[RU]

Способ лечения болезни Альцгеймера (БА) у пациента-человека, включающий последовательное введение пациенту многократных доз рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида. В предпочтительных вариантах реализации изобретения антитело вводят в возрастающих количествах в течение определенного периода времени. В предпочтительных вариантах реализации изобретения вследствие этого снижается предрасположенность пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА).

(57) Реферат / Формула:

Способ лечения болезни Альцгеймера (БА) у пациента-человека, включающий последовательное введение пациенту многократных доз рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида. В предпочтительных вариантах реализации изобретения антитело вводят в возрастающих количествах в течение определенного периода времени. В предпочтительных вариантах реализации изобретения вследствие этого снижается предрасположенность пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА).

---

Евразийское (21) 201791199 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07K16/18 (2006.01)
2017.09.29 A61K 39/00 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.12.02
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
(31) (32) (33)
(86) (87) (88) (71)
(72)
(74)
62/086,674; 62/111,874; 62/149,133; 62/195,119
2014.12.02; 2015.02.04; 2015.04.17;
2015.07.21
PCT/IB2015/002465
WO 2016/087944 2016.06.09
2016.08.04
Заявитель:
БАЙОДЖЕН ИНТЕРНЭШНЛ НЬЮРОСАЙЕНС ГМБХ (CH)
Изобретатель:
Ферреро Джеймс Л., Уилльямс Лесли Луджен, Севиньи Джеффри Джозеф
(US)
Представитель: Медведев В.Н. (RU) (57) Способ лечения болезни Альцгеймера (БА) у пациента-человека, включающий последовательное введение пациенту многократных доз рекомби-нантного, полностью человеческого моноклональ-ного антитела против бета-амилоида. В предпочтительных вариантах реализации изобретения антитело вводят в возрастающих количествах в течение определенного периода времени. В предпочтительных вариантах реализации изобретения вследствие этого снижается предрасположенность пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом
(АВСА).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-542468ЕА/022 СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
[001] Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой
прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, клинически
характеризующееся нарушениями когнитивной способности,
поведенческими расстройствами, психическими симптомами и ограничениями повседневной активности. Эти клинические проявления составляютдеменцию альцгеймеровского типа.
[002] По оценкам Международной организации, изучающей БА [Alzheimer's Disease International], число людей, живущих с деменцией, во всем мире к 2 050 году увеличится с текущего значения 35,6 млн до 115,4 млн; при этом БА, являясь наиболее частой причиной деменции, вызывает указанное патологическое состояние в 60-80% случаев. Согласно существующим оценкам, в Соединенных Штатах 5,3 миллиона американцев страдают от деменции, вызванной БА, и к 2 050 году, если не будет разработано эффективное лечение, распространенность этой патологии возрастет в два или три раза [Alzheimer's Association 2010].
[003] Недавно были пересмотрены критерии клинического исследования деменции, ассоциированной с БА, и разработан диагностический базис для охвата предементных стадий БА (например, продромальной БА), соответствующий актуальной концепции заболевания [Dubois 2010; Sperling 2011]. Так, основными невропатологическими признаками заболевания являются: (i) внеклеточные сенильные (нейритные) бляшки, содержащие агрегированные пептиды [3-амилоида (А|3) и (ii) внутринейронные нейрофибриллярные клубки (NFT) , состоящие из аномального гиперфосфорилированного белка Тау. Несмотря на то, что патогенез этих бляшек и клубков, а также их роль в развитии клинического синдрома, являются полностью изучеными, ведущая гипотеза "амилоидный каскад" -предполагает, что движущей силой в патогенезе заболевания является накопление А|3 в результате дисбаланса между продукцией А|3 и выведением А|3 в головном мозге [Hardy and Selkoe 2002].
[004] AJ3 представляет собой пептид, получаемый в результате метаболизма белка-предшественника амилоида. Существует несколько аллоформ Ар-пептидов (напримерr АР4 0, АР42). Эти мономерные пептиды имеют тенденцию к агрегации в димеры высших порядков и олигомеры. В процессе фибриллогенеза растворимые олигомеры могут превращаться в нерастворимые отложения, имеющие р-складчато-листовую структуру. Эти отложения также называются амилоидными бляшками и, следовательно, состоят из преимущественно фибриллярного амилоида [Hampel et al. 2010; Gregory and Halliday 2005]. Как растворимые, так и фибриллярные формы АР, по-видимому, играют роль в патогенезе заболевания [Meyer-Luehmann 2009; Hock 2003; Selkoe 2011],
[005] Биомаркерные [Jack 2010], клинико-патологические [Delacourte 2002] и когортные [Amieva 2008] исследования предполагают, что патологический процесс начинается за 10-20 лет до появления клинических симптомов, а некоторые ранние патологические изменения включают отложение неокортикальных невритных бляшек и мезиальных темпоральных NFT, возникающих через несколько лет после неокортикальных NFT [Nelson et al. 2009].
[006] В настоящее время нет методов лечения, которые изменяли бы течение болезни Альцгеймера. Существующие одобренные методы лечения обеспечивают лишь умеренное симптоматическое облегчение состояния и не останавливают прогрессирование болезни
[Birks 2006; McShane 2006]. В настоящее время изучаются
некоторые потенциальные лекарственные препараты, модифицирующее
течение болезни. Эти препараты-кандидаты включают
низкомолекулярные препараты и иммунотерапию (активную и пассивную), которые нацелены на путь АР и направлены на обеспечение терапевтического эффекта путем уменьшения либо растворимых, либо нерастворимых форм АР в головном мозге и спинномозговой жидкости (СМЖ).
[007] В ответ на руководство, выданное Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США
(FDA) для различных спонсоров на проведение клинических
исследований амилоид-модифицирующих агентов для лечения БА, в июле 2 010 года в рамках научных круглых столов Ассоциация по изучению болезни Альцгеймера создала рабочую группу. Рабочая группа состояла из представителей академического сообщества и клиницистов, которые были определены на основе их опыта и интересов в этой области. Задача рабочей группы состояла в предоставлении экспертных консультаций относительно вопросов FDA, связанных с аномалиями магнитно-резонансной визуализации (МРВ), включая изменения сигнала, которые, как считается, обусловлены вазогенным отеком (ВО) и микрогеморрагиями (мГ) . Изменения сигналов МРВ были впервые обнаружены в исследованиях моноклонального антитела против амилоида (3 [Black 2010; Salloway 2 009; Sperling 2 009] , и с тех пор были ассоциированы с другими видами амилоид-модифицирующей терапии.
[008] Хотя точные патофизиологические механизмы этих
аномалий МРВ не определены, ВО и мГ обычно обнаруживаются на
различных последовательностях МРВ. Они, по-видимому,
представляют собой спектр аномалий визуализации, которые могут иметь общий общий патофизиологический механизм, как при естественном течении БА, так и в условиях амилоид-модифицирующих способов лечения. Рабочая группа предложила назвать этот спектр как "аномалии визуализации, связанные с амилоидом" (АВСА).
[009] Несмотря на вероятность развития общих механизмов,
могут быть случаи, когда необходимо описывать конкретные
явления. Таким образом, рабочая группа уточнила
терминологию:АВСА-О относится к изменениям MP-сигнала, которые, как считается, представляют собой ВО и связанные с ним экстравазатные флюидные явления. АВСА-Г относится к изменениям MP-сигнала, связанным с мГ и гемосидерозом.
[010] АВСА-0 чаще всего проявляется как усиление интенсивности MP-сигнала на FLAIR или других Т2-взвешенных последовательностях в паренхиме и/или лептоменинге в теменной, затылочной и лобной долях, но также наблюдается в мозжечке и стволе мозга [Sperling 2009]. Установлено, что наличие аллеля аполипопротеина ApoEs4, ApoEs4, является существенным фактором
риска развития АВСА-О.
[011] В настоящее время имеются очень ограниченные общедоступные данные относительно клинического течения, ассоциированного с АВСА-О, наблюдаемого в клинических исследованиях амилоид-модифицирующих способов лечения. Рабочая группа проанализировала данные исследований бапинеузумаба и отметила, что неизвестно, будут ли АВСА, наблюдаемые при применении других видов амилоид-модифицирующей терапии, характеризоваться аналогичным клиническим течением. В любом случае патофизиологические механизмы, лежащие в основе вазогенного отека, еще предстоит выяснить.
[012] мГ, как правило, относятся к одной из двух этиологий:ангиопатия мелких сосудов и церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА). Распространенность мГ значительно повышается среди лиц пожилого возраста с сердечно-сосудистыми факторами риска и/или признаками предшествующей цереброваскулярной патологии [Goos 2 010] . При БА мГ и поверхностный сидероз объясняются вытеканием крови из сосудов, пораженных ЦАА [Nakata-Kudo 2006]; считается, что ЦАА ослабляет стенку сосуда, увеличивая риск пропитывания крови в прилегающую часть головного мозга, формируя мГ. Кроме того, имеются ограниченные общедоступные данные о случаях мГ в условиях АВСА-О, ассоциированных с амилоид-модифицирующими видами терапии.
[013] Предварительные сообщения о возникновении АВСА при терапевтических подходах, нацеленных на снижение продукции специфических пептидов А-|3, позволяют предположить, что уменьшение A-pi-42 или изменение соотношения различных видов А~Р могут изменить динамику продукции и выделения амилоида, что приводит к АВСА. Возможно, что прямое удаление амилоида из стенки сосуда будет ассоциироваться с негативным влиянием на целостность сосудов. В альтернативном варианте может иметь место дисфункция эндотелиальных клеток, связанная с амилоидом, приводящая к повышенной сосудистой проницаемости, что могло бы объяснить сходство с повышенной проницаемостью. Также возможно, что имеется очаговый воспалительный компонент, который
обуславливает возникновение АВСА-О и АВСА-Г, как предполагалось в сообщениях о патологии пациентов с ЦАА. Также сообщали о нормальной СМЖ при воспалительной ЦАА и предполагали, что очаговое сосудистое воспаление, связанное с амилоидом, может играть роль в некоторых случаях АВСА. Также неизвестно, могут ли различные формы иммунотерапии или специфические антитела с большей или меньшей вероятностью ассоциироваться с АВСА [Siemers 2008],
[014] Случаи АВСА у пациентов, получающих лечение по поводу болезни Альцгеймера, продолжают оставаться актуальной проблемой. Несмотря на то, что существует целый ряд потенциальных механизмов действий на мишень, решения этой проблемы не найдены.
[015] Таким образом, в данной области техники существует потребность в способах снижения частоты возникновения АВСА у пациентов с поддающейся лечению болезнью Альцгеймера при применении протоколов лечения БА. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы являются эффективными при лечении пациентов с БА без скрининга пациентов для исключения тех, у которых имеются факторы риска АВСА, например, носителей АроЕ4. В других вариантах реализации изобретения указанные способы предназначены для применения при лечении носителей АроЕ4. В других вариантах реализации изобретения указанные способы предназначены для применения при лечении неносителей АроЕ4. В предпочтительных вариантах реализации изобретения способы адаптированы, в частности, для лечения пациентов, получающих иммунотерапевтическую терапию для снижения АР, ассоциированного с БА, и особенно адаптированы для лечения, включающего применение моноклональных антител против бета-амилоида у пациентов с БА.
[016] Настоящее изобретение способствует удовлетворению
этих потребностей в данной области техники путем предложения
способа лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА) .
Указанный способ включает последовательное введение пациенту
многократных доз рекомбинантного, полностью человеческого
моноклонального антитела против бета-амилоида. В
предпочтительных вариантах реализации изобретения антитело вводят пациенту в возрастающих количествах в течение определенного периода времени.
[017] В одном варианте реализации настоящего изобретения пациенту вводят многократные дозы, составляющие 1 мг/кг массы тела пациента, через определенные интервалы времени.
[018] В другом варианте реализации настоящего изобретения пациенту вводят многократные дозы, составляющие 3 мг/кг массы тела через определенные интервалы времени, в некоторых случаях с или без предварительного введения доз, составляющих 1 мг/кг.
[019] В еще одном вариантереализации настоящего изобретения после введения доз, составляющих 1 мг/кг, и/или после введения доз, составляющих 3 мг/кг, многократные дозы, составляющие б мг/кг массы тела пациента, вводят пациенту через определенные интервалы времени.
[020] В другом варианте реализации настоящего изобретения после введения доз, составляющих 1 мг/кг, и/или после введения доз, составляющих 3 мг/кг, и/или после введения доз, составляющих б мг/кг, многократные дозы, составляющие 10 мг/кг массы тела пациента, вводят пациенту через определенные интервалы времени.
[021] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения протокол дозирования выбирают на основании состояния АроЕ4 пациента, подлежащего лечению.
[022] В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения каждый из интервалов между введениями составляет около 4 недель.
[023] В типовом способе лечения согласно настоящему изобретению 1-5 доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента, вводят пациенту через определенные интервалы времени; после этого пациенту вводят 1-5 доз, составляющих 3 мг/кг массы тела пациента, через определенные интервалы времени; а затем вводят пациенту дозы, составляющие б мг/кг массы тела пациента, через определенные интервалы времени до окончания лечения.
[024] В предпочтительных вариантах реализации изобретения способы согласно настоящему изобретению уменьшают церебральную
амилоидную нагрузку. В дополнительных предпочтительных вариантах реализации изобретения способы согласно настоящему изобретению уменьшают предрасположенность пациента к АВСА. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[025] На Фиг. 1 продемонстрировано среднее совокупное стандартизованное значение соотношения накопления (SUVR) при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на момент времени, определенный по результатам ПЭТ-сканирований в исследовании субъектов, получающих антитело BIIB037.
[026] На Фиг. 2 продемонстрировано скорректированное среднее изменение от исходного совокупного SUVR при ПЭТ у субъектов с учетом исходной клинической стадии, а именно продромальной или легкой БА.
[027] На Фиг. 3 продемонстрировано скорректированное среднее изменение от исходного совокупного SUVR при ПЭТ с учетом исходного статуса АроЕ4 субъекта.
[028] На Фиг. 4 приведена оценочная частота АВСА-О и/или АВСА-Г в исследовании субъектов с БА, получавших лечение антителом BIIB037.
[029] На Фиг. 5 продемонстрировано скорректированное среднее изменение от исходного суммарного балла клинической оценки деменции (CDR-8B) у пациентов, получавших дозу каждые 4 недели в течение 54 недель с плацебо, или 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг антитела BIIB037.
[030] На Фиг. б продемонстрировано скорректированное среднее изменение от исходного балла по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination) (MMSE)+стандартная ошибка (CO) у пациентов, получавших дозу каждые 4 недели в течение 54 недель с плацебо, или 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг антитела BIIB037.
[031] На Фиг. 7A-7F продемонстрировано уменьшение
амилоидных бляшек при лечении ацетанумабом. На Фиг. 7А
продемонстрировано среднее совокупное SUVR в динамике в анализе
ФД для популяции. Пунктирная линия указывает точку отсечки SUVR
для флорбетпира. На Фиг. 7B-7F продемонстрировано
скорректированное среднее (± СО) изменение от исходного уровня в совокупном SUVR на 2 6 и 54 неделях в анализе ФД среди всей популяции (Фиг. 7В) , носителей АроЕ s4 (Фиг. 7С) , не-носителей
(Фиг. 7D) и пациентов с продромальной (Фиг. 7Е) и легкой БА
(Фиг. 7F) .
[032] На Фиг. 8 продемонстрирован эффект адуканумаба на
MMSE.
[033] На Фиг. 9 продемонстрирован эффект адуканумаба на CDR-SB.
[034] На Фиг. 10 приведены выбранные схемы применения для носителей и не-носителей АроЕ4.
[035] На Фиг. 11 продемонстрирована способность адуканумаба уменьшать амилоидную бляшку.
[038] На Фиг. 12 продемонстрировано замедление снижения на CDR-SB при приеме адуканумаба.
[037] На Фиг. 13 продемонстрировано замедление снижения на MMSE при приеме адуканумаба.
[038] На Фиг. 14 продемонстрирован дизайн исследования PRIME, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с многократными дозами. Пациенты (запланированное количество N=188) были рандомизированы в 1 из 9 групп лечения (целевое включение: п=30 на одну группу лечения активным веществом) в шахматном дозозависимом дизайне в соотношении активного вещества и плацебо 3:1.
[039] На Фиг. 15 продемонстрированы первичные и вторичные критерии оценки в исследовании PRIME.
[040] На Фиг. 16 продемонстрирован план-график проведения оценок в исследовании PRIME. Данные анализировали до недели 54 у групп, получающих 1, 3 и 10 мг/кг, и до недели 3 0 в группе, получающей б мг/кг.
[041] На Фиг. 17 проиллюстрировано распределение пациентов в исследовании PRIME. Из 166 рандомизированных пациентов 165 получили дозу; 107 (65%) были носителями ApoEs4, а 68 (41%) имели продромальную БА.
[042] На Фиг. 18 продемонстрированы исходные
демографические характеристики и характеристики болезни в исследовании PRIME.
[043] На Фиг. 19 продемонстрированы обобщенные результаты определения АВСА и распределения пациентов после АВСА-О.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Болезнь Альцгеймера
[044] В данном контексте термин "болезнь Альцгеймера", также называемая в настоящем документе как "БА", означает деменцию, которая в основном идентифицируется посредством клинической диагностики и подтверждается с помощью обнаружения маркеров заболевания.
