EA201792170A1 20180330 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2018\PDF/201792170 Полный текст описания [**] EA201792170 20160414 Регистрационный номер и дата заявки HUP1500169 20150415 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2016/052110 Номер международной заявки (PCT) WO2016/166684 20161020 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21803 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА Название документа [8] C07D487/04, [8] A61K 31/551, [8] A61P 3/00, [8] A61P 25/00 Индексы МПК [HU] Беке Дьюла, [HU] Элеш Янош, [HU] Борош Андраш, [HU] Фаркаш Шандор, [HU] Кешерю Дьёрдь Миклош Сведения об авторах [HU] РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201792170a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным диазепиноиндола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к их новым промежуточным соединениям, а также к применению таких соединений в лечении или предотвращении расстройств, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным диазепиноиндола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к их новым промежуточным соединениям, а также к применению таких соединений в лечении или предотвращении расстройств, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона.


Евразийское (21) 201792170 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.03.30
(22) Дата подачи заявки 2016.04.14
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/551 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА
(31) P1500169
(32) 2015.04.15
(33) HU
(86) PCT/IB2016/052110
(87) WO 2016/166684 2016.10.20
(71) Заявитель:
РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(72) Изобретатель:
Беке Дьюла, Элеш Янош, Борош Андраш, Фаркаш Шандор, Кешерю Дьёрдь Миклош (HU)
(74) Представитель:
Новоселова С.В., Липатова И.И., Дощечкина В.В., Хмара М.В., Пантелеев А.С., Ильмер Е.Г., Осипов К.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным диазепиноиндола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к их новым промежуточным соединениям, а также к применению таких соединений в лечении или предотвращении расстройств, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным диазепино-индола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, 5 а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к их новым промежуточным соединениям, а также к применению таких соединений в лечении или предотвращении расстройств, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
10 Меланинконцентрирующий гормон (МСН, от англ. Melanin-Concentrating
Hormone), представляющий собой циклический нейропептид, состоит из 19 аминокислот и был впервые описан в гипофизе лосося и выделен из его экстракта (Kawauchi et al., Nature 305: 321-323 (1983)). Позднее МСН был также идентифицирован у млекопитающих в виде циклического нонадекапептида.
15 Первый рецептор МСН (позднее названный MCHR1, от англ. Melanin-
Concentrating Hormone Receptor 1), представляющий собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR, от англ. G-protein Coupled Receptor), был идентифицирован "обратным фармакологическим" методом, а именно было показано, что у млекопитающих МСН является природным лигандом орфанного рецептора GPCR
20 (SLC1). Впоследствии был также идентифицирован второй рецептор МСН (MCHR2). У человека можно обнаружить оба подтипа рецептора, тогда как у грызунов - только MCHR1.
Рецептор 1 меланинконцентрирующего гормона (MCHR1) играет важную роль в регуляции энергетического гомеостаза, потребления пищи, подкрепляющей 25 системы, а также пищевого поведения. Роль МСН в энергетическом гомеостазе и пищевом поведении млекопитающих давно исследуется (Qu et al., Nature 380: 243247 (1996); Rossi et al., Endocrinology 138: 351-355 (1997); Shimada et al., Nature 396: 670-674 (1998)).
Нейроны, продуцирующие меланинконцентрирующий гормон (МСН), могут 30 обнаруживаться в серобугорной области гипоталамуса, которая является центром интеграции нейрогуморальной регуляции энергетического гомеостаза и стрессовых реакций. MCHR1 может обнаруживаться во многих областях головного мозга и
распространен, в основном, в зонах, вовлеченных в регуляцию питания, энергетического баланса, эмоций и стресса (Hervieu et al., Eur J Neurosci 12: 1194-16 (2000), Saito et al., J Comp Neurol 435: 36-40 (2001), Borowsky et al., Nat Med 8: 825-30 (2002)). МСН экспрессируется, в основном, в латеральной гипоталамической 5 области, а также в субталамической неопределенной зоне.
У грызунов МСН одновременно стимулирует как потребление пищи, так и энергетический баланс (Pissios and Maratos-Flier, Trends Endocrinol Metabol 14: 24348 (2003); Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009)). Экспрессия МСН повышается у животных натощак и у мышей ob/ob с дефицитом лептина. После острого
10 интрацеребрального введения МСН внутрь желудочков головного мозга (icv, intracerebroventricularly) потребление пищи существенно возрастает, а катаболическая активность снижается (Qu et al., Nature 380: 243-47 (1996)). В результате хронического интрацеребрального введения МСН возрастает потребление калорий и значимо увеличивается масса тела. Кроме того, у животных,
15 которым вводили этот препарат, как и при метаболических симптомах у человека, повышался уровень глюкозы, инсулина и лептина (Gomori et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E583-88 (2003)).
С этими данными согласуется то, что при удалении гена МСН (КО, knock-out) мыши становятся резистентными к алиментарному ожирению (DIO = diet-induced
20 obesity). Трансгенные мыши с гиперэкспрессией гена МСН потребляли на 10% больше калорий и на 12% больше прибавляли массу тела, чем контрольные животные, получающие рацион с высоким содержанием жира. Также возникали повышенный уровень глюкозы в крови и резистентность к инсулину, соответствующие предиабетическому состоянию (Ludwig et al., J. Clin. Invest. 107,
25 3 79-386 (2001)). Мыши MCHR1 КО характеризовались несколько повышенным потреблением пищи, но были резистентны к алиментарному ожирению, и их метаболизм повышался (Shimada et al.: Nature 396: 670-674 (1998)).
У грызунов, которым вводили MCHR1, проявлялось снижение потребления пищи и лучшее состояние метаболизма, особенно при их содержании на рационе с 30 высоким содержанием жира (Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009); Ito et al., Eur J Pharmacol 624: 77-83 (2009)).
Антагонисты MCHR1 могут играть роль не только в регуляции массы тела, но также в лечении тревоги и депрессии (Smith et al., Neuropsychopharmacol 31: 1135-45
(2006); David et al., J Pharmacol Exp Ther 321: 237-48 (2007); Gehlert et al., J Pharmacol Exp Ther 329:429-38 (2009)).
MCHR1 также вовлечен в патогенез экспериментального колита, который считают релевантной моделью воспалительного заболевания кишечника человека 5 (например, болезни Крона). Системное применение антитела к MCHR1 или антагониста MCHR1 у грызунов приводило к снижению степени тяжести экспериментально вызванного острого воспаления ободочной кишки и повышению скорости восстановления (Kokkotou et al., Proc Natl Acad Sci USA 105: 10613-18 (2008); Fitzpatrik et al., AGA Abstracts, Gastroenterology 136 (5 supl 1)A-403 (2009); 10 Ziogas et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G876-84 (2013)).
MCHR1 также играет роль в развитии острого воспаления кишечника, что было доказано у мышей, которым вводили токсин А С. difficile (Kokkotou et al., Gut 58: 34-40 (2009)).
Антагонизацию MCHR1 низкомолекулярными веществами считают 15 перспективной стратегией для лечения ожирения, депрессии, тревоги и воспалительных заболеваний кишечника. К антагонистам рецептора МСН относятся следующие заявки на патенты: Tempest et al. WO2005/019240; Washburn et al. WO2008/134480; Suh et al. W02008/140239; Stein et al. WO2009/009501; Johansson et al. WO2010/125390; Christensen et al. WO2010/141539; Lin et al. WO2011/127643; Oost 20 et al. WO2013/131935; Qin et al. WO2013/149362; Ahmad et al. WO2014/039411.
С момента открытия рецепторов МСН описано большое количество соединений, обладающих антагонистической активностью. Несмотря на несколько клинических исследований, ни одно из этих соединений не достигло терапевтического применения, даже клинические исследования фазы I были
25 проведены лишь для 6 соединений. Первые исследования были проведены в 2004 г. компаниями Glaxo Group и Amgen с соединениями, названными GW856464 и AMG-076/071 соответственно, при показании ожирения. Согласно исследованию "доказательства надежности" фазы 1Ь компании Bristol-Meyers Squibb (2011) соединение BMS-830216 оказалось неактивным. Последнее исследование фазы 1
30 было предпринято компанией Astra-Zeneca в марте 2014 г. и завершено в октябре. В большинстве случаев непригодность этих соединений была обусловлена недостаточным фармакокинетическим профилем и индукцией цитохрома Р450 (CYP).
Существует необходимость в разработке таких антагонистов меланинконцентрирующего гормона, которые были бы приемлемыми для лечения и/или предотвращения ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача авторов изобретения состояла в синтезе новых селективных и подобных лекарствам антагонистов MCHR1.
Неожиданно было обнаружено, что синтезированные новые производные диазепино-индола, которые не были известны в литературе, проявляют профиль антагонистической активности в отношении MCHR1.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям, стереоизомерам, геометрическим изомерам, диастереомерам, гидратам, сольватам и полиморфным модификациям
общая формула (I)
где
А представляет собой СН или атом азота;
R представляет собой атом водорода или атом галогена, либо С^-С6 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу;
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо
моно- или полигалогенированную СГС6 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, либо
5 Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо
моно- или полигалогенированную СГС4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, 10 необязательно замещенную С3-С6 циклоалкильной группой, либо
моно- или полигалогенированную С^-С6 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу; либо
С3-С6 циклоалкильную группу, либо
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алканоильную группу.
15 Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям,
содержащим соединение общей формулы (I).
Согласно следующей форме осуществления изобретения соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции могут применяться для лечения и/или предотвращения ожирения,
20 обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных
25 расстройств.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединений общей формулы (I) для получения фармацевтических композиций, которые могут применяться для лечения и/или предотвращения ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, 30 метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся
прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
5 Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а
также к их солям, стереоизомерам, геометрическим изомерам, диастереомерам, гидратам, сольватам и полиморфным модификациям
10 общая формула (I)
где
А представляет собой СН или атом азота;
R представляет собой атом водорода или атом галогена, либо С^-С6 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу;
15 R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо
моно- или полигалогенированную СГС6 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
20 R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо
моно- или полигалогенированную СГС4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, либо
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную С3-С6 циклоалкильной группой, либо
моно- или полигалогенированную С^-С6 прямоцепочечную или 5 разветвленную галогеналкильную группу; либо
С3-С6 циклоалкильную группу, либо
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алканоильную группу.
Авторы изобретения отмечают, что используемый в настоящем документе термин "алкильная группа" относится к СГС6 прямоцепочечным или разветвленным 10 алкильным группам.
Используемый в настоящем документе термин "алкоксигруппа" относится к -О-алкильным группам, где значение алкильных групп является таким, как определено выше.
Используемый в настоящем документе термин "атом галогена" относится, 15 например к атому фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно к атому фтора, хлора или брома, более предпочтительно фтора или хлора.
Используемый в настоящем документе термин "циклоалкил" или "С3-С6 циклоалкил" относится к одновалентным карбоциклическим группам из атомов углерода в количестве от 3 до 6, предпочтительно из атомов углерода в количестве 20 от 3 до 5, например, к циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной и циклогексильной группам, где особенно предпочтительны циклобутильная и циклопропильная группы.
