 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,66 (дт, J=8,0, 4,2 Гц, 1Н) , 3, 30-3, 62 (м, 2Н) , 3,04 (ддд, J=12,9, 9,5, 2,9 Гц, 2Н) , 2,75 (с, 6Н) , 2,73 (с, ЗН) , 1,91-2,07 (м, 2Н) , 1,52-1,78
(м, 2Н).
Пример 90. Этил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
" v xy x".^ •yv.,-,,*.
[00347] К 8-метил-7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолину 2НС1 (0,150 г, 0, 383 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТЭА (0,214 мл, 1,53 ммоль) и этилхлорформиат (0,0832 г, 0,767 ммоль). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, промывали 1 н. Na2C03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (12 г силикагеля, EtOAc/гексаны 40-80%) с получением масла. Соль НС1
(синтезированную из смеси 2 н HCl/эфир и ДХМ) кристаллизовали из смеси ДХМ/эфир/гексаны с получением светло-желтого твердого вещества (73%). Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,14 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 8,87 (ушир. с, 1Н) , 8,09 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,88 (д, J=4,8 Гц, 1Н) , 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4, 64-4, 78 (м, 1Н) , 4,06
(кв, J=7,l Гц, 2Н) , 3, 68-3, 84 (м, 2Н) , 3,28 (т, J=9,5 Гц, 2Н) , 2, 67-2, 80 (м, ЗН) , 1,98 (д, J=7,3 Гц, 2Н) , 1,60 (дтд, J=12,7, 8,6, 3,9 Гц, 2Н) , 1,20 (т, J=7,0 Гц, ЗН) .
Пример 91. Ы-Метокси-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
.--X ^0,v ,,.:-ч,
Н I }
х ,.N, N. у L .X X
[00348] К 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолину 2НС1 (0,15 г, 0, 3833 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТЭА (0,214 мл, 1,533 ммоль) и трифосген (0,1138 г, 0,3833 ммоль) на ледяной бане, перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали. К остатку в ДХМ (4 мл) добавляли ТЭА (0,214 мл, 1, 533 ммоль) и 0-метилгидроксиламин НС1 (0,06403 г, 0,7667 ммоль), затем нагревали при 7 0°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (12 г силикагеля, EtOAc/гексаны 40-90%, в течение 5 минут) с получением масла.
Соль НС1 (0,5 мл смеси 2 н. HCl/эфир добавляли к ДХМ раствору
основания), кристаллизовали из смеси ДХМ/эфир с получением
светло-желтого твердого вещества (67%) . Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,75 (ушир. с, 1Н) , 9,08 (д, J=3,8 Гц,
1Н) , 8,70 (ушир. с, 1Н) , 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,77 (ушир.
с, 1Н) , 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,60-4,71 (м, 1Н) , 3, 59-3, 72 (м, 2Н) , 3,54 (с, ЗН) , 3,06-3,21 (м, 2Н) , 2, 67-2, 76 (м, ЗН) , 1,96 (д, J=10,3
Гц, 2Н), 1,47-1,64 (м, 2Н).
Пример 92. Ы-Изопропил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
Н ; Й !
т у -
' о
[0034 9] В данном примере синтез осуществляли с использованием изопропиламина по методике примера 91. Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6; соль НС1) 5: 9,08 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 8,70 (ушир. с, 1Н) , 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,77 (ушир. с, 1Н) , 7,63 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,20 (ушир. с, 1Н) , 4,63 (дт, J=7,7, 4,0 Гц, 2Н) , 3,69-3,81 (м, ЗН) , 3,11 (т, J=9,8 Гц, 2Н) , 2,70 (с, ЗН) , 1,95 (д, J=10,3 Гц, 2Н) , 1, 46-1, 59 (м, 2Н) , 1,07 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
Пример 93. Ы-Этокси-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
и •О ..
[00350] В данном примере синтез осуществляли с использованием О-этилгидроксиламина НС1. Анализ: ЖХМС m/z=406
(М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6; соль НС1) 5: 9,66 (ушир. с, 1Н) , 9,07 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 8,67 (ушир. с, 1Н) , 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,76
(ушир. с, 1Н) , 7,61 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,65 (дт, J=8,0, 3,9 Гц, 1Н) , 3,75 (кв,
J=7,0 Гц, 2H) , 3, 69-3, 58 (м, 2Н) , 3, 22-3, 06 (м, 2Н) , 2,72-2,68 (м, ЗН) , 1,96 (д, J=12,5 Гц, 2Н) , 1, 62-1, 50 (м, 2Н) , 1,13 (т, J=7,0 Гц, ЗН).
Пример 94. [4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-метанон.
'. N N ¦ м
О . _ ,
[00351] В данном примере синтез осуществляли с использованием пирролидин-1-карбонилхлорида. Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6; соль НС1) 5: 9,15 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 8,89 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,90 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,66 (дт, J=8,0, 4,2 Гц, 1Н) , 3,303,62 (м, 2Н) , 3,04 (ддд, J=12,9, 9,5, 2,9 Гц, 2Н) , 2,75 (с, 6Н) , 2,73 (с, ЗН) , 1,91-2,07 (м, 2Н) , 1, 52-1, 78 (м, 2Н) .
Пример 95. Ы-Метил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00352] В данном примере синтез осуществляли с использованием водного метиламина и трифосгена. Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6; соль НС1) 5: 9,10 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 8,74 (ушир. с, 1Н) , 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,79 (ушир. с, 1Н) , 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,63 (дд, J=7,8, 4,3 Гц, 2Н), 3,71 (д, J=13,6 Гц, 2Н) , 3, 20-3, 04 (м, 2Н) , 2,71 (с, ЗН) , 2,58 (с, ЗН) , 2,041,88 (м, 2Н), 1,61-1,48 (м, 2Н).
Пример 96. 4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-N-пропил-
пиперидин-1-карбоксамид.
Хх ,0
н г у ¦
[00353] В данном примере синтез осуществляли с использованием н-пропиламина и трифосгена. Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6; соль НС1) 5: 9,13 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 8,85 (ушир. с, 1Н) , 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,87 (ушир. с, 1Н) , 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,64 (дт, J=8,3, 4,1 Гц, 1Н) , 3, 80-3, 66 (м, 2Н) , 3,233,07 (м, 2Н) , 2,99 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,72 (с, ЗН) , 1,95 (д, J=9,8 Гц, 2Н) , 1, 60-1, 49 (м, 2Н) , 1, 46-1, 37 (м, 2Н) , 0,84 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 97. 4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
f х^ х^г* у
Н2М... ...Nv у v. Л. Л.. . N
х**
[00354] В данном примере синтез осуществляли с использованием аммиака в метаноле и трифосгена. Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6; соль НС1) 5: 8,97 (дд, J=4,l, 1,9 Гц, 1Н) , 8,36 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,96 (с, 2Н, замена D20) , 4, 67-4, 59 (м, 1Н) , 3,71 (д, J=14,3 Гц, 2Н) , 3,29 (с, 1Н) , 3,183,07 (м, 2Н) , 2,68 (с, ЗН) , 1,95 (д, J=9, 0 Гц, 2Н) .
Пример 98. [4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(1-пиперидил)метанон.
^.-'Х .л. О.
\ . N. ,N. у
[00355] В данном примере синтез осуществляли с использованием пиперидин-1-карбонилхлорида. Анализ: ЖХМС m/z=430 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6; соль НС1) 5: 9,08 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 8,69 (ушир. с, 1Н) , 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,77 (ушир. с, 1Н) , 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,19-7,08 (м, 2Н) , 4,64 (дт, J=8,l, 4,1 Гц, 1Н) , 3, 49-3, 40 (м, 2Н) , 3,15-3,10
(м, 4Н) , 3,05 (ддд, J=12,9, 9,5, 3,1 Гц, 2Н) , 2,70 (с, ЗН) , 2,06-1,93 (м, 2Н), 1,70-1,58 (м, 2Н), 1,57-1,46 (м, 6Н).
Пример 99. [4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-морфолино-метанон.
N _ К1 .- :. ¦ ¦ |Ч,
[00356] В данном примере синтез осуществляли с использованием морфолин-1-карбонилхлорида. Анализ: ЖХМС m/z=432 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6; соль НС1) 5: 9,13 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 8,82 (д, J=5,8 Гц, 1Н) , 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 92-7, 79 (м, 1Н) , 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,67 (дт, J=7,9, 4,1 Гц, 1Н) , 3,61-3,54 (м, 4Н) , 3,533,45 (м, 2Н) , 3, 20-3, 04 (м, 6Н) , 2,72 (с, ЗН) , 2,00 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,73-1,57 (м, 2Н).
[00357] В следующих ниже примерах синтез осуществляли с использованием репрезентативных методик, описанных выше для примера 3 или примера 33.
Пример 100. Циклопропил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
N '
I X А
V Х^
[00358] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 170-173 °С; ЖХМС m/z=373 (М+1); ХН-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,51 (д, J=2T4, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 8, 29-8, 24 (м, 2Н) , 8,007,95 (м, ЗН) , 7, 87-7, 83 (м, 1Н) , 7,23 (м, 2Н) , 4,79 (м, 1Н) , 4, 08-3, 82 (м, 2Н) , 3, 66-3, 49 (м, 1Н) , 3, 39-3, 22 (м, 1Н) , 2,131,87 (м, ЗН) , 1, 75-1, 46 (м, 2Н) , 0, 79-0, 65 (м, 4Н) .
Пример 101. Циклобутил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
N . .
,| 7 N | ]
о ^
[00359] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 164-166 °С; ЖХМС m/z=387 (М+1); ХН-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,53 (д, J=2Vu, IE), 9,17 (с, 1Н) , 8,31-8,24 (м, 2Н) , 8,017,84 (м, 4Н) , 7,21 (м, 2Н) , 4,75 (м, 1Н) , 3, 94-3, 82 (м, 1Н) , 3, 66-3, 53 (м, 1Н) , 3,44-3,21 (м, ЗН) , 2, 25-2, 03 (м, 4Н) , 2,021,83 (м, ЗН) , 1, 80-1, 68 (м, 1Н) , 1, 64-1, 47 (м, 2Н) .
Пример 102. Циклопентил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон 2НС1.
а ! 1 и
VJ I 1 1 J
[00360] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 145-147 °С; ЖХМС m/z=401 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,52 (м, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,27 (м, 2Н) , 8, 02-7, 82 (м, 4Н) , 7,22 (м, 2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 3, 97-3, 74 (м, 2Н) , 3,48-3,21 (м, 2Н) , 3,02 (м, 1Н) , 2, 08-1, 88 (м, 2Н) , 1,841,45 (м, ЮН) .
Пример 103. [4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
\ j |
[00361] Продукт выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,52 (м, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,26 (м, 2Н) , 7,99 (м, 1Н) , 7,93 (м, 2Н) , 7,85 (м, 1Н) , 7,22 (м, 2Н) , 4,78 (м, 1Н) , 4,70 (м, 1Н) , 3, 95-3, 70 (м, 4Н) , 3, 66-3, 07 (м, 2Н) , 2,12-1,75 (м, 4Н) , 1,731,45 (м, 2Н), 1,33-1,21 (м, 2Н).
Пример 104. [4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(S)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
[00362] Продукт выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,53 (м, 1Н) , 9,19 (с, 1Н) , 8,28 (м, 2Н) , 8,00 (м, 1Н) , 7,94 (м, 2Н) , 7,86 (м, 1Н) , 7,22 (м, 2Н) , 4,78 (м, 1Н) , 4,70 (м, 1Н) , 3, 95-3, 70 (м, 4Н) , 3, 53-3, 22 (м, 2Н) , 2,12-1,74 (м, 4Н) , 1,721,48 (м, 2Н) , 1,33-1,15 (м, 2Н) .
Пример 105. 2-Метокси-1-[4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-Аил] -этанон 2НС1.
[00363] Продукт выделяли в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=377 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,53 (м, 1Н) , 9,20 (с, 1Н) , 8,29 (м, 2Н) , 8,00 (м, 1Н) , 7,94 (м, 2Н) , 7,87 (м, 1Н) , 7,22 (м, 2Н) , 4,78 (м, 1Н) , 4,11 (м, 2Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,66 (м, 1Н) , 3,32 (м, 2Н) , 3,30 (с, ЗН) , 1,99 (м, 2Н) , 1,62 (м, 2Н) .
Пример 106. [4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидропиран-2-ил)-метанон 2НС1.
[00364] Продукт выделяли в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 54-9, 58 (1 Н, м) , 9, 22-9, 26 (1 Н, м) , 8, 25-8, 33 (2 Н, м) , 7, 99-8, 06 (1 Н, м) , 7, 93-7, 97 (2 Н, м) , 7,85-7,91 (1 Н, м) , 7, 20-7, 25 (2 Н, м) , 4, 74-4, 83 (1 Н, м) , 4,12-4,19 (1 Н, м) , 3, 76-3, 92 (ЗН, м) , 3, 56-3, 65 (1 Н, м) , 3, 42-3, 53 (2 Н, м) , 3,083,16 (1 Н, м), 1,88-2,08 (2 Н, м), 1,79-1,86 (1 Н, м), 1,43-1,66 (7Н, т) , 1, 24-1, 32 (12 Н, м) .
[00365] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMS0-о!6) 5: 9,53 (м, 1Н) , 9,19 (с, 1Н) , 8,28 (м, 2Н) , 8,00 (м, 1Н) , 7,94 (м, 2Н) , 7,86 (м, 1Н) , 7,22 (м, 2Н) , 4,78 (м, 1Н) , 3,963,55 (м, 4Н) , 3, 50-3, 27 (м, ЗН) , 2,10-1,89 (м, 4Н) , 1,70-1,50 (м, 2Н) , 1, 33-1, 22 (м, 2Н) .
Пример 108. (R)-2-Метокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он 2НС1.
[00366] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9, 22-9, 25 (1 Н, м) , 8, 57-8, 59 (1 Н, м) , 8,01-8,06 (2 Н, м) , 7,81-7,86 (2 Н, м) , 7, 72-7, 78 (1 Н, м) , 7, 60-7, 67 (1 Н, м) , 7,15-7,20 (2 Н, м) , 4, 70-4, 79 (1 Н, м) , 4, 20-4, 29 (1 Н, м) , 3,80-3,98 (2 Н, м), 3,38-3,50 (1 Н, м), 3,33-3,38 (1 Н, м), 3,22 (3 Н, с), 1, 92-2, 07 (2 Н, м) , 1,51-1,73 (2 Н, м) , 1,23 (3 Н, д, J=6,8 Гц).
Пример 109. (S)-2-Метокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он 2НС1.
[00367] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9, 22-9, 25 (1 Н, м) , 8, 57-8, 60 (1 Н, м) , 8,01-8,06 (2 Н, м) , 7,81-7,86 (2 Н, м) , 7, 72-7, 78 (1 Н, м) , 7, 60-7, 66 (1 Н, м) , 7,15-7,20 (2 Н, м) , 4,71-4,79 (1 Н, м) , 4, 20-4, 28 (1 Н, м) , 3,81-3,97 (2 Н, м) , 3, 39-3, 50 (1 Н, м) , 3, 33-3, 38 (1 Н, м) , 3,22
(3 Н, с), 1, 93-2, 08 (2 Н, м) , 1,51-1,71 (2 Н, м) , 1,23 (3 Н, д, J=6,5 Гц).
Пример 110. 2-Гидрокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-этанон 2НС1.
НО,
[00368] Продукт выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=363 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,23 (1 Н, д, J=2,5 Гц), 8,58 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 8,03 (2 Н, д, J=8,l Гц), 7,84 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7, 70-7, 78 (1 Н, м) , 7,607,67 (1 Н, м) , 7,17 (2 Н, д, J=7,9 Гц), 4, 70-4, 79 (1 Н, м) , 4,53 (1 Н, т, J=5,4 Гц), 4,12 (2 Н, д, J=5,5 Гц), 3,83-3,94 (1 Н, м), 3, 55-3, 67 (1 Н, м) , 3, 34-3, 39 (1 Н, м) , 3,24-3,31 (1 Н, м) , 1, 92-2, 07 (2 Н, м) , 1, 52-1, 72 (2 Н, м) .
Пример 111. [4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидропиран-2-ил)-метанон НС1.
[00369] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=399 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,53 (с, 1Н) , 9,18 (с, 1Н) , 8,27 (м, 2Н) , 8,06-7,81 (м, 5Н) , 7,23 (м, 2Н) , 7,01 (м, 1Н) , 6,64 (м, 1Н) , 4,84 (м, 1Н) , 3,99 (м, 2Н) , 3,58 (м, 2Н) , 2,06 (м, 2Н) , 1,70 (м, 2Н) .
Пример 112. 1-[4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-этанон НС1.
,N, ^х О у
N' ^ v
[00370] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=347 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,57 (м, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 8,32 (м, 2Н) , 8,03 (м, 1Н) , 7,95 (м, 2Н) ,
7,89 (м, 1Н) , 7,23 (м, 2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 3, 92-3, 82 (м, 1Н) , 3, 76-3, 66 (м, 1Н) , 3, 44-3, 34 (м, 1Н) , 3, 32-3, 23 (м, 1Н) , 2,03 (с, ЗН), 2,07-1,87 (м, 2Н), 1,72-1,48 (м, 2Н).
Пример 113. 2-Метил-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он НС1.
. N
О :
[00371] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51 (м, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,26 (м, 2Н) , 8, 02-7, 80 (м, 4Н) , 7,21 (м, 2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 3, 97-3, 73 (м, 2Н) , 3,49-3,21 (м, 2Н) , 2,91 (м, 1Н) , 2, 09-1, 89 (м, 2Н) , 1,71-1,46 (м, 2Н) , 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6Н) .
Пример 114. 2,2-Диметил-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он НС1.
О :-
[00372] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1); гЯ-ЯШ (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,55 (м, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 8,26 (м, 2Н) , 7,98 (м, 1Н) , 7,94 (м, 2Н) , 7,85 (м, 1Н) , 7,21 (м, 2Н) , 4,78 (м, 1Н) , 3, 98-3, 86 (м, 2Н) , 3, 45-3, 34 (м, 2Н) , 2, 05-1, 94 (м, 2Н) , 1, 65-1, 53 (м, 2Н) , 1,22 (с, 9Н) .
Пример 115. (2-Метилтетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
[00373] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); гЯ-ЯШ (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,52 (м, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 8,26 (м, 2Н) , 7,99 (м, 1Н) , 7,94 (м, 2Н) ,
7,85 (м, 1Н) , 7,21 (м, 2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 4,41-3,11 (м, 6Н) , 2,72-2,61 (м, 1Н), 2,08-1,47 (м, 7Н), 1,40 (с, ЗН).
Пример 116. (2-Метил-1,З-диоксолан-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
. N. ^
V.-o L X
ЧГ 'Ч;5"
[00374] Продукт выделяли в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 22-9, 26 (1 Н, м) , 8, 56-8, 60 (1 Н, м) , 8,01-8,07 (2 Н, м) , 7, 80-7, 88 (2 Н, м) , 7, 72-7, 79 (1 Н, м) , 7, 60-7, 67 (1 Н, м) , 7,14-7,22 (2 Н, м) , 4, 70-4, 84 (1 Н, м) , 3, 98-4, 04 (1 Н, м) , 3, 92-3, 98 (2 Н, м) , 3, 77-3, 86 (2 Н, м) , 3, 48-3, 65 (1 Н, м) , 3, 35-3, 48 (2 Н, м) , 3,33 (ЗН, с), 1, 95-2, 08 (2 Н, м) , 1,55-1,76 (2 Н, м) .
Пример 117. 2-Метансульфонил-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-этанон НС1.
о о
Сх У I) ' ¦
s ч А ^
/ v N 1
I 1
[00375] Продукт выделяли в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=425 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51 (м, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 8,26 (м, 2Н) , 7,98 (м, 1Н) , 7,94 (м, 2Н) , 7,85 (м, 1Н) , 7,23 (м, 2Н) , 4,80 (м, 1Н) , 4,51 (с, 2Н) , 3, 96-3, 77 (м, 2Н) , 3, 57-3, 34 (м, 2Н) , 3,12 (с, ЗН) , 2,11-1,92 (м, 2Н) , 1, 79-1, 52 (м, 2Н) .
Пример 118. (1,1-Диоксидотетрагидротиофен-2-ил)(4-(4-
(хинолин-3-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанон НС1.
О °
/' "У Ы "1 f ""::гт
\ J '{ | J
х/ -О^ху
[00376] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=451 (М+1); ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51 (с,
1Н) , 9,15 (с, 1H) , 8,26 (м, 2H) , 7,98 (м, 1Н) , 7,94 (м, 2Н) , 7,85 (м, 1Н) , 7,23 (м, 2Н) , 4,82 (м, 1Н) , 4,67 (м, 1Н) , 4,083,79 (м, 2Н) , 3, 64-3, 44 (м, 2Н) , 3,39-3,19 (м, 2Н) , 3,14-3,00 (м, 1Н), 2,26-1,46 (м, 7Н).
Пример 119. (3,З-Дифторциклобутил)-[4-(4-хинолин-З-ил-
фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон.
- " N '
F ¦
h О
[00377] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=423 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,21-9,25 (1 Н, м) , 8, 56-8, 60 (1 Н, м) , 8,01-8,06 (2 Н, м) , 7,81-7,86 (2 Н, м) , 7, 72-7, 78 (1 Н, м) , 7, 60-7, 67 (1 Н, м) , 7,14-7,20 (2 Н, м) , 4, 69-4, 78 (1 Н, м) , 3, 84-3, 93 (1 Н, м) , 3, 60-3, 70 (1 Н, м) , 3, 33-3, 39 (2 Н, м) , 3,23-3,31 (1 Н, м) , 2, 73-2, 86 (4 Н, м) , 1,91-2,04 (2 Н, м) , 1, 53-1, 69 (2 Н, м) .
Пример 120. (R)-5-[4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-дигидрофуран-2-он НС1.
[00378] ЖХМС т/г=желтовато-коричневое твердое вещество. Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,48-9,51 (1 Н, м) , 9,08-9,13 (1 Н, м) , 8, 20-8, 28 (2 Н, м) , 7, 90-8, 00 (3
H, м) , 7, 80-7, 86 (1 Н, м) , 7, 20-7, 26 (2 Н, м) , 5,51-5,57 (1 Н,
м) , 4, 75-4, 86 (1 Н, м) , 3, 68-3, 97 (2 Н, м) , 3, 28-3, 52 (2 Н, м) ,
2, 39-2, 49 (3 Н, м) , 2,14-2,26 (1 Н, м) , 1,92-2,11 (2 Н, м) ,
I, 56-1,78 (2 Н, м).
Пример 121. (З-Метилфуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-
фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
О О
[00379] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=413 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51-9,55
(1 Н, м) , 9,14-9,20 (1 Н, м) , 8, 23-8, 32 (2 Н, м) , 7, 92-8, 04 (3 Н, м) , 7, 82-7, 89 (1 Н, м) , 7, 67-7, 72 (1 Н, м) , 7, 20-7, 27 (2 Н, м) , 6, 48-6, 53 (1 Н, м) , 4, 78-4, 88 (1 Н, м) , 3, 83-3, 96 (2 Н, м) , 3, 43-3, 55 (2 Н, м) , 2,16 (3 Н, с), 2,00-2,11 (2 Н, м) , 1,62-1,75
(2 Н, м) .
Пример 122. (3,5-Диметилфуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
[00380] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=427 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51-9,56 (1 Н, м) , 9,15-9,21 (1 Н, м) , 8, 22-8, 34 (2 Н, м) , 7, 92-8, 04 (3 Н, м) , 7, 82-7, 90 (1 Н, м) , 7, 20-7, 27 (2 Н, м) , 6,10-6,14 (1 Н, м) , 4, 78-4, 87 (1 Н, м) , 3, 86-3, 96 (2 Н, м) , 3, 42-3, 53 (2 Н, м) , 2,27 (3 Н, с), 2,11 (3 Н, с), 2, 00-2, 09 (2 Н, м) , 1,61-1,73 (2 Н, м) .
Пример 123. Оксазол-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон; НС1.
[00381] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=400 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,50-9,56 (1 Н, м) , 9,14-9,21 (1 Н, м) , 8, 22-8, 35 (3 Н, м) , 7,91-8,03 (3
H, м) , 7, 82-7, 89 (1 Н, м) , 7, 44-7, 49 (1 Н, м) , 7, 20-7, 28 (2 Н,
м) , 4,81-4,90 (1 Н, м) , 4,21-4,32 (1 Н, м) , 3, 94-4, 04 (1 Н, м) ,
3,81-3,91 (1 Н, м) , 3, 54-3, 63 (1 Н, м) , 2,03-2,13 (2 Н, м) ,
I, 67-1,81 (2 Н, м) .
Пример 124. Изоксазол-З-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
[00382] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=400 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51-9,55 (1 Н, м) , 9,16-9,20 (1 Н, м) , 9,09-9,12 (1 Н, м) , 8, 23-8, 33 (2
H, м) , 7, 92-8, 03 (3 Н, м) , 7, 83-7, 89 (1 Н, м) , 7,21-7,27 (2 Н,
м) , 6, 85-6, 88 (1 Н, м) , 4, 82-4, 90 (1 Н, м) , 3, 96-4, 06 (1 Н, м) ,
3, 74-3, 83 (1 Н, м) , 3, 47-3, 63 (2 Н, м) , 1,99-2,13 (2 Н, м) ,
I, 65-1, 79 (2 Н, м) .
Пример 125. Изотиазол-З-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
[00383] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51-9,55 (1 Н, м) , 9,14-9,20 (2 Н, м) , 8, 23-8, 32 (2 Н, м) , 7,91-8,03 (3 Н, м) , 7, 82-7, 89 (1 Н, м) , 7, 60-7, 64 (1 Н, м) , 7,21-7,27 (2 Н, м) , 4, 80-4, 89 (1 Н, м) , 3, 98-4, 07 (1 Н, м) , 3, 80-3, 89 (1 Н, м) , 3,48-3,61 (2 Н, м) , 1,99-2,14 (2 Н, м) , 1, 64-1, 78 (2 Н, м) .
Пример 126. [4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидрофуран-2-ил)-метанон НС1.
[00384] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,47-9,51 (1 Н, м) , 9,08-9,12 (1 Н, м) , 8, 20-8, 27 (2 Н, м) , 7, 89-8, 00 (3
H, м) , 7, 80-7, 86 (1 Н, м) , 7,19-7,25 (2 Н, м) , 4, 73-4, 82 (1 Н,
м) , 4, 66-4, 73 (1 Н, м) , 4, 27-4, 32 (1 Н, м) , 3, 75-3, 82 (4 Н, м) ,
I, 96-2, 06 (3 Н, м) , 1, 80-1, 87 (4 Н, м) , 1, 53-1, 68 (2 Н, м) .
[00385] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,46-9,51 (1 Н, м) , 9,05-9,10 (1 Н, м) , 8,18-8,27 (2 Н, м) , 7, 89-7, 99 (3 Н, м) , 7, 78-7, 85 (1 Н, м) , 7, 40-7, 49 (5 Н, м) , 7,19-7,25 (2 Н, м) , 4, 77-4, 85 (1 Н, м) , 3,91-4,11 (1 Н, м) , 3, 43-3, 64 (2 Н, м) , 3,26-3,43 (1 Н, м), 1,90-2,14 (2 Н, м), 1,60-1,78 (2 Н, м).
Пример 128. (2,5-Диметилфенил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
[00386] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=437 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,46-9,51 (1 Н, м) , 9,07-9,12 (1 Н, м) , 8, 20-8, 28 (2 Н, м) , 7, 89-8, 00 (3 Н, м) , 7, 80-7, 86 (1 Н, м) , 7,18-7,24 (2 Н, м) , 7,03-7,12 (3 Н, м) , 4, 75-4, 84 (1 Н, м) , 3,95-4,16 (1 Н, м) , 3, 32-3, 62 (2 Н, м) , 3,13-3,24 (1 Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,02-2,13 (1 Н, м) , 1, 85-1, 97 (1 Н, м) , 1, 64-1, 77 (1 Н, м) , 1, 48-1, 62 (1 Н, м) .
Пример 129. [3-(1Н-Имидазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
[00387] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=475 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 15,0215,51 (1 Н, м) , 9, 44-9, 48 (1 Н, м) , 9,01-9,06 (1 Н, м) , 8,188,31 (4 Н, м) , 7, 89-7, 97 (3 Н, м) , 7,84 (3 Н, с), 7, 68-7, 76 (2 Н, м) , 7, 20-7, 26 (2 Н, м) , 4, 80-4, 89 (1 Н, м) , 3,96-4,13 (1 Н,
м) , 3, 48-3, 66 (2 Н, м) , 3,31-3,48 (1 Н, м) , 2,00-2,18 (2 Н, м) , 1, 66-1,81 (2 Н, м) .
Пример 130. [3-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
К О
[00388] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=525 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,48-9,51 (1 Н, м) , 9,09-9,13 (1 Н, м) , 8,44-8,51 (2 Н, м) , 8,21-8,30 (2
H, м) , 7,91-8,00 (3 Н, м) , 7, 78-7, 89 (5 Н, м) , 7,54-7,61 (2 Н,
м) , 7,21-7,27 (2 Н, м) , 4,83-4,91 (1 Н, м) , 4,00-4,14 (2 Н, м) ,
3,51-3,69 (2 Н, м) , 3, 34-3, 50 (1 Н, м) , 2,00-2,18 (2 Н, м) ,
I, 70-1,83 (2 Н, м).
Пример 131. Ы-Метокси-4-[4-(8-метокси-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1.
н ' ОМс
. N N \?
о ...
[00389] Соединение данного примера синтезировали с использованием методики примера 91, исходя из 8-метокси-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолина 2НС1, с получением желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=408 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 68-9, 86 (1 Н, м) , 9,11-9,18 (1 Н, м) , 8, 90-9, 02 (1 Н, м) , 8,02-8,12 (1 Н, м) , 7, 83-7, 98 (2 Н, м) , 7,69 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,17 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,61-4,73 (1 Н, м) , 3,74 (3 Н, с), 3, 59-3, 70 (2 Н, м) , 3,55 (3 Н, с), 3, 08-3, 22 (2 Н, м) , 1,92-1,99 (2 Н, м) , 1, 49-1, 64 (2Н, м) .
Пример 132. 1-[4-(5-Хинолин-3-ил-пиридин-2-илокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он НС1.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-бромпиридин-2-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00390] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,75 г, 28,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли порциями гидрид натрия, 60% дисперсия в минеральном масле (1,35 г, 33,8 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли 5-бром-2-хлорпиридин (5,00 г, 26,0 ммоль), с последующим добавлением К2СОз (3,59 г, 26,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно гасили Н20 (100 мл), экстрагировали EtOAc (3 х 300 мл) . Объединенные органические слои промывали Н20, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-2 0% EtOAc/гексаны) с получением белого твердого вещества 8,30 г (89%) .
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-хинолин-З-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00391] Колбу, загруженную сложным трет-бутиловым эфиром 4-(5-бромпиридин-2-илокси)- пиперидин-1-карбоновой кислоты (750 мг, 2,1 ммоль), 3-хинолинбороновой кислотой (540 мг, 3,1 ммоль), ацетатом палладия (47 мг, 0,21 ммоль), трифенилфосфином (110 мг, 0,42 ммоль), 1,0 М раствором карбоната натрия в воде (8,4 мл, 8,4 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл) и ДМФА (10 мл), продували N2 в течение 15 мин. После перемешивания при 8 5°С в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли EtOAc (100 мл), промывали 1 М раствором Ыа2СОз (30 мл), Н20, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-7 0% EtOAc/гексаны) с получением сероватого твердого вещества 723 мг (85%).
Стадия 3. 3-[б-(Пиперидин-4-илокси)-пиридин-3-ил]-хинолин
2НС1.
[00392] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(5-хинолин-3-ил-пиридин- 2-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (701 мг, 1,73 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (4,32 мл, 17,3 ммоль) и перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 4 ч. Полученный белый осадок собирали фильтрацией, промывали ДХМ, сушили с получением белого твердого вещества 626 мг (96%). Стадия 4.
[00393] К раствору 3-[б-(пиперидин-4-илокси)-пиридин-3-ил]-хинолина 2НС1 (100 мг, 0,3 ммоль) и EtsN в ДХМ (8 мл) добавляли пропаноилхлорид (50 мкл, 0,6 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл), промывали Н20 (2 х 20 мл), насыщ. ЫаНСОз, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100 EtOAc/гексаны), и выделенный продукт растворяли в смешанном растворителе МеОН/ДХМ (1: 1), обрабатывали 1,2 экв. раствором 2 М HCl/Et20 и концентрировали. Продукт несколько раз очищали небольшим количеством МеОН/ДХМ (1:1), сушили с получением желтовато-коричневого твердого вещества 88 мг (80%) . Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,63 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 9,35 (1 Н, с), 8,81 (1 Н, д, J=2,8 Гц), 8,278,45 (3 Н, м), 8,07 (1 Н, ддд, J=8,5, 7,1, 1,3 Гц), 7,87-7,96 (1 Н, м) , 7,05 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 5,33 (1 Н, тт, J=8,2, 3,9 Гц), 3,89-4,01 (1 Н, м) , 3,69-3,81 (1 Н, м) , 3, 32-3, 44 (1 Н, м) , 3, 20-3, 32 (1 Н, м) , 2,36 (2 Н, кв, J=7,4 Гц), 1,94-2,12 (2 Н, м) , 1, 52-1, 76 (2 Н, м) , 1,01 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
[00394] Следующие ниже соединения синтезировали с помощью процедур, применявшихся в примере 132 выше.
Пример 133. 2-Метил-1-[4-(5-хинолин-3-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он НС1.
' - ' ' о к
[00395] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,62 (1 Н, д, J=2,0 Гц), 9,33 (1 Н, с), 8,81 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 8,26-8,42 (3 Н, м), 8,09-8,10 (1 Н, м), 7,89-7,95 (1 Н, м), 7,05 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 5,34 (1 Н, тт, J=8,2, 3,9 Гц), 3,91-4,02 (1 Н, м) , 3, 78-3, 88 (1 Н, м) , 3, 37-3, 50 (1 Н, м) , 3, 20-3, 32 (1 Н,
м) , 2,92 (1 Н, квин, J=6,8 Гц), 1,94-2,15 (2 Н, м) , 1, 52-1, 76 (2 Н, м) , 0, 97-1, 06 (6 Н, м) .
Пример 134. Циклопропил-[4-(5-хинолин-3-ил-пиридин-2-
илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
О ' N
[00396] Продукт выделяли в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=374 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,57 (1Н, д, J=2,3RJJ, 9,22 (1Н, с), 8,80 (1Н, д, J=2,0T4), 8,31-8,36 (2Н, м) , 8,25 (1Н, д, J=7,8RJ,), 8,02 (1 Н, т, J=7,7RJJ, 7,87 (1Н, т, J=7,5RJJ, 7,05 (1 Н, д, J=8,5RJJ, 5,35 (1 Н, тт, J=8,2, 3,9Гц), 3,90-4,12 (2Н, м) , 3, 50-3, 65 (1 Н, м) , 3, 20-3, 35 (1 Н, м) , 1,93-2,16 (ЗН, м) , 1, 52-1, 79 (2 Н, м) , 0,670,80 (4Н, м) .
Пример 135. 1-[4-(5-Хинолин-7-ил-пиридин-2-илокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он НС1.
О м
[00397] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,30 (1 Н, дд, J=5,l, 1,4 Гц), 9,14 (1 Н, д, J=8,0 Гц), 8,72 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 8,62 (1 Н, с), 8,44 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1 Н, д, J=8,7 Гц), 8,24 (1 Н, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 8,04 (1 Н, дд, J=8,3, 5,3 Гц), 7,05 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 5, 29-5, 37 (1 Н, м) , 3,91-4,00 (1 Н, м) , 3,70-3,81 (1 Н, м) , 3, 30-3, 42 (1 Н, м) , 3,19-3,30 (1 Н, м) , 2,36 (2 Н, кв, J=7,4 Гц), 1,95-2,12 (2 Н, м) , 1, 52-1, 75 (2 Н, м) , 1,01 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
Пример 136. 2-Метил-1-[4-(5-хинолин-7-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он НС1.
О N
[00398] Продукт выделяли в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,30 (1 Н, дд, J=5,3, 1,3 Гц), 9,15 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,73 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 8,63 (1 Н, с), 8,45 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1 Н, дд, J=8,7, 1,6 Гц), 8,24 (1 Н, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 8,05 (1 Н, дд, J=8,3, 5,3 Гц), 7,05 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 5,31-5,38 (1 Н, м) , 3,92-4,01 (1 Н, м) , 3, 78-3, 89 (1 Н, м) , 3, 36-3, 48 (1 Н, м) , 3,19-3,31 (1 Н, м) , 2,92 (1 Н, квин, J=6,7 Гц), 1,95-2,15 (2Н, м) , 1, 52-1, 77 (2Н, м) , 1,02 (6Н, д, J=6, 8 Гц) .
Пример 137. Циклопропил-[4-(5-хинолин-7-ил-пиридин-2-
илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
[00399] Продукт выделяли в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=374 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,29 (1 Н, дд, J=5,3, 1,5 Гц), 9,12 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,73 (1 Н, д, J=2,3 Гц), 8,60 (1 Н, с), 8,44 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 8, 23-8, 32 (2 Н, м) , 8,03 (1 Н, т, J=6,4 Гц), 7,05 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 5, 32-5, 40 (1 Н, м) , 3,91-4,12 (2 Н, м) , 3, 57-3, 62 (1 Н, м) , 3, 20-3, 34 (1 Н, м) , 1,95-2,16 (3 Н, м) , 1, 53-1, 79 (2Н, м) , 0, 67-0, 79 (4Н, м) .
Пример 138. 2-Метил-1-[4-(5-хинолин-3-ил-пиримидин-2-
илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он 2НС1.
, N
..1
[00400] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 124-130 °С; ЖХМС m/z=377 (М+1); ХН-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,62 (м, 1Н) , 9,29 (м, 1Н) , 9,23 (с, 2Н) , 8,36 (д, J=8 Гц, 2Н) , 8,25 (д, J=8 Гц, 1Н) , 8,08-8,01 (м, 1Н) , 7,93-7,85 (м, 1Н) , 5,31 (м, 1Н) , 4,01-3,77 (м, 2Н) , 3, 52-3, 38 (м, 1Н) ,
3, 36-3, 23 (м, 1Н) , 2,92 (м, 1Н) , 2,17-1,97 (м, 2Н) , 1,81-1,56 (м, 2Н), 1,02 (д, J=7 Гц, 6Н).
Пример 139. Циклопропил-[4-(5-хинолин-3-ил-пиримидин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон 2НС1.
К N'
О ы
[00401] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 150-153 °С; ЖХМС m/z 375 (М+1); 1Н-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,65 (м, 1Н) , 9,35 (м, 1Н) , 9,24 (с, 2Н) , 8,39 (м, 1Н) , 8,27 (м, 1Н) , 8,10-8,04 (м, 1Н) , 7, 95-7, 88 (м, 1Н) , 5,33 (м, 1Н) , 4,15-3,85 (м, 2Н) , 3,71-3,51 (м, 1Н) , 3, 39-3, 23 (м, 1Н) , 2, 22-1, 92 (м, ЗН) , 1, 86-1, 54 (м, 2Н) , 0, 83-0, 62 (м, 4Н) .
Пример 140. 1-[4-(6-Хинолин-З-ил-пиридин-З-илокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он 2НС1.
ч. А. .^х N
\.А'х0х\у'
[00402] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 207-212 °С; ЖХМС m/z=362 (М+1); ХН-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,82 (м, 1Н) , 9,59 (м, 1Н) , 8,54 (м, 1Н) , 8,41-8,30 (м, ЗН) , 8,11-8,03 (м, 1Н) , 7, 95-7, 88 (м, 1Н) , 7, 80-7, 74 (м, 1Н) , 4,87 (м, 1Н) , 3, 97-3, 86 (м, 1Н) , 3, 80-3, 68 (м, 1Н) , 3,443,21 (м, 2Н) , 2,36 (кв, J=7 Гц, 2Н) , 2,09-1,91 (м, 2Н) , 1,741,48 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7 Гц, ЗН).
Пример 141. 2-Метил-1-[4-(б-хинолин-З-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он 2НС1.
[00403] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 99-102 °С; ЖХМС m/z=376 (М+1); ХН-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,84 (м, 1Н) , 9,68 (м, 1Н) , 8,55 (м, 1Н) , 8,44-8,33
(м, ЗН) , 8,15-8,07 (м, 1Н) , 7,99-7,91 (м, 1Н) , 7, 83-7, 75 (м, 1Н) , 4,89 (м, 1Н) , 3, 99-3, 75 (м, 2Н) , 3,49-3,21 (м, 2Н) , 2,982,85 (м, 1Н) , 2,12-1,91 (м, 2Н) , 1, 72-1, 49 (м, 2Н) , 1,02 (д, J=lTn, 6Н).
Пример 142. Циклопропил-[4-(б-хинолин-З-ил-пиридин-3-
илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон 2НС1.
[00404] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 230-234 °С; ЖХМС m/z=374 (М+1); ХН-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,84 (д, J=2 Гц, 1Н) , 9,67 (м, 1Н) , 8,55 (д, J=3 Гц, 1Н) , 8, 42-8, 35 (м, ЗН) , 8,12-8,08 (м, 1Н) , 7, 96-7, 92 (м, 1Н) , 7,81-7,78 (м, 1Н) , 4,90 (м, 1Н) , 4,12-3,85 (м, 2Н) , 3,66-3,50 (м, 1Н) , 3, 38-3, 23 (м, 1Н) , 2,16-1,92 (м, ЗН) , 1,77-1,51 (м, 2Н), 0,79-0,66 (м, 4Н).
Пример 143. 1-[4-(5-Хинолин-3-ил-пиримидин-2-илокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
N \"
О' \
[00405] Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 162-166 °С; ЖХМС m/z=363 (М+1); гЯ-ЯШ (DMSO-d6) 5: 9,29 (д, J=2 Гц, 1Н) , 9,15 (с, 2Н) , 8,75 (д, J=2 Гц, 1Н) , 8, 06-8, 03 (м, 2Н) , 7, 83-7, 79 (м, 1Н) , 7, 70-7, 66 (м, 1Н) , 5,28 (м, 1Н) , 4, 00-3, 88 (м, 1Н) , 3,81-3,70 (м, 1Н) , 3, 44-3, 20 (м, 2Н) , 2,37 (кв, J=8 Гц, 2Н) , 2,14-1,95 (м, 2Н) , 1, 80-1, 55 (м, 2Н), 1,01 (т, J=8 Гц, ЗН).
Пример 144. 1-[4-(б-Хинолин-7-ил-пиридин-З-илокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он 2НС1.
[00406] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 90-96 °С; ЖХМС m/z=362 (М+1); ХН-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,31 (м, 1Н) , 9,18 (м, 1Н) , 9,05 (с, 1Н) , 8,63 (м, 1Н) , 8,57 (м, 1Н) , 8,45 (д, J=9RJ,, IE), 8,22 (д, J=9RJ,, IE), 8,10-8,04 (м, 1Н) , 7, 76-7, 70 (м, 1Н) , 4,86 (м, 1Н) , 3,99-3,87 (м, 1Н) , 3, 80-3, 68 (м, 1Н) , 3, 43-3, 32 (м, 1Н) , 3,32-3,21 (м, 1Н) , 2,36 (кв, J=7, 7Гц, 2H) , 2,11-1,92 (м, 2Н) , 1,73-1,51 (м, 2Н), 1,00 (т, J=lVn, ЗН).
Пример 145. 2-Метил-1-[4-(б-хинолин-7-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он 2НС1.
[00407] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 170-179 °С; ЖХМС m/z=376 (М+1); ХН-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,30 (м, 1Н) , 9,17 (м, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,63-8,57 (м, 2Н) , 8,44 (д, J=9 Гц, 1Н) , 8,22 (д, J=9 Гц, 1Н) , 8,07-8,04 (м, 1Н) , 7,74-7,71 (м, 1Н) , 4,87 (м, 1Н) , 3, 98-3, 88 (м, 1Н) , 3, 88-3, 76 (м, 1Н) , 3, 49-3, 36 (м, 1Н) , 3, 34-3, 20 (м, 1Н) , 2,92 (м, 1Н) , 2,14-1,91 (м, 2Н) , 1, 74-1, 46 (м, 2Н) , 1,02 (д, J=7 Гц, 6Н) .
Пример 146. Циклопропил-[4-(б-хинолин-7-ил-пиридин-З-
илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон 2НС1.
[00408] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 170-175 °С; ЖХМС m/z=374 (М+1); ХН-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,31 (м, 1Н) , 9,19 (м, 1Н) , 9,05 (с, 1Н) , 8,64-8,58 (м, 2Н) , 8,46 (д, J=9 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=9 Гц, 1Н) , 8,09-8,05 (м, 1Н) , 7, 76-7, 73 (м, 1Н) , 4,89 (м, 1Н) , 4,11-3,98 (м, 1Н) , 3, 98-3, 85 (м, 1Н) , 3, 65-3, 48 (м, 1Н) , 3,37-3,19 (м, 1Н) , 2,161,92 (м, ЗН) , 1, 77-1, 50 (м, 2Н) , 0, 77-0, 66 (м, 4Н) .
Пример
147.
1-[4-(б-Изохинолин-б-ил-пиридин-3-илокси)-
[00409] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 236-245 °С; ЖХМС m/z=362 (М+1); ХН-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,92 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8, 74-8, 68 (м, 2Н) , 8,648,55 (м, ЗН) , 8,30 (д, J=9 Гц, 1Н) , 7, 76-7, 73 (м, 1Н) , 4,88 (м, 1Н) , 3, 98-3, 86 (м, 1Н) , 3, 80-3, 68 (м, 1Н) , 3,44-3,21 (м, 2Н) , 2,36 (кв, J=8 Гц, 2Н) , 2,11-1,92 (м, 2Н) , 1, 74-1, 50 (м, 2Н) , 1, 00 (т, J=7 Гц, ЗН) .
Пример 148. 1-[4-(б-Изохинолин-б-ил-пиридин-3-илокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он 2НС1.
[00410] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 23б-241°С; ЖХМС m/z=376 (М+1); гЯ-ЯШ (DMSO-d6) 5: 9,92 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8, 74-8, 55 (м, 5Н) , 8,31 (д, J=9 Гц, 1Н) , 7, 76-7, 73 (м, 1Н) , 4,89 (м, 1Н) , 3, 98-3, 88 (м, 1Н) , 3, 88-3, 76 (м, 1Н) , 3, 49-3, 37 (м, 1Н) , 3, 33-3, 22 (м, 1Н) , 2,92 (м, 1Н) , 2,11-1,93 (м, 2Н) , 1, 72 -1, 50 (м, 2Н) , 1,02 (д, J=7 Гц, 6Н) .
Пример 149. Циклопропил-[4-(б-изохинолин-б-ил-пиридин-3-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон 2НС1.
[00411] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: т. пл.: 136-146 °С; ЖХМС m/z=374 (М+1); гЯ-ЯШ (DMSO-d6) 5: 9,91 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8, 75-8, 56 (м, 5Н) , 8,31 (д, J=9 Гц, 1Н) , 7, 77-7, 74 (м, 1Н) , 4,90 (м, 1Н) , 4,11-3,98 (м,
1Н) , 3, 98-3, 86 (м, 1H) , 3, 66-3, 50 (м, 1H) , 3, 38-3, 22 (м, 1H) , 2,16-1,93 (м, ЗН), 1,77-1,52 (м, 2Н), 0,78-0,68 (м, 4Н).
Пример 150 Метил-(4-хинолин-7-ил-фенил)-амид 1-
пропионилпиперидин-4-карбоновой кислоты. О
1 L у 14 -~f/ У, / I,
Ч / Ч \ \ \
^ % "4 \ J
Стадия 1.1-(2,2,2-Трифторацетил)- пиперидин-4-карбоновой кислоты (4-бромфенил)-метил-амид.
[00412] В 1-(2,2,2-трифторацетил)-пиперидин-4-
карбонилхлорид (0,400 г, 1,64 ммоль) и DIPEA (0,858 мл, 4,92 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли (4-бромфенил)-метиламин (0,413 мл, 3,2 9 ммоль). После 4 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. Na2C03, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (15% EtOAc/гексаны) с получением вязкого масла. Анализ: ЖХМС m/z=394 (М+1) .
Стадия 2. Метил-(4-хинолин-7-ил-фенил)амид пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[00413] Ацетат палладия (0,00571 г, 0,0254 ммоль) и трифенилфосфин (0,0267 г, 0,102 ммоль) в диоксане перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. (4-Бром-фенил)-метил-амид 1-(2,2,2-трифтор-ацетил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,200 г, 0,509 ммоль), хинолин-7-бороновой кислоты (0,0968 г, 0,560 ммоль), ДМФА (2 мл) и 1М карбоната натрия (2,03 мл, 2,03 ммоль) добавляли, очищали в атмосфере азота и нагревали при 8 0°С в течение 17 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали 1 н. Ыа2СОз, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (силикагель, 0-25% MeOH/l%iPrNH2, ДХМ) с получением соединения в виде масла. Анализ: ЖХМС m/z=34 6 (М+1).
Стадия 3. Метил-(4-хинолин-7-ил-фенил)-амид 1-
пропионилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
[00414] К метил-(4-хинолин-7-ил-фенил)амиду пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,070 г, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,81 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли пропаноилхлорид (0,035 мл, 0,4 0 ммоль). После перемешивания 4 ч при комнатной температуре смесь концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (MgSO,}) . Продукт очищали хроматографией на силикагеле ISCO (0-5% МеОН/ДХМ). Соль НС1 получали добавлением смеси 2 М HCl/эфир к ДХМ раствору основания и кристаллизацией из смеси ДХМ/эфир с получением светло-желтого твердого вещества (60 мг, 73%) . Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6, соль НС1) 5: 9,20 (д, 1Н, Т=4Гц) , 8,91 (д, 1Н, J=8 Гц), 8, 523 (с, 1Н) , 8,34 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,23 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,99 (д, 2Н, J=8 Гц), 8, 88-8, 92 (м, 1Н) , 7,57 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,31 (д, 1Н, J=12 Гц), 3,78 (д, 1Н, J=12 Гц), 3,37 (кв, 1Н, J=7,8 Гц), 3,22 (с, ЗН) , 2,8 (ушир., 1Н) , 2,232,32 (м, 2Н) , 1, 53-1, 65 (м, ЗН) , 1,42 (м, 1Н) , 1,09 (т, 2Н, J=7,3 Гц), 0,95 (т, ЗН, J=7,3 Гц).
Пример 151. (4-Изохинолин-б-ил-фенил)-метиламид 1-
пропионил-пиперидин-4-карбоновой кислоты. О
о '~/ KY
[00415] В данном примере синтез проводили с использованием методики примера 150. К (4-изохинолин-б-ил-фенил)-метиламиду пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,048 г, 0,14 ммоль) и DIPEA (0, 097 мл, 0,55 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли пропаноилхлорид (0,02 4 мл, 0,2 8 ммоль). После 4 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали 1 н. Na2C03, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (MgS04) . Продукт очищали хроматографией на силикагеле ISCO (0-5% МеОН/ДХМ) . Соль НС1 получали из смеси 2 н. HCl/эфир и кристаллизовали из смеси ДХМ/эфир с получением белого твердого вещества (33 мг, 59%). Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO) 5: 9,82 с, 1Н) , 8,67 (м, 2Н) , 8,57 (д, 1Н, J=8 Гц), 8, 37-8, 42 (м, 2Н) , 8,06 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,32 (д, 1Н,
J=12 Гц), 3,78 (д, 2Н, J=12 Гц), 3,23 (с, ЗН), 2,77 (ушир., 1Н), 2, 23-2, 32 (м, ЗН) , 1, 53-1, 65 (м, ЗН) , 1, 37-1, 45 (м, 1Н) , 0,95 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 152 - и Пример 153 (в виде смеси)
[00416] Смесь из 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]- хинолина 2НС1 (100 мг, 0,2 7 ммоль), гидрата глиоксалевой кислоты (25,6 мг, 0,28 ммоль), N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (HATU), 121 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA
(462 мкл, 2,65 ммоль) в ТГФ (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтанол (150 мл, 2,10 ммоль), с последующим добавлением К2СОз
(73,3 мг, 0,53 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 24 ч к реакционной смеси добавляли дополнительно 8 экв. К2С03 и продолжали нагревание в течение дополнительных 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл), промывали Н20, сушили (Na2S04) и концентрировали. Смеси двух продуктов разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ и каждую фракцию продукта объединяли, нейтрализовали насыщенным раствором, NaHC03 (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 25 мл), и объединенные органические слои сушили (Na2S04) и концентрировали. Оба продукта растворяли в ДХМ (~ 5 мл) и смешивали с 1,2 экв. 2 М НС1 в Et20 и концентрировали. Оба остатка растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали, повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением соединений примера 152 (43 мг, 37%) и примера 153 (35 мг, 35%).
Пример 152. Оксо-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-ацетальдегид НС1.
N. ^
о ¦
. О • ¦
О '
[00417] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,49-9,55 (1 Н, м) , 9,13-9,19 (1 Н, м) , 8, 22-8, 33 (2 Н, м) , 7, 90-8, 03 (3 Н, м) , 7, 82-7, 89 (1 Н, м) , 7,19-7,26 (2 Н, м) , 5, 68-5, 72 (1 Н, м) , 4, 75-4, 84 (1 Н, м) , 3, 88-4, 02 (4 Н, м) , 3, 77-3, 88 (2 Н, м) ,
3,41-3,52 (1 Н, м) , 3, 27-3, 38 (1 Н, м) , 1,91-2,08 (2 Н, м) , 1,51-1,74 (2 Н, м).
Пример 153. 4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-
карбальдегид НС1. О
X л
Н N '"] f"
1 1 J
\У "V^
[00418] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=333 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,50-9,57 (1 Н, м) , 9,15-9,23 (1 Н, м) , 8, 23-8, 35 (2 Н, м) , 7,91-8,06 (4
H, м) , 7, 82-7, 90 (1 Н, м) , 7,19-7,28 (2 Н, м) , 4, 76-4, 85 (1 Н,
м) , 3, 72-3, 83 (1 Н, м) , 3, 58-3, 69 (1 Н, м) , 3,21-3,40 (2Н, м) ,
I, 90-2, 08 (2Н, м) , 1,50-1,71 (2Н, м) .
Пример 154. ((2R,3S)/(2S,3R)-З-Метил-тетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
N ^гх
о ¦ ¦
О ^
Ч "
Стадия 1. (2R,3S)/(2S,3R)-З-Метил-тетрагидрофуран-2-
карбоновая кислота.
[00419] Сосуд Парра, загруженный З-метил-2-фуранкарбоновой кислотой (0,50 г, 4,0 ммоль) и 5% Rh/C (5:95, родий:уголь) (50 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (25 мл), подвергали гидрированию при 50 фунт/кв. дюйм (0,34 МПа) в течение 79 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, элюировали МеОН и фильтрат концентрировали с получением светло-коричневого маслянистого неочищенного продукта в виде рацемической смеси. Этот материал использовали для следующей стадии без очистки. Анализ: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 12,18-12,80 (1 Н, м) , 4,24 (1 Н, д, J=7,5 Гц), 3,92-4,00 (1 Н, м), 3,68-3,76 (1 Н, м), 2,42-2,49 (1 Н, м), 1, 99-2, 09 (1 Н, м) , 1,51-1,63 (1 Н, м) , 0,93 (ЗН, д, J=7,0 Гц).
Стадия 2. Флакон, загруженный 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолином 2НС1 (110 мг, 0,29 ммоль), (2R,3S)/(2S,3R)-3-метил-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислотой (47 мг, 0,36 ммоль),
гексафторфосфатом N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU, 122 мг, 0,32 ммоль), и DIPEA (3 05 мкл, 1,7 5 ммоль) в ТГФ (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и фракции продукта объединяли, нейтрализовали насыщ. раствором ЫаНСОз (25 мл) , экстрагировали ДХМ (3 х 25 мл), и объединенные органические слои сушили (Na2SC> 4) и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 экв. 2 М НС1 в Et20 и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали, повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением желтого твердого вещества 93 мг (71%) . Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 50-9, 56 (1 Н, м) , 9,15-9,21 (1 Н, м) , 8, 23-8, 34 (2 Н, м) , 7,91-8,03 (3 Н, м) , 7, 82-7, 90 (1 Н, м) , 7,18-7,27 (2 Н, м) , 4, 72-4, 85 (2 Н, м) , 3,92-4,01 (2 Н, м) , 3,79-3,91 (1 Н, м) , 3, 66-3, 77 (1 Н, м) , 3,18-3,52 (2 Н, м) , 2,52-2,61 (1 Н, м) , 1,91-2,10 (3 Н, м) , 1, 49-1, 73 (3 Н, м) ,
0. 84-0,94 (3 Н, м).
[00420] Следующие ниже соединения синтезировали с помощью методики примера 154.
Пример 155. ((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-Диметил-
тетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
Ч ' 'О ^ [00421] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества.
Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,50-9,54 (1 Н, м) , 9,14-9,18 (1 Н, м) , 8, 22-8, 32 (2 Н, м) , 7,91-8,02 (3 Н, м) , 7, 82-7, 89 (1 Н, м) , 7,19-7,26 (2 Н, м) , 4,71-4,84 (2 Н, м) , 3, 89-4, 04 (1 Н, м) , 3, 79-3, 89 (1 Н, м) , 3, 70-3, 79 (1 Н, м) , 3, 30-3, 53 (1 Н, м) , 3,17-3,27 (1 Н, м) , 2,53-2,61 (1 Н, м) , 2,08-2,19 (1 Н, м) , 1,91-2,08 (2 Н, м) , 1, 49-1, 70 (2 Н, м) ,
1, 22-1, 27 (4 Н, м) , 0, 86-0, 93 (3 Н, м) .
Пример 156. ((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-Диметил-
тетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
-ч. v. " ,Х У^
[00422] ( (2R, 4R, 5R)/(2S,4S,5S)-4,5-Диметил-тетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
Продукт выделяли
виде желтого
твердого
вещества.
Анализ:
ЖХМС
m/z=431 (М+1)
; !н
-ЯМР
(4 00 МГц,
DMSO-
о!6)
5: 9,48-9
,51
м) ,
9, 10-9,14
) ,
8,21-8,28
, 7,90-8,
м) ,
7,81-7,87
) ,
7, 19-7,25
, 4,74-4,
м) ,
4,53-4,59
) ,
3,98-4,05
, 3,79-3,
м) ,
3,38-3,51
) ,
3,25-3,37
, 2,21-2,
м) ,
2,09-2,18
) ,
1,86-2,05
, 1,51-1,
м) ,
0,98-1,02
(ЗН
, м) ,
0,8
57-0,90 (ЗН,
Пример 157. (4-Изохинолин-б-ил-фенил)-метиламид 1-
пропионилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
\ О
¦ У" " I, . -4 "Л N
X У
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[(4-бром-2-фторбензоил)-метиламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00423] К сложному трет-бутиловому эфиру 4-метиламино-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,40 г, 1,87 ммоль) и DIPEA (1,30 мл, 7,47 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 4-бром-2-фторбензоилхлорид (0,488 мл, 2,05 ммоль). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексаны) с получением масла (0,6 г, 77%) . Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1).
Стадия 2. 2-Фтор-4-изохинолин-б-ил-Ы-метил-Ы-пиперидин-4-ил-бензамид.
[00424] Ацетат палладия (0,007568 г, 0,03371 ммоль) и трифенилфосфин (0,03537 г, 0,1348 ммоль) в диоксане перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[(4-бром-2-фтор-бензоил)-метил-амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,3500 г, 0,8428 ммоль), изохинолин-б-бороновую кислоту (0,2187 г; 1,264 ммоль), ДМФА (6 мл) и 1 М карбонат натрия (2,56 мл) добавляли и нагревали при 80°С в течение 17 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (MgSO,}) . Продукт очищали ISCO (12 г силикагеля; 0-5% МеОН/ДХМ) с получением белого твердого вещества. Это вещество растворяли в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (6 мл, 2 0 ммоль) и нагревали при 65°С в течение 4 ч. Вещество концентрировали, распределяли между EtOAc и 1 н. Na2C03, промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04 с получением масла. Амин очищали ISCO (4 г силикагеля, 010% МеОН с 1% IРА/ДХМ) с получением масла (0,25 г, 81%). Анализ: ЖХМС m/z=3 64 (М+1).
Стадия 3. (4-Изохинолин-б-ил-фенил)-метиламид 1-
пропионилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
[00425] К (4-изохинолин-б-ил-фенил)-метиламиду пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,048 г, 0,14 ммоль) и DIPEA (0,097 мл, 0,55 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли пропаноилхлорид (0,024 мл, 0,28 ммоль). После 4 ч перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (MgSO,}) . Продукт очищали хроматографией на силикагеле ISCO (0-5% МеОН/ДХМ). Соль НС1 получали из смеси 2 н. HCl/эфир и кристаллизовали из смеси ДХМ/эфир с получением белого твердого вещества (33 мг, 59%). Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO; соль НС1) 5: 9,82 (с, 1Н), 8,67 (м, 2Н), 8,57 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,37-8,42 (м, 2Н), 8,06 д, 2Н, J=8 Гц), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,32 (д, 1Н, J=12 Гц), 3,78 (д, 2Н, J=12 Гц), 3,23 (с, ЗН), 2,77 (ушир., 1Н), 2,23-2,32 (м, ЗН), 1,53-1,65 (м, ЗН), 1,37-1,45 (м, 1Н), 0,95 (т, ЗН, J=7 Гц) .
Пример 158. 2-Фтор-4-изохинолин-б-ил-Ы-метил-Ы-(1-
пропионил-пиперидин-4-ил)-бензамид. О
-У", \ к/1 ^ ух
\ ЧУ"" I. > -/У N
'х/
[00426] В данном примере синтез проводили с использованием методики примера 157. Анализ: ЖХМС m/z=420 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO; соль НС1) 5: 9,84 (с, 1Н) , 8,70 (м, 2Н) , 8,58 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 8, 38-8, 42 (м, 2Н) , 7,96 (т, 1Н, J=10 Гц), 7,88 (м, 1Н) , 7,957,69 (м, 1Н), (ротамеры 2:1) 4,58/4,44 (м, 2Н), 3,98/3,86 (ушир. д, 1Н), 3,54/3,12 (1:1, м, 1Н) , 2,91/2,75 (1:2, с, ЗН) , 2, 80/2, 62 (1:1, м, 1Н) , 2, 77-2, 83 (м, ЗН) , 1,61-1,80 (м, 4Н) , 0, 93-1, 02 (м, ЗН) .
Пример 159. 1-{4-[4-(З-Трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
О ------
1> ^ /' ' F
^ О F р
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-трифторметил-
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
карбоновой кислоты.
[00427] Колбу, загруженную трет-бутиловым эфиром 4-(4-йод-
фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (368 мг, 0,91 ммоль), 6-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3, 2-диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметил-
1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридином (0,30 г, 0,96 ммоль), ацетатом
палладия (20,5 мг, 0,91 ммоль), трифенилфосфином (47,9 мг, 0,18
ммоль), 1,0 М ЫагСОз в воде (5 мл, 5 ммоль), 1, 4-диоксаном (5 мл)
и ДМФА (5 мл), продували N2 в течение 15 мин. Реакционную смесь
перемешивали при 90°С в течение 16 ч, затем охлаждали до
комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли в
EtOAc (80 мл) и насыщ. раствор NAHCO3 (30 мл), органический слой
отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл).
Объединенные органические слои промывали Н20, насыщенным солевым
раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток
хроматографировали на силикагеле (10-70% EtOAc/гексаны) с получением почти белого твердого вещества (404 мг, 96%). Анализ: .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,59-8,61 (1 Н, м) , 8,09-8,14 (1 Н, м) , 7, 95-8, 00 (1 Н, м) , 7,71-7,76 (2 Н, м) , 7,11-7,16 (2Н, м) , 4, 63-4, 72 (1 Н, м) , 3, 63-3, 72 (2Н, м) , 3,16-3,28 (2Н, м) , 1,901,98 (2Н, м) , 1,50-1,61 (2Н, м) , 1,41 (9Н, с).
Стадия 2. 6-[4-(Пиперидин-4-илокси)-фенил]-3-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин 2НС1.
[00428] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(3-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)-
фенокси]пиперидин- 1-карбоновой кислоты (396 мг, 0,86 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в 1,4-диоксане
(2,14 мл, 8,56 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный белый осадок собирали фильтрацией, промывали ДХМ, сушили с получением белого твердого вещества 37 0 мг (99%). Анализ: ЖХМС m/z=363 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,15 (1 Н, ушир. с), 8, 59-8, 63 (1 Н, м) , 8,10-8,16 (1 Н, м) , 7, 96-8, 02 (1 Н, м) , 7, 74-7, 79 (2 Н, м) , 7,14-7,20 (2 Н, м) , 4, 73-4, 82 (1 Н, м) , 3,18-3,30 (2 Н, м) , 3,03-3,15 (2 Н, м) , 2,10-2,21 (2 Н, м) , 1, 83-1, 95 (2 Н, м) .
Стадия 3. К раствору б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-3-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина, 2НС1 (85 мг, 0,20 ммоль), DIPEA (170 мкл, 0,98 ммоль) в ТГФ (б мл) добавляли пропаноилхлорид (19 мкл, 0,22 ммоль) . Через 25 мин реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле
(0-10% МеОН/ДХМ) и выделенный продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 экв. 2 М НС1 в Et20 и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали, повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением светло-коричневого твердого вещества 63 мг (71%) . Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 58-8, 63 (1 Н, м) , 8,09-8,15 (1 Н, м), 7,96-8,01 (1 Н, м), 7,71-7,78 (2Н, м), 7,127,18 (2Н, м) , 4, 68-4, 78 (1 Н, м) , 3, 82-3, 93 (1 Н, м) , 3,66-3,76
(1 Н, м), 3,22-3,41 (2Н, м), 2,35 (2 Н, кв, J=7,5 Гц), 1,87-2,04
(2Н, м), 1,47-1,69 (2Н, м), 1,00 (ЗН, т, J=7,4 Гц).
Следующие ниже соединения синтезировали с помощью процедуры примера 159.
Пример
160.
Циклопропил-{4-[4-(З-трифторметил-1,2,4-
триазоло[ 4,3-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон
НС1.
[00429] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 8, 59-8, 63 (1 Н, м) , 8,10-8,15 (1 Н, м) , 7,96-8,01 (1 Н, м) , 7, 72-7, 78 (2 Н, м) , 7,13-7,18 (2 Н, м) , 4,71-4,79 (1 Н, м) , 3, 83-4, 04 (2 Н, м) , 3, 50-3, 63 (1 Н, м) , 3, 24-3, 35 (1 Н, м) , 1,88-2,09 (3 Н, м), 1,48-1,71 (2 Н, м), 0,67-0,75 (4 Н, м).
Пример 161. (R)-Тетрагидрофуран-2-ил-{4-[4-(3-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-
метанон.
[00430] К раствору б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-3-трифторметил-1,2,4-триазоло[4, 3-а]пиридина 2НС1 (85 мг, 0,20 ммоль), HATU (81,7 мг, 0,22 ммоль), DIPEA (170 мл, 0,98 ммоль) в ТГФ (б мл) добавляли (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту
(20 мкл, 0,21 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% МеОН/ДХМ) с получением 71 мг
(79%) белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=461 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 59-8, 62 (1 Н, м) , 8,10-8,15 (1 Н, м) , 7,96-8,01 (1 Н, м) , 7, 72-7, 77 (2 Н, м) , 7,12-7,18 (2 Н, м) , 4, 66-4, 78 (2 Н, м) , 3, 70-3, 87 (4 Н, м) , 2, 68-2, 70 (2 Н, м) , 1,92-2,10 (4 Н, м) , 1, 79-1, 88 (2 Н, м) , 1, 49-1, 69 (2 Н, м) .
Пример 162. 3-[4-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин.
* N < ^
О ¦ I
Х^ Q" Х?> '
Стадия 1. Сложный (R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир метансульфоновой кислоты.
[00431] К раствору (R)-1-(тетрагидрофуран-2- ил)-метанола (0,50 г, 4,9 ммоль) и DIPEA (2,56 мл, 14,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при 0°С добавляли метансульфохлорид (398
мкл, 5,14 ммоль) . Через 1 ч при 0°С реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) , после этого гасили Н20 (20 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 30 мл) . Объединенные органические слои промывали Н20, сушили (Na2S04) и концентрировали с получением 551 мг (62%) неочищенного продукта. Этот материал использовали для следующей стадии без очистки.
Стадия 2. Флакон, загруженный 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолином 2НС1 (85 мг, 0,22 ммоль), сложным (R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловым эфиром метансульфоновой кислоты (61 мг, 0,34 ммоль), карбонатом калия (160 мг, 1,1 ммоль) и ацетонитрилом (6 мл), перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл), промывали Н20, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-10% МеОН/ДХМ) с получением 76 мг (88%) белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=373 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,22-9,25 (1 Н, м) , 8, 57-8, 59 (1 Н, м) , 8,01-8,06 (2 Н, м) , 7, 82-7, 87 (2 Н, м) , 7, 72-7, 78 (1 Н, м) , 7,61-7,67 (1 Н, м) , 7,15-7,20 (2 Н, м) , 4, 64-4, 72 (1 Н, м) , 3, 34-3, 43 (2 Н, м) , 3,14-3,20 (2 Н, м) , 2,92 (3 Н, с), 2,01-2,10 (2 Н, м), 1,74-1,85 (2 Н, м).
Пример 163. (4,4-Дифтортетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
о ^'V^l Y-J ч, X
f \ О
Стадия 1. 4-Оксо-тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота. [00432] К суспензии гидрида натрия, 60% дисперсия в минеральном масле (830 мг, 20,7 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли по каплям раствор этилгликолята (2,0 мл, 2 0,7 ммоль) в ТГФ (5 мл х 2) при комнатной температуре (водяная баня). После прекращения выделения Н2 (~5 мин) к реакционной смеси добавляли сложный диэтиловый эфир (Z)-2-бутендиовой кислоты (2,75 мл, 17,0 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 5 дней. Растворитель удаляли и к остатку осторожно добавляли ледяную воду (50 мл) и 1 н. раствор НС1 (50 мл), экстрагировали EtOAc (2 х 50 мл), объединенные органические слои концентрировали. Этот остаток нагревали с обратным холодильником (100°С) с 10% водным раствором H2SO4 в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили
(Na2S04) и концентрировали. Этот материал использовали для следующей стадии без очистки.
Стадия 2. Сложный 4-нитробензиловый эфир 4-оксо-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты.
[00433] К смеси 4-оксо-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
(2,21 г, 17,0 ммоль), DIPEA (2,95 мл, 16,9 ммоль), 4-диметиламинопиридина (156 мг, 1,2 7 ммоль), карбоната калия (3,52 г, 25,5 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли раствор 4-нитробензилхлорформиата (2,75 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре (водяная баня). Через 5 минут растворитель удаляли и к остатку добавляли Н20 (30 мл), экстрагировали EtOAc
(2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением белого твердого вещества (934 мг, 28%, 3 стадии). Анализ: .Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8, 22-8, 28 (2 Н, м) , 7,50-7,57
(2 Н, м) , 5, 29-5, 33 (2 Н, м) , 4, 96-5, 03 (1 Н, м) , 4,15-4,23 (1 Н, м) , 4, 00-4, 07 (1 Н, м) , 2,81-2,91 (1 Н, м) , 2, 60-2, 69 (1 Н, м) .
Стадия 3. Сложный 4-нитробензиловый эфир 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты.
[00434] В бутыль из тефлона, загруженную сложным 4-нитробензиловым эфиром 4-оксо-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (538 мг, 2,03 ммоль) в ДХМ (10 мл), добавляли бис-(2-метоксиэтил)аминосератрифторид (1,12 мл, 6,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси осторожно добавляли насыщ. раствор NH4C1 (15 мл), охлаждали на водяной бане, экстрагировали ДХМ (3 х 10 мл) . Объединенные органические слои сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-30% EtOAc/гексаны) с получением бесцветного масла (4 96 мг, 8 5%) . Анализ: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8, 22-8, 27 (2 Н, м) , 7,51-7,56 (2 Н, м) , 5,31 (2 Н, с), 4,75-4,81 (1 Н, м) , 4, 00-4, 24 (2 Н, м) , 2, 70-2, 84 (1 Н, м) , 2, 54-2, 68 (1 Н, м) .
Стадия 4. 4,4-Дифтортетрагидрофуран-2-карбоновая кислота.
[00435] К раствору сложного 4-нитробензилового эфира 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (270 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли 1,0 М раствор фторида тетра-н-бутиламмония в ТГФ (2,35 мл, 2,35 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли Н20 (10 мл) и EtOAc (10 мл), затем экстрагировали 5% раствором ЫаНСОз (3 х 15 мл) . Объединенные водные слои подкисляли до рН~1 с помощью НС1, экстрагировали EtOAc (3 х 2 0 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (ЫагЭ04) и концентрировали с получением 14 0 мг коричневого масла. Этот материал использовали для следующей стадии без очистки.
Стадия 5.
