(57) Реферат / Формула:
Предоставлены производные 2-гомопиперазин-1-ил-4Н-1,3-бензотиазин-4-она формулы (I). Они пригодны при лечении бактериальных инфекций, в частности туберкулеза, язвы Бурули и лепры. Также предоставлен способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она.
Евразийское (21) 201792095 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.03.30
(22) Дата подачи заявки 2016.03.23
(51) Int. Cl.
C07D 279/08 (2006.01) C07D 281/02 (2006.01) A61K31/5415 (2006.01) A61K 31/551 (2006.01) A61P31/04 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ГОМОПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-4Ы-1,3-БЕНЗОТИАЗИН-4-ОНА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ 2-(ГОМО)ПИПЕРАЗИН-1,3-
БЕНЗОТИАЗИН-4-ОНА
(31) 15160267.9
(32) 2015.03.23
(33) EP
(86) PCT/EP2016/056371
(87) WO 2016/151011 2016.09.29
(71) Заявитель:
ЭКОЛЬ ПОЛИТЕКНИК ФЕДЕРАЛЬ ДЕ ЛОЗАНН (ЭПФЛ) (CH)
(72) Изобретатель:
Стюарт Коул (CH), Макаров Вадим Альбертович (RU)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Предоставлены производные 2-гомопипера-зин-1-ил-4Н-1,3-бензотиазин-4-она формулы (I). Они пригодны при лечении бактериальных инфекций, в частности туберкулеза, язвы Бурули и лепры. Также предоставлен способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензо-тиазин-4-она.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-545490ЕА/032
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ГОМОПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-4Н-1,З-БЕНЗОТИАЗИН-4-ОНА И
СПОСОБ ПОЛУЧЕ НИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ 2-(ГОМО)ПИПЕ РАЗИН-1,3-
БЕНЗОТИАЗИН-4-ОНА
Область техники
Настоящее изобретение относится к производным 2-гомопиперазин-1-ил-4Я-1,З-бензотиазин-4-она и их применению в способе лечения инфекций млекопитающих, вызываемых бактериями, особенно туберкулеза (ТВ), язвы Бурули и лепры. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,З-бензотиазин-4-она.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Микобактерии досаждают человечеству в течение нескольких тысячелетий, вызывая такие серьезные заболевания как туберкулез
(ТВ), лепра и язва Бурули. В отношении тяжести заболевания и смертности, ТВ неоспоримо является наиболее значимой и важной угрозой здоровью человека, частично вследствие возрастающего распространения первичной устойчивости к современным лекарственным средствам. Таким образом, существует растущая необходимость в новых соединениях с новым механизмом действия
(Balganesh, T.S., P.M. Alzari, and S.T. Cole. Trends Pharmacol. Sci., 2008. 29(11): p. 576-81.), а также они могут найти применение в лечении других микобактериальных заболеваний и инфекций, вызываемых другими Corynebacterineae. Благодаря контрольным мерам, предпринимаемым Всемирной Организацией Здравоохранения, лепра близка к устранению в качестве проблемы здравоохранения (Britton, W.J. и D.N. Lockwood. Lancet, 2004. 363(9416) : p. 1209-19), хотя растущее беспокойство вызывает новое заболевание, язва Бурули (Demangel, С, Т. P. Stinear, и S.T. Cole. Nat. Rev. Microbiol, 2009. 7(1): p. 50-60).
В последние двадцать лет лекарственно-устойчивый туберкулез достиг тревожного уровня. В 1990 годы растущее беспокойство вызывала форма с множественной лекарственной устойчивостью
(MDR), когда Mycobacterium tuberculosis приобретала устойчивость к основным лекарственным средствам первой линии, т.е. изониазиду
и рифампицину. В мире насчитывается 500000 случаев MDR-TB, из которых ^70000 выявлены в Европе (Zignol, М. et al. J. Infect. Dis., 2006. 194: 479-485; Fears, R., S. Kaufmann, V. Ter Meulen & A. Zumla. Tuberculosis (Edinb) 2010. 90: 182-187) .
