(57) Реферат / Формула:
В настоящем изобретении предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени с применением ингибитора АСС отдельно или с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
Евразийское (21) 201791258 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.12.29
(22) Дата подачи заявки 2016.01.08
(51) Int. Cl.
A61P1/16 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01)
(54) КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА АЦЕТИЛ-КОА-КАРБОКСИЛАЗЫ (ACC) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
(31) 62/101,726
(32) 2015.01.09
(33) US
(86) PCT/US2016/012673
(87) WO 2016/112305 2016.07.14
(71) Заявитель:
ДЖИЛИД АПОЛЛО, ЛЛС (US)
(72) Изобретатель:
Харриман Джеральдин С., Капеллер-Либерманн Розана, Вестлин Вильям Ф., Харвуд Х. Джеймс (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) В настоящем изобретении предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени с применением ингибитора АСС отдельно или с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА АЦЕТИЛ-КОА-КАРБОКСИЛАЗЫ (АСС) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ
ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] В настоящем изобретении предложены комбинации лекарственных средств и способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) включает широкий спектр патологических состояний: от относительно неопасного стеатоза до более серьезного неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), последний из которых при отсутствии лечения может приводить к фиброзу, циррозу, печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциноме. НЖБП является наиболее распространенной причиной хронической болезни печени в США и тесно связана с ожирением, диабетом 2 типа и метаболическим синдромом.
[0003] Полагают, что устойчивость жировой ткани к инсулину является одним из основных механизмов, обеспечивающих усиленный приток неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в печень. Помимо этого, липогенез и поступление с пищей также способствуют накоплению липидов в печени. Полагают, что указанная повышенная нагрузка на печень, создаваемая жирными кислотами, является гепатотоксичной или из-за присутствия токсичных промежуточных соединений липидов, или вследствие того, что она вызывает окислительный стресс и пониженное перекисное окисление липидов. [0004] Существует значительный интерес к разработке фармакологических агентов для лечения НАСГ. В клинических испытаниях были оценены сенсибилизаторы инсулина, такие как метформин, тиазолидиндионы, такие как росиглитазон и пиоглитазон, и антиоксиданты, такие как витамин Е. Однако на сегодняшний день в США не существует
одобренных способов лечения НАСГ. Соответственно, сохраняется необходимость в обнаружении новых способов лечения указанного класса нарушений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы (acetyl-CoA carboxylase, АСС) отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых аспектах указанный ингибитор АСС имеет общую формулу I, П, III, IV или V:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, при этом каждая переменная определена и описана в настоящем документе. [0006] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор АСС, один или более дополнительных терапевтических агентов и фармацевтически приемлемый носитель (carrier), адъювант или переносящую среду (vehicle).
[0007] Дополнительные варианты реализации, описывающие способы применения предложенной комбинации, подробно описаны в настоящем документе ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Как описано в настоящем документе, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора АСС отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
[0009] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС представляет собой соединение одной из формул I, П, III, IV или V или его фармацевтически приемлемую соль, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС представляет собой сорафен А.
[0010] В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, описанное в настоящем документе ниже.
Определения
[ООН] В общем случае в контексте настоящего описания "ингибитор АСС" означает любой терапевтический агент, который снижает активность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы.
[0012] В контексте настоящего описания "неалкогольная жировая болезнь печени" или "НЖБП" означает любое заболевание или другое болезнетворное состояние, характеризующееся и/или вызванное избыточным накоплением жира в печени, включая, но не ограничиваясь ими, стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз печени, вызванный НАСГ, цирроз печени, вызванный НАСГ, или гепатоцеллюлярную карциному (ГПК), вызванную НАСГ.
[0013] Термин "субъект" в контексте настоящего описания означает млекопитающее и включает субъектов, представляющих собой людей и животных, таких как домашние животные (например, лошади, собаки, кошки и т. д.).
[0014] В контексте настоящего описания "терапевтически эффективное количество" означает количество вещества (например, терапевтического агента, композиции и/или
состава), которое вызывает желаемую биологическую реакцию. В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество вещества представляет собой количество, которое является достаточным при введении в качестве части схемы приема субъекту, страдающему от или восприимчивому к заболеванию, патологическому состоянию или нарушению, для лечения, выявления, предотвращения и/или замедления наступления указанного заболевания, патологического состояния или нарушения. Как должно быть понятно специалистам в данной области техники, эффективное количество вещества может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемый биологический результат, подлежащее доставке вещество, целевая клетка или ткань и т. д. Например, эффективное количество соединения в составе для лечения заболевания, патологического состояния или нарушения представляет собой количество, которое ослабляет, уменьшает интенсивность, освобождает от, подавляет, предотвращает, замедляет наступление, уменьшает тяжесть и/или уменьшает область распространения одного или более симптомов или признаков указанного заболевания, патологического состояния или нарушения. В некоторых вариантах реализации "терапевтически эффективное количество" представляет собой по меньшей мере минимальное количество соединения или композиции, содержащей соединение, которое является достаточным для лечения одного или более симптомов НЖБП.
[0015] Термины "лечить" или "осуществление лечения" в контексте настоящего описания относятся к частичному или полному ослаблению, подавлению, замедлению наступления, предотвращению, уменьшению интенсивности и/или освобождению от заболевания или нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения. В контексте настоящего описания термины "лечение", "лечить" и "осуществление лечения" относятся к частичному или полному ослаблению, подавлению, замедлению наступления, предотвращению, уменьшению интенсивности и/или освобождению от заболевания или нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации лечение может быть проведено после развития одного или более симптомов. В некоторых вариантах реализации термин "осуществление лечения" включает предотвращение или прекращение прогрессирования заболевания или нарушения. В других вариантах реализации лечение может быть проведено при отсутствии симптомов. Например, лечение может быть
проведено в отношении восприимчивого индивидуума до появления симптомов (например, в свете симптомов в анамнезе и/или в свете генетических факторов или других факторов восприимчивости). Лечение также может быть продолжено после устранения симптомов, например, для предотвращения или отсрочки их рецидива. Таким образом, в некоторых вариантах реализации термин "осуществление лечения" включает предотвращение повторения или рецидива заболевания или нарушения. [0016] В контексте настоящего описания выражение "единичная лекарственная форма" относится к физически дискретной единице терапевтического состава, подходящей для субъекта, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее суточное потребление композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретная величина эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от целого ряда факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть указанного нарушения; активность конкретного применяемого активного агента; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания субъекта; время введения и скорость выведения конкретного применяемого активного агента; продолжительность лечения; лекарственные средства и/или дополнительные способы терапии, применяемые в комбинации или параллельно с конкретным применяемым соединением (соединениями), и иные подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Ингибиторы АСС
[0017] Как в целом описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора АСС отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор АСС имеет общую формулу I:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где: X представляет собой -О-, -S- или -NR-;
R1 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца;
каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного
бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый из L1 и L2 независимо представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенную 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь или циклопропиленильную, циклобутиленильную или оксетанильную группу;
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OH)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
R4 представляет собой водород или необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0018] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС формулы I представляет
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
собой соединение формулы 1-а:
R1 представляет собой водород или Ci-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Riuni -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца;
каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OH)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R, или R5 и R5 объединены с образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной группы; и
R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия; и
п составляет 0-5.
[0019] Подходящие ингибиторы АСС формулы I включают соединения, описанные в заявке WO2013/071169A1, именуемой в настоящем описании как "заявка '169", полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Ингибиторы АСС формулы I являются активными в различных анализах и терапевтических моделях, демонстрирующих подавление одного из ферментов АСС1 и АСС2 или обоих указанных ферментов (см., например, таблицу 2 заявки '169).
[0020] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС формулы I представляет собой 1-181 или 1-278:
1-181 1-278
или его фармацевтически приемлемую соль. Синтезы соединений 1-181 и 1-278 описаны в абзацах [00526] - [00532] и [00680] - [00681] заявки '169, соответственно. В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС формулы I представляет собой 1-181 или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС формулы I представляет собой 1-278 или его фармацевтически приемлемую соль. [0021] Как описано в заявке '169, соединения формулы I являются мощными ингибиторами ферментов АСС, включая АСС1 и АСС2. В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС формулы I подавляет один из АСС1 и АСС2 или оба указанных фермента с IC50 < 0,1 мкМ, < 1 мкМ, < 5 мкМ, 5-20 мкМ, 20-50 мкМ или > 50 мкМ. Наиболее предпочтительно ингибитор АСС формулы I подавляет один из АСС1 и АСС2 или оба указанных фермента с IC50 < 0,1 мкМ.
[0022] Как описано в заявке '169, ингибиторы АСС формулы I продемонстрировали мощную способность in vitro и in vivo к снижению интенсивности включения меченного радиоактивным изотопом [14С] ацетата в жирные кислоты клеток печени (см. таблицу 4 и фигуру 8 заявки '169 для данных in vivo и in vitro, соответственно).
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где:
W представляет собой кислород или серу;
X представляет собой О, S, N или NR;
каждый Y независимо представляет собой С, N или О;
каждый Z независимо представляет собой С или N;
R1 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Rили -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -SO2R, -B(OR)2 или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R2 не является необязательно замещенным бензилом; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца; каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического
кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7 ;
R3 представляет собой галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с
образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной
группы;
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R,
-C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с
образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия; Rz выбран из водорода, галогена, метила, -CN, =0 и =S; и п составляет 0-5.