[045] БА представляет собой непрерывный патологический процесс, имеющий конкретные функционально определенные стадии прогрессирования заболевания. Патологические изменения при БА развиваются до появления клинических симптомов. Например, амилоидные бляшки, являющиеся одним из маркеров БА, формируются за 10-2 0 лет до начала деменции при БА. На сегодняшний день общепризнанными стадиями БА являются: доклиническая, продромальная, легкая, умеренная и тяжелая. Эти стадии могут быть дополнительно разделены на подкатегории на основе тяжести симптомов и скорости прогрессирования БА.
[046] Поскольку БА не проявляется в отдельных стадиях, специалистам в данной области техники будет понятно, что различия между группами пациентов могут не быть отчетливыми в конкретной клинической ситуации. Тем не менее, клиническую стадию болезни можно охарактеризовать с помощью измерений показателей и их изменений в динамике, таких как накопление амилоида-|3 (СМЖ/ПЭТ) , синаптическая дисфункция (ФДГ-ПЭТ/фМРВ) , тау-опосредованное нейрональное поражение (СМЖ), структура мозга (объемная МРВ), когнитивная способность и клиническая функция. Clifford Jack et al. Lancet. Neurol. 2010 January; 9(1):119.
[047] Существующие основные клинические критерии для всех деменций, называемые критериями NINCDS-ADRDA (McKhann, 2011.), известны в данной области техники и могут быть использованы при практическом применении этого изобретения. Они включают
когнитивные или поведенческие нарушения, связанные с нарушением способности усваивать и запоминать новую информацию, нарушением рассуждений и невозможностью решения сложных задач, нарушением функции пространственного зрения, нарушением языковых функций
(говорение, чтение, письмо), а также изменениями в личности, поведении или манерах, Id. Болезнь Альцгеймера в настоящее время диагностируется с использованием основных критериев и обычно характеризуется симптомами, которые постепенно развиваются в течение нескольких месяцев или лет, а не внезапно в течение нескольких часов или дней (постепенное развитие). Обычно отмечается четко выраженное ухудшение когнитивной способности, определяемое посредством сообщений или наблюдения за субъектами с болезнью Альцгеймера, Id.
[048] По мере появления новой информации о БА разрабатывались другие диагностические системы классификации. Указанные системы включают новые исследовательские критерии для диагностики БА, разработанные Международной рабочей группой
(МРГ) (Dubois В et al. Lancet Neurol 2007; б (8) : 734-736) , IWG research criteria, (Dubois et al. Lancet Neurol 2010;9(11) :1118-27), NIA/AA Criteria (Jack CR et al. Alzheimer's Dement 2011 ;7(3):257-62), и критерии DSM-5 (Американская психиатрическая ассоциация, DSM-5, 2013) . Эти системы классификации могут также использоваться для диагностики БА у субъектов с целью последующего лечения согласно способам настоящего изобретения. Пациенты
[049] Термин "пациент" охватывает любого субъекта-человека, которому необходимо провести диагностику, оценить прогноз, осуществить профилактику или лечение болезни Альцгеймера, и включает субъекта-человека, имеющего показания для лечения. Пациенты, имеющие показания для лечения, включают тех, кто уже имеет БА, а также тех, которые предрасположены к развитию БА, или тех, в которых проявления БА следует предотвратить. Типичными пациентами будут мужчины или женщины в возрасте от 50 до 90 лет. В предпочтительных вариантах реализации в настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента с БА (включая,
без ограничения, пациентов с доклинической, продромальной, легкой, умеренной или тяжелой БА) . В другом предпочтительном варианте реализации изобретения пациент имеет амилоидную патологию, подтвержденную, например, посредством ПЭТ-визуализации.
[050] Пациентов с БА, имеющих показания для лечения, ранжируют от субъектов с амилоидной патологией и ранней нейронной дегенерацией до субъектов с обширной нейродегенерацией и необратимой гибелью нейронов с прогрессирующим когнитивным и функциональным нарушением до пациентов с деменцией.
[051] Пациентов с доклинической БА можно идентифицировать по бессимптомным стадиям на основании жалоб на нарушение памяти или без них, а также возникающей эпизодической памяти и дефицита исполнительных функций. Эта стадия обычно характеризуется появлением молекулярных биомаркеров БА in vivo и отсутствием клинич е с ких симп т омо в.
[052] Продромальная БА представляет собой преддементную стадию болезни, которая характеризуются преимущественно когнитивным дефицитом и возникающими функциональными нарушениями с прогрессированием заболевания. Пациенты с продромальной БА обычно имеют балл MMSE от 2 4 до 3 0 (включительно) , жалобы на спонтанную память, нарушения объективной памяти, что
подтверждается при результате теста на свободное припоминание <27 на FCSRT, баллом 0,5 по глобальной шкале CDR, отсутствием значительных уровней нарушения других когнитивных функций и, по существу, сохраненной активностью в повседневной жизни и отсутствием деменции.
[053] Пациенты с легкой БА обычно имеют балл MMSE от 2 0 до 2 6 (включительно), балл 0,5 или 1,0 по глобальной шкале CDR и отвечают основным клиническим критериям вероятной БА Национального института по проблемам старения и Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера (см. Раздел 22).
[054] При проведении диагностики БА на основании клинических симптомов, следует учитывать, у пациентов с легким течением БА отмечают привлекающее внимание поведение на работе,
забывчивость, перепады настроения и нарушения внимания. У пациентов со средней тяжестью БА наблюдаются когнитивные расстройства, ограниченная повседневная активность, нарушение ориентации, апраксия, агнозия, афазия и поведенческие аномалии. Пациенты с тяжелым течением БА характеризуются потерей самостоятельности, существенными нарушениями памяти и речи, а также недержанием мочи и кала.
[055] Предпочтительным является лечение пациентов на более ранней стадии, которые являются амилоид-положительными, что оценивается с помощью ПЭТ-сканирования18Б-АУ-45. У пациента может быть бессимптомное течение или проявляться только кратковременные симптомы головной боли, спутанности сознания, изменения походки или нарушения зрения. Пациент может быть или не быть носителем АроЕ4, что определяется генотипированием АроЕ.
[056] Менее предпочтительным является назначение лечения пациентам, имеющим какие-либо патологические или неврологические состояния (кроме БА) , которые могут быть причиной когнитивных нарушений у субъекта, такие как инсульт или другая цереброваскулярная патология, другое нейродегенеративное заболевание, клинически значимые психические заболевания в анамнезе, острое или подострое микро- или макрокровоизлияние, перенесенное макрокровоизлияние или поверхностный сидероз; но даже этим пациентам можно назначать лечение после скрининга и отбора, осуществляемого квалифицированным клиницистом.
Лечение
[057] В данном контексте термины "лечить" или "лечение" обычно означают получение желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Указанный эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предотвращения болезни Альцгеймера (БА) или ее симптомов и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения от БА и/или одного или более нежелетельных эффектов, связанных с БА. Следовательно, употребляемый в данном документе термин "лечение" включает: (а) предотвращение возникновения БА у субъекта, который может быть предрасположен к БА, но у него еще не диагностировано ее наличие;(Ь) подавление БА, например,
прекращение ее развития; (с) облегчение БА, например, инициация регрессии БА; или (d) продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения.
[058] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения лечение является профилактическим, назначаемым с целью полного или частичного предотвращения БА или ее симптомов у пациента или лечение является терапевтическим назначаемым с целью частичного или полного излечения от БА или симптомов, связанных с БА у пациента.
[059] В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения лечение имеет эффект, модифицирующий течение заболевания. Это означает, что лечение замедляет или задерживаетпатологические или патофизиологические процессы, лежащие в основе заболевания, и обуславливает ослабление интенсивности клинических признаков и симптомов АБ по сравнению с приемом плацебо.
[060] В другом предпочтительном варианте реализации
изобретения лечение приводит к симптоматическому улучшению.
Симптоматическое улучшение может включать усиление когнитивных
функций, большую самостоятельность и/или ослабление
нейропсихиатрической и поведенческой дисфункции, даже если это будет достигнуто на ограниченный период времени.
[061] Несмотря на то, что целью любой терапии является профилактика или лечениеопределенного заболевания, будет понятно, что это изобретение предполагает замедление клинического развития или прогрессирования заболевания или облегчение симптомов. Замедление клинического развития или прогрессирования заболевания напрямую влияет на пациента и лиц, осуществляющих уход за ним. Лечение задерживает инвалидизацию, сохраняет самостоятельность и позволяет пациенту жить нормальной жизнью в течение более длительного периода времени. Облегчение симптомов в максимально возможной степени может постепенно улучшать когнитивные способности, функции и поведенческие симптомы, а также настроение.
[062] В способе лечения БА согласно настоящему изобретению, пациенту вводят рекомбинантное, полностью человеческое
моноклональное антитело против бета-амилоида. В предпочтительном варианте реализации изобретения моноклональное антитело обладает превосходным профилем безопасности, будучи селективным для связывания растворимого олигомера AJ3 и фибрилл без существенного связывания мономеров. Эти свойства улучшают Рк, уменьшают поглощение антител и минимизируют нецелевую перекрестную реактивность с АРР-экспрессирующими тканями. Предпочтительным моноклональным антителом, отвечающим этим критериям, является антитело BIIB037.
[063] Антитело BIIB037 представляет собой биологический препарат для лечения болезни Альцгеймера. Указанное антитело представляет собой не встречающееся в природе, рекомбинантное,
полностью человеческое моноклональное антителопротив А|3, которое распознает агрегированные формы А|3, включая бляшки. BIIB037 - это IgGi, состоящий из 2 тяжелых и 2 каппа легких цепей, соединенных межцепочечными дисульфидными связями.
[064] В исследованиях in vitro по определению характеристик установлено, что антитело BIIB037 распознает конформационный эпитоп, присутствующий в агрегатах А|3, накопление которых, как полагают, лежит в основе развития и прогрессирования БА.
[065] В фармакологических исследованиях in vitro установлено, что химерная версия IgG2a мышиного антитела (chl 2F6A) со сходными свойствами значительно снижает нагрузку амилоидных бляшек в мозге у зрелых мышей Тд2 57б, что является мышиной моделью БА. Снижение содержания паренхимного амилоида не сопровождалось изменением содержания сосудистого амилоида, как сообщалось для некоторых антител против А|3 [Wilcock and Colton 2009].
[066] Антитело BIIB037 имеет аминокислотную
последовательность, идентичную аминокислотной последовательности антитела 12F6A, которое представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое IgGinpoTHB AJ3 mAb, полученное в клеточной линии яичника другого, нежели BIIB037, китайского хомяка. Антитело BIIB037 имеет антигенсвязывающий домен, содержащий VH и/или вариабельные области VL, представленные в Таблице 1 (VH) и
Таблице 2 (VL), и соответствующие области, определяющие комплементарность (CDR), представленные в Таблице 3.
Таблица 1. Аминокислотные последовательности Ун-области неоэпитопного специфического антитела BIIB037.
Последовательность вариабельной тяжелой цепи
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWFDGTKK YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNTLRAEDTAVYYCARDRGIGARRGPYYMDVWGKGT TVTVSS (SEQ ID N0:1)
Таблица2. Аминокислотные последовательности Уь-области неоэпитопного специфического антитела BIIB037.
Последовательность вариабельной легкой цепи (каппа или лямбда)
DIQMTQSPSSLSASVGQRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLGSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEOFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIKR (SEQ 10 N0:2)
[067] В дополнение к антителу BIIB037 настоящее изобретение предполагает использование других антител, таких как антитела, содержащие VH-область из Таблицы 1, и VL-область из Таблицы 2. Другие антитела, предполагаемые для применения в настоящем изобретении, включают антитела, содержащие CDR вариабельной тяжелой цепи и CDR вариабельной легкой цепи из Таблицы 3.
[068] Антитело BIIB037 и другие антитела, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены с использованием известных способов. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело экспрессируется в соответствующей клеточной линии яичника китайского хомяка.
[069] Ответ пациента на лечение согласно настоящему изобретению обычно зависит от дозы. Один вариант реализации
настоящего изобретения включает введение пациенту по меньшей
мере одной дозы моноклонального антитела в количестве, которое
составляет меньше минимального терапевтического количества,
необходимого для лечения пациента с БА. После этого пациенту
вводят по меньшей одну дозу в количестве, которое примерно равно
минимальному терапевтическому количеству, необходимому для
лечения пациента с БА. Затем пациенту вводят по меньшей одну
дозу в эффективном количестве, которое превышает минимальное
терапевтическое количество, но меньше максимально переносимого
количества, необходимого для лечения пациента с БА. В
предпочтительном варианте реализации изобретения снижается
церебральная амилоидная нагрузка. В дополнительных
предпочтительных вариантах реализации изобретения снижается предрасположенность пациента к АВСА.
[070] Терапевтически эффективное количество относится к количеству антитела, достаточного для ослабления интенсивности симптома или патологического состояния, связанного с болезнью Альцгеймера. Терапевтическая эффективность и токсичность моноклонального антитела могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических процедур. В идеальном варианте моноклональное антитело применяют в количестве, достаточном для восстановления нормального поведения и/или когнитивных функций при болезни Альцгеймера, или по меньшей мере для замедления или предотвращения прогрессирования БА у пациента.
[071] У мышей Тд257б дозозависимое снижение уровня церебрального амилоида наблюдали после длительного введения моноклонального антитела BIIB037 (от 0,3 до 30 мг/кг). Существенное снижение уровня амилоида наблюдали при дозе 3 мг/кг, которая расценивалась как минимальная терапевтическая доза для антитела BIIB037 в этой модели на животных.
[072] Эффективным количеством моноклонального антитела является такое количество антитела, при применении которого будет отмечаться клинически значимый ответ при лечении болезни Альцгеймера. Могут применяться эффективные количества антитела, составляющие от около 1 до 30 мг/кг в месяц. Эффективность антитела BIIB037 может достигать плато при эффективных
количествах от около 10 мг/кг до около 30 мг/кг массы тела пациента в соответствии с принципами безопасности. В настоящем изобретении рассматривается эффективное количество антитела, составляющее от около 3 до около 10 мг/кг массы тела пациента. Предпочтительные эффективные количества составляют около 3 мг/кг, около б мг/кг и около 10 мг/кг массы тела пациента.
[073] Максимально переносимым количеством моноклонального антитела является такое количество антитела, при применении которого будет отмечаться клинически значимый ответ при лечении болезни Альцгеймера в соответствии с принципами безопасности. Основной проблемой безопасности при лечении пациентов согласно способу по настоящему изобретению является появление АВСА, особенно АВСА-О или АВСА-Г. Во избежание достижения этих исходов не следует превышать дозу в 60 мг/кг. Способы по настоящему изобретению позволяют применять более высокие дозы антитела BIIB037 для лечения пациентов с БА, чем это было возможно в ранее известных протоколах.
[074] Понятно, что коррекцию дозы можно осуществить во время применения протокола лечения. Например, по соображениям безопасности или эффективности, дозы могут быть увеличены таким образом, что эффекты моноклонального антитела при БА могут быть усилены, или дозы могут быть уменьшены таким образом, что степень и тяжесть АВСАмогут быть уменьшены. Если доза пропущена, пациент предпочтительно должен возобновить прием препарата, пприняв пропущенную дозу, и продолжить после этого прием согласно описанной схеме.
[075] Моноклональное антитело предпочтительно вводят пациенту путем внутривенной инфузии после разбавления в физиологическом растворе. При использовании этого способа введения каждый этап инфузии в режиме титрования по настоящему изобретению обычно занимает около 1 часа.
[076] Диапазоны доз и другие численные значения в данном документе включают количество, которое оказывает тот же эффект, что и количество, установленное численно, как показано при лечении болезни Альцгеймера у пациента, и снижает частоту или предрасположение пациента к АВСА по сравнению с индивидуумом, не
получающим лечение с помощью способа согласно настоящему изобретению. По меньшей мере каждый числовой параметр следует истолковывать в свете количества значащих цифр с применением обычных способов округления. Кроме того, любое числовое значение по своей сути содержит определенные погрешности, возникающие по причине стандартного отклонения в его измерениях, при этом такие значения входят в объем изобретения.
Титрование (последовательное введение)
[077] Обнаружено, что возникновение АВСА у пациентов с БА, получавших лечение антителом BIIB037, является дозозависимым. АВСА наблюдались у пациентов, получавших 1 мг/кг и 3 мг/кг антитела после третьей и пятой доз. При дозах б мг/кг и 10 мг/кг массы тела АВСА наблюдались после второй дозы. Способы согласно настоящему изобретению включают схемы лечения, выбранные для уменьшения частоты возникновения АВСА.
[078] Более конкретно, в способе лечения болезни Альцгеймера (БА) согласно настоящему изобретению рекомбинантное, полностью человеческое, моноклональное антитело против бета-амилоида вводят пациенту-пациенту в возрастающих количествах в течение определенного периода времени. Эта процедура последовательного введения антитела к пациенту называется в настоящем документе "титрованием", поскольку она включает введение стандартизированного фармацевтического препарата с известной концентрацией в тщательно измеряемых количествах до завершения процедуры, о чем свидетельствуют конкретные критерии оценки. В настоящем изобретении критерии оценки включают эффект лечения на болезнь Альцгеймера у пациента и эффект лечения на снижение частоты АВСА, особенно АВСА-О или АВСА-Г, в популяции пациентов, получающих лечение.
