EA201791203A1 20180430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2018\PDF/201791203 Полный текст описания [**] EA201791203 20151208 Регистрационный номер и дата заявки US2015/064571 Номер международной заявки (PCT) WO2016/094455 20160616 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21804 Номер бюллетеня [**] ЛЕКАРСТВЕННЫЙ КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛА ПРОТИВ с-МЕТ Название документа [8] A61K 47/48, [8] C07K 16/28 Индексы МПК [US] Чжу Тун, [US] Чэнь Ган, [US] Фу Яньвэнь, [US] Грос Эдвидж Сведения об авторах [US] СОРРЕНТО ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201791203a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Настоящее изобретение относится к лекарственному конъюгату антитела (ADC), содержащему антитело IgG, связывающееся с мишенью с-Met, конъюгированное по обоим участкам Cys в шарнирной области антитела IgG. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение эффективного количества ADC против c-Met.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к лекарственному конъюгату антитела (ADC), содержащему антитело IgG, связывающееся с мишенью с-Met, конъюгированное по обоим участкам Cys в шарнирной области антитела IgG. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение эффективного количества ADC против c-Met.


Евразийское (21) 201791203 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K47/48 (2006.01)
2018.04.30 C07K16/28 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.12.08
(54) ЛЕКАРСТВЕННЫЙ КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛА ПРОТИВ с-МЕТ
(86) PCT/US2015/064571
(87) WO 2016/094455 2016.06.16
(71) Заявитель:
СОРРЕНТО ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
(US)
(72) Изобретатель:
Чжу Тун, Чэнь Ган, Фу Яньвэнь, Грос Эдвидж (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Настоящее изобретение относится к лекарственному конъюгату антитела (ADC), содержащему антитело IgG, связывающееся с мишенью с-Met, конъюгированное по обоим участкам Cys в шарнирной области антитела IgG. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение эффективного количества ADC против c-Met.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-542790ЕА/072 ЛЕКАРСТВЕННЫЙ КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛА ПРОТИВ с-МЕТ Область техники
Настоящее изобретение относится к лекарственному конъюгату антитела (ADC), содержащему антитело IgG, связывающееся с мишенью с-Met, конъюгированное по обоим участкам Cys в шарнирной области антитела IgG. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение эффективного количества ADC против с-Met.
Уровень техники
HGF является мезенхимальным плейотропным фактором с митогенной, мотогенной и морфогенетической активностью в отношении ряда различных типов клеток. Эффекты HGF опосредуются конкретной тирозинкиназой, c-Met, и аномальную экспрессию HGF и с-Met часто наблюдают при различных опухолях. (Maulik et al., Cytokine & Growth Factor Reviews (2002), 13:41-59; Danilkovitch-Miagkova & Zbar, J. Clin. Invest. (2002), 109 (7) :863-867) . Регуляция пути передачи сигнала HGF/c-Met вовлечена в прогрессирование и метастазирование опухоли (Trusolino & Comoglio, Nature Rev. (2002), 2:289-300).
HGF связывается с внеклеточным доменом рецепторной тирозинкиназы Met (RTK) и регулирует различные биологические процессы, такие как распространение, пролиферация и выживание клеток. Передача сигнала HGF-Met важна для нормального эмбрионального развития, особенно, для миграции мышечных клеток-предшественников и развития печени и нервной системы (Bladt et al. , Nature 376, 768-771. 1995; Hamanoue et al. J. Neurosci. Res. 43, 554-564. 1996; Schmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94 USA 11445-11450, 1995; Uehara et al. , Nature 373, 702-705, 1995) . Фенотипы развития мышей, нокаутных по Met и HGF, очень схожи, что позволяет предполагать, что HGF является когнатным лигандом для рецептора Met (Schmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94 USA 11445-11450, 1995; Uehara et al. , Nature 373, 702705, 1995) . HGF-Met также играет роль в регенерации печени, ангиогенезе и заживлении ран (Bussolino et al., J. Cell Biol.
119, 629-641 1992; Nusrat et al. , J. Clin. Invest. 93, 2056-2065
1994). Предшественник рецептора Met подвергается
протеолитическому расщеплению на внеклеточную субъединицу и трансмембранную субъединицу, соединенные дисульфидными связями (Tempest et al., Br. J. Cancer 58, 3-7 1988). Субъединица содержит цитоплазматический киназный домен и несет мультисубстратный участок закрепления на С-конце, в котором адаптерные белки связываются и инициируют передачу сигнала. После связывания HGF активация Met приводит к фосфорилированию тирозина и нисходящей передаче сигнала через Gabl и Grb2/Sos-опосредованную Р13-киназу и активацию Ras/MAPK, соответственно, что регулирует подвижность и пролиферацию клеток (Furge et al., 19 Oncogene 5582-5589 2000; Hartmann et al. , J. Biol. Chem. 269, 21936-21939 1994; Ponzetto et al. , Cell 87, 531-542 1996; и Royal and Park, J. Biol. Chem. 270, 27780-27787 1995).
Гиперэкспрессию Met или амплификацию генов наблюдают при
различных злокачественных новообразованиях. Например, белок Met
гиперэкспрессируется, по меньшей мере 5-кратно, при
колоректальном раке, и сообщают, что гены амплифицируются в
печеночных метастазах (Di Renzo et al., Clin. Cancer Res. 1,
147-154, 1995; Liu et al. , Oncogene 7, 181-185 1992). Также
сообщают, что белок Met гиперэкспрессируется при плоскоклеточной
карциноме ротовой полости, печеночноклеточной карциноме,
почечноклеточной карциноме, карциноме молочной железы и
карциноме легких (Jin et al. , Cancer 79, 749-760 1997; Morello
et al., J. Cell Physiol. 189, 285-290 2001; Natali et al., Int.
J. Cancer 69, 212-217. 1996; Olivero et al. , Br. J. 74 Cancer
1862-1868 1996; Suzuki et al., 20 Hepatology 1231-1236 1994).
Кроме того, гиперэкспрессию мРНК наблюдают при
печеночноклеточной карциноме, карциноме желудка и колоректальной карциноме (Boix et al. , Hepatology 19, 88-91 1994; Kuniyasu et al. , Int. J. Cancer 55, 72-75 1993; Liu et al., Oncogene 7, 181185 1992).
