[RU]

Настоящее изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, пеллеты или минитаблетки, содержащему диметилфумарат и имеющему оболочку из не менее двух слоев, т.е. по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки и наружный слой, образованный нанесением суспензии, содержащей диоксид кремния, по меньшей мере на один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки. Изобретение также относится к процессу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального препарата по настоящему изобретению и к применению этого препарата в лечении рассеянного склероза.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, пеллеты или минитаблетки, содержащему диметилфумарат и имеющему оболочку из не менее двух слоев, т.е. по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки и наружный слой, образованный нанесением суспензии, содержащей диоксид кремния, по меньшей мере на один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки. Изобретение также относится к процессу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального препарата по настоящему изобретению и к применению этого препарата в лечении рассеянного склероза.

---

Евразийское (21) 201800402 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.12.28
(22) Дата подачи заявки 2016.12.23
(51) Int. Cl.
A61K 9/50 (2006.01) A61K 9/28 (2006.01) A61K31/215 (2006.01)
(54) ПЕРОРАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ПОКРЫТЫЙ
КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ, СОДЕРЖАЩИЙ ДИМЕТИЛФУМАРАТ
(31) 15460145.4
(32) 2015.12.31
(33) EP
(86) PCT/EP2016/002176
(87) WO 2017/114594 2017.07.06
(71) Заявитель:
ЗАКЛАДЫ ФАРМАЦЕУТИЦНЕ ПОЛЬФАРМА С.А. (PL)
(72) Изобретатель:
Дрозд Александра, Сцоцзен Прземыслав, Цичоцки Марек (PL)
(74) Представитель:
Громов М.Ю. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой перорально-му фармацевтическому препарату в виде грануля-та, пеллеты или минитаблетки, содержащему ди-метилфумарат и имеющему оболочку из не менее двух слоев, т.е. по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки и наружный слой, образованный нанесением суспензии, содержащей диоксид кремния, по меньшей мере на один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки. Изобретение также относится к процессу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального препарата по настоящему изобретению и к применению этого препарата в лечении рассеянного склероза.
Пероральный фармацевтический препарат, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержащий диметилфумарат
5 Настоящее изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому"препарату в виде гранулята, пеллеты или мини таблетки, содержащему диметилфумарат и имеющему оболочку из не менее двух слоев, т. е., по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки и наружный слой, образованный нанесением суспензии, содержащей ю диоксид кремния, на по меньшей мере один внутренний слой кишечнорастворимой оболочки. Изобретение также относится к процессу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального препарата по настоящему изобретению и к применению этого препарата в лечении рассеянного склероза.
Рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием с аутоиммунной 15 активностью, направленной против антигенов центральной нервной системы. Заболевание характеризуется воспалением частей центральной нервной системы, приводящим к потере миелина, образующего оболочку аксонов нейронов (демиелинизации), потере аксонов и вероятной гибели нейронов, олигодендроцитов и глиальных клеток.
20 Диметилфумарат применяют в лечении рассеянного склероза. Препарат в виде мини таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих диметилфумарат в качестве единственного действующего компонента, показанный при лечении рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, выпускается фирмой Biogen Idee Ltd. под торговым названием Tecfidera(r).
25 Фармацевтические композиции, содержащие диметилфумарат, раскрыты, например, в ЕР1131065. ЕР1131065 раскрывает покрытые кишечнорастворимой оболочкой пеллеты и мини таблетки, содержащие диметилфумарат в качестве единственного действующего компонента. Недостатком многокамерных фармацевтических форм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, является их
склонность к слипанию во время начальной фазы растворения, что приводит к образованию агломератов, уменьшая таким образом растворение. Подобное поведение можно ожидать при применении препарата in vivo. Образование агломератов может приводить к увеличению времени удержания в желудке и, 5 потенциально, может изменить фармакокинетику препарата.
CN104352441 и CN104288774 оба раскрывают фармацевтические композиции, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие эфиры фумаровой кислоты. CN104352441 относится к препарату с внутренней и наружной (т. е., двойной) кишечнорастворимой оболочкой, a CN104288774 относится к препарату с ю однослойной кишечнорастворимой оболочкой.
Чем меньше тенденция к слипанию, наблюдаемая in vitro, тем меньше риск, что in vivo произойдет агломерация.
Неожиданно было обнаружено, что покрытый кишечнорастворимой оболочкой фармацевтический препарат в виде гранулята, пеллеты или мини таблетки, 15 содержащий диметилфумарат, демонстрирующий меньшую тенденцию к слипанию в начальной фазе растворения, можно получить, снабдив покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, пеллету или мини таблетку наружным слоем оболочки, образованным путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния.
