|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Изобретение направлено на полипептиды, содержащие CD4-связывающий фрагмент, gp41-связывающий фрагмент, фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ, и их комбинации. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полипептидам, содержащим фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом N17 белка gp41, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ или их комбинациям. Данное изобретение также относится к использованию новых белков в терапевтическом применении в лечении ВИЧ. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение направлено на полипептиды, содержащие CD4-связывающий фрагмент, gp41-связывающий фрагмент, фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ, и их комбинации. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полипептидам, содержащим фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом N17 белка gp41, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ или их комбинациям. Данное изобретение также относится к использованию новых белков в терапевтическом применении в лечении ВИЧ.
Евразийское (2D 201792269 (13) А1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07K14/78 (2006.01)
2018.04.30 A61K 38/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2016.04.14
(54) ПОЛИПЕПТИДЫ, НАЦЕЛЕННЫЕ НА СЛИЯНИЕ ВИЧ
(31) 62/152,271; 62/257,474
(32) 2015.04.24; 2015.11.19
(33) US
(86) PCT/US2016/027424
(87) WO 2016/171980 2016.10.27
(71) Заявитель:
ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (№5) ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Кристал Марк Р., Уэнсел Дэвид Л., Дэвис Джонатан (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)
(57) Изобретение направлено на полипептиды, содержащие СБ4-связывающий фрагмент, gp41-свя-зывающий фрагмент, фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ, и их комбинации. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полипептидам, содержащим фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом N17 белка gp41, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ или их комбинациям. Данное изобретение также относится к использованию новых белков в терапевтическом применении в лечении ВИЧ.
PCT/US2016/027424
МПК: С07К 74/78(2006.01) А61К 38/00(2006.01)
ПОЛИПЕПТИДЫ, НАЦЕЛЕННЫЕ НА СЛИЯНИЕ ВИЧ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В данной заявке заявлен приоритет предварительных заявок US 62/152271, поданной 24 апреля 2015 года, и 62/257474, поданной 19 ноября 2015 года, каждая из которых включена в данную заявку посредством ссылки во всей полноте.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к полипептидам, содержащим CD4-связывающий фрагмент, др41-связывающий фрагмент, фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ, и к их комбинациям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полипептидам, содержащим фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом N17 белка др41, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ, или к их комбинациям. Изобретение также относится к использованию новых белков в терапевтическом применении в лечении ВИЧ-инфекции.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) является результатом инфицирования ретровирусом, известным как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Он остается серьезной медицинской проблемой, принимая во внимание, что по данным на конец 2013 года около 35 миллионов человек во всем мире были инфицированы. В течение этого года было зарегистрировано 2,1 миллиона новых случаев инфекций, и 1,5 миллиона человек умерли от осложнений СПИД.
Современная терапия для ВИЧ-инфицированных субъектов состоит из комбинирования одобренных антиретровирусных средств. В настоящее время одобрено более двух дюжин лекарственных средств для ВИЧ-инфекции, или в виде отдельных агентов, комбинаций с фиксированными дозами, или схем приема одной таблетки, при этом последние два содержат 2-4 одобренных агента. Эти агенты относятся к нескольким разным классам, нацеленным либо
на вирусный фермент, либо на функцию вирусного белка в течение жизненного цикла вируса. Таким образом, агенты классифицируют либо как нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы протеаз (PI), ингибиторы интеграз (INI) или ингибиторы проникновения в клетку (один ингибитор проникновения, маравирок, нацелен на белок хозяина CCR5, в то время как другой, энфувиртид, представляет собой пептид, который нацелен на область др41 вирусного белка др160). Кроме того, фармакокинетический усилитель без противовирусной активности (кобицистат) был одобрен для использования в комбинациях с антиретровирусными агентами (ARV), требующих усиления.
Несмотря на имеющийся арсенал агентов и комбинаций лекарственных средств, остается медицинская потребность в новых антиретровирусных агентах, отчасти из-за необходимости в продолжительном приеме дозированных средств для борьбы с инфекцией. Документально описаны значительные проблемы, связанные с долговременной токсичностью, обуславливающие необходимость принять меры и предупредить такие сопутствующие заболевания (например поражение ЦНС, сердечнососудистые/метаболические, почечные заболевания). Кроме того, по-прежнему остается проблемой повышение частоты неблагоприятного исхода современных методов терапии, связанное либо с присутствием или возникновением резистентных штаммов, либо с нарушениями режима лечения, связанными с лекарственными каникулами или вредными побочными эффектами. Например, несмотря на терапию, было подсчитано, что 63% субъектов, получавших комбинированную терапию, оставались зараженными вирусом, так как они имели вирусную нагрузку более 500 копий/мл (Oette, М. et al., "Primary ВИЧ Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing", J. Acq. Imm. Del Synd., 41(5):573-581 (2006)). Среди этих пациентов 76% имели вирусы, резистентные к одному или более классам антиретровирусных агентов. В результате, необходимы новые лекарственные средства, которые являются более удобными, имеют высокие генетические барьеры для развития резистентности и обладают улучшенной безопасностью по сравнению с имеющимися в настоящее время агентами.
В настоящее время хорошо известно, что клетки могут быть инфицированы ВИЧ при помощи процесса, в котором происходит слияние
между клеточной мембраной и вирусной мембраной. Общепринятой моделью этого процесса является модель, где комплекс гликопротеинов вирусной оболочки (gp120/gp41) взаимодействует с рецепторами клеточной поверхности на мембранах клеток-мишеней. После связывания др120 с клеточными рецепторами (например CD4 в сочетании с хемокиновым корецептором, таким как CCR5 или CXCR4), в комплексе др120/др41 индуцируется конформационное изменение, которое позволяет др41 встраиваться в мембрану клетки-мишени и опосредует мембранное слияние. Поскольку эти процессы проникновения происходят на клеточной мембране, они поддаются ингибированию макромолекулами, которые включают биологические пептиды (Haqqani et al., Antiviral Res., 98:158 (2013)). Например, одобренный противовирусный пептид энфувиртид (FUZEON(r)) нацелен на область др41, вовлеченную в мембранное слияние. Более крупные полипептиды, такие как моноклональные антитела, также могут ингибировать различные аспекты проникновения вируса. И моноклональное антитело, нацеленное на первую стадию проникновения вируса, на взаимодействие с клеточным рецептором CD4 (ибализумаб; Bruno et al., J. Antimicrob. Chemother., 65:1839 (2010)), и моноклональное антитело, нацеленное на корецептор CCR5 (PRO-140; Tenorio, Curr. ВИЧ/AIDS Rep., 8:1 (2011)), оба продемонстрировали положительные результаты в фазе 2а клинических испытаний. Эти антитела также обладают свойством противовирусных препаратов длительного действия с возможными схемами введения от еженедельного до ежемесячного (Jacobson et al., J. Infect. Dis., 201:1481 (2010); Jacobson et al., Antimicrob. Agents Chemother, 53:450 (2009)).
Другое свойство пептидных ингибиторов проникновения заключается в том, что усиленная или синергетическая активность может быть получена в результате присоединения двух пептидных ингибиторов друг к другу или если один ингибитор локализован вблизи места действия посредством связывания с биомолекулами мембраны. Таким образом, присоединение пептидного ингибитора слияния к моноклональныму антителу, нацеленному на CCR5, (Kopetzki et al., Virol. J., 5:56 (2008)) или присоединение холестеринового фрагмента к С-концу пептидного ингибитора слияния для помещения его на поверхности мембраны клетки-мишени (Ingallinela et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106:5801 (2009); Augusto et al., J. Antimicrob. Chemother, 69:1286 (2014)) в
значительной степени увеличивает эффективность комбинированной молекулы по сравнению с отдельными молекулами. Аналогично, биспецифические антитела, состоящие из фрагментов анти-ВИЧ-1 нейтрализующих антител, нацеленных на др120, слитых с ибализумабом, показали синергетическое увеличение эффективности по сравнению с отдельными ингибиторами (Sun et al., J. Acquir. Immune Deflc. Syndr., 66:473 (2014)). Молекулы комбинектина по изобретению используют эти различные свойства.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение направлено на полипептиды, содержащие CD4-связывающий фрагмент, др41-связывающий фрагмент, фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ, и их комбинации.
Одно воплощение изобретения направлено на полипептиды, содержащие фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом N17 белка др41, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ.
В одном воплощении изобретения три домена соединены друг с другом линкерами. В другом воплощении изобретения три домена могут быть соединены друг с другом в любом порядке. В другом воплощении изобретения полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентична нелинкерным участкам SEQ ID NO: 3, 5, 7 или 9.
Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, и фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом N17 белка др41. В одном воплощении изобретения два домена соединены друг с другом линкерами. В другом воплощении изобретения два домена могут быть соединены друг с другом в любом порядке.
Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ. В одном воплощении изобретения два домена соединены друг с другом линкерами. В другом воплощении изобретения два домена могут быть соединены друг с другом в любом порядке.
Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом
N17 белка gp41, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ. В одном воплощении изобретения два домена соединены друг с другом линкерами. В другом воплощении изобретения два домена могут быть соединены друг с другом в любом порядке. В другом воплощении изобретения, полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентична нелинкерным участкам SEQ ID NO: 410-428.
Еще одно воплощение изобретения также направлено на полипептиды, содержащие три активных домена, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, др41-связывающий фрагмент и фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ. Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с др41, С04-связывающий фрагмент и фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ. Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие С04-связывающий фрагмент, др41-связывающий фрагмент и пептидный ингибитор слияния ВИЧ. В одном воплощении изобретения два домена соединены друг с другом линкерами. В другом воплощении изобретения два домена могут быть соединены друг с другом в любом порядке.
Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие два активных домена, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, и др41-связывающий фрагмент. Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с др41, и С04-связывающий фрагмент. Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие CD4-связывающий фрагмент и пептидный ингибитор слияния ВИЧ. Изобретение также направлено на полипептиды, содержащие др41-связывающий фрагмент и пептидный ингибитор слияния ВИЧ. В одном воплощении изобретения два домена соединены друг с другом линкерами. В другом воплощении изобретения два домена могут быть соединены друг с другом в любом порядке.
Другое воплощение изобретения также направлено на анти-Сй4 Аднектин, анти-NI 7 Аднектин или пептидные ингибиторы слияния ВИЧ. В другом воплощении изобретения полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%,
99% или 100% идентична нелинкерным участкам SEQ ID NO: 95-114, или SEQ ID NO: 115-371, или SEQ ID NO: 372-392, соответственно.
В другом воплощении изобретения фармакокинетический (РК) фрагмент присоединен к полипептидам по изобретению. Примеры РК-фрагмента включают, без ограничения ими, полиэтиленгликоль, сиаловую кислоту, Fc, фрагмент Fc, трансферрин, сывороточный альбумин (HSA), белок, связывающий сывороточный альбумин, и белок, связывающий сывороточный иммуноглобулин. В одном воплощении изобретения РК-фрагмент может быть присоединен к линкерным областям или к N- или С-концу полипептида по изобретению. В другом воплощении изобретения, полипептид содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентична нелинкерным участкам SEQ ID NO: 4, 6, 8 или 10.
Изобретение также направлено на полипептид, содержащий аминокислотную последовательность с любой из последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 3-10.
Изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, содержащую один или более полипептидов по изобретению и носитель.
Изобретение также относится к способу лечения ВИЧ у субъекта, включающему введение эффективного количества полипептидов по изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 представлено изображение альтернативных Комбинектинов. Один из Аднектинов связывается с CD4, второй Аднектин связывается с областью HR1 белка др41. Пептид также связывается в области HR1 белка др41. Разные компоненты Комбинектина соединены друг с другом в любом порядке линкерами. Любой из Комбинектинов может иметь присоединенный РК-фрагмент, такой как HSA или Fc.
На Фиг. 2 показаны аминокислотные последовательности слияния Fc -Комбинектин 3137(SEQ ID N0:4), 3151 (SEQ ID N0:6) и слияния человеческого сывороточного альбумина (HSA) - Комбинектин 3191(SEQ ID N0:8) и 3202(SEQ ID N0:10). Последовательности Fc и HSA выделены жирным шрифтом. Последовательности анти-С04 Аднектина подчеркнуты. Последовательности анти-NI 7 Аднектина подчеркнуты двойной чертой. Пептидные
последовательности ингибитора ВИЧ подчеркнуты жирной линией. Линкерные последовательности показаны курсивом.
На Фиг. 3 показана активность (ЕС50 и ЕС90) Комбинектина 3137, 3151, 3191 и 3202, как описано в Примере 2.
На Фиг. 4 показаны РК характеристики Комбинектина 3137, 3151, 3191 и 3202, как описано в Примере 3.
На Фиг. 5 показаны аминокислотные последовательности анти-1417 Аднектина в комбинации с пептидным ингибитором слияния ВИЧ, которые соответствуют последовательностям, описанным в Таблице 4, без N-концевых и С-концевых удлиняющих областей. Последовательности анти-1417 Аднектина подчеркнуты двойной чертой. Последовательности пептидного ингибитора слияния ВИЧ подчеркнуты жирной линией. Линкерные последовательности показаны курсивом.
На Фиг. 6 показано изображение WebLogo для CD-петли анти-С04 Аднектина. WebLogo создает лигатуры последовательностей, графические представления паттернов при множественном выравнивании последовательностей. Каждая лигатура состоит из стеков из букв, один стек для каждого положения в последовательности. Общая высота каждого стека указывает на консервативность последовательности в этом положении (измеряется в битах), тогда как высота символов внутри стека отражает относительную частоту соответствующей аминокислоты или нуклеиновой кислоты в этом положении (Crooks, G.E. et al., "WebLogo: A sequence logo generator", Genome Research, 14:1188-1190 (2004)).
На Фиг. 7 показано изображение WebLogo для FG-петли анти-Сй4 Аднектина (Schneider, T.D. et al., "Sequence Logos: A New Way to Display Consensus Sequences", Nucleic Acids Res., 18:6097-6100 (1990)).
На Фиг. 8 показаны данные по точечным мутантам для пептидного ингибитора слияния ВИЧ. Аспарагиновая кислота (D) около С-конца пептидного ингибитора слияния ВИЧ заменена аминокислотами, указанными вдоль оси х.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, какое обычно подразумевается квалифицированным специалистом. Хотя любые способы и композиции,
подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы в практическом осуществлении или для тестирования настоящего изобретения, здесь описаны предпочтительные способы и композиции.
При использовании здесь "полипептид" относится к любой последовательности из двух или более аминокислот, независимо от длины, посттрансляционной модификации или функции. "Полипептид", "пептид" и "белок" используются здесь взаимозаменяемо. Полипептиды могут быть модифицированы любым из ряда стандартных химических способов (например, аминокислота может быть модифицирована с помощью защитной группы; карбокси-концевая аминокислота может быть превращена в концевую амидную группу; амино-концевой остаток может быть модифицирован группами, которые, например, повышают липофильность; или полипептид может быть химически гликозилирован или иным образом модифицирован для увеличения стабильности или периода полувыведения in vivo). Модификации полипептида могут включать присоединение другой структуры, такой как циклическое соединение или другая молекула, к полипептиду и могут также включать полипептиды, которые содержат один или более аминокислот в измененной конфигурации (то есть R или S; или L или D).
Пептиды по изобретению могут включать, например, белки, происходящие из десятого домена фибронектина типа III, которые были модифицированы, чтобы связываться с доменом CD4 или N17 белка др41 и упоминаются здесь как "анти-С04 Аднектин", "анти-NI7 Аднектин", "CD4 Аднектин" или "др41 Аднектин". Полипептиды по изобретению также могут включать пептиды, смоделированные после области семичленного повтора 2 (HR2) оболочки гликопротеина др41 ВИЧ, которые ингибируют слияние путем связывания области семичленного повтора 1 (HR1) гликопротеина др41 и упоминаются здесь как "пептидный ингибитор слияния ВИЧ" или "пептидный ингибитор слияния". Полипептиды по изобретению также включают "Комбинектины", содержащие анти-Сй4 Аднектин, соединенный с анти-NI7 Аднектином, связанным с пептидным ингибитором слияния ВИЧ (Фиг. 1). Альтернативно, Комбинектин содержит анти-Сй4 Аднектин, соединенный с анти-NI7 Аднектином, или анти-NI7 Аднектин, соединенный с пептидным ингибитором слияния ВИЧ, или анти-Сй4 Аднектин, соединенный с пептидным ингибитором слияния ВИЧ.
При использовании здесь "полипептидная цепь" относится к полипептиду, каждый из доменов которого соединен с другим(и) доменом(ами) пептидной(ыми) связью(ями), в отличие от нековалентных взаимодействий или дисульфидных связей.
"Выделенный" полипептид представляет собой полипептид, который был идентифицирован и отделен от и/или выделен из компонента его природной среды. Загрязняющие компоненты его природной среды представляют собой вещества, которые будут мешать диагностическим или терапевтическим применениям полипептида и могут включать рекомбинантные белки клетки-хозяина и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В одном воплощении полипептиды очищают (1) до более чем 95% по массе полипептида, как определено методом Лоури, и наиболее предпочтительно до более чем 99% по массе, или (2) до гомогенности согласно SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия) в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях с использованием кумасси голубого или серебряного красителя. Как правило, выделенный полипептид получают посредством по меньшей мере одной стадии очистки.
"Процент (%) идентичности аминокислотной последовательности" здесь определен как процент аминокислотных остатков в последовательности-кандидате, которые идентичны аминокислотным остаткам в выбранной последовательности, после выравнивания последовательностей и введения пробелов, если это необходимо, для достижения максимального процента идентичности последовательности и без учета каких-либо консервативных замен как части идентичности последовательности. Выравнивание для определения процента аминокислотной идентичности может быть осуществлено различными способами, известными в данной области, например с использованием общедоступного программного обеспечения, такого как BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 или Megalign (DNASTAR(r)). Специалисты в данной области могут легко определить подходящие параметры для оценки выравнивания, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей. Например, % идентичности аминокислотной последовательности заданной аминокислотной последовательности А с заданной аминокислотной последовательностью В (что альтернативно может
быть названо как заданная аминокислотная последовательность А, которая имеет или содержит определенный % идентичности аминокислотной последовательности с заданной аминокислотной последовательностью В) рассчитывают следующим образом: умножают на 100 дробь X/Y, где X представляет собой количество аминокислотных остатков, подсчитанных как идентичные совпадения программой выравнивания последовательности ALIGN-2 при программном выравнивания А и В, и где Y представляет собой общее количество аминокислотных остатков в В. Понятно, что если длина аминокислотной последовательности А не равна длине аминокислотной последовательности В, то % идентичности аминокислотной последовательности А с В не будет равен % идентичности аминокислотной последовательности В с А.
При использовании здесь "консервативная замена" означает замещение аминокислотного остатка другим, без изменения общей конформации и функции пептида, включая, без ограничения ими, замену аминокислоты другой аминокислотой, имеющей похожие свойства (такие как, например, полярность, потенциал образования водородной связи, кислая, основная форма, гидрофобные, ароматические свойства и тому подобное). Аминокислоты с похожими свойствами хорошо известны в данной области. Например, аргинин, гистидин и лизин являются гидрофильно-основными аминокислотами и могут быть взаимозаменяемыми. Аналогично, изолейцин, гидрофобная аминокислота, может быть заменен лейцином, метионином или валином. Нейтральные гидрофильные аминокислоты, которые могут замещать друг друга, включают аспарагин, глутамин, серии и треонин. Под "замещенные" или "модифицированные" в настоящем изобретении подпадают те аминокислоты, которые были изменены или модифицированы по сравнению с природными аминокислотами. Фактически, следует понимать, что в контексте настоящего изобретения консервативной заменой признается замена одной аминокислоты на другую аминокислоту, обладающую похожими свойствами.
При использовании здесь "сайт связывания" относится к сайту или части белка (например CD4, др41), которые взаимодействуют или связываются с конкретным белком по изобретению (например как эпитоп распознаются антителом). Сайты связывания могут быть образованы смежными аминокислотами или несмежными аминокислотами, расположенными рядом в
результате третичного фолдинга белка. Сайты связывания, образованные смежными аминокислотами, обычно сохраняются при воздействии денатурирующих растворителей, в то время как сайты связывания, образованные при третичном фолдинге, обычно теряются при обработке денатурирующими растворителями.
Сайт связывания анти-Сй4 фрагмента или анти-NI7 фрагмента по изобретению может быть определен путем применения стандартных методик, обычно используемых для картирования эпитопов антител, включая, без ограничения ими, протеазное картирование и мутационный анализ. Альтернативно, сайт связывания может быть определен посредством конкурентного анализа с использованием эталонного белка (например другого Аднектина или антитела), который связывается с тем же полипептидом, например CD4 или др41. Если тестируемый белок и эталонная молекула (например другой Аднектин или антитело) конкурируют, тогда они связываются с тем же сайтом связывания или с сайтами связывания, достаточно близкими, так что связывание одной молекулы мешает другой.
Термины "специфично связывается", "специфичное связывание", "селективное связывание" и "селективно связывается", используемые здесь взаимозаменяемо, относятся к белку, который проявляет аффинность к CD4 или др41, но в значительной степени не связывается (например имеет менее чем примерно 10% связывание) с другим полипептидом, при измерении с помощью метода, доступного в данной области, такого как, без ограничения им, анализ Скэтчарда и/или анализы конкурентного связывания (например конкурентный анализ ELISA, BIACORE(r) SPR). Этот термин также применим, когда, например, связывающий домен белка по изобретению является специфичным к CD4 или др41.
При использовании здесь "предпочтительно связывается" относится к ситуации, когда пептиды по изобретению связываются с CD4 или др41 по меньшей мере примерно на 20% больше, чем он связывается с другим полипептидом, при измерении посредством метода, доступного в данной области, такого как, без ограничения ими, анализ Скэтчарда и/или анализы конкурентного связывания (например конкурентный анализ ELISA, BIACORE(r) SPR).
При использовании здесь "перекрестная реактивность" относится к белку, который связывается с более чем одним отдельным белком, имеющим идентичные или очень похожие сайты связывания.
При использовании здесь подразумевается, что "Kd" означает равновесную константу диссоциации взаимодействия конкретного Аднектин-белка, пептидного ингибитора слияния-белка или Комбинектин-белка (например CD4 и/или др41) или аффинность Аднектина, пептидного ингибитора слияния или Комбинектина к белку (например CD4 и/или др41), измеренную с использованием анализа поверхностного плазмонного резонанса или анализа межклеточного взаимодействия. При использовании здесь термин "желательный Kd" относится к Kd белка по изобретению, который является достаточным для предполагаемых целей. Например, желательный Kd может относиться к Ка Комбинектина, необходимому для того, чтобы вызвать функциональный эффект в анализе in vitro, например в клеточном люциферазном анализе.
При использовании здесь подразумевается, что "/соп" означает константу скорости ассоциации для ассоциации, например, Комбинектина в комплекс Комбинектин/белок.
При использовании здесь подразумевается, что "к0п" означает константу скорости диссоциации для диссоциации, например, Комбинектина из комплекса Комбинектин/белок.