Обнаружен ряд мутаций в киназном домене Met при папиллярной карциноме почки, приводящих к активации конститутивного рецептора (Olivero et al. , Int. J. Cancer 82, 640-643 1999;
Schmidt et al. , Nat. Genet. 16, 68-73 1997; Schmidt et al. , 18 Oncogene 2343-2350 1999). Эти активирующие мутации вызывают фосфорилирование конститутивного тирозина Met и приводят к активации МАРК, формированию очага и образованию опухоли (Jeffers et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 94 USA 1144 5-11450 1997) . Кроме того, эти мутации повышают подвижность клеток и инвазию (Giordano et al., 2000; Lorenzato et al. , Cancer Res. 62, 7025-7030 2002). HGF-зависимая активация Met в трансформированных клетках опосредует повышенную подвижность, распространение и миграцию, которые, в конечном итоге, приводят к инвазивному росту опухоли и метастазированию (Jeffers et al., Mol. Cell Biol. 16, 1115-1125 1996; Meiners et al., Oncogene 16, 9-20 1998).
Met является членом подсемейства RTK, включающего Ron и Sea
(Maulik et al., Cytokine Growth Factor Rev. 13, 41-59 2002).
Прогнозирование структуры внеклеточного домена Met позволяет
предполагать ее гомологию с семафоринами и плексинами. N-конец
Met содержит домен Sema из приблизительно 500 аминокислот,
консервативный во всех семафоринах и плексинах. Семафорины и
плексины принадлежат к большому семейству секретируемых и
мембраносвязанных белков, впервые описанных в связи с их ролью в
развитии нервной системы (Van Vactorand Lorenz, Curr. Biol. 9,
R201-204 1999). Однако, гиперэкспрессия семафоринов коррелирует
с инвазией и метастазированием опухоли. Богатый цистеином домен
PSI (также обозначаемый как домен Met-родственной
последовательности), обнаруживаемый в плексинах, семафоринах и интегринах, расположен смежно с доменом Sema, за которым следуют четыре повтора IPT, являющихся иммуноглобулино-подобными областями, обнаруживаемыми в плексинах и факторах транскрипции. Недавнее исследование показало, что домен Met Sema является достаточным для связывания HGF и гепарина (Gherardi et al. , (2003) . Functional map and domain структура of MET, the product of the c-met protooncogene and receptor for hepatocyte growth factor/scatter factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003) . Кроме того, Kong-Beltran et al. {Cancer Cell (2004), 6:61-73) показали, что домен Sema Met необходим для димеризации и
активации рецептора.
C-Met, трансмембранная рецепторная тирозинкиназа, играет ключевую роль в злокачественной трансформации эпителиальных клеток посредством активации путей передачи сигнала, необходимых для пролиферации, выживания, миграции и инвазии клеток. Гиперэкспрессия C-Met, с амплификацией гена или без нее, обнаружена при первичном раке молочной железы и коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Ингибирования передачи сигнала C-Met, например, ингибиторами тирозинкиназ (TKI), как правило, недостаточно для эффективности лечения в течение длительного периода времени. Таким образом, авторы настоящего изобретения считают, что лекарственные конъюгаты антител (ADC) обладают потенциалом осуществления высокой противоопухолевой активности с преимуществом, заключающемся в снижении побочных эффектов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к лекарственному конъюгату антитела (ADC), содержащему антитело IgG, связывающееся с мишенью c-Met, конъюгированное по обоим участкам Cys в шарнирной области антитела IgG. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения рака молочной железы, включающему эффективное количество ADC против c-Met.
Авторы настоящего изобретения разрабатывали лекарственные конъюгаты антител, содержащие новое антитело человека против с-Met (STI-0602) (описываемое в патентной заявке США № 13/924492, зарегистрированной 21 июня 2013 года, описание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки) с ингибитором тубулина или ДНК-повреждающим средством, таким как аналоги доксорубицина. Конъюгаты ADC сохраняли аффинность связывания и демонстрировали активное уничтожение клеток в различных c-Met-положительных линиях клеток.
Настоящее изобретение относится к композиции лекарственного конъюгата антитела (ADC), содержащего антитело IgG, связывающееся с c-Met, конъюгационный линкерный остаток, связывающийся с обоими остатками Cys в шарнирной области антитела IgG, и остаток токсина. Предпочтительно, остаток токсина является ингибитором тубулина или аналогом
доксорубицина. Предпочтительно, антитело является антителом IgG из семейства Н8 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 19/20) или является В12 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 7/8), где антитело из семейства Н8 выбрано из группы, состоящей из Н8-А2, Н8-9, Н8-9EE8L3, Н8-С1, H8-D4, H8-D5, H8-D6, H8-D10, Н8-Е5, H8-G7, Н8-Н6, Н8-2А2, Н8-2В1, Н8-2В2, Н8-2В4, Н8-2В7, Н8-А7Р, H8-9EH11L, Н8-9EH11L и H8-6AG2H3. Предпочтительно, конъюгированный токсин представляет собой
о он о ,, , r^V^V^e-
с т i т т;} х
Т If I i
С О он с
[ ]
- т
или
¦ ¦-• ¦ О ' И ВгВг
О. NH
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение эффективного количества композиции лекарственного конъюгата антитела (ADC), содержащего антитело IgG, связывающееся с c-Met, конъюгационный линкерный остаток, связывающийся с обоими остатками Cys в шарнирной области антитела IgG, и остаток токсина. Предпочтительно, остаток токсина является ингибитором тубулина или аналогом доксорубицина. Предпочтительно, антитело является антителом IgG из семейства Н8 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 19/20) или является В12 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 7/8), где антитело из семейства Н8 выбрано из группы, состоящей из Н8-А2, Н8-9, Н8-9EE8L3, Н8-С1, H8-D4, H8-D5, H8-D6, H8-D10, Н8-Е5, H8-G7, Н8-Н6, Н8-2А2, Н8-2В1, Н8-2В2, Н8-2В4, Н8-2В7, Н8-А7Р, H8-9EH11L, Н8-9EH11L и H8-6AG2H3. Предпочтительно, конъюгированный токсин представляет собой
или
0174 Структура для конъюгации и лекарственного средства. Краткое описание чертежей
На фигуре 1 показаны эффекты лечения с использованием антитела IgGl против c-Met STI-0602, представленного в настоящем описании, с клетками MDA-MB-231 и HS578T. Клетки высевали при плотности 10000 клеток/лунку в течение ночи в полной RPMI, а затем обрабатывали антителом STI-0602 в бессывороточной RPMI в течение 4 часов, начиная с исходной концентрации 10 мкг/мл, и серийно разведенным 1:5 всего в 8 разных концентрациях. Через 4 часа клетки стимулировали 50 нг/мл HGF, разведенного в бессывороточной RPMI, в течение 15 минут (контрольные среды оставляли нестимулированными). Затем клетки лизировали и замораживали при -8 0°С в течение ночи и определяли уровни фосфорилированной c-Met с использованием набора Cell Signaling ELISA.