В последнее десятилетие MDR-штаммы M. tuberculosis приобрели дополнительные мутации устойчивости к лекарственным средствам второй линии, что обусловливает заболевание с широкой лекарственной устойчивостью (XDR). В дополнение к изониазиду и рифампицину XDR-штаммы М. tuberculosis также устойчивы к фторхинолонам и к инъецируемым аминогликозидам (Jassal, М. & W. R. Bishai. Lancet Infect. Dis. 2009. 9: 19-30) . В настоящее время более 50 стран зарегистрировали XDR-TB, таким образом подчеркивая необходимость и важность поиска новых лекарственных средств для лечения чувствительного к лекарственным средствам и лекарственно-устойчивого ТВ. В дополнение к новому механизму действия новое лекарственное средство против ТВ успешно демонстрирует высокую активность так, что можно уменьшать длительность лечения; и высокую специфичность так, что можно избежать побочных эффектов, включая уничтожение кишечной флоры. Предпочтительно, новое лекарственное средство подходит для перорального введения.
Для лечения микобактериальных заболеваний людей и млекопитающих в качестве лекарственных средств можно использовать 2-аминозамещенные 1,З-бензотиазин-4-оны. В настоящее время наиболее активными доступными соединениями являются 2-[ (2S) -2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил]-8-нитро-б-(трифторметил)-4Я-1,З-бензотиазин-4-он (BTZ043) (V. Makarov et al. Science, 2009, 324, 801; M.R. Pasca, et al. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54, 1616) и 2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-б-(трифторметил)-4Я-1,З-бензотиазин-4-он (PBTZ169) (V. Makarov et al. EMBO Mol. Med. 2014, 6(3):372-83).
Таким образом, желательно получить лекарственные средства, эффективные при лечении инфекций млекопитающих, вызываемых бактериями, особенно таких заболеваний, как туберкулез, язва
Бурули и лепра, с улучшенной ингибирующей активностью. Предпочтительно, чтобы эти лекарственные средства были эффективны против MDR- и XDR-штаммов, а также штаммов, которые устойчивы к другим лекарственным средствам.
Современные способы синтеза 2-аминозамещенных 1,3-бензотиазин-4-онов описаны, например, в W0 2007/134625, WO 2009/010163 и ЕР2029583. Эти способы включают:
1) Реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с замещенным
натрийдитиокарбаматом пиперазина (например, WO 2009/010163, способы А-С).
Способ А Способ В
CONH2 R2
R4 R4 О
Эта реакция приводит к формированию свободного H2S, что может приводить к нежелательным побочным продуктам, таким образом, отрицательно влияя на чистоту и выход.
2) Реакцию 2-хлорбензкарбоксамида с алкилксантогенатом металла. Далее проводят реакцию выделенного 2-алкокси-4Н-1,3-бензотиазин-4-она со вторичным амином (WO 2009/01063).
Эта реакция представляет собой двухэтапную реакцию, которая требует выделения промежуточного продукта.
3) Реакцию 2-хлорбензоилхлорида (например, W0 2009/010163, способ D) с солью тиоцианата, а затем обработку неочищенного 2-хлорбензоилтиоцианата соответствующим вторичным амином (ЕР 2029583). В этом способе выход конечного продукта находится диапазоне ниже 1%, что является неудовлетворительным и и нежелательным для промышленного применения.
Ввиду этих недостатков крайне желательно разработать способ получения 2-аминозамещенных 1,З-бензотиазин-4-онов, особенно производных 2-(гомо)пиперазин-1,З-бензотиазин-4-она, который превосходит способы предшествующего уровня техники и который подходит для производства в промышленном масштабе.
Неожиданно было обнаружено, что гидрохлориды 2-(гомо)пиперазин-1,З-бензотиазин-4-она общей формулы (1а) можно получать с высоким выходом посредством (1) реакции 2-хлор-З-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида общей формулы (II) с тиоцианатом M-SCN, (2) с последующей реакцией с 2-замещенным пиперазином или гомопиперазином и (3) подкислением соляной кислотой.