[00436] Смесь из 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина 2НС1 (106 мг, 0,28 ммоль), 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (51 мг, 0,34 ммоль), HATU (107 мг, 0,2 8 ммоль), DIPEA (245 мкл, 1,40 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции продукта объединяли и концентрировали. К остатку добавляли EtOAc (25 мл),
промывали насыщ. раствором NAHCO3 (10 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 экв. 2 М НС1 в Et20 и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали, повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением 117 мг (88%) желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=439 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,509,55 (1 Н, м) , 9,14-9,19 (1 Н, м) , 8, 23-8, 32 (2 Н, м) , 7,96-8,02 (1 Н, м) , 7,91-7,96 (2 Н, м) , 7, 83-7, 89 (1 Н, м) , 7,19-7,25 (2Н, м) , 5,08-5,16 (1 Н, м) , 4, 75-4, 84 (1 Н, м) , 3, 88-4, 09 (ЗН, м) , 3,75-3,85 (1 Н, м), 3,27-3,53 (2Н, м), 2,71-2,88 (1 Н, м), 2,542,71 (1 Н, м) , 1,99 (2Н, с), 1, 54-1, 70 (2Н, м) .
[00437] Следующие ниже соединения синтезировали с помощью методики примера 163.
Пример 164. (4,4-Дифтортетрагидрофуран-2-ил)-{4-[4-(8-
метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
1 1 и
( А N N
\ J Л ;
р \ О F
[00438] Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=453 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,10-9,15 (1 Н, м) , 8, 76-8, 87 (1 Н, м) , 8,03-8,11 (1 Н, м) , 7,79-7,89 (1 Н, м), 7,64-7,71 (1 Н, м), 7,37-7,45 (2Н, м), 7,117,19 (2Н, м) , 5,08-5,17 (1 Н, м) , 4, 69-4, 79 (1 Н, м) , 3,99-4,05
(2Н, м) , 3, 73-3, 90 (2Н, м) , 3, 25-3, 53 (2Н, м) , 2, 75-2, 89 (1 Н, м) , 2,72 (ЗН, с), 2, 54-2, 70 (1 Н, м) , 1,99 (2Н, с), 1,55-1,73
(2Н, м).
Пример 165. (4,4-Дифтортетрагидрофуран-2-ил)-{4-[4-(1-
метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
[00439] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=453 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 8, 55-8, 63 (2 Н, м) , 8, 45-8, 49 (1 Н, м) , 8, 32-8, 37 (1 Н, м) , 8, 26-8, 30 (1 Н, м) , 7, 92-7, 98 (2 Н, м) , 7,19-7,25 (2 Н, м) , 5,09-5,16 (1 Н, м) , 4, 76-4, 85 (1 Н, м) , 3, 97-4, 07 (2 Н, м) , 3,73-3,96 (2Н, м), 3,41-3,50 (2Н, м), 3,21 (ЗН, с), 2,71-2,88 (1 Н, м) , 2, 55-2, 70 (1 Н, м) , 1, 94-2, 05 (2Н, м) , 1, 52-1, 75 (2Н, м) .
Пример 166. 5-[4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]дигидрофуран-3-он.
[00440] Смесь из 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]- хинолина 2НС1 (105 мг, 0,278 ммоль), 4-оксо-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (38 мг, 0,2 9 ммоль), HATU (116 мг, 0,31 ммоль), DIPEA
(242 мкл, 1,39 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции продукта объединяли и концентрировали. К остатку добавляли EtOAc (25 мл), промывали насыщ. раствором NAHC03 (10 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) , концентрировали с получением 17 мг (15%) белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 57-8, 60 (1 Н, м) , 8,01-8,06 (2 Н, м) , 7, 82-7, 86 (2 Н, м) , 7, 72-7, 78 (1 Н, м) , 7,61-7,66 (1 Н, м) , 7,16-7,20 (2 Н, м) , 5, 33-5, 39 (1 Н, м) , 4,72-4,81 (1 Н, м) , 3,98 (2 Н, с), 3,773,94 (2 Н, м) , 3, 38-3, 58 (2 Н, м) , 3,26-3,31 (1 Н, м) , 2,66-2,72
(2 Н, м) , 1,91-2,12 (2 Н, м) , 1,51-1,79 (2 Н, м) .
Пример 167. 1-{4-[4-(8-Этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-
Стадия 1. 7-Бром-8-этоксихинолин.
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
[00441] Колбу, загруженную 7-бромхинолин-8-олом (1,0 г, 4,4 6 ммоль), йодэтаном (375 мкл, 4,69 ммоль), и К2СОз (1,23 г, 8,93 ммоль) в диметилсульфоксиде (25 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали Н20 (2 х 3 0 мл) , насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением 1,03 г (92%) в виде желтоватого масла.
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00442] Колбу, загруженную сложным трет-бутиловым эфиром 4-
[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- фенокси]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,62 г, 4,01 ммоль), 7-бром-8-этоксихинолином (1,01 г, 4,01 ммоль), ацетатом палладия (91 мг, 0,4 0 ммоль), трифенилфосфином (0,21 г, 0,80 ммоль), 1,0 М раствором Na2C03 в воде (20 мл, 20 ммоль), 1, 4-диоксаном (20 мл) и ДМФА (20 мл), продували N2 в течение 15 мин. После перемешивания при 8 5°С в течение 17 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщ. раствором NaHC03 (35 мл), водный слой повторно экстрагировали EtOAc (50 мл) . Объединенные органические слои промывали Н20 (35 мл), насыщенным солевым раствором, сушили
(Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-70% EtOAc/гексаны) с получением 1,21 г (67%) в виде желтоватой смолы. Анализ: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,918,95 (1 Н, м), 8,35-8,40 (1 Н, м), 7,73-7,78 (1 Н, м), 7,56-7,62
(3 Н, м) , 7,51-7,56 (1 Н, м) , 7,07-7,13 (2 Н, м) , 4, 59-4, 69 (1 Н, м) , 4,14-4,24 (2 Н, м) , 3, 66-3, 76 (2 Н, м) , 3,13-3,28 (2 Н, м) , 1,91-2,02 (2 Н, м) , 1, 50-1, 63 (2 Н, м) , 1,42 (9Н, с), 1,141,21 (ЗН, м).
Стадия 3. 8-Этокси-7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин
2НС1.
[00443] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,20 г, 2,68 ммоль) в ДХМ (30 мл) медленно добавляли 4,0 М НС1
в 1,4-диоксане (б,69 мл, 2 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали. Твердый остаток промывали смешанным растворителем (ДХМ/EtOAc ~ 1:1) и сушили с получением 97 6 мг
(87%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. К раствору 8-этокси-7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина 2НС1 (150 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (310 мкл, 1,78 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли пропаноилхлорид (34 мкл, 0,39 ммоль) и перемешивали в течение 2 5 мин. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции продукта объединяли и нейтрализовали насыщ. раствором ЫаНСОз (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 25 мл), сушили (Na2S04) и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 экв. 2 М НС1 в Et20 и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали, повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением 97 мг (62%) желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,13-9,20 (1 Н, м) , 8, 94-9, 05 (1 Н, м) , 8,04-8,11 (1 Н, м) , 7,86-8,01 (2 Н, м) , 7, 67-7, 75 (2 Н, м) , 7,14-7,22 (2 Н, м) , 4, 68-4, 78 (1 Н, м) , 3,93 (3 Н, кв, J=6, 8 Гц), 3, 67-3, 79 (1 Н, м) , 3, 20-3, 43 (2 Н, м) , 2,36 (2 Н, кв, J=7,4 Гц), 1,90-2,09
(2 Н, м) , 1,48-1,71 (2 Н, м) , 1,21 (3 Н, т, J=7,0 Гц), 1,00 (3 Н, т, J=7,4 Гц) .
[00444] Следующие ниже соединения синтезировали с помощью методики примера 167.
Пример 168. Циклопропил-{4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
V I !
К А. ' О
[00445] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,14-9,20 (1 Н, м) , 8, 97-9, 06 (1 Н, м) , 8,05-8,12 (1 Н, м) , 7, 86-8, 02 (2 Н, м) , 7, 68-7, 75 (2 Н, м) , 7,16-7,22 (2 Н, м) , 4,71-4,81 (1 Н, м) , 3, 87-3, 97 (3 Н, м) , 3, 50-3, 62 (1 Н, м) , 3, 22-3, 35 (1 Н, м) ,
1,99 (4 Н, с), 1, 49-1, 73 (2 Н, м) , 1,22 (3 Н, т, J=7,0 Гц), О,62-0,85 (4 Н, м).
Пример 169. 1-{4-[4-(8-Изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
I ¦ J О
[00446] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); .Н-ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6) 5: 9,16-9,21 (1 Н, м) , 9,01-9,11 (1 Н, м) , 8,06-8,14 (1 Н, м) , 7, 96-8, 04 (1 Н, м) , 7, 89-7, 95 (1 Н, м) , 7, 68-7, 75 (2 Н, м) , 7,15-7,22 (2 Н, м) , 4, 68-4, 78 (1 Н, м) , 4,14-4,27 (1 Н, м) , 3, 90-3, 97 (1 Н, м) , 3,71-3,77 (1 Н, м) , 3,21-3,41 (2 Н, м) , 2,36 (2 Н, кв, J=7,3 Гц), 1,91-2,07 (2 Н, м), 1,48-1,70 (2 Н, м), 1,11 (6 Н, д, J=6,0 Гц), 1,00 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
Пример 170. Циклопропил-{4-[4-(8-изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
О ¦ ¦
А х- .-. ,¦
[00447] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,16-9,22 (1 Н, м) , 9,03-9,12 (1 Н, м) , 8,07-8,14 (1 Н, м) , 7, 97-8, 05 (1
H, м) , 7, 90-7, 96 (1 Н, м) , 7, 69-7, 76 (2 Н, м) , 7,16-7,23 (2 Н,
м) , 4,71-4,81 (1 Н, м) , 4,15-4,27 (1 Н, м) , 4, 00-4, 05 (1 Н, м) ,
3, 90-3, 97 (1 Н, м) , 3, 53-3, 60 (1 Н, м) , 3, 23-3, 32 (1 Н, м) ,
I, 92-2,11 (3 Н, м), 1,50-1,71 (2 Н, м), 1,12 (6 Н, д, J=6,0 Гц),
0, 67-0, 78 (4 Н, м) .
Пример 171. 1-(4-{4-[8-(2-Морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он 2НС1.
[00448] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=490 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,06-9,17 (1 Н, м) , 8, 70-8, 87 (1 Н, м) , 7, 96-8, 06 (1 Н, м) , 7,72-7,91 (2
H, м) , 7,61-7,71 (2 Н, м) , 7,11-7,20 (2 Н, м) , 4, 69-4, 76 (1 Н,
м) , 4, 24-4, 37 (2 Н, м) , 3, 87-3, 99 (5 Н, м) , 3, 69-3, 77 (1 Н, м) ,
3,51-3,56 (2 Н, м) , 3, 22-3, 43 (4 Н, м) , 2,36 (2 Н, кв, J=7,5
Гц), 1,89-2,08 (2 Н, м), 1,48-1,72 (2 Н, м), 1,15-1,32 (2 Н, м),
I, 01 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
Пример 172. Циклопропил-(4-{4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолин- 7 -ил]-феноксил}-пиперидин-1-ил)-метанон 2НС1.
4^0
[00449] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=502 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08-9,14 (1 Н, м) , 8, 68-8, 84 (1 Н, м) , 7, 96-8, 04 (1 Н, м) , 7, 74-7, 88 (2 Н, м) , 7,67 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,724,78 (1 Н, м) , 4, 26-4, 36 (2 Н, м) , 3, 89-4, 05 (6 Н, м) , 3,49-3,64 (4 Н, м) , 3, 22-3, 48 (4 Н, м) , 1,91-2,14 (3 Н, м) , 1, 49-1, 76 (2 Н, м) , 0, 68-0, 79 (4 Н, м) .
Пример 173. 1-(4-{4-[8-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он НС1.
[00450] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=4 7 4 (М+1); .Н-ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6) 5: 9,16-9,25 (1 Н, м) , 8,95-9,10 (1 Н, м) , 8,08-8,18 (1 Н, м) , 7, 95-8, 05 (1
Н, м) , 7, 86-7, 94 (1 Н, м) , 7,71 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,20 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,70-4,79 (1 Н, м), 4,08-4,19 (2 Н, м), 3,86-3,97
(1 Н, м) , 3, 53-3, 79 (5 Н, м) , 3, 23-3, 43 (2 Н, м) , 3,00-3,16 (2 Н, м) , 2,36 (2 Н, кв, J=7,3 Гц), 1, 90-2, 09 (6 Н, м) , 1,48-1,72
(2 Н, м), 1,01 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
Пример 174. Циклопропил-(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-
этокси) -хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-метанон НС1.
О ¦
N N
О ' ¦ N" \
[00451] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=486 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08-9,17 (1 Н, м) , 8, 72-8, 92 (1 Н, м) , 7, 98-8, 09 (1 Н, м) , 7, 77-7, 94 (2 Н, м) , 7,69 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,18 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4,714,80 (1 Н, м), 4,16-4,26 (2 Н, м), 3,87-4,08 (2 Н, м), 3,49-3,72 (5 Н, м) , 3, 23-3, 37 (1 Н, м) , 3, 00-3, 20 (2 Н, м) , 1,92-2,10 (7 Н, т) , 1, 49-1, 75 (2 Н, м) , 0, 66-0, 79 (4 Н, м) .
Пример 175. 1-(4-{4-[8-(З-Пирролидин-1-ил-пропокси)-
хинолин- 7 -ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он НС1.
У" N N
О N
[00452] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=488 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,07-9,13
(1 Н, м) , 8,71-8,82 (1 Н, м) , 7, 95-8, 02 (1 Н, м) , 7, 74-7, 85 (2 Н, м) , 7,67 (2 Н, д, J=7,9 Гц), 7,18 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,684,77 (1 Н, м) , 3, 89-3, 99 (3 Н, м) , 3, 69-3, 79 (1 Н, м) , 3,58-3,69
(2 Н, м) , 3, 32-3, 42 (1 Н, м) , 3,20-3,31 (3 Н, м) , 2, 93-3, 06 (2 Н, м) , 2,36 (2 Н, кв, J=7,4 Гц), 2,00-2,12 (5 Н, м) , 1,86-1,98
(3 Н, м), 1,49-1,70 (2 Н, м), 1,01 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
Пример 176. Циклопропил-(4-{4-[8-(3-пирролидин-1-ил-
пропокси) -хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-метанон НС1.
[00453] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=500 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,08-9,15 (1 Н, м) , 8, 72-8, 83 (1 Н, м) , 7, 96-8, 03 (1 Н, м) , 7, 75-7, 88 (2 Н, м) , 7,68 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,19 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,714,80 (1 Н, м) , 4,01-4,07 (1 Н, м) , 3, 88-3, 99 (ЗН, м) , 3,52-3,68 (ЗН, м) , 3,19-3,33 (ЗН, м) , 2, 93-3, 07 (2Н, м) , 2,00-2,13 (6Н, т) , 1, 87-1, 98 (ЗН, м) , 1,51-1,74 (2Н, м) , 0, 67-0, 79 (4Н, м) .
Пример 177. 1-[4-[4-[8-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этокси]-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он НС1.
[00454] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=503 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,10 (1 Н, д, J=3,3 Гц), 8, 60-8, 78 (1 Н, м) , 7,97 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,71-7,83 (2 Н, м) , 7,67 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,16 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,73 (1 Н, дт, J=7,8, 4,0 Гц), 4,31 (2 Н, ушир. с), 3,874,05 (3 Н, м) , 3, 67-3, 80 (3 Н, м) , 3, 43-3, 67 (6 Н, м) , 3,22-3,42 (2 Н, м) , 2,87 (3 Н, с), 2,36 (2 Н, кв, J=7,3 Гц), 1, 93-2, 04 (2 Н, м), 1,49-1,71 (2 Н, м), 1,01 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
Пример 178. 1-[4-[4-[8-(2-Метоксиэтокси)-7-
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он НС1.
[00455] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=435 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,13-9,19 (1 Н, м) , 8, 93-9, 02 (1 Н, м) , 8, 03-8, 08 (1 Н, м) , 7,91-7,98 (1 Н, м) , 7, 85-7, 90 (1 Н, м) , 7,69 (2 Н, д, J=7,9 Гц), 7,17 (2 Н, д, J=9,0 Гц), 4,73 (1 Н, дт, J=7,8, 4,1 Гц), 4,02-4,08 (2 Н, м),
3, 87-3, 97 (1 Н, м) , 3, 69-3, 78 (1 Н, м) , 3, 54-3, 59 (2 Н, м) , 3,21-3,41 (2 Н, м) , 3,05 (3 Н, с), 2,36 (2 Н, кв, J=7,5 Гц), 1,91-2,07 (2 Н, м), 1,48-1,70 (2 Н, м), 1,00 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
Пример 179. 1-[ 4-[4-[8-(З-Метоксипропокси)-7-
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он НС1.
N' ¦ ¦- V'" ' N"
I ¦ 1 О
[00456] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=449 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,15 (1 Н, д, J=3,8 Гц), 8,93 (1 Н, ушир. с), 8,04 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 89-7, 96 (1 Н, м) , 7,85 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,66 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4, 69-4, 78 (1 Н, м) , 3, 87-3, 98 (3 Н, м) , 3, 69-3, 78 (1 Н, м) , 3, 28-3, 42 (1 Н, м) , 3,25 (3 Н, т, J=6,4 Гц), 3,10 (3 Н, с), 2,36 (2 Н, кв, J=7,5 Гц), 1, 92-2, 06 (2 Н, м) , 1,88 (2 Н, квин, J=6,5 Гц), 1, 49-1, 70 (2 Н, м) , 1,00 (3 Н, т, J=7,4 Гц) .
Пример 180. {4-[4-(8-Изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
'О ' "
[00457] Смесь из 8-изопропокси-7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина 2НС1 (151 мг, 0,35 ммоль), (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (35 мкл, 0,36 ммоль), HATU (145 мг, 0,38 ммоль) и DIPEA (300 мкл, 1,73 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением желтоватого масла. Данное масло разбавляли в EtOAc (25 мл), промывали насыщ. раствором NAHCO3 (10 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 экв. 2 М НС1 в Et20 и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали,
повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением 129 мг (75%) желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=461 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,15-9,20 (1 Н, м) , 8,99-9,09 (1 Н, м) , 8,05-8,12 (1 Н, м) , 7, 95-8, 03 (1 Н, м) , 7, 88-7, 95 (1 Н, м) , 7, 69-7, 75 (2 Н, м) , 7,15-7,22 (2 Н, м) , 4, 67-4, 80 (2 Н, м) , 4,17-4,27 (1 Н, м) , 3, 72-3, 87 (5 Н, м) , 3, 24-3, 48 (2 Н, м) , 2,00-2,09 (3 Н, м), 1,77-1,89 (2 Н, м), 1,48-1,71 (2 Н, м), 1,11 (6 Н, д, J=6,0 Гц).
[00458] Следующие ниже соединения синтезировали с помощью методики примера 180.
Пример 181. {4-[4-(8-Этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
о •
( Ы' N
V-J . ¦ - О у-
О ^
[00459] Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=447 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,11-9,19 (1 Н, м) , 8,91-9,04 (1 Н, м) , 8,03-8,11 (1 Н, м) , 7, 85-7, 99 (2 Н, м) , 7, 67-7, 75 (2Н, м) , 7,13-7,22 (2Н, м) , 4,654,82 (2Н, м) , 4,03 (1Н, кв, J=7,l Гц), 3, 92-3, 97 (2Н, м) , 3,823,89 (1 Н, м) , 3,73-3,81 (2Н, м) , 3,18-3,52 (2Н, м) , 2,00-2,08
(2Н, м) , 1,84 (2 Н, д, J=7,3 Гц), 1, 48-1, 73 (2Н, м) , 1,12-1,28
(5Н, м) .
Пример 182. (4-{4-[8-(2-Морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон 2НС1.
О " ''
° ^ К ¦ ¦ ¦¦ • N
'О ' ^ N
. О
[00460] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=532 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,09-9,16 (1 Н, м) , 8, 72-8, 86 (1 Н, м) , 7, 98-8, 06 (1 Н, м) , 7, 74-7, 89 (2 Н, м) , 7,67 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4,67
4,78 (3 Н, м) , 4, 25-4, 35 (2 Н, м) , 3,91-3,98 (4 Н, м) , 3,71-3,89 (4 Н, м) , 3,51-3,55 (2 Н, м) , 3, 22-3, 50 (5 Н, м) , 1,93-2,13 (4
H, м), 1,75-1,92 (2 Н, м), 1,50-1,73 (2 Н, м).
Пример 183. (4-{4-[8-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
\У ¦ О л ,
[00461] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=516 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,6710,91 (1 Н, м) , 9,08-9,17 (1 Н, м) , 8, 72-8, 93 (1 Н, м) , 7,988,09 (1 Н, м) , 7, 77-7, 92 (2 Н, м) , 7,68 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,18 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4, 67-4, 78 (2 Н, м) , 4,15-4,24 (2 Н, м) , 3,81-3,96 (2 Н, м) , 3,73-3,81 (2 Н, м) , 3, 59-3, 72 (2 Н, м) , 3, 49-3, 57 (2 Н, м) , 3, 22-3, 47 (2 Н, м) , 3,01-3,20 (2 Н, м) ,
I, 96-2,11 (8 Н, м), 1,78-1,90 (2 Н, м), 1,49-1,73 (2 Н, м).
Пример 184. (4-{4-[8-(З-Пирролидин-1-ил-пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
О • ¦" •
О J> ,, -" , •
/ "f N К
V- -f • • - о
',}
[00462] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=530 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,07-9,14
(1 Н, м) , 8, 72-8, 83 (1 Н, м) , 7, 95-8, 02 (1 Н, м) , 7, 75-7, 86 (2 Н, м) , 7,67 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,18 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4,674,77 (2 Н, м) , 3, 93-3, 98 (2 Н, м) , 3, 83-3, 90 (1 Н, м) , 3,73-3,80
(2 Н, м) , 3, 59-3, 67 (2 Н, м) , 3, 33-3, 50 (1 Н, м) , 3,21-3,27 (2 Н, м) , 2, 94-3, 06 (2 Н, м) , 1,97-2,10 (8 Н, м) , 1, 89-1, 96 (2 Н, м) , 1, 78-1, 89 (2 Н, м) , 1,51-1,71 (2 Н, м) .
Пример 185. [4-[4-[8-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этокси]-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1.
[00463] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=545 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,09 (1 Н, д, J=3,5 Гц), 8,58-8,71 (1 Н, м) , 7, 92-7, 99 (1 Н, м) , 7,707,80 (2 Н, м) , 7,67 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,16 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4, 67-4, 79 (2 Н, м) , 4,32 (2 Н, ушир. с), 3,84-4,01 (3 Н, м) , 3, 69-3, 82 (4 Н, м) , 3, 20-3, 66 (9 Н, м) , 2,86 (3 Н, с), 1,94-2,11 (4 Н, м), 1,78-1,91 (2 Н, м), 1,53-1,72 (2 Н, м).
Пример 186. [4-[4-[8-(2-Метоксиэтокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1.
[00464] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=4 7 7 (М+1); .Н-ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6) 5: 9,13-9,18 (1 Н, м) , 8, 92-9, 00 (1 Н, м) , 8,05 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,90-7,97 (1 Н, м) , 7,87 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,70 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,5 Гц), 4, 67-4, 80 (2Н, м) , 4, 03-4, 09 (2Н, м) , 3,723,89 (5Н, м) , 3, 53-3, 58 (2Н, м) , 3, 27-3, 40 (1 Н, м) , 3,05 (ЗН, с), 1, 95-2, 09 (4Н, м) , 1,79-1,91 (2Н, м) , 1, 50-1, 72 (2Н, м) .
Пример 187. [4-[4-[8-(З-Метоксипропокси)-7-
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1.
[00465] Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=491 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,16 (1 Н, д, J=4,8 Гц), 8,98 (1 Н, д, J=7,8 Гц), 8,06 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 7,95 (1 Н, дд, J=8,0, 5,0 Гц), 7,87 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,66 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,18 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4, 67-4, 80 (2
Н, м) , 3,93 (2 Н, т, J=6,5 Гц), 3, 80-3, 89 (2 Н, м) , 3,71-3,80 (2 Н, м) , 3, 28-3, 50 (2 Н, м) , 3,25 (2 Н, т, J=6,3 Гц), 3,10 (3 Н, с), 1,94-2,10 (4 Н, м), 1,79-1,94 (4 Н, м), 1,51-1,71 (2 Н, м).
Пример 188. 1-{4-[4-(8-Гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
К ' Г'' 1'"'' "^N ""
' ОН
Стадия 1. 7-Бром-8-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-
хинолин.
[00466] Смесь из 7-бромхинолин-8-ола (5,00 г, 22,3 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (3,70 г, 24,5 ммоль), DIPEA (9,72 мкл, 55,8 ммоль) и ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционная смесь распределялась в ДХМ (100 мл) и Н20 (50 мл), органический слой отделяли, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (ДХМ) с получением 7,37 г белого твердого вещества.
Стадия 2. Трет-бутил 4-[ 4-(8-гидрокси-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00467] Колбу, загруженную сложным трет-бутиловым эфиром 4-
[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- фенокси]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 7,44 ммоль), 7-бром-8-
(трет-бутил-диметил- силанилокси)-хинолином (2,77 г, 8,18 ммоль), ацетатом палладия (17 0 мг, 0,7 5 ммоль), трифенилфосфином
(0,39 г, 1,49 ммоль), 1,0 М раствором карбоната натрия в воде
(40 мл, 4,8 8 ммоль), 1, 4-диоксаном (40 мл) и ДМФА (40 мл), продували N2 в течение 2 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (150 мл) и Н20, промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (100 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл) . Объединенные органические слои промывали Н20, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток перемешивали в ДХМ (35 мл) при 0°С и добавляли 1,0 М раствор
фторида тетра-н-бутиламмония в ТГФ (4,88 мл, 4,88 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали Н20 (20 мл) , насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-7 0% EtOAc/гексаны) с получением 1,03 г (33%) вещества.
Стадия 3. 7-[4-(Пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-ол
НС1.
[00468] К раствору трет-бутил 4-[4-(8-гидрокси-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (638 мг, 1,52 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (1,90 мл, 7,59 ммоль). Через 22 ч получившийся осадок собирали фильтрацией, промывали ДХМ и сушили с получением 418 мг (77%) светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 4. Смесь из 7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-ола НС1 (110 мг, 0,31 ммоль), пропионовой кислоты (27 мкл, 0,36 ммоль), HATU (117 мг, 0,31 ммоль), DIPEA (244 мкл, 1,40 ммоль) и ТГФ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции продукта объединяли и нейтрализовали насыщ. раствором NaHC03 (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 25 мл), сушили (Na2S04) и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 экв. 2 М НС1 в Et20 и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали, повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением 82 мг (64%) почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=377 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 76-10, 69 (1 Н, м) , 8, 98-9, 03 (1 Н, м) , 8,708,78 (1 Н, м), 7,77-7,84 (1 Н, м), 7,65-7,77 (4 Н, м), 7,10-7,17 (2 Н, м) , 4, 68-4, 73 (1 Н, м) , 3, 84-3, 95 (1 Н, м) , 3, 67-3, 78 (1 Н, м) , 3,21-3,43 (2 Н, м) , 2,35 (2 Н, кв, J=7,4 Гц), 1,89-2,06 (2 Н, м), 1,49-1,72 (2 Н, м), 1,00 (3 Н, т, J=7,4 Гц).
[004 69] Следующие ниже соединения синтезировали с помощью методики примера 188.
Пример 189. Циклопропил-{4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
v I
"А. А ОН
о ^
[00470] Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9, 74-10, 73 (1 Н, м) , 9,01-9,06 (1 Н, м) , 8, 77-8, 84 (1 Н, м) , 7,81-7,88 (1 Н, м) , 7, 66-7, 79 (4 Н, м) , 7,12-7,18 (2 Н, м) , 4, 69-4, 78 (1 Н, м) , 3, 85-4, 07 (2 Н, м) , 3,51-3,64 (1 Н, м) , 3, 24-3, 37 (1 Н, м) , 1,90-2,11 (3 Н, м) , 1, 49-1, 74 (2 Н, м) , 0, 67-0, 79 (4 Н, м) .
Пример 190. {4-[4-(8-Гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-
<
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
I J
"О"
[00471] Продукт отделяли в виде оранжевого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); .Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 63-10, 98 (1 Н, м) , 9,01-9,06 (1 Н, м) , 8, 78-8, 84 (1 Н, м) , 7,81-7,89 (1 Н, м) , 7, 65-7, 79 (4Н, м) , 7,11-7,18 (2Н, м) , 4,694,73 (1 Н, м) , 3,71-3,96 (4Н, м) , 3,22-3,51 (2Н, м) , 1,90-2,12 (5Н, м) , 1, 76-1, 90 (2Н, м) , 1, 49-1, 72 (2Н, м) .
Пример 191. 1-[4-(2-Хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
/\ ,-0-,.. /Ч.
л. Ы J
/ --у ""^ ""у*' "'yf
N ^
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-хлор-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00472] К перемешиваемому при 0-5 °С раствору трифенилфосфина (3,1 г, 11,7 ммоль) и 4 0% мае./мае. DEAD в толуоле (5,12 мл, 13 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли смесь 4-бром-2-хлорфенола (1,5 г, 7,2 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,89 г, 9,39
ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона. Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 0 ч, концентрировали, затем перемешивали с простым эфиром и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением 2,30 г (81%) вещества. Анализ: ЖХМС=2 91 (М-100 - ВОС).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-хинолин-
3- ил-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00473] Круглодонную колбу 50 мл, загруженную 1,4-диоксаном (2,5 мл), трифенилфосфином (0,119 г, 0,454 ммоль) и ацетатом палладия (0,026 г, 0,12 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-бром-2-хлор-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,89 г, 2,3 ммоль), 3-хинолинбороновую кислоту (0,59 г, 3,4 ммоль), ДМФА (3,00 мл) и 1 М водный раствор карбоната натрия (5 мл) добавляли и продували аргоном 5 раз. Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 7 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в смеси 1 М Na2C03 и EtOAc и затем фильтровали через слой целита/силикагеля. Фильтрат отделяли и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, с использованием 0-5% МеОН в ДХМ с получением 0,90 г (90%). Анализ: ЖХМС m/z 439 (М+Н).
Стадия 3. 3-[З-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин. [00474] К перемешиваемому раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,90 г, 2,0 ммоль) в ДХМ (15,00 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (2 мл, 23,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч и выпаривали. Неочищенный продукт дважды обрабатывали EtOAc и выпаривали, затем кристаллизовали из смеси ДХМ, МеОН и простого эфира с получением 0,67 г (96%) 3- [3-хлор-
4- (пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина в виде желтого твердого
вещества. Анализ: т. пл.: 274-276 °С (ДХМ, простой эфир, и МеОН); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,54 (д, 1Н, J=2 Гц), 9,2-9,35 (ушир.с, 2Н) , 9,19 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,23 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,15 (д, 1Н, J=2 Гц), 7, 93-8, 03 (м, 2Н) , 7,85 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=9 Гц), 4, 88-4, 99 (м, 1Н) , 3, 05-3, 30 (м, 4Н) , 2,12-2,27 (м, 2Н) , 1, 89-2, 03 (м, 2Н) .
Стадия 4. 1-[4-(2-Хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00475] К перемешиваемому раствору 3-[З-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (0,125 г, 0,369 ммоль) 2НС1 и DIPEA (0,450 мл, 2,58 ммоль) в ДХМ (3,00 мл) добавляли пропаноилхлорид (0,0641 мл, 0,738 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографа Gilson. Продукт перемешивали с 4 М НС1 в диоксане (1 мл) в течение 15 мин и кристаллизовали из смеси ДХМ, МеОН и простого эфира, и сушили
при 60°С в течение 16 ч с получением желтого твердого вещества (0,1 г, 68%). Анализ: т. пл.: 183-185 °С; ЖХМС m/z 395 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,46 (д, 1Н, J=2 Гц), 9,04 (с, 1Н) , 8,14-8,23 (м, 2Н) , 8,10 (д, 1Н, J=2 Гц), 7, 88-7, 98 (м, 2Н) , 7,79 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,47 (д, 1Н, 9 Гц), 4, 84-4, 93 (м, 1Н) , 3, 63-3, 77 (м, 2Н) , 3, 38-3, 53 (м, 2Н) , 2,37 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1, 85-2, 04 (м, 2Н) , 1, 57-1, 80 (м, 2Н) , 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
[00476] В следующих ниже примерах синтез осуществляли с использованием способа примера 191.
Пример 192. 1-[4-(2-Хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
! f " '
yV. , N ,
о kXJ
[00477] Анализ: ЖХМС m/z 409 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,56 (д, 1Н, J=2 Гц), 9,23 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н, J=8Ri) , 8,25 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,14 (д, 1Н, J=2 Гц), 7, 96-8, 07 (м, 1Н) , 7, 93-7, 96 (м,
1Н) , 7,86 (т, 1H, J=8 Гц), 7,49 (д, 1H, J=9 Гц), 4, 85-4, 96 (м, 1H) , 3, 68-3, 80 (м, 2H) , 3, 40-3, 58 (м, 2Н) , 2, 83-2, 99 (м, 1Н) , 1,82-2,05 (м, 2Н), 1,52-1,78 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 193. [4-(2-Хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропил-метанон.
-, г ' '
I 111
[00478] Анализ: ЖХМС m/z 407 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,58 (с, 1Н) , 9,20 (с, 1Н) , 8,29 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,24 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,15 (с, 1Н), 7,90-8,09 (м, 2Н), 7,85 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,87-4,96 (м, 1Н), 3,34-4,06 (м, 4Н), 1,81-2,07 (м, ЗН) , 1,53-1,81 (м, 2Н) , 0, 65-0, 82 (м, 4Н) .
Пример 194 . 1-[4-(2-Хлор-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-Хил] -пропан-1-он.
, О,
N . . . ... N
О ¦
[00479] Анализ: ЖХМС m/z 395 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,19 (д, 1Н, J=3 Гц), 8,90 (д, 1Н, J=8T4), 8,44 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,21 (д, 1Н, J=1H), 8,00 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,79-7,93 (м, 2Н) , 7,47 (д, 1Н, J=9 Гц), 4, 82-4, 92 (м, 1Н) , 3, 62-3, 78 (м, 2Н) , 3,37-3,51 (м, 2Н) , 2,36, (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,85-2,41 (м, 2Н) , 1,55-1,80 (м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 195. 1-[4-(2-Хлор-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
х о . .
I 1
N1 у N
[00480] Анализ: ЖХМС m/z 409 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,159,24 (м, 1Н) , 8, 85-8, 97 (м, 1Н) , 8, 40-8, 49 (м, 1Н) , 8,27-8,37
(м, 1Н) , 8,16-8,25 (м, 1Н) , 7,99 (д, 1Н, J=2 Гц), 7, 70-7, 83 (м, 2Н) , 7,47 (д, 1Н, J=8 Гц), 4, 83-4, 92 (м, 1Н) , 3, 34-3, 83 (м, 4Н) , 2, 87-2, 98 (м, 1Н) , 1, 83-2, 08 (м, 2Н) , 1, 56-1, 80 (м, 2Н) , 1,01 (д, 6Н, J=7 Гц) .
Пример 196. 1-[4-(2-Метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
ОСН;-,
.0- ...
' т ^ - '
[00481] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,51(д, 1Н, J=2 Гц), 9,11 (с, 1Н) , 7,95 (т, 1Н, J=8Rj;) , 7,82 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,57 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,26 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,60-4,69 (м, 1Н), 3,81-4,00 (м, 4Н), 3,63-3,79 (м, 1Н) , 3,21-3,42 (м, 2Н) , 2,34 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,82 (м, 2Н, 1,45-1,69 (м, 2Н) 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 197. 1-[4-(2-Метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
ОСН.
I { I
° ^N-^
[00482] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,46 (д, 1Н, J=2 Гц), 9,01 (с, 1Н) , 8,18 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,91 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,79 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,56 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,47 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,26 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,61-4,68 (м, 1Н) , 3,753,97 (м, 5Н) , 3, 20-3, 48 (м, 2Н) , 2, 84-2, 96 (м, 1Н) , 1,82-2,05 (м, 2Н), 1,45-1,68 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 198. Циклопропил-[4-(2-метокси-4-хинолин-3-ил-
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
ОСНГ:.
[00483] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,55 (д, 1Н, J=2 Гц), 9,15 (с, 1Н) , 8, 20-8, 32 (м, 2Н) , 7,98 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,85 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,60 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,52 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,29 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,64-4,75 (м, 1Н), 3,80-4,10 (м, 5Н) , 3, 48-3, 63 (м, 1Н) , 3,21-3,39 (м, 1Н) , 1,84-2,15 (м, ЗН) , 1, 43-1, 78 (м, 2Н) , 0, 67-0, 82 (4Н).
Пример 199. 1-[4-(2-Метокси-4-хинолин-7-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
ОСН3
N. . - N
О 1 - у. ¦ '
[00484] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,15 (д, 1Н, J=5 Гц), 8,90 (д, 1Н, J=8 Гц), 8,43 (с, 1Н) , 8,29 (д, 1Н, J=9 Гц), 8,22 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,82-7,91 (м, 1Н) , 7,47 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,42 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,25 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,604,70 (м, 1Н) , 3, 84-3, 95 (м, 5Н) , 3, 64-3, 84 (м, 2Н) , 3,20-3,30 (м, 2Н), 2,35 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,83-2,04 (м, 2Н), 1,45-1,71 (м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 200. 1-[4-(З-Фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
I ¦ " I I '¦'
y\,,G.. ".-,-.. F N.. х Ч
[00485] Анализ: ЖХМС m/z 379 (М+1); .Н-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,24 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,20 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,94 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,79 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,71 (т, 1Н, J=9 Гц), 7,16 (дд, 1Н, J=2 Гц, J=13 Гц), 7,06 (дд, 1Н, J=2 Гц, J=9 Гц), 4, 73-4, 82 (м, 1Н) , 3, 84-3, 97 (м, 2Н) , 3, 65-3, 79 (м, 2Н) , 3,18-3,42 (м, 2Н) , 2,35 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1, 89-2, 07 (м, 2Н) , 1, 46-1, 70 (м, 2Н) , 1,00 (т, ЗН, 7Гц).
Пример 201. 1-[4-(З-Фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-он.
[00486] Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1). .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,23 (с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,18 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,94 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,78 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,73 (т, 1Н, J=9 Гц), 7,16 (дд, 1Н, J=2 Гц, J=9 Гц), 7,06 (дд, 1Н, J=2 Гц, J=8 Гц), 4, 74-4, 83 (м, 1Н) , 3, 86-3, 97 (м, 1Н) , 3, 74-3, 85 (м, 1Н) , 3, 35-3, 47 (м, 1Н) , 3,19-3,31 (м, 1Н) , 2, 84-2, 97 (м, 1Н) , 1, 89-2, 09 (м, 2Н, 1,471,70 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 202. Циклопропил-[4-(З-фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
[00487] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,23 (с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 8,13-8,23 (м, 2Н) , 7,93 (т, 1Н, J=8 Гц), 7, 67-7, 82 (м, 2Н) , 7,17 (дд, 1Н, J=2 Гц), J=13 Гц), 7,07 (дд, 1Н, J=2 Гц), J=9 Гц), 4, 73-4, 87 (м, 1Н) , 3,82-4,10 (м, 2Н) , 3, 47-3, 65 (м, 1Н) , 3,19-3,36 (м, 1Н) , 1,87-2,14 (м, ЗН) , 1,451,75 (м, 2Н) , 0, 64-0, 79 (м, 4Н) .
Пример 203. 1-[4-(З-Хлор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00488] Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1); .Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,16 (с, 1Н) , 8,75 (с, 1Н) , 8,15-8,25 (м, 2Н) , 7,96 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,79 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,58 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,34 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,19 (дд, 1Н, J=2 Гц, J=9 Гц), 4, 74-4, 84 (м, 1Н) , 3,83-3,96 (м, 2Н), 3,21-3,42 (м, 2Н), 2,35 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,88-2,07 (м, 2Н) , 1, 46-1, 70 (м, 2Н, 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 204 . 1-[4-(З-Хлор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-Хил] -2-метил-пропан-1-он.
У Xx х-' XS" \,^' -V хч,
. I J
[00489] Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,16 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,76 (с, 1Н) , 8,20 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,96 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,80 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,59 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,35 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,19 (дд, 1Н, J=2 Гц, J=9 Гц), 4, 75-4, 85 (м, 1Н) , 3, 74-3, 97 (м, 2Н) , 3, 35-3, 48 (м, 1Н) , 3, 20-3, 33 (м, 1Н) , 2, 84-2, 97 (м, 1Н) , 1, 88-2, 09 (м, 2Н) , 1, 46-1, 70 (м, 2Н) , 1,00 (д, 6Н, J=7 Гц) .
Пример 205. [4-(З-Хлор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропил-метанон.
.,.--ч. ".О,. ^ yCJ
Л ¦ I I
ХУ Х^
X N J к
[00490] Анализ: ЖХМС m/z 407 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,12 (с, 1Н) , 8,70 (с, 1Н) , 8,17 (т, 2Н, J=7 Гц), 7,93 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,77 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,58 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,34 (с, 1Н) , 7,19 (д, 1Н, J=7 Гц), 4,75-4,88 (м, 1Н), некоторые пики сливаются с пиком воды, 3,19-3,37 (м, 1Н) , 1,87-2,13 (м, ЗН), 1,44-1,75 (м, 2Н), 0,63-0,80 (м, 4Н).
Пример 206. 2-Метил-1-[4-(З-метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
У"--. .-О.. .--Чх
.,-ч N..
[00491] Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,17 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,80 (с, 1Н) , 8,17-8,30 (м, 2Н) , 7,99 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,83 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,97-7,09 (м, 2Н) , 4, 67-4, 78 (м, 1Н) , 3, 72-3, 96 (м, 2Н) , 3,21-3,48 (м,
2Н) , 2, 83-2, 98 (м, 1Н) , 2,32 (с, ЗН) , 1, 87-2, 08 (м, 2Н) , 1,441,71 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J=lTn).
Пример 207. 1-[4-(З-Метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
, О
N . ¦•О
[00492] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); А-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,14 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,74 (с, 1Н) , 8,20 (т, 2Гц, J=8 Гц), 7,96 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,81 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,36 (д, 1Н, J=9Tn) , 6,967,08 (м, 2Н) , 4, 65-4, 75 (м, 1Н) , 3, 82-3, 94 (м, 2Н) , 3,65-3,77 (м, 2Н), 3,21-3,42 (м, 2Н), 2,35 (кв, 2Н, J=7 Гц), 2,31 (с, ЗН), 1,87-2,05 (м, 2Н), 1,46-1,70 (м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 208. Сложный метиловый эфир 4-(З-метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты. О
о. к- ¦ . -
[00493] Анализ: ЖХМС m/z=377 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,15 (д, 1Н, J=2H) , 8,79 (с, 1Н) , 8,22 (т, 2Н, J=8 Гц), 7,98 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,83 (т, 2Н, J=8 Гц), 7,36 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,96-7,07 (м, 2Н) , 4, 62-4, 73 (м, 1Н) , 3, 65-3, 79 (м, 2Н) , 3, 22-3, 36 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,90-2,10 (м, 2Н), 1,52-1,66 (м, 2Н).
Пример 209. 1-[4-(З-Метокси-4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00494] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,22 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,79 (с, 1Н) , 8,18 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,93 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,78 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,756,85 (м, 2Н) , 4, 70-4, 82 (м, 1Н) , 3, 80-3, 96 (м, 2Н) , 3,84 (с,
ЗН), 3,22-3,44 (м, 2Н), 2,35 (д, 2Н, J=8 Гц), 1,87-2,08 (м, 2Н), 1,46-1,73 (м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 210. 1-[4-(З-Метокси-4-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
.О. . О
М. • ¦ , •
[00495] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); А-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,23 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,81 (с, 1Н) , 8,13-8,23 (м, 2Н) , 7,93 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,78 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,77-6,85 (м, 2Н) , 4, 73-4, 84 (м, 1Н) , 3, 73-3, 95 (м, 2Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3, 23-3, 49 (м, 2Н) , 2, 85-2, 97 (м, 1Н) , 1, 88-2, 09 (м, 2Н) , 1,461,71 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J=6 Гц).
Пример 211. Циклопропил-[4-(З-метокси-4-хинолин-З-ил-
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
к J
[00496] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,19 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,73 (с, 1Н) , 8,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,90 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,76 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,49 (д, 1Н, J=8 Гц), 6,776,86 (м, 2Н) , 4, 73-4, 84 (м, 1Н) , 3, 80-4, 07 (м, 2Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3, 49-3, 66 (м, 1Н) , 3, 23-3, 39 (м, 1Н) , 1,87-2,13 (м, ЗН) , 1, 46-1, 76 (м, 2Н) , 0, 63-0, 79 (м, 4Н) .
Пример 212. 1-[4-(2-Метил-4-хинолин-3-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он. О
о Д.. J
[00497] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); А-ЯМР (DMDSO-d6) 5: 9,47 (с, 1Н, J=2 Гц), 9,06 (с, 1Н) , 8,22 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,94 (т, 1Н, J=7 Гц), 7, 86-7, 73 (м, ЗН) , 7,24 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,83-4,73 (м, 1Н), 3,80-3,59 (м, 2Н), 3,50-3,37 (м, 2Н), 2,36 (кв, 2Н, J=7
Гц), 2,29 (с, ЗН) , 2, 04-1, 84 (м, 2Н) , 1, 76-1, 54 (м, 2Н) , 1,01 (т, ЗН, J=7 Гц).
Пример 213. 2-Метил-1-[4-(2-метил-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
¦ ¦ у, •
о L I J
[00498] Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1); А-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,37 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,86 (с, 1Н) , 8,13 (т, 2Н, J=7 Гц), 7,86 (т, 1Н, 7 Гц), 7,68-7,81 (м, ЗН) , 7,22 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,72-4,83 (м, 1Н) , 2, 84-2, 97 (м, 1Н) , 2,29 (с, ЗН) , 1, 84-2, 06 (м, 2Н) , 1,51-1,77 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 214. Циклопропил-[4-(2-метил-4-хинолин-3-ил-
фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
" '¦ _ N • . ¦
° N
[00499] Анализ: ЖХМС m/z=386 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,43 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,98 (с, 1Н) , 8,18 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,91 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,71-7,84 (м, ЗН) , 7,23 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,74-4,85 (м, 1Н) , некоторые пики сливаются с пиком Н20, 2, 29 (с, ЗН) , 1,82-2,10 (м, ЗН), 1,52-1,81 (м, 2Н).
Пример 215. 1-[4-(2,5-Дифтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
¦ , О . • F
.N. . ¦ '
[00500] Анализ: ЖХМС m/z=397 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,17 (с, 1Н) , 8,72 (с, 1Н) , 8,12 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,84-7,91 (м, 1Н) , 7,69-7,81 (м, 2Н) , 7, 47-7, 56 (м, 1Н) , 4, 75-4, 85 (м, 1Н) , 3,663,77 (м, 2Н) , 3,20-3,41 (м, 2Н) , 2,35 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,902,09 (м, 2Н), 1,49-1,74 (м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7 Гц).
[00501] Анализ: ЖХМС m/z=411 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,20 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,77 (с, 1Н) , 8,14 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,90 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,72-7,82 (м, 2Н), 7,48-7,57 (м, 1Н), 4,76-4,86 (м, 1Н) , 3, 77-4, 00 (м, 2Н) , 3,41 (т, 1Н, J=10 Гц), 3,25 (т, 1Н, J=9 Гц), 2, 83-2, 98 (м, 1Н) , 1,91-2,12 (м, 2Н) , 1, 49-1, 74 (м, 2Н) , 1, 01 (д, 6Н, J=7 Гц) .
Пример 217. Циклопропил-[4-(2,5-дифтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
[00502] Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,15 (т, 1Н, 2Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,10 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,86 (т, 1Н, J=7 Гц), 7, 68-7, 80 (м, 2Н) , 7, 47-7, 57 (м, 1Н) , 4, 77-4, 87 (м, 1Н) , 3, 84 -4, 09 (м, 2Н) , 3, 20-3, 36 (м, 1Н) , 1,90-2,15 (м, ЗН) , 1,49-1,77 (м, 2Н), 0,65-0,79 (м, 4Н).
Пример 218. З-Оксо-3-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-Хил] -пропионитрил.
[00503] Круглодонную колбу 2 5 мл загружали цианоуксусной кислотой (0,04 г, 0,47 ммоль), 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолином (0,11 г, 0,36 ммоль), ацетонитрилом (2 мл), DIPEA (0, 504 мл, 2,89 ммоль) и HATU (0, 302 г, 0, 795 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и контролировали методами ВЭЖХ и ЖХМС. После завершения, реакционную смесь выпаривали под вакуумом с получением
неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью
хроматографа Gilson и затем лиофилизировали с получением 0,102 г
( 60%) З-оксо-3-[4-(4-хинолин-З-илфенокси)-пиперидин-1-ил]-
пропионитрила. Анализ: ЖХМС m/z=372 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,34 (д, 1Н, J=2 Гц), 8,80 (с, 1Н) , 8,10 (т, 2Н, J=9 Гц), 7,807,92 (м, ЗН) , 7,71 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,19 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,704,80 (м, 1Н) , 4,08 (с, 2Н) , 3, 78-3, 89 (м, 1Н) , 3, 54-3, 65 (м, 1Н) , 3, 27-3, 40 (м, 2Н) , 1, 90-2, 08 (м, 2Н) , 1, 65-1, 77 (м, 1Н) , 1, 53-1, 65 (м, 1Н) .
Пример 219. 1-{4-[2-Фтор-4-(8-метокси-хинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
¦ - 0 ¦ о
¦ N • . - N
d f~~ Г"'' IT 1
[00504] Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,049,11 (м, 1 Н) 8,72 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7,95 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7,75-7,83 (м, 2 Н) 7,60 (дд, J=12,55, 2,01 Гц, 1 Н) 7,38-7,53 (м, 2 Н) 4,74 (дт, J=7,84, 3,98 Гц, 1 Н) 3,86-3,97 (м, 1 Н) 3,85 (с, 3 Н) 3, 66-3, 78 (м, 1 Н) 3, 22-3, 42 (м, 2 Н) 2,36 (кв, J=7,45 Гц, 2 Н) 1,91-2,09 (м, 2 Н) 1,51-1,75 (м, 2 Н) 1,01 (т, J=7,40 Гц, 3 Н) .
Пример 220. Циклопропил-{4-[2-фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
-°- - о
N. . • . N
О ". . ¦
[00505] Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1); А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,05 (дд, J=4,52, 1,51 Гц, 1 Н) 8,67 (д, J=8,03 Гц, 1 Н) 7,92 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7,71-7,80 (м, 2 Н) 7,59 (дд, J=12,80, 2,01 Гц, 1 Н) 7,38-7,52 (м, 2Н) 4,76 (дт, J=7,72, 4,05Гц, 1Н) 3,81-4,09 (м, 5Н) 3,57 (ушир. с, 1Н) 3,30 (ушир. с, 1Н) 1,90-2,14 (м, ЗН) 1,49-1,79 (м, 2Н) 0,63-0,82 (м, 4Н).
Пример 221. {4-[2-Фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
/-о
[00506] Круглодонную колбу 50 мл, загруженную 7-[3-фтор-4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-8-метоксихинолином (0,237 г, 0,673 ммоль), (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислотой (0,091 г, 0,79 ммоль), HATU (0,30 г, 0,79 ммоль), Et3N (0,55 мл, 3,9 ммоль) и ДХМ (3 мл), перемешивали при комнатной температуре 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHC03. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью Gilson с получением 85 мг (28%) {4-[2-фтор-4- (8-метоксихинолин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона. Анализ: ЖХМС m/z=451 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,06 (дд, J=4,52, 1,51 Гц, 1 Н) 8,68 (д, J=8,03 Гц, 1 Н) 7,93 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 72-7, 80 (м, 2 Н) 7,59 (дд, J=12,55, 2,01 Гц, 1 Н) 7, 38-7, 52 (м, 2 Н) 5,76 (с, 2 Н) 4,65-4,81 (м, 4 Н) 3,70-3,96 (м, 8Н) 3, 20-3, 52 (м, 2Н) 1,92-2,13 (м, 4Н) 1,77-1,91 (м, 2Н) 1,51-1,75 (м, 2Н).
Пример 222. {4-[ 4-( 8-Хлорхинолин-7-ил)-2-фторфенокси]-
пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон.
[00507] Анализ: ЖХМС m/z=425 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08 (дд, J=4,14, 1,63 Гц, 1 Н) 8,51 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,05 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 63-7, 73 (м, 2 Н) 7,49 (дд, J=12,30, 2,26 Гц, 1 Н) 7,39-7,46 (м, 1 Н) 7,31-7,38 (м, 1 Н) 4,76 (тт, J=7,81, 3,73 Гц, 1 Н) 3,83-4,10 (м, 2 Н) 3,57 (ушир. с, 1 Н) 3,29 (ушир. с, 1 Н) 1,90-2,15 (м, 3 Н) 1, 50-1, 80 (м, 2 Н) 0,65-0,81 (м, 4 Н).
Пример
223.
{4-[4-(8-Хлорхинолин-7-ил)-2-фторфенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00508] Анализ: ЖХМС m/z=455 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!б) 5: 9,07 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,51 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,05 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 62-7, 73 (м, 2 Н) 7,49 (дд, J=12,17, 2,13 Гц, 1 Н) 7, 38-7, 45 (м, 1 Н) 7,31-7,37 (м, 1 Н) 4,66-4,81 (м, 2 Н) 3, 69-3, 97 (м, 4 Н) 3, 20-3, 52 (м, 2 Н) 1,922,14 (м, 4 Н) 1,77-1,91 (м, 2 Н) 1,50-1,77 (м, 2 Н).
Пример 224. 1-{4-[4-(8-Хлорхинолин-7-ил)-2-фторфенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00509] Анализ: ЖХМС m/z=413 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9,03-9,11 (м, 1 Н) 8,51 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,05 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 62-7, 72 (м, 2 Н) 7,48 (дд, J=12,17, 2,13 Гц, 1 Н) 7,41 (д, J=8,78 Гц, 1 Н) 7,35 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) 4,74 (дт, J=7,91, 4,08 Гц, 2 Н) 3,84-3,97 (м, 1 Н) 3,66-3,79 (м, 1 Н) 3,21-3,43 (м, 2 Н) 2,36 (кв, J=7,53 Гц, 2Н) 1,98 (д, J=18,57 Гц, 2Н) 1,51-1,75 (м, 2Н) 1,01 (т, J=7,40 Гц, ЗН).
Пример 225. 1-{4-[2-Фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00510] Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9,04 (дд, J=4, 52, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,55 (дд, J=8,16, 1,38 Гц, 1 Н) 7,95 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7,68 (дд, J=8,28, 4,52Гц, 1Н) 7,57 (д, J=8,53T4, 1Н) 7, 33-7, 44 (м, 2Н) 7,22 (дт, J=8, 47, 1, 04 Гц, 1Н) 4,72 (дт, J=7,78, 4,14 Гц, 1Н) 3, 84-3, 96 (м, 1Н) 3,67-3,78
(м, 1Н) 3,21-3,43 (м, 2Н) 2,69 (с, ЗН) 2, 30-2, 42 (м, 2Н) 1,902,08 (м, 2Н) 1,51-1,75 (м, 2Н) 1,01 (т, J=7,40 Гц, ЗН).
Пример 226. {4-[2-Фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
\ --'xw N. J JL JL ,JL . N
О X, Дх ,у-'
[00511] Анализ: ЖХМС m/z=435 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMS0-о!6) 5: 9,03 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,53 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7,94 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7,67 (дд, J=8, 28, 4, 27 Гц, 1 Н) 7,56 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 33-7, 44 (м, 2 Н) 7,22 (дд, J=8,41, 1,13 Гц, 1 Н) 4, 66-4, 78 (м, 2 Н) 3, 70-3, 98 (м, 4 Н) 3, 20-3, 53 (м, 2 Н) 2,69 (с, 3 Н) 1,92-2,14 (м, 4 Н) 1,77-1,91 (м, 2 Н) 1,51-1,76 (м, 2 Н) .
Пример 227. Циклопропил-{4-[2-фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
N N.
¦¦?": - ¦¦ г- ¦"•"'1!
6 ,А,А
[00512] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9,04 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,54 (дд, J=8,28, 1,51 Гц, 1 Н) 7,95 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7,67 (дд, J=8, 28, 4, 52 Гц, 1 Н) 7,57 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 33-7, 45 (м, 2 Н) 7,23 (дт, J=8,41, 1,07 Гц, 1 Н) 4,74 (дт, J=7,84, 3,98 Гц, 1 Н) 3,82-4,09 (м, 2 Н) 3,57 (ушир. с, 1 Н) 3,29 (ушир. с, 1 Н) 2,70 (с, 3 Н) 1,882,14 (м, 3 Н) 1, 50-1, 78 (м, 2 Н) 0,62-0,81 (м, 4 Н) .
Пример 228. 1-{4-[2-Фтор-4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он. .О
[00513] Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9,04 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) 8,54 (дд, J=8,28, 1,51 Гц, 1 Н) 7,95 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7,67 (дд, J=8, 28, 4, 52 Гц, 1 Н)
7,57 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 33-7, 45 (м, 2 Н) 7,23 (дт, J=8,41, 1,07 Гц, 1 Н) 4,74 (дт, J=7,84, 3,98 Гц, 1 Н) 3,82-4,09 (м, 2 Н) 3,57 (ушир. с, 1 Н) 3,29 (ушир. с, 1 Н) 2,70 (с, 3 Н) 1,88-2,14 (м, 3 Н) 1, 50-1, 78 (м, 2 Н) 0,62-0,81 (м, 4 Н) .
Пример 229. Циклопропил-{4-[2-фтор-4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
.О..
[00514] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 8,95 (с, 1 Н) 8,34 (д, J=7,78 Гц, 1 Н) 8,14 (д, J=7,78 Гц,
1 Н) 7, 90-7, 98 (м, 1 Н) 7, 78-7, 86 (м, 1 Н) 7, 42-7, 52 (м, 2 Н) 7,30 (дд, J=8,41, 1,13 Гц, 1 Н) 4,73-4,82 (м, 1 Н) 3,83-4,09 (м,
2 Н) 3,58 (ушир. с, 1 Н) 3,30 (ушир. с, 1 Н) 2,73 (с, 3 Н) 1,90-2,15 (м, 3 Н) 1,50-1,79 (м, 2 Н) 0,65-0,80 (м, 4 Н).
Пример 230. {4-[2-Фтор-4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
о ¦ ¦ •
о -• -
[00515] Анализ: ЖХМС m/z=435 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 8,92 (с, 1 Н) 8,32 (д, J=8,03 Гц, 1 Н) 8,12 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7,91 (т, J=7,65 Гц, 1 Н) 7,75-7,85 (м, 1 Н) 7,39-7,52 (м, 2 Н) 7,29 (д, J=8,28 Гц, 1Н) 4, 66-4, 82 (м, ЗН) 3, 68-3, 97 (м, 6Н) 3, 20-3, 53 (м, ЗН) 2,72 (с, ЗН) 1,92-2,12 (м, 4Н) 1, 77-1, 92 (м, 2Н) 1,52-1,77 (м, 2Н).
Пример 231. 1-{4-[4-(4-Аминохинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он. О
, NH .-
I. ,N., . .
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-аминохинолин-З-ил) -фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00516] Круглодонную колбу 50 мл, загруженную 1,4-диоксаном (5,00 мл), трифенилфосфином (0,0941 г, 0,359 ммоль) и ацетатом палладия (0,0201 г, 0,0896 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере аргона. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,796 г, 1,97 ммоль), З-бром-хинолин-4-иламин (0,4 г, 2 ммоль), ДМФА (5,00 мл) и 1 М водный раствор карбоната натрия (7 мл) добавляли и продували аргоном 5 раз. Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 7 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в смеси водного 1М ЫагСОз и EtOAc, и затем фильтровали через слой целита/силикагеля, промывали EtOAc. Фильтрат отделяли и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2S04), фильтровали и выпаривали с получением продукта, который использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. Анализ: ЖХМС m/z=420 (М+1) .
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-{4-[ 4-(2,2,2-трифторацетиламино)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00517] К охлажденному льдом (0°С) перемешиваемому раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4-амино-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 2,9 ммоль) и триэтиламина (1,2 мл, 8,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,52 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем выпаривали. Остаток распределяли между насыщенным водным ЫаНСОз и EtOAc и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Продукт кристаллизовали из смеси ДХМ, МеОН, простого эфира и гексана с получением 4-{4-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,7 г, 76%). Анализ: ЖХМС m/z=516 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,95 (с, 1 Н) 8,15-8,23 (м, 1 Н) 7, 93-8, 07 (м, 1 Н) 7, 75-7, 83 (м, 2
Н) 7,63-7,71 (м, 1 Н) 7,33 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 7,04 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 4,51-4,59 (м, 1 Н) 3, 66-3, 77 (м, 2 Н) 3,31-3,42 (м, 2 Н) 1, 89-2, 02 (м, 2 Н) 1, 73-1, 85 (м, 2 Н) 1,57 (ушир. с, 2 Н) 1,47 (с, 9 Н).
Стадия 3. 1-{4-[4-(4-Аминохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00518] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,34 г, 0,66 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 19 ммоль) при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь выпаривали и дважды концентрировали с помощью EtOAc. К раствору указанного выше продукта и DIPEA (0,80 мл, 4,6 ммоль) в ДХМ (5 мл, 80 ммоль) добавляли пропаноилхлорид (0,07 мл, 0,8 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. 1-{4-[4-(4-Аминохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00519] Раствор указанного выше вещества и К2С03 (1,5 г, 11 ммоль) в метаноле (8 мл) и воде (2 мл) нагревали при 65°С в течение 2 дней. После завершения, реакционную смесь концентрировали и распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Продукт очищали Gilson и затем лиофилизировали с получением 0,268 г (83%) 1-{4-[4-(4-аминохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она. Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 13,99 (ушир. с, 1 Н) 9,00 (ушир. с, 1 Н) 8,62 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 8,46 (ушир. с, 1 Н) 7, 83-8, 03 (м, 3 Н) 7,71 (ддд, J=8, 34, 6, 84, 1,38 Гц, 1 Н) 7, 40-7, 49 (м, 2Н) 7,19 (д, J=8,78 Гц, 2Н) 4,72 (дт, J=7,72, 4,05 Гц, 1Н) 3,85-3,96 (м, 1Н) 3,73 (д, J=14,31 Гц, 1Н) 3,22-3,43 (м, 2Н) 2,36 (кв, J=7,53 Гц, 2Н) 1,89-2,08 (м, 2Н) 1,47-1,72 (м, 2Н) 1,01 (т, J=7,40 Гц, ЗН).
Пример 232. 1-{4-[4-(4-Диметиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
..о...
Стадия 1. (З-Бромхинолин-4-ил)-диметиламин.
[00520] Реакционный сосуд высокого давления 50 мл, загруженный З-бром-4-хлорхинолином (0,545 г, 2,25 ммоль), диметиламином (9 мл, 200 ммоль, 2 М раствор в ТГФ), К2С03 (1,5 г, 11 ммоль) и ацетонитрилом (5 мл, 100 ммоль), нагревали при 135°С и контролировали методами ВЭЖХ и ЖХМС. Через 2 4 ч реакционную смесь концентрировали и затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHC03. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Продукт очищали Gilson и затем лиофилизировали с получением 0,4 г (70%) (З-бромхинолин-4-ил)-диметиламина. Анализ: ЖХМС m/z=251 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,80 (с, 1 Н) 8,12 (дд, J=8, 53, 0, 75 Гц, 1 Н) 8, 00-8, 06 (м, 1 Н) 7,63-7,71 (м, 1 Н) 7,49-7,57 (м, 1 Н) 3,14 (с, 7 Н).
Стадия 2. 1-{4-[4-(4-Диметиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00521] В данном примере синтез проводили с использованием (З-бромхинолин-4-ил)-диметиламина, применяя способы, описанные для примера 231. Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,66 (с, 1 Н) 8,42 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 7, 95-8, 07 (м, 2 Н) 7,76 (дд, J=8,53, 1,51 Гц, 1 Н) 7,33-7,41 (м, 2 Н) 7,127,19 (м, 2 Н) 4,72 (дт, J=7, 84, 3, 98 Гц, 1 Н) 3, 85-3, 96 (м, 3 Н) 3,71 (ушир. с, 2 Н) 3,20-3,41 (м, 2 Н) 3,04 (с, 6 Н) 2,35 (кв, J=7,53 Гц, 2 Н) 1, 89-2, 07 (м, 2 Н) 1,55 (ушир. с, 2 Н) 1,00 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Соединения следующих примеров получали с использованием способов, описанных для примеров 231 и 232.
Пример 233. {4-[4-(4-Диметиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00522] Анализ: ЖХМС m/z=446 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!б) 5: 8,66 (с, 1 Н) 8,42 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7, 94-8, 07 (м, 2 Н) 7,76 (ддд, J=8, 66, 6, 90, 1, 51 Гц, 1 Н) 7,37 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 7,16 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 4, 65-4, 78 (м, 3 Н) 3, 70-3, 98 (м, 4 Н) 3,19-3,52 (м, 2 Н) 3,04 (с, 6 Н) 1,75-2,13 (м, 6 Н) 1,46-1,72 (м, 2 Н) .
Пример 234. {4-[4-(4-Аминохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00523] Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 13,98 (ушир. с, 1 Н) 8, 92-9, 08 (м, 1 Н) 8,62 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 8,46 (ушир. с, 1 Н) 7,94 (тд, J=8, 28, 7, 03 Гц, 3 Н) 7,71 (ддд, J=8, 34, 6, 84, 1, 38 Гц, 1 Н) 7,45 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 7,19 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 4,71 (д, J=7,78 Гц, 2 Н) 3, 69-3, 98 (м, 6 Н) 3,21-3,53 (м, 3 Н) 1,90-2,13 (м, 4 Н) 1, 77-1, 90 (м, 2 Н) 1, 47-1, 74 (м, 2 Н) .
Пример 235. 1-{4-[4-(4-Метиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00524] В высушенную круглодонную колбу 50 мл в атмосфере
аргона
загружали
1-{4- [4-(4-хлорхинолин-З-ил)
фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он (0,15 г, 0,38 ммоль), метиламин (0,253 мл, 5,70 ммоль), ацетат палладия (9,9 мг, 0,044 ммоль), простой эфир бис-(2-дифенилфосфинофенил) (0,047 г, 0,088 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,0730 г, 0,760 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном и перемешивали при 8 5°С
в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографа Gilson и затем лиофилизировали с получением 130 мг (68%) 1-{4-[4-(4-метиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она TFA. Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 13,98 (ушир. с, 1 Н) 8,80 (ушир. с, 1 Н) 8,52 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 8,45 (с, 1 Н) 7,89-8,00 (м, 2 Н) 7,74 (ддд, J=8,41, 6,53, 1,63 Гц, 1 Н) 7,37-7,45 (м, 2 Н) 7,11 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 4,71 (дт, J=7, 84, 3, 98 Гц, 1 Н) 3, 85-3, 96 (м, 2 Н) 3, 66-3, 78 (м, 1 Н) 3,30-3,41 (м, 1 Н) 3,203,30 (м, 1 Н) 2,65 (ушир. с, 3 Н) 2,35 (кв, J=7,28 Гц, 2 Н) 1,99 (ушир. с, 2 Н) 1, 46-1, 70 (м, 2 Н) 1,00 (т, J=7,40 Гц, 3 Н) .
Пример 236. {4-[4-(4-Метиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
О • NH
[00525] В высушенную круглодонную колбу 50 мл в атмосфере аргона добавляли {4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон (0,16 г, 0,38 ммоль), метиламин (0,253 мл, 5,70 ммоль), ацетат палладия (9,9 мг, 0,044 ммоль), простой эфир бис-(2-дифенилфосфинофенил) (0, 047 г, 0,088 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,0730 г, 0,760 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл) . Реакционную смесь продували аргоном и перемешивали при 8 5°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и сушили с получением неочищенного продукта. Продукт очищали Gilson и затем лиофилизировали с получением 4 7 мг (24%) {4-[4-(4-метиламинохинолин-З-ил ) -фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона TFA. Анализ: ЖХМС m/z=432 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 13,92 (ушир. с, 1 Н) 8,79 (ушир. с, 1 Н) 8,52 (д, J=8,53
Гц, 1 Н) 8,45 (ушир. с, 1 Н) 7, 88-8, 00 (м, 2 Н) 7,71-7,78 (м, 1 Н) 7,41 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 7,11 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 4,65-4,77 (м, 2 Н) 3,70-3,81 (м, 6 Н) 3,19-3,51 (м, 4 Н) 2, 58-2, 73 (м, 3 Н) 1,90-2,12 (м, 5 Н) 1,77-1,89 (м, 2 Н) 1,46-1,72 (м, 2 Н).
[00526] Следующие ниже соединения синтезировали с помощью методики, описанной в примерах 235 и 236.
Пример 237. 1-{4-[4-(4-Морфолин-4-ил-хинолин-3-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
л С ^ j
" 1 У \
[00527] Анализ: ЖХМС m/z=446 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 8,77 (с, 1 Н) 8,30 (д, J=8,03 Гц, 1 Н) 8,05-8,13 (м, 1 Н) 7,99 (т, J=7,28 Гц, 1 Н) 7,80 (т, J=7,78 Гц, 1 Н) 7,39 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 7,18 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 4, 68-4, 78 (м, 1 Н) 3, 86-3, 98 (м, 2 Н) 3, 67-3, 79 (м, 6 Н) 3,14-3,41 (м, 7 Н) 2,36 (кв, J=7,36 Гц, 2 Н) 1,90-2,08 (м, 2 Н) 1,47-1,71 (м, 2 Н) 1,00 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Пример 238. {4-[4-(4-Морфолин-4-ил-хинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
О 'IV
[00528] Анализ: ЖХМС m/z=488 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 8,76 (с, 1 Н) 8,30 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 8,09 (д, J=7,78 Гц, 1 Н) 7,99 (т, J=7,65 Гц, 1 Н) 7,77-7,83 (м, 1 Н) 7,40 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 7,18 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 4, 66-4, 80 (м, 2 Н) 3,70-3,97 (м, 12 Н) 3,17-3,24 (м, 6 Н) 1,91-2,12 (м, 5 Н) 1,77-1,91 (м, 2Н) 1,47-1,72 (м, 2Н).
Пример 239. 1-(4-{4-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он.
[00529] Анализ: ЖХМС m/z=459 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!б) 5: 10,03 (ушир. с, 1 Н) 8,77 (с, 1 Н) 8,23 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 8,11 (д, J=8,03 Гц, 1 Н) 7,93 (т, J=7,28 Гц, 1 Н) 7,74-7,83 (м, 1 Н) 7,36 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 7,16 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 4,634,77 (м, 1 Н) 3,84 (ушир. с, 28 Н) 3, 20-3, 49 (м, 10 Н) 2,953,12 (м, 2 Н) 2,85 (с, 3 Н) 2,36 (кв, J=7,28 Гц, 2 Н) 1,90-2,08 (м, 2 Н) 1,48-1,72 (м, 2 Н) 1,01 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Пример 240. (4-{4-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00530] Анализ: ЖХМС m/z=501 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9,59 (ушир. с, 1 Н) 8,73 (с, 1 Н) 8,21 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) 8,09 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 7,88 (т, J=7,53 Гц, 1 Н) 7,75 (т, J=7,28 Гц, 1 Н) 7,36 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 7,17 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) 4, 64-4, 78 (м, 2 Н) 3,69-3,91 (м, 22 Н) 3,26-3,51 (м, 11 Н) 2, 90-3, 04 (м, 3 Н) 2,84 (ушир. с, 3 Н) 1,91-2,13 (м, 5 Н) 1,85 (с, 3 Н) 1, 48-1, 73 (м, 3 Н) .
Пример 241. 3-[4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-оксазолидин-2-он.
[00531] К перемешиваемому раствору оксазолидин-2-она (0,2 г, 2 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,11 г, 4,6 ммоль) в атмосфере аргона и затем нагревали при 60°С в течение 15 ч. Трифосген (0,34 г, 1,1 ммоль) добавляли в
реакционную смесь при -2 0°С и медленно нагревали до комнатной температуры. Триэтиламин (1 мл, 7 ммоль) и 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин (0,15 г, 0,49 ммоль) добавляли при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и реакционную смесь контролировали методами ВЭЖХ и ЖХМС. Через 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСОз, экстрагировали дважды EtOAc, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Продукт очищали Gilson и затем
лиофилизировали с получением 0,103 г (39%) 3- [4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-карбонил]-оксазолидин-2-она TFA. Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,34 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) 8, 75-8, 85 (м, 1 Н) 8,10 (т, J=8,91 Гц, 2 Н) 7,79-7,92 (м, 3 Н) 7, 66-7, 76 (м, 1 Н) 7,20 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 4,73-4,83 (м, 1 Н) 4,39 (т, J=7,65 Гц, 2 Н) 3,85 (т, J=7,78 Гц, 2 Н) 3,663,78 (м, 2 Н) 3,32-3,45 (м, 2 Н) 1,97-2,09 (м, 2 Н) 1,63-1,78 (м, 2 Н) .