Используемый в настоящем документе термин "галогеналкил" или "С^-С6 галогеналкил" относится к таким алкильным группам, которые замещены одним или 25 более атомов галогена, предпочтительно атомом (-ами) фтора. Группы галоген-(короткоцепочечный алкил) представляют собой, например, группы -CF3, -CHF2, -CH2CI, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3, а также группы, конкретно описанные в примерах.
Используемый в настоящем документе термин "алканоил" относится к 30 группам алкил-С(О)-, где значение термина "алкил" является таким, как
определено выше, и "алкильная" группа связана простой связью с атомом углерода карбонильной группы -С(О)-.
Предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей формулы (I), где R3 представляет собой:
5 - атом водорода или ацетильную группу,
Ст-С4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную С3-С6 циклоалкильной группой,
С3-С6 циклоалкильную группу или
Ст-С4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу.
10 Следующая предпочтительная группа соединений содержит те соединения
общей формулы (I), где R3 представляет собой:
атом водорода,
Ст-С4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу,
необязательно замещенную С3-С4 циклоалкильной группой или атомом
15 фтора, либо
С3-С4 циклоалкильную группу.
Более предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей формулы (I), где R3 представляет собой метильную, этильную, изопропильную, циклопропилметильную, цилобутильную или фторэтильную группу, наиболее 20 предпочтительно изопропильную или циклопропилметильную группы.
Предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей формулы (I), где R2 представляет собой атом водорода или галогена, либо трифторметильную или С^-С3 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода, фтора или хлора или метильную группу, наиболее предпочтительно атом 25 водорода.
Следующая предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой:
атом водорода или галогена,
СГС4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомов галогена, либо
Ст-Сз алкоксигруппу.
Следующая предпочтительная группа соединений содержит те соединения 5 общей формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метокси- или трифторметильную группу, более предпочтительно атом водорода, фтора или хлора.
Другая предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей формулы (I), где R предпочтительно представляет собой атом водорода.
10 Предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей
формулы (I), где R представляет собой атом водорода, a R1 представляет собой атом хлора.
Следующая предпочтительная группа соединений содержит те соединения общей формулы (I), где указанные выше предпочтительные варианты заместителей
15 R3, R2, R1, R, возможно, комбинированы. В предпочтительных формах осуществления изобретения заместитель А может представлять собой либо группу СН, либо атом азота. Возможная комбинация указанных выше более предпочтительных или наиболее предпочтительных форм осуществления заместителей R3, R2, R1, R также содержит более предпочтительные и наиболее
20 предпочтительные группы соединений общей формулы (I).
Предпочтительная группа соединений содержит, например, следующие соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли:
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
25 4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-фтор-пиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-30 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
5 4-[(4-фтор-фенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(4-хлор-фенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(2-фтор-фенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-10 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
15 4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-20 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1 -[11 -метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям присоединения кислоты или основания
25 соединений общей формулы (I), которые сохраняют биологическую активность и характеристики исходного соединения и которые могут быть образованы с приемлемыми нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или органическими или неорганическими основаниями. Соли присоединения кислоты могут быть образованы из неорганических кислот, таких как, например, соляная
30 кислота, бромид водорода, йодид водорода, серная кислота, сульфамовая кислота,
фосфорная кислота, азотная кислота и перхлорная кислота, а также из органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, гликолевая кислота, фенилуксусная кислота, салициловая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, олеиновая кислота, памовая
5 кислота, пальмитиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, глутаминовая кислота, фумаровая кислота и т. п. Соли присоединения основания могут быть образованы, например, из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного
10 аммония, таких как, например, гидроксид тетраметиламмония.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с последовательностью реакций, изображенной на схеме 1.
Схема 1
Если не указано иное, значение заместителей является таким, как описано для общей формулы (I).
Промежуточное соединение формулы (2) было получено из соединения формулы (1) [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2369-2372; 20 соединение формулы (13)] путем его взаимодействия с окисляющим агентом, предпочтительно с 5,6-дициано-2,3-дихлор-1,4-бензохиноном, в инертном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, при комнатной температуре или в условиях охлаждения реакционной смеси, предпочтительно при 0°С.
Соединения общей формулы (I), где R2=H, Рч3=трет-бутоксикарбонил, синтезировали путем взаимодействия соединения формулы (2) с соединением общей формулы (3) в присутствии катализатора, предпочтительно йодида меди (I), основания, предпочтительно карбоната калия или карбоната цезия, лиганда,
5 предпочтительно транс-М,1\Г-диметилциклогексан-1,2-диамина, в условиях нагревания реакционной смеси, предпочтительно при 110°С, в инертном растворителе, предпочтительно в толуоле. В случае R2=H и Рч3=трет-бутоксикарбонил те соединения общей формулы (I), где R3=H, были получены после удаления защитной группы. В случае R2=H и R3=H те соединения общей формулы
10 (I), где Рч3=алкил или галогеналкил, были получены путем восстановительного алкилирования, алкилирования или галогеналкилирования. В случае R2=H и R3=H те соединения общей формулы (I), где Рч3=ацил, были получены путем ацилирования. В случае R2=H и Рч3=алкил или галогеналкил те соединения общей формулы (I), где R2=aTOM галогена, были получены путем галогенирования. В случае R2=aTOM йода и
15 Рч3=алкил те соединения общей формулы (I), где Рч2=алкил, были получены путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания.
Соединения общей формулы (3), необходимые для синтеза соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению, синтезировали в соответствии с последовательностью реакций, изображенной на схеме 2.
Схема 2
Соединения формулы (4) подвергали взаимодействию с соединениями формулы (5) в условиях фазового переноса в присутствии катализатора фазового переноса, предпочтительно хлорида бензилтриэтиламмония, и основания,
25 предпочтительно гидроксида натрия, в смеси воды и инертного растворителя, предпочтительно дихлорметана, при температуре приблизительно от комнатной температуры до температуры образования флегмы с получением промежуточных соединений общей формулы (6). Промежуточные соединения общей формулы (3) синтезировали путем взаимодействия соединений общей формулы (6) с уксусным
30 ангидридом при температуре образования флегмы, затем с метанолом и
этилацетатом при температуре приблизительно от комнатной температуры до температуры образования флегмы, предпочтительно при температуре образования флегмы.
Реагенты, необходимые для описанных выше реакций, и подробные стадии 5 синтеза описаны в примерах.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой новое промежуточное соединение формулы (2), трет-бутил-9-бром-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилат, синтезированное в процессе синтеза соединений общей формулы (I).
10 Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям,
обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора 1 метанинконцентрирующего гормона, содержащим соединение общей формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемых
15 вспомогательных веществ и/или растворителей.
Фармацевтические композиции могут иметь формы однократной дозы, содержащей заранее определенное количество активного ингредиента. Эта доза может содержать терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли или определенную процентную долю терапевтически
20 эффективного количества таким образом, чтобы с целью достижения желаемой терапевтически эффективной дозы эти формы однократной дозы для многократного введения можно было вводить на протяжении определенного периода времени. Предпочтительные формы однократной дозы представляют собой те формы, которые содержат суточную дозу или субдозу, либо, как упомянуто выше,
25 определенную процентную долю активного ингредиента. Кроме того, эти фармацевтические композиции могут быть получены в любом фармацевтическом производстве известными способами.
Используемый в настоящем документе термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного ингредиента, 30 приводящему в результате к улучшенному лечению, выздоровлению, предотвращению или улучшению течения заболевания, или патологического состояния, или побочного эффекта, либо к снижению степени прогрессирования заболевания или патологического состояния по сравнению с субъектом, не
получавшим такое количество. Этот термин также включает эффективные количества, требующиеся для улучшения нормальных физиологических функций. В терапевтических применениях соединения общей формулы (I) или их соли можно вводить в терапевтически эффективном количестве в виде фармацевтической 5 субстанции без вспомогательных веществ или включать активный ингредиент в лекарственный препарат.
Точное терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению или их солей зависит от нескольких факторов, включая, но не исключительно, возраст и массу тела субъекта, подлежащего лечению (пациента), 10 тип и серьезность заболевания, подлежащего лечению, тип фармацевтической композиции/лекарственного препарата и путь введения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения расстройств или состояний, связанных с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, где такое лечение включает в себя стадию
15 введения терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его терапевтически приемлемой соли в чистом виде или в комбинации с терапевтически приемлемым носителем и/или растворителем в виде фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Указанные выше способы
20 предпочтительно применяют для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с функцией рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, таких как ожирение, обусловленные ожирением коморбидные состояния и осложнения, сахарный диабет, метаболические расстройства, психические заболевания, сопровождающиеся прибавлением массы тела, воспалительные
25 заболевания кишечника, аффективные дисфункции, тревожные расстройства, расстройства цикла сна и бодрствования, злоупотребление химическими веществами и аддиктивные расстройства.
Используемый в настоящем документе термин "лечение" относится к предотвращению и облегчению указанного патологического состояния, устранению 30 или уменьшению одного или более симптомов этого состояния, замедлению или прекращению прогрессирования этого состояния и к предотвращению или задержке повторного возникновения этого состояния у ранее пораженного или диагностированного пациента или субъекта. Профилактика (или предотвращение или задержка возникновения заболевания) может быть достигнута путем введения
лекарственного средства таким же или подобным путем, как в случае пациентов, страдающих выраженным заболеванием или состоянием.
Настоящее изобретение относится к лечению субъектов, предпочтительно млекопитающих, более предпочтительно людей, страдающих ожирением, 5 обусловленными ожирением коморбидными состояниями и осложнениями, сахарным диабетом, метаболическими расстройствами, психическими заболеваниями, сопровождающимися прибавлением массы тела, воспалительными заболеваниями кишечника, аффективными дисфункциями, тревожными расстройствами, расстройствами цикла сна и бодрствования, злоупотреблением
10 химическими веществами и аддиктивными расстройствами. Такое лечение включает в себя стадию введения терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его соли субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Такое лечение включает в себя стадию введения терапевтически эффективного
15 количества фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I) или его соль, субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку.
Используемый в настоящем документе термин "эффективное количество" относится к количеству лекарственного средства или активного ингредиента, 20 достаточному, чтобы вызвать у субъекта, которому его вводят, биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного (включая человека), ожидаемый, например, исследователем или врачом.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, например, пероральным, ректальным, трансдермальным, подкожным, 25 местным, внутривенным, внутримышечным или интраназальным путем.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно готовить многочисленными путями, например, в виде таблетки, капсулы, порошка, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля (с твердым или жидким носителем), мягкой или твердой желатиновой капсулы, суппозитория, инъекции в стерильной форме.
30 Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут
представлять собой, например, следующее: крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, желатин, солод, рисовую муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко,
глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т. п. В фармацевтическую композицию могут быть добавлены обычные фармацевтические ингредиенты, например консервирующие агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, 5 буферные растворы и т. п.
Приемлемые вспомогательные вещества и агенты-носители, а также способы получения фармацевтических композиций известны специалистам в данной области техники, и их можно найти в литературе.
ПРИМЕРЫ
10 Приведенные ниже примеры предназначены только для иллюстрации и
никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Из приведенного выше описания и примеров специалист в данной области техники должен понять основные принципы настоящего изобретения и может выполнять некоторые изменения и модификации без изменения существенных 15 признаков и содержания изобретения в целях приспособления изобретения к различным областям применения и условиям. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено приведенными ниже примерами, но объем изобретения определяется следующей ниже формулой изобретения.
