(57) Реферат / Формула:
Описаны способы и промежуточные соединения для получения соединения (X), которое в настоящее время исследуют для лечения рака предстательной железы.
Евразийское (21) 201791390 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.10.31
(22) Дата подачи заявки 2015.12.17
(51) Int. Cl.
C07D 213/84 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 213/61 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ДИАРИЛТИОГИДАНТОИНА
(31) (32)
62/094,436 2014.12.19
(33) US
(86) PCT/US2015/066356
(87) WO 2016/100652 2016.06.23
(88) 2016.08.25
(71) Заявитель:
АРАГОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Хаим Сирил Бен, Хорват Андраш, Вертс Йохан Эрвин Эдмонд (BE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-543381ЕА/018
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ДИАРИЛТИОГИДАНТОИНА
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/094 436, поданной 19 декабря 2014 г., которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
ЗАЯВЛЕНИЕ О СПОНСИРУЕМОМ ПРАВИТЕЛЬСТВОМ ИССЛЕДОВАНИИ ИЛИ РАЗРАБОТКЕ
Финансирование исследования и разработки изобретения, описанного ниже, осуществлялось не из федерального бюджета. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к получению соединения (X) и промежуточных соединений при его синтезе. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам получения соединения (X) , описанного в патенте США № 8445507, выданном 21 мая 2013 года, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение (X) по настоящему изобретению в настоящее время исследуют для лечения рака предстательной железы. Настоящее изобретение описывает способ и промежуточные соединения для получения такого соединения.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
включающего в себя, состоящего из и (или), по существу, состоящего из следующих стадий:
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения (X)
NCV "N
NH-P
NCk "N
NH NH-P
F3C
NH,
Xl-c
Xll-c
:2a)
(i) вступления в реакцию соединения формулы (XI-c), где Р представляет собой подходящую аминозащитную группу, с соединением (IV) в условиях образования амидной связи; в присутствии реагента, связывающего амиды; и в присутствии катализатора; в органическом растворителе; при температуре в диапазоне от около 0°С до около 50°С; с получением соответствующего соединения формулы (XI1-е); или
NC N
F3C^^NH2
N=C.V
НО NH-P
Xl-c
:xx
NH NH-P
Xll-c О
IVa
5-изоцианато-3-(трифторметил)пиколинонитрил
:2a-
(ii) вступления в реакцию соединения (IV) с фосгеном или аналогом фосгена; в присутствии органического основания; в апротонном растворителе; затем обработку полученного изоцианатного промежуточного продукта (IVa), необязательно, без выделения, с соединением формулы (XI-с); в присутствии нуклеофильного основания; при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 8 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (XI1-е);
NC^ "N
F,C
NH NH-P
NH NH2
Xll-c //
XIII f
:2b)
вступления в реакцию соединения формулы (XII-c) в подходящих условиях удаления амина; в органическом растворителе; при температуре, превышающей температуру окружающей среды; с получением соответствующего соединения (XIII);
F3C
NH NH2
) 1
2c-2 //
2c-1
(2c)
с соединением
XIII /
вступления в реакцию соединения (XIII) формулы (2с-1), где X представляет собой хлор, бром или йод и W представляет собой С^-валкокси или метиламин; в присутствии источника Cu(0) или соли меди; в присутствии неорганического основания; в органическом растворителе; необязательно, в присутствии лиганда; необязательно, в присутствии подходящего восстановителя; при температуре в диапазоне от около комнатной температуры до около 14 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (2с-2), где W представляет собой С1_8алкокси или метиламин;
NCL ^N
F3C
NH HN""4-^ I
2c-2 //
CO(W)
NC^ ^N F3C
:2d)
преобразования соединения формулы (2c-2) в соединение (X) , более подробно описываемое ниже.
В одном варианте реализации изобретения соединение (XVII), где W представляет собой метиламин, преобразуют в соединение (X), как показано на схеме (2е), с помощью
NC^ ^N F3C
NH HN
C(0)NHMe
NCV "N
F3C
.A.
(2e)
с источником средства; в присутствии
XVII //
вступления в реакцию соединения (XVII) тиокарбонила; в присутствии активирующего органическом растворителе; необязательно, в органического основания; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X) .
В другом варианте реализации изобретения, соединение
формулы (2с-2В) , где W представляет собой С^алкокси,
преобразуют в соединение формулы (2е), как показано на схеме
(2f), с помощью
NC^
s A^CCOJOC^ealkyl
NT N'
^^^C^OC^alkyl
2e О
F3C ^ "ЫН HN " 1
2С-2В
(2f)
вступления в реакцию соединения формулы (2с-2В) с источником тиокарбонила; в присутствии активирующего средства; в органическом растворителе; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 100°С; с получением соответствующего соединения формулы (2е) затем
NC^
F3C
/L^C(0)OC|_8alkyl
NC^ F3C
2e О'
x О
[2q)
обработки соединения формулы (2e) с помощью метиламина; в органическом растворителе; при температуре около температуры окружающей среды; с получением соответствующего соединения (X).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин "алкил", используемый самостоятельно или в составе группы заместителей, обозначает линейную и разветвленную углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, Ci-e) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах с множеством алкильных групп, таких как (Ci_6 алкил) 2амино-, Ci_6 алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.
Термин "алкокси" обозначает -О-алкильную группу, причем термин "алкил" соответствует приведенному выше определению.
Термин "циклоалкил" обозначает насыщенные или частично
насыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "арил" обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.
Термин "галоген", "галид" или "гало" обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин "карбокси" обозначает группу -С(=0)ОН.
Термин "формил" обозначает группу -С(=0)Н.
Термин "оксо" или "оксидо" обозначает группу (=0).
Термин "тионо" обозначает группу (=S).
Термин "комнатная температура" или "температура окружающей среды", как применяют в данном документе, относится к температуре в диапазоне от около 18°С до около 22°С.
Если термин "алкил" или "арил" либо любой из образованных от данных корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), подразумевается, что все указанные выше ограничения для терминов "алкил" и "арил" относятся и к производным названиям. Указанное количество атомов углерода (например, Ci-C6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной функциональной группе, арильной функциональной группе или в алкильной части большего заместителя, в названии которого корень "алкил" стоит в качестве префикса. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в пределы установленного диапазона. Например, Ci-6 алкил будет включать в себя отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их комбинации (например, С1-2, С1-3, С1-4, С1-5, С2-6/
С3-6/ С4-6/ С5-6/ С2-5 ит. д.) .