Пример 242. 1-[4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бутан-1,3-дион.
[00532] В круглодонную колбу 50 мл загружали 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин (0,175 г, 0,575 ммоль), ацетонитрил (3 мл), сложный этиловый эфир 3-оксобутановой кислоты (0,523 мл, 4,11 ммоль) и карбонат калия (0,284 г, 2,05 ммоль), и затем нагревали при 97°С в атмосфере аргона в течение 8 ч. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом и распределяли между водой и EtOAc. Водный слой подкисляли лимонной кислотой до рН 5, затем экстрагировали дважды EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Продукт очищали Gilson и затем лиофилизировали с получением 0,180 г (62%) 1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)
пиперидин-1-ил]-бутан-1,3-диона TFA. Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,37 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) 8,80-8,89 (м, 1 Н) 8,12 (дд, J=ll, 80, 8, 28 Гц, 2 Н) 7, 82-7, 93 (м, 3 Н) 7, 70-7, 78 (м, 1 Н) 7,15-7,25 (м, 2 Н) 4, 70-4, 82 (м, 1 Н) 3,813,94 (м, 1 Н) 3,69 (с, 2 Н) 3, 55-3, 65 (м, 1 Н) 3, 25-3, 38 (м, 2 Н) 2,17 (с, 3 Н) 1,88-2,05 (м, 3 Н) 1,50-1,72 (м, 2 Н).
Пример 243. 1-[4-(4-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-пирролидин-2-он.
[00533] К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 2-пирролидинона (0,2 г, 2 ммоль) и триэтиламина (2 мл, 2 0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляли трифосген (0,3 г, 1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. 3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин (0,12 г, 0,39 ммоль) и К2С03 добавляли в реакционную смесь при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали и распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНСОз и EtOAc. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Продукт очищали Gilson и затем лиофилизировали с получением 0,125 г (61%) 1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-карбонил]-пирролидин-2-она TFA. Анализ:
ЖХМС m/z=416 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,34 (д, J=2,26
Гц, 1 Н) 8,80 (с, 1 Н) 8,10 (т, J=8,91 Гц, 2 Н) 7, 80-7, 93 (м, 3
Н) 7, 68-7, 76 (м, 1 Н) 7,20 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) 4,71-4,82 (м, 1
Н) 3,61 (т, J=7,03 Гц, 4 Н) 3, 54-3, 80 (м, 4 Н) 3, 26-3, 42 (м, 2
Н) 2,40 (т, J=7,91 Гц, 2 Н) 1, 92-2, 09 (м, 4 Н) 1, 60-1, 78 (м, 2
Н) .
Пример 244. 4'-[1-((R)-Тетрагидрофуран-2-карбонил)-
пиперидин-4-илокси]-бифенил-4-карбонитрил.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4'-цианобифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00534] Круглодонную колбу 50 мл, загруженную 1,4-диоксаном (4,00 мл), трифенилфосфином (0,0607 г, 0,231 ммоль), и ацетатом палладия (0,0130 г, 0,0578 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере аргона. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,6 г, 1 ммоль), 4-бромбензонитрил (0,210 г, 1,16 ммоль), ДМФА (4,00 мл) и 1 М водный раствор ЫагСОз (4 мл) добавляли и продували аргоном 5 раз. Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 7 ч и концентрировали. Остаток суспендировали в смеси водного 1 М ЫагСОз и EtOAc и затем фильтровали через слой целита/силикагеля. Фильтрат разделяли на два слоя и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80 г, колонка ISCO, 040% EtOAc в гексане) с получением 0,5 г (90%). Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 7, 60-7, 74 (м, 4Н) , 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6, 98-7, 04 (м, 2Н) , 4, 50-4, 58 (м, 1Н) , 3, 65-3, 77 (м, 2Н) , 3, 32-3, 42 (м, 2Н) , 1,89-2,01 (м, 2Н) , 1,731,84 (м, 2Н), 1,44-1,51 (м, 11Н).
Стадия 2. 4'-(Пиперидин-4-илокси)-бифенил-4-карбонитрил.
[00535] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4 -(4'-циан-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1 ммоль) в ДХМ (7 мл) добавляли TFA (0,51 мл, 6,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали. Этот материал непосредственно использовали на следующей стадии. Анализ: ЖХМС m/z=279 (М+1).
Стадия 3. 4'- [ 1-( (R)-Тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперидин-4-илокси]-бифенил-4-карбонитрил.
[00536] К холодному (5°С) перемешиваемому раствору (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,250 г, 2,16 ммоль) и триэтиламина (2,00 мл, 14,4 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли HATU
(0,765 г, 2,01 ммоль). Через 15 мин 4'-(пиперидин-4-илокси)-
бифенил-4-карбонитрил (0,4 г, 1 ммоль) добавляли и дополнительно
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Реакционную смесь концентрировали и затем распределяли между
EtOAc и насыщенным водным ЫаНСОз. Водный слой экстрагировали
дважды EtOAc и объединенные органические слои промывали
насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и
концентрировали. Продукт очищали Gilson и затем лиофилизировали
с получением 0,313 г (в целом 58%) 4'-[1-((R)-тетрагидрофуран-2-
карбонил)-пиперидин-4-илокси]-бифенил-4-карбонитрила. Анализ:
ЖХМС m/z=377 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,81-7,91 (м, 2 Н) 7,71 (д, J=8,78 Гц, 1 Н) 7,12 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) 4,65-4,77
(м, 1 Н) 3,76 (д, J=6,78 Гц, 2 Н) 3,18-3,51 (м, 2Н) 1,74-2,11
(м, ЗН) 1,44-1,70 (м, 1Н).
Следующие ниже соединения синтезировали с использованием методик примеров 1-7.
Пример 245. 1-[4-(4-Бензофуран-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00537] Анализ: ЖХМС m/z=350 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7, 76-7, 83 (м, 2 Н) , 7, 47-7, 58 (м, 2 Н) , 7,18-7,26 (м, 2 Н) , 6, 96-7, 02 (м, 2 Н) , 6,90 (с, 1 Н) , 4,61 (тт, J=6, 59, 3, 33 Гц, 1 Н), 3,76-3,86 (м, 1 Н), 3,61-3,75 (м, 2 Н), 3,38-3,49 (м, 1 Н), 2,38 (кв, J=7,36 Гц, 2 Н) , 1, 77-2, 02 (м, 4 Н) , 1,17 (т, J=7,40 Гц, 3 Н) .
Пример 246. 1-{4-[4-(1Н-Индол-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00538] Анализ: ЖХМС m/z=349 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5: 7,81 (д, J=7,78 Гц, 1 Н) , 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 Н) , 7,34-7,43 (м, 2 Н) , 7,11-7,18 (м, 1 Н) , 7, 02-7, 09 (м, 3 Н) , 4,65 (тт, J=6, 93, 3, 48 Гц, 1 Н) , 3, 75-3, 92 (м, 2 Н) , 3, 46-3, 63 (м, 2 Н) , 2,42-2,51 (м, 2 Н), 1,96-2,09 (м, 2 Н), 1,73-1,89 (м, 2 Н), 1,13-1,18 (м, 3 Н) .
Пример 247. 1-[4-(4-Бензо[Ь]тиофен-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00539] Анализ: ЖХМС m/z=366 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,97 (д, J=l,51 Гц, 1 Н) , 7,91 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,51-7,62 (м, 3 Н) , 7, 45-7, 50 (м, 1 Н) , 7,37 (д, J=5,52 Гц, 1 Н) , 6,977,07 (м, 2 Н) , 4,60 (тт, J=6, 65, 3, 26 Гц, 1 Н) , 3, 79-3, 87 (м, 1 Н) , 3, 63-3, 77 (м, 2 Н) , 3, 39-3, 49 (м, 1 Н) , 2, 34-2, 45 (м, 2 Н) , 1,80-2,03 (м, 4 Н), 1,17 (т, J=7,53 Гц, 3 Н).
Пример 248. 1-{4-[4-(1Н-Индазол-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00540] Анализ: ЖХМС m/z=350 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 10,07 (ушир. с, 1 Н) , 8,01 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 7,91 (д, J=8,78 Гц, 1 Н) , 7, 39-7, 57 (м, 2 Н) , 7,19-7,34 (м, 4 Н) , 7,06 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,63 (тт, J=6, 59, 3, 45 Гц, 1 Н) , 3,58-3,94 (м, 3 Н) , 3, 32-3, 55 (м, 1 Н) , 2,39 (кв, J=7,53 Гц, 2 Н) , 1,742,12 (м, 4Н), 1,18 (т, J=7,53 Гц, ЗН).
Пример 249. 1-{4-[4-(1-Метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
[00541] Анализ: ЖХМС m/z=364 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,01 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 7,74-7,81 (м, 1 Н) , 7,61 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,50 (с, 1 Н) , 7,38 (дд, J=8, 53, 1, 25 Гц, 1 Н) , 6,997,06 (м, 2 Н) , 4, 60-4, 69 (м, 1 Н) , 4,12 (с, 3 Н) , 3, 67-3, 83 (м, ЗН) , 3, 43-3, 57 (м, 1Н) , 2, 42-2, 47 (м, 2Н) , 1, 87-2, 04 (м, 4Н) , 1,19 (т, J=7,53 Гц, ЗН).
Пример 250. 1-[4-(4-Тиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он, соль TFA.
[00542] Анализ: ЖХМС m/z=367 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,85 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) , 8,31 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) , 7,63 (д, J=5,77 Гц, 1 Н) , 7, 55-7, 60 (м, 2 Н) , 7,36 (д, J=6, 02 Гц, 1 Н) , 7,01-7,10 (м, 2 Н) , 4, 63-4, 69 (м, 1 Н) , 3,76 (ушир. с, 3 Н) , 3,50 (ушир. с, 1 Н) , 2,43 (кв, J=7,36 Гц, 2 Н) , 1, 82-2, 05 (м, 4 Н) , 1,19 (т, J=7,53 Гц, 3 Н) .
Пример 251. 1-{4-[4-(2-Метил-2Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00543] Анализ: ЖХМС m/z=364 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,97 (с, 1 Н) , 7,89 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7,74 (дд, J=8,78, 1,00 Гц, 1 Н), 7,56-7,66 (м, 2 Н), 7,45 (дд, J=8,78, 1,51 Гц, 1 Н) , 6, 98-7, 05 (м, 2 Н) , 4,60-4,71 (м, 1 Н) , 4,33 (с, 3 Н) , 3,693,89 (м, 3 Н) , 3, 46-3, 59 (м, 1 Н) , 2,46 (кв, J=7,53 Гц, 2 Н) , 1,86-1,98 (м, 4 Н), 1,20 (т, J=7,53 Гц, 3 Н).
Пример 252. 1-[4-(4-[1,8]Нафтиридин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он, соль TFA.
[00544] Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,57 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 9,32 (дд, J=4,52, 1,51 Гц, 1 Н) , 8, 48-8, 59 (м, 2 Н) , 7,78 (дд, J=8, 28, 4, 52 Гц, 1Н) , 7,66-7,73 (м, 2Н) , 7,07-7,16 (м, 2Н) , 4, 62-4, 76 (м, 1Н) , 3,77 (ушир. с, ЗН) , 3, 43-3, 62 (м, 1Н) , 2,44 (кв, J=7,53 Гц, 2Н) , 1, 84-2, 09 (м, 4Н), 1,19 (т, J=7,53 Гц, ЗН).
Пример 253. 1-{4-[4-(2-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
[00545] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,74 (д, J=1,00 Гц, 1 Н) , 8,57 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 8,03 (д, J=1,00 Гц, 2 Н) , 7,73-7,81 (м, 2 Н) , 7,54 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,06-7,14 (м, 2 Н) , 4,65 (тт, J=6, 62, 3, 42 Гц, 1 Н) , 3,67-3,90 (м, 3 Н), 3,42-3,53 (м, 1 Н), 3,07 (с, 3 Н), 2,40 (д, J=7,53 Гц, 2 Н) , 1, 84-2, 07 (м, 4 Н) , 1,18 (т, J=7,53 Гц, 3 Н) .
Пример 254. (R)-Тетрагидрофуран-2-ил-[4-(4-тиено[2,3-
Ь]пиридин-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон, соль TFA.
[00546] Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,85 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) , 8,32 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) , 7,63 (д, J=5,77 Гц, 1 Н), 7,58 (д, J=8,53 Гц, 2 Н), 7,37 (д, J=6,02 Гц, 1 Н) , 7,02-7,10 (м, 2 Н) , 4,61-4,72 (м, 2 Н) , 3, 47-4, 05 (м, 6 Н) , 1,80-2,16 (м, 8 Н).
Пример 255. Циклопропил-[4-(4-тиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон, соль TFA.
[00547] Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,82 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 8,27 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 7,55-7,64 (м, 3 Н) , 7,34 (д, J=5,77 Гц, 1 Н) , 7,04-7,11 (м, 2 Н) , 4,65 (тт, J=6, 56, 3, 36 Гц, 1 Н) , 3, 75-4, 03 (м, 2 Н) , 3,70 (ддд, J=13, 49, 6, 84, 4, 02 Гц, 2 Н) , 1, 84-2, 09 (м, 4 Н) , 1,79 (тт, J=8, 00, 4, 67 Гц, 1 Н) , 0, 98-1, 05 (м, 2 Н) , 0,79 (дд, J=8,03, 3, 01 Гц, 2 Н) .
Пример 256. 1-[4-(4-Имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он, соль TFA.
[00548] Анализ: ЖХМС m/z=350 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8, 34-8, 45 (м, 2 Н) , 7,89-8,01 (м, 2 Н) , 7,75 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) , 7,51 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,07 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,65 (тт, J=6, 46, 3, 33 Гц, 1 Н) , 3,74 (ушир. с, 4 Н) , 3, 48-3, 57 (м, 1 Н) , 2, 38-2, 49 (м, 2 Н) , 1, 82-2, 07 (м, 4 Н) , 1,18 (т, J=7,40 Гц, 3 Н) .
Пример 257. {4-[4-(4-Хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон, соль TFA.
[00549] Анализ: ЖХМС m/z=437 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,04 (д, J=5,52 Гц, 1 Н) , 8,56 (с, 1 Н) , 8,40 (д, J=9, 03 Гц, 1 Н) , 8,06-8,16 (м, 1Н) , 7, 72-7, 82 (м, ЗН) , 7,09 (д, J=8,78 Гц, 2Н) , 4, 63-4, 73 (м, 2Н) , 3,51-4,02 (м, 6Н) , 1,91-2,13 (м, 8Н) .
Пример 258. {4-[4-(4-Хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон, соль TFA.
[00550] Анализ: ЖХМС m/z=407 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,05 (д, J=5,52 Гц, 1 Н) , 8,57 (д, J=l,51 Гц, 1 Н) , 8,40 (д, J=8,78 Гц, 1 Н) , 8,10 (дд, J=9, 03, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7,72-7,81 (м, 3 Н) , 7,06-7,15 (м, 2 Н) , 4, 62-4, 75 (м, 1 Н) , 3, 76-4, 02 (м, 2 Н), 3,67-3,76 (м, 2 Н), 1,87-2,13 (м, 4 Н), 1,75-1,85 (м, 1 Н), 1,02 (дд, J=4, 52, 2, 76 Гц, 2 Н) , 0,80 (дд, J=8,03, 3,01 Гц, 2 Н) .
Пример 259. 1-{4-[4-(4-Хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
[00551] Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,03 (д, J=5,52 Гц, 1 Н) , 8,55 (д, J=l,51 Гц, 1 Н) , 8,39 (д, J=8,78 Гц, 1 Н) , 8,08 (дд, J=8, 78, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7, 67-7, 80 (м, 3 Н) , 7,09 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,61-4,73 (м, 1 Н) , 3,54-3,92 (м, 4 Н), 2,41 (д, J=7,53 Гц, 2 Н), 1,83-2,06 (м, 4 Н), 1,18 (т, J=7, 53 Гц, 3 Н) .
Пример 260. {4-[4-(8-Хлор-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон, соль TFA.
[00552] Анализ: ЖХМС m/z=437 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,33 (д, J=4,52 Гц, 1 Н) , 8,51-8,58 (м, 1 Н) , 7,93 (д, J=8,53 Гц, 1 Н), 7,70-7,79 (м, 2 Н), 7,52 (д, J=8,53 Гц, 2 Н), 7,05 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 65-4, 73 (м, 2 Н) , 3, 53-4, 03 (м, 6 Н) , 1,892, 31 (м, 8 Н) .
[00553] Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,10 (дд, J=4,14, 1,63 Гц, 1 Н) , 8,22 (дд, J=8,28, 1,51 Гц, 1 Н) , 7,79 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7, 47-7, 59 (м, 4 Н) , 7, 00-7, 08 (м, 2 Н) , 4, 59-4, 69 (м, 1 Н) , 3,80-3,91 (м, 1 Н) , 3, 64-3, 78 (м, 2Н) , 3,40-3,51 (м, 1Н) , 2, 33-2, 45 (м, 2Н) , 1, 82-2, 06 (м, 4Н) , 1,18 (т, J=7,53Гц, ЗН).
Пример 262. {4-[4-(7-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(7-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00554] Данное соединение получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и З-бром-7-метоксихинолина (443 мг, 1,8 6 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,46 г, 85%). Анализ: ЖХМС m/z=435 (М+1).
Стадия 2. 7-Метокси-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
хинолин.
[00555] Данное соединение получали из сложного трет-
бутилового эфира 4-[4-(7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,46 г, 1,05 ммоль) и TFA (2 мл)
по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого
вещества (0,24 г, 68%). Анализ: ЖХМС m/z=335 (М+1).
Стадия 3. {4-[4-(7-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00556] Данное соединение получали из 7-метокси-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (90 мг, 0,3 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (52 мкл, 0,54 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,02 г, 20%). Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!б) 5: 9,14 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,49 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 7,94 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,79 (м, 2Н) , 7,41 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 7,29 (м, 1Н) , 7,15 (м, 2Н) , 4,72 (м, 2Н) , 3,93 (с, ЗН) , 3,77 (ушир. м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,06 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н).
Пример 263. (R)-Тетрагидрофуран-2-ил-[4-(4-тиено[3,2-
Ь]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон, соль TFA.
[00557] Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,10 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) , 8,71 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 8,05 (д, J=5,77 Гц, 1 Н), 7,94 (д, J=5,52 Гц, 1 Н), 7,62 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,06-7,14 (м, 2 Н) , 4,66 (дд, J=7, 40, 5, 65 Гц, 2 Н) , 3,644,01 (м, 6 Н), 2,24-2,38 (м, 1 Н), 1,86-2,16 (м, 7 Н).
Пример 264. 1-[4-(4-Тиено[3,2-Ь]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он, соль TFA.
[00558] Анализ: ЖХМС m/z=367 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,11 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) , 8,73 (с, 1 Н) , 8,06 (с, 1 Н) , 7,928,00 (м, 1 Н) , 7,62 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,08 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 59-4, 73 (м, 1 Н) , 3, 75-3, 84 (м, 2 Н) , 3, 49-3, 59 (м, 2 Н) , 2, 38-2, 50 (м, 2 Н) , 1, 86-2, 06 (м, 4 Н) , 1,19 (т, J=7,40 Гц, 3 Н) .
Пример 265. {4-[4-(З-Хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон, соль TFA.
[00559] Анализ: ЖХМС m/z=437 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,93 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 8,34 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 8,27 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) , 7, 83-7, 93 (м, 2 Н) , 7,70 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,06 (д, J=8,78 Гц, 2 Н), 4,66 (дд, J=7,40, 5,65 Гц, 2 Н), 3,464,01 (м, 6 Н) , 2, 28-2, 34 (м, 1 Н) , 1,87-2,15 (м, 7 Н) .
Пример 266. 1-{4-[4-(З-Хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
[00560] Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,94 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 8,35 (с, 1 Н) , 8,29 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 7, 82-7, 94 (м, 2 Н) , 7,70 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,06 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,61-4,72 (м, 1 Н) , 3, 64-3, 88 (м, 3 Н) , 3,413,56 (м, 1 Н), 2,39-2,48 (м, 2 Н), 1,85-2,03 (м, 4 Н), 1,18-1,23 (м, 3 Н) .
Пример 267. [4-(4-Бензотиазол-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон, соль TFA.
[00561] Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,15 (с, 1 Н) , 8,33 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 8,01 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 7, 67-7, 74 (м, 1Н) , 7,62 (д, J=8,53 Гц, 2Н) , 7,04 (д, J=8,78 Гц, 2Н) , 4, 62-4, 73 (м, 2Н) , 3, 62-4, 06 (м, 6Н) , 1,87-2,31 (м, 8Н) .
Пример 268. [4-(4-Бензотиазол-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропилметанон, соль TFA.
[00562] Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,19 (с, 1 Н) , 8, 32-8, 37 (м, 1 Н) , 7, 97-8, 07 (м, 1 Н) , 7,687,75 (м, 1 Н) , 7,63 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,05 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,61-4,71 (м, 1 Н) , 3,73-3,81 (м, 4 Н) , 1,88-2,10 (м, 4 Н) , 1,78-1,86 (м, 1 Н), 1,02-1,08 (м, 2 Н), 0,79-0,88 (м, 2 Н).
Пример 269. 1-[4-(4-Бензотиазол-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он, соль TFA.
[00563] Анализ: ЖХМС m/z=367 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,15-9,21 (м, 1 Н) , 8,33 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 8,01 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 7,71 (дд, J=8,28, 1,51 Гц, 1 Н) , 7, 59-7, 66 (м, 2 Н) , 7,00-7,10 (м, 2 Н) , 4,65 (ушир. с, 1 Н) , 3,71-3,88 (м, 3 Н) , 3,48-3,61 (м, 1 Н) , 2,46 (д, J=7,53 Гц, 2 Н) , 1,95 (ушир. с, 4 Н), 1,20 (т, J=7,53 Гц, 3 Н).
Пример 270. Циклопропил-{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон, соль TFA.
[00564] Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,05 (1 Н, с), 7,79 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 57-7, 64 (2 Н, м) , 7,51 (1 Н, с), 7, 37-7, 43 (1 Н, м) , 7,04 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,63-4,71 (1 Н, м) , 3,78 (4 Н, ушир. с), 1, 87-2, 07 (4 Н, м) , 1, 76-1, 85 (1 Н, м) , 0,99-1,10 (2 Н, м) , 0, 75-0, 87 (2 Н, м) .
Пример 271. Циклобутил-{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон, соль TFA.
[00565] Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5: 8,37 (1 Н, д, J=1,0 Гц), 8,17 (1 Н, дд, J=8,5, 0,8 Гц), 8,028,11 (3 Н, м) , 7,81 (1 Н, дд, J=8,5, 1,5 Гц), 7, 39-7, 52 (2 Н, м) , 5,08 (1 Н, дт, J=7,0, 3,5 Гц), 4,24 (1 Н, тд, J=8,7, 4,0 Гц), 4,03-4,15 (1 Н, м), 3,80-4,00 (3 Н, м), 2,54-2,77 (4 Н, м), 2, 05-2, 50 (б Н, м) .
Пример 272. {4-[4-(8-Метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон, соль TFA.
[00566] Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,49 (дд, J=5,27, 1,51 Гц, 1 Н) , 8, 66-8, 78 (м, 1 Н) , 7,85 (с, 3 Н) , 7,72 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,07 (д, J=9, 04 Гц, 2 Н) , 4,624,73 (м, 2 Н), 3,54-4,03 (м, 9 Н), 2,26-2,37 (м, 1 Н), 1,89-2,00 (м, 7Н).
Пример 273. 1-{4-[4-(8-Метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
[00567] Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9, 42-9, 52 (м, 1 Н) , 8,79 (дд, J=8,41, 1,13 Гц, 1 Н) , 7,85-7,93 (м, 3 Н) , 7, 67-7, 76 (м, 2 Н) , 7,04-7,12 (м, 2 Н) , 4, 64-4, 73 (м, 1 Н) , 3, 73-3, 86 (м, 3 Н) , 3,70 (с, 3 Н) , 3, 45-3, 59 (м, 1 Н) , 2, 37-2, 50 (м, 2 Н) , 1, 82-2, 08 (м, 4 Н) , 1,19 (т, J=7,53 Гц, 3 Н) .
[00568] Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13)
5: 9,40 (д, J=4,52 Гц, 1 Н) , 8,84 (д, J=7,78 Гц, 1 Н) , 7,87-7,98
Пример 274. Циклопропил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
(м, 3 Н) , 7, 72-7, 80 (м, 2 Н) , 7,09 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,624,76 (м, 1 Н) , 3,87 (с, 5 Н) , 3, 66-3, 76 (м, 2 Н) , 1,99-2,13 (м, 2 Н) , 1,91 (ушир. с, 2 Н) , 1, 74-1, 84 (м, 1 Н) , 0, 96-1, 04 (м, 2 Н) , 0, 74-0, 83 (м, 2 Н) .
Пример 275. {4-[4-(б-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
1 ' 1 ' 1
[00569] Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,87 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,09 (с, 1 Н) , 7,95 (с, 1 Н) , 7,68 (с, 1 Н) , 7, 33-7, 40 (м, 3 Н) , 7,01 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,66 (дд, J=7,15, 5,65 Гц, 2 Н) , 3,49-4,01 (м, 6 Н) , 2,44 (с, 3 Н) , 2, 28-2, 37 (м, 1 Н) , 1,85-2,11 (м, 7 Н) .
Пример 276. 1-{4-[4-(б-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
\ Ух,.. /S XХ> - У***к , ....
XX fs| х X ху" N
Ч Ух Ух у1 ^ О ^
[00570] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,87 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,07-8,14 (м, 1 Н) , 7,95 (с,
1 Н) , 7,68 (с, 1 Н) , 7,35 (д, J=8,78 Гц, 3 Н) , 7,00 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 59-4, 67 (м, 1 Н) , 3,81-3,90 (м, 1 Н) , 3, 62-3, 79 (м,
2 Н) , 3,41-3,51 (м, 1 Н) , 2,44 (с, 3 Н) , 2, 36-2, 43 (м, 2 Н) , 1, 94-2, 04 (м, 2 Н) , 1, 83-1, 93 (м, 2 Н) , 1,18 (т, J=7,53 Гц, 3 Н) .
Пример 277. 7-[4-(1-Пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-
хинолин-3-карбонитрил.
О гАХ^-Хч.^СМ I;
L о"' ^
[00571] Анализ: ЖХМС m/z=386 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,04 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 8,53 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 8,32 (д, J=1,00 Гц, 1 Н), 7,93 (д, J=1,00 Гц, 2 Н), 7,72 (д, J=8,78 Гц, 2
Н) , 7,07 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,59-4,71 (м, 1 Н) , 3, 79-3, 88 (м, 1 Н) , 3, 65-3, 77 (м, 2 Н) , 3,39-3,51 (м, 1 Н) , 2,39 (д, J=7,53 Гц, 2 Н) , 1, 96-2, 03 (м, 2 Н) , 1, 82-1, 94 (м, 2 Н) , 1,18 (т, J=7, 53 Гц, 3 Н) .
Пример 278. 7-{4-[ 1-( (R)-Тетрагидрофуран-2-карбонил)-
пиперидин-4-илокси]-фенил}-хинолин-3-карбонитрил.
о Г I
,Оч
.У\У'А^СМ
\ ! I
[00572] Анализ: ЖХМС m/z=428 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,04 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) , 8,53 (дд, J=2, 26, 0, 75 Гц, 1 Н) , 8,32 (д, J=1,00 Гц, 1 Н) , 7,94 (д, J=l,26 Гц, 2 Н) , 7,72 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,07 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,65 (дд, J=7,28, 5,52 Гц, 2 Н), 3,54-4,02 (м, 6 Н), 2,29-2,40 (м, 1 Н), 1,87-2,13 (м, 7 Н) .
Пример 279. 7-[4-(1-Циклопропанкарбонил-пиперидин-4-
илокси)-фенил]-хинолин-3-карбонитрил.
V l \ ^/ > с; м
[00573] Анализ: ЖХМС m/z=398 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,04 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) , 8,53 (дд, J=2, 26, 0, 75 Гц, 1 Н) , 8,33 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 7,94 (д, J=1,00 Гц, 2 Н) , 7,72 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,08 (д, J=9, 03 Гц, 2 Н) , 4,61-4,72 (м, 1 Н) , 3, 77-4, 05 (м, 2 Н) , 3, 65-3, 76 (м, 2 Н) , 2,01 (с, 4 Н) , 1,79 (с, 1 Н), 0,97-1,05 (м, 2 Н), 0,78 (дд, J=8,03, 3,01 Гц, 2 Н).
Пример 280. 1-{4-[4-(З-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00574] Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,78 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) , 8,23 (с, 1 Н) , 7, 90-7, 98 (м, 1 Н) ,
7, 73-7, 83 (м, 2 Н) , 7,69 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,04 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,62 (тт, J=6, 56, 3, 36 Гц, 1 Н) , 3,83 (ушир. с, 1 Н) , 3, 63-3, 77 (м, 2 Н) , 3,45 (дд, J=6, 90, 4, 39 Гц, 1 Н) , 2,53 (с, 3 Н) , 2,39 (д, J=7,03 Гц, 2 Н) , 1, 93-2, 04 (м, 2 Н) , 1,81-1,92 (м, 2 Н), 1,18 (т, J=7,53 Гц, 3 Н).
Пример 281. {4-[4-(З-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00575] Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,78 (д, J=2,01 Гц, 1 Н) , 8,21-8,25 (м, 1 Н) , 7, 90-7, 96 (м, 1 Н) , 7, 73-7, 83 (м, 2 Н) , 7,67-7,71 (м, 2 Н) , 7,04 (д, J=9, 04 Гц, 2 Н) , 4, 72-4, 79 (м, 1 Н) , 3, 37-3, 68 (м, 4 Н) , 3,13 (с, 2 Н) , 3,07 (с, 5 Н) , 2,53 (с, 3 Н) , 2,15-2,27 (м, 2 Н) , 2,03 (ушир. с., 2 Н) .
Пример 282. Циклопропил-{4-[4-(З-метилхинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
\ /
[00576] Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,78 (д, J=2,26 Гц, 1 Н) , 8,24 (с, 1 Н) , 7,91-7,96 (м, 1 Н) , 7, 74-7, 83 (м, 2 Н) , 7,69 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,05 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,61-4,69 (м, 1 Н) , 3,79-4,01 (м, 2 Н) , 3, 63-3, 73 (м, 2 Н) , 2,53 (с, 3 Н) , 1,84-2,12 (м, 4 Н) , 1,79 (с, 1 Н) , 1,00 (дд, J=4,39, 2,89 Гц, 2 Н), 0,77 (дд, J=7,91, 3,14 Гц, 2 Н).
Пример 283. {4-[4-(8-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00577] Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,19 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 7,76 (с, 1 Н) , 7,66 (д, J=l,51 Гц, 1 Н) , 7,49 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,43 (ушир. с, 1 Н) , 6,99-7,07 (м, 2 Н) , 4,65 (дд, J=7,15, 5,65 Гц, 2 Н) , 3,50-4,01 (м, 6 Н) , 2,81 (с, 3 Н), 2,27-2,39 (м, 1 Н), 1,90-2,11 (м, 7 Н).
Пример 284. 1-{4-[4-(8-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00578] Анализ: ЖХМС m/z=364 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,13 (дд, J=l,51, 0,75 Гц, 1 Н) , 7,62 (дд, J=10, 79, 1, 00 Гц, 2 Н) , 7,48 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,17-7,24 (м, 1 Н) , 7,01 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 55-4, 65 (м, 1 Н) , 3, 60-3, 88 (м, 3 Н) , 3,393,51 (м, 1Н) , 2,67 (с, ЗН) , 2,39 (д, J=7,53 Гц, 2Н) , 1,75-2,04 (м, 4Н), 1,16-1,22 (м, ЗН).
Пример 285. {4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00579] Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,73 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7,52-7,61 (м, 2 Н) , 7,28 (с, 2 Н) , 7,18 (д, J=9,03 Гц, 1 Н) , 7,00 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,55-4,71 (м, 2 Н), 3,49-4,00 (м, б Н), 2,55 (с, 3 Н), 2,26-2,40 (м, 1 Н), 2, 01 (с, 7 Н) .
[00580] Анализ: ЖХМС m/z=364 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,73 (д, J=l,26 Гц, 1 Н) , 7,51-7,60 (м, 2 Н) , 7,28 (с, 2 Н) ,
Пример 286. 1-{4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
7,18 (д, J=9,29 Гц, 1 Н) , 7,00 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,56-4,66 (м, 1 Н), 3,64-3,90 (м, 3 Н), 3,41-3,49 (м, 1 Н), 2,55 (с, 3 Н), 2, 35-2, 44 (м, 2 Н) , 1, 82-2, 05 (м, 4 Н) , 1,18 (т, J=7,53 Гц, 3 Н) .
Пример
287 .
Циклопропил-{4-[4-(5-метил-имидазо[1,2-
[00581] Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,73 (д, J=1,00 Гц, 1 Н) , 7,58 (д, J=9, 04 Гц, 1 Н) , 7,53 (с, 1 Н) , 7, 26-7, 29 (м, 3 Н) , 7,18 (д, J=9, 03 Гц, 1 Н) , 6, 98-7, 05 (м, 2 Н) , 4, 58-4, 67 (м, 1 Н) , 3, 79-4, 03 (м, 2 Н) , 3, 64-3, 73 (м, 2 Н) , 2,55 (с, 3 Н) , 2,01 (с, 4 Н) , 1, 75-1, 83 (м, 1 Н) , 1,01 (дд, J=4,39, 2,89 Гц, 2 Н), 0,78 (дд, J=7,91, 3,14 Гц, 2 Н).
Пример 288. Циклопропил-{4-[4-(8-метилимидазо[1,2-
а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00582] Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,13 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 7,62 (дд, J=10, 04, 1, 25 Гц, 2 Н) , 7, 45-7, 52 (м, 2 Н) , 7,20 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 6, 99-7, 06 (м, 2 Н) , 4, 58-4, 67 (м, 1 Н) , 3, 75-4, 00 (м, 2Н) , 3,61-3,74 (м, 2Н) , 2,67 (с, ЗН) , 2,01 (с, 4Н) , 1,78 (с, 1Н) , 0, 97-1, 06 (м, 2Н) , 0,78 (дд, J=8,03, 3,01 Гц, 2Н).
Пример 289. {4-[4-(2,З-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран 2-ил-метанон.
[00583] Анализ: ЖХМС m/z=420 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,88 (с, 1 Н) , 7,55 (дд, J=9, 29, 0, 75 Гц, 1 Н) , 7,50 (д,
J=8,53 Гц, 2 H) , 7,33 (дд, J=9, 29, 1, 76 Гц, 1 Н) , 6, 98-7, 04 (м, 2 Н) , 4, 55-4, 69 (м, 2 Н) , 3,95 (с, 6 Н) , 2,44 (д, J=3,51 Гц, 6 Н) , 2, 28-2, 38 (м, 1 Н) , 1,86-2,11 (м, 7 Н) .
Пример 290. 1-{4-[4-(2,З-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00584] Анализ: ЖХМС m/z=378 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,88 (с, 1 Н) , 7,55 (д, J=9,29 Гц, 1 Н) , 7, 48-7, 52 (м, 2 Н) , 7,33 (дд, J=9, 29, 1, 76 Гц, 1 Н) , 6, 98-7, 05 (м, 2 Н) , 4,55-4,66 (м, 1 Н) , 3, 65-3, 88 (м, 3 Н) , 3, 42-3, 50 (м, 1 Н) , 2, 34-2, 48 (м, 8 Н), 1,96 (д, J=4,02 Гц, 4 Н), 1,17 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Пример 291. Циклопропил-{4-[4-(2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00585] Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,88 (с, 1 Н) , 7, 48-7, 58 (м, 3 Н) , 7,33 (дд, J=9, 03, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7,03 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 58-4, 67 (м, 1 Н) , 3,77-4,02 (м, 2 Н) , 3, 62-3, 73 (м, 2 Н) , 2,44 (д, J=3,51 Гц, 6 Н) , 1,752,11 (м, 5 Н) , 0, 97-1, 05 (м, 2 Н) , 0,74-0,81 (м, 2 Н) .
Пример 292. {4-[4-(7-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00586] Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,95 (с, 1 Н) , 7,59 (д, J=l,26 Гц, 1 Н) , 7, 43-7, 53 (м, 2 Н) , 7,24 (с, 2 Н) , 6,98 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 57-4, 70 (м, 2 Н) , 3,54-4,00 (м, 6 Н), 2,30-2,38 (м, 1 Н), 2,26 (с, ЗН), 1,87-2,12 (м, 7Н).
[00587] Анализ: ЖХМС m/z=364 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,94 (с, 1 Н) , 7,59 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7, 46-7, 52 (м, 2 Н) , 7,24 (с, 2 Н) , 6,98 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 4, 53-4, 65 (м, 1 Н) , 3, 63-3, 89 (м, 3 Н) , 3, 40-3, 50 (м, 1 Н) , 2,38 (с, 2 Н) , 2,26 (д, J=0,75 Гц, 3 Н), 1,79-2,04 (м, 4 Н), 1,18 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Пример 294. {4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00588] Анализ: ЖХМС m/z=426 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,86 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 7,74 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7,64 (д, J=9,03 Гц, 1 Н) , 7,41 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,24 (с, 1 Н) , 7,01 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 59-4, 70 (м, 2 Н) , 3, 55-4, 00 (м, 6 Н) , 2,29-2,40 (м, 1 Н), 1,85-2,14 (м, 7 Н).
Пример 295. {4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00589] Анализ: ЖХМС m/z=426 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,86 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 7,74 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7,64 (д, J=9,03 Гц, 1 Н) , 7,41 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,24 (с, 1 Н) , 7,01 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 59-4, 70 (м, 2 Н) , 3, 55-4, 00 (м, 6 Н) , 2,29-2,40 (м, 1 Н), 1,85-2,14 (м, 7 Н).
Пример 296. 1-{4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00590] Анализ: ЖХМС m/z=384 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7, 85-7, 88 (м, 1 Н) , 7,74 (д, J=l,26 Гц, 1 Н) , 7,64 (дд, J=9, 03, 0, 75 Гц, 1 Н) , 7,41 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,24 (с, 1 Н) , 6, 98-7, 04 (м, 2 Н) , 4, 57-4, 65 (м, 1 Н) , 3,71 (д, J=3,51 Гц, 3 Н) , 3,41-3,51 (м, 1 Н) , 2,38 (с, 2 Н) , 1, 82-2, 05 (м, 4 Н) , 1,18 (т, J=7, 53 Гц, 3 Н) .
Пример 297. {4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон.
[00591] Анализ: ЖХМС m/z=396 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,86 (д, J=l,76 Гц, 1 Н) , 7,74 (д, J=l,51 Гц, 1 Н) , 7,64 (дд, J=9, 29, 0, 75 Гц, 1 Н) , 7, 39-7, 44 (м, 2 Н) , 7,24 (с, 1 Н) , 6,997,06 (м, 2 Н) , 4,61-4,67 (м, 1 Н) , 3,78-4,01 (м, 2 Н) , 3,66-3,73 (м, 2 Н) , 1,79 (с, 5 Н) , 1,00 (дд, J=4,52, 3,01Гц, 2Н) , 0,78 (дд, J=8,03, 3,01 Гц, 2Н).
Пример 298. [4-(4-Имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00592] Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,17 (с, 1 Н) , 8,05 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7, 42-7, 53 (м, 4 Н) , 6, 93-7, 05 (м, 3 Н) , 4, 58-4, 70 (м, 2 Н) , 3, 54-4, 02 (м, 6 Н) , 2,28-2,39 (м, 1 Н), 2,01 (с, 7 Н).
Пример 299. 1-[4-(4-Имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00593] Анализ: ЖХМС m/z=350 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,14 (с, 1 Н) , 8,04 (кв, J=l,17 Гц, 1 Н) , 7, 42-7, 53 (м, 4 Н) , 6, 95-7, 04 (м, 3 Н) , 4, 55-4, 64 (м, 1 Н) , 3, 64-3, 87 (м, 3 Н) , 3, 39-3, 48 (м, 1 Н) , 2,39 (д, J=7,28 Гц, 2 Н) , 1, 80-2, 04 (м, 4 Н), 1,17 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Пример 300. Циклопропил-[4-(4-имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанон.
[00594] Анализ: ЖХМС m/z=362 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,15 (с, 1 Н) , 8,05 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7, 42-7, 53 (м, 4 Н) , 7,02 (д, J=8,78 Гц, 3 Н) , 4, 57-4, 67 (м, 1 Н) , 3,77-4,01 (м, 2 Н) , 3, 63-3, 72 (м, 2 Н) , 1, 74-2, 09 (м, 5 Н) , 0, 97-1, 04 (м, 2 Н) , 0, 75-0, 82 (м, 2 Н) .
Пример 301. Амид 1-[4-(4-имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси) -пиперидин-1-карбонил]-циклопропанкарбоновой кислоты.
[00595] Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,15 (с, 1 Н) , 8,04 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7,41-7,52 (м, 4 Н) , 6, 94-7, 05 (м, 3 Н) , 5, 89-6, 04 (м, 1 Н) , 5, 33-5, 47 (м, 1 Н) , 4, 60-4, 67 (м, 1 Н) , 3, 67-3, 90 (м, 4 Н) , 1, 88-2, 02 (м, 4 Н) , 1,47 -1,53 (м, 2 Н), 1,23-1,29 (м, 2 Н).
Пример 302. (1-Гидроксициклопропил)-[4-(4-имидазо[1,5-
а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
[00596] Анализ: ЖХМС m/z=378 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,15 (с, 1 Н) , 8,05 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7, 42-7, 54 (м, 4 Н) , 6, 94-7, 06 (м, 3 Н) , 4, 59-4, 66 (м, 1 Н) , 3,87-4,01 (м, 2 Н) , 3,74
(ушир. с, 2 Н) , 3,01-3,10 (м, 1 Н) , 1, 96-2, 07 (м, 2 Н) , 1,831,94 (м, 2 Н) , 1,12-1,18 (м, 2 Н) , 0, 96-1, 03 (м, 2 Н) .
Пример
303.
(1-Гидроксициклопропил)-{4-[4-(8-метокси-
[00597] Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,98 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,16 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7,54-7,71 (м, 4 Н) , 7,41 (дд, J=8,16, 4,14 Гц, 1 Н) , 7,027,08 (м, 2 Н) , 4, 58-4, 72 (м, 1 Н) , 3, 92-4, 06 (м, 2 Н) , 3,87 (с, 3 Н) , 3,71-3,82 (м, 2 Н) , 3,12-3,37 (м, 1 Н) , 2,01-2,08 (м, 2 Н) , 1, 88-1, 98 (м, 2 Н) , 1,15 (д, J=2,76 Гц, 2 Н) , 0,99 (д, J=2, 51 Гц, 2 Н) .
Пример 304. (1-Гидроксиметилциклопропил)-{4-[4-(5-метилимидазо [1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00598] Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,74 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7, 53-7, 60 (м, 2 Н) , 7, 26-7, 29 (м, 2 Н) , 7,18 (д, J=9,03 Гц, 1 Н) , 7,00 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,594,66 (м, 1 Н) , 3, 84-3, 95 (м, 2 Н) , 3,68 (с, 4 Н) , 2,55 (с, 3 Н) , 1,85-2,05 (м, 4 Н), 1,78-1,84 (м, 1 Н), 0,99-1,05 (м, 2 Н), 0, 80-0, 85 (м, 2 Н) .
Пример 305. (1-Аминоциклопропил)-{4-[4-(5-метил-
имидазо [1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00599] Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,74 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7,53-7,61 (м, 2 Н) , 7,28 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,18 (д, J=9,29 Гц, 1 Н) , 7,01 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 58-4, 69 (м, 1 Н) , 3, 85-3, 97 (м, 2 Н) , 3, 68-3, 78 (м, 2 Н) , 2,55
(с, 3 Н), 1,76-2,08 (м, 6 Н), 1,04 (д, J=2,26 Гц, 2 Н), 0,83 (д, J=2,2 6 Гц, 2 Н).
Пример 306. (1-Гидроксициклопропил)-[4-(4-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
n r:'':i' " N "" %
^ ^\ Дх /\ ,.'-""Х- у1"""' |sj
V i 1 1
V Х\ЛУ
О' ^
[00600] Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,81 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 8,12-8,20 (м, 1 Н) , 7, 88-7, 94 (м, 1 Н) , 7,61 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,13-7,17 (м, 1 Н) , 7,05 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,59-4,71 (м, 1 Н) , 3, 87-4, 02 (м, 2 Н) , 3,683,82 (м, 2 Н) , 2, 90-2, 98 (м, 1 Н) , 1, 97-2, 09 (м, 2 Н) , 1,84-1,94 (м, 2 Н) , 1,12-1,19 (м, 2 Н) , 0, 97-1, 04 (м, 2 Н) .
Пример 307. (R)-Тетрагидрофуран-2-ил-[4-(4-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
_У"Х., ^\
АА0А..У
[00601] Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,80 (д, J=0,75 Гц, 1 Н) , 8,15 (дд, J=7, 28, 1, 00 Гц, 1 Н) , 7, 88-7, 93 (м, 1 Н) , 7,61 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,13 (дд, J=7,28, 1,76 Гц, 1 Н) , 7,04 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,59-4,71 (м, 2 Н) , 3,51-4,01 (м, 6 Н), 2,28-2,39 (м, 1 Н), 1,87-2,11 (м, 7 Н).
Пример 308. Циклопропил-[4-(4-[1,2,4]триазоло[4,3-
а]пиридин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
•I I \ N
" чА0Ау
[00602] Анализ: ЖХМС m/z=363 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,81 (с, 1 Н) , 8,15 (дд, J=7, 03, 1, 00 Гц, 1 Н) , 7, 86-7, 95 (м, 1 Н), 7,61 (д, J=8,78 Гц, 2 Н), 7,14 (дд, J=7,15, 1,63 Гц, 1 Н), 7,03-7,10 (м, 2 Н), 4,60-4,70 (м, 1 Н), 3,77-4,02 (м, 2 Н), 3,68
(ддд, J=13,36, б, 96, 4, 02 Гц, 2 Н) , 2,01 (с, 4 Н) , 1,79 (т, J=4,64 Гц, 1 Н) , 1,00 (дд, J=4,52, 3,01 Гц, 2 Н) , 0,78 (дд, J=7,78, 3,01 Гц, 2 Н).
Пример 309. (1-Гидроксициклопропил)-{4-[4-(5-метил-
имидазо [1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
о f y \
[00603] Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,81 (с, 1 Н) , 8,15 (дд, J=7, 03, 1, 00 Гц, 1 Н) , 7, 86-7, 95 (м, 1 Н), 7,61 (д, J=8,78 Гц, 2 Н), 7,14 (дд, J=7,15, 1,63 Гц, 1 Н), 7,03-7,10 (м, 2 Н), 4,60-4,70 (м, 1 Н), 3,77-4,02 (м, 2 Н), 3,68 (ддд, J=13, 36, 6, 96, 4, 02 Гц, 2 Н) , 2,01 (с, 4 Н) , 1,79 (т, J=4,64 Гц, 1 Н) , 1,00 (дд, J=4,52, 3,01 Гц, 2 Н) , 0,78 (дд, J=7,78, 3,01 Гц, 2 Н).
Пример 310. 2-Гидрокси-2-метил-1-{4-[4-(5-метил-
AN^-N
Ч. y4."yL Д
имидазо [1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
О Г Г"'\
[00604] Анализ: ЖХМС m/z=394 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,74 (д, J=l,25 Гц, 1 Н) , 7,56-7,61 (м, 1 Н) , 7,54 (с, 1 Н) , 7,29 (с, 2 Н) , 7,17-7,22 (м, 1 Н) , 7,00 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,62-4,71 (м, 1 Н) , 4,49 (с, 1 Н) , 3,81-3,94 (м, 2 Н) , 3,73 (с, 2 Н), 2,55 (с, 3 Н), 1,88-2,06 (м, 4 Н), 1,53 (с, 6 Н).
Пример 311. {4-[4-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О АА.-.----^
С ' 1' 1
°Y^A
[00605] Анализ: ЖХМС m/z=407 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,39 (с, 1 Н) , 7,67 (с, 1 Н) , 7,49 (д, J=9, 03 Гц, 1 Н) , 7,30 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,02 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 57-4, 72 (м,
2Н) , 3, 53-4, 04 (м, 6Н) , 2,78 (с, ЗН) , 2, 28-2, 40 (м, 1Н) , 1,882,13 (м, 7Н).
Пример
312 .
(1-Гидроксициклопропил)-{4-[4-(5-метил-
[00606] Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,39 (с, 1 Н) , 7, 66-7, 73 (м, 1 Н) , 7, 47-7, 54 (м, 1 Н) , 7,287,34 (м, 2 Н) , 7,30 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,03 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,61-4,69 (м, 1 Н) , 3, 90-4, 03 (м, 2Н) , 3,69-3,81 (м, 2Н) , 2,78 (с, 4Н) , 1, 99-2, 09 (м, 2Н) , 1, 87-1, 97 (м, 2Н) , 1,14-1,19 (м, 2Н), 1,00 (д, J=2,76 Гц, 2Н).
Пример 313. 1-{4-[4-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00607] Анализ: ЖХМС m/z=365 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,39 (с, 1 Н) , 7,69 (д, J=9, 04 Гц, 1 Н) , 7,49 (д, J=9, 03 Гц, 1 Н) , 7,30 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,02 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,564,67 (м, 1 Н) , 3,63-3,91 (м, 3 Н) , 3,38-3,51 (м, 1 Н) , 2,78 (с, 3 Н), 2,34-2,47 (м, 2 Н), 1,83-2,06 (м, 4 Н), 1,18 (с, 3 Н).
Пример 314. Циклопропил-{4-[4-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00608] Анализ: ЖХМС m/z=377 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,39 (с, 1 Н) , 7, 63-7, 73 (м, 1 Н) , 7,50 (д, J=9,29 Гц, 1 Н) , 7,30 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 7,03 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,58-4,69 (м, 1 Н), 3,77-4,02 (м, 2 Н), 3,63-3,74 (м, 2 Н), 2,78 (с, 3 Н), 1,72-2,12 (м, 6 Н), 0,95-1,05 (м, 2 Н), 0,75-0,81 (м, 2 Н).
[00609] Анализ: ЖХМС m/z=455 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,99 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,16 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7,70 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,46 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 7,42 (дд, J=8, 28, 4, 27 Гц, 1 Н) , 7, 32-7, 38 (м, 2 Н) , 6, 98-7, 05 (м, 2 Н) , 4,66 (т, J=3,51 Гц, 1 Н) , 3,81 (ушир. с, 4 Н) , 2,77 (с, 3 Н) , 1,91-2,08 (м, 4 Н) , 1,31-1,42 (м, 2 Н) , 1,19 (с, 2 Н) .
Пример 316. (1-Аминоциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00610] Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8, 94-9, 08 (м, 1 Н) , 8,13-8,21 (м, 1 Н) , 7, 66-7, 74 (м, 1 Н) , 7,45-7,50 (м, 1 Н), 7,38-7,45 (м, 1 Н), 7,32-7,38 (м, 2 Н), 7,00-7,07 (м, 2 Н), 4,60-4,72 (м, 1 Н), 3,86-3,98 (м, 2 Н), 3,73 (дд, J=6,90, 4,14 Гц, 2 Н) , 2,77 (с, 3 Н) , 1, 98-2, 08 (м, 2 Н) , 1,78-1,98 (м, 4 Н), 1,01-1,08 (м, 2 Н), 0,79-0,88 (м, 2 Н).
Пример 317. {4-[4-(1-Метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон, соединение с трифторуксусной кислотой.
[00611] Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,04 (1 Н, д, J=1,0 Гц), 7,78 (1 Н, дд, J=8,5, 0,8 Гц), 7,61 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,50 (1 Н, с), 7,40 (1 Н, дд, J=8,4, 1,4 Гц), 6, 96-7, 07 (2 Н, м) , 4, 66-4, 72 (1 Н, м) , 4,09-4,19 (3 Н, м) , 3,40-4,05 (6 Н, м), 1,80-2,34 (8 Н, м).
Пример
318.
[4-(4-Имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил-фенокси)-
[00612] Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,26 (1 Н, с), 7, 58-7, 72 (3 Н, м) , 7,48 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,39 (1 Н, дд, J=9,3, 1,8 Гц), 7,02 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 4,574,72 (2 Н, м) , 3, 43-4, 03 (6 Н, м) , 2,31 (1 Н, ушир. с), 1,802, 14 (7Н, м) .
Пример 319. 1-{4-[4-(8-Метилхинолин-7-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-карбонил}-циклопропанкарбонитрил.
[00613] Анализ: ЖХМС m/z=412 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,99 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,16 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7,70 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 7,47 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,337,44 (м, 3 Н) , 6, 99-7, 09 (м, 2 Н) , 4, 68-4, 77 (м, 1 Н) , 3,65-4,10 (м, 4 Н) , 2,77 (с, 3 Н) , 1,94-2,19 (м, 4 Н) , 1,65 (ушир. с, 4 Н) .
Пример 320. (1-Метилциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00614] Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,99 (дд, J=4,14, 1,88 Гц, 1 Н) , 8,11-8,20 (м, 1 Н) , 7,69 (с, 1 Н) , 7,47 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7, 39-7, 45 (м, 1 Н) , 7,35 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,02 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 57-4, 68 (м, 1 Н) , 3,85-4,00 (м, 2 Н), 3,61-3,76 (м, 2 Н), 2,77 (с, 3 Н), 1,84-2,05 (м, 4 Н) , 1,34 (с, 3 Н) , 0,96 (д, J=l,76 Гц, 2 Н) , 0,60 (д, J=l,76 Гц, 2 Н).
Пример
321.
((S)-2,2-Диметилциклопропил)-{4-[4-(8-метил-
[00615] Анализ: ЖХМС m/z=415 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,99 (дд, J=4, 02, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,16 (дд, J=8,16, 1,63 Гц, 1 Н) , 7,70 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,48 (с, 1 Н) , 7,42 (дд, J=8,03, 4,27 Гц, 1 Н) , 7,35 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,03 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 4,63 (ушир. с, 1 Н) , 3, 56-4, 02 (м, 4 Н) , 2,77 (с, 3 Н) , 1,82-2,14 (м, 4 Н) , 1,18-1,28 (м, 5 Н) , 1,08 (ушир. с, 3 Н) , 0,68-0,77 (м, 1 Н).
Пример 322. (2,2-Диметилциклопропил)-{4-[4-(8-метил-
хинолин- 7 -ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00616] Анализ: ЖХМС m/z=415 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,99 (дд, J=3, 89, 1, 38 Гц, 1 Н) , 8,16 (дд, J=8,16, 1,38 Гц, 1 Н) , 7,70 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,39-7,51 (м, 2 Н) , 7,35 (д, J=8,28 Гц, 2 Н) , 7,03 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 4,63 (ушир. с, 1 Н) , 3,59-4,02 (м, 4 Н), 2,77 (с, 3 Н), 1,84-2,12 (м, 4 Н), 1,14-1,26 (м, 5 Н), 1,07 (д, J=l,76 Гц, 3 Н), 0,73 (дд, J=7,78, 4,52 Гц, 1 Н) .
Пример 323. [4-[4-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7-
Стадия 1. Трет-бутил 4-[4-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-хинолил]фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон.
[00617] В колбу, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере
аргона добавляли трет-бутил 4-[ 4-( 8-хлор-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,456 ммоль),
1-метилпиперазин (0,06 мл, 0,5 ммоль), ацетат палладия (6,1 мг,
0,027 ммоль), бифенил-2-ил-ди-трет-бутил-фосфан (16,3 мг, 0,0547
ммоль), трет-бутоксид натрия (0,0701 г, 0,729 ммоль), с
последующим добавлением толуола (5 мл) . Реакционную смесь
продували в атмосфере азота и перемешивали при 99°С в течение
ночи. Реакционная смесь все еще содержала -50%
непрореагировавшего исходного материала. Добавляли
дополнительное количество трет-бутоксида натрия (0,0701 г, 0,729
ммоль), бифенил-2-ил-ди-трет-бутил-фосфана (16,3 мг, 0,0547
ммоль), ацетата палладия (6,1 мг, 0,027 ммоль), 1-
метилпиперазина (0,06 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь
перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Растворитель
выпаривали при пониженном давлении. Твердые вещества разбавляли
насыщенным солевым раствором (50 мл), экстрагировали EtOAc (3 х
50 мл) , сушили (Na2S04) , и растворитель выпаривали при пониженном
давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ (обращенная
фаза, 5-55% ACN/H20) . Объединенные водные фракции разбавляли
насыщенным ЫагСОз (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 3 0 мл) с
получением трет-бутил 4-[4-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-
хинолил]фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (свободное основание) в виде почти белой пены (50 мг, 20%). Анализ: ЖХМС m/z=503 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7, 85-7, 92 (м, 2 Н) , 7, 60-7, 70 (м, 3 Н) , 7,43-7,49 (м, 1 Н), 6,93-7,05 (м, 3 Н), 4,47-4,59 (м, 1 Н), 3,66-3,84 (м, 6 Н), 3,31-3,43 (м, 2 Н), 2,52-2,60 (м, 4 Н), 2,37
(с, 3 Н), 1,92-2,00 (м, 2 Н), 1,74-1,86 (м, 2 Н), 1,48 (с, 9 Н).
Стадия 2. Гидрохлорид 8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолина.
[00618] К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[4-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-хинолил]фенокси]пиперидин-1-карбоксилата
(50 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) по каплям добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (0,25 мл, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 4 ч и концентрировали при
пониженном давлении. Неочищенное содержимое повторно растворяли в ДХМ (2 х 3 0 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в Et20 (2 х 50 мл) с получением 8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолина НС1 в виде желтого твердого вещества (43 мг, 90%) . Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). Этот материал использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. [4-[4-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7-
хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон.
[00619] Раствор (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
(0,01 мл, 0,1 ммоль), HATU (40 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,4 ммоль) в ацетонитриле (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли дигидрохлорид 8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолина (43 мг, 0,098 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением МеОН (1 мл) и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ (обращенная фаза, 5-50% ACN/H20) . Объединенные водные фракции разбавляли насыщенным Na2C03 (25 мл) , экстрагировали ДХМ (3 х 30 мл) с получением целевого продукта
(свободное основание) в виде почти белой пены. Соединение лиофилизировали с получением [ 4-[ 4-[ 8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона в виде почти белого твердого вещества (20 мг, 39%) . Анализ:ЖХМС m/z=501 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,83-7,95
(м, 2 Н) , 7,65 (дд, J=14,31, 8,28 Гц, 3 Н) , 7,46 (дд, J=8,16, 1,38 Гц, 1 Н) , 6, 93-7, 05 (м, 3 Н) , 4, 56-4, 69 (м, 2 Н) , 3,53-4,01
(м, 10 Н) , 2,57 (т, J=4,64 Гц, 4 Н) , 2,37 (с, 3 Н) , 2,27-2,34
(м, 1 Н) , 1, 84-2, 12 (м, 7 Н) .
Пример 324. [4-[4-(8-Амино-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-
[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон.
О • •
Способ В
Стадия 1. Трет-бутил 4-[4-(8-амино-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00620] Трет-бутил 4-[4-(8-хлор-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,683 ммоль), ацетат палладия (15 мг, 0,068 ммоль), (±)-BINAP (85 мг, 0,14 ммоль), карбонат дицезия (668 мг, 2,05 ммоль) и бензофенонимин
(0,14 мл, 0,82 ммоль) в толуоле (6 мл) дегазировали в атмосфере аргона, затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Твердые вещества разбавляли насыщенным солевым раствором (50 мл), экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл), сушили (Na2S04) , и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали с помощью ВЭЖХ
(обращенная фаза, 20-70% ACN/H20) . Объединенные водные фракции разбавляли насыщ. Ыа2СОз (50 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 60 мл) с получением целевого продукта (свободное основание) в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил 4-[4-
(8-амино-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата в виде почти желтого масла (50 мг, 20%). Анализ: ЖХМС m/z=420 (М+1); А-ЯМР
(400 МГц, CDC13) 5: 8,78 (дд, J=4,14, 1,63 Гц, 1 Н) , 8,08 (дд, J=8,28, 1,51 Гц, 1 Н) , 7, 46-7, 56 (м, 2 Н) , 7,31-7,42 (м, 2 Н) , 7,19 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 7, 00-7, 09 (м, 2 Н) , 5, 04-5, 29 (м, 2 Н), 4,53 (с, 1 Н), 3,67-3,83 (м, 2 Н), 3,37 (ддд, J=13,43, 7,78, 3,89 Гц, 2 Н) , 1,96 (ушир. с, 2 Н) , 1,82 (д, J=3,76 Гц, 2 Н) , 1,49 (с, 9 Н).
Стадия 2. 7-[4-(4-Пиперидилокси)фенил]хинолин-8-амин НС1.
[00621] К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[4-(8-амино-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (2 мл) по каплям добавляли 4,0 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (0,30 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном
давлении. Неочищенное содержимое повторно растворяли в ДХМ (2 х 3 0 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтой пены. Неочищенный продукт
растирали в Et20 (2 х 10 мл) с получением 7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин-8-амина НС1 в виде желтого твердого вещества (35 мг, 80%) . Анализ: ЖХМС m/z=320 (М+1) . Этот материал использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 3. [4-[4-(8-Амино-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-
[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон.
[00622] Раствор (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
(0,01 мл, 0,1 ммоль), HATU (39 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (0,069 мл, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин-8-амина НС1 (35 мг, 0,098 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением МеОН (1 мл) . Растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ
(обращенная фаза, 13-55% ACN/H20) . Объединенные водные фракции разбавляли насыщ. Ыа2СОз (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 30 мл) с получением целевого продукта (свободное основание) в виде желтой пены. Продукт растирали в Et20 (5 мл) и гексанах (5 мл) с получением [4-[4-(8-амино-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона в виде светло-желтого твердого вещества (8 мг, 20%). Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1); А-ЯМР (400
МГц, CDC13) 5: 8,80 (ушир. с, 1 Н) , 8,16 (д, J=7,28 Гц, 1 Н) , 7,51 (д, J=8,28 Гц, 2 Н) , 7, 34-7, 46 (м, 2 Н) , 7,22 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 7,05 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 4, 68-6, 04 (м, 2 Н) , 4,65 (д, J=6,02 Гц, 2 Н) , 3, 55-4, 02 (м, 6 Н) , 2, 26-2, 40 (м, 1 Н) , 1,872, 14 (м, 7 Н) .
Следующие ниже соединения синтезировали с использованием методик примеров 323 или 324.
Пример 325. {4-[4-(8-Метиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-
[00623] Анализ: ЖХМС m/z=432 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,77 (дд, J=4,14, 1,63 Гц, 1 Н) , 8,09 (дд, J=8,16, 1,63 Гц, 1
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
Н) , 7,51 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7, 33-7, 42 (м, 2 Н) , 7,21 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 6, 94-7, 02 (м, 2 Н) , 6,31-6,42 (м, 1Н) , 4,66 (дд, J=7,15, 5,65Гц, 2Н), 3,56-4,01 (м, 6Н), 2,58 (с, ЗН), 2,252,38 (м, 1Н) , 1,93 (ушир. с, 7Н) .
Пример 326. 1-{4-[4-(8-Метиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00624] Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,77 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,09 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н), 7,47-7,56 (м, 2 Н), 7,33-7,44 (м, 2 Н), 7,21 (д, J=8,28 Гц, 1 Н) , 6,98 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 6,31-6,45 (м, 1 Н) , 4,60 (дт, J=6, 53, 3, 26 Гц, 1 Н) , 3, 80-3, 90 (м, 1 Н) , 3, 63-3, 79 (м, 2 Н) , 3,39-3,51 (м, 1 Н), 2,58 (с, 3 Н), 2,36-2,45 (м, 2 Н), 1,80-2,05 (м, 4 Н), 1,18 (т, J=7,53 Гц, 3 Н).
Пример 327. (4-{4-[8-(2 -Метоксиэтиламино)-хинолин - 7 - ил] - фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00625] Анализ: ЖХМС m/z=476 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 5: 8,82 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,23 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н), 7,55 (д, J=8,53 Гц, 2 Н), 7,46-7,51 (м, 1 Н), 7,38 (с, 2 Н), 7,10 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 4, 70-4, 83 (м, 2 Н) , 3,90 (с, 4 Н) , 3,61-3,74 (м, 1 Н) , 3, 49-3, 60 (м, 1 Н) , 3, 35-3, 39 (м, 4 Н) , 3,26 (с, 3 Н) , 2,98 (т, J=5,40 Гц, 2 Н) , 2,19-2,32 (м, 1 Н) , 1,782, 15 (м, 7 Н) .
Пример 328. 1-(4-{4-[8-(2 -Метоксиэтиламино)-хинолин - 7 - ил] - фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он.
[00626] Анализ: ЖХМС m/z=434 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,80 (дд, J=4,02, 1,51 Гц, 1 Н) , 8,08 (дд, J=8,28, 1,51 Гц, 1 Н) , 7,53 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7, 30-7, 42 (м, 2 Н) , 7, 20-7, 25 (м, 1 Н) , 6,98 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 6,57 (ушир. с, 1 Н) , 4,60 (ушир. с, 1 Н) , 3, 80-3, 94 (м, 1 Н) , 3,61-3,80 (м, 2 Н) , 3,413,53 (м, 1 Н), 3,37 (т, J=5,52 Гц, 2 Н), 3,27 (с, 3 Н), 2,99 (т, J=5,40 Гц, 2 Н) , 2,39 (кв, J=7,45 Гц, 2 Н) , 1,81-2,05 (м, 4 Н) , 1,18 (т, J=7,53 Гц, 3 Н).
Пример 329. (4-{4-[8-(2-Диметиламиноэтиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00627] Анализ: ЖХМС m/z=489 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,79 (дд, J=4, 02, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,08 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7,52 (д, J=8,28 Гц, 2 Н) , 7,31-7,44 (м, 2 Н) , 7,23 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 6, 96-7, 03 (м, 2 Н) , 6, 25-6, 73 (м, 1 Н) , 4,66 (дд, J=7, 40, 5, 65 Гц, 2 Н) , 3, 52-4, 02 (м, 6 Н) , 2,90 (т, J=6,53 Гц, 2 Н), 2,38 (т, J=6,40 Гц, 2 Н), 2,28-2,34 (м, 1 Н), 2,15 (с, 6 Н), 1,86-2,10 (м, 7 Н).
Пример 330. 7-[4-(1-Пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-карбонитрил.
[00628] В круглодонную колбу, высушенную в сушильном шкафу, добавляли 1- [4- [4-(8-хлор-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он (120 мг, 0,30 ммоль), цианид цинка (54 мг, 0,46 ммоль), активированный порошковый цинк (4 мг, 0,0 6 ммоль), [1,1' бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс (DPPF-Pd) с ДХМ (1:1) (12 мг, 0,015 ммоль) и ДМФА (1 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывали EtOAc
(2 х 2 0 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ (обращенная фаза, 2365% ACN/H20) . Объединенные водные фракции разбавляли насыщ. Na2C03 (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 30 мл) с получением целевого продукта (свободное основание) в виде желтого масла. Образец лиофилизировали в течение ночи с получением 7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-карбонитрила в
виде почти белого твердого вещества (4,1 мг; 3,3%) . Анализ: ЖХМС m/z=386 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,14 (дд, J=4,27, 1,76 Гц, 1 Н) , 8, 22-8, 29 (м, 1 Н) , 8,06 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,70 (дд, J=8,78, 1,00 Гц, 3 Н), 7,52-7,57 (м, 1 Н), 7,06-7,12 (м, 2 Н), 4,61-4,70 (м, 1 Н), 3,78-3,90 (м, 1 Н), 3,65-3,77 (м, 2 Н), 3,40-3,51 (м, 1 Н) , 2,40 (д, J=7,78 Гц, 2 Н) , 1, 95-2, 05 (м, 2 Н) , 1,81-1,92 (м, 2 Н) , 1,17-1,21 (м, 3 Н) .
Пример 331. [4-[4-[8-(Диметиламино)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон.
7-бромхинолин-8-иловый
эфир
трифторметансульфоновой кислоты.
[00629] К раствору 7-бромхинолин-8-ола (5 г, 20 ммоль) в ДХМ (120 мл) при 0°С добавляли пиридин (9,02 мл, 112 ммоль) и трифторметансульфоновый (трифлат) ангидрид (5,63 мл, 33,5 ммоль). После перемешивания в течение 3 0 мин при 0°С реакцию гасили с помощью насыщ. водн. раствора NaHC03 (25 мл) . Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (2 х 30 мл) . Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2S04) и концентрировали с получением сложного 7-бромхинолин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде сероватого твердого вещества (7 г, 79%) . ЖХМС m/z=357 (М+1) . Этот материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(8-трифторметансульфонилокси-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00630] Колбу, загруженную сложным трет-бутиловым эфиром 4-
[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (5 г, 10 ммоль), сложным 7-бром-хинолин-8-иловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты (4,86 г, 13,6 ммоль), ацетатом палладия (2 8 0 мг, 1,2 ммоль), трифенилфосфином (0,65 г, 2,5 ммоль), 1,4-диоксаном (60 мл) и 1,0 М ЫагСОз в Н20 (62, 0 мл, 62,0 ммоль), продували азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 8 5°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл), промывали насыщ. водн. раствором NaHC03 (100 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2S04) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[4-
(8-трифторметансульфонилокси-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (5 г, 60%).
Анализ: ЖХМС m/z=553 (М+1); А-ЯМР (4 00 МГц, CDC13) 5: 9,06-9,10 (м, 1 Н), 8,20-8,28 (м, 1 Н), 7,87 (д, J=8,53 Гц, 1 Н), 7,62 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7, 50-7, 56 (м, 3 Н) , 7,05 (д, J=9, 03 Гц, 2 Н) , 4,48-4,63 (м, 1 Н), 3,69-3,80 (м, 2 Н), 3,29-3,44 (м, 2 Н), 1,92-2,03 (м, 2 Н), 1,75-1,85 (м, 2 Н), 1,48 (с, 9 Н).
Стадия 3. Трет-бутил 4-[4-[8-(диметиламино)-7-
хинолил]фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00631] В колбу, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере аргона добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(8-трифторметансульфонилокси-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль), диметиламин (2 М раствор в ТГФ, 10,3 мл, 22,8 ммоль), ацетат палладия (51 мг, 0,23 ммоль), ( + ) -BINAP (142 мг, 0, 228 ммоль), карбонат цезия (1, 039 г, 3,189 ммоль), с последующим добавлением ТГФ (10 мл). Реакционную смесь продували в атмосфере аргона и перемешивали при 65°С в течение 2 0
ч в герметично закрытой пробирке. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Твердые вещества разбавляли насыщенным солевым раствором (250 мл), экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл), сушили (ЫагЭО,}) , и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-30%, EtOAc/гексаны). Объединенные водные фракции выпаривали при пониженном давлении с получением на выходе целевого продукта в виде желтого твердого вещества (420 мг, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=448 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,94
(дд, J=4,14, 1,88 Гц, 1 Н) , 8,11 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7, 46-7, 52 (м, 1 Н) , 7, 32-7, 42 (м, 4 Н) , 6,99 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4, 50-4, 58 (м, 1 Н) , 3,70-3,81 (м, 2 Н) , 3, 32-3, 42 (м, 2 Н) , 2,89 (с, 6 Н), 1,94-2,01 (м, 2 Н), 1,81 (дд, J=13,18, 3,89 Гц, 2 Н) , 1,48 (с, 9 Н) .
Стадия 4. Гидрохлорид N, Ы-диметил-7-[ 4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолин-8-амина.
[00632] К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[4-[8-
(диметиламино)-7-хинолил]фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (42 0 мг, 0,94 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (2,35 мл, 9,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное содержимое повторно растворяли в ДХМ (2 х 3 0 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в Et20 (2 х 2 5 мл) с получением целевого N,Ы-диметил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин-8-амина НС1 в виде желтого твердого вещества (360 мг, 95%). ЖХМС m/z=348
(М+1). Использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 5. [4-[4-[8-(Диметиламино)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон.
[00633] Раствор (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
(0,04 мл, 0,4 ммоль), HATU (156 мг, 0,410 ммоль) и DIPEA (0,27 мл, 1,6 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли N,Ы-диметил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин-8-амин НС1 (150 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакцию гасили добавлением МеОН (1 мл). Растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ
(обращенная фаза, 10-55%, ACN/H20) . Объединенные водные фракции разбавляли насыщ. Na2C03 (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 30 мл) с получением целевого продукта (свободное основание) в виде желтого твердого вещества (120 мг, 66%) . Анализ: ЖХМС m/z=446
(М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,95 (дд, J=4,14, 1,88 Гц, 1 Н) , 8,09-8,16 (м, 1 Н), 7,46-7,56 (м, 1 Н), 7,32-7,42 (м, 4 Н), 6, 93-7, 06 (м, 2 Н) , 4, 55-4, 73 (м, 2 Н) , 3, 53-4, 04 (м, 6 Н) , 2,90
(с, 6 Н), 2,26-2,41 (м, 1 Н), 1,89-2,14 (м, 7 Н).
Следующие ниже соединения синтезировали с помощью методики примера 331.