По существу соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы в 20 соответствии со знаниями специалистов в данной области техники и/или в соответствии со способами, описанными в примерах, и/или способами, аналогичными любым из них. Растворители, значения температуры, давления и другие условия реакции могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Исходные вещества имеются в продаже и/или могут быть 25 получены в соответствии с методиками, описанными в литературе. В ходе синтеза соединений могут быть также использованы комбинаторные способы, например, в том случае, когда функциональные группы полученных промежуточных соединений приемлемы для применения этих способов.
Во всех случаях были определены данные масс-спектров и протонного 30 ядерно-магнитного резонанса (1Н ЯМР) примеров.
Исходный пример 1
/77ре/т7-Бутил-9-бром-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
(a) Синтез трет-бутил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н,11Н,11аН-[1,41диазепино[1,7-а1индол-5 3-карбоксилата
К раствору 3,4 г (18 ммоль) 1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н,11Н,11аН-[1,4]диазепино[1,7-а]индола [WO0172752 пример 1, стадия 6] в 170 мл дихлорметана добавляли 3,8 мл (27,09 ммоль) триэтиламина, затем добавляли по каплям 4,73 г (21,67 ммоль) ди-mpem-бутил-дикарбоната в 25 мл дихлорметана при 0°С. Реакционную смесь
10 перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем добавляли 150 мл насыщенного раствора NaHC03, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2x50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали 50 мл соляного раствора, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-
15 хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 4:1 гексана и этилацетата в качестве элюента, с получением 4,88 г (94%) трет-бутил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н,11Н,11аН-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата. МС (ионизация электронным ударом, ИЭ) 289,2 [М+Н]+.
(b) Синтез трет-бутил-9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н,11Н,11аН-[1,41диазепино[1,7-20 а]индол-3-карбоксилата
К раствору 4,87 г (16,9 ммоль) трет-бутил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н,11Н,11аН-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (а)] в 160 мл ацетонитрила добавляли по каплям раствор 3 г (16,9 ммоль) Л/-бром-сукцинимида в 45 мл ацетонитрила при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной
25 температуре в течение 2,5 ч, затем добавляли 1 мл ацетона, перемешивание продолжали в течение 5 мин, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 циклогексана и ацетона в качестве элюента, с получением 4,96 г (80%) трет-бутил-9-бром-
30 1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н,11Н,11аН-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата. МС (ИЭ) 367,1 [М+Н]+.
(с) Синтез трет-бутил-9-бром-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,41диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата
К раствору 4,95 г (13,5 ммоль) mpem-бутил 9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н,11Н,11аН-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (Ь)] в 120 мл 5 тетрагидрофурана добавляли 3,37 г (14,8 ммоль) 5,6-дициано-2,3-дихлор-1,4-бензохинона небольшими порциями при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли 320 мл 2 М водного раствора гидроксида натрия, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 3x120 мл этилацетата. Объединенные органические фазы
10 промывали 2x60 мл воды, 1x120 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в 25 мл этанола при температуре образования флегмы, затем твердый продукт, отделившийся при комнатной температуре, фильтровали, промывали этанолом и гексаном и высушивали с получением 4,05 г (92%)
15 соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 387,0 [M+Na]+.
Исходный пример 2
4-Г(2-Фторбензил)окси1пиридин-2(1Н)-он
(а) Синтез 4-[(2-фторбензил)окси]пиридин-1 -оксида
К раствору 7,74 г (61,4 ммоль) 2-фтор-бензилового спирта и 8,6 г (61,4 ммоль) 20 4-нитро-пиридин-Л/-оксида в 140 мл дихлорметана добавляли 0,392 г (1,72 ммоль) хлорида бензилтриэтиламмония и 81 мл 9 н. водного раствора NaOH при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления дихлорметана и воды фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы высушивали над 25 безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в 350 мл этилацетата при температуре образования флегмы, затем твердый продукт, отделившийся при комнатной температуре, фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали с получением 7,85 г (58%) 4-[(2-фторбензил)окси]пиридин-1-оксида. МС (ИЭ) 220,1 [М+Н]+.
30 (Ь) Синтез 4-[(2-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-она
Смесь 7,85 г (35,8 ммоль) 4-[(2-фторбензил)окси]пиридин-1-оксида [исходный пример 2, стадия (а)] и 125 мл (1,33 моль) уксусного ангидрида кипятили с обратным
холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 142 мл этилацетата и 28 мл метанола, и полученную таким образом смесь перемешивали при температуре образования флегмы в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 63 мл этилацетата, и полученную таким образом суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 10:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 2,95 г (37%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 220,1 [М+Н]+.
Исходный пример 3
4-Г(4-Метоксибензил)окси1пиридин-2(1Н)-он
(a) Синтез 4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-1 -оксида
К раствору 7,87 г (56,96 ммоль) 4-метокси-бензилового спирта и 7,98 г (56,96 ммоль) 4-нитро-пиридин-Л/-оксида в 130 мл дихлорметана добавляли 0,363 г (1,59 ммоль) хлорида бензилтриэтиламмония и 75 мл 9 н. водного раствора NaOH при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления дихлорметана и воды фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кипятили с обратным холодильником с 350 мл этилацетата, затем твердый продукт, отделившийся при комнатной температуре, фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали с получением 10,06 г (58%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 232,1 [М+Н]+.
(b) Синтез 4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-2(1Н)-она
Смесь 10,06 г (43,5 ммоль) 4-[(4-метоксибензил)окси]пиридин-1-оксида [исходный пример 3, стадия (а)] и 152 мл (1,61 моль) уксусного ангидрида перемешивали при температуре образования флегмы в течение 4 ч, и на следующий день еще в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 173 мл этилацетата и 35 мл метанола, и полученную таким образом смесь перемешивали при температуре образования флегмы в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 77 мл этилацетата, и полученную таким образом суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение
ночи. Твердое вещество фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 10:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 2,089 г (20%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 232,1 [М+Н]+.
Исходный пример 4
/т7ре/т7-Бутил-9-{4-Г(5-фторпиридин-2-ил)метокси1-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
Смесь 0,51 г (1,4 ммоль) трет-бутил-9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (с)], 0,31 г (1,4 ммоль) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]пиридин-2(1Н)-она [ЕР1916239], 0,27 г (1,4 ммоль) йодида меди (I), 0,64 г (1,96 ммоль) Cs2C03, 0,22 мл (1,4 ммоль) транс-М,М'-диметилциклогексан-1,2-диамина и 30 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом через смесь барботировали газ азот. Затем реакционную колбу укупоривали перегородкой, погружали в масляную баню на 110°С, и смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку добавляли 14 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердый продукт фильтровали, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, затем высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,48 г (68%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 505,2 [М+Н]+.
Исходный пример 5
/т7ре/т7-Бутил-9-{4-Г(4-метоксифенил)метокси1-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (с)] и 4-[(4-метокси-бензил)окси]пиридин-2(1Н)-она [исходный пример 3,
стадия (b)] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 516,3 [М+Н]+.
Исходный пример 6
/т7ре/т7-Бутил-9-Г4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)-5 1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (с)] и 4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-она в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 486,24 [М+Н]+.
10 Исходный пример 7
/т7ре/т7-Бутил-9-{4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
Смесь 0,92 г (2,52 ммоль) трет-бутил-9-бром-1 Н,2Н,ЗН,4Н, 5Н-
15 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (с)], 0,64 г (2,7 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]пиридин-2(1Н)-она [ЕР1916239], 0,51 г (2,7 ммоль) йодида меди (I), 1,14 г (3,5 ммоль) Cs2C03, 0,43 мл (2,7 ммоль) транс-М,М'-диметилциклогексан-1,2-диамина и 50 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом через смесь барботировали газ
20 азот. Затем реакционную колбу укупоривали перегородкой, погружали в масляную баню на 110°С, и смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. Реакционную смесь наливали в 165 мл смеси дихлорметан : метанол : ccNH4OH (9:1:0,1), и фазы разделяли. Органическую фазу промывали порциями соляного раствора (по 30 мл каждая) до тех пор, пока отделенная водная фаза не
25 становилась бесцветной, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,86 г (66%) соединения, указанного в заголовке.
30 МС (ИЭ) 521,2 [М+Н]+.
Исходный пример 8
/т7ре/т7-Бутил-9-{4-Г(4-фтор-фенил)метокси1-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-5 1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (с)] и 4-[(4-фтор-бензил)окси]пиридин-2(1Н)-она [ЕР1916239] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 504,3 [М+Н]+.
Исходный пример 9
/т7ре/т7-Бутил-9-{4-Г(4-хлор-фенил)метокси1-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-10 ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-И ,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (с)] и 4-[(4-хлор-бензил)окси]пиридин-2(1Н)-она [ЕР1916239] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 520,2 [М+Н]+.
15 Исходный пример 10
/т7ре/т7-Бутил-9-{4-Г(2-фтор-фенил)метокси1-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-3-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутил-9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, 20 стадия (с)] и 4-[(2-фтор-бензил)окси]пиридин-2(1Н)-она [исходный пример 2, стадия (Ь)] в соответствии со способом, описанным в исходном примере 4. МС (ИЭ) 504,2 [М+Н]+.
Исходный пример 11
/т7ре/т7-Бутил-9-(2-оксо-4-{Г(4-трифторметил)фенил1метокси)-1,2-25 дигидропиридин-1 -ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-М ,41диазепиноИ ,7-а1индол-3-карбоксилат
Смесь 0,34 г (0,93 ммоль) трет-бутил-9-бром-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 1, стадия (с)], 0,25 г (0,93 ммоль) 4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиридин-2(1Н)-она [WO 2009/89482], 30 0,18 г (0,95 ммоль) йодида меди (I), 0,42 г (1,3 ммоль) Cs2C03, 0,15 мл (0,95 ммоль)
транс-U,Ы'-диметилциклогексан-1,2-диамина и 18 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом через смесь барботировали газ азот. Затем реакционную колбу укупоривали перегородкой, погружали в масляную баню на 110°С, и смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. 5 Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку добавляли 14 мл насыщенного раствора хлорида аммония, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердый продукт фильтровали, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, затем высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя
10 силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 98:2:0,1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента. Полученный продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, используя смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,27 г (52%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ)
15 554,3 [М+Н]+.
Пример 1
Соль гидрохлорид 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-М,41диазепиноМ,7-а1индол-9-ил)-4-Г(5-фтор-пиридин-2-ил)метокси1-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
20 Смесь 0,48 г (0,95 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-2-
оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилат [исходный пример 4], 17 мл этилацетата и 8,2 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и
25 высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и сначала дихлорметан, затем смесь 95:5:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,29 г (71%) 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного
30 основания. МС (ИЭ) 405,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид
0,12 г (0,28 ммоль) 1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 1, стадия (а)]
растворяли в смеси 5 мл метанола и 2 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, затем реакционную смесь концентрировали. Твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,089 г (65%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 405,2 5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.70-9.85 (br m, 2Н), 8.63 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J=8.7, 4.4 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=8.6, 2.2 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 6.13 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, 1Н), 5.98 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 5.22 (s, 2Н), 4.62-4.70 (br т, 2Н), 3.31-3.39 (br т, 4Н), 3.22-3.31 (br т, 2Н).