[079] Одним из преимуществ схемы титрования согласно настоящему изобретению является то, что указаннакя схема позволяет вводить более высокие дозы моноклонального антитела пациентам с БА, особенно носителями аполипопротеина Е4 (АроЕ4), без возникновения аналогичной степени АВСА, наблюдаемой при применении схемы с фиксированной дозой. Без намерения ограничиваться каким-либо конкретным механизмом, полагают, что
титрование приводит к более низкой степени начального удаления амилоида и более медленному удалению во время общего лечения.
[080] Титрование моноклонального антитела проводят в многократных дозах. Например, две дозы антитела могут вводиться пациенту в таком количестве антитела на дозу, которое меньше минимального терапевтического количества, за которым следуют 4 дозы антитела в количестве на дозу, которое примерно равно минимальному терапевтическому количеству. Затем указанная схема может продолжаться введением многократных доз с таким количестве антитела на дозу, которое больше минимального терапевтического количества, но меньше максимально переносимого количества; при этом введение продолжается до тех пор, пока не наступит приемлемое изменение состояния при БА у пациента. Например, дозы можно вводить с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель (всего 14 доз) . Прогрессирование можно контролировать путем периодической оценки.
[081] Особенно предпочтительный протокол согласно настоящему изобретению, обозначенный как Протокол (1), включает:
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А);
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (В);
(D) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (С);
(E) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (D);
(F) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (Е);
(G) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (F); а также
(H) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента после этапа (G) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели.
(B)
[082] Другими словами, Протокол (1) включает введение пациенту первой дозы рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента, после чего следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела через четыре недели после первой дозы. Дозы 3, 4, 5 и б антитела вводят пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела после второй дозы с четырехнедельными интервалами. И затем, с четырехнедельными интервалами, после введения дозы б, пациенту вводят дозы 7 и 8 антитела в количестве б мг/кг массы тела.
[083] Протокол (1) может включать в общей сложности 14 доз, вводимых с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель, в некоторых случаях с продолжением введения дозы с интервалом около 4 недель после этого, с целью лечения БА с пониженной предрасположенностью пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА). Другими словами, через четыре недели после введения дозы 8, пациенту можно вводить дозы 9-14 в количестве б мг/кг массы тела с интервалом в четыре недели. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело продолжают вводить пациенту в количестве б мг/кг массы тела каждые 4 недели, по меньшей мере до недели 76. Другими словами, в некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение пациенту доз 9-2 0 в количестве б мг/кг массы тела после дозы 8 с четырехнедельными интервалами. В некоторых вариантах реализации изобретения, после дозы 8 антитело вводят пациенту в количестве б мг/кг массы тела каждые 4 недели постоянно. В некоторых вариантах реализации изобретения, после последней дозы, составляющей б мг/кг массы тела, количество антитела, вводимое пациенту с 12-недельными интервалами, составляет 3 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через 12 недель после недели 52 (т.е. через 12 недель после введения дозы 14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозувводят пациенту через 12 недель после недели 7 6 (то есть,через 12 недель после дозы 20) . В некоторых вариантах реализации изобретения через четыре недели после последней дозы,
составляющей б мг/кг массы тела, количество антитела, вводимого пациенту, составляет 1 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через четыре недели после недели 52 (т.е. через 4 недели после введения дозы 14); в других вариантах реализации указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через четыре недели после недели 7 6 (т.е. через четыре недели после дозы 20).
[084] Протокол (1) можно применять для пациентов, определенных как носители АроЕ4 или не-носители АроЕ4 на основании генотипирования АроЕ. В любом из альтернативных вариантов реализации Протокола (1) антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем VH содержит первую область, определяющую комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью SEQ ID NO: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 5, и VL содержит VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: б, VLCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 и VLCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8. В предпочтительных вариантах реализации Протокола (1) антитело содержит константную область IgGl человека. В особенно предпочтительных вариантах реализации Протокола (1) VH содержит SEQ ID NO: 1, и VL содержит SEQ ID N0: 2.
[085] Другой особенно предпочтительный протокол согласно настоящему изобретению, обозначенный как Протокол (2), включает:
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А);
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (В);
(D) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (С);
(B)
(E) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (D);
(F) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (Е); а также
(G) введение антитела пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела пациента после этапа (F) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели.
Другими словами, Протокол (2) включает введение пациенту первой дозы рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента, после чего следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела через четыре недели после первой дозы. После второй дозы пациенту вводят дозы 3 и 4 антитела в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами. После введения дозы 4, пациенту вводят дозы 5 и б антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами. И затем, через четыре недели после введения дозы б антитела, пациенту вводят дозу 7 в количестве 10 мг/кг массы тела.
[086] Протокол (2) может включать в общей сложности 14 доз, вводимых с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель, в некоторых случаях с продолжением введения дозы с интервалом около 4 недель после этого, с целью лечения БА с пониженной предрасположенностью пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА). Другими словами, через четыре недели после введения дозы 7, дозы 8-14 можно вводить пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела с интервалом в четыре недели. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело продолжают вводить пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела каждые 4 недели, по меньшей мере до недели 76. Другими словами, в некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение пациенту доз 8-2 0 в количестве 10 мг/кг массы тела с четырехнедельными интерваламипосле дозы 7. В некоторых вариантах реализации изобретения, после дозы 7 антитело вводят пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела каждые 4 недели постоянно. В некоторых вариантах реализации изобретения после последней дозы, составляющей 10 мг/кг массы тела, количество антитела снижают до
3 мг/кг массы тела и вводят пациенту с 12-недельными интервалами. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через 12 недель после недели 52 (т.е. через 12 недель после введения дозы 14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через 12 недель после недели 7 6 (т.е. через 12 недель после дозы 20). В некоторых вариантах реализации изобретения через четыре недели после последней дозы, составляющей 10 мг/кг массы тела, количество антитела, вводимого пациенту, снижают до 1 мг/кг массы и вводят каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 52 (т.е. через четыре недели после дозы 14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 7 6 (т.е. через четыре недели после дозы 20).
[087] Протокол (2) особенно пригодный для лечения неносителей АроЕ4. В любом из альтернативных вариантов реализации Протокола (2) антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL) , причем VH содержит первую область, определяющую комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью SEQ ID NO: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 5, и VL содержит VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: б, VLCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 и VLCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8. В предпочтительных вариантах реализации Протокола (2) антитело содержит константную область IgGl человека. В особенно предпочтительных вариантах реализации Протокола (2) VH содержит SEQ ID NO: 1, и VL содержит SEQ ID N0: 2.
[088] В настоящем изобретении предлагается другой особенно предпочтительный протокол, обозначенный как Протокол (3), для лечения носителей АроЕ4. Этот вариант реализации согласно настоящему изобретению включает:
(А) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А); а также
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента после этапа (В) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели.
Другими словами, Протокол (3) включает введение пациенту первой дозы рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента. Через четыре недели после введения первой дозы, вторую дозу антитела вводят пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела. И затем, через четыре недели после введения второй дозы, пациенту вводят дозу 3 антитела в количестве 3 мг/кг массы тела.
[089] Протокол 3 может включать в общей сложности 14 доз, вводимых с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель, в некоторых случаях с продолжением введения дозы с интервалом около 4 недель после этого, с целью лечения БА с пониженной предрасположенностью пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА). Другими словами, через четыре недели после введения дозы 3, дозы 4-14 можно вводить пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела с интервалом в четыре недели. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело продолжают вводить пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела каждые 4 недели, по меньшей мере до недели 76. Другими словами, в некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение пациенту доз 4-2 0 в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после дозы 3. В некоторых вариантах реализации изобретения, после дозы 3 пациенту вводят антитело в количестве 3 мг/кг массы тела каждые 4 недели постоянно. В некоторых вариантах реализации изобретения, после предусмотренного периода, количество антитела, вводимого пациенту, может быть снижено до 3 мг/кг массы тела и вводиться каждые 12 недель. В некоторых вариантах реализации изобретения интервалы между дозами, составляющие 12 недель, начинаются после
недели 52 (т.е. после дозы 14); в других вариантах реализации изобретения интервалы между дозами, составляющие 12 недель, начинаются после недели 7 6 (т.е. после дозы 20). В некоторых вариантах реализации изобретения, после предусмотренного периода, количество антитела, вводимого пациенту, может быть снижено до 1 мг/кг массы тела и вводиться каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 52 (т.е. через четыре недели после дозы 14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 7 6 (т.е. через четыре недели после дозы 20).
[090] Протокол (3) можно применять для носителей АроЕ4, определенных на основании генотипирования АроЕ. В любом из альтернативных вариантов реализации Протокола (3) антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем VH содержит первую область, определяющую комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью SEQ ID NO: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 5, и VL содержит VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: б, VLCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 и VLCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8. В предпочтительных вариантах реализации Протокола (3) антитело содержит константную область IgGl человека. В особенно предпочтительных вариантах реализации Протокола (3) VH содержит SEQ ID NO: 1, и VL содержит SEQ ID N0: 2.
[091] Другой особенно предпочтительный протокол согласно настоящему изобретению, обозначенный Протоколом (4), включает:
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А);
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы
(B)
тела пациента через 4 недели после этапа (В);
(D) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (С); а также
(E) введение антитела пациенту в количестве бмг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (D).
Другими словами, Протокол (4) включает введение пациенту первой дозы рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента, после чего следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела через четыре недели после первой дозы. После второй дозы, пациенту вводят дозы 3 и 4 в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами. И затем, через четыре недели после введения дозы 4, пациенту вводят дозу 5 антитела в количестве б мг/кг массы тела.
[092] Протокол (4) может включать в общей сложности 14 доз, вводимых с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель, в некоторых случаях с продолжением введения дозы с интервалом около 4 недель после этого, с целью лечения БА с пониженной предрасположенностью пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА). Другими словами, через четыре недели после введения дозы 5, пациенту можно вводить дозы 6-14 в количестве б мг/кг массы тела с интервалом в четыре недели. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело продолжают вводить пациенту в количестве б мг/кг массы тела каждые 4 недели, по меньшей мере до недели 76. Другими словами, в некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение пациенту доз 6-2 0 в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после дозы 5. В некоторых вариантах реализации изобретения, после дозы 5 пациенту вводят антитело в количестве б мг/кг массы тела каждые 4 недели постоянно. В некоторых вариантах реализации изобретения после последней дозы, составляющей б мг/кг массы тела, количество антитела, вводимого пациенту, снижают до 3 мг/кг массы и вводят каждые 12 недель. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через 12 недель после недели 52 (т.е. через 12 недель после введения дозы
14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через 12 недель после недели 7 6 (т.е. через 12 недель после дозы 20). В некоторых вариантах реализации изобретения после последней дозы, составляющей 10 мг/кг массы тела, количество антитела, вводимого пациенту, снижают до 1 мг/кг массы тела и вводят каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 52 (т.е. через четыре недели после дозы 14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 7 6 (т.е. через четыре недели после дозы 20).
[093] В любом из вариантов реализации Протокола (4) антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем VH содержит первую область, определяющую комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью SEQ ID NO: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 5, и VL содержит VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: б, VLCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 и VLCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8. В предпочтительных вариантах реализации Протокола (4) антитело содержит константную область IgGl человека. В особенно предпочтительных вариантах реализации Протокола (4) VH содержит SEQ ID NO: 1, и VL содержит SEQ ID N0: 2.
[094] Еще один особенно предпочтительный протокол согласно настоящему изобретению, обозначенный как Протокол (5), включает:
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А);
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (В);
(D) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы
(B)
тела пациента через 4 недели после этапа (С);
(E) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (D);
(F) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (Е);
(G) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента после этапа (F) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели;
(H) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента после этапа (G) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели;
(I) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы
тела пациента после этапа (Н) через последовательные интервалы,
составляющие 4 недели;
(J) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента после этапа (I) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели;
(К) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента после этапа (J) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели; а также
(L) введение антитела пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела пациента после этапа (К) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели.
Другими словами, Протокол 5 включает введение пациенту первой дозы рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента, после чего следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела через четыре недели после первой дозы. После второй дозы, пациенту вводят дозы 3, 4, 5 и бантитела в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами. После введения дозы б, пациенту вводят дозы 7, 8, 9, 10 и 11 в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами. И затем, через четыре недели после введения дозы 11, пациенту вводят дозу 12 антитела в количестве 10 мг/кг массы тела.
[095] Протокол (5) может включать в общей сложности 14 доз
вводимых с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель, в некоторых случаях с продолжением введения дозы с интервалом около 4 недель после этого, с целью лечения БА с пониженной предрасположенностью пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА). Другими словами, через четыре недели после введения дозы 12, пациенту можно вводить дозы 13-14 в количестве 10 мг/кг массы тела с интервалом в четыре недели. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело продолжают вводить пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела каждые 4 недели, по меньшей мере до недели 76. Другими словами, в некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение пациенту доз 13-20 в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после дозы 12. В некоторых вариантах реализации изобретения, после дозы 12 антитело вводят пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела каждые 4 недели постоянно. В некоторых вариантах реализации изобретения после последней дозы, составляющей 10 мг/кг массы тела, количество антитела, вводимого пациенту, снижают до 3 мг/кг массы и вводят каждые 12 недель. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через 12 недель после недели 52 (т.е. через 12 недель после введения дозы 14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу первоначально вводят пациенту через 12 недель после недели 7 6 (т.е. через 12 недель после дозы 20). В некоторых вариантах реализации изобретения после последней дозы, составляющей 10 мг/кг массы тела, количество антитела, вводимого пациенту, снижают до 1 мг/кг массы тела и вводят каждые 4 недели. В некоторых вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 52 (т.е. через четыре недели после дозы 14); в других вариантах реализации изобретения указанную сниженную дозу начинают вводить через четыре недели после недели 7 6 (т.е. через четыре недели после дозы 20).
[096] В любом из вариантов реализации Протокола (5) антитело может содержать вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем VH содержит
первую область, определяющую комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью SEQ ID NO: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 5, и VL содержит VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: б, VLCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 и VLCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8. В предпочтительных вариантах реализации Протокола (5) антитело содержит константную область IgGl человека. В особенно предпочтительных вариантах реализации Протокола (5) VH содержит SEQ ID NO: 1, и VL содержит SEQ ID N0: 2.
[097] Типовые схемы доз, применяемые для носителей и неносителей АроЕ4, описаны в Таблице 10, в Примере 8 и на Фиг. 10.
[098] Эти особенно предпочтительные протоколы оптимизируют эффективность с учетом требований безопасности. В предпочтительных вариантах реализации изобретения снижается предрасположенность пациента к вазогенному отеку (ВО) или снижается предрасположенность пациента к церебральным микрогеморрагиям (мГ) или у пациента уменьшается как ВО, так и мГ.
[099] Также возможны разные варианты этих предпочтительных протоколов. Может применяться схема многократного введения доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента, с периодическими интервалами между дозами, с последующим многократным введением доз, составляющих 3 мг/кг, с периодическимиинтервалами между дозами. Например, может применяться схема, предусматривающая введение 2 доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента, с 4-недельным интервалом между дозами, с последующим введением 4 доз, составляющих 3 мг/кг, с 4-недельными интервалами между дозами. В другом примере схема предусматривает введение 2 доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента, с 4-недельным интервалом между дозами, с последующим многократным введением доз, составляющих 3 мг/кг, до прекращения лечения с 4-недельными интервалами между дозами. В еще одном примере схема предусматривает введение 4 доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента, с 4-недельными интервалами между дозами, с последующим
многократным введением доз, составляющих 3 мг/кг, до прекращения лечения с 4-недельными интервалами между дозами. Учитывая, что АВСА обычно возникают между дозами 2 и 5, указанный сокращенный протокол может обеспечить дополнительный уровень безопасности. В этом случае пациентам не нужно будет продолжать титровать дозу до б мг/кг, и скорее всего можно будет прекратить повышение дозы на около 3 мг/кг массы тела пациента.
[0100] Другой вариант этих предпочтительных протоколов включает схему дозирования, предусматривающую многократное введение доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента, с периодическими интервалами между дозами, с последующим многократным введением доз, составляющих 3 мг/кг, с периодическими интервалами между дозами, и, наконец, многократным введением доз, составляющих б мг/кг массы тела пациента, до прекращения лечения с периодическими интервалами между дозами. В одном примере схема предусматривает введение 2 доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента, с 4-недельным интервалом между дозами, с последующим введением 4 доз, составляющих 3 мг/кг, с 4-недельными интервалами между дозами, и, наконец, многократным введением доз, составляющих б мг/кг массы тела пациента, до прекращения лечения.
[0101] В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения титрование моноклонального антитела пациенту можно не проводить, если пациент соответствующим образом отвечает на лечение без осуществления этапов титрования. В этом случае, например, носителю АроЕ4 можно вводить дозу моноклонального антитела, составляющую 1 мг/кг или 3 мг/кг массы тела пациента, а не-носителю АроЕ4 можно вводить дозу составляющую 3 мг/кг или б мг/кг или 10 мг/кг массы тела пациента. В общей сложности 14 доз могут быть введены с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель, в некоторых случаях с продолжением введения дозы с интервалом около 4 недель после этого, с целью лечения БА с пониженной предрасположенностью пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА).