При использовании здесь "IC50" относится к концентрации, например, Комбинектина, который ингибирует ответ, либо в анализе in vitro, либо в анализе in vivo, до уровня, составляющего 50% от максимального ингибирующего ответа, то есть представляет собой среднее значение между максимальным ингибирующим ответом и ответом в отсутствие обработки.
При использовании здесь термины "ингибировать" или "нейтролизовать" в отношении активности белка по изобретению означает способность по существу антагонизировать, препятствовать, предотвращать, сдерживать, замедлять, нарушать, устранять, останавливать, уменьшать или обращать, например, прогрессирование или тяжесть того, что ингибируется, включая, без ограничения ими, биологическую активность или свойство, заболевание или состояние. Ингибирование или нейтрализация предпочтительно составляет по
меньшей мере примерно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более.
Термин "РК" является акронимом для термина "фармакокинетический" и охватывает свойства соединения, включающие, например, абсорбцию, распределение, метаболизм и удаление из организма субъекта. При использовании здесь "РК-модулирующий белок" или "РК-фрагмент" относится к любому белку, пептиду или фрагменту, который влияет на фармакокинетические свойства биологически активной молекулы, будучи слитым с ней, или при введении вместе с биологически активной молекулой. Примеры РК-модулирующего белка или РК-фрагмента включают ПЭГ (полиэтиленгликоль), связующие на основе человеческого сывороточного альбумина (HSA), (как раскрыто в публикации US 2005/0287153, патенте США 7696320, РСТ публикациях WO 2009/083804 и WO 2009/133208), человеческий сывороточный альбумин, Fc или фрагменты Fc и его варианты, и сахара (например сиаловую кислоту).
Термин "С04-связывающий фрагмент" относится к любому фрагменту, который блокирует связывание поверхностного белка др120 ВИЧ с рецептором CD4 на CD4+ Т-клетках. С04-связывающий фрагмент может представлять собой анти-С04-аднектин, -антитело (такое как ибализумаб), -доменное антитело (dAb), -фрагменты антитела (Fab), -биспецифическое антитело и его слитый белок.
Термин "др41-связывающий фрагмент" относится к любому фрагменту, который препятствует взаимодействию гликопротеинового комплекса вирусной оболочки (gp120/gp41) с Т-клетками. др41-Связывающий фрагмент может представлять собой анти-др41-аднектин, -антитело (АЬ), -доменное антитело (dAb), -фрагменты антитела (Fab), -биспецифическое антитело и его слитый белок.
"Фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ" относится к любому фрагменту, который ингибирует слияние путем связывания области семичленного повтора 1 (HR1) из др41. Примеры фрагмента пептидного ингибитора слияния включают пептиды, происходящие из областей NHR и CHR белка др41, называемые NHR- и CHR-пептиды соответственно. Энфувиртид является примером CHR-пептида.
Пептиды по изобретению могут включать, например, CD4 моноклональное антитело ибализумаб, анти-NI7 Аднектин и пептидный ингибитор слияния ВИЧ. Альтернативно, пептиды по изобретению могут включать анти-Сй4 Аднектин, анти-NI7 Аднектин и пептидный ингибитор слияния ВИЧ энфувиртид.
"Период полувыведения" аминокислотной последовательности или соединения обычно может быть определен как время, необходимое для снижения концентрации полипептида в сыворотке на 50%, например in vivo, из-за разрушения последовательности или соединения, и/или выведения или разрушения последовательности или соединения естественными механизмами. Период полувыведения можно определить любым известным способом, например посредством фармакокинетического анализа. Подходящие методы понятны специалисту в данной области и могут, например, обычно включать стадии подходящего введения субъекту подходящей дозы аминокислотной последовательности или соединения по изобретению; сбор образцов крови или других образцов от субъекта через регулярные промежутки времени; определение уровня концентрации аминокислотной последовательности или соединения по изобретению в указанном образце крови; и вычисление из (графика) таким образом полученных данных о времени, необходимом для снижения уровня концентрации аминокислотной последовательности или соединения по изобретению до 50% по сравнению с исходным уровнем при введении. Ссылка, например, приведена в стандартных руководствах, таких как Kenneth, A. et al., Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists и в Peters et al., Pharmacokinetic Analysis: A Practical Approach (1996). Ссылка также приведена в Gibaldi, М. et al., Pharmacokinetics, Second Rev. Edition, Marcel Dekker (1982).
Период полувыведения может быть выражено с использованием таких параметров, как t-i/2-альфа, t-i/2-бета, HL_ лямбда _z и область под кривой (AUC). В настоящем описании "увеличение периода полувыведения" относится к увеличению любого из этих параметров, любых двух из этих параметров, любых трех из этих параметров или всех четырех этих параметров.
Обозначения "mpk", "мг/кг" или "мг на кг" относятся к миллиграммам на килограмм. Все обозначения используются взаимозаменяемо на протяжении всего описания.
Термины "индивидуум", "субъект" и "пациент", используемые здесь взаимозаменяемо, относят к животному, предпочтительно млекопитающему (в том числе не-примату и примату), включая, без ограничения ими, мышей, обезьян, людей, млекопитающих сельскохозяйственных животных (например быков, свиней, овец), млекопитающих спортивных животных (например лошадей) и млекопитающих домашних животных (например собак и кошек); предпочтительно термин относится к людям. В некоторых воплощениях субъект представляет собой млекопитающего, предпочтительно представляет собой человека и инфицирован вирусом ВИЧ.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится по меньшей мере к минимальной дозе, но меньшей чем токсическая доза, агента, которая необходима для обеспечения терапевтической пользы субъекту. Например, терапевтически эффективное количество Комбинектина по изобретению представляет собой количество, которое у млекопитающих, предпочтительно людей, приводит к значительному снижению циркулирующего вируса ВИЧ у инфицированного субъекта.
Общие сведения
В настоящем изобретении предложены новые полипептиды, которые связываются с CD4 и/или др41. Полипептиды содержат С04-связывающий фрагмент, др41-связывающий фрагмент, фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ и их комбинации. Более конкретно, настоящее изобретение относится к полипептидам, содержащим фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с CD4, фибронектиновый каркасный доменный белок, который связывается с доменом N17 белка др41, и пептидный ингибитор слияния ВИЧ или их комбинации (называемые здесь "Комбинектины").
Чтобы идентифицировать CD4 и др41 Аднектины, растворимые CD4 (внеклеточный домен) и др41 (различные искусственные конструкции, разработанные для демонстрации трехспирального сегмента, имитирующего часть др41) были предоставлены крупным синтетическим библиотекам Аднектинов. Аднектины, которые перенесли несколько раундов селекции, подвергали скринингу в отношении связывания CD4 или др41, биофизических свойств и ВИЧ-1-ингибирующей активность. Лучшие последовательности анти-CD4 и анти-NI 7 Аднектина, которые были выявлены посредством
скринингового анализа, были подвергнуты мутациям и дополнительным раундам селекции с повышенным селективным давлением, достигаемым путем снижения целевой концентрации и/или отбором анти-Сй4 или др41 Аднектинов с большой скоростью ассоциации и/или низкой скоростью диссоциации. В этом процессе оптимизации несколько семейств Аднектинов, некоторые из которых были нацелены на CD4, а другие были нацелены на др41, были идентифицированы как специфические ингибиторы ВИЧ-1 с подходящей биохимической и биофизической активностью.
Был разработан оптимизированный др41 -нацеленный спиральный пептид, начиная с последовательностей, относящихся к gp41 HR2 и содержащих изменения для улучшения эффективности и степени охвата штаммов ВИЧ, а также увеличения барьера к формированию резистентности. Пептиды продуцировали иногда синтетически, а в других случаях как генетические слияния с инертными или активными Аднектинами. Оптимальные N- и С-концевые положения были определены в слияниях с представителем семейства др41 Аднектинов. Чтобы идентифицировать мутации, которые еще больше увеличивали бы эффективность, использовали пептид с умеренной эффективностью с усеченным N-концом, так чтобы улучшения были более легко обнаруживаемыми. Были созданы небольшие библиотеки инертного Аднектин-пептидного слияния, содержащие одиночные и множественные точечные мутации, затем белки экспрессировали и подвергали скринингу в отношении биофизических свойств и ВИЧ-1-ингибирующей активности. Конечное семейство пептидов состояло из пептидов оптимальной длины с различными комбинациями последовательностей, которые имели наиболее благоприятные профили.
I. Фибронектиновые каркасы - Аднектины
В одном аспект изобретения предложены анти-Сй4 и анти-NI 7 Аднектины, содержащие домен фибронектина III типа (Fn3), в котором часть или все из одного или более доступных для растворителя петель были рандомизированы или мутированы. В некоторых воплощениях один или более остатков в одной или более непетлевых бета-цепях были рандомизированы или мутированы. В некоторых воплощениях домен Fn3 представляет собой домен Fn3, полученный из десятого модуля человеческого фибронектина типа Зтипа (10Fn3):
VSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKS TATISGLKPGVDYTITVYAVTGRGDSPASSKPISINYRT (SEQ ID NO: 1) (петли ВС, CD, DE и FG подчеркнуты)
В других воплощениях нелигандные связывающие последовательности 10Fn3, то есть "каркас 10Fn3", могут быть изменены, при условии что 10Fn3 сохраняет функцию связывания лиганда и/или структурную стабильность. Сообщалось о различных мутантных каркасах 10Fn3. В одном аспекте один или более из Asp 7, Glu 9 и Asp 23 заменен другой аминокислотой, такой как, например, не-отрицательно заряженный аминокислотный остаток (например Asn, Lys, и т.д.). Сообщалось, что эти мутации способствуют повышенной стабильности мутанта 10Fn3 при нейтральном рН по сравнению с формой дикого типа (см., например, РСТ публикацию WO 02/04523). Было описано множество дополнительных изменений в каркасе 10Fn3, которые являются либо полезными, либо нейтральными. См., например, Baton et al., Protein Eng., 15(12): 1015-1020 (Dec. 2002); Koide et al., Biochemistry, 40(34): 10326-10333 (Aug. 28, 2001).
Как вариантный белок, так и белок дикого типа 10Fn3 характеризуются одной и той же структурой, а именно семью бета-цепочечными доменными последовательностями, обозначенными как A-G, и шестью петлевыми участками (петля АВ, петля ВС, петля CD, петля DE, петля EF и петля FG), которые связывают семь бета-цепочечных доменных последовательностей. Бета-цепи, расположенные ближе всего к N- и С-концам, могут принимать бета-подобную конформацию в растворе. В SEQ ID N0:1 петля АВ соответствует остаткам 14-17, петля ВС соответствует остаткам 23-31, петля CD соответствует остаткам 37-47, петля DE соответствует остаткам 51-56, петля EF соответствует остаткам 63-67 и петля FG соответствует остаткам 75-87.
Соответственно, в некоторых воплощениях анти-С04 или анти-NI7 Аднектин по изобретению представляют собой полипептид 10Fn3, который по меньшей мере на 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% или 90% идентичен человеческому домену 10Fn3, показанному в SEQ ID N0:1. Большая часть изменений обычно имеет место в одной или более петлях. Каждая из бета- или бета-подобных цепей полипептида 10Fn3 может состоять по существу из аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентична
последовательности соответствующей бета- или бета-подобной цепи SEQ ID N0:1, при условии что такое изменение не нарушает стабильности полипептида в физиологических условиях.
В некоторых воплощениях в изобретении предложены один или более Аднектинов, содержащих десятый домен фибронектина III типа (10Fn3), где домен 10Fn3 содержит петлю АВ; петлю ВС; петлю CD; петлю DE; петлю EF; и петлю FG; и имеет по меньшей мере одну петлю, выбранную из петли ВС, CD, DE и FG с измененной аминокислотной последовательностью по сравнению с последовательностью соответствующей петли человеческого домена 10Fn3. В некоторых воплощениях Аднектины по настоящему изобретению содержат домен 10Fn3, содержащий аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентична непетлевым участкам SEQ ID N0:1, где по меньшей мере одна петля, выбранная из ВС, CD, DE и FG, изменена. В некоторых воплощениях петли ВС и FG изменены, и в некоторых воплощениях петли ВС, DE и FG изменены, то есть домены 10Fn3 содержат не встречающие в природе петли. В некоторых воплощениях петли АВ, CD и/или EF изменены. В некоторых воплощениях петли CD и FG изменены. В некоторых воплощениях доступные для растворителя аминокислоты в нитях между петлями изменены, с изменением или без изменения соседних петель. Под "изменением" подразумевается одно или более изменений аминокислотной последовательности по сравнению с эталонной последовательностью (соответствующей человеческому фибронектиновому домену) и включает добавления, делеции, замены аминокислот или их комбинацию. Изменение аминокислотной последовательности может быть осуществлено посредством умышленного, слепого или спонтанного изменения последовательности, обычно нуклеиновокислотной кодирующей последовательности, и может быть осуществлено при помощи любого метода, например ПЦР, ПЦР с ошибками или химический синтез ДНК.
В некоторых воплощениях одна или более петель, выбранных из ВС, CD, DE и FG, могут быть удлинены или укорочены по длине относительно соответствующей петли фибронектина человека. В некоторых воплощениях длина петли может быть увеличена на 1-25 аминокислот. В некоторых воплощениях длина петли может быть уменьшена на 1-11 аминокислот.
Следовательно, для оптимизации связывания антигена может быть изменена длина и последовательность петли 10Fn3 для получения максимально возможной гибкости и аффинности связывания антигена.
В некоторых воплощениях Аднектины содержат домен Fn3, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентична непетлевым участкам SEQ ID N0:1, где по меньшей мере одна петля, выбранная из ВС, CD, DE и FG, изменена. В некоторых воплощениях измененная петля ВС имеет вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 аминокислотных замен, вплоть до 1, 2, 3 или 4 аминокислотных делеций, вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотных вставок или их комбинацию. В некоторых воплощениях измененная петля CD имеет вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 аминокислотных замен, вплоть до 1, 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислотных делеций, вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотных вставок или их комбинацию. В некоторых воплощениях измененная петля DE имеет вплоть до 1, 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислотных замен, вплоть до 1, 2, 3 или 4 аминокислотных делеций, вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 аминокислотных вставок или их комбинацию. В некоторых воплощениях петля FG имеет вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 аминокислотных замен, вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 аминокислотных делеций, вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17,18,19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислотных вставок или их комбинацию.
Удлиняющие последовательности
В некоторых воплощениях молекулы Аднектина по настоящему изобретению могут быть модифицированы так, чтобы содержать удлиняющую N-концевую последовательность и/или С-концевое удлинение. Например, последовательность MG может быть помещена на N-конец 10Fn3, определенного последовательностью SEQ ID NO: 1. М обычно отщепляется, оставляя G на N-конце. Аднектины, описанные здесь, также могут содержать альтернативные С-концевые хвостовые последовательности, называемые здесь усеченными С-концевыми или С-концевыми удлиняющими последовательностями. Кроме того, усеченный вариант может быть использован как терапевтические молекулы в усеченной форме или альтернативные С-концевые удлинения, такие как His6-Ter, могут быть
добавлены к усеченному варианту. В некоторых воплощениях С-концевые удлиняющие последовательности (также называемые "хвосты"), содержат остатки Е и D, и их длина может составлять от 8 до 50, от 10 до 30, от 10 до 20, от 5 до 10 и от 2 до 4 аминокислот. В некоторых воплощениях первый остаток С-концевого удлинения представляет собой пролин. В некоторых других воплощениях первый остаток С-концевого удлинения представляет собой глутаминовую кислоту.
В некоторых воплощениях N-конец может быть удлинен на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или более аминокислот, которые могут быть изменены каким-либо образом до или после раундов селекции, чтобы улучшить связывание мишени, стабильность или то и другое. В других воплощениях С-конец может быть удлинен на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или более аминокислот, которые могут быть изменены каким-либо образом до или после раундов селекции, чтобы улучшить связывание мишени, стабильность или то и другое. В других воплощениях и N-, и С-конец могут быть удлинены таким образом.
AHTH-CD4 Аднектин
Аминокислотная последовательность петлевого участка CD и FG анти-CD4 Аднектина по изобретению включает, без ограничения ими, последовательности, указанные в Таблице 1 ниже. Петли CD, описанные в Таблице 1, заменяют R30-T49 в 10Fn3, определенном последовательностью SEQ ID N0:1. Петли FG, описанные в Таблице 1, заменяют D67-N91 в 10Fn3, определенном последовательностью SEQ ID N0:1.
В Таблице 1 также приведены значения IC50 для каждого анти-С04 Аднектина, содержащего указанные комбинации петель CD/FG.
петля CD
петля FG
IC50, MKM
SEQ ID NO
HAYHIQYWPLGFYQ G Y QVFS
E YQ1RVYAETG LG D AH Q S LG WIQIG
0,0072
17, 18
LAYHIQYWPLGWYQR YQIFS
EYQI RVYAETG RGES PAS FG WIQIG
0,0075
19, 20
LAYH IQYWPLGWYQR YQVFS
EYQI RVYAETG RGES PAS FG WIQIG
0,0082
21, 22
HFYHIQYWPLGLYHLY QVFS
EYQI RVYAETG RGES PAS FG WIQIG
0,0087
23, 24
YS YH1QYWP LGWYH R YQVFS
E YQ 1 RVYAETG AD D PVQ ALG WIQIG
0,0099
25, 26
RCYHIQYWPLGLYPLY QVFS
EYQI RVYAETG DESSVQPFG WIQIG
0,0115
27, 28
YSYH IQYWPLGWYQR YQVFS
EYQIRVYAETDGGRSQQSFG WIQIG
0,0118
29, 30
S S YH 1Q YWP LG AYQ RY QVFS
EYQI RVYAETG RGES PAS FG WIQIG
0,0158
31, 32
HAYHI QYWP LG LYQ RY QVFS
EYQI RVYAETG RGES PAS FG WIQIG
0,0165
33, 34
HAYYIQYWPLGSYQFY QVFA
E YQ 1 RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0213
35, 36
HSYHIQYWPLGSYLRY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0214
37, 38
LSYHIQYWPLGFYQRY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0230
39, 40
SAYHI QYWP LGWYH R YQIFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0239
41, 42
YS YH 1 QYWP LG AYS RH QLFS
EYQIRVYAETGGDGSEMYFG WIQIG
0,0260
43, 44
LAYH IQYWPLGWYHLY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0272
45, 46
петля CD
петля FG
IC50, MKM
SEQ ID NO
LAYH IQYWPLGWYQLY KVFS
DYQIRVYAETSGESSEQYLG WIQIG
0,0287
47, 48
HSYHIQYWPLGWYQL YQVFS
EYQIRVYAETEVDSGQHSFG WIQIG
0,0290
49, 50
LAYH IQYWPLGWYQR YQIFS
EYQIRVYAETGESGAQQSFG WIQIG
0,0297
51, 52
Q S YH 1 QYWP LG AYQ LY QLFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0323
53, 54
HAYHI QYWP LG FYQ G Y QVFS
E YQ 1RVYADTG RG YQ LS YS W IQIGY
0,0353
55, 56
F RYH1Q YWP LG G YE RY QVFT
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0410
57, 58
HSYHIQYWPLGSYHLY QLFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0411
59, 60
HSYHIQYWPLGWYQL YQVFT
EYQIRVYAETGGFGSPPNFG WIQIG
0,0436
61, 62
QFYHIQYWPLGSYQRY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0509
63, 64
NSYHI QYWP LGWYH R YQVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0517
65, 66
H S YH 1 QYWP LG RYQ LY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0562
67, 68
LAYH IQYWPLGWYHLY QIFS
E YQ 1 RVYAETG GVGWH H S F GWIQIG
0,0587
69, 70
HVYHIQYWPLGWYPR YQVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0604
71, 72
H S YH 1P YWE LAWYQ RY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0637
73, 74
ESYHIQYWPLGLYHRY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0688
75, 76
петля CD
петля FG
IC50, мкМ
SEQ ID NO
LAYH IQYWPLGWYQAY QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0703
77, 78
YLYH1 QYWP LGWYH RY QVFT
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0715
79, 80
RFYHI QYWP LGWYH С YQVFV
EYQIRVYAQTGDGSSQEYFG WIQIG
0,0839
81, 82
HSYHIQYWPLGWYYR YQVFS
EYQIRVYAETGGSGSQQYW GWIQIG
0,0869
83, 84
HAYHI QYWP LG FYQ G Y QVFS
EYQI RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,0875
85, 86
HSYHIQYWPLGLYVLY QVFS
EYQIRVYAETGAGGSEHSFG WIQIG
0,1059
87, 88
LSYHIQYWPLGRYERY QVFS
EYQIRVYAETVGGESLDSFS WIQIG
0,1277
89, 90
LSYHIQYWPLGWYQLY QVFY
E YQ 1RVYAETRVG G SVAS F G WIQIG
0,1600
91, 92
LAYH 1 QYWP LG RYQ LY QVFS
E YQ 1 RVYAETG RGESPASFG WIQIG
0,4281
93, 94
В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную комбинациям петлевых участков CD/FG с последовательностями SEQ ID NO: 13-94.
В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любому из участков петли CD с последовательностью SEQ ID NO: 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91 и 93.
В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%,
95%, 98%, 99% или 100% идентичную любому из участков петли FG с последовательностью SEQ ID NO: 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92 и 94.
WebLogo (weblogo.berkeley.edu) используют для идентификации консенсусных последовательностей анти-С04 Аднектина. Y32, I34, Y36, Q46 и F48 из петли CD анти-С04 Аднектина представляют собой консервативные аминокислоты (см. Фиг. 6). В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин содержит одну или более консервативных аминокислот Y32, I34, Y36, Q46 и F48.
WebLogo идентифицировал Y68, I70, V72, А74, Т76, I88 и I90 петли FG анти-Сй4 Аднектина как консервативные аминокислоты (см. Фиг. 7). В некоторых воплощениях анти-Сй4 Аднектин содержит одну или более консервативных аминокислот Y68, I70, V72, А74, Т76, I88 и I90.
В некоторых воплощениях анти-Сй4 Аднектин содержит одну или более консервативных аминокислот Y32, I34, Y36, Q46, F48, Y68, I70, V72, А74, Т76, I88 и I90.
Полноразмерная аминокислотная последовательность анти-Сй4 Аднектина по изобретению включает, без ограничения ими, последовательности, указанные в Таблице 2 ниже. В Таблице 2 также приведены значения противовирусной ЕС50 для каждого анти-Сй4 Аднектина.