Пример 332. 1-{4-[4-(8-Диметиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00634] Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,95 (дд, J=4, 02, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,09-8,16 (м, 1 Н) , 7,47-7,54 (м, 1 Н) , 7, 32-7, 43 (м, 4 Н) , 7,00 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 4,534,66 (м, 1 Н) , 3,61-3,92 (м, ЗН) , 3, 40-3, 50 (м, 1Н) , 2,90 (с, 6Н) , 2, 36-2, 46 (м, 2Н) , 1, 94-2, 05 (м, 2Н) , 1, 84-1, 92 (м, 2Н) , 1,18 (т, J=7,53 Гц, ЗН).
Пример 333. Циклопропил-{4-[4-(8-диметиламино-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00635] Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,95 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,08-8,18 (м, 1 Н) , 7,47-7,56 (м, 1 Н) , 7, 33-7, 44 (м, 4 Н) , 7,01 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 4,574,68 (м, 1 Н) , 3, 82-4, 02 (м, 2 Н) , 3, 64-3, 73 (м, 2 Н) , 2,90 (с, 6 Н) , 2,01 (с, 5 Н) , 1,01 (ушир. с, 2 Н) , 0,78 (дд, J=8,03, 3, 01 Гц, 2 Н) .
Пример 334. (4-{4-[8-(2-Пирролидин-1-ил-этиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
/y^nA7 у%^ЧД
V J L 1 j J
[00636] Анализ: ЖХМС m/z=515 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,78 (дд, J=4, 02, 1, 76 Гц, 1 H) , 8,05-8,12 (м, 1 Н) , 7,53 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,34 (д, J=8,53 Гц, 2 Н) , 7,23 (с, 1 Н) , 6,98 (д, J=8,78T4, 2Н) , 6, 36-6, 76 (м, 1Н) , 4, 58-4, 70 (м, 2Н) , 3,484,04 (м, 6Н) , 2,94 (с, 2Н) , 2,54 (с, 2Н) , 2, 24-2, 40 (м, 5Н) , 1,84-2,13 (м, 7Н), 1,70 (с, 4Н).
Пример 335. 1-(4-{4-[8-(2-Пирролидин-1-ил-этиламино)-
хинолин- 7 -ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он.
[00637] Анализ: ЖХМС m/z=473 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,78 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,08 (дд, J=8, 28, 1, 76 Гц, 1 Н) , 7, 50-7, 57 (м, 2 Н) , 7, 30-7, 40 (м, 2 Н) , 7,22 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 6, 92-7, 02 (м, 2 Н) , 6, 32-6, 75 (м, 1 Н) , 4, 52-4, 67 (м, 1 Н) , 3, 63-3, 90 (м, 3 Н) , 3,39-3,51 (м, 1 Н) , 2,94 (с, 2 Н) , 2,54 (т, J=6,78 Гц, 2 Н) , 2, 33-2, 45 (м, 6 Н) , 1, 82-2, 02 (м, 4 Н) , 1,68-1,76 (м, 4 Н), 1,18 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Пример 336. 7-[4-[[1-[(2R)-Тетрагидрофуран-2-карбонил]-4 пиперидил]окси]фенил]хинолин-8-карбоксамид.
Стадия 1. Трет-бутил 4-[4-(8-циано-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00638] В круглодонную колбу, высушенную в сушильном шкафу,
загружали сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(8-
трифторметансульфонилокси-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль), цианид цинка (319 мг, 2,71 ммоль), активированный порошковый цинк (24 мг, 0,3 6 ммоль), DPPF-Pd(II), комплекс с ДХМ (1:1) (74 мг, 0,090 ммоль) и ДМФА (6 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь опускали в колбонагреватель, предварительно нагретый до 90°С, и перемешивали в течение ночи при данной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывали EtOAc (2 х 2 0 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-60% EtOAc/гексаны). Объединенные фракции выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-[4-(8-циано-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (750 мг, 90%) . Анализ: ЖХМС m/z=430 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,10-9,22
(м, 1 Н) , 8,21-8,30 (м, 1 Н) , 8,05 (с, 1 Н) , 7,69 (дд, J=8,66, 1,13 Гц, 3 Н) , 7, 50-7, 59 (м, 1Н) , 7,07 (д, J=8,78 Гц, 2Н) , 4,524,67 (м, 1Н) , 3, 65-3, 83 (м, 2Н) , 3, 32-3, 49 (м, 2Н) , 1,94-2,03
(м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия 2. 7-[4-(4-Пиперидилокси)фенил]хинолин-8-карбоксамид 2,2,2-трифторуксусной кислоты.
[00639] К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[4-(8-циано-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,58 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли 0,5 М гидроксида натрия в Н20
(12,8 мл, 6,40 ммоль), с последующим добавлением 30% водн. пероксида водорода (0,6 мл, б ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С (24 ч) , но наблюдали только 8-10% целевого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 10% водн. H2SO4, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь повторно растворяли в 1-метокси-2-пропаноле (10 мл) . Добавляли твердый гидроксид натрия
(0,256 г, 6,40 ммоль), с последующим добавлением Н20 (1 мл) и 3 0% водн. пероксида водорода (0,6 мл, б ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 98°С (24 ч) и на этот раз наблюдали -40% целевого продукта. Добавляли дополнительное количество твердого
гидроксида натрия (0,256 г, 6,40 ммоль) и 30% водн. пероксида водорода (0,6 мл, б ммоль). После дополнительного нагревания при 98°С (12 ч) наблюдали -60% целевого продукта. Добавляли дополнительное количество твердого гидроксида натрия (0,256 г, 6,4026 ммоль) и 30% водн. пероксида водорода (0,6 мл, б ммоль), и реакционную смесь нагревали при 98°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали конц. водн. H2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Содержимое колбы растворяли в ДМСО, твердые вещества фильтровали и полученный раствор очищали с помощью ВЭЖХ
(обращенная фаза, 5-52% ACN/H20) . Объединенные фракции лиофилизировали с получением целевого продукта 7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин-8-карбоксамида 2,2,2-трифторуксусной кислоты в виде желтого твердого вещества (60 мг, 20%). Анализ: ЖХМС m/z=34 8 (М+1).
Стадия 3. 7-[4-[ [ 1-[ (2R)-Тетрагидрофуран-2-карбонил]-4-пиперидил]окси]фенил]хинолин-8-карбоксамид.
[00640] Раствор (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты
(0,006 мл, 0,07 ммоль), HATU (26 мг, 0,068 ммоль) и DIPEA (0,045
мл, 0,2 6 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл, 5 ммоль) перемешивали
при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолин-8-карбоксамид TFA (30 мг, 0,06
ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
1 ч. Реакцию гасили добавлением МеОН (1 мл). Растворитель
выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью
ВЭЖХ (обращенная фаза, 5-52% ACN/H20) . Объединенные водные
фракции разбавляли насыщ. Ыа2СОз (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х
30 мл) с получением целевого продукта (свободное основание) в
виде белого твердого вещества. Продукт лиофилизировали с
получением 7- [4- [ [1- [ (2R)-тетрагидрофуран-2-карбонил]-4-
пиперидил]окси]фенил]хинолин-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества (25 мг, 80%). Анализ: ЖХМС m/z=446 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5: 9,03 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,16-8,25
(м, 1 Н), 7,88-7,96 (м, 1 Н), 7,61 (с, 3 Н), 7,43-7,49 (м, 1 Н),
7,00 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 5, 75-5, 92 (м, 2 Н) , 4, 56-4, 72 (м, 2 Н) , 3,51-4,01 (м, 6 Н) , 2, 27-2, 40 (м, 1 Н) , 1,85-2,13 (м, 7 Н) .
Следующие ниже соединения синтезировали с использованием методики примера 33 6.
Пример 337. Амид 7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-карбоновой кислоты.
о Г Г !
[00641] Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,03 (дд, J=4, 27, 1, 76 Гц, 1 Н) , 8,17-8,26 (м, 1 Н) , 7,90 (д, J=8,53 Гц, 1 Н) , 7,60 (дд, J=8, 66, 2, 38 Гц, 3 Н) , 7,41-7,50 (м,
1 Н) , 7,00 (д, J=8,78 Гц, 2 Н) , 5, 79-5, 94 (м, 2 Н) , 4,55-4,67 (м, 1 Н) , 3, 63-3, 92 (м, 3 Н) , 3, 40-3, 54 (м, 1 Н) , 2, 34-2, 47 (м,
2 Н), 1,83-2,03 (м, 4 Н), 1,18 (т, J=7,40 Гц, 3 Н).
Пример 338. 1-(3-(4-(Хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-
ил)пропан-1-он.
О. N . .
N ^'
Стадия 1. Трет-бутил 3-(4-бромфенокси)азетидин-1-
карбоксилат.
[00642] К трет-бутил-3 -((метилсульфонил)окси)азетидин-1-карбоксилату (7 г, 0,027 моль) и Cs2C03 (10,9 г, 0,033 моль) в ДМФА (200 мл) добавляли 4-бромфенол (4,82 г, 0,027 моль). Реакционную смесь нагревали до 8 0°С в течение 18 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли ледяную воду, когда получали белый твердый трет-бутил-3- (4-бромфенокси)азетидин-1-карбоксилат, который фильтровали, промывали водой и сушили (6,5 г, 71%) . Анализ: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,50-7,41 (м, 2Н) , 6, 85-6, 76 (м, 2Н) , 5,0-4,96 (м, 1Н) , 4, 32-4, 23 (м, 2Н) , 3,77 (м, 2Н) , 1,38 (с, 9Н) ; ЖХМС (ESI): 328 (М+1).
Стадия 2. Трет-бутил 3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-карбоксилат.
[00643] Раствор трет-бутил 3-(4-бромфенокси)азетидин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,57 ммоль), хинолин-3-бороновой кислоты (948 мг, 5,5 ммоль) и ЫагСОз (1,2 г, 11,42 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) и воде (15 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (264 мг, 0,2 3 ммоль) в атмосфере аргона и реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывали EtOAc. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (50% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил 3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-карбоксилата (950 мг, 55%). Анализ: ЖХМС (ESI): 377 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,22 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,58 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,03 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,84 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,81-7,70 (м, 1Н) , 7,63 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,02 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 5,08 (м, 1Н) , 4,35 (т, J=7,9 Гц, 2Н) , 3,84 (дд, J=10,l, 4,0 Гц, 2Н) , 1,40 (с, 9Н) .
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(4-(азетидин-3-
илокси)фенил)хинолина.
[00644] К раствору т-бутил 3-(4-(хинолин-3-
ил)фенокси)азетидин-1-карбоксилата (950 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении с получениемЗ-(4-(азетидин-3-илокси)фенил)хинолина НС1 (800 мг, 98%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Анализ: ЖХМС (ESI): 277 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,24-9,19 (м, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,03 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,78 (дд, J=33,2, 8,2 Гц, ЗН) , 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,99 (т, J=10,9 Гц, 2Н) , 5,76 (с, 1Н) , 5,11-5,06 (м, 1Н) , 3,873,78 (м, 2Н), 3,55 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 1,23 (с, 1Н).
Стадия
4 .
1-(3-(4-(Хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-
ил)пропан-1-он.
[00645] К перемешиваемому раствору 3-(4-(азетидин-3-илокси) фенил) хинолина НС1 (1 экв.) и Et3N (3 экв.) в ДХМ по каплям добавляли хлорангидрид (1,1 экв.) при 0°С, и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении реакции реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Органический слой сушили над ЫагЭО,}, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с использованием силикагеля и 5-6% МеОН/ДХМ в качестве элюента приводила к получению 1-(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-ил)пропан-1-она. Анализ: т.пл. 172°С; ЖХМС
(ESI) : 333 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,90-7,82
(м, 2Н) , 7, 78-7, 75 (м, 1Н) , 7, 68-7, 59 (м, 1Н) , 7, 08-6, 99 (м, 2Н) , 5,16-5,13 (м, 1Н) , 4, 64-4, 55 (м, 1Н) , 4,34 (дд, J=10,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,12 (дд, J=9,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,81 (дд, J=10,4, 3,8 Гц, 1Н) , 2,19-2,04 (м, 2Н) , 0,98 (кв, J=7,5 Гц, ЗН) .
Соединения следующих примеров были получены с помощью методики примера 33 8, с использованием нужного хлорангидрида на стадии 4.
Пример 339. 2-Метил-1-(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-ил)пропан-1-он.
О.. , N-J
[00646] Анализ: т. пл. 162°С; ЖХМС (ESI): 347 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,04 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,91-7,81 (м, 2Н) , 7,80-7,71 (м, 1Н) , 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 5,14 (м, 1Н) , 4,66 (дд, J=9,3, 6,4 Гц, 1Н) , 4, 39-4, 29 (м, 1Н) , 4,16 (дд, J=9,4, 3,8 Гц, 1Н) , 3,81 (м, 1Н) , 0,99 (т, J=6,5 Гц, 7Н) .
Пример 340. Циклопропил(3-(4-(хинолин-3-
ил)фенокси)азетидин-1-ил)метанон.
[00647] Анализ: т. пл. 187°С; ЖХМС (ESI): 345 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,04 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7, 90-7, 82 (м, 2Н) , 7,80-7,71 (м, 1Н) , 7,64 (т, J=7,5 Гц, 1Н) , 7,05 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 5,19-5,17 (м, 1Н) , 4,75 (т, J=8,l Гц, 1Н) , 4,36 (дд, J=10,5, 6,5 Гц, 1Н) , 4,24 (дд, J=9,7, 3,7 Гц, 1Н) , 3,83 (дд, J=10,9, 3,9 Гц, 1Н) , 1,20-1,04 (м, 1Н), 0,88-0,63 (м, 4Н).
Пример 341. З-Метил-1-(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-ил)бутан-1-он.
[00648] Анализ: т.пл.: 201°С; ЖХМС (ESI): 361 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,58 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,85 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,80-7,59 (м, 2Н) , 7,04 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 5,15-5,12 (м, 1Н) , 4,60 (дд, J=9,6, 6,4 Гц, 1Н) , 4,34 (дд, J=10,6, 6,5 Гц, 1Н) , 4,11 (дд, J=9,7, 3,8 Гц, 1Н), 3,81 (дд, J=10,8, 3,9 Гц, 1Н), 2,49 (с, 1Н), 1,98 (д, J=2,9 Гц, 2Н) , 0, 96-0, 79 (м, 6Н) .
Пример 342. (S)-1-(3-(4-(Хинолин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
Стадия 1. (R)-1-(З-Гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-он.
[00649] К раствору (R)-3-гидроксипирролидина (1,5 г, 0,017 моль) в ДХМ (20 мл) добавляли триэтиламин (6,6 мл, 0,051 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, в это время по каплям добавляли пропионилхлорид (1,59 г, 0,017 моль), и смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 15 ч. По завершении реакции,
контролируемом по ТСХ, реакционная смесь распределялась между
ДХМ и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над
безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при
пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который
очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием
силикагеля, с получением (R)-1-(З-гидроксипирролидин-1-
ил)пропан-1-она (2,3г, 92%) в виде бесцветного масла. Анализ: 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 4, 55-4, 50 (м, 1Н) , 3, 69-3, 37 (м, 4Н) , 2,74-2,64 (м, 2Н), 2,36-2,16 (м, 2Н), 1,14 (т, J=7,5 Гц, ЗН).
Стадия 2. (S)-1-(3-(4-Бромфенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-
он.
[00650] (R)-1-(З-Гидроксипирролидин-1-ил)пропан-1-он (2,3 г, 0,015 моль) растворяли в ДХМ (30 мл), куда добавляли ADDP
(4,8 г, 0,019 моль) при комнатной температуре с последующим добавлением трифенилфосфина (5,01 г, 0,019 моль). Затем добавляли 4-бромфенол (4,23 г, 0,019 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали последовательно 1 н. раствором НС1, насыщенным раствором NaC03. Органический слой отделяли, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии
(нейтральный оксид алюминия, 2% МеОН в ДХМ) с получением (S)-l-
(3-(4-бромфенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она (1,9 г, 40%) в виде светло-желтого масла. Анализ: ЖХМС (ESI): 298 (М+1); А-ЯМР
(400 МГц, CDCI3) 5: 7, 53-7, 33 (м, 2Н) , 6, 80-6, 70 (м, 2Н) , 4,86 (м, 1Н) , 3, 86-3, 52 (м, 4Н) , 2, 39-2, 00 (м, 4Н) , 1,16 (кв, J=7,3 Гц, ЗН) .
Стадия 3. Гидрохлорид (S)-1-(3-(4-(хинолин-7-
ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она.
[00651] В раствор (S)-1-(3-(4-бромфенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она (300 мг, 1,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (9 мл:3 мл) добавляли ЫагСОз (320 мг, 3 ммоль), хинолин-7-бороновую кислоту (2 09 мг, 1,2 ммоль) и дегазировали аргоном в течение 2 0 мин. После этого добавляли тетракис Pd (12 мг, 0,01 ммоль) и
реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 15 ч. Реакционную
смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через
слой целита, фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой.
Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и
концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной
хроматографией с использованием силикагеля (2-3% МеОН/ДХМ) с
получением свободного основания, которое обрабатывали 4 М НС1 в
диоксане с получением (S)-1-(3-(4-(хинолин-7-
ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-она НС1 (110 мг, 32%) в виде бледно-желтого липкого твердого вещества. Анализ: ЖХМС (ESI): 347 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,22 (д, J=5, 0 Гц, 1Н) , 9,01 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 8,46 (т, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,35 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,23 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н) , 7, 98-7, 82 (м, ЗН) , 7,237,13 (м, 2Н) , 5,13 (м, 1Н) , 3, 75-3, 30 (м, 4Н) , 2, 33-2, 07 (м, 4Н), 1,23 (д, J=3,6 Гц, ЗН).
Пример 343. (S)-1-(3-(4-(Хинолин-З-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
^~ Л .f 1 : ii
Jtr-- ГЧ 1 I, fj
О °
[00652] В данном примере синтез проводили с использованием способа примера 341, используя хинолин-3-бороновую кислоту на стадии 3.
[00653] Анализ: т. пл.: 60°С; ЖХМС (ESI): 347 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,67-9,61 (м, 1Н) , 9, 45-9, 39 (м, 1Н) , 8,44 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,38-8,31 (м, 1Н), 8,1-808 (м, 1Н), 8,04-7,90 (м, ЗН) , 7,25-7,15 (м, 2Н) , 5,16 (м, 1Н) , 3, 69-3, 49 (м, ЗН) , 3, 43-3, 30 (м, 1Н) , 2, 35-2, 02 (м, 4Н) , 1,13-0,93 (м, ЗН) .
[00654] Соединения следующих примеров получали по аналогии с примерами 342 и 343, используя (S)-3-гидроксипирролидин на стадии 1.
Пример 344 (R)-1-(3-(4-(Хинолин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
[00655] Анализ: т. пл.: 53°С; ЖХМС (ESI): 347 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,99 (с, 1Н) , 8,83 (д, J=7,4 Гц, 1Н) , 8,15 (с, 2Н) , 7, 87-7, 75 (м, ЗН) , 7,26 (с, 1Н) , 7,02 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 5,06 (с, 1Н) , 3,81-3,60 (м, 4Н) , 2,40-2,31 (м, ЗН) , 2,23 (с, 1Н), 1,28-1,15 (м, ЗН).
Пример 345. (R)-1-(3-(4-(Хинолин-З-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
y-N ( I;
Ч V.-' ^*r\
о °
[00656] Анализ: т. пл.: 51°С; ЖХМС (ESI): 347 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 26-9, 20 (м, 1Н) , 8, 62-8, 54 (м, 1Н) , 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7, 93-7, 68 (м, ЗН) , 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1Н) , 7, 20-7, 09 (м, 2Н) , 5,12 (т, J=3,3 Гц, 1Н) , 3, 69-3, 49 (м, 2Н) , 3,23 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 2,33-2,03 (м, 4Н), 0,99 (м, ЗН).
Пример 346. 1-(4-(4-(5-Метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1
О,. .. N ... у V/'vA,-
Стадия 1. 5-Бром-7-метилхинолин и 7-бром-5-метилхинолин. [00657] К смеси З-бром-5-метиланилина (2,0 г), глицерина (2,8 экв.) и натрий-3-нитробензолсульфоната (1,8 экв.) в Н20 (16 мл) по каплям добавляли конц. серную кислоту (16 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 14 0°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед, затем осторожно доводили до основного значения рН (рН ~ 8) водным раствором 2 0% NaOH. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл) . Объединенный органический слой сушили
над Na2SC> 4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-бром-7-метилхинолина (240 мг) и 7-бром-5-метилхинолина (210 мг).
Стадия 2. Трет-бутил 4-(4-(5-метилхинолин-7-
ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
[00658] К дегазированному раствору сложного трет-бутилового
эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.), 5-бром-7-метилхинолина (1 экв.) и карбоната натрия (2,6 экв.) в смеси диоксан/вода (3:1) добавляли тетракис(трифенилфосфино)палладий
(13 мг, 0,012 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в
течение 15 ч, при этом посредством ТСХ подтверждали завершение
реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и
фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные
органические фазы концентрировали, получая сырой продукт,
который очищали колоночной хроматографией с использованием
силикагеля и смеси 30-40% EtOAc/гексан в качестве элюента с
получением трет-бутил 4-(4-(5-метилхинолин-7-
ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (64%). Анализ: ЖХМС (ESI): 419 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,86 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 8,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 7,81 (с, 1Н) , 7, 47-7, 34 (м, 4Н) , 7,13
(д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,64 (м, 1Н) , 3,75-3,61 (м, 2Н) , 3,21 (м, 2Н) , 2,55 (с, ЗН) , 1,97 (м, 2Н) , 1, 64-1, 50 (м, 2Н) , 1,41 (с, 9Н) .
Стадия 3. 5-Метил-7-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)хинолин.
[00659] К раствору трет-бутил 4-(4-(5-метилхинолин-7-
ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в ДХМ (20 мл)
добавляли TFA (0,4 мл) при 0°С, и реакционную смесь затем
перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие
вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в
эфире с получением 5-метил-7-(4-(пиперидин-4-
илокси)фенил)хинолина. Анализ: ЖХМС (ESI): 319 (М+1).
Стадия 4. 1-(4-(4-(5-Метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
[00660]
раствору
5-метил-7-(4-(пиперидин-4-
илокси) фенил) хинолина (1 экв.) в ДХМ (2 0 мл) добавляли при 0°С
EtsN (3 экв.) и пропаноилхлорид (1 экв.), и реакционную смесь
перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. По
завершении реакции реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали
водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором,
сушили над ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный
продукт очищали колоночной хроматографией с использованием
силикагеля и 2-3% МеОН/ДХМ в качестве элюента.Очищенное
свободное основание превращали в гидрохлоридную соль обработкой
4 М НС1 в диоксане, с последующим растиранием в смеси
этилацетат:гексан, фильтрованием и сушкой под вакуумом с
получением 1-(4-(4-(5-метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-
ил)пропан-1-она НС1. Анализ: ЖХМС (ESI): 375 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,91 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 8,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7, 84-7, 75 (м, ЗН) , 7,53 (м, 1Н) , 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3, 95-3, 84 (м, 1Н) , 3, 77-3, 66 (м, 1Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,73 (с, ЗН) , 2,35 (кв, J=7,4 Гц, 2Н) , 2, 05-1, 88 (м, 2Н) , 1,62 (м, 1Н) , 1,56 (м, 1Н) , 1,00 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
[00661] Соединения следующих примеров были получены по аналогии с примером 34 6, с использованием нужного гетероарилбромида на стадии b и хлорангидрида на стадии d или с использованием (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты в присутствии EDCI и НОВТ для стадии 4.
Пример 347. Циклопропил(4-(4-(5-метилхинолин-7-
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанон НС1.
[00662] Анализ: ЖХМС (ESI): 387 (М+1); А-ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) 5: 9,19 (д, J=5, 0 Гц, 1Н) , 9,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,30
(с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7, 95-7, 80 (м, ЗН) , 7,20 (д, J=8,8 Гц,
2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,59 (м, 1Н) ,
3,34 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,03 (м, ЗН), 1,66 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н) , 0, 72 (м, 4Н) .
Пример 348. 1-(4-(4-(7-Метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
^ О хХ,
ух. | X
[00663] Анализ: ЖХМС (ESI): 375 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,23 (д, J=5,2 Гц, 1Н) , 8,85 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) , 7,94 (м, 1Н) , 7,74 (с, 1Н) , 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,75 (м, 1Н) , 3,91 (м, 1Н) , 3,78-3,65 (м, 1Н) , 3,44-3,21 (м, 2Н) , 2,67 (с, ЗН) , 2,36 (кв, J=7,4 Гц, 2Н) , 2, 04-1, 93 (м, 2Н) , 1,61 (м, 1Н) , 1,56 (м, 1Н) , 1,00 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 349. Циклопропил-{4-[4-(7-метил-хинолин-5-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
у хчх I
[00664] Анализ: ЖХМС (ESI): 387 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,19 (д, J=5, 0 Гц, 1Н) , 8,76 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,87 (м, 1Н) , 7,69 (с, 1Н) , 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 4,01 (м, 1Н) , 3,91 (м, 1Н) , 3,60 (м, 1Н) , 3,31 (м, 1Н) , 2,66 (с, ЗН) , 2, 09-1, 94 (м, ЗН) , 1,68 (м, 1Н) , 1,57 (м, 1Н) , 0, 79-0, 66 (м, 4Н) .
Пример 350. 1-(4-(4-(б-Метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
Г Т
_ N1 Ч - N
[00665] Анализ: ЖХМС (ESI): 375 (М+1); А-ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) 5: 8,82 (д, J=4,3 Гц, 1Н) , 7,95 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 7,72
(м, 2Н) , 7,41 (м, 1Н) , 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3,95 (м, 1Н) , 3,75 (м, 1Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,24 (м, 1Н) , 2,36 (кв, J=7,4 Гц, 2Н) , 2,24 (с, ЗН) , 2,02 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 0,99 (кв, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 351. Циклопропил(4-(4-(б-метилхинолин-5-
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанон НС1.
л "О
[00666] Анализ: ЖХМС (ESI): 387 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,14 (д, J=4,9 Гц, 1Н) , 8,26 (м, 2Н) , 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,82 (м, 1Н) , 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,75 (м, 1Н) , 4,03 (м, 1Н) , 3,95 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,32 (с, ЗН) , 2, 08-1, 96 (м, ЗН) , 1,69 (с, 1Н) , 1,58 (с, 1Н), 0,73 (м, 4Н).
Пример 352. (R)-(4-(4-(5-Метилхинолин-7-
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон.
г°, г т "
[00667] Анализ: ЖХМС (ESI): 417 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,91 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 8,45 (м, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 7,80 (м, ЗН) , 7,53 (м, 1Н) , 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 4,77-4,65 (м, 2Н) , 3,78 (м, 4Н) , 3,51 (м, 1Н) , 3,30 (м, 1Н) , 2,73 (с, ЗН) , 2,13-1,75 (м, 6Н), 1,65-1,49 (м, 2Н).
Пример 353. (R)-(4-(4-(7-Метилхинолин-5-
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон. хх. ,.0
Г т
hi J
О" х
[00668] Анализ: ЖХМС (ESI): 417 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,86 (д, J=4,2 Гц, 1Н) , 8,15 (м, 1Н) , 7,82 (с, 1Н) ,
7, 48-7, 35 (м, 4Н) , 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4, 77-4, 65 (м, 2Н) , 3, 96-3, 69 (м, 4Н) , 3,51 (м, 1Н) , 3,21 (м, 1Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,13-1,74 (м, 6Н), 1,73-1,51 (м, 2Н).
Пример 354. (R)-(4-(4-(б-Метилхинолин-5-
ил)фенокси)пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон.
[00669] Анализ: ЖХМС (ESI): 417 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,82 (д, J=4,l Гц, 1Н) , 7,96 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 7,767,68 (м, 2Н) , 7,41 (м, 1Н) , 7,18 (м, 4Н) , 4,71 (м, 2Н) , 4,013,70 (м, 4Н) , 3,50 (м, 1Н) , 3,21 (м, 1Н) , 2,25 (с, ЗН) , 2,122,01 (м, 4Н), 1,95-1,76 (м, 2Н), 1,72-1,52 (м, 2Н).
Пример 355. (±)-(7с,8aS)-7-(4-(8-Метилхинолин-7-
ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-он. О
N ¦ L Ж"
0 =
Стадия 1. 7-(4-Фторфенил)-8-метилхинолин.
[00670] Раствор 7-бром-8-метилхинолина (1,0 г, 4,52 ммоль),
4-фторфенилбороновой кислоты (0,74 г, 5,36 ммоль) и ЫагСОз (1,62
г, 15,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл) дегазировали
аргоном в течение 30 мин, добавляли
тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,26 г, 0,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над ЫагЭО,}, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили колоночной хроматографией с получением 7-(4-фторфенил)-8-метилхинолина (0,99 г, 92%). Анализ: ЖХМС (ESI): 238 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,00 (дд, J=4,2, 1,9 Гц, 1Н) , 8,17 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,41-7,39 (м, 4Н) , 7,22-7,11 (м, 2Н) , 2,74 (с, ЗН) .
Стадия 2. (±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-Метилхинолин-7-
ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-он.
[00671] К раствору (±) - (7с, 8aS)-7-
гидроксигексагидроиндолизин-3(2Н)-она (0,25 г, 1,61 ммоль)
(полученному в соответствии с Schoemaker, Н. Е. et al, Tetrahedron, 1978, 34, 163-172) в NMP, охлажденному при 0°С, добавляли NaH (60% в масле, 0,077 г, 1,93 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К этому раствору добавляли по каплям 7-
(4-фторфенил)-8-метилхинолин (0,4 г, 1,69 ммоль) в NMP с
последующим нагреванием при 10 0°С в течение 12 ч. Реакционную
смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический
слой снова промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили
над Na2S04 и концентрировали. Остаток очищали колоночной
хроматографией (диоксид кремния, 3-5% метанола в ДХМ) с
получением (±)-(7с,8aS)-7-(4-(8-метилхинолин-7-
ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-она (0,11 г, 18%). ЖХМС
(ESI) : 373 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDCL3) 5: 9, 02-8, 96 (м, 1Н) , 8,16 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,31
(м, 4Н) , 7,01 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 2Н) , 4,45-4,41 (м, 1Н) , 4,294,27 (м, 1Н) , 3, 69-3, 57 (м, 1Н) , 2, 87-2, 72 (м, 4Н) , 2,45 (с, ЗН) , 2,3-2,28 (м, 2Н) , 1, 78-1, 56 (м, 2Н) , 1, 45-1, 42 (м, 1Н) .
Пример 356. (±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-Метилхинолин-7-
ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-он.
HTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/чу
Стадия 1. 4-(8-Метилхинолин-7-ил)-фенол.
[00672] Раствор 7-бром-8-метилхинолина (1,0 г, 4,52 ммоль), 4-гидроксифенилбороновой кислоты (0,76 г, 5,41 ммоль) и ЫагСОз (1,62 г, 15,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл) дегазировали аргоном в течение 30 мин, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,26 г, 0,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через
слой целита, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SC> 4, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили колоночной хроматографией с получением 4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенола (1,0 г, 93%). Анализ: ЖХМС (ESI) : 236 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,57 (с, 1Н) , 8,96 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,35 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,83
(д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,53 (дд, J=8,2, 4,2 Гц, 1Н) , 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7, 30-7, 20 (м, 2Н) , 6, 93-6, 84 (м, 2Н) , 2,67 (с, ЗН) .
Стадия 2. (±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-Метилхинолин-7-
ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-он.
[00673] К раствору (±)-(7с,8aS)-7-
гидроксигексагидроиндолизин-3(2Н)-она (0,4 г, 2,58 ммоль) и 4-
(8-метилхинолин-7-ил)-фенола (0,63 г, 2,70 ммоль) в ТГФ, охлаждаемому при 0°С, добавляли трифенилфосфин (0,87 г, 3,35 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 0 мин. К этому раствору добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,77 г, 3,35 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 1-2% метанола в ДХМ) с получением (±)-(7R,8aS)-7-(4-(8-метилхинолин-7-ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-она (0,12 г, 13%). Анализ: ЖХМС (ESI) : 373 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 9,00 (дд, J=4,l, 1,8Гц, 1Н) , 8,16 (д, J=8,1T4, 1Н) , 7,70 (д, J=8,4RJ;, 1Н) , 7,507,27 (м, 4Н) , 7,02 (дд, J=8,7, 3,0Гц, 2Н) , 4,83 (д, J=3,4Ri, 1Н) , 4,11-3,91 (м, 2Н) , 3,18-3,16 (м, 1Н) , 2,78 (с, ЗН) , 2,492,17 (м, 4Н) , 2,14 (д, J=14,3 Гц, 1Н) , 1, 76-1, 56 (м, 2Н) , 1,471,45 (м, 1Н).
Пример 357. 2,2,2-Трифтор-1-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-этанон. О
О N1 - N
СГ:
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00674] Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,01 г, 2,51 ммоль), 7-бром-8-метилхинолин
(0,556 г, 2,50 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
(0,123 г, 0,106 ммоль) и К2СОз (0,556 г, 4,02 ммоль) объединяли в смеси вода(6,0 мл) :1,4-диоксан (24,0 мл) . Смесь быстро дегазировали под вакуумом, после этого перемешивали при 8 0°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали, распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали через 2 мл силикагеля. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Стадия 2. Дигидрохлорид 8-метил-7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина.
[00675] Неочищенный сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в метаноле (10,0 мл, 247 ммоль) и добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (3,00 мл, 12,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи данную смесь разбавляли смесью этилацетат:гексаны
(1:1, 60 мл) и полученные твердые вещества собирали фильтрацией, промывали смесью этилацетат:гексаны (1:1, 10 мл), затем сушили под вакуумом с получением дигидрохлорида 8-метил-7-[4-
(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (0,830 г, 84,7%). Анализ: А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 94-9, 34 (3 Н, м) , 8, 62-8, 94 (1 Н, м) , 8,06 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 73-7, 87 (1 Н, м) , 7,66 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,43 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4, 60-5, 00 (1 Н, м) , 3,18-3,34 (2 Н, м) , 2,99-3,15 (2 Н, м) , 2,72
(3 Н, с), 2,10-2,23 (2 Н, м), 1,74-1,98 (2 Н, м).
Стадия 3. 2,2,2-Трифтор-1-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-этанон.
[00676] Трифторуксусный ангидрид {61,1 мкл, 0,479 ммоль) добавляли к 8-метил-7-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолину
2НС1 (0,125 г, 0,319 ммоль) и DIPEA (0,250 мл, 1,44 ммоль) в ДМФА (3,00 мл) . Через 2 ч смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на силикагеле (24 г, 0-5% смесь метанол:ДХМ) с получением 2, 2, 2-трифтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-этанона (92 мг, 69%) после повторного концентрирования из простого эфира. Анализ: ЖХМС (ESI) : 415 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1 Н, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,37 (1 Н, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,86 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1Н, дд, J=8,2, 4,1Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,39 (2Н, д, J=7,6 Гц), 7,13 (2Н, д, J=7,4 Гц), 4, 68-4, 84 (1 Н, м) , 3, 72-3, 93 (2 Н, м) , 3, 47-3, 66 (2 Н, м) , 2,68 (ЗН, с), 1,992,15 (2 Н, м) , 1, 68-1, 82 (2 Н, м) ; 19F-HMP (377 МГц, DMSO-d6) 5 -68, 07 (3F, с) .
Пример 358. 2,2-Дифтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
СЬ .
N М г .
[00677] 2,2-дифторпропионовую кислоту (0,0527 г, 0,479 ммоль) в ДМФА (1,00 мл, 12,9 ммоль) добавляли к 8-метил-7-[4-
(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолину 2НС1 (0,125 г, 0,319 ммоль) и DIPEA (0,250 мл, 1,44 ммоль) в ДМФА (3,0 мл), затем обрабатывали HATU (0,146 г, 0,37 ммоль). Через 2 ч смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на силикагеле (24 г, 0-5% смесь метанол:ДХМ) с получением 2,2-дифтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она НС1 (83 мг, 58%) после обработки фракций продукта, повторно растворенных в метаноле 2 М НС1 в простом эфире, с повторным концентрированием из простого эфира. Анализ: ЖХМС
(ESI) : 411 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,10 (1 Н, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 8,74 (1 Н, ушир. с), 8,03 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,79 (1 Н, дд, J=7,4, 4,6 Гц), 7,64 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,41 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,15 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4, 74-4, 84 (1 Н, м) ,
3,89 (2 Н, ушир. с), 3,51-3,67 (1 Н, м) , 3,46 (1 Н, т, J=9,3 Гц), 2,71 (3 Н, с), 2,04 (2 Н, ушир. с), 1,83 (3 Н, т, J=20,l Гц), 1,61-1,76 (2 Н, м) ; 19F-HMP (377 МГц, DMSO-d6) 5 -91,22 (д, J=27,2 Гц) .
Пример 359. 2-Фтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
,,"Х .,0
гДхУА ¦ N
[00678] Получали по аналогии с примером 358. Анализ: ЖХМС (ESI) : 393 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,04 (1 Н, дд, J=4,4, 1,4 Гц), 8,59 (1 Н, д, J=6,5 Гц), 7,96 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7, 65-7, 78 (1 Н, м) , 7,58 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,31-7,45 (2
H, м) , 7,14 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 5,56 (1 Н, дкв, J=47,7, 6,5 Гц),
4,74 (1 Н, д, J=3,3 Гц), 3,91 (2 Н, м) , 3, 24-3, 49 (2 Н, м) , 2,69
(ЗН, с), 2,02 (2 Н, м) , 1,64 (2 Н, м) , 1,42 (ЗН, дд, J=24,9, 6,5
Гц) .
Пример 360. {Экзо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
О ""k
. N ^ К
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир экзо-3-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
[00679] Сложный трет-бутиловый эфир экзо-З-гидрокси-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (379 мг, 1,67 ммоль) и NaH, 60% дисперсия в минеральном масле (101 мг, 2,52 ммоль), объединяли в N-метилпирролидиноне (NMP) (4,00 мл) . Через 20 мин добавляли раствор 7-(4-фтор-фенил)-8-метил-хинолина (294 мг,
I, 24 ммоль) в NMP (1,5 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение
48 ч, в результате чего конверсия достигала приблизительно 50%,
как определено с помощью ЖХМС. Смесь охлаждали, разбавляли
этилацетатом (75 мл) и гексанами (25 мл), затем промывали водой (3 х 10 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на силикагеле (40 г, 0-40% смеси этилацетат:гексан) с получением сложного трет-бутилового эфира экзо-3-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-
бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,192 г, 34,8%). Анализ: А-ЯМР (400 МГц, метанол-о!4) 5: 8,89 (дд, J=4,3, 2,0 Гц, 1 Н) 8,32 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1 Н) 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,51
(дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1 Н) 7,47 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 4, 86-4, 95 (м, 1 Н) 4,25-4,32
(м, 2 Н) 2,68 (с, 3 Н) 2,17-2,26 (м, 2 Н) 2,01-2,08 (м, 2 Н) 1, 83-1, 93 (м, 2 Н) 1, 66-1, 79 (м, 2 Н) 1,51 (с, 9 Н) .
Стадия 2. 7-{4-[Экзо-(8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)окси]-фенил}-8-метил-хинолин 2НС1.
[00680] Сложный трет-бутиловый эфир экзо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты (0,192 г, 0, 432 ммоль) и 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (0,450 мл, 1,80 ммоль) объединяли в метаноле (7,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 22 ч смесь концентрировали под вакуумом с получением 7-{4-[экзо-(8-аза-бицикло [3,2,1]окт-3-ил)окси]-фенил}-8-метил-хинолина 2НС1 (0,180 г, 99,8%) .
Стадия 3. {Экзо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
[00681] 7-{4-[экзо-(8-аза-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)окси]-
фенил}-8-метилхинолин 2НС1 (90,0 мг, 0,216 ммоль), (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту (28,8 мг, 0,248 ммоль) и DIPEA (0,225 мл, 1,29 ммоль) объединяли в ДХМ (3,0 мл) и добавляли HATU (102 мг, 0,27 0 ммоль). Через 2 ч смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали насыщенным ЫаНСОз (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над ЫагЭО,}, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на
силикагеле (12 г, 10-70% смеси этилацетат:гексан) с получением
очищенного свободного основания после концентрации фракций,
содержащих продукт. Свободное основание растворяли в метаноле и
обрабатывали 4 М НС1 в диоксане, затем концентрировали с
получением {экзо-3- [4- ( 8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-
бицикло [3.2.1]окт-8-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона НС1
(95 мг, 92%). Анализ: ЖХМС (ESI): 443 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,04 (д, J=3,0 Гц, 1Н) 8, 50-8, 68 (м, 1Н) 7,96 (д, J=8,3 Гц, 1Н) 7, 64-7, 76 (м, 1Н) 7,57 (д, J=8,5 Гц, 1Н) 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,13 (д, J=8,5 Гц,2Н) 4,87-4,99 (м, 1Н) 4,46-4,63
(м, ЗН) 3, 72-3, 92 (м, 2Н) 2,69 (с, ЗН) 2,14-2,31 (м, 2Н) 1,792,10 (м, 8Н) 1, 66-1, 79 (м, 1Н) 1, 53-1, 63 (м, 1Н) .
Пример 361. 1-{Экзо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8- ил}-пропан-1-он НС1. О
. Ч' > ' , ' • . 4 ¦
[00682] 7-{4-[экзо-(8-аза-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)окси]-
фенил}-8-метилхинолин 2НС1 (90,0 мг, 0,216 ммоль) и DIPEA (0,225 мл, 1,2 9 ммоль) объединяли в ДХМ (3,0 мл) и добавляли пропаноилхлорид (22,9 мг, 0,248 ммоль). Через 2 ч смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным ЫаНСОз (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над ЫагЭО,}, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на силикагеле (12 г, 10-60% смесь этилацетат:гексан) с получением очищенного свободного основания после концентрации фракций, содержащих продукт. Свободное основание растворяли в метаноле и обрабатывали 4 М НС1 в диоксане, затем концентрировали с получением 1-{экзо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3, 2, 1]окт-8- ил}-пропан-1-она НС1 (74 мг, 78%). Анализ: ЖХМС (ESI): 401 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,10 (д, J=3,3 Гц, 1 Н) 8, 68-8, 84 (м, 1 Н) 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,75-7,86 (м, 1 Н) 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 4, 93-4, 98 (м, 1 Н) 4, 53-4, 58 (м,
1Н) 4,31-4,37 (м, 1H) 2,70 (с, ЗН) 2,13-2,44 (м, 4Н) 1,79-2,03 (м, 4Н) 1,50-1,62 (м, 2Н) 1,02 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 362. {2-Метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
..О - ¦
[00683] Получали в виде смеси четырех диастереомеров,
аналогично примеру 3 60, с использованием сложного трет-
бутилового эфира 4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоновой
кислоты на стадии 1. Анализ: ЖХМС (ESI): 443 (М+1); А-ЯМР (400
МГц, DMSO-d6) 5: 9,08-9,16 (м, 1 Н) 8, 75-8, 89 (м, 1 Н) 8,02-8,15
(м, 1 Н) 7, 80-7, 93 (м, 1 Н) 7, 64-7, 73 (м, 1 Н) 7, 37-7, 47 (м, 2
Н) 7,07-7,19 (м, 2 Н) 4, 84-4, 92 (м, 1 Н) 4, 57-4, 76 (м, 2 Н)
3,71-3,84 (м, 2 Н) 2, 66-2, 76 (м, 9 Н) 1,76-2,19 (м, 6 Н) 1,13-
1, 47 (м, 3 Н) .
Пример 363. 1-{2-Метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
/\ У
f X
N.. М
[00684] Получали в виде 1:1 смеси диастереомеров,
аналогично примеру 3 61, с использованием сложного трет-
бутилового эфира 4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоновой
кислоты и пропаноилхлорида. Анализ: ЖХМС (ESI): 389 (М+1); 1Н-ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,01-9,12 (м, 1 Н) 8, 58-8, 78 (м, 1 Н) 7,948,08 (м, 1 Н) 7, 68-7, 84 (м, 1 Н) 7, 56-7, 67 (м, 1 Н) 7,34-7,47
(м, 2 Н) 7,06-7,18 (м, 2 Н) 4, 78-4, 94 (м, 1 Н) 4, 30-4, 52 (м, 1 Н) 3, 64-3, 73 (м, 1 Н) 3, 28-3, 52 (м, 1 Н) 2, 67-2, 73 (м, 3 Н) 2, 29-2, 39 (м, 1 Н) 1, 87-2, 22 (м, 2 Н) 1,16-1,36 (м, 3 Н) 0,951, 07 (м, 3 Н) .
Пример 364. 1-{2-Метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
X? Х;Х
[00685] Получали в виде 1:9 смеси диастереомеров, обогащенной более полярным диастереомером, аналогично примеру 3 61, с использованием сложного трет-бутилового эфира 4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты и пропаноилхлорида. Анализ: ЖХМС (ESI): 389 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,019,12 (м, 1 Н) 8, 58-8, 78 (м, 1 Н) 7, 94-8, 08 (м, 1 Н) 7,68-7,84 (м, 1 Н) 7, 56-7, 67 (м, 1 Н) 7, 34-7, 47 (м, 2 Н) 7,06-7,18 (м, 2 Н) 4, 78-4, 94 (м, 1 Н) 4, 30-4, 52 (м, 1 Н) 3, 64-3, 73 (м, 1 Н) 3, 28-3, 52 (м, 1 Н) 2, 67-2, 73 (м, 3 Н) 2, 29-2, 39 (м, 1 Н) 1,872,22 (м, 2 Н) 1,16-1,36 (м, 3 Н) 0,95-1,07 (м, 3 Н).
Пример 365. Циклопропил-{2-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин- 1-ил}-метанон НС1.
,0.
л Г Т Т "1
v у х* Xf х
I | I ... j
[00686] Получали в виде рацемической смеси диастереомеров,
аналогично примеру 3 61, с использованием сложного трет-
бутилового эфира 4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоновой
кислоты и циклопропилкарбонилхлорида. Анализ: ЖХМС (ESI): 401
(М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,00-9,10 (м, 1 Н) 8,55-8,70
(м, 1 Н) 7, 92-8, 05 (м, 1 Н) 7, 66-7, 78 (м, 1 Н) 7, 56-7, 67 (м, 1
Н) 7, 35-7, 46 (м, 2 Н) 7,06-7,19 (м, 2 Н) 4,84-4,91 (м, 1 Н)
4,57-4,69 (м, 1 Н) 4,13-4,22 (м, 1 Н) 3,63-3,75 (м, 1 Н) 2,70
(с, 3 Н) 1, 68-2, 27 (м, 5 Н) 1,20-1,41 (м, 3 Н) 0, 64-0, 82 (м, 4
Н) .
Пример 366. {Цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00687] Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,405 г, 1,76 ммоль) добавляли к раствору с температурой -10°С 4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенола (0,267 г, 1,13 ммоль), сложного трет-бутилового эфира транс-3-фтор-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,387 г, 1,7 6 ммоль) и трифенилфосфина (0,461 г, 1,76 ммоль) в ТГФ (12,0 мл) . Смесь оставляли медленно нагреваться в охлаждающей бане и затем перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч, что приводило к значительному превращению в продукт. Смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом на силикагеле (5 г) и очищали на силикагеле (80 г, 535% этилацетат:гексан) с получением сложного трет-бутилового эфира цис-З-фтор-4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,409 г, 82,6%). Анализ: ЖХМС (ESI): 437
(М+1); А-ЯМР (400 МГц, метанол-о!4) 5: 8,90 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1 Н) 8,32 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1 Н) 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,52
(дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1 Н) 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2 Н) 4, 59-4, 75 (м, 1 Н) 4,15-4,25
(м, 1 Н) 3, 92-4, 03 (м, 1 Н) 3, 56-3, 83 (м, 1 Н) 3, 34-3, 44 (м, 1 Н) 3,17-3,25 (м, 1 Н) 2,69 (с, 3 Н) 1, 84-1, 98 (м, 2 Н) 1,45 (с, 9 Н) .
Стадия 2. 7-[4-(Цис-З-фторпиперидин-4-илокси)-фенил]-8-метилхинолин 2НС1.
[00688] Сложный трет-бутиловый эфир цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 495 г, 1,13 ммоль) и 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (3,0 мл, 12 ммоль) объединяли в метаноле (10,0 мл) и выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом с получением 7-[4-(цис-З-фтор-пиперидин-4-илокси)-фенил]-8-метил-хинолин 2НС1 (0,449 г, 96,7%). Анализ: А-ЯМР (400 МГц, метанол-о!4) 5: 9,21 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 9,17 (дд, J=5,5, 1,5 Гц, 1 Н) 8,23 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 8,11 (дд, J=8,2, 5,6 Гц, 1 Н) 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,47 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 5,15-5,35 (м, 1 Н) 4, 87-4, 98 (м, 1 Н) 3, 69-3, 86 (м, 1
Н) 3, 39-3, 57 (м, 3 Н) 2,78 (с, 3 Н) 2,23-2, 35 (м, 2 Н) ; 19F-HMP
(377 МГц, метанол-о!4) 5 -192,91 (с, 1 F) .
Стадия 3. {Цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
[00689] (R)-Тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (47,4 мг,
0, 408 ммоль), HATU (168 мг, 0, 443 ммоль) объединяли в ДХМ (1,6
мл, 24,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли
раствор 7-[4-(цис-З-фтор-пиперидин-4-илокси)-фенил]-8-метил-
хинолина 2НС1 (148 мг, 0, 362 ммоль) и DIPEA (0, 309 мл, 1,77 ммоль) в ДХМ (4,8 мл) . После перемешивания в течение 2 ч смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и насыщ. водн. ЫаНСОз (7 мл) . Слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc (5 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на силикагеле (24 г, 10-80% EtOAc:гексан) с получением {цис-З-фтор-4- [4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона НС1 (0,131 г, 76,9%) в виде 1:1 смеси диастереомеров, R-ТГФ с 3R,4Б-пиперидином и R-ТГФ с 3S,4R-пиперидином после обработки содержащих продукт фракций 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (0,355 мл, 1,42 ммоль) и повторного концентрирования из метанола. Анализ: ЖХМС (ESI): 435 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,06-9,17 (м, 1 Н) 8, 70-8, 96 (м, 1 Н) 7,99-8,11 (м, 1 Н) 7, 76-7, 88 (м, 1 Н) 7,61-7,70 (м, 1 Н) 7,407,49 (м, 2 Н) 7,14-7,27 (м, 2 Н) 4,91-5,14 (м, 1 Н) 4,79-4,90
(м, 1 Н) 4, 62-4, 76 (м, 1 Н) 3, 93-4, 55 (м, 2 Н) 3, 59-3, 84 (м, 3 Н) 2,71 (с, 3 Н) 1,93-2,11 (м, 3 Н) 1,72-1,85 (м, 2Н) 1,21-1,33
(м, 4Н) ; 19F-HMP (377 МГц, DMSO-d6) 5 -69,2 (с, 1F) и -71,1 (с, 1F) .
Соединения следующих примеров получали по аналогии с пропаноилхлоридом или циклопропилкарбонилхлоридом на стадии с, как это требуется и с нужным производным Ы-Вос-пиперидин-4-ола.
Пример 367. 1-{Цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
N..
[00690] Анализ: ЖХМС (ESI): 393 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,02-9,10 (м, 1 Н) 8, 59-8, 69 (м, 1 Н) 7, 95-8, 03 (м, 1 Н) 7, 70-7, 77 (м, 1 Н) 7, 55-7, 64 (м, 1 Н) 7, 37-7, 45 (м, 2 Н) 7,13-7,22 (м, 2 Н) 4,90-5,13 (м, 1 Н) 4,77-4,88 (м, 1 Н) 4,474,54 (м, 1 Н) 4, 29-4, 37 (м, 1 Н) 4,09-4,19 (м, 1 Н) 3,66-3,91 (м, 1 Н) 3, 42-3, 57 (м, 1 Н) 3,12-3,34 (м, 1 Н) 2, 28-2, 43 (м, 2 Н) 1, 89-1, 97 (м, 1 Н) 0, 95-1, 06 (м, 3 Н) .
Пример 368. Циклопропил-{цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
[00691] Анализ: ЖХМС (ESI): 405 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,00-9,10 (м, 1 Н) 8, 58-8, 67 (м, 1 Н) 7,98 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7, 68-7, 76 (м, 1 Н) 7,59 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 4,93-5,15 (м, 1 Н) 4,784,90 (м, 1 Н) 4,44-4,55 (м, 1 Н) 4,21-4,35 (м, 1 Н) 3,37-3,52 (м, 1 Н) 2,70 (с, 3 Н) 1, 93-2, 07 (м, 2 Н) 1,66-1,81 (м, 1 Н) 0, 67-0, 80 (м, 5 Н) .
Пример 369. 1-{Эндо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил}-пропан-1-он НС1.
[00692] Анализ: Из сложного трет-бутилового эфира экзо-3-гидрокси-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты. ЖХМС (ESI) : 401 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,09 (дд, J=4,5, 1,3 Гц, 1 Н) 8, 63-8, 79 (м, 1 Н) 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,727,82 (м, 1 Н) 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2 Н)
7,04 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 4, 76-4, 84 (м, 1 Н) 4, 47-4, 53 (м, 1 Н) 4,25-4,31 (м, 1Н) 2,71 (с, ЗН) 1, 77-2, 43 (м, ЮН) 1,02 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 370. Циклопропил-{эндо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил}-метанон НС1.
^-V, М . ? ¦ . ... - - N
о . ¦
[00693] Анализ: ЖХМС (ESI): 413 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,03-9,13 (м, 1 Н) 8,61-8,78 (м, 1 Н) 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,71-7,82 (м, 1 Н) 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 4,79-4,85 (м, 1 Н) 4,574,64 (м, 1 Н) 4, 44-4, 49 (м, 1 Н) 2,71 (с, 3 Н) 2, 02-2, 30 (м, 6 Н) 1,92 (д, J=7,8 Гц, 3 Н) 1,49-1,57 (м, 1 Н) 1,36-1,43 (м, 2 Н) 0, 70-0, 80 (м, 2 Н) .
Пример 371. {Эндо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-
аза-бицикло[3.2.1]окт-8- ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон
НС1.
О ^
"> v N ¦ А ' :-- . . ¦ .. N..
[00694] Анализ: ЖХМС (ESI): 443 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,06 (д, J=2,8 Гц, 1 Н) 8,65 (ушир. с, 1 Н) 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) 7, 70-7, 80 (м, 1 Н) 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2 Н) 6,96-7,11 (м, 2 Н) 4, 77-4, 85 (м, 1 Н) 4,554,61 (м, 1 Н) 4,48-4,52 (м, 1 Н) 4,41-4,45 (м, 1 Н) 3,72-3,84 (м, 2 Н) 2,70 (с, 3 Н) 2, 09-2, 25 (м, 3 Н) 1, 92-2, 06 (м, 6 Н) 1,74-1,90 (м, 3 Н).
Пример 372. {(Транс)-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
о '
[00695] Анализ: Из сложного трет-бутилового эфира цис-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты в виде 1:1 смеси диастереомеров. ЖХМС (ESI): 435 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 95°С) 5: 8,92-9,01 (м, 1 Н) 8, 38-8, 48 (м, 1 Н) 7,86 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,57 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1 Н) 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,327,40 (м, 2 Н) 7,12-7,20 (м, 2 Н) 4,57-4,78 (м, 3 Н) 3,99-4,17 (м, 1 Н) 3,73-3,85 (м, 4 Н) 3,37-3,50 (м, 1 Н) 2,68 (с, 3 Н) 1,97-2,17 (м, 3 Н) 1,81-1,92 (м, 2 Н) 1, 64-1, 76 (м, 1 Н) .
Пример 373. 1-{Транс-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
[00696] Анализ: ЖХМС (ESI): 393 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,96 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1 Н) 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1 Н) 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,54 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1 Н) 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 4,58-4,79 (м, 2 Н) 3,96-4,09 (м, 1 Н) 3,64-3,74 (м, 2Н) 3, 54-3, 62 (м, 1Н) 3, 40-3, 49 (м, 1Н) 2,67 (с, ЗН) 2,32-2,41 (м, 2Н) 2,08-2,16 (м, 1Н) 1,64-1,77 (м, 1Н) 1,04 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 374. Циклопропил-{транс-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
[00697] Анализ: ЖХМС (ESI): 405 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 95°С) 5: 8,99 (дд, J=4,5, 1,8 Гц, 1 Н) 8,44 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1 Н) 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) 7,59 (дд, J=8,2, 4,4 Гц, 1 Н) 7,50 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2 Н) 4, 70-4, 79 (м, 2 Н) 4,61-4,66 (м, 1 Н) 4,06-4,21 (м, 1 Н) 3, 77-3, 90 (м, 1 Н) 3, 63-3, 77 (м, 1 Н) 3,51-3,60 (м, 1 Н) 2,69 (с, 3 Н) 2,08-2,19 (м, 1 Н) 1, 92-2, 03 (м, 1 Н) 1,67-1,79 (м, 1 Н) 0,67-0,81 (м, 7 Н) .
Пример 375. 1-{З-Метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
> -V vU4 У^
Y | у у
[00698] Из сложного трет-бутилового эфира 4-гидрокси-З-
метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде смеси
диастереомеров. Анализ: ЖХМС (ESI): 389 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 99-9, 06 (м, 1 Н) 8, 46-8, 58 (м, 1 Н) 7, 88-7, 98 (м, 1 Н) 7, 60-7, 70 (м, 1 Н) 7,51-7,60 (м, 1 Н) 7, 34-7, 44 (м, 2 Н) 7,08-7,20 (м, 2 Н) 4,15-4,70 (м, 1 Н) 2,91-3,90 (м, 4 Н) 2,69 (с, 3 Н) 2,31-2,42 (м, 2Н) 1,60-2,16 (м, ЗН) 0,95-1,04 (м, 6Н).
Пример 376. Циклопропил-{З-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин- 1-ил}-метанон, соль TFA.
х ^ х у^
Л f" I
Ух^чу\ 4 - ' ¦ ' N
[00699] Анализ: ЖХМС (ESI): 401 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 98-9, 07 (1 Н, м) , 8,52 (1 Н, д, J=7,8 Гц), 7,93 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,65 (1 Н, дд, J=8,2, 4,4 Гц), 7,55 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 36-7, 43 (2 Н, м) , 7,10-7,18 (2 Н, м) , 4, 62-4, 74 (1 Н, м) , 4, 04-4, 36 (1 Н, м) , 3, 74-3, 90 (1 Н, м) , 3,48-3,71 (1 Н, м) , 2, 96-3, 48 (1 Н, м) , 2,69 (3 Н, с), 1, 62-2, 26 (4 Н, м) , 0,911,11 (3 Н, м) , 0, 67-0, 82 (4 Н, м) .
Пример 377. {З-Метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон, соль TFA.
[00700] Анализ: ЖХМС (ESI): 431 (М+1); А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 96-9, 08 (1 Н, м) , 8, 47-8, 60 (1 Н, м) , 7, 86-7, 98 (1 Н, м) , 7,61-7,71 (1 Н, м) , 7, 52-7, 59 (1 Н, м) , 7, 35-7, 43 (2 Н, м) , 7,09-7,18 (2 Н, м) , 4, 59-4, 84 (2 Н, м) , 3, 86-4, 42 (1 Н, м) ,
2, 90-3, 84 (5 Н, м) , 2,69 (3 Н, с), 1,61-2,22 (7 Н, м) , 0,86-1,11 (3 Н, м) .
Пример 378. 1-{4-[4-(б-Фенил-пиридин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
^ ' О
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(б-фенилпиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00701] В колбу Шленка добавляли сложный трет-бутиловый
эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль), 5-
бром-2-фенилпиридин (0,44 г, 1,86 ммоль),
тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,14 г, 0,12 ммоль), 1 н. карбонат натрия (3,72 мл, 3,72 ммоль), с последующим добавлением 1,4-диоксана (10 мл), и дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин, и нагревали при 10 0°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, промывали 1 н. карбонатом натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-30% EtOAc/гексаны) и концентрировали с выделением (0,48 г, 90%). Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1) .
Стадия 2. 2-Фенил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин.
[00702] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(6-фенилпиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 48 г, 1,11 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли TFA (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между ДХМ/1 н. ЫагСОз, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт выделяли в виде бежевого твердого вещества (0,37 г, 100%). ЖХМС m/z=331 (М+1).
Стадия 3. К 2-фенил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридину (94 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТЭА (1 мл, 7
ммоль), с последующим добавлением по каплям пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SC> 4 и концентрировали. Продукт очищали с помощью Gilson (с градиентом 0,1% TFA в воде/0,1% TFA в ацетонитриле) и помещали в лиофилизатор на ночь. Выделяли (0,07 г, 49%) 1-{4-[4-(б-фенил-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она,
соли TFA. Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,97 (м, 1Н) , 8,14 (м, ЗН) , 8,05 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 7,75 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,53 (м, 2Н) , 7,45 (м, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,70 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,26 (м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,97 (м, 2Н) , 1,54 (м, 2Н) , 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 379. 2-Метил-1-{4-[4-(б-фенилпиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00703] К 2-фенил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридину (94 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триэтиламин (1 мл, 7 ммоль), с последующим добавлением по каплям изобутирилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между ДХМ/1 н. карбонатом натрия, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали
хроматографией на силикагеле (8% метанол/ДХМ) и концентрировали. 2-Метил-1-{4-[4-(б-фенил-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 57%) . Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,96 (м, 1Н) , 8,14 (м, ЗН) , 8,03 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7,72 (м, 2Н) , 7,51 (м, 2Н) , 7,44 (м, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,71 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,77 (м, 1Н) , 3,40 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,90 (м, 1Н) , 1,99 (м, 2Н) , 1,53 (м, 2Н) , 1,01 (д, 6Н, J=6,7 Гц).
Соединения
следующих
примеров
синтезировали
использованием методики примеров 37 8 и 37 9.
Пример
380.
Циклопропил-{4-[4-(б-фенил-пиридин-3-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00704] Анализ: ЖХМС m/z=399 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,96 (м, 1Н) , 8,14 (м, ЗН) , 8,03 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7,72 (м, 2Н) , 7,51 (м, 2Н) , 7,44 (м, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,72 (м, 1Н) , 4,07 (м, 1Н) , 3,98 (м, 1Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (м, ЗН), 1,54-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 381. Циклобутил-{4-[4-(б-фенил-пиридин-3-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00705] Анализ: ЖХМС m/z=413 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,96 (м, 1Н) , 8,14 (м, ЗН) , 8,03 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7,72 (м, 2Н) , 7,51 (м, 2Н) , 7,44 (м, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,69 (м, 1Н) , 3,85 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,25 (м, 2Н) , 2,09 (м, 4Н), 1,92 (м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н).
Пример 382. 1-{4-[4-(5-Фенилпиридин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(5-фенил-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00706] Соединение получали из сложного трет-бутилового
эфира
4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и 3-бром-5-фенилпиридина (0,44 г, 1,86 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,51 г, 96%). Анализ: ЖХМС m/z=4 31 (М+1).
Стадия 2. З-Фенил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин.
[00707] Соединение получали из сложного трет-бутилового
эфира 4-[4-(5-фенил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
карбоновой кислоты (0,48 мг, 1,11 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,37 г, 100%). Анализ: ЖХМС m/z=331 (М+1).
Стадия 3. 1-{4-[4-(5-Фенилпиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00708] Соединение получали из З-фенил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (95 мг, 0,29 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 378, с получением твердого вещества (0,06 г, 54%). Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,82 (м, 2Н) , 8,25 (м, 1Н) , 7,83 (м, 2Н) , 7,77 (м, 2Н) , 7,53 (м, 2Н) , 7,45 (м, 1Н) , 7,12 (м, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3,86 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н) , 1,61 (м, 2Н) , 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 383. 2-Метил-1-{4-[4-(5-фенилпиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
N ¦¦
[00709] Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,82 (м, 2Н) , 8,25 (м, 1Н) , 7,83 (м, 2Н) , 7,77 (м, 2Н) , 7,53 (м, 2Н) , 7,45 (м, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н) , 3,41 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,90 (м, 1Н) , 1,99 (м, 2Н) , 1,54 (м, 2Н) , 1,01 (д, 6Н, J=6,6 Гц).
Пример 384. Циклопропил-{4-[4-(5-фенил-пиридин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон, соль TFA.
[00710] Анализ: ЖХМС m/z=399 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,94 (м, 2H) , 8,52 (M, 1H) , 7,90 (м, 4H) , 7,56 (м, 2H) , 7,49 (м, 1Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,76 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (м, ЗН) , 1,55 (ушир. м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н) .
Пример 385. Циклобутил-{4-[4-(5-фенилпиридин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон, соль TFA.
? Г ' ,
Aj I _ . ] ij
[00711] Соединение данного примера синтезировали из 3-фенил-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (95 мг, 0,29 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида(60 мкл, 0,5 ммоль) с получением твердого вещества (0,08 г, 50%) . Анализ: ЖХМС m/z=413
(М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,94 (м, 2Н) , 8,52 (м, 1Н) , 7,90 (м, 4Н) , 7,56 (м, 2Н) , 7,49 (м, 1Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,72 (м, 1Н) , 3,84 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,26 (м, 2Н) , 2,09
(ушир. м, 4Н), 1,93 (м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,56 (м, 2Н).
Пример 386. 1-{4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Г о
Ч J | I
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00712] Соединение получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йодфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-ил]-морфолина (0,54 г, 1,86 ммоль), как описано
ранее. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,44 г, 81%) . Анализ: ЖХМС m/z=4 4 0 (М+1).
Стадия 2. 4-{5-[4-(Пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-морфолин.
[00713] Соединение получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,44 мг, 1,01 ммоль) и TFA (2 мл) . Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,34 г, 100%) . Анализ: ЖХМС m/z=340 (М+1).
Стадия 3. 1-{4-[4-(б-Морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00714] Соединение получали из 4-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-морфолина (95 мг, 0,28 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 36%). Анализ: ЖХ/МС: 396 (М+Н). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,41 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 7,81 (м, 1Н) , 7,54 (м, 2Н) , 7,03 (м, 2Н) , 6,90 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 4,63 (м, 1Н) , 3,84 (м, 1Н) , 3,71 (м, 5Н) , 3,46 (м, 4Н) , 3,33 (м, 1Н) , 3,24 (м, 1Н) , 2,32 (м, 2Н) , 1,94 (м, 2Н) , 1,51 (м, 2Н) , 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц) .
Пример 387. Циклопропил-{4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
г ^..,-"-4 X. к I
[00715] Соединение данного примера синтезировали из 4-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-морфолина (95 мг, 0,2 8 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 61%) . Анализ: ЖХМС m/z=408 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,41 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 7,81 (м, 1Н) , 7,54 (м, 2Н) , 7,03 (м, 2Н) , 6,90 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 4,66 (м, 1Н) , 3,96 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,71 (м, 4Н) , 3,53 (м, 1Н) , 3,46 (м, 4Н) , 3,29 (м, 1Н) , 1,99 (м, 2Н) , 1,97 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 388. Циклобутил-{4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
9 г^о
-"A i1
[00716] Синтезировали из 4-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-морфолина (95 мг, 0,2 8 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 51%) . Анализ: ЖХМС m/z=422 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,41 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 7,81 (м, 1Н) , 7,54 (м, 2Н) , 7,03 (м, 2Н) , 6,90 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 4,62 (м, 1Н) , 3,86 (м, 1Н) , 3,71 (м, 4Н) , 3,58 (м, 1Н) , 3,46 (м, 4Н) , 3,33 (м, 1Н) , 3,23 (м, 2Н) , 2,06-2,19 (ушир. м, 4Н) , 1,90 (м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,49 (м, 2Н).
Пример 389. 1-{4-[4-(б-Фенокси-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
ух ух, , N
О' ^
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(б-фенокси-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00717] Соединение получали из сложного трет-бутилового
эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и 5-бром-2-фенокси-пиридина (0,47 г, 1,86 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,44 г, 80%). Анализ: ЖХМС m/z=447 (М+1).
Стадия 2. 2-фенокси-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
пиридин.
[00718] Соединение получали из сложного трет-бутилового
эфира 4-[4-(б-фенокси-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
карбоновой кислоты (0,44 г, 0,99 ммоль) и TFA (2 мл) . Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,32 г, 95%). Анализ: ЖХМС m/z=347 (М+1).
Стадия 3. 1-{4-[4-(б-Феноксипиридин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00719] Соединение получали из 2-фенокси-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (95 мг, 0,27 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль), с получением твердого вещества (0,07 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,40 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 8,08 (м, 1Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,43 (м, 2Н) , 7,22 (м, 1Н) , 7,16 (м, 2Н) , 7,09 (м, ЗН) , 4,66 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,71 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,32 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,49-1,62 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 390. Циклопропил-{4-[4-(б-фенокси-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
"О.
о г у Т
А,.---.. Ух A Ay
[00720] Соединение данного примера синтезировали из 2-фенокси-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (95 мг, 0,27 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) с получением твердого вещества (0,08 г, 70%) . Анализ: ЖХМС m/z=415 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,40 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 8,08 (м, 1Н) , 7,58 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,09 (м, ЗН) , 4,70 (м, 1Н) , 3,97 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 1,91-2,02 (ушир. м, ЗН) , 1,62 (м, 1Н) , 1,52 (м, 1Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 391. Циклобутил-{4-[4-(б-фенокси-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
О '"111
ГА N i I
X.,-' -Q- V
[00721] Соединение данного примера синтезировали из 2-фенокси-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (95 мг, 0,27 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль) с получением твердого вещества (0,09 г, 72%) . Анализ: ЖХМС m/z=429
(М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,40 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 8,08 (м, 1Н) , 7,58 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,09 (м, ЗН) , 4,65 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,23 (м, 2Н), 2,06-2,19 (ушир. м, 4Н), 1,90 (ушир. м, ЗН), 1,74
(м, 1Н) , 1, 53 (м, 2Н) .
Пример 392. 1-{4-[4-(б-Фениламинопиридин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
Ч N
О ' •
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(6-фениламинопиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00722] Соединение получали из сложного трет-бутилового
эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и (5-бром-пиридин-2-ил)-фенил-амина (0,46 г, 1,86 ммоль) с получением твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=446 (М+1).
Стадия 2. Фенил-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-амин.
[00723] Соединение получали из сложного трет-бутилового
эфира 4-[4-(б-фениламино-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-
карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (2 мл) . Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=346 (М+1).
Стадия 3. 1-{4-[4-(б-фениламинопиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
[00724] Соединение получали из фенил-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-амина (95 мг, 0,27 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 21%). Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,55 (ушир. с, 1Н) , 8,36 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,99 (м, 1Н) , 7,59 (м, 4Н) , 7,34 (м, 2Н) , 7,08 (м, 4Н) , 4,66 (м, 1Н) , 3,85 (м, 1Н) , 3,71 (м, 1Н) , 3,25 (м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,95 (м, 2Н) , 1, 47-1, 64 (ушир. м, 2Н) , 0,99 (т, ЗН, J=7,3 Гц).
Пример 393. Циклопропил-{4-[4-(б-фениламинопиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон, соль TFA.
^N4 А~ЧХ
,AN-4 ХУАУ l^J I у л. J
[00725] Получали из фенил-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-
фенил]-пиридин-2-ил}-амина (95 мг, 0,2 7 ммоль) и
циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) с получением твердого вещества (0,08 г, 55%). Анализ: ЖХМС m/z=414 (М+1). 1Н-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,55 (ушир. с, 1Н) , 8,36 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,99 (м, 1Н) , 7,59 (м, 4Н) , 7,34 (м, 2Н) , 7,08 (м, 4Н) , 4,68 (м, 1Н) , 3, 88-3, 97 (ушир. м, 2Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 1,912,02 (ушир. м, ЗН), 1,49-1,79 (ушир. м, 2Н), 1,01 (м, 4Н).
Пример 394. Циклобутил-{4-[4-(6-фениламинопиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон, соль TFA.
[00726] Соединение данного примера синтезировали из фенил-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-амина (95 мг, 0,27 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль) с получением твердого вещества (0,05 г, 34%) . ЖХМС m/z=428 (М+1) .
А-ЯМР (DMSO) 5: 9,55 (ушир. с, 1Н) , 8,36 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,99 (м, 1Н) , 7,59 (м, 4Н) , 7,34 (м, 2Н) , 7,08 (м, 4Н) , 4,64 (м, 1Н) , 3,84 (м, 1Н) , 3,58 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,21 (м, 2Н) , 2,052,19 (ушир. м, 4Н), 1,85-1,94 (ушир. м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н).
Пример 395. 1-[4-(2'-фтор-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-
илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
fig х f> у -у х^-
Ах. J F N... J
Стадия 1. В колбу Шленка добавляли (З-бром-2-фторфенил)бороновую кислоту (0,5 г, 2,28 ммоль), 2-бромпиридин
(0,32 мл, 3,43 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
(0,26 г, 0,23 ммоль), 1 н. ЫагСОз (6,9 мл, 6,86 ммоль), с последующим добавлением 1,4-диоксана (10 мл), и дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин, и нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, промывали 1 н. ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/гексаны) и концентрировали с получением 2-(З-бром-2-фтор-фенил)-пиридина
(0,54 г, 94%). Анализ: ЖХМС m/z=253 (М+1).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2'-фтор-З'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,54 г, 1,24 ммоль) и 2-(З-бром-2-фтор-фенил)-пиридина (0,54 г, 2,15 ммоль). Анализ: ЖХМС m/z=449
(М+1) .