Этим способом гидрохлориды общей формулы (1а) получают с высокими выходами (58%-78%) и высокой чистотой в реакции в одном сосуде. Это открытие было очень неожиданным, так как из предшествующего уровня техники было известно, что реакция производных пиперидина с изотиоцианатом приводит к очень низким выходы ниже 1% (см. ЕР 2029583).
Сущность изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин- (диазепан) 1,3-бензотиазин-4-она общей формулы (1а), который включает следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-
(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с тиоцианатом M-SCN;
(2) реакцию полученного замещенного 2-хлор-5-
(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III);
N-R (СН2)п
III)
(3) подкисление полученного
бензотиазин-4-она соляной кислотой с формулы (1а).
:ia)
2-(гомо)пиперазин-1,3-получением соединения
где
п представляет собой 1 или 2; предпочтительно 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкенильную группу или линейную или разветвленную Сз-12-алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном (таким как F, CI, Вг и I), и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S,
или
где
X представляет собой линейную или разветвленную Ci_6-алкильную группу, линейную или разветвленную С1_6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С1_6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или
NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную Ci-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной С1-3-алкоксигруппы, линейной или разветвленной Ci-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной Ci-3-алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила ;
М представляет собой щелочной металл или NH4; предпочтительно Na, К или NH4; более предпочтительно NH4;
R2 представляет собой NO2, NHOH; предпочтительно NO2.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к производным 2-гомопиперазин-1-ил-4Я-1,З-бензотиазин-4-она общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в частности к их гидрохлоридам.
где
п представляет собой 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкенильную группу, линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном (таким как F, CI, Вг и I), и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S,
или
где
X представляет собой линейную или разветвленную Ci-б-алкильную группу, линейную или разветвленную Ci-6-алкенильную группу или линейную или разветвленную Ci-6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или
NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную Ci-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной С1-3-алкоксигруппы, линейной или разветвленной Ci-з-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной Ci-з-алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила; и
R2 представляет собой N02 или NHOH; предпочтительно N02.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте, настоящее изобретение относится к синтезу в одном резервуаре с получением гидрохлоридов 2-пиперазин- и 2-
гомопиперазин-1,З-бензотиазин-4-она общей формулы (1а). Термин "гомопиперазин" является синонимом термина "диазепан" и их можно использовать взаимозаменяемо.
Так как способ по настоящему изобретению представляет собой синтез в одном резервуаре, выделение и очистка промежуточных соединений, которые могут быть трудными и, как правило, снижают выход конечного продукта, являются необязательными.
Способ по изобретению включает следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-
(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с тиоцианатом M-SCN;
(2) реакцию полученного замещенного 2-хлор-5-
(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным
пиперазином или гомопиперазином формулы (III);
(3) подкисление полученного 2-пиперазин- или
гомопиперазин-1,З-бензотиазин-4-она соляной кислотой
получением соединения формулы (1а).
N-R
1. M-SCN
2. HN
3.HCI
(la)
На этой схеме n, R1, М, и R2 являются такими, как определено выше. Предпочтительные варианты осуществления R1 и R2 являются такими, как описано ниже в отношении соединений по изобретению.
Соединения, где R2 представляет собой NHOH можно получать, восстанавливая соответствующее соединение формулы (1а), где R2 представляет собой N02, способом, известным специалисту.
Гидрохлориды общей формулы (1а), которые получают способом по настоящему изобретению, стандартными способами, которые известные специалисту, можно преобразовывать в соответствующие соединения общей формулы (I), т.е. в форму свободного основания или другие его фармацевтически приемлемые соли. В частности, свободное основание можно в целях удобства получать реакцией гидрохлорида с карбонатом натрия.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно проводят в органическом растворителе, предпочтительно THF или ацетоне, наиболее предпочтительно THF.
Далее в настоящем документе описан особенно предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению:
На первой стадии реакции раствор замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида в THF, предпочтительно 2-хлор-З-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида, добавляют в раствор тиоцианата M-SCN при температуре от -10°С до +30°С, предпочтительно от -5°С до +20°С.