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка AHTH-CD4 Аднектина
M GVS DVP RD L E WAATPTS L LISWDAPAVTVH SYH IQY WPLGWYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKPGVEYQIRVY AETRSGLADESFGWIQIGYRTEGDKPSQHHHHHH
4,9
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTVHSYHIQY
WPLGSYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKPGVEYQIRVY
AETGGADSDQSMGWIQIGYRTEGDKPSQHHHHHH
8,5
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAV
TVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKP
GVEYQIRVYAETGGADSDQSFGWIQIGYRTPES
100
MASTSGSSSYLMPSDLEWAATPTSLYIHWYPIASTIIN FRITYGETGGNSPVQEFTVPGSQVHATISGLKPGVDYT ITVYAVHYEHKYSELWMGHPISINYRTEGSGSHHHHH H
101
> 400
M ASTS GS AS YLIP S D L E WAATPTS LSIYWYPVAST11N F RITYVETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVDYTIT VYAVHYEQKYSEYWIGHPISINYRTEGSGSHHHHHH
102
> 5500
M ASTS GS S P YLM P YD L E WAATPTS L FIRWYG S AS SIV KFRITYGETGGNSPVQEFTVGGTQLHATISGLKPGVDY TITVYAVHFEHKYSELWIGHPISINYRTEGSGSHHHHH H
103
255
M ASTSGYTS YPIP YD LE WAATPTS LYIH WYWIAAT11S F
RITYGETGGNSPVQEFTVPAGQDHATISGLKPGVDYTI
TVYAVHYEEEYSEFWTGHPISINYRTEGSGSHHHHHH
104
500
MASTSGTHWFYSIPHDLEWAATPTSLTIAWEPPHHTA MGYRITYGETGGNSPVQEFTVPGGYTTAYISGLKPGV DYTITVYAAYYEREYSEHWISHPISINYRTEGSGSHHH HHH
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка AHTH-CD4 Аднектина
105
300
MASTSGEFYHTKYPYDLEWAATPTSLEISWRSPTRD WQWFRITYGETGGNSPVQEFTVAGPYRNAIISGLKPG VDYTITVYADVYMPSEGGLWDTYHPISINYRTEGSGS HHHHHH
106
2400
M ASTS GQAYP EYYFVD L E WAATPTS L LISWS KPYYN A YSYRITYGETGGNSPVQEFTVLGHDTRAVISGLKPGVD YTITVYAMFIEYIDQEIWHAHPISINYRTEGSGSHHHHH H
107
500
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDEHTDIYRYYRITY G ETGG N S PVQ E FTVP AM E HTATISG LKP GVDYTITVYA VTHVYPIMIHQYPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
108
170
MASTSGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTVLEY
QIDYHPAAVWHALQRFTVPGSKSTATISGLKPGVHYKI
SVTATTHADNESIMWHPISIYYRTEGSGSHHHHHH
109
320
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDYPTVTPRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPEYIGTATISGLKPGVDYTITVYAV
TNDTTIYSISRPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
110
28,6
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAV
TVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKP
GVEYQIRVYAETGRGESDQSLGWIQIGYRTEES
111
20,0
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAV
TVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKP
GVEYQIRVYAETGRGESDQSFGWIQIGYRTEES
112
18,4
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAV
TVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKP
GVEYQIRVYAETGRGESDQSLGWIQIGYRTPES
113
15,4
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAV
TVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKP
GVEYQIRVYAETGRGESDQSFGWIQIGYRTPES
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка AHTH-CD4 Аднектина
114
12,6
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAV
TVHAYHIQYWPLGFYQGYQVFSVPGSKSTATISGLKP
GVEYQIRVYAETGLGDAHQSLGWIQIGYRTPES
В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 95-114.
В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 95-114, исключая любой N-концевой удлиненный участок.
В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 95-114, исключая любой С-концевой удлиненный участок.
В некоторых воплощениях анти-С04 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 95-114, исключая и N-концевой, и С-концевой удлиненный участок.
В других воплощениях анти-С04 Аднектин содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли CD и петли FG с последовательностями SEQ ID NO: 95-114.
Анти-NI7 Аднектин
Полноразмерная аминокислотная последовательность белка анти-NI7 Аднектин по изобретению включает, без ограничения ими, последовательности, указанные в Таблице 3 ниже. В Таблицу 3 также приведены значения противовирусной ЕС50 для каждого анти-NI 7 Аднектина.
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
124
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWEYKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTAEISGLKPGVDYTITVYAV
TRGVDSAPISINYRTPIDKPSQHHHHHH
125
4342
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVH
PYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG
VDYTITVYAVTYGVQSDPISINYRTPGG
126
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWEYKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIQSPPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
127
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWQYKVH PYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAQISGLKPG VDYTITVYAVTYGIESSPISINYRTPGG
128
MGHHHHHHGGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVH PYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAEISGLKPG VDYTITVYAVTYGIDSSPISINYRTPGG
129
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWEYKVH PYRYYR ITY GETGGNSPVQEFTVPSVLSSAEISGLKPGVDYTITVYA VTYGIDSPPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
130
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYNV HYDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTDGVHSS P IS 1NYRTE1D
131
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDLSAPISINYRTEID
132
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPA
VTVEEYYIGYYVEFEPSSYQWFTVPGSKSTATISGLKP
GVEYSIYVNAVTGMGMQPEMSLPISINYRTEGS
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
133
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HYDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YTITVYAVTYGVD S DPISINYRTEID
134
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPA
VTVEQYYIAYYDEKEPSSYQYFRVPGSKSTATISGLKP
GVEYAIFVNAVTRSGVLPEFSLPISINYRTEGS
135
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYNV NAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYGVH S S P1S1NYRTE1D
136
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPA
VTVEQYYIGYYVEAEPSSYQYFFVPGSKSTATISGLKP
GVDYAIFVNAVTASGRGPEYSLPISINYRTEGS
137
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWHDGIGEERYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPMDDITATISGLKPGVDYTITVYAV
TVGDVISVLHEPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
138
3300
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWHYPFEGYVTYYRIT YGETGGNSHVQEFTVPVGYTTATISGLKPGVDYTITVY AVTSSKGYVYFPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
139
130
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE D P EAAVRYYR ITY GETGGNSPVQEFTVPINDLHSYLSGLKPGVDYTITVYA VTEATVMYVLDEPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
140
950
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDLLEDMSRYYRITY GETGGNSPVQEFTVPTDAYTATISGLKPGVDYTITVYA VTQDSHVIELSYPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
141
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWQYKVH PYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIQSPPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
142
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWRYRVHPYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TDGVQSSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
143
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YNVN PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIESSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
144
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWQYKVH PYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVESSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
145
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVNSLPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
146
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIDSPPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
147
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVDSDPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
148
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYNVNPYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIDSPPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
149
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG KDSAP1S1 NYRTE 1D
150
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YNVN PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVESSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
151
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIDSSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
152
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YNVN PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVQSDPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
153
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTAQISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
154
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YNVN PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVNSLPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
155
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWQYKVHPYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
THGVHSAPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
156
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVN PWRYYRITY GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV TYGIESSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
157
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWQYKVH PYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVNSIPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
158
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVHYDRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIQSPPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
159
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSAPISIPYRTPGG
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
160
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVD PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVESSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
161
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAEISGLKP GVDYTITVYAVTYGDDSAP IS 1 NYRTE 1D
162
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAQISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
163
M G H H H H H H G G SVS DVP RYL E WAATPTS LL1SWQYKV HPYRWYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGVN S1P1S1 NYRTE 1D
164
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYQV HAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGVYSAP1S1 NYRTE 1D
165
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYGVH S S P1S1 NYRTE 1D
166
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYNL HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG1 IS E P1S1 NYRTE 1D
167
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYRV NPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP G V DYT ITVYAVTYG VQ S P P1S1 NYRTE 1D
168
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
NAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGVLSPPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
169
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYNV NPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTRGVDSAP1S1 NYRTE 1D
170
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
SPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTFGIRSSPISINYRTEID
171
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYQV HAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG 1 IS E P1S1 NYRTE 1D
172
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG 1DSS P IS 1 NYRTE 1D
173
MGHHHHHHGGAVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NPWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYGVH S S P1S1 NYRTE 1D
174
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYNV NAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG 1 IS E P1S1 NYRTE 1D
175
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HYDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGVQSTP1S1 NYRTE 1D
176
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HHDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG 1 ESS P IS 1 NYRTE 1D
177
252
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSAPISIPYRTPGG
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
178
631
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGXDSXP1S1 NYRTE 1D
179
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSRPISINYRTEID
180
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG KDSAP1S1 NYRTE 1D
181
631
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DHSAPISINYRTEID
182
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDQSAPISINYRTEID
183
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG 1DSAP1S1 NYRTE 1D
184
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG DVS AP IS 1 NYRTE 1D
185
252
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGXDSAP1S1 NYRTE 1D
186
2830
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG EDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
187
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFKVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
188
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDLSAPISINYRTEID
189
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG KDSAP 1S1 NYRTE 1D
190
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGADSAP1S1 NYRTE 1D
191
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGTDS AP 1S1 NYRTE 1D
192
2830
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGTDS AP 1S1 NYRTE 1D
193
252
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG KDSAP 1S1 NYRTE 1D
194
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDPSAPISINYRTEID
195
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSQPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
196
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGDVSAP IS 1 NYRTE 1D
197
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSGPISINYRTEID
198
2830
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSAPISIQYRTEID
199
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSQPISINYRTEID
200
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYTETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG VDYTITVYAVTYG D DSAP1S1 NYRTE 1D
201
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDQSAPISINYRTEID
202
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSKPISINYRTEID
203
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSGPISINYRTEID
204
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYRETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
205
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYDV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
206
237
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSKPISINYRTEID
207
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYWETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
208
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSTPISINYRTEID
209
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSTPISINYRTEID
210
143
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSSPISINYRTEID
211
631
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTRGDDSAPISINYRTEID
212
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTHGDDSAPISINYRTEID
213
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG D D S WP1S1 NYRTE 1D
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
214
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTHGDDSAPISINYRTEID
215
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYDV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
216
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISDLKP GVD YT ITVYAVTYG D D S H P1S1 NYRTE 1D
217
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTRGDDSAPISINYRTEID
218
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATIRGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
219
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
220
M G H H H H H H С G SVS DVP RD L E WAATPTS LL1 SWEYKV AHNRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
221
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV YGYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
222
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DHQRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
223
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DYRRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
224
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV AYDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
225
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV TSYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG VDYTITVYAVTYG D DSAP1S1 NYRTE 1D
226
631
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRIIHETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGV DYT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
227
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG D D S AP 1S1N YRKE AE L
228
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NHQRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
229
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DHRRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
230
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVDSDPISINYRTDDKPSQHHHHHH
231
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVHPYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVNSIPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
232
M GVS DVP RD LE WAATPTS L L1 SWE YKVNAYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIESSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
233
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVH PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TDGVQSSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
234
M GVS DVP RD LE WAATPTS L L1 SWE YKVNAYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGIDSSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
235
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVHYDRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TNGVLSSPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
236
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVN PWRYYRITY GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV TRGVDSAPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
237
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVH PXRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVBSXPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
238
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVN PWRYYRITY GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV TYGIQSPPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
239
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWQYKVH PYRWYRITY GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV TYGVNSIPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
240
MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVSPYRYYRITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVNSIPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
241
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVN PWRYYRITY GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV TYGVNSLPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
242
M GVS DVP RD LE WAATPTS L L1 SWE YNVH YD RYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVDSDPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
243
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVN PWRYYRITY GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV TYGVDSDPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
244
M GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWE YKVD PYRYYR ITY
GETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVDYTITVYAV
TYGVDSDPISINYRTEIDKPSQHHHHHH
245
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYQV HAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATINGLKP GVDYTITVYAVTYG 1 IS E P1S1 NYRTE 1D
246
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
NYNRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTEGVQSAPISINYRTEID
247
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSAPISINYRTPGG
248
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNTPVQEFRVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYADASAP1S1 NYRTE 1D
249
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSATLNGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
250
218
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAKISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
251
186
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFNVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
252
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV AHRRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
253
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
254
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DSYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
255
136
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
256
170
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG DAS AP IS 1 NYRTE 1D
257
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTNGDDSAPISINYRTEID
258
195
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSATIRGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
259
135
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTAKISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
260
188
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFRVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
261
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV APWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
262
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DGWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
263
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DTWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
264
209
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTXLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
265
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGADSAP1S1 NYRTE 1D
266
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTRGDDSAPISINYRTEID
267
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQDFTVPSVLSTATIRGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
268
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTANISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
269
184
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQAFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
270
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV APYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
271
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DGYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
272
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DTYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
273
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYEV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
274
115
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYRV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
275
180
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQSFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGADSAP1S1 NYRTE 1D
276
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATIRGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
277
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQDFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
278
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV ARWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
279
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DHQRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
280
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DYGRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
281
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYGV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
282
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYSV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
283
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTDGDDSAPISINYRTEID
284
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTSGDDSAPISINYRTEID
285
397
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSATLRGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
286
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV AAWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
287
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV ATWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
288
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATTTSLLISWEYKV DYHRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
289
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYGV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
290
138
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYXV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
291
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTGGDDSAPISINYRTEID
292
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATIHGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
293
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATLRGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
294
101
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
295
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV AAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
296
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV ATYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG VDYTITVYAVTYG D DSAP1S1 NYRTE 1D
297
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DPWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
298
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DYQRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
299
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
300
132
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYXV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
301
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTH G D D FAP1S1N YRTEM L1
302
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSATINGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
303
109
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFKVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
304
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV AHDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
305
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
306
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DYRRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
307
205
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTGLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
308
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NAWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
309
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTHGDDSAPISINYRTEID
310
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATINGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
311
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTAEISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
312
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFLVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
313
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV AHGRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
314
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV AYKRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
315
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV DRWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
316
331
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYAV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
317
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
318
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NGYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
319
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV SHGRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
320
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV TTWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
321
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAZLSGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
322
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGTDS AP 1S1 NYRTE 1D
323
126
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDQSAPISINYRTEID
324
487
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG D D S N P1S1 NYRTE 1D
325
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NHDRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
326
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV SHRRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
327
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV TYERYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG VDYTITVYAVTYG D DSAP1S1 NYRTE 1D
328
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSATXXGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
329
102
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGDVSAP IS 1 NYRTE 1D
330
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSPPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
331
100
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSXPISINYRTEID
332
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NRWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
333
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV SPWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
334
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV TYRRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
335
112
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDESAPISINYRTEID
336
171
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG D D S D P1S1 NYRTE 1D
337
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSYPISINYRTEID
338
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NRYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
339
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV SRWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
340
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV XXYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
341
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQSFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
342
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG 1DSAP1S1 NYRTE 1D
343
122
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DHSAPISINYRTEID
344
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSEPISINYRTEID
345
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG D DS RP1S1 NYRTE 1D
346
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSAPISIQYRTEID
347
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV NYRRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
348
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV STWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
349
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV YAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
350
191
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQTFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
351
215
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQAFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG KDSAP 1S1 NYRTE 1D
352
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDLSAPISINYRTEID
353
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSGPISINYRTEID
354
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV SAWRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
355
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV STYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG VDYTITVYAVTYG D DSAP 1S1 NYRTE 1D
356
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTAELSGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
357
178
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDLSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
358
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDDSTPISINYRTEID
359
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV SAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
360
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV TGYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
361
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV YHGRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
362
121
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTAKLSGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
363
130
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG N DSAP 1S1 NYRTE 1D
364
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP
GVDYTITVYAVTYGDPSAPISINYRTEID
365
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV SGYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
366
> 1000
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV YHNRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка Анти-NI 7 Аднектина
367
300
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAQLSGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSAPISINYRTEID
368
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGTDS AP 1S1 NYRTE 1D
369
155
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYGDPSAP IS 1 NYRTE 1D
370
335
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVD YT ITVYAVTYG DDSKPISINYRTEID
371
114
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKP GVDYTITVYAVTYG 1DSTP1S1 NYRTE 1D
В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 115-371.
В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 115-371, исключая любой N-концевой удлиненный участок.
В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 115-371, исключая любой С-концевой удлиненный участок.
В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин по изобретению содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%,
85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 115-371, исключая и N-концевой, и С-концевой удлиненный участок.
В других воплощениях анти-NI7 Аднектин содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли ВС, петли DE и петли FG с последовательностями SEQ ID NO: 115-371.
Анализ вышеуказанных последовательностей показывает, что S52, V53, L54 и S55 из петли DE анти-NI 7 Аднектина представляют собой консервативные аминокислоты. В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин содержит одну или более консервативных аминокислот S52, V53, L54 и S55.
Кроме того, анализ вышеприведенных последовательностей показывает, что Y24 из петли ВС анти-С04 Аднектина представляет собой консервативную аминокислоту. В некоторых воплощениях в положении 26 петли ВС анти-NI7 Аднектина находится валин или лейцин.
Анализ вышеприведенных последовательностей показывает, что G78 и S85 из петли FG анти-NI7 Аднектина представляют собой консервативные аминокислоты. В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин содержит одну или более консервативных аминокислот G78 и S85. В некоторых воплощениях в положении 79 петли FG анти-NI7 Аднектина находится валин или изолейцин.
В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин содержит одну или более консервативных аминокислот Y24, V26, L26, S52, V53, L54, S55 G78, V79, 179 и S85.
Анализ точечных мутаций анти-NI7 Аднектина показал преимущества мутирования нескольких положений непетлевого каркаса 10Fn3. В частности, мутация положений Т56 и Т58 повысили активность. В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин содержит мутацию Т58 в Asn, Glu или Gin.
II. Пептидные ингибиторы слияния ВИЧ
Хорошо известна аминокислотная последовательность др41 и ее вариации в разных штаммах ВИЧ-1. Считается, что сливающий домен (часто называемый пептид слияния или FP) вовлечен во внедрение в мембрану клетки-мишени и ее разрушение. Трансмембранный домен, содержащий трансмембранную якорную последовательность, расположен на С-конце белка. Между сливающим доменом и трансмембранным доменом находятся две различные области, известные как области семичленных повторов (HR),
причем каждая область имеет большое количество семичленных повторов. Аминокислотная последовательность, содержащая область HR1, и аминокислотная последовательность, содержащая область HR2, являются относительно консервативными областями в белке оболочки ВИЧ-1. Типичная последовательность внешнего домена др41 (консенсус клады В) выглядит следующим образом:
512 AVGIGAMFL GFLGAAGSTM GAASVTLTVQ ARQLLSGIVQ QQNNLLRAIE 561 AQQHLLQLTV WGIKQLQARV LAVERYLKDQ QLLGIWGCSG KLICTTAVPW 611 NASWSNKSLD EIWNNMTWME WEREIDNYTG LIYTLIEESQ NQQEKNEQEL 661 LELDKWASLW NWFDITNWLW YIK (SEQ ID N0:2)
Пептид слияния состоит примерно из первых 23 аминокислот А1а512-Ser534. Область HR1 имеет большое количество смежных участков из 7 аминокислотных остатков или "семичленных повторов" (7 аминокислот в каждом семичленном повторе обозначены как "а"-"д"), с преобладанием гидрофобных остатков в первом ("а") и четвертом ("d") положениях, которые взаимодействуют однотипно с образованием ядра с 3-спиральной пучковой структурой. Нейтральные полярные аминокислоты, такие как глутамин, также могут занимать эти положения. Один типичный семичленный повтор начинается с Leu545. Высококонсервативная часть HR1 состоит из 17 остатков от Leu565 до Leu581 и называется "N17".
С-концевая часть др41 содержит область HR2, которая, как считается, образует альфа-спиральную структуру в процессе слияния и связывается в бороздки тройной спиральной структуры HR1. HR2 также содержит семичленные повторы, хотя они не взаимодействуют однотипно, а скорее взаимодействуют с аминокислотами из HR1. Один типичный семичленный повтор начинается с Тгр628.
Пептидный ингибитор слияния ВИЧ
Пептидный ингибитор слияния ВИЧ по изобретению включает, без ограничения ими, следующие последовательности:
Последовательность пептидного ингибитора слияния ВИЧ
SEQ ID NO
SEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAL
372
SEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELWKWAS
373
TIAEYAARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAS
374
ARIEEYAARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAS
375
SEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAS
376
TEYEARIEALIRAAQEQQE KN EAALRE LKEWASIWN
377
SEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDKWTGVWGNYEKV
378
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELFKWAS
379
SRIEALIRAAQEQQQKNEAALRELDKWAS
380
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAS
381
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELLKWAS
382
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELQKWAS
383
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDKWAS
384
AIAEYAARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDKWAS
385
TEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDK
386
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWTS
387
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWASLWI
388
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWASRWN
389
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWASSWN
390
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWGS
391
SRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDK
392
В некоторых воплощениях пептидный ингибитор слияния ВИЧ содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 372-392.
Было показано, что точечные мутации в С-концевой области пептидного ингибитора слияния ВИЧ повышают эффективность. В некоторых воплощениях гидрофобная замена аспарагиновой кислоты (D) вблизи С-конца пептидного ингибитора слияния ВИЧ обеспечивает по меньшей мере 10-кратное увеличение эффективности (фиг.8). В некоторых воплощениях пептидный ингибитор слияния ВИЧ содержит замену "DK" на "YK", "LK", "FK" или "WK".
Другие исследования точечной мутации в С-концевой области показали, как могут быть мутированы С-концевые аминокислоты "WAS" с хорошим влиянием на активность. В некоторых воплощениях пептидный ингибитор слияния ВИЧ содержит замену С-концевых аминокислот "WAS" на "WFS" или "WAL".
III. Линкеры
Различные компоненты Комбинектина по изобретению могут быть ковалентно или нековалентно связаны. В некоторых воплощениях РК-фрагмент может быть непосредственно или опосредованно связан с Комбинектином посредством полипептидного линкера.
Подходящими линкерами являются такие, которые позволяют отдельным доменам складываться независимо друг от друга, образуя трехмерную структуру, которая обеспечивает высокоаффинное связывание с молекулой-мишенью.
В описании изобретения предложен ряд подходящих линкеров, которые отвечают этим требованиям, включая линкеры на основе глицина-серина, линкеры на основе глицина-пролина. Описанные здесь примеры демонстрируют, что домены Комбинектина, соединенные через полипептидные линкеры, сохраняют свою функцию связывания с мишенью. В некоторых воплощениях линкер представляет собой линкер на основе глицина-серина. Эти линкеры содержат остатки глицина и серина и могут иметь длину от 8 до 50, от 10 до 30 и от 10 до 20 аминокислот. Примеры включают линкеры, имеющие аминокислотную последовательность (GS)7 (SEQ ID NO: 393), G(GS)6 (SEQ ID NO: 394) и G(GS)7G (SEQ ID NO: 395). Другие линкеры содержат глутаминовую кислоту и включают, например, (GSE)s (SEQ ID NO: 396) и GGSEGGSE (SEQ ID NO: 397). Другие типичные глицин-сериновые линкеры включают (GS)4 (SEQ ID NO: 398), (GGGGS)7 (SEQ ID NO: 399), (GGGGS)5 (SEQ ID NO: 400), (GGGGS)4 (SEQ ID NO: 401 (GGGGS)3G (SEQ ID NO: 402). В некоторых воплощениях линкер представляет собой линкер на основе глицина-пролина. Эти линкеры содержат остатки глицина и пролина и могут иметь длину от 3 до 30, от 10 до 30 и от 3 до 20 аминокислот. Примеры включают линкеры, имеющие аминокислотную последовательность (GP^G (SEQ ID NO: 403) и (GP)sG (SEQ ID NO: 404). В других воплощениях линкер может быть линкером на основе пролина-аланина, имеющим длину от 3 до 30, от 10 до 30 и от 3 до 20
аминокислот. Примеры пролин-аланиновых линкеров включают, например, (РА)3 (SEQ ID NO: 405), (РА)6 (SEQ ID NO: 406) и (PA)9 (SEQ ID NO: 407). В некоторых воплощениях линкер представляет собой линкер на основе глутаминовой кислоты-пролина. Эти линкеры содержат остатки глутаминовой кислоты и пролина и могут иметь длину от 3 до 30, от 10 до 30 и от 3 до 20 аминокислот. Примеры включают линкеры, имеющие аминокислотную последовательность ESPEPETPEDE (SEQ ID NO: 408) и (ESPEPETPED)2E (SEQ ID NO: 409). Предполагается, что оптимальная длина линкера и аминокислотный состав могут быть определены при обычном экспериментировании способами, хорошо известными в данной области.
