[RU]

Изобретение относится к гетеродимерным антителам, которые связывают CD3 и CD38.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к гетеродимерным антителам, которые связывают CD3 и CD38.

---

(19) J^^^ < Евразийское (2D 201791164 <13> Al
патентное ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61P35/02 (2006.01)
2017 12 29 A61K39/00 (2006.01)
C07K16/28 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки C07K16/30 (2006.0l)
2015.11.25 C07K16/46 (2006.01)
(54) ГЕТЕРОДИМЕРНЫЕ АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ CD3 И CD38
(31) 62/085,106; 62/250,971
(32) 2014.11.26; 2015.11.04
(33) US
(вв) PCT/US2015/062786
(87) WO 2016/086196 2016.06.02
(вв) 2016.08.11
(71) Заявитель: КСЕНКОР, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Мур Грегори, Дежарле Джон, Бернетт Мэттью, Чу Сеунг, Рашид Румана, Мучхал Умеш (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-542928ЕА/045 ГЕТЕРОДИМЕРНЫЕ АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ CD3 И CD38
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявляется приоритет согласно статье 35 Свода федеральных законов США 119(e) по предварительной заявке на патент США № 62/085106, поданной 26 ноября 2014 г., и по предварительной заявке на патент США 62/250971, поданной 4 ноября 2015 г., полное содержание которых явно включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме, с отдельными ссылками на фигуры, условные обозначения и формулы, приведенные в них.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Лекарственные средства на основе антител успешно
применяются для лечения различных заболеваний, включая рак и
аутоиммунные/воспалительные нарушения. Тем не менее данный класс
лекарственных веществ все же требует усовершенствований, в
частности, это касается повышения клинической эффективности.
Один из основных исследуемых подходов заключается в
конструировании дополнительных и новых антигенсвязывающих сайтов
в лекарственных веществах на основе антител, так чтобы одна
иммуноглобулиновая молекула одновременно захватывает два разных
антигена. Такие ненативные или альтернативные формы антител,
которые захватывают два разных антигена, часто называются
биспецифическими. Поскольку значительное разнообразие
вариабельного участка антител (Fv) дает возможность получать Fv, который распознает практически любую молекулу, типичным подходом для получения биспецифических антител является введение в антитело новых вариабельных участков.
Был исследован ряд альтернативных форм антител на биспецифический таргетинг (Chames & Baty, 2009, mAbs 1[б]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23 [ 9] :1126-1136; Kontermann, MAbs 4(2):182 (2012), все явным образом полностью включены в данный документ посредством ссылки). Первоначально биспецифические антитела получали слиянием двух клеточных линий, каждая из которых продуцировала одно моноклональное антитело
(Milstein et al. , 1983, Nature 305:537-540) . Хотя полученная гибридная гибридома или квадрома действительно продуцировала биспецифические антитела, они получались только в незначительной популяции и требовалась длительная очистка для выделения требуемого антитела. Техническим решением этой проблемы было применение фрагментов антител для получения биспецифических антител. Поскольку у таких фрагментов отсутствует сложная четвертичная структура полноразмерного антитела, вариабельные легкие и тяжелые цепи можно соединять в одних генетических конструкциях. Было получено множество различных форм фрагментов антител, включая диатела, одноцепочечные диатела, тандемные scFv и БаЬг-биспецифические антитела (Chames & Baty, 2009, mAbs 1[б]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23 [ 9] :1126-1136; явным образом включены в данный документ посредством ссылки). Поскольку эти формы могут с высокими уровнями экспрессироваться в бактериях и благодаря малому размеру могут обладать преимуществами, обусловленными удобной проникающей способностью, то они быстро выводятся in vivo и могут представлять сложности для производства, связанные с их продукцией и стабильностью. Основная причина этих недостатков заключается в том, что у фрагментов антител обычно отсутствует константный участок антитела со связанными с ним функциональными свойствами, включающими больший размер, высокую стабильность и связывание с различными рецепторами и лигандами Fc, которые обеспечивают длительный период полувыведения из сыворотки (т.е. неонатальный Fc-рецептор FcRn) или служат в качестве сайтов связывания для очистки (т.е. для белка А и белка G).
В более поздней работе предпринята попытка, направленная на преодоление недостатков биспецифических антител на основе фрагментов путем конструирования двойного связывания в формах, подобных полноразмерному антителу (Wu et al., 2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297; USSN12/477711; Michaelson et al., 2009, mAbs 1 [2] :128-141; PCT/US2008/074693; Zuo et al. , 2000, Protein Engineering 13 [5] :361-367; USSN09/865198; Shen et al., 2006, J Biol Chem 2 81 [ 16] : 107 0 6-10714 ; Lu et al. , 2005, J Biol Chem 280 [20] :19665-19672; PCT/US2005/025472, явным образом
включены в данный документ посредством ссылки). Этими формами преодолеваются некоторые затруднения, присущие биспецифическим антителам на основе фрагментов антител, главным образом потому, что они содержат Fc-участок. Один существенный недостаток этих форм заключается в том, что они создают новые антигенсвязывающие сайты наверху гомодимерных константных цепей, и связывание с новым антигеном всегда является бивалентным.
Для многих антигенов, которые являются перспективными в качестве сопутствующих мишеней в терапевтической биспецифической форме, скорее требуется моновалентное связывание, чем бивалентное. Для многих иммунных рецепторов клеточная активация осуществляется перекрестным связыванием взаимодействия с моновалентным связыванием. Механизм перекрестного связывания обычно опосредован иммунными комплексами антитело/антиген или осуществляется путем взаимодействие эффекторной клетки с клеткой-мишенью. Например, рецепторы Fc-гамма с низкой аффинностью (FcyR), такие как FcyRIIa, FcyRIIb и FcyRIIIa, моновалентно связываются с Fc-участком антител. Моновалентное связывание не активирует клетки, экспрессирующие эти FcyR; однако при образовании иммунных комплексов или при контакте клетка-клетка рецепторы оказываются перекрестно связанными и собранными в кластеры на поверхности клетки, что приводит к активации. Для рецепторов, отвечающих за опосредование клеточной гибели, например FcyRIIIa на клетках естественных киллеров (NK) , происходит перекрестное связывание рецепторов и клеточная активация, когда эффекторная клетка взаимодействует с клеткой-мишенью в высокоавидной форме (Bowles & Weiner, 2005, J Immunol Methods 304:88-99, явным образом включена посредством ссылки). Аналогичным образом, ингибирующий рецептор FcyRIIb на В-клетках снижает активацию В-клеток, только когда он захватывается в иммунный комплекс с В-клеточным рецептором поверхности клеток (BCR), механизм, который опосредован образованием иммунных комплексов растворимых IgG с таким же антигеном, который распознается BCR (Heyman 2003, Immunol Lett 88 [2]:157-161; Smith & Clatworthy, 2010, Nature Reviews Immunology 10:328-343; явным
образом включены посредством ссылки). В качестве другого примера, СБЗ-активация Т-клеток происходит, только когда связанный с ней Т-клеточный рецептор (TCR) захватывает нагруженный антигеном МНС на антигенпрезентирующих клетках в высокоавидном синапсе клетка-клетка (Kuhns et al., 2006, Immunity 24:133-139). В действительности неспецифическое бивалентное перекрестное связывание CD3 с использованием анти-CD3 антитела вызывает цитокиновую бурю и токсичность (Perruche et al., 2009, J Immunol 183[2]:953-61; Chatenoud & Bluestone, 2007, Nature Reviews Immunology 7:622-632; явным образом включены посредством ссылки). Поэтому для практического клинического применения предпочтительным режимом совместного захвата CD3 для перенаправленной гибели клеток-мишеней является моновалентное связывание, которое приводит к активации только при взаимодействии с сопутствующее захваченной мишенью.
CD3 8, также известный как гидролаза циклической АДФ-рибозы,
представляет собой трансмембранный гликопротеин II типа с
длинным С-концевым внеклеточным доменом и коротким N-концевым
цитоплазматическим доменом. Среди гемопоэтических клеток набор
функциональных влияний был приписан CD38-опосредованному
сигналингу, включающему обеспечение пролиферации лимфоцитов,
высвобождение цитокинов, регуляцию развития и выживания В- и
миелоидных клеток и индукцию созревания дендритных клеток. CD3 8
не регулируется при многих гемопоэтических злокачественных
новообразованиях и в клеточных линиях, происходящих из различных
гемопоэтических злокачественных новообразований, включающих
неходжкинскую лимфому (NHL), лимфому Беркитта (BL) ,
множественную миелому (ММ), В-клеточную хроническую
лимфоцитарную лейкемию (B-CLL), В- и Т-клеточную острую лимфоцитарную лейкемию (ALL), Т-клеточную лимфому (TCL), острую миелоидную лейкемию (AML), волосатоклеточную лейкемию (HCL), лимфому Ходжкина (HL) и хроническую миелоидную лейкемию (CML). С другой стороны, наиболее примитивные плюрипотентные клетки гемопоэтической системы содержат CD38-. Несмотря на современный прогресс в открытии и разработке противораковых средств, многие формы рака, вовлекающие образование СБ3 8-экспрессирующих
опухолей, все еще обладают неблагоприятным прогнозом лечения. Таким образом, существует потребность в усовершенствованных способах лечения таких форм рака.
Поскольку биспецифические антитела, полученные из
фрагментов антител, обладают биофизическими и
фармакокинетическими ограничениями, то недостаток таких антител, построенных из форм, подобных полноразмерным антителам, заключается в том, что они мультивалентно захватывают сопутствующие антигены-мишени в отсутствие первичного антигена-мишени, приводя к неспецифической активации и потенциальной токсичности. Настоящее изобретение решает эту проблему путем предоставления новых биспецифических антител, направленных на CD3 и CD38.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, в настоящем изобретении предложены гетеродимерные антитела, направленные против CD3 и CD38. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетеродимерные антитела содержат первый мономер, содержащий SEQ ID N0:91; второй мономер, содержащий SEQ ID N0:92; и легкую цепь, содержащую SEQ ID N0:93. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетеродимерные антитела содержат первый мономер, содержащий SEQ ID N0:88; второй мономер, содержащий SEQ ID N0:89; и легкую цепь, содержащую SEQ ID N0:90. В изобретении дополнительно предложены композиции нуклеиновых кислот, содержащие первую, вторую и третью нуклеиновые кислоты, которые кодируют последовательности, приведенные выше, а также векторы экспрессии, содержащие композиции нуклеиновых кислот, клетки-хозяева, содержащие или нуклеиновые кислоты, или векторы экспрессии, а также способы изготовления и применения гетеродимерных антител.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: первый мономер, содержащий: i) первый домен Fc; ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного домена Fc с применением домена-линкера;
второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую: i) вариабельный тяжелый домен; и ii) константный домен тяжелой цепи, содержащий второй домен Fc; и легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен. В некоторых аспектах вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:15, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:16, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:17, указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:11, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:12, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:13, и при этом указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер, содержащий: i) первый домен Fc; ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного домена Fc с применением домена-линкера; б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую: i) вариабельный тяжелый домен; и ii) константный домен тяжелой цепи, содержащий второй домен Fc; и в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен. В данном аспекте, вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:24, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:25, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:26, указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:11, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:12, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:13, и при этом указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер, содержащий: i) первый домен Fc; ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного домена Fc с применением домена-линкера; б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую: i) вариабельный тяжелый домен; и ii) константный домен тяжелой
цепи, содержащий второй домен Fc; и в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен. В данном аспекте, вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:33, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:34, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:35, указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:2 9, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:30, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:31, и причем указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер, содержащий: i) первый домен Fc; ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного домена Fc с применением домена-линкера; б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую: i) вариабельный тяжелый домен; и ii) константный домен тяжелой цепи, содержащий второй домен Fc; и в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен. В данном аспекте, вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:42, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:43, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:44, указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:38, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:39, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:40, и причем указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
В дополнительном аспекте, гетеродимерные антитела в форме "бутилкооткрывателя" ("bottle орепег") по данному изобретению имеют scFv, который связывает CD3 и домены vh и vl, причем вариабельный легкий домен содержит: vlCDRl, имеющий последовательность RASQNVDTWVA (SEQ ID N0:69), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:70) и vlCDR3, имеющий последовательность QQYDSYPLT (SEQ ID N0:71), указанный вариабельный тяжелый домен содержит vhCDRl, имеющий последовательность RSWMN (SEQ ID N0:65), vhCDR2, имеющий
последовательность EINPDSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:66) и vhCDR3, имеющий последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:67).
В дополнительных вариантах реализации изобретения, вариабельный легкий домен содержит: vlCDRl, имеющий последовательность RASQNVDTNVA (SEQ ID N0:78), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:79) и vlCDR3, имеющий QQYDSYPLT последовательность (SEQ ID N0:80), причем вариабельный тяжелый домен содержит vhCDRl, имеющий последовательность RSWMN (SEQ ID N0:74), vhCDR2, имеющий последовательность EINPDSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:75) и vhCDR3, имеющий последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:76).
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к
гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер,
содержащий: i) первую тяжелую цепь, содержащую: 1) первый
вариабельный тяжелый домен; 2) первую константную тяжелую цепь,
содержащую первый домен Fc; 3) scFv содержащий вариабельный
легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен
scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен к С-концу
указанного домена Fc с применением домена-линкера; б) второй
мономер, содержащий вторую тяжелую цепь, содержащую второй
вариабельный тяжелый домен и вторую константную тяжелую цепь,
содержащую второй домен Fc; и в) общую легкую цепь, содержащую
вариабельный легкий домен и константный легкий домен; причем
указанные первый и второй домены Fc имеют набор аминокислотных
замен, выбранных из группы, состоящей из S3 64K/E357Q:
L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K;
T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K370S: S3 64K/E357Q, и при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD3 8 человека (SEQ ID N0:131), указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD3 8 человека (SEQ ID N0:131), и указанный scFv связывает CD3 человека (SEQ ID N0: 129).
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер, содержащий: i) первую тяжелую цепь, содержащую: 1) первый
вариабельный тяжелый домен; 2) первый константный тяжелый домен, содержащий первый домен Fc; 3) первый вариабельный легкий домен, причем указанный первый вариабельный легкий домен является ковалентно прикрепленным к С-концу указанного первого домена Fc с применением домена-линкера; б) второй мономер, содержащий: i) второй вариабельный тяжелый домен; ii) второй константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc; и iii) третий вариабельный тяжелый домен, причем указанный второй вариабельный тяжелый домен является ковалентно прикрепленным к С-концу указанного второго домена Fc с применением домена-линкера; и в) общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен; причем указанные первый и второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; Т411Т/ЕЗ60E/Q362Е: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K370S: S364K/E357Q, и при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38 человека (SEQ ID N0:131), указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают указанный CD38 человека (SEQ ID N0:131), и указанный второй вариабельный легкий домен и указанный третий вариабельный тяжелый домен связывают CD3 человека (SEQ ID N0:129).
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер, содержащий: i) первую тяжелую цепь, содержащую: 1) первый вариабельный тяжелый домен; 2) первую константную тяжелую цепь, содержащую первый домен СН1 и первый домен Fc; 3) scFv содержащий вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен между С-концом указанного домена СН1 и N-концом указанного первого домена Fc с применением домена-линкера; б) второй мономер, содержащий вторую тяжелую цепь, содержащую второй вариабельный тяжелый домен, и вторую константную тяжелую цепь, содержащую второй домен Fc; и в) общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен; причем указанные первый и второй домены Fc имеют
набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K37OS; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38 человека (SEQ ID N0:131), указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают указанный CD38 человека (SEQ ID N0:131), и указанный scFv связывает CD3 человека (SEQ ID N0:129).
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер, содержащий: i) первую тяжелую цепь, содержащую: 1) первый вариабельный тяжелый домен; 2) первый константный тяжелый домен, содержащий первый домен Fc; и 3) первый вариабельный легкий домен, причем указанный второй вариабельный легкий домен является ковалентно прикрепленным между С-концом домена СН1 указанного первого константного тяжелого домена и N-концом указанного первого домена Fc с применением домена-линкера; б) второй мономер, содержащий: i) второй вариабельный тяжелый домен; ii) второй константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc; и iii) третий вариабельный тяжелый домен, причем указанный второй вариабельный тяжелый домен является ковалентно прикрепленным к С-концу указанного второго домена Fc с применением домена-линкера; и в) общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен;
причем указанные первый и второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38 человека (SEQ ID N0:131), указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают указанный CD38 человека (SEQ ID N0:131), и указанный второй вариабельный легкий домен и указанный третий вариабельный тяжелый домен связывают CD3 человека (SEQ ID N0:129).
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к гетеродимерным антителам, содержащим: а) первый мономер, содержащий: i) первую тяжелую цепь, содержащую: 1) первый вариабельный тяжелый домен; 2) первую константную тяжелую цепь, содержащую первый домен СН1 и первый домен Fc; 3) scFv содержащий вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv является ковалентно прикрепленным между С-концом указанного домена СН1 и N-концом указанного первого домена Fc с применением домена-линкера; б) второй мономер, содержащий второй домен Fc; и в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен; причем указанные первый и второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38 человека (SEQ ID N0:131), и указанный scFv связывает CD3 человека (SEQ ID N0:129).
В дополнительном аспекте, в некоторых вариантах реализации
изобретения, гетеродимерные антитела содержат первый домен Fc и
второй домен Fc, которые содержат набор вариантов, выбранных из
группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S:
S364K; L368E/K370S: S364K; Т411Т/ЕЗ60E/Q362Е: D401K;
L368D/K370S: S364K/E357L и K370S: S364K/E357Q.
В дополнительных аспектах, scFv содержит линкеры scFv, которые представляют собой заряженные линкеры.
В дополнительных аспектах, константный домен тяжелой цепи гетеродимерных антител, описанных в настоящем документе, содержит аминокислотные замены N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D.
В дополнительном аспекте, гетеродимерные антитела по изобретению имеют первый и второй домены Fc, которые содержат аминокислотные замены E233P/L234V/L235A/G236del/S267K.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции нуклеиновых кислот, кодирующих гетеродимерные антитела по изобретению, которая содержит: а) первую нуклеиновую
кислоту, кодирующую указанный первый мономер; б) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный второй мономер; и в) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную легкую цепь.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к композиции векторов экспрессии, содержащей: а) первый вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный первый мономер; б) второй вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный второй мономер; и в) третий вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную легкую цепь. В изобретении дополнительно предложены клетки-хозяева, содержащие или композиции нуклеиновых кислот или композиции векторов экспрессии.
В изобретении дополнительно предложены способы создания гетеродимерных антител, включающие культивирование клетов-хозяев в условиях, в которых указанное антитело экспрессируется, и получение указанного антитела.
В изобретении дополнительно предложены способы лечения рака, включающие введение гетеродимерного антитела по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1А и 1В иллюстрируют несколько форм (антител) по
настоящему изобретению. Изображены два варианта
"бутилкооткрывающей" формы, один с антигенсвязывающим доменом анти-СБЗ, содержащим scFv, и антигенсвязывающим доменом-СБ3 8, содержащим Fab, и другой с этими же, но переставленными доменами. Изображены формы mAb-Fv, mAb-scFv, Central-scFv и Central-Fv. Дополнительно, изображены "одноплечевые" формы, в которых один мономер содержит только домен Fc, -как одноплечевой Central-scFv, так и одноплечевой Central-Fv. Также показана форма с двойным scFv.
Фиг. 2 иллюстрирует последовательности конструкции "High CD3" анти-СБЗ_Н1.30_L1.47, в том числе вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR), а также отдельные vl и vhCDR, а также конструкцию scFv с заряженным линкером (дважды подчеркнут). Как и в случае всех последовательностей, изображенных в Фигурах, этот заряженный линкер может быть
заменен незаряженным линкером или другим заряженным линкером, по мере необходимости.
Фиг. 3 иллюстрирует последовательности конструкции "High-Int # 1" анти-СБЗ_Н1.32_L1.47, включая вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR), а также отдельные vl и vhCDR, а также конструкцию scFv с заряженным линкером (дважды подчеркнут). Как и в случае всех последовательностей, изображенных в Фигурах, этот заряженный линкер может быть заменен незаряженным линкером или другим заряженным линкером, по мере необходимости.
Фиг. 4 иллюстрирует последовательности конструкции "High-Int #2" анти-СБЗ_Н1.8 9_L1.47, включая вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR), а также отдельные vl и vhCDR, а также конструкцию scFv с заряженным линкером (дважды подчеркнут). Как и в случае всех последовательностей, изображенных в Фигурах, этот заряженный линкер может быть заменен незаряженным линкером или другим заряженным линкером, по мере необходимости.
Фиг. 5 иллюстрирует последовательности конструкции "High-Int #3" анти-СБЗ_Н1.90_L1.47, включая вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR), а также отдельные vl и vhCDR, а также конструкцию scFv с заряженным линкером (дважды подчеркнут). Как и в случае всех последовательностей, изображенных в Фигурах, этот заряженный линкер может быть заменен незаряженным линкером или другим заряженным линкером, по мере необходимости.
Фиг. б иллюстрирует последовательности конструкции "Int" анти-СБЗ_Н1.90_L1.47, включая вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR), а также отдельные vl и vhCDR, а также конструкцию scFv с заряженным линкером (дважды подчеркнут). Как и в случае всех последовательностей, изображенных в Фигурах, этот заряженный линкер может быть заменен незаряженным линкером или другим заряженным линкером, по мере необходимости.
Фиг. 7 иллюстрирует последовательности конструкции "Low" Anti-CD3_H1.31_L1.4 7, включая вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR), а также отдельные vl и vhCDR, а также конструкцию scFv с заряженным линкером (дважды подчеркнут). Как
и в случае всех последовательностей, изображенных в Фигурах, этот заряженный линкер может быть заменен незаряженным линкером или другим заряженным линкером, по мере необходимости.
, а также отдельные vl и vhCDR, а заряженным линкером (дважды
последовательности конструкции 4, включая вариабельные тяжелые и , а также отдельные vl и vhCDR, а заряженным линкером (дважды
Фиг. 8 иллюстрирует последовательности конструкции High CD38: ОКТ10_Н1.77_L1.24, в том числе вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR) также конструкцию scFv с подчеркнут).
Фиг. 9 иллюстрирует Intermediate CD38: OKT10_H1L1.2 легкие домены (подчеркнуты CDR) также конструкцию scFv с подчеркнут).
Фиг. 10 иллюстрирует последовательности конструкции Low CD38: ОКТ10 H1L1, включая вариабельные тяжелые и легкие домены (подчеркнуты CDR), а также отдельные vl и vhCDR, а также конструкцию scFv с заряженным линкером (дважды подчеркнут).
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
5331 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
3243 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
4702 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
5426.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
4701 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательность
XENP1
4703 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательность
XENP1
3243 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
8967 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
8971 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
8969.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
8970 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
8972 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
8973 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
5055.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
3544 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP1
3694 .
Фиг.
иллюстрирует
последовательность
CD3 8
человека
Фиг. 2 8 иллюстрирует полную последовательность (SEQ ID N0:130) и внеклеточный домен (ECD; SEQ ID N0:131) белка CD38 человека.
Фиг. 2 9А -2 9Е иллюстрируют полезные пары наборов вариантов гетеродимеризации (включая ассиметричные и pi варианты).
Фиг. 3 0 иллюстрирует список изостерических вариантов константных областей вариантного антитела и их соответствующих замены. pl_(-) обозначает более низкие варианты pi, в то время как pl_( + ) обозначает более высокие варианты pi. Они могут быть необязательно и независимо скомбинированы с другими вариантами гетеродимеризации по изобретению (а также другими типами вариантов, как описано в настоящем документе).
Фиг. 31 иллюстрирует полезные варианты абляций, которые аблируют связывание FcyR (иногда упоминаются как "нокаутные" или "КО" варианты).
Фиг. 32 иллюстрирует два особенно полезных варианта реализации настоящего изобретения.
Фиг. 33 иллюстрирует ряд заряженных линкеров scFv, которые находят применение в увеличении или уменьшении pi гетеродимерных антител, которые используют один или более scFv в качестве компонента. Один линкер scFv известного уровня техники с одиночным зарядом упоминается как "Whitlow", в Whitlow et al., Protein Engineering 6(8) : 989-995 (1993) . Следует отметить, что данный линкер применяли для снижения агрегации и усиления протеолитической стабильности scFv.
Фиг. 34 иллюстрирует список сконструированных вариантов
гетеродимерных ассиметричных Fc с процентом гетеродимера
(определяется с помощью катионообменной ВЭЖХ) и
термостабильностью (определена по ДСК). Термическая
стабильность, которая не была определена, обозначается как "н.о.".
Фиг. 35 Выход экспрессии биспецификов после аффинной очистки с помощью белка А.
Фиг. 3 6 Хроматограммы катионообменной очистки.
Фиг. 37 Анализ перенаправленной цитотоксичности Т-клеток, 24 ч инкубации, 10 тыс. клеток RPMI8226, 400 тыс. Т-клеток. Тестовые образцы представляют собой биспецифические антитела анти-СБ3 8 х анти-СБЗ. Обнаружение проводили с помощью ЛДГ.
Фиг. 38 Анализ перенаправленной цитотоксичности Т-клеток, 24 ч инкубации, 10 тыс. клеток RPMI8226, 500 тыс. человеческих МКПК (Мононуклеарные Клетки Периферической Крови). Тестовые образцы представляют собой биспецифические антитела анти-СБ38 х анти-СБЗ. Определение проводили с помощью ЛДГ.
Фиг. 39 иллюстрирует последовательности XENP14419.
Фиг. 40 иллюстрирует последовательности XENP14420.
Фиг. 41 иллюстрирует последовательности XENP14421.
Фиг. 42 иллюстрирует последовательности XENP14422.
Фиг. 43 иллюстрирует последовательности XENP14423.
Фиг. 44 Анализ перенаправленной цитотоксичности Т-клеток, 96 ч инкубации, 40 тыс. клеток RPMI8226, 400 тыс. МКПК (Мононуклеарные Клетки Периферической Крови) человека. Тестовые образцы представляют собой анти-СБ38 х анти-СБЗ Fab-scFv-Fcs. Обнаружение проводилось методом проточной цитометрии, в частности по исчезновению CD38+ клеток.
Фиг. 4 5 Дополнительный анализ перенаправленной
цитотоксичности Т-клеток, проиллюстрирован в Фиг. 1. Первый ряд показывает Среднюю Интенсивность Флуоресценции (СИФ) маркера активации CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+, как обнаружено с помощью проточной цитометрии. Второй ряд показывает процент Т-клеток CD4+ и CD8+, которые представляют собой Ki-67+, меру пролиферации клеток. Третий ряд показывает внутриклеточную Среднюю Интенсивность Флуоресценции (СИФ) Р1-9 - ингибитора гранзима В на Т-клетках CD4+ и CD8+, как обнаружено с помощью проточной цитометрии.
Фиг. 4 6 План исследования на мышах для изучения противоопухолевой активности анти-СБ38 х анти-СВЗ-Fab-scFv-Fc биспецификов.
Фиг. 47 Размер опухоли, измеренный с помощью IVIS(r), как функция времени и лечения.
Фиг. 4 8 Биолюминесцентные изображения IVIS(r) (День 10)
Фиг. 49 Истощение CD38+ клеток у яванских макак после введения однократной дозы указанных тестовых образцов.
Фиг. 50 активации Т-клеток, измеренная с помощью Средней Интенсивности Флуоресценции (СИФ) CD69 у яванских макак, цветовые обозначения как на Фиг. 49.
Фиг. 51 Сывороточные уровни ИЛ-б, после введения однократной дозы указанных тестовых образцов.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15427.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15428.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15429.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15430.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15431.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15432.
Фиг .
иллюстрирует
последовательности
XENP15433.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15434.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15435.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15436.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15437.
Фиг.
иллюстрирует
последовательности
XENP15438.
Фиг.
64 иллюстрирует значения аффинности связывания
анализе Biacore.
Фиг. 63 иллюстрирует чистоту гетеродимера во время образования стабильного пула с применением изменяемых соотношений легкой цепи, Fab-Fc и scFv-Fc.