На этой стадии тиоцианатую соль M-SCN предпочтительно используют в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 1,4.
После реакции тиоцианата с замещенным 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлоридом с получением соответствующего 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата посредством фильтрации удаляют осажденный белый твердый щелочной хлорид аммония.
На второй стадии реакции свежий перегнанный замещенный пиперазин или гомопиперазин в THF капельно добавляют в маточный раствор замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата при температуре от -10°С до +75°С, предпочтительно от 0°С до + 50°С. при хранении при температуре от 0°С до +30°С, предпочтительно при +25°С, в течение от 0,5 до 3 часов из реакционной смеси осаждается свободное основание 2-пиперазин-или 2-гомопиперазин-1,З-бензотиазин-4-она в виде твердого вещества.
Замещенный пиперазин или гомопиперазин используют в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 5, предпочтительно в молярном отношении от 1 до 2.
На конечной стадии подкисления полученную реакционную смесь обрабатывают раствором НС1 в воде или органическом растворителе, предпочтительно метаноле, этаноле, изопропаноле или этилацетате, таким образом, преобразовывая свободное основание в гидрохлорид. Гидрохлорид осаждается из реакционной смеси и образуется с высоким выходом и чистотой.
Предпочтительно, НС1 используют в концентрации 5% и добавляют в таком количестве, чтобы довести рН приблизительно до 2. Смесь охлаждают в течение ночи предпочтительно при температуре 4°С. Осажденный гидрохлорид 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,З-бензотиазин-4-она отфильтровывают, а затем промывают небольшим количеством органического растворителя, предпочтительно ацетона.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым производным 2-пиперазин-1-ил-4Я-1, 3-бензотиазин-4-она формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в частности к гидрохлоридам соединений формулы (I):
где n, R1 и R2 являются такими, как определено выше.
В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3_12-алкильную группу, которая может быть замещена галогеном, и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S. В более предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3_12-алкильную группу, где одна из СН2-групп может быть замещена О. Даже в более предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С^д-алкильную группу, где одна из СН2-групп может быть замещена О. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой линейную или циклическую С^д-алкильную группу.
В особенно предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (I) R1 представляет собой линейную или циклическую С4-д-алкильную группу, a R2 представляет собой N02.
Соединения формулы (I) могут находиться в форме их свободных оснований или их фармацевтически приемлемых солей,
включая их гидрохлориды, сульфаты, нитраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, оксалаты, малеаты, фосфаты, малаты, тартраты, фумараты и салицилаты, предпочтительно их гидрохлориды и сульфаты. Особенно предпочтительными являются гидрохлориды.
Соединения формулы (I) по изобретению демонстрируют сильную антибактериальную активность, особенно против микобактерий, с минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в диапазоне "0,2-1 нг/мл для М. tuberculosis H37Rv, определенной способом восстановления резазурина (J.C. Palomino, A. Martin, М. Camacho, Н. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722) . При этом соединения по изобретению демонстрируют высокий уровень селективности в отношении микобактерий и родственных актинобактерий так, что ожидается их ассоциация с меньшим количеством неблагоприятных воздействий.
Таким образом, соединения по изобретению пригодны для лечения микобактериальных инфекций, и даже других актинобактериальных инфекций, таких как дифтерия или нокардиоз, у людей и у животных. Особенно сильнодействующими они являются при лечении туберкулеза, язвы Бурули и лепры.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению можно получать способом, известным специалисту, например, смешивая общепринятые эксципиенты и проводя таблетирование.
Далее настоящее изобретение описано в настоящем документе более подробно посредством приводимых ниже неограничивающих примеров.
Примеры
Химические соединения и растворители приобретали в Alfa-Aesar (GB) или в Aldrich Co. (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, US). Их использовали без дополнительной очистки.
Температуру плавления определяли способом BP и не корректировали (Electrothermal 9001, GB).