Линкеры или спейсеры могут быть введены в N-конец анти-С04 фрагмента, в С-конец анти-С04 фрагмента, в N-конец анти-др41 фрагмента, в С-конец анти-др41 фрагмента, в N-конец пептидного ингибитора слияния ВИЧ или их комбинации. В некоторых воплощениях предпочтительные линкеры между анти-С04 Аднектином и анти-NI7 Аднектином представляют собой короткие линкеры, обогащенные глутамином-пролином. В некоторых воплощениях предпочтительные линкеры между анти-NI7 Аднектином и пептидным ингибитором слияния ВИЧ представляют собой гибкие линкеры, обогащенные глицином-серином.
IV. Анти-NI7 Аднектин, связанный с пептидным ингибитором слияния ВИЧ Комбинектином
Аминокислотные последовательности анти-NI7 Аднектина - пептидного ингибитора слияния ВИЧ Комбинектина по изобретению включают, без ограничения ими, представленные в Таблице 4 ниже. В Таблице 4 также приведены противовирусные значения ЕС50 для каждого анти-NI7 Аднектина -пептидного ингибитора слияния ВИЧ Комбинектина.
Таблица 4
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка анти-NI 7 Аднектина -пептидного ингибитора слияния ВИЧ
410
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
NAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG
VDYTITVYAVTYGVDSDPISINYRTEIDGGGGSGGGGSG
GGGSGGGGARIEEYAARIEALIRAAQEQQEKNEAALRE
LYKWAS
411
4342
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
NAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG
VDYTITVYAVTYGVDSDPISINYRTEIDGGGGSGGGGSG
GGGSGGGGTIAEYAARIEALIRAAQEQQEKNEAALREL
YKWAS
412
2980
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV
NAYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG
VDYTITVYAVTYGVDSDPISINYRTEIDGGGGSGGGGSG
GGGSGGGGSEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYK
WAS
413
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYKVHP
YRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTYGVNSLPISINYRTEIDGGGGSGGGGSGGG
GSGGGGTEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELKEWA
SIWN
414
MGHHHHHHTSGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAV TVGWYHIGYNVEGEPASYQYFRVPGSKSTATISGLKPG VEYMIFVNAVTGSGAREEFSLPISINYRTEIDGGGGSGG GGSGGGGSGGGGSEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAAL RE L D KWTGVWG N YE KV
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка анти-NI 7 Аднектина -пептидного ингибитора слияния ВИЧ
415
> 1000
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELFKW
416
> 1000
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQQKNEAALRELDKW
417
428
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKW
418
218
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELLKW
419
> 1000
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELQKW
420
MGHHHHHHGGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKV HPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPG VDYTITVYAVTYGDDSAPISINYRTEIDGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDKWAS
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка анти-NI 7 Аднектина -пептидного ингибитора слияния ВИЧ
421
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWVAGAED
YQYYRITYGETGGNSPVQEFTVPHDLVTATISGLKPGV
DYTITVYAVTDMMHVEYTEHPISINYRTEIDGGGGSGGG
GSGGGGSGGAIAEYAARIEALIRAAQEQQEKNEAALRE
LDKWAS
422
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWKYKVHP YRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVD YTITVYAVTYGVNSLPISINYRTEIDGGGGSGGGGSGGG GSGGGGTEYEARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDK
423
122
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKW
424
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKW
ASLWI
425
523
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKW
ASRWN
426
139
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKW
ASSWN
SEQ ID NO
Противовирусная
EC50 (нМ)
Последовательность белка анти-NI 7 Аднектина -пептидного ингибитора слияния ВИЧ
427
143
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTV
RYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVD
YTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEIDGGGGSGGGG
SGGGGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKW
428
MGHHHHHHGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVNN YRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTATISGLKPGVD YTITVYAVTYGVHSSPISINYRTEIDGGGGSGGGGSGG GGSGGGGSRIEALIRAAQEQQEKNEAALRELDK
В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин - пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную нелинкерным участкам любой из SEQ ID NO: 410428.
В некоторых воплощениях анти-NI7 Аднектин - пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную нелинкерным участкам любой из SEQ ID NO: 410428, исключая любой N-концевой удлиненный участок.
В других воплощениях анти-NI7 Аднектин - пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин содержит анти-NI 7 Аднектин, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную петле ВС, петле DE и петлевым участкам FG последовательностей SEQ ID NO: 410-428.
В других воплощениях анти-NI7 Аднектин - пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин содержит пептидный ингибитор слияния ВИЧ, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%,
85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную пептидному ингибитору слияния ВИЧ с последовательностями SEQ ID NO: 410-428.
V. AHTH-CD4 Аднектин, соединенный с анти-NI 7 Аднектином, соединенным с пептидным ингибитором слияния ВИЧ Комбинектином
AHTH-CD4 Аднектин, соединенный с анти-NI7 Аднектином, соединенным с пептидным ингибитором слияния ВИЧ Комбинектином по изобретению, включает, без ограничения ими, следующие последовательности:
Комбинектин 3137 (SEQ ID NO: 3) GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKS TATISGLKPGVEYQIRVYAETGRGESDQSLGWIQIGYRTEESPEPE7PEDEGVSDVP RDLEWAATPTSLLISWQYKVHPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTAEISGL KPGVDYTITVYAVTRGVDSAPISINYRTPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEYEARI EALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAL
Комбинектин 3151 (SEQ ID NO: 5) GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKS TATISGLKPGVEYQIRVYAETGRGESDQSLGWIQIGYRTEESPEPE7PEDEGVSDVP RDLEWAATPTSLLISWEYNVNPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAQISGL KPGVDYTITVYAVTRGVDSAPISINYRTPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEYEARI EALIRAAQEQQEKNEAALRELWKWAS
Комбинектин 3191 (SEQ ID NO: 7) GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVTVHSYHIQYWPLGSYQRYQVFSVPGSKS TATISGLKPGVEYQIRVYAETGRGESDQSLGWIQIGYRTPESPEPE7PEDEGVSDVP RDLEWAATPTSLLISWEYKVHPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSSAEISGLK PGVDYTITVYAVTYGIDSPPISINYRTEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEYEARIEA LIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAL
Комбинектин 3202 (SEQ ID NO: 9)
GVS DVP RD LE WAATPTS LLI SWDAPAVTVH S YH I QYWP LGSYQ RYQVFSVP GSKSTATISGLKPGVEYQIRVYAETGGADSDQSFGWIQIGYRTPESPEPE7PEDEGV SDVPRDLEWAATPTSLLISWEYKVHPYRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSVLSTAEI SGLKPGVDYTITVYAVTRGVDSAPISINYRTPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGTIAEY AARIEALIRAAQEQQEKNEAALRELYKWAS
В вышеприведенных последовательностях подчеркнуты последовательности анти-С04 Аднектина. Последовательности анти-NI 7 Аднектина подчеркнуты двойной чертой. Последовательности пептидного
ингибитора слияния ВИЧ выделены жирным шрифтом. Последовательности линкера показаны курсивом.
В некоторых воплощениях Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 3, 5, 7 и 9.
В некоторых воплощениях Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную нелинкерным участкам любой из SEQ ID NO: 3, 5, 7 и 9.
В других воплощениях Комбинектин содержит анти-С04 Аднектин, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли CD и петли FG последовательностей SEQ ID NO: 3, 5, 7 и 9.
В других воплощениях Комбинектин содержит анти-NI7 Аднектин, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли ВС, петли DE и петли FG последовательностей SEQ ID NO: 3, 5, 7 и 9.
В других воплощениях Комбинектин содержит пептидный ингибитор слияния ВИЧ, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную пептидному ингибитору слияния ВИЧ с последовательностями SEQ ID NO: 3, 5, 7 и 9.
VI. Фармакокинетические фрагменты
В одном аспекте в заявке предложен анти-С04 фрагмент, анти-др41 фрагмент, пептидный ингибитор слияния ВИЧ и их комбинации, дополнительно содержащие фармакокинетический (РК) фрагмент. Улучшенные фармакокинетические параметры могут быть оценены в соответствии с выявленной терапевтической потребностью. Часто желательно увеличивать биодоступность и/или увеличивать время между дозами, возможно путем увеличения времени, в течение которого белок остается доступным в сыворотке после введения. В некоторых случаях желательно улучшить непрерывность во времени концентрации белка в сыворотке (например уменьшить разницу в концентрации белка в сыворотке вскоре после введения и незадолго до следующего введения). Комбинектин по изобретению может быть
присоединен к фрагменту, который снижает скорость выведения полипептида у млекопитающих (например мышей, крыс или людей) по меньшей мере в два раза, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 30 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 60 раз, по меньшей мере в 70 раз, по меньшей мере в 80 раз, по меньшей мере в 90 раз, по меньшей мере в 100 раз по сравнению с немодифицированным Комбинектином. Другие показатели улучшенных фармакокинетических параметров могут включать период полувыведения из сыворотки, который часто делят на альфу-фазу и бета-фазу. Любая или обе фазы могут быть значительно улучшены посредством добавления подходящего фрагмента. Например, РК-фрагмент может увеличить сывороточный период полувыведения полипептида более чем на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%, 400%, 600%, 800%, 1000% или более относительно одного Комбинектина.
Фрагменты, которые замедляют выведение белка из крови, называемые здесь "РК-фрагменты", включают полиоксиалкиленовые фрагменты (например полиэтиленгликоль), сахара (например сиаловую кислоту) и хорошо переносимые белковые фрагменты (например Fc и его фрагменты и варианты, трансферрин или сывороточный альбумин). Комбинектин по изобретению также может быть слит с альбумином или фрагментом (частью) или вариантом альбумина, как описано в публикации US 2007/0048282 или могут быть слиты с одним или более Аднектинами или другими фрагментами, которые связываются с сывороточным альбумином, Fc или трансферрином.
Другие РК-фрагменты, которые могут быть использованы в изобретении, включают описанные в Kontermann et al., (Current Opinion in Biotechnology, 22:868-876 (2011)) и включенные в данный документ посредством ссылки. Такие РК-фрагменты включают, без ограничения ими, слияния человеческого сывороточного альбумина, конъюгаты человеческого сывороточного альбумина, вещества, связывающие человеческий сывороточный альбумин (например Аднектин РКЕ, AlbudAb, ABD), слияния XTEN, слияния PAS (то есть рекомбинантные ПЭГ-миметики на основе трех аминокислот пролина, аланина и серина), углеводные конъюгаты (например гидроксиэтилкрахмал (HES)), гликозилированные конъюгаты, конъюгаты полисиаловой кислоты и конъюгаты жирных кислот.
Соответственно, в некоторых воплощениях в изобретении предложен Комбинектин, слитый с РК-фрагментом, представляющим собой полимерный сахар. В некоторых воплощениях РК-фрагмент представляет собой фрагмент полиэтиленгликоля или Fc-область. В некоторых воплощениях РК-фрагмент представляет собой белок, связывающий сывороточный альбумин, такой как описан в публикациях US 2007/0178082 и 2007/0269422. В некоторых воплощениях РК-фрагмент представляет собой человеческий сывороточный альбумин. В некоторых воплощениях РК-фрагмент представляет собой трансферрин.
Fc-слияние-Комбинектин по изобретению включает последовательности, показанные в 3137 (SEQ ID NO: 4) и 3151 (SEQ ID NO: 6) на Фиг. 2.
В некоторых воплощениях Fc-слияние-Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 4 и 6.
В некоторых воплощениях Fc-слияние-Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную нелинкерным участкам любой из SEQ ID NO: 4 и 6.
В других воплощениях Fc-слияние-Комбинектин содержит анти-С04 Аднектин, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли CD и петли FG последовательностей SEQ ID NO: 4 и 6.
В других воплощениях Fc-слияние-Комбинектин содержит анти-NI7 Аднектин, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли ВС, петли DE и петли FG последовательностей SEQ ID NO: 4 и 6.
В других воплощениях Fc-слияние-Комбинектина содержит пептидный ингибитор слияния, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную пептидному ингибитору слияния ВИЧ с последовательностями SEQ ID NO: 4 и 6.
HSA Слияние-Комбинектин по изобретению включает последовательности, показанные в 3191 (SEQ ID NO: 8) и 3202 (SEQ ID NO: 10) на Фиг. 2.
В некоторых воплощениях HSA слияние-Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 8 и 10.
В некоторых воплощениях HSA слияние-Комбинектин или его слитые белки содержат аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную нелинкерным участкам любой из SEQ ID NO: 8 и 10.
В других воплощениях слияние HSA-Комбинектин содержит анти-С04 Аднектин, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли CD и петли FG последовательностей SEQ ID NO: 8 и 10.
В других воплощениях слияние HSA -Комбинектин содержит анти-NI7 Аднектин, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную участкам петли ВС, петли DE и петли FG последовательностей SEQ ID NO: 8 и 10.
В других воплощениях слияние HSA-Комбинектин содержит пептидный ингибитор слияния, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную пептидному ингибитору слияния ВИЧ с последовательностью SEQ ID NO: 8 и 10.
Полиэтиленгликоль
В некоторых воплощениях анти-С04 фрагмент, анти-др41 фрагмент, пептидный ингибитор слияния ВИЧ и их комбинации содержат полиэтиленгликоль (ПЭГ). ПЭГ является хорошо известным водорастворимым полимером, который является коммерчески доступным и может быть получен посредством полимеризации этиленгликоля с раскрытием кольца в соответствии со способами, хорошо известными в данной области (Sandler et al., Polymer Synthesis, Vol. 3, pp. 138-161, Academic Press, New York). Термин "ПЭГ" широко используется, чтобы охватить любую молекулу полиэтиленгликоля, независимо от размера или модификации на конце ПЭГ, и
может быть представлен формулой: X-0(CH2CH20)n-iCH2CH2OH, где п равен 20-2300, и X представляет собой Н или концевую модификацию, например С-м алкил. ПЭГ может содержать дополнительные химические группы, которые необходимы для реакций связывания, которые являются результатом химического синтеза молекулы; или которые действуют как спейсер для оптимального расстояния между частями молекулы. Кроме того, такой ПЭГ может состоять из одной или более боковых цепей ПЭГ, которые соединены друг с другом. ПЭГ с более чем одной цепью ПЭГ называют многоцепочечными или разветвленными ПЭГ. Разветвленные ПЭГ описаны, например, в европейской опубликованной заявке 473084А и патенте США 5932462.
Одна или более молекул ПЭГ могут быть присоединены к белку в разных положениях, и такое присоединение может быть достигнуто посредством реакции с аминами, тиолами и другими подходящими реакционноспособными группами. Аминная группа может быть, например, первичным амином, находящимся на N-конце полипептида, или аминной группой, присутствующей в аминокислоте, такой как лизин или аргинин. В некоторых воплощениях фрагмент ПЭГ присоединен в положении на полипептиде, выбранном из группы, состоящей из: а) N-конца; б) между N-концом и самой N-концевой бета-нитью или бета-подобной нитью; в) петли или остатка цепи, расположенного на поверхности полипептида, напротив целевого сайта связывания; г) между С-концом и самой С-концевой бета-нитью или бета-подобной нитью; д) в пределах линкерной последовательности, соединяющей два связывающих домена, и е) С-конца.
Пегилирование может быть достигнуто посредством сайт-направленного пегилирования, где подходящую реакционноспособную группу вводят в белок для создания сайта, где предпочтительно происходит пегилирование. В некоторых воплощениях белок модифицирован для введения остатка цистеина в нужное положение, что позволяет осуществлять сайт-направленное пегилирование на цистеине. Мутации могут быть введены в последовательность, кодирующую белок, для образования остатков цистеина. Это может быть достигнуто, например, путем мутации одного или более аминокислотных остатков в цистеин. Предпочтительные аминокислоты для мутации в остаток цистеина включают серии, треонин, аланин и другие гидрофильные остатки. Предпочтительно, остаток, мутируемый в цистеин,
представляет собой остаток, экспонированный на поверхности. Алгоритмы прогнозирования поверхностной доступности остатков на основе первичной последовательности или белка хорошо известны в данной области техники. Альтернативно, поверхностные остатки могут быть спрогнозированы путем сравнения аминокислотных последовательностей связывающихся полипептидов, при условии, что кристаллическая структура каркаса, на основе которой разработаны и образованы связывающие полипептиды, расшифрована (см. Himanen et al., Nature, 414:933-938 (2001)), и, таким образом, идентифицированы остатки, экспонированные на поверхности. Пегилирование остатков цистеина может быть осуществлено с использованием, например, ПЭГ-малеимида, ПЭГ-винилсульфона, ПЭГ-йодацетамида или ПЭГ-ортопиридилдисульфида.
ПЭГ обычно активируют с помощью подходящей активирующей группы, подходящей для связывания с нужным сайтом на полипептиде. Способы пегилирования хорошо известны в данной области и дополнительно описаны в Zalipsky, S. et al., "Use of Functionalized Poly(Ethylene Glycols) for Modification of Polypeptides" in Harris, J.M., Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, Plenus Press, New York (1992) и в Zalipsky, Advanced Drug Reviews, 16:157-182 (1995).
Молекулярная масса ПЭГ может значительно варьироваться, и ПЭГ может быть разветвленным или линейным. Обычно, средневесовая молекулярная масса ПЭГ составляет от примерно 100 Дальтон до примерно 150000 Дальтон. Типичная средневесовая молекулярная масса ПЭГ включает примерно 20000 Дальтон, примерно 40000 Дальтон, примерно 60000 Дальтон и примерно 80000 Дальтон. В некоторых воплощениях молекулярная масса ПЭГ составляет 40000 Дальтон. Также можно использовать разветвленные варианты ПЭГ, имеющие любую из ранее указанных общую молекулярную массу. В некоторых воплощениях ПЭГ имеет две ветви. В других воплощениях ПЭГ имеет четыре ветви. В другом воплощении ПЭГ представляет собой бис-ПЭГ (NOF Corporation, DE-200MA), с которым конъюгированы два Аднектина.
Обычные способы разделения и очистки, известные в данной области, могут быть использованы для очистки пегилированного Аднектина, такие как эксклюзионная хроматография (например гель-фильтрация) и ионообменная хроматография. Продукты также могут быть разделены с использованием SDS-
PAGE. Продукты, которые могут быть разделены, включают моно- ди-, три-, поли- и не-пегилированные Аднектины, а также свободный ПЭГ. Процент моно-ПЭГ-конъюгатов можно контролировать путем объединения более широких фракций вокруг пика элюирования для увеличения процента моно-ПЭГ в композиции. Примерно 90% моно-ПЭГ-конъюгатов представляют собой хороший баланс выхода и активности.
В некоторых воплощениях пегилированные анти-Сй4 фрагмент, анти-др41 фрагмент, пептидный ингибитор слияния ВИЧ и их комбинации предпочтительно сохраняют по меньшей мере примерно 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% биологической активности, ассоциированной с немодифицированным анти-Сй4 фрагментом, анти-др41 фрагментом, Аднектином или Комбинектином. В некоторых воплощениях биологическая активность относится к их способности связываться с CD4 или др41, оцениваемой посредством Ка, коп или к0п. В некоторых воплощениях пегилированные анти-Сй4 фрагмент, анти-др41 фрагмент, Аднектин или его Комбинектин демонстрируют повышенное связывание с CD4 или др41 относительно непегилированных анти-Сй4 фрагмента, анти-др41 фрагмента, Аднектина или Комбинектина.
Fc-домен иммуноглобулина (и фрагменты)
В некоторых воплощениях пептид по изобретению слит с Fc-доменом иммуноглобулина или его фрагментом или вариантом. При использовании здесь, "функциональная Fc-область" представляет собой Fc-домен или его фрагмент, который сохраняет способность связываться с FcRn. В некоторых воплощениях функциональная Fc-область связывается с FcRn, но не обладает эффекторными функциями. Способность Fc-области или ее фрагмента связываться с FcRn может быть определена с помощью стандартных анализов связывания, известных в данной области. В других воплощениях Fc-область или ее фрагмент связывается с FcRn и обладает по меньшей мере одной "эффекторной функцией" нативной Fc-области. Типичные "эффекторные функции" включают связывание с C1q; комплементзависимую цитотоксичность (CDC); связывание с рецептором Fc; антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; супрессию рецепторов клеточной поверхности (например В-клеточных рецепторов; BCR) и т.д. Такие эффекторные функции обычно требуют объединения Fc-области со
связывающим доменом (например анти-Сй4 или анти-Ы-17 Аднектином) и могут быть оценены с использованием различных анализов, известных в данной области для оценки таких эффекторных функций антител.
"Нативная последовательность Fc-области" содержит аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности природной Fc-области. "Вариант Fc-области" содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от нативной последовательности Fc-области по меньшей мере одной аминокислотной модификацией. Предпочтительно, вариант Fc-области имеет по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с нативной последовательностью Fc-области или с Fc-областью родительского полипептида, например от примерно одной до примерно десяти аминокислотных замен, и предпочтительно от примерно одной до примерно пяти аминокислотных замен в нативной последовательности Fc-области или в Fc-области родительского полипептида. Вариант Fc-области в данном документе предпочтительно обладает по меньшей мере примерно 80% идентичностью последовательности с нативной последовательностью Fc-области и/или с Fc-областью родительского полипептида и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 90% идентичностью последовательности с ними, более предпочтительно по меньшей мере примерно 95% идентичностью последовательности с ними.
В типичном воплощении Fc-домен происходит из подкласса lgG1, однако также могут быть использованы другие подклассы (например lgG2, lgG3 и lgG4). Ниже приведена последовательность Fc-домена человеческого иммуноглобулина lgG1:
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKA LPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQK SLSLSPGK(SEQ ID NO: 11)
Последовательность ядра шарнирной области подчеркнута, а области СН2 и СНЗ указаны обычным текстом. Следует понимать, что С-концевой глицин и лизин являются необязательными в Комбинектине по изобретению.
Слияние может быть образовано путем присоединения Аднектина по изобретению к любому концу Fc-молекулы, то есть комбинации Fc-Аднектин
или Аднектин-Fc. В некоторых воплощениях Fc и Аднектин слиты посредством линкера.
В некоторых воплощениях Fc-область, используемая в слиянии Аднектина, содержит шарнирную область Fc-молекулы. При использовании здесь, "шарнирная" область содержит остатки ядра шарнирной области, охватывающей положения 1-16 в SEQ ID NO: 11 (DKTHTCPPCPAPELLG; SEQ ID NO: 12) Fc-области из lgG1. В некоторых воплощениях слияние Аднектин-Fc принимает мультимерную структуру (например димер) благодаря, отчасти, остаткам цистеина в положениях 6 и 9 из SEQ ID NO: 11 в пределах шарнирной области.