20 Изобретение относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, пеллеты или мини таблетки, содержащему в ядре диметилфумарат и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, покрытому по меньшей мере двумя слоями оболочки. По меньшей мере один из по меньшей мере двух
25 слоев оболочки является внутренним кишечнорастворимым слоем и поверх по меньшей мере одного внутреннего слоя оболочки имеется наружная оболочка, образованная путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния.
В предпочтительном осуществлении изобретения препарат имеет трехслойную оболочку, где два внутренних слоя содержат разные образующие
кишечнорастворимые пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения препарат имеет четырехслойную оболочку, где три внутренних слоя оболочки содержат разные 5 образующие кишечнорастворимую пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния.
В другом предпочтительном осуществлении изобретения препарат является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное в процессе сухой грануляции.
ю В другом осуществлении изобретения препарат имеет трехслойную оболочку, где два внутренних слоя кишечнорастворимой оболочки содержат разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния, и препарат является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное
15 в процессе сухой грануляции.
В другом осуществлении изобретения препарат имеет четырехслойную оболочку, где три внутренних слоя кишечнорастворимой оболочки содержат разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры, а наружный слой оболочки нанесен с использованием суспензии, содержащей диоксид кремния, и препарат 20 является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное в процессе сухой грануляции.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения наружный слой оболочки образованный путем использования суспензии, содержащей диоксид кремния, создают, используя метод нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
25 В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения препарат является гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное в процессе сухой грануляции, и наружный слой оболочки, образованный путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния, созданный с использованием метода нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
В другом предпочтительном осуществлении изобретения суспензия, содержащая диоксид кремния, предпочтительно является водной суспензией. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.
5 В другом предпочтительном осуществлении изобретения суспензия, состоящая из диоксида кремния, предпочтительно является водной суспензией. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения покрытый оболочкой ю препарат по настоящему изобретению фасуют в капсулы или саше.
Другой аспект изобретения относится к способу получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата в виде гранулята, пеллеты или мини таблетки, содержащего диметилфумарат, и демонстрирующего меньшую тенденцию к слипанию в начальной фазе 15 растворения, каковой способ включает следующие этапы:
а) получение ядра перорального фармацевтического препарата путем смешивания диметилфумарата с одним или более фармацевтически
приемлемым вспомогательным веществом, и
гранулирование полученной таким образом смеси для
получения гранулята, или
получение пеллеты из полученной таким образом смеси путем экструзии с последующей сферонизацией, или
прессование полученной таким образом смеси в мини таблетку;
Ь) покрытие ядра фармацевтического препарата по меньшей мере одним слоем кишечнорастворимой оболочки;
с) покрытие перорального препарата, полученного на этапе Ь), суспензией, содержащей диоксид кремния.
Диметилфумарат предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 65 до 95 весовых процентов по отношению к общему весу смеси.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, содержащееся в ядре препарата, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из разрыхлителя, 5 адсорбента, скользящего вещества и связывающего вещества и/или наполнителя.
Разрыхлитель предпочтительно выбирают из кроскармеллозы натрия, натрия крахмалгликолята, кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и их смесей. Разрыхлитель предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 4 до 12 весовых процентов по отношению к общему весу ю смеси.
Адсорбент предпочтительно выбирают из диоксида кремния, алюмосиликата магния и их смесей. Адсорбент предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 10 весовых процентов по отношению к общему весу смеси. Предпочтительным адсорбентом является диоксид кремния.
15 Скользящее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и их смесей. Скользящее вещество предпочтительно содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 2 весовых процентов по отношению к общему весу смеси.
20 Связывающее вещество и/или наполнитель при необходимости содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве до 20 весовых процентов по отношению к общему весу смеси. Связывающее вещество и/или наполнитель предпочтительно выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннитола, безводного двухосновного фосфата кальция и их смесей. Некоторые
25 связывающие вещества и наполнители можно использовать взаимозаменяемо, поскольку они обладают обоими свойствами.
В предпочтительном осуществлении изобретения способ гранулирования, определенный в этапе а) пункт i, является сухим гранулированием. Этот этап предпочтительно выполняют с использованием метода вальцевания.
Способ получения пеллетов, определенный в этапе а) пункт П, осуществляют путем экструзии с последующей сферонизацией, однако настоящее изобретение охватывает также любые другие известные методы получения пеллетов.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения процесс покрытия 5 покрытого кишечнорастворимой оболочкой препарата суспензии, содержащей диоксид кремния, определенный в этапе с), осуществляют, используя метод нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения процесс нанесения оболочки суспензией диоксида кремния, определенный в этапе с), осуществляют с ю использованием водной суспензии, содержащей диоксид кремния. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.
Следующий аспект изобретения относится к покрытому кишечнорастворимой оболочкой пероральному фармацевтическому препарату в виде гранулята, 15 пеллеты или мини таблетки, содержащему диметилфумарат как указано выше, для применения в лечении рассеянного склероза.
