[RU]

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме нобазита формулы I, а именно к ромбической сингонии в пространственной группе симметрии Р2 ₁ 2 ₁ 2 ₁ со следующими параметрами элементарной ячейки: a=9,2867(2) A; b=10,8741(2) A; c=14,3038(3) A; V=1444,46(5) A ³ ; Z=4, и способу его получения. Предлагаемое изобретение может использоваться в качестве субстанции для изготовления лекарственных средств, применяемых для лечения или предупреждения вирусных инфекций.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме нобазита формулы I, а именно к ромбической сингонии в пространственной группе симметрии Р2 ₁ 2 ₁ 2 ₁ со следующими параметрами элементарной ячейки: a=9,2867(2) A; b=10,8741(2) A; c=14,3038(3) A; V=1444,46(5) A ³ ; Z=4, и способу его получения. Предлагаемое изобретение может использоваться в качестве субстанции для изготовления лекарственных средств, применяемых для лечения или предупреждения вирусных инфекций.

---

Евразийское (21) 201792455 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.06.28
(22) Дата подачи заявки 2017.12.06
(51) Int. Cl.
C07D 213/81 (2006.01) A61K31/4425 (2006.01) A61P31/16 (2006.01)
(54) НОБАЗИТ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ В ФОРМЕ РОМБИЧЕСКОЙ СИНГОНИИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(96) 2017000136 (RU) 2017.12.06
(71) Заявитель:
ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "АВЕКСИМА" (RU)
(72) Изобретатель:
Ременяко Денис Владимирович, Ткаченко Елена Васильевна, Крюков Юрий Андреевич, Рогова Алла Ивановна, Сысолятин Сергей Викторович (RU)
(74) Представитель:
Симакина О.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме нобазита формулы I, а именно к ромбической сингонии в пространственной группе симметрии Р212121 со следующими параметрами элементарной ячейки: a=9,2867(2) А; b=10,8741(2) А; c=14,3038(3) А; V=1444,46(5) А3; Z=4, и способу его получения. Предлагаемое изобретение может использоваться в качестве субстанции для изготовления лекарственных средств, применяемых для лечения или предупреждения вирусных инфекций.
Нобазит кристаллический в форме ромбической сингонии и способ
его получения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме нобазита (М-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида), а именно к ромбической сингонии в пространственной группе симметрии Р2{1{1\ со следующими параметрами элементарной ячейки: а = 9,2867(2) A; b = 10,8741(2) А; с = 14,3038(3) A; V= 1444,46(5) A3; Z = 4, применяющемуся для лечения и предупреждения вирусных инфекций, характеризующемуся формулой I:
и способу его получения.
Уровень техники
Нобазит (М-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид, энисамия иодид) является активным веществом лекарственного средства и имеет фармакологические свойства в части способности лечения и предупреждения вирусных инфекций.
Для фармацевтического применения особый интерес представляют лекарственные субстанции с высокой степенью чистоты и свойствами, пригодными для последующего изготовления лекарственных форм. Для этих
целей необходимо иметь масштабируемый, легко воспроизводимый производственный процесс.
В изобретении SU 583612 (1975) описан синтез нобазита для применения в фармацевтических целях, однако отсутствует описание воспроизводимости получения субстанции.
Задача заявленного изобретения заключается в разработке способа получения нобазита в форме ромбической сингонии, который бы обеспечивал получение субстанции с высокой степенью чистоты, соответствующей требованиям для последующего фармацевтического применения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается новой кристаллической формы нобазита в форме ромбической сингонии и способа его получения. Нобазиту кристаллическому в форме ромбической сингонии присущи указанные ниже характеристики, определенные с помощью методов рентгеноструктурного и рентгенофазового анализа. Нобазит, полученный предложенным способом, кристаллизуется в ромбической сингонии в пространственной группе симметрии P2i2i2i со следующими параметрами элементарной ячейки: а = 9,2867(2) А;Ь = 10,8741(2) А; с = 14,3038(3) A; V= 1444,46(5) A3; Z = 4.
В Кембриджской базе данных проведен поиск кристаллических структур соединений, содержащих катион, аналогичный катиону заявленного вещества (CSD, версия 5.38, ноябрь 2016 [Groom, С. R., Bruno, I. J., Lightfoot, М. P. & Ward, S. С. Acta Cryst, 2016, B72, 171-179.]). Кристаллических структур, содержащих катион [MeCs^NCONHCHiCeHs]^ обнаружено не было, что подтверждает научную новизну заявленного изобретения.
Кристаллический нобазит в форме ромбической сингонии получен способом, который в соответствии с настоящим изобретением состоит из следующих стадий:
(а) Взаимодействие 4-пиридинкарбоновой кислоты с бензиламином при
повышенных температурах;
(б) Взаимодействие 4-карбамидобензпиридина, полученного на стадии
(а) с метилйодидом;
(в) перекристаллизация нобазита-сырца, полученного на стадии (б) из
смеси растворителей.
Согласно одному из вариантов изобретения растворитель выбирают из группы, состоящей из диметилсульфоксида, воды, метанола, ацетонитрила, ацетона, диметилформамида, этанола и изопропанола, а также их смесей.