В некоторых воплощениях слияние Аднектин-Fc может иметь следующие конфигурации: 1) Аднектин-шарнир-Fc или 2) шарнир-Рс-Аднектин. Следовательно, любой Аднектин по настоящему изобретению может быть слит с Fc-областью, содержащей последовательность шарнирной области согласно этим конфигурациям. В некоторых воплощениях линкер может быть использован для присоединения Аднектина к фрагменту шарнир-Fc, например, типичный слитый белок может иметь конфигурацию Аднектин-линкер-шарнир-Fc или шарнир-Рс-линкер-Аднектин. Кроме того, в зависимости от системы, в которой производится слияние полипептида, лидерную последовательность можно поместить на N-конец слитого полипептида. Например, если слияние производят в системе млекопитающего, лидерная последовательность может быть добавлена к N-концу молекулы слияния. Если синтез производят в Е. coli, последовательности слияния будет предшествовать метионин. VII. Технология слияния нуклеиновая кислота-белок В одном аспекте изобретения предложен Аднектин, содержащий домены фибронектина III типа, который связывается с CD4 или доменом N17 белка др41. ОДНИМ ИЗ способов быстрого создания и тестирования доменов Fn3 со специфическими связывающими свойствами является технология слияния нуклеиновой кислоты и белка. В данном изобретении используют технологию экспрессии in vitro и мечения, называемую "PROfusion", в которой используют слияния нуклеиновая кислота-белок (слияния РНК- и ДНК-белок) для идентификации мотивов новых полипептидов и аминокислотных мотивов, которые важны для связывания с белками. Технология слияния нуклеиновая кислота-белок представляет собой технологию ковалентного связывания белка
с его кодирующей генетической информацией. Подробное описание технологии слияния РНК-белок и методов скрининга библиотеки фибронектиновых каркасных белков см. в Szostak et al., патенты США 6258558, 6261804, 6214553, 6281344, 6207446, 6518018 и 6818418; Roberts et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:12297-12302 (1997); и Kurz et al., Molecules, 5:1259-1264 (2000), все из которых включены в данный документ посредством ссылки. VIII. Векторы и полинуклеотиды
Нуклеиновые кислоты, кодирующие любой из различных раскрытых здесь белков или полипептидов, могут быть синтезированы химически. Частота использования кодонов может быть выбрана таким образом, чтобы улучшить экспрессию в клетке. Такая частота использования кодона зависит от выбранного типа клетки. Были разработаны специализированные схемы частоты использования кодона для Е. coli и других бактерий, а также для клеток млекопитающих, растительных клеток, дрожжевых клеток и клеток насекомых. См., например, Mayfield et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(2):438-442 (Jan. 21, 2003); Sinclair et al., Protein Expr. Purif., 26(l):96-105 (Oct. 2002); Connell, N.D., Curr. Opin. Biotechnol., 12(5):446-449 (Oct. 2001); Makrides et al., Microbiol. Rev., 60(3):512-538 (Sep. 1996); и Sharp et al., Yeast, 7(7):657-678 (Oct. 1991).
Общие методы манипуляций с нуклеиновыми кислотами описаны, например, в Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), или Ausubel, F. et al., Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing and Wiley-lnterscience, New York (1987) и периодических изданиях, включенных в настоящее описание посредством ссылки. Как правило, ДНК, кодирующая полипептид, функционально связана с подходящими транскрипционными или трансляционными регуляторными элементами, происходящими из генов млекопитающих, вирусов или насекомых. Такие регуляторные элементы включают транскрипционный промотор, возможную последовательность оператора для контроля транскрипции, последовательность, кодирующую подходящий рибосомальный сайт связывания мРНК, и последовательности, контролирующие окончание транскрипции и трансляции. Дополнительно включены способность реплицироваться в хозяине, обычно обеспечиваемая точкой начала репликации, и селективный ген для облегчения распознавания трансформантов.
Описанные здесь белки могут быть получены рекомбинантно не только непосредственно, но также в виде полипептида, слитого с гетерологичным полипептидом, который предпочтительно представляет собой сигнальную последовательность, или с другим полипептидом, имеющим специфический сайт расщепления на N-конце зрелого белка или полипептида. Предпочтительно, выбранная гетерологичная сигнальная последовательность представляет собой такую последовательность, которая распознается и процессируется (то есть отщепляется сигнальной пептидазой) клеткой-хозяином.
Для прокариотических клеток-хозяев, которые не распознают и не процессируют нативную сигнальную последовательность, эту сигнальную последовательность заменяют прокариотической сигнальной последовательностью, выбранной, например, из группы лидерных последовательностей щелочной фосфатазы, пенициллиназы, 1 рр или термостабильного энтеротоксина II.
Для секреции дрожжами нативная сигнальная последовательность может быть заменена, например, дрожжевой лидерной последовательностью инвертазы, лидерной последовательностью фактора (включая лидерные последовательности альфа-фактора Saccharomyces и Kluyveromyces) или лидерной последовательностью кислой фосфатазы, лидерной последовательностью глюкоаминазы С. albicans или сигнальной последовательностью, описанной в патенте США 5631144. В случае экспрессии в клетках млекопитающих имеются сигнальные последовательности млекопитающих, а также вирусные секреторные лидерные последовательности, например сигнал gD простого герпеса. ДНК для таких областей-предшественника может быть лигирована в рамке считывания с ДНК, кодирующей белок.
И экспрессионные и клонирующие векторы содержат нуклеиновокислотную последовательность, которая позволяет вектору реплицироваться в одной или более выбранных клетках-хозяевах. Как правило, в клонирующих векторах эта последовательность является последовательностью, которая позволяет вектору реплицироваться независимо от хромосомной ДНК хозяина, и включает точки начала репликации или автономно реплицирующиеся последовательности. Такие последовательности
хорошо известны для различных бактерий, дрожжей и вирусов. Точка начала репликации из плазмиды pBR322 подходит для большинства грамотрицательных бактерий, 2-микронная точки начала репликации плазмиды подходит для дрожжей, а различные вирусные точки начала репликации (SV40, полиомавирус, аденовирус, VSV (вирус Варицелла-Зостер) или BPV (вирус папилломы крупного рогатого скота)) используют для клонирующих векторов в клетках млекопитающих. Как правило, компонент точки начала репликации не нужен для экспрессионных векторов млекопитающих (обычно может быть использовано только начало репликации вируса SV40, потому что он содержит ранний промотор).
Экспрессионные и клонирующие векторы могут содержать селективный ген, также называемый селективным маркёром. Типичные селективные гены кодируют белки, которые (а) обеспечивают устойчивость к антибиотикам или другим токсинам, например к ампициллину, неомицину, метотрексату или тетрациклину, (б) дополняют ауксотрофный дефицит или (в) обеспечивают необходимыми питательными веществами, отсутствующими в сложных средах, например геном, кодирующим D-аланинрацемазу для Bacilli.
Экспрессионные и клонирующие векторы обычно содержат промотор, который распознается организмом-хозяином и функционально связан с нуклеиновой кислотой, кодирующей белок по изобретению, например фибронектиновый каркасный белок. Промоторы, подходящие для использования с прокариотическими хозяевами, включают промотор phoA, бета-лактамазную и лактозную промоторные системы, щелочную фосфатазу, триптофановую (trp) промоторную систему и гибридные промоторы, такие как tan промотор. Однако подходят другие известные бактериальные промоторы. Промоторы для использования в бактериальных системах также содержат последовательность Шайна-Дальгарно (S.D.), функционально связанную с ДНК, кодирующей белок по изобретению. Последовательности промотора известны для эукариот. Практически все эукариотические гены имеют АТ-богатую область, расположенную примерно на 25-30 оснований выше сайта, где инициируется транскрипция. Другая последовательность, найденная на 70 - 80 оснований выше начала транскрипции многих генов, представляет собой область CNCAAT, где N может быть любым нуклеотидом. На З'-конце большинства эукариотических генов имеется последовательность ААТААА,
которая может быть сигналом для добавления поли(А)-хвоста к З'-концу кодирующей последовательности. Все эти последовательности соответствующим образом встраивают в эукариотические экспрессионные векторы.
Примеры подходящих последовательностей промоторов для
использования с хозяевами-дрожжами включают промоторы для 3-
фосфоглицераткиназы или других гликолитических ферментов, таких как
энолаза, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, гексокиназа,
пируватдекарбоксилаза, фосфофруктокиназа, глюкозо-6-фосфат-изомераза, 3-
фосфоглицератмутаза, пируваткиназа, триозофосфат-изомераза,
фосфоглюкозоизомераза и глюкокиназа.
Транскрипцию векторов в клетках-хозяевах млекопитающих можно контролировать, например, промоторами, полученными из геномов вирусов, таких как полиомавирус, вирус оспы кур, аденовирус (такой как аденовирус 2), вирус папилломы крупного рогатого скота, вирус саркомы птиц, цитомегаловирус, ретровирус, вирус гепатита В и наиболее предпочтительно вирус обезьяны 40 (SV40), из гетерологичных промоторов млекопитающих, например актинового промотора или иммуноглобулинового промотора, промоторов теплового шока, при условии что такие промоторы совместимы с системами клеток-хозяев.
Транскрипцию ДНК, кодирующей белок по изобретению, высшими эукариотами часто увеличивают путем встраивания энхансерной последовательности в вектор. Сейчас известны многие энхансерные последовательности из генов млекопитающих (глобин, эластаза, альбумин, а-фетопротеин и инсулин). Однако обычно используют энхансер из вируса эукариотической клетки. Примеры включают энхансер SV40 в поздней области от точки начала репликации (п.о. 100-270), энхансер раннего промотора цитомегаловируса, энхансер полиомы в поздней области от точки начала репликации и аденовирусные энхансеры. См. также Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982) об усиливающих элементах активации эукариотических промоторов. Энхансер может быть присоединен к вектору в положении 5' или 3' к пептид-кодирующей последовательности, но предпочтительно расположен на участке 5' от промотора.
Экспрессионные векторы, используемые в клетках-хозяевах эукариот (например дрожжей, грибов, насекомых, растений, животных, в человеческих или ядросодержащих клетках других многоклеточных организмов) также будут содержать последовательности, необходимые для прекращения транскрипции и для стабилизации мРНК. Такие последовательности обычно находятся в 5'- и, иногда, в 3'- нетранслируемых областях эукариотических или вирусных ДНК или кДНК. Эти области содержат нуклеотидные сегменты, транскрибируемые как полиаденилированные фрагменты в нетранслируемой части мРНК, кодирующей белок по изобретению. Одним из полезных компонентов окончания транскрипции является область полиаденилирования гормона роста крупного рогатого скота. См. WO 94/11026 и раскрытый в ней экспрессионный вектор.
Рекомбинантная ДНК также может включать любой тип последовательности белкового тега, который можно использовать для очистки белка. Примеры белковых тегов включают, без ограничения ими, гистидиновый тег, FLAG тег, туе тег, НА тег или GST тег. Соответствующие клонирующие и экспрессионные векторы для использования с бактериальными, грибковыми, дрожжевыми и млекопитающими клеточными хозяевами можно найти в Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, New York (1985), релевантное раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Экспрессионную конструкцию вводят в клетку-хозяина, используя способ, соответствующий этой клетке-хозяину, очевидный специалисту в данной области. В данной области известны различные способы введения нуклеиновой кислоты в клетки-хозяева, включающие, без ограничения ими, электропорацию; трансфекцию с использованием хлорида кальция, хлорида рубидия, фосфата кальция, DEAE-декстрана или других веществ; баллистическую трансфекцию; липофекцию; и инфицирование (когда вектор является инфекционным агентом).
Подходящие клетки-хозяева включают прокариотов, дрожжей, клетки млекопитающих или бактериальные клетки. Подходящие бактерии включают грамотрицательные или грамположительные организмы, например Е. coli или Bacillus spp. Также можно использовать для получения полипептидов дрожжи, предпочтительно из Saccharomyces species, такие как S. cerevisiae. Различные культуры клеток млекопитающих или насекомых также можно использовать для экспрессии рекомбинантных белков. Бакуловирусные системы для
продуцирования гетерологичных белков в клетках насекомых описаны в Luckow et al. (Bio/Technology, 6:47 (1988)). Примеры подходящих линий клеток-хозяев млекопитающих включают эндотелиальные клетки, клетки почек обезьяны COS-7, клетки CV-1, L-клетки, С127, ЗТЗ, клетки яичника китайского хомячка (СНО), человеческие эмбриональные клетки почек, линии клеток HeLa, 293, 293Т и ВНК. Очищенные полипептиды получают путем культивирования подходящих систем хозяин/вектор для экспрессии рекомбинантных белков. Для многих применений небольшой размер многих полипептидов, описанных здесь, делает экспрессию в Е. coli предпочтительным способом экспрессии. Затем белок очищают из культуральной среды или клеточных экстрактов. IX. Получение белка
Настоящее изобретение также относится к клеточным линиям, которые экспрессируют Комбинектин или его слитый белок. Создание и выделение клеточных линий, продуцирующих Комбинектин, можно осуществить с использованием стандартных методов, известных в данной области, таких как описаны здесь.
Клетки-хозяева трансформируют описанными здесь экспрессионными или клонирующими векторами для получения белка и культивируют в обычных питательных средах, модифицированных как это целесообразно для индуцирования промоторов, отбора трансформантов или амплификации генов, кодирующих нужные последовательности. В приведенных здесь примерах клетки-хозяева, используемые для высокоэффективного получения белков (НТРР) и для среднемасштабного производства, представляли собой клетки бактериального штамма HMS174.
Клетки-хозяева, используемые для получения белков по настоящему изобретению, можно культивировать в различных средах. Для культивирования клеток-хозяев пригодны имеющиеся в продаже среды, такие как Ham's F10 (Sigma), минимальная питательная среда ((MEM), (Sigma), RPMI-1640 (Sigma) и среда Игла в модификации Дульбекко ((DMEM), Sigma)). Кроме того, многие среды, описанные в Ham et al., Meth. Enzymol., 58:44 (1979), Barites et al., Anal. Biochem., 102:255 (1980), патентах США 4767704, 4657866, 4927762, 4560655, 5122469, 6048728, 5672502 или патенте США RE 30985, могут быть использованы в качестве культуральных сред для клеток-хозяев. Любая из этих сред может быть обогащена по мере необходимости гормонами и/или другими
факторами роста (такими как инсулин, трансферрин или эпидермальный фактор роста), солями (такими как хлорид натрия, кальций, магний и фосфат), буферами (такими как HEPES), нуклеотидами (такие как аденозин и тимидин), антибиотиками (такими как гентамицин), следовыми элементами (определяемыми как неорганические соединения, обычно присутствующие в конечных концентрациях в микромолярном диапазоне), и глюкозой или эквивалентным источником энергии. Любые другие необходимые добавки также могут быть включены в соответствующих концентрациях, которые известны специалистам в данной области. Условия культивирования, такие как температура, рН и тому подобное, являются такими, которые ранее использовались для клетки-хозяина, отобранной для экспрессии, и очевидны для специалиста обычной квалификации.
Раскрытые здесь белки также могут быть получены с использованием бесклеточных систем трансляции. Для этой цели нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептид, должны быть модифицированы так, чтобы обеспечить возможность транскрипции in vitro с получением мРНК и чтобы обеспечить возможность бесклеточной трансляции мРНК в определенной используемой бесклеточной системе (эукариотической, такой как бесклеточная трансляционная система млекопитающих или дрожжей, или прокариотической, такой как бактериальная бесклеточная трансляционная система).
Белки по изобретению также могут быть получены посредством химического синтеза (например посредством методов, описанных в Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition, The Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1984)). Модификации белка также могут быть осуществлены посредством химического синтеза.
Белки по настоящему изобретению могут быть очищены при помощи способов выделения/очистки белков, обычно известных в области химии белка. Неограничивающие примеры включают экстракцию, перекристаллизацию, высаливание (например сульфатом аммония или сульфатом натрия), центрифугирование, диализ, ультрафильтрацию, адсорбционную хроматографию, ионообменную хроматографию, гидрофобную хроматографию, хроматографию с нормальными фазами, хроматографию с обращенными фазами, гель-фильтрацию, гель-проникающую хроматографию, аффинную хроматографию, электрофорез, противоточное распределение или любую их
комбинацию. После очистки, полипептиды могут быть помещены в разные буферы и/или сконцентрированы любым из множества известных в данной области методов, включая, без ограничения ими, фильтрацию и диализ.
Очищенный полипептид предпочтительно является по меньшей мере на 85% чистым, или предпочтительно по меньшей мере на 95% чистым, и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 98% чистым. Независимо от точного числового значения чистоты, полипептид является достаточно чистым для применения в качестве фармацевтического продукта.
X. Биофизические и биохимические характеристики
Связывание белка по изобретению с молекулой-мишенью (например CD4 или др41) может быть оценено через константы равновесия (например константу диссоциации, Kd) и через кинетические константы (например константу скорости ассоциации, коп, и константе скорости диссоциации, к0п). Белок по изобретению обычно связывается с молекулой-мишенью с Ка менее 500 нМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ, 500 пМ, 200 пМ или 100 пМ, хотя допустимы более высокие значения Kd, когда /roff является достаточно низкой или /соп является достаточно высокой.
Анализы аффинности связывания in vitro
Белки, которые связываются с CD4 или др41, могут быть идентифицированы с использованием различных анализов in vitro. Предпочтительно, анализы представляют собой высокопроизводительные анализы, которые позволяют проводить скрининг множества кандидатов одновременно.
В некоторых воплощениях биомолекулярные взаимодействия можно наблюдать в режиме реального времени с помощью системы BIACORE(r), где используется SPR (поверхностный плазмонный резонанс) для обнаружения изменений резонансного угла света на поверхности тонкой золотой пленки на стеклянной подложке из-за изменений показателя преломления поверхности вплоть до 300 нм. При анализе BIACORE(r) получают константы скорости ассоциации, константы скорости диссоциации, константы равновесной диссоциации и константы аффинности. Аффинность связывания получают путем оценки констант скорости ассоциации и диссоциации с использованием системы поверхностного плазмонного резонанса BIACORE(r) (Biacore, Inc.). Биологический чип активируют для ковалентного связывания мишени. Затем
мишень разбавляют и вводят поверх чипа с получением сигнала иммобилизованного вещества в единицах ответа. Поскольку сигнал в резонансных единицах (RU) пропорционален массе иммобилизованного вещества, он отражает диапазон плотностей иммобилизованной мишени на матрице. Данные по ассоциации и диссоциации аппроксимируют одновременно в общем анализе для определения чистой скорости экспрессии для биомолекулярного взаимодействия 1:1, с получением наилучших аппроксимированных значения для /соп, к0п и Rmax (максимальный ответ при насыщении). Равновесные константы диссоциации для связывания, Kd, рассчитывают из измерений SPR, как к0п/коп.
В некоторых воплощениях Комбинектин по изобретению демонстрирует Kd ЮОнМ или менее. Предпочтительно, Kd составляет 10 нМ или менее. Более предпочтительно, Kd составляет 1 нМ или менее.
В некоторых воплощениях Комбинектин по изобретению демонстрирует IC50 5 нМ или менее, 4 нМ или меньше, 3 нМ или менее, 2,5 нМ или менее, 2 нМ или менее, 1,5 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,5 нМ или менее, 0,2 нМ или менее или 0,1 нМ или менее. Предпочтительно, IC50 составляет 1,5 нМ или менее. Более предпочтительно, IC50 составляет 0,5 нМ или менее.
Следует понимать, что описанные выше анализы являются иллюстративными и что любой способ определения аффинности связывания белков, известный в данной области, (например резонансный перенос энергии флуоресценции (FRET), ферментный иммуносорбентный анализ и анализы конкурентного связывания (например радиоиммуноанализы)) может быть использован для оценки аффинностей связывания Комбинектина по изобретению.
В настоящем изобретении анализы ELISA были использованы для идентификации Аднектинов, которые связываются с CD4 или др41, с аффинностями, определенными посредством BIACORE(r) SPR. Анализы FACS были также использованы для определения ЕС50 связывания С04-Аднектина (отдельно или как части целого Комбинектина) с CD4, естественно представленным на Т-клеточных поверхностях. Аффинности пептидов измеряли посредством BIACORE(r) SPR.
Как описано в таблице 5 ниже, диапазон аффинностей связывания (согласно SPR) С04-Аднектинов с CD4 составлял от 0,3 нМ до 140 нМ;
диапазон связывания Ы17-Аднектинов с искусственными мишенями на основе др41 составлял от 0,5 нМ до 40 нМ; диапазон связывания пептида составлял от 0,2 нМ до 70 нМ. SPR-основанные аффинности для Комбинектина по изобретению и для его отдельных компонентов показаны в Таблице 5 ниже.
Таблица 5
In Vitro Анализы ингибирующей активности
Существуют различные признанные в данной области системы in vitro, которые позволяют исследовать эффективность Комбинектина (или отдельных ингибиторов, или их комбинации) против инфекции ВИЧ-1. Они включают системы, которые обеспечивают возможность полной репликации лабораторного вируса или клинических изолятов различных штаммов в культивируемых клетках или культурах моноцитов периферической крови. Кроме того, для анализа эффективности Комбинектина, отдельных ингибиторов или их комбинаций можно использовать системы, которые воспроизводят ранние стадии проникновения инфекции в клетку без использования жизнеспособного вируса. Эти системы включают, без ограничения ими, "псевдотипированные" вирусы, содержащие делеций, которые делают их
неспособными продуцировать инфекционные вирионы, или клетки, которые экспрессируют только ген др160 ВИЧ, который можно использовать для мониторинга специфической реакции слияния ВИЧ-1 с клетками-мишенями. In Vivo Модели
Специалисту в данной области известны различные признанные в данной области животные модели, которые обеспечивают возможность репликации и в некоторых случаях воспроизводят симптомы ВИЧ-инфекции. Эти модели могут быть использованы для анализа эффективности Комбинектина, отдельных ингибиторов или их комбинаций по изобретению.
XI. Применения в терапии
В одном аспекте настоящего изобретения предложены Комбинектины для лечения ВИЧ. Соответственно, в некоторых воплощениях в изобретении предложены способы ослабления или ингибирования слияния ВИЧ у субъекта, включающие введение эффективного количества Комбинектина по изобретению субъекту. В некоторых воплощениях субъект представляет собой человека. В некоторых воплощениях Комбинектин по изобретению является фармацевтически приемлемым для млекопитающих, в частности человека. "Фармацевтически приемлемый" полипептид относится к полипептиду, который вводят животному без существенных неблагоприятных медицинских последствий.
В некоторых воплощениях Комбинектин по изобретению вводят субъекту в комбинации (одновременно или раздельно) с агентом, известным в данной области, как полезный для конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению.
В некоторых воплощениях целевая популяция пациентов для терапии Комбинектином представляет собой популяцию, которая не поддается стандартной терапии для подлежащего лечению заболевания, из-за, например, возраста, ранее существовавших состояний, генетических характеристик и/или сопутствующих заболеваний. Комбинектин по изобретению может служить альтернативой существующим терапевтическим методам, которые связаны со значительными побочными эффектами или проблемами безопасности.
В некоторых воплощениях целевая популяция пациентов для терапии Комбинектином состоит из неинфицированных субъектов с высоким риском инфицирования из-за образа жизни или других отягчающих факторов.
Комбинектин используют для защиты этих субъектов от инфицирования ВИЧ (доконтактная профилактика).