Следующие неограничивающие примеры более полно иллюстрируют изобретение. Квалифицированному специалисту должно быть понятно, что количества компонентов, приведенные в таблице в весовых процентах (%) и 20 определяющие состав промежуточного и конечного гранулятов или смесей, соответствуют количествам компонентов, используемых для изготовления соответствующих гранулятов или смесей.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
25 Пример 1,1. Приготовление покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат
Просеяли и смешали диметилфумарат и кроскармеллозу натрия. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и перемешали.
Полученную таким образом смесь гранулировали с помощью роликового пресса. Был получен гранулят следующего состава:
Ингредиент
вес. %
Диметилфумарат
91,60
Кроскармеллоза натрия
7,00
Натрия стеарилфумарат
1,40
В псевдобжиженном слое гранулят был покрыт оболочкой с использованием 5 водной суспензии образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L30 D-55), и смеси три эти л цитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80. Был получен покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят следующего состава:
Ингредиент
вес. %
Ядро
Диметилфумарат
63,32
Кроскармеллоза натрия
4,85
Натрия стеарилфумарат
0,95
Оболочка
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)
26,39
Триэтилцитрат
2,64
Глицеринмоностеарат
1,31
Полисорбат 80
0,54
Пример 1.2. Приготовление покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат, с наружной оболочкой, образованной путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния.
Гранулят, полученный в примере 1.1, в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию диоксида кремния. Был получен покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой из диоксида кремния следующего состава:
Ингредиент
вес. %
Ядро
I Диметилфумарат
62,70
; Кроскармеллоза натрия
4,81
Натрия стеарилфумарат
0,94
1й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)
26,12
Триэтилцитрат
2,62
Глицеринмоностеарат
1,30
Полисорбат80
0,52
2й покрывающий слой
Кремния диоксид
0,99
Сравнительный пример 1
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1 смешали с диоксидом кремния путем сухого смешивания. Был получен следующий гранулят, покрытый кишечнорастворимой оболочкой:
Ингредиент
вес. %
Ядро
Диметилфумарат
62,70
Кроскармеллоза натрия
:
4,81
Натрия стеарилфумарат
0,94
покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)
26,12
Триэтилцитрат
2,62
Глицеринмоностеарат
1,30
Полисорбат 80
0,52
Экстрагранулярный порошковый компонент
Кремния диоксид
0,99
Сравнительный пример 2
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1 смешали с кроскармеллозой натрия путем сухого смешивания. Был получен следующий 5 гранулят, покрытый кишечнорастворимой оболочкой:
Ингредиент
вес. %
Ядро
Диметилфумарат
62,08
Кроскармеллоза натрия
4,76
Натрия стеарилфумарат
0,93
1й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)
25,87
Триэтилцитрат
2,59
Глицеринмоностеарат
1,29
Полисорбат 80
0,51
Экстрагранулярный порошковый компонент
Кроскармеллоза натрия
1,97
Сравнение растворения
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1, покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой, содержащей
диоксид кремния, из примера 1.2 и смеси покрытых кишечнорастворимой оболочкой гранулятов с экстрагранулярными порошковыми компонентами из сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2 расфасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула, и испытали на растворение в фосфатном буфере (рН=6,8) после 2-часовой обработки 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты.
Испытуемый продукт
Растворение в 0,1 М HCI (%)
Растворение в фосфатном
буфере
(рН 6,8) [%]
120 мин
5 мин
10 мин
15 мин
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят из примера 1.1
4,4
12,1
50,2
77,0
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с оболочкой из диоксида кремния из примера 1.2
3,2
15,7
59,6
80,5
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, смешанный с экстрагранулярным диоксидом кремния из сравнительного примера 1
4,3
12,4
51,0
77,8
Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, смешанный с экстрагранулярной кроскармеллозой натрия из сравнительного примера 2
4,1
12,0
49,8
76,3
Наблюдали, что покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с оболочкой из диоксида кремния по настоящему изобретению, полученный в соответствии с
примером 1.2, демонстрировал намного меньшую тенденцию к слипанию в начальной фазе растворения в фосфатном буфере и, следовательно, достоверно большее растворение по сравнению с тремя другими испытуемыми продуктами.
5 Пример 2
Просеяли и смешали диметилфумарат, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и перемешали. Полученную таким образом смесь гранулировали с помощью роликового пресса.
ю В псевдоожиженном слое гранулят покрыли оболочкой, используя суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Euclragit L12.5), талька и триэтилцитрата в изопропаноле.
15 После этого покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L30 D-55), и смесь триэтилцитрата,
20 глицеринмоностеарата и полисорбата 80.