В целом, согласно стандартным правилам наименования, используемым при составлении настоящего описания, сначала описывается конечная часть указанной боковой цепи с последующим описанием смежных функциональных групп по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, название
заместителя "Ci-C6 алкилкарбонил" обозначает группу формулы:
4-С CrC6 alkyl
В настоящем описании, в частности в схемах и примерах используются следующие сокращения:
Сокращения
ACN Ацетонитрил
водн. водный
Вое трет-бутоксикарбонил
КДИ 1, 1'-карбонилдиимидазол
DABCO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DBN 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен
DBU 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
ДХМ дихлорметан DIEA или DIPEA диизопропилэтиламин ДМА диметилацетамид
DMAPA диметиламинопропиламин или N1, Ы1-диметилпропан
1,3-диамин
ДМАП 4-(диметиламин)пиридин
DMF диметилформамид ДМСО диметилсульфоксид
DMTMM 4-(4,б-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-
метилморфолинийхлорид
dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDCI 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EEDQ 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин
ч час (-ы)
НС1 соляная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
iPrOAc изопропилацетат
LiHMDS гексаметилдисилазид лития
Me метил
MeCN Ацетонитрил
МЕК метилэтилкетон
Сокращения
MeОН метиловый спирт
мг миллиграмм
MTBD 9-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидропиримидо[1,2-
ос] пиримидин NMP Ы-метил-2-пирролидон
PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 комплекс 1,1' -бис (дифенилфосфино) ферроцен-
Общая схема по изобретению проиллюстрирована на Схеме А
ниже.
В Схеме А, соединение формулы (XI-с) имеет группу Р, обычную аминозащитную группу, такую как карбамат (-NHCO2R) , где R представляет собой С1_8алкил, фенил, арил (Ci_8) алкил или подобное. Соединение формулы (XI-с) может вступать в реакцию с соединением
(IV) в условиях образования амидной связи в присутствии
реагента, связывающего амиды, выбранного из 1,1_
карбонилдиимидазола, ТЗР, EDCI, DMTMM, EEDQ, или подобного; в присутствии катализатора, который может быть (1) амидином, таким как DBU или DBN, (2) третичным амином, таким как DABCO, триэтиламин или DIPEA, (3) гуанидином, таким как TBD, TMG или MTBD, или (4) основанием, таким как NaH, KOtBu и LiHMDS, или подобным; в апротонном растворителе, таком как толуол, МеТГФ, ТГФ, iPrOAc или ДХМ; или протонным растворителем, таким как ИПС или подобное; при температуре в диапазоне от около 0°С до около 50°С; с получением соответствующего соединения формулы (ХП-с) . Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые реагенты и основания могут быть несовместимы с каждым растворителем, описанным в данном документе, но совместимость с реагентом и основанием может быть легко определена с применением знаний, уже известных или доступных в научной литературе.
В одном варианте реализации изобретения, средство, связывающее амиды, представляет собой 1,1-карбонилдиимидазол, а катализатор представляет собой DBU.
Кроме того, соединение (IV) может быть обработано сначала
либо фосгеном, либо аналогом фосгена, выбранным из
трифосген(бис(трихлорметил)карбоната), дифосген(трихлорметил
хлорформиата) или подобного; в присутствии основания третичного
амина, выбранного из триэтиламина, этилдиизопропиламина или
DABCO; в апротонном растворителе, выбранном из ДХМ, толуола, ТГФ
или МеТГФ; при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около
50°С; для образования 5-изоцианато-З-
(трифторметил)пиколинонитрила (IVa) в качестве промежуточного продукта. Реакция с промежуточным продуктом (IVa) с соединением
(XI-с); в присутствии нуклеофильного основания, которое представляет собой (1) амидин, такой как DBU или DBN, (2) третичный амин, такой как DABCO или триэтиламин или (3) гуанидин, такой как TBD, TMG или MTBD; при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 8 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (ХП-с) .
С аминогруппы соединения формулы (ХП-с) может быть снята защита с применением обычных способов, таких как кислые условия в органическом растворителе, таком как изопропанол, толуол, МеТГФ, ТГФ, iPrOAc, ДХМ, ИПС, вода или подобное; при температуре, превышающей температуру окружающей среды; с получением соответствующего соединения (XIII).
Соединение (XIII) может вступать в реакцию с соединением формулы (2с-1), где X представляет собой хлор, бром или йод и W представляет собой С^алкокси или метиламин; в присутствии либо (1) источника Cu(0), такого как медный порошок или губчатая медь, либо (2) соли меди, выбранной из хлорида меди, иодида меди, бромида меди, ацетата меди или бромида меди; в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия, карбонат калия, карбонат цезия, CsF, пивалат натрия или подобного; в органическом растворителе, таком как DMF, ДМА, ДМСО, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, или спиртовом растворителе, таком как амиловый спирт; с или без добавления соли Си(I), выбранной из хлорида меди, иодида меди, бромида меди или ацетата меди; и, необязательно, в присутствии лиганда, такого как 2-ацетилциклогексанон, ТМЭДА или фенантролина; и, необязательно, в присутствии восстановителя, такого как аскорбат натрия или бисульфит натрия; при температуре в диапазоне от около комнатной температуры до около 14 0°С; с получением соответствующего соединения формулы (2с-2), где W представляет собой С1_8алкокси или метиламин.
В одном варианте реализации изобретения, соль меди представляет собой бромид меди, а лиганд представляет собой ТМЭДА.
В другом варианте реализации изобретения, источником Cu(0) является медный порошок.
В другом варианте реализации изобретения, источником Cu(0) является губчатая медь.
В дополнительном варианте реализации изобретения, органический растворитель представляет собой ДМА.
В дополнительном варианте реализации изобретения,
органический растворитель представляет собой ДМСО.