Подробное описание изобретения
В соответствии с заявленным способом была получена новая кристаллическая структура нобазита в форме ромбической сингонии, которая имеет высокую степень чистоты. Нобазиту кристаллическому в форме ромбической сингонии присущи указанные ниже параметры, определенные с помощью методов рентгеноструктурного и рентгенофазового анализа. Определена кристаллическая структура нобазита. Соединение кристаллизуется в ромбической сингонии в пространственной группе симметрии P2i2i2i, параметры элементарной ячейки: а = 9,2867(2) A; b = 10,8741(2) А; с = 14,3038(3) A; V= 1444,46(5) A3; Z = 4.
Как показано в экспериментальной части, ]Ч-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид, полученный в соответствии с настоящим изобретением имеет степень чистоты по меньшей мере 99,7% и предпочтительно по меньшей мере 99,9%, определенную методом ВЭЖХ.
Эксперименты с целью определения кристаллической структуры полученного соединения проводились на монокристальном дифрактометре Gemini R Ultra фирмы Rigaku Oxford diffraction и на порошковом дифрактометре Stadi MP фирмы Stoe (Германия).
Сбор и обработка данных были проведены с использованием управляющей программы дифрактометра CrysAlis PRO 1.171.38.43 [Rigaku Oxford Diffraction, CrysAlis PRO, 2015, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, USA.]. О качестве сбора данных говорит параметр i?mt, который рассчитывается по интенсивностям эквивалентных рефлексов. При отсутствии в образце других компонентов или двойника соединения он должен быть меньше 10 % для того, чтобы кристаллическая структура была надежно определена по собранным данным. В нашем эксперименте
составляет 3,3 % (табл. 1). Другие параметры сбора данных (коэффициенты поглощения, углы дифракции, число собранных и сильных рефлексов), указанные в таблице 1, также соответствуют нормам для качественного определения структуры.
Нобазит кристаллизуется в ромбической сингонии в хиральной пространственной группе симметрии (ПГС) Р2{2{2\. Так как данная ПГС не имеет центра инверсии, то абсолютная структура была определена по экспериментальным данным на основе расчета Флек-фактора абсолютной структуры [Parsons S., Flack Н. D., Wagner Т. Acta Cryst., 2013, В69, 249-259]. Он определяется по аномальному рассеянию и должен быть равен 0 для правильной структуры и 1 для инвертированной структуры. В нашем эксперименте с учетом стандартного отклонения этот фактор практически равен 0, что соответствует правильному определению абсолютной структуры.
Расшифровка кристаллической структуры прямым методом была проведена в программе SHELXS, уточнение полноматричным методом наименьших квадратов - в программе SHELXL2014I6 [Sheldrick, G. М. Acta Cryst., 2015, С71, 3-8]. Все неводородные атомы были уточнены в анизотропном приближении. Положение водорода амидной группы, участвующего в водородной связи, найдено из разностного Фурье-синтеза и он был уточнен в изотропном приближении. Все остальные атомы водорода поставлены в геометрически рассчитанные позиции и уточнены в модели "наездника" в изотропном приближении (расстояние С-Н = 0,96 А, [Л50(Н) = l,2-?/eq(C)). После уточнения итоговые R-факторы (ЩР1 > 2a(F2)]; wR(F2), формулы, по которым они определяются, см. в инструкции к программе SHELXL) говорят о хорошем качестве определения кристаллической структуры, достоверность которой не вызывает сомнения, что подверждается также и фактором S и значениями остаточной электронной плотности (A/> max, A/> min) (см. инструкцию к программе SHELXL).
В независимой части элементарной ячейки находятся один катион органической молекулы и один анион йода (фиг. 1). Катион и анион образуют
ионную пару, связанную сильной водородной связью N-H...I. Тепловые эллипсоиды показаны на 50 % уровне вероятности. Атомы водорода изображены с произвольным радиусом. Водородная связь показана пунктирной голубой линией.
В таблице 2 приведены координаты атомов в независимой части элементарной ячейки в долях от параметров элементарной ячейки и эквивалентные или изотропные тепловые параметры. Тепловые параметры неводородных атомов в анизотропном приближении представлены в таблице 3.
Атом
xla
ylb
zlc
U (A2)
Н13
0,6700
-0,1084
0,7648
0,075
С14
0,7913 (5)
0,0782 (5)
0,5020 (3)
0,0705 (13)
Н14А
0,7477
0,1364
0,4602
0,106
Н14В
0,8087
0,0025
0,4694
0,106
Н14С
0,8810
0,1107
0,5246
0,106
0,6942 (4)
0,0555 (3)
0,5815 (2)
0,0494 (8)
0,2902 (3)
0,0295 (3)
0,8172 (2)
0,0475 (7)
0,262 (7)
0,085 (6)
0,766 (4)
0,12 (2)
0,4598 (4)
-0,1053 (3)
0,8656 (2)
0,0634 (8)
0,06127 (3)
0,22276 (3)
0,68164 (2)
0,05375 (9)
Все длины связей и валентные углы с учетом стандартных отклонений не выходят за пределы нормы (табл. 4, 5). В таблице 6 даны некоторые торсионные углы. Параметры водородных связей даны в таблице 7.