Композиции
фармацевтическую композицию. Фармацевтические композиции,
применяемые в настоящем изобретении, могут быть составлены в
соответствии со способами, хорошо известными в данной области
техники; см., например, Remington: The Science and Practice of
Pharmacy (2000), издание Университета наук в Филадельфии, ISBN
683-306472. Композиции могут дополнительно содержать
фармацевтически приемлемый носитель. Примеры пригодных фармацевтических носителей хорошо известны в данной области техники и включают фосфатно-солевые буферные растворы, воду, эмульсии, такие как масляные/водные эмульсии, различные типы увлажняющих агентов, стерильные растворы и т. д.
[0103] Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать дополнительные агенты. Например, для применения в лечении болезни Альцгеймера дополнительный агент может быть выбран из группы, состоящей из малых органических молекул, других антител против Abeta, антител против Тау и их комбинаций.
[0104] Введение композиций может быть осуществлено с помощью различных способов, например, путем внутривенного, внутрибрюшинного, подкожного, внутримышечного, местного или внутрикожного введения.
Измерение и ослабление симптомов БА
[0105] Характеристики риска, наличия, тяжести и прогрессирования болезни Альцгеймера могут быть определены с помощью клинической диагностики в динамике, оценки глобального функционального уровня пациента, оценки повседневной жизнеспособности или поведенческого дефицита, объемного анализа структур головного мозга, измерения патологических отложений аномальных белков в головном мозге in vivo (например, посредством ПЭТ-визуализации бета-амилоида) или биохимических показателей в биологических жидкостях (например, белки тау или пептиды Abeta), а также при сравнении с естественным течением/анамнезом болезни.
[0106] Для определения стадии болезни Альцгеймера у пациента могут использоваться следующие клинические оценки: CDR, FCSRT, нейропсихиатрический опросник-реестр (NPI-Q) и набор нейропсихологических тестов, включающий тест Рея на слухоречевое
заучивание (RA VLT), тест немедленного и отсроченного припоминания, шкалу памяти Векслера (WMS), тест на заучивание ассоциаций вербальных пари немедленного и отсроченного припоминания, систему анализа исполнительных функций Делик-Каплана, оценку состояния вербальной беглости 1 и 2, а также шкалу интеллекта для взрослых Векслера, четвертое издание; тест на поиск символов и кодирование подмножеств, а также компьютеризированный набор тестов для исследования когнитивных препаратов.
[0107] Предпочтительная диагностическая схема включает определение изменения показателей по сравнению с исходным уровнем по шкале клинической оценки деменции (CDR), результатам набора нейропсихологических тестов, компьютеризированного набора тестов для исследования когнитивных препаратов, теста свободного и направленного селективного запоминания (FCSRT), краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений (C-SSRS) и нейропсихиатрического опросника-реестра (NPI-Q).
[0108] В последнее время биомаркеры расцениваются как
основные показатели для диагностики БА и для определения стадии
заболевания по его спектру. Биомаркерные фенотипы могут
устранять расхождения между клиническими фенотипами и
невропатологическими фенотипами, например, фенотипами амилоидных
бляшек, нейрофибриллярных клубков, воспаления и
нейродегенерации. Биомаркеры БА включают изотип АроЕ, А|342 в СМЖ, амилоидная ПЭТ, белок тау в СМЖ и гиппокампальная объемная (ГКО) МРВ.
[0109] Объем амилоидных бляшек в определенных областях головного мозга может быть измерен с помощью 18F-AV-4 5 ПЭТ. 18F-AV-45 представляет собой амилоидный лиганд, разработанный компанией Avid Radiopharmaceuticals (Филадельфия, штат Пенсильвания) . Он связывается с фибриллярным А|3 с высокой аффинностью (Kd=3,l нМ). Результаты применения 18F-AV-45 ПЭТ показали, что у пациентов с БА отмечается избирательная задержка меченого вещества в кортикальных областях, в которых, как
ожидается, будет большое количество отложений амилоида, тогда как у здоровых индивидуумов контрольной группы регистрировали быстрое вымывание меченого вещества с минимальной его задержкой в кортикальных областях. Значительные отличия в средних показателях поглощения 18F-AV-4 5 наблюдали между пациентами с БА и субъектами контрольной группы, соответствующей по возрасту группе пациентов с БА. Вариантность повторного исследования 18F-AV-45 ПЭТ-визуализации является низкой (менее 5%) как у пациентов с БА, так и у когнитивно-здоровых субъектов контрольной группы. Визуальная интерпретация изображений 18F-AV-4 5 PET и средние количественные оценки поглощения кортикальных областей коррелируют с наличием и количеством патологии амилоида при аутопсии, измеренного с помощью иммуногистохимии и оценкой невритной бляшки при окрашивании серебром [Clark et al. 2011] .
[ОНО] Радиационная дозиметрия 18F-AV-45 находится в диапазоне типовых лигандов ПЭТ. По оценкам, средняя эффективная доза для всего организма человека составляет 0,019 мЗв/МБк. Показано также, что доза 370 МБк на инъекцию обуславливает надлежащие результаты визуализации.
[0111] У пациентов с БА отмечаются характерные снижения в
измерениях регионального метаболизма глюкозы при ФДГ-ПЭТ,
которые связаны с прогрессирующим нарушением когнитивной функции
[Landau 2011; Mielke 1994]. Эффект BIIB037 на прекращение
прогрессирования метаболического дефицита глюкозы можно
периодически оценивать, используя измерения ФДГ-ПЭТ.
Радиационная дозиметрия ФДГ находится в диапазоне типовых лигандов ПЭТ. По оценкам, средняя эффективная доза для всего организма человека составляет 0,019 мЗв/МБк. В стандартном протоколе ФДГ-визуализации применяют дозу 185 МБк на инъекцию. В настоящем изобретении пациенты обычно могут получать до 185 МБк при каждом сканировании.
[0112] В последнее время измерения уровней А|31-42 и Т-Тау или Р-Тау в СМЖ применяют в качестве прогностических биомаркеров БА. Данные свидетельствуют о том, что патологическая агрегация Тау является очень ранним звеном в патогенезе БА. Duyckaerts
(2011) Lancet Neurol. 10, 774-775, and Braak et al.,(2013), Acta Neuropath.,126:631-41.
[0113] Также могут быть использованы биомаркеры, связанные с болезнью Альцгеймера. Такие маркеры включают, но не ограничиваются ими, пироглутамат-А|3, А|340 и А|342 в крови, и общее количество Тау, фосфо-Тау, пироглутамат-А|3 AJ340 и А|342 в СМЖ.
[0114] Морфометрические показатели МРВ также могут помочь в оценке БА. Эти показатели включают объем всего мозга, объем гиппокампа, объем желудочка и объем кортикального серого вещества головного мозга. В протоколы оценки могут быть включены: характеристика мозгового кровотока, измеряемая с помощью ASL-MPB, и функциональная связность, измеряемая с помощью tf-фМРВ.
[0115] Применение антитела BIIB037 для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера согласно настоящему изобретением приводит к улучшению одного или более этих параметров по сравнению с исходными измерениями или по меньшей мере предотвращает или замедляет прогрессирование БА из одной стадии в следующую стадию.
Измерение и ослабление АВСА
[0116] Пациенты с болезнью Альцгеймера обычно отвечают на
лечение моноклональным антителом дозозависимым образом. Поэтому
для максимальной эффективности предпочтительно применять высокие
дозы. Но частота и степень АВСА могут увеличиваться в пациентов
определенных категорий при увеличении доз антитела. Настоящее
изобретение позволяет, по возможности, снизить частоту АВСА у
предрасположенных пациентов, получающих лечение по поводу
болезни Альцгеймера, особенно пациентов, получающих высокие дозы
моноклонального антитела, а также носителей АроЕ4. В частности,
настоящее изобретение позволяет снизить частоту возникновения
аномалий визуализации, связанных с амилоидом и вызванных отеком
(АВСА-О), или снизить частоту возникновения аномалий
визуализации, связанных с амилоидом и вызванных
микрогеморрагиями или гемосидерозом (АВСА-Г), или снизить частоту возникновениякак АВСА-О, так и АВСА-Г.
[0117] Аномалии визуализации, связанные с амилоидом (АВСА), включая отек (АВСА-О) и микрогеморрагии или гемосидероз (АВСА-Г) легко обнаруживаются с помощью МРВ (т.е. инверсия-восстановление с ослаблением сигнала от жидкости (FLAIR/T2 для АВСА-О и Т2*/градиентное эхо для АВСА-Г) . [Sperling 2012] . Метод визуализации, взвешенной по чувствительности (SWI), являющийся методом МРВ потенциально более чувствительным, чем Т2*/градиентное эхо, может также использоваться для обнаружения АВСА-Г [Sperling 2011].
[0118] Признаки вазогенного отека включают гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных и FLAIR-последовательностях, обычно затрагивающий белое вещество и часто связанный с набуханием рельефа извилин. Симптомы вазогенного отека, при их наличии, включают головную боль, ухудшение когнитивных функций, нарушения сознания, судороги, неустойчивость и рвоту.
[0119] Пациенты, у которых развиваются легкие АВСА-О без клинических симптомов в любой период лечения, могут продолжать прием их текущей дозы. МРВ можно получать приблизительно каждые 4 недели до тех пор, пока не регрессируют АВСА-О. Оценку по MMSE следует периодически проводить пациенту до тех пор, пока не регрессируют АВСА-О.
[0120] Лечение пациентов, у которых развиваются умеренные или тяжелые АВСА-Е без клинических симптомов в любое время, должно быть приостановлено. Если при повторных МРВ, получаемых приблизительно каждые 4 недели, АВСА-О не разрешились, и симптомы у пациента не развиваются, лечение можно возобновить, но со следующего более низкого уровня дозы. Пациентов необходимо периодически оценивать по шкале MMSE до тех пор, пока АВСА-О не регрессируют перед возобновлением введения дозы.
[0121] Пациентам, у которых развиваются легкие, умеренные или тяжелые АВСА-О, сопровождающиеся умеренными, тяжелыми или серьезными клиническими симптомами, следует в любое время полностью прекратить лечение.
[0122] АВСА-Г можно мониторировать с помощью МРВ, при этом полагают, что находки при визуализациине коррелируют с клинической картиной (т.е. когда у пациентов нет симптомов)
[Sperling 2011]. В частности, геморрагии можно обнаружить с помощью МРВ-последовательности градиентного эха, Т1-взвешенной, Т2-взвешенной и FLAIR-последовательности. Микрогеморрагии обычно протекает бессимптомно, тогда как макрогеморрагииобычно имеет фокальные признаки и симптомы, отражающие площадь пораженения мозга, а также неспецифические симптомы, которые включают симптомы вазогенного отека. Частота получения МРВ зависит от потребностей мониторинга безопасности.
[0123] Пациенты, у которых развиваюется бессимптомные АВСА-Г ( <4 случаев микрогеморрагии) в любое время при лечении, могут продолжать лечение с приемом текущей дозы. Повторные МРВ следует осуществлять с интервалом около 2 недели до тех пор, пока аномалии визуализации не будут расценены как стабильные. Пациентов необходимо периодически оценивать по шкале MMSE до тех пор, пока АВСА-О не будут расценены как стабильные.
[0124] Следует приостановить лечение пациентов, у которых
развивается АВСА-Г ( <4 случаев микрогеморрагий),
сопровождающиеся клиническими симптомами легкой тяжести, или у пациентов с единичным случаем гемосидероза (также называемым поверхностным сидерозом), которые являются бессимптомными или имеют клинические симптомы легкой тяжести. Повторные МРВ следует осуществлять с интервалом около 2 недели до тех пор, пока аномалии визуализации не будут расценены как стабильные. Как только АВСА-Г (микрогеморрагия/гемосидероз) будут расценены как стабильные, а клинические симптомы исчезнут, пациент может возобновить лечение, но с приемом следующего более низкого уровня дозы. Пациентов необходимо периодически оценивать по шкале MMSE до тех пор, пока АВСА-Г/гемосидероз не будут расценены как стабильные.
[0125] Субъекты,у которых развиваются АВСА-Г ( <4 случая микрогеморрагий), сопровождающиеся умеренными, тяжелыми или серьезными клиническими симптомами, > 4 случаев микрогеморрагий, любого случая микрогеморрагии или > 1 случая гемосидероза в любое время, должны навсегда прекратить лечение.
ПРИМЕР 1
[0126] Для оценки токсичности BIIB037 использовали мышь линии Тд257б и яванского макака. Из этих двух видов мышь Тд257б считается первичным фармакологически релевантным видом, учитывая то, что в паренхиме головного мозга и сосудистой сети этих мышей накапливаются амилоидные бляшки.
[0127] В дополнение к стандартной гистопатологической оценке у мышей проводили окрашиваниегемосидерина по Перлсу (продукта распада гемоглобина) для количественного определения микрогеморрагий. Микрогеморрагию наблюдали как в качестве основной находки как в моделях БА у трансгенной мыши [Winkler et al. 2001], включая мышей Tg2576 [Kumar-Singh et al. 2005], так и в качестве находки, связанной с лекарственным средством у трансгенных мышей, пролеченных некоторыми антителами против A|3[Pfeifer et al. 2002; Racke et al. 2005; Wilcock and Colton 2009].
ПРИМЕР 2
Краткосрочное исследование BIIB037 in vivo
[0128] В 13-недельном исследовании мышам Tg2576 внутривенно вводили 1 раз в неделю 10 или 70 мг/кг chl2F6A, или 500 мг/кг либо chl2F6A, либо BIIB037. Острые геморрагии, от минимальных до легких, наблюдали у 2 мышей, получавших дозу > 7 0 мг/кг/неделю, оцененных с помощью стандартного гистопатологического окрашивания. Дополнительные полученные результаты включали незначительное повышение частоты и/или тяжести воспаления менингеальных сосудов у мышей, получавших лечение в дозе> 7 0 мг/кг/неделю, по сравнению с контрольными животными, а также появление тромбоза у 2 животных, получавших дозу 50 0 мг/кг/неделю. По окончанию б-недельного периода восстановления, во время которого лечение не назначалось, частота и тяжесть изменений, обнаруженных у мышей, пролеченных chl2F6A и B1IB037, находились в пределах диапазона, наблюдаемого в контрольной группе в течение всего исследования.
[0129] В дополнение к стандартной гистопатологии головного мозга, наличие микрогеморрагии оценивали по окрашиванию Перлса; существенных различий в микрогеморрагии между chl2F6A/BIIB037 и
контрольными группами после 13 недель введения дозы не наблюдали.
[0130] Повышенная частота и/или тяжесть менингеального сосудистого воспаления и острых геморрагий, наблюдаемых при уровне дозы 70 мг/кг/неделю или выше, способствовали установлению уровня дозы, не вызывающего обнаруживаемых нежелательных эффектов (NOAEL), в 10 мг/кг/неделю. ПРИМЕР 3
Долгосрочное исследование BIIB037 in vivo
[0131] В б-месячном исследовании мышам Тд2 57б внутривенно 1
раз в неделю вводили дозы 10 или 40 мг/кг chl2F6A, или 250 мг/кг
либо chl2F6A, либо BIIB037. Не отмечали изменений ни одного из
параметров, оцениваемых во время основного и восстановительного
периодов, за исключением незначительного увеличения
комбинированной частоты и/или тяжести воспаления
менингеальных/церебральных сосудов и утолщения сосудов в головном мозге у основных и рано умерших животных, получаемых химерный 12F6A (chl2F6A), включающий мышиные константные домены, в дозах > 4 0 мг/кг, и увеличение площади микрогеморрагий в подгруппе животных, получаемых 250 мг/кг chl2F6A.
[0132] Не обнаруживали каких-либо связанных с лечением изменений, увеличения частоты и/или тяжести воспаления менингеальных/церебральных сосудов и/или утолщения сосудов у мышей Тд257б, которые внутривенно 1 раз в неделю получали 250 мг/кг BIIB037, при этом не было статистически значимого различия в количестве очагов и/или проценте площади микрогеморрагий в головном мозге животных, получающих сп12ЕбАилиВ1IB037.
[0133] По окончанию б-недельного периода восстановления частота и/или тяжесть воспаления или утолщения сосудов были одинаковыми во всех группах лечения и контроля. Несмотря на то, что потенциальное связанное с лечением обострение этих изменений нельзя полностью исключить, воспаление и утолщение сосудов, а также возможное обострение микрогеморрагий в головном мозге считались симптомами, присущими нескольким состояниям, при этом они могли быть связаны с лечением и, возможно, обусловлены
возрастными дегенеративными изменениями, свойственными модели этого заболевания. Следовательно, для этого исследования, NOAEL составляет 250 мг/кг/неделю.
[0134] В 4-недельном исследовании с участием обезьян не обнаружено каких-либо изменений, связанных с лечением, при этом NOAEL составлял 300 мг/кг/неделю.
[0135] Таким образом, оценка токсичности BIIB037 идентифицировала профиль токсичности, соответствующий связыванию антитела с депонированным А|3.