В другом варианте реализации изобретения, реакция соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1) содержит, состоит из и/или состоит, по существу, из соли меди, такой как бромид меди, с лигандом ТМЭДА; в присутствии неорганического основания ацетата калия; в органическом растворителе, таком как ДМА; в диапазоне температур от около 80°С до около 140°С.
В другом варианте реализации изобретения, реакция соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1) содержит, состоит из и/или состоит, по существу, из источника Cu(0), такого как медный порошок или губчатая медь; в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия или пивалат натрия; в ДМСО;
при температуре в диапазоне от около 0°С до около 8 0°С.
В другом варианте реализации изобретения, реакция соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1) содержит, состоит из и/или состоит, по существу, из источника Cu(0), такого как медный порошок или губчатая медь; в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия; с добавлением соли меди(I) , выбранной из хлорида меди, иодида меди, бромида меди или ацетата меди; в органическом растворителе, таком как ДМСО; при
температуре в диапазоне от около 0°С до около 8 0°С.
Настоящее изобретение дополнительно включает способы преобразования соединения формулы (2с-2) в соединение (X), подробно описанное ниже.
Соединение (XVII), где W представляет собой метиламин,
может вступать в реакцию с источником тиокарбонила, выбранным из
О гО-ди(пиридин-2-ил)карбонотиоата, 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин-
2(1Я)-она), ди(1Я-имидазол-1-ил)метантиона, тиофосгена,
арилтионохлорформиата (где арил представляет собой фенил, нафтил или толил) или тиокарбонилбис(бензотриазола); в присутствии активирующего средства, выбранного из ДМАП, NaH или NaOH; в органическом растворителе, выбранном из ДМА, DMF, толуола, ДМСО, ACN, ТГФ, ДХМ, EtOAc, ацетона, МЕК или диоксана; необязательно, в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; при температуре в диапазоне от около
20°С до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X) .
В одном варианте реализации изобретения, источник тиокарбонила представляет собой 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-он).
В другом варианте реализации изобретения, активирующее средство представляет собой ДМАП.
В другом варианте реализации изобретения, органический растворитель представляет собой ДМА.
В дополнительном варианте реализации изобретения, источник
тиокарбонила представляет собой фенилтионохлорформиат;
активирующее средство представляет собой ДМАП; органическое основание выбрано из триэтиламина или DIPEA; органический растворитель представляет собой ДМА; и при температуре в диапазоне от около -20°С до около 80°С.
В другом варианте реализации изобретения,
фенилтионохлорформиат может вступать в реакцию с ДМАП для образования выделяемой четвертичной соли, соединения (S1), показанного ниже.
А +
Настоящее изобретение дополнительно направлено на способ, который включает, состоит из и/или состоит, по существу, из вступления в реакцию соединения (XVII) с соединением S1; в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; в органическом растворителе ДМА; при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 8 0°С; с получением соответствующего соединения (X).
Соединение формулы (2с-2В), где W представляет собой Ci_ 8алкокси, может вступать в реакцию с источником тиокарбонила,
выбранным из 0Г О'-ди(пиридин-2-ил)карбонотиоата, 1,1'-
тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-она), ди(1Н-имидазол-1-
ил)метантиона, тиофосгена, арилтиоохлорформиата (где арил представляет собой фенил, нафтил или толил) или тиокарбонилбис(бензотриазола); в присутствии активирующего средства, выбранного из ДМАП, NaH или NaOH; в органическом растворителе, выбранном из диметилацетамида, DMF, толуола, ДМСО, ТГФ или диоксана; необязательно, в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 10 0°С; с получением соответствующего соединения (X).
В одном варианте реализации изобретения, W соединения формулы (2с-2В) представляет собой метокси, указанный как соединение (XV).
Настоящее изобретение дополнительно направлено на способ, который включает вступления в реакцию соединения (2с-2В) с соединением S1; в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; в органическом растворителе ДМА; при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 80°С; с получением соответствующего соединения (X).
Соединение формулы (2е) может быть обработано с помощью метиламина; в органическом растворителе, выбранном из ТГФ, DMF, ДМА, этанола или их водной смеси; при температуре около температуры окружающей среды; с получением соответствующего соединения (X).
В одном варианте реализации изобретения, органический растворитель представляет собой этанол.
В другом варианте реализации изобретения, условия реакции, выбранные из от F1 до F11, показанные в Таблице 1, могут быть применены для преобразования Cpd (2с-2) в либо соединение (X), либо соединение формулы (2е), где W представляет собой метиламин или С^алкокси, соответственно.
Таблица 1.
Cpd (X) или Cpd формулы (2e)
Реакция Условия
Источник тиокарбонила
Растворитель
Активирующее средство/основание
Т (°С)
Тиофосген
ТГФ
NaOH
От -20 до к. т.
Тиофосген
ТГФ
ДМАП
От -20 до к. т.
Фенилтионохлорформиат
EtOAc
ДМАП+EtsN
От -20 до
Фенилтионохлорформиат
ДМА
ДМАП+DIPEA
От -20 до к. т.
Один из ТГФ,
Фенилтионохлорформиат
MeCN, ацетона, МЕК, ДМА или ДХМ
ДМАП+EtsN
От -20 до 70
Фенилтионохлорформиат
Толуол
ДМАП+EtsN
От -20 до 50
0,0 '-ди(пиридин-2-ил)карбонотиоат
ДМА
ДМАП
От к.т. до
100
1,1'-тиокарбонил
бис(пиридин-2(Iff)-он)
ДМА
ДМАП
От к.т. до
100
1,1'-тиокарбонил
бис(пиридин-2(Iff)-он)
Толуол
ДМАП
От 60 до 100
F10
ди (1й-имидазол-1-ил)метантион
ДМА
ДМАП
От к.т. до
100
Fll
ди(1й-бензотриазол-1-ил)метантион
ДМА
ДМАП
От к.т. до
100
В другом варианте реализации изобретения, когда источник
тиокарбонила представляет собой фенилтионохлорформиат, сразу после циклизации может быть добавлен DMAPA. Конкретные примеры
Представленные ниже примеры помогают понять настоящее изобретение, и никоим образом не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение, представленное в приведенной ниже формуле изобретения.
В следующих примерах некоторые продукты синтеза перечислены как выделенные в виде остатков. Специалисту в данной области будет понятно, что термин "остаток" не ограничивает физическое состояние, в котором выделен продукт, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т. п.