После этого гранулят с двухслойной кишечнорастворимой оболочкой в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию диоксида кремния. Полученный таким образом покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой из диоксида кремния фасовали в 25 твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:
Ингредиент
вес. %
мг/капсула
Ядро
Диметилфумарат
47,52
240,00
Кроскармеллоза натрия
4,85
24,47
Натрия стеарилфумарат
0,51
2,59
Кремния диоксид
1,18
5,94
1й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)
6,80
34,30
Тальк
3,37
17,01
Триэтилцитрат
0,65
3,29
2й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)
29,17
147,33
Триэтилцитрат
2,93
14,78
Глицеринмоностеарат
1,46
7,35
Полисорбат 80
0,57
2,94
3й покрывающий слой
Кремния диоксид
0,99
5,00
Пример 3
Просеяли и смешали диметилфумарат, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и 5 перемешали. Полученную таким образом смесь гранулировали с помощью роликового пресса.
В псевдоожиженном слое гранулят покрыли оболочкой, используя суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески ю доступен из Evonik как Eudragit L30 D-55) и смесь триэтилцитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80.
В псевдоожиженном слое покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят покрыли оболочкой, используя суспензию суспензии образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как 5 Eudragit L12.5), талька и триэтилцитрата в изопропаноле.
После этого гранулят с двухслойной кишечнорастворимой оболочкой покрыли в псевдоожиженном слое оболочкой, используя водную суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как 10 Eudragit L30 D-55) и смесь триэтилцитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80.
После этого гранулят с трехслойной кишечнорастворимой оболочкой покрыли в псевдоожиженном слое оболочкой, используя водную суспензию диоксида кремния. Полученный таким образом покрытый кишечнорастворимой оболочкой 15 гранулят с наружной оболочкой из диоксида кремния фасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:
Ингредиент
вес. %
мг/капсула
Ядро
Диметилфумарат
47,52
240,00
Кроскармеллоза натрия
4,85
24,47
Натрия стеарилфумарат
0,51
2,59
Кремния диоксид
1,18
5,94
1й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)
5,84
29,47
Триэтилцитрат
0,59
2,96
Глицеринмоностеарат
0,29
1,47
Полисорбат 80
0,12
0,59
2й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)
6,79
34,30
Тальк
3,37
17,01
Триэтилцитрат
0,65
3,29
3й покрывающий слой
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)
23,33
117,86
Триэтилцитрат
2,34
11,82
Глицеринмоностеарат
1,16
5,88
Полисорбат 80
0,47
2,35
4й покрывающий слой
Кремния диоксид
0,99
5,00
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Покрытый кишечнорастворимой оболочкой пероральный фармацевтический
препарат в виде гранулята, пеллеты или мини таблетки, содержащий в ядре диметилфумарат и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, покрытый по меньшей мере двухслойной оболочкой, характеризующийся тем, что по меньшей мере один из по меньшей мере двух слоев оболочки является внутренним слоем кишечнорастворимой оболочки и на по меньшей мере одном внутренним слое оболочки имеется наружный слой оболочки, образованный путем применения суспензии, содержащей диоксид кремния.
2. Препарат по пункту 1, имеющий трехслойную оболочку с двумя внутренними кишечнорастворимыми слоями, содержащими разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры.
3. Препарат по пункту 1, имеющий четырехслойную оболочку с тремя внутренними кишечнорастворимыми слоями, содержащими разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры.
4. Препарат по любому из пунктов 1-3, являющийся гранулятом, предпочтительно гранулятом, имеющим ядро, образованное методом сухой грануляции.
5. Препарат по любому из пунктов 1-4, в котором наружный слой, образованный применением суспензии, содержащей диоксид кремния, получают путем нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
6. Препарат по пункту 5, в котором суспензия, содержащая диоксид кремния, является водной суспензией.
7. Препарат по любому из пунктов 1-6, который помещен в капсулы или саше.
8. Способ получения перорального фармацевтического препарата, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по пункту 1 который включает следующие этапы:
а) получение ядра перорального фармацевтического препарата путем смешивания диметилфумарата с одним или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и
i. гранулирование полученной таким образом смеси для получения гранулята, или
ii. получение пеллеты из полученной таким образом смеси путем экструзии с последующей сферонизацией, или
iii. прессование полученной таким образом смеси в мини таблетку;
b) покрытие ядра фармацевтического препарата по меньшей мере одним слоем кишечнорастворимой оболочки;
c) покрытие перорального препарата, полученного на этапе Ь), суспензией, содержащей диоксид кремния.
9. Способ по пункту 8, по которому стадия гранулирования, определенная на этапе а) пункт i, является сухим гранулированием.
10. Способ по любому из пунктов 8-9, по которому покрытие суспензией, содержащей диоксид кремния, определеннее на этапе с) осуществляют, используя метод нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.
11. Способ по любому из пунктов 8-10, по которому покрытие суспензией диоксида кремния, определенное на этапе с), осуществляют, используя водную суспензию, содержащую диоксид кремния.
12. Пероральный фармацевтический препарат по любому из пунктов 1-7 для применения в лечении рассеянного склероза.
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)