На фигуре 2 показано сравнение результатов in vivo, полученных при сравнении 2 доз ADC против c-Met (3 мг/кг и 10 мг/кг) с антителом против c-Met в отдельности (STI-0602, также названным Н8-А2 и представленным в настоящем описании в виде тяжелой цепи SEQ ID NO: 25 и легкой цепи SEQ ID NO: 26) и контрольным ADC. Подробности эксперимента описаны в примере 1.
На фигуре 3 показано сравнение результатов in vivo,
полученных при сравнении 2 доз ADC против c-Met (3 мг/кг и 10 мг/кг) с антителом против c-Met в отдельности и контрольным ADC. Подробности эксперимента описаны в примере 1.
Фигура 4 является таблицей, в которой представлены подробности эксперимента, описанного в примере 1. На фигурах 2 и 3 представлены результаты in vivo.
На фигуре 5 представлен график, на котором показано, что три различные ADC, каждый с антителом IgGl против c-Met STI 0 602 и различными токсинами, сохраняют свои аффинности связывания с клетками c-Met TNBC. Мышам вводили однократную дозу i.v. 10 мг/кг. Средние концентрации общего антитела и ADC в сыворотке определяли посредством ELISA.
На фигуре б представлен график, на котором показано, что ADC и контрольное антитело IgGl против c-Met STI 0602 обладают схожими фармакокинетическими свойствами у мышей. Мышам вводили однократную дозу i.v. 10 мг/кг. Средние концентрации общего антитела и ADC в сыворотке определяли посредством ELISA.
На фигуре 7 показано, что ADC против c-Met специфически ингибируют пролиферацию клеток c-Met TNBC. На верхней панели показано ингибирование пролиферации клеток HS578T, а на нижней -клеток T4 7D. Клетки высевали при плотности 4 000 на лунку и обрабатывали одним из трех ADC. После инкубации в течение 4 дней пролиферацию измеряли с использованием анализа Cell Titer Glo assay.
На фигуре 8 показано, что антитело IgGl против c-Met интернализовалось в линии клеток тройного негативного рака молочной железы. Интернализация антитела IgGl против c-Met Н8-А2 (также называемого STI-0602 SEQ ID NO: 25/SEQ ID NO: 26) в MDA-MB468. MDA-MB468 высевали в течение ночи и инкубировали с 1 мкг/мл антитела против c-Met Н8А2 в течение 180 мин при 37°С. Клетки окрашивали с помощью антитела против AF488.
На фигуре 9 показано сравнение in vivo двух доз ADC против c-Met 0174 3 мг/кг и 10 мг/кг и контрольного наполнителя с антителом против c-Met.
На фигуре 10 показана однократная, гораздо более низкая
доза ADC против c-Met 027 6 1 мг/кг и контрольного наполнителя. Объем опухоли измеряли дважды в неделю у всех мышей. На фигуре 10 предоставлены эти сравнительные данные, и они свидетельствуют о достоверном эффекте в случае более низкой дозы 1 мг/кг при измерении объема опухоли.
На фигурах НА и 11В показано, что не было значимого изменения массы в случае этих мышей при использовании ADC против c-Met 02 7 6 (фигура НА) или ADC против c-Met 0174 (фигура 11В),по сравнению с контрольными наполнителями. Эти данные позволяют предполагать, что не было наблюдаемой токсичности в случае любого тестируемого ADC.
Подробное описание
Антительный компонент
Настоящее изобретение относится к полностью человеческому антителу класса IgG, связывающемуся с эпитопом c-Met с аффинностью связывания по меньшей мере 10~6 М, содержащему последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотным последовательностям, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92 и их комбинаций, и содержащему последовательность вариабельного домена легкой цепи, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотным последовательностям, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 26, SEQ ID
NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93 и их комбинаций. Предпочтительно, полностью человеческое антитело содержит тяжелую цепь и легкую цепь, где антитело содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи/легкой цепи, выбранную из группы, состоящей
из SEQ ID NO
1/SEQ ID
NO:
(названные Al в
настоящем
описании),
SEQ
: 3/SEQ
NO:
4 (
названные
настоящем
описании),
SEQ
: 5/SEQ
NO:
6 (
названные
настоящем
описании),
SEQ
7/SEQ
NO:
8 (названные B12
настоящем
описании),
SEQ
9/SEQ
NO:
названные
настоящем
описании),
SEQ
NO:
11/SEQ
NO:
(названные
настоящем
описании),
SEQ
NO:
13/SEQ
NO:
(названные
настоящем
описании),
SEQ
NO:
15/SEQ
NO:
(названные
настоящем
описании),
SEQ
NO:
17/SEQ
NO:
(названные
настоящем
описании),
SEQ
NO:
19/SEQ
NO:
(названные
настоящем
описании),
SEQ
ID NO: 21/SEQ
NO:
22 (названные Н8-9 в
настоящем
описании),
SEQ ID
NO:
21/SEQ
ID NO: 23
(названные H8-
9EE8L3 в
настоящем
описании),
SEQ
NO: 24/SEQ
ID NO: 22
(названные
H8-G3S
настоящем
описании
) , SEQ ID
25/SEQ ID
NO: 26 (названные Н8-А2 в настоящем описании), SEQ ID NO: 27/SEQ ID NO: 28 (названные H8-B6 в настоящем описании), SEQ ID NO: 29/SEQ ID NO: 23 (названные H8-C1 в настоящем описании), SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 30 (названные H8-D4 в настоящем описании), SEQ ID NO: 31/SEQ ID NO: 23 (названные H8-D5 в настоящем описании), SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 23 (названные H8-D6 в настоящем описании), SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 23 (названные H8-D10 в настоящем описании), SEQ ID NO: 33/SEQ ID NO: 22 (названные H8-E5 в настоящем описании), SEQ ID NO: 34/SEQ ID NO: 22 (названные H8-G7 в настоящем описании), SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 35 (названные H8-G9 в настоящем описании), SEQ ID NO: 36/SEQ ID NO:
26 (названные Н8-Н6 в настоящем описании), SEQ ID NO: 29/SEQ ID NO: 22 (названные H8-2A2 в настоящем описании), SEQ ID NO: 37/SEQ ID NO: 38 (названные H8-2B1 в настоящем описании), SEQ ID NO: 34/SEQ ID NO: 23 (названные H8-2B2 в настоящем описании), SEQ ID NO: 37/SEQ ID NO: 23 (названные H8-2B4 в настоящем описании), SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 39 (названные H8-2B7 в настоящем описании), SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 22 (названные H8-A7P в настоящем описании), SEQ ID NO: 40/SEQ ID NO: 41 (названные GCE-A10 в настоящем описании), SEQ ID NO: 42/SEQ ID NO: 43 (названные GCE-A11 в настоящем описании), SEQ ID NO: 44/SEQ ID NO: 41 (названные GCE-A13 в настоящем описании), SEQ ID NO: 45/SEQ ID NO: 46 (названные GCE-A14 в настоящем описании), SEQ ID NO: 47/SEQ ID NO: 48 (названные GCE-A16 в настоящем описании), SEQ ID NO: 49/SEQ ID NO: 50 (названные GCE-A18 в настоящем описании), SEQ ID NO: 51/SEQ ID NO: 52 (названные GCE-B2 в настоящем описании), SEQ ID NO: 53/SEQ ID NO: 54 (названные GCE-B9 в настоящем описании), SEQ ID NO: 45/SEQ ID NO: 55 (названные GCE-B11 в настоящем описании), SEQ ID NO: 56/SEQ ID NO: 57 (названные GCE-B13 в настоящем описании), SEQ ID NO: 58/SEQ ID NO: 57 (названные GCE-B19 в настоящем описании), SEQ ID NO: 59/SEQ ID NO: 60 (названные GCE-BR1 в настоящем описании), SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 62 (названные GCE-B20 в настоящем описании), SEQ ID NO: 63/SEQ ID NO: 64 (названные GCE-A19 в настоящем описании), SEQ ID NO: 65/SEQ ID NO: 66 (названные GCE-B10 в настоящем описании), SEQ ID NO: 58/SEQ ID NO: 67 (названные GCE-B5 в настоящем описании), SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 68 (названные GCE-B4 в настоящем описании), SEQ ID NO: 69/SEQ ID NO: 70 (названные GCE-A26 в настоящем описании), SEQ ID NO: 71/SEQ ID NO: 72 (названные GCE-L1A-9 в настоящем описании), SEQ ID NO: 49/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-H34-36 в настоящем описании), SEQ ID NO: 74/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-H13-1 в настоящем описании), SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-H13-2 в настоящем описании), SEQ ID NO: 44/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-H13-3 в настоящем описании), SEQ ID NO: 40/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-H13-4 в настоящем описании), SEQ ID NO: 75/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-
Н13-5 в настоящем описании), SEQ ID NO: 69/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-H13-6 в настоящем описании), SEQ ID NO: 76/SEQ ID NO: 73 (названные GCE-H13-8 в настоящем описании), SEQ ID N0: 21/SEQ ID NO: 77 (названные H8-9EH11L в настоящем описании), SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 78 (названные H8-9EG11L в настоящем описании), SEQ ID NO: 79/SEQ ID NO: 20 (названные H8-6AG2H3 в настоящем описании), SEQ ID NO: 80/SEQ ID NO: 81 (названные Al-2 в настоящем описании), SEQ ID NO: 82/SEQ ID NO: 83 (названные А1-4 в настоящем описании), SEQ ID NO: 84/SEQ ID NO: 85 (названные Al-б в настоящем описании), SEQ ID NO: 86/SEQ ID NO: 87 (названные А1-8 в настоящем описании), SEQ ID NO: 88/SEQ ID NO: 89 (названные А1-9 в настоящем описании), SEQ ID NO: 90/SEQ ID NO: 91 (названные А1-24 в настоящем описании), SEQ ID N0: 92/SEQ ID NO: 93 (названные А1-32 в настоящем описании) и их комбинаций.