В сосуд загружали 19 г соединения (I), 5 г гидробромида триэтиламина, 4 9 г ксиленов и 67 г DMF. В реакционную смесь дозировали раствор 2 6 г оксибромида фосфора в 16 г ксилена. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до 7 0°С. К смеси добавляли 7 5 г раствора NaOH (10 М). После фазы разделения при комнатной температуре, органический слой промывали с помощью 84 г водного раствора NaOH (10 М) , после чего с помощью 84 г водного раствора NaCl (25%) . Органическую фазу переносили на следующий этап без дополнительной очистки. Выделение путем кристаллизации из гептана проводили с целью исследования соединения (II) . гН ЯМР
(300
МГц, CDC13) 5 9, 36, 8, 75.
Этап В. Получение Соединения III.
К предыдущему раствору соединения (II) в ксиленах добавляли 8,7 г цианида натрия и 6,8 г иодида натрия (I) и 4 5 г бутиронитрила. Смесь нагревали до 12 0°С в течение 2 0 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали дважды водным раствором карбоната натрия (10%) . Органическую фазу переносили на следующий этап. Выделение проводили с целью исследования
соединения (II). гЯ ЯМР (300 МГц, flMC0-d5) 5 149, 3, 145, 4, 133, 9, 131,9, 130,1, 119,5, 114,0.
Этап С. Получение Соединения (IV).
Получение модифицированной суспензии катализатора.
В 20 мл мензурку добавляли 0,156 г (0,129 мл, 50% об./об.) Н3РО2 к суспензии из 1,00 г 5% платинового катализатора на углеродном носителе F101 R/W (от Evonik AG, содержит ~60% воды) и 4,0 мл деионизированной воды. Спустя 15 минут при перемешивании с магнитной мешалкой, добавляли 58 мг NH4VO3 и снова перемешивали суспензию в течение 15 минут.
Гидрогенизация
В 100 мл химический реактор загружали раствор 10,0 г соединения (III) (46,1 ммоль) в 26,7 мл ксиленов и 13,3 мл бутиронитрила. К этому раствору добавляли модифицированную суспензию катализатора с помощью 2 мл деионизированной воды. Химический реактор закрывали, затем инертизировали повышенным давлением 3 раза азотом до 10 бар и 3 раза водородом до 10 бар. Давление в реакторе устанавливали на 5,0 бар водорода, начинали перемешивание (турбинная мешалка с полым валом, 1200 об./мин.) и нагревали смесь до 7 0°С в пределах 50 мин. Как только достигали 70°С, поглощение водорода прекращалось. После перемешивания в
течение еще 4 0 мин., нагревание прекращали, а химическому реактору позволяли остывать. Суспензию отфильтровывали через стекловолоконный фильтр и промывали порциями с применением 4 0 мл ксиленов при 20-23°С. Соединение (IV) кристаллизовали из раствора при дистилляции бутиронитрильного растворителя. 1Н ЯМР (300 МГц, flMC0-d5) 5 8, 20 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 7,04 (с, NH).
Этап D. Получение Соединения (XII). NC^ ^NL
XII -У
Способ А. К смеси 18 г (96,2 ммоль) соединения (IV), 24,8 г (109,7 ммоль) соединения (XI) в 54 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли 18,5 мл (106 ммоль) Л/",Л/'-диизопропилэтиламина (DIPEA) и 17 г (104 ммоль) карбонилдиимидазола (CDI) по частям при 20°С. Смесь нагревали до 60°С и добавляли 15,4 г (101 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Спустя 2 ч., смесь разбавляли с помощью 108 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и промывали водным раствором лимонной кислоты (50 г в 72 мл воды). Впоследствии воду распределяли от органического слоя при помощи азеотропной перегонки. Соединение (XII) в ТГФ применяли без дополнительной очистки на следующем этапе. Небольшой образец выделяли с целью исследования. 1Н- ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 10,4 (с, 1Н) , 8,74 (с, 2Н) , 5,18 (с, 1Н) , 2,79 (м, 2Н) , 2,22 (м, 2Н) , 2,12 (м, 2Н) , 1,49 (с, 9Н) ; 13С ЯМР (CDC13, JMOD) 5 172, 7, 143, 6, 138,2, 131,0, 123,5, 123,3, 114,4, 82,2, 59,9, 30,7, 28,3, 15,1.
Способ В. К смеси 40 г (214 ммоль) соединения IV, 37,8 г (2 33 ммоль) карбонилдиимидазола (CDI, 10 9,7 ммоль) в 120 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли раствор 55 г (244 ммоль) соединения (XI) в 240 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревали до 60°С и добавляли 33,7 мл (224 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Спустя 4 ч., смесь промывали водным раствором лимонной кислоты (112 г в 160 мл воды). После разделения фаз при 50 °С, воду отделяли от
органического
слоя
при
помощи
азеотропнои
дистилляции.
Соединение (XII) в ТГФ применяли без дополнительной очистки на следующем этапе.
Этап Е. Получение Соединения (XII) посредством 5-изоцианато-3-(трифторметила)
пиколинонитрила, (IVa)
В реактор загружали 0,2 г (1,1 ммоль) соединения (IV), б мл сухого ДХМ и охлаждали до 0°С. Добавляли трифосген (0,22 г, 0,67 экв.), после чего по каплям добавляли триэтиламин (0,55 г, 5 экв.). Смесь перемешивали при 0°С, а спустя 2 ч. соединение (IV) полностью преобразовывалось в соединение (IVa), в соответствии с анализом ВЭЖХ. Добавляли соединение (XI) (0,28 г, 1,2 экв.) и дополнительно перемешивали смесь при 0°С. Анализ ВЭЖХ через 1 ч показывал в смеси 42% преобразования в соединение (XII).
Этап F. Получение Соединения (XIII).