Проводили анализ молекулярных формул (Carlo-Erba 5500, Italy).
Спектры ЯМР определяли с использованием Varian Unity Plus 300 (USA) . Сдвиги для 1Н ЯМР регистрировали в м.д. в сторону слабого поля из TMS (8).
Масс-спектры получали с использованием устройства Finnigan SSQ-700 (USA) с прямой инъекцией.
Реакции и чистоту соединений контролировали посредством TLC с использованием алюминиевых листов Silicagel 60 F254 (Merck Со, Germany).
Пример 1
Гидрохлорид 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диаЗепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 1)
Раствор 5,0 г (17,3 ммоль) свежего 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензоилхлорида в 25 мл THF добавляли в раствор 1,4 5 г (19,0 ммоль) NH4SCN в 25 мл THF в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин при комнатной температуре, и белое твердое вещество (NH4C1) быстро удаляли посредством фильтрации и промывали 5 мл THF. К маточной жидкости в течение 5 мин при комнатной температуре капельно добавляли раствор 3,40 г (17,3 ммоль) перегнанного 1-(циклогексилметил)-1,4-диазепана в 25 THF и формировалось желтое твердое вещество. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 часа при комнатной температуре, и затем обрабатывали 5% раствором НС1 в МеОН до достижения рН "2. Смесь охлаждали до 4° С в течение ночи. Отфильтровывали светло-желтый 2-[4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил]-8-нитро-б-(трифторметил)-4Я-1,З-бензотиазин-4-он и промывали небольшим объемом ацетона.
Продукт перекристаллизовывали из подходящего растворителя, такого как EtOH. Выход: 67%
Т.плавл.: 269-271°С(EtOH) MS (масса/заряд): 470 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,93 (1Н, уширенный с, NH) , 8,80 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 4,60 и 4,32 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,78
(2Н, уширенный с, NHCH?) , 3,16 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,18 (2Н, уширенный с, NCH?) , 2,96 (2Н, уширенный с, СН2) , 2,12 (2Н, уширенный с, NCH?) , 1,86 (2Н, уширенный с, СН2) , 1,74 и 1,55 (11Н, 2 м, НС(СН2)5) м.д.
Анализ для C2iH25F3N403S х НС1:
Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05
Выявлено: С, 49,64; Н, 5,14; N, 11,14
Приводимые ниже соединения получали способом по примеру 1 за исключением использования подходящего производного (гомо)пиперазина.
Пример 2
Гидрохлорид 8-нитро-2-(4-пентил-1,4-диаЗепан-1-ил) -6-
(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 2)
Выход: 59%
Т.плавл.: 246-248°С(EtOH) MS (масса/заряд): 444 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,89 (1Н, уширенный с, NH) , 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,76-4,62 (21Н, несколько более уширенный с, 9 СН2 и СН3) м.д.
Анализ для Ci9H23F3N403S х НС1:
Рассчитано: С, 47,45; Н, 5,29; N, 11,32
Выявлено: С, 47,47; Н, 5,26; N, 11,30
Пример 3
Гидрохлорид 2-(4-гексил-1,4-диаЗепан-1-ил)-8-нитро-6-
(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 3)
Выход: 63%
Т.плавл.: 249-251°С(EtOH) MS (масса/заряд): 458 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,92 (1Н, уширенный с, NH) , 8,81 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 4,64 и 4,21 (2Н, уширенный д, NHCH?) , 3,92 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,65 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,06 (2Н, уширенный с, NCH?) , 2,32 (2Н, уширенный с, NCH?) , 1,76 (2Н,
уширенный с, CH?) , 1,35 (6Н, уширенный с, (СН2)з) и 0,94 (2Н, уширенный с, СН2) м.д.
Анализ для C20H25F3N4O3S х НС1:
Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32
Выявлено: С, 48,59; Н, 5,23; N, 11,27
Пример 4
Гидрохлорид 2-[4-(2-циклогексилэтил)-1,4-диаЗепан-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 4)
Выход: 60%
Т.плавл.: 274-277°С(EtOH) MS (масса/заряд): 484 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,86 (1Н, уширенный с, NH) , 8,82 и 8,86 (два 1Н, два с, 2СН), 0,91-4,65 (25Н, несколько более уширенный с, 12 СН2 и СН) м.д.