Центральная часть молекулы нобазита, полученного заявленным способом, и пиридиновое кольцо лежат практически в одной плоскости (выход атомов из плоскости N2-C8-O1-C9-C10-C11-N1-C12-C13 составляет в среднем 0,015 А, максимальный - 0,025(3) А). Близко к этой плоскости расположен и анион йода (расстояние до плоскости N2-C8-O1-C9-C10-C11-N1-C12-C13 - 0,504(3) А). Двугранный угол между плоскостями пиридинового и бензольного колец составляет 117,2(1) ° (фиг. 2), или с формальной точки зрения 62,8(1) °.
Кроме сильной водородной связи N-H...I в структуре заявленного соединения можно выделить две слабые связи С-Н.. .1 (табл. 7, фиг. 3). Ионные пары посредством связывания этими слабыми водородными связями образуют бесконечные ленты вдоль направления кристаллографической оси а (фиг. 3). Между лентами водородных связей нет.
В Кембриджской базе данных проведен поиск кристаллических структур соединений, содержащих катион, аналогичный катиону заявленного вещества (CSD, версия 5.38, ноябрь 2016 [Groom, С. R., Bruno, I. J., Lightfoot, М. P. & Ward, S. С. Acta Cryst., 2016, B72, 171-179.]). Кристаллических структур, содержащих катион [MeCs^NCONHCHiCeHsr,
обнаружено не было, что подтверждает научную новизну заявленного изобретения.
Для проверки возможного полиморфизма был проведен рентгенофазовый анализ образцов нобазита, перекристаллизованных заявленным способом с использованием разных растворителей (номера 1-8, табл. 8). Крупные кристаллы нобазита (образец №9 табл.8) предварительно были растерты в агатовой ступке и исследованы с помощью рентгенофазового анализа. Суть метода заключается в следующем: порошковый образец ставят на дифрактометр и получают интегральную дифракционную картину (зависимость интенсивности от угла отражения 20, которая содержит информацию о всех кристаллических фазах, имеющихся в образце. Каждой кристаллической фазе соответствует свой набор рефлексов (пиков). Для уже известных структур существуют карточки в порошковой базе данных (PDF), либо их можно рассчитать теоретически по кристаллической структуре, полученной в монокристальном эксперименте.
Дифрактограммы исследованных образцов были записаны на порошковом дифрактометре STOE STADI-MP (CuKai излучение, изогнутый Ge монохроматор, измерение на просвет). Анализ дифрактограмм проводился в программе WinXPOW. Расчет теоретической дифрактограммы по расшифрованной нами структуре проведен также в программе WinXPOW. На рисунках 4-11 даны исходные дифрактограммы образцов в сравнении с теоретически рассчитанной.
Результаты порошковой дифрактометрии показали, что все образцы нобазита имеют одну и ту же кристаллическую структуру, которая была определена по монокристальным данным, и не имеют примесей каких-либо других кристаллических фаз (в пределах точности метода РФА). Для наглядности дифрактограммы всех образцов (без фона) представлены на одном рисунке (фиг. 12). На фиг. 13 приведена дифрактограмма от истертых в порошок крупных кристалликов (образец №9 в табл. 8).
При перекристаллизации нобазита из заявленных растворителей не обнаружено возникновения иных полиморфных форм. Дополнительно об этом свидетельствуют данные ИК-спектроскопии (фиг. 14-21) и дифференциальной сканирующей калориметрии (далее - ДСК, фиг. 22-29).
Как показано в экспериментальной части, нобазит, полученный в соответствии с настоящим изобретением, имеет степень чистоты по меньшей мере 99,7% и предпочтительно по меньшей мере 99,9%, определенную методом ВЭЖХ. Такую высокую степень чистоты не удалось получить согласно предшествующему уровню техники. Это стало возможным благодаря использованию в соответствии с настоящим изобретением способа для значительного уменьшения содержания в конечном продукте промежуточного вещества.
Нобазит кристаллический в форме ромбической сингонии получен способом, который в соответствии с настоящим изобретением состоит из следующих стадий:
(а) Взаимодействие 4-пиридинкарбоновой кислоты с бензиламином при
повышенных температурах от 220°С до 230°С с образованием 4-
карбамидобензпиридина;
(б) Взаимодействие 4-карбамидобензпиридина, полученного на стадии
(а) с метилйодидом с образованием нобазита;
Взаимодействие 4-пиридинкарбоновой кислоты с бензиламином происходит при повышенных температурах, т.е. в пределах от 220°С до 230°С.
(в) перекристаллизация нобазита-сырца, полученного на стадии (б), из
смеси растворителей.
Молярное соотношение 4-пиридинкарбоновой кислоты и бензиламина находится в пределах 1:(1,1-1,2).
В результате реакции 4-пиридинкарбоновой кислоты и бензиламина образуется вода, которая удаляется отгонкой с избытком бензиламина.