б М раствор соляной кислоты в изопропаноле (2 экв.) добавляли к раствору соединения (XII) в ТГФ. Перемешиваемую реакционную смесь нагревали до 7 0°С в течение 5 ч. После завершения реакции, смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником и изменяли направление реакции с помощью 2-пропанола. Реакционную смесь оставляли остывать до 3 0°С и добавляли раствор гидроксида аммония (3 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч., затем охлаждали до 5°С. Осадок собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали один раз водой и один раз холодным изопропанолом. Осадок на фильтре высушивали при парциальном вакууме при 50°С для образования соединения (XIII) с выходом 80%. гЯ ЯШ (300 МГц, CDC13) 5 10,2
(с, 1Н) , 8,84 (с, 2Н) , 2,81 (м, 2Н) , 2,13 (м, 2Н) , 2,07 (м, 2Н) ; 13С ЯМР (CDC13, JMOD) 5 175, 8, 143, 4, 137, 5, 122, 9, 114, 4, 59, 3, 34,9, 14,3.
Этап G. Получение Соединения (XV)
Способ А. Раствор 2 г соединения (XIII) в 10 мл ДМА добавляли за б ч. в реактор, в который загружали 1,2 экв. соединения (XIV)-С1 (Х=С1), 2,5 экв. ацетата калия, 1,0 экв.хлорида меди (I) и 5 мл ДМА. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 130°С. Спустя 17 ч. дополнительного перемешивания, анализ с помощью ВЭЖХ показывал 4 0% соединения (XV) в реакционной смеси.
Способ В. В реактор загружали 1 г соединения (XIII), 1,18 г соединения (XIV)-I (Х= I), 0,7 г ацетата калия, 0,22 г губчатой меди (1 экв.) и 7 мл ДМСО. Смесь перемешивали при 2 5°С в течение 7 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показал в смеси 93% преобразования в соединение (XV) . После добавления EtOH, после чего с помощью воды и концентрированного гидроксида аммония, соединение (XV) выделяли фильтрованием при выходе 90%. гН ЯМР (300 МГц, CDC13) 8 10,74 (м, 1Н), 9,28 (м, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 7,67 (т, J= 2x8,7 Гц, 1Н) , 7,55 (с, 1Н) , 7,20 (м, 2Н) , 6,33 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 6,18 (д, J=13,8 Гц, 1Н) , 3,75 (с, ЗН) 2,76 (м, 2Н) , 2,24 (м, 2Н) , 1,98 (м, 2Н) ; 13С ЯМР (CDC13, JMOD) 5 174, 6, 164, 4, 163, 8, 161, 1, 151,7, 151,6, 144,7, 139,0, 133,1, 128,8, 128,1, 123,8, 114,7, 109, 10, 105, 6, 60, 6, 51, 4, 30, 1, 14, 40.
Этап Н. Получение Соединения (IX)
Способ А. В реактор загружали 1 г соединения (XV), 1,1 г 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-она), 0,56 г ДМАП и 6,2 мл ДМА. Смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 20 ч. В это время, добавляли б мл EtOH, после чего, б мл воды. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С. Соединение (IX) выделяли фильтрованием при выходе 70%. гЯ ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 9.23 ( с, J=1.9Hz, 1Н), 8,77 ( с, J=2.1Hz, 1Н), 8,18 ( т, J= 2x8,2 Гц, 1Н) , 7,58 (дд, J= 10,9, 1,7 Гц, 1Н) , 7,48 (дд, J= 8,3, 1,7 Гц, 1Н) , 3,9 (с, ЗН) , 2,65 (м, 2Н) , 2,50 (м, 2Н) , 2,00 (м, 1Н) , 1,61 (м, 1Н) ; 13С ЯМР (ДМСО, JMOD) 5 179, 6, 174, 2, 163, 3, 153, 4 (АгН) , 140,9, 135,5 (АгН), 132,9 (АгН), 128, 9, 126, 5 (АгН), 118,9 (АгН), 114, 2, 67, 7, 52, 6 (СН3) , 31,2, 13,4.
Способ В. В реактор загружали 0,5 г соединения (XV), 0,35 г (2,5 экв.) ДМАП и 5 мл ДМА. Смесь перемешивали и охлаждали до -2 0°С. К этой смеси добавляли фенилтионохлорформиат (0,5 г, 2,5 экв.), после чего 0,4 6 г (4 экв.) триэтиламина. Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показывал 97% преобразования в соединение (IX).
Этап I. Получение Соединения (X) посредством Соединения
(IX) .
В реактор загружали 0,8 5 г Соединения (IX). Добавляли раствор метиламина в этаноле (8,5 мл) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь затем выливали в смесь 5,1 мл уксусной кислоты и 19 мл воды. Соединение (X) выделяли фильтрованием при выходе 55%. гН ЯМР (300
МГц, ДМСО) 5 9.22 (с, 1Н) , 8,79 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 8,52 (м, 1Н) ,
7,83 (т, J= 8x2 Гц, 1Н) , 7,48 (дд, J= 10,5, 1,8 Гц, 1Н) , 7,39
(дд, J= 8,2, 1,8 Гц, 1Н) , 2,8 (д, J=4,5 Гц, ЗН) , 2,65 (м, 2Н) ,
2,50 (м, 2Н) , 2,00 (м, 1Н) , 1,61 (м, 1Н) .
Способ А. В 1 л реактор загружали 7,8 г (38 ммоль) соединения (XVI)-Вг (Х=Вг), 69,7 г (2,5 экв., 79 ммоль) ацетата калия, 12 г (0,3 экв., 9,5 ммоль) бромида меди (I) и 12,8 мл
(0,3 экв., 9,5 ммоль) N^N^N' ,N' -тетраметилэтилендиамина и 27 мл ДМА. Смесь перемешивали и нагревали до 120°С. Раствор 9,0 г соединения (XIII) в 12,7 мл ДМА дозировали в течение 2 ч. на горячей смеси. Спустя 2 ч. дополнительного перемешивания, смесь охлаждали до 60°С. Добавляли 27 мл воды, после чего 18 мл ацетонитрила. После затравливания и выдерживания 1 ч., 18 мл воды медленно дозировали в течение 2 ч. Смесь охлаждали, а затем выделяли фильтрованием соединение (XVII) при выходе 84%. гН ЯМР
(300 МГц, ДМСО) 5 10,7 (с, 1Н) , 9,3 (с, 1Н) , 8,74 (с, 1Н) , 7,73
(м, 1Н) , 7,47 (м, 1Н) , 7,19 (с, 1Н) , 6,30 (д, J =8,3 Гц, 1Н) , 6,10 (д, J=13,9 Гц, 1Н) , 2,70 (м, ЗН) , 2,70 (м) , 2,17 (м) , 1,95
(м) ; 13С ЯМР (ДМСО, JMOD) 5 175, 0, 163, 7, 162, 3, 159, 1, 149, 6, 149, 4, 144, 6 (АгН), 139,0, 131,5 (АгН), 129, 4, 129, 0, 123,6
(АгН), 122,4, 120,0, 114,7, 111,4, 111,2, 109,2 (АгН), 99,5
(АгН), 60, 6, 30, 1, 26, 2, 14, 3.