10 Пример 2
Соль гидрохлорид 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-4-Г(4-метоксифенил)-метокси1-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез соли гидрохлорид
Смесь 0,44 г (0,85 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(4-метоксифенил)-метокси]-2-15 оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-
карбоксилата [исходный пример 5], 13 мл этилацетата, 1,95 мл 20% хлорида водорода в этилацетате и 20 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли 20 мл метанола, и перемешивание продолжали в течение 3 дней. Твердый продукт фильтровали, промывали 20 диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,078 г (20%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 416,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.399.53 (br m, 2Н), 7.50-7.56 (m, 2Н), 7.38-7.43 (m, ЗН), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.957.00 (m, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 6.04 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.05 (s, 2Н), 4.58-4.66 (m, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.24-3.33 (br m, 4H). В 25 результате концентрирования фильтрата получили дополнительно 0,26 г (67%) соединения, указанного в заголовке.
(b) Синтез свободного основания
Смесь 0,32 г (0,71 ммоль) гидрохлорида 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(4-метоксифенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-30 2-она [пример 2, стадия (а)], 40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола и 5% водного раствора NaHC03 (рН=8-9) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 30 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 30
мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали этанолом, твердый продукт фильтровали и промывали этанолом с получением 0,097 г (33%) 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(4-метоксифенил)метокси]-1,2-5 дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 416,2 [М+Н]+.
В результате концентрирования маточного раствора получили дополнительно 0,08 г (27%) свободного основания.
Пример 3
Соль малеиновой кислоты 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-10 И ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
(а) Синтез соли гидрохлорид
Смесь 0,65 г (1,34 ммоль) трет-бутил-9-[4-(бензилокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 6], 20 мл этилацетата и 6 мл 20% хлорида водорода в
15 этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 6 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,62 г (100%) соли гидрохлорид 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
20 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она. МС (ИЭ) 386,2 [М+Н]+.
(р) Синтез свободного основания
Смесь 0,58 г (1,37 ммоль) гидрохлорида 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (а)], 14 мл 5% водного раствора NaHC03 и 40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола
25 перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 2x12 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 15 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,44 г (83%) 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
30 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 386,2 [М+Н]+.
(с) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,21 г (0,54 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (Ь)] в смеси 10:1 дихлорметана и метанола добавляли 0,078 г (0,67 ммоль) малеиновой 5 кислоты, и реакционную смесь концентрировали. Твердый остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,218 г (80%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 386,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 8.80-9.15 (br m, 1.6Н), 7.51-7.56 (m, 2Н), 7.347.49 (m, 6Н), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.43 (s, 1Н), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.04 10 (s, 2.2Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50-4.62 (br m, 2H), 3.20-3.45 (m, 6H).
Пример 4
Соль дигидрохлорид 4-Г(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси1-1-
{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез соли дигидрохлорид
Смесь 1,32 г (2,54 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 7], 15 мл метанола, 1,25 М хлорида водорода в метаноле и 30 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 1,26 г (100%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 421,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.729.82 (br m, 2Н), 8.68 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Гц, 1H), 7.51-7.64 (m, ЗН), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.42 (s, 1Н), 6.00-6.40 (br m, сигнал HCI перекрывается сигналом Н20; 1Н), 6.13 (dd, J=7.5, 2.6 Гц, 1Н), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 4.62-4.70 (m, 2Н), 3.22-3.40 (т, 6Н).
(b) Синтез свободного основания
Смесь 4,44 г (8,52 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)-метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 7], 130 мл этилацетата и 20 мл 20% хлорида 30 водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали. К неочищенному продукту добавляли 85 мл 5% водного раствора
NaHC03 и 250 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола, фазы разделяли, водную фазу экстрагировали 2x80 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 80 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. К 5 остатку добавляли 50 мл диэтилового эфира, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 3,39 г (95%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 421,2 [М+Н]+.
10 Пример 5
Соль гидрохлорид 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-4-Г(4-срторсренил)-метокси1-1,2-дигидропиридин-2-она
(а) Синтез свободного основания
Смесь 0,28 г (0,55 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(4-фторфенил)метокси]-2-оксо-
15 1,2-дигидропиридин-1-ил}-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-
карбоксилата [исходный пример 8], 10 мл этилацетата и 1,25 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли 1,25 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого к
20 реакционной смеси добавляли 50 мл метанола, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь концентрировали. К остатку добавляли 40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола и 5% водного раствора NaHC03 (рН водной фазы составлял 8-9), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем фазы разделяли. Водную фазу
25 экстрагировали 30 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 30 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с этанолом, твердый продукт фильтровали и промывали этанолом с получением 0,104 г (46%) 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-
30 9-ил}-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 404,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид
0,035 г (0,08 ммоль) 1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(4-фторпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 5, стадия (а)] растворяли в смеси 2 мл метанола и 25,5% хлорида водорода в этаноле (рН=2), 5 затем реакционную смесь концентрировали. Твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,021 г (60%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 404,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.22-9.33 (br m, 2Н), 7.49-7.56 (m, 4Н), 7.42 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.22-7.30 (m, 2Н), 7.05 (dd, J=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 6.06 (dd, 10 J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.12 (s, 2Н), 4.57-4.63 (m, 2Н), 3.34-3.42 (br m, 2Н), 3.26-3.33 (m, 4Н).
Пример 6
Соль гидрохлорид 4-Г(4-хлорфенил)метокси1-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
15 (а) Синтез соли гидрохлорид
Смесь 0,6 г (1,15 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(4-хлорфенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 9], 20 мл этилацетата и 5 мл 20% хлорида водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем
20 добавляли 5 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 95 мин. К реакционной смеси добавляли 5 мл дихлорметана, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, затем высушивали с получением 0,6 г (100%) соединения, указанного в
25 заголовке. МС (ИЭ) 420,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.43-9.62 (br m, 2Н), 7.51-7.57 (m, 2Н), 7.50 (s, 4Н), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1Н), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.15 (s, 2Н), 4.59-4.67 (m, 2Н), 3.24-3.41 (m, 6Н).
(b) Синтез основания
30 0,56 г (1,2 ммоль) гидрохлорида 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-
{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 6, стадия (а)] растворяли в смеси 15 мл 5% водного раствора NaHC03 и 40
мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 1x40 мл, 2x20 мл и 3x40 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 50 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с 5 получением 0,44 г (87%) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 420,1 [М+Н]+.
Пример 7
Соль гидрохлорид 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-4-10 Г(2-фторфенил)-метокси1-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез соли гидрохлорид
Смесь 0,44 г (0,87 ммоль) трет-бутил-9-{4-[(2-фторфенил)метокси]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 10], 15 мл этилацетата и 8 мл 20% хлорида
15 водорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, затем высушивали с получением 0,37 г (96%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 404,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.50-9.65 (br m, 2Н), 7.40-7.63 (m, 5Н), 7.24-7.34 (m, 2Н), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 6.06 (dd, J=7.6, 2.8
20 Гц, 1Н), 6.02 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 4.60-4.68 (m, 2Н), 3.23-3.42 (m, 6Н).
(b) Синтез свободного основания
0,33 г (0,75 ммоль) гидрохлорида 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(2-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 7, стадия (а)] растворяли в 15 мл 5% водного раствора NaHC03 и 20 мл смеси 9:1
25 дихлорметана и 2-пропанола. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали 2x20 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные органические фазы промывали 25 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,237 г (78%) 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(2-фторфенил)метокси]-1,2-
30 дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 404,2 [М+Н]+.
Соль гидрохлорид 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-4-{Г4-(трифторметил)фенил1метокси)-1,2-дигидропиридин-2-она
(а) Синтез соли гидрохлорид
5 Смесь 0,27 г (0,46 ммоль) трет-бутил-9-(2-оксо-4-{[4-
(трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-1-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилата [исходный пример 11], 15 мл этилацетата, 1,1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате и 30 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли 25 мл
10 метанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси дополнительно добавляли 1,1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем смесь концентрировали. Остаток растирали с этилацетатом, твердый продукт фильтровали, промывали этилацетатом и высушивали с получением 0,138 г
15 (61%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 454,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.30-9.41 (br m, 2Н), 7.78-7.84 (m, 2Н), 7.66-7.73 (m, 2Н), 7.51-7.58 (m, 2Н), 7.42 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 6.11 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.28 (s, 2Н), 4.57-4.66 (br m, 2Н), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H).
20 (b) Синтез свободного основания
0,21 г (0,43 ммоль) гидрохлорида 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-2-она[пример 8, стадия (а)] растворяли в смеси 6 мл 5% водного раствора NaHC03 и 15 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Фазы разделяли, водную фазу
25 экстрагировали 2x15 мл смеси 9:1 дихлорметана и 2-пропанола. Объединенные
органические фазы промывали 20 мл соляного раствора, затем высушивали над
безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением
0,148 г (76%) 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-{[4-
(трифторметил)фенил]метокси}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного
30 основания. МС (ИЭ) 454,1 [М+Н]+.
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-фторпиридин-2-ил)метокси1-1-{3-метил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 Смесь 0,05 г (0,124 ммоль) 1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-
ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 1, стадия (а)], 2,5 мл метанола, 0,093 мл (1,24 ммоль) 37% водного раствора формальдегида 0,105 г (1,67 ммоль) цианоборгидрида натрия встряхивали в закрытом реакционном сосуде при 70°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 7 мл насыщенного
10 водного раствора NaHC03 и 15 мл дихлорметана, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь сначала
15 98:2:1, затем 95:5:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,039 г (76%) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 419,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты
20 0,039 г (0,093 ммоль) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-
1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 9, стадия (а)] растворяли в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола, добавляли 0,011 г (0,095 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. К остатку добавляли диэтиловый эфир,
25 твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,030 г (60%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 419,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.50-10.50 (br m, 0.6Н), 8.62 (d, J=2.9 Гц, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Гц, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 4.4 Гц, 1H), 7.52-7.60 (m, 2Н), 7.43 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1Н), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s,
30 2Н), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.21 (s, 2Н), 4.20-5.00 (br m, 2H), 3.00-3.70 (br m, 6H), 2.88 (brs, 3H).
Соль гидрохлорид 4-(бензилокси)-1 -{3-метил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 Смесь 0,07 г (0,18 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 3, стадия (Ь)], 5 мл метанола, 0,132 мл (1,82 ммоль) 37% водного раствора формальдегида и 0,153 г (2,43 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°С в течение 90 мин, затем при комнатной 10 температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли 8 мл насыщенного водного раствора NaHC03 и 15 мл дихлорметана, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2x15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали 25 мл соляного раствора, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. 15 Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, затем полученный таким образом продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, используя смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH с получением 0,046 г (63%) 420 (бензилокси)-1-{3-метил-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 400,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид
0,046 г (0,115 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{3-метил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания 25 [пример 10, стадия (а)] растворяли в 10 мл дихлорметана, добавляли 2 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,039 г (77%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 400,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 11.0830 11.24 (br m, 1Н), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.34-7.50 (m, 6Н), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 6.07 (dd, J=7.4, 2.7 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 4.83-4.94 (br m, 1Н), 4.43-4.54 (br m, 1H), 3.65-3.81 (br m, 2H), 3.04-3.46 (br m, 4H), 2.89 (br d, J=4.2 Гц, ЗН).