Стадия 3. 2-[2-Фтор-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-пиридин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(2'-фтор-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (2 мл) с получением твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=34 7 (М+1).
Стадия 4. 1-[4-(2'-Фтор-З'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он получали из 2-[2-фтор-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-пиридина (73 мг, 0,21 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 35%). Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,73 (м, 1Н) , 7,93 (м, 1Н) , 7,81 (м, 2Н) , 7,54 (м, ЗН) , 7,38 (м, 2Н) , 7,11 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,69 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н) , 1,97 (м, 2Н) , 1,54 (ушир. м, 2Н) , 0,99 (т, ЗН, J=7,3 Гц).
Пример 396. Циклопропил-[4-(2'-фтор-З'-пиридин-2-ил-
бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
Т Т I
о' ^
[00727] К 2-[2-фтор-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-пиридину (73 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли триэтиламин
(0,7 мл, 5 ммоль), с последующим добавлением по каплям циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и 1 н. Na2C03, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с помощью Gilson (с градиентом 0,1% TFA в воде/0,1% TFA в ацетонитриле), разбавляли чистые фракции ДХМ, промывали 1 н. карбонатом натрия/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества (0,03 г, 25%) . Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,73 (м, 1Н) , 7,93
(м, 1Н) , 7,81 (м, 2Н) , 7,54 (м, ЗН) , 7,38 (м, 2Н) , 7,11 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,71 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1, 54-1, 64 (ушир. м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н).
Пример 397. 1-{4-[4-(5-Феноксипиридин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, TFA.
N л
О t |
Jx ,-"Х ,;f"X /X у\ ,У
N '-I ^ 'У Ч' О' -
Стадия 1. СЛОЖНЫЙ трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-феноксипиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йод-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и (5-фенокси-3-пиридил)бороновой кислоты (0,4 г, 1,86 ммоль). ЖХМС m/z=447 (М+1) .
Стадия 2. З-Фенокси-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
пиридин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(5
феноксипиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты и TFA (2 мл). Анализ: ЖХМС m/z=347 (М+1).
Стадия 3. 1-{4-[4-(5-Феноксипиридин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA получали из З-фенокси-5-
[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (90 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) с получением твердого вещества (0,09 г, 70%). Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!б) 5: 8,72 (ушир. с, 1Н) , 8,34 (ушир. с, 1Н) , 7,77 (м, 1Н) , 7,69
(м, 2Н) , 7,46 (м, 2Н) , 7,23 (м, 1Н) , 7,11 (м, 4Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,85 (м, 1Н) , 3,71 (м, 1Н) , 3,36 (м, 2Н) , 2,32 (м, 2Н) , 1,95 (м, 2Н), 1,48-1,62 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 398. Циклобутил-[4-(2'-фтор-З'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
¦ FN О
[00728] К 2-[2-фтор-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-
пиридину (73 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТЭА (0,7 мл,
5 ммоль), с последующим добавлением по каплям
циклобутанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между ДХМ/1 н. ЫагСОз, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Продукт очищали с помощью Gilson (с градиентом 0,1% TFA в воде/0,1% TFA в ацетонитриле) , чистые фракции разбавляли ДХМ, промывали 1 н. ЫагСОз/водой/насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Соединение растворяли в ДХМ, добавляли 2М НС1 в диэтиловом эфире (105 мкл,
0. 21 ммоль) и концентрировали, затем сушили под вакуумом при 65°С
в течение ночи с получением твердого вещества (0,03 г, 31%) .
Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,79 (м, 1Н) , 8,07
(м, 1Н) , 7,92 (м, 1Н) , 7,80 (м, 1Н) , 7,57 (м, 4Н) , 7,41 (м, 1Н) , 7,11 (м, 2Н) , 4,68 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,24 (м, 2Н) , 2, 05-2, 22 (ушир. м, 4Н) , 1,92 (ушир. м, ЗН) ,
1, 74 (м, 1Н) , 1,55 (м, 2Н) .
Пример 399. Циклопропил-{4-[4-(5-фенокси-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
[00729] Соединение получали из З-фенокси-5-[4-(пиперидин-4-
илокси)-фенил]-пиридина (90 мг, 0,2 ммоль) и
циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=415
(М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,73 (м, 1Н) , 8,34 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,81 (м, 1Н) , 7,70 (м, 2Н) , 7,45 (м, 2Н) , 7,22 (м, 1Н) , 7,16 (м, 4Н) , 4,72 (м, 1Н) , 3,97 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н), 1,90-2,02 (ушир. м, ЗН), 1,62 (ушир. м, 2Н), 0,70
(м, 4Н).
Пример 400. Циклобутил-{4-[4-(5-феноксипиридин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
"'О''' '
[00730] Соединение данного примера получали из З-фенокси-5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (90 мг, 0,2 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,4 ммоль) с получением твердого вещества (0,04 г, 30%). Анализ: ЖХМС m/z=429 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,74 (д, 1Н, J=l,7 Гц), 8,35 (д, 1Н, J=2,5 Н) , 7,83 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н) , 7,09 (м, 2Н) , 4,68 (м, 1Н) , 3,85 (м, 1Н) , 3,58 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,23 (м, 2Н) , 2,04-2,21 (ушир. м, 4Н) , 1,92 (ушир. м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,51 (м, 2Н).
Пример 401. 1-{4-[4-(5-Фениламинопиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, соль TFA.
1 I Н
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-бромпиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йодфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и (5-бром-З-пиридил)бороновой кислоты (0,38 г, 1,86 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,14 г, 25%). Анализ: ЖХМС m/z=434 (М+1).
Стадия 2. В колбу Шленка, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере аргона загружали сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-бром-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 14 г, 0,31 ммоль), анилин (0,04 мл, 0,47 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (28 мг, 0,02 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (36 мг, 0,06 ммоль), трет-бутоксид натрия (90 мг, 0,94 ммоль), с последующим добавлением 1,4-диоксана (5 мл), и реакционную смесь дегазировали 3 раза в атмосфере аргона и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, промывали ДХМ и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-30% EtOAc/гексаны) и концентрировали. Выделяли сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-фениламино-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,12 г, 88%). Анализ: ЖХМС m/z=4 4 6 (М+1).
Стадия 3. Фенил-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-амин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(5-фениламино-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,27 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 599Ь. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 75%). Анализ: ЖХМС m/z=34 6 (М+1).
Стадия 4. Продукт получали из фенил-{5-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-амина (71 мг, 0,20 ммоль) и пропаноилхлорида (21 мкл, 0,25 ммоль) по аналогии с примером 599с. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 33%) . Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,00 (с, 1Н) , 8,45 (д, 1Н, J=l Гц), 8,32 (д, 1Н, J=2,l Гц), 7,95 (м, 1Н) , 7,66 (м, 2Н) , 7,39 (м, 2Н) , 7,27 (м, 2Н) , 7,15 (м, 2Н) , 7,05 (м, 1Н) ,
4,71 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,72 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,91-1,97 (ушир. м, 2Н) , 1, 50-1, 63 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 402. 1-{4-[4-(2-Фенилпиридин-4-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он, TFA.
О N
' N
' О
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(2-бромпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йод-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и (2-бром-4-пиридил)бороновой кислоты (0,38 г, 1,86 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,19 г, 36%). Анализ: ЖХМС m/z=434 (М+1) .
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(2-фенилпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(2-бромпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,44 ммоль) и фенилбороновой кислоты (81 мг, 0,67 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1).
Стадия 3. 2-Фенил-4-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(2-фенилпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты и TFA (1 мл) . Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=331 (М+1) .
Стадия 4. Указанный в заголовке продукт получали из 2-фенил-4-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (56 мг, 0,17 ммоль) и пропаноилхлорида (29 мкл, 0,34 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 59%) . Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,74 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 8,33 (с, 1Н) , 8,15 (м, 2Н) , 7,98 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 7,56 (м, ЗН) , 7,19 (м, 2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,72 (м, 1Н) , 3, 24-3, 38 (м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,98 (м, 2Н) , 1, 53-1, 65 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 403. Циклопропил-{4-[4-(2-фенилпиридин-4-ил)-
)енокси]-пиперидин-1-ил}-метанон, соль TFA.
[00731] Соединение данного примера получали из 2-фенил-4-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридина (56 мг, 0,17 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (31 мкл, 0,34 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,35 г, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=399 (М+1). А-ЯМР (DMS0-d6) 5: 8,74 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 8,33 (с, 1Н) , 8,15 (м, 2Н) , 7,98 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 7,56 (м, ЗН) , 7,19 (м, 2Н) , 4,79 (м, 1Н) , 3, 89-3, 98 (ушир. м, 2Н) , 3,57 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1,50-1,79 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 404. 1-{4-[4-(2-Фениламинопиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
О Y'N
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(2-хлорпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йодфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,2 4 ммоль) и 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты (0,29 г, 1,86 ммоль). Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,24 г, 49%). Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(2-фениламинопиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(2-хлор-пиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,24 г, 0,61 ммоль) и анилина (0,08 мл, 0,91 ммоль) по аналогии с примером 4 02, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,19 г, 69%). Анализ: ЖХМС m/z=446 (М+1).
Стадия 3. Фенил-{4-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-амин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(2
фениламинопиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,42 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) . Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,14 г, 100%) . Анализ: ЖХМС m/z=346 (М+1).
Стадия 4. Указанный в заголовке продукт получали из фенил-{4-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-амина (73 мг, 0,21 ммоль) и пропаноилхлорида (28 мкл, 0,32 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 35%). Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,04 (с, 1Н) , 8,17 (д, 1Н, J=5,4 Гц), 7,70 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,26 (м, 2Н) , 7,13 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,02 (м, 2Н) , 6,88 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,70 (м, 1Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,96 (ушир. м, 2Н) , 1,50-1,63 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 405. Циклопропил-{4-[4-(2-фениламинопиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00732] Соединение данного примера получали из фенил-{4-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин-2-ил}-амина (73 мг, 0,21 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (29 мкл, 0,32 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=414 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,04 (с, 1Н) , 8,17 (д, 1Н, J=5,4 Гц), 7,70 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,26 (м, 2Н) , 7,13 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,02 (м, 2Н) , 6,88 (м, 1Н) , 4,72 (м, 1Н) , 3,98 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 1, 94-2, 03 (ушир. м, ЗН), 1,54-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 406. 1-[4-(2'-Метил-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-
илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он, соль TFA.
Стадия 1. 2-(З-Бром-2-метилфенил)-пиридин получали из 3-бром-2-метил-фенилбороновой кислоты (0,5 г, 2,33 ммоль) и 2-бромпиридина (0,33 мл, 3,4 9 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,5 г, 87%) . Анализ: ЖХМС m/z=2 4 9 (М+1).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2'-метил-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и 2-(З-бром-2-метил-фенил)-пиридин (0,46 г, 1,86 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,5 г, 8 9%) . Анализ: ЖХМС m/z=4 4 5 (М+1).
Стадия 3. 2-[2-Метил-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-пиридин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(2'-метил-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,11 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 37 8, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,3 г, 87%). Анализ: ЖХМС m/z=345 (М+1).
Стадия 4. Указанный в заголовке продукт получали из 2-[2-метил-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-пиридина (110 мг, 0,32 ммоль) и пропаноилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 37 8, стадия 3. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 8,78 (д, 1Н, J=4,5 Гц), 8,17 (м, 1Н) , 7,78 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,63 (м, 1Н) , 7,39 (м, 2Н) , 7,30 (м, ЗН) , 7,08 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 4,66 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,71 (м, 1Н) , 3,33 (м, 1Н) , 3,24 (м, 1Н) , 2,33 (м, 2Н) , 2,12 (с, ЗН) , 1,96 (м, 2Н) , 1,51-1,63 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 407. Циклопропил-[4-(2'-метил-3'-пиридин-2-ил-
бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон, соль TFA.
[00733] Указанное в заголовке соединение получали из 2-[2-метил-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-пиридина (110 мг, 0,32 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 378, стадия 3. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,14 г, 80%). Анализ: ЖХМС m/z=413 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,78 (д, 1Н, J=4,5 Гц), 8,17 (м, 1Н) , 7,78 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,63 (м, 1Н) , 7,39 (м, 2Н) , 7,30 (м, ЗН) , 7,08 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 4,68 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,12 (с, ЗН) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1,54-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 408. Циклобутил-[4-(2'-метил-3'-пиридин-2-ил-
бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон, соль TFA.
"О'
[00734] Указанное в заголовке соединение получали из 2-[2-
метил-4'-(пиперидин-4-илокси)-бифенил-3-ил]-пиридина (110 мг,
0,32 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (60 мкл, 0,5 ммоль) по
аналогии с примером 378, стадия 3. Продукт выделяли в виде
твердого вещества (0,08 г, 43%). Анализ: ЖХМС m/z=427 (М+1). 1Н-
ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,78 (д, 1Н, J=4,5 Гц), 8,17 (м, 1Н) , 7,78 (д,
1Н, J=7,8 Гц), 7,63 (м, 1Н) , 7,39 (м, 2Н) , 7,30 (м, ЗН) , 7,08
(д, 2Н, J=8,6 Гц), 4,65 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,57 (м, 1Н) ,
3,36 (м, 1Н) , 3,23 (м, 2Н) , 2,15 (м, 2Н) , 2,11 (с, ЗН) , 2,09 (м,
2Н), 1,93 (м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н).
Пример 409. 1-{4-[4-(2-Феноксипиридин-4-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Ч 1/
Х-'-Ч .ух
О а
Х^"**\
р 1 j *r X
I > ' f~"~" X---V i" , < ,1
Ч Л xv---\ Лч '
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(2-фторпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йодфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и 2-фторпиридин-4
бороновой кислоты (0,26 г, 1,86 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,2 г, 44%). Анализ: ЖХМС m/z=37 3 (М+1).
Стадия 2. 2-Фтор-4-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиридин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(2-фтор-пиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,55 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) по аналогии с примером 378, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,15 г, 98%). Анализ: ЖХМС m/z=273 (М+1).
Стадия 3. К фенолу (59 мг, 0,63 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°С добавляли NaH, 60% дисперсию в минеральном масле (65 мг, 1,62 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре 1-{4-[4-(2-фторпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он (0,17 г, 0,52 ммоль) добавляли по каплям в ДМФ
(2 мл) , и реакционную смесь перемешивали при 10 0°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Продукт очищали с помощью Gilson (с градиентом 0,1% TFA в воде/0,1% TFA в ацетонитриле). Чистые фракции разбавляли ДХМ, промывали 1 н. Ыа2С03/водой/насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04, концентрировали и сушили под высоким вакуумом при 50°С в течение ночи. 1-{4-[4-(2-Фенокси-пиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 21%) . Анализ: ЖХМС m/z=403
(М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,15 (д, 1Н, J=5,3 Гц), 7,79 (м, 2Н) , 7,42 (м, ЗН) , 7,30 (с, 1Н) , 7,21 (м, 1Н) , 7,13 (м, 4Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,70 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,97 (ушир. м, 2Н) , 1, 50-1, 62 (ушир. м, 2Н) , 0,99
(т, ЗН, J=7, 3 Гц) .
Пример 410. 1-{4-[4-(4-Метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
ОСИ,
Стадия 1. К б-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-4-олу (0,5 г, 2,35 ммоль) в ДМФА (5 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат цезия
(2,3 г, 7,04 ммоль), с последующим добавлением метилиодида (0,22 мл, 3,52 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом, несколько раз промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/гексаны) и концентрировали. б-Бром-4-метокси-пиразоло[1,5-а]пиридин выделяли в виде твердого вещества
(0,43 г, 80%). Анализ: ЖХМС m/z=228 (М+1).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-
[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-4-метокси-пиразоло[1,5-а]пиридина (0,42 г, 1,86 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,4 г, 78%). Анализ: ЖХМС m/z=424 (М+1).
Стадия 3. 4-Метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
пиразоло[1,5-а]пиридин получали из сложного трет-бутилового
эфира 4-[4-(4-метокси-пиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,4 г, 0,97 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,25 г, 79%). Анализ: ЖХМС m/z=324 (М+1).
Стадия 4. Указанное в заголовке соединение получали из 4-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиразоло[1,5-а]пиридина
(82 мг, 0,2 5 ммоль) и пропаноилхлорид а (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 62%). Анализ: ЖХМС m/z=380 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!б) 5: 8,57 (с, 1Н) , 7,94 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,51 (ушир. м, 1Н) , 7,10 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,89 (с, 1Н) , 6,62 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 4,03 (с, ЗН) , 3,85 (м, 1Н) , 3,68 (м, 1Н) , 3,35 (ушир. м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,96 (м, 2Н) , 1,51-1,63
(ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,3 Гц).
Пример 411. Циклопропил-{4-[4-(4-метоксипиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
9 ОСН3
V n-~a ____ ^\-л
УХ [ V"Vn J
сгХу N
[00735] Соединение данного примера получали из 4-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиразоло[1,5-а]пиридина (82 мг, 0,2 5 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 72%). Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1). УЯМР (DMSO-о!б) 5: 8,57 (с, 1Н) , 7,94 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,10 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,89 (с, 1Н) , б, 62 (м, 1Н) , 4,71 (м, 1Н) , 4,20 (ушир. м, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,97 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1,541,64 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 412. Циклобутил-{4-[4-(4-метоксипиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1. О
/ "у-Х, ОСН3 N "\ J
1 • --\ X \
[00736] Соединение данного примера получали из 4-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиразоло[1,5-а]пиридина (82 мг,
0. 25 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,4 ммоль) по
аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого
вещества (0,04 г, 36%). Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1). А-ЯМР (DMSO-
о!6) 5: 8,57 (с, 1Н) , 7,94 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,73 (д, 2Н, J=8,7
Гц), 7,10 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,89 (с, 1Н) , 6,62 (м, 1Н) , 4,70
(м, 1Н) , 4,45 (ушир. м, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,88 (м, 1Н) , 3,59
(м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,26 (м, 2Н) , 2,07-2, 51 (ушир. м, 7Н) ,
1, 74 (м, 1Н) , 1,55 (м, 2Н) .
Пример 413. 1-{4-[4-(З-Хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
эфир
4- [4- (3-
хлоризохинолин
-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой
кислоты
получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-3-хлор-изохинолина (0,3 г, 1,2 4 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,47 г, 87%). Анализ: ЖХМС m/z=4 3 9 (М+1).
Стадия 2. З-Хлор-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(3-хлор-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,23 г, 0,52 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) по аналогии с примером 378, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,15 г, 86%). Анализ: ЖХМС m/z=339 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (75 мг, 0,22 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 34%). Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,19 (с, 1Н) , 8,21 (м, 2Н) , 8,03 (м, 2Н) , 7,80 (м, 2Н) , 7,15 (м, 2Н) , 4,72 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 2,35 (м, 2Н) , 1,97 (ушир. м, 2Н) , 1, 52-1, 64 (ушир. м, 2Н) , 1,00 (т, ЗН, J=7,3 Гц).
Пример 414. {4-[4-(З-Хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон.
Соединение данного примера получали из 3-хлор-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (75 мг, 0,22 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г,
56%). Анализ: ЖХМС m/z=407 (М+1). А-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,19 (с, 1Н) , 8,21 (м, 2Н) , 8,03 (м, 2Н) , 7,80 (м, 2Н) , 7,15 (м, 2Н) , 4,75 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1, 56-1, 66 (ушир. м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н) .
Пример 415. 1-{4-[4-(З-Метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
О AX^'N N О О'
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(3-метоксиизохинолин-б-ил) -фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,57 г, 1,40 ммоль) и б-бром-3-метокси-изохинолина (0,5 г, 2,10 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,51 г, 84%). Анализ: ЖХМС m/z=4 35 (М+1).
Стадия 2. З-Метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(3-метокси-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,51 г, 1,2 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,36 г, 91%). Анализ: ЖХМС m/z=335 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из 3-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (89 мг, 0,2 7 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 379. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 58%). Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,04 (с, 1Н) , 8,04 (м, 2Н) , 7,95 (м, ЗН) , 7,20 (с, 1Н) , 7,14 (м, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,35 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н) , 1,52-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 416. Циклопропил-{4-[4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
V I
[00737] Соединение данного примера синтезировали из 3-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (89 мг, 0,2 7 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 75%). Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,04 (с, 1Н) , 8,04 (м, 2Н) , 7,75 (м, ЗН) , 7,20 (с, 1Н) , 7,14 (м, 2Н) , 4,73 (м, 1Н) , 4,00 (м, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,90 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,00 (ушир. м, ЗН), 1,65 (ушир. м, 2Н) , 0,74 (м, 4Н) .
Пример 417. Циклобутил-{4-[4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
|Г |. I '1
i § \)
[00738] Соединение данного примера синтезировали из 3-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (89 мг, 0,27 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 68%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,04 (с, 1Н) , 8,04 (м, 2Н) , 7,95 (м, ЗН) , 7,20 (с, 1Н) , 7,14 (м, 2Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,85 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,17 (ушир. м, 4Н), 1,92 (ушир. м, ЗН), 1,75 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н).
Пример 418. {4-[4-(З-Метокси-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
"о -У v_ / \ //
\_/ \ J "
[00739] К 3-этокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолину (0,09 г, 0,27 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли HATU
(0,15 г, 0,4 ммоль), DIPEA (0,14 мл, 0,8 ммоль), с последующим добавлением (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,05 мл, 0,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в этилацетат, промывали 1 н. карбонатом натрия/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с помощью Gilson (с градиентом 0,1% TFA в воде/0,1% TFA в ацетонитриле), разбавляли чистые фракции ДХМ, промывали 1 н. карбонатом натрия/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. {4-[4-(З-Метокси-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон выделяли в виде твердого вещества (0,09 г, 74%). Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,04 (с, 1Н) , 8,04 (м, 2Н) , 7,95 (м, ЗН) , 7,20
(с, 1Н) , 7,14 (м, 2Н) , 4,69 (м, 2Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,77 (м, 4Н) , 3,42 (м, 2Н), 2,01 (ушир. м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н).
Пример 419. 1-{4-[4-(1-Хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
О 01
lJ I
Ч ~--Ч ,~-^\, I
У'Х Г'
i .-хч I N
1 I Г"" Х- Ч J,-
х-" Ч Чх | ч--' О" ЧУ
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-1-хлор-изохинолина (0,3 г, 1,2 4 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,2 г, 3 6%) . Анализ: ЖХМС m/z=4 3 9 (М+1).
Стадия 2. 1-Хлор-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,4 5 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 37 8, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,14 г, 93%). Анализ: ЖХМС m/z=339 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из 1-хлор-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (70 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 379. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,31 (м, ЗН) , 8,15 (м, 1Н) , 7,93 (м, 1Н) , 7,84 (м, 2Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,73 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 2,34 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н) , 1, 52-1, 64 (ушир. м, 2Н) , 1, 00 (т, ЗН, J=7,4 Гц) .
Пример 420. {4-[4-(1-Хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон. О с,
о " \.
[00740] Соединение данного примера синтезировали из 1-хлор-6-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (70 мг, 0,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=407 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,31 (м, ЗН) , 8,15 (м, 1Н) , 7,93 (м, 1Н) , 7,84 (м, 2Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,75 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н), 2,04 (ушир. м, ЗН), 1,55-1,65 (ушир. м, 2Н), 0,74 (м, 4Н).
Пример 421. 1-{4-[4-(3-Диметиламиноизохинолин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-3-хлоризохинолина (0,3 г, 1,2 4 ммоль) по аналогии с примером 37 8.
Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,47 г, 87%). Анализ: ЖХМС m/z=4 3 9 (М+1).
Стадия 2. В колбу, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере аргона добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(0,2 г, 0,46 ммоль), 2 М диметиламин в ТГФ (0,68 мл, 1,37 ммоль), димер хлорида циннамилпалладия (24 мг, 0,05 ммоль), ди-
(1-адамантил)-2-диметиламинофенилфосфин (38 мг, 0,09 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,13 г, 1,37 ммоль), с последующим добавлением толуола (40 мл), и реакционную смесь дегазировали 3 раза в атмосфере аргона и перемешивали при 90°С в течение ночи. Охлаждали при комнатной температуре, разбавляли ДХМ, фильтровали через слой целита, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-2 0% EtOAc/гексаны) и концентрировали. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-диметиламино-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде твердого вещества (0,1 г, 53%) . Анализ: ЖХМС m/z=4 4 8 (М+1).
Стадия 3. Диметил-{б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин-3-ил}-амин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(3-диметиламино-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,24 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 378, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 92%). Анализ: ЖХМС m/z=348 (М+1).
Стадия 4. Указанное в заголовке соединение получали из диметил-{б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолин-3-ил}-амина
(76 мг, 0,22 ммоль) и пропаноилхлорид а (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 45%). Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 8,92 (с, 1Н) , 7,84 (м, 2Н) , 7,71 (м, 2Н) , 7,50 (м, 1Н) , 7,12 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,79 (с, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 3,11 (с, 6Н) , 2,35 (м, 2Н), 1,98 (ушир. м, 2Н), 1,51-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,99
(т, ЗН, J=7, 3 Гц) .
Пример
422 .
1-{4-[4-(З-Аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Стадия 1. 4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин получали из сложного трет-бутилового
эфира
4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,74 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 37 8, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,2 г, 87%) . Анализ: ЖХМС m/z=304 (М+1).
Стадия 2. 1-{4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он получали из продукта стадии 1 (97 мг, 0,32 ммоль) и пропаноилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 37 8, стадия 3. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,11 г, 97%) . Анализ: ЖХМС m/z=360 (М+1) .
Стадия 3. 1-{4-[4-(З-Аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он получали из продукта стадии 2 (0,11 г, 0,32 ммоль) и б-бромизохинолин-3-иламина (0,11 г, 0,48 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 42%). Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!б) 5: 8,78 (с, 1Н) , 7,84 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,70 (м, ЗН) , 7,44 (м, 1Н) , 7,11 (м, 2Н) , б, 65 (с, 1Н) , 5,91 (с, 2Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,33 (м, 2Н) , 1,96 (ушир. м, 2Н) , 1, 50-1, 64 (ушир. м, 2Н) , 0,99 (т, ЗН, J=7, 3 Гц) .
Пример 423. {4-[4-(З-Аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанон.
Стадия 1. Циклопропил-{4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон получали из 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидина (97 мг, 0,32 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 37 8, стадия 3. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,12 г, 100%) . Анализ: ЖХМС m/z=372 (М+1).
Стадия 2. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 (0,13 г, 0,35 ммоль) и б-бромизохинолин-3-иламина (0,12 г, 0,52 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 52%) . Анализ: ЖХМС m/z=388 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,78 (с, 1Н) , 7,84 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,70 (м, ЗН) , 7,44 (м, 1Н) , 7,11 (м, 2Н) , б, 65 (с, 1Н) , 5,91 (с, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3,98 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1, 54-1, 64 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 424. {4-[4-(4-Метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
[00741] К 4-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
пиразоло[1,5-а]пиридину (0,09 г, 0,28 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли HATU (0,16 г, 0,42 ммоль), DIPEA (0,15 мл, 0,84 ммоль), с последующим добавлением (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,05 мл, 0,56 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор выливали в EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с помощью Gilson (с градиентом 0,1% TFA в воде/0,1% TFA в ацетонитриле), разбавляли чистые фракции ДХМ, промывали 1 н. ЫагСОз/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Соединение растворяли в ДХМ, добавляли 2 М НС1 в диэтиловом эфире (0,14 мкл, 0,28 ммоль) и концентрировали.
Образец сушили под высоким вакуумом при 4 0°С в течение ночи. {4-[4 - (4-Метоксипиразоло[ 1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1 выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 24%). Анализ: ЖХМС m/z=422 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,57 (с, 1Н) , 7,94 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,73 (м, 2Н) , 7,10 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 6,89 (с, 1Н) , б, 62 (м, 1Н) , 4,68 (м, 2Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,78 (м, 4Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 1,8 0-2,0 8 (ушир. м, 6Н), 1,53-1,65 (ушир. м, 2Н).
Пример 425. 1-{4-[4-(1-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
о Y^Y^h
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-1-хлоризохинолина (0,3 г, 1,2 4 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,14 г, 26%) . Анализ: ЖХМС m/z=4 3 9 (М+1).
Стадия 2. В колбу Шленка, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере аргона добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,14 г, 0,32 ммоль), метилбороновую кислоту (96 мг, 1,59 ммоль), DPPF-Pd(II) комплекс с ДХМ (1:1) (52 мг, 0,0 6 ммоль), фосфат калия (338 мг, 1,59 ммоль), с последующим добавлением 1,4-диоксана (5 мл), и дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин и нагревали при 99°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, промывали 1 н. карбонатом натрия/водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-50% этилацетат/гексаны) и концентрировали. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-метил
изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 46%). Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1).
Стадия 3. 1-Метил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(1-метил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,06 г, 0,14 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 100%). Анализ: ЖХМС m/z=319 (М+1).
Стадия d) . Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 3 (60 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г). Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1). Ч-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,34 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 8,23 (м, 1Н) , 8,17 (м, 1Н) , 7,98 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 4,71 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2,35 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н) , 1, 52-1, 65 (ушир. м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7,3T4).
Пример 426. 1-{4-[4-(4-Гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
О 0Н
Ч""чУ
1 j Ч _--Чч
к- Ч / # *" N
' <ч'Лу
[00742] Соединение данного примера синтезировали из 1-{4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она (0,1 г, 0,28 ммоль) и б-бром-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола (89 мг, 0,42 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 29%). Анализ: ЖХМС m/z=366 (М+1). Ч-ЯМР (DMSO-d6) 5: 10,61 (с, 1Н) , 8,46 (м, 1Н) , 7,89 (д, 1Н, J=2,2T4, 7,60 (м, 2Н) , 7,08 (м, 2Н) , 6,72 (м, 1Н) , 6,63 (м, 1Н) , 4,66 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,72 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,95 (ушир. м, 2Н), 1,48-1,62 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,3 Гц).
Пример
427 .
Циклобутил-{4
[4-(4-гидрокси-пиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1
ил}-метанон.
[4-(4-гидрокси-пиразоло [1,5-
а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон получали из 1-{4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она (0,1 г, 0,28 ммоль) и б-бром-пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ола (91 мг, 0,43 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г,
37%). Анализ: ЖХМС m/z=392 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 10,61 (с, 1Н) , 8,46 (м, 1Н) , 7,89 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,60 (м, 2Н) , 7,08 (м, 2Н) , 6,72 (м, 1Н) , 6,63 (м, 1Н) , 4,65 (м, 1Н) , 3,85 (м, 1Н) , 3,55 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,92 (м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,54 (м, 2Н).
Пример 428. {4-[4-(1-Хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-циклобутил-метанон.
[00744] Соединение данного примера синтезировали из 1-хлор-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (40 мг, 0,1 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (20 мкл, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 379. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,31 (м, ЗН) , 8,15 (м, 1Н) , 7,93 (м, 1Н) , 7,84 (м, 2Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,72 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,29 (м, 2Н) , 2,17 (м, 2Н) , 2,09 (м, 2Н) , 1,93 (м, ЗН) , 1,74 (м, 1Н) , 1,56 (м, 2Н).
Пример 429. {4-[4-(1-Хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
[00745] Соединение данного примера синтезировали из 1-хлор-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (0,04 г, 0,12 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,02 мл, 0,24 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,02 г, 39%). Анализ: ЖХМС m/z=437 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,31 (м, ЗН) , 8,15 (м, 1Н) , 7,93 (м, 1Н) , 7,84 (м, 2Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,75 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,77 (м, 4Н) , 3,34 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,01 (м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1,521,65 (ушир. м, 2Н).
Пример 430. 1-{4-[4-(З-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
\/ м'" Ч X" у" х- хх X
ч /\ У
- О
Стадия 1. В колбу Шленка, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере аргона добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(0,44 г, 1 ммоль), метилбороновую кислоту (301 мг, 5,02 ммоль), AmPhos (142 мг, 0,2 ммоль), карбонат цезия (1,64 г, 5,02 ммоль), с последующим добавлением 1,4-диоксана (60 мл), и дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин и нагревали при 99°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, промывали 1 н. карбонатом натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле
(10-30% этилацетат/гексаны) и концентрировали. Сложный трет-
бутиловый эфир 4-[4-(3-метил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде твердого вещества
(0,11 г, 27%). Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1).
Стадия 2. З-Метил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(3
метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,11 г, 0,27 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 87%). Анализ: ЖХМС m/z=319 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из 3-метил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (75 мг, 0,24 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 51%). Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,20 (с, 1Н) , 8,12 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 8,07 (с, 1Н) , 7,90 (м, 1Н) , 7,78 (м, 2Н) , 7,66 (с, 1Н) , 7,15 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,71 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН) , 2,33 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н) , 1, 52-1, 64 (ушир. м, 2Н) , 0, 99 (т, ЗН, J=7,4 Гц) .
Пример 431. {4-[4-(1-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
y*v // \ / \ ff
\ / % ft \
[00746] Соединение данного примера синтезировали из 1-метил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (50 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (30 мкл, 0,31 ммоль) по аналогии с примером 63 9. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,34 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 8,25 (д, 1 Н, J=8,7 Гц), 8,18 (м, 1 Н) , 7,98 (м, 1Н) , 7,81 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,70 (д, 1 Н, J=5, 8 Гц), 7,16 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,69 (м, 2Н) , 3,77 (м, 4Н) , 3,43 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2,01 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н), 1,52-1,66 (ушир. м, 2Н).
Пример 432. {4-[4-(1-Метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-1-метокси-изохинолина (443 г, 1,8 6 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=435 (М+1) .
Стадия 2. 1-Метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из продукта стадии 1 и трифторуксусной кислоты (2 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=335 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из 1-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]изохинолина (0,09 г, 0,27 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,05 мл, 0,53 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 30%). Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,21 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,13 (с, 1Н) , 8,02 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,92 (м, 1Н) , 7,79 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,73 (м, 2Н) , 4,07 (с, ЗН) , 3,75 (ушир. м, 4Н) , 3,42 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,01 (ушир. м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,54-1,66 (ушир. м, 2Н).
Пример 433. 1-{4-[4-(1-Метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00747] Соединение данного примера синтезировали из 1-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (0,09 мг, 0,2 7 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с
примером 379. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 53%). Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,21 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,13 (с, 1Н) , 8,02 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 7,92 (м, 1Н) , 7,79 (д, 2Н, J =8,7 Гц), 7,43 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,71 (м, 1Н) , 4,07 (с, ЗН) , 3,88 (м, 1Н) , 3,72 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н), 1,52-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 434. Циклобутил-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон. О
"... N "v' О •
оме
[00748] Соединение данного примера синтезировали из 1-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (0,09 г, 0,27 ммоль) и циклобутанкарбонилхлорида (50 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,21 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,13 (с, 1Н) , 8,02 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 7,92 (м, 1Н) , 7,79 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,70 (м, 1Н) , 4,07 (м, ЗН) , 3,88 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,25 (м, 2Н) , 2,07-2,20 (ушир. м, 4Н), 1,92 (ушир. м, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 1,56 (м, 2Н).
Пример 435. Циклопропил-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон. О
V • N
О - ¦ ' /I-к
г/ \
¦:J ОМе
[00749] Соединение данного примера синтезировали из 1-метокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (0,09 г, 0,2 7 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 29%). Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,21 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,13 (с, 1Н) , 8,02 (д, 1Н, J=5, 8
Гц), 7,92 (м, 1Н) , 7,79 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,43 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,73 (м, 1Н) , 4,07 (с, ЗН) , 3,98 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН), 1,55-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 436. {4-[4-(З-Аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
Стадия 1. К 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенокси] пиперидину (0,09 г, 0,3 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли HATU (0,17 г, 0,44 ммоль), DIPEA (0,15 мл, 0,88 ммоль), с последующим добавлением (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,05 мл, 0,59 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор выливали в этилацетат, промывали 1 н. карбонатом натрия/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Выделяли (0,05 г, 46%) [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-[4-[4-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанона. Анализ: ЖХМС m/z=402 (М+1).
Стадия 2. В колбу Шленка, высушенную в сушильном шкафу, добавляли [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-[4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанон (0,11 г, 0,26 ммоль), б-бромизохинолин-3-иламин (0,09 г, 0,39 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,03 г, 0,03 ммоль), 1 н. Na2C03 (0,79 мл, 0,79 ммоль), с последующим добавлением 1,4-диоксана (2 мл) , и дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин, и нагревали при 99°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, промывали 1 н. Ыа2С03/водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали с помощью Gilson (с градиентом 0,1% TFA в воде/0,1% TFA в ацетонитриле), разбавляли чистые фракции ДХМ, промывали 1 н. МагСОз/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. {4-[4-
(З-Аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)
тетрагидрофуран-2-ил-метанон выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 34%). Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). А-ЯМР (DMS0-d6) 5: 8,78 (с, 1Н) , 7,84 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,70 (м, ЗН) , 7,44 (м, 2Н) , 7,11 (м, 2Н) , б, 65 (с, 1Н) , 5,91 (с, 2Н) , 4,68 (м, 2Н) , 3,76 (м, 4Н) , 3,41 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,01 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) 1,51-1,65 (ушир. м, 2Н).
Пример 437. {4-[4-(З-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
° ^ N
[00750] Соединение данного примера синтезировали из 3-метил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (0,14 г, 0,43 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,08 мл, 0,86 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 30%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,20 (с, 1Н) , 8,12 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 8,07 (с,
1Н) , 7,90
1Н) , 7,7!
2Н) , 7,66 (с, 1Н) , 7,15
(Д,
2Н,
J=8,8 Гц), 4,69 (м, 2Н) , 3, 73-3, 80 (м, 4Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,30 (м, 1Н) , 2,61 (с, ЗН) , 2,00 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1,531,65 (ушир. м, 2Н).
Пример 438. {4-[4-(1-Этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1. О
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,26 ммоль) и этилбороновой кислоты (0,1 г, 1,31 ммоль) по аналогии с примером 425, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1).
Стадия 2. 1-Этил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из продукта стадии 1 и TFA (0,8 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=333 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 (42 мг, 0,13 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (24 мкл, 0,25 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 59%). Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,65 (д, 1Н, J=9, 0 Гц), 8,54 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 8,24 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,94 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,78 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,77 (м, 4Н) , 3,54 (м, 2Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н), 1,50-1,66 (ушир. м, 2Н), 1,43 (т, ЗН, J=7,5 Гц).
Пример 439. 1-{4-[4-(1-Циклопропил-изохинолин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,24 г, 0,55 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,24 г, 2,7 6 ммоль) по аналогии с примером 42 5, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,15 г, 61%). Анализ: ЖХМС m/z=445 (М+1).
Стадия 2. 1-Циклопропил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолин получали из продукта стадии 1 (0,15 г, 0,33 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,12 г, 100%). Анализ: ЖХМС m/z=345 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из 1-циклопропил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (59 мг, 0,17 ммоль) и пропаноилхлорида (20 мкл, 0,3 ммоль) по аналогии с
примером 379. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 48%). Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,56 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,99 (м, 1Н) , 7,82 (м, 2Н) , 7,61 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,16 (м, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 2,94 (м, 1Н) , 2,35 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н) , 1, 53-1, 65 (ушир. м, 2Н), 1,07-1,15 (м, 4Н), 1,00 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 440. {4-[4-(1-Циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
Р ^ *.
,-ь ,,=( М /У "'^ / Ч ff
f) Р V; ( % ц
J X / Ч if \
[00751] Соединение данного примера синтезировали из 1-циклопропил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (59 мг, 0,17 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (33 мкл, 0,34 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 62%). Анализ: ЖХМС m/z=443 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,56 (д, 1Н, J=9, 0 Гц), 8,31 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,99 (м, 1Н) , 7,82 (м, 2Н) , 7,61 (д, 1Н, J=5, 6 Гц), 7,16 (м, 2Н) , 4,69 (м, 2Н) , 3,77 (ушир. м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,94 (м, 1Н) , 2,01 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1, 53-1, 66 (ушир. м, 2Н) , 1,07-1,15 (ушир. м, 4Н) .
Пример 441. 1-{4-[4-(7-Метокси-б-метилхинолин-3-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
" У
I'I
.ух ,L I j:1
Ч -Ч в Ч.-"" "ч
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(7-метокси-6-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и З-бром-7-метокси-6-метилхинолина (4 69 мг, 1,8 6 ммоль) по аналогии с примером 37 8.
Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,56 г, 100%) . ЖХМС m/z=449 (М+1).
Стадия 2. Продукт стадии 1 (0,56 г, 1,27 ммоль) растворяли в ДХМ (6 мл), добавляли по каплям TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Продукт распределяли между ДХМ/1 н. карбонатом натрия, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ, добавляли 2 М хлористый водород в диэтиловом эфире (1,24 мл, 2,4 8 ммоль) и концентрировали. 4-[4-(7-Метокси-б-метил-хинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин 2НС1 выделяли в виде твердого вещества (419 мг, 78%). Анализ: ЖХМС m/z=349 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 (90 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,06 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,37 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 7,75 (м, ЗН) , 7,36 (с, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,70 (м, 1Н) , 3,96 (с, ЗН) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н), 2,35 (м, 5Н), 1,97 (ушир. м, 2Н), 1,52-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 442. Циклопропил-{4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон. О
1 У. ...
гу v-у г rv°N
( I г > Лу !
уу X I v х
'о" ЧУ
[00752] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 70%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). УЯМР (DMSO-d6) 5: 9,06 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,37 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,75 (м, ЗН) , 7,36 (с, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,72 (м, 1Н) , 4,14 (м, 1Н) , 3,96 (с, ЗН) , 3,90 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) ,
2,35 (с, ЗН) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1, 55-1, 64 (ушир. м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н).
Пример 443. {4-[4-(7-Метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
О ^ N
N . - U .
О ' ¦
[00753] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (41 мкл, 0,4 3 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=447 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,06 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,37 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,75 (м, ЗН) , 7,36 (с, 1Н) , 7,14 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,69 (м, 2Н) , 3,96 (с, ЗН) , 3,77 (м, 4Н) , 3,42 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,35 (с, ЗН) , 2,01 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1, 52-1, 66 (ушир. м, 2Н) .
Пример 444. 1-{4-[4-(б-Фтор-7-метоксихинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
Ч J N, "v
^ Vx ^ ' rv°x
Ч. ..У j 1| Ч> - Ч
о XX h
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(б-фтор-7-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и 3-бром-б-фтор-7-метоксихинолина (47 6 г, 1,8 6 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,5 г, 8 8%). Анализ: ЖХМС m/z=4 53 (М+1).
Стадия 2. б-Фтор-7-метокси-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-
фенил]-хинолин получали из продукта стадии 1 (0,5 г, 1,1 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,36 г, 93%). Анализ: ЖХМС m/z=353 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (90 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,13 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 8,47 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,76 (м, ЗН) , 7,60 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,14 (м, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,90 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,35 (м, 2Н), 2,07 (ушир. м, 2Н), 1,52-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7, 4 Гц) .
Пример 445. Циклопропил-{4-[4-(б-фтор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон. О
О" Хч-
[00754] Соединение данного примера синтезировали из б-фтор-7-метокси-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (90 мг, 0,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,13 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 8,47 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 7,76 (м, ЗН) , 7,60 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,14 (м, 2Н) , 4,73 (м, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 4,00 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,57 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1, 54-1, 65 (ушир. м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н) .
Пример 446. {4-[4-(б-Фтор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
ч ' X...-0N
О J
/ Ч^А, _ Г'" Ч.
\ ! N
-'Чч J F
О" X
[00755] Соединение данного примера синтезировали из б-фтор-7-метокси-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (49 мкл, 0,51 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 30%). Анализ: ЖХМС m/z=451 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,13 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 8,47 (д, 1Н, J=2,2 Гц),
7,76 (м, ЗН) , 7,60 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,14 (м, 2Н) , 4,69 (м,
2Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,77 (ушир. м, 4Н) , 3,43 (м, 1Н) , 3,25 (м,
1Н), 2,01 (ушир. м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,51-1,66 (ушир. м, 2Н).
Пример 447. 1-{4-[4-(б-Хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он. О
j J if V\ 1
,-'4 J i.'
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(б-хлор-7-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и 3-бром-б-хлор-7-метоксихинолина (33 8 мг, 1,2 4 ммоль) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,5 г, 8 6%). Анализ: ЖХМС m/z=4 69 (М+1).
Стадия 2. 4-[4-(б-Хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин 2НС1 получали из продукта стадии 1 выше (0,5 г, 1,0 6 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 441, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,4 г, 8 5%) . Анализ: ЖХМС m/z=3 69 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (90 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 50%) . Анализ: ЖХМС m/z=425 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,17 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,48 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,76 (м, 2Н) , 7,57 (с, 1Н) , 7,16 (м, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 4,03 (с, ЗН) , 3,88 (м, 1Н) , 3,73 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н) , 1,52-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,99 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 448. {4-[4-(б-Хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанон.
y ! x" \.---v 1.
[00756] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(б-хлор-7-метокси-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=437 (М+1). Х-ЯМР (DMS0-d6) 5: 9,17 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,48 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,17 (с, 1Н) , 7,76 (м, 2Н) , 7,57 (с, 1Н) , 7,16 (м, 2Н) , 4,73 (м, 1Н) , 4,03 (с, ЗН) , 3,89 (м, 2Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН), 1,55-1,64 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 449. {4-[4-(б-Хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
" J ч 1 Г yV-AvA
[00757] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(б-хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (41 мкл, 0,4 3 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=467 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,17 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,48 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,17 (с, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 4,73 (м, 2Н) , 4,03 (с, ЗН) , 3,87 (м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,01 (м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,52-1,66 (ушир. м, 2Н).
Пример 450. {4-[4-(б-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1. О
O.J f.:.; N ч
.. ^-Ч л
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(6-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,2 4 ммоль) и 3-бром-б-метоксихинолина (295 мг, 1,24 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,52 г, 9 6%). Анализ: ЖХМС m/z=4 35 (М+1).
Стадия 2. 4-[4-(б-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин 2НС1 получали из продукта стадии 1 выше (0,52 г, 1,2 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 441, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,39 г, 80%). Анализ: ЖХМС m/z=335 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (41 мкл, 0,43 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,26 (д, 1Н, J=l,8 Гц), 8,86 (с, 1Н) , 8,08 (д, 1Н, J=10,0 Гц), 7,88 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,55 (м, 2Н) , 7,21 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,75 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,77 (ушир. м, 4Н) , 3, 23-3, 48 (ушир. м, 2Н), 1,99 (ушир. м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,52-1,67 (ушир. м, 2Н).
Пример 451. {4-[4-(З-Изопропоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
0 п /
И О -\
\_ J ... .. N
' 'О ¦
Стадия 1. К б-бромизохинолин-3-олу (0,5 г, 2,23 ммоль) в
ДМФА (4 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (2,18 г,
6,69 ммоль), с последующим добавлением изопропилиодида (0,22 мл,
2,2 3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре,
разбавляли EtOAc, несколько раз промывали водой, промывали
насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04 и
концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле
(5% EtOAc/гексаны) и концентрировали. б-Бром-3-
изопропоксиизохинолин выделяли в виде твердого вещества (0,2 г, 33%). Анализ: ЖХМС m/z=267 (М+1).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(3-изопропокси-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,61 ммоль) и б-бром-3-изопропокси-изохинолина (195 мг, 0,73 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,25 г, 89%). Анализ: ЖХМС m/z=4 63 (М+1).
Стадия 3. З-Изопропокси-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолин получали из продукта стадии 2 выше (0,25 г, 0,54 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 37 8, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,19 г, 98%). Анализ: ЖХМС m/z=3 63 (М+1).
Стадия 4. {4-[4-(З-Изопропоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-метанон получали из продукта стадии 3 выше (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (27 мкл, 0,28 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=461 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8, 99-9, 06 (м, 1 Н) , 8, 02-8, 09 (м, 1 Н) , 7, 98-8, 02 (м, 1 Н) , 7, 68-7, 79 (м, 3 Н) , 7,11-7,17 (м, 3 Н), 5,25-5,34 (м, 1 Н), 4,64-4,78 (м, 2 Н), 3, 69-3, 86 (м, 4 Н) , 3, 33-3, 38 (м, 1 Н) , 3, 20-3, 29 (м, 1 Н) , 1,89-2,13 (м, 4 Н), 1,75-1,88 (м, 2 Н), 1,44-1,70 (м, 2 Н), 1,34 (д, 6 Н, J=6, 3 Гц) .
Пример 452. {4-[4-(1-Морфолин-4-ил-изохинолин-б-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
О . • • ¦ ¦
Стадия 1. В колбу, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере аргона добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-хлор-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(0,2 г, 0,4 6 ммоль), морфолин (0,08 мл, 0,91 ммоль), димер хлорида циннамилпалладия (24 мг, 0,046 ммоль), ди-(1-адамантил)-2-диметиламинофенилфосфин (38 мг, 0,09 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,13 г, 1,37 ммоль), с последующим добавлением толуола
(10 мл), и реакционную смесь дегазировали 3 раза в атмосфере аргона и перемешивали при 99°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли ДХМ, фильтровали через слой целита, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-30-50% этилацетат/гексаны) и концентрировали. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-морфолин-4-ил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде твердого вещества (0,1 г, 43%) . Анализ: ЖХМС m/z=490 (М+1).
Стадия 2. 1-Морфолин-4-ил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолин получали из продукта стадии 1 выше (0,1 г, 0,2 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 88%). Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (67 мг, 0,17 ммоль) и (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (18 мкл, 0,19 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 72%). Анализ: ЖХМС m/z=488 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 8,12 (м, ЗН) , 7,89 (м, 1Н) , 7,78 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,45 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,15 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,69 (м, 2Н) , 3,86 (м, 4Н), 3,76 (м, 4Н), 3,22-3,45 (ушир. м, 6Н) , 2,01 (ушир. м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,54-1,65 (ушир. м, 2Н).
Пример 453. {4-[4-(1-Диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил метанон НС1. О
/°'Ч^'Х "*""*""*"
о • , ¦
- ' N
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой
кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(0,2 г, 0,46 ммоль) и 2 М диметиламина в ТГФ (0,46 мл, 0,91 ммоль) по аналогии с примером 67За. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,1 г, 52%). Анализ: ЖХМС m/z=448 (М+1).
Стадия 2. Диметил-{б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин-1-ил}- амин получали из продукта стадии 1 выше (0,1 г, 0,24 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 599Ь. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 67%). ЖХМС m/z=348
(М+1) .
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (55 мг, 0,16 ммоль) и (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (17 мкл, 0,17 ммоль) по аналогии с примером 645. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 52%). Анализ: ЖХМС m/z=446 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 12,84 (ушир. с, 1Н) , 8,43 (д, 1Н, J=9, 0 Гц), 8,28 (с, 1Н) , 8,02 (м, 1Н) , 7,87 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,75 (д, 1Н, J=6,3 Гц), 7,41 (д, 1Н, J=6,6 Гц), 7,19 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,75 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,76 (ушир. м, 4Н) , 3,44 (с, ЗН) , 3,41 (с, ЗН) , 3,33 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 1,99 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1,52-1,68 (ушир. м, 2Н).
Пример 454. {4-[4-(1-Аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-метанон. О
N J I X
[00758] Соединение данного примера синтезировали из [(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-[4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанон (0,1 г, 0,2 ммоль) и б-бромизохинолин-1-иламин (67 мг, 0,3 ммоль) по аналогии с примером 43 6. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 30%). Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 8,28 (м, 1Н) , 7,95 (с, 1Н) , 7,75 (м, 4Н) , 7,12 (м, 2Н) ,
6,95 (м, ЗН) , 4,72 (м, 2Н) , 3,80 (м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н), 1,99 (ушир. м, 4Н), 1,82 (м, 2Н), 1,60 (ушир. м, 2Н).
Пример 455. {4-[4-(1-Диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон 2НС1.
м -
о •
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-{4-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)-изохинолин-б-ил]-фенокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(1-хлор-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,46 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,1 мл, 0,91 ммоль) по аналогии с примером 4 52. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 36%). Анализ: ЖХМС m/z=503 (М+1).
Стадия 2. Продукт стадии 1 выше растворяли в ДХМ (4 мл),
добавляли по каплям TFA (1 мл), и реакционную смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали.
Дитрифторацетат 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-б-[4-(пиперидин-4-
илокси)-фенил]-изохинолина выделяли в виде неочищенного продукта. Анализ: ЖХМС m/z=4 03 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из три-трифторацетата 4-{4-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)-изохинолин-б-ил]-фенокси}-пиперидина (14 мг, 0,19 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (20 мкл, 0,21 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 37%). Анализ: ЖХМС m/z=501 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 11,13 (ушир. с, 1Н) , 8,26 (с, 1Н) , 8,22 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,09 (д, 1Н, J=6, 0 Гц), 7,98 (м, 1Н) , 7,83 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,60 (д, 1Н, J=6,2 Гц), 7,18 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,69 (м, 2Н) , 3, 25-4, 04 (ушир. м, 15 Н) , 2,87 (с, ЗН) , 2,02 (м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1,52-1,66 (ушир. м, 2Н).
Пример 456. {4-[4-(1-Метиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
350 I
О ff N
I i • J J
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-метиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,09 г, 0,2 ммоль) и 2 М метиламина в ТГФ (0,2 мл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 4 52. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 80%). Анализ: ЖХМС m/z=434 (М+1).
Стадия 2. Метил-{б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин-1-ил}- амин получали из продукта стадии 1 выше (0,07 г, 0,16 ммоль) и TFA (0,5 мл) по аналогии с примером 37 9. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 100%). ЖХМС m/z=334 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (53 мг, 0,16 ммоль) и (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (15 мкл, 0,16 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,02 г, 29%). Анализ: ЖХМС m/z=432 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 8,22 (м, 1Н) , 8,92 (м, 2Н) , 7,75 (м, ЗН) , 7,45 (м, 1Н) , 7,12 (м, 2Н) , 6,90 (м, 1Н) , 4,72 (м, 2Н) , 3,80 (м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,98 (м, ЗН) , 2,00 (ушир. м, 4Н) , 1,85 (м, 2Н), 1,52-1,64 (ушир. м, 2Н).
Пример 457. 1-{4-[4-(4-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
4f х^
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1
карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-4-метил-изохинолина (0,33 г, 1,49 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,55 г, 100%) . Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1).
Стадия 2. 4-[4-(4-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин 2НС1 получали из продукта стадии 1 выше (0,55 г, 1,32 ммоль) и TFA (1 мл) по аналогии с примером 662Ь. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,39 г, 76%). Анализ: ЖХМС m/z=319 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (90 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 619. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=375
(М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,68 (с, 1 Н) , 8, 50-8, 62 (м, 2 Н) , 8,42
(с, 1 Н) , 8, 27-8, 35 (м, 1 Н) , 7,98 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4,66-5,01 (м, 1 Н) , 4,01-4,32 (ушир. м, 1 Н) , 3,79-3,96 (м, 1 Н), 3,60-3,76 (м, 1 Н), 3,15-3,40 (м, 2 Н), 2,82
(с, 3 Н), 2,35 (д, 2 Н, J=7,5 Гц), 1,82-2,13 (м, 2 Н), 1,45-1,77
(м, 2 Н), 1,00 (т, 3 Н, J=7,4 Гц).
Пример 458. Циклопропил-{4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1. О
[00759] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 60%). Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,67 (с, 1 Н) , 8, 49-8, 60 (м, 2 Н) , 8,42 (с, 1 Н) , 8,258,35 (м, 1 Н), 7,99 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4,65-4,99 (м, 1 Н), 3,43-4,17 (м, 4 Н), 3,18-3,38 (м, 1 Н), 2,82 (с, 3 Н) , 1,81-2,23 (м, ЗН) , 1,41-1,79 (м, 2Н) , 0, 52-0, 92 (м, 4Н) .
Пример 459. {4-[4-(4-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1. О
( " _ / \
о -i ч> < > -{
[00760] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,02 мл, 0,25 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 62%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,65 (с, 1 Н) , 8, 48-8, 59 (м, 2 Н) , 8,40 (с, 1Н) , 8,32 (м, 1 Н), 7,98 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 4,54-4,87 (м, 2 Н), 3,52-3,92 (м, 5 Н), 3,20-3,50 (м, 2 Н), 2,82 (с, 3 Н) , 1,93-2,18 (м, 4 Н) , 1, 73-1, 90 (м, 2 Н) , 1, 45-1, 66 (м, 2 Н) .
Пример 460. 1-{4-[4-(5-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(5-хлорхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и З-бром-5-хлор-хинолина (0,36 г, 1,49 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=439 (М+1).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-метилхинолин-З-ил) -фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из продукта стадии 1 выше (0,58 г, 1,32 ммоль) и метилбороновой кислоты (396 мг, 6,62 ммоль) по аналогии с примером 430. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1).
Стадия 3. 4-[4-(5-Метил-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин 2НС1 получали из продукта стадии 2 выше и TFA (2 мл) по аналогии с примером 441, стадия 2. Продукт выделяли в виде твердого вещества. ЖХМС m/z=319 (М+1).
Стадия 4. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 3 выше (90 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 50%) . Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1 Н) , 8, 83-8, 90 (м, 1 Н) , 8,01 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 7,93 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7, 74-7, 83 (м, 1 Н) , 7,55-7,64 (м, 1 Н), 7,20 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4,70-4,81 (м, 1 Н), 4,40 (ушир. м, 1Н) , 3, 82-3, 97 (м, 1 Н) , 3, 63-3, 79 (м, 1Н) , 3,193,47 (м, 2Н) , 2,80 (с, ЗН) , 2, 28-2, 42 (м, 2Н) , 1, 87-2, 09 (м, 2Н) , 1, 47-1, 72 (м, 2Н) , 1,00 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 461. Циклопропил-{4-[4-(5-метил-хинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
[00761] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,48 (с, 1 Н) , 8, 93-9, 08 (м, 1 Н) , 8,04-8,13 (м, 1 Н) , 7,97 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 7,79-7,89 (м, 1 Н), 7,50-7,72 (м, 1 Н), 7,23 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4, 68-4, 88 (м, 1Н) , 3, 78-4, 09 (м, 2Н) , 3, 53-3, 69 (м, 1Н) , 3, 22-3, 38 (м, 1Н) , 2,83 (с, ЗН) , 1,86-2,17 (м, ЗН), 1,46-1,77 (м, 2Н), 0,73 (д, 4Н, J=8,8 Гц).
Пример 462. {4-[4-(5-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-метанон НС1.
[00762] Соединение данного примера синтезировали из 4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,02 мл, 0,25 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 53%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,45 (д, 1 Н, J =1,8 Гц), 8,96 (с, 1 Н) , 8,028,10 (м, 1 Н) , 7,96 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7, 74-7, 86 (м, 1 Н) , 7,58-7,70 (м, 1 Н), 7,21 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 4,59-4,84 (м, 2 Н), 3,76 (д, 4Н, J=6,8 Гц), 3,17-3,57 (м, 2Н) , 2,82 (с, ЗН) , 1,912,15 (м, 4Н) , 1, 76-1, 89 (м, 2Н) , 1,46-1,71 (м, 2Н) .
Пример 463. 1-{4-[4-(5-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
-х.х х-
О I )
V X. Л, ,ХХ, хХ-ХХ^.Х*
Стадия 1. СЛОЖНЫЙ трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и З-бром-5-метокси-хинолина (0,35 г, 1,49 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,53 г, 100%) . Анализ: ЖХМС m/z=4 35 (М+1).
Стадия 2. 5-Метокси-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
хинолин 2НС1 получали из продукта стадии 1 выше (0,53 г, 1,2 4 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 461. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,48 г, 95%). ЖХМС m/z=335 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (90 мг, 0,2 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 50%). ЖХМС m/z=391 (М+1). Х-ЯМР
хх -N X f -
(DMSO) 5: 9,43 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,95 (с, 1H) , 7,89 (м, ЗН) ,
7,79 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,07 (с,
ЗН) , 3,88 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3, 25-3, 39 (ушир. м, 2Н) , 2,34
(м, 2Н) , 1,98 (м, 2Н) , 1, 53-1, 68 (ушир. м, 2Н) , 1,00 (т, ЗН,
J=7, 4 Гц) .
Пример 464. Циклопропил-{4-[4-(5-метоксихинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
о ¦
[00763] Соединение данного примера синтезировали из 5-метокси-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,4 ммоль) по аналогии с примером 619. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 70%). Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,44 (д, 1 Н, J=2,3 Гц), 8,97 (с, 1 Н) , 7,89 (м, 3 Н) , 7,79-7,81 (м, 1 Н), 7,24-7,29 (м, 1 Н), 7,20 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4, 60-4, 90 (м, 1 Н) , 4,08 (с, 3 Н) , 3, 96-4, 02 (м, 1 Н) , 3,81-3,92 (м, 1 Н), 3,51-3,70 (м, 1 Н), 3,20-3,38 (м, 1 Н), 2,01 (м, 3 Н), 1,45-1,77 (м, 2 Н), 0,64-0,77 (м, 4Н).
Пример 465. {4-[4-(5-Метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
О /
[00764] Соединение данного примера синтезировали из 5-метокси-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина 2НС1 (90 мг, 0,2 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,02 мл, 0,24 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 58%). Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,44 (д, 1 Н, J=2,3 Гц), 8,97 (с, 1 Н) , 7,89 (м, 3 Н) , 7,73-7,81 (м, 1 Н) , 7, 23-7, 32 (м, 1 Н) , 7,19 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4, 62-4, 84 (м, 2 Н) , 4,08 (с, 3 Н) , 3,76 (м, 4 Н) ,
3,08-3,56 (м, 2 Н), 2,00 (м, 4 Н), 1,74-1,92 (м, 2 Н), 1,41-1,70 (м, 2 Н) .
Пример 466. Циклопропил-[4-(4-изохинолин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
;:• / \,^\
VX > г""\ I "Ы
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-изохинолин-б-ил-фенокси) -пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-йод-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,2 4 ммоль) и б-изохинолилбороновой кислоты (0,26 г, 1,49 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,33 г, 65%). Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1).
Стадия 2. 6-[4-(Пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолин
получали из продукта стадии 1 выше (0,33 г, 0,8 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,24 г, 97%). Анализ: ЖХМС m/z=305 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=373 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,31 (с, 1 Н) , 8,50 (д, 1 Н, J=5, 8 Гц), 8,19 (м, 2 Н) , 8,01 (д, 1 Н, J=l,8 Гц), 7,81 (м, 3 Н) , 7,16 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4,70-4,83 (м, 1 Н), 3,83-4,07 (м, 2 Н), 3,52-3,64 (м, 1Н) , 3,24-3,31 (м, 1Н) , 1, 90-2, 09 (м, ЗН) , 1, 49-1, 72 (м, 2Н) , 0, 73 (м, 4Н) .
Пример 4 67. [4-[4-(б-Изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-
[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1. О
с '
[00765] Соединение данного примера синтезировали из б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (0,09 г, 0,30 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,03 мл, 0,33 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 59%). Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-о!б) 5: 9,78 (с, 1 Н) , 8,61-8,68 (м, 1 Н) , 8, 47-8, 58 (м, 2 Н) , 8,29-8,42 (м, 2 Н), 7,93 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,09-7,27 (м, 2 Н), 4, 74-4, 83 (м, 1 Н) , 4,70 (м, 1 Н) , 3,77 (с, 4 Н) , 3, 20-3, 53 (м, 2 Н) , 1,91-2,13 (м, 4 Н) , 1,76-1,91 (м, 2 Н) , 1, 47-1, 73 (м, 2 Н) .
Пример 4 68. {4-[4-(5-Метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
Стадия 1. К б-метокси-5-метил-изохинолину (0,14 г, 0,81
ммоль) в атмосфере азота в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли 1 М ВВг3
в ДХМ (2,85 мл, 2,85 ммоль) и реакционную смесь нагревали до
комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь медленно
выливали в насыщ. бикарбонат натрия (30 мл) при 0°С при
интенсивном перемешивании, экстрагировали, промывали
водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 5-Метил-изохинолин-б-ол выделяли в виде неочищенного продукта (0,1 г, 83%). Анализ: ЖХМС m/z=160 (М+1).
Стадия 2. К раствору 5-метилизохинолин-б-ола (0,13 г, 0,8 ммоль) в ДМФА (3 мл) и DIPEA (0,42 мл, 2,39 ммоль) добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (0,31 г, 0,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой/насыщенным солевым раствором и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-30% EtOAc/гексаны) и концентрировали. Сложный 5-метил-изохинолин-б-иловый эфир
трифторметансульфоновой кислоты выделяли в виде твердого вещества (0,14 г, 59%). Анализ: ЖХМС m/z=292 (М+1).
Стадия 3. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,4 ммоль) и продукта стадии 2 выше (0,14 г, 0,47 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,13 г, 75%). Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1).
Стадия 4. 5-Метил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из продукта стадии 3 выше (0,14 г, 0,3 ммоль) и TFA (0,5 мл) по аналогии с примером 37 8. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,09 г, 89%). Анализ: ЖХМС m/z=319 (М+1).
Стадия 5. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 4 выше (0,09 г, 0,27 ммоль) и (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (0,03 мл, 0,3 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,09 г, 74%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). ЧН-ЯМР (DMSO-о!б) 5: 9,83 (с, 1 Н) , 8,72 (д, 1 Н, J=6,5 Гц), 8,51 (д, 1 Н, J=6,8 Гц), 8,38 (д, 1 Н, J=8,5 Гц), 7,87 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 7,43 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,17 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 4,70 (м, 2 Н), 3, 68-3, 97 (м, 4 Н) , 3,20-3,51 (м, 2 Н) , 2,67 (с, 3 Н) , 2,02 (ушир. м, 4 Н), 1,78-1,92 (м, 2 Н), 1,49-1,73 (м, 2 Н).
Пример 4 69. 1-[4-[4-(1,4-Диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он НС1. О
YY . Г > "--\,
ч • / у~" ч Ч v--\ i ii ^- X ",.'¦
о У А
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-хлор-4-метил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль) и б-бром-1-хлор-4-метилизохинолина (0,32 г, 1,2 4 ммоль) по аналогии с примером
378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,4 г, 70%) . Анализ: ЖХМС m/z=4 53 (М+1).
Стадия 2. В колбу Шленка в атмосфере аргона добавляли продукт стадии 1 выше (0,4 г, 0,8 7 ммоль), метилбороновую кислоту (0,26 г, 4,34 ммоль), DPPF-Pd(II), комплекс с ДХМ (1:1)
(142 мг, 0,17 ммоль), фосфат калия (0,92 г, 4,34 ммоль), с
последующим добавлением 1,4-диоксана (10 мл), и дегазировали в
атмосфере аргона в течение 5 мин, и нагревали при 99°С в течение
2 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита,
промывали 1 н. ЫагСОз/водой/насыщенным солевым раствором, сушили
над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали
хроматографией на силикагеле (2 0-50% EtOAc/гексаны) и
концентрировали. Трет-бутил 4-[ 4-(1,4-диметил-6-
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат растворяли в ДХМ (7 мл), добавляли по каплям TFA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между ДХМ/1 н. карбонатом натрия, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ, добавляли 2 М НС1 в диэтиловом эфире (0,43 мл, 0,8 7 ммоль) и концентрировали. Дигидрохлорид 1,4-диметил-б-[4-
(4-пиперидилокси)фенил]изохинолина выделяли в виде твердого вещества (0,22 г, 62%). ЖХМС m/z=333 (М+1).
Стадия 3. 1-[4-[4-(1,4-Диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он НС1 получали из 1,4-диметил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]изохинолина 2НС1 (72 мг, 0,18 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,3 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 53%) . Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,60 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 8,29-8,41 (м, 3 Н), 7,99 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4,71-4,84 (м, 1 Н), 3,83-3,96 (м, 1 Н), 3,67-3,77 (м, 1 Н), 3, 23-3, 64 (ушир. м, 3 Н) , 3,17 (с, 3 Н) , 2,78 (с, 3 Н) , 2,35 (м, 2 Н) , 1,86-2,10 (м, 2 Н) , 1, 48-1, 72 (м, 2 Н) , 1,00 (т, 3 Н, J=7, 4 Гц) .
Пример 470. Циклопропил-[4-[4-(1,4-диметил-б-
изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон НС1.
\ J ,' V X -Ач О \> --J !
[00766] Соединение данного примера синтезировали из 1,4-диметил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]изохинолина 2НС1 (72 мг, 0,18 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,3 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 52%). Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!б) 5: 8,60 (д, 1 Н, J=9,0 Гц), 8, 29-8, 42 (м, 3 Н) , 7,99 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,22 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 4,80 (м, 1 Н), 3,83-4,10 (м, 2 Н) , 3, 24-3, 69 (м, 3 Н) , 3,17 (с, 3 Н) , 2,78 (с, 3 Н) , 1,882,11 (м, 3 Н) , 1, 47-1, 76 (м, 2 Н) , 0, 64-0, 76 (м, 4 Н) .
Пример 471. [4-[4-(1,4-Диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1. О
\ / N""X Г:::'\:-~-\
ЧД ,г > ч-Ч i
[00767] Соединение данного примера синтезировали из 1,4-диметил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]изохинолина 2НС1 (72 мг, 0,18 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (19 мкл, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 36%). ЖХМС m/z=432 (М+1). А-ЯМР
(DMSO) 5: 8,59 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 8, 28-8, 42 (м, 3 Н) , 7,99 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,21 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 4,85 (м, 1Н) , 4,64 (м, 1 Н) , 3, 70-3, 95 (м, 4 Н) , 3,23-3,61 (м, 3 Н) , 3,15 (с, 3 Н) , 2,78
(с, 3 Н) , 1,92-2,15 (м, 4 Н) , 1,79-1,91 (м, 2 Н) , 1, 50-1, 73 (м, 2 Н) .
Пример 472. 1-[4-[4-(1,5-Диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он НС1.
Стадия 1. 5-Хлор-б-метокси-1-метилизохинолин получали из 1,5-дихлор-б-метоксиизохинолина (0,5 г, 2,19 ммоль) и метилбороновой кислоты (65 6 мг, 11 ммоль) по аналогии с примером 425. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,4 г, 91%). ЖХМС m/z=2 0 8 (М+1).
Стадия 2. б-Метокси-1,5-диметилизохинолин получали из продукта стадии 1 выше (0,4 г, 1,99 ммоль) и метилбороновой кислоты (597 мг, 9,97 ммоль) по аналогии с примером 430. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,37 г, 100%). Анализ: ЖХМС m/z=188 (М+1).
Стадия 3. 1,5-Диметилизохинолин-б-ол получали из б-метокси-1,5-диметилизохинолина (0,4 г, 2,0 6 ммоль) и 1 М ВВг3 в ДХМ (7,2 мл, 7,2 ммоль) по аналогии с примером 468. Продукт выделяли (0,25 г, 69%). Анализ: ЖХМС m/z=174 (М+1).
Стадия 4. Сложный 1,5-диметилизохинолин-б-иловый эфир
трифторметансульфоновой кислоты получали из 1,5~
диметилизохинолин-б-ола (0,25 г, 1,42 ммоль) и N-фенилбис(трифторметансульфонимида) (0,56 г, 1,56 ммоль) по аналогии с примером 4 68. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,22 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=306 (М+1).
Стадия 5. В колбу Шленка добавляли сложный трет-бутиловый
эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,61 ммоль),
продукт стадии 4 выше (0,22 г, 0,71 ммоль),
тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,07 г, 0,06 ммоль), 1 М Na2C03 (1,82 мл, 1,82 ммоль), с последующим добавлением 1,4-диоксана (6 мл), и дегазировали в атмосфере аргона в течение 5 мин, и затем нагревали при 99°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, промывали 1 н. Ыа2С03/водой/насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (20-50% EtOAc/гексаны) и концентрировали. Трет-бутил 4-[4-(1,5
диметил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат растворяли в ДХМ (б мл), добавляли по каплям TFA (0,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и концентрировали. Соединение распределяли между ДХМ/1 н. ЫагСОз, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над Na2S04 и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ, добавляли 2 М НС1 в диэтиловом эфире (0,3 мл, 0,61 ммоль) и концентрировали. 1,5-Диметил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолин выделяли в виде твердого вещества (0,22 г, 90%) . Анализ: ЖХМС m/z=333 (М+1) .
Стадия б. Указанное в заголовке соединение получали из 1,5-диметил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]изохинолина 2НС1 (74 мг, 0,18 ммоль) и пропаноилхлорида (30 мкл, 0,3 ммоль) по аналогии с примером 619. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 64%). Анализ: ЖХМС m/z=389 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,53 (д, 1 Н, J=6,8 Гц), 8,41 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 8,34 (д, 1 Н, J=6,3 Гц), 7,83 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 7,42 (д, 2 Н, J=8,8 Гц), 7,16 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 4,73 (м, 1 Н) , 3, 86-3, 99 (м, 1 Н) , 3,73 (м, 1 Н) , 3,22-3,45 (ушир. м, 2 Н), 3,19 (с, 3 Н), 2,65 (с, 3 Н), 2,36 (м, 2 Н) , 1,97 (м, 2 Н) , 1, 48-1, 75 (м, 2 Н) , 1,00 (т, 3 Н, J=7,4 Гц) .
Пример 473. Циклопропил-[4-[4-(1,5-диметил-6-
изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон НС1.