Настоящее изобретение относится к Fab-фрагменту полностью человеческого антитела, содержащему область вариабельного домена из тяжелой цепи и область вариабельного домена из легкой цепи, содержащему последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотным последовательностям, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID N0: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92 и их комбинаций, и содержащему последовательность вариабельного домена легкой цепи, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотным последовательностям, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID N0: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6,
SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ
ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID
NO: 23, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO:
35, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43,
SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ
ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 60, SEQ ID
NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO:
68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 77,
SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ
ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93 и их
комбинаций. Предпочтительно, Fab-фрагмент полностью
человеческого антитела содержит область вариабельного домена тяжелой цепи и область вариабельного домена легкой цепи, где антитело содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи/легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1/SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3/SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5/SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7/SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9/SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11/SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13/SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15/SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17/SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19/SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 25/SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27/SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 33/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 34/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36/SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 29/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 37/SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 34/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 37/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 40/SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42/SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44/SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 45/SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47/SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49/SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51/SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53/SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 45/SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56/SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58/SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59/SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63/SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65/SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 58/SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO:
61/SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69/SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71/SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 49/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 44/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 40/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 69/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 76/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79/SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 80/SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82/SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84/SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86/SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88/SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90/SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92/SEQ ID NO: 93 и их комбинаций.
Настоящее изобретение относится к одноцепочечному антителу человека, содержащему область вариабельного домена из тяжелой цепи, и область вариабельного домена из легкой цепи и пептидный линкер, соединяющий области вариабельного домена тяжелой цепи и легкой цепи, содержащему последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотным последовательностям, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92 и их комбинаций, и содержащему последовательность вариабельного домена легкой цепи, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотным последовательностям, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43,
SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ
ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 60, SEQ ID
NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO:
68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 77,
SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ
ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93 и их
комбинаций. Предпочтительно, полностью человеческое
одноцепочечное антитело содержит область вариабельного домена тяжелой цепи и область вариабельного домена легкой цепи, где одноцепочечное полностью человеческое антитело содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи/легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1/SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3/SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5/SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7/SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9/SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11/SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13/SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15/SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17/SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19/SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 25/SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27/SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 33/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 34/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24/SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36/SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 29/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 37/SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 34/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 37/SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 32/SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 40/SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42/SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44/SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 45/SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47/SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49/SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51/SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53/SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 45/SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56/SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58/SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59/SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63/SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65/SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 58/SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69/SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71/SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 49/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 61/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 44/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 40/SEQ ID NO:
73, SEQ ID NO: 75/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 69/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 76/SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 21/SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79/SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 80/SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82/SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84/SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86/SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88/SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90/SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92/SEQ ID NO: 9 и их комбинаций.