4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-{3-метил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
(а) Синтез свободного основания
5 К раствору 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-
{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 4, стадия (Ь)] в 50 мл ацетонитрила и 25 мл дихлорметана добавляли 0,7 мл (9,4 ммоль) 37% водного раствора формальдегида добавляли 0,34 г (1,6 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°С. Реакционную
10 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли 0,17 г (0,8 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия, и смесь дополнительно перемешивали в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли 50 мл дихлорметана и 40 мл 5% водного раствора NaHC03, фазы разделяли, и органическую фазу промывали 2x40 мл воды и 40 мл соляного раствора, высушивали над безводным Na2S04,
15 фильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этанол, и смесь концентрировали. Добавление этанола повторяли, и твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и высушивали с получением 0,067 г (21%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 435,1 [М+Н]+. Из маточного раствора дополнительно получили 0,065 (21%) соединения, указанного в заголовке.
20 (Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,087 г (0,2 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 11, стадия (а)] в 5 мл дихлорметана и 2 мл ацетона добавляли 0,024 г (0,206 ммоль) малеиновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку 25 добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением 0,083 г (75%) соли малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она. МС (ИЭ) 435,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.5030 10.50 (br m, 0.6Н), 8.67 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.53-7.63 (m, ЗН), 7.43 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.42 (s, 1Н), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 2Н), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2Н), 4.20-5.00 (br m, 2H), 3.103.65 (brm, 6H), 2.89 (br s, ЗН).
Соль малеиновой кислоты 4-Г(4-хлорфенил)метокси1-1-{3-метил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 Смесь 0,05 г (0,119 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
[4]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 6, стадия (Ь)], 2,5 мл метанола, 0,089 мл (1,19 ммоль) 37% водного раствора формальдегида, 0,014 мл (0,24 ммоль) уксусной кислоты и 0,10 г (1,59 ммоль) цианоборгидрида натрия встряхивали в закрытом реакционном сосуде при 70°С в течение 1 ч. К реакционной
10 смеси добавляли 7 мл насыщенного водного раствора NaHC03 и 15 мл дихлорметана, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 15 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063
15 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,042 г (82%) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{3-метил-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 434,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты
20 К раствору 0,042 г (0,097 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{3-метил-
1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 12, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,011 г (0,095 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. К остатку добавляли диэтиловый эфир, твердый продукт
25 фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,039 г (74%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 434,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 7.57 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.50 (s, 4Н), 7.43 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 6.08 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1Н), 6.04 (s, 2Н), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.15 (s, 2Н), 4.25-4.90 (br m, 2Н), 3.00-3.75 (br m, 6Н), 2.88
30 (brs, ЗН).
Соль гидрохлорид 4-Г(2-фторфенил)метокси1-1 -{З-метил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 Форма свободного основания 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-{3-метил-
1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она была
получена из 1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(2-
фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 7, стадия (Ь)] в соответствии со способом, описанным в стадии (а) примера 12. МС (ИЭ) 418,2 10 [М+Н]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид
К раствору 0,042 г (0,10 ммоль) 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-{3-метил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 13, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и
15 этанола добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,030 г (66%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 418,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 10.98-11.16 (br m, 1Н), 7.51-7.63 (m, ЗН), 7.42-7.51 (m, 2Н), 7.25-7.33 (m,
20 2Н), 7.06 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1Н), 6.02 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 4.80-4.99 (br m, 1Н), 4.38-4.60 (br m, 1H), 3.60-3.83 (br m, 2H), 3.00-3.46 (br m, 4H), 2.89 (br s, 3H).
Пример 14
1 -{З-Этил-1 Н.2Н.ЗН.4Н.5Н-Г1.41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-4-Г(4-25 метоксифенил)-метокси1-1,2-дигидропиридин-2-он
К раствору 0,177 г (0,22 ммоль) 1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(4-метоксифенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 2, стадия (Ь)] в 20 мл дихлорметана добавляли 0,03 мл (0,53 ммоль) ацетальдегида, затем 0,11 г (0,52 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°С, и реакционную 30 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 30 мл дихлорметана и 25 мл насыщенного водного раствора NaHC03, фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x40 мл воды,
высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный продукт растирали с диэтиловым 5 эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,024 г (25%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 444,3 [М+Н]+.
Пример 15
4-Г(5-Хлорпиридин-2-ил)метоксиМ-{3-этил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-10 И ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-он
(a) Синтез свободного основания
К раствору 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (Ь)] в 50 мл дихлорметана добавляли 0,08 мл (1,4 ммоль) ацетальдегида при
15 0°С, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 0,33 г (1,56 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 40 мл 5% водного раствора NaHC03, фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x40 мл воды, высушивали над
20 безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,0400,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный твердый продукт растирали с этанолом и диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали
25 с получением 0,144 г (45%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 449,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,10 г (0,23 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 30 15, стадия (а)] в 5 мл дихлорметана и 2 мл ацетона добавляли 0,027 г (0,233 ммоль) малеиновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, к остатку добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с
получением 0,116 г (89%) соли малеиновой кислоты 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она. МС (ИЭ) 449,15 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.3010.00 (br m, 0.7Н), 8.67 (dd, J=2.5, 0.7 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.53-7.63 5 (m, ЗН), 7.43 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.43 (s, 1Н), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 2Н), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2Н), 5.10-4.20 (br m, 2H), 2.904.00 (brm, 8H), 1.26 (t, J=7.1 Гц, ЗН).
Пример 16
1 -{З-Этил-1 Н.2Н.ЗН.4Н.5Н-Г1.41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-4-Г(4-10 фторфенил)-метокси1-1,2-дигидропиридин-2-он
К раствору 0,097 г (0,24 ммоль) 1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 5, стадия (а)] в 20 мл дихлорметана добавляли 0,03 мл (0,53 ммоль) ацетальдегида при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. Затем
15 добавляли 0,11 г (0,52 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 20 мл дихлорметана и 40 мл 10% водного раствора NaHC03, фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x30 мл воды, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме.
20 Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,022 г (21%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 432,29
25 [М+Н]+.
Пример 17
1 -{З-Ацетил-1 Н.2Н.ЗН.4Н.5Н-Г1.41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1,2-дигидропиридин-2-он
К раствору 0,3 г (0,71 ммоль) of 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-30 {1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она
[пример 4, стадия (Ь)] в 50 мл дихлорметана добавляли 0,2 мл (1,4 ммоль) триэтиламина и 0,08 мл (1,12 ммоль) уксусного ангидрида при температуре ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
ночи, добавляли 25 мл дихлорметана, и органическую фазу промывали 3x40 мл воды. Органическую фазу высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,21 г 5 (63%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 463,2 [М+Н]+.
Пример 18
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-фторпиридин-2-ил)метокси1-1-{3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
10 (а) Синтез свободного основания
Смесь 0,11 г (0,27 ммоль) 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она[пример 1, стадия (а)], 10 мл метанола, 0,73 мл (9,94 ммоль) ацетона, 0,028 мл (0,45 ммоль) уксусной кислоты и 0,21 г (3,34 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом
15 реакционном сосуде при 70°С в течение 6,25 ч, затем добавляли 20 мл насыщенного водного раствора NaHC03, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 3x20 мл дихлорметана, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт
20 очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,068 г (56%) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 447,2 [М+Н]+.
25 (Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,037 г (0,084 ммоль) 4-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 18, стадия (а)] в смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,01 г (0,084 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную 30 смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,043 г (90%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 447,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.20-10.10 (br m, 0.7Н), 8.62 (br d, J=2.9 Гц, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 3.0 Гц,
1Н), 7.65 (dd, J=8.7, 4.4 Гц, 1H), 7.51-7.58 (m, 2Н), 7.44 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.44 (s, 1Н), 6.11 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.05 (s, 2Н), 5.95 (d, J=2.9 Гц, 1H), 5.21 (s, 2Н), 4.20-5.10 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.26 (brd, J=6.6 Гц, 6H).
Пример 19
5 Соль гидрохлорид 4-(бензилокси)-1-ГЗ-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
Смесь 0,07 г (0,18 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (Ь)], 5
10 мл метанола, 0,53 мл (7,2 ммоль) ацетона, 0,011 мл (0,19 ммоль) уксусной кислоты и 0,153 г (2,43 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 75°С в течение 4,25 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,039 г (0,62 ммоль) цианоборгидрида натрия, и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 24 ч. Добавляли 10 мл
15 насыщенного водного раствора NaHC03, и реакционную смесь экстрагировали 3x15 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,073 г (95%) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде
20 свободного основания. МС (ИЭ) 428,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,0326 г (0,076 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 19, стадия (а)] в 2 мл смеси 9:1 дихлорметана и
25 этанола добавляли 0,0089 г (0,076 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,039 г (94%) соли малеиновой кислоты 4-(бензилокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она. МС (ИЭ) 428,2 [М+Н]+.
30 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.20-9.90 (br m, 0.6Н), 7.50-7.58 (m, 2Н), 7.34-7.50 (m, 6Н), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Гц, 1H), 6.43 (s, 1Н), 6.08 (dd, J= 7.5, 2.6 Гц, 1H), 6.04 (s, 2Н), 5.95 (d, J=2.6 Гц, 1H), 5.14 (s, 2Н), 4.20-5.00 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.25 (br d, J=5.9 Гц, 6H).
(с) Синтез соли гидрохлорид
0,073 г (0,17 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 19, стадия (а)] растворяли в 10 мл дихлорметана и 10 мл метанола. 5 Добавляли 5 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, реакционную смесь фильтровали, и раствор выпаривали. Остаток растирали с 4 мл смеси 3:1 этанола и диэтилового эфира, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,061 г (77%) соли гидрохлорид 4-(бензилокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-10 2-она. МС (ИЭ) 428,2 [М+Н]+.
Пример 20
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-{3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
15 (а) Синтез свободного основания
Смесь 0,57 г (1,36 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (Ь)], 60 мл ацетонитрила, 0,38 г (2,72 ммоль) К2СОэ и 1,36 мл (13,6 ммоль) 2-йодпропана перемешивали при температуре образования флегмы в
20 течение 45 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растирали с 20 мл воды, твердый продукт фильтровали и промывали водой. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5:0,1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,4 г (64%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-
25 (пропан-2-ил)-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 463,2 [М+Н]+.
(р) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,47 г (1,015 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она 30 свободного основания [пример 20, стадия (а)] в смеси 10:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,13 г (1,117 ммоль) малеиновой кислоты, и смесь концентрировали. Остаток растирали с этанолом, и после 1 ч перемешивания твердый продукт
фильтровали, промывали этанолом и высушивали с получением 0,57 г (96%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 463,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 5: 9.00-10.00 (br m, 0.5Н), 8.67 (br d, J=2.4 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.0 5 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.93 (d, J=2.8 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.10-5.10 (br m, 2H), 2.70-4.00 (brm, 7H), 1.26 (brd, J=6.7 Гц, 6H).