Продукт взаимодействия, а именно 4-карбамидобензпиридин, выделяется из реакционной смеси при добавлении толуола. Реакционную смесь растворяют в толуоле, фильтруют от непрореагировавшей 4-пиридинкарбоновой кислоты, охлаждают и отфильтровывают 4-карбамидобензпиридин.
Высокая степень чистоты 4-карбамидобензпиридина позволяет использовать метилйодид в мольном соотношении 1:(1,1-1,2). ]Ч-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид-сырец выделяют с фильтрацией.
№метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид кристаллизуется в ромбической сингонии при использовании широкого круга растворителей, приведенных в таблице 8:
Перечень фигур, чертежей и иных материалов
Фиг. 1. Молекулярное строение нобазита с нумерацией неводородных атомов
Фиг. 2. Вид молекулы нобазита с плоскостями ароматических колец Фиг. 3. Фрагменты кристаллической структуры нобазита в проекции
вдоль кристаллографической оси Ъ (а) и оси а (б). Водородные связи показаны
пунктирной линией
Фиг. 4. Дифрактограмма образца №1 нобазита (табл. 8). Кристаллизация
из ДМСО
Фиг. 5. Дифрактограмма образца №2 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из воды
Фиг. 6 Дифрактограмма образца №3 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из метанола
Фиг. 7. Дифрактограмма образца №4 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из ацетонитрила
Фиг. 8 Дифрактограмма образца №5 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из 90-% ацетона
Фиг. 9. Дифрактограмма образца №6 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из ДМФА
Фиг. 10. Дифрактограмма образца №7 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из 90-% этанола
Фиг. 11. Дифрактограмма образца №8 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из изопропилового спирта
Фиг. 12. Дифрактограммы без фона: а - теоретическая, б-з - образцы
№1-8
Фиг. 13. Дифрактограмма образца №9 нобазита (табл. 8). Красным показана теоретически рассчитанная дифрактограмма
Фиг. 14. ИК-спектры образца №1 нобазита (табл. 8) Фиг. 15. ИК-спектры образца №2 нобазита (табл. 8)
Фиг. 16. ИК-спектры образца №3 нобазита (табл. 8) Фиг. 17. ИК-спектры образца №4 нобазита (табл. 8) Фиг. 18. ИК-спектры образца №5 нобазита (табл. 8) Фиг. 19. ИК-спектры образца №6 нобазита (табл. 8) Фиг. 20. ИК-спектры образца №7 нобазита (табл. 8) Фиг. 21. ИК-спектры образца №8 нобазита (табл. 8) Фиг. 22. ДСК-диаграмма образца №1 нобазита (табл. 8 Фиг. 23. ДСК-диаграмма образца №2 нобазита (табл. 8 Фиг. 24. ДСК-диаграмма образца №3 нобазита (табл. 8 Фиг. 25. ДСК-диаграмма образца №4 нобазита (табл. 8 Фиг. 26. ДСК-диаграмма образца №5 нобазита (табл. 8 Фиг. 27. ДСК-диаграмма образца №6 нобазита (табл. 8 Фиг. 28. ДСК-диаграмма образца №7 нобазита (табл. 8 Фиг. 29. ДСК-диаграмма образца №8 нобазита (табл. 8 Фиг. 30. ПМР-спектр нобазита Фиг. 31 13С ЯМР-спектр нобазита
Сведения, подтверждающие возможность осуществления
изобретения
Получение 4-карбамидобензпиридина
4-Пиридинкарбоновую кислоту 1,231 кг (10 моль) в течение 1 ч загружают при перемешивании в 1,286 кг (12 моль) нагретого до 140°С бензиламина. По окончании дозировки реакционную смесь постепенно нагревают до 220-230°С. После отгонки воды и избытка бензиламина массу охлаждают до 100-110°С и сливают при перемешивании в 10 л толуола. Горячий раствор фильтруют и охлаждают до 15°С. После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают, промывают на фильтре 0,2 л толуола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 1,857 кг (8,75 моль; 87,5%) 4-карбамидобензпиридина.
Получение нобазита
В 11 л ацетона загружают при перемешивании 1,857 кг (8,75 моль) 4-карбамидобензпиридина. После полного растворения добавляют 1,49 кг (10,5моль) йодистого метила, выдерживают при 50°С в течение 5ч. Реакционную массу охлаждают до 10-15°С и фильтруют. Полученный осадок промывают на фильтре 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Выход нобазита 2,465 кг (6,96 моль; 79,5%). Степень чистоты 99,7% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Рассчитано для Ci4Hi5N2OI: С, 47.46; Н, 4.21: N, 7.91; О, 4.52. Найдено С, 47.31; Н, 4.13: N,7.62; 0,4.35.
Тпл. 190,78-193,31.
ИК-спектр (см"1): 611.27, 631.44, 703.72, 777.41, 759.32, 860.4, 920.77, 960.85, 1020.8, 1078.2, 1147.6, 1187.8, 1218.8, 1285.4, 1329.8, 1416.4, 1452.5, 1505.1, 1541.1, 1571.6, 1663.7, 1641.4, 1828.1, 1950.9, 2828.6, 2936.6, 3040.4, 3237.6.