Фиг. 64 Истощение IgM и IgG2 человека под действием анти-CD3 8 х анти-СБЗ биспецифических антител в мышиной модели с МКПК человека.
Фиг. 65 иллюстрирует оптимизированные по стабильности, гуманизированные вариантные анти-СБЗ scFv. Замены приведены по отношению к последовательности scFv H1_L1.4. Аминокислотная нумерация представляет собой нумерацию Кабата.
Фиг. 6 6 Аминокислотные последовательности оптимизированных по стабильности, гуманизированных вариантные анти-СБЗ scFv. CDR подчеркнуты. Для каждой комбинации тяжелой цепи/легкой цепи,
перечислены четыре последовательности: (i) scFv с С-концевой 6xHis частью, (ii) только scFv, (ii) только VH, (iv) только VL.
Фиг. 67 Анализ перенаправленной цитотоксичности Т-клеток,
24 ч инкубации, 10 тыс. клеток RPMI8226, 500 тыс. МКПК. Тестовые
образцы представляют собой анти-СБ38 (OKT10_H1L1,
OKT10_H1.77_L1.24) х анти-СБЗ Fab-scFv-Fcs. Определение проводили с помощью ЛДГ.
Фиг. 68 Истощение Ig в исследовании на huPBL-SCID (модель, предполагающая введение лимфоцитов периферической крови человека мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом). Тестовые образцы вводили через 8 дней после приживления МКПК в дозах 0,03, 0,3 или 3 мг/кг. Путь введения был внутрибрюшинный. Образцы крови брали через 14 дней после приживления РВМС, обрабатывали сывороткой и анализировали на человеческие IgM и IgG2 .
Фиг. 71 иллюстрирует последовательности XENP18967 Anti-
CD38 .
Фиг. 72 иллюстрирует последовательности XENP18 971.
Фиг. 73 иллюстрирует последовательности XENP18969.
Фиг. 74 иллюстрирует последовательности XENP18970.
Фиг. 75 иллюстрирует последовательности XENP18972.
Фиг. 76 иллюстрирует последовательности XEN18973.
Фиг. 7 7 иллюстрирует матрицу возможных комбинаций для вариантов реализации настоящего изобретения. "А" означает, что CDR, упоминаемых последовательностей CD3, могут быть объединены с CDR конструкции CD38 по левой стороне. То есть, например, для верхней левой ячейки, vhCDR из последовательности HI. 30 вариабельной тяжелой цепи CD3 и vlCDR из последовательности L1.47 вариабельной легкой цепи CD3 могут быть скомбинированы с vhCDR из последовательности ОКТ10 HI.77 CD38 и с vlCDR из последовательности OKT10L1.24. "В" означает, что CDR из конструкций CD3 могут быть скомбинированы с вариабельными тяжелыми и легкими доменами из конструкции CD3 8. То есть, например, для верхней левой ячейки, vhCDR из последовательности HI. 30 вариабельной тяжелой цепи CD3 и vlCDR из последовательности L1.47 вариабельной легкой цепи CD3 могут быть
скомбинированы с последовательностью ОКТ10 HI.77 вариабельного тяжелого домена CD38 и последовательностью OKT10L1.24. А "С" перевернута, таким образом, что вариабельный тяжелый домен и вариабельный легкий домен из последовательностей CD3 применяют с CDR, из последовательностей CD38. A "D" - это где комбинируют как вариабельная тяжелая, так и вариабельная легкая цепь из каждого. "Е" - это где scFv из CD3 применяют с CDR конструкции антиген-связывающего домена CD38, и "F" - это где scFv CD3 применяют с вариабельными тяжелыми и вариабельными легкими доменами антиген-связывающего домена CD38.
ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Определения
Для того, чтобы можно было в более полной мере понять данную заявку, ниже изложены несколько определений. Такие определения охватывают грамматические эквиваленты.
"Абляция" в данном документе означает снижение или исключение активности. Так, например, "абляция связывания FcyR" означает, что аминокислотный вариант Fc-участка имеет менее 50% исходного связывания по сравнению с Fc-участком, не содержащим специфический вариант, предпочтительно с менее чем 70-80-90-9598% потерей активности, и в целом с активностью ниже уровня выявляемого связывания при анализе Biacore. Особенно полезными в абляции связывания FcyR являются те, что указаны в Фиг 16.
"АЗКЦ", или "антителозависимая клеточноопосредованная
цитотоксичность", в данном документе означает
клеточноопосредованную реакцию, при которой неспецифические цитотоксические клетки, которые экспрессируют FcyR, распознают связанное антитело на клетке-мишени и впоследствии вызывают лизис клетки-мишени. АЗКЦ коррелирует со связыванием с FcyRIIIa; а повышенное связывание с FcyRIIIa приводит к повышению активности АЗКЦ.
"АЗКФ", или "антителозависимый клеточноопосредованный фагоцитоз", в данном документе означает клеточноопосредованную реакцию, при которой неспецифические цитотоксические клетки,
которые экспрессируют FcyR, распознают связанное антитело на клетке-мишени и впоследствии вызывают фагоцитоз клетки-мишени.
"Модификация" в данном документе означает аминокислотную
замену, инсерцию и/или делецию в полипептидной
последовательности или изменение фрагмента, химически связанного с белком. Например, модификация может быть проведена изменением углевода или ПЭГ-структуры, присоединенной к белку. "Аминокислотная модификация" в данном документе означает аминокислотную замену, инсерцию и/или делецию в полипептидной последовательности. Для ясности, если не указано иное, аминокислотная модификация всегда относится к аминокислоте, кодированной ДНК, например, 2 0 аминокислот, которые имеют кодоны в ДНК и РНК.
"Аминокислотная замена" или "замена" в данном документе означает замену аминокислоты в конкретном положении в первичной полипептидной последовательности другой аминокислотой. В частности, в некоторых вариантах реализации изобретения замена представляет собой аминокислоту, которая не встречается в природе в конкретном положении, не встречается в природе ни в данном организме, ни в каком-либо организме. Например, замена E272Y относится к вариантному полипептиду, в случае которой Fc-вариант, в котором глутаминовая кислота находится в положении 272, заменяется тирозином. Для ясности, белок, который сконструирован для изменения кодирующей нуклеотидной последовательности, но без изменения исходной аминокислоты (например, изменение CGG (кодирующий аргинин) на CGA (также кодирующий аргинин) для увеличения уровней экспрессии в организме-хозяине), не является белком с "аминокислотной заменой"; а именно, несмотря на создание нового гена, кодирующего такой же белок, если белок имеет такую же аминокислоту в конкретном положении, с которого он начинается, то это не аминокислотная замена.
"Аминокислотная инсерция" или "инсерция" в данном документе
означает добавление к аминокислотной последовательности в
конкретном положении в первичной полипептидной
последовательности. Например, -233Е или 233Е обозначает инсерцию глутаминовой кислоты после положения 233 и перед положением 234. Кроме того, -233ADE или A233ADE обозначает вставку AlaAspGlu после позиции 233 и 234 до положения.
"Аминокислотная делеция" или "делеция" в данном документе
означает удаление из аминокислотной последовательности в
конкретном положении в первичной полипептидной
последовательности. Например, Е233- или Е233# или Е233() обозначает удаление глутаминовой кислоты в положении 233. Кроме того, EDA233- или EDA233# обозначает удаление последовательности GluAspAla, которая начинается в позиции 233.
"Вариантный белок", или "вариант белка", или "вариант" в данном документе означает белок, который отличается от первичного белка благодаря одной аминокислотной модификации. Вариант белка может относиться к самому белку, композиции, содержащей белок, или аминокислотной последовательности, которая его кодирует. Предпочтительно, чтобы вариант белка имел по меньшей мере одну аминокислотную модификацию по сравнению с первичным белком, например, от около одной до около семидесяти аминокислотных модификаций, и предпочтительно от около одной до около пяти аминокислотных модификаций по сравнению с начальным. Как описано ниже, в некоторых вариантах реализации изобретения первичный полипептид, например, первичный Fc-полипептид, представляет собой последовательность человека дикого типа, такую как Fc-участок из IgGl, IgG2, IgG3 или IgG4, хотя последовательности человека с вариантами также могут служить в качестве "первичных полипептидов", например IgGl/2 гибрид Фиг. 19. Последовательность варианта белка в данном документе предпочтительно будет обладать по меньшей мере около 8 0% идентичности с последовательностью первичного белка, и предпочтительнее всего по меньшей мере около 90% идентичности, предпочтительнее по меньшей мере около 95-98-99% идентичности. Вариантный белок может относиться к самому вариантному белку, композициям, содержащим вариант белка, или последовательности ДНК, которая его кодирует. Соответственно, "вариант антитела" или "вариантное антитело" в данном документе означает антитело,
которое отличается от первичного антитела благодаря по меньшей мере одной аминокислотной модификации, "вариант IgG" или "вариантный IgG" в данном документе означает антитело, которое отличается от первичного IgG (снова, во многих случаях, от последовательности IgG человека) благодаря по меньшей мере одной аминокислотной модификации, и "вариант иммуноглобулина" или "вариантный иммуноглобулин" в данном документе означает иммуноглобулиновую последовательность, которая отличается от такой последовательности первичного иммуноглобулина благодаря по меньшей мере одной аминокислотной модификации. "Fc-вариант" или "вариантный Fc" в данном документе означает белок, содержащий аминокислотную модификацию в Fc-домене. Fc-варианты по настоящему изобретению определяют в соответствии с аминокислотными модификациями, которые их составляют. Таким образом, например, N434S или 434S представляет собой Fc-вариант с замененным серином в положении 434 относительно первичного Fc-полипептида, в котором используется нумерация в соответствии с индексом EU. Аналогичным образом, M428L/N434S определяет Fc-вариант с заменами M428L и N434S относительно первичного Fc-полипептида. ЭДТИдентичность аминокислоты ДТ может быть неустановленной, в таком случае вышеуказанный вариант называется 428L/434S. Следует отметить, что порядок, в котором предлагается введение замен, является произвольным, а именно, для подтверждения этого, например, 428L/434S представляет собой такой же Fc-вариант, что и M428L/N434S, и т.д. Для всех положений, обсуждаемых в настоящем изобретении, которое относится к антителам, если не указано иное, нумерация положения аминокислот производится в соответствии с индексом EU. Индекс EU, или EU-индекс, как в схеме нумерации Кабата, или EU, относится к нумерации антитела EU (Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85, в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки). Модификация может быть добавлением, делецией или заменой. Замены могут включать встречающиеся в природе аминокислоты и, в некоторых случаях, синтетические аминокислоты. Примеры включают патенты США № 6586207; WO 98/48032; WO 03/073238; US2004-0214988A1; WO
05/35727А2; WO 05/74524A2; J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:902 6-9027; J. W. Chin и P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chin, et al. , (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024 и L. Wang и P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10, все включены в полном объеме посредством ссылки.
В данном документе "белок" означает по меньшей мере две ковалентно присоединенные аминокислоты, которые включают белки, полипептиды, олигопептиды и пептиды. Пептидильная группа может содержать встречающиеся в природе аминокислоты и пептидные связи, или синтетические пептидомиметические структуры, т.е. "аналоги", такие как пептидоиды (см. Simon et al. , PNAS USA 89(20):93 67 (1992), в полном объеме включена посредством ссылки). Аминокислоты могут быть как встречающиеся в природе, так и синтетические (например, могут не являться аминокислотой, которая кодируется ДНК); как ясно специалистам в данной области. Например, для целей данного изобретения гомофенилаланин, цитруллин, орнитин и норлейцин считаются синтетическими аминокислотами и могут использоваться обе D- и L-(R или S) конфигурации аминокислот. Варианты по настоящему изобретению могут содержать модификации, которые включают применение синтетических аминокислот, включенных с использованием, к примеру, технологий, разработанных Schultz и коллегами, включая, но не ограничиваясь этим, способы, описанные Cropp & Shultz, 2004, Trends Genet. 20(12):625-30, Anderson et al. , 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101 (2):7566-71, Zhang et al. , 2003, 303(5656):371-3 и Chin et al., 2003, Science 301(5635):964-7, все включены в полном объеме посредством ссылки. В дополнение к этому, полипептиды могут включать синтетическую дериватизацию одной или более боковых цепей или концов, гликозилирование, ПЭГилирование, кольцевую пермутацию, циклизацию, использование линкеров с другими молекулами, слияние с белками или белковыми доменами и добавление пептидных маркеров или меток.
"Остаток" в данном документе означает положение в белке и связанную с ним аминокислотную идентичность. Например, аспарагин
2 97 (также называемый Asn2 97 или N2 97) представляет собой остаток в положении 297 в антителе человека IgGl.
"Fab" или "Fab-участок" в данном документе означает полипептид, который содержит иммуноглобулиновые домены VH, СН1, VL и CL. Fab может относиться к этому участку в отдельности, или этот участок понимается в контексте полноразмерного антитела, фрагмента антитела или Fab-белка слияния. "Fv", или "Fv-фрагмент", или "Fv-участок" в данном документе означает полипептид, который содержит VL- и VH-домены одного антитела. Как будет понятно специалистам в данной области, они обычно состоят из двух цепей.
"Модификация подкласса IgG" или "изотипная модификация" в данном документе означает аминокислотную модификацию, которая превращает одну аминокислоту одного изотипа IgG в соответствующую аминокислоту другого выровненного изотипа IgG. Например, поскольку IgGl содержит тирозин, a IgG2 - фенилаланин в положении EU 296, то замена F296Y в IgG2 считается модификацией подкласса IgG.
"Не встречающаяся в природе модификация" в данном документе означает аминокислотную модификацию, которая не является изотипической. Например, поскольку ни один из IgG не содержит серии в положении 434, то замена 434S в IgGl, IgG2, IgG3 или IgG4 (или их гибриды) считается не встречающейся в природе модификацией.
"Аминокислота" или "аминокислотная идентичность" в данном документе означает одну из 2 0 встречающихся в природе аминокислот, которые кодируются ДНК или РНК.
"Эффекторная функция" в данном документе означает биохимическое событие, которое происходит в результате взаимодействия Fc-участка антитела с рецептором или лигандом Fc. Эффекторные функции включают, но не ограничиваются ими, АЗКЦ, АЗКФ и КЗЦ.
"Fc-лиганд IgG" в данном документе означает молекулу, предпочтительно полипептид, полученную из любого организма, которая связывается с Fc-участком IgG-антитела с образованием Fc/Fc-лигандного комплекса. Fc-лиганды включают, но не
ограничиваются ими, FcyRIs, FcyRIIs, FcyRIIIs, FcRn, Clq, C3, маннансвязывающий лектин, рецептор маннозы, стафилококковый белок А, стрептококковый белок G и вирусный FcyR. Fc-лиганды также включают гомологи рецепторов Fc (FcRH), представляющие собой семейство рецепторов Fc, которые гомологичны FcyR (Davis et al. , 2002, Immunological Reviews 190:123-136, включена в полном объеме посредством ссылки). Fc-лиганды могут включать неоткрытые молекулы, которые связывают Fc. В частности, Fc-лиганды IgG представляют собой рецептори FcRn и Fc гамма. "Fc-лиганд" в данном документе означает молекулу, предпочтительно полипептид, полученную из любого организма, которая связывается с Fc-участком антитела с образованием Fc/Fc-лигандного комплекса.
"Fc-гамма рецептор", "FcyR" или "FcraMMaR" в данном документе означает любого представителя семейства белков, которые связывают Fc-участок IgG-антитела и кодируются геном
FcyR. Для человека это семейство включает, но не ограничивается FcyRI (CD64), включая изоформы FcyRIa, FcyRIb и FcyRIc; FcRII
(CD32), включая изоформы FcRIIa (включая аллотипы Н131 и R131), FcyRIIb (включая FcyRI lb-1 и FcyRIIb-2) и FcyRIIc; и FcyRI II
(CD16), включая изоформы FcyRIIIa (включая аллотипы V158 и F158) и FcyRIIIb (включая аллотипы FcyRIIb-NAl и FcyRIIb-NA2) (Jefferis et al. , 2002, Immunol Lett 82:57-65, полностью включенные в качестве ссылки), а также любые неоткрытые человеческие FcyRs или FcyR изоформы или аллотипы. FcyR может быть получен из любого организма, включая, но не ограничиваясь, людьми, мышами, крысами, кроликами и обезьянами. Мышиные FcyR включают, но не ограничиваются лишь этими: FcyRI (CD64), FcyRII (CD32), FcyRI 11
(CD16) и FcyRII1-2 (CD16-2), а также любые неоткрытые мышиные FcyRs или FcyR-изоформы или аллотипы.
"FcRn" или "неонатальный рецептор Fc" в данном документе означает белок, который связывает Fc-участок IgG-антитела и кодируется по меньшей мере частично геном FcRn. FcRn могут быть получены из любого организма, включая, но не ограничиваясь лишь этими: людей, мышей, крыс, кроликов и обезьян. Как известно в
данной области техники, функциональный белок FcRn содержит два полипептида, часто называемые тяжелой цепью и легкой цепью. Легкая цепь представляет собой бета-2 микроглобулин, а тяжелая цепь кодируется геном FcRn. Если в данном документе не указано иное, белок FcRn или FcRn относится к комплексу тяжелой цепи FcRn с бета-2 микроглобулином. Для увеличения связывания с рецептором FcRn и в некоторых случаях для увеличения периода полувыведения из сыворотки применяется множество вариантов FcRn, которые показаны в условных обозначениях к Фиг. 83.
"Первичный полипептид" в данном документе означает исходный полипептид, который впоследствии модифицируется для получения варианта. Первичный полипептид может быть встречающимся в природе полипептидом, или вариантом, или сконструированной версией встречающегося в природе полипептида. Первичный полипептид может относиться к самому полипептиду, композициям, которые содержат первичный полипептид, или аминокислотной последовательности, которая его кодирует. Соответственно, "первичный иммуноглобулин" в данном документе означает немодифицированный иммуноглобулиновый полипептид, который модифицируется для получения варианта, а "первичное антитело" в данном документе означает немодифицированное антитело, которое модифицируется для получения вариантного антитела. Следует отметить, что "первичное антитело" включает известные коммерческие, полученные рекомбинантным способом антитела, как описано ниже.
"Fc", или "Fc-участок", или "Fc-домен" в данном документе означает полипептид, содержащий константный участок антитела, за исключением первого домена константного участка иммуноглобулина, и, в некоторых случаях, часть шарнира. Таким образом, Fc относится к последним двум доменам константных участков иммуноглобулинов IgA, IgD и IgG, последним трем доменам константных участков иммуноглобулинов IgE и IgM, и к гибкому шарниру N-конца у этих доменов. Для IgA и IgM, Fc может включать J-цепь. Для IgG домен Fc включает иммуноглобулиновые домены Су2 и СуЗ (Су2 и СуЗ) и нижнюю шарнирную область между Cyl (Cyl) и Су2
(Су2). Хотя границы Fc-участка могут изменяться, Fc-участок тяжелой цепи IgG человека обычно определяется как включающий остатки С22 6 или Р230 на своем карбоксильном конце, причем нумерация проводится в соответствии с индексом EU, как и по Кабату. В некоторых вариантах реализации изобретения, как более полно описано ниже, аминокислотные модификации осуществлены в Fc-участке, например, для изменения связывания с одним или более рецепторами FcyR или с рецептором FcRn.
Термин "тяжелая константная область" здесь означает СН1-шарнир-СН2-СНЗ-часть антитела.
"Fc-белок слияния" или "иммуноадгезин" в данном документе означает белок, содержащий Fc-участок, обычно связанный (необязательно через линкерный фрагмент, как описано в данном документе) с другим белком, таким как фрагмент связывания с белком-мишенью, как описано в данном документе. В некоторых случаях, один мономер гетеродимерного антитела содержит тяжелую цепь антитела (или содержащий scFv или дополнительно содеражщий легкую цепь), а другой мономер представляет собой Fc-гибрид, содержащий вариант Fc-домена и лиганд. В некоторых вариантах реализации изобретения, эти "наполовину антитело - наполовину гибридные белки" называются "гибридотелами".
"Положение" в данном документе означает локализацию в последовательности белка. Положения могут нумероваться последовательно или в соответствии с установленной формой, например индексом EU для нумерации антител.
"Антиген-мишень" в данном документе означает молекулу, которая специфически связывается вариабельным участком данного антитела. Антиген-мишень может быть белком, углеводом, липидом или другим химическим соединением. Широкий ряд подходящих антигенов-мишеней описан ниже.
"Цепочечность" в контексте мономеров гетеродимерных антител
по настоящему изобретению в данном документе означает, что
аналогично двум цепям ДНК, которые "совместимы",
гетеродимеризационные варианты включаются в каждый мономер так, что сохраняется способность "совмещаться" для образования
гетеродимеров. Например, если несколько pi-вариантов
сконструированы в мономере А (например, создание более высокой pi), то стерические варианты, которые представляют собой "заряженные пары", что могут использоваться, а также не влиять на pi-варианты, например, заряженные варианты, которые делают pi более высокой, помещают на ту же "цепь" или "мономер" для сохранения обеих функций. Аналогичным образом, для "ассиметричных" вариантов, которые входят в пары набора, как более полно описано ниже, квалифицированный специалист рассмотрит pi при принятии решения о том, в какую цепочку или мономер, который включает один набор пары войдет эта пара, так что разделение pi максимизируется с применением также pi ассиметричностей.
"Клетка-мишень" в данном документе означает клетку, которая экспрессирует антиген-мишень.
"Вариабельный участок" в данном документе означает участок иммуноглобулина, который содержит один или более Ig-доменов, в основном кодированных любым из V.каппа., V.лямбда, и/или VH-генами, которые создают каппа, лямбда и тяжелую цепь иммуноглобулиновых генетических локусов соответственно.
"Дикий тип или ДТ" в данном документе означает
аминокислотную последовательность или нуклеотидную
последовательность, которая обнаружена в природе, включая аллельные вариации. Белок ДТ имеет аминокислотную последовательность или нуклеотидную последовательность, которая не была намеренно модифицирована.
Антитела по настоящему изобретению обычно являются
выделенными или рекомбинантными. "Выделенный", когда
используется для описания различных полипептидов, описанных в данном документе, обозначает полипептид, который идентифицирован и отделен и/или выделен из клетки или клеточной культуры, в которой он был экспрессирован. Как правило, выделенный полипептид будет получен с использованием по меньшей мере одной стадии очистки. "Выделенное антитело" относится к антителу, которое практически свободно от других антител, имеющих разные антигенные специфичности. "Рекомбинантный" означает, что
антитела генерируются с использованием методов рекомбинантной нуклеиновой кислоты в экзогенных клетках-хозяевах.
"Специфическое связывание", или "специфически связывается с", или является "специфическим к" конкретному антигену или эпитопу, означает связывание, которое измеряемо отличается от неспецифического взаимодействия. Специфическое связывание может измеряться, к примеру, определением связывания молекулы по сравнению со связыванием контрольной молекулы, которая обычно представляет собой молекулу со сходной структурой, которая не имеет активности связывания. Например, специфическое связывание может определяться конкуренцией с контрольной молекулой, которая сходна с мишенью.
Специфическое связывание может проявляться для конкретного антигена или эпитопа, например, тем, что антитело имеет значение KD для антигена или эпитопа по меньшей мере около 10-4 М, по меньшей мере около 10-5 М, по меньшей мере около 10-6 М, по меньшей мере около 10-7 М, по меньшей мере около 10-8 М, по меньшей мере 10-9 М, в альтернативном варианте по меньшей мере около 10-10 М, по меньшей мере около 10-11 М, по меньшей мере около 10-12 М, или больше, если KD относится к степени диссоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген. Как правило, антитело, которое специфически связывает антиген, будет иметь значение KD, которое в 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5000-, 10000- или больше раз больше для контрольной молекулы относительно антигена или эпитопа.
Также может проявляться специфическое связывание конкретного антигена или эпитопа, например, антителом, имеющем КА или Ка для антигена или эпитопа по меньшей мере в 2 0-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5000-, 10000- или еще больше раз для эпитопа относительно контроля, где КА или Ка относится к скорости ассоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген.
II. Обзор
Биспецифические антитела, которые одновременно
взаимодействуют с CD3 и опухолевым антигеном-мишенью, были сконструированы и применены для перенаправления Т-клеток на опухолевые клетки-мишени для атаки и лизиса. Примеры включают
формы BiTE и DART, которые моновалентно взаимодействуют с CD3 и опухолевым антигеном. Несмотря на то, что СОЗ-нацеливающий подход продемонстрировал значительные перспективы, общим побочным эффектом таких методов лечения является сопутствующая продукция цитокинов, что часто приводит к синдрому токсического высвобождения цитокинов. Поскольку анти-СЮЗ-связывающий домен биспецифического антитела взаимодействует со всеми Т-клетками, привлекается подгруппа CD4 Т-клеток, продуцирующих большие количества цитокинов. Более того, подкласс CD4 Т-клеток включает регуляторные Т-клетки, привлечения и размножение которых потенциально может привести к подавлению иммунитета и иметь негативное влияние на длительное подавление опухоли. Кроме того, эти формы не содержат доменов Fc и показывают очень короткие сывороточные периоды полувыведения у пациентов.
Несмотря на то, что СБЗ-нацеливающий подход
продемонстрировал значительные перспективы, общий побочный
эффект таких методов лечения связан с производством цитокинов,
что часто приводит к синдрому токсического цитокинового
высвобождения. Поскольку анти-СЮЗ-связывающий домен
биспецифического антитела взаимодействует со всеми Т-клетками, привлекается подгруппа CD4 Т-клеток, продуцирующих высокие количества цитокинов. Более того, подкласс CD4 Т-клеток включает регуляторные Т-клетки, привлечения и размножение которых потенциально может привести к подавлению иммунитета и иметь негативное влияние на долгосрочное подавление опухоли. Одним из таких возможных способов снижения продуцирования цитокинов и, возможно, снижения активации CD4 Т-клеток является снижение сродства анти-СБЗ домена к CD3.
Соответственно, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагаются конструкции антител, содержащие анти-CD3 антигенсвязывающие домены, которые являются "сильными" или "высокоаффинными" связующими CD3 (например, в одном примере описаны тяжелый и легкий вариабельные домены как H1.30_L1.47 (необязательно включающие при необходимости заряженный линкер)) и также которые связываются с CD38. В других вариантах реализации настоящего изобретения предлагаются конструкции
антител, содержащие анти-СБЗ антигенсвязывающие домены, которые являются "слабыми" или "низкоаффинными" связующими CD3. Дополнительные варианты реализации изобретения относятся к конструкциям антител, содержащим анти- CD3 антигенсвязывающие домены, что имеют промежуточную или "среднюю" аффинность к CD3, что также связываются с CD38.
Следует понимать, что "высокие, средние, низкие"
последовательности анти-СБЗ по настоящему изобретению могут
применятся во множестве разновидностей гетеродимеризационных
форм. Хотя большая часть раскрытия в данном документе использует
для гетеродимеров форму "бутылкооткрыватель", эти
последовательности вариабельных тяжелых и легких цепей, а также последовательности scFv (и последовательности Fab, содержащие эти последовательности вариабельных тяжелых и легких цепей) могут быть применены в других формах, таких как показано в Фиг. 2 публикации W0 № 2014/145806, фигуры, формы и пояснения условных обозначений которой явно включены в данный документ посредством ссылки.