[0024] Подходящие ингибиторы АСС формулы II включают соединения, описанные в заявке WO2014/182943A1, в настоящем описании именуемой как "заявка '943", полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Ингибиторы АСС формулы П являются активными в различных анализах и терапевтических моделях, демонстрирующих подавление одного из ферментов АСС1 и АСС2 или обоих указанных ферментов (см., например, абзацы [00309] - [00317] и таблицу 2 заявки '943). [0025] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС имеет общую формулу Ш:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где: W представляет собой кислород или серу;
Q представляет собой С или N, при этом если Q представляет собой N, то Rz отсутствует; X представляет собой -О-, -S- или -NR-;
каждый Z независимо представляет собой С или N при условии, что оба Z не являются N;
R1 представляет собой водород или Ci-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Riuni -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца;
каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7;
R3 представляет собой галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной группы; и
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия; Rz выбран из водорода, галогена, метила, -CN, =0 и =S; и п составляет 0-5.
[0026] Подходящие ингибиторы АСС формулы III включают соединения, описанные в заявке WO2014/182945А1, в настоящем описании именуемой как "заявка '945", полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Ингибиторы АСС формулы III являются активными в различных анализах и терапевтических моделях, демонстрирующих подавление одного из ферментов АСС1 и АСС2 или обоих указанных ферментов (см., например, абзацы [00382] - [00304] заявки '945).
[0027] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС имеет общую формулу IV:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где:
W представляет собой -С(О)-, -C(S)- или -S(0)2-;
Q представляет собой -С(О)-, -C(S)-, -S(0)2- или N;
X представляет собой -О-, -S-, -NR- или N;
Y представляет собой С или N;
Z представляет собой С или N;
R1 представляет собой водород или Ci-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Rmra -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -SO2R, -B(OR)2 или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или
серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R2 не является необязательно замещенным бензилом; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца;
каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7;
R3 представляет собой галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного
моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной группы;
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R или -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия; и п составляет 0-5.
[0028] Подходящие ингибиторы АСС формулы IV включают соединения, описанные в заявке WO2014/182950A1, в настоящем описании именуемой как "заявка '950", полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Ингибиторы АСС формулы IV являются активными в различных анализах и терапевтических моделях, демонстрирующих подавление одного из ферментов АСС1 и АСС2 или обоих указанных ферментов (см., например, абзацы [00336] - [00344] и таблицу 2 заявки '950). [0029] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС имеет формулу V:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где: W представляет собой -C(RZ)-, -С(О)- или -C(S)-; Q представляет собой -C(RZ)-, -С(О)- или -C(S)-;
J представляет собой С или N при условии, что когда J представляет собой N, R1
отсутствует; X представляет собой СН или N; Y представляет собой СН или N; Z представляет собой С или N;
R1 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Rили -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -B(OR)2, -S02R или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца; каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического
кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7 ;
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с
образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной группы;
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R или -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия;
каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, Ci-Сз алкила
и -CN; и п составляет 0-5.
[0030] Подходящие ингибиторы АСС формулы V включают соединения, описанные в заявке WO2014/182951А1, в настоящем описании именуемой как "заявка '951", полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Ингибиторы АСС формулы V являются активными в различных анализах и терапевтических моделях, демонстрирующих подавление одного из ферментов АСС1 и АСС2 или обоих указанных ферментов (см., например, абзацы [00295] - [00326] и таблицу 2 заявки '951).
Дополнительные терапевтические агенты
[0031] Как в целом описано выше, предложенные способы включают способы комбинированной терапии, в которых применяются ингибитор АСС и один или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации предложенные способы включают введение ингибитора АСС с одним дополнительным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложенные способы включают введение ингибитора АСС с двумя дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации предложенные способы включают введение ингибитора АСС с тремя дополнительными терапевтическими агентами.
[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора АСС в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации один или более дополнительных терапевтических агентов независимо выбраны из группы, состоящей из антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторов каспазы, ингибиторов катепсина В, антагонистов рецептора хемокина CCR2, антагонистов рецептора хемокина CCR5, стимуляторов хлоридных каналов, солюбилизаторов холестерина, ингибиторов диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 1 (DGAT1), ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), агонистов фарнезоидного Х-рецептора (FXR), двойных агонистов FXR/TGR5 (Takeda G-protein receptor 5), ингибиторов галектина-3, агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), предшественников глутатиона, ингибиторов протеазы NS3 вируса гепатита С, ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), ингибиторов 11 Р-гидроксистероиддегидрогеназы (lip-HSDl), антагонистов интерлейкина 1 бета (IL-1P), антагонистов интерлейкина-6 (IL-6), агонистов интерлейкина-10 (IL-10), антагонистов интерлейкина-17 (IL-17), ингибиторов котранспортеров натрия и желчных кислот подвздошной кишки, аналогов лептина, ингибиторов 5-липоксигеназы, стимуляторов гена липопротеинлипазы (LPL), ингибиторов гомолога 2 лизилоксидазы (LOXL2), ингибиторов фосфодиэстеразы 3 (PDE3), ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4), ингибиторов фосфолипазы С (PLC), агонистов а-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPARa), агонистов у-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPARy), агонистов 8-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR8), ингибиторов Rho-связанной протеинкиназы 2 (ROCK2), ингибиторов натрий-глюкозного транспортера-2 (SGLT2), ингибиторов стеароил-КоА-десатуразы-1, Р-агонистов рецепторов тиреоидных гормонов, ингибиторов лиганда фактора некроза опухоли a (TNFa), ингибиторов трансглутаминазы, предшественников ингибиторов трансглутаминазы, ингибиторов протеинтирозинфосфатазы-lb (РТР lb) и ингибиторов регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 (ASK1).
[0033] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой антагонист рецепторов ангиотензина П.
[0034] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор АПФ представляет собой эналаприл. [0035] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор каспазы. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор каспазы представляет собой эмрикасан.
[0036] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор катепсина В. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор катепсина В представляет собой смешанный ингибитор катепсина В / протеазы NS3 вируса гепатита С. В некоторых вариантах реализации смешанный ингибитор катепсина В / протеазы NS3 вируса гепатита С представляет собой VBY-376.
[0037] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой антагонист рецептора хемокина CCR2. В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент представляет собой смешанный антагонист рецепторов хемокина CCR2/CCR5. В некоторых вариантах реализации смешанный антагонист рецепторов хемокина CCR2/CCR5 представляет собой ценикривирок. [0038] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей
мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой антагонист рецептора хемокина CCR5.
[0039] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой стимулятор хлоридных каналов. В некоторых вариантах реализации указанный стимулятор хлоридных каналов представляет собой кобипростон.
[0040] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой солюбилизатор холестерина.
[0041] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 1 (DGAT1). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор DGAT1 представляет собой LCQ908. [0042] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP-IV). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор DPP-IV представляет собой линаглиптин.
[0043] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR). В некоторых вариантах реализации указанный агонист FXR представляет собой INT-747 (обетихолевую кислоту). В некоторых вариантах реализации указанный агонист FXR представляет собой РХ-102. [0044] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой
двойной агонист FXR/TGR5. В некоторых вариантах реализации указанный двойной агонист FXR/TGR5 представляет собой INT-767.
[0045] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор галектина-3. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор галектина-3 представляет собой GR-MD-02.
[0046] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1). В некоторых вариантах реализации указанный агонист GLP1 представляет собой лираглутид. В некоторых вариантах реализации указанный агонист GLP1 представляет собой эксенатид.
[0047] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой предшественник глутатиона.
[0048] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор протеазы NS3 вируса гепатита С. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор протеазы NS3 вируса гепатита С представляет собой смешанный ингибитор катепсина В / протеазы NS3 вируса гепатита С. В некоторых вариантах реализации смешанный ингибитор катепсина В / протеазы NS3 вируса гепатита С представляет собой VBY-376.
[0049] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой статин. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.
[0050] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор 11 Р-гидроксистероиддегидрогеназы (11P-HSD1). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор 11P-HSD1 представляет собой RO5093151. [0051] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой антагонист IL-ip.
[0052] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой антагонист IL-6. В некоторых вариантах реализации указанный антагонист IL-6 представляет собой смешанный ингибитор лигандов 1Ь-6ЯЬ-1р/Т1ЧГа. В некоторых вариантах реализации указанный смешанный ингибитор лигандов IL-6/IL-ip/TNFa представляет собой BLX-1002.
[0053] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой агонист IL-10. В некоторых вариантах реализации указанный агонист IL-10 представляет собой ПЭГ-илодекакин.
[0054] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой антагонист IL-17. В некоторых вариантах реализации указанный антагонист IL-17 представляет собой KD-025.
[0055] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор котранспортера натрия и желчных кислот подвздошной кишки. В некоторых
вариантах реализации указанный ингибитор котранспортера натрия и желчных кислот подвздошной кишки представляет собой SHP-626.
[0056] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой аналог лептина. В некоторых вариантах реализации указанный аналог лептина представляет собой метрелептин.
[0057] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с
одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей
мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой
ингибитор 5-липоксигеназы. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор 5-
липоксигеназы представляет собой смешанный ингибитор 5-
липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЬС. В некоторых вариантах реализации смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЬС представляет собой типелукаст. [0058] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой стимулятор гена LPL. В некоторых вариантах реализации указанный стимулятор гена LPL представляет собой алипоген типарвовек.
[0059] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор гомолога 2 лизилоксидазы (LOXL2). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор LOXL2 представляет собой антитело к LOXL2. В некоторых вариантах реализации указанное антитело к LOXL2 представляет собой GS-6624. [0060] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор РВЕЗ. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор РВЕЗ представляет собой смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЬС. В
некоторых вариантах реализации смешанный ингибитор 5-
липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЬС представляет собой типелукаст.
[0061] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с
одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей
мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой
ингибитор РВЕ4. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор РВЕ4
представляет собой ASP-9831. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор
РВЕ4 представляет собой смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЬС. В
некоторых вариантах реализации смешанный ингибитор 5-
липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЬС представляет собой типелукаст.