ц I
\7'' *У% ^ .Г УЧ.
i1 ( X
( г V" Чч Л\ I
ч I > || Ч-** *ч 3
[00768] Соединение данного примера синтезировали из 1,5-диметил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]изохинолина 2НС1 (74 мг, 0,18 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,3 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 56%). Анализ: ЖХМС m/z=401 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,55 (д, 1 Н, J=7,0 Гц), 8,44 (д, 1 Н, J=8,8RJ;), 8,38 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 7,86 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7, 40-7, 46 (м, 2Н) , 7,137,20 (м, 2Н) , 4, 68-4, 83 (м, 1Н) , 3,81-4,08 (м, 2Н) , 3,49-3,65
(м, 2Н) , 3, 23-3, 36 (м, 1Н) , 3,20 (с, ЗН) , 2,67 (с, ЗН) , 1,912,14 (м, ЗН) , 1, 50-1, 76 (м, 2Н) , 0, 66-0, 78 (м, 4Н) .
Пример 474. [4-[4-(1,5-Диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1.
О J v /
/ vA ,л у \ х,
\ J N А - j Г X
-Упх4х | / ^
* -1 | \,Хчч j fi
[00769] Соединение данного примера синтезировали из 1,5-диметил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]изохинолина 2НС1 (74 мг, 0,18 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (19 мкл, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 47%). Анализ: ЖХМС m/z=432 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 8,54 (д, 1 Н, J=7,0 Гц), 8,44 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 8,39 (д, 1 Н, J=6,8 Гц), 7,86 (д, 1 Н, J=8,8 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,17 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 4,70 (м, 2Н) , 3,52-3,96 (ушир. м, 5Н) , 3,23-3,51 (ушир. м, 2Н) , 3,21 (с, ЗН) , 2,66 (с, ЗН) , 1,93-2,11 (м, 4Н) , 1,76-1,91 (м, 2Н) , 1, 49-1, 72 (м, 2Н) .
Пример 475. [4-[4-(8-Циклопропил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1. О
° ' N
О •- Ч
Стадия 1. Трет-бутил 4-[4-(8-хлор-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат получали из сложного
трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,62 ммоль) и 7-бром-8-хлорхинолина (0,17 г, 0,68 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,23 г, 85%). Анализ: ЖХМС m/z=439 (М+1).
Стадия 2. В колбу Шленка в атмосфере аргона добавляли продукт стадии 1 (0,23 г, 0,53 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (0,23 г, 2,63 ммоль), AmPhos (74,5 мг, 0,11 ммоль), карбонат цезия (0,86 г, 2,63 ммоль), с последующим добавлением смеси 1,4-диоксан (20 мл)/вода (0,670 мл), и дегазировали в
атмосфере аргона в течение 5 мин, и нагревали при 12 0°С в течение 4 ч, и охлаждали при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали ДХМ, промывали водой/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, с использованием пластин для препаративной ТСХ (30% EtOAc/гексаны) и концентрировали. Трет-бутил 4-[4-(8-циклопропил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли TFA (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Продукт промывали 1 н. ЫагСОз/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. 8-Циклопропил-7-[4- (пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин выделяли в виде желтого масла (0,05 г, 29%). ЖХМС m/z=345 (М+1).
Стадия 3. [4-[4-(8-Циклопропил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон НС1 получали из продукта стадии 2 выше (52 мг, 0,15 ммоль) и (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (16 мкл, 0,17 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,04 г, 55%). Анализ: ЖХМС m/z=444 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,23 (с, 1 Н) , 8,95-9,12 (ушир. м, 1 Н) , 8,15-8,26 (м, 1 Н) , 7, 95-8, 06 (м, 1 Н) , 7, 78-7, 88 (м, 1 Н) , 7,57 (д, 2 Н, Т=8,5Гц), 7,15 (д, 2 Н, J=8,5 Гц), 4,71 (м, 2Н) , 4,30 (ушир. м, 1Н) , 3, 66-3, 97 (м, 4Н) , 3,18-3,54 (м, 2Н) , 2, 39-2, 47 (м, 1Н) , 1,94-2,12 (м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1, 48-1, 73 (м, 2Н) , 0,88-1,12 (м, 2Н) , 0, 23-0, 39 (м, 2Н) .
Пример 476. {4-[4-(З-Этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-метанон. О
AY "А
\ J L 1 . n
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(З-этил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(3
хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,67 г, 1,53 ммоль) и этилбороновой кислоты (0,57 г, 7,65 ммоль) по аналогии с примером 430. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1).
Стадия 2. З-Этил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-
изохинолин получали из продукта стадии 1 выше и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,09 г, 97%). Анализ: ЖХМС m/z=333 (М+1).
Стадия 3. {4-[4-(З-Этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон получали из продукта стадии 2 выше (88 мг, 0,26 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (51 мкл, 0,53 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 40%). Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,22 (с, 1Н) , 8,12 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,91 (м, 1Н) , 7,79 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,66 (с, 1Н) , 7,15 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,69 (м, 2Н) , 3,77 (ушир. м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,90 (м, 2Н) , 2,01 (ушир. м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,52-1,66 (ушир. м, 2Н), 1,32 (т, ЗН, J=7,6Гц).
Пример 477. Циклопропил-{4-[4-(7-фторхинолин-З-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
'; / If
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(7-фторхинолин-З-ил) -фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 5 г, 1,24 ммоль) и З-бром-7-фторхинолина (0,28 г, 1,24 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=423 (М+1).
Стадия 2. 7-Фтор-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин получали из продукта стадии 1 выше и TFA (2 мл) по аналогии с
примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,29 г, 9 6%). Анализ: ЖХМС m/z=32 3 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (95 мг, 0,2 9 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 52%). Анализ: ЖХМС m/z=391 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,25 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) , 8,12 (м, 1Н) , 7,81 (м, 2Н) , 7,76 (м, 1Н) , 7,58 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1,55-1,66 (ушир. м, 2Н), 0,74 (м, 4Н).
Пример 478. 1-{4-[4-(7-Фторхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он. О
. 1 ^
N 1
v" "о ¦ :• ¦
[00770] Соединение данного примера синтезировали из 7-фтор-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (95 мг, 0,29 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,02 г, 19%). Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1). Х-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,25 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) , 8,12 (м, 1Н) , 7,81 (м, 2Н) , 7,76 (м, 1Н) , 7,58 (м, 1Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,72 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 2,35 (м, 2Н) , 1,98 (ушир. м, 2Н) , 1,50-1,65 (ушир. м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 479. {4-[ 4-(7-Фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-метанон. О
О JP-
/ N
_ _ м
[00771] Соединение данного примера синтезировали из 7-фтор-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (95 мг, 0,29 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (60 мкл, 0,63 ммоль) по
аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,09 г, 65%). Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,25 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) , 8,12 (м, 1Н) , 7,81 (м, 2Н) ,
7.76 (м, 1Н) , 7,58 (м, 1Н) , 7,18 (м, 2Н) , 4,71 (м, 2Н) , 3,77 (ушир. м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,02 (м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1, 52-1, 66 (м, 2Н) .
Пример 480. {4-[4-(З-Циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон.
О Г>
О ¦ ,
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(0,59 г, 1,35 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,58 г, 6,7 4 ммоль) по аналогии с примером 430. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,08 г, 14%). Анализ: ЖХМС m/z=445 (М+1).
Стадия 2. З-Циклопропил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолин получали из продукта стадии 1 выше (0,08 г, 0,19 ммоль) и TFA (4 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 95%). Анализ: ЖХМС m/z=345
(М+1) .
Стадия 3. {4-[4-(З-Циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-метанон получали из продукта стадии 3 выше (61 мг, 0,18 ммоль) и (R) -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (34 мкл, 0,35 ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 41%). Анализ: ЖХМС m/z=443 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 9,14 (с, 1Н) , 8,05 (д, 2Н, J=9,4 Гц), 7,86 (м, 1Н) , 7,76 (м, 2Н) , 7,70 (с, 1Н) , 7,15 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,69 (м, 2Н) ,
3.77 (ушир. м, 4Н) , 3,36 (м, 1Н) , 3,29 (м, 1Н) , 2,22 (м, 1Н) , 2,01 (м, 4Н) , 1,80 (м, 2Н) , 1, 54-1, 65 (ушир. м, 2Н) , 0,99 (м, 4Н) .
3.77
Пример 481. Циклопропил-{4-[4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
? % < N
[00772] Соединение данного примера синтезировали из 1-метил-б-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-изохинолина (63 мг, 0,20 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (30 мкл, 0,3 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 63%). Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). А-ЯМР (DMSO-о!6) 5: 8,34 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 8,25 (д, 1Н J=8,7 Гц), 8,18 (м, 1Н) , 7,98 (м, 1Н) , 7,81 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,70 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 7,16 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 4,74 (м,1Н) , 3,98 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,29 (м,1Н), 2,70 (с, ЗН) , 2,00 (ушир. м, ЗН) , 1, 55-1, 65 (ушир. м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н) .
Пример 482. {4-[4-(7-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1. О
ч / \ 11
\ . \. _
[00773] Соединение данного примера синтезировали из 7-метил-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (90 мг, 0,3 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (54 мкл, 0,57 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 50%). ЖХМС m/z=417 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,28 (с, 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 7,93 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 7,86 (м, 2Н) , 7,67 (д, 1Н, J=6, 9 Гц), 7,57 (м, 1Н) , 7,19 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 5,58 (ушир. м, 1Н), 4,74 (м, 2Н), 3,77 (м, 4Н), 3,353,48 (ушир. м, 2Н) , 2,76 (с, ЗН) , 2,02 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н), 1,52-1,69 (ушир. м, 2Н).
Пример 483. 1-{4-[4-(б-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
-у- > 0., . л ^
V ./ 'И. '/
\ v М
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 5 г, 1,2 4 ммоль) и 3-бром-б-метилхинолина (413 мг, 1,8 6 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,49 г, 94%). Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1).
Стадия 2. б-Метил-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин получали из продукта стадии 2 выше (0,49 г, 1,16 ммоль) и TFA (2 мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,35 г, 94%). Анализ: ЖХМС m/z=319 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (86 мг, 0,2 7 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 54%). Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1). А-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,38 (с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,13 (д, 1Н, J=8,6ru.), 7,96 (с, 1Н) , 7,90 (м, 2Н) , 7,80 (м, 1Н) , 7,21 (м, 2Н) , 4,75 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,70 (м, 1Н) , 3, 25-3, 38 (ушир. м, 2Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,34 (м, 2Н) , 1,99 (ушир. м, 2Н) , 1,511,67 (ушир. м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 484. Циклопропил-{4-[4-(б-метилхинолин-3-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1. О
У" ^ . Ч Г-С .
уу*ч_/ \ / \ //
\ / \ if \ .. У \-щ
[00774] Соединение данного примера синтезировали из б-метил-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (86 мг, 0,27 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 398. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,06 г, 61%). Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). А-ЯМР (DMSO
d6) 5: 9,38 (с, 1H) , 8,94 (с, 1H) , 8,13 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,96 (с, 1H) , 7,90 (м, 2H) , 7,80 (м, 1Н) , 7,21 (м, 2Н) , 4,77 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,57 (м, 1Н) , 3,30 (м, 1Н) , 2,56 (с, ЗН), 2,01 (ушир. м, ЗН), 1,50-1,66 (ушир. м, 2Н), 0,72 (м, 4Н).
Пример 485. {4-[4-(б-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
^ N
о '¦ :¦
[00775] Соединение данного примера синтезировали из 6-метил-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (86 мг, 0,27 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (52 мкл, 0,54 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 41%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). Ч-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,38 (с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,13 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,96 (с, 1Н) , 7,90 (м, 2Н) , 7,80 (м, 1Н) , 7,21 (м, 2Н) , 4,76 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 3,77 (м, 4Н) , 3, 23-3, 48 (ушир. м, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,99 (ушир. м, 4Н), 1,84 (ушир. м, 2Н), 1,541,67 (ушир. м, 2Н).
Пример 486. 1-{4-[4-(8-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1. О
N \ Ч
i I уг:;;,%ч i I а
\у 'ч . ¦
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[ 4-(8-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 5 г, 1,24 ммоль) и З-бром-8-метилхинолина (413 мг, 1,86 ммоль) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,49 г, 94%). Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1).
Стадия 2. 8-Метил-З-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин получали из продукта стадии 1 выше (0,49 г, 1,17 ммоль) и TFA (2
мл) по аналогии с примером 378. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,36 г, 98%). Анализ: ЖХМС m/z=319 (М+1).
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 выше (91 мг, 0,2 8 ммоль) и пропаноилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 424. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,07 г, 59%). Анализ: ЖХМС m/z=375 (М+1). Ч-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,46 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,17 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 8,05 (с, 1Н) , 7,92 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,72 (м, 1Н) , 7,21 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,75 (м, 1Н) , 3,90 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3, 24-3, 38 (ушир. м, 2Н) , 2,61 (с, ЗН) , 2,34 (м, 2Н) , 1,92 (ушир. м, 2Н), 1,50-1,67 (м, 2Н), 1,00 (т, ЗН, J=7,4 Гц).
Пример 487 Циклопропил-{4-[4-(8-метилхинолин-3-ил)-
фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон. О
[00776] Соединение данного примера синтезировали из 8-метил-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (91 мг, 0,28 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (40 мкл, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 396. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,03 г, 28%). Анализ: ЖХМС m/z=387 (М+1). Ч-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,17 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,51 (д, 1Н, J=2,l Гц), 7,93 (м, 1Н) , 7,79 (м, ЗН) , 7,48 (м, 1Н) , 7,15 (м, 2Н) , 4,74 (м, 1Н) , 3,98 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,36 (м, 2Н) , 2,54 (с, ЗН) , 2,00 (ушир. м, ЗН), 1,55-1,66 (ушир. м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 488. {4-[4-(8-Метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон. О
О... jf> . "/%
V-1
[00777] Соединение данного примера синтезировали из 8-метил-3-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина (91 мг, 0,28 ммоль) и (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (55 мкл, 0,57
ммоль) по аналогии с примером 418. Продукт выделяли в виде твердого вещества (0,05 г, 45%). Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1). 1Н-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,17 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,51 (д, 1Н, J=2,l Гц), 7,93 (м, 1Н), 7,79 (м, ЗН), 7,48 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 4,73 (м, 2Н) , 3,71-3,87 (ушир. м, 4Н) , 3,37 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,54 (с, ЗН) , 2,01 (ушир. м, 4Н) , 1,84 (м, 2Н) , 1, 53-1, 66 (ушир. м, 2Н) .
Пример 489 Сложный трет-бутиловый эфир 4-(3',4'-диметоксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
tBu-O N ' I ^ ^Су
[00778] Ацетат палладия (0,008 г, 0,04 ммоль), трифенилфосфин (0,023 г, 0,088 ммоль) и 1,4-диоксан (4,6 мл) объединяли и перемешивали. Добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-йодфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0, 408 г, 1,01 ммоль), 3,4-диметоксифенилбороновую кислоту (0,218 г, 1,20 ммоль), ДМФА (6,7 мл), 1 М водный раствор ЫагСОз (1,5 мл, 1,5 ммоль) и реакционную смесь продували азотом и нагревали при 8 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc, промывали 1 н. Na2C03, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии, элюируя смесью EtOAc/гексан, с получением 22 0 мг (53%) почти белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС: m/z=314 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,46 (м, 2Н) , 7,07 (м, 2Н) , 6,94 (м, ЗН) , 4,50 (м, 1Н) , 3,94 (с, ЗН) , 3,91 (с, ЗН) , 3,72 (м, 2Н) , 3,36 (м, 2Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1,79 (м, 2Н) , 1,48 (с, 9Н) .
Пример 490. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4'-циано-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
• . 0 _
tBuO м ,л
[00779] Соединение данного примера получали с использованием предыдущей методики с 4-цианофенилбороновой кислотой для получения указанного в заголовке соединения, белого твердого вещества (60). Анализ: ЖХМС: m/z=379 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,85 (м, 4Н) , 7,70 (м, 2Н) , 7,10 (м, 2Н) , 4,65 (м, 1Н) , 3,67 (м, 2Н) , 3,20 (м, 2Н) , 1,94 (м, 2Н) , 1,54 (м, 2Н) , 1,41 (с, 9Н).
Пример 491. 1-[4-(3',4'-Диметокси-бифенил-4-илокси)-
пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(3',4'-
диметоксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,200
г, 0, 484 ммоль) и 4 М НС1 в 1,4-диоксане (5,0 мл, 20 ммоль)
перемешивали при 60°С в течение 8 0 мин. Реакционную смесь
концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали 1
н. Na2C03, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую
фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и
очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии, с
элюированием ДХМ, затем смесью 60/40/0,4
ДХМ/метанола/изопропиламина, с получением 82 мг (54%) белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС: m/z=314 (М+1); Ч-ЯМР (400 Mr4,DMSO-d6) 5: 7,53 (м, 2Н) , 7,12 (м, 2Н) , 6,99 (м, ЗН) , 4,41
(м, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,77 (с, ЗН) , 2,94 (м, 2Н) , 2,57 (м, 2Н) , 1, 91 (м, 2Н) , 1,45 (м, 2Н) .
Стадия 2. К 4-(3',4'-диметоксибифенил-4-илокси)-пиперидину
(0,032 г, 0,10 ммоль) и DIPEA (0,0534 мл, 0,306 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли пропаноилхлорид (18 мкл, 0,2 0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 М водным ЫагСОз, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии, с элюированием смесью гексан/этилацетат, с
получением 21,5 мг (57%) желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=370 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,55 (м, 2Н) , 7,13 (м, 2Н) , 7,01 (м, ЗН) , 4,64 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,77 (с, ЗН), 3,69 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,33 (м, 2Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1,56 (м, 2Н) , 0,99 (м, ЗН) .
Пример 4 92. 1-[4-(3',4'-Диметоксибифенил-4-илокси)-
пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
[00780] Соединение данного примера синтезировали с использованием изобутирилхлорида с получением желтого твердого вещества (70%). Анализ: ЖХМС m/z=384 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,55 (м, 2Н) , 7,13 (м, 2Н) , 7,01 (м, ЗН) , 4,65 (м, 1Н) , 3,86 (м, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,77 (с, ЗН) , 3,76 (м, 1Н) , 3,39 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 2,90 (м, 1Н) , 1,97 (м, 2Н) , 1,54 (м, 2Н), 1,00 (д, 6Н, J=6,7 Гц).
Соединения следующих примеров синтезировали с
использованием методики примеров 541 и 543.
Пример 493. 4'-(1-Пропионил-пиперидин-4-илокси)-бифенил-4-карбонитрил.
О..
[00781] Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=335 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,86 (м, 4Н) , 7,70 (м, 2Н) , 7,11 (м, 2Н) , 4,71 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,68 (м, 1Н) , 3,25 (м, 2Н) , 2,34 (м, 2Н) , 1,91 (м, 2Н) , 1,55 (м, 2Н) , 0,99 (м, ЗН) .
Пример 494. 4'-(1-Изобутирилпиперидин-4-илокси)-бифенил-4-карбонитрил.
[00782] Анализ: ЖХМС m/z=349 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!б) 5: 7,86 (м, 4Н) , 7,70 (м, 2Н) , 7,11 (м, 2Н) , 4,72 (м, 1Н) , 3,83 (м, 2Н) , 3,33 (м, 2Н) , 2,90 (м, 1Н) , 1,98 (м, 2Н) , 1,57 (м, 2Н), 1,00 (д, 6Н, J=6,7 Гц).
Пример 4 95. 4'-(1-Циклопропанкарбонил-пиперидин-4-илокси)-бифенил-4-карбонитрил.
[00783] Анализ: ЖХМС: m/z=347 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 7,86 (м, 4Н) , 7,71 (м, 2Н) , 7,12 (м, 2Н) , 4,73 (м, 1Н) , 3,94 (м, 2Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 1,96 (м, ЗН) , 1,58 (м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 496. 1-[4-(З-Хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00784] Соединение данного примера синтезировали из сложного трет-бутилового эфира 4-(3-бромфенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты. Анализ: ЖХМС: m/z=361 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,25 (д, 1Н, J=2,3 Гц), 8,66 (м, 1Н) , 8,06 (м, 2Н) , 7,78 (м, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,46 (м, ЗН), 7,09 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) , 3,72 (м, 1Н) , 3,33 (м, 2Н) , 2,34 (м, 2Н) , 1,99 (м, 2Н) , 1,59 (м, 2Н) , 1,00 (м, ЗН) .
Пример 497. Циклопропил-[4-(З-хинолин-З-ил-фенокси)-
пиперидин-1-ил]-метанон.
[00785] Анализ: ЖХМС: m/z=3732 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 9,25 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 8,67 (м, 1Н) , 8,05 (м, 2Н) , 7,78 (м, 1Н) , 7,66 (м, 1Н) , 7,48 (м, ЗН) , 7,10 (м, 1Н) , 4,82 (м, 1Н) , 3,99 (м, 2Н) , 3,57 (м, 1Н) , 3,33 (м, 1Н) , 2,01 (м, ЗН) , 1,62 (м, 2Н) , 0, 72 (м, 4Н) .
Пример 498. 1-{4-[4-(5,б-Диметоксипиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00786] Анализ: ЖХМС: m/z=371 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 7,93 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 7,48 (с, 1Н) , 7,07 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 4,67 (м, 1Н) , 3,87 (м, 7Н) , 3,70 (м, 1Н) , 3,27 (м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1,58 (м, 2Н) , 0, 99 (м, ЗН) .
Пример 499. Циклопропил-{4-[4-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00787] Анализ: ЖХМС: m/z =383 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!б) 5: 7,93 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,61 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,47 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,07 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,69 (м, 1Н) , 3,97 (м, 1Н) , 3,88 (м, 7Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,28 (м, 1Н) , 1,97 (м, ЗН) , 1,57 (м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 500. 1-[4-(3',4'-Дихлорбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00788] Анализ: ЖХМС: m/z=378 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!б) 5: 7,88 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,бб (м, 4Н) , 7,08 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,69 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,25 (м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,96 (м, 2Н) , 1,56 (м, 2Н) , 0,99 (м, ЗН) .
Пример 501. Циклопропил-[4-(3',4'-дихлорбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
[00789] Анализ: ЖХМС: m/z=390 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 7,88 (д, 1Н, J=2,0 Гц), 7,66 (м, 4Н) , 7,09 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 4,71 (м, 1Н) , 3,93 (м, 2Н) , 3,56 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 1,97 (м, ЗН), 1,58 (м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 502. 1-{4-[4-(2,З-Дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он.
[00790] Анализ: ЖХМС: m/z=368 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!6) 5: 7,49 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,03 (м, 4Н) , 6,89 (д, 1Н, J=8,4T4), 4,63 (м, 1Н) , 4,26 (с, 4Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,68 (м, 1Н) , 3,24 (м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1,55 (м, 2Н) , 0, 99 (м, ЗН) .
Пример 503. Циклопропил-{4-[4-(2,З-дигидро-1,4-
бензодиоксин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанон.
[00791] Анализ: ЖХМС: m/z=380 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-о!б) 5: 7,50 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,04 (м, 4Н) , 6,89 (м, 1Н) , 4,65 (м, 1Н) , 4,26 (с, 4Н) , 3,93 (м, 2Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,26 (м, 1Н) , 1,96 (м, ЗН) , 1,57 (м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н) .
Пример 504. 1-[4-(4'-Бензилокси-2'-фтор-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
F ^ "О'
[00792] Анализ: ЖХМС: m/z=434; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,41 (м, 8Н) , 6,99 (м, 4Н) , 5,16 (с, 2Н) , 4,65 (м, 1Н) , 3,87 (м,
1Н) , 3,69
1Н) , 3,30
2Н) , 2,33
2Н) , 1,94
2Н) ,
1, 56 (м, 2Н) , 0,99 (м, ЗН) .
Пример 505. [4-(4'-Бензилокси-2'-фторбифенил-4-илокси) пиперидин-1-ил]-циклопропил-метанон.
[00793] Анализ: ЖХМС: m/z=446; А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5:
7,41
Ш) , 7,06 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,96
2Н) , 5,16 (с,
2Н) , 4,68 (м, 1Н) , 3,93 (м, 2Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 1,97 (м, ЗН), 1,58 (м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 506. 1-[4-(5'-Бензилокси-3'-фторбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00794] Анализ: ЖХМС: m/z=434; А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,63 (м, 2Н) , 7,48 (м, 2Н) , 7,41 (м, 2Н) , 7,34 (м, 1Н) , 7,07 (м, 4Н) , 6,85 (м, 1Н) , 5,19 (с, 2Н) , 4,68 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) ,
3,68 (м, 1Н) , 3,28 (м, 2Н) , 2,34 (м, 2Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1,56 (м, 2Н) , 0,99 (м, ЗН) .
Пример 507. [4-(5'-Бензилокси-3'-фторбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропил-метанон.
[00795] Анализ: ЖХМС: m/z=446; Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,63 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,07 (м, 4Н) , 6,85 (м, 1Н) , 5,20 (с, 2Н) , 4,70 (м, 1Н) , 3,93 (м, 2Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,28 (м, 1Н) , 1,97 (м, ЗН) , 1,58 (м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н) .
Пример 508. 1-[4-(4'-Феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
"¦¦-х. ,,СХ /ч
[00796] Анализ: ЖХМС: m/z=402; Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,75 (м, 2Н) , 7,62 (м, 2Н) , 7,56 (м, 2Н) , 7,41 (м, 2Н) , 7,16 (м, 1Н) , 7,05 (м, 6Н) , 4,65 (м, 1Н) , 3,88 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,27 (м, 2Н) , 2,34 (м, 2Н) , 1,95 (м, 2Н) , 1,56 (м, 2Н) , 0,99 (м, ЗН) .
Пример 509. Циклопропил-[4-(4'-феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
[00797] Анализ: ЖХМС: m/z=414; Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,60 (м, 4Н) , 7,41 (м, 2Н) , 7,16 (м, 1Н) , 7,06 (м, 6Н) , 4,68 (м, 1Н) , 3,94 (м, 2Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 1,97 (м, ЗН) , 1,58 (м, 2Н), 0,71 (м, 4Н).
Пример 510. 1-[4-(3'-Феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
,0,
[00798] Анализ: ЖХМС: m/z=402; Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,56 (м, 2Н), 7,41 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,06 (м, 4Н) , 6,92 (м, 1Н) , 4,65 (м, 1Н) , 3,87 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,27 (м, 2Н) , 2,33 (м, 2Н) , 1,95 (м, 2Н) , 1,56 (м, 2Н) , 0,99 (м, ЗН) .
Пример 511. Циклопропил-[4-(3'-феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанон.
и и
[00799] Анализ: ЖХМС: m/z=414; А-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,57 (м, 2Н), 7,42 (м, 4Н), 7,23 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,06 (м, 4Н) , 6,93 (м, 1Н) , 4,68 (м, 1Н) , 3,93 (м, 2Н) , 3,54 (м, 1Н) , 3,27 (м, 1Н) , 1,96 (м, ЗН) , 1,58 (м, 2Н) , 0,71 (м, 4Н) .
Пример 512. 2-Метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-бензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
'•V'
О О А.
.,у.> '" "Ч.
Г }
Стадия 1. 1-[4-(4-Бромбензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
[00800] К 4-(4-бромбензолсульфонил)пиперидину НС1 (0,300 г, 0,811 ммоль), суспендированному в ТГФ (5 мл), добавляли DIPEA (0,7 67 мл, 4,4 0 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли по каплям изобутирилхлорид (0,18 6 мл, 1,7 6 ммоль), и смесь перемешивали в течение 4 ч и концентрировали. Остаток распределяли между EtOAc и 1 н. Na2C03, промывали водой и
насыщенным солевым раствором, затем сушили. Продукт растирали в эфире с получением белого твердого вещества (275 мг, 85%) . ЖХМС m/z=375 (М+1); Ч-ЯМР (CDC13) 5: 7,70 (с, 4Н) , 4,76 (м, 1Н) , 4,09 (м, 1Н) , 2,98-3,14 (м, 2Н) , 2, 69-2, 77 (м, 1Н) , 2,48 (м, 1Н) , 2,11 (м, 1Н) , 1,95 (м, 1Н) , 1, 60-1, 72 (м, 2Н) , 1,10 (д, 6Н, J=7 Гц) .
Стадия 2. 2-Метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-бензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он.
[00801] Ацетат палладия (0,00195 г, 0,00868 ммоль) и трифенилфосфин (0,00911 г, 0,0347 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл, 20 ммоль) перемешивали в атмосфере азота в течение 15 мин. 1-[4-(4-Бромбензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он (0,0650 г, 0,174 ммоль), хинолин-7-бороновую кислоту (0,0360 г, 0, 208 ммоль), ДМФА (4 мл) и 1 М карбонат натрия (0, 695 мл) добавляли и нагревали при 8 0°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. Na2C03, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали на ISCO (95/5 ДХМ/МеОН). Соль НС1 синтезировали добавлением смеси 1 н. HCl/эфир к EtOAC раствору основания и кристаллизацией белого твердого вещества из смеси ацетон/эфир. Анализ: ЖХМС m/z=423 (М+1); Ч-ЯМР (DMSO) 5: 9,14 (д, 1Н, J=3 Гц), 8,77 (д, 1Н, J =8 Гц), 8,50 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,16-8,20 (м, ЗН) , 8,02 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 7,81 (дд, 1Н, J=4,8 Гц), 4,49 (д, 1Н, J=12 Гц), 4,05 (д, 1Н, J=12 Гц), 3,63-3,69 (м, 1Н) , 3,03 (т, 1Н, J =12 Гц), 2,84 (кв, 1Н, J=7,6 Гц), 1,92 (ушир. м, 2Н), 1,47 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 0,96 (д, 6Н, J=7 Гц).
Соединения следующих примеров синтезировали с
использованием 1-[4-(4-бромбензолсульфонил)пиперидин-1-ил]-2-
метил-пропан-1-она и соответствующей бороновой кислоты, с помощью предыдущей методики.
Пример 513. 1-[4-(4-Изохинолин-7-ил-бензолсульфонил)-
пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-он.
о о
О . ур
II "N
[00802] Анализ: ЖХМС m/z=423 (М+1); Ч-ЯМР (CDC13) 5: 9,36 (с, 1Н) , 8,60 (д, 1Н, J=6 Гц), 8,27 (с, 1Н) , 8,00 (д, 2Н, J=8,5 Гц), 7,97 (с, 2Н) , 7,91 (д, 2Н, J =8,5 Гц), 7,71 (д, 1Н, J =6 Гц), 4,78 (д, 1Н, J=10 Гц), 4,09 (д, 1Н, J=10 Гц), 3,18 (тт, 1Н, J=4, 12 Гц), 3,04 (т, 1Н, J=12 Гц), 2,76 (кв, 1Н, J=6 Гц), 2,51 (т, 1Н, J=12 Гц), 2,20 (д, 1Н, J=12 Гц),2, 02 (д, 1Н, J =12 Гц), 1,67-1,73 (м, ЗН), 1,10 (д, 6Н, J=8 Гц).
Пример 514. 1-[4-(4-Изохинолин-б-ил-бензолсульфонил)-
пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
О А
ч. S., ^\
У о
¦х-^ У^
•-A \,f N
[00803] Анализ: ЖХМС m/z=423 (М+1); Ч-ЯМР (DMSO-d6) 5: 9,22 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н, J=6 Гц), 8,12 (д, 1Н, J =8,3 Гц), 8,05 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н, J =8,3 Гц), 7,91 (д, 2Н, J =8,3 Гц), 7,86 (дд, 1Н, J=2,8 Гц), 7,74 (д, 1Н, J=6 Гц), 4,78 (д, 1Н, J =12 Гц),
4, 10 (д, 1Н, J=12 Гц) , 3, 19
,Т"Г,
1Н, J =4, 12 Гц) , 3, 04
1Н,
J =12 Гц), 2,76 (кв, 1Н, J=7 Гц), 2,51 (т, 1Н, J =12,5 Гц), 2,21 (д, 1Н, J=10,4 Гц), 2,01 (д, 1Н, J=12 Гц), 1, 68-1, 78 (м, 2Н) , 1,10 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 515 1-[4-(4-Бензофуран-5-ил-бензолсульфонил)-
пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-он.
О о
j \
\.::-> - о
[00804] Анализ: ЖХМС m/z=412 (М+1) (д, 2Н, J=8 Гц), 7,83 (д, 1Н, J =2 Гц) 7,70 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,61 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,54 (дд, 1Н, J=2,
8Гц) , б, 86 (д, 1Н, J=2 Гц), 4,78 (д, 1Н, J=ll Гц), 4,08 (д, 1Н, J=ll Гц), 3,16 (тт, 1Н, J=4, 12Гц) , 3,03 (т, 1Н, J=12 Гц), 2,76 (кв, 1Н, J=7 Гц), 2,51 (т, 1Н, J=12 Гц, 2,18 (д, 1Н, J=ll Гц), 2,00 (д, 1Н, J=12 Гц), 1,61-1,73 (м, 2Н), 1,10 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 516. 1-(4-((4-(Хинолин-7-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
, S .
N , ¦ . • ¦ N ,
О ¦ - . ¦
Стадия 1. 1-(4-((4-Бромфенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-
он.
[00805] К раствору 4-((4-бромфенил)тио)пиперидина (500 мг, 1,83 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЭА (0,8 мл, 5,5 ммоль) при
комнатной температуре, и реакционную смесь охлаждали до 0°С, в это время по каплям добавляли пропионилхлорид (254 мг, 2,75 моль) . Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. По завершении реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Органический слой сушили над ЫагЭ04, концентрировали, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля с получением 1-(4-
((4-бромфенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (600 мг, 90%) в виде бесцветного масла. Анализ: Ч-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 7,49
(м, 2Н) , 7,35 (м, 2Н) , 4,30 (м, 1Н) , 3,91 (м, 1Н) , 3,42 (м, 1Н) , 3,23 (м, 1Н) , 2,95 (м, 1Н) , 2,39 (кв, J=7,5 Гц, 2Н) , 1,99 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1,10 (т, J=7,5 Гц, ЗН).
Стадия 2. 1-(4-( (4-(Хинолин-7-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
[00806] К раствору продукта стадии 1 (1 экв.) в смеси 1,4-диоксан:вода (3:1) добавляли Na2C03 (3 экв.) и хинолин-7-бороновую кислоту (1,2 экв.), и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 0 мин. После этого добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,01 экв.) и реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, фильтрат концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали водой.
Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля с получением свободного основания, которое превращали в гидрохлоридную соль обработкой 4 М НС1 в диоксане, с получением гидрохлорида 1-(4-((4-(хинолин-7-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (32%), т.пл.: 188°С. Анализ: ЖХМС (ESI) 377 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,29 (д, J=5,2 Гц, 1Н) , 9,13 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 8,61 (с, 1Н) , 8,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,29 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,03 (дд, J=8,3, 5,2 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,61(д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,21 (д, J=13,3 Гц, 1Н) , 3,81 (д, J=13,3 Гц, 1Н) , 3,68 (м, 1Н) , 3,19 (м, 1Н) , 2,88 (м, 1Н) , 2,31 (т, J=7,4 Гц, 2Н) , 1,99 (м, 2Н) , 1, 56-1, 29 (м, 2Н) , 0,97 (т, J=7,4 Гц, ЗН) .
Соединения следующих примеров получали по аналогии с примером 516, используя нужную гетероарилбороновую кислоту и хлорангидрид.
Пример 517. 1-(4-((4-(Изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
••' -S ..у ¦¦
[00807] Анализ: т. пл.: 222°С; Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,89 (с, 1Н) , 8, 74-8, 58 (м, ЗН) , 8,49 (д, J=6, 6 Гц, 1Н) , 8,40 (д, J=8,7, 1Н) , 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 4,21 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н) , 2,31 (кв, J=7,4 Гц, 2Н) , 1,99 (м, 2Н) , 1,47 (м, 1Н) , 1,38 (м, 1Н), 0,97 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 518. 1-(4-((4-(Хинолин-3-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
N -
[00808] Анализ: т. пл.: 70°С; Ч-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 9,15 (с, 1Н) , 8,60 (с, 1Н) , 8,11-8,00 (м, 2Н) , 7, 85-7, 75 (м, 2Н) ,
7,71-7,51 (м, 4Н) , 4,32 (м, 1Н) , 3,93 (м, 1Н) , 3,55 (м, 1Н) , 3,00 (м, 1Н) , 2,41 (кв, J=7,5 Гц, 2Н) , 2,07 (м, 1Н) , 1,64-1,54 (м, 1Н) , 1, 56-1, 47 (м, 1Н) , 1, 34-1, 20 (м, 2Н) , 1,11 (т, J=7,5 Гц, ЗН).
Пример 519. 1-(4-((4-(Изохинолин-4-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
Г Т "
о X
[00809] Анализ: т. пл.: 88°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,95 (с, 1Н) , 8, 70-8, 62 (м, 2Н) , 8,21 (м, 1Н) , 8,12-8,01 (м, 2Н) , 7,62 (м, 4Н) , 4,22 (м, 1Н) , 3,82 (м, 1Н) , 3,72 (м, 1Н) , 3,21 (м, 1Н) , 2,92 (м, 1Н) , 2,32 (кв, J=7,4 Гц, 2Н) , 2,07-1,96 (м, 2Н), 1,58-1,32 (м, 2Н), 0,98 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 520. 1-(4-( (4-(Изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
¦¦ .. S
К ..- -: .. . -..^ . N
[00810] Анализ: т. пл.: 120°С; ЖХМС (ESI): 391 (М+Н)+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,23 (д, J=5, 0 Гц, 1Н) , 9,00 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 8,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7,94 (дд, J=8,3, 5,0 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,22 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 3,80 (д, J=13,5 Гц, 1Н) , 3,68 (м, 1Н) , 3,23 (м, 1Н) , 2,87 (м, 2Н) , 2,00 (м, 2Н) , 1,47 (м, 1Н) , 1,36 (м, 1Н) , 0,98 (д, J=6, 0 Гц, 6Н) .
Пример 521. 1-(4-( (4-(Изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он НС1.
'•. N . ¦¦ ¦
О N [00811] Анализ: т. пл.: 228°С; ЖХМС (ESI): 391 (М+Н)+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,82 (с, 1Н) , 8, 70-8, 52 (м, ЗН) , 8,40
(д, J=6,0 Гц, 1Н) , 8,34 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,93 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 4,26-4,17 (м, 1Н) , 3,91 (м, 1Н) , 3,70 (м, 1Н) , 3,24 (м, 1Н) , 2,86 (м, 2Н) , 2, 07-1, 93 (м, 2Н) , 1,51-1,33 (м, 2Н) , 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6Н) .
Пример 522. 2-Метил-1-(4-((4-(хинолин-3-
ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-он НС1.
i г т
, -г -
[00812] Анализ: т. пл.: 130°С; ЖХМС (ESI): 391 (М+Н)+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,48 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,22 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,96 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,82 (т, J=7,6 Гц, 1Н) , 7, 67-7, 50 (м, ЗН) , 4,22 (м, 1Н) , 3,91 (м, 1Н) , 3,69 (м, 1Н) , 3,23 (м, 1Н) , 2,87 (м, 2Н) , 2, 06-1, 92 (м, 2Н) , 1,45-1,31 (м, 2Н) , 0,98 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
Пример 523. 1-(4-((4-(Изохинолин-4-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он НС1.
• N •
[00813] Анализ: т. пл.: 120°С; ЖХМС (ESI): 391 (М+Н)+; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,80 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) , 8,55 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 8,12 (м, 1Н) , 8, 07-7, 96 (м, 2Н) , 7, 67-7, 50 (м, 4Н) , 4,24 (м, 1Н) , 3,92 (м, 1Н) , 3,71 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,88 (м, 2Н) , 2,03 (м, 2Н) , 1,49 (м, 1Н) , 1,39 (м, 1Н) , 0,99 (д, J=7, 0 Гц, 6Н) .
Пример 524. 1-{4-[Метил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амино]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-он НС1.
¦ ' ' W
"' N
Стадия 1. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[(4-бромфенил)-метил-амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00814] Смесь из сложного трет-бутилового эфира 4-(4-бромфениламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,22 ммоль), К2СОз (2,91 г, 21,1 ммоль), метилиодида (788 мкл, 12,6 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) нагревали при 80°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли ДХМ (100 мл), промывали Н20, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% МеОН/ДХМ), получали 1,0 г (64%) бесцветного масла. Анализ: 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,25-7,31 (2Н, м) , 6, 74-6, 80 (2Н, м) , 3,97-4,10 (2Н, м) , 3, 73-3, 85 (1 Н, м) , 2, 74-2, 92 (2Н, м) , 2,66 (ЗН, с), 1,481,63 (4Н, м), 1,40 (9Н, с).
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[метил-(4-хинолин-3-ил-фенил)-амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00815] Колбу, загруженную сложным трет-бутиловым эфиром 4-
[(4-бромфенил)-метиламино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,71 ммоль), 3-хинолинбороновой кислотой (482 мг, 2,79 ммоль), ацетатом палладия (61 мг, 0,271 ммоль), трифенилфосфином
(142 мг, 0,542 ммоль), 1,0 М Na2C03 (13,5 мл, 13,5 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл) и ДМФА (10 мл), продували азотом в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли EtOAc (100 мл), промывали 1 М раствором Ыа2СОз (35 мл), водный слой повторно экстрагировали EtOAc (50 мл) . Объединенные органические слои промывали Н20, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0-7 0% EtOAc/гексаны) с получением 58 6 мг (52%) светло-коричневого масла. Анализ: 1Н-ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,21-9,23 (1 Н, м) , 8, 48-8, 50 (1 Н, м) , 7, 98-8, 02 (2Н, м) , 7, 72-7, 76 (2Н, м) , 7, 67-7, 72 (1 Н, м) , 7,577,63 (1 Н, м) , 6,96-7,01 (2Н, м) , 4,01-4,12 (2Н, м) , 3,90-4,00
(1 Н, м) , 2, 82-2, 97 (2Н, м) , 2,78 (ЗН, с), 1, 53-1, 70 (4Н, м) , 1,42 (9Н, с) м.д.
Стадия 3. Метилпиперидин-4-ил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амин. [00816] К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-[метил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (58 6 мг, 1,4 0 ммоль) в ДХМ (20 мл) по каплям добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (3,51 мл, 14,0 ммоль). Через 18 ч красный твердый осадок собирали фильтрацией, промывали ДХМ, сушили с получением 630 мг (100%) соли НС1. Анализ: Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,589,61 (1 Н, м) , 9, 28-9, 32 (1 Н, м) , 8, 99-9, 22 (2 Н, м) , 8,36-8,42 (1 Н, м) , 8, 28-8, 33 (1 Н, м) , 8, 00-8, 06 (1 Н, м) , 7, 87-7, 96 (3 Н, м) , 7,12-7,17 (1 Н, м) , 4,13-4,25 (1 Н, м) , 3,32-3,41 (2 Н, м) , 3,00-3,14 (2 Н, м) , 2,87 (3 Н, с), 2,00-2,15 (2 Н, м) , 1,761,87 (2 Н, м) .
Стадия 4. Во флакон, загруженный метил-пиперидин-4-ил-(4-хинолин- 3-ил-фенил)-амином ЗНС1 (110 мг, 0,26 ммоль), DIPEA
(449 мкл, 2,58 ммоль) в ДХМ (7 мл), добавляли пропаноилхлорид
(25 мкл, 0,28 ммоль). Через 30 мин реакцию гасили МеОН (3 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделенные фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСОз (25 мл), экстрагировали ДХМ (3 х 25 мл) . Объединенные органические слои сушили (Na2S04) и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 эквивалентами 0,5 М НС1 в МеОН и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали - данную процедуру повторяли несколько раз, собирали и сушили с получением 91 мг
(86%) красного твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z 374 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,55-9,61 (1 Н, м) , 9, 24-9, 30 (1 Н, м) , 8, 26-8, 39 (2 Н, м) , 7, 93-8, 08 (3 Н, м) , 7, 86-7, 93 (1 Н, м) , 7,16-7,49 (1 Н, м) , 4, 49-4, 60 (2 Н, м) , 3,92-4,10 (2 Н, м) , 3,06-3,19 (1 Н, м), 2,85-3,00 (3 Н, м), 2,55-2,70 (1 Н, м), 2,34
(2 Н, кв, J=7,5 Гц), 1, 47-1, 85 (4 Н, м) , 1,00 (3 Н, т, J=7,4 Гц) .
Следующие ниже соединения синтезировали с использованием методики примера 52 4.
Пример 525. Циклопропил-{4-[метил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амино]-пиперидин-1-ил}-метанон НС1.
I I
i I
[00817] Продукт выделяли в виде красного твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z 386 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,57-9,61 (1 Н, м) , 9,26-9,31 (1 Н, м) , 8, 34-8, 39 (1 Н, м) , 8, 27-8, 33 (1
H, м) , 7, 94-8, 07 (3 Н, м) , 7, 86-7, 93 (1 Н, м) , 6, 90-7, 75 (2 Н,
м) , 4, 47-4, 58 (1 Н, м) , 4, 34-4, 45 (1 Н, м) , 4,01-4,13 (1 Н, м) ,
3,12-3,28 (1 Н, м) , 2, 83-3, 04 (3 Н, м) , 2, 54-2, 74 (1 Н, м) ,
I, 96-2, 05 (1 Н, м) , 1,65-1,91 (3 Н, м) , 1,51-1,65 (1 Н, м) ,
0, 64-0,81 (4 Н, м) .
Пример 526. 1-[4-(4-Хинолин-З-ил-фениламино)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он НС1.
. N. у.-...
У А '% ц'""
[00818] Продукт выделяли в виде темно-красного твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z 360 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, 52-9, 57 (1 Н, м) , 9,18-9,24 (1 Н, м) , 8, 24-8, 35 (2 Н, м) , 7, 96-8, 04 (1 Н, м) , 7,82-7,91 (3 Н, м) , 6, 94-7, 06 (2 Н, м) , 4, 27-4, 37 (1 Н, м) , 3, 82-3, 92 (1 Н, м) , 3,59-3,71 (1 Н, м) , 3,11-3,22 (1 Н, м) , 2, 74-2, 86 (1 Н, м) , 2,34 (2 Н, кв, J=7,3 Гц), 1,89-2,04 (2 Н, м), 1,25-1,47 (2 Н, м), 1,00 (3 Н, т, J=7,4 Гц) .
Пример 527. Циклопропил-[4-(4-хинолин-З-ил-фениламино)-пиперидин-1-ил]-метанон НС1.
N, . ,
О " | ' ,i
N | | '
., У\ -У
N ^ Н
[00819] Продукт выделяли в виде темно-красного твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z 372 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5:
9, 49-9, 53 (1 Н, м) , 9,13-9,19 (1 Н, м) , 8, 22-8, 32 (2 Н, м) , 7,94-8,01 (1 Н, м) , 7, 80-7, 90 (3 Н, м) , 6,91-7,02 (2 Н, м) , 4,19-4,34 (2 Н, м) , 3, 62-3, 73 (1 Н, м) , 3, 22-3, 37 (1 Н, м) , 2, 77-2, 92 (1 Н, м) , 1, 88-2, 09 (3 Н, м) , 1,25-1,51 (2 Н, м) , 0, 68-0, 76 (4 Н, м) .
Пример 528. {4-[Метил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амино]-
пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанон НС1.
О О
•' N
[00820] Смесь из метилпиперидин-4-ил-(4-хинолин-З-ил-фенил) -амина ЗНС1 (110 мг, 0,26 ммоль), (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (27 мкл, 0,2 8 ммоль), HATU (117 мг, 0,31 ммоль), DIPEA (449 мкл, 2,58 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Выделенные фракции объединяли, нейтрализовали насыщ. раствором NaHC03 (25 мл) , экстрагировали ДХМ (3 х 25 мл) . Объединенные органические слои сушили (ЫагЭО,}) и концентрировали. Продукт растворяли в ДХМ (~5 мл) и смешивали с 1,2 эквивалентами 0,5 М НС1 в МеОН и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве ДХМ и концентрировали, повторяли данную процедуру несколько раз, сушили с получением 108 мг (93%) красного твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z 416 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,55-9,61 (1 Н, м) , 9, 23-9, 29 (1 Н, м) , 8, 25-8, 38 (2 Н, м) , 7, 93-8, 06 (3
H, м) , 7, 85-7, 92 (1 Н, м) , 6,88-7,71 (2 Н, м) , 4,65-4,71 (1 Н,
м) , 4,46-4,51 (1 Н, м) , 4,02-4,17 (2 Н, м) , 3, 69-3, 85 (2 Н, м) ,
3, 06-3, 24 (1 Н, м) , 2,81-3,00 (3 Н, м) , 2,61-2,76 (1 Н, м) ,
I, 92-2,15 (2 Н, м), 1,48-1,91 (6 Н, м).
Пример 529. Ы-Этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
Стадия 1. Трет-бутил 4-[4-(2-метокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00821] Ацетат палладия (0,028 г, 0,124 ммоль) и трифенилфосфин (0,13 г, 0,50 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. Сложный трет-бутиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,00 г, 2,5 ммоль), 7-бром-8-метил-2-метоксихинолин (0,688 г, 2,73 ммоль), ДМФА (10 мл) и 1 М ЫагСОз (7 мл) добавляли и нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали 1 н. Na2C03, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили
(MgSO,}) . Продукт очищали ISCO (колонка с 80 г силикагеля; 20-80% EtOAc/гексаны) с получением белого твердого вещества (0,8 г, 72%). Анализ: ЖХМС m/z=449 (М+1). Ч-ЯМР (CDC13) 5: 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,35-7,31 (м, 2Н) , 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 04-6, 95 (м, 2Н) , 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 4,54
(дв. квинтет, J=7,l, 3,3 Гц, 1Н) , 4,09 (с, ЗН) , 3, 83-3, 67 (м, 2Н) , 3, 45-3, 29 (м, 2Н) , 2,65 (с, ЗН) , 2, 04-1, 93 (м, 2Н) , 1,891,75 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия 2. 8-Метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин-2-ол
НС1.
Трет-бутил 4-[4-(2-метокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (7 50 мг, 1,7 ммоль) в 4 н. НС1 в диоксане (10 мл) нагревали при 70°С в течение 12 ч и концентрировали. Твердое вещество растирали в эфире, собирали и сушили с получением 600 мг (97%) желтовато-коричневого твердого вещества в виде соли НС1. ЖХМС=335 m/z (М+1); Ч-ЯМР (DMSO-d6) 5: 10,84 (ушир. с, 1Н), 8,76 (ушир. с, 2Н), 7,93 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 6,52 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 4,72 (дт, J=7,2, 3,8 Гц, 1Н) , 3,26 (ушир. с, 2Н) , 3,10 (ушир. д,
J=5,8 Гц, 2H) , 2,31 (с, ЗН) , 2, 24-2, 08 (м, 2Н) , 1, 96-1, 78 (м, 2Н) .
Стадия 3. Ы-Этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00822] 8-Метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин-2-ол
НС1 (100 мг, 0,2 7 ммоль), изоцианатоэтан (38 мг, 0,4 3 ммоль), диизопропилэтиламин (0,14 мл) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, и затем сушили (MgSO,}) . Продукт хроматографировали на колонке ISCO (12 г силикагеля, 0-5% МеОН/ДХМ) с получением белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=406 (М+1); 1Н-ЯМР (DMSO-d6 (дейтерированный диметилсульфоксид)) 8: 10,82 (с, 1Н), 7,92 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,10-6,97 (м, ЗН) , 6, 57-6, 45 (м, 2Н) , 4,59 (дт, J=8,l, 4,4 Гц, 1Н), 3,75-3,63 (м, 2Н), 3,17-3,01 (м, 4Н), 2,31 (с, ЗН), 2,02-1,87 (м, 2Н), 1,59-1,46 (м, 2Н), 1,01 (т, J=7,2 Гц, ЗН).
Соединения следующих примеров синтезировали с
использованием методики примера 73, метод А.
Пример 530. 4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-
пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-карбоксамид НС1.
[00823] ЖХМС m/z=459 (М+1); Ч-ЯМР (хлороформ-d) 5: 8,99 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,41 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н) , 7,33 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,84 (ушир. с, 1Н) , 4,61-4,52 (м, 1Н) , 3, 89-3, 78 (м, 2Н) , 3,71-3,63 (м, 2Н) , 3,54-3,42 (м, ЗН), 3,28-3,19 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,17 (ушир. с, 4Н), 2,10-1,96 (м, ЗН), 1,93-1,80 (м, 4Н).
Пример 531. 4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-
морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид НС1.
[00824] ЖХМС m/z=475 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,62 (ушир. с, 1Н), 9,07 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,66 (ушир. с, 1Н), 8,00 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (ушир. с, 1Н), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,03 (ушир. с, 1Н) , 4,66 (дт, J=8,0, 4,2 Гц, 1Н) , 3,97 (ушир. д, J=10,5 Гц, 4Н) , 3,79 (ушир. т, J=ll,3 Гц, 4Н) , 3,50 (ушир. д, J=12,3 Гц, 2Н), 3,44 (ушир. д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,24-3,02 (м, 7Н), 2,70 (с, ЗН) , 1,98 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2Н) , 1, 63-1, 53 (м, 2Н) .
Пример 532. (4-Изопропилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон НС1.
Стадия 1. (4-Нитрофенил) 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
К 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолину (0,8 г, 2,51 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ТЭА (0,70 мл, 5,03 ммоль) и (4-нитрофенил)карбонохлоридат (0,66 г, 3,27 ммоль) на ледяной бане. Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 1 н. Na2C03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (80 г силикагеля, 30-60% EtOAc/гексаны). Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали с получением белого твердого вещества (900 мг, 73%). Этот материал использовали на следующей стадии. Анализ: ЖХМС m/z=484 (М+1); 1Н-
ЯМР (400 МГц, DCC13) 5: 9,00 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н) , 8,32-8,24
(м, 2Н) , 8,20-8,13 (м, 1Н) , 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,47 (д,
J=8,3 Гц, 1Н) , 7,43 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1Н) , 7,38-7,31 (м, ЗН) ,
7,10-6,99 (м, 2Н) , 4,68 (тт, J=6,2, 3,3 Гц, 1Н) , 3, 96-3, 63 (м,
4Н), 2,78 (с, ЗН), 2,14-1,94 (м, 4Н).
Стадия 2. (4-Изопропилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон НС1.
[00825] (4-Нитрофенил) 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,04 г, 0,082 ммоль), 1-изопропилпиперазин (0,042 г, 0,33 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл) нагревали при 125°С суммарно в течение 4 ч в микроволновой печи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO
(4 г, МеОН/ДХМ 0-10%) с получением масла. Соль НС1 синтезировали добавлением раствора 2 н. HCl/эфир к ДХМ раствору основания с получением светло-желтого твердого вещества (25 мг, 58%). Анализ: ЖХМС m/z=473 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,61
(ушир. с, 1Н), 9,07 (ушир. д, J=3,3 Гц, 1Н), 8,66 (ушир. с, 1Н), 8,00 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (ушир. с, 1Н), 7,61 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,40 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,13 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4,68 (ушир. с, 1Н), 3,66 (ушир. д, J=13,6 Гц, 2Н), 3,59-3,44 (м, ЗН) , 3, 40-3, 27 (м, 4Н) , 3,15 (ушир. т, J=9,5 Гц, 2Н) , 3,07-2,95
(м, 2Н) , 2,70 (с, ЗН) , 1,99 (ушир. с, 2Н) , 1, 69-1, 58 (м, 2Н) , 1,28 (д, J=6,5 Гц, 6Н).
Пример 533. (4-Метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон НС1.
N ч f v--"
К М N
[00826] (4-Нитрофенил) 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,1 г, 0,21 ммоль), 1-метилпиперазин (0,1 г, 1,0 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл) нагревали при 125°С суммарно в течение 4 ч в микроволновой печи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (4 г, МеОН/ДХМ 0-10%) с получением масла. Соль НС1 синтезировали добавлением смеси 2 н. HCl/эфир к ДХМ раствору основания и концентрировали с получением желтой соли (55 мг, 59%). Анализ: ЖХМС m/z=445 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,75 (ушир. с,
1Н) , 9,08 (ушир. д, J=3,5 Гц, 1Н) , 8,68 (ушир. с, 1Н) , 8,01 (ушир. д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,77 (ушир. с, 1Н) , 7,62 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,40 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,13 (ушир. д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,68 (ушир. с, 1Н) , 3,66 (ушир. д, J=14,l Гц, 2Н), 3,53 (ушир. д, J=13,3 Гц, 2Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 3,26-3,12 (м, 4Н) , 3, 07-2, 97 (м, 2Н) , 2, 80-2, 76 (м, ЗН) , 2,71 (с, ЗН) , 1,99 (ушир. с, 2Н), 1,65 (ушир. д, J=9,0 Гц, 2Н).
Пример 534. [4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанон НС1.
k N о. .л
I I Г ' ¦
[00827] (4-Нитрофенил) 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,075 г, 0,16 ммоль), 4-(4-пиперидил)морфолин (0,13 г, 0,78 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (2,058 г, 2 мл, 20,76 ммоль) нагревали при 155°С в течение 1,5 ч в микроволновой печи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (4 г, МеОН/ДХМ 0-10%) с получением твердого вещества. Данное вещество растирали в эфире и гексанах, затем собирали с получением белого твердого вещества
(40 мг, 49%). Анализ: ЖХМС m/z=515 (М+1); Ч-ЯМР (хлороформ-d) 5: 8,99 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,70
(д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,01 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,55 (дт, J=7,l, 3,6 Гц, 1Н), 3,82-3,68 (м, 6Н), 3,64-3,50 (м, 2Н), 3,283,12 (м, 2Н) , 2, 84-2, 78 (м, 2Н) , 2,77 (с, ЗН) , 2,57 (ушир. с, ЗН) , 2, 42-2, 27 (м, 1Н) , 2,10-1,98 (м, 2Н) , 1,90-1,81 (м, 4Н) , 1,55-1,43 (м, 2Н).
Пример 535. Тозилат (4-этилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона.
4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,1 г, 0,21 ммоль), 1-этилпиперазин (0,12 г, 1,03 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (1 мл) нагревали при 160°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (4 г, МеОН/ДХМ 0-10%) с получением масла. Тозилатную соль синтезировали добавлением моногидрата п-толуолсульфоновой
кислоты в ацетоне (2 мл) к ацетоновому раствору основания и концентрировали. Светло-желтое твердое вещество суспендировали в ДХМ и добавляли эфир, продукт собирали и сушили под вакуумом (75 мг, 68%). Анализ: ЖХМС m/z=459 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,32 (ушир. с, 1Н), 9,02 (ушир. д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,52 (ушир. с, 1Н) , 7,93 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,65 (ушир. с, 1Н) , 7,54 (ушир. д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,0 Гц, 4Н) , 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,15-7,08 (м, 6Н) , 4,68 (ушир. с, 1Н) , 3,68 (ушир. д, J=13,8 Гц, 2Н) , 3,54 (ушир. д, J=14,3 Гц, 2Н) , 3,45 (ушир. д, J=ll,5 Гц, 2Н) , 3,21-2,95 (м, 8Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2,29 (с, 6Н) , 1,99 (ушир. с, 2Н), 1,65 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2Н), 1,22 (т, J=7,3 Гц, ЗН).
Пример 536. Ы-Этил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
7-метил-б-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина (0,08 г, 0,21 ммоль) и триэтиламину (0,09 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли по каплям изоцианатоэтан (0,03 г, 0,022 мл, 0,42 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь
концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали 1 н. ЫагСОз и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (12 г силикагеля, 40-90% EtOAc/гексаны), и кристаллизовали из эфира с получением белого твердого вещества
(60 мг, 75%). ЖХМС m/z=379 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 8,03 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 7,50 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,11 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,59
(д, J=2,3 Гц, 1Н) , 4,56 (дт, J=6,8, 3,5 Гц, 1Н) , 4,43 (ушир. с, 1Н) , 3,75-3,61 (м, 2Н) , 3, 42-3, 26 (м, 4Н) , 2,75 (с, ЗН) , 2,00
(тд, J=8,6, 3,9 Гц, 2Н) , 1,91-1,78 (м, 2Н) , 1,17 (т, J=7,3 Гц, ЗН) .
Пример 537. Ы-Изопропокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
' О - • . • N N.
[00830] Гидрохлорид О-изопропилгидроксиламина (0,073 г, 0,66 ммоль), DCI (0,107 г, 0,658 ммоль) DIEA в дихлорэтане (4 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Дигидрохлорид 7-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина (0,125 г, 0,329 ммоль) добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgS04. Продукт очищали ISCO (12 г силикагеля, 40-90% EtOAc/гексаны). Продукт кристаллизовали из эфира и гексанов с получением белого твердого вещества (70 мг, 52%) . ЖХМС m/z=409 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DCC13) 5: 8,03 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 7, 55-7, 45 (м, 1Н) , 7, 34-7, 27 (м, 2Н) , 7,11 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7, 05-6, 96 (м, 2Н) , 6,93 (с, 1Н) , 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 4,59 (тт, J=6,5, 3,3 Гц, 1Н) , 4,06 (спт, J=6,2 Гц, 1Н) , 3,753,61 (м, 2Н), 3,43 (ддд, J=13,4, 7,0, 3,9 Гц, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,25 (д, J=6,0 Гц, 6Н).
Пример 538. Ы-Этоксиокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00831] Синтезировали с помощью способа примера 538, используя гидрохлорид О-этилгидроксиламина. ЖХМС m/z=395 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 8,03 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 7,55-7,45 (м, 1Н) , 7,30 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,11 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,05-
6, 92
ЗН) , 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 4,59 (дт, J=6,5, 3,2 Гц,
1Н) , 3,93 (кв, J=7,0 Гц, 2Н) , 3, 75-3, 62 (м, 2Н) , 3,47-3,41
(м,
2Н) , 1,27
2Н) , 2,75 (с, ЗН) , 2, 07-1, 95 (м, 2Н) , 1,93-1,82 (т, J=7, 0 Гц, ЗН) .
Пример 539. Ы-Метоксиокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00832] Синтезировали с помощью способа примера 53 8, используя гидрохлорид О-метилгидроксиламина. ЖХМС m/z=381 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, ССС13) 5: 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,51 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,30 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,14 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 6,99 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,60 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 4, 62-4, 57 (м, 1Н) ,
3,74 (с, ЗН), 3,66 (ушир. дд, J=8,7, 4,6 Гц, 2Н), 3,46-3,40
2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,02-1,96 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н).
Пример 540. N-(Циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1.
О //
N \
[00833] 1-Изоцианато-2-метилпропан (30,5 мг, 0,302 ммоль] добавляли к раствору дигидрохлорида 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолина
мг.
0,2 5 ммоль]
N, N-
диизопропилэтиламина (0,131 мл, 0,751 ммоль) в дихлорметане (3
мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и распределяли между EtOAc и 1 М ЫагСОз. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали ISCO (колонка с 12 г силикагеля, 45-90% EtOAc в гексанах) с получением масла. Соль НС1 синтезировали добавлением 1 мл раствора 4 М HCl/диоксан к метанольному раствору основания. Соль концентрировали с получением N-(циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида НС1 (72 мг, 63%). Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DCC13) 5: 9,46 (1 Н, ушир. д, J=4,0 Гц), 8,86 (1 Н, д, J=8,0 Гц), 8,00 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 89-7, 96 (1 Н, м) , 7,83 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,33 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,07 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,64 (1 Н, дт, J=6,5, 3,0 Гц), 3,71 (2 Н, ддд, J=13,0, 8,8, 3,5 Гц), 3, 32-3, 46 (2 Н, м) , 3,13 (2 Н, д, J=7,3 Гц), 3,08 (1 Н, с), 3,04-3,10 (1 Н, м) , 2,07-2,22 (2 Н, м), 1,86-2,02 (ЗН, м), 0,93-1,10 (1 Н, м), 0,460,62 (2Н, м) , 0,15-0,27 (2Н, м) , 0, 04-0, 05 (1 Н, м) .
[00834] Соединения следующих примеров получали с использованием приведенной выше методики.
Пример 541. Ы-Изобутил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1. О
HN-A N ¦¦
V""J { ¦ X
V -
[00835] Использовали 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолин 2НС1 и 1-изоцианато-2-метилпропан. Анализ: ЖХМС m/z=418 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DCC13) 5: 9,46 (1 Н, ушир. д, J=4,3 Гц), 8,87 (1 Н, д, J=7,3 Гц), 8,00 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,93 (1 Н, дд, J=8,3, 5,3 Гц), 7,83 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 30-7, 38 (2 Н, м) , 7,02-7,13 (2 Н, м) , 4,68 (1 Н, дт, J=6,0, 3,0 Гц), 3,73 (2 Н, ддд, J=13,0, 9,3, 3,5 Гц), 3,31-3,47 (2 Н, м) , 3,12 (2 Н, д, J=6,8 Гц), 3,07 (3 Н, с), 2,15-2,29 (2 Н, м) ,
1,98-2,11 (2 Н, м) , 1,84 (1 Н, дт, J=13,5, 6,7 Гц), 0,96 (6 Н, д, J=6,8 Гц).
Пример 542. N-(2-Метоксиэтил)-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1.
н ,,со HN
N •
[00836] Использовали 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолин 2НС1 и 1-изоцианато-2-метоксиэтан. Анализ: ЖХМС m/z=420 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DCC13) 5: 9,46 (1 Н, ушир. с), 8,96 (1 Н, ушир. д, J=4,3 Гц), 7,91-8,18 (2 Н, м) , 7,83 (1 Н, ушир. д, J=8,0 Гц), 7, 24-7, 40 (2Н, м) , 7,06 (2Н, ушир. д, J=8,3T4), 4, 80-5, 28 (1 Н, м) , 4,62 (1 Н, ушир. с), 3,60-3,87 (2Н, м), 3,24-3,59 (11 Н, м), 3,06 (ЗН, с), 1,95-2,22 (2Н, м) , 1,87 (2Н, ушир. д, J=6,5RJ;).
Пример 543. Ы-Изопропокси-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид. О
нм -о N
[00837] При 0°С 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолон 2 НС1 (100 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали N, N-диизопропилэтиламином (0,219 мл, 1,2 6 ммоль) и затем трифосгеном (95,1 мг, 0,314 ммоль). После конкуренции с хлорангидридом реакционную смесь распределяли между СН2С1г и насыщенным солевым раствором, органические слои отделяли и сушили над MgS04, затем концентрировали под вакуумом в коричневое масло. К маслу в 1,2-дихлорэтане добавляли DIPEA (0,22 9 мл, 1,2 6 ммоль) и затем гидрохлорид О-изопропилгидроксиламина (72 мг, 0,63 ммоль) и нагревали до 7 0°С в течение 2 0 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали насыщенным
солевым раствором и затем сушили над MgS04. Продукт очищали с помощью Gilson (10-55% ACN с 0,1% TFA/H20 с 0,1% TFA) . Продукт концентрировали с толуолом, затем переводили в свободное основание с помощью ЫагСОз, с получением Ы-изопропокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида (39 мг, 30%). ЖХМС m/z=420 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,50 (1 Н, с), 8,97 (1 Н, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,36 (1 Н, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,47 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,37 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,10 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,63 (1 Н, дт, J=8,2, 4,3 Гц), 3,88 (1 Н, квин, J=6,2 Гц), 3,55-3,72 (2 Н, м), 3,04-3,25 (2 Н, м), 2,68 (3 Н, с), 1,79-2,09 (2 Н, м) , 1,56 (2 Н, ддт, J=12,9, 8,6, 4,3, 4,3 Гц), 1,23 (1 Н, с) , 1, 12 (6 Н, д, J=6,3 Гц) .
Пример 544. Ы-Изобутокси-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид. О
О N N
о ¦ ' ¦
Стадия 1. 8-Метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (300
мг, 0, 9422 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С обрабатывали DIPEA (2
экв., 1,884 ммоль) и трифосгеном (1 экв., 0,942 ммоль). Через 2
ч раствор распределяли между ДХМ и насыщенным солевым раствором,
органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали
с получением 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбонилхлорида.
Стадия 2. К хлориду 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонила (0,10 г, 0,26 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляли DIPEA (0,22 мл, 1,26 ммоль) и о-изобутилгидроксиламин НС1 (0,068 г, 0,53 ммоль).Реакционную смесь нагревали до 7 0°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали с помощью Gilson (Gemini-NX-5u, С18 110А 150x30 мм, колонка 5 мкм),
(15-60% ACN/H20 с 0,1% TFA). Фракции с продуктом концентрировали и переводили в свободное основание с помощью ЫагСОз с получением Ы-изобутокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида (39 мг, 34%). Анализ: ЖХМС m/z=434 (М+1); Ч-ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,65 (1 Н, с), 8,97 (1 Н, дд, J=4,l, 1,9 Гц), 8,36 (1 Н, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,47 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,347,40 (2 Н, м) , 7,06-7,13 (2 Н, м) , 4,63 (1 Н, дт, J=7,9, 4,1 Гц), 3,55-3,71 (2 Н, м) , 3,49 (2 Н, д, J=6, 8 Гц), 3, 05-3, 20 (2 Н, м) , 2,68 (3 Н, с), 1, 78-2, 03 (3 Н, м) , 1,56 (2 Н, тд, J=8,5, 4,5 Гц), 0,90 (6 Н, д, J=6,5 Гц).
Пример 545. N-(2-Диметиламиноэтил)-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1. О
J N
-N.
О "• ¦
[00838] Получали с помощью 4-[ 4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и N,N-
диметилэтилендиамина. Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (1 Н, ушир. с), 8, 97-9, 06 (1 Н, м) , 8,53 (1 Н, ушир. с), 7,94 (1 Н, ушир. д, J=9,0 Гц), 7,66 (1 Н, ушир. с), 7,55 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,39 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,12 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 6, 86-6, 99 (1 Н, м) , 4, 59-4, 75 (1 Н, м) , 3,67-3,81 (2Н, м) , 3, 32-3, 45 (2Н, м) , 3, 03-3, 27 (4Н, м) , 2,80 (6Н, д, J=5,0 Гц), 2,69 (ЗН, с), 1,97 (2Н, ушир. с), 1,48-1,71 (2Н, м) .
Пример 546. 2-Морфолиноэтил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат 2НС1.
[00839]
Получали
помощью
4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида
морфолиноэтанола. Анализ: ЖХМС m/z=460 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 11,70 (1 Н, ушир. с), 9,17 (1 Н, дд, J=4,8, 1,3 Гц), 8,92 (1 Н, ушир. д, J=6,8 Гц), 8, 03-8, 22 (1 Н, м) , 7,92 (1 Н, ушир. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,61-7,83 (1 Н, м) , 7, 32-7, 52 (2 Н, м) , 7,12-7,18 (2 Н, м) , 4,71 (1 Н, дт, J=7,8, 4,1 Гц), 4,34-4,49
(2 Н, м) , 3, 63-4, 05 (6 Н, м) , 3, 23-3, 47 (6 Н, м) , 3,07-3,17 (2 Н, м) , 2,75 (3 Н, с), 2,01 (2 Н, дт, J=6,7, 3,0 Гц), 1,52-1,75
(2 Н, м) .
Пример 547. 2-Пирролидин-1-илэтил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат 2НС1.
[00840] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида
N- (2-
гидроксиэтил)пирролидина. Анализ: ЖХМС m/z=460 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 11,28 (1 Н, ушир. с), 9,17 (1 Н, дд, J=4,9, 1,4 Гц), 8,92 (1 Н, ушир. д, J=7,5 Гц), 8,12 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,91 (1 Н, ушир. дд, J=7,8, 5,0 Гц), 7,72 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,34-7,51 (2 Н, м) , 7,15 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,71 (1 Н, дт, J=7,7, 4,0 Гц), 4, 28-4, 43 (2 Н, м) , 3, 69-3, 94 (2 Н, м) , 3,55 (2 Н, ушир. дд, J=10,3, 5,0 Гц), 3, 26-3, 48 (4 Н, м) , 2,91-3,12 (2 Н, м), 2,75 (3 Н, с), 1,81-2,10 (6 Н, м), 1,54-1,73 (2 Н, м).
Пример 548. N-[2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид 2НС1.
HN""
[00841] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и гистамина. Анализ: ЖХМС m/z=456 (М+1); 1NMR (400 МГц, DMSO-d6) 5: 14,52 (1 Н, ушир. с), 14,28 (1 Н, ушир. с), 9,12 (1 Н, ушир. д, J=3,3 Гц), 9,03 (1 Н, с), 8,79 (1 Н, ушир. с), 8,06 (1 Н, ушир. д, J=8,5 Гц), 7,84
(1 Н, ушир. с), 7,67 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,45 (1 Н, с), 7,41 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,13 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 6,80 (1 Н, ушир. с), 4,64 (1 Н, дт, J=8,2, 4,2 Гц), 3,61-3,77 (2 Н, м) , 3,35 (2 Н, ушир. т, J=6,7 Гц), 3,07-3,20 (2 Н, м), 2,82 (2 Н, т, J=6,8 Гц), 2,73 (3 Н, с), 1,93 (2 Н, ушир. дд, J=10,7, 5,6 Гц), 1,45-1,61
(2 Н, м) .
Пример 54 9. 4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-N-
тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамид НС1.