XII. Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие Комбинектин или его слитые белки, описанные здесь, где композиция по существу не содержит эндотоксин или по меньшей мере содержит не более приемлемых уровней эндотоксинов, определенных органом государственного регулирования и контроля (например FDA).
Композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме пилюли, таблетки, капсулы, жидкости или таблетки с замедленным высвобождением для перорального введения; жидкости для внутривенного, подкожного или парентерального введения; или геля, лосьона, мази, крема или полимера или другого носителя с замедленным высвобождением для местного применения, или распыляемой суспензии, подходящей для ингаляционного или интраназального введения.
Способы получения композиций, хорошо известные в данной области, можно найти, например, в Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2000). Композиции для парентерального введения могут, например, содержать эксципиенты, стерильную воду, физиологический раствор, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрированные нафталины. Для контролирования высвобождения соединений можно использовать биосовместимый, биоразлагаемый лактидный полимер, лактидный/гликолидный сополимер или сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Композиции наночастиц (например биоразлагаемые наночастицы, твердые липидные наночастицы, липосомы) можно использовать для контролирования биораспределения соединений. Другие потенциально пригодные парентеральные системы доставки включают частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы. Концентрация соединения в композиции варьируется в зависимости от ряда факторов, включая дозу вводимого лекарственного средства и путь введения. Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и
другие органические кислоты; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид, гексаметония хлорид, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные полипептиды (менее чем примерно 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстраны; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как Tween, PLURONIC(r) или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Активные ингредиенты также могут быть включены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или посредством межфазной полимеризации, например в гидроксиметилцеллюлозную или желатиновую микрокапсулу и поли-(метилметакрилатную) микрокапсулу, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарств (например липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы раскрыты в Osol, A., ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1980).
Могут быть изготовлены препараты с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие белки по изобретению, где матрицы находятся в виде формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт), полилактиды (патент US 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-1_-глутамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной и гликолевой кислот, такие как LUPRON DEPOT(r) (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной и гликолевой кислот и ацетата
леупролида) и поли-О-(-)- 3-гидроксимасляную кислоту. Хотя полимеры, такие как этилен-винилацетат и молочная кислота-гликолевая кислота, позволяют высвобождать молекулы в течение более чем 100 суток, некоторые гидрогели высвобождают белки в течение более коротких периодов времени. Когда инкапсулированные белки по изобретению могут оставаться в организме в течение длительного времени, они могут денатурировать или агрегировать в результате воздействия влаги при 37°С, что приводит к потере биологической активности и к возможным изменениям иммуногенности. Могут быть разработаны рациональные стратегии стабилизации в зависимости от вовлеченного механизма. Например, если обнаружено, что механизм агрегации представляет собой межмолекулярное образование S-S-связи посредством тио-дисульфидного взаимообмена, стабилизация может быть достигнута путем модификации сульфгидрильных остатков, лиофилизации из кислых растворов, контроля влажности с использованием соответствующих добавок и разработки конкретных композиций полимерной матрицы.
Композиции по настоящему изобретению для перорального применения включают таблетки, содержащие активный(е) ингредиент(ы) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители или наполнители (например сахарозу и сорбит), смазывающие агенты, скользящие вещества и антиадгезивные вещества (например стеарат магния, стеарат цинка, стеариновую кислоту, кремнеземы, гидрированные растительные масла или тальк). Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде жевательных таблеток или в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой.
Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования для введения in vivo, обычно должна быть стерильной. Это может быть достигнуто посредством фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны. Когда композиция лиофилизирована, стерилизация с использованием этого метода может быть проведена либо до, либо после лиофилизации и восстановления влагосодержания. Композиция для парентерального введения может храниться в лиофилизированной форме или в растворе. Кроме того, парентеральные
композиции обычно помещают в контейнер, имеющий стерильный порт доступа, например пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции.
После приготовления фармацевтической композиции ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества или обезвоженного или лиофилизированного порошка. Такие препараты могут храниться либо в готовой к употреблению форме, либо в форме (например лиофилизированной), которая требует восстановления влагосодержания перед введением.
Композиции в настоящем изобретении также могут содержать более одного активного соединения, если это необходимо для конкретного подвергаемого лечению показания, предпочтительно соединения, взаимодополняющие активности которых не оказывают неблагоприятного влияния друг на друга. Такие молекулы подходящим образом присутствуют в комбинации в количестве, эффективном для предполагаемой цели.
XIII. Введение
Фармацевтическую композицию, содержащую Комбинектин или его слитый белок по настоящему изобретению, можно вводить субъекту с ВИЧ, используя стандартные способы введения, включающие пероральное, парентеральное, легочное, трансдермальное, внутримышечное, интраназальное, буккальное, сублингвальное или суппозиторное введение. Предпочтительно введение Комбинектинов по изобретению является парентеральным. Термин "парентеральное", при использовании здесь, включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, ректальное, вагинальное или внутрибрюшинное введение. Предпочтительной является периферическая системная доставка посредством внутривенной, или внутрибрюшинной, или подкожной инъекции.
Терапевтически эффективная доза относится к дозе, которая обеспечивает терапевтический эффект, для которого ее вводят. Эффективное количество фармацевтической композиции, которое следует использовать терапевтически, зависит, например, от терапевтического контекста и целей. Специалисту в данной области понятно, что подходящие для лечения уровни доз будут, таким образом, варьироваться в зависимости, в частности, от вводимого вещества, показания, для которого используют связывающее
вещество, пути введения и размера (массы тела, площади поверхности тела и размера органа) и состояния (возраста и общего состояния здоровья) пациента.
Например, терапевтически эффективная доза может быть определена сначала либо в анализах клеточных культур, либо в животных моделях, таких как мыши, крысы, кролики, собаки, свиньи или обезьяны. Животная модель может также использоваться для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация затем может быть использована для определения пригодных доз и путей введения людям.
Точная доза будет определена с учетом факторов, связанных с субъектом, нуждающимся в лечении, и может быть установлена с использованием стандартных методов. Дозу и введение регулируют так, чтобы обеспечить достаточные уровни активного соединения или поддерживать нужный эффект. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, массу и пол субъекта, время и частоту введения, комбинацию(и) лекарственных средств, чувствительность реакции и ответ на терапию. В общем случае, Комбинектин по настоящему изобретению вводят в количестве от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 30 мг/кг в сутки, наиболее предпочтительно от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг в сутки. В некоторых воплощениях Комбинектин по настоящему изобретению вводят в еженедельных дозах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг, наиболее предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг. Альтернативно, Комбинектин по изобретению вводят в количестве от примерно 15 до примерно 100 мг/неделя, от примерно 20 до примерно 80 мг/неделя, от примерно 20 до примерно 60 мг/неделя или от примерно 20 до примерно 25 мг/неделя.
Частота введения дозы зависит от фармакокинетических параметров связывающего агента в используемой композиции. Обычно композицию вводят до тех пор, пока не будет достигнута доза, при которой достигается нужный эффект. Таким образом, композицию можно вводить в виде разовой дозы или в виде нескольких доз (в одинаковых или в разных концентрациях/дозах) в течение некоторого времени или в виде непрерывной инфузии. Обычно производят дополнительное уточнение подходящей дозы. Подходящие дозы
могут быть установлены путем использованием соответствующих данных о зависимости эффекта от дозы. Например, Комбинектин может назначаться ежесуточно (например один, два, три раза или четыре раза в сутки) или реже (например один раз за двое суток, один или два раза в неделю или ежемесячно). Кроме того, как известно в данной области, могут потребоваться корректировки на возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, взаимодействие с лекарственными средствами и тяжесть заболевания, и они могут быть установлены с помощью обычных экспериментов специалистами в данной области. Комбинектин вводят подходящим образом пациенту за один раз или посредством целого ряда обработок.
Введение Комбинектина или его слияния, а также одного или более дополнительных терапевтических агентов либо путем совместного введения, либо путем последовательного введения может происходить, как описано выше для терапевтических применений. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители и эксципиенты для совместного введения, как понятно специалисту в данной области, зависят от особенностей конкретного вводимого терапевтического агента.
XIV. Наборы и изделия
Комбинектин по изобретению может быть представлен в наборе, упакованной комбинации реагентов в заранее определенных количествах с инструкциями для применения в терапевтических или диагностических способах по изобретению.
Например, в одном воплощении изобретения предложено изделие, содержащее вещества, пригодные для лечения и предупреждения расстройств или состояний, описанных выше. Это изделие содержит контейнер и ярлык. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры могут быть сделаны из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер содержит композицию по изобретению, которая эффективна для лечения ВИЧ, и может иметь стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). Активным агентом в композиции является Комбинектин по изобретению. На ярлыке, прикрепленном или приложенном к контейнеру,
указано, что композиция используется для лечения ВИЧ. Изделие может дополнительно содержать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он также может включать другие вещества, желательные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши для упаковки с инструкциями по применению. Включение посредством ссылки
Все документы и ссылки, включая патентные документы и веб-сайты, описанные здесь, отдельно включены посредством ссылки в данный документ в такой же степени, как если бы они были написаны в этом документе полностью или частично.
Изобретение теперь описано со ссылкой на следующие примеры, которые являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Хотя изобретение описано подробно и со ссылкой на конкретные его воплощения, специалисту в данной области техники очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации изобретения без отступления от его сущности и объема.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Получение/очистка Комбинектина
Тандем ВИЧ Комбинектин - Бактериальный
Бактериальные клетки BL21(DE3) трансформировали ДНК.
Клетки выращивали в бактериальной культуре при ~37 °С до OD6oo.
Температуру культивирования снижали до ~30 °С и культуру индуцировали с помощью IPTG (изопропилтиогалактозид) и собирали через несколько часов.
Клетки собирали с помощью центрифугирования.
Выделение белка осуществляли с использованием химического лизиса и MICROFLUIDIZER(r), с последующим осветлением посредством центрифугирования или тангенциально-поточной фильтрации. Лизат обрабатывали немедленно или замораживали для последующего использования.
Очистка посредством хроматографии с гидрофобным взаимодействием с последующей гидроксиапатитной хроматографией и/или ионообменной
хроматографией. Смесь составляли и концентрировали с использованием
тангенциально-поточной фильтрации.
Конструкция ВИЧ Комбинектин-Fc; культура клеток млекопитающих ДНКтрансфицируют в подходящие клетки млекопитающих. Клетки выращивали в клеточной культуре.
Клетки собирали посредством центрифугирования и/или фильтрования. Для очистки использовали аффинную хроматографию и ионообменную хроматографию.
Смесь составляли и концентрировали с использованием тангенциально-поточной фильтрации.
Конструкция ВИЧ Комбинектин-HuSA; культура клеток млекопитающих ДНКтрансфицировали в подходящие клетки млекопитающих. Клетки выращивали в клеточной культуре.
Клетки собирали посредством центрифугирования и/или фильтрования.
Для очистки использовали хроматографию гидрофобного взаимодействия с последующей гидроксиапатитной хроматографией и/или ионообменной хроматографией.
Смесь составляли и концентрировали с использованием тангенциально-поточной фильтрации.
Пример 2 - анализ активности Комбинектина
Клетки МТ-2, клетки НЕК 293Т и провирусный ДНК-клон NL4.3 были получены из программы по СПИД и референтным реагентам (AIDS Research and Reference Reagent) Национального института здравоохранения (NIH). Клетки МТ-2 размножали в среде RPMI 1640 с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (FBS), 10 мМ буфера HEPES, рН 7,55, и 2 мМ L-глутамина. Клетки НЕК 293Т размножали в среде DMEM с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки FBS, 10 мМ буфера HEPES, рН 7,55, и 2 мМ L-глутамина. Рекомбинантный вирус NL-Rluc, в котором часть гена пе^из провирусного клона NL4.3 была заменена геном люциферазы Renilla, был сконструирован в Bristol-Myers Squibb. Репликационно-компетентный вирус собирали через 3 суток после трансфекции клеток НЕК 293Т модифицированным провирусным клоном pNL-Rluc. Трансфекцию проводили, используя Lipofectamine Plus (Invitrogen, Carlsbad, CA) в соответствии с инструкцией производителя. Вирус титровали в
клетках МТ-2 с использованием активности люциферазного фермента в качестве биомаркера. Вирус NL-Rluc использовали для инфицирования клеток МТ-2 с множественностью 0,01 в течение 1 часа перед добавлением к пептидам в 96-луночных планшетах. Пептиды последовательно разбавляли в три раза и 11 концентраций помещали в планшеты в трех параллелях. Через 4-5 суток инкубации клетки обрабатывали и количественно оценивали в отношении роста вируса по количеству экспрессированной люциферазы. Люциферазу определяли количественно с использованием набора Dual Luciferase от Promega (Madison, WI) с изменениями в протоколе изготовителя. Разбавленный раствор пассивного лизиса предварительно смешивали с ресуспендированным реагентом для люциферазного анализа и затем ресуспендировали в субстрате STOP & GLO(r) (в соотношении 2:1:1). В каждую аспирированную лунку на аналитических планшетах добавляли в общей сложности 50 мкл смеси, и люциферазную активность измеряли немедленно на Wallac TriLux (Perkin-Elmer, Waltham, MA). 50%-ную эффективную концентрацию (EC50) рассчитывали путем сравнения количества люциферазы, продуцируемой в присутствии ингибирующего пептида, по сравнению с лунками, куда пептид не был добавлен.
Пример 3 - Определение фармакокинетики Комбинектина Модель трансгенных мышей с человеческим CD4
Самцов и самок гетерозиготных мышей с человеческим CD4 получали из Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME.
Фармакокинетические (PK) исследования на мышах WT (дикого типа) 8-21-суточные исследования с однократной IV (внутривенной) болюсной дозой проводили на самках мышей C57BI/6 WT для оценки РК-свойств различных Комбинектинов. Слияния Fc-Комбинектин вводили в дозе 10 мг/кг и слияния HSA-Комбинектина вводили в дозе 8,8мг/кг. Образцы плазмы собирали в CPD и хранили при температуре -80°С вплоть до анализа.
Фармакокинетические (РК) исследования на мышах hCD4 7-10-суточные исследования с однократной IV болюсной дозой проводили на гетерозиготных мышах hCD4 для оценки РК-свойств различных Комбинектинов в присутствии мишени. Дозы Комбинектина и методы сбора проб были такими же, как описано выше для мышей WT. Исследования на яванских макаках
1-Недельное исследование с однократной дозой было выполнено на самках яванского макака для определения РК Комбинектинов. После дозы 1 мг/кг, в определенные моменты времени, образцы сыворотки собирали, аликвотировали и быстро замораживали для MSD (масс-селективный детектор) или LC/MS (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) анализа.
Фармакокинетические измерения
Уровни лекарственного средства измеряли в плазме мышей и яванского макака с использованием технологической платформы Mesoscale или колориметрических форматов ELISA. Слияния Fc-Комбинектина захватывали белком PRD828 (BMS), который специфически связывается с пептидным компонентом Комбинектинов, и детектировали с использованием рАЬ козы против человеческого IgG Fc, конъюгированного с HRP (пероксидаза хрена) (Pierce #31413). Слияния HSA-Комбинектина захватывали белком PRD828 и детектировали с использованием рАЬ козы против HSA (Bethyl, ТХ #А80-229А), которые были помечены рутением. Концентрации проб рассчитывали из стандартной кривой, используя 5-параметрическое логарифмическое соответствие. Некомпартментные анализы выполняли с использованием Phoenix WINNONLIN(r) 6.3 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA), используя плазменную модель и линейно-логарифмический метод расчета.
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<12 0> POLYPEPTIDES TARGETING HIV FUSION
<130> 12358-WO-PCT
<150> US 62/152,271
<151> 2015-04-24
<150> US 62/257,474
<151> 2015-11-19
<160> 428
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human fibronectin
<400> 1
Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr
1 5 10 15
Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr
20 25 30
Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe
35 40 45
Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro
50 55 60
Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Asp
65 70 75 80
Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr 85 90
<210> 2
<211> 172
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GP41 External domain
<400> 2
Ala Val Gly Ile Gly Ala Met Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly
1 5 10 15
Ser Thr Met Gly Ala Ala Ser Val Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln
20 25 30
Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile
35 40 45
Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln
50 55 60
Leu Gln Ala Arg Val Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln
65 70 75 80
Leu Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala
85 90 95
Val Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Asp Glu Ile Trp
100 105 110
Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Glu Arg Glu Ile Asp Asn Tyr Thr
115 120 125
Gly Leu Ile Tyr Thr Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys
130 135 140
Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn
145 150 155 160
Trp Phe Asp Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Lys 165 170
<210> 3
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 3
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser
20 25 30
Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val
35 40 45
Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys
50 55 60
Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly
65 70 75 80
Glu Ser Asp Gln Ser Leu Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Glu
85 90 95
Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser Asp Val
100 105 110
Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile
115 120 125
Ser Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr
130 135 140
Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser
145 150 155 160
Val Leu Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr
165 170 175
Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Val Asp Ser Ala Pro Ile
180 185 190
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
195 200 205
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Tyr Glu Ala Arg
210 215 220
Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu
225 230 235 240
Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Leu 245 250
<210> 4
<211> 497
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 4
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Ser Pro Glu Pro
225 230 235 240
Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu
245 250 255
Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro
260 265 270
Ala Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser
275 280 285
Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala
290 295 300
Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr
305 310 315 320
Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Asp Gln Ser Leu Gly Trp Ile Gln
325 330 335
Ile Gly Tyr Arg Thr Glu Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
355 360 365
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
370 375 380
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
385 390 395 400
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu
405 410 415
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly
420 425 430
Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
465 470 475 480
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala
485 490 495
Leu
<210> 5 <211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 5
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser
20 25 30
Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val
35 40 45
Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys
50 55 60
Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly
65 70 75 80
Glu Ser Asp Gln Ser Leu Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Glu
85 90 95
Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser Asp Val
100 105 110
Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile
115 120 125
Ser Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr
130 135 140
Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser
145 150 155 160
Val Leu Ser Ser Ala Gln Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr
165 170 175
Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Val Asp Ser Ala Pro Ile
180 185 190
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
195 200 205
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Tyr Glu Ala Arg
210 215 220
Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu
225 230 235 240
Ala Ala Leu Arg Glu Leu Trp Lys Trp Ala Ser 245 250
<210> 6
<211> 497
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 6
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Ser Pro Glu Pro
225 230 235 240
Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu
245 250 255
Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro
260 265 270
Ala Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser
275 280 285
Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala
290 295 300
Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr
305 310 315 320
Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Asp Gln Ser Leu Gly Trp Ile Gln
325 330 335
Ile Gly Tyr Arg Thr Glu Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
355 360 365
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg
370 375 380
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
385 390 395 400
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Ser Ala Gln Ile Ser Gly Leu
405 410 415
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly
420 425 430
Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
465 470 475 480
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Trp Lys Trp Ala
485 490 495
Ser
<210> 7
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 7
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser
20 25 30
Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val
35 40 45
Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys
50 55 60
Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly
65 70 75 80
Glu Ser Asp Gln Ser Leu Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Pro
85 90 95
Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser Asp Val
100 105 110
Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile
115 120 125
Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr
130 135 140
Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser
145 150 155 160
Val Leu Ser Ser Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr
165 170 175
Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Asp Ser Pro Pro Ile
180 185 190
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
195 200 205
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Tyr Glu Ala Arg
210 215 220
Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu
225 230 235 240
Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Leu 245 250
<210> 8
<211> 857
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 8
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
Gln Ala Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu
35 40 45
Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys
50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
65 70 75 80
Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
85 90 95
Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu
100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
325 330 335
Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
340 345 350
Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu
355 360 365
Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
370 375 380
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu
385 390 395 400
Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
405 410 415
Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
420 425 430
Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
435 440 445
Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
450 455 460
Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
465 470 475 480
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
500 505 510
Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
515 520 525
Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
530 535 540
Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys
545 550 555 560
Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val
565 570 575
Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr
580 585 590
Pro Glu Asp Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val
595 600 605
Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser
610 615 620
Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser Tyr His
625 630 635 640
Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser
645 650 655
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
660 665 670
Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser
675 680 685
Asp Gln Ser Leu Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Pro Glu Ser
690 695 700
Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
705 710 715 720
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
725 730 735
Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu
740 745 750
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
755 760 765
Ser Ser Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
770 775 780
Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Asp Ser Pro Pro Ile Ser Ile
785 790 795 800
Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
805 810 815
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu
820 825 830
Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala
835 840 845
Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Leu
850 855
<210> 9 <211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 9
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser
20 25 30
Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val
35 40 45
Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys
50 55 60
Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly Ala
65 70 75 80
Asp Ser Asp Gln Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Pro
85 90 95
Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser Asp Val
100 105 110
Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile
115 120 125
Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr
130 135 140
Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser
145 150 155 160
Val Leu Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr
165 170 175
Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Val Asp Ser Ala Pro Ile
180 185 190
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
195 200 205
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Ile Ala Glu Tyr Ala
210 215 220
Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
225 230 235 240
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser 245 250
<210> 10
<211> 863
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Combinectin
<400> 10
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
Gln Ala Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu
35 40 45
Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys
50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
65 70 75 80
Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
85 90 95
Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu
100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
325 330 335
Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
340 345 350
Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu
355 360 365
Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
370 375 380
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu
385 390 395 400
Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
405 410 415
Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
420 425 430
Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
435 440 445
Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
450 455 460
Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
465 470 475 480
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
500 505 510
Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
515 520 525
Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
530 535 540
Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys
545 550 555 560
Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val
565 570 575
Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
580 585 590
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
595 600 605
Gly Ser Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala
610 615 620
Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val
625 630 635 640
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr
645 650 655
Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly
660 665 670
Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly
675 680 685
Gly Ala Asp Ser Asp Gln Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg
690 695 700
Thr Pro Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Gly Val Ser
705 710 715 720
Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu
725 730 735
Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile
740 745 750
Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val
755 760 765
Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val
770 775 780
Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Val Asp Ser Ala
785 790 795 800
Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
805 810 815
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Ile Ala Glu
820 825 830
Tyr Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln
835 840 845
Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
850 855 860
<210> 11
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human IgG1 immunoglobulin Fc domain
<400> 11
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 12
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1Fc hinge region
<400> 12
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
<210> 13 <211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin <400> 13
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
14 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 14
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly Ala Asp Ser Asp
1 5 10 15
Gln Ser Met Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 15
Leu Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Leu Tyr Gln Ala Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
16 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 16
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly
20 25
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 17
His Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Phe Tyr Gln Gly Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 18
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Leu Gly Asp Ala His
1 5 10 15
Gln Ser Leu Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
19 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 19
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Ile Phe
<210> 20
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 20
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
21 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 21
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
22 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 22
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
23 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 23
His Phe Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Leu Tyr His Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
24 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 24
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
25 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 25
Tyr Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr His Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 26
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Ala Asp Asp Pro Val
1 5 10 15
Gln Ala Leu Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 27
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 27
Arg Cys Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Leu Tyr Pro Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 28
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Asp Glu Ser Ser Val
1 5 10 15
Gln Pro Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
29 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 29
Tyr Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
30 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 30
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Asp Gly Gly Arg Ser Gln
1 5 10 15
Gln Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 31
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 31
Ser Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ala Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
32 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 32
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
33 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 33
His Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Leu Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> 34
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 34
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
35 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 35
His Ala Tyr Tyr Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Phe Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 36
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 37
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 37
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Leu Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> 38
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 38
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
39 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 39
Leu Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Phe Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
40 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 40
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
41 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400>
Ser Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr His Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Ile Phe
<210> 42
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 42
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 43
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 43
Tyr Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ala Tyr Ser Arg His
1 5 10 15
Gln Leu Phe
<210> 44
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 44
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly Asp Gly Ser Glu
1 5 10 15
Met Tyr Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 45
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr His Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 46
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 47
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Leu Tyr
1 5 10 15
Lys Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 48
Asp Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Ser Gly Glu Ser Ser Glu
1 5 10 15
Gln Tyr Leu Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
49 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 49
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
50 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 50
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Glu Val Asp Ser Gly Gln
1 5 10 15
His Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
51 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 51
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Ile Phe
<210> 52
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 52
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Glu Ser Gly Ala Gln
1 5 10 15
Gln Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 53
Gln Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ala Tyr Gln Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Leu Phe
<210> <211>
54 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 54
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
55 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 55
His Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Phe Tyr Gln Gly Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
56 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 56
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Asp Thr Gly Arg Gly Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Ser Tyr Ser Trp Ile Gln Ile Gly Tyr 20 25
<210> <211>
57 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 57
Phe Arg Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Gly Tyr Glu Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
58 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 58
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 59
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 59
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr His Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Leu Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 60
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
61 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 61
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
62 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 62
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly Phe Gly Ser Pro
1 5 10 15
Pro Asn Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 63
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 63
Gln Phe Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
64 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 64
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
65 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 65
Asn Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr His Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> 66
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 66
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly
20 25
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 67
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Arg Tyr Gln Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 68
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
69 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 69
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr His Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Ile Phe
<210> 70
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 70
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly Val Gly Trp His
1 5 10 15
His Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
71 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 71
His Val Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Pro Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
72 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 72
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
73 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
His Ser Tyr His Ile Pro Tyr Trp Glu Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 74
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 75
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 75
Glu Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Leu Tyr His Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
76 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 76
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 77
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Ala Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 78
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
79 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 79
Tyr Leu Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr His Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
80 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 80
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
81 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 81
Arg Phe Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr His Cys Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
82 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 82
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Gln Thr Gly Asp Gly Ser Ser Gln
1 5 10 15
Glu Tyr Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
83 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 83
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Tyr Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> 84
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 84
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly Ser Gly Ser Gln
1 5 10 15
Gln Tyr Trp Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 85
His Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Phe Tyr Gln Gly Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 86
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
87 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 87
His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Leu Tyr Val Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
88 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 88
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Ala Gly Gly Ser Glu
1 5 10 15
His Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
89 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 89
Leu Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Arg Tyr Glu Arg Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
90 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 90
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Val Gly Gly Glu Ser Leu
1 5 10 15
Asp Ser Phe Ser Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 91
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 91
Leu Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
92 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 92
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Arg Val Gly Gly Ser Val
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> <211>
93 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 93
Leu Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Arg Tyr Gln Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Val Phe
<210> <211>
94 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 94
Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly 20 25
<210> 95
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 95
Met Ala Ser Thr Ser Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val
1 5 10 15
Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala
20 25 30
Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr
35 40 45
Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr
50 55 60
Ile Ser Gly Leu Lys Pro Glu Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala
65 70 75 80
Glu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gln Gln Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile
85 90 95
Gly Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His His His His His
100 105 110
<210> 96
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 96
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Gln
20 25 30
Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln
35 40 45
Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly
65 70 75 80
Ala Asp Ser Asp Gln Ser Met Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Gly Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 97
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 97
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His
20 25 30
Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Trp Tyr Gln Arg Tyr Gln
35 40 45
Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Arg Ser
65 70 75 80
Gly Leu Ala Asp Glu Ser Phe Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Gly Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 98
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 98
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His
20 25 30
Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln
35 40 45
Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly
65 70 75 80
Ala Asp Ser Asp Gln Ser Met Gly Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Gly Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 99
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 99
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro
35 40 45
Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile
65 70 75 80
Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Gly Ala Asp Ser Asp Gln Ser Phe Gly
85 90 95
Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Pro Glu Ser 100 105
<210> 100
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 100
Met Ala Ser Thr Ser Gly Ser Ser Ser Tyr Leu Met Pro Ser Asp Leu
1 5 10 15
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Tyr Ile His Trp Tyr Pro
20 25 30
Ile Ala Ser Thr Ile Ile Asn Phe Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly
35 40 45
Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Gln Val His
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val His Tyr Glu His Lys Tyr Ser Glu Leu Trp Met Gly His
85 90 95
Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His His
100 105 110
His His His
115
<210> 101
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 101
Met Ala Ser Thr Ser Gly Ser Ala Ser Tyr Leu Ile Pro Ser Asp Leu
1 5 10 15
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Ser Ile Tyr Trp Tyr Pro
20 25 30
Val Ala Ser Thr Ile Ile Asn Phe Arg Ile Thr Tyr Val Glu Thr Gly
35 40 45
Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val His Tyr Glu Gln Lys Tyr Ser Glu Tyr Trp Ile Gly His
85 90 95
Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His His
100 105 110
His His His
115
<210> 102
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 102
Met Ala Ser Thr Ser Gly Ser Ser Pro Tyr Leu Met Pro Tyr Asp Leu
1 5 10 15
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Phe Ile Arg Trp Tyr Gly
20 25 30
Ser Ala Ser Ser Ile Val Lys Phe Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly
35 40 45
Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Gly Gly Thr Gln Leu His
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val His Phe Glu His Lys Tyr Ser Glu Leu Trp Ile Gly His
85 90 95
Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His His
100 105 110
His His His
115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 103
Met Ala Ser Thr Ser Gly Tyr Thr Ser Tyr Pro Ile Pro Tyr Asp Leu
1 5 10 15
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Tyr Ile His Trp Tyr Trp
20 25 30
Ile Ala Ala Thr Ile Ile Ser Phe Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly
35 40 45
Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ala Gly Gln Asp His
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val His Tyr Glu Glu Glu Tyr Ser Glu Phe Trp Thr Gly His
85 90 95
Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His His
100 105 110
His His His
115
<210> 104
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 104
Met Ala Ser Thr Ser Gly Thr His Trp Phe Tyr Ser Ile Pro His Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Thr Ile Ala Trp Glu
20 25 30
Pro Pro His His Thr Ala Met Gly Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Gly Tyr Thr
50 55 60
Thr Ala Tyr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Ala Tyr Tyr Glu Arg Glu Tyr Ser Glu His Trp Ile Ser
85 90 95
His Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 105
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 105
Met Ala Ser Thr Ser Gly Glu Phe Tyr His Thr Lys Tyr Pro Tyr Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Glu Ile Ser Trp Arg
20 25 30
Ser Pro Thr Arg Asp Trp Gln Trp Phe Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Ala Gly Pro Tyr Arg
50 55 60
Asn Ala Ile Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Asp Val Tyr Met Pro Ser Glu Gly Gly Leu Val Val Asp
85 90 95
Thr Tyr His Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser
100 105 110
His His His His His His
115
<210> 106
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 106
Met Ala Ser Thr Ser Gly Gln Ala Tyr Pro Glu Tyr Tyr Phe Val Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Ser
20 25 30
Lys Pro Tyr Tyr Asn Ala Tyr Ser Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Leu Gly His Asp Thr
50 55 60
Arg Ala Val Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Met Phe Ile Glu Tyr Ile Asp Gln Glu Ile Trp His Ala
85 90 95
His Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 107
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 107
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Glu His Thr Asp Ile Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ala Met Glu His Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr His Val
65 70 75 80
Tyr Pro Ile Met Ile His Gln Tyr Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 108
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 108
Met Ala Ser Thr Ser Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val
1 5 10 15
Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala
20 25 30
Val Thr Val Leu Glu Tyr Gln Ile Asp Tyr His Pro Ala Ala Val Trp
35 40 45
His Ala Leu Gln Arg Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr
50 55 60
Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val His Tyr Lys Ile Ser Val Thr Ala
65 70 75 80
Thr Thr His Ala Asp Asn Glu Ser Ile Met Trp His Pro Ile Ser Ile
85 90 95
Tyr Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His His His His His
100 105 110
<210> 109
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 109
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Tyr Pro Thr Val Thr Pro Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Glu Tyr Ile Gly Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Asn Asp
65 70 75 80
Thr Thr Ile Tyr Ser Ile Ser Arg Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 110
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 110
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro
35 40 45
Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile
65 70 75 80
Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Asp Gln Ser Leu Gly
85 90 95
Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Glu Glu Ser 100 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 111
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro
35 40 45
Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile
65 70 75 80
Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Asp Gln Ser Phe Gly
85 90 95
Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Glu Glu Ser 100 105
<210> 112
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 112
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro
35 40 45
Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile
65 70 75 80
Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Asp Gln Ser Leu Gly
85 90 95
Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Pro Glu Ser 100 105
<210> 113
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 113
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ser Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro
35 40 45
Leu Gly Ser Tyr Gln Arg Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile
65 70 75 80
Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Arg Gly Glu Ser Asp Gln Ser Phe Gly
85 90 95
Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Pro Glu Ser 100 105
<210> 114
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 114
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Asp Ala Pro Ala Val Thr Val His Ala Tyr His Ile Gln Tyr Trp Pro
35 40 45
Leu Gly Phe Tyr Gln Gly Tyr Gln Val Phe Ser Val Pro Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Gln Ile
65 70 75 80
Arg Val Tyr Ala Glu Thr Gly Leu Gly Asp Ala His Gln Ser Leu Gly
85 90 95
Trp Ile Gln Ile Gly Tyr Arg Thr Pro Glu Ser 100 105
<210> 115
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 115
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Asn Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val His Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 116
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 116
Met Ala Ser Thr Ser Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val
1 5 10 15
Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala
20 25 30
Val Thr Val Glu Gln Tyr Tyr Ile Ala Tyr Tyr Val Glu Gly Glu Pro
35 40 45
Ser Ser Tyr Gln Tyr Phe Arg Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr
50 55 60
Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Leu Tyr His Ile Tyr Val Asn Ala
65 70 75 80
Val Thr Gly Ser Gly Leu Arg Pro Glu Phe Ser Leu Pro Ile Arg Ile
85 90 95
Lys Tyr Arg Thr Glu Gly Ser Gly Ser His His His His His His
100 105 110
<210> 117
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 117
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 118
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 118
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Lys Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 119
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 119
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Gly
20 25 30
Trp Tyr His Ile Gly Tyr Asn Val Glu Gly Glu Pro Ala Ser Tyr Gln
35 40 45
Tyr Phe Arg Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Glu Tyr Met Ile Phe Val Asn Ala Val Thr Gly Ser
65 70 75 80
Gly Ala Arg Glu Glu Phe Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Gly Ser Gly Ser His His His His His His 100 105
<210> 120
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 120
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu
35 40 45
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
50 55 60
Ser Ser Ala Gln Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 121
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 121
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu
35 40 45
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
50 55 60
Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser Ile
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 122
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 122
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu
35 40 45
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
50 55 60
Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly
100
<210> 123
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 123
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 124
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 124
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 125
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 125