[0062] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор фосфолипазы С (PLC). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор PLC представляет собой смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЕС. В некоторых вариантах реализации смешанный ингибитор 5-липоксигеназы/РВЕЗ/РВЕ4/РЬС представляет собой типелукаст. [0063] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой агонист PPARa. В некоторых вариантах реализации указанный агонист PPARa представляет собой смешанный агонист PPARa/8. В некоторых вариантах реализации указанный смешанный агонист PPARa/8 представляет собой GFT505.
[0064] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой агонист PPARy. В некоторых вариантах реализации указанный агонист PPARy представляет собой пиоглитазон.
[0065] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей
мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой агонист PPAR8.
[0066] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор Rho-связанной протеинкиназы 2 (ROCK2). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор ROCK2 представляет собой KD-025.
[0067] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор натрий-глюкозного транспортера-2 (SGLT2). В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор SGLT2 представляет собой ремоглифлозин этабонат. [0068] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор стеароил-КоА-десатуразы-1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор стеароил-КоА-десатуразы-1 представляет собой арамхол. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор стеароил-КоА-десатуразы-1 представляет собой CVT-12805.
[0069] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой Р-агонист рецепторов тиреоидных гормонов. В некоторых вариантах реализации указанный Р-агонист рецепторов тиреоидных гормонов представляет собой MGL-3196. [0070] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор лиганда фактора некроза опухоли a (TNFa).
[0071] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой
ингибитор трансглутаминазы. В некоторых вариантах реализации предшественник ингибитора трансглутаминазы представляет собой меркаптамин.
[0072] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой предшественник ингибитора трансглутаминазы.
[0073] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор PTPlb. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор PTPlb представляет собой А119505, А220435, А321842, СРТ633, ISIS-404173, JTT-551, МХ-7014, МХ-7091, МХ-7102, NNC-521246, ОТХ-001, ОТХ-002 или ТТР814.
[0074] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, при этом по меньшей мере один из указанных дополнительных терапевтических агентов представляет собой ингибитор ASK1. В некоторых вариантах реализации указанный ингибитор ASK1 представляет собой GS4977.
[0075] В некоторых вариантах реализации один или более дополнительных терапевтических агентов независимо выбраны из ацетилсалициловой кислоты, алипогена типарвовека, арамхола, аторвастатина, BLX-1002, ценикривирока, кобипростона, колесевелама, эмрикасана, эналаприла, GFT-505, GR-MD-02, гидрохлоротиазида, этилового эфира икозапента (этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты), IMM-124E, KD-025, линаглиптина, лираглутида, меркаптамина, MGL-3196, обетихолевой кислоты, олесоксима, ПЭГ-илодекакина, пиоглитазона, РХ-102, ремоглифлозина этабоната, SHP-626, солитромицина, типелукаста, TRX-318, урсодезоксихолевой кислоты и VBY-376. [0076] В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой ацетилсалициловую кислоту. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой алипоген типарвовек. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой арамхол. В некоторых вариантах реализации
один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой аторвастатин. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой BLX-1002. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой ценикривирок. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой кобипростон. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой колесевелам. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой эмрикасан. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой эналаприл. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой GFT-505. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой GR-MD-02. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой гидрохлоротиазид. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой этиловый эфир икозапента (этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты). В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой IMM-124E. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой KD-025. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой линаглиптин. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой лираглутид. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой меркаптамин. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой MGL-3196. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более
дополнительных терапевтических агентов представляет собой обетихолевую кислоту. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой олесоксим. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой ПЭГ-илодекакин. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой пиоглитазон. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой РХ-102. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой ремоглифлозин этабонат. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой SHP-626. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой солитромицин. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой типелукаст. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой TRX-318. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой урсодезоксихолевую кислоту. В некоторых вариантах реализации один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой VBY-376. [0077] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой противодиабетический агент. В некоторых вариантах реализации указанный противодиабетический агент представляет собой агонист аденозинового рецептора Ai (например, аденозин, 2-хлор-К(6)-циклопентиладенозин (ССРА), CVT-3619, GR-190718), антагонист аденозинового рецептора Аг (истрадефиллин, SCH-58261), ингибитор альдозоредуктазы, ингибитор а-амилазы (например, тендамистат, трестатин, AL-3688), ингибитор а-глюкозидазы (например, акарбозу, камиглибозу, адипозин, эмиглитат, миглитол, прадимицин-Q, сарбостатин (sarbostatin), воглибозу), аналог амилина
(например, АС164209 и прамлинтид), активатор АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК), Р3-адренергический агонист (например, амибегрон, AZ-40140, CL-316243, KRP-204, L-742791, L-796568, LY-368842, LY-377604, мирабегрон, Ro 40-2148, солабегрон, SWR-0342SA), ингибитор синтазы Р-кетоацил-ацилнесущего белка, бигуанид (например, метформин, буформин, фенформин), ингибитор карнитин-пальмитоилтрансферазы, ингибитор DGAT-2, ингибитор DPP-4 (например, алоглиптин, анаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, линаглиптин, омариглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин и вилдаглиптин), ингибитор сигнального пути от эндоплазматического ретикулума к ядру-1 (ERN1), ингибитор окисления жирных кислот, ингибитор синтазы жирных кислот (FAS), производное фактора роста фибробластов 21 (FGF21), ингибитор фруктозо-1,6-дифосфатазы, агонист GLP1 (например, альбиглутид, дулаглутид, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, таспоглутид), модулятор глюкагонового рецептора, смешанный агонист глюкагонового рецептора / GLP-1 (например, MAR-701, ZP2929), ингибитор глюкокиназы (например, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, AZD1656, ARRY403, МК-0599, ТАК-329, AZD5658 и GKM-001), ингибитор гликогенфосфорилазы (например, GSK1362885), ингибитор киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3), агонист сопряженного с G-белком рецептора 119 (GPR119) (например, МВХ-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), агонист сопряженного с G-белком рецептора желчных кислот 1 (GPBAR1) (TGR5) (например, INT-777, XL-475), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 39 (GPR39), агонист сопряженного с G-белком рецептора 40 (GPR40) (например, ТАК-875), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 41 (GPR41), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 43 (GPR43), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 81 (GPR81), агонист сопряженного с G-белком рецептора 120 (GPR120), ингибитор гормон-чувствительной липазы (HSL), ингибитор 1кВ, модулятор ILl-бета, инсулин или аналог инсулина (включая, но не ограничиваясь ими, его пероральные, ингаляционные или инъекционные составы), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) или его аналог, стимулятор секреции инсулина, ингибитор c-Jun-N-терминальной киназы (JNK) (например, СС-359), модулятор каппа-опиоидного рецептора, LY3084077, ингибитор канала Kvl.3 (например, харибротоксин (ChTX), клофазимин, WIN-173173), ингибитор киназы киназы киназы митоген-активируемой протеинкиназы 4 (МАР4К4), агонист меланокортина 1 (MCi) или меланокортина 4 (МС4) (например, афамеланотид, BMS-
470539, бремеланотид, меланотан II, PF-00446687, PL-6983, сетмеланотид и THIQ), меглитинид (например, репаглинид, натеглинид, митиглинид), ингибитор минералокортикоидного рецептора, ингибитор моноацилглицерин О-ацилтрансферазы, ингибитор ядерного фактора "каппа-би" (NF-кВ), активатор рецептора никотиновой кислоты (НМ74А), ингибитор фосфодиэстеразы 10 (PDE-10), ингибитор киназы-2 пируватдегидрогеназы (PDHK2), ингибитор киназы-4 пируватдегидрогеназы (PDHK4), ингибитор протеинкиназы С (РКС) (включая РКС-альфа, РКС-бета и РКС-гамма), двойной агонист PPARa/y, ингибитор PTPlb (например, тродусквемин), ингибитор ретинолсвязывающего белка 4, ингибитор серин-пальмитоилтрансферазы, ингибитор натрий-глюкозного транспортера 1 (SGLT1) (например, GSK1614235), ингибитор регулятора "молчащей" информации типа 1 (SIRT-1) (например, ресвератрол, GSK2245840, GSK184072), ингибитор соматостатинового рецептора, сульфонилмочевину (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенкламид, глипизид, глибурид, блимипирид (blimipiride), гликлазид, глипентид, гликвидон, глизоламид, толазамид, толбутамид), тиазолидиндион (например, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, лобеглитазон, MSDC-0602, нетоглитазон, пиоглитазон, ривоглитазон, росиглитазон и троглитазон), ингибитор комплекса мишени рапамицина 2 (TORC2), агонист рецептора уротензина II, агонист вазопрессина (например, 1-деамино-8-0-аргинин-вазопрессин (DDAVP), WAY-141608) или агонист рецептора VPAC2.