[00842] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида
аминотетрагидропирана. Анализ: ЖХМС m/z=446 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,03-9,17 (1 Н, м) , 8,76 (1 Н, ушир. с), 8,05 (2 Н, ушир. д, J=8,3 Гц), 7,81 (1 Н, ушир. с), 7,65 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 28-7, 52 (2 Н, м) , 7,06-7,21 (2 Н, м) , 6,33 (2 Н, ушир. с), 4,63 (1 Н, ушир. д, J=4,3 Гц), 3,83 (2 Н, ушир. дд, J=ll,9, 2,1 Гц), 3, 54-3, 78 (3 Н, м) , 3,31 (2 Н, тд, J=ll,7, 1,9 Гц), 3,05-3,21 (2 Н, м) , 2,71 (3 Н, с), 1, 86-2, 03 (2 Н, м) , 1,68 (2 Н, ушир. дд, J=12,4, 2,4 Гц), 1,34-1,60 (4 Н, м).
Пример 550. Изобутил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат НС1.
[00843] Изобутилхлорформиат (0,085 мг, 0,64 ммоль)
добавляли к раствору 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолина (100 мг, 0,3141 ммоль) и DIPEA
(0,11 мл) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) при 0°С. Через 0,5 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgS04. Продукт очищали с помощью Gilson (Gemini-NX-5u, С18 110А 150x30 мм, колонка 5 мкм), (5-60% ACN/H20 с 0,1% TFA) с получением изобутил 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата НС1 (15 мг, 10%). Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,04 (1 Н, дд, J=4,4, 1,6 Гц), 8,58 (1 Н, ушир. с), 7,96 (1 Н, ушир. д, J=8,3 Гц), 7,62-7,75 (1 Н, м), 7,57 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7, 33-7, 45 (2 Н, м) , 7,04-7,17 (2 Н, м) , 4,68 (1 Н, дт, J=8,0, 4,0 Гц), 3,81 (4 Н, д, J=6,5 Гц), 3,29 (2 Н, ушир. с), 2,69 (3 Н, с), 1, 93-2, 07 (2 Н, м) , 1,88 (1 Н, дт, J=13,4, 6,7 Гц), 1,60
(2 Н, дтд, J=12,9, 8,7, 8,7, 4,1 Гц), 0,90 (6 Н, д, J=6,8 Гц).
Пример 551. Аллил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат НС1.
[00844] Синтезировали с использованием 8-метил-7- [4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолона 2 НС1 и аллилхлорформиата. Анализ: ЖХМС m/z=403 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,17 (1 Н, дд, J=4,8, 1,3 Гц), 8,94 (1 Н, ушир. д, J=7,3 Гц), 8,13 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 8,04-8,21 (1 Н, м) , 7,93 (1 Н, ушир. дд, J=7,9, 5,1 Гц), 7,73 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,42 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,15 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 5,80-6,12 (1 Н, м), 5,30 (1 Н, дкв, J=17,3, 1,7 Гц), 5,21 (1 Н, дкв, J=10,5, 1,5 Гц), 4,70 (1 Н, дт, J=7,8, 4,1 Гц), 4,55 (2 Н, дт, J=5,3, 1,5 Гц), 3,61-3,88 (2 Н, м) , 3,32 (2
H, ушир. с), 2,75 (3 Н, с), 2,00 (2 Н, ддд, J=9,5, 6,1, 2,8 Гц),
I, 45-1,73 (2 Н, м).
Пример 552. Ы-Циклобутил-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1. О
( >
\ /
Л0 //
\ /
[00845] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и циклобутиламина. Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,15 (1 Н, дд, J=4,8, 1,5 Гц), 8,88 (1 Н, ушир. д, J=7,3 Гц), 8,10 (1 Н, ушир. д, J=8,5 Гц), 7,89 (1 Н, ушир. дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,71 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7, 32-7, 50 (2 Н, м) , 7, 00-7, 20 (2 Н, м) , 6,67 (1 Н, ушир. с), 4,63 (1 Н, дт, J=8,2, 4,3 Гц), 4,11 (1 Н, ушир. т, J=8,4 Гц), 3, 57-3, 85 (2 Н, м) , 2, 92-3,26 (2 Н, м) , 2,73 (3 Н, с), 2,01-2,19 (2 Н, м) , 1, 77-1, 99 (4 Н, м) , 1, 36-1, 68 (4 Н, м) .
Пример 553: Циклопропилметил
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат НС1.
4-[4-(8-метил-7-
О - \
[00846] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и циклопропанметанола. Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,11 (1 Н, дд, J=4,6, 1,4 Гц), 8,77 (1 Н, ушир. с), 8,05 (1 Н, ушир. д, J=8,3 Гц), 7, 75-7, 95 (1 Н, м) , 7,66 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7, 30-7, 50 (2 Н, м) , 7, 06-7, 27 (2 Н, м) , 4,68 (1 Н,
тт.
J=7,
3,8 Гц), 3,86 (2 Н, д, J=7,0 Гц), 3, 68-3, 80 (2 Н, м) ,
3,29 (2 Н, ушир. с), 2,72 (3 Н, с), 1, 84-2, 06 (2 Н, м) , 1,61 (2 Н, дтд, J=12,9, 8,7, 8,7, 4,0 Гц), 1,03-1,22 (1 Н, м), 0,38-0,59 (2 Н, м) , 0,14-0,36 (2 Н, м) .
Пример 554. 4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовая кислота НС1.
[00847] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и гидроксиламина НС1. Анализ: ЖХМС m/z=378 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,13 (1 Н, ушир. д, J=3,8 Гц), 8,84 (1 Н, ушир. с), 8,08 (1 Н, ушир. д, J=8,3 Гц), 7,86 (1 Н, ушир. с), 7,69 (1 Н, ушир. д, J= 8, 3 Гц), 7, 37-7, 44 (2 Н, м) , 7,09-7,18 (2 Н, м) , 4,66 (1 Н, дт, J=8,0, 4,2 Гц), 3, 57-3, 77 (2 Н, м) , 3, 03-3, 22 (2 Н, м) , 2,72 (3 Н, с), 1, 87-2, 08 (2 Н, м) , 1,55 (2 Н, тд, J=8,6, 4,4 Гц).
Пример 555. 2-Метоксиэтил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат НС1.
H3.CO
0 ft
\ /
V-ts
[00848] Синтезировали с использованием 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил] хинолона и 2-метоксиэтилхлорформиата. Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,15 (1 Н, дд, J=4,8, 1,3 Гц), 8,89 (1 Н, ушир. с), 8,11 (1 Н, ушир. д, J=8,5 Гц), 7,81-7,95 (1 Н, м) , 7,71 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,327,48 (2 Н, м) , 7, 08-7, 22 (2 Н, м) , 4,69 (1 Н, дт, J=7,8, 4,1 Гц), 4,01-4,21 (2 Н, м) , 3, 68-3, 85 (2 Н, м) , 3, 45-3, 63 (2 Н, м) , 3,28 (5 Н, с), 2,73 (3 Н, с), 1,99 (2 Н, ддд, J=9, 6, 6,0, 3,0 Гц), 1,61 (2 Н, дтд, J=12,9, 8,7, 8,7, 3,9 Гц).
Пример 556. Тетрагидропиран-4-ил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
Стадия 1. Добавляли пиридин (0,317 мл, 3,92 ммоль) к раствору трифосгена (0,326 г, 1,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли тетрагидропиран-4-ол (200 мг, 1, 958 ммоль) и перемешивали 45 мин при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в EtOAc (20 мл) , промывали водой (20 мл) и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением тетрагидропиран-4-ил карбонохлоридата.
Стадия 2. Синтезировали с использованием 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил] хинолона и тетрагидропиран-4-ил
карбонохлоридата. Анализ: ЖХМС m/z=447 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1 Н, дд, J=4,l, 1,9 Гц), 8,37 (1 Н, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,48 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,34-7,41 (2 Н, м), 7,07-7,15 (2 Н, м), 4,76 (1 Н, тт, J=8,3, 4,1 Гц), 4,67 (1 Н, дт, J=7,8, 4,1 Гц), 3, 69-3, 86 (4 Н, м) , 3,47 (2 Н, ддд, J=ll,6, 8,7, 3,0 Гц), 3,34 (2 Н, ушир. с), 2,68 (3 Н, с), 1, 93-2, 07 (2 Н, м) , 1, 79-1, 92 (2 Н, м) , 1, 45-1, 69 (4 Н, м) .
Пример 557. Тетрагидропиран-З-ил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00849] Синтезировали с использованием 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]
хинолона
тетрагидропиран-4-ил
карбонохлоридата способом примера 557. Анализ: ЖХМС m/z=447 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1 Н, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,37 (1 Н, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,48 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,38 (2 Н, д, J=8,5 Гц), 7,11 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,61-4,75 (1 Н, м) , 4,56 (1 Н, дт, J=6,0, 3,0 Гц), 3, 65-3, 85 (3 Н, м) , 3,55 (2 Н, т, J=5,3
Гц), 3,46 (1 Н, дд, J=ll,7, 5,6 Гц), 3,33 (2 Н, с), 2,68 (3 Н, с), 1,85-2,06 (3 Н, м), 1,42-1,81 (5 Н, м).
Пример 558. [4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(оксазинан-2-ил)метанон.
О N - ч
J j < ' !!
| N I
\ .,,-6 ( / (Г Чх
х у //
\J yS
[00850] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и 1,2-оксазинана НС1. Анализ: ЖХМС m/z=432 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1 Н, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,37 (1 Н, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,52-7,61 (1 Н, м), 7,51-7,52 (1 Н, м), 7,48 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,37 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,11 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,68 (1 Н, тт, J=7,9, 3,7 Гц), 3,90 (2 Н, т, J=4,9 Гц), 3, 65-3, 78 (2 Н, м) , 3,21-3,30 (4 Н, м) , 2,68 (3 Н, с), 2,01 (2 Н, ддд, J=9,5, 5,9, 3,1 Гц), 1, 54-1, 74 (6 Н, м) .
Пример 559. Тетрагидрофуран-З-ил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат. О
N"X \ - Ъ
\ / ухч Л X
[00851] Синтезировали с использованием 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил] хинолона и тетрагидрофуран-3-ил
карбонохлоридата. Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1 Н, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,36 (1 Н, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,52-7,60 (1 Н, м), 7,48 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,37 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,11 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 5,15 (1 Н, тд, J=4,3, 2,1 Гц), 4,58-4,72 (1 Н, м), 3,63-3,90 (6
H, м) , 3,15-3,42 (2 Н, м) , 2,68 (3 Н, с), 2, 05-2, 20 (1 Н, м) ,
I, 84-2, 03 (3 Н, м) , 1,61 (2 Н, ддт, J=12,8, 8,6, 4,4, 4,4 Гц).
Пример
560.
N-(Циклобутилметил)-4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00852] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и циклобутиламина. Анализ: ЖХМС m/z=430 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1
H, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,37 (1 Н, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,85 (1 Н,
д, J=8,3 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=8,3, 4,3 Гц), 7,48 (1 Н, д, J=8,5
Гц), 7, 32-7, 40 (2 Н, м) , 7,00-7,16 (2 Н, м) , 6,52 (1 Н, т, J=5,5
Гц), 4,61 (1 Н, дт, J=8,3, 4,2 Гц), 3, 64-3, 83 (2 Н, м) , 2,93-
3,20 (4 Н, м) , 2,68 (3 Н, с), 2,40 (1 Н, дкв, J=15,0, 7,5 Гц),
I, 88-2,02 (4 Н, м), 1,73-1,87 (2 Н, м), 1,41-1,71 (4 Н, м).
Пример 561. Циклобутил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00853] Синтезировали с использованием 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолона
циклобутилкарбонохлоридата.
Анализ: ЖХМС m/z=417 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1 Н, дд, J=4,l, 1,9 Гц), 8,37 (1 Н, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 7,85 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,48 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,37 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 7,10 (2 Н, д, J=8,8 Гц), 4,84 (1 Н, дд, J=7,9, 7,2 Гц), 4,65 (1 Н, дт, J=8,0, 4,2 Гц), 3,73 (2 Н, ушир. д, J=12,8 Гц), 3,34 (6 Н, ушир. с), 2,63-2,77 (3 Н, м), 2,16-2,33 (2 Н, м), 1,88-2,05 (4 Н, м), 1,46-1,80 (4 Н, м).
Пример 562. Азепан-1-ил-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон.
[00854] Синтезировали с использованием 4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонилхлорида и гексаметиленимина. Анализ: ЖХМС m/z=444 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (1Н, дд, J=4,l, 1,9Гц), 8,36 (1Н, дд, J=8,3, 2,0Гц), 7,85 (1Н, д, J=8,3Ri), 7,55 (1Н, дд, J=8,2, 4,1Гц), 7,47 (1Н, д, J=8,5Ri), 7,37 (2Н, д, J=8,8T4), 7,10 (2Н, д, J=8,8Tu), 4,61 (1Н, дт, J=8,0, 4,2Гц), 3, 20-3, 44 (8Н, м) , 2,97 (2Н, ддд, J=12,9, 9,5, 2,9Гц), 2,68 (ЗН, с), 1, 93-2, 08 (2Н, м) , 1, 58-1, 77 (6Н, м) , 1,36-1,55 (4Н, м).
Пример 563. Ы-Бутил-4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
^ О -
"У "*""ч *" '-ч^У ЛЧ-"-
Стадия 1. Трет-бутил 4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00855] Ацетат палладия (0,046 г, 0,205 ммоль), трифенилфосфин (0,202 г, 0,770 ммоль) и 1,4-диоксан (10 г, 9 мл, 100 ммоль) объединяли в колбе и перемешивали в течение 4 0 мин в атмосфере азота. Затем добавляли б-бром-5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин (1, 008 г, 4,35 ммоль), трет-бутил 4-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (1,514 г, 3,754 ммоль), 1 М Na2C03 в воде (14,9 мл, 10 ммоль) и ДМФА (10 г, 2 0 мл, 2 00 ммоль) . Реакционную смесь продували аргоном и нагревали при 8 0°С под азотом в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали 1 н. Ыа2СОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии ISCO, элюируя смесью EtOAc/гептан, с получением
почти белого твердого вещества (519 мг, 70%). ЖХМС: m/z=428 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,11 (м, 1Н) , 7,78 (м, 1Н) , 7,73 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,48 (м, 2Н) , 7,38 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,13 (м, 2Н) , 4, 68-4, 64 (м, 1Н) , 3, 74-3, 69 (м, 2Н) , 3,28-3,20 (м, 2Н), 2,01-1,96 (м, 2Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия 2. 5-Хлор-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-
а]пиридин. Трет-бутил 4-[ 4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,519 г, 1,213 ммоль) и водный НС1 (6 М) (3 мл, 18 ммоль) объединяли в колбе и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали; остаток растворяли в EtOAc и промывали раствором NaHC03, водой и насыщенным солевым раствором. Водную фазу несколько раз повторно экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением почти белого твердого вещества (330 мг, 79%) . ЖХМС: m/z=328 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,10 (м, 1Н) , 7,78 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,72 (м, 1Н) , 7,46 (м, 2Н) , 7,37 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,09 (м, 2Н) , 4, 52-4, 46 (м, 1Н) , 3,01-2,96 (м, 2Н) , 2,652,59 (м, 2Н) , 1, 99-1, 95 (м, 2Н) , 1, 55-1, 46 (м, 2Н) .
Стадия 3. Ы-Бутил-4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00856] 5-Хлор-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-
а]пиридин (0,068 г, 0,2074 ммоль), DIPEA (0,081 г, 0,11 мл, 0,61 ммоль) и ДХМ (3 г, 2 мл, 4 0 ммоль) объединяли во флаконе. Добавляли бутилизоцианат (0,030 г, 0,034 мл, 0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь промывали 1 н. водным раствором ЫагСОз, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии ISCO, элюируя смесью 0-8% метанола в ДХМ, с получением белого твердого вещества (62 мг, 70%). Т. пл.: 171-177 °С; ВЭЖХ 5,25 мин, коми. темп. =2, 359 мин;ЖХМС: m/z=427 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,08 (м, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,70 (м, 1Н) , 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (м, 1Н) , 7,10 (м, 2Н) , 6,48 (м, 1Н) , 4, 64-4, 60 (м, 1Н) , 3,72
3,69 (м, 2Н) , 3,14-3,08 (м, 2Н) , 3, 04-2, 99 (м, 2Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1, 56-1, 47 (м, 2Н) , 1, 43-1, 36 (м, 2Н) , 1, 34-1, 22 (м, 2Н) , 0,88 (м, ЗН) .
Пример 564. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-этил-пиперидин-1-карбоксамид. л "О
н 1
N N
0 .¦ N
[00857] Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, получали аналогично методике, используемой для получения в примере 564, с выходом 68%. Т. пл.: 189-193 °С; ВЭЖХ 5,25 мин, комн.темп.=1, 97 0 мин,; ЖХМС: m/z=399 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,08 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,70 (д, 1Н, J=9,3 Гц), 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,10 (м, 2Н) , 6,50 (м, 1Н) , 4, 64-4, 60 (м, 1Н) , 3, 72-3, 68 (м, 2Н) , 3,143,02 (м, 4Н) , 1,94 (м, 2Н) , 1, 56-1, 49 (м, 2Н) , 1,01 (м, ЗН) .
Пример 565. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-изобутил-пиперидин-1-карбоксамид.
у\ У, ,-> ,. Н 01
у ^ у х, . N •..
0 N [00858] Данное соединение получали способом, аналогичным
описанному в примере 564, с выходом 67%. Т. пл.: 201°С; ЖХМС: m/z=427 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,08 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,70 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,10 (м, 2Н) , 6,54 (м, 1Н) , 4, 65-4, 60 (м, 1Н) , 3,75-3,71 (м, 2Н) , 3,15-3,09 (м, 2Н) , 2, 86-2, 83 (м, 2Н) , 1,951,91 (м, 2Н) , 1, 73-1, 67 (м, 1Н) , 1, 55-1, 47 (м, 2Н) , 0,84- 0,82 (д, 6Н, J=6, 7 Гц) .
Пример 566. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид.
[00859] Указанное в заголовке соединение получали аналогично методике, используемой в примере 564, для получения
белого твердого вещества с выходом 56%. Т. пл.: 184°С; ЖХМС: m/z=413 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,08 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,70 (м, 1Н) , 7, 48-7, 44 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н,
J=9,2 Гц), 7,10
2Н) , 6,51
1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 3,74-
3,68 (м, 2Н) , 3,15-3,08 (м, 2Н) , 3,01-2,96 (м, 2Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1, 56-1, 47 (м, 2Н) , 1, 46-1, 37 (м, 2Н) , 0,85-0,81 (м, ЗН) .
Пример 567. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-N-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбоксамид.
н3со
[00860] Указанное в заголовке соединение получали аналогично методике, используемой для получения в примере 564, с
выходом 30%. Т. пл.: 135-138°С; ЖХМС: m/z=429 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,09 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,70 (д, 1Н, J=9,6 Гц), 7,45 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,10 (м,
2Н) , 6, 58
1Н) , 4,65-4,60
1Н), 3,73-3,69
2Н), 3,37-
3,27 (м, 2Н) , 3,24 (с, ЗН) , 3, 20-3, 09 (м, 4Н) , 1,94 (м, 2Н) , 1,55-1,49 (м, 2Н).
Пример 568. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-N-(циклопропилметил)пиперидин-1-карбоксамид.
. О -
[00861] Указанное в заголовке соединение получали аналогично методике, используемой для получения в примере 564, с выходом 75%. Т. пл.: 183-185 °С; ЖХМС: m/z=425 (М+1); Ч-ЯМР (400
МГц, DMS0-d6) 5: 8,08 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=0,3 Гц), 7,70 (д, 1Н, J=9,l Гц), 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,11 (м, 2Н) , 6,59 (м, 1Н) , 4, 65-4, 60 (м, 1Н) , 3, 74-3, 69 (м, 2Н) , 3,163,09 (м, 2Н) , 2, 93-2, 90 (м, 2Н) , 1, 96-1, 93 (м, 2Н) , 1,57-1,49 (м, 2Н) , 0, 98-0, 88 (м, 1Н) , 0, 39-0, 35 (м, 2Н) , 0,16-0,13 (м, 2Н) .
Пример 569. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-изопропокси-пиперидин-1-карбоксамид.
н Г ' ci
N. N J О N
0 ¦ ы'
[00862] К 5-хлор-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридину НС1 (0,053 г, 0,1455 ммоль) и ТЭА (0,08 мл, 0,574 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли трифосген (0,043 г, 0,144904 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительные порции трифосгена (25 мг) и ТЭА (20 мкл) , реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 0 минут, затем концентрировали. Остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (3 мл) и добавляли DIPEA (0,11 мл, 0,631 ммоль) с последующим добавлением О-изопропилгидроксиламина НС1 (0,041 г, 0,36748 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 7 0°С в течение 5 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, промывали 1 н. водным Na2C03 и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии ISCO, (метанол/ДХМ), затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали. Лиофилизированный материал разбавляли EtOAc, промывали 1 н. водным ЫагСОз, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества (24 мг, 37%). Т. пл.: 175°С; ЖХМС: m/z=429 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, MeOD) 5: 8,04 (с, 1Н) , 7,72 (с, 1Н) , 7,63 (д, 1Н, J=9,2
Гц), 7, 45-7, 39 (м, ЗН) , 7,08 (м, 2Н) , 4, 70-4, 65 (м, 1Н) , 3,993,93 (м, 1Н) , 3, 38-3, 33 (м, 2Н) , 2, 04-1, 98 (м, 2Н) , 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,21 (д, 6Н, J=6,2 Гц).
Пример 570. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-изопропил-пиперидин-1-карбоксамид.
у\ "О
н г
,N.. . N О
[00863] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 45%. Т. пл.: 220°С; ЖХМС: m/z=413 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,09 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7, 72-7, 69 (м, 1Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,11 (м, 2Н) , 6,21 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 4, 63-4, 59 (м, 1Н) , 3, 79-3, 69 (м, ЗН) , 3,13-3,07 (м, 2Н) , 1, 95-1, 92 (м, 2Н) , 1, 56-1, 47 (м, 2Н) , 1, 06 (д, 6Н, J=6,6 Гц) .
Пример 571. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-изобутокси-пиперидин-1-карбоксамид.
.0. ^
" "1 CI
УХ N
о у ХУ ^Ы"г\
[00864] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 19%. Т. пл.: 157°С; ЖХМС: m/z=443 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, MeOD) 5: 8,04 (с, 1Н) , 7,72 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,63 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7, 45-7, 40 (м, ЗН) , 7,08 (м, 2Н) , 4, 70-4, 65 (м, 1Н) , 3, 70-3, 64 (м, 2Н) , 3,57 (д, 2Н, J=6, 8 Гц), 3, 37-3, 32 (м, 2Н) , 2, 04-1, 94 (м, ЗН) , 1,79-1,71 (м, 2Н) , 0,95 (д, 6Н, J=6, 7 Гц) .
Пример 572. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-изопентил-пиперидин-1-карбоксамид.
н ¦ ¦ С|
N N ...
' ' N
[00865] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 65%. Т. пл.: 185°С; ЖХМС: m/z=441 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,09 (м, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,71 (м, 1Н) , 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,10 (м, 2Н) , 6,47 (м, 1Н) , 4, 63-4, 60 (м, 1Н) , 3, 72-3, 69 (м, 2Н) , 3,16-3,01 (м, 4Н) , 1,94-1,91 (м, 2Н) , 1, 60-1, 47 (м, ЗН) , 1,33-1,28 (м, 2Н), 0,87 (д, 6Н, J=6,6 Гц).
Пример 573. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-этокси-пиперидин-1-карбоксамид.
[00866] Указанное в заголовке соединение получали аналогично методике, используемой для получения в примере 7, с выходом 28%. Т. пл.: 210°С; ЖХМС: m/z=443 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,66 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,70 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,10 (м, 2Н) , 4, 66-4, 62 (м, 1Н) , 3, 77-3, 72 (м, 2Н) , 3,66-3,60 (м, 2Н) , 3,15-3,10 (м, 2Н) , 1,95 (м, 2Н) , 1, 58-1, 50 (м, 2Н) , 1,14-1,11 (м, ЗН).
Пример 574. 4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-N-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид.
.у\ "^Оу
Н ! ] il х ,ллХ -N.. у хч хЧ УХ
О и у т 'X
[00867] 1,1'-Карбонилдиимидазол (0,082 г, 0,506 ммоль), 0-пропилгидроксиламин НС1 (0,05 г, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,63 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) и ТГФ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В отдельном флаконе 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,097 г, 0,305 ммоль), DIPEA (0,11 мл, 0,63 ммоль) и ДХМ (2,5 мл) объединяли, добавляли к реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и
промывали насыщенным раствором NH4C1, водой, насыщенным раствором ЫаНСОз и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в эфире и сушили при пониженном давлении при 4 0°С с получением твердого вещества (65 мг, 51%) . Т. пл.: 75°С; ЖХМС: m/z=420 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,65 (с, 1Н) , 8,97 (м, 1Н) , 8,36 (м, 1Н) , 7,85 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,55 (м, 1Н) , 7,47
(д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,37 (м, 2Н) , 7,10 (м, 2Н) , 4,65-4,61 (м, 1Н) , 3, 68-3, 62 (м, 4Н) , 3,16-3,10 (м, 2Н) , 2,68 (с, ЗН) , 1,96
(м, 2Н) , 1, 59-1, 50 (м, 4Н) , 0, 92-0, 88 (м, ЗН) .
Пример 575. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовая кислота.
Н ' С|
N N
НО ; N -
О • •
U N
[00868] Указанное в заголовке соединение получали аналогично предыдущей методике, используя гидроксиламин НС1, с выходом 10%. Т. пл.: 232°С; ЖХМС: m/z=387 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,70 (м, 1Н) , 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,11 (м, 2Н) , 4,66-4,61 (м, 1Н) , 3, 69-3, 64 (м, 2Н) , 3,163,09 (м, 2Н) , 1, 96-1, 92 (м, 2Н) , 1, 57-1, 50 (м, 2Н) .
Пример 576. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид.
/\ .0
1=1
х ж у ,
v О у ^' N •
6 . N'
[00869] Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным методике с выходом 82%. ЖХМС: m/z=429 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,64 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,2 Гц), 7,70 (м, 1Н) , 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,10 (м, 2Н) , 4,67-4,61 (м, 1Н) , 3,68-3,61 (м, 4Н) , 3,15-3,10 (м, 2Н) , 1, 97-1, 92 (м, 2Н) , 1, 58-1, 50 (м, 4Н) .
Пример 577. 4-[4-(5-Хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
Сх. ух
[00870] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, используя изоцианато(триметил)силан с получением 36% выхода. Т. пл.: 204°С; ЖХМС: m/z=371 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 8,09 (с, 1Н) , 7,76 (д, 1Н, J=l,3 Гц), 7,70 (м, 1Н) , 7,46 (м, 2Н) , 7,36 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,11 (м, 2Н) , 5,97 (с, 2Н) , 4, 65-4, 59 (м, 1Н) , 3, 73-3, 67 (м, 2Н) , 3,15-3,09 (м, 2Н) , 1,95-1,91 (м, 2Н) , 1, 57-1, 48 (м, 2Н) .
Пример 578. Ы-Этил-4-[4-(1-метил-6-
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00871] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 60%. Т. пл.: 211°С; ЖХМС: m/z=390 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 8,33 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 8,25 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=l,7 Гц), 7,97 (м, 1Н) , 7,79 (м, 2Н) , 7,69 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,14 (м, 2Н) , 6,51 (м, 1Н) , 4, 67-4, 62 (м, 1Н) , 3, 72-3, 67 (м, 2Н) , 3,16-3,02 (м, 4Н) , 2,89 (с, ЗН) , 1, 95-1, 92 (м, 2Н) , 1, 57-1, 48 (м, 2Н) , 1, 03-0, 99 (м, ЗН) .
Пример 579. 4-[4-(1-Метил-б-изохинолил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид.
Н I
ж. ж
[00872] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 75%. Т. пл.: 181°С; ЖХМС: m/z=404 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,34 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 8,25 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=l,7 Гц), 7,97 (м, 1Н) , 7,79
2Н) , 7,69 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,14
2Н) , 6, 52
1Н) ,
4, 67-4, 62 (м, 1Н) , 3, 73-3, 68 (м, 2Н) , 3,16-3,10 (м, 2Н) , 3,01-
2, 96
2Н) , 2,89 (с, ЗН) , 1,95
2Н) , 1,56-1,4!
2Н) ,
1, 46-1, 36 (м, 2Н) , 0,85-0,81 (м, ЗН) .
Пример 580. Ы-Изобутил-4-[4-(1-метил-6-
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00873] Указанное в заголовке соединение получали аналогично предыдущей методике с выходом 24%. Т. пл.: 157°С; ЖХМС: m/z=418 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,34 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 8,24 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=l,7 Гц), 7,97 (м, 1Н) , 7,79 (м, 2Н) , 7,69 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 7,13 (м, 2Н) ,
6, 54
1Н) , 4,67-4,63
1Н) , 3,74-3,70
2Н) , 3,17-3,10
(м, 2Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2, 86-2, 83 (м, 2Н) , 1, 95-1, 92 (м, 2Н) , 1,75-1,65 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 2Н), 0,83 (д, 6Н, J=6,7 Гц).
Пример 581
карбоксамид.
4-[4-(1-Метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-
[00874] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с использованием изоцианато(триметил)силана с выходом 64%. Т. пл.: 232°С; ЖХМС: m/z=362 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,34 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 8,25 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,18 (д, 1Н, J=l,7 Гц), 7,97 (м, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н,
J=5,8 Гц), 7,14 (м, 2Н) , 5,98 (с, 2Н) , 4, 68-4, 62 (м, 1Н) , 3,723,66 (м, 2Н) , 3,17-3,11 (м, 2Н) , 2,89 (с, ЗН) , 1,96-1,91 (м, 2Н), 1,57-1,49 (м, 2Н).
Пример 582. N-(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-6-
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
Оу,У,.
•' • К . N ,
О - N
[00875] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 37%. Т. пл.: 188°С; ЖХМС: m/z=416 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,33 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 8,25 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=l,7 Гц), 7,98 (м, 1Н) , 7,79 (м, 2Н) , 7,69 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,14 (м, 2Н) , 6,60 (м, 1Н) , 4, 67-4, 62 (м, 1Н) , 3, 73-3, 68 (м, 2Н) , 3,17-3,11 (м, 2Н) , 2,932,89 (м, 5Н) , 1, 95-1, 92 (м, 2Н) , 1, 57-1, 49 (м, 2Н) , 0,98-0,88 (м, 1Н) , 0, 39-0, 35 (м, 2Н) , 0,16-0,13 (м, 2Н) .
Пример 583. Ы-Изопропокси-4-[4-(1-метил-6-
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
у\ ",.Оч.
н Г Т Т ii
о К
[00876] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 55%. Т. пл.: 189°С; ВЭЖХ 5,25 мин. комн.темп.=2, 223 мин.; ЖХМС: m/z=420 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,50 (с, 1Н) , 8,34 (д, 1Н, J=5, 8 Гц), 8,25 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=l,7 Гц), 7,97 (м, 1Н) , 7,79 (м, 2Н) , 7,69 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,13 (м, 2Н) , 4, 69-4, 64 (м, 1Н) , 3,903,84 (м, 1Н) , 3,67-3,61 (м, 2Н) , 3,17-3,11 (м, 2Н) , 2,89 (с, ЗН) , 1, 97-1, 92 (м, 2Н) , 1, 59-1, 50 (м, 2Н) , 1,12 (д, 6Н, J=6,2 Гц) .
Пример 584. 4-[4-(1-Метил-б-изохинолил)фенокси]-N-
пропоксипиперидин-1-карбоксамид.
[00877] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 59%. Т. пл.: 165°С; ЖХМС: m/z=420 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,64 (с, 1Н) , 8,34 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 8,25 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=l,6 Гц), 7,97
1Н), 7,80
2Н) , 7,69 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,14
2Н) ,
4, 68-4, 64 (м, 1Н) , 3, 68-3, 59 (м, 4Н) , 3,17-3,11 (м, 2Н) , 2,89
(с, ЗН) , 1, 99-1, 93 (м, 2Н) , 1, 59-1, 50 (м, 4Н) , 0,92-0,88 ЗН) .
Пример 585. 4-[4-(1-Метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1 карбогидроксамовая кислота.
НО |Г v ^
О У Л J
получали
соединение
[00878] Указанное в заголовке аналогичным образом с использованием гидроксиламина НС1 с выходом 7%. Т. пл.: 185°С; ЖХМС: m/z=378 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,09 (ушир. с, 1Н) , 8,55 (д, 1Н, J=9, 0 Гц), 8,50 (с, 1Н) , 8,46 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 8,29 (м, 1Н) , 8,19 (м, 1Н) , 7,92 (м, 2Н) , 7,19 (м, 2Н) , 4, 72-4, 68 (м, 1Н) , 3, 68-3, 62 (м, 2Н) , 3,18-3,13 (м, 5Н), 1,96-1,93 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 2Н).
Пример 586. Ы-Этокси-4-[4-(1-метил-6-
изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00879] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 16%. Т. пл.: 208°С; ЖХМС: m/z=406 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,66 (с, 1Н) , 8,34 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 8,25 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,17 (д, 1Н, J=l,8 Гц), 7,97
1Н), 7,80
2Н) , 7,69 (д, 1Н, J=5,9 Гц), 7,14
2Н) ,
4, 68-4, 64 (м, 1Н) , 3, 77-3, 72 (м, 2Н) , 3, 64-3, 60 (м, 2Н) , 3,17-
3, 11
2Н) , 2,89 (с, ЗН) , 1,96-1,92
2Н) , 1,59-1,50
2Н), 1,14-1,11 (м, ЗН).
Пример 587. Ы-Этокси-4-[4-(4-метил-З-
хинолил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
уч > -Ov. ^х
[00880] Указанное в заголовке аналогичным образом с выходом 59%. Т. пл (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,66 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 8,04 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7, 79-7, 75 (м,
1Н) , 7,70-7,66
1Н) , 7,40 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 7,13 (д, 2Н,
J=8,6 Гц), 4, 67-4, 63 (м, 1Н) , 3, 78-3, 73 (м, 2Н) , 3, 66-3, 63 (м, 2Н) , 3,17-3,11 (м, 2Н) , 2,63 (с, ЗН) , 1, 99-1, 95 (м, 2Н) , 1,601,52 (м, 2Н) , 1,15-1,11 (м, ЗН) .
Пример 588. Ы-Изопропокси-4-[4-(4-метил-З-
хинолил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00881] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 51%. Т. пл.: 80°С; ЖХМС: m/z=420
(М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н, J=7,7Ri), 8,04 (д, 1Н, J=8,3RJ;), 7, 79-7, 75 (м, 1Н) , 7, 70-7, 66 (м, 1Н) , 7,40 (м, 2Н) , 7,13 (м, 2Н) , 4, 67-4, 63 (м, 1Н) , 3, 92-3, 83 (м, 1Н) , 3, 68-3, 63 (м, 2Н) , 3,17-3,11 (м, 2Н) , 2,63 (с, ЗН) , 1, 99-1, 95 (м, 2Н) , 1, 60-1,52 (м, 2Н) , 1,12 (д, 6Н, J=6, 2Гц) .
Пример 589. 4-[4-(4-Метил-З-хинолил)фенокси]-N-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид.
н I
[00882] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 61%. Т. пл.: 75°С; ЖХМС: m/z=420 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,65 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,18 (д, 1Н, J=7,7 Гц), 8,04 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 7, 79-7, 75 (м, 1Н) , 7, 70-7, 66 (м, 1Н) , 7,40 (м, 2Н) , 7,13 (м, 2Н) , 4,67-4,63 (м, 1Н) , 3, 68-3, 62 (м, 4Н) , 3,17-3,10 (м, 2Н) , 2,63 (с, ЗН) , 1, 99-1, 95 (м, 2Н) , 1, 59-1, 52 (м, 4Н) , 0, 92-0, 88 (м, ЗН) .
Пример 590. Ы-Изобутил-4-[4-(4-метил-З-
хинолил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
О _ .I -{
NN . . .. ^
[00883] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 54%. Т. пл.: 153°С; HPLC 5,25 мин. комн.темп.=2, 4 90 мин.; ЖХМС: m/z=418 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,73 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н, J=7,7 Гц), 8,04 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 7, 79-7, 75 (м, 1Н) , 7, 70-7, 66 (м, 1Н) , 7,40 (м, 2Н) , 7,13 (м, 2Н) , 6, 56-6, 53 (м, 1Н) , 4, 66-4, 62 (м, 1Н) , 3,76-3,72 (м, 2Н) , 3,16-3,10 (м, 2Н) , 2, 87-2, 84 (м, 2Н) , 2,63 (с, ЗН) , 1,95 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,57-1,49 (м, 2Н), 0,83 (д, 6Н, J=6,7 Гц).
Пример 591. 4-[4-(4-Метил-З-хинолил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид.
[00884] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом с выходом 64%. Т. пл.: 171°С; мин; ЖХМС: m/z=404 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 8,73 (с, 1Н) , 8,19 (м, 1Н) , 8,04 (м, 1Н) , 7, 79-7, 74 (м, 1Н) , 7, 70-7, 66 (м, 1Н) , 7,417,38 (м, 2Н) , 7,13 (м, 2Н) , 6,53 (м, 1Н) , 4,65-4,61 (м, 1Н) ,
3,75-3,70
2Н) , 3,15-3,09
2Н) , 3,01-2,96
2Н) , 2,63
(с, ЗН) , 1, 99-1, 94 (м, 2Н) , 1, 57-1, 49 (м, 2Н) , 1, 46-1, 37 (м, 2Н), 0,85-0,82 (м, ЗН).
Пример 592. Ы-Этил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00885] К суспензии 5-метил-б-[4- (4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиридина 2НС1 (0,060 г, 0,158 ммоль) в безводном ДХМ (3,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,0826 мл, 0,0612 г, 0,473 ммоль) с последующим добавлением изоцианатоэтана
0,0187 мл, 0,016!
0,237 ммоль). Раствор перемешивали при
комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NAHCO3 (3 мл). Флакон встряхивали и слои разделяли. Органический слой отбирали шприцом и загружали непосредственно на колонку ISCO с 24 г силикагеля (повторяли с 2 х 2 мл ДХМ) . Флэш-хроматография на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH: NH4OH: Н20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,041 г, 69%). Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д,
5-метил-б-[4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиридина 2НС1
;0, 0600
0,158 ммоль) в безводном ДХМ (3,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,0826 мл, 0,0612 г, 0,473 ммоль) с последующим добавлением 1-изоцианатопропана (0,0222 мл, 0,0201 г, 0,237 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NAHC03 (3 мл) . Флакон встряхивали и слоям давали возможность разделиться. Органический слой отбирали при помощи шприца и иглы и загружали непосредственно на колонку ISCO с 24 г силикагеля (повторяли с 2 х 2 мл ДХМ). Флэш-хроматография на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,050 г, 81%). Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) ,
7,37-7,30
2Н), 7,20
J=9, 0 Гц, 1Н) , 7, 11-7, 05
2Н) ,
6,51 (т, J=5,4 Гц, 1Н) , 4, 65-4, 55 (м, 1Н) , 3, 77-3, 66 (м, 2Н) , 3,11 (ддд, J=13,2, 9,6, 3,0 Гц, 2Н) , 3, 03-2, 94 (м, 2Н) , 2,54 (с, ЗН) , 1, 99-1, 88 (м, 2Н) , 1, 58-1, 47 (м, 2Н), 1,42 (секстет, J=7,3T4, 2Н), 0,83 (т, J=7,4T4, ЗН).
Пример 595. N-(Циклопропилметил)-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
,0..
N v
[00888] К суспензии 5-метил-б-[4- (4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиридина 2НС1 (0,0600 г, 0,158 ммоль) в безводном ДХМ (3,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,0826 мл,
0,0612 г, 0,473 ммоль) с последующим добавлением изоцианатометилциклопропана (0,0230 г, 0,237 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NAHCO3 (3 мл) . Флакон встряхивали и слоям давали возможность разделиться. Органический слой отбирали при помощи шприца и иглы и загружали непосредственно на колонку ISCO с 24 г силикагеля (повторяли с 2 х 2 мл ДХМ). Флэш-хроматография на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,053 г, 83%). Анализ: ЖХМС m/z=405 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,74 (с, 1Н) , 7,52 (д, J=1,0 Гц, 1Н) , 7,38 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,22-7,16 (м, 2Н) , 7,05 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 6, 97-6, 90 (м, 2Н) , 6,45 (т, J=5,6 Гц, 1Н) , 4,46 (тт, J=8,l, 3,8 Гц, 1Н) , 3,62-3,52 (м, 2Н) , 2,97 (ддд, J=13,2, 9,5, 3,1 Гц, 2Н) , 2,76 (т, J=6,0 Гц, 2Н) , 2,39 (с, ЗН) , 1, 84-1, 74 (м, J=9,3 Гц, 1Н) , 1, 84-1, 74 (м, 2Н) , 1,44-1,31 (м, 2Н) , 0, 84-0, 73 (м, 1Н) , 0,25-0,18 (м, 2Н) , 0, 03-0, 04 (м, 2Н) .
Пример 596. 4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-N-(3-пиридил)пиперидин-1-карбоксамид.
N N
N ° N
[00889] К суспензии 5-метил-б-[4- (4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиридина 2НС1 (0,0700 г, 0,184 ммоль) в безводном ДХМ (3,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,0963 мл, 0,0714 г, 0,552 ммоль) с последующим добавлением 3-изоцианатопиридина (0,0442 г, 0,368 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NAHC03 (3 мл). Флакон встряхивали и слоям давали возможность разделиться. Органический слой концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ на Gilson (от 5 до 40% MeCN - от 95 до 60% воды (и то и другое с
0,1% TFA) в течение 15 мин; колонка Phenomenex Gemini 5 мкм NX-Cis 10OA 150 х 30 мм) . Фракции объединяли и распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНСОз и ДХМ, затем разделяли, сушили над ЫагЭ04 и концентрировали с получением целевого соединения в виде свободного основания, почти белого твердого вещества (0,049 г, 62%). Анализ: ЖХМС m/z=428 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,76 (с, 1Н) , 8,65 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,15 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1Н) , 7,91-7,86 (м, 2Н) , 7,68 (д, J=1,0 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7, 38-7, 33 (м, 2Н) , 7,27 (дд, J=8,7, 4,4 Гц, 1Н) , 7,21
(д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,14-7,09 (м, 2Н) , 4,69 (тт, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н) , 3,93-3,81 (м, 2Н) , 3, 39-3, 36 (м, 1Н) , 2,55 (с, ЗН) , 2,04
(ддд, J=9,4, 6,0, 3,1 Гц, 2Н) , 1, 70-1, 59 (м, 2Н) .
Пример 597. N-(2-Метоксиэтил)-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
N. N
Н3СО '" " "¦ ы
° N
[00890] К суспензии 5-метил-б-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиридина 2НС1 (0,0600 г, 0,158 ммоль) в безводном ДХМ (3,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,0826 мл, 0,0612 г, 0,473 ммоль) с последующим добавлением 1-изоцианато-2-метоксиэтана (0,0239 г, 0,237 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NAHCO3 (3 мл). Флакон встряхивали и слоям давали возможность разделиться. Органический слой отбирали при помощи шприца и иглы и загружали непосредственно на колонку ISCO с 24 г силикагеля (повторяли с 2 х 2 мл ДХМ). Флэш-хроматография на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,062 г, 96%). Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,67 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,36-7,31 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,11-7,06 (м, 2Н) ,
6,58 (т, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,60 (тт, J=8,l, 3,9 Гц, 1Н) , 3,76-3,65 (м, 2Н) , 3, 36-3, 33 (м, 2Н) , 3,24 (с, ЗН) , 3, 22-3, 08 (м, 4Н) , 2,54 (с, ЗН) , 1, 98-1, 89 (м, 2Н) , 1, 58-1, 46 (м, 2Н) .
Пример 598. [4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-1-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
У "Ч г у"
N N ' . ¦
- N .
0 N
Стадия 1. (4-Нитрофенил) 4-[4-(5-метилимидазо[1, 2-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
[00891] К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (0,233 г, 1,16
ммоль) в безводном ДХМ (2,0 мл) в сцинтилляционном флаконе на
бане с холодной водопроводной водой в атмосфере N2 добавляли
суспензию 5-метил-6-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-
а]пиридина 2НС1 (0,400 г, 1,05 ммоль) и ТЭА (0,484 мл, 0,351 г, 3,47 ммоль) в безводном ДХМ (2,0 мл+2 х 1,0 мл для промывки) . Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. Суспензию распределяли между ДХМ и водой и разделяли. Водный слой повторно экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (20% МеОН - 80% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 4 0 г) давала целевые соединения в виде желтоватой пены (0,330 г, 66%). Анализ: ЖХМС m/z=473 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DCC13) 5: 8, 30-8, 24 (м, 2Н) , 7,75 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,62 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,55 (с, 1Н) , 7, 35-7, 27 (м, 4Н) , 7,21
(д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7, 05-7, 00 (м, 2Н) , 4,67 (тт, J=6,3, 3,3 Гц, 1Н) , 3, 95-3, 63 (м, 4Н) , 2,57 (с, ЗН) , 2,12-1,94 (м, 5Н) .
Стадия 2. [4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-1-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
[00892] Смесь из (4-нитрофенил) 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,13 ммоль), 1-метилпиперазина (0,070 мл, 0,064 г, 0,63 ммоль) и К2С03
(0, 026 г, 0,19 ммоль) в безводном ДМФА (2,0 мл) в небольшом
флаконе для микроволновой печи под Аг нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 мин. Смесь распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHC03 и разделяли. Водный слой повторно экстрагировали 4 0 мл ДХМ. Органические слои объединяли и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на Gilson (от 5 до 40% MeCN - от 95 до 60% воды (и то и другое с 0,1% TFA) в течение 15 мин; колонка Phenomenex Gemini 5 мкм NX-Ci8 100А 150 х 30 мм) . Подходящие фракции объединяли и распределяли между насыщенным водным раствором NaHC03 и ДХМ, затем разделяли, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением целевого соединения в виде свободного основания, желтого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=434 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,67 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,11-7,05 (м, 2Н) , 4,62 (тт, J=8,0, 3,8 Гц, 1Н) , 3,51-3,41 (м, 2Н) , 3,20-3,11 (м, 4Н) , 3,06 (ддд, J=13,0, 9,3, 3,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,28 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 2,17 (с, ЗН) , 2, 02-1, 92 (м, 2Н) , 1, 67-1, 55 (м, 2Н) .
Пример 599. N,Ы-Диметил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
NN ¦
6 ¦ ' N
[00893] Смесь из (4-нитрофенил) 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,13 ммоль), О-изопропилгидроксиламина НС1 (0,043 г, 0,38 ммоль) и К2С03 (0,079 г, 0,57 ммоль) в безводном ДМФА (2,0 мл) в небольшом флаконе для микроволновой печи под Аг нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 мин. ЖХМС показывала в основном непрореагировавший исходный материал и -22% продукта N,N-диметилмочевины, полученного в результате высокотемпературного разложения ДМФА. Реакционную смесь нагревали дополнительно 45
мин при 150°С, и ЖХМС почти исключительно показывала побочный
продукт N,N-диметилмочевины. Смесь распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором ЫаНСОз и разделяли. Водный слой повторно экстрагировали 4 0 мл ДХМ. Органические слои объединяли и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH:NH4OH: Н20 -67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов) давала соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,034 г, 71%). Анализ: ЖХМС m/z=379 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=1,0 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 4,62 (тт, J=8,l, 3,9 Гц, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 3,02 (ддд, J=13,l, 9,4, 3,1 Гц, 2Н) , 2,75 (с, 6Н) , 2,54 (с, ЗН) , 2, 04-1, 93 (м, 2Н) , 1,68-1,56 (м, 2Н).
Пример 600. Ы-Изопропокси-4-[4-(5-метилимидазо [ 1,2-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
УХ ,0
1 н r" v '
N N
О N
° N
Стадия 1. К раствору трифосгена (0,049 г, 0,17 ммоль) в
безводном ДХМ (2,0 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при 0°С в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор 5-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1 (0,060 г, 0,16 ммоль) и ТЭА (0, 088 мл, 0, 064 г, 0,63 ммоль) в безводном ДХМ (1,5 мл+2 х 0,5 мл для промывки). Желтоватый раствор перемешивали при 0°С в течение примерно 60 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением желтоватого твердого вещества.
Стадия 2. В отдельном флаконе 0-изопропилгидроксиламин НС1 (0,053 г, 0,47 ммоль) суспендировали в безводном 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) и добавляли DIPEA (0,12 мл, 0, 092 г, 0,71 ммоль) . Полученный раствор добавляли по каплям во флакон, содержащий карбамоилхлорид, который затем нагревали до 70°С до того, как нагревание было выключено, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между
EtOAc и насыщенным водным раствором ЫаНСОз и разделяли. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH: NH4OH: Н20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,034 г, 53%). Анализ: ЖХМС m/z=409
(М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,50 (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7, 37-7, 30 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,11-7,05 (м, 2Н) , 4,62 (тт, J=8,0, 3,8 Гц, 1Н) , 3,87 (спт, J=6,2 Гц, 1Н) , 3, 70-3, 59 (м, 2Н) , 3,13
(ддд, J=13,l, 9,5, 3,3 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,00-1,89 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,60-1,48 (м, 2Н), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 6Н).
Пример 601. Ы-Изобутокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-
а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
N N • .
О N
и Ч N
Стадия 1. К раствору трифосгена (0,049 г, 0,17 ммоль) в
безводном ДХМ (2,0 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при 0°С в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор 5-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1 (0,060 г, 0,16 ммоль) и ТЭА (0, 088 мл, 0, 064 г, 0,63 ммоль) в безводном ДХМ (1,5 мл+2 х 0,5 мл для промывки). Желтоватый раствор перемешивали при 0°С в течение примерно 60 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением желтоватого твердого вещества.
Стадия 2. В отдельном флаконе О-изобутилгидроксиламин НС1 (0,059 г, 0,47 ммоль) суспендировали в безводном 1,2-дихлорэтане (1,5 мл), и добавляли DIPEA (0,12 мл, 0, 092 г, 0,71 ммоль). Полученный раствор добавляли по каплям во флакон, содержащий карбамоилхлорид, который затем нагревали до 8 0°С в течение нескольких часов. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHC03 и разделяли. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над
Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH: NH4OH:H20 -67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0, 030 г, 45%) . Анализ: ЖХМС m/z=423 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,64 (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7, 37-7, 30 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,11-7,05 (м, 2Н) , 4, 66-4, 57 (м, J=8,l, 4,1, 4,1 Гц, 1Н) , 3, 68-3, 57 (м, 2Н) , 3,49 (д, J=6,8 Гц, 2Н) , 3,18-3,08 (м, 2Н) , 2,54 (с, ЗН) , 1,991,90 (м, 2Н) , 1, 90-1, 80 (м, 1Н) , 1, 60-1, 48 (м, 2Н) , 0,89 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 602. Изобутил 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
I I А О N
0 N
[00894] К раствору изобутилкарбонохлоридата (0,031 мл,
0,032 г, 0,24 ммоль) в безводном ДХМ (1,5 мл) в большом
сцинтилляционном флаконе при 0°С в атмосфере N2 по каплям
добавляли раствор 5-метил-б-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1 (0,060 г, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0, 082 г, 0,63 ммоль) в безводном ДХМ
(1,0 мл+2 х 0,5 мл для промывки). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 3 мл насыщенного водного раствора NaHC03, затем распределяли между EtOAc и дополнительным насыщенным водным раствором NaHC03 и разделяли. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 80% (33% 20:1:1 EtOH: NH4OH:H20 - 67% EtOAc) - от 100 до 20% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,047 г, 73%). Анализ: ЖХМС m/z=408
(М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,21 (д,
J=9,3 Гц, 1H) , 7,12-7,06 (м, 2H) , 4,65 (тт, J=7,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3,80 (д, J=6,5 Гц, 2Н) , 3, 78-3, 69 (м, 2Н) , 3,31-3,20 (м, 2Н) , 2,54 (с, ЗН), 2,02-1,93 (м, 2Н), 1,88 (дв. квинтет, J=13,3, 6,7 Гц, 1Н) , 1,59 (дтд, J=12,8, 8,6, 3,9 Гц, 2Н) , 0,90 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) .
Пример 603. Ы-Изопропил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
. О. ,
.N N ¦
N :;
1 0 ..-'У
[00895] К суспензии 5-метил-б-[4- (4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиридина 2НС1 (0,0600 г, 0,158 ммоль) в безводном ДХМ (3,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,0826 мл, 0,0612 г, 0,473 ммоль) с последующим добавлением 2-изоцианатопропана (0,0232 мл, 0,0201 г, 0,237 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NAHCO3 (3 мл) . Флакон встряхивали и слоям давали возможность разделиться. Органический слой отбирали при помощи шприца и иглы и загружали непосредственно на колонку ISCO с 24 г силикагеля (повторяли с 2 х 2 мл ДХМ). Флэш-хроматография на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,051 г, 82%). Анализ: ЖХМС m/z=393 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,12-7,05 (м, 2Н) , 6,21 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 4, 65-4, 55 (м, 1Н) , 3, 83-3, 66 (м, ЗН) , 3,10 (ддд, J=13,l, 9,6, 3,1 Гц, 2Н) , 2,54 (с, ЗН) , 1, 98-1, 88 (м, 2Н) , 1, 58-1, 45 (м, 2Н) , 1,06 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
Пример 604. 4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-N-(1-метилпиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид.
/.уу
N -[00896]
5-метил-б-[4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиридина 2НС1
;0, 0600
0,158 ммоль) в безводном ДХМ (3,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,0826 мл, 0,0612 г, 0,473 ммоль) с последующим добавлением 4-изоцианато-1-метилпиразола (0,0291 г, 0,237 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHC03 и разделяли. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на Gilson (от 5 до 50% MeCN - от 95 до 50% воды (и то и другое с 0,1% TFA) в течение 15 мин; колонка Phenomenex Gemini 5 мкм NX-Ci8 100А 150 х 3 0 мм) . Подходящие фракции объединяли и распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНСОз и ДХМ, затем разделяли, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением целевого соединения в виде свободного основания, почти белого твердого вещества (0,048 г, 71%). Анализ: ЖХМС m/z=431 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,55 (с, 1Н) , 7,90 (с, 1Н) , 7,68 (с, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,53 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7,38-7,31 (м, ЗН) , 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,13-
7,07 (м, 2Н), 4,70-4,61
J=8,0, 4,2, 4,2 Гц, 1Н) , 3,85-3,77
(м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,25 (ддд, J=13,2, 9,6, 3,0 Гц, 2Н), 2,55 (с, ЗН) , 2, 04-1, 95 (м, 2Н) , 1, 64-1, 54 (м, 2Н) .
Пример 605. Трет-бутил 4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат. уч. С> у-..
[00897] Трифенилфосфин (0,702 г, 2,68 ммоль) и ацетат палладия (II) (0,100 г, 0,669 ммоль) помещали в колбу высокого
давления, затем растворяли в 1,4-диоксане (27 мл). Через раствор
в течение нескольких минут барботировали газообразный азот,
затем колбу закрывали и перемешивали при комнатной температуре в
течение 3 0 мин. При повторном барботировании N2 через смесь
добавляли трет-бутил 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (5,40 г, 13,4 ммоль), б-бром-5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин (2,97 г, 14,1 ммоль), ДМФА (38 мл) и 1 М водный раствор Ыа2СОз (40,2 ммоль), и колбу закрывали и нагревали до 8 0°С в течение приблизительно 8 ч до того, как нагревание было выключено, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHC03 и разделяли. Водный слой повторно экстрагировали 100 мл EtOAc. Органические слои объединяли и промывали водой (дважды), затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H20 - 80% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 120 г) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества. Анализ: ЖХМС m/z=408 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=1,0 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,12-7,06 (м, 2Н) , 4,63 (тт, J=8,0, 3,7 Гц, 1Н) , 3, 74-3, 65 (м, 2Н) , 3,26-3,14 (м, J=9,5, 9,5 Гц, 2Н) , 2,54 (с, ЗН) , 2, 00-1, 90 (м, 2Н) , 1,61-1,50 (м, 2Н) , 1,41 (с, 9Н).
Пример 606. 4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксамид.
Н 1
F3C. У, Ж
0 N [00898] К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (0,0426 г, 0, 2 63 ммоль) в смеси 4:1 безводного ДХМ (1,60 мл) и ТГФ (0,40 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 2,2,2-трифторэтанамин (0,0125 мл, 0,0173
г, 0,175 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, после чего по каплям добавляли раствор 5-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1 (0, 0832 г, 0,219 ммоль) и DIPEA (0,0916 мл, 0, 0679 г, 0,525 ммоль) в безводном ДХМ (1,0 мл+2 х 0,5 мл для промывок) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором ЫаНСОз и разделяли. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на Gilson (от 10 до 50% MeCN - от 90 до 50% воды (и то и другое с 0,1% TFA) в течение 15 мин; колонка Phenomenex Gemini 5 мкм NX-Ci8 100А 150 х 30 мм) . Фракции объединяли и распределяли между насыщенным водным раствором NaHC03 и ДХМ, затем разделяли, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением целевого соединения в виде свободного основания, почти белого твердого вещества (0,038 г, 50%). Анализ: ЖХМС m/z=433 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,90 (с, 1Н) , 7,68 (с, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,24-7,16 (м, 2Н) , 7,12-7,06 (м, 2Н) , 4, 69-4, 59 (м, J=8,0, 4,2, 4,2 Гц, 1Н) , 3,84 (кв.д, J=9,8, 6,3 Гц, 2Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 3,20 (ддд, J=13,2, 9,6, 3,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН) , 2,01-1,91 (м, 2Н) , 1, 60-1, 49 (м, 2Н) . 19F-HMP (377 МГц, DMSO-d6) 5 -71,22 (с, 1F).
Пример 607. 4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамид.
О ' N ¦
° . N
[00899] К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (0,051 г, 0,31 ммоль) в смеси 4:1 безводного ДХМ (1,60 мл) и ТГФ (0,40 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор О-пропилгидроксиламина НС1 (0, 032 г, 0,29 ммоль) и DIPEA (0, 058 мл, 0, 043 г, 0,34 ммоль) в смеси 4:1 растворителей (1,0 мл+2 х 0,5 мл для
промывок). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, после чего по каплям добавляли раствор 5-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1 (0,085 г, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,058 мл, 0,043 г, 0,34 ммоль) в безводном ДХМ (1,0 мл+2 х 0,5 мл для промывок). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором ЫаНСОз и разделяли. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH: NH4OH:H20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала почти белое твердое вещество. Соединение распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Водный слой повторно экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения в виде почти белого твердого вещества (0,058 г, 64%). Анализ: ЖХМС m/z=409 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,64 (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7,127,05 (м, 2Н) , 4,62 (тт, J=7,9, 3,7 Гц, 1Н) , 3, 69-3, 59 (м, 4Н) , 3,13 (ддд, J=13,2, 9,5, 3,1 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,60-1,48 (м, 4Н), 0,90 (т, J=7,5 Гц, ЗН).
Пример 608. Ы-Этокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
. О
N N ¦
О N .
0 . N
[00900] К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (0,051 г, 0,32 ммоль) в смеси 4:1 безводного ДХМ (2,00 мл) и ТГФ (0,50 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли DIPEA (0,073 мл, 0,054 г, 0,42 ммоль) с последующим добавлением О-этилгидроксиламина НС1 (0,029 г, 0,29
ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, после чего по каплям добавляли раствор 5-метил-6-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1 (0,080 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,073 мл, 0,054 г, 0,42 ммоль) в безводном ДХМ (1,0 мл+2 х 0,5 мл для промывок) . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали 15 мл воды, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH:NH4OH: Н20 -67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,073 г, 88%). Анализ: ЖХМС m/z=395 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9, бб (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9, 0 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 2Н) , 7,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,11-7,06 (м, 2Н), 4,67-4,57 (м, J=8,0, 4,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,75 (кв, J=7,0 Гц, 2Н) , 3, 68-3, 58 (м, 2Н) , 3,13 (ддд, J=13,2, 9,5, 3,1 Гц, 2Н) , 2,54 (с, ЗН) , 2, 00-1, 89 (м, 2Н) , 1, 60-1, 48 (м, 2Н) , 1,13 (т, J=7,0 Гц, ЗН).
Пример 609. 2-Амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон 2НС1.
N N
H-.N " ....
Стадия 1. К суспензии 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной
кислоты (0,053 г, 0,30 ммоль) и HATU (0,11 г, 0,30 ммоль) в
безводном ДХМ (2,0 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при
комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли DIPEA (0,18 мл,
0,13 г, 1,0 ммоль) . Смесь перемешивали в течение 20 мин, после
чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолон
(0,080 г, 0,25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой,
насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24 г) давала трет-бутил N-[2-
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]карбамат в виде почти белой пены.
Стадия 2. К раствору трет-бутил N-[2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]карбамата (0,120 г, 0,252 ммоль) в безводном EtOAc (3,0 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли по каплям НС1 (4 моль/л) в 1,4-диоксане (3,0 мл, 12 ммоль) . Сразу же образовывался желтоватый осадок. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением желтоватого масла. Материал переносили во флакон, затем растворяли в 0,5 мл ДХМ, после чего добавляли 0, 250 мл 4,0 М раствора HCl/диоксан при перемешивании. Сразу же образовывался осадок. Реакционную смесь концентрировали и сушили под вакуумом с получением целевого продукта в виде дигидрохлоридной соли, желтого твердого вещества
(0,090 г, 80%). Анализ: ЖХМС m/z=376 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,06 (дд, J=4,3, 1,5 Гц, 1Н) , 8,69-8,51 (м, 1Н) , 8,14
(т, J=5,0 Гц, ЗН) , 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,72 (дд, J=7,7, 4,4 Гц, 1Н) , 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,14
(д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,76 (тт, J=7,6, 3,6 Гц, 1Н) , 3,92 (д, J=5, 8 Гц, ЗН) , 3,42-3,31 (м, ЗН) , 2,71 (с, ЗН) , 2,10-1,95 (м, 1Н) , 2,10-1,95 (м, 2Н) , 1, 77-1, 66 (м, 1Н) , 1,66-1, 54 (м, J=12,6, 8,5, 4,1, 4,1 Гц, 1Н) .
Пример 610. (2R)-2-Амино-1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он 2НС1.
ИМ' i
Стадия 1. К суспензии (2R)-2-(трет-
бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты (0,057 г, 0,30 ммоль) и HATU (0,11 г, 0,30 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,18 мл, 0,13 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ~20 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,080 г, 0,25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали с получением мутного бесцветного масла. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 1000% гексанов; колонка 24 г) давала трет-бутил N-[ (1R)-1-метил-2-
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]карбамат в виде белой пены.
Стадия 2. К раствору трет-бутил N- [ (1R)-1-метил-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]карбамата в безводном EtOAc (5,0 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли по каплям НС1 (4 моль/л) в 1,4-диоксане (5,0 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали в течение нескольких часов, после чего реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта в виде соли дигидрохлорида, желтого твердого вещества (0,116 г, 100%) . Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08 (дд, J=4,4, 1,1 Гц, 1Н) , 8,67 (д, J=6,3 Гц, 1Н) , 8,18 (д, J=4,0 Гц, ЗН) , 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,75 (дд, J=7,8, 4,5 Гц, 1Н) , 7,61
(д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,15 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 4, 84-4, 69 (м, 1Н) , 4, 47-4, 35 (м, 1Н) , 4, 22-4, 09 (м, 1Н) , 4, 06-3, 97 (м, J=12,3 Гц, 1Н) , 3, 52-3, 44 (м, 5Н) , 3, 34-3, 25 (м, 1Н) , 2,71 (с, ЗН) , 2,11-1,92 (м, ЗН) , 1, 77-1, 53 (м, 2Н) , 1,34
[00901] К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (0,051 г, 0,32 ммоль) в смеси 4:1 безводного ДХМ (2,00 мл) и ТГФ (0,50 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли DIPEA (0,073 мл, 0,054 г, 0,42 ммоль), с последующим добавлением О-метилгидроксиламина НС1 (0,025 г, 0,29 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, после чего по каплям добавляли дополнительный DIPEA (0,073 мл, 0,054 г, 0,42 ммоль) и 5-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1 (0,080 г, 0,21 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и
концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (33% 20:1:1 EtOH: NH4OH:H20 - 67% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевой продукт в виде белого твердого вещества (0,061 г, 76%). Анализ: ЖХМС m/z=381 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,74 (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7, 37-7, 30 (м, 2Н) , 7,20
(д, J=9,0 Гц, 1Н) , 7,11-7,05 (м, 2Н) , 4,62 (тт, J=8,0, 3,7 Гц, 1Н) , 3, 68-3, 57 (м, 2Н) , 3,54 (с, ЗН) , 3,18-3,08 (м, 2Н) , 2,54
(с, ЗН), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,61-1,49 (м, 2Н).
Пример 612. (2S)-2-Амино-1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он 2НС1.
Стадия 1. К суспензии (2S)-2-(трет-
бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты (0,057 г, 0,30 ммоль) и HATU (0,11 г, 0,30 ммоль) в безводном ДХМ в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,18 мл, 0,13 г, 1,0 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~20 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин
(0,080 г, 0,25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24 г) давала трет-бутил N-
[(1S)-1-метил-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]карбамат в виде белой пены.
Стадия 2. К раствору трет-бутил N-[ (1S)-1-метил-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]карбамата в безводном EtOAc (5,0 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли по каплям НС1 (4 моль/л) в растворе 1,4-диоксана (5,0 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали в течение нескольких часов, после чего реакционную смесь концентрировали с получением целевого продукта в виде соли дигидрохлорида, желтого твердого вещества (0,113 г, 97%) . Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08 (дд, J=4,4, 1,4 Гц, 1Н) , 8,68 (д, J=6, 8 Гц, 1Н) , 8,18 (д, J=4,3 Гц, ЗН) , 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,76 (дд, J=7,8, 4,3 Гц, 1Н) , 7,62
(д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4, 84-4, 69 (м, 1Н) , 4, 47-4, 36 (м, 1Н) , 4,14-4,10 (м, 1Н) , 4, 07-3, 96 (м, J=12,8 Гц, 1Н) , 3, 33-3, 25 (м, 1Н) , 2,71 (с, ЗН) , 2,11-1,93 (м, 4Н) , 1, 77-1, 53 (м, 2Н) , 1,34 (дд, J=6, 9, 2,4 Гц, ЗН) .
Пример 613. 4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовая кислота.
Стадия 1. К раствору трифосгена (0,064 г, 0,22 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при 0°С в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор 5-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1
(0, 075 г, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,10 г, 0,79 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (1,0 мл+2 х 0,5 мл для промывок) . Желтоватый раствор перемешивали при 0°С в течение примерно 60 мин. Добавляли дополнительный DIPEA (0,14 мл, 0,10 г, 0,79 ммоль), после чего сразу же добавляли гидроксиламин НС1 (0,041 г, 0,59 ммоль). Полученный раствор нагревали до 75°С. Через несколько часов ЖХМС показывала преимущественно исходный материал и никаких очевидных признаков целевого продукта. Добавляли дополнительный DIPEA (0,210 мл, 0,15 г, 1,19 ммоль) и гидроксиламин НС1 (0,041 г, 0,59 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 7 0°С в течение ночи. Смесь распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором ЫаНСОз и разделяли. Водный слой повторно экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на Gilson (от 5 до 40% MeCN - от 95 до 60% воды (и то и другое с 0,1% TFA) в течение 15 мин; колонка Phenomenex Gemini 5 мкм NX-Ci8 100А 150 х 30 мм) . Фракции объединяли и распределяли между насыщенным водным раствором NaHC03 и ДХМ, затем разделяли, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением целевого соединения в виде свободного основания, белого твердого вещества (0,017 г, 24%) . Анализ: ЖХМС m/z=367 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7, 37-7, 30 (м, 2Н) , 7,20
1Н) , 3,71-3,61 (м, 2H) , 3,13 (ддд, J=13,2, 9,5, 3,1 Гц, 2Н) , 2,54 (с, ЗН), 1,99-1,89 (м, 2Н), 1,59-1,47 (м, 2Н).
Пример 614. 2-(Диметиламино)-1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон.
[00902] К суспензии 2-(диметиламино)уксусной кислоты (0,027 г, 0,2 6 ммоль) и HATU (0,10 г, 0,26 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,15 мл, 0,11 г, 0,88 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего добавляли 8-метил-7-
[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,070 г, 0,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (40% 20:1:1 EtOH:NH4OH: Н20 - 60% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,088 г, 99%). Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7, 59-7, 52 (м, 1Н) , 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,42-7,35
(м, 2Н) , 7,15-7,08 (м, 2Н) , 4, 77-4, 68 (м, 1Н) , 3, 97-3, 86 (м, 1Н) , 3, 80-3, 69 (м, J=13,8 Гц, 1Н) , 3,60 (ушир. с, 2Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2,45 (с, 6Н) , 2,10-1,93 (м, 2Н) , 1, 75-1, 64 (м, 1Н) , 1,641, 53 (м, 1Н) .
Пример 615. 4-[4-(5-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
H2N. N • '
[00903] К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (0,048 г, 0,30 ммоль) в безводном ДХМ (2,0 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли NH4C1 (0,018 г, 0,35 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0,17 мл, 0,13 г, 0,99 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, и твердый NH4C1 постепенно растворялся. Затем добавляли 5-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1 (0,075 г, 0,20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на
силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (40% 20:1:1 EtOH: NH4OH:H20 -60% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,049 г, 71%). Анализ: ЖХМС m/z=351 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,37-7,30 (м, 2Н) , 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,12-7,05 (м, 2Н) , 5,97 (с, 2Н), 4,61 (тт, J=8,2, 3,9 Гц, 1Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,12 (ддд, J=13,2, 9,5, 3,1 Гц, 2Н) , 2,54 (с, ЗН) , 1, 99-1, 88 (м, 2Н) , 1,591,46 (м, 2Н) .
Пример 616. [(2R)-1-Метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон.
[00904] К суспензии (2R)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты НС1 (0,037 г, 0,23 ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,13 мл, 0,097 г, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,0 60 г, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ~72 ч. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным
раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (50% 20:1:1 EtOH: NH4OH: Н20 - 50% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,077 г, 95%). Анализ: ЖХМС m/z=430
(М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,59-7,52
(м, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,167,08 (м, 2Н) , 4, 78-4, 67 (м, J=3,5 Гц, 1Н) , 4, 05-3, 75 (м, 2Н) , 3,66 (ушир. с, 1Н) , 3, 54-3, 43 (m, J=9,5 Гц, 1Н) , 3,25-3,16 (м, 1Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2,44 (с, ЗН) , 2,26 (ушир. с, 1Н) , 2,11-1,93
(м, 2Н) , 1, 92-1, 68 (м, 4Н) , 1,68-1,51 (м, 2Н) .
Пример 617. [(2S)-1-Метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон.
¦ Ск , <ГХ
Н ¦ N.
[00905] К суспензии гидрата (2S)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,033 г, 0,23 ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,13 мл, 0,097 г, 0,75 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~20 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0, 0 60 г, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ~72 ч. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4CI и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (50% 20:1:1 EtOH: NH4OH: Н20 - 50% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,077 г, 95%). Анализ: ЖХМС m/z=430
(М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,0, 1,8 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н) , 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 42-7, 35 (м, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,16-7,08 (м, 2Н) , 4, 78-4, 67 (м, 1Н) , 4,72 (дт, J=7,0, 3,5 Гц, 1Н) , 4, 07-3, 58 (м, 4Н) , 3, 52-3, 40 (м, 2Н) , 3,28-3,16 (м, 2Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2, 60-2, 52 (м, 1Н) , 2,45 (с, ЗН) , 2,27 (ушир. с, 1Н) , 1,99 (с, 2Н) , 1, 93-1, 67 (м, 4Н) , 1, 67-1, 52 (м, 2Н) .
Пример 618. S-Изопропил 4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карботиоат.
8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолина (0,060 г, 0,19 ммоль) в безводном ДХМ (2,0 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при 0°С в атмосфере N2 добавляли раствор DIPEA (0,066 мл, 0,049 г, 0,38 ммоль), а затем по каплям добавляли S-изопропилхлорметантиоат (0, 035 мл, 0, 039 г, 0,28 ммоль) . Смесь перемешивали при 0°С в течение ~90 мин. Реакционную смесь гасили добавлением ~2 мл насыщенного водного раствора ЫаНСОз, затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24 г) давала целевой продукт в виде почти белого воскообразного твердого
вещества (0,0706 г, 89%). Анализ: ЖХМС m/z=421 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,0, 1,8 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41-7,34 (м, 2Н) , 7,15-7,07 (м, 2Н) , 4, 75-4, 67 (м, 1Н) , 3,77 (ушир. с, 2Н) , 3, 55-3, 43 (м, 1Н) , 3, 42-3, 36 (м, 2Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2, 05-1, 94 (м, 2Н) , 1,63 (дтд, J=12,7, 8,5, 4,0 Гц, 2Н), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример
619.
2-Амино-2-метил-1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-он.
Стадия 1. К суспензии 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропионовой кислоты (0,054 г, 0,26 ммоль) и HATU (0,10 г, 0,2 6 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,15 мл, 0,11 г, 0,88 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~20 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,070 г, 0,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - гексаны; колонка 24 г) давала трет-бутил N-[1,1-диметил-2- [4- [4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил ] карбамат в виде белой пены.