Пример 21
4-Г(4-Фторфенил)метоксиМ-ГЗ-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-он
10 К раствору 0,060 г (0,15 ммоль) 1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-
а]индол-9-ил}-4-[(4-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 5, стадия (а)], 20 мл дихлорметана, 0,2 мл (1,43 ммоль) триэтиламина и 0,04 мл (0,545 ммоль) ацетона добавляли 0,1 г (0,47 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
15 ночи. Добавляли 0,02 мл (0,27 ммоль) ацетона и 0,050 г (2,35 ммоль) цианоборгидрида натрия, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого дополнительно добавляли 0,02 мл (0,27 ммоль) ацетона и 0,050 г (2,36 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия, и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 24 ч. Добавляли 40 мл
20 дихлорметана и 10 мл насыщенного водного раствора NaHC03, и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли, органическую фазу промывали 2x30 мл воды, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента
25 (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный продукт кристаллизовали с этанолом, выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали. Полученный таким образом продукт и концентрированный маточный раствор вместе (0,046 г) очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве
30 адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,021 г (31%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 446,25 [М+Н]+.
Соль малеиновой кислоты 4-Г(4-хлорфенил)метокси1-1-ГЗ-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 Смесь 0,070 г (0,167 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 6, стадия (Ь)], 6 мл метанола, 0,49 мл (6,67 ммоль) ацетона и 0,142 г (2,26 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°С в течение ночи. Добавляли 6 мл метанола и 15 мл насыщенного водного
10 раствора NaHC03, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3x20 мл дихлорметана, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в
15 качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,065 г (84%) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 462,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты
20 К раствору 0,065 г (0,14 ммоль) 4-[(4-хлорфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-
1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 22, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0164 г (0,14 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт
25 фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,066 г (81%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 462,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.00-10.00 (br m, 0.7Н), 7.48-7.58 (m, 6Н), 7.43 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.0 Гц, 1H), 6.44 (s, 1Н), 6.03-6.11 (m, З.ЗН), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.15 (s, 2Н), 4.20-5.05 (brm, 2Н), 2.90-3.90 (brm, 7Н), 1.18-1.34 (brd, J=6.4 Гц, 6H).
Соль гидрохлорид 4-Г(2-фторфенил)метокси1-1-ГЗ-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 Смесь 0,070 г (0,174 ммоль) 1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-
ил}-4-[(2-фторфенил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 7, стадия (Ь)], 5 мл метанола, 0,51 мл (6,95 ммоль) ацетона, 0,02 мл (0,35 ммоль) уксусной кислоты и 0,21 г (3,34 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°С в течение 6,25 ч. Добавляли 15 мл насыщенного
10 водного раствора NaHC03, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 3x15 мл дихлорметана, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063
15 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,030 г (38%) 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 446,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид
20 К раствору 0,030 г (0,067 ммоль) 4-[(2-фторфенил)метокси]-1-{3-(пропан-2-
ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 23, стадия (а)] в 8 мл дихлорметана добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, и реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым 25 эфиром и высушивали с получением 0,025 г (77%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 446,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 10.69-10.84 (br m, 1Н), 7.42-7.62 (m, 5Н), 7.24-7.33 (m, 2Н), 7.06 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1Н), 6.01 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 4.85-4.95 (br m, 1Н), 4.564.67 (br m, 1H), 3.67-3.80 (br m, ЗН), 3.50-3.61 (br m, 1H), 3.20-3.49 (br m, 2H), 2.9930 3.10 (brm, 1H), 1.26-1.34 (m, 6H).
Соль малеиновой кислоты 1-Г11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1,2-дигидропиридин-2-она
5 (а) Синтез свободного основания
К раствору 0,20 г (0,43 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 20, стадия (а)] в 2 мл дихлорметана добавляли 0,064 г (0,48 ммоль) N-хлорсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре
10 в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и различные смеси дихлорметана и метанола в качестве элюента: сначала 98:2, затем 97:3 и, наконец, смесь 95:5, с получением 0,146 г (67%) 1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-
15 9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 497,1 [М+Н]+.
(Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,1 г (0,2 ммоль) 1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-
20 дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 24, стадия (а)] в 3 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0233 г (0,2 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,104 г (84%) соединения, указанного в заголовке. МС
25 (ИЭ) 497,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.00-10.20 (br m, 0.7Н) 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.56-7.64 (m, 2Н), 7.39 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 1.86Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.10-4.20 (br m, 2H), 2.85-4.00 (br m, 7H), 1.12-1.32 (brd, 6H).
Соль малеиновой кислоты 1-Г11-бром-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1,2-дигидропиридин-2-она
5 (а) Синтез свободного основания
К раствору 0,20 г (0,43 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 20, стадия (а)] в 4 мл дихлорметана добавляли 0,089 г (0,5 ммоль) N-бромсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре
10 в течение 75 мин. Добавляли 40 мл дихлорметана и 10 мл 1 н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x10 мл 1 н. водного раствора NaOH, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией,
15 используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Полученный таким образом твердый продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,056 г (24%) соединения, указанного в заголовке, 1-[11-бром-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
20 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-
дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 543,1 [М+Н]+.
(Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,037 г (0,068 ммоль) 1-[11-бром-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-
25 дигидропиридин-2-она [пример 25, стадия (а)] в 2 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0079 г (0,068 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,038 г (83%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 543,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц,
30 flMCO-d6) 5: 9.10-10.00 (br m, 0.6Н), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.56-7.64 (m, 2Н), 7.31 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.17 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 1.8Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15-5.10 (brm, 2H), 2.80-4.00 (brm, 7H), 1.15-1.30 (brd, 6H).
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-Г11-йод-3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-она
5 (а) Синтез свободного основания
К раствору 0,20 г (0,43 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 20, стадия (а)] в 4 мл дихлорметана добавляли 0,113 г (0,5 ммоль) N-йодсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
10 течение 1 ч. Добавляли 40 мл дихлорметана и 10 мл 1 н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x10 мл 1 н. водного раствора NaOH, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией,
15 используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,171 г (67%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-йод-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 589,1 [М+Н]+.
20 (Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,040 г (0,068 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{11-йод-З-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 26, стадия (а)] в 1,2 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,0079 г (0,068 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь
25 концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,026 г (63%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 589,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.20-10.00 (br m, 0.5Н), 8.68 (dd, J= 2.5, 0.6 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Гц, 1H), 7.56-7.64 (m, ЗН), 7.10-7.19 (m, 2Н), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H),
30 6.03 (s, 1.34Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.25-5.15 (br m, 2H), 2.70-4.00 (m, 7H), 0.90-1.40 (brd, 6H).
Соль гидрохлорид 4-(бензилокси)-1 -Г11-хлор-3-(пропан-2-ил)-
1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 К раствору 0,073 г (0,17 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-
1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 19, стадия (а)] в 2 мл дихлорметана добавляли 0,024 г (0,18 ммоль) N-хлорсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 мин. Добавляли 20 мл дихлорметана и 5 мл 1 н. водного раствора
10 NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x5 мл 1 н. водного раствора NaOH, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь
15 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,038 г (48%) 4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 462,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли гидрохлорид
К раствору 0,025 г (0,054 ммоль) 4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-20 1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 27, стадия (а)] в 5 мл дихлорметана добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, затем реакционную смесь концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,025 г (77%) соединения, указанного в 25 заголовке. МС (ИЭ) 462,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 10.74-10.88 (br m, 1Н), 7.68 (br d, J=8.7 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.34-7.50 (m, 6Н), 7.18 (brd, J=8.8 Гц, 1H), 6.10 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 5.97 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.15 (s, 2Н), 4.90-5.02 (brm, 1Н), 4.58-4.71 (br m, 1H), 3.68-3.82 (br m, ЗН), 3.25-3.60 (br m, 3H), 3.06-3.21 (br m, 1H), 1.21-1.36 (brm, 6H).
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-ГЗ-(циклопропилметилИ Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-она
5 (а) Синтез свободного основания
Смесь 0,060 г (0,14 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (Ь)], 4 мл метанола, 0,017 мл (0,3 ммоль) уксусной кислоты, 0,112 мл (1,49 ммоль) циклопропанкарбоксальдегида и 0,127 г (2,02 ммоль)
10 цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°С в течение 70 мин. Добавляли 6 мл насыщенного водного раствора NaHC03, и реакционную смесь экстрагировали 2x15 мл дихлорметана, объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-
15 хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве элюента, с получением 0,061 г (91%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 475,2 [М+Н]+.
20 (Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,061 г (0,128 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 28, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,015 г (0,128 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан
25 выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,059 г (77%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 475,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.50-10.40 (br m, 0.6Н), 8.67 (br d, J=2.4 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1H), 7.52-7.64 (m, ЗН), 7.44 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H),
30 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 6.04 (s, 1.9H), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-5.10 (brm, 2H), 2.95-4.10 (brm, 8H), 1.05-1.18 (brm, 1H), 0.63-0.72 (brm, 2H), 0.34-0.42 (br m, 2H).
Соль малеиновой кислоты 4-(бензилокси)-1-{3-циклопропил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
5 Смесь 0,1 г (0,26 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 3, стадия (Ь)], 7 мл метанола, 0,030 мл (0,52 ммоль) уксусной кислоты, 0,52 мл (2,6 ммоль) (1-этоксициклопропокси)триметилсилана и 0,22 г (3,5 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 70°С в течение ночи. 7 мл
10 метанола добавляли к концентрированной реакционной смеси и перемешивали ее при 70°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 15 мл насыщенного водного раствора NaHC03, и реакционную смесь экстрагировали 3x20 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промывали 10 мл воды и 15 мл соляного раствора, высушивали над безводным
15 Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с 5 мл смеси 3:1 этанола и диэтилового эфира, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2:1 дихлорметана, метанола и ccNH4OH в качестве
20 элюента, с получением 0,062 г (55%) 4-(бензилокси)-1-{3-циклопропил-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 426,2 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,062 г (0,145 ммоль) 4-(бензилокси)-1-{3-циклопропил-25 1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 29, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,017 г (0,146 ммоль) малеиновой кислоты, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,057 г (72%) соединения, 30 указанного в заголовке. МС (ИЭ) 426,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 7.347.56 (m, 8Н), 7.02 (dd, J=8.7, 2.0 Гц, 1Н), 6.36 (s, 1Н), 6.15 (s, 2Н), 6.07 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 4.35-4.55 (br т, 2Н), 2.90-3.80 (br т, 6 Н), 2.36-2.58 (br т, 1Н), 0.62-0.82 (br т, 4Н).
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-{3-циклопропил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-дигидропиридин-2-она
5 (а) Синтез свободного основания
Смесь 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (Ь)], 30 мл метанола, 0,41 мл (7,16 ммоль) уксусной кислоты, 1 г порошкообразных 4А молекулярных сит, 0,43 мл (0,21 ммоль) (1-этоксициклопропокси)триметилсилана и
10 0,12 г (1,92 ммоль) цианоборгидрида натрия перемешивали при температуре образования флегмы в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали метанолом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в качестве
15 элюента. Полученный таким образом остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и высушивали. Полученный твердый продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента, затем снова очищали колоночной хроматографией, используя смесь 98:2
20 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, затем диэтиловый эфир выпаривали с получением 0,041 г (12,5%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 461,2 [М+Н]+.