ПРИМЕР 4
Снижение амилоида бета in vivo
[013 6] У мышей Тд2 57б дозозависимое снижение уровня церебрального амилоида наблюдали после длительного введения chl2F6A (от 0,3 до 30 мг/кг). Существенное снижение уровня амилоида наблюдали при дозе 3 мг/кг, которая расценивалась как минимальная эффективная доза, при этом эффективность достигала плато между 10 и 30 мг/кг. Для определения пределов безопасности использовался уровень дозы, не вызывающий обнаруживаемых нежелательных эффектов (NOAEL), полученный в ходе 13-недельного исследования токсичности у мышей Тд257б (10 мг/кг/неделю).
[ 0137]Среднее устойчивое воздействие BIIB037 на человека (из расчета AUC0-4 НеД)в дозе 1 и 3 мг/кг, по прогнозам, составит приблизительно одну двенадцатую и одну четвертую неклинической дозы NOAEL (из расчета AUC0-4 НеД) г наблюдаемой в 13-недельном исследовании токсичности у мышей. Среднее устойчивое воздействие BIIB037 после дозы 10 мг/кг, по прогнозам, будет аналогичным воздействию уровня дозы NOAEL. Наивысшая доза, 30 мг/кг, по прогнозам, будет оказывать среднее устойчивое воздействие в 2-3 раза выше воздействия NOAEL и составлять одну треть воздействия дозы 7 0 мг/кг; при этом наблюдалось незначительное усиление тяжести воспаления менингеальных сосудов и церебральных геморрагий.
ПРИМЕР 5
Клинический опыт применения BIIB037
[0138] Первым клиническим исследованием является
рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики (ФК) BIIB037 фазы 1 с однократной нарастающей дозой (ОНД) у пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести БА. В исследование ОНД были включены пятьдесят три субъекта.
[0139] Начальная доза BIIB037 составляла 0,3 мг/кг; при этом увеличиваясь до 60 мг/кг, доза прогнозируемо обеспечивала среднее значение воздействия (AUCinf), которое не превышало среднее значение воздействия для мышей Тд257б, получавших 500 мг/кг (AUCTAU=4 02 000 мкг*ч/мл). Дозы до 30 мг/кг (0,3; 1; 3; 10; 20 и 30 мг/кг), как правило, хорошо переносились.
[0140] Сообщалось о двух серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) симптоматических аномалий, связанных с амилоидом - отек (АВСА-О), и одном нежелательном явлении (НЯ) бессимптомной АВСА-0 в группе, получающей 60 мг/кг. Дальнейшее включение информации о группе, получавшей 60 мг/кг, было прекращено в протоколе исследования. В исследовании ОНД не сообщалось о случаях смерти или прекращении участия в исследовании из-за НЯ. Показатели концентрации BIIB037 в сыворотке продемонстрировали линейность с дозами до 30 мг/кг. ПРИМЕР 6
A. Клиническое исследование BIIB037 фазы lb с участием субъектов-людей с БА
[0141] Проведено клиническое исследованиефазы lb. Это исследование было рандомизированным, заслепленным, плацебо-контролируемым исследованиемВ1IB037 с возрастанием дозы у субъектов с БА от продромальной до легкой формы и положительным сканированием на амилоид. Основным критерием оценки в исследовании была безопасность. Вторичные критерии включали оценку влияния на содержание церебральных амилоидных бляшек с помощью ПЭТ-визуализации 18F-AV-4 5. Отклонение сигнала 18F-AV-4 5 ПЭТ от исходного уровня оценивали в определенных областях мозга. Поисковые критерии оценивали когнитивные функции у субъектов. Субъекты получали 1, 3, б или 10 мг/кг BIB037 в расчете на вес тела пациента или плацебо.
B. Предварительно заданный промежуточный анализ №1
[0142] Предварительно заданный промежуточный анализ №1 предоставил данные за 2 6 недель для групп, получавших 1, 3 и 10 мг/кг, и группы, получавшей плацебо.
[0143] Субъекты с БА были рандомизированы в 4 группы для получения: 1) плацебо, 2) BIIB037 в дозе 1 мг/кг массы тела пациента, 3) BIIB037 в дозе 3 мг/кг массы тела пациента, и 4) BIIB037 в дозе 10 мг/кг массы тела пациента. Каждая группа включала около 31 субъекта. Средний возраст субъектов составлял около 72 лет (среднее значение) . Носители Аро Е4 составляли 63, 61, 66 и 63% в группах, соответственно.
[0144] У субъектов оценивали клиническую стадию БА. Субъекты с продромальной БА составляли 47%, 32%, 44% и 41% в группах, соответственно. Субъекты с легкой БА составляли 53%, 68%, 56% и 59% в группах, соответственно.
[0145] Применяли протокол накопления статической ПЭТ. Каждому субъекту вводили меченое вещество и проводили однократное сканирование. Меченое вещество представляет собой AV4 5, лиганд ПЭТ, нацеленный на фибриллярные бляшки А|3.
[0146] Результаты протокола амилоидной ПЭТ-визуализации
выражали в виде стандартного коэффициента обновленного значения,
которое является мерой поглощения р-амилоидного лиганда,
используемого для ПЭТ-визуализации, и соответствует количеству
присутствующего р-амилоида. Стандартизованное значение
коэффициента поглощения нормализует сигнал ПЭТ, с учетом отношения целевой области к эталонной области. В целевой области специфическое связывание и изменение сигнала связывания отражают вызванную лечением модуляцию фармакологических параметров. В эталонной области неспецифическое связывание указывает на отсутствие эффекта лечения.
[0147] Наблюдали дозозависимое снижение уровня амилоида. Статистически значимое снижение наблюдали при введении дозы 3 мг/кг и 10 мг/кг на неделе 26. Эффект, по-видимому, продолжался до недели 54, на основе результатов небольшой выборки субъектов. Какой-либо очевидной модификации АроЕ наблюдаемых эффектов не отмечали. Более выраженные эффекты наблюдались у пациентов с
более высоким исходными коэффициентами обновленных значений.
[0148] Оценивали безопасность и переносимость лечения. Как правило, нежелательные явления были легкими или умеренными. Головная боль была наиболее распространенным нежелательным явлением и, как оказалось, зависела от дозы. Каких-либо существенных изменений в показателях биохимии, гематологии, анализа мочи, электрокардиограммы или жизненно важных функций не отмечали. У двадцати семи субъектов регистрировали АВСА-О или АВСА-О/Г.
[014 9] Более высокую частоту АВСА наблюдали при более
высоких дозах BIIB037 и у носителей Аро Е4. Гомозиготные и
гетерозиготные Е4-носители, по-видимому, подвергаются
аналогичному риску возникновения АВСА.
[0150] АВСА-О обычно появлялись в начале курса лечения. АВСА-О возникали при применении доз, составляющих 1 и 3 мг/кг, после введения 3-5 доз (неделя 18 или неделя 10) . После пятой дозы ни одного случая не было обнаружено. АВСА-О возникали при применении доз, составляющих б и 10 мг/кг, после введения 2 доз (неделя б) и на неделе 30. Как правило, патологические изменения при визуализации, регрессировали через 4-12 недель, что указывает на обратимость АВСА-О.
[0151] У всех субъектов, имеющих явления АВСА-Г, также регистрировались явления АВСА-О. Частота АВСА-О была выше, чем частота АВСА-Г в каждой из групп лечения: 3 мг/кг и 10 мг/кг. Частота каждого явления в группе, получавшей дозу 1 мг/кг, была одинаковой.
С. Предварительно заданный промежуточный анализ №2 [0152] Предварительно заданный промежуточный анализ №2 предоставил данные за 54 недель для групп, получавших 1, 3 и 10 мг/кг, и группы, получавшей плацебо, а также данные за 2 6 недель для группы, получавшей б мг/кг.
[0153] На Фиг. 1 продемонстрировано среднее совокупное стандартизованное значение соотношения накопления (SUVR) при ПЭТ на момент времени, определенный по результатам наблюдаемых данных для каждой из групп лечения. На Фиг. 1 продемонстрировано, что в каждой из групп лечения, получавших
антитело BIIB037, наблюдали снижение амилоидной нагрузки от исходного уровня до недели 26. В каждой из групп лечения, получавших BIIB037 между неделей 2 6 и неделей 54, наблюдали дальнейшее снижение амилоидной нагрузки. Группа плацебо не продемонстрировала соответствующего снижения амилоидной нагрузки.
[0154] На Фиг. 1 также продемонстрировано, что снижение амилоидной нагрузки в результате введения BIIB037 зависело от дозы. Более высокие дозы BIIB037 сопровождались более выраженным снижением уровня амилоида в мозге, что подтверждалось сканированием на амилоид. В группе плацебо подобного эффекта не наблюдали.
[0155] На Фиг. 2 продемонстрировано скорректированное среднее изменение от исходного совокупного SUVR при ПЭТ на неделе 2 6 с учетом исходной клинической стадии, а именно продромальной или легкой БА. Фиг. 2 основана на наблюдаемых данных. На Фиг. 2 также продемонстрировано, что снижение уровня амилоида было дозозависимым при сканировании на предмет амилоида.
[0156] На Фиг. 3 продемонстрировано снижение амилоидной нагрузки при АроЕ4-статусе субъектов. Показатели как группы носителей, так и группы не-носителей демонстрировали снижение амилоидной нагрузки по сравнению с группой плацебо. Снижение уровня амилоида было дозозависимым в каждом случае.
[0157] В исследовании оценивали частоту АВСА-О и/или АВСА-Г. Результаты приведены на Фиг. 4. Частота АВСА у носителей АроЕ4 и не-носителей АроЕ4 также представлена на Фиг. 4. Частота зависела от дозы, а носительство АроЕ4 зависело от доз б и 10 мг/кг. АВСА-О обычно появлялись в начале курса лечения. В целом АВСА-О была обратимой. АВСА-Г была стабильной. Как правило, патологические изменения при визуализации, регрессировали через 4-12 недель.
D. Клиническая оценка когнитивных функций пациента [0158] Клинические оценки использовались как индикаторы изменений симптомов болезни Альцгеймера у пациентов, которые получали лечение. В частности, изменения показателей по
сравнению с исходным уровнем анализировали по шкале клинической оценки деменции (CDR) и краткой шкале оценки психического статуса (MMSE). Результаты этих оценок, основанные на полученных данных,приведены на Фиг. 5 и б.
[0159] Фиг. 5 демонстрирует скорректированное среднее изменение от исходного CDR-SBy пациентов, получавших плацебо, по сравнению с группой пациентов, получавших 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг антитела BIIB037. Измерения проводились на неделе 54 лечения с введением указанных доз.
[0160] Фиг. б демонстрирует скорректированное среднее изменение от исходного значения MMSE у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с группой пациентов, получавших 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг антитела BIIB037. Измерения проводились на неделе 54 лечения с введением указанных доз.
ПРИМЕР 7
Рандомизированноег двойное слепое, плацебо-
контролируемоеисследование фазы lb адуканумаба (BIIB037) г моноклонального антитела против Aj3,y пациентов с продромальной или легкой болезнью Альцгеймера:промежуточные
Результаты в зависимости от стадии заболевания и АроЕ s4-статуса
[0161] Абуканумаб (BIIB037) представляет собой
моноклональное человеческое антитело, селективное относительно агрегированных форм пептида бета-амилоида (А|3) , включая растворимые олигомеры и нерастворимые фибриллы. Исследование с применением однократной нарастающей дозы абуканумаба продемонстрировало приемлемый профиль безопасности у пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести БА при дозе до 30 мг/кг. В этом исследовании фазы lb оценивали безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику абуканумаба у пациентов с продромальной или легкой БА.
[0162] Цель заключалась в представлении профиля промежуточной безопасности и удалении AJ3 (изменение результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) флорбетпара [18-AV-45] с абуканумабом в зависимости от стадии заболевания и АроЕ s4
статуса.
Дизайн клинического исследования
[0183] PRIME представляет собой многоцентровое,
рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с многократными дозами [NCT01677572].
[0164] Пациенты были в возрасте 50-90 лет, стабильно принимали препараты сопутствующей терапии, имели оценку по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) > 2 0 и отвечали клиническим и рентгенологическим критериям следующим образом:
? Продромальная БА:Балл по шкале MMSE 2 4-3 0, жалобы на спонтанную память; балл свободного припоминания <2 7 по результатам теста свободного и направленного селективного запоминания; балл 0,5 по шкале клинической оценки деменции (CDR);отсутствие значительных уровней нарушения других когнитивных функций; по существу сохраненная активность в повседневной жизни и отсутствием деменции; положительное ПЭТ-сканирование на флорбетапир при визуальной оценке.
? Легкая БА:Балл MMSE 20-26, балл 0,5 или 1,0 по глобальной шкале CDR; соответствие основным клиническим критериям вероятной БА Национального института по проблемам старения и Ассоциации по изучению болезни Альцгеймера; положительное ПЭТ-сканирование на флорбетапир при визуальной оценке.
[0165] Дизайн исследования PRIME представлен на Фиг. 14. Пациенты (запланированное количество N=188) были рандомизированы в 1 из 9 групп лечения (целевое включение:п=3 0 на одну группу лечения активным веществом) в шахматном дозозависимом дизайне в соотношении активного вещества и плацебо 3:1. Основные и вторичные критерии оценки представлены на Фиг. 15. План-график оценок в исследовании PRIME показан на Фиг. 16. В настоящее время исследование PRIME продолжается. Для промежуточного анализа данные анализировали до недели 54 у групп, получающих 1, 3 и 10 мг/кг, и до недели 3 0 в группе, получающей б мг/кг. Пациенты
Из 166 рандомизированных пациентов 165 получали дозу; 107 (65%) были носителямиАроЕ s4, а 68 (41%) имели продромальную БА.
Распределение пациентов показано на Фиг. 17. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания, как правило, хорошо сбалансированы по группам лечения, как показано на Фиг. 18.
Безопасность
[0166] Нежелательные явления (НЯ) отмечались у 84-98% пациентов в группах лечения. Наиболее распространенными НЯ и серьезными НЯ (СНЯ) были аномалии изображений, связанные с амилоидом (АВСА, на основании МРВ) (Таблица 9) ; другие НЯ/СНЯ были сопоставимы с популяцией пациентов. Фиг. 19 представляет собой обобщенные результаты определения АВСА и распределения пациентов после АВСА-О.
[0167] Сообщалось о трех случаях смерти (2 с плацебо, 1 с абуканумабом в дозе 10 мг/кг) ; ни одна из них не расценивалась связанной с лечением (2 смерти произошли после прекращения исследования).
[0168] Частота изолированного АВСА-отек (АВСА-О) зависела от дозы и АроЕ 84-статуса (Фиг. 19):
? Общее частота АВСА-О среди носителей АроЕ s4 составила 5%,
5%, 4 3% и 55%для групп, получающих 1, 3, б и 10 мг/кг
абуканумаба, соответственно, по сравнению с 0% для группы,
получающей плацебо.
? Соответствующая частота среди не-носителей АроЕ s4 составила 0%, 9%, 11% и 17% по сравнению с 0%.
? Частота изолированной АВСА-микрогеморрагии/гемосидероза (АВСА-Г) была одинаковой при применении всех доз и ApoEs4-статусе(данные не показаны).
[0189] Основываясь на небольших размерах выборки, не было обнаружено явной разницы в частоте возникновения АВСА-О между субъектами с продромальной или легкой БА с учетом АроЕе4-статуса (Фиг. 19).
[017 0] Большинство (92%) явлений АВСА-О наблюдались в период введения первых 5 доз; 65% явлений АВСА-Обыли бессимптомными.
? При наличии, симптомы обычно исчезали не позже, чем через
4 недели.
? Как правило, патологические изменения при МРВ регрессировали через 4-12 недель.
[0171] Большинство пациентов (54%), у которых развивались АВСА-О, продолжали лечение (93% из тех, кто продолжал лечение со сниженной дозой); пациентов с рецидивом АВСА-О не было. Прекращение лечения у пациентов с АВСА-О в подгруппах с легкой и продромальной БА было на постоянной основе (данные не показаны).
[0172] Каких-либо существенных изменений в показателях биохимии, гематологии, анализа мочи, электрокардиограммы или жизненно важных функций не отмечали.
Уменьшение А|3-бляшек в головном мозге
[0173] Уменьшение А|3 -бляшек в головном мозге оценивали с помощью совокупного SUVR из объема б областей: лобной, теменной, боковой височной, сенсомоторной, передней поясной и задней поясной.
[0174] Зависимое от дозы и времени уменьшение А|3-бляшек в головном мозге(подтвержденное снижением SUVR) на неделях 26 и 54, как правило, отмечалось в подгруппах легкой и продромальной БА и среди носителей и не-носителей АроЕ s4 в пределах исследуемых доз, как показано на Фиг. 7.
Клинические критерии оценки
[0175] Регистрировалось статистически значимое
дозозависимое замедление снижения параметровзначений поисковых критериев оценки, MMSE (Фиг. 8) и CDR-sb (Фиг. 9) в период 1 год.
Выводы
[017 6] Регистрировалось значимое, зависимое от дозы и времени уменьшение А|3-бляшек в головном мозге, по сравнению с плацебо, подтвержденное ПЭТ-визуализацией. Этот эффект проявлялся по истечению б месяцев и 1 года после начала лечения.