Анализ для C22H27F3N403S х НС1: Рассчитано: С, 50,72; Н, 5,42; N, 10,75 Выявлено: С, 50,75; Н, 5,59; N, 10,59 Пример 5
Гидрохлорид 2-(4-гептил-1,4-диаЗепан-1-ил)-8-нитро-6-
(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 5)
Выход: 67%
Т.плавл.: 256-258°С(EtOH) MS (масса/заряд): 472 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,85 (1Н, уширенный с, NH) , 8,81 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 1,12-4,68 (25Н, несколько более уширенный с, 11 СН2 и СН3) м.д.
Анализ для C2iH27F3N403S х НС1:
Рассчитано: С, 49,55; Н, 5,54; N, 11,01
Выявлено: С, 49,47; Н, 5,50; N, 11,09
Пример 6
Гидрохлорид 2-(4-циклогексил-1,4-диаЗепан-1-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 6)
Выход: 64%
Т.плавл.: 290-293°С(EtOH/H20) MS (масса/заряд) : 456 (М+)
гЕ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,89 (1Н, уширенный с, NH) , 8,82 и 8,87 (два 1Н, два с, 2СН), 0,87-4,65 (21Н, несколько более уширенный с, 10 СН2 и СН) м.д.
Анализ для C20H24F3N4O3S х НС1:
Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37
Выявлено: С, 48,66; Н, 4,94; N, 11,42
Пример 7
Гидрохлорид 8-нитро-2-[4-(2-фенилэтил)-1,4-диаЗепан-1-ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 7)
Выход: 58%
Т.плавл.: 264-267°С(EtOH/H20) MS (масса/заряд): 478 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 11,32 (1Н, уширенный с, NH) , 8,98 и 8,89 (два 1Н, два с, 2СН) , 7,21-7,43 (5Н, м, С6Н5) , 4,60 и 4,34 (2Н, уширенный д, NHCH?) , 4,01 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,65 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,32 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,13 (2Н, уширенный с, СН?) , 2,61 (2Н, уширенный с, СН2) , 2,40 (2Н, уширенный с, NHCH?) м.д.
Анализ для C22H2iF3N403S х НС1:
Рассчитано: С, 51,31; Н, 4,31; N, 10,88
Выявлено: С, 51,37; Н, 4,37; N, 10,93
Пример 8
Синтез гидрохлорида гидрохлорида 2-[4-
(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,3-бензотиаЗин-4-она (PBTZ169 х НС1)
(соединение 8)
Выход: 7 8%
Т.плавл.: 296-297°С (EtOH/H20) MS (масса/заряд) : 456 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 11,13 (1Н, уширенный с, NH) , 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН) , 4,64 (2Н, уширенный с, NHCH?) , 3,94 (2Н, уширенный с, NHCH?) , 3,18 (2Н, уширенный с, NCH?) , 3,18 (2Н, уширенный с, NCH?) , 2,96 (2Н, уширенный с, СН2) , 1,75 и 1,53 (11Н, 2 м, НС(СН2)5) м.д.
Анализ для C20H23F3N4O3S х НС1:
Рассчитано: С, 48,73; Н, 4,91; N, 11,37
Выявлено: С, 48,79; Н, 4,85; N, 11,46
Приводимые ниже соединения в форме светло-желтых кристаллов получали таким же способом, как пример 8. Пример 9
Гидрохлорид 2 - [4- (2-циклогексяялэтил) пиперазин-1-ил ] -8-
нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 9)
Выход: 7 6,7%
Т.плавл.: 271-273°С (EtOH/H20) MS (масса/заряд): 470 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 11,13 (1Н, уширенный с, NH) , 8,86 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН) , 3,91 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,51 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,36 (2Н, т, СН2) , 1, 70-0, 85 (13Н, 4 уширенный м, СН2-СН (С5Н10) ) м.д.