Соответственно, настоящее изобретение относится к гетеродимерным антителам, которые связываются с двумя различными антигенами, например, антитела являются "биспецифичными", поскольку они связывают два разных антигена-мишени, например CD3 и CD38 в настоящем изобретении. Эти гетеродимерные антитела могут связывать данные антигены-мишени или моновалентно (например, имеется единственный антигенсвязывающий домен, такой как пара вариабельный тяжелый домен и вариабельный легкий домен), или бивалентно (имеются два антигенсвязывающих домена, каждый из которых независимо связывает антиген). Гетеродимерные антитела по изобретению основаны на применении различных мономеров, которые содержат аминокислотные замены, что делают "ассиметричной" конструкцию гетеродимеров по отношению к гомодимерам, как это более подробно описано ниже, в сочетании с "вариантами pl", которые позволяют легко очищать гетеродимеры от гомодимеров, как схожим образом описано ниже. Для гетеродимерных биспецифических антител по настоящему изобретению, настоящее изобретение в целом, как правило, основано на применении
сконструированных или вариантных доменов Fc, которые могут самособираться в продуцирующих клетках, для получения гетеродимерных белков, и способов получения и очистки таких гетеродимерных белков. III. Антитела
Настоящее изобретение относится к получению биспецифичных антител, которые связываться с CD3 и CD38, в целом, как правило, к получению терапевтических антител. Как обсуждается ниже, термин "антитело" применяется обычным образом. Антитела, которые находят применение в настоящем изобретении, могут принимать ряд форм, как описано в данном документе, включая традиционные антитела, а также производные антител, фрагменты и миметики, описанные в данном документе.
Структурные единицы традиционного антитела, как правило, содержат тетрамер. Каждый тетрамер, как правило, состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, каждая пара имеет одну "легкую" (обычно имеющую молекулярную массу около 2 5 кДа) и одну "тяжелую" цепь (обычно имеющую молекулярную массу около 50-70 кДа) . Легкие цепи человека классифицируют как легкие цепи каппа и лямбда. Настоящее изобретение направлено на класс IgG, который имеет несколько подклассов, включающих, но не ограниченных лишь этими: IgGl, IgG2, IgG3 и IgG4. Таким образом, "изотип" в данном документе означает любой из подклассов иммуноглобулинов, определенных химическими и антигенными свойствами их константных участков. Следует понимать, что терапевтические антитела также могут содержать гибриды изотипов и/или подклассов. Например, как показано в публикации США 2009/0163699, включенной посредством ссылки, настоящее изобретение охватывает pi-конструирование 1д61/62-гибридов.
Аминоконцевая часть каждой цепи включает вариабельный участок от около 100 до 110 или более аминокислот, главным образом ответственный за распознавание антигена, обычно называемый в данной области техники и в данном документе "Fv-доменом" или "Fv-участком". В вариабельном участке для каждого из V-доменов тяжелой цепи и легкой цепи собраны три петли для того, чтобы сформировать антигенсвязывающий сайт. Каждая из
петель называется определяющим комплементарность участком (в дальнейшем называемая "CDR"), в котором вариация в аминокислотной последовательности является наиболее важной. "Вариабельный" относится к тому факту, что среди антител определенные сегменты вариабельного участка значительно отличаются по последовательностям. Вариабельность в пределах вариабельного участка распределяется неравномерно. На самом деле, V-участки состоят из относительно инвариантных промежутков, называемых каркасными участками (FR), из 15-30 аминокислот, разделенных более короткими участками с чрезвычайной вариабельностью, называемыми "гипервариабельными участками", которые составляют в длину 9-15 аминокислот каждый или длиннее.
Каждый VH и VL состоит из трех гипервариабельных участков ("определяющие комплементарность участки", "CDR") и четырех FR,
расположенных от аминоконца до карбоксиконца в следующем
порядке: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4.
Гипервариабельный участок обычно охватывает аминокислотные
остатки от около аминокислотных остатков 24-34 (LCDR1; "L"
обозначает легкую цепь), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3) на
вариабельном участке легкой цепи и приблизительно около 31-35В (HCDR1; "Н" обозначает тяжелую цепь), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3) на вариабельном участке тяжелой цепи; Rabat et al.,
SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public
Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), и/или такие участки, образующие гипервариабельную петлю (например, остатки 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) и 91-96 (LCDR3)
на вариабельном участке легкой цепи и 2 6-32 (HCDR1), 53-55 (HCDR2) и 96-101 (HCDR3) на вариабельном участке тяжелой цепи;
Chothia и Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917. Конкретные CDR,
согласно изобретению, описаны ниже.
В настоящем описании, как правило, используется система
нумерации Кабата, если относится к остатку в вариабельном домене (приблизительно остатки 1-107 вариабельного участка легкой цепи
и остатки 1-113 вариабельного участка тяжелой цепи), и система
нумерации ЕС для Fc-областей (например, Rabat et al., см. выше (1991)).
В настоящем изобретении предлагается большое количество различных наборов CDR. В данном случае "полный набор CDR" содержит три вариабельных легких и три вариабельных тяжелых CDR, например vlCDRl, vlCDR2, vlCDR3, vhCDRl, vhCDR2 и vhCDR3. Эти могут быть частью более крупного вариабельного легкого домена и вариабельного тяжелого домена соответственно. Кроме того, как более подробно описано в данном документе, вариабельные тяжелые и вариабельные легкие домены могут находится в отдельных полипептидных цепях, когда используется тяжелая и легкая цепь (например, когда применяются Fab), или в одной полипептидной цепи в случае последовательностей scFv.
CDR вносят вклад в формирование антигенсвязывающего или, более конкретно, эпитоп-связывающего сайта антител. "Эпитоп" относится к детерминанте, которая взаимодействует со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельном участке молекулы антитела, известном как паратоп. Эпитопы группируются из молекул, таких как аминокислоты или сахаридные боковые цепи, и обычно имеют специфические структурные характеристики, а также специфические характеристики заряда. Один антиген может иметь более чем один эпитоп.
Эпитоп может содержать аминокислотные остатки, непосредственно участвующие в связывании (также названные иммунодоминантным компонентом эпитопа), и другие аминокислотные остатки, которые непосредственно не участвуют в связывании, такие как аминокислотные остатки, которые эффективно блокируются специфическим антигенсвязывающим пептидом; другими словами, аминокислотный остаток находится в пределах зоны узнавания специфического антигенсвязывающего пептида.
Эпитопы могут быть как конформационными, так и линейными. Конформационный эпитоп создается пространственно совмещенными аминокислотами из разных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп представляет собой эпитоп, созданный соседними аминокислотными остатками в полипептидной цепи. Конформационные и неконформационные эпитопы могут различаться в том отношении,
что в присутствии денатурирующих растворителей теряется связывание с первыми, но не с последними эпитопами.
Эпитоп обычно включает по меньшей мере 3, а более обычно -по меньшей мере 5 или 8-10 аминокислот в уникальной пространственной конформации. Антитела, которые распознают одинаковый эпитоп, могут быть проверены простым иммуноанализом, например "сортировкой", показывающим способность одного антитела блокировать связывание другого антитела с антигеном-мишенью.
Карбоксиконцевая часть каждой цепи определяет константную
область, главным образом отвечающую за эффекторную функцию.
Rabat et al. собрали множество первичных последовательностей
вариабельных участков тяжелых цепей и легких цепей. На основании
степени консервативности последовательностей они
классифицировали отдельные первичные последовательности в CDR и каркас, и составили их перечень (см. SEQUENCES OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th edition, NIH publication, No. 91-3242, E.A. Rabat et al., включена в полном объеме посредством ссылки).
В подклассе IgG иммуноглобулинов существует несколько
иммуноглобулиновых доменов в тяжелой цепи. В данном документе
"иммуноглобулиновый (Ig) домен" означает участок
иммуноглобулина, имеющий четкую четвертичную структуру. Для настоящего изобретения представляют интерес домены тяжелой цепи, включающие константные тяжелые (СН) домены и шарнирные домены. В контексте IgG-антител каждый из изотипов IgG имеет три СН-участка. Соответственно, "СН"-домены в контексте IgG являются следующими: "СН1" относится к положениям 118-22 0 в соответствии с индексом в соответствии с индексом EU, как и по Кабату. "СН2" относится к положениям 237-340 в соответствии с индексом EU, как и по Кабату, а "СНЗ" относится к положениям 341-447 в соответствии с индексом EU, как и по Кабату. Как показано в данном документе и описано ниже, pi-варианты могут находиться в одном или более СН-участках, так же как шарнирном участке, как обсуждается ниже.
Следует отметить, что последовательности, изображенные в данном документе, начинаются с CHI-участка, положение 118; вариабельные участки не включаются, за исключением оговоренных
случаев. Например, первая аминокислота SEQ ID N0: 2, когда обозначена положением "1" в перечне последовательностей, соответствует положению 118 CHI-участка в соответствии с нумерацией EU.
Другой тип Ig-домена тяжелой цепи представляет собой шарнирный участок. "Шарнир", или "шарнирный участок", или "шарнирный участок антитела", или "шарнирный участок иммуноглобулина" в данном документе означает гибкий полипептид, содержащий аминокислоты между первым и вторым константными доменами антитела. Структурно CHI-домен IgG заканчивается на положении EU 22 0, а СН2-домен IgG начинается с остатка на положении EU 237. Таким образом, шарнир антитела для IgG в данном документе определяется как включающий положения от 221 (D221 в IgGl) до 236 (G236 в IgGl), причем нумерация соответствует индексу EU, как и по Кабату. В некоторых вариантах реализации изобретения, например, в контексте Fc-участка, включен более низкий шарнир, "более низкий шарнир" в целом относится к положениям 22 6 или 230. Как отмечается в данном документе, pi-варианты также могут быть осуществлены в шарнирном участке.
Легкая цепь, как правило, содержит два домена, вариабельный легкий домен (содержащий CDR легкой цепи и вместе с вариабельными тяжелыми доменами образующий Fv-участок) и константный участок легкой цепи (часто называемый как CL или Ск) .
Другой областью интереса для дополнительных замен, описанных ниже, является область Fc.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены различные
домены антител. Как описано в данном документе и известно в
данной области техники, гетеродимерные антитела по изобретению
содержат различные домены в пределах тяжелых и легких цепей,
которые также могут перекрываться. Эти домены включают, но не
ограничиваются ими, Fc-домен, CHI-домен, СН2-домен, СНЗ-домен,
шарнирный домен, тяжелый константный домен (СН1-шарнир-Fc-домен
или СН1-шарнир-СН2-СНЗ) , вариабельный тяжелый домен,
вариабельный легкий домен, константный легкий домен, FTAb домены и scFv домены.
Таким образом, "Fc-домен" содержит домен -СН2-СНЗ, и необязательно шарнирный домен. Тяжелая цепь содержит вариабельный тяжелый домен и константный домен, который включает CHI-необязательный шарнир-домен Fc, содержащий СН2-СНЗ. Легкая цепь содержит вариабельную легкую цепь и константный легкий домен.
Некоторые варианты реализации изобретения включают по меньшей мере один домен scFv, который, хотя и не встречается в природе, в целом, как правило, содержит вариабельный тяжелый домен и вариабельный легкий домен, соединенные вместе scFv-линкером. Как показано в данном документе, существует ряд подходящих scFv-линкеров, которые могут быть использованы, включая традиционные пептидные связи, полученные рекомбинантными методами.
Линкерный пептид преимущественно может содержать следующие
аминокислотные остатки: Gly, Ser, Ala или Thr. Линкерный пептид
должен иметь длину, которая является достаточной для связывания
двух молекул таким образом, чтобы они приняли правильную
конформацию относительно друг друга так, чтобы они сохраняли
требуемую активность. В одном варианте реализации изобретения,
линкер составляет от около 1 до 50 аминокислот в длину,
предпочтительно - от около 1 до 3 0 аминокислот в длину. В одном
варианте реализации изобретения, линкер составляет от около 1 до
2 0 аминокислот в длину, предпочтительно - от около 5 до 10
аминокислот в длину. Пригодные линкеры включают полимеры
глицина-серина, включающие, например, (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n
и (GGGS)n, где п представляет собой целое число, по меньшей мере
единицу (и в целом, как правило, от 3 до 4), полимеры глицина-
аланина, полимеры аланина-серина и другие гибкие линкеры. В
альтернативном варианте могут находить применение как линкеры
множества небелковых полимеров, включающих, но не ограниченных
этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль,
полиоксиалкилены или сополимеры полиэтиленгликоля и
полипропиленгликоля, которые могут находить применение в качестве линкеров.
Другие линкерные последовательности могут включать любую последовательность любой длины CL/CHl-домена, но не все остатки CL/CHl-домена; например, первые 5-12 аминокислотных остатков CL/CHl-домена. Линкеры могут быть получены из легкой цепи иммуноглобулина, например, Ск или СХ. Линкеры могут быть получены из тяжелых цепей иммуноглобулина любого изотипа, включая, например, Cyl, Су2, СуЗ, Су4, Cal, Ca2, Сб, Се и Сц. Линкерные последовательности также могут происходить из других белков, таких как lg-подобные белки (например, TCR, FcR, KIR) , происходящие из последовательностей шарнирных участков и других природных последовательностей других белков.
В некоторых вариантах реализации изобретения, линкер представляет собой "домен-линкер", применяемый для соединения любых двух доменов, как изложено в данном документе. В то время, как может быть применен любой подходящий линкер, в многочисленных вариантах реализации изобретения применяют, например, полимер глицина-серина, включающий, например, (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n и (GGGS)n, где п представляет собой целое число, по меньшей мере единицу (и в целом, как правило, от 3 до 4 до 5), а также любую пептидную последовательность, которая делает возможным рекомбинантное соединение двух областей, с достаточной длиной и гибкостью, что позволяют каждому домену сохранить свою биологическую функцию. В некоторых случаях и с уделением особого внимания "цепочечности", как указано ниже, могут использоваться заряженные линкерные домены, как используется в некоторых вариантах реализации scFv-линкеров.
В некоторых вариантах реализации изобретения, scFv-линкер представляет собой заряженный scFv-линкер, некоторое количество которых показано на Фиг.33. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к заряженным scFv-линкерам, чтобы облегчить разделение в pi между первым и вторым мономерами. То есть, путем включения заряженного scFv-линкера, как положительного, так и отрицательного (или обоих, в случае
каркасов, которые используют scFvs на разных мономерах) , это позволяет мономеру, содержащему заряженный линкер, изменять pi без внесения дополнительных изменений в Fc домены. Данные заряженные линкеры могут быть заменены на любые scFv, содержащие стандартные линкеры. Опять же, как будет понятно специалистам в данной области техники, заряженные scFv-линкеры применяются на правильной "цепи" или мономере в соответствии с желаемыми изменениями в pi. Например, как описано в данном документе, для получения гетеродимерного антитела в форме тройного F, рассчитывают исходный pi участка Fv для каждого из желаемых антигенсвязывающих доменов, и выбирают один для получения scFv, и выбирают в зависимости от pi или положительные, или отрицательные линкеры.
Заряженные домены-линкеры также могут использоваться для увеличения разделения мономеров по pi по изобретению, и таким образом те, которые включены в Фиг.33, могут быть применены в любом варианте реализации настоящего изобретения, где используется линкер.
В некоторых вариантах реализации изобретения антитела являются полноразмерными. "Полноразмерное антитело" в данном документе означает структуру, которая составляет природную биологическую форму антитела, включающую вариабельные и константные участки, включающие одну или более модификаций, как описано в данном документе, в частности, в доменах Fc, что делают возможным или гетеродимеризационное формирование, или очистку гетеродимеров от гомодимеров. Полноразмерные антитела в целом, как правило, содержат домены Fab и Fc, и могут дополнительно содержать дополнительные антигенсвязывающие домены, такие как scFv, как это в целом проиллюстрировано в Фигурах.
В одном варианте реализации изобретения, антитело представляет собой фрагмент антитела, поскольку оно содержит по меньшей мере один константный домен, который может быть сконструирован для получения гетеродимеров таким способом, как конструирование pi. Другие фрагменты антител, которые могут применяться, включают фрагменты, содержащие один или более СН1,
СН2, СНЗ, шарнирных и CL-доменов по данному изобретению, которые подвергли конструированию pi. Например, Fc-гибриды представляют собой гибриды по Fc-участку (СН2 и СНЗ, необязательно с шарнирным участком), присоединенному к другому белку. Ряд Fc-гибридов известен в данной области техники и может быть усовершенствован добавлением гетеродимеризационных вариантов по данному изобретению. В данном случае, могут быть получены гибриды антител, содержащие CHI; CHI, СН2 и СНЗ; СН2; СНЗ; СН2 и СНЗ; СН1 и СНЗ, любой из которых или все необязательно могут быть получены с шарнирным участком, используя любую комбинацию гетеродимеризационных вариантов, описанную в данном документе.
В частности, формы, изображенные на Фиг.1, представляют собой антитела, как правило, называемые "гетеродимерными антителами", а это означает, что белок имеет, по меньшей мере, две соответствующие Fc-последовательности, самособранные в гетеродимерный домен Fc.
Химерные и гуманизированные антитела
В некоторых вариантах реализации изобретения, антитела могут быть смесью из разных видов, например, химерного антитела и/или гуманизированного антитела. В целом, как "химерные антитела", так и "гуманизированные антитела" относятся к антителам, в которых комбинируются участки из более чем одного вида. Например, "химерные антитела" традиционно содержат вариабельный(-е) участок(-ки) из организма мыши (или, в некоторых случаях, крысы) и константный(-е) участок(-ки) из организма человека. "Гуманизированное антитело", как правило, относится к нечеловеческим антителам, которые имеют каркасные участки вариабельного домена, замененные на последовательности, обнаруженные в антителах человека. Как правило, в гуманизированном антителе целое антитело, за исключением CDR, кодируется полинуклеотидом человеческого происхождения или является идентичным такому антителу, за исключением внутренней части его CDR. CDR, некоторые из которых или все кодируются нуклеиновыми кислотами, происходящими из нечеловеческого организма, прививают на каркас бета-листа вариабельного участка антитела человека для создания антитела, специфичность которого
определяется привитыми CDR. Создание таких антител описано, например, в W0 92/11018, Jones, 1986, Nature 321:522-525, Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536, все включены в полном объеме посредством ссылки. "Обратная мутация" выбранных остатков акцепторного каркаса на соответствующие донорские остатки часто требуется для восстановления аффинности, которая потеряна в начальной привитой конструкции (US 5530101; US 5585089; US 5693761; US 5693762; US 6180370; US 5859205; US 5821337; US 6054297; US 6407213, все включены в полном объеме посредством ссылки). Гуманизированное антитело также оптимально будет содержать по меньшей мере часть константного участка иммуноглобулина, обычно из иммуноглобулина человека, и поэтому будет, как правило, содержать Fc-участок человека. Гуманизированные антитела могут быть также получены с использованием мышей с генетически модифицированной иммунной системой. Роке и др., 2004, Biotechnol. Prog. 20: 639-654, включено в полном объеме посредством ссылки. Множество техник и способов гуманизации и реконструирования нечеловеческих антител хорошо известны в данной области техники (см. Tsurushita & Vasquez, 2004, Humanization of Monoclonal Antibodies, Molecular Biology of В Cells, 533-545, Elsevier Science (USA), и ссылки, цитируемые здесь, все включены в полном объеме посредством ссылки). Способы гуманизации включают, но не ограничиваются лишь этими: способы, описанные в Jones et al. , 1986, Nature 321:522525; Riechmann et al.,1988; Nature 332:323-329; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536; Queen et al. , 1989, Proc Natl Acad Sci, USA 86:10029-33; He et al. , 1998, J. Immunol. 160: 1029-1035; Carter et al. , 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:42859, Presta et al. , 1997, Cancer Res. 57 (20) :4593-9; Gorman et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4181-4185; O'Connor et al. , 1998, Protein Eng 11:321-8, все включены в полном объеме посредством ссылки. Гуманизация или другие способы снижения иммуногенности вариабельных участков нечеловеческих антител могут включать способы реконструирования, как описано, например, в Roguska et al. , 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969-973,
включена в полном объеме посредством ссылки. В одном варианте реализации изобретения, первичное антитело было аффинно созревшим, как известно в данной области техники. Для гуманизации и аффинного созревания могут применяться способы, основанные на изменении структуры, например, как описано в USSN 11/004590. Для гуманизации и/или аффинного созревания вариабельных участков антител могут применяться способы, основанные на отборе, включающие, но не ограниченные ими, способы, описанные в Wu et al., 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162; Baca et al. , 1997, J. Biol. Chem. 272 (16) :10678-10684 ; Rosok et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618; Rader et al. , 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915; Krauss et al. , 2003, Protein Engineering 16(10):753-759, все включены в полном объеме посредством ссылки. Другие способы гуманизации могут вовлекать прививание лишь частей CDR, включая, но не ограничиваясь лишь этими: способы, описанные в USSN 09/810510; Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125; De Pascalis et al. , 2002, J. Immunol. 169:307 6-3084, все включены в полном объеме посредством ссылки.
IV. Гетеродимерные антитела
Соответственно, в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к гетеродимерным антителам, что основаны на применении двух различных вариантов Fc-доменов тяжелой цепи, которые будут самособираться с формированием гетеродимерных антител.
Настоящее изобретение относится к новым конструкциям для
получения гетеродимерных антител, которые делают возможным
связывание с более чем одним антигеном или лигандом, например,
делают возможным биспецифическое связывание. Конструкции
гетеродимерных антител основаны на их способности самосборки
двух Fc-доменов тяжелых цепей антител, например двух
"мономеров", которые собираются в "димер". Гетеродимерные
антитела получают путем изменения аминокислотной
последовательности каждого мономера, как более подробно описано ниже. Так, настоящее изобретение в целом направлено на создание гетеродимерных антител, которые могут совместно захватывать
антигены несколькими путями, основанными на аминокислотных вариантах в константных участках, которые различаются на каждой цепи для облегчения гетеродимерного образования, и/или позволяют облегчить очистку гетеродимеров от гомодимеров.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены биспецифические антитела. Существующая проблема в технологиях получения антител заключается в требовании получения "биспецифических" (и/или мультиспецифических) антител, которые связываются с двумя (или более) разными антигенами одновременно, как правило, позволяя, таким образом, разным антигенам сближаться и приводя к получению нового функционирования и новым видам терапии. Как правило, эти антитела получают посредством введения генов каждой тяжелой и легкой цепи в клетки-хозяева. В целом, как правило, это приводит к образованию требуемого гетеродимера (А-В) , а также двух гомодимеров (А-А и В-В (не включая гетеродимерные ограничения легкой цепи)). Однако основное препятствие для образования биспецифических антител заключается в трудности очистки гетеродимерных антител от гомодимерных антител и/или смещения образования димеров в направлении преобладания гетеродимеров над гомодимерами.
Существует ряд механизмов, которые могут применяться для
получения гетеродимеров по настоящему изобретению. В дополнение
к этому, как ясно специалистам в данной области техники, эти
механизмы могут комбинироваться для обеспечения высокой
гетеродимеризации. Таким образом, аминокислотные варианты,
которые приводят к получению гетеродимеров, упоминаются как
"гетеродимеризационные варианты". Как описано ниже,
гетеродимеризационные варианты могут включать в себя стерические варианты (например, "выпуклости и углубление" ("knobs and holes") или "ассиметричные" варианты, описанные ниже, и варианты "заряженные пары" ("charge pairs") описаны ниже), а также "pl-варианты", что делают возможной очистку гомодимеров от гетеродимеров. Как в целом описано в WO2014/145806, включенном в данный документ посредством ссылки в полном объеме, и как в частности описано ниже для обсуждения "гетеродимеризационных
вариантов", полезные способы для гетеродимеризации включают:
"выпуклости и углубление" ("ВИВ" ("KIH") , иногда в данном
документе "ассиметричные" варианты, (см. обсуждение в
WO2014/145806), "электростатическое ориентирование" или
"заряженные пары", как описано в WO2014/45806, pi-варианты, как описано в WO2014/145806, и общие дополнительные Fc-варианты, как описано в W0 2014/145806 и ниже.
В настоящем изобретении существует несколько основных
механизмов, которые приводят к облегчению очистки гетеродимерных
антител; один основан на применении pl-вариантов, так что каждый
мономер имеет отличающуюся pi, таким образом позволяя проводить
изоэлектрическую очистку димерных белков А-А, А-В и В-В. В
альтернативном варианте, некоторые формы каркасных структур,
такие как "тройная F" форма, позволяют проводить разделение на
основании размера. Как дополнительно отмечено ниже, также можно
сделать "ассиметричным" образование гетеродимеров относительно
гомодимеров. Таким образом, комбинация стерических
гетеродимеризационных вариантов и pl-вариантов или вариантов заряженных пар находит конкретное применение в данном изобретении.
В целом, как правило, разновидности реализации изобретения для конкретного применения в настоящем изобретении основаны на наборах вариантов, которые включают в себя ассиметричные варианты, что стимулируют гетеродимеризационное формирование относительно гетеродимеризационного формирования в сочетании с вариантами pi, которые увеличивают разность pi между двумя мономерами.
Кроме того, как более подробно описано ниже, в зависимости от формы гетеродимерного антитела, pl-варианты могут быть таковыми что, или содержатся в константных и/или Fc доменах мономера, или в заряженных линкерах, или могут быть использованы линкеры-домены или scFv-линкеры. То есть, каркасы, которые используют scFv, такие как форма "тройная F", могут содержать заряженные scFv-линкеры (или положительные, или отрицательные), которые дают дополнительное изменение р! для целей очистки.
Специалистам в данной области ясно, что некоторые тройные F-формы являются подходящими только с заряженными scFv-линкерами и без дополнительных корректировок pi, тем не менее в данном изобретении также предложены pi-варианты, которые присутствуют на одном или обоих мономерах, и\или также заряженных доменах-линкерах. К тому же, дополнительное аминокислотное конструирование для предоставления альтернативных функциональных возможностей может также обеспечивать изменения pi, таких как варианты Fc, FcRn и КО.
В настоящем изобретении, в котором применяется pi в качестве механизма что позволяет очищать гетеродимерные белки, могут вводиться аминокислотные варианты в один или оба мономерных полипептида; а именно pi одного из мономеров
(названного в данном документе для простоты "мономер А") может быть сконструировано отдельно от мономера В, или может быть изменен заряд обоих мономеров А и В с увеличением pi мономера А и уменьшением pi мономера В. Как полнее описано ниже, изменить pi как одного, так и обоих мономеров можно путем удаления или добавления заряженного остатка (например, нейтральная аминокислота заменяется положительно или отрицательно заряженным аминокислотным остатком, например, глицин на глутаминовую кислоту), изменения заряженного остатка с положительного или отрицательного на остаток с противоположным зарядом
(аспарагиновая кислота на лизин) или изменения заряженного остатка на нейтральный остаток (например, потеря заряда; лизин на серии). Ряд этих вариантов показан на Фигурах.
Соответственно, в этом варианте реализации настоящего изобретения предложено создание достаточного изменения pi в по меньшей мере одном из мономеров так, чтобы гетеродимеры можно было отделять от гомодимеров. Как ясно специалистам в данной области и как дополнительно обсуждается ниже, это можно осуществить применением "дикого типа" константного участка тяжелой цепи и вариантного участка, который был сконструирован как с увеличением, так и с уменьшением его pi (дт А-+В или дт А - -В) , либо увеличением для одного участка или уменьшением для другого участка (А+ -В- или А- В+).
Таким образом, в целом, компонент некоторых вариантов реализации изобретения по настоящему изобретению представлен аминокислотными вариантами в константных участках антител, которые направлены на изменение изоэлектрической точки (pi) по меньшей мере одного, если не обоих, мономеров димерного белка для образования "pi-антител" введением аминокислотных замен ("pi-варианты" или "pi-замены") в один или оба мономера. Как показано в данном документе, отделение гетеродимеров от двух гомодимеров может осуществляться, если pi двух мономеров отличаются всего лишь на 0,1 единицу рН, все данные со значениями 0,2, 0,3, 0,4 и 0,5 или больше используются в настоящем изобретении.
Специалистам в данной области ясно, что количество pl-вариантов, включаемых в каждый или оба мономера для достижения надлежащего разделения, будет зависеть, в частности, от исходной pi компонентов, например в форме тройного F, исходного pi представляющих интерес scFv и Fab. Иными словами, для определения того, какой мономер следует конструировать или в каком "направлении" изменять (например, делать более положительным или более отрицательным), рассчитывают последовательности Fv двух антигенов-мишеней и на основе этого принимают решение. Как известно в данной области техники, разные Fv будут иметь разные исходные pi, которые используются в настоящем изобретении. В целом, как отмечается в данном документе, pi конструируют для получения общей разности pi каждого мономера по меньшей мере около 0,1 log с предпочтением от 0,2 до 0,5, как описано в данном документе.