Способ В. В реактор загружали 500 мг соединения (XIII), 1,1 эквивалента соединения (XVI)-Br (X=Br), 1 эквивалент медного порошка, 2,0 эквивалента ацетата калия и 2,5 мл ДМСО. Смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 18 ч, после чего ВЭЖХ показывала, что образовывалось 80% соединения XVII.
Этап В. Получение Соединения (X) из Соединения (XVII). Способ А. В реактор загружали 48 г Соединения (XVII), 52,8
г 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин-2(1Я)-она) , 13,5 г 4-
диметиламинпиридина и 144 мл ДМА. Смесь перемешивали и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 60°С. Добавляли объем 37 мл НС1 (б М в изопропаноле) , после чего 144 мл изопропанола и 216 мл воды. Соединение (X) выделяли фильтрованием при выходе 80%.
Метод Б,
NC^
F3C
NH HN
S1,
Et3N
DMA, r.t.
NC^
F3C
XVII X
Часть ДМАП (Ы2, 2,0 г) растворяли в 2 0 мл ДХМ и охлаждали
-30°С. Добавляли фенилтионохлорформиат (Ы1, 4,3 г, 1,5 экв.) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Смесь отфильтровывали, а собранное твердое вещество высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением 4,3 г четвертичной соли (S1) в виде кристаллического желтого продукта. гЯ ЯМР (400 МГц, CD3CN) : 3,39 (6Н, с), 7,04 (2Н, д) , 7,29 (2Н, д), 7,44 (1Н, т), 7,58 (2Н, т), 9,04 (2Н, д).
Соединение (XVII) (0,5 г, 1,1 ммоль) и триэтиламин (0,93 г, 8,8 ммоль) растворяли в 5 мл ДМА при 21°С. Добавляли соль S1 (0,81 г, 2,75 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Анализ раствора с помощью ВЭЖХ через 1 ч показывал 38% преобразования в Соединение (X).
Способ С. ДМАП (4,41 г, 2,2 экв., 36,1 ммоль) растворяли в 107 мл этилацетата и нагревали до 60°С. Добавляли соединение (XVII) (7,15 г, 16,4 ммоль), С последующей дистилляцией 35 мл этилацетата для удаления воды. При 50°С, добавляли 6,24 г (2,2 экв., 3 6,1 ммоль) фенилтионохлорформиата и перемешивали смесь в
течение 1 ч. перед добавлением 9,16 мл (65,7 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь хранили при 50°С в течение б ч., затем охлаждали до 5°С. Добавляли 13,7 мл (5 экв., 82,1 ммоль) б М хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле. Смесь затем промывали с помощью 35,8 мл воды, после чего промывали раствором соли. Получаемый органический слой выпаривали и заменяли толуолом и н-бутанолом. После затравливания, смесь охлаждали, а соединение (X) собирали фильтрованием, промывали и высушивали. Выход: 72%.
Способ D. ДМАП (15,4 г, 2,2 экв.) растворяли в 250 мл этилацетата. Добавляли соединение (XVII) (25 г), после чего нагревали до 50°С. Добавляли фенилионохлорформиат (2,2 экв.) и перемешивали смесь в течение 1 ч. перед добавлением 32 мл (4,0 экв.) триэтиламина. Температуру реакционной смеси поддерживали при 50°С в течение б ч., затем охлаждали до 2 0°С. Добавляли N, N-диметилпропан-1,3-диамин (DMAPA) (2 экв.) и перемешивали смесь в течение 5 ч. Добавляли б М хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле (125 мл) и перемешивали в течение 2 ч. при 30°С. Затем промывали органический слой промывали с помощью 12 5 мл воды. Получаемый органический слой концентрировали и заменяли н-бутанолом. После затравливания, смесь охлаждали, а соединение (X) собирали фильтрованием, промывали и высушивали. Выход: 79%.
Приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение настоящего изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с объемом следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения (X)
NC^ F3C
s ^XONHMe
nanXJ
(X)
содержащий
HO NH-P
Xl-c
FaC-
NH2
NO. F3C
Xll-c
NH NH-P
:2a)
этап вступления в реакцию соединения формулы (XI-с), где Р представляет собой подходящую аминозащитную группу, с соединением (IV) в условиях образования амидной связи в присутствии реагента, связывающего амиды и в присутствии катализатора в органическом растворителе при температуре в диапазоне от около 0°С до около 50°С с получением соответствующего соединения формулы (ХП-с) ; или
НО NH-P VA
NC^N,
NH NH-P
и ¦-¦ -
Xl-c
F3C
Xll-c О
IV IVa
5-изоцианато-3-(трифторметил)пиколинонитрил (2 a-1)
этап вступления в реакцию соединения (IV) с фосгеном или аналогом фосгена в присутствии органического основания в апротонном растворителе затем этап обработки полученного изоцианатного промежуточного продукта (IVa), необязательно, без выделения, с соединением формулы (XI-с) в присутствии нуклеофильного основания при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 8 0°С с получением соответствующего соединения формулы (ХП-с) ;
F3C ^ "NH NH-P
Xll-c f
NC4 "N
NH NH2
XIII f
:2b)
этап вступления в реакцию соединения формулы (ХП-с) в условиях удаления амина в органическом растворителе при температуре, превышающей температуру окружающей среды с получением соответствующего соединения (XIII);
NC^ F3C
NH NH2
XIII f
2c-1
F3C
NH HN""4-^
2c-2 ^~
:2c)
этап вступления в реакцию соединения (XIII) с соединением
формулы (2с-1), где X представляет собой хлор, бром или йод и W
представляет собой С1_8алкокси или метиламин в присутствии
источника меди(О) или соли меди в присутствии неорганического
основания в органическом растворителе, необязательно, в
присутствии лиганда, необязательно, в присутствии
восстановителя, при температуре в диапазоне от около комнатной температуры до около 14 0°С с получением соответствующего соединения формулы (2с-2), где W представляет собой С1-8алкокси (2с-2В) или метиламин (XVII);
NC^ ^N F3C
NH HN
2c-2 //
NC^ ^N F3C
:2d)
2. Способ по дополнительно
отличающийся тем,
что этап (2а) включает
NCL "N
NH-P
NCL "N
F3C
NH NH-P
F3C
NH,
Xl-c
Xll-c
:2a)
этап вступления в реакцию соединения формулы (XI-с), где Р
представляет собой подходящую аминозащитную группу, с соединением (IV) в условиях образования амидной связи в присутствии реагента, связывающего амиды, выбранного из 1,1-карбонилдиимидазола, ТЗР, EDCI, DMTMM и EEDQ, в присутствии катализатора, выбранного из группы, состоящей из DBU, DBN, DABCO, триэтиламина, DIPEA, TBD, TMG, MTBD, NaH, KOtBu и LiHMDS, в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, МеТГФ, ТГФ, iPrOAc, ДХМ и ИПС, при температуре в диапазоне от около 0°С до около 50°С с получением соответствующего соединения формулы (ХП-с) .