25 (Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,018 г (0,039 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 30, стадия (а)] в смеси 3 мл дихлорметана и 1 мл ацетона добавляли 0,0046 г (0,040 ммоль) малеиновой кислоты, затем 30 реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 1,0 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением 0,008 г (35%) соединения, указанного в заголовке. В результате концентрирования
маточного раствора получили дополнительно 0,005 г (21%) свободного основания. Две фракции объединяли. МС (ИЭ) 461,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 8.67 (dd, J=2.5, 0.7 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.50-7.63 (т, ЗН), 7.40 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.02 (br d, J=9.0 Гц, 1Н), 6.37 (br s, 1Н), 6.17 (s, 2.8Н), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Гц, 1H), 5 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28-4.62 (br m, 2H), 2.40-3.80 (br m, 7 H), 1.20-1.33 (brm, 1H), 0.62-0.83 (brm, 3H).
Пример 31
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-{3-циклобутил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил)-1,2-10 дигидропиридин-2-она
(а) Синтез свободного основания
К смеси 0,3 г (0,71 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[5]диазепино[-1-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (Ь)], 50 мл дихлорметана, 0,2 мл (1,43 ммоль) триэтиламина и 0,07 мл (0,93
15 ммоль) циклобутанона добавляли 0,23 г (1,09 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия при температуре ниже 10°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,2 мл (1,43 ммоль) триэтиламина и 0,12 г (0,57 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия, и смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь промывали 40 мл 5% водного
20 раствора NaHC03 и 2x40 мл воды, органическую фазу высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этанолом, твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель 60 (0,0400,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 9:1 дихлорметана и метанола в
25 качестве элюента. Полученный таким образом остаток растирали с этанолом, фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,10 г (30%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 475,2 [М+Н]+.
30 (Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,060 г (0,126 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она свободного основания [пример 31, стадия (а)] в 8 мл дихлорметана и 2 мл
ацетона добавляли 0,015 г (0,13 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ацетон, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Твердый продукт отделяли от ацетона, фильтровали, промывали ацетоном и высушивали с получением 0,055 г 5 (74%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 475,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.40-10.40 (brm, 0.7Н), 8.67 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.50-7.63 (m, ЗН), 7.43 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 6.06 (s, 2Н), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.22 (s, 2Н), 4.15-5.00 (br m, 2Н), 2.70-3.90 (brm, 7Н), 2.12-2.31 (brm, 4Н), 1.61-1.83 (brm, 2Н).
10 Пример 32
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-ГЗ-(2-фторэтилИ Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноИ,7-а1индол-9-ил1-1 ,2-дигидропиридин-2-она
(a) Синтез свободного основания
15 Смесь 0,060 г (0,143 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-
{1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 4, стадия (Ь)], 6 мл ацетонитрила, 0,041 г (0,3 ммоль) карбоната калия, 0,25 г (1,5 ммоль) йодида калия и 0,112 мл (1,5 ммоль) 1-бром-2-фторэтана перемешивали в закрытом реакционном сосуде при 65°С в течение ночи, при 50°С в
20 течение 72 ч, затем при 70°С в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли 10 мл насыщенного водного раствора NaHC03 и экстрагировали 3x15 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,059 г (85%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(2-фторэтил)-
25 1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 467,1 [М+Н]+.
(b) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,056 г (0,12 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(2-фторэтил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-30 она [пример 32, стадия (а)] в 2,5 мл смеси 9:1 дихлорметана и этанола добавляли 0,014 г (0,12 ммоль) малеиновой кислоты и 0,7 мл этанола, затем дихлорметан выпаривали в вакууме. Выпавший в осадок твердый продукт фильтровали, промывали этанолом и диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,052 г
(74%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 467,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 8.67 (d, J=2.4, 0.5 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Гц, 1Н), 7.51-7.643 (т, ЗН), 7.40 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.02 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.37 (br s, 1Н), 6.13 (s, 2Н), 6.11 (dd, J=7.7, 2.8 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.22 (s, 2Н), 4.77 (br d, J=47.6 Гц, 2H), 4.305 4.62 (br т, 2Н), 2.80-3.90 (br т, 8Н).
Пример 33
Соль дигидрохлорид 1 -И 1-хлор-3-(2-фторэтил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-
П ,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1,2-дигидропиридин-2-она
10 (а) Синтез свободного основания
К раствору 0,060 г (0,128 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(2-фторэтил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 32, стадия (а)] в 2 мл дихлорметана добавляли 0,018 г (0,138 ммоль) N-хлорсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре
15 в течение 65 мин. К реакционной смеси добавляли 20 мл дихлорметана и 5 мл 1 н. водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали 2x5 мл 1 н. водного раствора NaOH, воды и соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали
20 колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 98:2 дихлорметана и метанола в качестве элюента, с получением 0,022 г (34%) 1-[11-хлор-3-(2-фторэтил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 501,1 [М+Н]+.
25 (Ь) Синтез соли дигидрохлорид
К раствору 0,022 г (0,044 ммоль) 1-[11-хлор-3-(2-фторэтил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 33, стадия (а)] в 5 мл дихлорметана добавляли 1 мл 20% хлорида водорода в этилацетате, затем реакционную смесь концентрировали. 30 Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,022 г (88%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 501,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 11.48-11.64 (br m, 1Н), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц,
1Н), 7.70 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.58-7.64 (m, 2Н), 7.40 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 6.14 (dd, J=7.5, 2.8 Гц, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (s, 2Н), 4.86-5.05 (brm, ЗН), 4.55-4.69 (br m, 1H), 3.75-4.05 (br m, ЗН, сигнал HCI перекрывается сигналом Н20), 3.58-3.74 (br m, 2Н), 3.22-3.52 (br m, 4H).
5 Пример 34
Соль малеиновой кислоты 4-Г(5-хлорпиридин-2-ил)метокси1-1-Г11-метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-Г1,41диазепиноГ1,7-а1индол-9-ил1-1,2-дигидропиридин-2-она
(а) Синтез свободного основания
10 Смесь 1,26 г (2,13 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-йод-З-
(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 26, стадия (а)], 44 мл тетрагидрофурана, 0,162 г (0,14 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 8 мл (16 ммоль) 2 М раствора триметилалюминия в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение 170
15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 150 мл этилацетата, 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 25 мл соляного раствора. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2x50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 2x50 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и
20 концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,87 г неочищенного продукта. К раствору 0,568 г неочищенного продукта в 25 мл дихлорметана добавляли 0,054 г (0,24 ммоль) Л/-йодсукцинимида при 0°С, и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в
25 течение 30 мин. Добавляли 0,027 г (0,12 ммоль) Л/-йодсукцинимида, затем после перемешивания при комнатной температуре в течение 50 мин добавляли дополнительное количество 0,027 г (0,12 ммоль) Л/-йодсукцинимида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выдерживали при 8°С в течение 3 дней. Добавляли 100 мл дихлорметана, и реакционную смесь
30 промывали 2x45 мл 1 н. водного раствора NaOH, 1x45 мл соляного раствора, затем высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь 95:5 дихлорметана и метанола в качестве элюента. Концентрированные фракции (0,159 г) растворяли в
1,5 мл этанола, затем твердый продукт, выпавший в осадок при комнатной температуре, фильтровали, промывали этанолом и смесью 2:1 диэтилового эфира и гексана и высушивали с получением 0,126 г (18%) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-5 дигидропиридин-2-она в виде свободного основания. МС (ИЭ) 477,2 [М+Н]+.
(Ь) Синтез соли малеиновой кислоты
К раствору 0,108 г (0,23 ммоль) 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-[11-метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-она [пример 34, стадия (а)] в 10 мл смеси 9:1 дихлорметана и
10 ацетона добавляли 0,0271 г (0,23 ммоль) малеиновой кислоты, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этанол, и смесь концентрировали до конечного объема 0,5 мл. Добавляли диэтиловый эфир, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с
15 получением 0,119 г (87%) соединения, указанного в заголовке. МС (ИЭ) 477,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5: 9.10-9.90 (m, 0.6Н), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.48-7.64 (т, ЗН), 7.40 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 6.03 (s, 1.9Н), 5.93 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 4.15-5.05 (br т, 2Н), 2.80-3.95 (br т, 7Н), 2.21 (s, ЗН), 1.24 (br d, J=5.7 Гц,
20 6Н).
ОЦЕНКА АНТАГОНИЗМА MCHR1 В ФУНКЦИОНАЛЬНОМ АНАЛИЗЕ
Данные по активности in vitro отдельных соединений по настоящему изобретению, представленные в таблице 1, были определены следующим способом.
25 Используемые материалы:
Клетки: линия клеток МСН1 (SLC1) человека AequoScreen(r) (Perkin Elmer ES-370-A, № партии: M4W-A2)
Питательная среда F12 (Gibco 21765)
Фетальная бычья сыворотка (ФБС) (Gibco 10500)
30 Раствор антибиотиков и противогрибковых средств (Sigma А5955)
G418 (Gibco 11811-023)
Зеоцин (Life Technologies R250-01) 96-луночный планшет (Costar 3595)
Набор реагентов для спектрофотометрического определения флуоресценции FLIPR Calcium 5 (без отмывки) (Molecular Devices R8186)
5 Пробенецид (Sigma Р8761)
МСН (Bachem Н-1482)
МСН растворяли в воде MilliQ (1 мМ), из исходного раствора отбирали аликвоты и хранили при -20°С. Одну аликвоту использовали только один раз.
Раствор солей в буферном растворе М-2-гидроксиэтилпиперазин-1\1-2-10 этансульфоновой кислоты (ГЭПЭС) (HBSS): 140 мМ NaCI, 5 мМ KCI, 10 мМ ГЭПЭС, 2 мМ CaCI2, 2 мМ MgCI2, 20 мМ глюкоза, рН=7,4, 305-315 мОсм
Аналитический буфер: HBSS + 2 мМ пробенецид, рН=7,4
Измерение цитоплазматической концентрации кальция ([Са2+1,):
Клетки (линию клеток МСН1 (SLC1) человека AequoScreen(r) (Perkin Elmer ES-15 370-A, № партии: M4W-A2)), экспрессирующие рецептор МСН1 человека, Aequorint и Ga16 культивировали в питательной среде F12 (Gibco 21765), содержащей 10% ФБС (Gibco 10500), 1х раствор антибиотиков и противогрибковых средств (Sigma А5955), 400 мкг/мл G418 (Gibco 11811-023) и 250 мкг/мл зеоцина (Life Technologies R250-01).
За день до измерения [Са2+], клетки высевали в 96-луночный планшет (9620 луночный планшет Costar 3595) при плотности 30 000 клеток/лунка в описанной выше питательной среде для клеточных культур, но без G418 и зеоцина. В день измерения питательную среду для клеточных культур удаляли из лунок с клетками и добавляли флуоресцентный Са2+-чувствительный краситель (набор реагентов FLIPR Calcium 5, Molecular Devices R8186) при 4х разведении по сравнению с 25 разведением, рекомендуемым производителем, в объеме 100 мкл/лунка, и клетки инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Готовили исходные растворы тестируемых соединений в ДМСО, которые разводили аналитическим буферным раствором (солевым раствором в буфере ГЭПЭС (HBSS)): 140 мМ NaCI, 5 мМ KCI, 10 мМ ГЭПЭС, 2 мМ CaCI2, 2 мМ MgCI2, 20 мМ глюкоза, рН=7,4, 305-315 мОсм с 30 добавлением 2 мМ пробенецида (Sigma Р8761)) (конечная концентрация ДМСО составляла 1%). Носитель (ДМСО, контрольная обработка) или буферный раствор,
содержащий тестируемые соединения, добавляли к клеткам в объеме 50 мкл/лунка, и клетки дополнительно инкубировали при 37°С в течение 60 мин.