Кроме того, как ясно специалистам в данной области техники и как описано в данном документе, в некоторых вариантах реализации изобретения, гетеродимеры могут быть отделены от гомодимеров на основе размера. Как показано, например, на Фиг.1, некоторые из форм позволяют разделять гетеродимеры и гомодимеры на основе размера.
В случае, когда для достижения гетеродимеризации применяются pl-варианты, предложен более модульный подход для разработки и очистки биспецифических белков, включая антитела,
путем использования константного участка(-ов) тяжелой цепи(-ей). Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения, гетеродимеризационные варианты (включая ассиметричные варианты и гетеродимеризационные варианты для очистки) не включают в вариабельные участки, так что должно конструироваться каждое отдельное антитело. В дополнение к этому, в некоторых вариантах реализации изобретения возможность иммуногенности, возникающая вследствие pl-вариантов, значительно снижается импортированием pl-вариантов из разных изотипов IgG, так что pi изменяется без возникновения значительной иммуногенности. Таким образом, дополнительная проблема, требующая разрешения, заключается в установлении константных доменов с низкой pi и с высоким содержанием последовательностей человека, например, минимизацией или избеганием в любом конкретном положении остатков нечеловеческой последовательности.
Побочное преимущество, возможное при данном конструировании pi, также заключается в продлении периода полувыведения из сыворотки и увеличении связывания FcRn. Иными словами, как описано в USSN 13/194904 (включен в полном объеме посредством ссылки), снижение pi константных доменов антител (включая обнаруженные в антителах и Fc-гибридах) может привести к продлению удержания в сыворотке in vivo. Эти pi-варианты для увеличения периода полувыведения из сыворотки также облегчают введение изменений pi для очистки.
Кроме того, следует отметить, что варианты pi-варианты гетеродимеризационных вариантов дают дополнительное преимущество для аналитики и процесса контроля качества биспецифических антител, поскольку возможность или устранять, минимизировать и различать присутствие гомодимеров, является значительным преимуществом. Точно так же важна возможность надежно тестировать воспроизводимость продуцирования гетеродимерных антител.
Гетеродимеризационные варианты
В настоящем изобретении предложены гетеродимерные белки, включая гетеродимерные антитела во множестве форм, которые
используют гетеродимерные варианты, позволяющие формирование и/или очистку гетеродимеров от гомодимеров.
Существует несколько подходящих пар наборов ассиметричных вариантов гетеродимеризации. Эти варианты предложены в виде "пар" "наборов". То есть, один набор пары помещают в первый мономер, а другой набор пары помещают во второй мономер. Следует отметить, что эти наборы не обязательно взаимодействуют как варианты "выпуклость и впуклость", с соответствием один-к-одному между остатком на одном мономере и остатком на другом; то есть, эти пары наборов образуют интерфейс между двумя мономерами, что способствует образованию гетеродимера и препятствует образованию гомодимера, позволяя проценту гетеродимеров, которые самопроизвольно образуют в биологических условиях, превышать 90%, нежели составлять ожидаемые 50% (25% гомодимер А/А:50% гетеродимер А/В:2 5% гомодимер В/В).
Стерические варианты
В некоторых вариантах реализации изобретения образование гетеродимеров может облегчаться добавлением стерических вариантов. Иными словами, путем изменения аминокислот в каждой тяжелой цепи, разные тяжелые цепи с большей вероятностью ассоциируют с образованием гетеродимерной структуры, чем с образованием гомодимеров с одинаковыми аминокислотными Fc-последовательностями. Подходящие стерические варианты приведены на Фиг.29.
Один механизм, обычно называемый в данной области техники как "выпуклости и углубления", относится к аминокислотному конструированию, которое создает стерические факторы для благоприятствования гетеродимерному образованию, а также необязательно может использоваться для препятствования гомодимерному образованию; эти факторы иногда называются как "выпуклости и углубления", как описано в USSN 61/59684 6, Ridgway et al., Protein Engineering 9(7):617 (1996); Atwell et al. , J. Mol. Biol. 1997 270:26; патент США № 8216805, все они включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки. Фигуры идентифицируют ряд пар "мономер А - мономер В", которые основаны на механизме "выпуклости и углубления". В дополнение к этому,
как описано в Merchant et al., Biotech. 16:677 (1998), эти мутации "выпуклости и углубления" могут комбинироваться с дисульфидными связями для смещения образования в направлении гетеродимеризации.
Дополнительный механизм, который находит применение для
получения гетеродимеров, иногда называется "электростатическое
ориентирование", как описано в Gunasekaran et al., J. Biol.
Chem. 285(25) :19637 (2010), включенной в данный документ в
полном объеме посредством ссылки. Этот механизм иногда
называется в данном документе "заряженные пары". В этом варианте
реализации изобретения, электростатические взаимодействия
применяются для смещения образования в сторону
гетеродимеризации. Специалистам в данной области техники ясно, что эти взаимодействия могут влиять на pi и, таким образом, на очистку, и поэтому в некоторых случаях также могут считаться pl-вариантами. Но поскольку эти пары создавались для принудительной гетеродимеризации и не использовались как средства для очистки, то они классифицируются как "стерические варианты". Они включают, но не ограничиваются лишь этими: D221Е/Р228E/L368Е спаренные с D221R/P228R/K409R (например, они являются "соответствующими наборами мономеров") , и С220Е/Р228Е/368Е спаренные с C220R/E224R/P228R/K409R.
Дополнительные варианты мономера А и мономера В могут комбинироваться с другими вариантами необязательно и независимо в любом количестве, такие как pi-варианты, отмеченные в данном документе, или другие стерические варианты, как показано на Фигуре 37 заявки США 2012/0149876, фигура и условные обозначения и SEQ ID NO которой включены в данный документ явным образом посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации изобретения, стерические варианты, описанные в данном документе, могут необязательно и независимо включаться с любым pi вариантом (или другими вариантами, такими как Fc-варианты, FcRn-варианты, и т.д.) в один или оба мономера, и могут быть независимо и необязательно включенными или исключенными из белков по изобретению.
Перечень подходящих ассиметричных вариантов может быть
найден в Фиг.29, с Фиг.34, что иллюстрируют некоторые пары
особенно полезных вариантов во многих вариантах реализации
изобретения. Особо полезными во многих вариантах реализации
изобретения являются пары наборов, включающие, но не
ограниченные лишь этими: S364K/E357Q: L368D/K37OS; L368D/K370S:
S364K; L368E/K370S: S364K; Т411Т/ЕЗ60E/Q362Е: D401K;
L368D/K370S: S364K/E357L и K370S: S364K/E357Q. С точки зрения номенклатуры, пара "S364K/E357Q: L368D/K370S" означает, что один из мономеров имеет двойной вариант набора S364K/E357Q, а другой имеет двойной вариант набора L368D/K370S.
Варианты по р! (изоэлектрическая точка) для гетеродимеров В целом, как ясно специалистам в данной области техники, существует две общие категории pl-вариантов: те, которые увеличивают pi белка (основные изменения), и те, которые снижают pi белка (кислотные изменения). Как описано в данном документе, все комбинации этих вариантов могут быть произведены: одним мономером, который может быть диким типом, или вариантом, который не проявляет значительно отличающуюся от дикого типа pi, и другим, который может быть более основным или более кислотным. В альтернативном варианте, изменяется каждый мономер, один - в сторону большей основности, а другой - в сторону большей кислотности.
Предпочтительные комбинации pl-вариантов показаны в Фиг.30. Как описано в данном документе и показано в фигурах, эти изменения показаны относительно IgGl, но таким образом могут изменяться все изотипы, а также изотипные гибриды. В случае, когда константный домен тяжелой цепи получен из IgG2-4, могут также использоваться замены R133E и R133Q.
Варианты легкой цепи гетеродимеров антител
В случае антитела на основе гетеродимеров, например, когда по меньшей мере один из мономеров содержит легкую цепь в дополнение к домену тяжелой цепи, то в легкой цепи также могут быть созданы pi-варианты. Аминокислотные замены для снижения pi легкой цепи включают, но не ограничиваются лишь этими: К12 6Е, K126Q, К145Е, K145Q, N152D, S156E, К169Е, S202E, К207Е и
добавление пептида DEDE на с-конце легкой цепи. Изменения в этой категории, основанные на константной легкой цепи лямбда, включают одну или более замен R108Q, Q124E, K126Q, N138D, К145Т и Q199E. В дополнение к этому также может быть осуществлено увеличение pi легких цепей. Изотипические варианты
В дополнение к этому, многие варианты реализации изобретения по данному изобретению основываются на "импортировании" pi-аминокислот в конкретные положения из одного изотипа IgG в другой, тем самым снижая или устраняя возможность нежелательной иммуногенности, вводимой в варианты. Некоторое их количество показано в Фиг. 21 публикации США 2014/0370013, включенной в данный документ посредством ссылки. Иными словами, IgGl является обычным изотипом для терапевтических антител по множеству причин, включающих высокую эффекторную функцию. Однако тяжелый константный участок IgGl имеет более высокую pi, чем такой участок IgG2 (8,10 против 7,31). Вследствие введения остатков IgG2 в конкретные положения в скелете IgGl, pi результирующего мономера снижается (или увеличивается) и дополнительно демонстрирует более длительный период полувыведения из сыворотки. Например, IgGl содержит глицин (pi 5,97) в положении 137, a IgG2 содержит глутаминовую кислоту (pi 3,22); импортирование глутаминовой кислоты будет влиять на pi результирующего белка. Как описано ниже, некоторое количество аминокислотных замен обычно требуется для значительного влияния на pi вариантного антитела. Однако следует отметить, что, как обсуждается ниже, для увеличенного периода полувыведения из сыворотки допустимы даже изменения в молекулах IgG2.
В других вариантах реализации изобретения создаются неизотипические аминокислотные замены как для снижения общего уровня заряда результирующего белка (например, путем изменения аминокислоты с большей pi на аминокислоту с меньшей pi), так и для обеспечения стабильности согласованиями в структуре и т.п., как подробнее описано ниже.
В дополнение к этому, с помощью конструирования pi как тяжелых, так и легких константных доменов могут быть обнаружены
значительные изменения в каждом мономере гетеродимера. Как обсуждается в данном документе, изменение pi двух мономеров на по меньшей мере 0,5 может обеспечить разделение ионообменной хроматографией или изоэлектрическим фокусированием, или другими методами, чувствительными к изоэлектрической точке. Расчет р!
Значение pi каждого мономера может зависеть от pi константного домена вариантной тяжелой цепи и pi всего мономера, включающего константный домен вариантной тяжелой цепи и партнера слияния. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения изменение pi рассчитывается на основе константного домена вариантной тяжелой цепи с использованием схемы в Фиг. 19 публикации США 2014/0370013. Как обсуждалось в данном документе, выбор подлежащего конструированию мономера в целом, как правило, определяется изначальным pi участков Fv и каркаса. В альтернативном варианте может сравниваться pi каждого мономера.
pi-варианты, которые также придают лучшее связывание FcRn in vivo
В случае, когда pi-варианты снижают pi мономера, они могут обладать дополнительным преимуществом улучшенного удержания в сыворотке in vivo.
Хотя это явление еще изучается, считается, что Fc-участки обладают более длительными периодами полувыведения in vivo, Fc секвестируется по причине связывания с FcRn при рН б в эндосоме (Ghetie and Ward, 1997 Immunol Today. 18(12): 592-598, включена в полном объеме посредством ссылки). Затем эндосомальный компартмент осуществляет рециклинг Fc на поверхность клетки. Как только компартмент открывается во внеклеточное пространство, более высокое рН ~7,4, индуцирует высвобождение Fc обратно в кровь. На мышах Dall' Acqua et al. показали, что Fc-мутанты с увеличенным связыванием FcRn при рН б и рН 7,4 действительно имели пониженные концентрации в сыворотке и такой же период полувыведения, как и Fc дикого типа (Dall' Acqua et al. 2002, J. Immunol. 169:5171-5180, включена в полном объеме посредством ссылки). Предполагается, что увеличенная аффинность Fc для FcRn
при рН 7,4 препятствует высвобождению Fc обратно в кровь. Следовательно, Fc-мутации, которые будут увеличивать период полувыведения Fc in vivo, теоретически будут увеличивать связывание FcRn при более низком рН, в то же время еще обеспечивая высвобождение Fc при более высокой рН. Аминокислота гистидин изменяет состояние заряда в диапазоне рН от 6,0 до 7,4. Следовательно, неудивительно, что остатки His обнаруживаются в комплексе Fc/FcRn в важных положениях.
Недавно предположили, что антитела с вариабельными участками, которые имеют более низкие изоэлектрические точки, также могут обладать более длительными периодами выведения из сыворотки (Igawa et al. , 2010 PEDS. 23 (5) : 385-392, полностью включены в качестве ссылки). Тем не менее механизм этого явления все еще остается малопонятным. Более того, вариабельные участки отличаются от антитела к антителу. Варианты с константными участками с пониженной pi и расширенным периодом полувыведения могли бы обеспечивать более модульный подход для улучшения фармакокинетических свойств антител, как описано в данном документе.
Дополнительные Fc-варианты для получения дополнительной функциональности
В дополнение к аминокислотным pl-вариантам существует ряд полезных аминокислотных Fc-модификаций, которые могут осуществляться по множеству причин, включая, но не ограничиваясь этим, изменение связывания с одним или более рецепторами FcyR, измененное связывание с рецепторами FcRn и т.п.
Соответственно, белки по данному изобретению могут включать аминокислотные модификации, включающие гетеродимеризационные варианты, описанные в данном документе, которые включают pl-варианты и стерические варианты. Каждый набор вариантов может быть независимо и необязательно включен или исключен из какого-либо конкретного гетеродимерного белка.
Варианты FcyR
Соответственно, существует ряд полезных Fc-замен, которые могут осуществляться для изменения связывания с одним или более
рецепторами FcyR. Могут быть полезными замены, которые приводят к увеличенному связыванию, а также к уменьшенному связыванию. Например, известно, что увеличенное связывание с FcyRIIIa, как правило, приводит к уменьшенной АЗКЦ (антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности; клеточноопосредованной реакции, при которой неспецифические цитотоксические клетки, которые экспрессируют FcyR, распознают связанное антитело на клетке-мишени и впоследствии вызывают лизис клетки-мишени). Аналогичным образом, при некоторых обстоятельствах также может
быть выгодным уменьшенное связывание с FcyRIIb (ингибирующий рецептор). Аминокислотные замены, которые находят применение в настоящем изобретении, включают перечисленные в USSN 11/124620 (особенно Фиг. 41), 11/174287, 11/396495, 11/538406, все они явным образом включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки и исключительно для описанных здесь вариантов. Конкретные варианты, которые находят применение, включают, но не ограничиваются лишь этими: 2 3 6А, 2 3 9D, 2 3 9Е, 332Е, 332D, 239D/332E, 267D, 267Е, 328F, 267E/328F, 236А/332Е, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 243А, 243L, 264А, 264V и 299Т.
В дополнение к этому, существуют дополнительные Fc-замены, которые находят применение для увеличения связывания с рецептором FcR и уменьшения периода полувыведения из сыворотки, как конкретно описано в USSN 12/341769, включенном в данный документ в полном объеме посредством ссылки, включая, но не ограничиваясь лишь этими: 434S, 434А, 428L, 308F, 2591, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 4361 или V/434S, 436V/428L и 259I/308F/428L.
Абляционные Fc-варианты
Аналогичным образом, другая категория функциональных вариантов представлена "FcyR-абляционными вариантами" или "Fc-нокаут" (FcHO или НО) вариантами. В этих вариантах реализации изобретения для некоторых терапевтических применений требуется снижать или исключать нормальное связывание Fc-домена с одним или всеми рецепторами Fey (например, FcyRI, FcyRI la, FcyRIIb, FcyRIIIa и т.п.) для избегания дополнительных механизмов
действия. То есть, например, во многих вариантах реализации данного изобретения, в частности, в применении биспецифических антител, которые связываются моновалентно с CD3, в целом, как правило, желательно аблировать связывание FcyRIIIa, чтобы устранить или значительно уменьшить АЗКЦ активность, причем один из доменов Fc содержит один или более абляционных вариантов рецептора Fey. Эти абляционные варианты изображены на Фиг.31, и каждый из них может быть независимо и необязательно включен или исключен, причем предпочтительные аспекты используют варианты абляции, выбранные из группы, состоящей из: G2 3 6R/L32 8R, E2 33P/L2 34V/L2 35A/G2 3 6del/S2 3 9K, E2 33P/L2 34V/L2 35A/G2 3 6del/S2 67K, E2 33P/L2 34V/L2 35A/G2 3 6del/S2 3 9K/A32 7G,
E2 33P/L2 34V/L2 35A/G2 3 6del/S2 67K/A32 7G и E233P/L234V/L235A/G236del. Следует отметить, что абляционные варианты, упоминаемые в данном документе, аблируют связывание FcyR, но в целом, как правило, не связывание FcRn.
Комбинация гетеродимерных вариантов и Fc-вариантов
Специалистам в данной области техники ясно, что все
перечисленные гетеродимеризационные варианты (включая
ассиметричные и/или pi-варианты) могут необязательно и независимо комбинироваться любым путем, поскольку они могут сохранять свою "цепочечность" или "мономерную часть". В дополнение к этому, все эти варианты могут комбинироваться в любую гетеродимеризационную форму.
В случае pl-вариантов, в то время как варианты реализации изобретения находят конкретное применение, показанное на фигурах, могут быть получены другие комбинации, следуя основному правилу изменения разницы pi между двумя мономерами для облегчения очистки.
Кроме того, любой из гетеродимеризационных вариантов, ассиметричных и pi, также независимо и необязательно комбинируються с абляционными Fc-вариантами, Fc-вариантами, FcRn-вариантами, как в целом описано в настоящем документе.
Полезные формы по изобретению
Как ясно специалистам в данной области техники и
обсуждается полнее ниже, гетеродимерные гибридные белки по
настоящему изобретению принимают ряд многочисленных конфигураций
как показано на Фиг.1. Некоторые фигуры иллюстрируют
"одноконцевые" конфигурации, причем в наличии один тип
специфичности на одном "плече" молекулы и другой тип
специфичности на другом "плече". Другие фигуры иллюстрируют
"двоконцевые" конфигурации, причем в наличии по меньшей мере
один тип специфичности в "верхней части" молекулы, и одна или
больше различных специфичностей в "нижней части" молекулы. Таким
образом, настоящее изобретение относится к новым
иммуноглобулиновым композициям, которые совместно захватывают разные первый и второй антиген.
Как будет понятно специалистам в данной области техники, гетеродимерные формы по изобретению могут иметь различные валентности, а также быть биспецифичными. То есть, гетеродимерные антитела по изобретению могут быть бивалентными и биспецифическими, причем CD3 связывается одним связывающим доменом и CD3 8 связывается вторым связывающим доменом. Гетеродимерные антитела также могут быть тривалентными и биспецифическими, причем CD3 8 связывается двумя связывающим доменом и CD3 связывается вторым связывающим доменом. Как указано в данном документе, предпочтительно, чтобы CD3 связывался только моновалентно, чтобы уменьшить возможные побочные эффекты.
В настоящем изобретении применяют анти-СБЗ антигенсвязывающие домены и анти-СБ3 8 антиген-связывающие домены. Как будет понятно специалистам в данной области техники, может быть использована любая совокупность CDR анти-СБЗ, анти-СБЗ вариабельных легких доменов и анти-СБЗ вариабельных тяжелых доменов, Fabs и scFvs, как показано на любой из Фиг. (см., в частности, Фиг. 2-7 и Фиг. 68) . Аналогично, может быть использован любой из антиген-связывающих доменов анти-СБ38, будь то CDR анти-СБ38, анти-СБ38 вариабельных легких доменов и анти-CD3 8 вариабельных тяжелых доменов, Fabs и scFvs, как показано на
любой из Фиг. (см., Фиг. 8, 9 и 10), необязательно и независимо скомбинированы в любую комбинацию. Форма "бутылкооткрыватель"
Один гетеродимерный каркас, который находит конкретное применение в настоящем изобретении, представляет собой форму "тройная F", или "бутылкооткрыватель", как показано на Фиг. 1А, А и В. В этом варианте реализации данного изобретения, одна тяжелая цепь антитела содержит одну цепь Fv ("scFv", как определено ниже), а другая тяжелая цепь, представляет собой "обычную" FAb-форму, содержащую вариабельную тяжелую и легкую цепь. Эта структура в данном документе иногда называется формой "тройная F" (scFv-FAb-Fc) или формой "бутылкооткрыватель" из-за некоторого визуального сходства с бутылкооткрывателем (см. Фиг.1). Две цепи являются сведенными вместе благодаря применению аминокислотных вариантов в константных участках (например, Fc-домене, СН1 домене и/или шарнирном домене), что облегчает образование гетеродимерных антител, как полнее описано ниже.
Существует несколько различных преимуществ данной формы "тройная F". Как известно в данной области техники, аналоги антител, основанные на двух scFv-конструкциях, часто имеют сложности со стабильностью и агрегацией, которые могут быть уменьшены в настоящем изобретении путем добавления "обычного" подбора пар тяжелых и легких цепей. В дополнение к этому, в противоположность формам, которые основаны на двух тяжелых цепях и двух легких цепях, здесь не возникает проблемы с неправильным спариванием тяжелых и легких цепей (например, тяжелая 1 спаривается с легкой 2 и т.д.).
Многие из вариантов реализации изобретения, описанные в данном документе, полагаются в целом, как правило, на форму "бутылкооткрыватель", что содержит первый мономер, содержащий scFv, содержащий вариабельный тяжелый и вариабельный легкий домен, ковалентно прикрепленный с применением линкера scFv (заряженный, во многих случаях), причем scFv ковалентно присоединен к N-концу первого домена Fc, как правило, через домен-линкер (который, как указано в данном документе, может быть или незаряженным или заряженным). Второй мономер формы
"бутылкооткрыватель" является тяжелой цепью, и композиция дополнительно содержит легкую цепь.
В целом, как правило, во многих предпочтительных вариантах
реализации изобретения, scFv является доменом, который
связывается с CD3, с Fab тяжелых и легких цепей, связывающийся с
CD38. В дополнение к этому, домены Fc по настоящему изобретению
в целом, как правило, содержат ассиметричные варианты (например,
набор аминокислотных замен, как показано на Фиг.29 и Фиг.34, в
частности, особенно полезны ассиметричные варианты, выбранные из
группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K37OS; L368D/K370S:
S364K; L368E/K370S: S364K; Т411Т/ЕЗ60E/Q362Е: D401K;
L368D/K370S: S364K/E357L и K370S: S364K/E357Q), необязательно абляционные варианты, а также тяжелую цепь, содержащую pi варианты.
В настоящем изобретении предложены формы по типу "бутылкооткрывателя", где последовательности анти-СБЗ scFv являются такими, как показанные на Фиг. 2-7 и Фиг. 68.
В настоящем изобретении предложены формы по типу "бутылкооткрывателя", причем последовательности анти-СБ3 8 являются такими, как показанные на Фиг. 8-10.
Форма mAb-Fv
Один гетеродимерный каркас, который находит конкретное применение в настоящем изобретении, представляет собой форму mAb-Fv, показанную на Фиг. 1. В этом варианте реализации данного изобретения, форма основана на применении С-концевого присоединения "добавочного" вариабельного тяжелого домена к одному мономеру, и С-концевого присоединения "добавочного" вариабельного легкого домена к другому мономеру, таким образом формируя третий антиген-связывающий домен, причем части Fab двух мономеров связывают CD3 8 и "добавочный" домен scFv связывает CD3 .
В данном варианте реализации изобретения, первый мономер содержит первую тяжелую цепь, содержащую первый вариабельный тяжелый домен и первый константный тяжелый домен, содержащий первый домен Fc, с первым вариабельным легким доменом, ковалентно присоединенным к С-концу первого домена Fc с
применением домена-линкера. Второй мономер содержит второй вариабельный тяжелый домен второго константного тяжелого домена, содержащего второй домен Fc, и третий вариабельный тяжелый домен, ковалентно присоединенный к С-концу второго домена Fc с применением домена-линкера. Два С-терминальных прикрепленных вариабельных домена формируют scFv, который связывает CD3. Данный вариант реализация изобретения дополнительно использует общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен, которая объединяется с тяжелыми цепями с образованием двух идентичных Fab, которые связывают CD38. Что же касается многих вариантов реализации изобретения в данном документе, эти конструкции включают в себя ассиметричные варианты, pi-варианты, абляционные варианты, дополнительные варианты Fc, и т.д., как желаемо и описано в данном документе.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-Fv, в которых последовательности анти-СБЗ scFv представляют собой те, что показаны на Фиг. 2-7.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-Fv, причем последовательности анти-СБ38 представляют собой те, что показаны на Фиг. 8-10.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-Fv, содержащие абляционные варианты, как показано на Фиг. 31.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-Fv, содержащие ассиметричные варианты, как показано на Фиг. 29 и 34.
mAb-scFv
Один гетеродимерный каркас, который находит конкретное применение в настоящем изобретении, представляет собой форму mAb-Fv, показанную на Фиг. 1. В этом варианте реализации данного изобретения, форма основана на применении С-концевого присоединения scFv к одному мономеру, таким образом формируя третий антиген-связывающий домен, причем части Fab двух мономеров связывают CD3 8 и "добавочный" домен scFv связывает CD3. Таким образом, первый мономер содержит первую тяжелую цепь (содержащую вариабельный тяжелый домен и константный домен), с С-терминально ковалентно присоединенным scFv, содержащим вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный
тяжелый домен scFv. Данный вариант реализация изобретения дополнительно использует общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен, которая объединяется с тяжелыми цепями с образованием двух идентичных Fab, которые связывают CD38. Что же касается многих вариантов реализации изобретения в данном документе, эти конструкции включают в себя ассиметричные варианты, pi-варианты, абляционные варианты, дополнительные варианты Fc, и т.д., как желаемо и описано в данном документе.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-scFv, в которых последовательности анти-СБЗ scFv представляют собой те, что показаны на Фиг. 2-7.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-scFv, причем последовательности анти-СБ38 представляют собой те, что показаны на Фиг. 8-10.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-scFv, содержащие абляционные варианты, как показано на Фиг. 31.
В настоящем изобретении предложены формы mAb-scFv, содержащие ассиметричные варианты, как показано на Фиг. 29 и 34.
Central scFv
Один гетеродимерный каркас, который находит конкретное применение в настоящем изобретении, представляет собой форму Central-scFv, показанную на Фиг. 1. В этом варианте реализации данного изобретения, форма основана на применении вставленного домена scFv, таким образом формируя третий антиген-связывающий домен, причем части Fab двух мономеров связывают CD3 8 и "добавочный" домен scFv связывает CD3. Домен scFv вставляют между доменом Fc и участком CHl-Fv одного из мономеров, таким образом получая третий антиген-связывающий домен.
В этом варианте реализации данного изобретения, первый мономер содержит первую тяжелую цепь, содержащую первый вариабельный тяжелый домен, домен СН1 и Fc, с scFv, содержащим вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv. scFv ковалентно присоединен между С-концом домена СН1 тяжелого константного домена и N-концом первого домена Fc с использованием доменов-линкеров. Данный вариант
реализация изобретения дополнительно использует общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен, которая объединяется с тяжелыми цепями с образованием двух идентичных Fab, которые связывают CD38. Что же касается многих вариантов реализации изобретения в данном документе, эти конструкции включают в себя ассиметричные варианты, pi-варианты, абляционные варианты, дополнительные варианты Fc, и т.д., как желаемо и описано в данном документе.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, в которых последовательности анти-СБЗ scFv представляют собой те, что показаны на Фиг. 2-7.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, причем последовательности анти-СБ38 представляют собой те, что показаны на Фиг. 8-10.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, содержащие абляционные варианты, как показано на Фиг. 31.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, содержащие ассиметричные варианты, как показано на Фиг. 2 9 и 34.