Получение c-Met-DMl ADC
Антитело против c-Met подвергали замене буфера на фосфатный
буфер, рН от 6,5 до 7,5. Токсин-линкер SMCC-DM1 растворяли в
растворе DMA (диметилацетамида) и добавляли к раствору антитела
при соотношении токсин/антитело от 7 до 10. Раствор антитело-
токсин инкубировали при комнатной температуре в течение ночи.
Неконъюгированное антитело удаляли с помощью гель-фильтрации или
фильтрации посредством центрифугирования. c-Met-DMl
охарактеризовывали посредством ВЭЖХ. Соотношение лекарственного средства и антитела (DAR) вычисляли с помощью UV-VIS c-Met-DMl.
Получение) c-Met-Duo3
Антитело против c-Met восстанавливали с помощью ТСЕР
(трис(2-карбоксиэтил)фосфина), до 20 мМ. Избыток ТСЕР удаляли с
помощью гель-фильтрации или фильтрации посредством
центрифугирования. Токсин-ОиоЗ-линкер растворяли в растворе DMA
и добавляли к восстановленному антителу при соотношении
токсин/антитело от 4,5 до 6. Через несколько часов инкубации при
комнатной температуре неконъюгированный ОиоЗ-линкер удаляли с
помощью гель-фильтрации или фильтрации посредством
центрифугирования. c-Met-Duo3 охарактеризовывали посредством ВЭЖХ. Соотношение лекарственного средства и антитела (DAR) вычисляли с помощью UV-VIS или Н1С-ВЭЖХ.
;.т'
Структура соединения 030-02 60 и получение являлись следующими:
К раствору соединения 50 (18 мг, 0,02 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли соединение 65 (15 мг) , а затем DIEA (5 мкл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разводили DCM (30 мл) и промывали водным насыщенным раствором ЫаНСОз. Органический слой концентрировали и остаток очищали посредством RP-ВЭЖХ для получения соединения 14 в виде красного твердого вещества после лиофилизации (7 мг, 29%). MS m/z 1231,3 (М+Н).
Структура соединения 030-0174
Синтез этого соединения описывали как соединение 8. Получение соединения 8
! i н о I 0
NB;2
'OH
К соединению 41 (72 мг, 0,10 ммоль) в 3 мл DMF добавляли DIEA (75 мкл) и амин TFA 63 (86 мг, 0,12 ммоль) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разводили DCM (40 мл) . Смесь промывали солевым раствором. Органический слой сушили и выпаривали до сухости. Остаток очищали с помощью колонки (силикагель, DCM:MeOH, 9:1) для получения соединения 8 (63 мг, 52%). MS m/z 1214,5 (М+Н).
Пример 1
После получения животных содержали в количестве 5 мышей на клетку в комнате с контролируемой средой. Животным давали корм для грызунов и воду по желанию. Акклиматизацию мышей к лабораторным условиям осуществляли в течение по меньшей мере 72 часов перед началом введения клеток и доз. В течение периода акклиматизации определяли состояние здоровья животных. Использовали только животных, которые по наблюдениям были здоровыми до начала исследования.
В этом примере представлен эксперимент in vivo, в котором сравнивали введение мышам контроля (PBS), антитела IgGl против c-Met (STI-0602 и STI-0607) и варианта ADC обоих антител. Сначала осуществляли инокуляцию опухолевых клеток и получение опухолей:
а. Клетки U87 культивировали со средой 10% FBS U87 (ЕМЕМ) и собирали с использованием 0,05% трипсина. Клетки 2 раза промывали бессывороточной ЕМЕМ, подсчитывали, ресуспендировали в количестве 5х106 клеток в 0,2 мл или 25х106 клеток/мл в смеси 1:1 бессывороточной ЕМЕМ и матригеля и инъецировали подкожно в верх
правого бока каждой мыши.
b. Рост опухоли мониторировали посредством измерения объема
опухоли с использованием калипера с цифровой индикацией, начиная
со дня 6-9 после инокуляции, 2 раза в неделю впоследствии и
перед окончанием исследования.
c. Опухоли измеряли с использованием калипера с цифровой
индикацией. Измеряли длину (наибольший размер) и ширину
(расстояние, перпендикулярное длине и находящееся в той же
плоскости, что и длина). Формула для вычисления объема опухоли
представляла собой TV (мм3) =^xLxW2.
Введение:
a. После достижения опухолями желаемого объема (в среднем от 2 00 до 300 мм3) животных рандомизировали и мышей с очень крупными или маленькими опухолями отбраковывали. Мышей разделяли на 8 групп по 10 мышей в каждой, рандомизируя их по объему опухоли.
b. Мышам вводили наполнитель или тестируемый препарат в соответствии с фигурой 4. Всего мышам вводили 5 доз.
c. Мониторировали ответ опухоли и прекращали исследования после установления отчетливых тенденций в сторону лечения, и/или когда опухолевая масса у мышей, которым вводили наполнитель, достигала пределов протокола IACUC (2 000 мм3) .
Пример 2
Этот пример представляет собой эксперимент in vivo, в котором сравнивали два описываемых ADC против c-Met in vivo с использованием мышей, содержащих линию клеток немелкоклеточного рака легких Н2 92. ADC или контрольный наполнитель вводили i.v. в хвостовую вену в виде трех еженедельных доз. На фигуре 9 показаны две разные дозы ADC против c-Met 0174 3 мг/кг и 10 мг/кг и контрольный наполнитель. Объем опухоли измеряли дважды в неделю у всех мышей.
Эти сравнительные данные представлены на фигуре 9, и они свидетельствуют о значимом дозозависимом эффекте при измерении объема опухоли. На фигуре 11В показано, что не было значимого изменения массы у этих мышей при сравнении с контрольным
наполнителем. Эти данные позволяют предполагать, что не было наблюдаемой токсичности ADC.