[0177] Характер эффекта адуканумаба по сравнению с плацебо на уменьшение А|3 -бляшек характеризовался в целом устойчивостью при разных стадиях заболевания и стутусе АроЕ s4.
[0178] В период 1 год регистрировалось статистически
значимое дозозависимое замедление снижения параметров MMSE и CDR-sb.
[017 9] Адуканумаб демонстрировал приемлемый профиль безопасности в течение более чем 54 недель. АВСА была основным показателем безопасности, поддающимся контролю и управлению. Частота АВСА зависела от дозы и ApoE-s4- статуса. АВСА обычно появлялась в начале курса лечения и была бессимптомной или характеризовалась слабовыраженными, транзиторными симптомами.
Промежуточный анализ №3
[0180] Промежуточный анализ №3 включает данные до 54 недель для группы, получавшей б мг/кг, и соответствующей группы, получавшей плацебо (которая включена в объединенную популяцию плацебо для анализа).
Уменьшение А|3-бляшек в головном мозге
[0181] Уменьшение А|3-бляшек в головном мозге оценивали с помощью совокупного SUVR из объема б областей: лобной, теменной, боковой височной, сенсомоторной, передней поясной и задней поясной. Как проиллюстрировано на Фиг. 11, зависимое от дозы уменьшение А|3-бляшек в головном мозге (подтвержденное снижением SUVR) наблюдалось на неделе 54.
Клинические критерии оценки
[0182] Регистрировалось статистически значимое
дозозависимое замедление снижения параметров поисковых критериев оценки: MMSE (Фиг. 13) и CDR-sb (Фиг. 12) в период времени 1 год.
ПРИМЕР 8
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследованиефазы 3 в параллельных группах для оценки эффективности и безопасности адуканумаба.
(BIIB037) у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера
[0183] Исследование проводится для оценки эффективности и безопасности адуканумаба по сравнению с плацебо у субъектов с ранней стадией БА, включаясубъектов с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН) при БА и субъектов из группылегкой БА.
[0184] Схема введения, выбранная для этого исследования,
основывалась на наблюдаемом соотношении ФК и ФД, необходимом для удаления амилоида головного мозга, эффекте на CDR-SB и MMSE, профиле безопасности, переносимости и данных ФД.
[0185] Зависимое от дозы и времени снижение амилоидной нагрузки в головном мозге, наблюдаемое при лечении адуканумабом, было статистически значимо при дозах 3, б и 10 мг/кг после б месяцев введения и при дозах 3 и 10 мг/кг после 12 месяцев введения. Эффект на среднее снижение балла по шкале CDR-SB по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев введения наблюдался как при дозе 3 мг/кг, так и 10 мг/кг, при этом статистическая значимость достигалась при дозе 10 мг/кг. Эффект на среднее снижение балла по шкале MMSE по сравнению с исходным уровнем наблюдался при дозе 3 мг/кг и 10 мг/кг. Эти данные показывают, что уровень дозы 3 мг/кг является приемлемым; однако, учитывая дозозависимый характер полученных результатов, от применения более высоких доз (б и 10 мг/кг) будет пользы при приемлемом риске.
[018 6] АВСА определена как явление, которое может произойти с препаратами-кандидатами против амилоида, и расценена как явление, представляющее особый интерес. На сегодняшний день отмечено, что частота возникновения АВСА зависит как от дозы, так и от носительства ApoEs4, особенно при введении самых высоких доз.
[0187] Чтобы максимизировать дозозависимое снижение амилоида и эффект на CDR-SB и MMSE, которые наблюдались при дозах 3 мг/кг и выше, при сохранении частоты возникновения АВСА, тяжести и частоты прекращения лечения в пределах приемлемых уровней, применяется режим титрования.
[0188] Учитывая переносимость и кажущуюся эффективность адуканумаба, дозы с применением режим титрования, составляют 3 мг/кг и б мг/кг для носителей АроЕ s4 и бмг/кг и 10 мг/кг для неносителей АроЕ s4. Титрование начинается с 1 мг/кг и эскалации до 3, б и 10 мг/кг, как описано ниже.
Схема введения
Плацебо-контролируемый период
[0189] Дозы вводят с интервалом около 4 недель в течение около 76 недель (всего 20 доз) . На основании статусе носительства АроЕ s4 субъекты определяются в 1 из 3 групп лечения (по 450 субъектов в каждую) в соотношении 1:1:1 (адуканумаб в низкой дозе:адуканумаб в высокой дозе:плацебо) следующим образом (см. Табл. 4 и Фиг. 10): Носитель АроЕ s4
? Низкая доза (3 мг/кг)
1 мг/кг для первых 2 доз, 3 мг/кг в дальнейшем
? Высокая доза (6 мг/кг)
1 мг/кг для первых 2 доз, 3 мг/кг для следующих 4 доз и б мг/кг в дальнейшем
? Плацебо
Инфузия солевого раствора He-носитель АроЕ s4
? Низкая доза (б мг/кг)
1 мг/кг для первых 2 доз, 3 мг/кг для следующих 4 доз и б мг/кг в дальнейшем
? Высокая доза (10 мг/кг)
1 мг/кг для первых 2 доз, 3 мг/кг для следующих 2 доз, б мг/кг для следующих 2 доз и 10 мг/кг в дальнейшем
? Плацебо
Инфузия солевого раствора
Таблица 4. Схема введения адуканумаба в зависимости от режима
[0190] Схема введения может быть модифицирована в следующих случаях:
? Безопасность и переносимость высокой дозы
Если какая-либо из высоких доз (10 мг/кг для не-носителей АроЕ е4и б мг/кг для носителей АроЕ s4) неприемлема, прием в группу(ы) высокой дозы может быть прекращен и субъектов заменять не будут. Субъектам, которые уже были рандомизированы в группу прекращенной дозы, вводили следующую доступную дозу в соответствии с их статусом носительства АроЕ s4.
? Титрование
Если титрование не целесообразно, его не проводят, и впоследствии субъекты, которые являются носителями АроЕ s4, получают фиксированную дозу 3 мг/кг или б мг/кг, а не-носители могут получать б мг/кг или 10 мг/кг.
Долгосрочное продолжение (ДП) исследования
[0191] Субъекты, получавшие адуканумаб в плацебо-контролируемом периоде и входящие в ДП, продолжают получать ту же дозу адуканумаба, что и в конце плацебо-контролируемого периода. Субъекты получают дозы с использованием той же схемы, что описана для плацебо-контролируемого периода (см. Таблицу 4 и Фиг. 10) . Модификации схемы введения (т.е. прекращение лечения пациентов из групп высокой дозы и замена титрования фиксированной дозой) осуществляются при ДП.
[0192] Эффективность ежемесячных доз адуканумабав замедлении когнитивных и функциональных нарушений измеряется изменениями в оценке по шкале CDR-SB.
[0193] Вторичной анализируемой характеристикой является оценка эффекта ежемесячных доз адуканумаба на клиническую прогрессию, измеряемую с помощью шкалы MMSE. Критерием оценки, который относится к этой характеристике, является изменение балла по шкале MMSE на неделе 7 8 по сравнению с исходным уровнем.
[0194] Другой вторичной анализируемой характеристикой является оценка эффекта ежемесячных доз адуканумаба на клиническую прогрессию, измеряемую с помощью шкалы ADAS-Cog 13.
Критерием оценки, который относится к этой характеристике, является изменением балла по шкале DAS-Cog 13 на неделе 78 по сравнению с исходным уровнем.
[0195] Другой вторичной анализируемой характеристикой является оценка эффекта ежемесячных доз адуканумаба на клиническую прогрессию, измеряемую с помощью шкалы ADCS-ADL-MCI. Критерием оценки, который относится к этой характеристике, является изменение балла по шкале ADCS- ADL- MCI на неделе 7 8 по сравнению с исходным уровнем.
ЛИТЕРАТУРА
Albert MS, et al., The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease:recommendations from the National Inst, on Aging- Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dement 2011; 7:27 0-9.
Alzheimer's Association. 2010 Alzheimer's disease facts and figures, Alzheimers Dement. 2010 Mar;б(2):158-94.
Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2010:The global economic impact of dementia. London:Alzheimer's Disease International 2010.
Amieva H, Le Goff M, Millet X, et al. Prodromal Alzheimer's disease:successive emergence of the clinical symptoms. Ann Neurol. 2008; 64 (5) :492-8.
Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006 (1):1-94. Art. No.:CD005593 . DOI:10. 1002/14651858. CD005593.
Black RS, Sperling RA, Safirstein B, Motter RN, Pallay A, Nichols A, et al. A single ascending dose study of bapineuzumab in patients with Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2010 Apr-Jun;24(2):198-203. [PMC free article] [PubMed]
Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ et al. Use of florbetapir-PET for imaging [3-anyloid pathology. JAMA 2011 Jan; 305 (3) :275-283.
Delacourte A, Sergeant N, Champain D, et al. Nonoverlapping but synergetic tau and APP pathologies in sporadic Alzheimer's disease. Neurology. 2002;59 (3) :398-407.
Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Revising the definition of Alzheimer's disease:a new lexicon. Lancet Neurol. 2010;9(11) :1118-27 .
Jack CR, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade. Lancet Neurol. 2010;9(1):119-28.
Goos JD, Henneman WJ, Sluimer JD, Vrenken H, Shoimer 1С,
Barkhof F, et al. Incidence of cerebral microbleeds:a longitudinal study in a memory clinic population. Neurology. 2010 Jun 15; 74 (24) :1954-60. [PubMed]
Gregory GC, Halliday GM. What is the dominant Abeta species in human brain tissue?A review. Neurotox Res. 2005;7 (1-2):29-41.
Hampel H, Shen Y, Walsh DM et a!.Biological markers of amyloid beta-related mechanisms in Alzheimer's disease. Exp Neurol2010 Jun;223(2):334- 46.
Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease; progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002 Jul 19;297(5580):353-6.
Hock C, Konietzko U, Streffer JR, et al. Antibodies against beta-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease. Neuron. 2003;38(4):547-54.
Kumar-Singh S, Pirici D, McGowan E et al. Dense-core plaques in Tg2576 and PSAPP mouse models of Alzheimer's disease are centered on vessel walls. American Journal of Pathology 2005 Aug;167(2):527-43.
Landau SM, Harvey D, Madison CM, et al. Associations between cognitive, functional, and FDG-PET measures of decline in AD and MCI. Neurobiol Aging. 2011 Jul;32(7):1207-18.
McKhann GM, V. diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease:Recommendations from the National Inst, on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia 7 (2011) 263-269.
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N, Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006 (2) :CD003154 .
Meyer-Luehmann M, Mielke M, Spires-Jones TL et al. A reporter of local dendritic translocation shows plaque- related loss of neural system function in APP-transgenic mice. J Neurosci 2009 Oct 7;29(40):12636-40.
Mielke R, Pietrzyk U, Jacobs A, et al. HMPAO SPET and FDG PET in Alzheimer's disease and vascular dementia:comparison of perfusion and metabolic pattern. Eur J Nucl Med. 1994 Oct;21(10):1052-60.
Nakata-Kudo Y, Mizuno T, Yamada K, Shiga K, Yoshikawa K, Mori S, et al. Microbleeds in Alzheimer disease are more related to cerebral amyloid angiopathy than cerebrovascular disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;22(1):8-14. [PubMed]
Nelson PT, Abner EL, Schmitt:FA et al. Brains with medial temporal lobe neurofibrillary tangles but no neuritic amyloid plaques are a diagnostic dilemma but may have pathogenetic aspects distinct from Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 2009 Jul; 68 (7) :774-84 .
Pfeifer M, Boncristiano S, Bondolfi L et al. Cerebral hemorrhage after passive anti-Abeta immunotherapy. Science 2002 Nov 15;298(5597):1379.
Racke MM, Boone LI, Hepburn DL et al. Exacerbation of cerebral amyloid angiopathy- associated microhemorrhage in amyloid precursor protein transgenic mice by immunotherapy is dependent on antibody recognition of deposited forms of amyloid beta. J Neurosci 2005 Jan 19;25(3):629-36.
Salloway S, Sperling R, Gilman S, Fox NC, Blennow K, Raskind M, et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2009 Nov 18; [PMC free article] [PubMed]
Selkoe DJ, Resolving controversies on the path to Alzheimer's therapeutics. Nat Med. 2011; 17(9) : 1060-5.
Siemers E, Friedrich S, Dean R, Sethuraman G, Demattos R, Jennings D, et al. Safety, tolerability and biomarker effects of an A|3 monoclonal antibody administered to patients with Alzheimer's disease. Alzheimer's and Dementia. 2008:4(Suppl 2):T774,
Sperling R, Salloway S, Fox N, Barackos J, Morris K, Francis G, et al., editors. Risk Factors and Clinical Course Associated with Vasogenic Edema in a Phase II Trial of Bapineuzumab. American Academy of Neurology; Seattle, Washington:2009.
Sperling RA, Jack Jr CR, Black SE, et al. Amyloid-related imaging abnormalities in amyloid-modifying therapeutic
trials:Recommendations from the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup. Alzheimer's and Dementia. 2011; 7 (4) :367-85.
Sperling R, Salloway S, Brooks DJ, et al. Amyloid-related imaging abnormalities in patients with Alzheimer's disease treated with bapineuzumab:a retrospective analysis. Lancet Neurol. 2012;11(3):241-9.
Wilcock OM, Colton CA. Immunotherapy, vascular pathology, and microhemorrhages in transgenic mice. CNS & neurological disorders drug targets 2009 Mar;8(1):50-64.
Winkler DT, Bondolfi L, Herzig MC et al. Spontaneous hemorrhagic stroke in a mouse model of cerebral amyloid angiopathy. J Neurosci 2001 Mar 1;21 (5) :1619-27.
Sevigny J. et al. Presented at :13th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, March 26-29, 2-14, Geneva Switzerland
Ostrowitzki S., et al. Arch Neurol. 2012; 69:198-207.
Landau SM, et al. J. Nucl Med. 2013; 540-77
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Ferrero, James Louis
Williams, Leslie Lugene Sevigny, Jeffrey Joseph
<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА (БА)
<130> 12650.0014-00304
<150> 62/086674
<151> 2014-12-02
<150> 62/111874
<151> 2015-02-02
<150> 62/149133
<151> 2015-04-17
<150> 62/195119
<151> 2015-07-21
<160> 8
<170> PatentIn в версии 3.4
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Thr Lys Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Gly Ala Arg Arg Gly Pro Tyr Tyr Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Искусственный
<220>
<223> определяющая комплементарность область (CDR)
<220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5)
<223> Обозначение белковых последовательностей CDR в номенклатуре Kabat NI-101.11 и NI-101.12F6A Vh, CDR1
<400> 3
Ser Tyr Gly Met His 1 5
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Искусственный
<220>
<223> определяющая комплементарность область (CDR)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> Обозначение белковых последовательностей CDR в номенклатуре Kabat
NI-101.11 и NI-101.12F6A Vh, CDR2 <400> 4
Val Ile Trp Phe Asp Gly Thr Lys Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> Искусственный
<220>
<223> определяющая комплементарность область (CDR)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(15)
<223> Обозначение белковых последовательностей CDR в номенклатуре Kabat
NI-101.11 и NI-101.12F6A Vh, CDR3 <400> 5
Asp Arg Gly Ile Gly Ala Arg Arg Gly Pro Tyr Tyr Met Asp Val
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Искусственный
<220>
<223> определяющая комплементарность область (CDR)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Обозначение белковых последовательностей CDR в номенклатуре Kabat
NI-101.10, NI-101.11 и NI-101.12F6A Vkappa, CDR1 <400> 6
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Искусственный
<220>
<223> определяющая комплементарность область (CDR)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Обозначение белковых последовательностей CDR в номенклатуре Kabat
NI-101.10, NI-101.11 и NI-101.12F6A Vkappa, CDR2 <400> 7
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Искусственный
<220>
<223> определяющая комплементарность область (CDR)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> Обозначение белковых последовательностей CDR в номенклатуре Kabat
NI-101.10, NI-101.11 и NI-101.12F6A Vkappa, CDR3 <400> 8
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
последовательное введение пациенту многократных доз рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в возрастающих количествах в течение определенного периода времени.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациенту вводят многократные дозы, составляющие 1 мг/кг массы тела пациента, через определенные интервалы времени.
3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что пациенту вводят многократные дозы, составляющие 3 мг/кг массы тела пациента, через определенные интервалы времени.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что пациенту вводят многократные дозы, составляющие б мг/кг массы тела пациента, через определенные интервалы времени.
5. Способ по любому из пп. 2, 3 или 4, отличающийся тем, что каждый из интервалов составляет около 4 недель.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что:
пациенту вводят 1-5 доз, составляющих 1 мг/кг массы тела пациента;
пациенту вводят 1-5 доз, составляющих 3 мг/кг массы тела пациента; а также
пациенту вводят дозу, составляющую б мг/кг массы тела пациента, до прекращения лечения.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что риск развития у пациента вазогенного отека (ВО) снижается.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что риск развития у пациента церебральных микрогеморрагий (мГ) снижается.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что лечение является профилактическим и назначается для полного или частичного предотвращения БА или ее симптомов у пациента.
10. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что
лечение является терапевтическим и назначается для полного или
частичного лечения у пациента БА, или симптомов, связанных с БА.
11. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера
(БА), включающий:
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А);
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (В);
(D) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (С);
(E) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (D);
(F) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (Е);
(G) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (F); а также
(H) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента после этапа (G) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели;
причем 14 доз вводят с интервалом около 4 недель в течение около 52 недель;
тем самым снижая предрасположенность пациента к аномалиям визуализации, связанных с амилоидом (АВСА).
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что
предрасположенность пациента к вазогенному отеку (ВО) снижается.
13. Способ по любому из пп. 11-12, отличающийся тем, что предрасположенность пациента к церебральным микрогеморрагиям (мГ) снижается.
14. Способ по любому из пп. 11-13, отличающийся тем, что лечение является профилактическим и назначается для полного или частичного предотвращения БА или ее симптомов у пациента.
15. Способ по любому из пп. 11-13, отличающийся тем, что лечение является терапевтическим и назначается для полного или частичного лечения у пациента БА или симптомов, связанных с БА.
16. Способ по любому из пп. 11-15, отличающийся тем, что введение осуществляется внутривенно.
13.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что моноклональное антитело содержит вариабельную областьтяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL),
причем VH содержит первую область, определяющую комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью SEQ ID NO: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 5, и
при этом VL содержит VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: б, VLCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 и VLCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8,
при этом антитело дополнительно содержит константную область человеческого IgGl.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем
VH содержит SEQ ID NO: 1, и VL содержит SEQ ID N0: 2.
19. Способ по любому из пп. 1, 7 или 8, отличающийся тем, что пациенту вводят фиксированную дозу, составляющую 3 мг/кг массы тела каждые 4 недели.
20. Способ по любому из пп. 1, 7 или 8, отличающийся тем, что пациенту вводят фиксированную дозу, составляющую б мг/кг массы тела каждые 4 недели.
21. Способ по любому из пп. 1, 7 или 8, отличающийся тем, что пациент является носителем АроЕ4 и пациенту вводят фиксированную дозу, составляющую б мг/кг массы тела каждые 4 недели.
22. Способ по любому из пп. 1, 7 или 8, отличающийся тем, что пациент не является носителем АроЕ4 и пациенту вводят фиксированную дозу, составляющую 10 мг/кг массы тела каждые 4 недели.
23. Способ по любому из пп. 1, 7 или 8, отличающийся тем, что пациент является носителем АроЕ4 или не является носителем АроЕ4, и включающий:
19.
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А);
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (В);
(D) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (С);
(E) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (D);
(F) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (Е);
(G) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (F);а также
(H) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента после этапа (G) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели, в течение неопределенного периода времени.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что пациент является носителем АроЕ4.
25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что пациент не является носителем АроЕ4.
26. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А);
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (В);
(D) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (С);
(E) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (F); а также
(B)
(F) введение антитела пациенту в количестве б мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (F); а также
(G) введение антитела пациенту в количестве 10 мг/кг массы тела пациента после этапа (F) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели, в течение неопределенного периода времени,
причем пациент не является носителем АроЕ4.
27. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
(A) введение пациенту рекомбинантного, полностью
человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в
количестве 1 мг/кг массы тела пациента;
(B) введение антитела пациенту в количестве 1 мг/кг массы тела пациента через 4 недели после этапа (А); а также
(C) введение антитела пациенту в количестве 3 мг/кг массы тела пациента после этапа (В) через последовательные интервалы, составляющие 4 недели,
причем пациент является носителем АроЕ4.
28. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
введение пациенту многократных доз рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в течение определенного периода времени,
причем пациент является носителем АроЕ4, а моноклональное антитело вводят в эффективном количестве, составляющем 1 мг/кг или 3 мг/кг массы тела пациента.
29. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
введение пациенту многократных доз рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против бета-амилоида в течение определенного периода времени,
причем пациент не является носителем АроЕ4, а моноклональное антитело вводят в эффективном количестве, составляющем 3 мг/кг или б мг/кг или 10 мг/кг массы тела пациента.
моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL),
причем VH содержит первую область, определяющую комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью SEQ ID N0: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID N0: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID N0: 5, и
при этом VL содержит VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID N0: б, VLCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID N0: 7 и VLCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID N0: 8,
при этом антитело дополнительно содержит константную область человеческого IgGl.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем
VH содержит SEQ ID N0: 1, а VL содержит SEQ ID N0: 2.
32. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
(A) введение пациенту первой дозы рекомбинантного,
полностью человеческого моноклонального антитела против бета-
амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента, после чего
следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела через четыре
недели после первой дозы;
(B) введение пациенту доз 3, 4, 5 и б антитела в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после второй дозы; а также
(C) введение пациенту доз 7 и 8 антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интерваламипосле введения дозы б.
33. Способ по п. 32, дополнительно включающий:
(D) введение пациенту доз 9-14 антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 8.
(D)
(D) введение пациенту доз 9-20 антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 8.
35. Способ по любому из пп. 32-34, отличающийся тем, что через 12 недель после последней дозы антитела, составляющей б мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 3 мг/кг через последовательные 12-недельные интервалы.
36. Способ по любому из пп. 32-34, отличающийся тем, что через четыре недели после последней дозы антитела, составляющей б мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 1 мг/кг массы тела через последовательные четырехнедельные интервалы.
37. Способ по п. 35 или п. 36, отличающийся тем, что последняя доза антитела, составляющая б мг/кг массы тела, является дозой 14 или дозой 20.
38. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
(A) введение пациенту первой дозы рекомбинантного,
полностью человеческого моноклонального антитела против бета-
амилоида в количестве 1 мг антитела/кг массы тела пациента,
после чего следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела
через четыре недели после первой дозы;
(B) введение пациенту доз 3 и 4 в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после второй дозы; а также
(C) введение пациенту доз 5 и б антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 4; а также
(D) введение пациенту дозы 7 антитела в количестве 10 мг/кг массы тела через четыре недели после введения дозы б.
39. Способ по п. 38, дополнительно включающий:
(D) введение пациенту доз 8-14 антитела в количестве 10 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 7.
40. Способ по п. 38, дополнительно включающий:
(D) введение пациенту доз 8-20 антитела в количестве 10 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения
дозы 7.
41. Способ по любому из пп. 3 8-4 0, отличающийся тем, что через 12 недель после последней дозы антитела, составляющей 10 мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 3 мг/кг через последовательные 12-недельные интервалы.
42. Способ по любому из пп. 3 8-4 0, отличающийся тем, что через четыре недели после последней дозы антитела, составляющей 10 мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 1 мг/кг массы тела через последовательные четырехнедельные интервалы.
43. Способ по п. 41 или п. 42, отличающийся тем, что последняя доза антитела, составляющая 10 мг/кг массы тела, является дозой 14 или дозой 20.
44. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
(A) введение пациенту первой дозы рекомбинантного,
полностью человеческого моноклонального антитела против бета-
амилоида в количестве 1 мг антитела/кг массы тела пациента;
(B) введение пациенту второй дозы антитела в количестве 1 мг/кг массы тела через четыре недели после введения первой дозы; а также
(C) введение пациенту дозы 3 антитела в количестве 3 мг/кг массы тела через четыре недели после введения второй дозы.
45. Способ по п. 44, дополнительно включающий:
(D) введение пациенту доз 4-14 антитела в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 3.
46. Способ по п. 44, дополнительно включающий:
(D) введение пациенту доз 4-20 антитела в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 3.
47. Способ по любому из пп. 4 4-4 6, отличающийся тем, что через 12 недель после дозы 14 или дозы 20, пациенту вводят антитело в количестве 3 мг/кг через последовательные 12-недельные интервалы.
47.
через четыре недели после последней дозы антитела, составляющей 3 мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 1 мг/кг через последовательные четырехнедельные интервалы.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что последняя доза антитела, составляющая 3 мг/кг массы тела, является дозой 14 или дозой 20.
50. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА), включающий:
(A) введение пациенту первой дозы рекомбинантного,
полностью человеческого моноклонального антитела против бета-
амилоида в количестве 1 мг антитела/кг массы тела пациента,
после чего следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела
через четыре недели после первой дозы;
(B) введение пациенту доз 3 и 4 в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интерваламипосле второй дозы; а также
(C) введение пациенту дозы 5 антитела в количестве б мг/кг массы тела через четыре недели после дозы 4.
51. Способ по п. 50, дополнительно включающий:
(D) введение пациенту доз 6-14 антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 5.
52. Способ по п. 50, дополнительно включающий:
(D) введение пациенту доз 6-20 антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 5.
53. Способ по любому из пп. 50-52, отличающийся тем, что через 12 недель после последней дозы антитела, составляющей б мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 3 мг/кг через последовательные 12-недельные интервалы.
54. Способ по любому из пп. 50-52, отличающийся тем, что через четыре недели после последней дозы антитела, составляющей б мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 1 мг/кг через последовательные четырехнедельные интервалы.
55. Способ по п. 53 или п. 54, отличающийся тем, что последняя доза антитела, составляющая б мг/кг массы тела, является дозой 14 или дозой 20.
53.
56. Способ лечения пациента-человека с болезнью Альцгеймера (БА) , включающий:
(A) введение пациенту первой дозы рекомбинантного,
полностью человеческого моноклонального антитела против бета-
амилоида в количестве 1 мг/кг массы тела пациента, после чего
следует вторая доза в количестве 1 мг/кг массы тела через четыре
недели после первой дозы;
(B) введение пациенту доз 3, 4, 5 и б антитела в количестве 3 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после второй дозы; а также
(C) введение пациенту доз 7, 8, 9, 10 и 11 антитела в количестве б мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы б; а также
(D) введение пациенту дозы 12 антитела в количестве 10 мг/кг массы тела через четыре недели после введения дозы 11.
57. Способ по п. 56, дополнительно включающий:
(E) введение пациенту дозы 13 и дозы 14 антитела в количестве 10 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 12.
58. Способ по п. 56, дополнительно включающий:
(Е) введение пациенту доз 13-20 антитела в количестве 10 мг/кг массы тела с четырехнедельными интервалами после введения дозы 12.