Форма Central-Fv
Один гетеродимерный каркас, который находит конкретное применение в настоящем изобретении, представляет собой форму Central-Fv, показанную на Фиг. 1. В этом варианте реализации данного изобретения, форма основана на применении вставленного домена scFv, таким образом формируя третий антиген-связывающий домен, причем части Fab двух мономеров связывают CD3 8 и "добавочный" домен scFv связывает CD3. Домен scFv вставляют между доменом Fc и участком CHl-Fv одного из мономеров, таким образом получая третий антиген-связывающий домен, причем каждый мономер содержит компонент scFv (например, один мономер содержит вариабельный тяжелый домен и другой вариабельный легкий домен).
В этом варианте реализации данного изобретения, один мономер содержит первую тяжелую цепь, содержащую первый вариабельный тяжелый домен, домен СН1 и домен Fc, и дополнительный вариабельный легкий домен. Легкий домен ковалентно присоединен между С-концом домена СН1 тяжелого константного домена и N-концом первого домена Fc с
использованием доменов-линкеров. Другой мономер содержит первую тяжелую цепь, содержащую первый вариабельный тяжелый домен, домен СН1 и домен Fc, и дополнительный вариабельный тяжелый домен. Легкий домен ковалентно присоединен между С-концом домена СН1 тяжелого константного домена и N-концом первого домена Fc с использованием доменов-линкеров.
Данный вариант реализация изобретения дополнительно использует общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен, которая объединяется с тяжелыми цепями с образованием двух идентичных Fab, которые связывают CD38. Что же касается многих вариантов реализации изобретения в данном документе, эти конструкции включают в себя ассиметричные варианты, pi-варианты, абляционные варианты, дополнительные варианты Fc, и т.д., как желаемо и описано в данном документе.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, в которых последовательности анти-СБЗ scFv представляют собой те, что показаны на Фиг. 2-7.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, причем последовательности анти-СБ38 представляют собой те, что показаны на Фиг. 8-10.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, содержащие абляционные варианты, как показано на Фиг. 31.
В настоящем изобретении предложены формы Central-scFv, содержащие ассиметричные варианты, как показано на Фиг. 29 и 34.
Одноплечевой central-scFv
Один гетеродимерный каркас, который находит конкретное применение в настоящем изобретении, представляет собой одноплечевую форму central-scFv, показанную на Фиг. 1. В этом варианте реализации данного изобретения, один мономер содержит только домен Fc, в то время как другой мономер использует вставленный домен scFv, таким образом, формируя второй антигенсвязывающий домен. В данной форме или часть Fab связывает CD38, a scFv связывает CD3, или наоборот. Домен scFv вставляют между доменом Fc и участком CHl-Fv одного из мономеров.
В этом варианте реализации данного изобретения, первый мономер содержит первую тяжелую цепь, содержащую первый вариабельный тяжелый домен, домен СН1 и Fc, с scFv, содержащим вариабельный легкий домен scFv, линкер scFv и вариабельный тяжелый домен scFv. scFv ковалентно присоединен между С-концом домена СН1 тяжелого константного домена и N-концом первого домена Fc с использованием доменов-линкеров. Второй мономер содержит домен Fc. Данный вариант реализация изобретения дополнительно использует легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен, которая объединяется с тяжелой цепью с образованием Fab. Что же касается многих вариантов реализации изобретения в данном документе, эти конструкции включают в себя ассиметричные варианты, pi-варианты, абляционные варианты, дополнительные варианты Fc, и т.д., как желаемо и описано в данном документе.
В настоящем изобретении предложены одноплечевые формы Central-scFv, в которых последовательности анти-СБЗ scFv представляют собой те, что показаны на Фиг. 2-7.
В настоящем изобретении предложены одноплечевые формы Central-scFv, причем последовательности анти-СБ38 представляют собой те, что показаны на Фиг. 8-10.
В настоящем изобретении предложены одноплечевые формы Central-scFv, содержащие абляционные варианты, как показано на Фиг. 31.
В настоящем изобретении предложены одноплечевые формы Cenral-scFv, содержащие ассиметричные варианты, как показано на Фиг. 29 и 34.
Формы с двойным scFv
В настоящем изобретении также предложены формы с двойным scFv, которые известны в данной области техники и показаны на Фиг.1. В настоящем изобретении предложены формы с двойным scFv, в которых последовательности анти-СБЗ scFv представляют собой те, что показаны на Фиг. 2-7.
В настоящем изобретении предложены формы с двойным scFv, причем последовательности анти-СБ38 представляют собой те, что показаны на Фиг. 8-10.
Нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению Изобретение дополнительно относится к композициям нуклеиновых кислот, кодирующим биспецифические антитела по изобретению. Как будет понятно специалистам в данной области техники, композиции нуклеиновых кислот будут зависеть от формы и каркаса гетеродимерного белка. Так, например, когда форма требует три аминокислотные последовательности, такие, как для формы "тройная F" (например, первый аминокислотный мономер, содержащий домен Fc и scFv, второй аминокислотный мономер, содержащий тяжелую цепь и легкую цепь), три нуклеотидных последовательности могут быть включены в один или более экспрессионных векторов для экспрессии. Аналогичным образом, некоторые формы (например, формы с двойным scFv, такие как те, что описаны в Фиг.1), требуют лишь двух нуклеиновых кислот; опять же, они могут быть помещены в один или два экспрессирующих вектора.
Как известно специалистам в данной области техники, нуклеиновые кислоты, кодирующие компоненты по изобретению могут быть вставлены в векторы экспрессии, как известно в данной области техники, и в зависимости от клетки-хозяева, применятся для получения гетеродимерных антитела по изобретению. В целом, как правило, нуклеиновые кислоты, функционально связаны с любым количеством регуляторных элементов (промоторы, ориджин репликации, селективные маркеры, сайты связывания рибосом, индукторы и т.д.). Векторы экспрессии могут быть экстрахромосомными или интегрирующими векторами.
Нуклеиновыми кислотами и/или векторами экспрессии по данному изобретению, затем трансформируют любое число различных типов клеток-хозяев, которые хорошо известны в данной области техники, в том числе млекопитающих, бактерий, дрожжей, насекомых и/или грибковых клеток, с клетками млекопитающих (например, клетки СНО), находящие применение во многих вариантах реализации изобретения.
В некоторых вариантах реализации изобретения, нуклеиновые кислоты, кодирующие каждый мономер и необязательная нуклеиновая кислота, кодирующая легкую цепь, как это применимо в зависимости
от формы, каждая содержится в одном векторе экспрессии, в целом, как правило, под контролем различных или одинаковых промоторов. В вариантах реализации изобретения конкретного применения в настоящем изобретении, каждая из этих двух или трех нуклеиновых кислот содержится в разном векторе экспрессии. Как показано в данном документе и 62/025,931, включенном в данный документ посредством ссылки, различные соотношения вектора(-ов) могут быть применены для направления формирования гетеродимеров. То есть, как ни удивительно, в то время как белки содержат первый мономер:второй мономер:легкие цепи (в случае многих из вариантов реализации изобретения в данном документе, что имеют три полипептида, составляющие гетеродимерное антитело) в соотношении 1:1:2, эти соотношения не являются соотношениями, которые дают лучшие результаты. Смотрите Фиг. 65.
Гетеродимерные антитела по изобретению получают путем культивирования клеток-хозяев, содержащих вектор(-ы) экспрессии, как хорошо известно в данной области техники. После получения, выполняют традиционные стадии очистки антитела, включающие стадию очистки ионообменной хроматографией. Как обсуждается в данном документе, изменение pi двух мономеров на по меньшей мере 0,5 может обеспечить разделение ионообменной хроматографией или изоэлектрическим фокусированием, или другими методами, чувствительными к изоэлектрической точке. То есть, включение pl-замен, которые изменяют изоэлектрическую точку (pi) каждого мономера позволяют сделать так, что каждый мономер имеет различный pi и каждый гетеродимер также имеет различный pi, таким образом облегчая изоэлектрическую очистку гетеродимира с формой "тройная F" (например, применяя анионо-обменные колонки, катионо-обменные колонки). Данные замены также помогают при определении и мониторинге любых контаминирующих двойных scFv-Fc и mAb-гомодимеров после очистки (например, в гелях ИЭФ, в гелях кИЭФ, и аналитических ИО-колонках).
Лечение
После получения, композиции по настоящему изобретению находят применение в ряде прикладных областей. CD3 8 не регулируется при многих гемопоэтических злокачественных
новообразованиях и в клеточных линиях, происходящих из различных
гемопоэтических злокачественных новообразований, включающих
неходжкинскую лимфому (NHL), лимфому Беркитта (BL) ,
множественную миелому (ММ), В-клеточную хроническую
лимфоцитарную лейкемию (B-CLL), В- и Т-клеточную острую лимфоцитарную лейкемию (ALL), Т-клеточную лимфому (TCL), острую миелоидную лейкемию (AML), волосатоклеточную лейкемию (HCL), лимфому Ходжкина (HL), хроническую лимфоцитарную лейкимию (CLL) и хроническую миелоидную лейкемию (CML).
Соответственно, гетеродимерные композиции по настоящему изобретению находят применение в лечении этих видов рака.
Композиции антител для введения in vivo
Лекарственные формы антител, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, получают с целью хранения путем смешивания антитела, обладающего требуемой степенью чистоты, с необязательными фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]), в форме лиофилизированных лекарственных форм или водных растворов. Приемлемые носители, вспомогательные вещества или стабилизаторы являются нетоксическими для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях и включают буферные вещества, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензэтония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и м-крезол); полипептиды с низкой молекулярной массой (менее чем около 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включающие глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза,
маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы) и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN(tm), PLURONICS(tm) или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Лекарственная форма, описанная в данном документе, также может содержать более одного активного соединения, требуемого при конкретном подлежащем лечению показании, предпочтительно с дополняющими видами активности, которые не оказывают негативного влияния друг на друга. Например, может потребоваться наделить антитела другими видами специфичности. В альтернативном варианте или в дополнение, композиция может содержать цитотоксический агент, цитокин, ингибирующий рост агент и/или малую молекулу-антагонист. Такие молекулы надлежащим образом присутствуют в комбинации в количествах, которые эффективны для предполагаемого назначения.
Активные ингредиенты также можно заключить в микрокапсулы,
полученные, например, с помощью методик коацервации или
межфазовой полимеризации, например, микрокапсулы из
гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы
полиметилметакрилата соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных веществ (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методики описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Лекарственные формы, применяемые для введения in vivo, должны быть стерильными или практически стерильными. Это легко осуществить путем фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны.
Могут быть приготовлены препараты с замедленным
высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным
высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых
гидрофобных полимеров, содержащие антитело, причем матрицы
находятся в форме формованных изделий, например, пленок или
микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением
включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-
гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и.гамма. этил-Ъ-глутамат, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT(tm) (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту. В то время как полимеры, такие как этиленвинилацетат и молочная кислота-гликолевая кислота, обеспечивают возможность высвобождения молекул дольше 100 суток, определенные гидрогели высвобождают белки в течение более коротких периодов времени.
Если инкапсулированные антитела остаются в организме в
течение длительного времени, то они могут денатурировать или
агрегировать в результате воздействия влаги при 37 °С, что
приводит к потере биологической активности и возможным
изменениям иммуногенности. Для стабилизации могут быть
разработаны рациональные стратегии, зависящие от
задействованного механизма. Например, если обнаружено, что механизм агрегации вызывает образование межмолекулярной связи S--S посредством тиодисульфидного обмена, то стабилизация может достигаться модификацией сульфгидрильных остатков, лиофилизацией из кислотных растворов, регулированием содержания влаги, использованием подходящих добавок и разработкой специальных композиций с полимерными матрицами.
Способы введения
Антитела и химиотерапевтические агенты по данному
изобретению вводятся субъекту в соответствии с известными
способами, такими как внутривенное введение в виде болюсной или
непрерывной инфузии в течение некоторого периода времени,
внутримышечным, внутрибрюшинным, внутрицереброспинальным,
подкожным, интра-артикулярным, внутрисуставным, интратекальным, пероральным, местным или ингаляционным путями. Предпочтительным является внутривенное или подкожное введение.
Способы лечения
В способах по данному изобретению используется терапия для обеспечения положительного терапевтического ответа применительно
к заболеванию или патологическому состоянию. "Положительный терапевтический ответ" предназначен для улучшения течения заболевания или состояния и/или улучшения симптомов, связанных с заболеванием или состоянием. Например, положительный терапевтический ответ может относиться к одному или более из следующих видов облегчения заболевания: (1) уменьшение количества неопластических клеток; (2) увеличение гибели неопластических клеток; (3) ингибирование выживаемости неопластических клеток; (5) ингибирование (т.е. до некоторой степени замедление, предпочтительно остановка) роста опухоли; (6) увеличенный коэффициент выживаемости пациентов и (7) некоторое облегчение одного или более симптомов, связанных с данным заболеванием или патологическим состоянием.
Положительные терапевтические ответы при любом данном заболевании или патологическом состоянии могут определяться по стандартизированному критерию ответа, специфическому для данного заболевания или патологического состояния. Ответ опухоли может оцениваться по изменениям морфологии опухоли (т.е. общей опухолевой нагрузки, размеру опухолей и т. п.) с использованием методик скрининга, таких как сканирование магнитно-резонансной томографией (МРТ), рентгено-радиографической визуализацией, компьютерным томографическим (КТ) сканированием, сканированием костей скелета, эндоскопией и отбором опухолевых биоптатов, включая аспирацию костного мозга (АКМ) и подсчет опухолевых клеток в кровотоке.
В дополнение к этим положительным терапевтическим ответам субъект, проходящий терапию, может ощущать благоприятный эффект улучшения симптомов, связанных с данным заболеванием.
Облегчение заболевания может характеризоваться как полный ответ. Под "полным ответом" подразумевается отсутствие клинически выявляемого заболевания с нормализацией результатов любых проведенных раннее радиографических исследований на выявление аномалий костного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ) или, в случае миеломы, аномального моноклонального белка.
Такой ответ может сохраняться в течение по меньшей мере от 4 до 8 недель, или иногда от б до 8 недель, после лечения в
соответствии со способами по данному изобретению. В альтернативном варианте облегчение заболевания может быть отнесено к категории, представляющей собой частичный ответ. Под "частичным ответом" подразумевается по меньшей мере около 50% уменьшение всей измеряемой опухолевой нагрузки (т.е. количество злокачественных клеток, присутствующих у субъекта, или измеряемого объема опухолевых масс или количества аномального моноклонального белка) при отсутствии новых очагов, который может сохраняться в течение от 4 до 8 недель или от б до 8 недель.
Лечение в соответствии с настоящим изобретением включает
"терапевтически эффективное количество" используемых
лекарственных средств. "Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному в дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого терапевтического результата.
Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст, пол и вес индивида, а также способности лекарственных средств вызывать у индивида требуемый ответ. Терапевтически эффективное количество также является таким, при котором терапевтически благоприятное воздействие превосходит любое токсическое или пагубное воздействие антитела или части антитела.
"Терапевтически эффективное количество" для
противоопухолевой терапии также может измеряться по его способности стабилизировать прогрессирование заболевания. Способность соединения ингибировать рак может оцениваться в системе животной модели, прогнозирующей эффективность при лечении опухолей человека.
В альтернативном варианте это свойство композиции может
оцениваться путем изучения способности соединения ингибировать
рост клеток или индуцировать апоптоз анализами in vitro,
известными квалифицированному практику. Терапевтически
эффективное количество терапевтического соединения может уменьшать размер опухоли или иным образом облегчать симптомы у субъекта. Любой средний специалист в данной области техники смог
бы определить такие количества на основании таких факторов, как рост субъекта, тяжесть симптомов у субъекта, и конкретной композиции или выбранного пути введения.
Режимы дозировок корректируются для обеспечения оптимального требуемого ответа (например, терапевтического ответа). Например, может вводиться однократная болюсная доза, несколько раздельных доз могут вводиться в течение периода времени или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена, как того требует терапевтическая ситуация. Для облегчения введения и однородности дозировки могут составляться парентеральные композиции в одноразовой дозированной форме. Одноразовая дозированная форма в данном документе относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для подлежащих лечению субъектов; каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.
Описание одноразовых дозированных форм по настоящему изобретению обусловлено и напрямую зависит от (а) уникальных свойств активного соединения и конкретного достигаемого терапевтического воздействия и (Ь) ограничений, существующих в области составления рецептур такого активного соединения для лечения у индивидов чувствительности.
Эффективные дозировки и режимы дозировок для биспецифических антител, применяемых в настоящем изобретении, зависят от подлежащего лечению заболевания или патологического состояния и могут определяться специалистами в данной области техники.
Типичный неограничивающий диапазон терапевтически эффективного количества биспецифического антитела, применяемого в настоящем изобретении, составляет около 0,1-100 мг/кг, такой как около 0,1-50 мг/кг, например около 0,1-20 мг/кг, как около 0,1-10 мг/кг, например около 0,5, такой как около 0,3, около 1 или около 3 мг/кг. В другом варианте реализации изобретения, антитело вводится в дозе 1 мг/кг или больше, такой как доза от 1
до 20 мг/кг, например в дозе от 5 до 20 мг/кг, например в дозе 8 мг/кг.
Медицинский специалист, обладающий обычными навыками в данной области техники, может легко определить и назначить эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз используемого в фармацевтической композиции лекарственного средства на более низких уровнях, чем требуется для достижения требуемого терапевтического воздействия, и постепенно увеличивать дозировку до достижения требуемого воздействия.
В одном варианте реализации изобретения, биспецифическое антитело вводят путем инфузии в еженедельной дозировке от 10 до 500 мг/кг, например от 200 до 400 мг/кг. Такое введение может быть повторено, например, от 1 до 8 раз, например от 3 до 5 раз. Введение может проводиться непрерывной инфузией в течение периода времени от 2 до 24 часов, такого как от 2 до 12 часов.
В одном варианте реализации изобретения, биспецифическое антитело вводится путем медленной непрерывной инфузии в течение длительного периода времени, например более 24 часов, если это необходимо для снижения побочных эффектов, включающих токсичность.
В одном варианте реализации изобретения биспецифическое антитело вводится в еженедельной дозировке от 250 мг до 2000 мг, такой как, например, 300 мг, 500 мг, 700 мг, 1000 мг, 1500 мг или 2000 мг, вплоть до 8 раз, например, от 4 до б раз. Введение может проводиться непрерывной инфузией в течение периода времени от 2 до 24 часов, такого как от 2 до 12 часов. Такие режимы могут повторяться один или более раз, при необходимости, например, через б месяцев или 12 месяцев. Дозировка может определяться или корректироваться при помощи измерения количества соединения по настоящему изобретению в крови при введении, например отбором биологического образца и использованием анти-идиотипических антител, которые таргетируют антигенсвязывающий участок биспецифического антитела.
В дополнительном варианте реализации изобретения биспецифическое антитело вводится раз в неделю в течение от 2 до
12 недель, например от 3 до 10 недель, например от 4 до 8 недель.
В одном варианте реализации изобретения, биспецифическое антитело вводится поддерживающей терапией, такой как, например, раз в неделю в течение периода б месяцев или более.
В одном варианте реализации изобретения, биспецифическое
антитело вводится в режиме, включающем одну инфузию
биспецифического антитела с последующей инфузией
биспецифического антитела, конъюгированного с радиоизотопом. Режим может повторяться, например, через 7-9 суток.
В качестве неограничивающих примеров, лечение в соответствии с настоящим изобретением может предоставляться в виде ежедневной дозировки антитела в количестве около 0,1-100 мг/кг, например 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9,
10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,
26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мкг/кг в
сутки, в по меньшей мере одни из 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10,
11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,
27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 суток,
или, в альтернативном варианте, по меньшей мере раз в 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20
недель после начала лечения, или в любой их комбинации с
использованием однократной или раздельных доз каждые 24, 12, 8,
б, 4 или 2 часа, или в любой их комбинации.
В некоторых вариантах реализации изобретения молекула
биспецифического антитела применяется в комбинации с одним или
более дополнительных терапевтических агентов, например
химиотерапевтическим агентом. Неограничивающие примеры
повреждающих ДНК химиотерапевтических агентов включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, камптотецин и аналоги их метаболитов, и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, митомицин С и циклофосфамид); интеркаляторы ДНК (например, цисплатин,
оксалиплатин и карбоплатин); интеркаляторы ДНК и генераторы свободных радикалов, такие как блеомицин; и нуклеозидные миметики (например, 5-фторурацил, капецитибин, гемцитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и гидроксимочевина).
Химиотерапевтические агенты, которые разрушают репликацию клеток, включают: паклитаксел, доцетаксел и родственные аналоги; винкристин, винбластин и родственные аналоги; талидомид, леналидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047); ингибиторы протеинтирозинкиназы (например, иматиниба мезилат и гефитиниб); ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб); ингибиторы NF-кВ, включающие ингибиторы киназы 1кВ; антитела, которые связываются со сверхэкспрессируемыми при раковых заболеваниях белками и тем самым снижают репликацию клеток (например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб); и другие ингибиторы белков или ферментов, известных как находящиеся на повышенном уровне, сверхэкспрессированные или активированные при раковых заболеваниях, ингибирование которых снижает репликацию клеток.
В некоторых вариантах реализации изобретения, антитела по данному изобретению могут применяться до, одновременно или после лечения Velcade(r) (бортезомибом) .
Все публикации, процитированные в данном документе, явным образом включены в полном объеме посредством ссылки.
Принимая во внимание то, что конкретные варианты реализации изобретения были описаны выше с целью иллюстрации, специалистам в данной области техники ясно, что могут быть осуществлены многочисленные изменения деталей без выхода за рамки объема данного изобретения, как описано в приложенной формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Примеры ниже представлены для иллюстрации настоящего изобретения. Эти примеры не подразумевают ограничение настоящего изобретения до любого конкретного применения или методики использования. Для всех положений констатного участка,
обсуждаемых в настоящем изобретении, нумерация приведена в соответствии с индексом EU, как по Кабату (Rabat et al. , 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, включена в полном объеме посредством ссылки). Специалистам в области техники относящейся к антителам ясно, что это правило состоит из непоследовательной нумерации специфических участков иммуноглобулиновой последовательности, дающей возможность унифицировать ссылки на консервативные положения в семействах иммуноглобулинов. Соответственно, положения в любом данном иммуноглобулине, определенные индексом EU, не обязательно будет соответствовать последовательной последовательности.
Общие и конкретные научные методы изложены в публикациях США 2015/0307629, 2014/0288275 и WO2014/145806, все из которых специально включены в посредством ссылки во всей их полноте и, в частности, для раскрытия методов, изложенных в них.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ФОРМЫ
Получение Fab-scFv-Fc
Молекулы ДНК, кодирующие три цепи, необходимые для экспрессии Fab-scFv-Fc - Fab-Fc, scFv-Fc, и LC, были получены путем генного синтеза (Blue Heron Biotechnology, Bothell, штат Вашингтон), и были субклонированы в вектор экспрессии рТТ5 с применением стандартных методов молекулярной биологии. Замены были введены с применением или сайт-направленного мутагенеза (QuikChange, Stratagene, Cedar Creek, штат Техас), или дополнительного генного синтеза и субклонирования. ДНК трансфицировали в клетки НЕК2 93Е для экспрессии, и полученные белки очищали от надосадочной жидкости с применением аффинной хроматографии с белком A (GE Healthcare) и катион-обменной хроматографии (GE Healthcare). Аминокислотные последовательности для биспецифических антител Fab-scFv-Fc приведены в Фиг. 3.
Определения аффинности с помощью поверхностного плазмонного резонанса
Эксперименты по поверхностному плазмонному резонансу связывания были проведены с применением инструмента Biacore 3000 (данные не показаны). Даже после замещения аминокислоты (аминокислот) для изменения аффинности, вариабельный участок анти-СБЗ остается перекрестно-реактивным с CD3 яванского макака. Связывание с клеточной поверхностью
Связывание Fab-scFv-Fcs с CD3 измеряли на Т-клетках с помощью обнаружения вторичным антителом.
Перенаправленная цитотоксичность Т-клеток
Анти-СБ38 х анти-СБЗ Fab-scFv-Fc биспецифические антитела были охарактеризованы in vitro по свойству перенаправленной цитотоксичности Т-клеток (ПЦТК) клеточной линии CD2 0+ лимфомы Рамоса Беркитта, клеточной лини Jeko-1 CD20+ лимфомы клеток мантии (MCL), и клеточной линии RPMI 8266 CD38+ миеломы. Было измерено ПЦТК, и также было охарактеризовано продуцирование ИЛ-6 в течение ПЦТК (данные не показаны).
Исследования иммуноглобулинового истощения на мышах huPBL-
SCID
Свойство анти-СБ38 х анти-СВЗ-Fab-scFv-Fc биспецифических антител уменьшать количество иммуноглобулинов человека путем уменьшения количества человеческих В клеток или плазматических клеток оценивали с применением человеческого МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови), привитых мышам SCID. Результаты показаны на Фиг.
ПРИМЕР 2: АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ФОРМЫ
Получение биспецифических антител
Схематические рисунки биспецифических антител анти-СБ3 8 х
анти-СБЗ представлены на Фиг.1. Аминокислотные
последовательности для альтернативной формы биспецифических антител анти-СБ38 х анти-СБЗ приведены на Фиг.39-Фиг.43. Молекулы ДНК, кодирующие три цепи, необходимые для экспрессии биспецифических антител, были получены путем генного синтеза (Blue Heron Biotechnology, Bothell, штат Вашингтон), и были субклонированы в вектор экспрессии рТТ5 с применением стандартных методов молекулярной биологии. Замены были введены с применением или сайт-направленного мутагенеза (QuikChange,
Stratagene, Cedar Creek, штат Техас), или дополнительного генного синтеза и субклонирования. ДНК трансфицировали в клетки НЕК2 93Е для экспрессии, и полученные белки очищали от надосадочной жидкости с помощью аффинной хроматографии с белком A (GE Healthcare) и катион-обменной хроматографии (GE Healthcare). Количество продукта после очистки аффинной хроматографией с белком А показано на Фиг.35. Очистку катион-обменной хроматографией проводили с применением колонки HiTrap SP HP (GE Healthcare) с промывным/уравновешивающим буфером 50 мМ MES, рН 6,0 и буфером элюции 50 мМ MES, рН 6,0 + 1 М NaCl линейного градиента (см. Фиг.3 6 для хроматограмм). Перенаправленная цитотоксичность Т-клеток
Анти-СБ3 8 х анти-СБЗ биспецифические антитела были охарактеризованы in vitro по свойству перенаправленной цитотоксичности Т-клеток (ПЦТК) клеточной линии RPMI8266 CD38+ миеломы. 10 тыс. клеток RPMI82 6 6 инкубировали в течение 2 4 ч с 50 0 тыс. человеческих МКПК. ПЦТК измеряли с помощью ЛДГ флуоресценции, как указано (см. Фиг.37).
ПРИМЕР 3
Перенаправленная цитотоксичность Т-клеток
Анти-СБ38 х анти-СБЗ Fab-scFv-Fc биспецифические антитела были охарактеризованы in vitro по свойству перенаправленной цитотоксичности Т-клеток (ПЦТК) клеточной линии RPMI8266 CD38+ миеломы. 4 0 тыс. клеток RPMI82 6 6 инкубировали в течение 96 ч с 4 00 тис человеческих МКПК. ПЦТК измеряли проточной цитометрией, как указано (см. Фиг.44). Экспрессия CD69, Ki-67 и PI-9 Т-клетками CD4+ и CD8+ также была охарактеризована проточной цитометрией и показана на Фиг.45.
Мышиная модель противоопухолевой активности
Четырем группам мышей NOD SCID гамма (NSG) по пять мышей в каждой, были привиты 5x106 опухолевых клеток RPMI822 6TrS (множественная миелома, люциферазо-экспрессирующие клетки) путем внутривенной инъекции в вену хвоста в День -23. В День 0, мышам внутрибрюшинно прививали 10x106 человеческих МКПК. После приживления МКПК в День 0, тестовые изделия дозировали
еженедельно (Дни 0, 7) путем внутрибрюшинной инъекции в дозах,
указанных на Фиг. 4. Дизайн исследования дополнительно
резюмирован на Фиг.46. Рост опухоли наблюдали, измеряя общий
поток на мышь, используя in vivo систему визуализации (IVIS(r)) .