[0078] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент против ожирения. В некоторых вариантах реализации указанный агент против ожирения представляет собой ингибитор аполипопротеина В и микросомального белка, переносящего триглицериды (ароВ-МТР) (например, дирлотапид, JTT130, SLX4090, усистапид (usistapide)), Р3-адренергический агонист (например, амибегрон, AZ-40140, CL-316243, KRP-204, L-742791, L-796568, LY-368842, LY-377604, мирабегрон, Ro 40-2148, солабегрон, SWR-0342SA), агонист рецептора бомбезина, модулятор рецептора бомбезина подтипа 3 (BRS3), антагонист или обратный агонист каннабиноидных рецепторов 1 (СВ1), агонист холецистокинина А (ССКА), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) или его аналог (например, аксокин, NT-501), Contrave(tm) (бупропион/налтрексон), агонист дофаминовых рецепторов (например, бромокриптин), ингибитор 11033
гидроксистероиддегидрогеназы (11(3-HSD1), Empatic(tm) (прамлинтид/метрелептин), агонист 5-гидрокситриптамина 2С (5-НТ2с) (например, лоркасерин), антагонист галанина, агонист или антагонист грелина, агонист GLP1 (например, альбиглутид, дулаглутид, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, таспоглутид), смешанный агонист глюкагонового рецептора / GLP-1 (например, MAR-701, ZP2929), антагонист или обратный агонист гистаминового рецептора 3 (НЗ), ингибитор агути-подобного белка (AGRP) человека, лептин или его аналог (например, метрелептин), ингибитор липазы (например, тетрагидролипстатин), агонист меланокортина 1 (MCi) или меланокортина 4 (МС4) (например, афамеланотид, BMS-470539, бремеланотид, меланотан II, PF-00446687, PL-6983, сетмеланотид и THIQ), меланоцитостимулирующий гормон или его аналог, ингибитор метионинаминопептидазы 2 (MetAp2) (например, ZGN-433), ингибитор обратного захвата моноаминов (например, бупропион, сибутрамин, фентермин, тезофензин), агонист рецептора нейромедина U, антагонист нейропептида Y (NPY) (например, велнеперит), антагонист опиоидных рецепторов (например, налтрексон), антагонист орексиновых рецепторов (например, алморексант, лемборексант, SB-334867, SB-408124, SB-649868, суворексант), оксинтомодулин или его аналог, пептид YY (PYY) или его аналог (например, PYY1-36, PYY3-36), Qsymia(tm) (фентермин/топирамат), модулятор ретиноидного Х-рецептора альфа (RXR-alpha), ингибитор стеароил-КоА-десатуразы (SCD-1) или симпатомиметический агент.
[0079] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой гиполипидемический агент. В некоторых вариантах реализации указанный гиполипидемический агент представляет собой ингибитор ацил-кофермент А холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ), ингибитор реабсорбции желчных кислот, ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), ингибитор 5-липоксигеназы (5-LOX) (например, BAY X 1005), ингибитор белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP) (например, АМ-679), ингибитор З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент А синтазы (ГМГ-КоА-синтазы), ингибитор синтеза липопротеинов, индуктор рецептора липопротеинов низкой плотности, модулятор печеночных Х-рецепторов (LXR), ингибитор микросомального транспорта триглицеридов, ниацин, ингибитор агрегации тромбоцитов,
ингибитор ренин-ангиотензиновой системы, ингибитор скваленэпоксидазы, ингибитор скваленсинтетазы или ингибитор синтеза триглицеридов.
[0080] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения метаболического нарушения. В некоторых вариантах реализации указанный агент для лечения метаболического нарушения представляет собой активатор АТФ-связывающего кассетного (ABC) транспортера, АСТ-434964 (Actelion), ингибитор ангиопоэтин-подобного белка 5 (ANG-5), антагонист ангиотензина II (например, МС4262), ССХ-872, DUR-928 (Durect), ESP41091, F-652 (Generon), агонист FGF21 (например, BMS-986036), фомепизол (Raptor), агонист FXR, двойной агонист FXR/TGR5 (например, INT-767), антагонист грелина (например, TZP-301), ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, модулятор сопряженного с G-белком рецептора 17 (GPR17), агонист GPR119, IG-MD-014 (Indigene), IMM-124E (Immuron), модулятор лизосомального пути (например, САТ5000), антагонист рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1 (например, KI-1361-17), ингибитор белка дифференциации клеток миелоидного лейкоза 1 (MCL1) (например, СМРХ-1023), ингибитор комплекса мишени рапамицина у млекопитающих 1 (mTORCl), ингибитор Ма+/цитратного транспортера (NaCT) (например, SLC13A5), ингибитор натрий-водородного обменника 3 (NHE3) (например, RDX-011, тенапанор), NP003 (Neuraltus), PBI-4050 (ProMetic), регулятор протеостаза (например, PTI-130, PTI-428, PTI-C1811), PS248288 (Pharmacopeia/Merck), РХ-102 (Phenex), RG7410, RG7652, ингибитор ROCK, SBC-104 (Synageva BioPharma), SPX-100 (Spherix), ингибитор стеароил-КоА-десатуразы (например, CVT-12805), TRC150094 (Torrent) или ZYH7 (Zydus Cadila).
[0081] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения стеатоза. В некоторых вариантах реализации указанный агент для лечения стеатоза представляет собой аналог адипонектина (например, РХ 811013), арамхол (Galmed), ингибитор ASK1 (например, GS4977, GS4997), AZD4076 (AstraZeneca), секвестрант желчных кислот (например, обетихолевую кислоту), BL-1060 (Galmed), BMS986171 (Bristol-Myers Squibb), антагонист CCR5/CCR2 (например, ценикривирок), каннабидиол, CER-209 (Cerenis), аналог цистеамина (например, RP-103, RP-104), DS102
(DS Biopharma), EGS21 (Enzo), элафибранор (Genfit), эмрикасан (Idun), этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты (Mochida), агонист FXR, агонист GPBAR1 (например, RDX009), GR-MD-02 (Galectin Therapeutics), лейцин/силденафил/метформин (NuSirt), LCQ908 (Novartis), LJN452 (Novartis), ингибитор LOXL2 (например, симтузумаб), MAT-8800 (Matinas), MB-10866 (Metabasis), ингибитор микроРНК miR-103/107 (например, RG-125), MK-4074 (Merck & Co.), налмефен (TaiwanJ), нивокасан (Gilead), NGM-282 (NGM Biopharmaceuticals), омега-3-карбоновую кислоту или смесь указанных кислот (например, Epanova(tm)), РХ-102 (Phenex), РХ-104 (Phenex), ремоглифлозин этабонат (Kissei), сароглитазар (Zydus-Cadila), SAR-548304 (Sanofi-aventis), типелукаст (Kyorin), урсодезоксихолевую кислоту, VK2809 (Viking) или XL335 (Exelixis).
[0082] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения воспаления. В некоторых вариантах реализации указанный агент для лечения воспаления снижает дифференцировку или активацию клеток Т-хелперов 17 (Ть17). В некоторых вариантах реализации указанный агент для лечения воспаления представляет собой ингибитор каспазы (например, эмрикасан), ингибитор трансформирующего фактора роста бета (TGF-(3), ингибитор IL-1(3, ингибитор IL-6, ингибитор IL-17, ингибитор интерлейкина-17а (IL-17a), ингибитор интерлейкина- 17F (IL-17F), ингибитор интерлейкина-21 (IL-21), ингибитор интерлейкина-23 (IL-23) (например, гуселькумаб), IMM-124E, ингибитор RAR-родственного орфанного рецептора yt (RORyt) (например, JTE-151), ингибитор RAR-родственного орфанного рецептора a (RORa), солитромицин (Cempra) или ингибитор белка сосудистой адгезии-1 (например, PXS-4728A). [0083] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения фиброза. В некоторых вариантах реализации указанный агент для лечения фиброза представляет собой ценикривирок (Tobira/Takeda), CNX-014/023/024/025 (Connexios), антагонист эндотелина (например, А192621, амбрисентан, атрасентан, бозентан, BQ-123, BQ-788, мацитентан, ситаксентан, тезосентан, зиботентан), этанерцепт, эвитар (evitar) (AdeTherapeutics), ингибитор фактора роста фибробластов, ингибитор галектина-3, иматиниб, ГугА337 (Inventiva), N-ацетилцистеин, нинтеданиб, пирфенидон, RG6069 (Roche), SP20102 (Sarfez), типелукаст (Kyorin) или ХОМА 089 (Хота).
Способы лечения
[0084] Как в целом описано выше, в настоящем изобретении предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС) в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
[0085] В некоторых вариантах реализации лечение проводят после развития одного или более симптомов. В других вариантах реализации лечение проводят при отсутствии симптомов. Например, лечение проводят в отношении восприимчивого индивидуума до появления симптомов (например, в свете симптомов в анамнезе и/или в свете генетических факторов или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после устранения симптомов, например, для предотвращения, отсрочки или снижения тяжести их рецидива.
[0086] В некоторых вариантах реализации указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой стеатоз. В некоторых вариантах реализации указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В некоторых вариантах реализации указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой фиброз печени, вызванный НАСГ. В некоторых вариантах реализации указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой цирроз печени, вызванный НАСГ. В некоторых вариантах реализации указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой гепатоцеллюлярную карциному (ГНК), вызванную НАСГ.
Комбинированное дозирование
[0087] Как описано в настоящем документе, предложенные способы включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, ингибитора АСС в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. В контексте настоящего описания термин "в комбинации" в отношении введения ингибитора АСС и одного или более терапевтических агентов означает, что каждый ингибитор АСС и один или более терапевтических агентов могут быть введены пациенту в любом порядке (то есть,
одновременно или последовательно) или совместно в одной композиции, составе или единичной лекарственной форме.
[0088] Подразумевается, что хотя способы, описанные в настоящем документе, могут относиться к составам, дозам и режимам/схемам приема ингибиторов АСС, такие составы, дозы и/или режимы/схемы приема в равной степени применимы и к любой фармацевтически приемлемой соли указанных ингибиторов АСС. Соответственно, в некоторых вариантах реализации доза или режим приема для фармацевтически приемлемой соли ингибитора АСС выбраны из любой из доз или режимов приема для ингибиторов АСС, описанных в настоящем документе.
[0089] Следует понимать, что ингибитор АСС и один или более дополнительных терапевтических агентов могут быть введены в один и тот же день или в различные дни и в любом порядке согласно подходящему протоколу дозирования.