JH NMR (400 MHz, dmso-de, p.p.m.): 5 = 4.40 [s, 3H, CH3], 4.55 [d, 2H, CH2], 7.22-7.45 [m, 5H, Ar], 8.44 [d, 2H, Py], 9.19 [d, 2H, Py] (фиг. 30).
13C-{JH} NMR (100 MHz, dmso-d6, p.p.m.): 5 = 43.89 (CH2), 49.00 (CH3), 125.95, 147.06, 148.20 (Py), 127.65, 128.01, 128.92, 139.18 (Ar), 162.63 (C=0) (фиг. 31).
Кристаллизация из ДМСО
5,0 кг (14 моль) нобазита-сырца растворили в 20л диметилсульфоксида (ДМСО) при 80 С. После растворения и горячего фильтрования раствор охладили до 10°С. Выпавший осадок отфильтровали и промыли на фильтре 10 л ацетона. Получили нобазита-субстанции 2,83кг (8 моль, 56,6%). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Кристаллизация из воды
5,0кг (14 моль) нобазита-сырца растворили в 6 л воды при 90°С. Добавили 0,15кг (3,0%) угля. После полного растворения раствор охладили до 10°С. После перемешивания в течение 1ч отфильтровали осадок, промыли 10 л ацетона и высушили при 100°С. Получили нобазита-субстанции 4,71кг (13,Змоль; 94,3%). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Кристаллизация из метанола
5,0кг (14 моль) нобазита-сырца растворили в 25 л метанола при кипении. После растворения и горячего фильтрования раствор охладили до 10°С. Выпавший осадок отфильтровали и промыли на фильтре 10 мл ацетона. Получили нобазита-субстанции 3,2 кг (9,1моль; 65%). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Кристаллизация из ацетонитрила
5,0 кг (14 моль) нобазита-сырца растворили в 25 л ацетонитрила при кипении. После растворения и горячего фильтрования раствор охладили до 10°С. Выпавший осадок отфильтровали и промыли на фильтре 10 л ацетона. Получили нобазита-субстанции 4,8кг (6,7 моль; 48%). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Кристаллизация из 90-% ацетона (10% вода)
5,0 кг (14 моль) нобазита-сырца растворили в 10 л смеси 90% ацетона и 10% воды при кипении. После полного растворения и горячего фильтрования раствор охладили до 10°С. Полученный осадок отфильтровали, промыли 10 л холодного ацетона и высушили при 100°С. Получили нобазита-субстанции 4,41 кг (1,25 моль; 89%). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Кристаллизация из ДМФА
5,0 кг (014 моль) нобазита-сырца растворили в 8 л диметилформамида (ДМФА) при 70°С. Горячий раствор профильтровали, охладили до 10°С и отфильтровали осадок через фильтр. Осадок на фильтре промыли 10 л холодного ацетона и высушили при 100°С. Получили нобазита-субстанции 2,41кг (6,8 моль; 48,3 %). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Кристаллизация из 90% этанола (10% вода)
5,0 кг (14 моль) нобазита-сырца растворили в 15 л смеси 90% этанола и 10% воды при кипении. Добавили 0,15 кг (3,0%) угля. Через 30 мин горячий раствор профильтровали, охладили до 10°С и отфильтровали осадок. Осадок промыли на фильтре 10 л холодного ацетона и высушили при 100°С. Получили нобазита-субстанции 4,14 кг (1,17 моль; 83,9%). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Кристаллизация из изопропилового спирта
5,0 кг (14 моль) нобазита-сырца растворили в 25 л смеси 90% изопропилового спирта и 10% воды при кипении. Горячий раствор профильтровали, охладили до 10°С и отфильтровали осадок. Осадок на фильтре промыли 10 л холодного ацетона и высушили при 100°С. Получили нобазита-субстанции 4,07 кг (1,15 моль; 81,9 %). Степень чистоты 99,9% методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
(I),
которому присущи указанные ниже параметры, определенные с помощью методов рентгеноструктурного и рентгенофазового анализа, а именно пространственная группа симметрии Р2{2{2\, параметры элементарной ячейки: а = 9,2867(2) А; Ъ = 10,8741(2) А; с = 14,3038(3) А; V= 1444,46(5) A3; Z = 4; координаты атомов в независимой части элементарной ячейки согласно приведенной таблице:
Атом
xla
у/Ь
zlc
U (А2)
0,1886 (4)
0,0803 (3)
0,9728 (3)
0,0423 (8)
0,2939 (4)
0,0665 (4)
1,0407 (3)
0,0475 (9)
0,3631
0,0054
1,0338
0,057
0,2982 (5)
0,1404 (4)
1,1172 (3)
0,0583 (11)
0,3702
0,1296
1,1617
0,070
0,1975 (6)
0,2307 (5)
1,1293 (3)
0,0739 (13)
0,2012
0,2817
1,1814
0,089
0,0909 (6)
0,2452 (5)
1,0639 (4)
0,0805 (16)
0,0210
0,3054
1,0723
0,097
0,0869 (5)
0,1713 (4)
0,9858 (3)
0,0654 (12)
0,0149
0,1827
0,9414
0,078
0,1838 (5)
-0,0028 (4)
0,8892 (3)
0,0555 (10)
Н7А
0,2008
-0,0868
0,9093
0,067
Н7В
0,0882
0,0006
0,8619
0,067
0,4168 (4)
-0,0275 (3)
0,8098 (3)
0,0456 (8)
0,5104 (4)
0,0078 (3)
0,7283 (3)
0,0407 (8)
0,4765 (4)
0,0948 (4)
0,6614 (3)
0,0477 (9)
0,3906
0,1385
0,6656
0,057
0,5694 (5)
0,1168 (4)
0,5888 (3)
0,0504 (9)
Атом
xla
у/Ь
zlc
U (А2)
0,5455
0,1751
0,5439
0,060
С12
0,7303 (5)
-0,0274 (5)
0,6477 (3)
0,0677 (13)
Н12
0,8177
-0,0686
0,6432
0,081
С13
0,6423 (5)
-0,0514 (5)
0,7198 (3)
0,0627 (12)
Н13
0,6700
-0,1084
0,7648
0,075
С14
0,7913 (5)
0,0782 (5)
0,5020 (3)
0,0705 (13)
Н14А
0,7477
0,1364
0,4602
0,106
Н14В
0,8087
0,0025
0,4694
0,106
Н14С
0,8810
0,1107
0,5246
0,106
0,6942 (4)
0,0555 (3)
0,5815 (2)
0,0494 (8)
0,2902 (3)
0,0295 (3)
0,8172 (2)
0,0475 (7)
0,262 (7)
0,085 (6)
0,766 (4)
0,12 (2)
0,4598 (4)
-0,1053 (3)
0,8656 (2)
0,0634 (8)
0,06127 (3)
0,22276 (3)
0,68164 (2)
0,05375 (9)
2. Кристаллическая форма нобазита по п.1, характеризующаяся степенью чистоты не менее 99,7% методом ВЭЖХ.
3. Кристаллическая форма нобазита по п.2, характеризующаяся степенью чистоты не менее 99,9% методом ВЭЖХ.
4. Способ получения нобазита кристаллического в форме ромбической сингонии, включающий следующие стадии:
(а) Взаимодействие 4-пиридинкарбоновой кислоты с бензиламином при
повышенных температурах;
(б) Взаимодействие 4-карбамидобензпиридина, полученного на стадии
(а) с метилйодидом;
(в) перекристаллизация ]Ч-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида-
сырца, полученного на стадии (б), из подходящего растворителя.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилсульфоксида, воды, метанола, ацетонитрила, ацетона, диметилформамида, этанола и изопропанола, а также их смесей.
5.
5.
Фиг. 2. Вид молекулы нобазита с плоскостями ароматических колец
STOE Powder Diffraction System
27-Apr-2017
и KjJ
Фиг. 4. Дифрактограмма образца №1 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из
ДМСО
Фиг. 5. Дифрактограмма образца №2 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из
воды
Фиг. 7. Дифрактограмма образца №4 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из
ацетонитрила.
STOEP
100.080.0-
> , 130.01 -
40.020.00.0 -
owder Diffraction Syste
27-Apr-2017
N5WBH
1 n П
Фиг. 9. Дифрактограмма образца №6 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из
ДМФА
STOE Powder Diffraction System
27-Apr-2017
N6 WBI
Фиг. 10. Дифрактограмма образца №7 нобазита (табл. 8). Кристаллизация из
90-% этанола
ВОЛНОВОЙ ЧИСЛО 2500
WOO 500
Q"0 r < h I •
14" i 1
I 1 I I I
3040 2
I !fl571 Б ;!l21g,9
"Аз ДМСО И щек ко Т.Д. 03.02 2017
Фиг. 14. ИК спектры образца №1 нобазита (табл. 8)
О li
едсо Збоо
383? 9 3529 8
ВопнраОё число 25№ 2000
3854.3 3649.3 3750.2
2367 8
1826.3 1950.3
1 I , 1|
1 А'
j|2S36 4 || 3001 9 3040.1
-Г4' 4 j || | I № ! 360.43 I
: ! I | !)57-! А | 920.-32
!' | ^1207 4 759 3^
I 1504.3
14157 ;
!Аз Н20 Ищенко ТА, 01.02 2017 14:26:4 лО х34
Фиг. 15. ИК спектры образца №2 нобазита (табл. 8)
3001 S W д| 2326.7
m m
Фиг. 16. ИК спектры образца №3 нобазита (табл. 8)
Фиг. 17. ИК спектры образца №4 нобазита (табл. 8)
3649
\ A 'I I / ' ''
j 3002 I
3040
1 I
Фиг. 18. ИК спектры образца №5 нобазита (табл. 8)
3727.1 3511.1
I 2S2S.1
! \ , 2936.4