Оба, ХтАЫ3551 и ХтАЫ542б, показали существенные
противоопухолевые эффекты (см. Фиг.47 и Фиг.48).
Исследования, проведенные на яванских макаках Яванским макакам вводили одну дозу биспецифических антител анти-СБ3 8 х анти-СБЗ. Также был включен биспецифический контроль анти-RSV х анти-СБЗ. Величины доз составляли: 2 0 мкг/кг ХтАЫ3551 (п=2), 0,5 мкг/кг ХтАЫ5426 (п=3), 3 мкг/кг ХтАЫ4702 (п=3), или 3 мкг/кг ХтАЫ3245 (контроль анти-RSV х анти-СБЗ, п=3) (в трех независимых исследованиях). Биспецифические антитела анти-СБ38 х анти-СБЗ быстро уменьшали количество клеток CD38+ в периферической крови (см. Фиг.49). Биспецифические антитела анти-СБ38 х анти-СБЗ вызывали активацию Т-клеток, как было измерено с помощью экспрессии CD69 (см. Фиг.50). Также измеряли уровни ИЛ-б в сыворотке (см. Фиг.51) . Следует отметить, что, по сравнению с ХтАЫ3551, ХтАЫ542б имел повышенную продолжительность уменьшения количества клеток CD38+ и более низкие уровни активации Т-клеток и продукции ИЛ-б.
ХтАЫ542б и ХтАЫ4702 были испытаны в одиночных дозах 0,5 мг/кг и 3 мг/кг соответственно. Оба антитела были хорошо переносимыми при этих более высоких дозах, в соответствии с умеренным уровнем ИЛ-б, наблюдаемым в сыворотке, полученной из обработанных обезьян. Кроме того, ХтАЫ542б, с промежуточной аффинностю к CD3, более эффективно уменьшал количество клеток CD38+ при дозе 0,5 мг/кг по сравнению с первоначальной высокой аффинностю ХтАЫ3551, введенного в дозах 2, 5 или 20 мкг/кг. Уменьшение количества антителом ХтАЫ542б было более замедленным по сравнению с наиболее высокой дозой ХтАЫ3551 в предыдущем исследовании (7 против 2 дней, соответственно) . Следует отметить, что хотя уменьшение количества клеток-мишеней было больше для ХтАЫ542б, активация Т-клеток (индукция CD69, CD25 и PD1) была значительно ниже у обезьян, обработанных ХтАЫ542б в
дозе, что была выше в 2 5 раз, чем доза 2 0 мкг/кг группы ХтАЫ3551. ХтАЫ4702, с очень низкой аффинностю к CD3, обладал небольшим эффектом на клетки CD38+ и активацию Т-клеток.
Эти результаты показывают, что модулирование активации Т-клеток путем ослабления СБЗ-сродства является перспективным способом для улучшения терапевтического окна вовлечения Т-клеток биспецифическими антителами. Данная стратегия имеет потенциал для расширения набора антигенов, поддающихся целевой Т-клеточной иммунотерапии, путем улучшения переносимости и обеспечения возможности более высокого дозирования для преодоления снижения клиренса антигеном с такими целями, как CD38. Мы показали, что, снижая аффинность к CD3, XmAb 15426 эффективно уменьшает количество клеток CD3 8+, минимизируя эффекты CRS ween при сопоставимых дозах его высокоаффинного аналога ХтАЫ3551.
СПИСКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Xencor, Inc.
Bernett, Matthew J. Moore, Gregory Desjarlais, John Chu, Seung Rashid, Rumana Muchhal, Umesh
<120> ГЕТЕРОДИМЕРНЫЕ АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ CD3 И CD38
<130> 067461-5183-US
<140> US 14/952,786
<141> 2015-11-25
<150> US 62/085,106 <151> 2014-11-26
<150> US 62/250,971 <151> 2015-11-04
<160> 334
<170> PatentIn version 3.5
125
Протеин
<210> <211> <212>
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Туг Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 2
<211> 5
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 2
Thr Tyr Ala Met Asn 1 5
<210> 3
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
<400> 3
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 4
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 4
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 5
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1
<400> 6
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 7
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5
<210> 8
<211> 9
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 8
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
<210> 9
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 10
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> <211> <212>
/01 0\
11 5
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
Thr Tyr Ala Met Asn 1 5
<210> 12
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
<400> 12
Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 13
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 13
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 14
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 14
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 15
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1
<400> 15
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> <211> <212>
/О 1 о
16 7
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 16
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5
<210> 17
<211> 9
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 17
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5
<210> 18
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 20
<211> 5
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 20
Thr Tyr Ala Met Asn 1 5
<210> 21
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 22
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 22
His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 23
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 23
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<220>
<223> vlCDRl
<400> 24
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 25
<211> 7
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 25
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5
<210> <211> <212>
/О 1 О
26 9
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 26
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5
<210> 27
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 28
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> <211> <212> 29 5
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 29
Thr Tyr Ala Met Asn 1 5
<210> 30
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
<400> 30
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 31
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<223> vhCDR3
<400> 31
His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 32
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 32
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
33 14
Протеин
<210> <211> <212>
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1 <400> 33
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<220>
<223> vlCDR2
<400> 34
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5
<210> 35
<211> 9
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 35
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5
<210> 36
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115
120
125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 37
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
отеин
<210> <211> <212> Пр
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 38
Thr Tyr Ala Met Asn 1 5
39 19
Протеин
<210> <211> <212>
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2 <400> 39
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 40
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 40
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 41
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 42
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1
<400> 42
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> <211> <212>
? О 1 О ^
43 7
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 43
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5
<220>
<223> vlCDR3
<400> 44
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5
<210> 45
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 46
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<211> 5
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 47
Thr Tyr Ala Met Ser 1 5
<210> 48
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
<400> 48
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 49
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 49
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 50
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 50
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 51
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1
<400> 51
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 52
<211> 7
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 52
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5
<210> <211> <212>
? О 1 О ^
53 9
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 53
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val 1 5
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225
230
235
240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245 250
<210> 55
<211> 116
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 56
<211> 5
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 56
Tyr Ser Trp Met Asn 1 5
<211> 17
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
<400> 57
Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> <211> <212> 58
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 58
Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr 1 5
<210> 59
<211> 107
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 59
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105
<210> 60
<211> 11
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1
<400> 60
Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp Val Ala
1 5 10
<210> 61
<211> 7
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 61
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5
<210> 62
<211> 9
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 62
Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5
<210> 63
<211> 243
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
115 120 125
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 64
<211> 116
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> <211> <212>
/О 1 о
65 5
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 65
Arg Ser Trp Met Asn 1 5
<210> 66
<211> 17
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
<400> 66
Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> <211> <212> Пр
отеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 67
Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr 1 5
<210> 68
<211> 107
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 68
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105
<210> 69
<211> 11
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1
<400>
Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp Val Ala
1 5 10
<210> <211> <212>
/О 1 о
70 7
Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 70
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5
<210> 71
<211> 9
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 71
Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5
<210> 72
<211> 243
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
115 120 125
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 73
<211> 116
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен тяжелой цепи (vh)
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 74
<211> 5
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR1
<400> 74
Arg Ser Trp Met Asn 1 5
<210> 75
<211> 17
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR2
<400> 75
Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 76
<211> 7
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vhCDR3
<400> 76
Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr
<210> 77
<211> 116
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Вариабельный домен легкой цепи (vl)
<400> 77
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 78
<211> 11
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR1
<400> 78
Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 79
<211> 7
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR2
<400> 79
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5
<210> 80
<211> 9
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> vlCDR3
<400> 80
Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5
<210> 81
<211> 252
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv (включая заряженный линкер)
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
115 120 125
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser
180 185 190
Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro
225 230 235 240
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250
<210> 82
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13551 HC-Fab
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340
345
350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 83
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13551 HC-scFv
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 84
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13551 LC
<400> 84
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 85
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13243 HC-Fab
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 86
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13243 HC-scFv
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100
105
110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355
360
365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 87
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13243 LC
<400> 87
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 88
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14702 Anti-CD38
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 89
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14702 Anti-CD38
<400> 89
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 90
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14702 Anti-CD38
<400> 90
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 91
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15426 Anti-CD38
<400> 91
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 92
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15426 Anti-CD38
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340
345
350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 93
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15426 Anti-CD38
<400> 93
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 94
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14701 Anti-CD38
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305
310
315
320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 95
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14701 Anti-CD38
<400> 95
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 96
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14701 Anti-CD38
<400> 96
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 97
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Тяжелая цепь 1 XENP14703
<400> 97
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 98
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Тяжелая цепь 2 XENP14703
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 99
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Легкая цепь XENP14703
<400> 99
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Lys Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 100
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13243 анти-CD38
<400> 100
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 101
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13243 анти-CD38
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 102
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13243 анти-CD38
<400> 102
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 103
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18967 анти-CD38
<400> 103
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 104
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18967 анти-CD38
<400> 104
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305
310
315
320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 105
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18967 анти-CD38
<400> 105
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 106
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18971 анти-CD38
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275
280
285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 107
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18971 анти-CD38
<400> 107
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 108
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18971 анти-CD38
<400> 108
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<213> Искусственная последовательность
<223>
XENP18969 aHTM-CD38
<400>
109
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 110
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18969 анти-CD38
<400> 110
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 111
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18969 анти-CD38
<400> 111
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 112
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18970 анти-CD38
<400> 112
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260
265
270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 113
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18970 анти-CD38
<400> 113
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 114
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18970 анти-CD38
<400> 114
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 115
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 116
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 116
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275
280
285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 117
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 118
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 119
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP18973 анти-CD38
<400> 119
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 120
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 120
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 121
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15055 анти-СБ38
<400> 121
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 122
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15055 анти-CD38
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260
265
270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 123
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<223> XENP15055 анти-CD38
<400> 123
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<220>
<223> XENP13544 анти-CD38
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225
230
235
240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 125
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<220>
<223> XENP13544 анти-CD38
<400> 126
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13694 анти-СБ38
<400> 127
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 128
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP13694 анти-CD38
<400> 129
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 130
<211> 207
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CD3E человеческих Т-клеток
<400> 130
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
<211> 300
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Последовательность CD38 человека
<400> 131
Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys
1 5 10 15
Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val
20 25 30
Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln
35 40 45
Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu
50 55 60
Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val
65 70 75 80
Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys
85 90 95
His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu
100 105 110
Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile
115 120 125
Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr
130 135 140
Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys
145 150 155 160
Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp
165 170 175
Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val
180 185 190
Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu
195 200 205
Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser
210 215 220
Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala
225 230 235 240
Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp
245 250 255
Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln
260 265 270
Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val
275 280 285
Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile
290 295 300
<210> 132
<211> 258
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ECD домен
<400> 132
Val Pro Arg Trp Arg Gln Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg
1 5 10 15
Phe Pro Glu Thr Val Leu Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His
20 25 30
Pro Glu Met Arg His Val Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys
35 40 45
Gly Ala Phe Ile Ser Lys His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr
50 55 60
Gln Pro Leu Met Lys Leu Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile
65 70 75 80
Leu Leu Trp Ser Arg Ile Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val
85 90 95
Gln Arg Asp Met Phe Thr Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala
100 105 110
Asp Asp Leu Thr Trp Cys Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr
115 120 125
Gln Ser Cys Pro Asp Trp Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser
130 135 140
Val Phe Trp Lys Thr Val Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp
145 150 155 160
Val Val His Val Met Leu Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys
165 170 175
Asn Ser Thr Phe Gly Ser Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys
180 185 190
Val Gln Thr Leu Glu Ala Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser
195 200 205
Arg Asp Leu Cys Gln Asp Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile
210 215 220
Ser Lys Arg Asn Ile Gln Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp
225 230 235 240
Lys Phe Leu Gln Cys Val Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser
245 250 255
Glu Ile
<210> 133
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Positive charged scFv linkers
<400> 133
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 134
<211> 18
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 134
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
<210> 135
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 135
Ile Arg Pro Arg Ala Ile Gly Gly Ser Lys Pro Arg Val Ala
1 5 10
<210> 136
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 136
Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 137
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 137
Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Gly Lys Gly Ser
1 5 10 15
<210> 138
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 138
Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Gly Lys Ser
1 5 10 15
Протеин
Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 139
Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser
1 5 10 15
<210> 140
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 140
Gly Gly Gly Lys Ser Gly Gly Lys Gly Ser Gly Lys Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 141
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 141
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 142
<211> 20
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
<400> 142
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Lys Pro Gly Ser
<210> 143
<211> 20
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Положительно заряженные scFv линкеры
Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly Lys Gly Lys Ser Gly
1 5 10 15
Lys Gly Lys Ser
<210> 144
<211> 20
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
<400> 144
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser 20
<210> 145
<211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
<400> 145
Ser Thr Ala Gly Asp Thr His Leu Gly Gly Glu Asp Phe Asp
1 5 10
<210> 146
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
<400> 146
Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 147
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Gly Glu Gly Ser
1 5 10 15
<210> 148
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
<400> 148
Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Gly Glu Ser
1 5 10 15
<210> 149
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
<400> 149
Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser
1 5 10 15
<210> 150
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
<400> 150
Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Glu Gly Ser Gly Glu Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 151
<211> 20
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Отрицательно заряженные scFv линкеры
<400> 151
Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly
1 5 10 15
Glu Gly Glu Ser 20
<210> 152
<211> 15
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv линкеры
<400> 152
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 153
<211> 20
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv линкеры
<400> 153
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser 20
<210> 154
<211> 18
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv линкеры
<400> 154
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 155
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv линкеры
<400> 155
Pro Arg Gly Ala Ser Lys Ser Gly Ser Ala Ser Gln Thr Gly Ser Ala
1 5 10 15
Pro Gly Ser
<210> 156
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv линкеры
<400> 156
Gly Thr Ala Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Gly Gly Ala Ala Ala Gly
1 5 10 15
Ala Ala Gly
<210> 157
<211> 19
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv линкеры
<400> 157
Gly Thr Ser Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly
<210> 158
<211> 20
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> scFv линкеры
<400> 158
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly
1 5 10 15
Lys Pro Gly Ser
<210> 159
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14419 анти-СБ38
<400> 159
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 160
<211> 714
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14419 анти-CD38
<400> 160
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260
265
270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515
520
525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
580 585 590
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val
595 600 605
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
610 615 620
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala
625 630 635 640
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly
645 650 655
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
660 665 670
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu
675 680 685
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
690 695 700
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 705 710
<210> 161
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14419 анти-CD38
<400> 161
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 162
<211> 585
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14420 анти-CD38
<400> 162
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260
265
270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515
520
525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
580 585
<210> 163
<211> 569
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14420 анти-CD38
<400> 163
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val
450 455 460
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
465 470 475 480
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
485 490 495
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
500 505 510
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
515 520 525
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp
530 535 540
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe
545 550 555 560
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 565
<210> 164
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14420 анти-CD38
<400> 164
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 165
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14421 анти-CD38
<400> 165
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 166
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14421 анти-CD38
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305
310
315
320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420 425 430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515 520 525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675 680 685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 167
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14421 анти-CD38
<400> 167
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 168
<211> 231
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14422 анти-CD38
<400> 168
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 169
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14422 анти-CD38
<400> 169
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305 310 315 320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420 425 430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515 520 525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675 680 685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 170
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14422 анти-CD38
<400> 170
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 171
<211> 589
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14423 анти-CD38
<400> 171
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305 310 315 320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His Thr
355 360 365
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
370 375 380
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
385 390 395 400
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
405 410 415
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
420 425 430
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
435 440 445
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
450 455 460
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
465 470 475 480
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
485 490 495
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
500 505 510
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
515 520 525
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
530 535 540
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
545 550 555 560
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
565 570 575
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 580 585
<210> 172
<211> 573
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14423 анти-CD38
<400> 172
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
225 230 235 240
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
245 250 255
Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
260 265 270
Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly
275 280 285
Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
290 295 300
Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
305 310 315 320
Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
325 330 335
Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His Thr
340 345 350
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
355 360 365
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
370 375 380
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
385 390 395 400
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
405 410 415
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
420
425
430
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
435 440 445
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
450 455 460
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
465 470 475 480
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
485 490 495
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
500 505 510
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
515 520 525
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
530 535 540
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
545 550 555 560
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 565 570
<210> 173
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP14423 анти-CD38
<400> 173
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 174
<211> 231
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15427 анти-CD38
<400> 174
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 175
<211> 714
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15427 анти-CD38
<400> 175
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515 520 525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
580 585 590
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val
595 600 605
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
610 615 620
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala
625 630 635 640
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly
645 650 655
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
660 665 670
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu
675 680 685
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
690 695 700
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 705 710
<210> 176
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15427 анти-CD38
<400> 176
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 177
<211> 231
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15428 анти-CD38
<400> 177
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 178
<211> 714
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15428 анти-CD38
<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260
265
270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515
520
525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
580 585 590
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val
595 600 605
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
610 615 620
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala
625 630 635 640
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly
645 650 655
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
660 665 670
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu
675 680 685
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
690 695 700
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 705 710
<210> 179
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15428 анти-CD38
<400> 179
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 180
<211> 231
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15429 анти-CD38
<400> 180
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 181
<211> 714
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15429 анти-СБ38
<400> 181
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515 520 525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
580 585 590
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val
595 600 605
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
610 615 620
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala
625 630 635 640
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly
645 650 655
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
660 665 670
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu
675 680 685
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
690 695 700
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 705 710
<210> 182
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 182
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 183
<211> 231
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15430 анти-СБ38
<400> 183
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 184
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15430 анти-CD38
<400> 184
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305 310 315 320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420 425 430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465
470
475
480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515 520 525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675 680 685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15430 анти-CD38
<400> 185
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 186
<211> 231
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15431 анти-CD38
<400> 186
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230
<210> 187
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15431 анти-СБ38
<400> 187
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305 310 315 320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420 425 430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515 520 525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675 680 685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 188
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15431 анти-CD38
<400> 188
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195
200
205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 189
<211> 231
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15432 анти-CD38
<400> 189
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 190
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15432 анти-CD38
<400> 190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305 310 315 320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420
425
430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515 520 525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675
680
685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 191
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15432 анти-CD38
<400> 191
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 192
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15433 анти-CD38
<400> 192
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420
425
430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 193
<211> 714
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15433 анти-CD38
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515 520 525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
580 585 590
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val
595 600 605
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
610 615 620
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala
625 630 635 640
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly
645 650 655
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
660 665 670
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu
675 680 685
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
690 695 700
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 705 710
<210> 194
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15433 анти-CD38
<400> 194
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195
200
205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 195
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15434 анти-CD38
<400> 195
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 196
<211> 714
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15434 анти-CD38
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465
470
475
480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515 520 525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
580 585 590
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val
595 600 605
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
610 615 620
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala
625 630 635 640
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly
645 650 655
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
660 665 670
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu
675 680 685
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
690 695 700
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 705 710
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15434 анти-CD38
<400> 197
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 198
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15435 анти-CD38
<400> 198
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210
215
220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 199
<211> 714
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15435 анти-СБ38
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
450 455 460
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp
485 490 495
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg
500 505 510
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
515 520 525
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
530 535 540
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
545 550 555 560
His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
565 570 575
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys
580 585 590
Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val
595 600 605
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
610 615 620
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala
625 630 635 640
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly
645 650 655
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
660 665 670
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu
675 680 685
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
690 695 700
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 705 710
<210> 200
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 200
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 201
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15436 анти-СБ38
<400> 201
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 202
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15436 анти-CD38
<400> 202
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260
265
270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305 310 315 320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420 425 430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515
520
525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675 680 685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 203
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15436 анти-CD38
<400> 203
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 204
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15437 анти-CD38
<400> 204
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260
265
270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 205
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15437 анти-CD38
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305 310 315 320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420 425 430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515 520 525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675 680 685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 206
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15437 анти-CD38
<400> 206
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 207
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15438 анти-CD38
<400> 207
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 208
<211> 718
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15438 анти-CD38
<400> 208
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser
210 215 220
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
225 230 235 240
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
245 250 255
Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
260 265 270
Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
275 280 285
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
290 295 300
Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
305
310
315
320
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser
325 330 335
Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Ser Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
355 360 365
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
370 375 380
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
385 390 395 400
Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
405 410 415
Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
420 425 430
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
435 440 445
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
450 455 460
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
500 505 510
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
515 520 525
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val
530 535 540
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
545 550 555 560
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
565 570 575
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
580 585 590
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
595 600 605
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
610 615 620
Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val
625 630 635 640
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
645 650 655
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
660 665 670
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
675 680 685
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
690 695 700
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 209
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> XENP15438 анти-CD38
<400> 209
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 210
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 210
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 211
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 212
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 212
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 213
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 213
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 214
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 214
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145
150
155
160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 215
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 215
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 216
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 216
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 217
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 217
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 218
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 218
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 219
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 219
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 220
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 220
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 221
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 221
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 222
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 222
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 223
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 223
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 224
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 224
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 225
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 225
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 226
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 226
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
180
185
190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 227
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 227
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 228
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 228
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 229
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 229
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 230
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 230
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Pro Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 231
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Pro Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 232
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 232
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Pro Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 233
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 233
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 234
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
115
120
125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 235
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 235
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 236
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 236
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 237
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 237
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 238
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 238
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 239
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 239
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 240
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 240
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
115
120
125
<210> 241
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 241
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 242
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 242
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 243
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 244
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 244
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 245
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 245
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 246
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 246
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
145
150
155
160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 247
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 247
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 248
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 248
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 249
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 249
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 250
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 250
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Glu Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 251
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 251
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Glu Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 252
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 252
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Glu Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 253
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 253
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 254
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 254
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 255
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 255
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 256
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 256
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 257
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 257
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 258
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 258
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Asn Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
180
185
190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 259
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 259
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Asn Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 260
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 260
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Asn Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 261
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 261
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 262
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 262
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Gln Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 263
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Gln Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 264
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 264
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Gln Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 265
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 265
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 266
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 266
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
115
120
125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 267
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 267
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 268
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 268
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 269
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 269
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 270
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 270
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 271
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 271
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 272
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 272
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
115
120
125
<210> 273
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 273
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 274
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 274
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Ala Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 275
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Ala Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 276
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 276
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Ala Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 277
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 277
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 278
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 278
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
145
150
155
160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 279
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 279
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 280
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 280
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 281
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 281
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 282
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 282
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 283
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 283
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 284
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 284
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Glu Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 285
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 285
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 286
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 286
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Asn Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 287
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 287
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Asn Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 288
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 288
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Asn Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 289
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 289
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 290
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 290
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
180
185
190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 291
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 291
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 292
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 292
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Pro Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 293
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 293
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 294
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 294
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Gln Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 295
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Gln Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 296
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 296
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Gln Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 297
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 297
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 298
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 298
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
115
120
125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 299
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 299
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 300
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 300
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 301
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 301
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 302
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 302
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Ala Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His 260
<210> 303
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 303
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Ala Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 304
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 304
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Ala Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
115
120
125
<210> 305
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 305
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 306
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 306
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 307
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 308
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 308
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Gln Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 309
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 309
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 310
<211> 262
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 310
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
145
150
155
160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
245 250 255
His His His His His His
260
<210> 311
<211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 311
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250
<210> 312
<211> 125
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 312
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 313
<211> 109
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 313
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105
<210> 314
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 314
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Gln Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 315
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 315
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 316
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 316
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 317
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЭ последовательности
<400> 317
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 318
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 318
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
260
265
270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 319
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 319
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 320
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
225
230
235
240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 321
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 322
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 323
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 324
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<400> 324
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 325
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 326
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 326
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
210
215
220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 327
<211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЭ последовательности
<400> 327
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
225 230 235 240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Lys
485
<210> 328
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 328
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
<210> 329
<211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 329
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Thr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Trp Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu
405 410 415
Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<400> 330
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
115 120 125
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
145 150 155 160
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
165 170 175
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
180 185 190
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg
195 200 205
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
210 215 220
225
230
235
240
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
245 250 255
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
260 265 270
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
275 280 285
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
290 295 300
Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
305 310 315 320
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
340 345 350
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
355 360 365
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
370 375 380
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln
385 390 395 400
Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
405 410 415
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
420 425 430
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
435 440 445
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
450 455 460
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
465 470 475 480
<210> 331
<211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> анти-СБЗ последовательности
<400> 331
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210
<210> 332
<211> 5
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> пригодные линкеры
<400> 332
Gly Ser Gly Gly Ser 1 5
<210> 333
<211> 5
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> пригодные линкеры
<400> 333
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 334
<211> 4
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> пригодные линкеры
<400> 334
Gly Gly Gly Ser 1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий SEQ ID N0:91;
б) второй мономер, содержащий SEQ ID N0:92; и
в) легкую цепь, содержащую SEQ ID N0:93.
2. Композиция нуклеиновых кислот, содержащая:
а) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:91; а) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:92; и а) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:93.
3. Композиция векторов экспрессии, содержащая:
а) первый вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:91;
содержащий нуклеиновую
а) второй вектор экспрессии, кислоту, кодирующую SEQ ID N0:92; и
содержащий
нуклеиновую
а) третий вектор экспрессии, кислоту, кодирующую SEQ ID N0:93
4. Клетка-хозяин, содержащая композицию нуклеиновых кислот по п. 2 .
5. Клетка-хозяин, содержащая композицию векторов экспрессии по п. 3.
6. Способ получения гетеродимерного антитела по п. 1,
включающий культивирование клетки-хозяина по п. 4 или 5, при
условиях, в которых экспрессируется указанное антитело, и
включающий выделение указанного антитела.
7. Способ лечения рака, включающий введение гетеродимерного антитела по п. 1 пациенту, нуждающемуся в этом.
8. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий SEQ ID N0:89;
б) второй мономер, содержащий SEQ ID N0:89; и
в) легкую цепь, содержащую SEQ ID N0:90.
9. Композиция нуклеиновых кислот, содержащая:
а) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:88; а) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:89; и а) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:90.
10. Композиция векторов экспрессии, содержащая:
а) первый вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:88;
а) второй вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:89; и
а) третий вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую SEQ ID N0:90.
11. Клетка-хозяин, содержащая композицию нуклеиновых кислот
по п. 9.
12. Клетка-хозяин, содержащая композицию векторов
экспрессии по п. 10.
13. Способ получения гетеродимерного антитела по п. 8,
включающий культивирование клетки-хозяина по п. 11 или 12, при
условиях, в которых экспрессируется указанное антитело, и
включающий выделение указанного антитела.
14. Способ лечения рака, включающий введение
гетеродимерного антитела по п. 8 пациенту, нуждающемуся в этом.
15. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первый домен Fc;
ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен
scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем
указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного
домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую:
i) вариабельный тяжелый домен; и
ii) константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc;
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и
константный легкий домен;
причем указанный вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDR CD3 L1.47, включающие vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:15, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:16, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:17; указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vlCDR CD3 Н.32, включающие vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:11, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:12, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:13, и при этом
указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
16. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первый домен Fc;
ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен
scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем
указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного
домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую:
i) вариабельный тяжелый домен; и
ii) константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc;
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и
константный легкий домен;
причем указанный вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDR CD3 L1.47, включающие vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:24, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:25, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:2 6; указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vlCDR CD3 HI.89, включающие vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:20, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:21, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:22, и при этом указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
17. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первый домен Fc;
ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен
scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем
указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного
домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую:
i) вариабельный тяжелый домен; и
ii) константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc;
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и
константный легкий домен;
причем, указанный вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDR CD3 L1.47, включающие vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:33, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:34, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:35; указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vhCDR HI.90, включающие vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:29, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:30, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:31, и при этом указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
18. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первый домен Fc;
ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен
scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем
указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного
домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую:
i) вариабельный тяжелый домен; и
ii) константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc;
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и
константный легкий домен;
причем, указанный вариабельный легкий домен scFv содержит: vlCDR CD3 L1.47, включающие vlCDRl, имеющий SEQ ID N0:42, vlCDR2, имеющий SEQ ID N0:43, и vlCDR3, имеющий SEQ ID N0:44; указанный вариабельный тяжелый домен scFv содержит vhCDR HI.90, включающие vhCDRl, имеющий SEQ ID N0:38, vhCDR2, имеющий SEQ ID N0:39, и vhCDR3, имеющий SEQ ID N0:40, и при этом указанный вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38.
19. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15, 16, 17 или 18, отличающееся тем, что указанный вариабельный легкий домен содержит: vlCDRl имеющий последовательность RASQNVDTWVA (SEQ ID N0:69), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:70) и V1CDR3, имеющий последовательность QQYDSYPLT (SEQ ID N0:71), указанный вариабельный тяжелый домен содержит vhCDRl, имеющий последовательность RSWMN (SEQ ID N0:65), vhCDR2, имеющий
19.
последовательность EINPDSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:66) и vhCDR3, имеющую последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:67).
20. Гетеродимерное антитело по пп. 15, 16, 17 или 18, отличающееся тем что, указанный вариабельный легкий домен имеет последовательность
DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVDTWVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYDSYPLTFGGGTKLEIK (SEQ ID N0:68), и указанный вариабельный тяжелый домен имеет последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRSWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYATSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYGNWFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID N0:64) .
21. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15, 16, 17 или 18, отличающееся тем, что указанный вариабельный легкий домен содержит: vlCDR ОКТ10 L1, включающие vlCDRl, имеющий последовательность RASQNVDTNVA (SEQ ID N0:78), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:79), и vlCDR3, имеющий последовательность QQYDSYPLT (SEQ ID N0:80), указанный вариабельный тяжелый домен содержит ОКТ10 HI содержит vhCDRl, имеющий последовательность RSWMN (SEQ ID N0:74), vhCDR2, имеющий последовательность EINPDSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:75) и vhCDR3, имеющий последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:7 6).
22. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15, 16, 17 или 18, отличающееся тем что, указанный вариабельный легкий домен имеет последовательность SEQ ID N0:77, и указанный вариабельный тяжелый домен имеет последовательность SEQ ID N0:73.
23. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15, 16, 17 или 18, отличающееся тем, что указанный вариабельный легкий домен содержит: vlCDR OKT10L1.24, включающие vlCDRl, имеющий последовательность RAS0NVDTWVA (SEQ ID N0:60), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:61), и vlCDR3, имеющий последовательность QQYDSYPLT (SEQ ID N0:62), указанный вариабельный тяжелый домен содержит vlCDR ОКТ10Н1.77, включающие vhCDRl, имеющий последовательность YSWMN (SEQ ID N0:56), vhCDR2, имеющий последовательность EINPQSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:57) и vhCDR3, имеющий последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:58).
21.
24. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15, 16, 17 или
18, отличающееся тем что, указанный вариабельный легкий домен
имеет последовательность SEQ ID N0:59, и указанный вариабельный
тяжелый домен имеет последовательность SEQ ID N0:55.
25. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15-2 4, отличающееся тем, что указанный первый домен Fc, и указанный второй домен Fc, содержат набор вариантов, выбранных из группы, состоящей из: S364K/E357Q: L368D/K37OS; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; Т411Т/ЕЗ60E/Q362Е: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K370S: S364K/E357Q.
26. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15-2 5, отличающееся тем, что указанный scFv-линкер представляет собой заряженный линкер.
27. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15-26, отличающееся тем, что указанный константный домен тяжелой цепи содержит аминокислотные замены N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D.
28. Гетеродимерное антитело по любому из пп. 15-27, отличающееся тем, что указанный первый и второй домены Fc содержат аминокислотные замены E233P/L234V/L235A/G236del/S267K.
29. Композиция нуклеиновых кислот, кодирующих
гетеродимерное антитело по любому из пп. 15-28, которая
содержит:
а) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный первый
мономер;
б) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный второй
мономер; и
в) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную легкую
цепь .
30. Композиция векторов экспрессии, содержащая:
а) первый вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую
кислоту, кодирующую указанный первый мономер;
б) второй вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую
кислоту, кодирующую указанный второй мономер; и
в) третий вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую
кислоту, кодирующую указанную легкую цепь.
31. Клетка-хозяин, содержащая композицию нуклеиновых кислот
по п. 2 9.
32. Клетка-хозяин, содержащая композицию векторов
экспрессии по п. 30.
33. Способ получения гетеродимерного антитела по любому из
п. 15-28, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 31 или
32, при условиях, в которых экспрессируется указанное антитело,
и выделения указанного антитела.
34. Способ лечения рака, включающий введение
гетеродимерного антитела по любому из пп. 15-28 пациенту,
нуждающемуся в этом.
35. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первый домен Fc;
ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен
scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем
указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного
домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую:
i) вариабельный тяжелый домен; и
ii) константный домен тяжелой цепи, содержащий второй
домен Fc; и
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и
константный легкий домен;
причем указанный вариабельный легкий домен содержит: vlCDR из анти-СОЗ_Ы.47, включающие vlCDRl, имеющий последовательность RASONVDTWVA (SEQ ID N0:60), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:61), и vlCDR3, имеющий последовательность QQYDSYPLT (SEQ ID N0:62), указанный вариабельный тяжелый домен содержащий vlCDR CD3 Н.130, включающие vhCDRl, имеющий последовательность YSWMN (SEQ ID N0:56), vhCDR2, имеющий последовательность EINPQSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:57) и vhCDR3, имеющий последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:58).
36. Гетеродимерное антитело, содержащее: а) первый мономер, содержащий:
i) первый домен Fc;
ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую:
i) вариабельный тяжелый домен; и
ii) константный домен тяжелой цепи, содержащий второй
домен Fc; и
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и
константный легкий домен;
причем указанный вариабельный легкий домен содержит: vlCDRl, имеющий последовательность RASQNVDTWVA (SEQ ID N0:69), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:70), и vlCDR3, имеющий последовательность QQYDSYPLT (SEQ ID N0:71), указанный вариабельный тяжелый домен содержит vhCDRl, имеющий последовательность RSWMN (SEQ ID N0:65), vhCDR2, имеющий последовательность EINPDSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:66) и vhCDR3, имеющий последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:67).
37. Гетеродимерное антитело по п. 36, отличающееся тем, что указанный вариабельный легкий домен имеет последовательность DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVDTWVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYDSYPLTFGGGTKLEIK (SEQ ID N0:68), и указанный вариабельный тяжелый домен имеет последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRSWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYATSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYGNWFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID N0:64) .
38. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первый домен Fc;
ii) анти-СОЗ scFv, содержащий вариабельный легкий домен
scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем
указанный scFv ковалентно присоединен к N-концу указанного
домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий тяжелую цепь, содержащую:
i) вариабельный тяжелый домен; и
ii) константный домен тяжелой цепи, содержащий второй домен Fc; и
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и константный легкий домен;
причем указанный вариабельный легкий домен содержит: vlCDRl, имеющий последовательность RASQNVDTNVA (SEQ ID N0:78), vlCDR2, имеющий последовательность SASYRYS (SEQ ID N0:79) и vlCDR3, имеющий QQYDSYPLT последовательность (SEQ ID N0:80), указанный вариабельный тяжелый домен содержит vhCDRl, имеющий последовательность RSWMN (SEQ ID N0:74), vhCDR2, имеющий последовательность EINPDSSTINYATSVKG (SEQ ID N0:75) и vhCDR3, имеющий последовательность YGNWFPY (SEQ ID N0:76).
39. Гетеродимерное антитело по п. 38, отличающееся тем что,
указанный вариабельный легкий домен имеет последовательность SEQ
ID N0:77, и указанный вариабельный тяжелый домен имеет
последовательность SEQ ID N0:73.
40. Гетеродимерное антитело по п. 35, 36 или 38, отличающееся тем, что указанный scFv имеет последовательность SEQ ID N0:18.
41. Гетеродимерное антитело по п. 35, 36 или 38, отличающееся тем, что указанный scFv имеет последовательность SEQ ID N0:27.
42. Гетеродимерное антитело по п. 35, 36 или 38, отличающееся тем, что указанный scFv имеет последовательность SEQ ID N0:36.
43. Гетеродимерное антитело по п. 35, 36 или 38, отличающееся тем, что указанный scFv имеет последовательность SEQ ID N0:45.
44. Гетеродимерное антитело по п. 35, 36 или 38, отличающееся тем, что указанный scFv имеет последовательность SEQ ID N0:54.
45. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первую тяжелую цепь, содержащую: 1) первый вариабельный тяжелый домен;
2) первую константную тяжелую цепь, содержащую первый домен
Fc;
3) scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен к С-концу указанного домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий вторую тяжелую цепь,
содержащую второй вариабельный тяжелый домен, и вторую тяжелую
цепь, содержащую второй домен Fc; и
в) общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен
и константный легкий домен;
причем указанный первый и указанный второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, и при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38 человека (SEQ ID N0:131), указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают CD38 человека (SEQ ID N0:131), и указанный scFv связывает CD3 человека (SEQ ID N0:129).
46. Гетеродимерное антитело по п. 45, отличающийся тем, что указанный scFv имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID N0:XX(scFv 13551), SEQ ID N0:XX(scFv 15426), SEQ ID N0:XX(scFv 13423) и SEQ ID N0:XX(scFv 14702) .
47. Гетеродимерное антитело по п. 45, отличающееся тем, что указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен являются парой доменов, выбранных из пар доменов, состоящих из: SEQ ID N0:XX и SEQ ID N0:XX (vh и vl 15331); SEQ ID N0: XX и SEQ ID N0: XX (vh и vl 15426); SEQ ID N0:XX и SEQ ID NO: XX (vh и vl 13243) и SEQ ID NO: XX и SEQ ID N0:XX (vh и vl 14702) .
48. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первую тяжелую цепь, содержащую:
1) первый вариабельный тяжелый домен;
2) первый константный тяжелый домен, содержащий первый домен Fc; и
3) первый вариабельный легкий домен, причем указанный первый вариабельный легкий домен ковалентно присоединен к С-концу указанного первого домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий:
i) второй вариабельный тяжелый домен;
ii) второй константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc; и
iii) третий вариабельный тяжелый домен, причем указанный второй вариабельный тяжелый домен ковалентно присоединен к С-концу указанного домена Fc, используя домен-линкер;
в) общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен
и константный легкий домен;
причем указанный первый и указанный второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают первый антиген, указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают указанный первый антиген, и указанный второй вариабельный легкий домен и указанный третий вариабельный тяжелый домен связывают второй антиген.
49. Гетеродимерное антитело по п. 48, отличающийся тем, что указанный scFv имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO:XX(scFv 13551), SEQ ID NO:XX(scFv 15426), SEQ ID NO:XX(scFv 13423) и SEQ ID NO:XX(scFv 14702) .
50. Гетеродимерное антитело по п. 48, отличающееся тем, что указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен являются парой доменов, выбранных из пар доменов, состоящих из: SEQ ID NO:XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 15331); SEQ ID NO: XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 15426); SEQ ID
49.
NO:XX и SEQ ID NO: XX (vh и vl 13243) и SEQ ID NO: XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 14702) .
51. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первую тяжелую цепь, содержащую:
1) первый вариабельный тяжелый домен;
2) первую константную тяжелую цепь, содержащую первый домен СН1 и первый домен Fc;
3) scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен между С-концом указанного домена СН1 и N-концом указанного первого домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий вторую тяжелую цепь,
содержащую второй вариабельный тяжелый домен, и вторую
константную тяжелую цепь, содержащую второй домен Fc; и
в) общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен
и константный легкий домен;
причем указанный первый и указанный второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают первый антиген, указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают указанный первый антиген, и указанный scFv связывает второй антиген.
52. Гетеродимерное антитело по п. 51, отличающийся тем, что указанный scFv имеет полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO:XX(scFv 13551), SEQ ID NO:XX(scFv 15426), SEQ ID NO:XX(scFv 13423) и SEQ ID NO:XX(scFv 14702) .
53. Гетеродимерное антитело по п. 51, отличающееся тем, что указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен являются парой доменов, выбранных из пар доменов, состоящих из: SEQ ID NO:XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 15331); SEQ ID NO: XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 15426); SEQ ID
52.
NO:XX и SEQ ID NO: XX (vh и vl 13243) и SEQ ID NO: XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 14702) .
54. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первую тяжелую цепь, содержащую:
1) первый вариабельный тяжелый домен;
2) первый константный тяжелый домен, содержащий первый домен Fc; и
3) первый вариабельный легкий домен, причем указанный второй вариабельный легкий домен ковалентно присоединен между С-концом домена СН1 указанного первого константного тяжелого домена и N-концом указанного первого домена Fc, используя домен-линкер .
б) второй мономер, содержащий:
i) второй вариабельный тяжелый домен;
ii) второй константный тяжелый домен, содержащий второй домен Fc; и
iii) третий вариабельный тяжелый домен, причем указанный второй вариабельный тяжелый домен ковалентно присоединен к С-концу указанного второго домена Fc, используя домен-линкер;
в) общую легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен
и константный легкий домен;
причем указанный первый и указанный второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают первый антиген, указанный второй вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают указанный первый антиген, и указанный второй вариабельный легкий домен и указанный третий вариабельный тяжелый домен связывают второй антиген.
55. Гетеродимерное антитело по п. 54, отличающееся тем, что
указанный scFv имеет полипептидную последовательность, выбранную
из группы, состоящей из: SEQ ID NO:XX(scFv 13551), SEQ ID
NO:XX(scFv 15426), SEQ ID NO:XX(scFv 13423) и SEQ ID NO:XX(scFv 14702) .
56. Гетеродимерное антитело по п. 54, отличающееся тем, что указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен являются парой доменов, выбранных из пар доменов, состоящих из: SEQ ID NO:XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 15331); SEQ ID NO: XX и SEQ ID NO: XX (vh и vl 15426); SEQ ID NO:XX и SEQ ID NO: XX (vh и vl 13243) и SEQ ID NO: XX и SEQ ID NO:XX (vh и vl 14702) .
57. Гетеродимерное антитело, содержащее:
а) первый мономер, содержащий:
i) первую тяжелую цепь, содержащую:
1) первый вариабельный тяжелый домен;
2) первую константную тяжелую цепь, содержащую первый домен СН1 и первый домен Fc;
3) scFv, содержащий вариабельный легкий домен scFv, scFv-линкер и вариабельный тяжелый домен scFv; причем указанный scFv ковалентно присоединен между С-концом указанного домена СН1 и N-концом указанного первого домена Fc, используя домен-линкер;
б) второй мономер, содержащий второй домен Fc; и
в) легкую цепь, содержащую вариабельный легкий домен и
константный легкий домен;
причем указанные первый и второй домены Fc имеют набор аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411T/E360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L и K37 0S: S3 64K/E357Q, при этом указанный первый вариабельный тяжелый домен и указанный вариабельный легкий домен связывают первый антиген, указанный scFv связывает второй антиген.
58. Гетеродимерное антитело по п. 57, отличающееся тем, что
указанный scFv имеет полипептидную последовательность, выбранную
из группы, состоящей из: SSEQ ID NO:XX(scFv 13551), SEQ ID
NO:XX(scFv 15426), SEQ ID NO:XX(scFv 13423) и SEQ ID NO:XX(scFv
14702) .
По доверенности
ГО CD ГО 00
О CD
Hiji IL'b ULU H! JU "I
ОР-.г т i - м :tin I,"
iu^. Vj JSd is: ! t
i с -"V"m-/ гrJ "avf#i vr:,.;t;i!;:;j;D:4;yiiLA;?.*;> .: !> . rI 'Л'Л-.
"t CUHI '.^f.;u-iJ
ilf.M ! '-.'if,14
s;: .*,*;f "•'!'- ¦- :N i-Л vl HI 5 VI fbMajV.."nS?-.^\.\N
GTNKRAF
й!Л'.''Г-.:\|-'Л'5 <
VII 'f.l/,.> K:AvT14W',|'.f.l!> VVll-lgP' .1.Ы-П- .-I ^-.УМ^ЧГ,'У,Л1.1',ч.-*.Л*.! 1 V. ЛЦРМ. \r. и.ЧУ. VF.-.fii-TKi TV
••lit i* S" ~ L.O Jh
QtVP
MUSI
GGL <
tt,iLSCAASGfTfS23
!-' " ii l'> -'- '-.V'
Q6TLVTVSS
.V.V. ЛИ ;
,-" " .'ЛГ. ,."г" "-"1- г
> "."Л.""'",Л"'"Г: -Л .'..W L -V.- -Ч
О CD
HAtTT56AQPEDЂADYYCAO
t4" '
! It it:'? с.:.?, u ни г.п.\ 2 Г:_ I 1 47
OL fmcfi^floBamntstett
_ г.'.:::::
'.•.V- Ч.О.ЧЛ" '.VVV, V^pvSKrUrYVH^Wn'.'cI VI W,
vt-r.UHi
?йС4Ж2
; '-v,> vn
.•• <,-JR;-.
;i-;.rj-i,::i rvv.v v
иг - ш i.;
Sf-a'
1гшпк:'!Я".| К.-.-"--ГЦ" •!
Hi "' .rr.
'I . '"
!,¦:> ; <•;\ <: ! !• <,.' VII
L_
VTI~r ^:Л1> ^.УТТ_.^(.".^'Л'-;;1 !m"^rM-R^li:ii3TN'._V-P^'.4Arr- \-'-::ilt:.¦> '/'.;> .¦- V-,Afif'fi',-"-4rv^r,4i yyv.,"; kV VI -..С'! i Fl 1 v
or> v-.T
~- i v v -, ¦
л.Г-i " <: Ю:*Л •! -
................,
vlCDRl
-W/H
i-j
vn*
¦."hCDR.4
:i"N C <:T-'V > ' <.'•/i
ГыркйС'Н tiMH flfr"' HI
illV.'"H
..'CDfJJ
¦ ¦ / . . , .. - j . .... ¦- ¦'. ¦,: r
ILGGKAALTfifiAQPE
r,'y ~\ V ^"I'-Nrl-A-vF''; "f.7'1 7VI,
Ђ587ЂAҐITS:tffAN
slLL'HJ
L> -М-Г
ALV; <ЪУЛ iVV
'Vii!,-.-i'-vmOI'. !•;. ¦> > : •¦•s- ^ ¦ - ^ "-iT'i'iL*,""'-'"." •' > "-u
"•1 TV
\B-.r <> •"*;¦ ллрн ":r ii i.v
VI ¦-J.V. j f i IV.
fi.;.-":;.;sii> !-":i
. 11." PI г
ДП1'|'-Г.\!'Л"'Л=?.: j'-V
'-et.'ivnmt-- "JUJ H! ii L' -l ¦'
IW."tf.IHH < vl H
1-!
¦•r.L'KI
¦- '-.IVN
f "'V
I,;, vet-.ir;u
f.~aV> *.ii",',' -'.Г;й"Л vFCr.f.T О CD
\чг Fvni ilia
11,41 Sill
iQVM ГД!-1 AW i ;l i,Nl'':i> .Yf •¦vVSi'iv .д r; ; '.¦'•,,••-,".-tH-'V ; < <-"- p-,r у Гз/,1
¦'l-yjCl U IV
Фиг
емг а
Икр ГПУ: Ohf..J'1 i?j • .-4
г-.г,г^лг.клтеп-гнг> т;ть
^ir/lfir: : III IИ .г Г 'J* t.
f v:i! vi v fи,,I ¦/.;PHI-:.P, V aa-:i,; "у у :у.му,
f-.'ijjb:-tD? AA-T r'.Ai-y-fyA-:УУ:"УЛ •i\ys
¦r!~v;
.+,f'DR?
vy\UN
i-h "Д.1 I IN г Ч1АУ,-
-U\',Vi P-
"1^1 i Л '.I I
viCDRI
VfCDRI :,i;r,
~-- f "uuvns-p; "vyyy ri-
СЦП^РУ
ft'NN > Ail' ГДу У ¦ ¦¦ ЫХиШе ¦ - V Л" ?С АА У.-ч:ичУ-1 У з А|.А У \А; \" i A--4.'-;. -¦A*-.'.-: U :yli4 ГчУЗ,
гч'Уяу-АдА, io> .^ i ^."bv^yr-vK^f i уУуу. TVL~ '5-у SA44-':--'A;cJu-:;^-AiKiGiyi'-i.Ai;
1:1
t,I
Фиг О
P[--"yp^F" <-=--[UM С.'АЛ ГхТЩ_||1| !
-1:дп|-.'1 'pi,и in-I I,
R ll'k' 1ПГ! !,l-rIH
г; ^'..ГАцИкУЛ: V -A -'Y> " 1М;У.УУФ.УУ--У4-Ч^А :WY ¦> •? ' ?¦> .ПЬУи ;у---г; i :-кьу.н-И: г;А,.
A hAb-tl': ¦•'"%•? f А.'> -'ТАГУ"У ,"'V:,i" ,ij . У I v> 5
I-;
i ;.NA
4 li
"6П-У < < Ab
"¦T'Quvr^jpy-.
, Al'DPA
Tips- -f:! 1UI1
Cvr
•н;
¦ t f.
'.'I"
: M \T- -If' :..r
¦ V . ' .'¦.( : ' V, "V
< 1 *, .'"> -..'",'-' i
-•¦•l-'.tt'.:l'.f I
FNWyVOGVEVH"AKTI
.'ITVtHQOWl
..'.fj
,-J- '.¦ - V
GiVTI
VW Hi
YCVKHGN
- г : i *. t *
CJrP,fcf" <
It К :
,v'K: -r-'
JJVMTQSPSSiSASVGORVTfFCRASQjMVO'5
it:-' :
¦t. "1
f 4 '! I *
--ль; ы i, i 5 ¦-.-.j.H* y.
v,.i:- .4.'. i
1Л.
idssfit
1 - . - - V.V" 1 '"
vfWtSOfiGPEfW
шит A'
U'.r. ."-r Si, •; ¦ • t
ЧД--У !¦•-{ 1 ;-V '
v. L -'•- f -f -,f*.'= 1* > Г-> у. .- > .'-' ' ." ': ' -К.'- V~ t'" - 'V
• '-- '> ' '. • Г
• tJ.Siri- t-.
ч ir-д . -: '
.! N.. l , '-. ,: V
¦.IN;' .V.. -.1'
N n -.1.
iTitbwroPJ-ici
QQYD
ФИ' "Л
",t 'If- . " ;!> '¦•" a-vJ . " J • г • (¦
. - Л -¦! %
.\.f-p
' : .-si'- : 1 : t"'-''.il 1 v- .",ti ¦
- .'v:: :-..s -"-.H-ri-A ч -г.ил-;
tit .11 i ' . ,f \:'\ !4
Г Л
SSGK PGSQAVVtQt PSlTVSf CJ6TVT LtCC
: -'> !-•.. p-- , :¦ --d • -- .-.; -
iVMHCAt HNMVTQKSt St SPG I
: .. ' V- •- * У.' .¦ > : . - "S* ,' f < м ' \J • V " <( -
mwnmt
"," .i" - •: м f !.'• s i.¦ ;.,> -•. /'f if <...'.:". r.f-t ¦
Of 14
XEN*'5.i2e*Trt~CD3a :OK'iO H* ~ L" 24 C33E-.SC-, . з-т.'-СЭЗ :M 33 _1 -Г CD3~ec. Fafc-srFv-c
Ж 1 if (*> - L • J
•..V'.M/!.. -¦• •
SCCHtTHTCPTOP
i - ! •. i 1 t -
fu.f.! !I t f
f ¦ ' " I , I vl
> f:Vl
:WNҐRTTPPVU
(PiCIIVIISTVlW
, UGGKAAiTISGAQPCPF-
: W - ¦;. - - - ,yV. •
SVtTVlHQDV
-V P ' -j p ¦",• <:. -) -- - " l't.!..--,!:"/: : ¦ . ¦
I l.'P Vf Nv, • ¦
(J1
vv t л. -tv
, v : -,-"(, ' "v.-.- '- -,\V •- Л
iГ .'-I- С- i "L TlSKAtm KHKWAtC VTHQGt!
HttRGtC
; -:'- 'v. ..> ,•,-•-,., л :, 'т. ;лч л.И> чГ -А ¦.,¦-('-::,•¦- к' т*--- ; i,-,v у-A'-1 ir\ч . yr-r, .: r.y-y. У,,;:-; w--
''-••I-!. '-.*.•,"..-¦ , VI f Г: У> V : ". , ".¦"•'. i ' , " : ",'.V'/ . -I\ ' *V " !V -'V-.!¦¦-- \ ..-:> •• . -,УАУ.
('•¦i'l-'r-'-.'ilv' t-"i..--'"l f V-'l - WJV-V , 1- . '-- • .Г'.!'.., АЛА -, ,-.!Г," •'> '.:: <¦> ...': , - * : i \ У " • " A .1 И-1 : .¦ V ' ! > -V> , 1
, <гнр"!. -"m ТЙ" > .--ни гг <" г it - г, ...!¦ I"-" :¦."•.-:V* .Г. Г. HI *U- {seo"DHO""
•-• ¦ ¦--.!-!* ''4- -' • •' - :'¦ • . f - л- i"" - f <> УУ - v-r -:; <•--:,{ ^.W: •, ¦: ;fуУ> Г -' • . f л-. - Ti v~r A
i- .t.:j ,: '-¦ A-"' Г-.'-'г'-" • -• - V - -• V"-!'"- •.!.....- <¦ '•- V-. V\ Vv .-J-,"- I1 - V-.Л- -ч A".- > V
-¦• I- -,*-\(:'""-'гч i '.'/''(jJ-A". v" rvi: . i <-i f i V-rv- • 4 -' - и -? . r.".А г" у • AA ¦ ч A" t .'-- A -УУ <и
f- ¦> > ,-,¦--;Ч-V: 1,-'- vV.l ,A~-J. .'-".;t-.-A. A: У J- -;l" - V --:.t.-f 5-. . У " '" - ¦ '.^ Л-S- V-J'tH'
УУУ V i л.. ,:.\v;-.. УМ Vl "A !-'"t... • . чА К
УУ э-ц. ;rv • ,. ; Ai ~ f ; . .1- ._" <• _*i "у*. * <*L A- \ j r=- ,/ л I :5 AA'-.'A A'Alv ¦ A-'.v '-• AA5 • - A A* .• . . -> ' "•. IA T1 • j!" 'i
й :A! -'. • ¦ A.,.W\f^ ;.;,."у;Ай : -• *1 •[. •-- H . , А1П : :¦ "• W,-;, AJJ-
Фи- "";¦
A"" Ai'V f^-, л-tA- "".-H -,\ч:"ц -АЧ-А; *"', Л W. ,~4 V':.""> - > > -
: -,!--г-*:"-..4.1 t- *)- г.-'.-.i- 't:v.\.\ '..tv , г. ; i,-. "\ ••' *t 1 ••' ч" ¦ -'-,чы--
r.,V.i'r v't Г- !vVv: ' -I f-" I* '"I,-' .-V. -V. -V.-I J = -.- , J :v! -,\V -'" t --|-"-\ У.-Р' V:\, = -C.
.--iU
! J, ;-.r. > .--.! JU - .-.и СУУ
_ - ' ;SEQ :0 NO 99)
' -'.v. _V- ..'4 r... s ,
у У L; :-v
•GKAAITISGA
, У- • - > • I
.SPRGttGGIJ
' Д A
i • v - --4_. f ¦ ,"
• , ! Ii.'.
VDGVF
V-> : AV-y =4 ;f,'-- AAAr
VKGFYWDiAVEWE:
, У !
> vi,"o
f;-y
(i III*? ITISStUFtOfJ
:"•.'"¦" ¦ <:¦,',= --r--- -.
, fA
i 1-1'
C.ir -Э
ХГ HP* " <*,,* анти С О ЛЬ iCJM"l!_.f1 1 24" я лк!И < О i > SP"_Hf i.'_! I 4?| tiflE -.cf v
1 . ' •
CDfltfti
I ' - ,- " • г--:.'.' ч. >
.-¦Л V: '• j, • :
v . ; : \ л > i- . !*. ч
HNHYT
, - - (-¦.v..'ii-" * л -v.- - > •• <;,-: Ч-WjyQAVVIC№l^tTVSPGGTVTl.TCGS$rGAVTTSflYi
i > . -., f-. •
- L; *•
: - i ', -f .! , '..-.''.ih.,
HNAXTKPRE IQft
• " ' i '.if - ,Vi Y.A - -' -'I- 4 ! V i i " Y v . ., • * i
:. <У.'-> УЛ'-.- Г/1 . --'ГУ-Ч- -,; ,i М- -t
-¦ . 1*1,!