Дозирование ингибитора АСС
[0090] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одного или более дополнительных терапевтических агентов в комбинации с конкретной общей суточной дозой ингибитора АСС, причем указанная общая суточная доза указанного ингибитора АСС выбрана из примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг, примерно 1000 мг, примерно 1050 мг, примерно 1100 мг, примерно 1150 мг, примерно 1200 мг, примерно 1250 мг, примерно 1300 мг, примерно 1350 мг, примерно 1400 мг, примерно 1450 мг, примерно 1500 мг, примерно 1550 мг, примерно 1600 мг, примерно 1650 мг, примерно 1700 мг, примерно 1750 мг, примерно 1800 мг, примерно 1850 мг, примерно 1900 мг, примерно 1950 мг, примерно 2000 мг, примерно 2050 мг, примерно 2100 мг, примерно 2150 мг, примерно 2200 мг, примерно 2250 мг, примерно 2300 мг, примерно 2350 мг, примерно 2400 мг,
примерно 2450 мг, примерно 2500 мг, примерно 2550 мг, примерно 2600 мг, примерно 2650 мг, примерно 2700 мг, примерно 2750 мг, примерно 2800 мг, примерно 2850 мг, примерно 2900 мг, примерно 2950 мг или примерно 3000 мг.
[0091] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одного или более дополнительных терапевтических агентов в комбинации с конкретной общей суточной дозой ингибитора АСС, причем указанная общая суточная доза указанного ингибитора АСС составляет от примерно 10 мг до примерно 3000 мг, от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 20 мг до примерно 1000 мг, от примерно 30 мг до примерно 1000 мг, от примерно 30 мг до примерно 750 мг, от примерно 30 мг до примерно 500 мг, от примерно 30 мг до примерно 250 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг и от примерно 50 мг до примерно 100 мг.
Дозирование дополнительных терапевтических агентов
[0092] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей ингибитор АСС и один или более дополнительных терапевтических агентов, при этом каждый из одного или более дополнительных терапевтических агентов вводят в количестве от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 1200 мг/сутки, от примерно 1 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки, от примерно 10 мг/сутки до примерно 1200 мг/сутки, от примерно 10 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки, от примерно 100 мг/сутки до примерно 1200 мг/сутки, от примерно 400 мг/сутки до примерно 1200 мг/сутки, от примерно 600 мг/сутки до примерно 1200 мг/сутки, от примерно 400 мг/сутки до примерно 800 мг/сутки или от примерно 600 мг/сутки до примерно 800 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации способы, раскрытые в настоящем описании, включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, 0,1 мг/сутки, 0.5 мг/сутки, 1 мг/сутки, 10 мг/сутки, 15 мг/сутки, 20 мг/сутки, 30 мг/сутки, 40 мг/сутки, 45 мг/сутки, 50 мг/сутки, 60 мг/сутки, 75 мг/сутки, 100 мг/сутки, 125 мг/сутки, 150 мг/сутки, 200 мг/сутки,
250 мг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки, 600 мг/сутки или 800 мг/сутки терапевтического агента.
[0093] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей ингибитор АСС и один или более дополнительных терапевтических агентов, причем общая суточная доза каждого из терапевтических агентов выбрана из примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 45 мг, примерно 50 мг, примерно 55 мг, примерно 60 мг, примерно 65 мг, примерно 70 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 85 мг, примерно 90 мг, примерно 95 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг, примерно 120 мг, примерно 130 мг, примерно 140 мг, примерно 150 мг, примерно 160 мг, примерно 170 мг, примерно 180 мг, примерно 190 мг, примерно 200 мг, примерно 210 мг, примерно 220 мг, примерно 230 мг, примерно 240 мг, примерно 250 мг, примерно 260 мг, примерно 270 мг, примерно 280 мг, примерно 290 мг, примерно 300 мг, примерно 310 мг, примерно 320 мг, примерно 330 мг, примерно 340 мг, примерно 350 мг, примерно 360 мг, примерно 370 мг, примерно 380 мг, примерно 390 мг, примерно 400 мг, примерно 410 мг, примерно 420 мг, примерно 430 мг, примерно 440 мг, примерно 450 мг, примерно 460 мг, примерно 470 мг, примерно 480 мг, примерно 490 мг, примерно 500 мг, примерно 510 мг, примерно 520 мг, примерно 530 мг, примерно 540 мг, примерно 550 мг, примерно 560 мг, примерно 570 мг, примерно 580 мг, примерно 590 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг, примерно 1000 мг, примерно 1050 мг, примерно 1100 мг, примерно 1150 мг, примерно 1200 мг, примерно 1250 мг, примерно 1300 мг, примерно 1350 мг, примерно 1400 мг, примерно 1450 мг, примерно 1500 мг, примерно 1550 мг, примерно 1600 мг, примерно 1650 мг, примерно 1700 мг, примерно 1750 мг, примерно 1800 мг, примерно 1850 мг, примерно 1900 мг, примерно 1950 мг, примерно 2000 мг, примерно 2050 мг, примерно 2100 мг, примерно 2150 мг, примерно 2200 мг, примерно 2250 мг, примерно 2300 мг, примерно 2350 мг, примерно 2400 мг, примерно 2450 мг, примерно 2500 мг, примерно 2550 мг, примерно 2600 мг, примерно 2650 мг, примерно
2700 мг, примерно 2750 мг, примерно 2800 мг, примерно 2850 мг, примерно 2900 мг, примерно 2950 мг или примерно 3000 мг.
[0094] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одного или более дополнительных терапевтических агентов в комбинации с конкретной общей суточной дозой ингибитора АСС, причем общая суточная доза каждого из указанного одного или более дополнительных терапевтических агентов независимо составляет от примерно 5 мг до примерно 3000 мг, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг, от примерно 5 мг до примерно 500 мг, от примерно 5 мг до примерно 100 мг, от 10 мг до примерно 3000 мг, от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 20 мг до примерно 1000 мг, от примерно 30 мг до примерно 1000 мг, от примерно 30 мг до примерно 750 мг, от примерно 30 мг до примерно 500 мг, от примерно 30 мг до примерно 250 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг и от примерно 50 мг до примерно 100 мг.
Единичные лекарственные формы ингибитора АСС
[0095] Ингибитор АСС предпочтительно входит в состав единичной лекарственной формы для удобства введения и постоянства дозировки. Однако следует понимать, что общее суточное потребление указанного ингибитора АСС и композиций на его основе будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретная величина эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от целого ряда факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть указанного нарушения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания указанного пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного ингибитора АСС; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или параллельно с указанным ингибитором АСС, и иные подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что единичные лекарственные формы, описанные в настоящем документе, относятся к количеству ингибитора АСС, который может быть обеспечен в виде
свободной кислоты или свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли.
[0096] В некотором варианте реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей ингибитор АСС и один или более дополнительных терапевтических агентов, причем указанный ингибитор АСС вводят в составах с единичной дозой, которые содержат от примерно 5 мг до примерно 1000 мг ингибитора АСС. В некоторых вариантах реализации состав с единичной дозой согласно настоящему изобретению обеспечивает примерно 1 мг, 5 мг, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 45 мг, примерно 50 мг, примерно 55 мг, примерно 60 мг, примерно 65 мг, примерно 70 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 85 мг, примерно 90 мг, примерно 95 мг, примерно 100 мг, примерно 105 мг, примерно 110 мг, примерно 115 мг, примерно 120 мг, примерно 125 мг, примерно 130 мг, примерно 135 мг, примерно 140 мг, примерно 145 мг, примерно 150 мг, примерно 155 мг, примерно 160 мг, примерно 165 мг, примерно 170 мг, примерно 175 мг, примерно 180 мг, примерно 185 мг, примерно 190 мг, примерно 195 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг, примерно 900 мг, примерно 950 мг или примерно 1000 мг ингибитора АСС.
[0097] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей ингибитор АСС и один или более терапевтических агентов, причем указанный ингибитор АСС вводят в составах с единичной дозой, которые содержат примерно 5 мг, 30 мг или 150 мг ингибитора АСС. В некоторых вариантах реализации состав капсулы согласно настоящему изобретению обеспечивает примерно 25
мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг или примерно 150 мг ингибитора АСС.
[0098] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят при уровне дозировки, составляющем от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или несколько раз в сутки с получением желаемого терапевтического эффекта.
Единичные лекарственные формы дополнительных терапевтических агентов [0099] В некотором варианте реализации настоящего изобретения предложены способы лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования НЖБП, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей ингибитор АСС и один или более дополнительных терапевтических агентов, при этом каждый из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов вводят в составах с единичной дозой, которые содержат от примерно 0,1 мг до примерно 2000 мг, от примерно 1 мг до 200 мг, от примерно 35 мг до примерно 1400 мг, от примерно 125 мг до примерно 1000 мг, от примерно 250 мг до примерно 1000 мг или от примерно 500 мг до примерно 1000 мг терапевтического агента.
[00100] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены составы с единичной дозой, содержащие примерно 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг или 800 мг каждого дополнительного терапевтического агента. [00101] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены составы с единичной дозой, которые содержат 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 35 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, 125 мг, 140 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 560 мг, 700 мг, 750 мг, 1000 мг или 1400 мг каждого дополнительного терапевтического агента. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложены составы с единичной дозой, которые содержат примерно 5 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 45 мг и примерно 50 мг каждого дополнительного терапевтического агента.
Введение ингибитора АСС
[00102] Ингибитор АСС и его композиции по способам согласно настоящему изобретению вводят с применением любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или снижения тяжести НЖБП. Требуемое точное количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от биологического вида, возраста и общего состояния здоровья указанного субъекта, тяжести указанного заболевания, конкретного агента, способа его введения и т. п.
[00103] В некоторых вариантах реализации предложенные способы включают введение фармацевтически приемлемой композиции, содержащей ингибитор АСС, один, два, три, или четыре раза в сутки.