/ j i' 3001 8
4 M
1541 2
¦3 Т.Д. 31.D1.2017
Фиг. 19. ИК спектры образца №6 нобазита (табл. 8)
гл,л
18267
h' 'Г i
I 1П76 Я 1147.5 920.7
145-2.S
'Аз.спирг'ШО Ищенко Т.Д. 31.01.2017 15:06:4 r'Cx36
Фиг. 20. ИК спектры образца №7 нобазита (табл. 8)
Фиг. 21. ИК спектры образца №8 нобазита (табл. 8)
Интеграл -141,12 trj
нормированный -85,53 JgA-l
Начало эффекта 191,53 "С
Пик 191,89 "С
Окончание эффекта 193,35 °С
Экстрапол. темп, гака 296,10 °С
Высота пика 0,67 mW
нормиров, 0,41 WgA-l
Пик 292,63 °С
г+-г4
100 120 140 160 180 200 220 240 260
1,1,1,1
300 320 340 360 380 °С
I i ' '
Lab: METTLER
STAR"SW 11.00
Фиг. 22. ДСК диаграмма образца № 1 нобазита (табл. 8)
"exo
Wg"-1
!DSC М-М-4БКПЙ вода
DSC И-М-4БКПЙ вода, 2,6600 mg
т+т
60 -I-J-г
80 Н-т
120 140
160
-4-г
180 200 I ¦ I I I , h
220 240 260
| I | I ¦ I , [ , 1-Н-
280 Н-г
300 320 340 360
¦Н . 1 . I I I I i I I , 1т-
380 °С
II п ,1
70 min
STAR* SW 11.00
Фиг. 23. ДСК диаграмма образца № 2 нобазита (табл. 8)
WgA-l _
Эксперимент: DSC N-M-4BKi"1H Метанол, 06.02.2017 10:20:37 Выполнено06.02.2017 11:36:23
!DSC N-M-4bKrM Метанол
DSC N-M-ЧБКПЙ Метанол, 3,3500 п
Интеграл -297,53 mJ
нормированный -88,81 Jg^-l
Начало эффекта 191,84 °С
Пик 192,04 °С
Окончание эффекта 194,04 °С
140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360
Lab: METTLER
STAR* SW 11.00
Фиг. 24. ДСК диаграмма образца № 3 нобазита (табл. 8)
¦#дл-1
Эксперимент: DSC М-М-4БКПЙ ACM, 03,02.2017 10:42:15 интегоап ВыполненоОЗ.02.2017 11:57:56 ^
Интеграл -256,35 ml
нормированный -87,19jg-M
Начало эффекта 191,37 °С
Пик 191,93 °с
Окончание эффекта 193,66 °С
!DSC М-М-4БКПЙ АСЫ
DSC N-M-46Knfi ACN, 2,9400 mg
40 60 80 100 12.0 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 ЗчО 3X0 Г
I . I , I | 1 , I . ] I !
Г 1 I 'I 11 1 I , 1 |
0 5 10 15 20
i hi
i г,
25 30 35
4-4
-Ы
i : i [ ¦ 1 , i r l | ! ¦-, I , I i ; i I ¦ i ' -t-' r
40 45 SO 55 to Ь5 '0
1 . i
Lab: METTLER
STAR" SW 11.00
Фиг. 25. ДСК диаграмма образца № 4 нобазита (табл. 8)
Эксперимент; DSC Г^-М-4БКПИ ацетон/вода, 01.02.2017 11:25:13 ВыпопиеноО 1.02.2017 12:40:56
Экстрзпол. темп, пика 312,58 °С
Высота пика -0,21 mW
нормиров. -бЗ,Э5е-03 WgA
Шк 307,49 °С
Интеграл -293,26 ml
нормированный -90,51 Jg^-l
Начало эффекта 191,75 РС
Лик 192,07 °С
Окончание эффекта 193,88 "С
-4- X
40 60 SG 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 °С
71 ' I I I ¦ 1 I I I 1 . i . h I и I i ¦ I I I I I ¦ 1 I I L 1 I I I I I 1 I I . I I i , I .1 I I ! 1 t 1 . I I I l i > i i ; i i i 1 i i . I ^
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 min
Lab: METTLER t t STAReSW 11.00
Фиг. 26. ДСК диаграмма образца № 5 нобазита (табл. 8)
Эксперимент: DSC Ы-М-4БКПЙ ГСО п2, 01.02.2017 15:36:32 ВыполненоО! .02.2017 16:52:14
!DSC N-M-46KnH ГСО П2
DSC 1Ч-М-4БКПЙ ГСО п2, 2,3700 тд
Интеграл -207,05 mJ
нормированный -87,36 Здл-1
Начало эффекта 191,62 °С
Пик 191,93 °С
Окончание эффеасга 193,82 °С
100 120 140 160 180 200 220 240
260 -г+т
300 320 340 360 380
¦ | . I I НИ . 1 . 1 |"1-f Мт-
Lab: METTLER
STAR5 SW 11.00
Фиг. 27. ДОС диаграмма образца № 6 нобазита (табл. 8)
Эксперимент: DSC М-М-4БКПИ спирт90%/вода, 02.02.2017 09:41:42 Выполнено02.02,2017 10:57:35
!DSC !М-М-4БКПМ спирт90%/вода
DSC М-М-4БКПЙ спирт90%/вода, 3,6100 mg
Интеграл -319,33 гпЗ
нормированный -88,46 Здл-1
Начало эффекта 191,76 ЙС
Пик 192,24 йС
Окончание эффекта 194.08 °С
Интеграл
нормированный Начало эффекта. Пик
Окончание эффек -1872,19 mJ -518,611дл-1 274,02 °С 277,41 °С 312,91 *С
40 60 80 100 120 140 160 ISO 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 °С
0 5 10 15 20 25 30 3 5 40 45 50 55 60 65 70 m!n
Lab: METTLER
STAR* SW 11.00
Смф> farj - gey,*
Фиг. 28. ДСК диаграмма образца № 7 нобазита (табл. 8)