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что средство, связывающее амиды, представляет собой 1,1-карбонилдиимидазол, а катализатор представляет собой DBU.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап (2а-1) дополнительно включает
НО NH-P
X. ^ """"Т'^Ч --- рзс"^Дн NH-P
2 3 О Xll-c О 1
NCL NC^ Ж Х1 <
IV IVa
5-изоцианато-3-(трифторметил)пиколинонитрил (2 а -1)
этап вступления в реакцию соединения (IV) с фосгеном или
аналогом фосгена, выбранным из группы, состоящей из
трифосген(бис(трихлорметил)карбоната), дифосген(трихлорметил
хлорформиата) в присутствии органического основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, этилдиизопропиламина и DABCO, в апротонном растворителе, который представляет собой ДХМ, толуол, ТГФ или МеТГФ, при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 50°С, с образованием изоцианатного промежуточного соединения (IVa); затем этап вступления в реакцию указанного изоцианатного промежуточного соединения (IVa) с соединением формулы (XI-с) в присутствии нуклеофильного основания, выбранного из группы, состоящей из DBU, DBN, DABCO, триэтиламина, TBD, TMG и MTBD при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 8 0°С с получением соответствующего соединения формулы (ХП-с) .
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап (2с) дополнительно включает
" ^CO(W) "~
NC N |Г NC. _^Ль^СО(\Л/)
y~h\ 2С-2
:2с)
F3C ^ "NH NH2 FsC-^^NH
XIII
этап вступления в реакцию соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1), где X представляет собой хлор, бром или йод и W представляет собой С1_8алкокси или метиламин в присутствии либо
(1) источника меди(О), такого как медный порошок или губчатая медь, либо (2) соли меди, выбранной из группы, состоящей из хлорида меди, иодида меди, бромида меди, ацетата меди или бромида меди, в присутствии неорганического основания, выбранного из группы, состоящей из ацетата калия, карбоната калия, карбоната цезия и CsF, в органическом растворителе, который представляет собой DMF, ДМА, ДМСО, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил или амиловый спирт, с или без добавления соли меди(I), выбранной из группы, состоящей из хлорида меди, иодида меди, бромида меди или ацетата меди, и, необязательно, в присутствии лиганда, выбранного из группы, состоящей из 2-ацетилциклогексанона, ТМЭДА и фенантролина, также, необязательно, в присутствии восстановителя, который представляет собой аскорбат натрия или бисульфит натрия, при температуре в диапазоне от около комнатной температуры до около 140°С с получением соответствующего соединения формулы (2с-2), где W представляет собой С1-8алкокси (2с-2В) или метиламин
(XVII).
6. Способ по п. 5, включающий этап вступления в реакцию соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1) в присутствии бромида меди; в присутствии ТМЭДА в присутствии ацетата калия в органическом растворителе ДМА при температуре в диапазоне от около 80°С до около 140°С.
7. Способ по п. 5, включающий этап вступления в реакцию соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1) в присутствии источника меди(О), который представляет собой медный порошок или
6.
губчатую медь в присутствии ацетата калия или пивалата натрия в органическом растворителе ДМСО при температуре в диапазоне от около 0°С до около 8 0°С.
8. Способ по п. 5, включающий этап вступления в реакцию соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1) в присутствии источника меди(О), который представляет собой медный порошок или губчатую медь в присутствии ацетата калия с добавлением соли меди(I), выбранной из группы, состоящей из хлорида меди, иодида меди, бромида меди или ацетата меди в органическом растворителе ДМСО при температуре в диапазоне от около 0°С до около 8 0°С.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап (2d) дополнительно включает этап преобразования соединения (XVII) в соединение (X) с помощью
8.
!2e)
этап вступления в реакцию соединения (XVII) с источником тиокарбонила в присутствии активирующего средства в органическом растворителе, необязательно, в присутствии органического основания при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 100°С с получением соответствующего соединения (X).
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что этап (2е)
дополнительно включает этап вступления в реакцию соединения
(XVII) с источником тиокарбонила, выбранным из группы, состоящей
из О, О'-ди (пиридин-2-ил) карбонотиоата, 1,1'-
тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-она), ди(1Н-имидазол-1-
ил)метантиона, тиофосгена, фенилтионохлорформиата, О-(2-
нафтил)тионохлорформиата, толилтионохлорформиата и
тиокарбонилбис(бензотриазола), в присутствии активирующего средства, выбранного из группы, состоящей из ДМАП, NaH и NaOH, в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ДМА, DMF, толуола, ДМСО, ACN, ТГФ, ДХМ, EtOAc, ацетона, МЕК и диоксана, необязательно, в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA, при температуре в
диапазоне от около -2 0°С до около 10 0°С; с получением соответствующего соединения (X).