59. Способ по любому из пп. 56-58, отличающийся тем, что через 12 недель после последней дозы антитела, составляющей 10 мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 3 мг/кг через последовательные 12-недельные интервалы.
60. Способ по любому из пп. 56-58, отличающийся тем, что через четыре недели после последней дозы антитела, составляющей 10 мг/кг массы тела, пациенту вводят антитело в количестве 1 мг/кг массы тела через последовательные четырехнедельные интервалы.
61. Способ по п. 59 или п. 60, отличающийся тем, что последняя доза антитела, составляющая 10 мг/кг массы тела, является дозой 14 или дозой 20.
59.
предрасположенность пациента к вазогенному отеку (ВО) снижается.
63. Способ по любому из пп. 32-62, отличающийся тем, что предрасположенность пациента к церебральным микрогеморрагиям (мГ) снижается.
64. Способ по любому из пп. 32-63, отличающийся тем, что лечение является профилактическим и назначается для полного или частичного предотвращения БА или ее симптомов у пациента.
65. Способ по любому из пп. 32-64, отличающийся тем, что лечение является терапевтическим и назначается для полного или частичного лечения у пациента БА или симптомов, связанных с БА.
66. Способ по любому из пп. 32-65, отличающийся тем, что введение осуществляется внутривенно.
67. Способ по любому из пп. 32-66, отличающийся тем, что моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем
(A) VH содержит первую область, определяющую
комплементарность (VHCDR1), с аминокислотой последовательностью
SEQ ID N0: 3, VHCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID
N0: 4 и VHCDR3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID N0:
5, и
(B) VL содержит определяющую комплементарность область
VLCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID N0: б, VLCDR2
с аминокислотной последовательностью SEQ ID N0: 7 и VLCDR3 с
аминокислотной последовательностью SEQ ID N0: 8,
при этом антитело дополнительно содержит константную область человеческого IgGl.
68. Способ по любому из пп. 32-67, отличающийся тем, что моноклональное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем VH содержит SEQ ID N0: 1, и VL содержит SEQ ID N0: 2.
По доверенности
СРЕДНЕЕ СОВОКУПНОЕ SUVR ПРИ ПЭТ НА МОМЕНТ ВРЕМЕНИ -НАБЛЮДАЕМЫЕ ДАННЫЕ
-Ф-ПЛАЦЕБО (п=34,34,21} -о- B11BQ371 мгукг(п=26, 26,21}
-"~ BIIBC313 м г/кг(п-29,21,26} -О- В11В037 6 мг/кг(п=23,
(tm)о~ B11SG37 10мг/кг!П=28:27,21}
СКОРРЕКТИРОВАННОЕ СРЕДНЕЕ ИЗМЕНЕНИЕ ОТ ИСХОДНОГО СОВОКУПНОГО SUVR ПРИ ПЭТ НА МОМЕНТ ВРЕМЕНИ АНАЛИЗА"НЕДЕЛЯ 26" СУЧЕТОМ
ИСХОДНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ-НАБЛЮДАЕМЫЕ ДАННЫЕ
ПЛАЦЕБО -f мг/кг Змг/кг 6МГ/КГ 10 МГ/КГ (n=17) (n=1U) (п=11) (n-10j fn=12)
ПЛАЦЕБО -^МГ/КГ 3МГ/КГ
(п-17) |п=10) (п=11)
6 МГ/КГ 10 МГ/КГ (ГРЮ) (П=121
У.йз
0,05-:
-ii.C23(
0 :зз
* 059
-0.05а ' ;
-0,1 -I j •
-('.¦54
-0.15-j -11.(3 j | j 1 -C1J
ЛЕГКАЯ
ПРОДРОМАЛЬНАЯ
-0.2 \ -0.25 i
-0.3 J
СКОРРЕКТИРОВАННЫЕ СРЕДНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ, СТАНДАРТНЫЕ ОШИБКИ И 95% ДИ ОСНОВАНЫ НА АНАЛИЗЕ ANCOVA ОТНОСИТЕЛЬНО ИЗМЕНЕНИЯ ОТ ИСХОДНОГО УРОВНЯ СУЧЕТОМ ТАКИХ ФАКТОРОВ КАК ЛЕЧЕНИЕ,
ЛАБОРАТОРНЫЙ СТАТУС АРОЕ (НОСИТЕЛЬ ИЛИ HE-НОСИТЕЛЬ) И ИСХОДНОЕ ЗНАЧЕНИЕ СОВОКУПНОГО SUVR
Фиг. 2
СКОРРЕКТИРОВАННОЕ СРЕДНЕЕ ИЗМЕНЕНИЕ ОТ ИСХОДНОГО СОВОКУПНОГО SUVR ПРИ ПЭТ НА МОМЕНТ ВРЕМЕНИ АНАЛИЗАя НЕДЕЛЯ 26" СУЧЕТОМ ИСХОДНОГО СТАТУСА АРОЕ-НАБЛЮДАЕМЫЕ ДАННЫЕ
ПЛАЦЕБО 1 МГ/КГ 3 МГ/КГ 6 МГ/КГ 10 МГ/КГ (п*17) И0) И1) (IFIO) (л=12)
ПЛАЦЕБО ] МГ/КГ 3 мг/кг 6 мг/кг 10 мг/кг (И7) (IF10) И1) (n-1Ui (IF12)
-0.2-0.26-
OQ'n
-0,219
-0.3
НОСИТЕЛЬ
НЕ-НОСИТЕЛЬ
-0.4-
Скорректированные средние изменения, стандартные ошибки и 95% ДИ основаны на анализе AIMCOVA относительно изменения от исходного уровня с учетом таких факторов как лечение и
исходное значение совокупного SUVR
Фиг. 3
ОЦЕНОЧНАЯ ЧАСТОТА АВСА-О И/ИЛИ АВСА-Г В ИССЛЕДОВАНИИ ФАЗЫ IB j
j 1 МГ/КГ \ ТОЛЬКО од | (ОСНОВНОЙ | ДИЗАЙН)
3 мг/кг только од
(ОСНОВНОЙ ДИЗАЙН)
3 мг/кг
(ДОЛГОСРОЧНОЕ ПРОДОЛЖЕНИЕ)
1 мг/кг""Змг/кг-1 3-6мг/кг
"п ДЛ jTHTPOBAHHE
иД (ДОЛГОСРОЧНОЕ \
ПРОДОЛЖЕНИЕ) ?ДП
8мг/кг Юмг/кг J ОД j од
ВСЕГО АВСА | 2;|д
2/32
5/42
2/17 j 1/11 (12%) \ Щ
10/30 I 13/32 (33%) | (41%)
АРоЕ4 | 1/19
НОСИТЕЛИ** (5%) \
1/21 (5%)
3/25 (12%)
т \ 1/7
(18%) (14%)
9/21 1 11/20 I (43%) j (55%)
АРоЕ4 j 0/12
1 HE-НОСИТЕЛИ j (0%)
|___
1/11 im
2/17 (12%)
0/6 0/4 (0%) (0%)
1/9, | 2/11
(11%! j (1(%| 1
ВСЕГО j 1/1
СИМПТОМАТИ J (Ю0%)
ЧЕСКИХАВСА ]
0/2
(40%)
1/2 j Щ (50%) (100%)
4/1 1 4/13 1 (40%) 1 (31%) |
j j
НОСИТЕЛИ | 1 | 0
3 | 3 I
HE-НОСИТЕЛИ | о j 0
0 0
1 | ' I
Фиг. 4
СКОРРЕКТИРОВАННОЕ СРЕДНЕЕ ИЗМЕНЕНИЕ ОТ ИСХОДНОГО БАЛЛА ПО ШКАЛЕ CDR-SB НА МОМЕНТ ВРЕМЕНИ АНАЛИЗА"НЕДЕЛЯ 54"-НАБЛЮДАЕМЫЕ ДАННЫЕ
ПЛАЦЕБО
(п=22) 3037 1 мг/кг (n=23j
ШВ0373 мг/кг
(n=2f) 8118037 10 мг/кг (п=23)
Р-0.6443
Р=0.3134
СКОРРЕКТИРОВАННЫЕ СРЕДНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ, СТАНДАРТНЫЕ ОШИБКИ И Р-ЗНАЧЕНИЯ (ПО СРАВНЕНИЮ С ПЛАЦЕБО) ОСНОВАНЫ НА АНАЛИЗЕ ANCOVA ОТНОСИТЕЛЬНО ИЗМЕНЕНИЯ ОТ ИСХОДНОГО УРОВНЯ С УЧЕТОМ ТАКИХ ФАКТОРОВ КАК ЛЕЧЕНИЕ, ЛАБОРАТОРНЫЙ СТАТУС АРОЕ (НОСИТЕЛЬ ИЛИ HE-НОСИТЕЛЬ) И ИСХОДНЫЙ БАЛЛ ПО ШКАЛЕ CDR-SB
Фиг. 5
СКОРРЕКТИРОВАННОЕ СРЕДНЕЕ ИЗМЕНЕНИЕ ОТ ИСХОДНОГО БАЛЛА ПО ШКАЛЕ MMSE НА МОМЕНТ ВРЕМЕНИ АНАЛИЗА "НЕДЕЛЯ! ¦- НАБЛЮДАЕМЫЕ ДАННЫЕ
0.5-1
ПЛАЦЕБО
(п=23)
МГ/КГ
Ю37 3 мг/кг
803710 мг/кг (п-251
о и
ш О
2 й -1,5-
¦о -
Р = 0.0304
Р = 0,021S
Р = 0.4011
-3,5-
-4iH
СКОРРЕКТИРОВАННЫЕ СРЕДНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ, СТАНДАРТНЫЕ ОШИБКИ И Р-ЗНАЧЕНИЯ (ПО СРАВНЕНИЮ С ПЛАЦЕБО) ОСНОВАНЫ НА АНАЛИЗЕ ANCOVA ОТНОСИТЕЛЬНО ИЗМЕНЕНИЯ ОТ ИСХОДНОГО УРОВНЯ СУЧЕТОМ ТАКИХ ФАКТОРОВ КАК ЛЕЧЕНИЕ, ЛАБОРАТОРНЫЙ СТАТУС АРОЕ (НОСИТЕЛЬ ИЛИ HE-НОСИТЕЛЬ) И ИСХОДНЫЙ БАЛЛ ПО ШКАЛЕ MMSE
Фиг. 6
ВСЯ ПОПУЛЯЦИЯ
-ф- ПЛАЦЕБО (п=34, 34, 21) "О(tm) АДУКАНУМАБ 1 мг/кг {п~28,26,21) ЧВ- АДУКАНУМАБ 3 мг/кг (п=29,27,26) | О АДУКАНУМАБ 6 мг/кг (п=23,23, NA) I -О- АДУКАНУМАБ 10 мг/кг{п=28,27, 21)
ТОЧКА ОТСЕЧКИ SUVR ДЛЯ ФЛОРБЕТАПИРА - ЦЗ
0 26
АНАЛИЗИРУЕМЫЙ ВИЗИТ (НЕДЕЛИ)
Фиг. 7А
ВСЯ ПОПУЛЯЦИЯ
ADUCANUMAB мг/кг АДУКАНУМАБ (мг/кг)
0.05 н 0.00 | g. -0.05 -
ъ > >
ш о
о -0.15 --0.20
ПЛАЦЕБО 1 3 6 10
(п=34) (п=26) (п-27) (п=23) (п=27)
ПЛАЦЕБО ¦)
(n=21){n=21)(n=26) (N/A) (о"21)
-0.25 4
-0,30
НЕДЕЛЯ2С
НЕДЕЛЯ 54
Фиг. 7В
АДУКАНУМАБ МГ/КГ
АДУКАНУМАБ (МГ/КГ)
0.1 0.05 0
а- -0.05
ПЛАЦЕБО 1 3 6 10 ПЛАЦЕБО 1 3 6 10
(п=22) (п~Щ (тЩ (п=17) (п-18) (о=12) (n=12) (mil) (N/A) (n*14)
^ О
О LU
х °- ь;
с и
> й 2
ас О к
О х о
со х 5-
о < S
и ш О
о. У
-0.1 -j
-0,15 Ч
-0.2 -| -0,25 \
-0.3 i -0.35 J
НЕДЕЛЯ 28
НЕДЕЛЯ 54
Фиг. 7С
АРоЕ ?4
HE-НОСИТЕЛИ
АДУКАНУМАБ МГ/КГ АДУКАНУМАБ (МГ/КГ)
ПЛАЦЕБО 1 3 6 10 ПЛАЦЕБО 1 3 8 10
(п=12) (п=10) (п=9) (п=6) (п=9) (п=9) (n=0) (n=9) (N/A) (п=7)
"I,
НЕДЕЛЯ 26 НЕДЕЛЯ 54
Фиг. 7D
ПРОДРОМАЛЬНАЯ БА
АДУКАНУМАБ МГ/КГ АДУКАНУМАБ МГ/КГ
0.1 1 0.05 0
-0.05 -0.1 J -0.15 Н
-U.Ј ¦
-0,25 --0.3 Ч
ПЛАЦЕБО
1 3 6 10 (n=17)(n=10) (п=11) (п=10){п=12)
ПЛАЦЕБО ! !
1 3 6 ^0 (п=10) (n=8) (n=12) (N/A) (п=12)
-0.35 J
НЕДЕЛЯ 26
НЕДЕЛЯ 54
Фиг. 7Е
ЛЕГКАЯ БА
АДУКАНУМАБ МГ/КГ
АДУКАНУМАБ МГ/КГ
6 10
(п=17) (п=16) (п=16) (п=13) (п=15)
ПЛАЦЕБО a g g Ю
(п=11)(г=13){п=14) (N/A) (п=0)
^ О
го и
си х +L
=5 ш ос
з ш iЈ
1/1 5- m
О ш g
X о- ¦>
f= и
> w 2
О х $
Ш I i
О < 3
и со О
° и
О U
0,05(tm) 0
-G.05
-0.1 ¦0.15
-0.21 -0.25-1
-0,3 -0.35 J
i I.
НЕДЕЛЯ 25
НЕДЕЛЯ 54
го -". го
Фиг. 7F
~ф~ ПЛАЦЕБО (11=37, 36, 23) -Q- АДУКАНУМАБ 1 мг/кг (п=26, 26: 25) АДУКАНУМАБ 3 мг/кг (п=29, 29, 26)
•О- АДУКАНУМАБ 8 мг/кг (п=28, 28, NA) "О АДУКАНУМАБ 10 мг/кг (п=30, 29,25)
=1 О
ill v
<
со О
*Р <0.05 ПО СРАВНЕНИЮ с ПЛАЦЕБО
АНАЛИЗИРУЕМЫЙ ВИЗИТ (НЕДЕЛИ)
Фиг. 8
-¦-ПЛАЦЕБО (п=38, 36, 22) -О- АДУКАНУМАБ 6 мг/кг (п=27, 27, н/д)
-О- ' i мг/кг'{п=28.28,23) О АДУКАНУМАБ Ю МГ/КГ (л=28,28,23)
-* 3 мг/кг (n=30,3Q. 27)
i\3
*Р <0
05 ПО СРАВНЕНИЮ с ПЛАЦЕБО
АНАЛИЗИРУЕМЫЙ ВИЗИТ (НЕДЕЛИ)
Фиг. 9
ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМЫЙ ПЕРИОД (18 МЕСЯЦЕВ)
[ 20 ДОЗ ~Ф~ j
ДОЛГОСРОЧНОЕ ПРОДОЛЖЕНИЕ (24
МЕСЯЦА)
1 26 ДОЗ н"~1
АРоЕ s4 +
мг/кг
мг/кг
о, МГ/КГ
\. MI/KI .'
высомг/кг/" кий <мг Змг/кг
низкий
10 мг/кг
ё мг/кг
.1 мг/кг
6 мг/кг О мг/кг
iv5
х и
t/1
О со О U
Ш СО
ш о
5- °-
ш г\
Q. О
и t
х < со О
О ас и
о и +1
0.050,00-0,05-0.10-¦0.15-0.20 у -0,25 -0.30 -
АДУКАНУМАБ МГ/КГ
АДУКАНУМАБ МГ/КГ
ПЛАЦЕБО -j 3 § (О
(tRJUj (п=21) (п=26) (п=23) И1)
НЕДЕЛЯ 28
НЕДЕЛЯ 54
ФИГ. 11
-ПЛАЦЕБО (11=36, 36,31)
¦ АДУКАНУМАБ Змг/кг(п=30,30,27 " • ф=28,28,23)
-о- АДУКАНУМАБ 1 мгукф=28,28,23) -о" АДУКАНУМАБ 6 мг/кп'п~27,27,26
ОТЛИЧИЯ ПО СРАВНЕНИЮ с ПЛАЦЕБО НА НЕДЕЛЕ 54
-0,15
¦0,50 -0.76
АНАЛИЗИРУЕМЫЙ ВИЗИТ (НЕДЕЛИ)
Фиг. 12
•ни- ПЛАЦЕБО(п <1?, 36- 32) -о- АДУКАНУМАБ 1 мг/кг(п=26, 26, 25}
~(r)~ АДУКАНУМАБ Змг/кг(п=29,28,26} -о- АДУКАНУМАБ бмг/кг{п=28,26,26} -о- АДУКАНУМАБ ЮМГ/КГ{П~30, 28, 25)
ОТЛИЧИЯ по СРАВНЕНИЮ с ПЛАЦЕБО НА НЕДЕЛЕ 52
2.25 2.11
085 0!б4
АНАЛИЗИРУЕМЫЙ ВИЗИТ (НЕДЕЛИ)
Фиг. 13
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
ДИЗАЙН ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ 1
ФК= ФАРМАКОКИНЕТИКА
j А РАНДОМИЗАЦИЯ БЫЛА СТРАТИФИЦИРОВАНА ПО СТАТУСУ НОСИТЕЛЬСТВА АРОЕ (НОСИТЕЛЬ ИЛИ j НЕ-НОСИТЕЛЬ)
UB ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ ОСНОВЫВАЛОСЬ НА ВНЕШНЕМ НЕЗАВИСИМОМ МОНИТОРИНГЕ ДАННЫХ НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО КОМИТЕТА ПО БЕЗОПАСНОСТИ, ПЕРЕНОСИМОСТИ И ФК.
Фиг. 14
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ
ОСНОВНЫЕ
ПОИСКОВЫЕ -ТЕКУЩИЕ I
• БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ПОИСКОВЫЕ
NTBj FCSRT, NPI-Q 1
ВТОРИЧНЫЕ . CDR-SB, MMSE
БИОМАРКЕРЫ ЖИДКОСТЕЙ 1
ФК в СЫВОРОТКЕ ПЭТ НА ПРЕДМЕТ ВЫЯВЛЕНИЯ АМИЛОИДА; ИЗМЕНЕН И EOT • АНТИТЕЛА ПРОТИВ АДУКАНУМАБА И СХОДНОГО УРО ВНЯ ДО
НЕДЕЛИ 54
ПЭТ НА ПРЕДМЕТ ВЫЯВЛЕНИЯ АМИЛОИДА; ИЗМЕНЕНИЕ ОТ
ИСХОДНОГОУРОВНЯ ДО НЕДЕЛИ 26 ,
ОБЪЕМНАЯ МРВ I ФДГ-ПЭТ 1 СП-ФМРВ 1 МАС-МРВ I
МАС-МРВ = МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ С МЕЧЕННЫМИ АРТЕРИАЛЬНЫМИ СПИНАМИ; CDR-SB = СУМА ЯЧЕЕК ПО |
ШКАЛЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ДЕМЕНЦИИ; FCSRT = ТЕСТ СВОБОДНОГО И НАПРАВЛЕННОГО СЕЛЕКТИВНОГО ЗАПОМИНАНИЯ; ФДГ- 1
ПЭТ = ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 1вФТОРДЕОКСИГЛКЖОЗЫ; MMSE = КРАТКАЯ ШКАЛА I
ОЦЕНКИ ПСИХИЧЕСКОГО СТАТУСА; NPI-Q= НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЙ ОПРОСНИК-РЕЕСТР; NTB = НАБОР НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ 1
ТЕСТОВ; ФК = ФАРМАКОКИНЕТИКА; ПЭТ = ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ; СП-ФМРВ = ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ 1
МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ В СОСТОЯНИИ ПОКОЯ
Фиг. 15
ПЛАН-ГРАФИК ПРОВЕДЕНИЯ ОЦЕНОК
В/В ИНФУЗИИ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ В ТЕЧЕНИЕ 52 НЕДЕЛЬ (ВСЕГО 14)
СКРИНИНГ
! I I I ' i f i 1
~~ ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ ПЕРИОД НЕД '
Н ЕД ' ? Н ЕД/4-2С НЕД 3f> Н ЕД ~' < Н ЕД '' /;
ПЭТ НА ПРЕДМЕТ Ж^Щ ВЫЯВЛЕНИЯ %2А АМИЛОИДА/--> .
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОЦЕНКА ". '
ДП = ДОЛГОСРОЧНОЕ ПРОДОЛЖЕНИЕ (ДП) ИССЛЕДОВАНИЯ; В/В = ВНУТРИВЕННЫЙ; ПЭТ = ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ
Фиг. 16
22/24
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ
166
РАНДОМИЗИРО ВАННЫХ
РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ
ПОЛУЧИЛИ ДОЗУ
ПРЕКРАЩЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ЯВЛЕНИЕ
УТРАЧЕН КОНТАКТ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ
ПРОГРЕССИР01АНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ОТЗЫВ ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ
РЕШЕНИЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ
СМЕРТЬ
ДРУГОЕ
ПЛАЦЕБО
' мг/кг
3 мг/кг
8 мг/кг
10 мг/кг
\ г
j t
2 АНАЛИЗ ДАННЫХ ПРИТ ПРИМЕНЕНИИ ДОЗЫ 1, 3 И 10 МГ/КГ ДО НЕДЕЛИ 54 И 6 МГ/КГ ДО НЕДЕЛИ 30.
Фиг. 17
23/24
ИСХОДНЫЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЕЗНИ
Фиг. 18
ОБОБЩЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АВСА* И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ АВСА-О
АДУКАНУМАБ
ПЛАЦЕБО
1 мг/кг 3 мг/кг 6МГ/КГ Ю МГ/КГ
ПАЦИЕНТЫ С 2 1 МРВ ПОСЛЕ ИСХОДНОГО УРОВНЯ
ИЗОЛИРОВАННЫЕ АВСА-Г
2/38(5)
2/31(6) 3/32(0)
2/32(6)
АВСА-О, (Ш {%)
0/38
1/31(3)
2/32(6} 10/30(33} 13/32 (41)
в ЗАВИСИ мости от АРоЕ ь4
АРоЕ е4 НОСИТЕЛИ
А?ОЕЕ4НЕ-НОСИТЕЛИ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ
"О ,5i
г> У ,4>
г г ¦
4s*
ПРОДРОМАЛЬНАЯ
0/18
¦14.
АР^Е i4 НОСИТЕЛИ
;/10
АРоЕ И НЕ-НОСИТЕЛИ
ЛЕГКАЯ
-3:20
7'.,;3.
АРоЕ s4 НОСИТЕЛИ
0/14
1 S
0/10
**ЗГ4
АРоЕ .;4 НЕ-НОСИТЕЛИ
0/5
")3
БА = БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА'АВСА (-О) (-Г) = АНОМАЛИИ ВИЗУАЛИЗАЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С АМИЛОИДОМ (-ОТЕК) {.МИКРОГЕМОРРАГИИ/ГЕМОСИДЕРОЗ)
А АБСА НА ОСНОВАНИИ НЕЙРОИММУННОЙ МРВ.
"ОДИН ПАЦИЕНТ ОТОЗВАЛ СОГЛАСИЕ, НО СООТВЕТСТВОВАЛ КРИТЕРИЯМ ДЛЯ ПРОДОЛЖЕНИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ДОЗ.
Фиг. 19
[0102] Антитело BIIB037 может быть включено в
Токсикологическое исследование BIIB037 in vivo
1 5
1 5
30. Способ по любому из пп. 2 6-2 9, отличающийся тем, что
30. Способ по любому из пп. 2 6-2 9, отличающийся тем, что
34. Способ по п. 32, дополнительно включающий:
34. Способ по п. 32, дополнительно включающий:
48. Способ по любому из пп. 4 4-4 6, отличающийся тем, что
62. Способ по любому из пп. 32-61, отличающийся тем, что
62. Способ по любому из пп. 32-61, отличающийся тем, что