Измерение [Са2+], выполняли на флуориметре для считывания планшетов FlexStation II (Molecular Devices) (возбуждение 485 мм, испускание 525 мм). МСН 5 использовали в качестве агониста (Bachem Н-1482). Готовили 1 мМ исходный раствор агониста в дистиллированной воде, этот раствор распределяли на аликвоты, которые хранили при -20°С до использования. Одну аликвоту использовали только один раз. Флуоресценцию определяли перед добавлением МСН в течение 20 с и после добавления МСН в течение 40 с. МСН применяли при
10 концентрации ЕС80, значения ЕС80 определяли индивидуально для каждого планшета/эксперимента. Для этого на одной части планшета определяли полные кривые доза-ответ для МСН , 4-параметрическиесигмоидные кривые приводили в соответствие с экспериментальными данными методом нелинейной регрессии, значения ЕС80 МСН выводили из подобранной кривой. Необработанные данные по
15 флуоресценции преобразовывали в значения AF/F (максимальное значение флуоресценции, полученное после добавления МСН, нормализовали по значению флуоресценции исходного уровня: AF/F= (Рмакс.-Рисходная)/Рисходная). Ингибирующую активность тестируемых соединений выражали в виде процентной доли ингибирования, рассчитываемой по следующей формуле:
20 % ингибирования =
= 100x(1-(AF/Fcoefl инение " ^F/^буфер flMCo)/(AF/F|viCH контроль - AF/F6ycpeP дмсо))-
Значения IC50 тестируемых соединений определяли путем приведения в соответствие 4-параметрических сигмоидных кривых с данными % ингибирования. Обработку данных, включая приведение в соответствие кривых нелинейной 25 регрессии, выполняли с помощью программного обеспечения SoftMaxPro.
Значения ICm
Значения IC50 примеров приведены в таблице 1 ниже. Значения IC50 всех примеров настоящего изобретения ниже 50 нМ. Одна треть соединений имеет значения IC50, определенные описанным выше способом, ниже 10 нМ, и значения 30 IC50 около одной трети соединений составляли от 10 нМ до 20 нМ.
Значения IC50, полученные при описанном выше измерении MCHR1 [Са2+1, приведены в Таблице 1 ниже.
Должно быть понятно, что приведенные выше примеры являются исключительно иллюстративными и не ограничивают объем изобретения. 5 Приведенные выше примеры могут быть модифицированы в различных отношениях, и использование любых таких модификаций или любых эквивалентов следует считать включенным в объем изобретения.
(I)
где
А представляет собой СН или атом азота;
R представляет собой атом водорода или атом галогена, либо СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу;
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, либо
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо
моно- или полигалогенированную СГС6 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, либо
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, либо
моно- или полигалогенированную СГС4 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода, либо
Ст-Сб прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную С3-С6 циклоалкильной группой, либо
моно- или полигалогенированную СГС6 прямоцепочечную или разветвленную галогеналкильную группу; либо
С3-С6 циклоалкильную группу, или
СГС6 прямоцепочечную или разветвленную алканоильную группу
и/или их соли, и/или геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или гидраты, и/или сольваты, и/или полиморфные модификации.
2. Соединение общей формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой:
атом водорода, либо
СГС4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную С3-С6 циклоалкильной группой, либо
С3-С6 циклоалкильную группу или
Ст-С4 прямоцепочечную или разветвленную алканоильную группу, либо ацетильную группу.
3. Соединение общей формулы (I) по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R3 представляет собой:
атом водорода,
Ст-С4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную С3-С4 циклоалкильной группой или атомом фтора, либо
С3-С4 циклоалкильную группу.
4. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-3, отличающееся тем, что R3 представляет собой метильную, этильную, изопропильную, циклопропилметильную, циклобутильную или фторэтильную группу
5. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-4, отличающееся тем, что R3 представляет собой изопропил или циклопропилметил.
6. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-5, отличающееся тем, что R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, трифторметильную или СГС3 алкильную группу.
4.
7. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-6, отличающееся
тем, что R2 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метильную
группу
8. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-7, отличающееся
5 тем, что R2 представляет собой атом водорода.
9. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-8, отличающееся тем, что R1 представляет собой
атом водорода или галогена, либо
Ст-С4 прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, 10 необязательно моно- или полигалогенированную; либо
Ст-Сз алкоксигруппу.
10. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-9, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора, либо метокси- или трифторметильную группу.
15 11. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-10, отличающееся
тем, что R1 представляет собой атом водорода, фтора или хлора.
12. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-11, отличающееся
тем, что R представляет собой атом водорода.
13. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-12, отличающееся
20 тем, что R представляет собой атом водорода, a R1 представляет собой атом хлора.
14. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-13, отличающееся тем, что А представляет собой атом азота.
15. Соединение общей формулы (I) по любому из п. п. 1-14, отличающееся тем, что А представляет собой СН.
25 16. Соединение по п. 1, представляющее собой следующие соединения и
их фармацевтически приемлемые соли:
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-метил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-этил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
5 4-[(5-фтор-пиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-(бензилокси)-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-10 [1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(4-фтор-фенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(4-хлор-фенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
15 4-[(2-фтор-фенил)метокси]-1-[3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-(бензилокси)-1-[11-хлор-3-(пропан-2-ил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-20 а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-[3-(циклопропилметил)-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклопропил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
25 4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1-{3-циклобутил-1Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил}-1,2-дигидропиридин-2-он
4-[(5-хлор-пиридин-2-ил)метокси]-1 -[11 -метил-3-(пропан-2-ил)-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-9-ил]-1,2-дигидропиридин-2-он
17. Применение соединения по любому из п. п. 1-16 для лечения и/или
предотвращения расстройства или состояния, связанного с активностью рецептора
1 меланинконцентрирующего гормона.
18. Применение соединения по любому из п. п. 1-16 для лечения и/или
5 предотвращения ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и
осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами 10 и аддиктивных расстройств.
19. Применение соединения по любому из п. п. 1-16 для получения фармацевтической композиции.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п. п. 1-16 вместе со вспомогательными веществами и веществами-носителями,
15 обычно используемыми для получения фармацевтических композиций.
21. Применение фармацевтической композиции по п. 20 для лечения и/или предотвращения расстройства или состояния, связанного с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона.
22. Применение поп. 21, отличающееся тем, что фармацевтическую
20 композицию применяют для лечения и/или предотвращения ожирения,
обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета, метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла 25 сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств.
23. Способ лечения и/или предотвращения заболевания или состояния, связанного с активностью рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, отличающийся введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически
30 эффективного количества соединения по любому из п. п. 1-16.
24. Способ лечения и/или предотвращения ожирения, обусловленных ожирением коморбидных состояний и осложнений, сахарного диабета,
24.
метаболических расстройств, психических заболеваний, сопровождающихся прибавлением массы тела, воспалительных заболеваний кишечника, аффективных дисфункций, тревожных расстройств, расстройств цикла сна и бодрствования, злоупотребления химическими веществами и аддиктивных расстройств, 5 отличающийся введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из п. п. 1-16.
25. Соединение формулы (2), представляющее собой трет-бутил-9-бром-1 Н,2Н,ЗН,4Н,5Н-[1,4]диазепино[1,7-а]индол-3-карбоксилат.
PATENT COOPERATION TREATY
PCT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
(PCT Article 18 and Rules 43 and 44)
Applicant's or agent's file reference 1500169WOPT
FOR FURTHER see FORM PCT/ISA/220
ACTION as we" as> where applicable, item 5 below.
International application No. PCT/IB2016/052110
International filing date (day/month/year) 14 April 2016 (14-04-2016)
(Earliest) Priority Date (day/month/year) 15 April 2015 (15-04-2015)
Applicant
RICHTER GEDEON NYRT.
This international search report has been prepared by this International Searching Authority and is transmitted to the applicant according to Article 18. A copy is being transmitted to the International Bureau.
This international search report consists of a total of _
sheets.
It is also accompanied by a copy of each prior art document cited in this report.
1. Basis of the report
a. With regard to the language, the international search was carried out on the basis of: Гх~| the international application in the language in which it was filed I | atranslation of the international application into_
., which is the language
ь ?
of a translation furnished for the purposes of international search (Rules 12.3(a) and 23.1 (b))
This international search report has been established taking into account the rectification of an obvious mistake authorized by or notified to this Authority under Rule 91 (Rule 43.6Ј> fe(a)).
With regard to any nucleotide and/or amino acid sequence disclosed in the international application, see Box No.
2. Q Certain claims were found unsearchable (See Box No. II)
3. Q Unity of invention is lacking (see Box No III)
4. With regard to the title,
[x~| the text is approved as submitted by the applicant
| | the text has been established by this Authority to read as follows:
5. With regard to the abstract,
| | the text is approved as submitted by the applicant
|X | the text has been established, according to Rule38.2, by this Authority as it appears in Box No. IV. The applicant
may, within one month from the date of mailing of this international search report, submit comments to this Authority
6. With regard to the drawings,
a. the figure of the drawings to be published with the abstract is Figure No.
| | as suggested by the applicant
| | as selected by this Authority, because the applicant failed to suggest a figure
| [ as selected by this Authority, because this figure better characterizes the invention
b. X none of the figures is to be published with the abstract
Form PCT/ISA/210 (first sheet) (January 2015)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
Box No. IV Text of the abstract (Continuation of item 5 of the first sheet)
The present invention relates to compounds of the genera! formula (I)
The present invention relates to new substituted diazepino-indole derivatives of the general formula (I), and to pharmaceutical!;/ acceptable salts thereof, as well as to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to new intermediate thereof, as well as to the use of such compounds in treatment or prevention of disorders associated with melanin-concentrating hormone receptor 1 activity.
Form PCT/ISA/210 (continuation of first sheet (3)) (July2009)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
International application No
PCT/IB2016/G52110
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
INV. C07D487/G4 A61K31/551 A61P3/00 A61P25/0G ADD.
According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)
C07D
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used)
EPO-Internal, CHEM ABS Data, WPI Data
"A" document defining the general state of the art which is not considered to be of particular relevance
"E" earlier application or patent but published on or after the international filing date
"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or which is cited to establish the publication date of another citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or other means
"T" later document published after the international filing date or priority date and not in conflict with the application but cited to understand the principle or theory underlying the invention
"X" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered novel or cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone
"Y" document of particular relevance; the claimed invention cannot be considered to involve an inventive step when the document is combined with one or more other such documents, such combination being obvious to a person skilled in the art
Form PCT/ISA/210 (patent family annex) (April 2005)
(19)
(19)
(19)
Пример 8
Пример 8
Пример 9
Пример 9
Пример 10
Пример 10
Пример 11
Пример 11
Пример 12
Пример 12
Пример 13
Пример 13
Пример 22
Пример 22
Пример 23
Пример 23
Пример 24
Пример 24
Пример 25
Пример 25
Пример 26
Пример 26
Пример 27
Пример 27
Пример 28
Пример 28
Пример 29
Пример 29
Пример 30
Пример 30
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2
page 1 of 2