Эксперимент: DSC М-М-4БКПИ с 010615, 02.02.2017 08:17:49 Выполнено02.02.2017 09:33 ;38
IDSC М-М-4БК.ПИ с 010615
DSC Ы-М-4БКПЙ с 010615, 3,5200 mg
Интеграл -301,28 mJ
нормированный -85,59 Здл-1
Начало эффекта 190,78 °С
Пик 191,44 °С
Окончание эффекта 193,31 °С
Интеграл -1832,59 ml
нормированный -520,62 JgA-l
Начало эффекта 246,79 °С
Пик 283,49 DC
Окончание эффекта 315,18 °С
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 3S0 °С
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 min
Lab: METTLER
STAR5 SW 11.00
Фиг. 29. ДСК диаграмма образца № 8 нобазита (табл. 8)
B223.S1S HI 0.125113 a;i 3,9S"3iJ им
"л*
¦ ¦ l ¦ ¦ ¦ • l ' ' ¦ ' l 1 ¦ ' ¦ l ' ' 1 ' l ' ' ' 1 l ' ¦ 1 ' l 1 1 ' 1 l ¦ ' ' 1 l ' ¦ ' 1 l ' ' ¦ ' l ' ' ' ' l ' ¦ ¦ 1 l ¦ ' ¦ ' l 10.0 1.1 i.i 8.i aO I.i ?.i 6.6 6Л 5.5 5.0 4.S 4.0 ppm
Фиг. 30. ПМР спектр нобазита
lae.usDoai
I n
ЧГ t-T? ¦"
lill
5 i
"ч i i i i i
ISO ISO 1*0 1Я 129 Hi 100
Фиг. 31 С ЯМР спектр нобазита
M4 Hz
0.IS4151 1Ы 1.1810!> <1 sac
193.41
1.05SOOS 2.00 SOWS
15.ISBSSS3I И D.39D9G999 * "0.i31S0K mil
1Г "V H>
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки: 201792455
Дата подачи: 06 декабря 2017 (06.12.2017)
Дата испрашиваемого приоритета:
Название изобретения: Нобазит кристаллический в форме ромбической сингонии и способ его получения
Заявитель: ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "АВЕКСИМА"
| [ Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа) Г~| Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
C07D 213/81 (2006.01) А61К31/4425 (2006.01) А61Р31/16 (2006.01)
Согласно международной патентной классификации (МПК)
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
C07D 213/81, А61К 31/4425, А61Р 31/16
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
Категория*
Ссылки на документы с указанием, где это возможно, релевантных частей
Относится к пункту №
ЕА 201270786 А1 (ФАРМАК ИНТЕРНЭШНЛ ХОЛДИНГ ГМБХ) 28.02.2013
UA 6752 С2 (ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ АМН УКРАИНЫ) 29.12.1994
1-5
1-5
| | последующие документы указаны в продолжении графы В
данные о патентах-аналогах указаны в приложении
* Особые категории ссылочных документов:
"А" документ, определяющий общий уровень техники
"Е" более ранний документ, но опубликованный на дату подачи евразийской заявки или после нее
О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д.
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской
заявки, но после даты испрашиваемого приоритета "D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и приведенный для понимания изобретения
"X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету
поиска, порочащий новизну или изобретательский уровень,
взятый в отдельности "Y" документ, имеющий наиболее близкое on
поиска, порочащий изобретательский уровень в сочетании с
другими документами той же категории " &" документ, являющийся патентом-аналогом "L" документ, приведенный в других целях
Дата действительного завершения патентного поиска:
15 мая 2018(15.05.2018)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., 30-1.
Факс: 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
1/31
1/31
4/31
4/31
4/31
4/31
10/31
10/31
10/31
10/31
14/31
14/31
14/31
14/31
14/31
14/31
I' '
16/31
15/31
I' '
16/31
15/31
I' '
16/31
15/31
I' '
16/31
15/31
I' '
16/31
15/31
I' '
16/31
15/31
18/31
18/31
18/31
18/31
I /
20/31
19/31
I /
20/31
19/31
I /
20/31
19/31
I /
20/31
19/31
I /
20/31
19/31
I /
20/31
19/31
I /
20/31
21/31
22/31
22/31
22/31
22/31
22/31
22/31
24/31
24/31
24/31
24/31
25/31
25/31
26/31
26/31
27/31
27/31
27/31
27/31
27/31
27/31
28/31
28/31
28/31
28/31
29/31
29/31
29/31
29/31
30/31
30/31
30/31
30/31
31/31
31/31
31/31
31/31