На фигуре 10 показана однократная, гораздо более низкая доза ADC против c-Met 027 6 1 мг/кг и контрольного наполнителя. Объем опухоли измеряли дважды в неделю у всех мышей. Эти сравнительные данные представлены на фигуре 10, и они свидетельствуют о достоверном эффекте в случае более низкой дозы 1 мг/кг при измерении объема опухоли. На фигуре НА показано, что не было значимого изменения массы у этих мышей при сравнении с контрольным наполнителем. Эти данные позволяют предполагать, что не было наблюдаемой токсичности ADC.
Список последовательностей
Область вариабельного домена тяжелой цепи
Область вариабельного домена легкой цепи
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGEINHS GSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGRDGYDFDPWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 1
L РVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTSSDVGGYN YVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCS SYRS S SAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 2
QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGS ISRSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEVYHSG STNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKVN SVTAADTAVYYCARDSDGGYYFDYWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 3
LPVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYK YVSWYQQHPGKAPKLLIYDVTDRPSGVSNRFSG SQSGNTASLTISGLQTEDEADYYCSSYTDNGAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 4
QITLKESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGT FS SYGISWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFG TANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELS SLRSEDTAVYYCARDEVAPDYYGSGPSY GMDVWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 5
SYELMQPASVS GS PGQSITISCTGTSS DVGGYD HVSWYQQHPGKAPKLMIYAVRNRPSGVPDRFSG SKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSLTY VFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 6
В12
Q VQ L VE S GAE VKK P GAS VKVS С KAS G YT FT GYYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDYWGQGT TVTVSS SEQ ID NO: 7
QAVLTQPPSVSGSPGQSITISCTGTSSDVGTFN LVSWYQQHPGKAPKLIIYEVSKRPSDVSPRYSG SKSGTTASLTISVLQTEDEADYYCCSYTTSSSY VFGIGTKVTVL SEQ ID NO: 8
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGS FSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGS TNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSS VTAADTAVYYCARGRDGYD FD PWGQGT L VTVSS SEQ ID NO: 9
QSVLTQPPSASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYN YVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSKRPSGVPDRFSG SKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGSNNL WFGGGTQLTVL SEQ ID NO: 10
QVQLVQS GAEVKKPGASVKVSСКТ S GYT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGMDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 11
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTVPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 12
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGS FSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGS TNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSS VTAADTAVYYCARGGRVYSNYYMDVWGK GTTVTVSS SEQ ID NO: 13
QAVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTRS DVGGYN YVSWYQQHPGKAPKLLVYDVSNRPSGVSNRFSG SQSGNTASLTISGLQTEDEADYYCSSYTDNSAL WFGGGTKVTVL SEQ ID NO: 14
QVQLVESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGS ISSSNWWSWVRQPPGKGLEWIGEIYHSG STNYNPSLKSRVTISVDKSKNQFSLKLS SVTAADTAVYYCARSAYGDYFLDYWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 15
Q SVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTSS DVGGYN YVSWYQQHPGKAPKLLIYDVDSRPSGVSNRFSG SKSGNTASLTIS GLQAEDEADYYC S S FT S S S T L WFGGGTKVTVL SEQ ID NO: 16
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT FSSYEMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSGS TIYYAD SVKGRFTIS RDNAKN S LYLQMN SLRAEDTAVYYCARDGAATGDQIDYWGQ GTLVTVSS SEQ ID NO: 17
AIRMTQSPAFMSATPGDKVNISYKASQDVDDDM TWCQEKPGEAAIFIFQEAATLVPGIPPRLSGSG NGTDFTLTINNMESEDAAYYFCLQQDNFPLTFG QGTKVDIK SEQ ID NO: 18
EVQLVQ S GAEVKKP GASVKVS СKAS GYT F S S YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDYWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 19
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAG VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 2 0
Н8-9
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 21
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 22
Н8-
9EE8L3
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 21
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW LFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 23
H8-G3S
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 24
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 22
Н8-А2
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGVAPKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 25
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW AFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 2 6
Н8-В6
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 27
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSFTDNTY VSWYHHLPGTAPKLLIYDTNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 2 8
Н8-С1
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGLAPKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 2 9
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW LFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 23
H8-D4
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 24
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRQSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 30
H8-D5
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGVAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 31
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW LFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 23
H8-D6
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 24
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW LFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 23
H8-D10
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGLAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 32
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW LFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 23
Н8-Е5
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGYAPKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 33
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 22
H8-G7
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGVAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 34
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 22
H8-G9
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 24
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSFSSNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 35
Н8-Н6
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGLAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 36
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW AFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 2 6
Н8-2А2
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGLAPKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 2 9
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 22
Н8-2В1
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGLAPKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 37
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDTNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW AFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 38
Н8-2В2
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGVAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 34
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW LFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 23
Н8-2В4
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGLAPKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 37
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW LFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 23
Н8-2В7
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGLAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 32
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSASNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 39
Н8-А7Р
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYSEYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGLAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 32
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 22
GCE-A10
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 0
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 41
GCE-All
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 42
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSSSNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRISGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 43
GCE-A13
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 4
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 41
GCE-A14
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 5
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCIGSSSNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 4 6
GCE-A16
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNTG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 7
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCIGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNLPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 4 8
GCE-A18
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 9
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCIGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 5 0
GCE-B2
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNTG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 51
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 52
GCE-B9
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 53
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSSSNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNLPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA VLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 54
GCE-Bll
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 5
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCIGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRISGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA VLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 55
GCE-B13
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G S T FSGDYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 5 6
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA VLFGTGTKVTVL SEQ ID N0:57
GCE-B19
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 5 8
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA VLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 57
GCE-BR1
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G S T FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 5 9
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA VLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 60
GCE-B2 0
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGMDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 61
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRISGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA VLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 62
GCE-A19
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYYGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 63
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSSSNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRISGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 64
GCE-B10
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNTG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLKSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 65
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSSSNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNLPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 66
GCE-B5
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 5 8
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA WFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 67
GCE-B4
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGMDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 61
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCIGSASNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRISGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA VLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 68
GCE-A2 6
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 69
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSSSNIGAGH DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YLFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 0
GCE-L1A-9
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGMDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 71
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCLGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 72
GCE-H3B-36
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 9
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID N0:73
GCE-H13-1
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G S T FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 7 4
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 3
GCE-H13-2
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGMDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 61
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 3
GCE-H13-3
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 4
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 3
GCE-H13-4
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG
GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 0
SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 3
GCE-H13-5
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGMDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 7 5
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 3
GCE-H13-6
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS G FT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPARDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 69
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 3
GCE-H13-8
QVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSGDYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG GTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELS RLRSDDTAVYYCAREPGRDYYYYDGLDV WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 7 6
QSWTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGY DVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSG SKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYSSSLSA YVFGTGTKVTVL SEQ ID NO: 7 3
H8-
9EH11L
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 21
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSFIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 77
H8-
9EG11L
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FYS YYMHWVRQAP GQGLEWMGWIN PN S G NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRGTTVSFDTWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 21
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNTY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAW VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 7 8
H8-
6AG2H3
EVQ LVQ S GAEVKK P GASVKVS С KAS GYT FSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSG NTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELS SLRSEDTAVYYCARRATTVSFDYWGQGT LVTVSS SEQ ID NO: 7 9
QLVLTQSPSVSVAPGQRVTISCSGSNSNIGNNY VSWYHHLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGS KSGTSATLGITGLQPGDEAHYYCGTWDSTLSAG VFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 2 0
Al-2
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGESTHS GSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGRDGYDFDAWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 8 0
L PVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTS FDVGGYN YVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTIS GLQAEDEADYYCS S FRS S SAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 81
Al-4
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGESSHS GSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL S SVTAADTAVYYCARGRDGYYFDAWGQG
L PVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTSS DVGGYP YVSWYQQHPGKAPKLMIYWSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTIS GLQAEDEADYYCS SYRS S SAL WFGGGTQLTVL SEQ ID NO: 83
TLVTVSS SEQ ID NO: 82
Al-6
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGEITHS GSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL S SVTAADTAVYYCARGRDGYDIDAWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 84
LPVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSWDVGGYP YVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTIS GLQAEDEADYYCS SYRSVSAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 85
Al-8
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGEISHS GSTNYNPSLESRVTISVDTSKNQFSLKL S SVTAADTAVYYCARGRDGYDLDRWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 8 6
L PVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTSS DVGGYP YVSWYQQHPGKAPKLMIYRVSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTIS GLQAEDEADYYCS SYRS SAAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 87