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что источник тиокарбонила представляет собой 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-он).
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что активирующее средство представляет собой ДМАП.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой ДМА.
14. Способ по п. 10, отличающийся тем, что источник
тиокарбонила представляет собой фенилтионохлорформиат;
активирующее средство представляет собой ДМАП; органическое
основание представляет собой триэтиламин или DIPEA; органический
растворитель представляет собой ДМА; при температуре в диапазоне
от около -20°С до около 80°С.
15. Способ по п. 10, отличающийся тем, что источник
тиокарбонила представляет собой фенилтионохлорформиат;
активирующее средство представляет собой ДМАП; органическое
основание представляет собой триэтиламин или DIPEA; органический
растворитель представляет собой ацетон или этилацетат;
температура в диапазоне от около -2 0°С до около 8 0°С.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что непосредственно после циклизации добавляют DMAPA.
17. Способ по п. 10, отличающийся тем, что этап (2е) дополнительно включает этап вступления в реакцию фенилтионохлорформиата с ДМАП с образованием выделяемой четвертичной соли, соединения (S1)
11.
затем этап вступления соединением S1 в присутствии из триэтиламина или DIPEA, в
в реакцию соединения (XVII) с органического основания, выбранного ДМА при температуре в диапазоне от
получением
соответствующего
около -20°С до около 80°С с соединения (X).
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап (2d) дополнительно включает этап преобразования соединения формулы (2с-2В) в соединение формулы (2е) с помощью
NO, "NV
.. J^C^OC^alkyl
F3cAANH НМ"^
NC-Y-N s /L/C^OC^ealkyl
2С-2В
2e О
:2f:
этап вступления в реакцию соединения формулы (2с-2В) с источником тиокарбонила в присутствии активирующего средства в органическом растворителе при температуре в диапазоне от около -20°С до около 100°С с получением соответствующего соединения формулы (2е) затем,
^-'"^ з J^CfCOOC^alkyl
F3C
2e О
F О
^yf ^1 S f, NHMe
F!cXANANU
X О'
!2g)
этап обработки соединения формулы (2е) с помощью метиламина в органическом растворителе при температуре около температуры окружающей среды с получением соответствующего соединения (X).
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий этап
вступления в реакцию соединения формулы (2с-2В) с источником
тиокарбонила, выбранным из группы, состоящей из О,О-ди(пиридин-
2-ил)карбонотиоата, 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н) -она),
ди(1Я-имидазол-1-ил)метантиона, тиофосгена,
фенилтионохлорформиата, О-(2-нафтил)тионохлорформиата,
толилтионохлорформиата и тиокарбонилбис(бензотриазола) , в присутствии активирующего средства, выбранного из группы, состоящей из ДМАП, NaH и NaOH, в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилацетамида, DMF, толуола, ДМСО, ТГФ и диоксана, при температуре в диапазоне от около -20°С до около 100°С, с получением соответствующего соединения формулы (2е), затем
этап обработки соединения формулы (2е) с помощью метиламина
в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, DMF, ДМА, этанола и их водной смеси, при температуре около температуры окружающей среды с получением соответствующего соединения (X).
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что этап обработки
соединения формулы (2е) с помощью метиламина дополнительно
включает этап применения этанола в качестве органического
растворителя.
21. Способ по п. 19, дополнительно включающий этап
вступления в реакцию соединения формулы (2с-2В), причем источник
тиокарбонила представляет собой фенилтионохлорформиат,
активирующее средство представляет собой ДМАП, органический
растворитель представляет собой ацетон или этилацетат, при
температуре в диапазоне от около -2 0°С до 4 0°С с получением
соответствующего соединения формулы (2е) затем
этап обработки соединения формулы (2е) с помощью метиламина в этаноле при температуре около комнатной температуры с получением соответствующего соединения (X).
22. Способ по п. 18, отличающийся тем, что этап (2f) дополнительно включает этап вступления в реакцию фенилтионохлорформиата с ДМАП с образованием выделяемой четвертичной соли, соединения (S1)
; затем,
этап вступления в реакцию соединения (2с-2В) с соединением S1 в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA, в ДМА при температуре в диапазоне от около -2 0°С до около 8 0°С с получением соответствующего соединения (X).
23. Способ получения соединения (II)
содержащий
этап смешивания соединения (I) в присутствии гидробромида триэтиламина в присутствии DMF в ксиленах в качестве растворителя;
этап добавления раствора оксибромида фосфора в ксиленах в соединение (I); этап нагревания до около 100°С в течение около 3 ч.; затем,
этап охлаждения реакционной смеси до около 7 0°С перед добавлением NaOH с получением соединения (II). 24. Способ получения соединения (III)
содержащий
этап вступления в реакцию раствора соединения (II) в ксиленах с цианидом натрия; в присутствии иодида натрия (I); в бутиронитриле; при температуре около 12 0°С; с получением соединения (III) .
25. Способ получения соединения (IV)
содержащий
этап получения суспензии катализатора с помощью добавления Н3РО2 к суспензии 5% платинового катализатора на углеродном носителе F101 R/W и деионизованной воды при перемешивании;
этап добавления NH4VO3 к суспензии при перемешивании в течение около 15 мин; затем
этап вступления в реакцию соединения (III) с указанной суспензией катализатора в органическом растворителе или смеси растворителей, выбранных из группы, состоящей из ксиленов и
бутиронитрила, в инертной атмосфере в присутствии газообразного водорода при температуре около 7 0°С с получением соединения (IV).
26. Соединение формулы (ХП-с), пригодное для получения соединения (X), где Р представляет собой аминозащитную группу NC^"N"
NH NH-P
Xll-c О
27. Соединение по п. 26, где Р представляет собой трет-бутоксикарбонил.
28. Соединение (XIII)
27.
FaC
NH NH2
XIII f
пригодное для получения соединения (X). 29. Соединение (XVII) F О
NH HN
NC. .N. ^к^^к"_,""
Nj^ ^| [| ]^
F3C^^ '
XVII б
пригодное для получения соединения (X) 30. Соединение формулы (2с-2В)
FaC
пригодное для получения соединения (X) По доверенности
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