Анализ для C2iH25F3N403S х НС1:
Рассчитано: С, 49,75; Н, 5,17; N, 11,05
Выявлено: С, 49,63; Н, 5,11; N, 11,20
Пример 10
Гидрохлорид 2-(4-гептилпипераЗин-1-ил)-8-нитро-6-
(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 10)
Выход: 68%
Т.плавл.: 254-256°С (EtOH/H20) MS (масса/заряд): 458 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 11,01 (1Н, уширенный с, NH) , 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН) , 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,33 (ЗН, т, СН) , 1,43 (2Н, уширенный м, СН2) , 1,28 (8Н, уширенный м, 4СН2) , 0,86 (ЗН, т, СН3) м.д.
Анализ для C20H25F3N4O3S х НС1: Рассчитано: С, 48,53; Н, 5,29; N, 11,32 Выявлено: С, 48,61; Н, 5,22; N, 11,18 Пример 11
Гидрохлорид 8-нитро-2-[4-(4-феноксибутил)пиперазин-1-ил]-6-(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 11)
Выход: 74%
Т.плавл.: 256-258°С (EtOH) MS (масса/заряд): 508 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,93 (1Н, уширенный с, NH) , 8,91 и 8,80 (два 1Н, два с, 2СН) , 7,29 (2Н, т, 2СН) , 6,93 (ЗН, д, ЗСН) , 4,03 (2Н, т, ОСН2) , 3,65 (2Н, д, 2СН) , 3,19 (4Н, уширенный м, N(CH2)2)f Ь 94 и 1,79 (4Н, 2 уширенный м, 2СН2) м.д.
Анализ для C23H23F3N4O4S х НС1:
Рассчитано: С, 50,69; Н, 4,44; N, 10,28
Выявлено: С, 50,47; Н, 4,32; N, 10,16
Пример 12
Гидрохлорид 2-{4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин-1-ил}-8-нитро-6-(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 12)
Выход: 77%
Т.плавл.: 261-2637°С (этанол) MS (масса/заряд): 512 (М+)
гЯ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,97 (1Н, уширенный с, NH) , 8,85 и 8,76 (два 1 Н, два с, 2СН) , 7,11 (2Н, т, 2СН) , 6,94 (2Н, м, 2СН) , 4,12 (2Н, т, ОСН2) , 3,85 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,52 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,48 (2Н, м, СН2) , 1,83 (2Н, q, СН2) м.д.
Анализ для C22H20F4N4O4S х НС1:
Рассчитано: С, 48,14; Н, 3,86; N, 10,21
Выявлено: С, 47,97; Н, 3,83; N, 10,27
Пример 13
Гидрохлорид 2-(4-бутилпипераЗин-1-ил)-8-нитро-6-
(трифторметил)-4Н-1,З-бензотиаЗин-4-она (соединение 13)
Выход: 67%
Т.плавл.: 239-241°С (EtOH/H20) MS (масса/заряд): 416 (М+)
гЕ ЯМР (DMSO-d6) : 5 10,06 (1Н, уширенный с, NH) , 8,85 и 8,76 (два 1Н, два с, 2СН) , 3,90 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,51 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 2,32 (2Н, т, СН2) , 1,46 и 1,33 (4Н, 2 м, 2СН2), 0,91 (ЗН, т, СН3) м.д.
Анализ для C17H19F3N4O3S х НС1:
Рассчитано: С, 45,09; Н, 4,45; N, 12,37
Выявлено: С, 45,16; Н, 4,54; N, 12,30
Пример 14
Ингибирующая активность соединений по изобретению против микобактерий in vitro.
Активность против штаммов М. tuberculosis H37Rv и NBT1 определяли посредством анализа восстановление резазурина (М1С99) . Способ подробно описан в J.C. Palomino, A. Martin, М. Camacho, Н. Guerra, J. Swings, F. Portaels, Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2720-2722. Результаты представлены в таблице 1.