Al-9
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGEISHS GSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKL S SVTAADTAVYYCARGRDGYYLDQWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 8 8
L PVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTSS DVGGYN YVSWYQQHPGKAPKLMIYNVSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTIS GLQAEDEADYYCS S FRS S SAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 8 9
Al-24
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGESTHS GSTNYNPSLESRVTISVDTSKNQFSLKL SSVTAADTAVYYCARGRDSYDFDAWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 90
L PVLTQ PASVS GS PGQSITISCTGTS FDVGGYN YVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCS S FRS SAAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 91
Al-32
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS ISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGESTHS GSTNYNPSLDSRVTISVDTSKNQFSLKL S SVTAADTAVYYCARGRDGYYLDQWGQG TLVTVSS SEQ ID NO: 92
LPVLTQPASVSGSPGQSITISCTGTSFDVGGYP YVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSTRFSG SKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCS S FRS SAAL WFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 93
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Sorrento Therapeutics, Inc.
<120> ЛЕКАРСТВЕННЫЙ КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛА ПРОТИВ c-MET
<130> c-MetAdc-1A
<160> 93
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Asp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 2
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Ser Ser
85 90 95
Ser Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Arg Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Val Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Val Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> <211> <212>
111
PRT
<213> Homo sapians
<400> 4
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Val Thr Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gln Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Asp Asn
85 90 95
Gly Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 5
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 5
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Val Ala Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Pro Ser Tyr
100
105
110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 6
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 6
Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asp His Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Ala Val Arg Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Leu Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 7
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 8
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 8
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Thr Phe
20 25 30
Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Asp Val Ser Pro Arg Tyr
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Val Leu
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Thr Thr Ser
85 90 95
Ser Ser Tyr Val Phe Gly Ile Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 9
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Asp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 10
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 10
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 11 <211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 12
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 12
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Val Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 13
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Arg Val Tyr Ser Asn Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 14
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 14
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Val Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gln Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Asp Asn
85 90 95
Ser Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 15
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Tyr Gly Asp Tyr Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 16
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 16
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Val Asp Ser Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 17
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 17
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ala Ala Thr Gly Asp Gln Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
120
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 18
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Lys Val Asn Ile Ser Tyr Lys Ala Ser Gln Asp Val Asp Asp Asp
20 25 30
Met Thr Trp Cys Gln Glu Lys Pro Gly Glu Ala Ala Ile Phe Ile Phe
35 40 45
Gln Glu Ala Ala Thr Leu Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Leu Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Asn Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Met Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln Gln Asp Asn Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105
<210> 19
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 20
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 20
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 21
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 21
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 22
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 22
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 23
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 23
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 24
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Glu
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Glu
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Val Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 26
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 26
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 27
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Glu
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 28
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 28
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Phe Thr Asp Asn Thr
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Thr Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 29
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Glu
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Leu Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 30
<211> 110 <212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 30
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Gln Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 31
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Val Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 32
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Glu
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Leu Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 33
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Glu
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 34
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Glu
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Val Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 35 <211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 35
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Phe Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 36
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Leu Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 37
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Tyr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Leu Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Ser Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 38
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 38
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Thr Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 39
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 39
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 40
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 41
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 41
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 42
<211> 123 <212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 43
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 43
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 44
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 45
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 46
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 46
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 47
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 48
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 48
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Glu Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 49
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 50
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 50
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 51
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 51
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 52
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 52
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 53
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 54
<211> 111 <212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 54
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Val Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 55
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 55
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Val Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 56
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 57
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 57
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Val Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 58
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 59
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 60
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 60
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Val Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 61
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 62
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 62
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Val Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 63
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 63
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 64
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 64
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 65
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 65
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 66
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 66
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 67
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 67
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 68
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 68
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Ser Ala Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Val Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 69
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 70
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 70
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
His Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 71
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 72
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 72
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Leu Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 73
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 73
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 74
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 74
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 75
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 75
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 76
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 76
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Asp
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Pro Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Leu Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 77
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 77
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Phe Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 78
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 78
Gln Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Thr
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr His His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Glu Ala His Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 79
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 79
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Ala Thr Thr Val Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> <211> <212>
119
PRT
<213> Homo sapians
<400> 80
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ser Thr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Asp Phe Asp Ala Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 81
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 81
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Phe Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Arg Ser Ser
85 90 95
Ser Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 82
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 82
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ser Ser His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Tyr Phe Asp Ala Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 83
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 83
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Pro Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Val Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Ser Ser
85 90 95
Ser Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 84
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 84
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ile Thr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Asp Ile Asp Ala Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 85
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 85
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Trp Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Pro Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Ser Val
85 90 95
Ser Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 86
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 86
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ile Ser His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Glu Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Asp Leu Asp Arg Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 87
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 87
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Pro Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Arg Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Ser Ser
85 90 95
Ala Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 88
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 88
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ile Ser His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Tyr Leu Asp Gln Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 89
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 89
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asn Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Arg Ser Ser
85 90 95
Ser Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 90
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 90
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ser Thr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Glu Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Ser Tyr Asp Phe Asp Ala Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 91
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 91
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Phe Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Arg Ser Ser
85 90 95
Ala Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 92
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 92
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ser Thr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Asp Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Tyr Leu Asp Gln Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 93
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapians
<400> 93
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Phe Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Pro Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Thr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Phe Arg Ser Ser
85 90 95
Ala Ala Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция лекарственного конъюгата антитела (ADC) ,
содержащего антитело IgG, связывающееся с c-Met, конъюгационный
линкерный остаток, связывающийся с обоими остатками Cys в
шарнирной области антитела IgG, и остаток токсина.