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu
35 40 45
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Gln Ser Asp Pro Ile Ser Ile
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 126
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 126
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Gln Ser Pro Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 127
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 127
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu
35 40 45
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
50 55 60
Ser Ser Ala Gln Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Glu Ser Ser Pro Ile Ser Ile
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 128
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 128
Met Gly His His His His His His Gly Gly Val Ser Asp Val Pro Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp
20 25 30
Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu
35 40 45
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
50 55 60
Ser Ser Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Asp Ser Ser Pro Ile Ser Ile
85 90 95
Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 129
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 129
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Ser Ala Glu Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Asp Ser Pro Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 130
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 130
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Asn Val His Tyr Asp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Asp Gly Val His Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 131
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Leu Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 132
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 132
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Glu Glu Tyr Tyr Ile Gly Tyr Tyr
35 40 45
Val Glu Phe Glu Pro Ser Ser Tyr Gln Trp Phe Thr Val Pro Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Ser
65 70 75 80
Ile Tyr Val Asn Ala Val Thr Gly Met Gly Met Gln Pro Glu Met Ser
85 90 95
Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser 100 105
<210> 133
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 133
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Tyr Asp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 134
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 134
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Glu Gln Tyr Tyr Ile Ala Tyr Tyr
35 40 45
Asp Glu Lys Glu Pro Ser Ser Tyr Gln Tyr Phe Arg Val Pro Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Ala
65 70 75 80
Ile Phe Val Asn Ala Val Thr Arg Ser Gly Val Leu Pro Glu Phe Ser
85 90 95
Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser 100 105
<210> 135
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 135
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Asn Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val His Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 136
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 136
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Glu Gln Tyr Tyr Ile Gly Tyr Tyr
35 40 45
Val Glu Ala Glu Pro Ser Ser Tyr Gln Tyr Phe Phe Val Pro Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Ala
65 70 75 80
Ile Phe Val Asn Ala Val Thr Ala Ser Gly Arg Gly Pro Glu Tyr Ser
85 90 95
Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Ser 100 105
<210> 137
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 137
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp His Asp Gly Ile Gly Glu Glu Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Met Asp Asp Ile Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Val Gly
65 70 75 80
Asp Val Ile Ser Val Leu His Glu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 138
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 138
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp His Tyr Pro Phe Glu Gly Tyr Val
20 25 30
Thr Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser His Val
35 40 45
Gln Glu Phe Thr Val Pro Val Gly Tyr Thr Thr Ala Thr Ile Ser Gly
50 55 60
Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Ser
65 70 75 80
Ser Lys Gly Tyr Val Tyr Phe Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu
85 90 95
Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His
100 105
<210> 139
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 139
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Asp Pro Glu Ala Ala Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ile Asn Asp Leu His Ser Tyr Leu Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Glu Ala
65 70 75 80
Thr Val Met Tyr Val Leu Asp Glu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 140
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 140
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Leu Leu Glu Asp Met Ser Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Thr Asp Ala Tyr Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gln Asp
65 70 75 80
Ser His Val Ile Glu Leu Ser Tyr Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90 95
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 141
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 141
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Gln Ser Pro Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 142
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 142
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Arg Tyr Arg Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Asp Gly
65 70 75 80
Val Gln Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 143
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Glu Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 144
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 144
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Glu Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 145
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 145
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 146
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 146
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Asp Ser Pro Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 147
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 147
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 148
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 148
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Asp Ser Pro Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 149
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 149
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Lys Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 150
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 150
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Glu Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 151
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 151
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Asp Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His
100 105
<210> 152
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 152
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Gln Ser Asp Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 153
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 153
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Gln Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 154
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 154
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 155
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin <400> 155
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr His Gly
65 70 75 80
Val His Ser Ala Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 156
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 156
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Pro Trp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Glu Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 157
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 157
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asn Ser Ile Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 158
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 158
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Tyr Asp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Gln Ser Pro Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 159
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 159
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Pro Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 160
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 160
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asp Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Glu Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 161
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 161
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 162
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 162
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Gln Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 163
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Tyr Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Trp Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asn Ser Ile Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 164
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 164
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Gln Val His Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Tyr Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 165
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 165
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val His Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 166
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 166
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Asn Leu His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Glu Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 167
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 167
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Arg Val Asn Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Gln Ser Pro Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 168
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 168
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Leu Ser Pro Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 169
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 169
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Asn Val Asn Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 170
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 170
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Phe Gly Ile Arg Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 171
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 171
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Gln Val His Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Glu Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 172
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 172
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Asp Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 173
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 173
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ala Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Pro Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val His Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 174
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 174
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Asn Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Glu Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin <400> 175
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Tyr Asp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Gln Ser Thr Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 176
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 176
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His His Asp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Glu Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 177
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 177
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Pro Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 178 <211> 104 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(90)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 178
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Xaa Asp Ser Xaa Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 179
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 179
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Arg Pro Ile Ser
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 180
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 180
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Lys Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 181
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 181
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp His Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 182
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 182
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Gln Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 183
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 183
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 184
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 184
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 185
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(90)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 185
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Xaa Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 186
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 186
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Glu Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 187
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 187
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Lys Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> <211> <212>
188 104
PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 188
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Leu Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 189
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 189
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Lys Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 190
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 190
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ala Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 191
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 191
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Thr Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 192
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 192
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Thr Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 193
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 193
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Lys Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 194
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 194
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Pro Ser Ala Pro Ile Ser
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 195
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 195
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Gln Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 196
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 196
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Val Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 197
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 197
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Gly Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 198
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 198
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Gln Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 199
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 199
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 200
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 200
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Thr
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 201
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 201
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Gln Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 202
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 202
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Lys Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 203 <211> 104 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Gly Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 204
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 204
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Arg
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp
<210> 205
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 205
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Asp Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 206
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 206
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Lys Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 207
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 207
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Trp
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 208
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 208
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Thr Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 209
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 209
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Thr Pro Ile Ser
85 90 95
<210> 210
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 210
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ser Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 211
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 211
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 212
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 212
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr His Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 213
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 213
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Trp Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 214
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 214
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr His Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 215
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Asp Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 216
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 216
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Asp Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser His Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 217
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 217
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 218
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 218
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Arg Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 219
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 219
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> <211> <212>
220 104 PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 220
Met Gly His His His His His His Cys Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala His Asn Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 221
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 221
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Tyr Gly Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 222
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 222
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp His Gln Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 223
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 223
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Tyr Arg Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 224
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 224
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Tyr Asp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 225
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 225
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Thr Ser Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 226
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 226
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Ile His Glu
35 40 45
Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile
Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 227
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 227
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Lys Glu Ala Glu Leu 100 105
<210> 228
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 228
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn His Gln Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 229
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 229
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp His Arg Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 230
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
Adnectin
<400> 230
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Asp Asp Lys Pro
85 90 95
Ser Gln His His His His His His 100
<210> 231
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 231
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 232
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 232
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Glu Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 233
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 233
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Asp Gly
65 70 75 80
Val Gln Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 234
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 234
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Asp Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 235 <211> 105 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Tyr Asp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Asn Gly
65 70 75 80
Val Leu Ser Ser Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 236
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 236
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Pro Trp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Ala Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
<210> 237
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(84)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 237
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Xaa Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asx Ser Xaa Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 238
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 238
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Pro Trp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Ile Gln Ser Pro Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 239
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 239
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Gln Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg
20 25 30
Trp Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asn Ser Ile Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
<210> 240
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 240
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Ser Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asn Ser Ile Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 241
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 241
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Pro Trp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 242
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 242
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Asn Val His Tyr Asp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 243
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 243
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asn Pro Trp Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<210> 244
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 244
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Glu Tyr Lys Val Asp Pro Tyr Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly
65 70 75 80
Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin <400> 245
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Gln Val His Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Asn Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Glu Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 246
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 246
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Tyr Asn Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Glu Gly Val Gln Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 247
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 247
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Pro Gly Gly 100
<210> 248
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 248
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Thr Pro Val Gln Glu Phe Arg Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Ala Asp Ala Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 249
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 249
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Thr Leu Asn Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 250
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 250
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Lys Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 251
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 251
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Asn Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 252
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 252
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala His Arg Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 253
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 253
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 254
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 254
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Ser Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 255
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 255
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 256
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 256
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 257
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 257
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Asn Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 258
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 258
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Thr Ile Arg Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 259
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 259
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Lys Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 260
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Arg Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 261
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 261
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Pro Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 262
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 262
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Gly Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 263
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 263
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 264
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 264
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Xaa Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 265
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 265
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ala Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 266
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 266
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Arg Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 267
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 267
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Asp Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Arg Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 268
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 268
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Asn Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 269
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 269
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Ala Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 270
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 270
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 271
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 271
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Gly Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 272
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 272
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Thr Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 273
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 273
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 274
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 274
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Arg Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 275
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Ser Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ala Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 276
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 276
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Arg Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 277
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 277
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Asp Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 278
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 278
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 279
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 279
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp His Gln Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 280
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Tyr Gly Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 281
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 281
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Gly Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<210> 282
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 282
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Ser Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 283
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 283
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Asp Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 284
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 284
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Ser Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 285
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 285
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Thr Leu Arg Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 286
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 286
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Ala Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<210> 287
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 287
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Thr Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 288
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 288
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Thr Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Tyr His Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 289
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 289
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Gly Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 290 <211> 104 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220>
<221> misc_feature
<222> (36)..(36)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Xaa Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 291
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 291
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 292
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 292
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile His Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 293
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 293
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Leu Arg Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 294
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 294
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 295
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 296
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 296
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Thr Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<210> 297
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 297
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Pro Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 298
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 298
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Tyr Gln Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 299
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 299
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Lys Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 300 <211> 104 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220> <221> <222>
misc_feature
(36)..(36)
<223> Хаа can be any naturally occurring amino acid
<400> 300
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Xaa Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 301
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 301
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Met Leu Ile 100 105
<210> 302
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 302
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Thr Ile Asn Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 303
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 303
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Lys Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 304
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 304
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala His Asp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 305
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 306
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 306
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Tyr Arg Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 307
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 307
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Gly Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 308
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 308
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 309
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 309
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr His Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 310
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Asn Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 311
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 311
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Glu Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<210> 312
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 312
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Leu Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 313
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 313
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala His Gly Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 314
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 314
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Tyr Lys Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 315
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 315
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Arg Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 316
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 316
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Ala Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<210> 317
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 317
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 318
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 318
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Gly Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 319
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 319
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser His Gly Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 320
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 320
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Thr Thr Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 321
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 321
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Glx Leu Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin <400> 322
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Thr Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 323
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 323
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Gln Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 324
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 324
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Asn Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 325
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 325
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val Asn His Asp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 326
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 326
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser His Arg Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 327
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 327
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Thr Tyr Glu Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 328
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(71)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 328
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Ser Ala Thr Xaa Xaa Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 329
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 329
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Val Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 330
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 330
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Pro Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 331
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 331
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 332
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 332
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Arg Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 333
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 333
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 334
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 334
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Thr Tyr Arg Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 335
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Glu Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 336
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 336
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 337
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 337
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Tyr Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 338
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 338
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 339
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 339
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Arg Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 340 <211> 104 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<221> misc_feature <222> (38)..(39)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 340
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Xaa Xaa Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 341
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 341
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Ser Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 342
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 342
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 343
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 343
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp His Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 344
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 344
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Glu Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 345
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> Adnectin
<400> 345
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Arg Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 346
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 346
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Gln Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 347
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 347
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Tyr Arg Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 348
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 348
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 349
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 349
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Tyr Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 350
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Thr Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 351
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 351
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Ala Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 352
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 352
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Leu Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 353
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 353
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Gly Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 354
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 354
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Ala Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 355
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Thr Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 356
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 356
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Glu Leu Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<210> 357
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 357
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Leu Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 358
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 358
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Thr Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 359
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 359
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 360
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 360
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Thr Gly Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 361
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 361
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Tyr His Gly Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<210> 362
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 362
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Lys Leu Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 363
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 363
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asn Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 364
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 364
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Pro Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 365
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 365
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Gly Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 366
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 366
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Tyr His Asn Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 367
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Ser Ala Gln Leu Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 368
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 368
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Thr Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 369
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 369
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Pro Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 370
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 370
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Lys Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 371
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Adnectin
<400> 371
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Ile Asp Ser Thr Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 372
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor <400> 372
Ser Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
1 5 10 15
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala
20 25 30
Leu
<210> 373
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 373
Ser Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
1 5 10 15
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Trp Lys Trp Ala
20 25 30
Ser
<210> 374
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 374
Thr Ile Ala Glu Tyr Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala
1 5 10 15
Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys
20 25 30
Trp Ala Ser 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 375
Ala Arg Ile Glu Glu Tyr Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala
1 5 10 15
Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr
20 25 30
Lys Trp Ala Ser 35
<210> 376
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 376
Ser Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
1 5 10 15
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala
20 25 30
Ser
<210> 377
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 377
Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
1 5 10 15
<210> 378
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 378
Ser Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
1 5 10 15
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Thr
20 25 30
Gly Val Trp Gly Asn Tyr Glu Lys Val 35 40
<210> 379
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 379
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Phe Lys Trp Ala Ser 20 25
<210> 380
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 380
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Gln Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser 20 25
<210> 381
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 381
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser 20 25
<210> 382
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 382
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Leu Lys Trp Ala Ser
20 25
<210> 383
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 383
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Gln Lys Trp Ala Ser 20 25
<210> 384
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 384
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
<210> 385
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 385
Ala Ile Ala Glu Tyr Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala
1 5 10 15
Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys
20 25 30
Trp Ala Ser 35
<210> 386
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 386
Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu
1 5 10 15
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys
20 25 30
<210> 387
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 387
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Thr Ser 20 25
<210> 388
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 388
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser Leu Trp Ile
20 25 30
<210> 389
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 389
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser Arg Trp Asn
20 25 30
<210> 390
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 390
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser Ser Trp Asn
20 25 30
<210> 391
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 391
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Gly Ser 20 25
<210> 392
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HIV fusion peptide inhibitor
<400> 392
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys
20 25
<210> 393
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GS)7
<400> 393
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 394
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker G(GS)6
<400> 394
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 395
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker G(GS)7G
<400> 395
<210> 396
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GSE)5
<400> 396
Gly Ser Glu Gly Ser Glu Gly Ser Glu Gly Ser Glu Gly Ser Glu
1 5 10 15
<210> 397
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker GGSEGGSE
<400> 397
Gly Gly Ser Glu Gly Gly Ser Glu
1 5
<210> 398
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GS)4
<400> 398
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5
<210> 399
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GGGGS)7
<400> 399
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
<210> 400
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GGGGS)5
<400> 400
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25
<210> 401
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GGGGS)4
<400> 401
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser 20
<210> 402
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GGGGS)3G
<400> 402
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
<210> 403
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GP)3G
<400> 403
<210> 404
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (GP)5G
<400> 404
Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly
1 5 10
<210> 405
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (PA)3
<400> 405
Pro Ala Pro Ala Pro Ala 1 5
<210> 406
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (PA)6
<400> 406
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
1 5 10
<210> 407
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (PA)9
<400> 407
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
1 5 10 15
Pro Ala
<210> 408
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker ESPEPETPEDE
<400> 408
Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu
1 5 10
<210> 409
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker (ESPEPETPED)2E
<400> 409
Glu Ser Pro Glu Pro Glu Thr Pro Glu Asp Glu Ser Pro Glu Pro Glu
1 5 10 15
Thr Pro Glu Asp Glu
<210> 410
<211> 159
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin
HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 410
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ala Arg Ile Glu Glu
115 120 125
Tyr Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln
130 135 140
Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
<210> 411
<211> 158
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 411
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Ile Ala Glu Tyr
115 120 125
Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu
130 135 140
<210> 412
<211> 156
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 412
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Tyr Glu Ala
115 120 125
Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn
130 135 140
Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
<210> 413
<211> 157
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 413
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Lys
20 25 30
Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn
85 90 95
Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Lys Glu Trp Ala Ser Ile Trp Asn
145 150 155
<210> 414
<211> 168
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 414
Met Gly His His His His His His Thr Ser Gly Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Gly Trp Tyr His Ile Gly Tyr Asn
35 40 45
Val Glu Gly Glu Pro Ala Ser Tyr Gln Tyr Phe Arg Val Pro Gly Ser
50 55 60
Ile Phe Val Asn Ala Val Thr Gly Ser Gly Ala Arg Glu Glu Phe Ser
85 90 95
Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln
130 135 140
Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Thr Gly
145 150 155 160
Val Trp Gly Asn Tyr Glu Lys Val 165
<210> 415
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 415
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp
20 25 30
Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Phe Lys Trp Ala Ser 145 150
<210> 416
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 416
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp
20 25 30
Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Gln Lys Asn Glu Ala
130 135 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 417
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp
20 25 30
Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser 145 150
<210> 418
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 418
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Leu Lys Trp Ala Ser
145 150
<210> 419
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 419
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp
20 25 30
Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Gln Lys Trp Ala Ser 145 150
<210> 420
<211> 152
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 420
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile Glu Ala
115 120 125
Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser
145 150
<210> 421
<211> 158
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 421
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Val
20 25 30
Ala Gly Ala Glu Asp Tyr Gln Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro His Asp Leu Val
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Asp Met Met His Val Glu Tyr Thr Glu His Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Ile Ala Glu Tyr
115 120 125
Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu
130 135 140
Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser
145 150 155
<210> 422
<211> 151
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Lys
20 25 30
Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn
85 90 95
Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys
145 150
<210> 423
<211> 154
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 423
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp
20 25 30
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Thr Ser 145 150
<210> 424
<211> 159
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 424
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ala Arg Ile Glu Glu
115 120 125
Tyr Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln
130 135 140
Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
<210> 425
<211> 158
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 425
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Ile Ala Glu Tyr
115 120 125
Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu
130 135 140
<210> 426
<211> 156
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 426
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Tyr Glu Ala
115 120 125
Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn
130 135 140
Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
<210> 427
<211> 157
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 427
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Lys
20 25 30
Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn
85 90 95
Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile
115 120 125
Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala
130 135 140
Ala Leu Arg Glu Leu Lys Glu Trp Ala Ser Ile Trp Asn
145 150 155
<210> 428
<211> 168
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin
<400> 428
Met Gly His His His His His His Thr Ser Gly Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Gly Trp Tyr His Ile Gly Tyr Asn
35 40 45
Val Glu Gly Glu Pro Ala Ser Tyr Gln Tyr Phe Arg Val Pro Gly Ser
50 55 60
Ile Phe Val Asn Ala Val Thr Gly Ser Gly Ala Arg Glu Glu Phe Ser
85 90 95
Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln
130 135 140
Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Thr Gly
145 150 155 160
Val Trp Gly Asn Tyr Glu Lys Val 165
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Полипептид, содержащий три активных домена, где один домен представляет собой белок анти-СР4 Аднектин, второй домен представляет собой др41-связывающий фрагмент и третий домен представляет собой фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ.