Из таблицы 1 выше отчетливо видно, что соединения по настоящему изобретению являются более эффективным против устойчивого к BTZ мутанта NBT1, чем соединение на предшествующем
уровне техники PBTZ169, и являются одинаково эффективными против H37Rv.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения формулы (1а), включающий следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-
(трифторметил)бензоилхлорида по формуле (II) с M-SCN;
(2) реакцию полученного неочищенного 2-хлор-5-
(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III),
N-R1
-(СН2)п
in:
(3) подкисление полученного, таким образом, 2-пиперазин-или 2-гомопиперазин-1,З-бензотиазин-4-она с соляной кислотой с получением соединения формулы (1а).
:ia)
где
п представляет собой 1 или 2; предпочтительно 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3_12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3_12-алкенильную группу или линейную или разветвленную С3_12-алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном, и где одна или две СН2-группы, может быть замещены О или S,
или
где
X представляет собой линейную или разветвленную Ci_6-алкильную группу, линейную или разветвленную С1_6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С1_6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или
NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную С1_3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной Ci_3-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С1-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной Ci-з-алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила ;
М представляет собой щелочной металл или NH4; предпочтительно Na, К или NH4; более предпочтительно NH4; R2 представляет собой NO2, NHOH; предпочтительно NO2.
2. Способ по п. 1, где тиоцианат M-SCN на стадии (1) выбран из тиоцианата натрия, тиоцианата калия и тиоцианата аммония и предпочтительно представляет собой тиоцианат аммония.
3. Способ по п. 1 или 2, где молярное отношение M-SCN на стадии (1) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 1,4.
4. Способ по п. 1, где применяют тиоцианат аммония и молярное отношение составляет от 1 до 1,4.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где молярное отношение замещенного пиперазина или гомопиперазина на стадии (2) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 5, а предпочтительно от 1 до 2.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где на стадии (3) используют смесь соляной кислоты с водой, метанолом, этанолом, н- или изопропанолом или этилацетатом, предпочтительно метанолом.
7. Способ по п. б, где подкисление проводят 5% раствором
соляной кислоты при рН 2.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где реакцию проводят в THF или ацетоне, предпочтительно в THF.
9. Способ по п. 1, включающий следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-
(трифторметил)бензоилхлорида по формуле (II) с тиоцианатом
аммония в THF, где тиоцианат аммония применяют в молярном
отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 1,4,
(2) реакцию полученного неочищенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1:1 до 1:2,
(3) подкисление полученного 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,З-бензотиазин-4-она с 5% раствором соляной кислоты в метаноле при рН 2 с получением соединения формулы (1а) .
10. Способ получения соединения формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой соли, включающий способ по любому из
пп. 1-9 и последующее преобразование гидрохлорида формулы (1а)
,S N.
.-N
(СН2)п
(I) где
где n, R1, и R2 являются такими, как определено в п. 1. 11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
п представляет собой 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкенильную группу, линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном, и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S,
или
где
X представляет собой линейную или разветвленную Ci_6-алкильную группу, линейную или разветвленную С1_6-алкенильную группу или линейную или разветвленную Ci-6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или
NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную Ci-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной С1-3-алкоксигруппы, линейной или разветвленной Ci-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной Ci-3-алкинилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила; и
R2 представляет собой NO2 или NHOH; предпочтительно NO2.
12. Соединение по п. 11, где R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую Сз-12-алкильную группу, которая может быть замещена галогеном, и где одна или две СН2-группы, могут быть замещены О или S.
13. Соединение по п. 11, где п представляет собой 2, R1 представляет собой линейную или циклическую С4_9-алкильную группу, и R2 представляет собой N02.
14. Соединение по любому из пп. 11-13, которое представляет собой гидрохлорид формулы (1а):
12.
где n, R1 и R2 являются такими, как определено в любом пп. 11-13 .
15. Соединение по любому из пп. 11-14 для применения в способе лечения бактериальных инфекций, предпочтительно микобактериальных инфекций, более предпочтительно туберкулеза, язвы Бурули и лепры.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 11-14.
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