2. Композиция ADC по п. 1, где остаток токсина является ингибитором тубулина или аналогом доксорубицина.
3. Композиция ADC по п. 1, где антитело является антителом IgG из семейства Н8 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 19/20) или является В12 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 7/8), где антитело из семейства Н8 выбрано из группы, состоящей из Н8-А2, Н8-9, Н8-9EE8L3, Н8-С1, H8-D4, H8-D5, H8-D6, H8-D10, Н8-Е5, H8-G7, Н8-Н6, Н8-2А2, Н8-2В1, Н8-2В2, Н8-2В4, Н8-2В7, Н8-А7Р, H8-9EH11L, Н8-9EH11L и H8-6AG2H3.
4. Композиция ADC по п. 1, где конъюгированный токсин представляет собой
5. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение эффективного количества композиции лекарственного конъюгата антитела (ADC), содержащего антитело IgG, связывающееся с c-Met, конъюгационный линкерный остаток, связывающийся с обоими остатками Cys в шарнирной области антитела IgG, и остаток токсина.
6. Способ лечения рака молочной железы по п. 5, где остаток токсина является ингибитором тубулина или аналогом доксорубицина.
7. Способ лечения рака молочной железы по п. 5, где антитело является антителом IgG из семейства Н8 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 19/20) или является В12 (тяжелая/легкая цепи SEQ ID N0: 7/8), где антитело из семейства Н8 выбрано из группы, состоящей из Н8-А2, Н8-9, H8-9EE8L3, Н8-С1, H8-D4, H8-D5, H8-D6, H8-D10, Н8-Е5, H8-G7, Н8-Н6, Н8-2А2, Н8-2В1, Н8-2В2, Н8-2В4, Н8-2В7, Н8-А7Р, H8-9EH11L, H8-9EH11L и H8-6AG2H3.
8. Способ лечения рака молочной железы по п. 5, где конъюгированный токсин представляет собой
6.
или
По доверенности
ФИГ. 1
80л
День
Концентрация STI-0602, нг/мл
542790
ФИГ. 3
Ксенотрансплантат клеток U87 MG и ADC против c-Met
2500 и
.2000-
' '
1500-
юоо-
500-
День
-I-
PBS
STI-0607-10 МГ/КГ --O--STI-D0607-DM1 10 МГ/КГ __n__STI-D0607-DM1 3 МГ/КГ
-о- Контрольный ADC10 мг/кг
ФИГ. 4
Группа
Кол-во ЖИВОТНЫХ на группу
Опухолевые клетки
Концентрация клеток
Вводимое средство
Доза
Объем дозы (мл/дозу)
путь
U87
5*106/
мышь
PBS
0.2
U87
5*106/
мышь
STI-0602
10 мг/кг х2 раза в неделю
0.2
U87
5*106/ МЫШЬ
STI-D0602-DM1
10 МГ/КГ
*2 раза в неделю
0.2
U87
5*106/ МЫШЬ
STI-D0602-DM1
з мг/кг х2 раза в неделю
0.2
U87
5*106/ МЫШЬ
STI-0607
ю мг/кг х2 раза в неделю
0.2
U87
5*106/ МЫШЬ
STI-D0607-DM1
ю мг/кг х2 раза в неделю
0.2
U87
5*106/ МЫШЬ
STI-D0607-DM1
з мг/кг х2 раза в неделю
0.2
U87
5*106/ МЫШЬ
Контрольный ADC
10 МГ/КГ
х2 раза в неделю
0.2
о И 1-I I I | 1-I I I I 1-I I I I
0.0001 0.01 1 юо
Концентрация IgG (нМ)
ФИГ. 6
1000-1
1 -I 1 1 1 1
О 48 96 144 192
Временная точка (часы)
D0602-DM1 ¦-О-- D0602-Duo3 D0602-Duo5
Концентрация ADC (нМ)
Н292 (a-cMet-0174)
6| 5] 10 ^5 20 25 30 35 40 45 50
Дни после введения
**Р <0,01, при сравнении с наполнителем с использованием непарного двустороннего t-критерия Стьюдента, N=10
ФИГ. 10
Н292 (a-cMet-0276)
2500-.
2000-
1500-
1000-
500-
Наполнитель
a-cMet-0276 1 МГ/КГ
Дни после введения
**Р <0,01, при сравнении с наполнителем с использованием непарного двустороннего критерия Стьюдента, N=10
ФИГ. 11A a-cMet-0276
40-1
30-
20-
Наполнитель
a-cMet-0276 1 МГ/КГ
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Дни после введения
ФИГ. 11В
40 -| a-cMet-0174
30-
Наполнитель
a-cMet-0174 10 МГ/КГ a-cMet-0174 3 МГ/КГ
со о о
-i 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Дни после введения
1/6
1/6
2/6
2/6
2/6
2/6
4/6
4/6
4/6
4/6
5/6
5/6
5/6
5/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6
6/6