Стадия 2. К раствору трет-бутил N-[1,1-диметил-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]карбамата в безводном EtOAc (10 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли по каплям НС1 (4 моль/л) в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль). Сразу же начинал образовываться желтый осадок. Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ показал, что произошел некоторый гидролиз амида. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на Gilson (от 5 до 40% MeCN - от 95 до 60% воды (и то и другое с 0,1% TFA) в течение 15 мин; колонка Phenomenex Gemini 5 мкм NX-Cis 100А 150 х 3 0 мм) . Подходящие фракции объединяли и распределяли между насыщенным водным раствором NaHC03 и ДХМ, затем разделяли, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением целевого соединения в виде свободного основания, белого твердого вещества (0,0488 г,
55%). Анализ: ЖХМС m/z=404 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,l, 1,9 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 59-7, 52 (м, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41-7,34 (м, 2Н) , 7,15-7,06 (м, 2Н) , 4,69 (тт, J=7,9, 3,9 Гц, 1Н), 4,29 (ушир. с, 2Н), 3,75-3,41 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,051,88 (м, ЗН) , 1, 67-1, 54 (м, 2Н) , 1,28 (с, 6Н) .
Пример 620. [4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-пирролидин-2-ил]метанон.
N ¦ N
Стадия 1. К суспензии (2R)-1-трет-
бутоксикарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,049 г, 0,23 ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,13 мл, 0, 097 г, 0,75 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,060 г, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ~72 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (10% 20:1:1 EtOH: NH4OH: Н20 - 90% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала трет-бутил (2R)-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-1-карбоксилат в виде белой пены.
Стадия 2. К раствору трет-бутил (2R)-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-1-карбоксилата в безводном ДХМ (3 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 1,508 г, 13,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали. Для получения свободного основания остаток
растворяли в метаноле и загружали на Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 2g/20ml Giga Tube, затем элюировали с использованием 2,0 М аммиака в метаноле. Элюент концентрировали с получением целевого соединения в виде почти белого твердого вещества (0,0691 г, 88%). Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,0, 1,8 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7, 42-7, 34 (м, 2Н) , 7,16-7,08 (м, 2Н) , 4,72 (кв.т, J=7,7, 3,8 Гц, 1Н) , 3, 99-3, 85 (м, 2Н) , 3,853,71 (м, 1Н) , 3,02 (дт, J=10,6, 5,4 Гц, 1Н) , 2, 72-2, 63 (м, 4Н) , 2,11-1,92 (м, ЗН), 1,76-1,51 (м, 5Н).
Пример 621. [4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[ (2S)-пирролидин-2-ил]метанон.
4V". , . N VJ ¦ . • N.
О , ¦ .:•
Стадия 1. К суспензии (2S)-1-трет-
бутоксикарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,049 г, 0,23 ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,13 мл, 0, 097 г, 0,75 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,060 г, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ~72 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (от 0 до 100% (10% 20:1:1 EtOH: NH4OH: Н20 - 90% EtOAc) - от 100 до 0% гексанов; колонка 24 г) давала трет-бутил (2S)-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-1-карбоксилат в виде белой пены.
безводном ДХМ (3 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 1,508 г, 13,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали. Для получения свободного основания остаток растворяли в метаноле и загружали на Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 2g/20ml Giga Tube, затем элюировали с использованием 2,0 М аммиака в метаноле. Элюент концентрировали с получением целевого соединения в виде почти белого твердого вещества (0,0641 г, 82%). Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,l, 1,9 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,3, 4,0 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,41-7,35 (м, 2Н) , 7,16-7,08 (м, J=8,5 Гц, 2Н) , 4, 78-4, 65 (м, J=7,7, 7,7, 3,6, 3,6 Гц, 1Н) , 4,003,85 (м, 2Н) , 3,85-3,71 (м, J=15,4, 15,4 Гц, 1Н) , 3,01 (дт, J=10,6, 5,4 Гц, 1Н), 2,71-2,61 (м, 4Н), 2,10-1,93 (м, ЗН), 1,761, 51 (м, 5Н) .
Пример 622. [1-(Метиламино)циклопропил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон.
-. О ..
Н3С f N - X ,М..
N - ¦ у Y X
О X X. , Стадия 1. 1-[Трет-
бутоксикарбонил(метил)амино]циклопропанкарбоновая кислота. К
раствору 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой
кислоты (0,250 г, 1,24 ммоль) в безводном ТГФ (6,2 мл) в малой круглодонной колбе при 0°С под N2 добавляли иодметан (0,155 мл, 0, 353 г, 2,48 ммоль) с последующим добавлением NaH (0,149 г, 3,7 3 ммоль) . Интенсивно выделялся газ. Через ~15 мин баню со льдом убирали и смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение ночи. Белую суспензию охлаждали до 0°С и гасили осторожным добавлением воды по каплям до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТГФ и остаток растворяли в ~10 мл воды. Этот водный
слой экстрагировали 15 мл простого эфира; слой простого эфира затем экстрагировали 10 мл насыщенного водного раствора ЫаНСОз. Два водных слоя объединяли в колбе с 10 мл EtOAc, охлаждали до 0°С и подкисляли до рН ~2 добавлением по каплям 10% водного раствора KHSO4. Смесь переносили в делительную воронку с 10 мл дополнительного EtOAc, слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали 2 х 20 мл EtOAc. Органические слои объединяли и промывали 5 мл воды, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над ЫагЭ04, фильтровали, концентрировали и сушили под вакуумом с получением целевого соединения в виде белого воскообразного твердого вещества (0, 264 г, 99%) . 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 12,46 (ушир. с, 1Н), 2,84-2,71 (м, ЗН), 1,42-1,32 (м, ЮН) , 1, 18-1, 08 (м, 2Н) .
Стадия 2. К суспензии 1-[трет-
бутоксикарбонил(метил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (0, 053
г, 0,2 4 ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ
(2,00 мл) в большом сцинтилляционном флаконе при комнатной
температуре под N2 добавляли DIPEA (0,13 мл, 0,097 г, 0,75
ммоль). Смесь перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего
добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0, 0 60 г,
0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение
ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщ. водным раствором
NH4CI и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщ.
раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над
ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на
силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24
г) давала трет-бутил Ы-метил-Ы-[1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]циклопропил]карбамат в виде белой пены.
Стадия 3. К раствору трет-бутил Ы-метил-N-[1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-
карбонил]циклопропил]карбамата в безводном ДХМ (3,0 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 0,8 г, 7 ммоль). Через ~2 ч реакционную смесь концентрировали. Для получения
свободного основания остаток растворяли в метаноле и загружали
на Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 2g/20ml
Giga Tube, затем элюировали с использованием 2,0 М аммиака в
метаноле. Элюент концентрировали с получением целевого
соединения в виде белого твердого вещества (0,0511 г, 65%) .
Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд,
J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,3
Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н) ,
7,41-7,34 (м, 2Н) , 7,12 (с, 1Н) , 7,15-7,09 (м, 2Н) , 4,71 (тт,
J=7,9, 3,7 Гц, 1Н) , 4,02 (ушир. с, 2Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2,23 (с,
ЗН), 2,06-1,96 (м, J=ll,3 Гц, 2Н), 1,70-1,53 (м, J=8,5 Гц, 2Н),
0, 87-0, 80 (м, 2Н) , 0, 70-0, 63 (м, 2Н) .
Пример 623. З-Амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]пропан-1-он 2НС1.
ух "(X ..хх х j -т ^ ,
Н2М^Уг.УА у.. ' .. N 6
Стадия 1. К суспензии 3-(трет-
бутоксикарбониламино)пропионовой кислоты (0,043 г, 0,23 ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,13 мл, 0, 097 г, 0,75 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего добавляли 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолон (0,060 г, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24 г) давала трет-бутил N-[3-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-3-оксо-пропил]карбамат в виде белой пены/прозрачного бесцветного масла.
0,16 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 по каплям добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль). Смесь становилась мутной через несколько минут и затем становилась прозрачнее, поскольку небольшое количество осадка прилипало к стенкам колбы. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего смесь концентрировали. Для получения свободного основания остаток растворяли в метаноле и загружали на Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 2g/20ml Giga Tube, затем элюировали с использованием 2,0 М аммиака в метаноле. Элюент концентрировали. Когда несколько попыток концентрирования соединения из смеси дихлорметан/простой эфир не приводили к получению легко взвешиваемого твердого вещества, соль НС1 синтезировали растворением соединения в безводном дихлорметане и обработкой небольшим избытком смеси 2,0 М HCl/простой эфир. Концентрирование и высушивание под вакуумом давали целевое соединение в виде соли дигидрохлорида, желтого твердого вещества (0,0652 г, 75%). Анализ: ЖХМС m/z=390 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,00 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н) , 8,46
(д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,80 (ушир. с, ЗН) , 7,61 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,42-7,36
(м, 2Н) , 7,16-7,09 (м, 2Н) , 4,73 (тт, J=7,8, 3,7 Гц, 1Н) , 3,983,89 (м, 1Н) , 3,71 (дт, J=13,7, 5,1 Гц, 1Н) , 3,01 (секстет, J=5,9 Гц, 2Н) , 2,74 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 2,69 (с, ЗН) , 2,11-1,93
(м, 2Н) , 1, 75-1, 54 (м, 2Н) .
Пример 624. 2-Изопропокси-1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон НС1.
л ..,0
,N." J N
[00907] К суспензии 2-изопропоксиуксусной кислоты (0,027 г, 0,23 ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли DIPEA (0,13 мл, 0, 097 г, 0,75 ммоль) . Смесь перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего добавляли 8-метил-7
[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,060 г, 0,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24 г) давала прозрачное бесцветное масло. Соль НС1 синтезировали растворением соединения в безводном дихлорметане и обработкой небольшим избытком смеси 2,0 М HCl/простой эфир, затем концентрировали и высушивали под вакуумом с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (0, 0627 г, 73%) . Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н) , 8,69 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,76 (дд, J=8,0, 4,5 Гц, 1Н) , 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,447,36 (м, 2Н) , 7,18-7,10 (м, 2Н) , 4,72 (тт, J=7,8, 3,6 Гц, 1Н) , 4,11 (д, J=l,3 Гц, 2Н), 3,93-3,84 (м, 2Н), 3,78-3,69 (м, J=12,5 Гц, ЗН) , 3, 40-3, 32 (м, 2Н) , 3, 32-3, 23 (м, 2Н) , 2,71 (с, ЗН) , 2, 09-1, 92 (м, J=19,3 Гц, 2Н) , 1, 74-1, 62 (м, 1Н) , 1, 62-1, 50 (м, 1Н) , 1, 12 (д, J=6,0 Гц, 6Н) .
Пример 625. [2-[4-[4-(8-Метил-7-хинолил)фенокси]-1-
пиперидил]-2-оксо-этил]ацетат.
N N
[00908] К раствору 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]хинолина (0,060 г, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0, 097 г, 0,75 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 по каплям добавляли (2-хлор-2-оксоэтил)ацетат (0,026 мл, 0,033 г, 0,2 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и
концентрировали. Хроматография на силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24 г) давала целевое соединение в виде почти белого твердого вещества (0, 065 г, 82%) . Анализ: ЖХМС m/z=419 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,l, 1,9 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,417,35 (м, 2Н) , 7,15-7,09 (м, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,81 (с, 2Н) , 4,72 (тт, J=7,7, 3,7 Гц, 1Н), 3,91-3,79 (м, 1Н), 3,70-3,58 (м, J=14,l Гц, 1Н) , 3,31-3,25 (м, 1Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН) , 2,071,91 (м, 2Н), 1,75-1,63 (м, 1Н), 1,63-1,51 (м, 1Н).
Пример 626. 2-Гидрокси-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанон.
у N ¦ ¦ . . N
НО" ¦¦ •
[00909] К суспензии [2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]ацетата (0,060 г, 0,14 ммоль) в метаноле
(2,00 мл) в сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2 добавляли 1,0 н. водный раствор гидроксида лития (0,22 мл, 0,22 ммоль). Смесь становилась гомогенной, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ~2,5 ч, после чего добавляли 1,0 н. водный раствор НС1 (0,220 мл, 0,22 ммоль), затем частично концентрировали для удаления метанола. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NH4C1 и разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором NaHC03 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали, с получением целевого соединения в виде почти белого твердого вещества (0,0509 г, 94%). Анализ: ЖХМС m/z=377 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,85
(д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 59-7, 52 (м, 1Н) , 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7, 42-7, 34 (м, 2Н) , 7,15-7,08 (м, 2Н) , 4,71 (тт, J=7,8, 3,7 Гц, 1Н) , 4,54 (т, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,12 (д, J=5,5 Гц, 2Н) , 3,97-3,84
(м, 1Н) , 3, 67-3, 55 (м, J=14,3 Гц, 1Н) , 3, 32-3, 24 (м, 2Н) , 2,68 (с, ЗН), 2,07-1,93 (м, 2Н), 1,73-1,52 (м, 2Н).
Пример 627. (1-Аминоциклобутил)-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанон.
/х ' О
i >
...У N . N
H2N ....
Стадия 1. К суспензии 1-(трет-
бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты (0,053 г, 0,24
ммоль) и HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) в безводном ДХМ (2,00 мл) в
сцинтилляционном флаконе при комнатной температуре под N2
добавляли DIPEA (0,13 мл, 0, 097 г, 0,75 ммоль) . Смесь
перемешивали в течение ~2 0 мин, после чего добавляли 8-метил-7-
[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолин (0,060 г, 0,19 ммоль) и
перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь
распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4C1 и
разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным водным
раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, затем сушили над
Na2S04, фильтровали и концентрировали. Хроматография на
силикагеле на ISCO (0-100% EtOAc - 100-0% гексанов; колонка 24
г) давала трет-бутил N-[ 1-[4-[4-(8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]циклобутил]карбамат в виде белой пены.
Стадия 2. К раствору трет-бутил N-[1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]циклобутил]карбамата в безводном ДХМ (5,0 мл) в малой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 по каплям добавляли 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (5,0 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, после чего ее концентрировали с получением желтого твердого вещества. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на Gilson (от 5 до 40% MeCN - от 95 до 60% воды (и то и другое с 0,1% TFA) в течение 15 мин; колонка Phenomenex Gemini 5 мкм NX-Cis 100А 150 х 30 мм) . Подходящие фракции объединяли и распределяли между насыщенным водным раствором NaHC03 и ДХМ, затем разделяли, сушили над Na2S04 и
концентрировали с получением целевого соединения в виде свободного основания, прозрачного бесцветного масла, которое в конечном счете кристаллизовалось в белое твердое вещество
(0,0409 г, 52%). Анализ: ЖХМС m/z=416 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,97 (дд, J=4,l, 1,9 Гц, 1Н) , 8,36 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н) , 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, J=8,2, 4,1 Гц, 1Н) , 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,41-7,34 (м, 2Н) , 7,15-7,07 (м, 2Н) , 4, 74-4, 64 (м, J=7,9, 4,1, 4,1 Гц, 1Н) , 3,88 (ушир. с, 2Н) , 3,26
(ушир. с, 1Н) , 2,68 (с, ЗН) , 2, 59-2, 52 (м, 2Н) , 2,21 (ушир. с, 2Н) , 1,97 (ушир. с, 2Н) , 1, 93-1, 79 (м, ЗН) , 1, 74-1, 44 (м, ЗН) .
Пример 628. Ы-Этил-4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-7-
илфенокси)пиперидин-1-карбоксамид НС1.
УХ "О. Ух
.У х.. у "у-у Ч
н " I
N N ХууЧ уУУч
11 J, //
О Ху^^
Стадия 1. Трет-бутил 4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-7-
илфенокси)пиперидин-1-карбоксилат НС1.
Ацетат палладия (0,021 г, 0,094 ммоль) и трифенилфосфин
(0,10 г, 0,38 ммоль) объединяли в колбе в 1,4-диоксане (6,0 мл). После перемешивания в течение 3 0 мин добавляли ДМФА (5,7 г, 6,0 мл, 78 ммоль), трет-бутил 4-[4-(4, 4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат (0,75 г, 1,9 ммоль), 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,44 г, 2,2 ммоль) и водн. ЫагСОз (0,5 М) (12,0 мл, 6,0 ммоль), и колбу нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой
(60 мл), затем экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл) . Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) , сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc (40 мл), затем обрабатывали 2 М НС1 в простом эфире (1,5 мл) при перемешивании. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали EtOAc (30 мл) и гексаном (10 мл), затем сушили на воронке Бюхнера с получением трет-бутил-4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илфенокси)пиперидин-1-карбоксилата НС1 (0,495 г, выход 62%) в
виде бежевого твердого вещества. ЖХМС (ESI) : 394 (М+1) ; 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,91 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 8,30 (д, J=l,5 Гц,
1Н) , 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7, 93-7, 84 (м, ЗН) ,
7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,71 (дт, J=7,8, 4,1 Гц, 1Н) , 3,73-3,51 (м, 2Н) , 3,29-3,14 (м, 2Н) , 1, 97-1, 88 (м, 2Н) , 1,61-1,51 (м,
2Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия 2. 7-[4-(4-Пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин
2НС1.
[00910] Ацетилхлорид (0,6 г, 0,5 мл, 7 ммоль) добавляли к этанолу (10,0 мл), и смесь затем добавляли к трет-бутил 4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илфенокси)пиперидин-1-карбоксилату НС1 (0,4 95 г, 1,15 ммоль). После перемешивания при комнатной
температуре в течение 1 ч смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли простым эфиром (10 мл), что приводило к образованию смолы. Смесь переносили в тарированную колбу, используя метанол, затем концентрировали под вакуумом и сушили под вакуумом с получением 7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2 НС1 (0,415 г, 1,13 ммоль, выход 98,4%) в виде желтого твердого вещества с остающимся следовым количеством этанола. ЖХМС (ESI): 294 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,13 (ушир. с, 2Н) , 8, 97-8, 93 (м, 1Н) , 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,12-8,09 (м, 1Н) , 7, 95-7, 86 (м, ЗН) , 7,22 (д, J=9, 0 Гц, 2Н) , 4,86-4,75 (м, 1Н) , 3,31-3,18 (м, 2Н) , 3,15-3,02 (м, 2Н) , 2,23-2,10 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 2Н).
Стадия 3. Ы-Этил-4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-7-
илфенокси)пиперидин-1-карбоксамид НС1.
[00911] Смесь 7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридина 2НС1 (0,095 г, 0,26 ммоль) и DIPEA (0,15 г, 0,20 мл, 1,1 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) с ACN (1,0 мл) обрабатывали при комнатной температуре этилизоцианатом (0,045 г, 0,050 мл, 0,63 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь распределялась между насыщенным водн. ЫаНСОз (10 мл) и ДХМ (5 мл) . Слои разделяли, водную фазу далее экстрагировали ДХМ (2 х 10 мл) , и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия,
фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на силикагеле (12 г, 0-7% метанол:ДХМ). Фракции продукта объединяли, обрабатывали 2 М НС1 в простом эфире (1 мл), затем концентрировали под вакуумом. Остаток повторно концентрировали из этанола, затем сушили под вакуумом с получением Ы-этил-4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илфенокси)пиперидин-1-карбоксамида НС1 (0, 069 г, 0,17 ммоль, выход 66%) в виде твердой оранжевой пены. ЖХМС (ESI) : 365 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 14,39 (ушир. с, 1Н), 8,93 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 7, 92-7, 87 (м, ЗН) , 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6, 63-6, 46 (м, 1Н) , 4, 74-4, 66 (м, 1Н) , 3, 73-3, 68 (м, 2Н) , 3,17-3,08 (м, 2Н) , 3,05 (кв, J=7,2 Гц, 2Н) , 1, 98-1, 89 (м, 1Н), 1,57-1,46 (м, 2Н), 1,01 (т, J=7,2 Гц, ЗН).
Пример 629. Ы-Этил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1.
Н I
Стадия 1. 7-Бром-8-метил-имидазо[1,2-а]пиридин. [00912] Смесь 4-бром-3-метилпиридин-2-амина (0,45 г, 2,4 ммоль) и диэтилацеталя бромацетальдегида (0,98 г, 0,75 мл, 5,0 ммоль) в этаноле (2,4 мл) обрабатывали 48% водн. НВг (0,37 г, 0,25 мл, 2,2 ммоль), затем смесь нагревали при 60°С в повторно герметизируемом флаконе. После перемешивания в течение 7 дней смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 0,5 М ЫагСОз (10 мл), затем экстрагировали ДХМ (10 мл, затем 5 мл) . Органический экстракт сушили над ЫагЭО,}, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, наносили на силикагелевый загрузочный картридж (5 г) и очищали на силикагеле (40 г, 0-5% смесь метанол:ДХМ) с получением 7-бром-8-метил-имидазо[1,2-а]пиридина (0,436 г, 2,07 ммоль, выход 86%) после концентрации фракций, содержащих продукт. ЖХМС (ESI): 211 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8, 39-8, 35 (м, 1Н) , 7,96 (д,
J=l,3 Гц, 1H) , 7,55 (д, J=l,3 Гц, 1H) , 7,05 (д, J=7,3 Гц, 1H) , 2,56 (с, ЗН).
Стадия 2. Трет-бутил 4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат.
Аналогично примеру 628, стадия 1, 7-бром-8-
метилимидазо[1,2-а]пиридин и трет-бутил 4-[ 4-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат объединяли с получением трет-бутил 4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата (0,68 г, выход 81%). ЖХМС (ESI): 408 (М+1); Х-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,42 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 7,93 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,56 (д, J=1,0 Гц, 1Н) , 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 6,80 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 4,63 (тт, J=8,0, 3,7 Гц, 1Н) , 3,753,63 (м, 2Н) , 3,26-3,16 (м, 2Н) , 2,46 (с, ЗН) , 1, 98-1, 89 (м, 2Н), 1,62-1,49 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия 3. 8-Метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1.
[00913] Аналогично примеру 628, стадия 2, трет-бутил 4-[4-
(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-
карбоксилат превращали в 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1 (0,65 г, выход 99%). ЖХМС (ESI) : 308 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 14,71 (ушир. с, 1Н) , 9,08 (ушир. с, 2Н) , 8,81 (д, J=6, 8 Гц, 1Н) , 8,38 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7, 52-7, 40 (м, ЗН) , 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4,81-4,74 (м, 1Н) , 3,31-3,19 (м, 2Н) , 3,15-3,04 (м, 2Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,21-2,10 (м, 2Н) , 1,95-1,84 (м, 2Н).
Стадия 3. 8-Метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо [ 1,2-а]пиридин 2НС1.
[00914] Аналогично примеру 628, стадия 3, 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1 (0,110 г, 0,289 ммоль) превращали в Ы-этил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1 (0,091 г, 0,22 ммоль, выход 76%). ЖХМС (ESI) : 379 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 14,52 (ушир. с, 1Н) , 8,80 (д, J=6, 8 Гц, 1Н) , 8,38 (д, J=2,0 Гц,
1Н) , 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1H) , 7,49-7,41 (м, ЗН) , 7,16 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6, 56-6, 48 (м, 1Н) , 4, 69-4, 62 (м, 1Н) , 3, 76-3, 67 (м, 2Н) , 3,18-3,01 (м, 4Н) , 2,55 (с, ЗН) , 1, 99-1, 89 (м, 2Н) , 1,581,47 (м, 2Н), 1,01 (т, J=7,0 Гц, ЗН).
Пример 630. Ы-Изопропокси-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-
а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид НС1.
, . О
у" ¦¦¦¦ ¦ ¦ '-.."¦¦ ¦¦¦
i г т ; -' " "i 4
NN ¦ , N
О N
[00915] Смесь из О-изопропилгидроксиламина НС1 (0,058 г,
0. 52 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (0,071 г, 0,44 ммоль) и
DIPEA (0,37 г, 0,50 мл, 2,9 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) перемешивали в
течение 2 ч, затем 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1 (0,076 г, 0,20
ммоль) добавляли в реакционную смесь. После перемешивания в
течение ночи реакционный раствор наносили на колонку с загрузкой
силикагеля (25 г), затем очищали на силикагеле (12 г, 0-5%
метанол:ДХМ). Фракции, содержащие продукт, концентрировали под
вакуумом, затем повторно концентрировали из этанольного раствора
НС1 (1 мл, 1 М) и этанола с получением Ы-изопропокси-4-[4-(8-
метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида
НС1 (0, 063 г, 0,14 ммоль, выход 71%) в виде белой пены после
высушивания под вакуумом. ЖХМС (ESI)=409 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) 5: 14,51 (ушир. с, 1Н) , 9,52 (с, 1Н) , 8,79 (д, J=7,0 Гц,
1Н) , 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,47-7,41
(м, ЗН) , 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2Н) , 4, 70-4, 64 (м, 1Н) , 3,87 (квин,
J=6,l Гц, 1Н) , 3,71-3,60 (м, 2Н) , 3,14 (ддд, J=13,l, 9,5, 3,3
Гц, 2Н) , 2,55 (с, ЗН) , 1,99-1,91 (м, 2Н) , 1, 59-1, 50 (м, 2Н) ,
1, 12 (д, J=6,3 Гц, 6Н) .
Пример 631. 4-[4-(8-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-
ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид НС1.
[00916] Аналогично примеру 628, стадия 3, 8-метил-7-[4-(4-пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1 (0,076 г, 0,20 ммоль) приводили во взаимодействие с пропилизоцианатом с получением 4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида НС1 (0,063 г, 0,15 ммоль, выход 73%). ЖХМС (ESI)=393 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 14,73 (ушир. с, 1Н) , 8,82 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1Н) ,
!,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,49-7,41
ЗН) , 7,16 (д, J=8,8 Гц,
2Н) , 6,56 (ушир. с, 1Н) , 4, 70-4, 62 (м, 1Н) , 3, 78-3, 67 (м, 2Н) ,
3, 18-3,06
2Н), 3,03-2,92
2Н) , 2, 57 (с, ЗН) , 2, 00-1,
(м, 2Н) , 1, 57-1, 47 (м, 2Н) , 1, 47-1, 36 (м, 2Н) , 0,83 (т, J=7,4 Гц, ЗН).
Пример 632. Ы-Изобутил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
N....
[00917] Аналогично примеру 628, стадия 3, 8-метил-7-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 2НС1 (0,076 г,
0,20
ммоль) приводили во взаимодействие с изобутилизоцианатом с
образованием Ы-изобутил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида (0,055 г, 0,14 ммоль, выход 68%). ЖХМС (ESI)=407 (М+1); Ч-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,42 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 7,93 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,56 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 7,35 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,08 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 6,80 (д, J=7,0
Гц, 1Н) , 6, 54
J=5,5 Гц, 1Н) , 4,65-4,56
1Н) , 3,76-3,6!
(м, 2Н) , 3,16-3,07 (м, 2Н) , 2,85 (дд, J=6, 9, 5,9 Гц, 2Н) , 2,46
[с, ЗН) , 1,97-1,89
2Н), 1,75-1,65
1Н) , 1,56-1,46
2Н) , 0,83 (д, J=6,5 Гц, 6Н) .
Пример 633. Ы-Изобутил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
,сх
M.-N
N у
[00918] Данное соединение может быть синтезировано по методике примера 537 с использованием 1-изоцианато-2-метилпропана.
Пример 634. 4-[4-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00919] Данное соединение может быть синтезировано по методике примера 539 с использованием 7-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1.
Пример 635. 4-[4-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовая кислота.
,х~Хч уО
* N N
[00922] Данное соединение может быть синтезировано с использованием методики примера 94, исходя из 7-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1 и пирролидина.
Пример 638. [(3S)-З-Фторпирролидин-1-ил]-[4-[4-(7-
метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанон.
[00923] Данное соединение может быть синтезировано с использованием методики примера 94, исходя из 7-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1 и S-3-фторпирролидина.
Пример 639. [(3R)-З-Фторпирролидин-1-ил]-[4-[4-(7-
метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанон.
[00924] Данное соединение может быть синтезировано с использованием методики примера 94, исходя из 7-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1 и R-3-фторпирролидина.
Пример 640. 4-[4-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]-N-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид.
[00925] Данное соединение может быть синтезировано с
использованием методики примера 94, исходя из 7-метил-б-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1 и
метансульфенамида.
"О,
Пример 641. Ы-Этилсульфанил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00926] Данное соединение может быть синтезировано с
использованием методики примера 94, исходя из 7-метил-б-[4-(4-
пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1 и
этилсульфенамида.
у-----./
Пример 642. 4-[4-(4-Метил-З-хинолил) фенокси] -За-
метил сульфанил-пиперидин-1-карбоксамид .
[00927] Данное соединение может быть синтезировано с использованием методики примера 94, исходя из 4-метил-З-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолона 2НС1 и метансульфенамида.
/ч ДЗ,
H3C...".,N4 ",N.
643.
Пример
4-[4-(4-Метил-З-хинолил)фенокси]-N-этилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамид.
Y О
[00928] Данное соединение может быть синтезировано с использованием методики примера 94, исходя из 4-метил-З-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолона 2НС1 и метансульфенамида.
1 I
Пример 644. 1-[4-[4-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он.
[00929] Данное соединение может быть синтезировано с использованием 7-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1 и пирролидин-2-она.
.0..
\44N"'N
Пример 645. 1-[4-[4-(4-Метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-он.
[00930] Данное соединение может быть синтезировано с использованием 4-метил-З-[4-(4-пиперидилокси)фенил]хинолона 2НС1 и пирролидин-2-она.
.о.
Ч/ '"хуу '\/ у,
Пример 646. 4-[4-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамид.
[00931] Данное соединение может быть синтезировано по методике примера 537, с использованием 7-метил-б-[4-(4-пиперидилокси)фенил]пиразоло[1,5-а]пиридина 2НС1 и 1-изоцианато-3-пропана.
у\ /О,... уу.
N... N
Пример 647. Ы-этил-4-[4-(2-фтор-8-метил-7-
хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамид.
[00932] Данное соединение может быть синтезировано по методике примера 88 с 7-бром-2-фтор-8-метилхинолином вместо 7-бром-8-метилхинолина, с использованием промежуточного соединения примера 52 9 стадии 2 и взаимодействия с оксихлоридом фосфора с последующей реакцией с фторидом тетрабутиламмония.
[00933] В настоящем документе было описано несколько вариантов осуществления изобретения. Тем не менее, как будет понятно специалистам в данной области, возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения в свете вышеприведенного описания, без отклонения от объема изобретения, который раскрыт в настоящей заявке. Поэтому необходимо отметить,
что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения настоящее изобретение может быть практически реализовано иным образом, чем конкретно описано в данном документе, и объем изобретения предполагает охват всех таких вариантов.
или его фармацевтически приемлемая соль, где: А выбран из -С(=0)- и -S02-;
R1 выбран из -Н, - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного -(Ci-Сю) гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -OR7, -SR7, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 и -C(=0)-(Ci-C6) алкила;
а и b независимо выбраны из 0 и 1;
каждый R2 независимо выбран из -Н и - (Ci-C4) алкила;
каждый R3 независимо выбран из -Н и - (С1-С4) алкила;
R4 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила, =0, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN; при этом одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с одной из групп R2 с образованием алкиленового мостика с получением бициклического кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R1 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца;
ZTT^TZ указывает, что обозначенная связь представляет собой одинарную углерод-углеродную связь или двойную углерод-углеродную связь;
X выбран из -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH- и -NR9-;
W1, W2 и W3 независимо выбраны из N, СН и C-R10; при условии, что W2 и W3 не являются оба N;
R5 выбран из -Н, -С1-С7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 8-10-членного бициклического гетероарила;
п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R6 выбран из 9-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 9-10-членного бициклического гетероарила;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8, - (Ci-C6) гетероалкила, 5-б-членного арила, 5-б-членного гетероарила и 5-б-членного гетероциклила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R9 выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, при этом R9 может быть необязательно структурно связан с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
каждый R10 независимо выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, галогена, -С (=0) (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)N(Ci-С7) гидрокарбила) 2, -ОН, -0(Ci-C7) гидрокарбила, замещенного -0(Ci-С7) гидрокарбила, - (С3-С6) гетероциклила, замещенного - (С3-Сб) гетероциклила -CN, -NH2, -NH (Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) m-R11, -N(Ci-C6 алкила) (CHzJm-R11, -О-(СН2) m-R11 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R11 выбран из -О (Ci-Сб) алкила, -N(Ci-C6 алкила) Сб)гетероциклила и замещенного - (С3-С6) гетероциклила. 2. Соединение по п.1, в котором R6 выбран из:
- (С3-
XX У
при этом, когда R6 является (i), Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из OX OA Q3/• OA OA Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
когда R6 является (ii), Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются N, и остальные из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются C-R12;
когда R6 является (iii), Q8 выбран из 0, S и N-R12n, Q9, Q10 и Q11 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются С-R12;
когда R6 является (iv), Q8a выбран из О, S и N-R12n, Q9a, Q10a и Qlla независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются С-R12;
когда R6 является (v) , Q12, Q13 и Q14 независимо выбраны из N и C-R12; и
когда R6 является (vi), Q12a, Q13a Q14a независимо выбраны из N и C-R12;
когда R6 является (vii), Q15 выбран из N-R12n и C-R12, и Q16 выбран из N и C-R12; при условии, что Q15 и Q16 не являются оба С-
и при этом каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, -(Ci-Сб) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г~ (5-б-членного гетероциклила), 0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(d-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
каждый R12n независимо выбран из -Н, - (Ci-C7) гидрокарбила и замещенного -(Ci-C7) гидрокарбила.
3. Соединение по п.2, в котором R6 является:
(i)
при этом 1 или 2 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12. 4. Соединение по п.2, в котором R6 является:
где один или два из Q2, Q4 и Q6 представляют собой N, и остальные из Q2, Q4 и Q6 являются C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.
5. Соединение по п.1, в котором W1, W2 и W3 являются СН.
б. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из - (Ci-C
10 /
гидрокарбила, -SR7 -NR7R8 и -N(OR8)R7.
7. Соединение по п.1, в котором X является -О-.
8. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой -Н или галоген.
9. Соединение в соответствии с формулой V(a):
или его соль, где:
Rlb выбран из -NR7R8 и -N(OR8)R7;
R4 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN;
X выбран из -О- и -S-;
R5 выбран из -Н, -Ci-C7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) nOR8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) nOR8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила и замещенного 5-б-членного гетероарила;
п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
Q1, Q2, Q3, 0Л ОЛ Q6 и Q7 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, - (Ci-Сб) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) р- (5-б-членного гетероциклила), -0(СН2)р-0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, -NH (СН2) р-0 (Ci-Ce) алкила, -NH (СН2) p-N (Ci-C6 алкила) 2, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (Ci-C6) алкила, и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; и
р представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4.
10. Соединение по п.9, в котором X является -0-.
11. Соединение по п. 9, в котором R5 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила и галогена.
12. Соединение по п. 9, в котором один из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 является N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12.
13. Соединение по п. 12, в котором один из Q2 и Q6 является N; другой из Q2 и Q6 является C-R12; и Q1, Q3, Q4, Q5 и Q7 являются C-R12.
14. Соединение по п.9, выбранное из:
изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-изоксазолидин-2-ил-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанона;
{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
метоксиамида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метоксиметиламида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси] -
пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиламида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиламида 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси] -
пиперидин-1-карбоновой кислоты;
Ы-этил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N,Ы-диметил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-метокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-метанона;
Ы-метил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4- [4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(1-пиперидил)метанона;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-морфолинометанона;
Ы-метокси-4-[4-(8-метокси-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
3- [4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-оксазолидин-2-она;
1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-пирролидин-2-она;
Ы-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4- [4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
(4-метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси 1-пиперидил]метанона;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанона;
(4-этилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси] пиперидил]метанона;
N-(циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-карбоксамида;
Ы-изобутокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1 карбоксамида;
N-(2-диметиламиноэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-циклобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(оксазинан-2-ил)метанона;
N-(циклобутилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
азепан-1-ил-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
N-этил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-Ы-пропоксипиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
N-этокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-этилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамида;
1-[4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-она;
и их солей.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
16. Способ лечения субъекта, страдающего от нарушения, опосредованного синтазой жирных кислот, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
17. Способ лечения субъекта, страдающего от нарушения, опосредованного синтазой жирных кислот, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.15.
18. Способ лечения субъекта, который страдает от увеличения веса, связанного с лекарственной терапией антипсихотическим агентом, причем указанный способ включает введение соединения по п.1.
19. Способ по п.18, в котором антипсихотический агент выбран из клозапина, рисперидона, арипипразола, оланзапина, кветиапина и зипразидона, и их сочетаний.
По доверенности
ИЗМЕНЕННАЯ ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, ПРЕДЛОЖЕННАЯ ЗАЯВИТЕЛЕМ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ
1. Соединение в соответствии с формулой I: R4
или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из -С(=0)- и -SO2-;
R1 выбран из -Н, - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного - (Ci-Ci
гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного - (С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -OR7, -SR7, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 и -C(=0)-(Ci-C6) алкила;
а и b независимо выбраны из 0 и 1;
каждый R2 независимо выбран из -Н и - (С1-С4) алкила;
каждый R3 независимо выбран из -Н и - (С1-С4) алкила;
R4 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, =0, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN; при этом одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с одной из групп R2 с образованием алкиленового мостика с получением бициклического кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R1 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца;
TTTTTTZ означает, что указанная связь представляет собой
одинарную углерод-углеродную связь или двойную углерод-углеродную связь;
X выбран из -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH- и -NR9-;
W1, W2 и W3 независимо выбраны из СН и C-R10;
R5 выбран из -Н, -С1-С7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 8-10-членного бициклического гетероарила;
п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R6 выбран из 9-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 9-10-членного бициклического гетероарила, при этом, когда R6 является 9-членным бициклическим гетероарилом или замещенным 9-членным бициклическим гетероарилом, место присоединения R6 к ароматическому кольцу, содержащему W1, W2 и W3, находится на участке б-членного кольца 9-членного бициклического гетероарила или замещенного 9-членного бициклического гетероарила;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8, - (Ci-C6) гетероалкила, 5-б-членного арила, 5-б-членного гетероарила и 5-б-членного гетероциклила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -Н и - (Ci-C6) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R9 выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, при этом R9 может быть необязательно структурно связан с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
каждый R10 независимо выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, галогена, -С (=0) (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)N(Ci-С7) гидрокарбила) 2, -ОН, -0(Ci-C7) гидрокарбила, замещенного -0(Ci-С7) гидрокарбила, - (С3-С6) гетероциклила, замещенного - (С3-
Сб) гетероциклила -CN, -NH2, -NH (Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, ~ NH (CH2) m-R11, -N(Ci-C6 алкила) (CH2)ra-Rn, -О- (CH2) т-К1г и - (Ci-C6) гетероалкила;
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
R11 выбран из -О (Ci-Сб) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, _ (С3-Сб)гетероциклила и замещенного - (С3-С6) гетероциклила. 2. Соединение в соответствии с формулой I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где: А выбран из -С(=0)- и -S02-;
R1 выбран из -Н, - (Ci-Сю) гидрокарбила, замещенного -(Ci-Сю) гидрокарбила, 3-7-членного гетероциклила, замещенного 3-7-членного гетероциклила, - (С6-Сю) арила, замещенного -(С6-Сю) арила, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, -NR7R8, -OR7, -SR7, -N(OR8)R7, -N(SR8)R7 и -C(=0)-(Ci-C6) алкила;
а и b независимо выбраны из 0 и 1;
каждый R2 независимо выбран из -Н и - (Ci-C4) алкила;
каждый R3 независимо выбран из -Н и - (Ci-C4) алкила;
R4 выбран из -Н, - (Ci-C6) алкила, =0, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN; при этом одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с одной из групп R2 с образованием алкиленового мостика с получением бициклического кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R1 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца, сочлененного со стороной 1-2 пиперидинового кольца; или
одна из групп R3 может быть необязательно структурно связана с группой R4 с образованием 5-7-членного карбоциклического или
гетероциклического кольца, сочлененного со стороной 2-3 пиперидинового кольца;
_____ означает, что указанная связь представляет собой одинарную углерод-углеродную связь или двойную углерод-углеродную связь;
X выбран из -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH- и -NR9-;
W1, W2 и W3 независимо выбраны из N, СН и C-R10; при условии, что W2 и W3 не являются оба N;
R5 выбран из -Н, -С1-С7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a, С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила, замещенного 5-б-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического гетероарила и замещенного 8-10-членного бициклического гетероарила;
п представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4;
R6 выбран из:
(vii)
при этом, когда R6 является
Q , Q , Q , Q , Q , Q и Q'
Q1, Q2, ОЛ ОЛ ОЛ Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12;
когда R6 является (ii), Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются N, и остальные из Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a и Q7a являются C-R12;
когда R6 является (iii), Q8 выбран из 0, S и N-R12n, Q9, Q10 и Q11 независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9, Q10 и Q11 являются N, и остальные из Q9, Q10 и Q11 являются С-R12;
когда R6 является (iv), Q8a выбран из О, S и N-R12n, Q9a, Q10a и Qlla независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1 или 2 из Q9a, Q10a и Qlla являются N, и остальные из Q9a, Q10a и Qlla являются C-R12;
когда R6 является (v) , Q12, Q13 и Q14 независимо выбраны из N и C-R12; и
когда R6 является (vi), Q12a, Q13a Q14a независимо выбраны из N и C-R12;
когда R6 является (vii), Q15 выбран из N-R12n и C-R12, и Q16 выбран из N и C-R12; при условии, что Q15 и Q16 не являются оба С-R12;
при этом атомы углерода кольца не в голове мостика в (i), (ii), (iii), (iv), (v) , (vi) и (vii), которые не обозначены как Q\ Q2, Q3, Q\ Q5, Q6, Q\ Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, Q15, Q16,
Qla, Q2a, Q3a, Q4a, Q5a, Q6a, Q7a, Q8a, Q9a, Q10a, Qlla, Q12a, Q13a или Q14a, являются замещенными или незамещенными;
R7 выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8, - (Ci-C6) гетероалкила, 5-б-членного арила, 5-б-членного гетероарила и 5-б-членного гетероциклила;
R8 выбран из -Н и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7 может быть необязательно структурно связан с R8 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R7a выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-C6) гетероалкила;
R8a выбран из -H и - (Ci-Сб) алкила, при этом R7a может быть необязательно структурно связан с R8a с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
R9 выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, при этом R9 может быть необязательно структурно связан с R4 с образованием 5-7-членного гетероциклильного кольца;
каждый R10 независимо выбран из - (С1-С7) гидрокарбила, замещенного - (С1-С7) гидрокарбила, галогена, -С (=0) (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)NH2, -С (=0) NH (С1-С7) гидрокарбила, -C(=0)N(Ci-С7) гидрокарбила) 2/ -ОН, -0(Ci-C7) гидрокарбила, замещенного -0(Ci-С7) гидрокарбила, - (С3-С6) гетероциклила, замещенного - (С3-Сб) гетероциклила -CN, -NH2, -NH (Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, ~ NH (СН2) m-R11, -N (Ci-Сб алкила) (CH2)ra-Rn, -0-(CH2) m-R11 и - (Ci-C6) гетероалкила;
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
R11 выбран из -О (Ci-C6) алкила, -N(Ci-C6 алкила) 2, _ (С3-С6)гетероциклила и замещенного - (С3-С6) гетероциклила;
и при этом каждый R12 независимо выбран из -Н, галогена, -(Ci-C6) алкила, - (С3-С6) циклоалкила, 5-б-членного гетероциклила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, -О (СН2) г- (5-б-членного гетероциклила), 0(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH2, -CN, -NH(d-C6) алкила, -N(d-C6 алкила) 2, -NH(CH2)r- 0(Ci-C6) алкила, -NH(CH2)r- N(Ci-C6 алкила) 2, ~ C(=0)NH2, -C (=0) NH (Ci-C6) алкила и -С (=0) N (Ci-C6 алкила) 2; при этом г представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
каждый R12n независимо выбран из -Н, - (С1-С7) гидрокарбила и замещенного -(С1-С7) гидрокарбила.
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 является:
при этом 1 или 2 из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12.
4. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 является:
где один или два из Q2, Q4 и Q6 представляют собой N, и остальные из Q2, Q4 и Q6 являются C-R12, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.
5. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где W1, W2 и W3 являются СН.
6. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из - (Ci-Сю) гидрокарбила, -SR7 -NR7R8 и -N (OR8) R7.
7. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X является -О-.
8. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой -Н или галоген.
9. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
А является -С(=0)-;
R1 выбран из -NR7R8 и -N(OR8)R7;
а равно 1; b равно 1 ;
каждый R2 представляет собой -Н; каждый R3 представляет собой -Н;
R4 выбран из -Н, - (Ci-Сб) алкила, -ОН, -0(Ci-C6) алкила, галогена и -CN;
обозначает одинарную углерод-углеродную связь; X выбран из -О- и -S-; каждый W1, W2 и W3 является СН;
R5 выбран из -Н, -С1-С7 гидрокарбила, -С3-С6 гетероциклила; галогена, - (С1-С3) галогеналкила, -0R7a, -CN, -NR7aR8a, О (СН2) nNR7aR8a, -О (СН2) n0R8a, -NR8a (СН2) nNR7aR8a, -NR8a (СН2) n0R8a,
С (=0) NR7aR8a, -С (=0) 0R7a, 5-б-членного гетероарила и замещенного 5-б-членного гетероарила; R6 является
R7 выбран из -Н, - (Ci-C7) гидрокарбила, замещенного - (Ci-C7) гидрокарбила, -C(=0)R8 и - (Ci-Сб) гетероалкила.
10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X является -0-.
11. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из -Н, - (Ci-C7) гидрокарбила и галогена.
12. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 является N, и остальные Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 и Q7 являются C-R12.
13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из Q2 и Q6 является N; другой из Q2 и Q6 является C-R12; и Q1, Q3, Q4, Q5 и Q7 являются C-R12.
14. Соединение по п.9, выбранное из:
изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-изоксазолидин-2-ил-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанона;
{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
метоксиамида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метоксиметиламида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси] -
пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиламида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиламида 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси] -
пиперидин-1-карбоновой кислоты;
Ы-этил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N,Ы-диметил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-метокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-метанона;
Ы-метил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4- [4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида; [4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(1-пиперидил)метанона;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-морфолинометанона;
Ы-метокси-4-[4-(8-метокси-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
3- [4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-оксазолидин-2-она;
1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-пирролидин-2-она;
Ы-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4- [4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
(4-метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси 1-пиперидил]метанона;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанона;
(4-этилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси] пиперидил]метанона;
N-(циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-карбоксамида;
Ы-изобутокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1 карбоксамида;
N-(2-диметиламиноэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-циклобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(оксазинан-2-ил)метанона;
N-(циклобутилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
азепан-1-ил-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
N-этил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-Ы-пропоксипиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
N-этокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-этилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамида;
1-[4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
16. Способ лечения субъекта, страдающего от нарушения, опосредованного синтазой жирных кислот, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ лечения субъекта, страдающего от нарушения, опосредованного синтазой жирных кислот, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.15.
18. Способ лечения субъекта, который страдает от увеличения веса, связанного с лекарственной терапией антипсихотическим агентом, причем указанный способ включает введение соединения по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ по п.18, в котором антипсихотический агент выбран из клозапина, рисперидона, арипипразола, оланзапина, кветиапина и зипразидона, и их сочетаний.
20. Соединение по п.2, выбранное из:
1-[4-(4-изохинолин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
2-метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
сложного трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1- [4-(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)пиперидин-1-ил]пропан-1-она;
1-[4-(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
1- [4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2- метил-1-[4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(4-1,5-нафтиридин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
сложного метилового эфира 4-(2-фтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-{4-[4-(2-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4 - [4-(2-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанона;
1-{4-[4-(2-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(8-фторхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(5-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил-{4-[4-(7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил-[4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-[4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она; циклобутил-[4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(4-хинолин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
она;
циклопропил-[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклобутил-[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклобутилметанона;
1-{4-[4-(4-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1- [4 - (4-фуро[3,2-Ь]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(4-фуро[3,2-Ь]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-{4 - [4-(б-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(6,7-диметоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б,7-диметоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(8-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
1-{4 - [4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-[4-(4-хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
она;
циклопропил-[4-(4-хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(4-хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(S)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1,2-диона;
изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(4-изохинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-изоксазолидин-2-ил-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанона;
{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-изоксазолидин-2-ил-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-[4-(4-хиноксалин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
метоксиамида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиламида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиламида 4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси] -
пиперидин-1-карбоновой кислоты;
Ы-этил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N,Ы-диметил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
этил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-кapбoкcилaтa;
Ы-метокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-метанона ;
Ы-метил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(1-пиперидил)метанона;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-морфолино-метанона;
циклопропил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклопентил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(S)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
2-метокси-1-[4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-этанона;
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидропиран-2-ил)-метанона;
[4-(4-хинолин-З-ил-феноксил)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидрофуран-3-ил)-метанона;
(R)-2-метокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
(S)-2-метокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2-гидрокси-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил] этанона;
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(тетрагидропиран-2-ил)-метанона;
1- [4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-этанона;
2- метил-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2,2-диметил-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил пропан-1-она;
(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси пиперидин-1-ил]-метанона;
(2-метил-1,З-диоксолан-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) пиперидин-1-ил]-метанона;
2-метансульфонил-1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин ил]-этанона;
(1,1-диоксидотетрагидротиофен-2-ил)(4-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)-метанона;
(R)-5-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-дигидрофуран-2-она;
(З-метилфуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
(3,5-диметилфуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
оксазол-2-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
изоксазол-3-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил] метанона;
изотиазол-3-ил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил] метанона;
[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
(тетрагидрофуран-2-ил)-метанона;
фенил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона (2,5-диметилфенил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1
ил]-метанона;
[3-(1Н-имидазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанона;
Ы-метокси-4-[4-(8-метокси-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
1- [4-(5-хинолин-3-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2- метил-1-[4-(5-хинолин-3-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1 ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(5-хинолин-3-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин 1-ил]-метанона;
1- [4-(5-хинолин-7-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2- метил-1-[4-(5-хинолин-7-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин-1 ил]-пропан-1-она;
1-
2-метил-1-[4-(5-хинолин-3-ил-пиримидин-2-илокси)-пиперидин 1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(5-хинолин-3-ил-пиримидин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1- [4-(б-хинолин-З-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2- метил-1-[4-(б-хинолин-З-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин-1 ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(б-хинолин-З-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин 1-ил]-метанона;
1-[4-(5-хинолин-3-ил-пиримидин-2-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1- [4-(б-хинолин-7-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2- метил-1-[4-(б-хинолин-7-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин-1 ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(б-хинолин-7-ил-пиридин-З-илокси)-пиперидин
1- ил]-метанона;
1-[4-(б-изохинолин-б-ил-пиридин-3-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(б-изохинолин-б-ил-пиридин-3-илокси)-пиперидин-1-ил]-
2- метил-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(б-изохинолин-б-ил-пиридин-3-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
оксо-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-ацетальдегида;
4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбальдегида;
((2R,3S)/(2S,3R)-З-метил-тетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)-[4 (4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
((2R,3S,5R)/(2S,3R,5S)-3,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)-[4 (4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
3- [4-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолина
(4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)-[4-(4-хинолин-З-ил-
фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанона;
(4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
(4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)-{4-[4-(1-метилизохинолин
6- ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
5-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]дигидрофуран-3-она;
1-{4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4- [4-(8-изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-(4-{4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси пиперидин-1-ил)-пропан-1-она;
циклопропил-(4-{4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-феноксил}-пиперидин-1-ил)-метанона;
1-(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-она;
циклопропил-(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7 ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-метанона;
1-(4-{4-[8-(З-пирролидин-1-ил-пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-она;
циклопропил-(4-{4-[8-(З-пирролидин-1-ил-пропокси)-хинолин
7- ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-метанона;
1-[4-[4-[8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
1- [4 - [4 - [8-(2-метоксиэтокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
1-[4-[4-[8-(3-метоксипропокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
{4-[4-(8-изопропоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил (R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
(4-{4-[8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
(4-{4-[8-(З-пирролидин-1-ил-пропокси)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
[4 - [4 - [8 - [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
[4-[4-[8-(2-метоксиэтокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
[4 - [4 - [8-(3-метоксипропокси)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
1-{4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(8-гидроксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-[4-(2-хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(2-хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
[4-(2-хлор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропилметанона;
1-[4-(2-хлор-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1- [4- (2-хлор-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
1-[4-(2-метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(2-метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
1-[4-(2-метокси-4-хинолин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(З-фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(З-фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-она;
циклопропил-[4-(З-фтор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-[4-(З-хлор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1- [4-(З-хлор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
[4-(З-хлор-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропилметанона;
2- метил-1-[4-(З-метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(З-метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
сложного метилового эфира 4-(З-метил-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-[4-(З-метокси-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(З-метокси-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(З-метокси-4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1- [4-(2-метил-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
2- метил-1-[4-(2-метил-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(2-метил-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-[4-(2,5-дифтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(2,5-дифтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
З-оксо-3-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропионитрила;
1-{4-[2-фтор-4-(8-метокси-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[2-фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[2-фтор-4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2-фторфенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2-фторфенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-2-фторфенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[2-фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[2-фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
циклопропил-{4-[2-фтор-4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4- [2-фтор-4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[2-фтор-4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4- [2-фтор-4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(4-аминохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(4-диметиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(4-диметиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(4-метиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(4-метиламинохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил} (R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(4-морфолин-4-ил-хинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин 1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(4-морфолин-4-ил-хинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1 ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-(4-{4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-ил]-фенокси} пиперидин-1-ил)-пропан-1-она;
(4-{4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
3-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-оксазолидин-2-она;
1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-бутан-1,3-диона;
1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-карбонил]-пирролидин-2-она;
1-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил пропан-1-она;
1-{4-[4-(2-метил-2Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил пропан-1-она;
1-[4-(4-[1,8]нафтиридин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-{4-[4-(2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-[4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
{4-[4-(4-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(4-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
{4-[4-(8-хлор-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(8-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-[4-(4-тиено[3,2-Ь]пиридин-б-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанона;
1-[4-(4-тиено[3,2-Ь]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
{4-[4-(З-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(З-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
[4-(4-бензотиазол-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона ;
[4-(4-бензотиазол-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-циклопропилметанона;
1-[4-(4-бензотиазол-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
она;
циклопропил-{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(б-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(б-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
7-{4- [ 1- ( (R)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперидин-4-илокси]-фенил}-хинолин-3-карбонитрила;
7-[4-(1-циклопропанкарбонил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-3-карбонитрила;
1-{4-[4-(З-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(З-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
циклопропил-{4-[4-(З-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
[4-(4-имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-[4-(4-имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(4-имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
амида 1-[4-(4-имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси)-
пиперидин-1-карбонил]-циклопропанкарбоновой кислоты;
(1-гидроксициклопропил)-[4-(4-имидазо[1,5-а]пиридин-б-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанона;
(1-гидроксициклопропил)-{4-[4-(8-метокси-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
(1-гидроксициклопропил)- [4- (4- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-[4-(4-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклопропил-[4-(4-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил-фенокси) -пиперидин-1-ил]-метанона;
(1-аминоциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
[4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил] (R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-карбонил}-циклопропанкарбонитрила;
(1-метилциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси пиперидин-1-ил}-метанона;
((S)-2,2-диметилциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил) фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
(2,2-диметилциклопропил)-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
[4-[4-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
[4-[4-(8-амино-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
{4-[4-(8-метиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил} (R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(8-метиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
(4-{4-[8-(2-метоксиэтиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран- 2-ил-метанона;
1-(4-{4-[8-(2-метоксиэтиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-она;
(4-{4-[8-(2-диметиламиноэтиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси} пиперидин-1-ил)-(R)тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-карбонитрила;
[4-[4-[8-(диметиламино)-7-хинолил]фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
1-{4-[4-(8-диметиламинохинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1 ил}-пропан-1-она;
(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-(4-{4-[8-(2-пирролидин-1-ил-этиламино)-хинолин-7-ил]-фенокси}-пиперидин-1-ил)-пропан-1-она;
7- [4- [ [1- [ (2R)-тетрагидрофуран-2-карбонил]-4-пиперидил]окси]фенил]хинолин-8-карбоксамида;
амида 7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-8-карбоновой кислоты;
1- (3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-ил)пропан-1-она;
2- метил-1-(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-ил)пропан-1-она;
циклопропил(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-ил)метанона;
3- метил-1-(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)азетидин-1-ил)бутан-1-она;
(S)-1-(3-(4-(хинолин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-
она;
(S)-1-(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-
она;
(R)-1-(3-(4-(хинолин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-
она;
(R)-1-(3-(4-(хинолин-3-ил)фенокси)пирролидин-1-ил)пропан-1-
она;
1-(4-(4-(5-метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-она;
циклопропил(4-(4-(5-метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанона;
1-(4-(4-(7-метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(7-метил-хинолин-5-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-(4-(4-(б-метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пропан-1-она;
(R)-(4-(4-(5-метилхинолин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
(R)-(4-(4-(7-метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
(R)-(4-(4-(б-метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил) (тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
(±)-(7S,8aS)-7-(4-(8-метилхинолин-7-ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-она;
( + )-(7R,8aS)-7-(4-(8-метилхинолин-7-ил)фенокси)гексагидроиндолизин-3(2Н)-она;
2,2,2-трифтор-1-{4-[4-(8-метил-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-этанона;
2,2-дифтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
2-фтор-1-{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1 ил}-пропан-1-она;
{экзо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{экзо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил}-пропан-1-она;
{2-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{2-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-ил } -пропан-1-она;
1-{2-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-ил } -пропан-1-она;
циклопропил-{2-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин 1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{эндо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{эндо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил}-метанона;
{эндо-3-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-8-аза-бицикло [3.2.1]окт-8-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{(транс)-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{транс-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{транс-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{З-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{З-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{З-метил-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(3-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропил-метанона ;
1-{4- [4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(3-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(3-метокси-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
1-{4-[4-(3-аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(3-аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
1-{4 - [4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклобутил-метанона;
{4-[4-(1-хлоризохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(3-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклобутил-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил-{4-[4-(1-метоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(3-аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(3-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(1-этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(1-циклопропил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(1-циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(б-фтор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б-фтор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4- [ 4- ( б-фтор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(б-хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(б-хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
{4-[4-(б-хлор-7-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(б-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(3-изопропоксиизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(1-морфолин-4-ил-изохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(1-диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(1-аминоизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(1-диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(1-метиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(4-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
циклопропил-{4-[4-(5-метил-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(5-метоксихинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(5-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(5-метоксихинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
циклопропил-[4-(4-изохинолин-б-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
[4-[4-(б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
{4-[4-(5-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-[4-[4-(1,4-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
циклопропил-[4-[4-(1,4-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
[4-[4-(1,4-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
1-[4-[4-(1,5-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
циклопропил-[4-[4-(1,5-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
[4-[4-(1,5-диметил-б-изохинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
[4-[4-(8-циклопропил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанона;
{4-[4-(3-этилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
циклопропил-{4-[4-(7-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(7-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(3-циклопропилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
циклопропил-{4-[4-(1-метилизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(7-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(8-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(8-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(8-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1- [4-(З-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(З-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
метанона;
2- метил-1-[4-(4-хинолин-7-ил-бензолсульфонил)-пиперидин-1-
ил]-пропан-1-она;
1-[4-(4-изохинолин-7-ил-бензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-2-метилпропан-1-она;
1-[4-(4-изохинолин-б-ил-бензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
1-(4-((4-(хинолин-7-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-
она;
1- (4- ( (4-(изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-она;
1- (4- ( (4-(изохинолин-4-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан 1-она;
1- (4- ( (4-(изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан 1-она;
1- (4- ( (4-(изохинолин-б-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она;
2- метил-1-(4-((4-(хинолин-3-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-она;
1- (4- ( (4-(изохинолин-4-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она;
1-{4-[метил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амино]-пиперидин-1-ил} пропан-1-она;
циклопропил-{4-[метил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амино]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-[4-(4-хинолин-З-ил-фениламино)-пиперидин-1-ил]-пропан-1
она;
циклопропил-[4-(4-хинолин-З-ил-фениламино)-пиперидин-1-ил метанона;
{4-[метил-(4-хинолин-З-ил-фенил)-амино]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
Ы-этил-4-[4-(2-гидрокси-8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
(4-метилпиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси] 1-пиперидил]метанона;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(4-морфолино-1-пиперидил)метанона;
(4-этил-пиперазин-1-ил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси] 1-пиперидил]метанона;
N-(циклопропилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутокси-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(2-диметиламиноэтил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
2-морфолиноэтил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
2-пирролидин-1-илэтил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-тетрагидропиран-4-ил-пиперидин-1-карбоксамида;
изобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
аллил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
Ы-циклобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
циклопропилметил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
2-метоксиэтил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
тетрагидропиран-4-ил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-(оксазинан-2-ил)метанона;
тетрагидрофуран-З-ил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
N-(циклобутилметил)-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
циклобутил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
азепан-1-ил-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
N-этил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(циклопропилметил)-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]-Ы-пропоксипиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
N-этокси-4-[4-(1-метил-б-изохинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
2-амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанона;
(2R)-2-амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
(2S)-2-амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
2-(диметиламино)-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанона;
[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-метанона;
[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-метанона;
Б-изопропил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карботиоата;
2- амино-2-метил-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она ;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2R)-пирролидин-2-ил]метанона;
[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-[(2S)-пирролидин-2-ил]метанона;
[1-(метиламино)циклопропил]-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-метанона;
3- амино-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]пропан-1-она;
2-изопропокси-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанона;
[2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил] ацетата;
(1-аминоциклобутил)-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
Ы-этил-4-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илфенокси)пиперидин-1-карбоксамида;
4 - [4 - (7-метилпиразоло [ 1, 5-а] пиридин-б-ил) фенокси] -Заметил сульфанил-пиперидин- 1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-метилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-N-этилсульфанил-пиперидин-1-карбоксамида;
1-[4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-она;
Ы-этил-4-[4-(2-фтор-8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
{4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил-{4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4-[4-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-циклопропилметанона;
(1-гидроксиметилциклопропил)-{4-[4-(5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
(1-аминоциклопропил)-{4-[4-(5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) -фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
(1-гидроксициклопропил)-{4-[4-(5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
2-гидрокси-2-метил-1-{4-[4-(5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) -фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
(1-гидроксициклопропил)-{4-[4-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил) -фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
{4 - [4-(4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(4-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклобутил-{4-[4-(4-гидрокси-пиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
N-этил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
тилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-
ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
I-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б
ил,
4- [4-
пиперидин-1-карбоксамида;
[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропил-
|зенокси] -N- (2-
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-изобутил-пиперидин-1-карбоксамида;
4- [4-(5-хлоримидазо пиперидин-1-карбоксамида;
фенокси]-N-фенокси]-N-фенокси]-N-фенокси]-N-фенокси]-N-
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) метоксиэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) (циклопропилметил)пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил] изопропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил] изопропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил] збутокси-пиперидин-1-карбоксамида;
4- [4
изоС
-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил
изопентил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-этокси-пиперидин-1-карбоксамида;
-1-
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин карбогидроксамовой кислоты;
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропокси пиперидин-1-карбоксамида;
1-1-
4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин карбоксамида;
N-этил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-изобутил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-(циклопропилметил)-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(3-пиридил)пиперидин-1-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
[4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
N,N-диметил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
изобутил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
Ы-изопропил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(1-метилпиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
трет-бутил-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
N-этокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-метокси-4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изобутил-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида,•
N-изобутил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбогидроксамовой кислоты;
N,N-диметил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]-пирролидин-1-ил-метанона;
[(3S)-З-фторпирролидин-1-ил]-[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
[(3R)-З-фторпирролидин-1-ил]-[4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-1-пиперидил]метанона;
4 - [4 - (7-метилпиразоло [ 1, 5-а] пиридин-б-ил) фенокси] -Заметил сульфанил-пиперидин- 1-карбоксамида;
Ы-этилсульфанил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
1- [4 - [4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-2-она;
4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
и их фармацевтически приемлемых солей.
21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1-[4-(4-бензофуран-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
она;
1-[4-(4-бензофуран-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
1- [4- (4-нафталин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
она;
циклопропил-{4-[4-(5,б,7,8-тетрагидро-хинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(5,б,7,8-тетрагидрохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(5,б,7,8-тетрагидрохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1- {4-[4-(1Н-пирроло[ 2,3-Ь]пиридин-5-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
метил-(4-хинолин-7-ил-фенил)-амида 1-пропионил-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(4-изохинолин-б-ил-фенил)-метиламида 1-пропионил-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(4-изохинолин-б-ил-фенил)-метиламида 1-пропионилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- фтор-4-изохинолин-б-ил-Ы-метил-Ы-(1-пропионил-пиперидин-4-ил)-бензамида;
1-{4-[4-(З-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(З-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-{4-[4-(З-трифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
4'- [ 1- ( (R)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперидин-4-илокси]-бифенил-4-карбонитрила;
1-[4-(4-бензофуран-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-
она;
1-{4-[4-(lH-индол-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-
она;
1-{4-[4-(1Н-индазол-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-[4-(4-тиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(4-тиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1- {4-[4-(б-фенил-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
2- метил-1-{4-[4-(б-фенилпиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б-фенил-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(б-фенил-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1- {4-[4-(5-фенилпиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
2- метил-1-{4-[4-(5-фенилпиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(5-фенил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(5-фенилпиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(б-морфолин-4-ил-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(б-фенокси-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б-фенокси-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(б-фенокси-пиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(б-фениламинопиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(б-фениламинопиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1- [4- (2'-фтор-З'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(2'-фтор-З'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-{4-[4-(5-феноксипиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклобутил-[4-(2'-фтор-З'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклопропил-{4-[4-(5-фенокси-пиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(5-феноксипиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(5-фениламинопиридин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(2-фенилпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(2-фенилпиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин 1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(2-фениламинопиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(2-фениламинопиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-[4-(2'-метил-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин 1-ил]-пропан-1-она;
циклопропил-[4-(2'-метил-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси) пиперидин-1-ил]-метанона;
циклобутил-[4-(2'-метил-3'-пиридин-2-ил-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-{4-[4-(2-феноксипиридин-4-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
сложного трет-бутилового эфира 4-(3',4'-диметоксибифенил-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
сложного трет-бутилового эфира 4-(4'-циано-бифенил-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1- [4-(3',4'-диметоксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-2-
метил-пропан-1-она;
4'-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-бифенил-4-карбонитрила 4'-(1-изобутирилпиперидин-4-илокси)-бифенил-4-карбонитрила 4'-(1-циклопропанкарбонил-пиперидин-4-илокси)-бифенил-4-
карбонитрила;
1-{4-[4-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(5,б-диметоксипиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1- [ 4- (3',4'-дихлорбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан 1-она;
циклопропил-[4-(3',4'-дихлорбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-{4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-[4-(4'-бензилокси-2'-фтор-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
[4-(4'-бензилокси-2'-фторбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил] циклопропил-метанона;
1-[4-(5'-бензилокси-3'-фторбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
[4-(5'-бензилокси-3'-фторбифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил] циклопропил-метанона ;
1-[4-(4'-феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1
она;
циклопропил-[4-(4'-феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-[4-(3'-феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1
она;
циклопропил-[4-(3'-феноксибифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
их фармацевтически приемлемых солей.
(19)
(19)
(19)
(19)
1 <
1 <
1 <
106
106
106
106
106
106
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
107
10!
Ill
110
Ill
110
Ill
110
113
113
123
123
123
123
129
130
132
132
6 <.
6 <.
133
133
135
135
135
135
135
135
135
135
142
142
142
142
143
143
143
143
145
146
148
148
151
151
151
151
159
159
159
159
172
172
172
172
176
176
176
176
186
186
186
186
195
195
195
195
197
197
197
197
201
201
201
201
204
204
204
204
209
210
212
212
217
217
217
217
218
218
218
218
218
218
218
218
223
223
223
223
224
224
224
224
228
228
228
228
232
232
232
232
235
238
238
243
243
243
243
244
244
244
244
246
246
246
246
251
251
251
251
254
254
254
254
256
256
256
256
257
257
257
257
264
264
264
264
273
273
273
273
273
273
273
273
277
276
279
279
279
279
294
294
294
294
299
299
299
299
300
300
300
300
300
300
300
300
302
302
302
302
311
311
312
312
318
318
319
319
321
321
321
321
327
327
327
327
331
331
331
331
331
331
331
331
342
342
342
342
344
344
344
344
349
352
352
365
Збб
368
368
378
378
378
378
380
380
380
380
380
380
380
380
380
380
382
382
382
382
382
382
382
382
382
382
382
382
396
396
396
396
398
398
398
398
400
400
400
400
403
403
403
403
403
403
403
403
403
403
403
403
404
404
406
406
406
406
406
406
406
406
407
407
407
407
408
408
408
408
410
410
410
410
410
410
410
410
411
411
411
411
411
411
411
411
414
414
414
414
419
419
419
419
419
419
420
420
425
425
425
425
427
427
427
427
427
427
436
436
436
436
441
442
(дд, J=6,8, 2,3 Гц, ЗН).
445
444
(д, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,12-7,05 (м, 2Н) , 4,62 (тт, J=8,l, 3,8 Гц,
447
447
449
449
449
449
450
450
450
450
450
450
450
450
451
452
Стадия 2. К раствору трет-бутил (2S)-2-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбонил]пирролидин-1-карбоксилата в
455
454
Стадия 2. К раствору трет-бутил N-[3-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]-3-оксо-пропил]карбамата (0,080 г,
457
457
462
462
462
462
465
465
465
465
467
468
468
468
468
469
469
469
469
469
469
471
472
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
473
472
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
473
472
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
473
472
m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 и 4; и
474
474
475
476
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
475
476
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
478
478
N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-пиперидин-1-карбоксамида;
N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-пиперидин-1-карбоксамида;
479
479
Ы-изопропокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
480
480
независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из
независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из
независимо выбраны из N и C-R12, при условии, что 1, 2 или 3 из
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
изоксазолидин-2-ил-{4-[4-(8-метоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
она;
1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
она;
1-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
циклобутил-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(8-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(4-хлорхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
метоксиметиламида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метоксиметиламида 4-[4-(4-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты;
циклобутил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклобутил-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
(3,3-дифторциклобутил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
(3,3-дифторциклобутил)-[4-(4-хинолин-З-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклопропил-[4-(5-хинолин-7-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин 1-ил]-метанона;
циклопропил-[4-(5-хинолин-7-ил-пиридин-2-илокси)-пиперидин 1-ил]-метанона;
{4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R) тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(8-этоксихинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R) тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
циклопропил-[4-(2-метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклопропил-[4-(2-метокси-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
1-[4-(2,5-дифтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
1-[4-(2,5-дифтор-4-хинолин-3-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-2-метил-пропан-1-она;
{4-[4-(4-аминохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
{4-[4-(4-аминохинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(R)-тетрагидрофуран-2-ил-метанона;
1-{4-[4-(4-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(4-хлорхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-3-карбонитрила;
7-[4-(1-пропионил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-хинолин-3-карбонитрила;
{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(1-трифторметилциклопропил)-метанона;
{4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-(1-трифторметилциклопропил)-метанона;
циклопропил-{4-[4-(8-диметиламино-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил-{4-[4-(8-диметиламино-хинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил(4-(4-(б-метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанона;
циклопропил(4-(4-(б-метилхинолин-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)метанона;
циклопропил-{цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил-{цис-З-фтор-4-[4-(8-метилхинолин-7-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(3-диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(3-диметиламиноизохинолин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
циклопропил-{4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклопропил-{4-[4-(7-метокси-б-метилхинолин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-{4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(5-метилхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4 - [4 - (7-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4 - [4 - (7-фторхинолин-З-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1- (4 - ( (4-(хинолин-3-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-
она;
1- (4 - ( (4-(хинолин-3-ил)фенил)тио)пиперидин-1-ил)пропан-1-
она;
N-этил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
N-этил-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
тетрагидропиран-З-ил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
тетрагидропиран-З-ил-4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилата;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(4-метил-З-хинолил)фенокси]-Ы-пропокси-пиперидин-1-карбоксамида;
2-гидрокси-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанона;
2-гидрокси-1-[4-[4-(8-метил-7-хинолил)фенокси]-1-пиперидил]этанона;
1-{4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
1-{4-[4-(5-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-пропан-1-она;
Ы-этоксиокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-этоксиокси-4-[4-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-б-ил) фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
4-[4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-б-ил)фенокси]-N-пропил-пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
Ы-изопропокси-4-[4-(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксамида;
2- метил-1-[4-(4-нафталин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
пропан-1-она;
2- метил-1-[4-(4-нафталин-2-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-
пропан-1-она;
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-[4-(4-тиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
(R)-тетрагидрофуран-2-ил-[4-(4-тиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил-фенокси)-пиперидин-1-ил]-метанона;
циклобутил-{4-[4-(б-фениламинопиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
циклобутил-{4-[4-(б-фениламинопиридин-3-ил)-фенокси]-пиперидин-1-ил}-метанона;
1-[4-(3',4'-диметокси-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(3',4'-диметокси-бифенил-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-она;
1-[4-(4-бензофуран-5-ил-бензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-2 метил-пропан-1-она;
1-[4-(4-бензофуран-5-ил-бензолсульфонил)-пиперидин-1-ил]-2 метил-пропан-1-она;