[00104] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор АСС, вводят один раз в сутки ("quaque die", "QD"). [00105] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор АСС, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение два раза в сутки относится к соединению или композиции, которую вводят два раза в сутки ("bis in die", "BID"), или двум эквивалентным дозам, вводимым в два разных момента времени за одни сутки.
[00106] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор АСС, вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор АСС, вводят три раза в сутки ("ter in die", "ТШ"), или три эквивалентные дозы вводят в три разных момента времени за одни сутки.
[00107] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор АСС, вводят четыре раза в сутки. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую ингибитор АСС, вводят четыре раза в сутки ("quater in die", "QK)"), или четыре эквивалентные дозы вводят в четыре разных момента времени за одни сутки. [00108] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят пациенту натощак, и общая суточная доза представляет собой любую из доз, рассмотренных выше и здесь.
[00109] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят пациенту после приема пищи, и общая суточная доза представляет собой любую из доз, рассмотренных выше и здесь.
[00110] В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС вводят перорально. [00111] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (с помощью порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или тому подобного в зависимости от тяжести заболевания или нарушения, подлежащего лечению.
Введение дополнительных терапевтических агентов
[00112] В некоторых вариантах реализации предложенные способы включают введение фармацевтически приемлемой композиции, содержащей один или более дополнительных терапевтических агентов, один, два, три или четыре раза в сутки.
[00113] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов, вводят один раз в сутки ("QD").
[00114] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации введение два раза в сутки относится к соединению или композиции, которую вводят "ВГО", или двум эквивалентным дозам, вводимым в два разных момента времени за одни сутки. [00115] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов, вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов, вводят "ТГО", или три эквивалентные дозы вводят в три разных момента времени за одни сутки.
[00116] В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов, вводят четыре раза в сутки. В некоторых вариантах реализации фармацевтически
приемлемую композицию, содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов, вводят "QK)", или четыре эквивалентные дозы вводят в четыре разных момента времени за одни сутки. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемую композицию, содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов, вводят в течение различного количества суток (например, 14, 21, 28) с различным количеством суток между лечением (0, 14, 21, 28).
[00117] В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент вводят пациенту натощак, и общая суточная доза представляет собой любую из доз, рассмотренных выше и здесь.
[00118] В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент вводят пациенту после приема пищи, и общая суточная доза представляет собой любую из доз, рассмотренных выше и здесь.
[00119] В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент вводят перорально по соображениям удобства. В некоторых вариантах реализации при пероральном введении дополнительный терапевтический агент вводят с едой и водой. В другом варианте реализации дополнительный терапевтический агент диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии. В некоторых вариантах реализации при пероральном введении дополнительный терапевтический агент вводят натощак.
[00120] Терапевтический агент также может быть введен внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, перкутанно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, интрацеребрально, интравагинально, трансдермально, ректально, мукозально, путем ингаляций или местно в уши, нос, глаза или на кожу. Способ введения остается на усмотрение специалиста в области здравоохранения и может частично зависеть от локализации патологического состояния.
Фармацевтически приемлемые композиции ингибитора АСС и/или одного или более дополнительных терапевтических агентов
[00121] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая композиция, содержащая ингибитор АСС. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая
композиция терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая ингибитор АСС, отделена от композиции, содержащей терапевтический агент. В некоторых вариантах реализации ингибитор АСС и один или более дополнительных терапевтических агентов входят в состав одной и той же композиции. [00122] Примеры таких фармацевтически приемлемых композиций дополнительно описаны ниже и здесь.
[00123] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо ингибитора АСС и/или одного или более дополнительных терапевтических агентов указанные жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, широко применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый эфир угольной кислоты, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Помимо инертных разбавителей указанные пероральные композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.
[00124] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть приготовлены согласно способу, известному в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, находиться в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых переносящих сред и растворителей, которые могут быть применены, относятся вода, раствор Рингера согласно Фармакопее США и изотонический раствор хлорида натрия. Помимо этого, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяют стерильные нелетучие масла. Для указанной цели может быть применено
любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Помимо этого, в получении препаратов для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00125] Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед ее применением.
[00126] Для того чтобы продлить действие ингибитора АСС и/или одного или более дополнительных терапевтических агентов, часто желательно замедлить их всасывание в результате подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. В таком случае скорость всасывания зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленное всасывание парентерально вводимого ингибитора АСС и/или дополнительных терапевтических агентов осуществляется путем растворения или суспендирования указанного соединения в масляной переносящей среде. "Депо-формы" для инъекций получают путем образования микрокапсульных матриц ингибитора АСС и/или дополнительных терапевтических агентов в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения указанного соединения и полимера и природы конкретного применяемого полимера можно регулировать скорость высвобождения указанного соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). "Депо-составы" для инъекций также получают путем включения указанного соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. [00127] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, таким образом,
плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают указанное активное соединение.
[00128] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах указанное активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или гидрофосфат кальция, и/или а) наполнителями или добавками (extenders), такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота, Ь) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гуммиарабик, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты. [00129] Твердые композиции подобного типа также могут быть применены в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. Они необязательно могут содержать замутняющие агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, необязательно, с отсрочкой. Примеры композиций включения, которые могут быть применены, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут быть применены в качестве наполнителей в мягких и твердых
желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. [00130] Ингибитор АСС и/или дополнительные терапевтические агенты также могут находиться в микрокапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, указанными выше. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах ингибитор АСС и/или дополнительные терапевтические агенты могут быть смешаны с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для получения таблеток и другие вспомогательные вещества для получения таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они необязательно могут содержать замутняющие агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, необязательно, с отсрочкой. Примеры композиций включения, которые могут быть применены, включают полимерные вещества и воски.
[00131] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения ингибитора АСС и/или дополнительных терапевтических агентов включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Указанные активные компоненты смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это потребуется. Офтальмологический состав, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, в настоящем изобретении предусматривается применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения регулируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены путем
растворения или распределения указанного соединения в подходящей среде. Усилители всасывания также могут быть применены для увеличения поступления указанного соединения через кожу. Скорость можно регулировать или путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, или путем диспергирования указанного соединения в полимерной матрице или геле.
[00132] Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу подавления синтеза жирных кислот de novo в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с ингибитором АСС и/или одним или более дополнительными терапевтическими агентами. [00133] Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу усиления окисления жирных кислот в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с ингибитором АСС и/или одним или более дополнительными терапевтическими агентами. [00134] Термин "биологический образец" в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, культуры клеток или их экстракты, биопсийный материал, полученный из млекопитающего, или его экстракты, а также кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения, стабилизации, или снижения тяжести, или замедления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей ингибитор ацетил-КоА-карбоксилазы (acetyl-CoA carboxylase, АСС).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС вводят в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанные один или более дополнительных терапевтических агентов независимо выбраны из группы, состоящей из антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, АСЕ), ингибиторов каспазы, ингибиторов катепсина В, антагонистов рецептора хемокина CCR2, антагонистов рецептора хемокина CCR5, стимуляторов хлоридных каналов, солюбилизаторов холестерина, ингибиторов диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 1 (DGAT1), ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), агонистов фарнезоидного Х-рецептора (FXR), ингибиторов галектина-3, агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), предшественников глутатиона, ингибиторов протеазы NS3 вируса гепатита С, ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), ингибиторов 11 Р-гидроксистероиддегидрогеназы (11Р-HSD1), антагонистов интерлейкина 1 бета (IL-1P), антагонистов интерлейкина-6 (IL-6), агонистов интерлейкина-10 (IL-10), антагонистов интерлейкина-17 (IL-17), ингибиторов котранспортеров натрия и желчных кислот подвздошной кишки, аналогов лептина, ингибиторов 5-липоксигеназы, стимуляторов гена липопротеинлипазы (LPL), ингибиторов гомолога 2 лизилоксидазы (LOXL2), ингибиторов фосфодиэстеразы 3 (PDE3), ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4), ингибиторов фосфолипазы С (PLC), агонистов а-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPARa), агонистов у-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPARy), агонистов 8-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR8), ингибиторов Rho-связанной протеинкиназы 2 (ROCK2), ингибиторов натрий-глюкозного
транспортера-2 (SGLT2), ингибиторов стеароил-КоА-десатуразы-1, Р-агонистов рецепторов тиреоидных гормонов, ингибиторов лиганда фактора некроза опухоли а (TNFa), ингибиторов трансглутаминазы и предшественников ингибиторов трансглутаминазы.
Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанные один или более
дополнительных терапевтических агентов независимо выбраны из ацетилсалициловой кислоты, алипогена типарвовека, арамхола, аторвастатина, BLX-1002, ценикривирока, кобипростона, колесевелама, эмрикасана, эналаприла, GFT-505, GR-MD-02, гидрохлоротиазида, этилового эфира икозапента (этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты), IMM-124E, KD-025, линаглиптина, лираглутида, меркаптамина, MGL-3196, обетихолевой кислоты, олесоксима, ПЭГ-илодекакина, пиоглитазона, РХ-102, ремоглифлозина этабоната, SHP-626, солитромицина, типелукаста, TRX-318, урсодезоксихолевой кислоты и VBY-376.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС имеет формулу I:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где: X представляет собой -О-, -S- или -NR-;
R1 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2,
-N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)Rmra -S02R; R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -SO2R или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или
частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
или R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца;
каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый из L1 и L2 независимо представляет собой ковалентную связь или необязательно замещенную 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь или циклопропиленильную, циклобутиленильную или оксетанильную группу;
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OH)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
R4 представляет собой водород или необязательно замещенное кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или
частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС имеет общую формулу II:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где:
W представляет собой кислород или серу;
X представляет собой О, S, N или NR;
каждый Y независимо представляет собой С, N или О;
каждый Z независимо представляет собой С или N;
R1 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Rили -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R2 не является необязательно замещенным бензилом; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца; каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического
кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7;
R3 представляет собой галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с
образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной
группы;
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R,
-C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с
образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия; Rz выбран из водорода, галогена, метила, -CN, =0 и =S; и п составляет 0-5.
9. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС имеет общую формулу III:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где: W представляет собой кислород или серу;
Q представляет собой С или N, при этом если Q представляет собой N, то Rz отсутствует; X представляет собой -О-, -S- или -NR-;
каждый Z независимо представляет собой С или N при условии, что оба Z не являются N; R1 представляет собой водород или Ci-4 алифатическую группу, необязательно
замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Rnnn -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца;
каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7;
R3 представляет собой галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное
кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной группы; и
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия; Rz выбран из водорода, галогена, метила, -CN, =0 и =S; и п составляет 0-5.
10. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС имеет общую формулу IV:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где:
W представляет собой -С(О)-, -C(S)- или -S(0)2-;
Q представляет собой -С(О)-, -C(S)-, -S(0)2- или N;
X представляет собой -О-, -S-, -NR- или N;
Y представляет собой С или N;
Z представляет собой С или N;
R1 представляет собой водород или С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Rили -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R, -B(OR)2 или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R2 не является необязательно замещенным бензилом; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца; каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического
кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7 ;
R3 представляет собой галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с
образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной
группы;
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R,
-C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R или -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с
образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия; и п составляет 0-5.
11. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС имеет формулу V:
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где: W представляет собой -C(RZ)-, -С(О)- или -C(S)-; Q представляет собой -C(RZ)-, -С(О)- или -C(S)-;
J представляет собой С или N при условии, что когда J представляет собой N, R1
отсутствует; X представляет собой СН или N; Y представляет собой СН или N; Z представляет собой С или N;
R1 представляет собой водород или Ci-4 алифатическую группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -
N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02RN(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -C(0)OR, -S(0)Rnnn -S02R;
R2 представляет собой галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -B(OR)2, -S02R или Ну, где Ну выбран из 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
R1 и R2 объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного частично ненасыщенного карбоцикло- или гетероцикло-, бензо- или 5-6-членного гетероарилоконденсированного кольца;
каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из Ci-б алифатической группы, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
L1 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R5 и R5;
L2 представляет собой ковалентную связь или 1-6-членную неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещенную посредством R7 и R7;
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)RN(R)2, -C(0)N(R)S(0)2R, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R, -B(OR)2 или необязательно замещенное
кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; R4 представляет собой водород или кольцо, выбранное из 3-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 4-8-членного моноциклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом указанное кольцо необязательно замещено п заместителями R8;
каждый из R5 и R5 независимо представляет собой -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R или -S02R; или R5 и R5 объединены с образованием циклопропиленильной, циклобутиленильной или оксетанильной группы;
каждый из R7 и R7 независимо представляет собой -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(0)R, -C(0)N(R)2, -N(R)C(0)N(R)2, -N(R)C(0)OR, -OC(0)N(R)2, -N(R)S02R, -S02N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R, -S(0)R, -S02R или -B(OR)2; или R7 и R7' объединены с образованием 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца или 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R6 представляет собой -R, -C(0)N(R)2 или -C(0)R;
каждый R8 независимо выбран из галогена, -R, -OR, -SR, -N(R)2 или дейтерия;
каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, Ci-Сз алкила
и -CN; и п составляет 0-5.
12. Способ по любому из пп. 2-11, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС и указанные один или более дополнительных терапевтических агентов вводят одновременно.
13. Способ по любому из пп. 2-11, отличающийся тем, что указанный ингибитор АСС и указанные один или более дополнительных терапевтических агентов вводят последовательно.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой стеатоз.
15. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
16. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой фиброз печени, вызванный НАСГ.
17. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой цирроз печени, вызванный НАСГ.
18. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанная неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой гепатоцеллюлярную карциному (ГНК), вызванную НАСГ.
19. Система для лечения, стабилизации или снижения тяжести неалкогольной жировой болезни печени, содержащая ингибитор АСС в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
20. Система по п. 19, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой противодиабетический агент.
12.
21. Система по п. 20, отличающаяся тем, что указанный противодиабетический агент представляет собой агонист аденозинового рецептора Ai (например, аденозин, 2-хлор-М(6)-циклопентиладенозин (ССРA), CVT-3619, GR-190718), антагонист аденозинового рецептора Аг (например, истрадефиллин, SCH-58261), ингибитор альдозоредуктазы, ингибитор а-амилазы (например, тендамистат, трестатин, AL-3688), ингибитор а-глюкозидазы (например, акарбозу, камиглибозу, адипозин, эмиглитат, миглитол, прадимицин-Q, сарбостатин, воглибозу), аналог амилина (например, АС 164209 и прамлинтид), активатор АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК), РЗ-адренергический агонист (например, амибегрон, AZ-40140, CL-316243, KRP-204, L-742791, L-796568, LY-368842, LY-377604, мирабегрон, Ro 40-2148, солабегрон, SWR-0342SA), ингибитор синтазы Р-кетоацил-ацилнесущего белка, бигуанид (например, метформин, буформин, фенформин), ингибитор карнитин-пальмитоилтрансферазы, ингибитор DGAT-2, ингибитор DPP-4 (например, алоглиптин, анаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, линаглиптин, омариглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин и вилдаглиптин), ингибитор сигнального пути от эндоплазматического ретикулума к ядру-1 (ERN1), ингибитор окисления жирных кислот, ингибитор синтазы жирных кислот (FAS), производное фактора роста фибробластов 21 (FGF21), ингибитор фруктозо-1,6-дифосфатазы, агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) (например, альбиглутид, дулаглутид, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, таспоглутид), модулятор глюкагонового рецептора, смешанный агонист глюкагонового рецептора / GLP-1 (например, MAR-701, ZP2929), ингибитор глюкокиназы (например, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, AZD1656, ARRY403, МК-0599, ТАК-329, AZD5658 и GKM-001), ингибитор гликогенфосфорилазы (например, GSK1362885), ингибитор киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3), агонист сопряженного с G-белком рецептора 119 (GPR119) (например, МВХ-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), агонист сопряженного с G-белком рецептора желчных кислот 1 (GPBAR1) (TGR5) (например, INT-777, XL-475), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 39 (GPR39), агонист сопряженного с G-белком рецептора 40 (GPR40) (например, ТАК-875), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 41 (GPR41), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 43 (GPR43), модулятор сопряженного с G-белком рецептора 81 (GPR81), агонист сопряженного с G
белком рецептора 120 (GPR120), ингибитор гормон-чувствительной липазы (HSL), ингибитор 1кВ, модулятор ILl-бета, инсулин или аналог инсулина (включая, но не ограничиваясь ими, его пероральные, ингаляционные или инъекционные составы), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) или его аналог, стимулятор секреции инсулина, ингибитор c-Jun-N-терминальной киназы (JNK) (например, СС-359), модулятор каппа-опиоидного рецептора, LY3084077, ингибитор канала Kvl.3 (например, харибротоксин (ChTX), клофазимин, WIN-173173), ингибитор киназы киназы киназы митоген-активируемой протеинкиназы 4 (МАР4К4), агонист меланокортина 1 (MCi) или меланокортина 4 (МС4) (например, афамеланотид, BMS-470539, бремеланотид, меланотан II, PF-00446687, PL-6983, сетмеланотид и THIQ), меглитинид (например, репаглинид, натеглинид, митиглинид), ингибитор минералокортикоидного рецептора, ингибитор моноацилглицерин О-ацилтрансферазы, ингибитор ядерного фактора "каппа-би" (NF-KB), активатор рецептора никотиновой кислоты (НМ74А), ингибитор фосфодиэстеразы 10 (PDE-10), ингибитор киназы-2 пируватдегидрогеназы (PDHK2), ингибитор киназы-4 пируватдегидрогеназы (PDHK4), ингибитор протеинкиназы С (РКС) (включая РКС-альфа, РКС-бета и РКС-гамма), двойной агонист PPARa/y, ингибитор протеинтирозинфосфатазы-lb (PTPlb) (например, тродусквемин), ингибитор ретинолсвязывающего белка 4, ингибитор серин-пальмитоилтрансферазы, ингибитор натрий-глюкозного транспортера 1 (SGLT1) (например, GSK1614235), ингибитор регулятора "молчащей" информации типа 1 (SIRT-1) (например, ресвератрол, GSK2245840, GSK184072), ингибитор соматостатинового рецептора, сульфонилмочевину (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенкламид, глипизид, глибурид, блимипирид (blimipiride), гликлазид, глипентид, гликвидон, глизоламид, толазамид, толбутамид), тиазолидиндион (например, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, лобеглитазон, MSDC-0602, нетоглитазон, пиоглитазон, ривоглитазон, росиглитазон и троглитазон), ингибитор комплекса мишени рапамицина 2 (TORC2), агонист рецептора уротензина II, агонист вазопрессина (например, 1-деамино-8-0-аргинин-вазопрессин (DDAVP), WAY-141608) или агонист рецептора VPAC2.
22. Система по п. 19, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент против ожирения.