2. Полипептид, содержащий три активных домена, где один домен представляет собой С04-связывающий фрагмент, второй домен представляет собой белок анти-NI7 Аднектин и третий домен представляет собой фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ.
3. Полипептид, содержащий три активных домена, где один домен представляет собой С04-связывающий фрагмент, второй домен представляет собой др41-связывающий фрагмент и третий домен представляет собой пептидный ингибитор слияния ВИЧ.
4. Полипептид по любому из пп. 1-3, где три домена соединены друг с другом в любом порядке линкерами.
5. Полипептид по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащий один или более фармакокинетических (РК) фрагментов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сиаловой кислоты, Fc, фрагмента Fc, трансферрина, сывороточного альбумина, белка, связывающего сывороточный альбумин, и белка, связывающего сывороточный иммуноглобулин.
6. Полипептид по п. 5, где РК-фрагмент представляет собой Fc.
7. Полипептид по п. 6, где Fc присоединен к N-концу полипептида.
8. Полипептид по п. 5, где РК-фрагмент представляет собой человеческий сывороточный альбумин.
9. Полипептид по п. 8, где человеческий сывороточный альбумин присоединен к N-концу полипептида.
10. Полипептид по п. 1, где белок анти-Сй4 Аднектин содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 95-114.
11. Полипептид по п. 2, где белок анти-NI7 Аднектин содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%,
10.
95%, 98%, 99% или 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 115-371.
12. Полипептид по п. 3, где пептидный ингибитор слияния ВИЧ содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 372-392.
13. Полипептид, содержащий два активных домена, где один домен представляет собой белок анти-С04 Аднектин и другой домен представляет собой др41-связывающий фрагмент или фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ.
14. Полипептид, содержащий два активных домена, где один домен представляет собой белок анти-NI7 Аднектин и другой домен представляет собой С04-связывающий фрагмент или фрагмент пептидного ингибитора слияния ВИЧ.
15. Полипептид, содержащий два активных домена, где один домен представляет собой пептидный ингибитор слияния ВИЧ и другой домен представляет собой др41-связывающий фрагмент или С04-связывающий фрагмент.
16. Полипептид по любому из пп. 13-15, где два домена соединены друг с другом в любом порядке линкерами.
17. Полипептид по любому из пп. 13-15, дополнительно содержащий один или более фармакокинетических (РК) фрагментов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сиаловой кислоты, Fc, фрагмента Fc, трансферрина, сывороточного альбумина, белка, связывающего сывороточный альбумин, и белка, связывающего сывороточный иммуноглобулин.
18. Полипептид по п. 17, где РК-фрагмент представляет собой Fc.
19. Полипептид по п. 18, где Fc присоединен к N-концу полипептида.
20. Полипептид по п. 17, где РК-фрагмент представляет собой человеческий сывороточный альбумин.
21. Полипептид по п. 20, где человеческий сывороточный альбумин присоединен к N-концу полипептида.
22. Полипептид, содержащий три активных домена, где один домен представляет собой белок анти-Сй4 Аднектин, второй домен представляет
12.
собой белок анти-NI7 Аднектин и третий домен представляет собой пептидный ингибитор слияния ВИЧ.
23. Полипептид по п. 22, где три домена соединены друг с другом в любом порядке линкерами.
24. Полипептид по п. 22 или 23, дополнительно содержащий один или более фармакокинетических (РК) фрагментов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сиаловой кислоты, Fc, фрагмента Fc, трансферрина, сывороточного альбумина, белка, связывающего сывороточный альбумин, и белка, связывающего сывороточный иммуноглобулин.
25. Полипептид по п. 24, где РК-фрагмент представляет собой Fc.
26. Полипептид по п. 25, где Fc присоединен к N-концу полипептида.
27. Полипептид по п. 24, где РК-фрагмент представляет собой человеческий сывороточный альбумин.
28. Полипептид по п. 27, где человеческий сывороточный альбумин присоединен к N-концу полипептида.
29. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную нелинкерным участкам SEQ ID NO: 3, 5, 7 или 9.
30. Полипептид по п. 29, дополнительно содержащий один или более фармакокинетических (РК) фрагментов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сиаловой кислоты, Fc, фрагмента Fc, трансферрина, сывороточного альбумина, белка, связывающего сывороточный альбумин, и белка, связывающего сывороточный иммуноглобулин.
31. Полипептид по п. 30, где РК-фрагмент представляет собой Fc.
32. Полипептид по п. 31, где Fc присоединен к N-концу полипептида.
33. Полипептид по п. 30, где РК-фрагмент представляет собой человеческий сывороточный альбумин.
34. Полипептид по п. 33, где человеческий сывороточный альбумин присоединен к N-концу полипептида.
35. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100% идентичную нелинкерным участкам SEQ ID NO: 4, 6, 8 или 10.
36. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность,
показанную в SEQ ID NO: 3.
37. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4.
38. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 5.
39. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 6.
40. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7.
41. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8.
42. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 9.
43. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 10.
44. Полипептид, содержащий два активных домена, где один домен представляет собой белок анти-NI7 Аднектин и второй домен представляет собой пептидный ингибитор слияния ВИЧ.
45. Полипептид по п. 44, где два домена соединены друг с другом в любом порядке линкерами.
46. Полипептид по п. 44 или 45, дополнительно содержащий один или более фармакокинетических (РК) фрагментов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, сиаловой кислоты, Fc, фрагмента Fc, трансферрина, сывороточного альбумина, белка, связывающего сывороточный альбумин, и белка, связывающего сывороточный иммуноглобулин.
47. Полипептид по п. 46, где РК-фрагмент представляет собой Fc.
48. Полипептид по п. 47, где Fc присоединен к N-концу полипептида.
49. Полипептид по п. 46, где РК-фрагмент представляет собой человеческий сывороточный альбумин.
50. Полипептид по п. 49, где человеческий сывороточный альбумин присоединен к N-концу полипептида.
51. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид по любому из пп. 1-50 и носитель.
52. Способ лечения ВИЧ у субъекта, включающий введение
эффективного количества пептида или его композиции по любому из пп. 1-51.
Пептид (связывается с 9Р41)
Adn1 or 2 Пептид
Adn2
ФИГ. 2
Слияние Fc-Комбинектин 3137 (полный белок представляет собой гомодимер этой последовательности) [SEQ Ш N0:4]
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVbCF NWYVDGVEVHNAKTbffREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNbCA LPAPIEKTISKAKGQPREPQWTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSbCLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNH
YTQKSLSl^STESPEPETPEDESPEPETPEDEGYSDYPRDLEYYAATVTSUASWDAPAY
TVHSYHIOYWPLGSYORYOVFSVPGSKSTATISGLKPGVEYQIRVYAETGRGESDQSL
GWIQIGYRTE^EPErPEDEGVSDWRDLEVVAATPTSLLISWOYKVmYRYYRITY
GETGGNSPVOEFTVPSVLSTAEISGLKPGVDYTITVYAVTRGVDSAPISINYRTPGGGG
ЈGGGGЈGGGGЈGGGGSEYEARffiALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAL
Слияние Fc-Комбинектин 3151 (полный белок представляет собой гомодимер этой последовательности) [SEQ Ш N0:6]
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVbCF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKA LPAPIEKTISKAKGQPREPQWTLPPSREEMTKKQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSbCLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNH
YTQKSLSLSPESPEPETPEDESPEPETPEDEGYSDYPKDLEYYAATFTSLUSWDAPAY TVHSYHIOYWPLGSYORYOVFSVPGSKSTATISGLKPGVEYQIRVYAETGRGESDQSL GWIQIGYRTE^EPErPEDEGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWEYNVNPYRYYRITY GETGGNSP VOEFTVPS VLS S AOISGLKPGVD YTITVYAVTRGVD S APISINYRTPGGGG ЈGGGGЈGGGGЈGGGGSEYEARffiALIRAAOEOOEKNEAALRELWKWAS
ФИ Г.2 (продолжение) Слияние HSA-Комбинектин 3191 [SEQ ГО N0:8]
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQAPFEDHVKLVNEVTEFAKTCV
ADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKD
DNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRY
KAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAW
AVARLSQRFPbC\EFAEVSbQ^VTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQ
DSISSKLKECCEbffLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESbCDVCbCNYAEAK
DVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDE
FbO'LVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYbCFQNALLVRYTbCKVPQVSTPTLVEVSRNL
GKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVN
RRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIbCKQTALVELVbQIKPK
АТЬСЕ0ЬЬСАУМВВРААРУЕКССЬСАВВКЕТСРАЕЕСЬОа,УАА80ААЬСЬ?5Р?Р?Г
PEDMPEPErPEDEGVSDWRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVHSYHIQYWPLGSYQ
RYQWSVPGSKSTATISGLKPGVEYQIRVYAETGRGESDQSLGWIQIGYRTP^EPEr
Pi^isGVSD WRDLEV VAATPT SLLIS WEYKVHP YRYYRIT YGETGGNSP VOEFT VP S V
LSSAEISGLKPGVDYTITVYAVTYGroSPPISiNYRTEGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGGSE
YEARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAL
ФИ Г.2 (продолжение) Слияние HSA-Комбинектин 3202 [SEQ ГО N0:10]
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQAPFEDHVKLVNEVTEFAKTCV
ADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKD
DNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRY
KAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAW
AVARLSQRFPbC\EFAEVSbQ^VTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQ
DSISSKLKECCEbffLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAK
DVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDE
FbO'LVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYbCFQNALLVRYTbCKVPQVSTPTLVEVSRNL
GKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVN
RRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIbCKQTALVELVbQIKPK
ATbCEQLbCAVMDDFAAFVEKCCbCADDKETCFAEEGbCKLVAASQAALGLGGGG-S'G
GGG^GGGG^GGGG^GGGG^GVSD VPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVHSYHIQY
WPLGSYQRYQVFSVPGSKSTATISGLKPGVEYQIRVYAETGGADSDQSFGWIQIGYRT
PMPEPErPMjEGVSDWRDLEVVAATPTSLLISWEYKVmYRYYRITYGETGGNSPV
OEFTVPSVLSTAEISGLKPGVDYTITVYAVTRGVDSAPISINYRTPGGGGtVGGGGtVGGG
G^GGGGTIAEYAARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAS
ФИГ. 3
10 1
0.1 0.01 0.001
I I
ЕС50 ЕС90
3191 3202 3137 3151 (HSA) (HSA) (Fc) (Fc)
Мыши WT 10 (FC); 8,8 (HAS) мг/кг
hCD4Tg Мыши 10 (Fc); 8,8 (HAS) мг/кг
Яванские макаки 1 мг/кг все
10000 1000 100 10
0.1 0.01
200
3137 (Fc) -•-3151 (Fc) 3191(HSA)
100
Часы после инъекции
700
3137 (Fc) -3151 (Fc) 3191(HSA) 3202(HSA)
100
Часы после инъекции
10000 1000 100 10 1
0.1 0.01
3137 (Fc) 3151 (Fc) 3191(HSA) 3202(HSA)
100 200 Часы после инъекции
Формат MW Активность Конечное время полужизни (часы)
PRD# fPKE) кДа пМ
Мыши WT
hCD4Tg мыши
Яв. макаки
3137
109
34.4
30.9
~42
3151
109
32.7
29.2
~40
3191
HSA
8O230
4.6
5.7
3202
HSA
8Q230
9.5
11.1
~33
ФИГ. 4
ФИГ. 5
AHTH-N17 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0: 410)
GSVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWEYKVNAYRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPSVLST ATISGLKPGVDYTITVYAVTYGVDSDPISINYRTEroGGGG^GGGG^GGGG^GGGGAR IEEYAARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0: 411)
GSVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWEYKVNAYRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPSVLST
ATISGLKPGVDYTITVYAVTYGVDSDPISINYRTEroGGGG^GGGG^GGGG^GGGGTI
AEYAARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0: 412)
GSVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWEYKVNAYRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPSVLST ATISGLKPGVDYTITVYAVTYGVDSDPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGGSE YEARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0: 413)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWKYKVHPYRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPSVESTA
TISGLKPGVDYTITVYAVTYGVNSLPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGGTEY
EARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELKEWASIWN
AHTH-N17 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0: 414^GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVGWYHIGYNVEGEPASYOYFRVPGS KSTATISGLKPGVEYMIFVNAVTGSGAREEFSLPISINYRTEroGGGG^GGGG^GGGG^ GGGGSEYEARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELDKWTGVWGNYEKV
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:415)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGG
SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELFKWAS
ФИГ. 5 (продолжение)
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:416)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGЈGGGGЈGGGGЈGGGG SRIEALIRAAOEOOOKNEAALRELDKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:417)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:418)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELLKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:419)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGG^GGGG^GGGG^GGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELOKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:420)
GSVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWEYKVHPYRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPSVLST
ATISGLKPGVDYTITVYAVTYGDDSAPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGGSRI
EALIRAAOEOOEKNEAALRELDKWAS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:421)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWVAGAEDYOYYRITYGETGGNSPVOEFTVPHDLVT
ATISGLKPGVDYTITVYAVTDMMHVEYTEHPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGG
AIAEYAARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELDKWAS
ФИГ. 5 (продолжение)
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:422)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWKYKVHPYRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPSVLSTA
TISGLKPGVDYTITVYAVTYGVNSLPISINYRTEroGGGG^GGGG^GGGG^GGGGTEY
EARIEALIRAAOEOOEKNEAALRELDK
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:423)
GVSDWRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWTS
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:424)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGtVGGGGtVGGGGtVGGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWASLWI
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:425)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGЈGGGGЈGGGGЈGGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWASRWN
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:426)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGЈGGGGЈGGGGЈGGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWAS SWN
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ Ш N0:427)
GVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVTGRGESPASSKPISINYRTEroGGGGЈGGGGЈGGGGЈGGGG SRIEALIRAAOEOOEKNEAALRELYKWGS
ФИГ. 5 (продолжение)
Анти-NI7 Аднектин - Пептидный ингибитор слияния ВИЧ Комбинектин (SEQ ID N0: 428)
GVSDWRDLEVVAATPTSLLISWEYKVNNYRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPSVLSTA TISGEKPGVDYTITVYAVTYGVHSSPISINYRTEroGGGG^GGGG.VGGGG.VGGGGSRffi ALIR A A OEOOEKNE A ALRELDK
DE F L М N Р Q* R SIT V W Y
Заменяющий остаток
Плохое соответствие, реальное значение вероятно выше
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<210> 45 <211> 19
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<400>
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<210> 77 <211> 19
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<220>
<210> 103 <211> 115
<210> 111 <211> 107
<220>
131
<400>
<210> 143 <211> 105
<220>
163
<400>
<210> 175 <211> 104
<210> 175 <211> 104
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
<220> <221>
<220> <221>
85 90 95
85 90 95
Adnectin
Adnectin
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Val Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Val Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
85 90 95
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Gln Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Gln Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
203
<400>
203
<400>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
100
100
50 55 60
50 55 60
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 215
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 215
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
85 90 95
85 90 95
<220> <223>
<220> <223>
Val Asn Ser Ile Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Val Asn Ser Ile Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys
85 90 95
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
235
<400>
235
<400>
Pro Ser Gln His His His His His His
Pro Ser Gln His His His His His His
100
105
100
105
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
Pro Ser Gln His His His His His His 100 105
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
<210> 245 <211> 104
<210> 245 <211> 104
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
<220>
<220>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Ala Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Ala Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Adnectin
Adnectin
<400> 260
<400> 260
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Thr Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val Asp Thr Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
<220>
<220>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Glu Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Glu Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Adnectin
Adnectin
<400> 275
<400> 275
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Arg Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val Ala Arg Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
280
<400>
280
<400>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
<400> 290
<400> 290
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
295
<400>
295
<400>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr His Gly Asp Asp Phe Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr His Gly Asp Asp Phe Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Adnectin
Adnectin
<400> 305
<400> 305
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
310
<400>
310
<400>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 322 <211> 104
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 322 <211> 104
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Xaa Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Xaa Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Pro Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Pro Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Adnectin
Adnectin
<400> 335
<400> 335
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Asp Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Arg Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val Asn Arg Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
<220>
<223> Adnectin
<220>
<220>
<223> Adnectin
<220>
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
<220>
<220>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Thr Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val Ser Thr Trp Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Adnectin
Adnectin
<400> 350
<400> 350
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Lys Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Lys Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
35 40 45
355
<400>
355
<400>
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser
85 90 95
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val
50 55 60
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro
1 5 10 15
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 367 <211> 104
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp 100
<210> 367 <211> 104
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
65 70 75 80
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser
20 25 30
<210> 375
<211> 36
<210> 375
<211> 36
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Lys Glu Trp Ala
20 25 30
Ser Ile Trp Asn 35
Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Lys Glu Trp Ala
20 25 30
Ser Ile Trp Asn 35
<220>
<220>
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser 20 25
Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser 20 25
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Ser Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser 35
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser 35
Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly
1 5
Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly
1 5
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Met
65 70 75 80
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Met
65 70 75 80
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser
145 150
<210> 417 <211> 154
Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser
145 150
<210> 417 <211> 154
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp
20 25 30
Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp
20 25 30
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu
130 135 140
Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu
130 135 140
<220> <223>
<220> <223>
<400> 422
<400> 422
Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr
35 40 45
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser
145 150 155
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp
1 5 10 15
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Met
65 70 75 80
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Met
65 70 75 80
Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
2 Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
2 Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
4 Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
7 Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
7 Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
Полипептиды, нацеленные на слияние HIV
|