23. Система по п. 22, отличающаяся тем, что указанный агент против ожирения представляет собой ингибитор аполипопротеина В и микросомального белка, переносящего триглицериды (ароВ-МТР) (например, дирлотапид, JTT130, SLX4090, усистапид (usistapide)), Р3-адренергический агонист (например, амибегрон, AZ-40140, CL-316243, KRP-204, L-742791, L-796568, LY-368842, LY-377604, мирабегрон, Ro 40-2148, солабегрон, SWR-0342SA), агонист рецептора бомбезина, модулятор рецептора бомбезина подтипа 3 (BRS3), антагонист или обратный агонист каннабиноидных рецепторов 1 (СВ1), агонист холецистокинина А (ССКА), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) или его аналог (например, аксокин, NT-501), бупропион/налтрексон, агонист дофаминовых рецепторов (например, бромокриптин), ингибитор 11Р-гидроксистероиддегидрогеназы (11P-HSD1), прамлинтид/метрелептин, агонист 5-гидрокситриптамина 2С (5-НТ2с) (например, лоркасерин), антагонист галанина, агонист или антагонист грелина, агонист GLP1 (например, альбиглутид, дулаглутид, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, таспоглутид), смешанный агонист глюкагонового рецептора / GLP-1 (например, MAR-701, ZP2929), антагонист или обратный агонист гистаминового рецептора 3 (НЗ), ингибитор агутиподобного белка (AGRP) человека, лептин или его аналог (например, метрелептин), ингибитор липазы (например, тетрагидролипстатин), агонист меланокортина 1 (MCi) или меланокортина 4 (МС4) (например, афамеланотид, BMS-470539, бремеланотид, меланотан II, PF-00446687, PL-6983, сетмеланотид и THIQ), меланоцитостимулирующий гормон или его аналог, ингибитор метионинаминопептидазы 2 (MetAp2) (например, ZGN-433), ингибитор обратного захвата моноаминов (например, бупропион, сибутрамин, фентермин, тезофензин), агонист рецептора нейромедина U, антагонист нейропептида Y (NPY) (например, велнеперит), антагонист опиоидных рецепторов (например, налтрексон), антагонист орексиновых рецепторов (например, алморексант, лемборексант, SB-334867, SB-408124, SB-649868, суворексант), оксинтомодулин или его аналог, пептид YY (PYY) или его аналог (например, PYY1-36, PYY3-36), фентермин/топирамат, модулятор
22.
ретиноидного Х-рецептора альфа (RXR-alpha), ингибитор стеароил-КоА-десатуразы (SCD-1) или симпатомиметический агент.
24. Система по п. 19, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения метаболического нарушения.
25. Система по п. 24, отличающаяся тем, что указанный агент для лечения метаболического нарушения представляет собой активатор АТФ-связывающего кассетного (ABC) транспортера, АСТ-434964 (Actelion), ингибитор ангиопоэтин-подобного белка 5 (ANG-5), антагонист ангиотензина II (например, МС4262), ССХ-872, DUR-928 (Durect), ESP41091, F-652 (Generon), агонист FGF21 (например, BMS-986036), фомепизол (Raptor), агонист FXR, двойной агонист FXR/TGR5 (например, INT-767), антагонист грелина (например, TZP-301), ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, модулятор сопряженного с G-белком рецептора 17 (GPR17), агонист сопряженного с G-белком рецептора 119 (GPR119), IG-MD-014 (Indigene), IMM-124E (Immuron), модулятор лизосомального пути (например, САТ5000), антагонист рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1 (например, KI-1361-17), ингибитор белка дифференциации клеток миелоидного лейкоза 1 (MCL1) (например, СМРХ-1023), ингибитор комплекса мишени рапамицина у млекопитающих 1 (mTORCl), ингибитор Ма+/цитратного транспортера (NaCT) (например, SLC13A5), ингибитор натрий-водородного обменника 3 (NHE3) (например, RDX-011, тенапанор), NP003 (Neuraltus), PBI-4050 (ProMetic), регулятор протеостаза (например, PTI-130, PTI-428, PTI-C1811), PS248288 (Pharmacopeia/Merck), РХ-102 (Phenex), RG7410, RG7652, ингибитор ROCK, SBC-104 (Synageva BioPharma), SPX-100 (Spherix), ингибитор стеароил-КоА-десатуразы (например, CVT-12805), TRC150094 (Torrent) или ZYH7 (Zydus Cadila).
26. Система по n. 19, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения стеатоза.
24.
27. Система по п. 26, отличающаяся тем, что указанный агент для лечения стеатоза представляет собой аналог адипонектина (например, РХ 811013), арамхол (Galmed), ингибитор регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 (ASK1) (например, GS4977, GS4997), AZD4076 (AstraZeneca), секвестрант желчных кислот (например, обетихолевую кислоту), BL-1060 (Galmed), BMS986171 (Bristol-Myers Squibb), антагонист CCR5/CCR2 (например, ценикривирок), каннабидиол, CER-209 (Cerenis), аналог цистеамина (например, RP-103, RP-104), DS102 (DS Biopharma), EGS21 (Enzo), элафибранор (Genfit), эмрикасан (Idun), этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты (Mochida), агонист FXR, агонист GPBAR1 (например, RDX009), GR-MD-02 (Galectin Therapeutics), лейцин/силденафил/метформин (NuSirt), LCQ908 (Novartis), LJN452 (Novartis), ингибитор LOXL2 (например, симтузумаб), МАТ-8800 (Matinas), MB-10866 (Metabasis), ингибитор микроРНК miR-103/107 (например, RG-125), МК-4074 (Merck & Co.), налмефен (TaiwanJ), нивокасан (Gilead), NGM-282 (NGM Biopharmaceuticals), омега-3-карбоновую кислоту или смесь указанных кислот, РХ-102 (Phenex), РХ-104 (Phenex), ремоглифлозин этабонат (Kissei), сароглитазар (Zydus-Cadila), SAR-548304 (Sanofi-aventis), типелукаст (Kyorin), урсодезоксихолевую кислоту, VK2809 (Viking) или XL335 (Exelixis).
28. Система по п. 19, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения воспаления.
29. Система по п. 28, отличающаяся тем, что указанный агент для лечения воспаления снижает дифференцировку или активацию клеток Т-хелперов 17 (Thl7).
30. Система по п. 28, отличающаяся тем, что указанный агент для лечения воспаления представляет собой ингибитор каспазы (например, эмрикасан), ингибитор трансформирующего фактора роста бета (TGF-P), ингибитор IL-ip, ингибитор IL-6, ингибитор IL-17, ингибитор интерлейкина-17а (IL-17a), ингибитор интерлейкина- 17F (IL-17F), ингибитор интерлейкина-21 (IL-21), ингибитор интерлейкина-23 (IL-23) (например, гуселькумаб), IMM-124E (Immuron), ингибитор RAR-родственного орфанного рецептора yt (RORyt) (например, JTE-151), ингибитор RAR-родственного орфанного рецептора а
24.
(RORa), солитромицин (Cempra) или ингибитор белка сосудистой адгезии-1 (например, PXS-4728A).
31. Система по п. 19, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или более дополнительных терапевтических агентов представляет собой агент для лечения фиброза.
32. Система по п. 31, отличающаяся тем, что указанный агент для лечения фиброза представляет собой CNX-014/023/024/025 (Connexios), эвитар (AdeTherapeutics), ингибитор галектина-3, IVA337 (Inventiva), пирфенидон, RG6069 (Roche), SP20102 (Sarfez) или ХОМА 089 (Хота).
33. Система по п. 19, отличающаяся тем, что указанные один или более дополнительных терапевтических агентов независимо выбраны из группы, состоящей из антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ, АПФ), ингибиторов каспазы, ингибиторов катепсина В, антагонистов рецептора хемокина CCR2, антагонистов рецептора хемокина CCR5, стимуляторов хлоридных каналов, солюбилизаторов холестерина, ингибиторов диацилглицерин-О-ацилтрансферазы 1 (DGAT1), ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), агонистов фарнезоидного Х-рецептора (FXR), ингибиторов галектина-3, агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), предшественников глутатиона, ингибиторов протеазы NS3 вируса гепатита С, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, ингибиторов lip-гидроксистероиддегидрогеназы (11P-HSD1), антагонистов IL-ip, антагонистов IL-6, агонистов IL-10, антагонистов IL-17, ингибиторов котранспортеров натрия и желчных кислот подвздошной кишки, аналогов лептина, ингибиторов 5-липоксигеназы, стимуляторов гена LPL, ингибиторов гомолога 2 лизилоксидазы (LOXL2), ингибиторов PDE3, ингибиторов PDE4, ингибиторов фосфолипазы С (PLC), агонистов PPARa, агонистов PPARy, агонистов PPAR8, ингибиторов Rho-связанной протеинкиназы 2 (ROCK2), ингибиторов натрий-глюкозного транспортера-2 (SGLT2), ингибиторов стеароил-КоА-десатуразы-1, Р-агонистов рецепторов тиреоидных гормонов, ингибиторов лиганда фактора некроза опухоли a (TNFa), ингибиторов трансглутаминазы,
31.
предшественников ингибиторов трансглутаминазы, ингибиторов PTPlb и ингибиторов ASK1.
34. Система по п. 19, отличающаяся тем, что указанные один или более дополнительных терапевтических агентов независимо выбраны из ацетилсалициловой кислоты, алипогена типарвовека, арамхола, аторвастатина, BLX-1002, ценикривирока, кобипростона, колесевелама, эмрикасана, эналаприла, GFT-505, GR-MD-02, гидрохлоротиазида, этилового эфира икозапента (этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты), IMM-124E, KD-025, линаглиптина, лираглутида, меркаптамина, MGL-3196, обетихолевой кислоты, олесоксима, ПЭГ-илодекакина, пиоглитазона, РХ-102, ремоглифлозина этабоната, SHP-626, солитромицина, типелукаста, TRX-318, урсодезоксихолевой кислоты и VBY-376.
35. Система по любому из пп. 19-34, отличающаяся тем, что указанный ингибитор АСС представляет собой соединение
или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Система по любому из пп. 19-35, отличающаяся тем, что указанный ингибитор АСС представляет собой соединение
или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Композиция, содержащая ингибитор АСС, один или более дополнительных терапевтических агентов и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или переносящую среду.
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