*kVYAX:ЈV7HQGL5SPVTltSfNRGЈC
XfcNP1"9?t зчту €Щ| ОКНО H1L1. Х АИТИ СШ ISPH Н1.32 L' 4"l ИЛЬ sci .
•-4V_±iJJi-*-"*'Г:'' Лг,-; -' vitli'ilIAL/ll
1ТИ
I """"" -i t; - • ; 1 . Г . - t
BKTHICPf^PAf^VAXj^Vftr-PPKf'ISOflN
¦%'ttfft
VHWAKI
Е?"КАЕТКРР
' ' - -.•.f.'fj--'. ' I - ¦ ,-, ¦-• .
'-> .'--¦л-., f.-, -',],;-•.; у. I-. , -л: - - I -
- ;; -V! Ч' > <Ч •' .Ч-ч. j- - _.. ¦,
•.Г.- t "
.FCSI* RCI LLCICI f LIFT I
.-"¦¦г ; - -riM-.'.-M- чг ,-
, > ;: • -• vM If N4-4 _ | i> -
WRWTSIICJCIRTI
ГО О
iVUD
i4.-_ _.; Ч- - ,vv. i .: y- • -'-
Фи~ AC
• ¦ • : s A : - % ' i > '
L A. 'jAL T" A' L'1-' VHC V > _A _ Д _ A • LAI \-.A-"A.':_. .04-. A " 1"-4;.. - -. _ J A"'A_ ."''.A ". i
- A A v VA"AA 1 -¦ л . л -- , s, ; ] ; • • ; "4 •_;" - ; ' ¦ • .'A,"".!* " A' • H • -b .-.A' . '.'L •! ГАМ ••' I A
", -."I-'-- A, ('"A . 'f.--.ri-A ,х):-ГА . M', ; ¦ •)",; - ¦• A - AA • ~ - !----%- --А/чАГА ' • . f-J. ,> - ¦ * Г,--.
-A|A- i-A-Ii- А к. . "i.. .. '¦> •'•!•.•.,¦•',•.' - AAAA-r -'. vli ".A: ; i--,t .'AAA- - rinr f
-• .' .A- . ¦ A - ilb
¦¦¦i , .A AAA : x AA.AIA' А?ЛА A,,, 'ту'- Vl -' -A "-'.'A'J' . • .Fr|Ai'A-,A;: i ; 'А Г A"A ¦! • 'A" A *.. •;' А.- -АЧД.
'¦".-•A'.. 1.' Ч-, ¦ - A. • : ..A,'i LA;I4A. • JA A: -¦' ' A; ,\'.y ' A'" '¦/_* -*• A A4 r'A * * (1A ; C,I!;JA -.('A - AA'" |\J
AA-AA- 1 '- A.A ;A ' "- Ali^lAfLl:'.-' '> ?'' *' ''" :,' <"i. " :-"--.'! • > '- АГ' A' AAvI ; , • (;••'.',. "'.-1 r i •; ^
- У! А,ч > ¦'-.-- A'A A . ' " - ¦ • < A 1 A. A . - . А Л! - A I I - - -i - 1-, V > * i ' ~ ' ,J A A. " -! I A " ¦ r A • W A. A '
A' ¦ i -'• .-'A -Al AAA: /. - '- :.'AA,!I'.A.. ¦ A". -.-.'I'.*} .1 ." I A Ah - A .'Al-
Vf If
' MA'
AflCVONAI
I Al:
x" NHifH/i АНТИ-СП лв IOK r ;t!_ кг. • < л*ти-С';' I j-lt Д1 t 1 *h m.ih-i.-
: /:;'-'.-.!-.;, A1. - - " • "L'i ¦t-'Vf> "-_*' t.if ;. , _iv :_* f.V-r.--" rt--A! ;" , 'i .•- . • ;v> V/ •. j ".-
4 • 1 '
ffЂ6eTXlWl/ffl*ICSS0*T*"lt
LI ..-;V!.'.: iff _fV Lf
•CGIVT'i
¦ .-- ^ .'if;j i * - "•
I L " : r-,:- At "- 4 j .•: . 1
f - ft ,t fcfl'
у":
; , r
V, :__ > 1H - , "Г. I'-,
С-Л! Г?
Уь " • с-' Р V- \Л г"- .' -¦
о"4 v "в**:
: '--_i-_-:=J^-v -f:> "
:ц,:ГЛ *У\?уУ:ууУУ-}1УулУ -""АУЛ , 4*1 ¦ - '.. W- " ч^ДЛ'уА
И I'l l
УУ < -•- .--\ч - VlHCtfAAftNGKЈyKCKVSNKAi
!' ¦'[ ••-
. '-у IP
HG(c)"IMITII"3AЂlfl ЈVH ШШХКРШ ЈQY>
..IT: • ' yyy
v ; > ,. •¦ , i у • ¦ t-.--.p- 'V > л ,v i-:, YY- лиг;,; уд?
.VV 'I.У;1 t Г- ' У ''.-'У
ГУ I - Д'УМУУ *:' > У-Г' t1УУЛ' - 1 44 i ..'У ' : -
¦:'J ЛУУ "л'-'* ;l • ' Г!У ГУЛ У'- - Г*: У:--л;; yy . y-
У' У ' -У^ду • • f.yy у у > у
- * УУL у;.:;,
у i/.-iiyi ¦ -'-л ¦
г У:У^ 1УЧ:
ИДИ"
'P.
11 : '.У • '
yi.Y.IfVVF!.,-GTAAJWKlVtXOV
1 ". V; ... t ' I У ..
.1--;.
- ' Lb
IV" > PPVtC
Л FVU
HNHYT
¦l:\vf' - ?.-¦ I yyt -ii.f.T-- .-' • H - • -" , i' f - "--I ?i > _'У'т
V1*V:
;¦-': - t у у," - --Г''-.'!*,:
i' ,1
QW) "№> Q
?iSICIIOffllMIWACf
Фи- :¦•
; -A-".-". ,' r.i ,;., v •_ A;J> лч "¦• v- <.r ч, •г м г А-лЛ-i v-:- • -A;/';!I, M'. Г'А ;;:У;,;-- ,-\ л " - '.
•> "• * -Г"'" .' f' . ' • i' •' -' t v* j . Л Л - ' ' - t - Л ".Л",'!":..,- .,Л\"; ' "-"" . ,'ЧЛ Л < <1'ЛЧ - - "I' -И
-.л "- , I i м лл - ! , - л--1 . '."¦:. ',ч:г,- t.u-л. . - , л.i *.•:'..-¦.! f.'f -л-/; ;••
г > л л Ллл-'чг: л!лч.л--. t-i---'. ;••'!-:•' л
-•--г; v- ' л-
i ;г л л
.г лчлл ;,-лл;
т. rs" .'.-.г,-.-, if,-''- '.. * 1 -Л-'- • > ' i
"Rf FOVTI t
Ч Л fi- Л г • " |-Л . -\; { 4i - " .• . Л*
Л~ ЛЛ Л. " '-" Л Л - Л' --.
¦.. :• Л" Л Л ЛД Л ЛГ,
Ю (Л
i\v: " ','t:
! Л - ¦¦• V
, г',г 1 -,-11 АКТ : --• f АГА*А..-лм • Г.Г-- ,A тм .;-'j1,ril - Г
•. ...i. r. hi'- *"-... t> - : A АЛ,.-. - -::! --"U Л - A: %(••" - л\-'А_- A'A: Л .--' < i -' •" ¦ y,-, i
,4','b У- A ¦• I'V.'i • ! Tv.. •¦' Л)i,| :r У " , ! ¦;- A 4 A A i : А Л Л У V- AA V . \- vA. "', -,-,[ L -ч , !,.чуГ% А АУ.Л " =
- - I: Г: t,.\,( ••¦( - .- . .- -.1 •..-[¦-- 'Л',, •,¦( I Г I У ¦ , . . - :-J.\-'-IV' • I , I,.V. . V <
_ .-" i .1-: i-У . 'p,.A; • , yy ¦- - :',-..=.-'i ... г.чп-'" -Л VI * у < -• VA-- ч. ' -у-.-V I.-'. .• V ;
v Л' Г-Г.!- <•-
МС .?i.tr".fyiiSEO ID NO:1Уу
¦ . ;.ЛЛ 'Л; ' f1-' ' - А.'*, '¦ Л. < А Л" ; - ... А-- f VA V • ¦ VV ~ - А -, AJ - -.> ","( _¦¦ • i у *j , i, :ц ; , f {• ;l : y". ,ч
- ~ V - A V, 4f,.t к ,i..,y, <_ - УЧА Л . ! - --'n• "A" ;'• :t.--', J .: !•¦-',-"Г •-У • ^
•' = A. 1 ' --"Г-1 -- ЛЛ-а .' "-• fjf AVI У 1 il • A _" • -V,-A Лч АЛА%А, ; 1: > "••••• fA " ' Л"" V: Л. А i > A - i' ',.> • *, (7)
--Л - A- •- А Л AA-' ' ,i'..|..1A *-¦_"' L v - У'- J A ¦ L ' -' ¦' 4 • Л ,-Av Л'-'Л . - Л t A-.A it", j • Л\ . - • А Л'У A.'..V '. N A" AA-
V \ I •¦ ! . . I ' г Л A] A ' Л ¦ ' AA i i ,*A ' V " Л -
•PSDttJl
А|"Л л. л •sy\ - АЛ!-'
АЛ А • А"> .
¦ f
SKDST1
ЦАР
Cttffi
= А А - Л у • У • У Л
AA. I-
там"
Фиг 26
ХЕМИЗвМ "*п^СО"{ОКТ10_Н1 ?? .4.1.24. СОЗвИвЫ " акт-СОЗ ,H1 fi^U *9\ Fab*cF v-Fc
GQGTtVfTVSSASTi^ SCmmrfCPPCPAPf-V^ lPAPIЈpai$KAK(KlPREPavm^^ taKSlSlSPGK
E^VISGGGLVQIPGGSLRISCAA^
VV*Wf AVWGftGTlVI^S^ TSH ҐAN WVQOffiKiKSPR G L tGG TNK &APGVP ARF $G Si
IGG*WT"GAQ""A"^^
WNAXTKPfttEQVN5Tlfft^
AAPSVFt№f^ Фи 27
!-,' . . ,• V '' ¦ il'". :' '. . ; 1 :,!•••, " ; Ч\> Г- Iv ¦' I / . .,r:. I ' <"'',,
(•'•I - \ ' КИМ . • ! ' I .* • • VI i :¦ V '
tv IV V ¦' ' ¦ i v'tvir> ' л i > !•'..',"( > r-k л .л ,i'v ¦ |. • •*,-., ., i, , ,ist ,|
• ДА".
~"Т|Г.л <.г.;'лп!1 in::и. СП1Й •-¦г.ки-лка *" -final.i-ir* плг.".' irttir чкггкпг-п'-.н.ы ,"i"t.ir тм IF'TJI
I.IAVA ¦ ArV.AP ¦"¦"'¦-¦"'УЛУ :\ •¦¦¦:[' \ IVI!) Vv; /AV./-J i'l'-A-.C'ГЯЛ.С-,;-1 nm F-Tvi .--f.r.; ,-( FN- f-MR--к'AAA -V.'; "V-F Г-Д-ПА! -IK \Г""-1 Hf-l'Vl-' ГТПТА'Р/ \ Kill 'ДА К ,! Al К,;', <" J.V С'. 'Cf/s I.I I j"¦ ' '•! А .Г -I ' ',*Д 4.1 i N" Hi'. J,4 " I > A.' JhlJL з % M Г-v V i R:- ГД ЕЛ AC Г, .' н '.¦ M Л '3А? У F Г: v f j Г ¦ Д VF'. - Г I. Al Г Е KVCTL6A -V ': I'" -С! * 1 nSl1' !.¦*! (.¦" )Д Г11 •: !: М '"¦ И-1 h i S\i "'N Tf''",rK- I С (Л/ IЧ J. А. I Д
'. ГДДуДГДдА-У Н.р: ч TV г,-л \.ч < I : • ? VI-1! V"S":" "А" ":.%!" ^ ДД • s* "SK-s (Т Г..! г i-fjr, лЧА Н '." I;; '¦- i-Д
г-; i 'А-ъ-- f 1 -. .'. Iлi ' <:¦ vдI?." м!"!. ; м и г s .",! ч;. iч <¦:x¦; (N s v*.i\ г д ho- д-д r- z'
- A H !¦ : -Al R "¦! ГД -.А Л Г С Vv-i v W. К A j V с ч| F ;: ""'- Г.ДДС- v > ¦ N . П f- F h VC, TlC"-> AA Ii ;i i"4 А'АЗГА-Пм I*4 i.f'MN Ч^ДДЧУ Пд AK кД v4N- "--,,С1 ,'
Мономер 1
Мономер 2
F405A
T394F
S364D
Y349K
S364E
L368K
S364E
Y349K
S364F
K370G
S364H
Y349K
S364H
Y349T
S364Y
K370G
Т411К
К370Е
V397S/F405A
T394F
K370R/T411K
К370Е/Т411Е
L351E/S364D
Y349K/L351K
L351E/S364E
Y349K/L351K
L351FJT366D
L351K/T366K
P395T/V397S/F405A
f394F
S364D/K370G
S364Y/K370R
33640Я394Р
Y349K/F405A
S364E/F405A
Y349K/T394F
S364E/F405S
Y349rVT394Y
S364E/T411E
Y349K/D401K
S364H/D401K
Y349T/T411E
S364H/F405A
Y349T/T394F
S364H/T394F
Y349T/F405A
Y349G/S364E
Y349K/S354C
L351E/S364D/F405A
Y349K/L351K/T394F
L351K/S364H/D401K
Y349T/L351E/T411E
S364E/T411E/F405A
Y349K/T394F/D401K
S364H/D401K/F4Q5A
Y349T7T394F/T411E
S364H/F405An"411E
Y349T/T394F/D401K
Мономер 1
Мономер 2
К370ЕЯ-41Ю
Т411К
L368E/K409E
L368K
У349ТЯ394Р/8354С
S364H/F405A/Y349C
Т411Е
Э401К
Т411Е
D401R/T411R
Q347E/K360E
Q347R
L368E
S364K
L368E/K370S
S364K
L368E/K370T
S364K
L368E/D401R
S364K
L368E/D401N
S364K
L368E
E357S/S364K
L368E
S364K/K409E
L368E
S364K/K409V
L366D
S364K
L368D/K370S
S364K
L368D/K370S
S364K/E357L
L368D/K370S
S364K/E357Q
T411E/K360E/Q362E
D401K
K370S
S364K
L368E/K370S
S364K/E357Q
K370S
S364K/E357Q
T411E/K360D
D401K
Т411Е/К360Е
D401K
T411E/Q362E
D401K
T411E/N390D
D401K
Т411Е
D401K/Q347K
Т411Е
D401K/Q347R
T411E/K360D/Q362E
D401K
Мономер 1
Мономер 2
T411E/K360E/N390D
D401K
T411E/Q362E/N390D
D401K
T411E/Q347R
D401K/K360D
T411E/Q347R
D401K/K360E
Т411Е/К360
D401K/Q347K
T411E/K360D
D401K/Q347R
Т411Е/К360Е
D401K/Q347K
Т411Е/К360Е
D401K/Q347R
T411E/S364K
D401K/K370S
T411E/K370S
D401K/S364K
Q347E
E357Q
Q347E
E357Q/Q362K
K360D/Q362E
Q347R
K360D/Q362E
D401K
K360D/Q362E
Q347R/D401K
K360E/Q362E
Q347R
K360E/Q362E
D401K
K360E/Q362E
Q347R/D401K
Q362E/N390D
D401K
Q347E/K360D
D401N
K360D
Q347R/N390K
K360D
N390K/D4O1N
К360Е
У349Н
K370S/Q347E
S364K
K370S/E357L
S364K
K370S/E357Q
S364K
K370S/Q347E/E357L
S364K
K370S/Q347E/E357Q
5364К
Мономер 1
Мономер 2
L368D/K370S/Q347E
S364K
L388D/K370S/E357L
S364K
L368D/K370S/E357Q
S384K
L368D/K370S/Q347E/E357L
S364K
L368D/K370S/Q347E/E357Q
S364K
L368E/K370S/Q347E
S364K
L368E/K370S/E357L
S364K
L368E/K370S/E357Q
S364K
L368E/K370S/Q347E/E357L
S364K
L368E/K370S/Q347E/E357Q
S364K
L368D/K370T/Q347E
S364K
L368D/K370T/E357L
S364K
L368D/K370T/E357Q
S364K
L368D/K370T/Q347E/E357L
S364K
U368D/K370T/Q347E/E357Q
S364K
L368E/K370T/Q347E
S364K
L368E/K370T7E357L
S364K
L368E/K370T/E357Q
S364K
L36BE/K370T/Q347E/E357L
P364K
L368E/K370T/Q347E/E357Q
S364K
T411E/Q362E
D401KH411K
T411E/N390D
D401K/T411K
T411E/Q362E
D401Rn"411R
T411E/N390D
D401Rn"411R
Y407T
T366Y
F4D5A
T394W
T366Y/F405A
T394W/Y407T
Y407A
T366W
T366S/L368A/Y407V
T386W
T366S/L368A/Y407V/Y349C
T366W/S354C
Мономер 1
Мономер 2
K392D/K409D
E356K/D399K
K370D/K392D/K409D
E356K/E357K/D399K
l199T/N203D/K247Q/R355Q/N384S/K392f4A/397M/Q419E/K447_
Q196K/1199T/P217R/P228R/N276K
M99T/N203D/K247Q/R355Q/N384S/K392hW397M/Q419E/K447_
Q196K/I199T/N276K
N384S/K392N/V397M/Q419E
N276K
D221E/P228E/L368E
D221R/P228R/K409R
C220E/P228E/L368E
C220R/E224R/P228R/K409R
F405L
K409R
T366I/K392M7T394W
F405A/Y407V
T366V/K409F
L351Y/Y407A
T366A/K392E/K409F/T411E
D399R/S400R/Y407A
L351K
L351E
(199T/N203D/K247O/R355C5/Q419E/K447_
Q196K/I199T/P217R/P228R/N276K
!199T/N203D/K247Q/R355O/Q419E/K447_
Q196K/I199T/N276K
1199T N203D K274Q R355Q N384S K392N V397M Q419E DEL447
N208D Q295E N384D Q418E N421D
N208D Q295E Q418E N421D
Q196K I199T P217R P228R N276K
Q196KI199T N276K
E269Q E272Q E283Q E357Q
E269Q E272Q E283Q
E269Q E272Q
E269Q E283Q
E272Q E283Q
E269Q
Саг 3/J p. Mt-.i,?H*t,
ВАРИАНТНАЯ ионодтизя oBnactk
I'L '* И .. ' \. . .•; :AJ ty' \ ¦.. \ \ ¦¦• У j y.j
Mi!' > jn-t ц fy i; и ;, "'• ч ¦ ! fj,, ,\ f •
RI -i .-.-•¦vpi. py t,.;r ',;?"v.rr,;i. "
fit t> > <-> .. • i -HI ry ""/г"';;; f -ч.'гУ.у,
(,•1 [* ,it, < > ;." _,y I ." 'i • • • ¦. ,!
K32ZA
л.л. f;
Л32Л.
E 231P: L2345А/ GZ.idJfl ii
НИР/ L23.1 V/L23 5А/ G23" lihl ft 167 К
|М31Р/ L2:" ЧЪй/ GZ3fct..'H / К/AJiTG ' '
L23*l V/U ISA / СгЗ,"5 i"l/S2b7 K./Ai27C "
L J Л JP/L2.51 V /LJ! Л'^А/ OZi^l ' '
Л327Ц
LJ2№
P52M
Р3.2ЧИ
Слг ЪУ
SM4KiT3570
'le^UMJJIL-JI^-lv И ;JS-> :r.t!-i-b!H
'.,K.Yv пичгки. w НА не !-'_•
N 2> 33D Q249. C/N Л BO.'Qi 1S Г. ¦
:: <0
-¦^'j Г22Ь°-\ i.'S-iV-, .?.iiA.::i2.":i::rj :> i't7K
поеледсмивпьносгь Fv для amf
! :?:E-ii :.K:> -"1.4
ML'UUM !Ле> |Г'ЫЧЙ f,i|.l!M,UHHl.lr' JCFV ll.'-'M.'p. bh.' IO'-E!-. 4^ ML"
or i> n i Hi i днеi ¦ ;: jp(й i.
FcKO
Г.222 F '1.2: 4V1; 3 5 JVG2 3GUcl-'52G? К
ul .:,;F.-^;. I1?3T N2COP 4274Q R35=Q ""i7ik-l
zfv анти-СОЗ
•ni. i- и;. i 4^3_,4;'-5. J:II:I sc I v ЙНТИ-СОЗЕ
ill I i- Г ЛГ|Я1ЛТГП .. ii i, И I
Sc.0.1 L>
V. ! ' kf i i.?П -X, CI (.5Гiv.". ::i +1
"^x* : i л; FTRA Г,.-5-:ГЙ-.А J t 44
-\. иШ.Л ;"-.-:С1У.х;> ;:1 j A +3
¦A 4.".y;/ <^-;'j 1-3
-I.- > " *\.i\f ci;¦; : i+3
i i}y\\\-f:\,r.,::-v:r,\ j и +.fi
•: Г "~ Г;> " г"":. "-I: Г F> 4~, f. f."~* S 1 Г- -Ц
SCQ ID
Hn-n.n иг H(Ji.'.i:'^-jt^5i'.-i|-;,i^v: s, .1"nni :-;,ipa.r" ^A'
с 11 > ¦ -Ai" fis ¦'. :> .c> .;. ."". v..: "i. л,1 ч, •¦ ,";) о
5-д :I ч) •г--г,:.-тн"з.1;::-г: j;
•И -.J м> " ;¦:¦'..!,> ¦",; 4:K,i:V 1* "3
.г <г л . <тД v'.7 ; <"ГН'У; 1S -3
-I) v.Ji;: .'J .;> ..! "..'-'A! 3 •¦ -3
-I 'ifcAlSiy.l-iAtl-.-?.. IA -G
-f sr-.."г-, чс i • r; -s
-G •, I-" j.-. v!> - (-1 jr i ;"¦ ..""¦> A s f I.'- .""} *8
¦ I ' ¦ .1 i-111! 11
\W (,;(, AC,Л Сi-.(i ¦-,-,T:,:~Ч:7 :'/-.f,-;v 7T""31t
г.*' ",br. <.i- ",^;-n,i"^r.M"i" 5
•> :o я: s.o
"I ii i ?J;V - vj {n f.f
Фи! •¦-
! етс-с".л""^"р sc-#метрикrft.w Г"р ц. ( ^%мч[> ""ч4П"И 0" <""> Д
)rf v E"|j(*^Ht * "армкт. аегч, 2 ге'тгродимгрл СНЗ It-! С]
t Wi
49/
Фиг. 35
<й <т as
* : л.
14423 14422
^ - (tm) - - - ~. т... 144/. 1
144^0
Флуоресцентный анализ ПЦТК по ДДГ 10 тыс. RPMI8226 и 400 тыс. Т-клеток [24 ч)
ео-
Концентрация биспецифических антител (нг/мл)
¦ХЕ№Ш43 ант^СОЗЙх aHit^CCS FathscFiffcs *XENP13551 amOftxamCatfsbBfrfe •XENP15429 ант"С038 x анти? D3 одноплечевое mAb^cFv * XENP15432 2HW-CD38 x адаШ одаогатовое цвнтраяьн-мРу +XENP15435 анта-С0Э8 X awCD3 mAb-scFv -e-XЈNP15438 ai(tm)-CD3S x антООЗ црнтральн-scFv
oooi 0Л01 o.oi o!i 1 io 100 1000 юооо юоооо
К№центрация (нг/мп)
¦ XEW150S ант> ьШ38 x анти-СШ гаЬ-scfv-Fcs
* ХВФ15426 анти^038х антиОЕХЗ RibscFv-Fcs
• XF1P15428 антС038х анти-СОЗ адоплеювое mAb-scFv XE№15431 aHffl-CD38xamfr^^
Концентрация (нг/мл)
-¦- ХЕЬР15434 анти-С038 х E"TM-CD3 mAb^cFv -в- XEW15437 ант!*С038х "ти-С03 цэятрапьн-scFv
••• XENPU701 анти-С038 х a)T№CD3 Fab-scFif-Fss
Концентрация (нг/мл)
* XE№14702 a^TwOD38x анти-СОЗ Fal> soFv Fes ш ХВЯЧ &ЯштиШвхштиШодот
* XENP154X ант^СОЗЗ х ани+ОЮ одноплечааое цекральн^сРу XENP15433 антС038 х антСОЗ mAbscFv XE№15^^TVrCD38xaHTV^D3pipanbrWcFv
ФИ' 'ЛЧ
ХГ N^14i'9 .Кии-Ота {ОН Т'й N11 1) А ат^-СПл Ц-М.ЛП I 1 4^! riiЈb-;W-"Fy !-U ="Si С L? SVX\V.i
EV-j.• tSC-.-d. vQX-Ci:l i.f i ""0.-ГГ-.1 -ЛГ-м -i :.y,'/vl,:.v••"> .• :.f}ft i.-.-i у-л/.'Л -I .•¦,!'"*f. I ;-•"'-..41 :j. V4f > .! rH'V ! vt
¦Л K'ii"..-1.. I :.• /I-'I •'.'-..•¦.U-v.i. У:.;- '.iHC IO,n' LK,vN-ir ¦="•/, • r.l'l IKih s _ ! S"?" i =:! V-VJ
b'-vt -Р=КР*ТП VTPTPF л ;::"'vv"vrT-T'. <г-^л'\т> :л'"', "ил p P4rrfr.4"'fv, vv/T-- i f/зг; N :-. к~ iK;\\i'-,m..j i'A" N =, i лгдя <; jr-Hf-'-.lv" ' > p',p-; -\г,?д гл ^. I :n <;¦-."." ¦. Г',0 л'":-л'-ч; г;РГ -ч\ \ 'V i С дГ;-.1: ; i > Ъи i V..' * i KW" Г^С •. V'! Civ Г-Н1 Л -ИМ ¦' nf,!; ^Г-.- к
к f -.да: D \?;> .> :::i
i • J.. v ¦ > ь ¦:;.. "'J сi с i i! <.л:A, t M"..vr/N;v ¦; > с.•¦ i11" "¦ :-\. \v у^г|!._;;;;;^..Ш::^!;.;уко *ji 1 :м-:.. tvм-,Ч i vi сл'м 1: - .чГР"".viv;л* \ '/•¦ Fу ГУ> у;т, vivv;, л\- .¦';p',v> -i.''.r\,> KrTvi:'r-\A! -.-.г v чгг.тггр\~у1
¦Л Ы^ий I V v'i-"'f pi v i I'; ""¦ -,Г"> I (> M V IV f' ;SM.i: I:: H 'i NVii--> . ""> ч I "t VD\ •'.'"! '"i-S";." 'H'l rpi' I-^pf,vii
i-1:-.-с*-K; 1 о i.vb-.n -tv 1 -л- ¦/:;v\i-.-.L Ч vi h,v-\ix.'.rv- .4 -.r'Yf",НГ.МГЛ"1Г ,T ' К &Гл: ЛРПГГ.р/т РРЯПГ'Т/ПЛГ,VKI 1i-Ci"-P'.nT/\ f - VГ:^IЙГ-"'fTtTT
PP-.I ' 'i 44, iv :i-4F-'ЛТ.1.-;^\=,.'-.".¦ Vil' !i ! Mi ' ГПи"I ' l -FT, .4-4. if,-,,
"'ILVJFO'::-,,!;. .sc- )'J-"T-?Tv;v.,v;j-.v-..t.o;\pi7i G,I-A vG^^r I'-jf-i '•":~ C < I": I 'H
If 1-Г'") C.-N-I) Ч/л,
1)1 \-\"СI, I":-:".. SAS";; i> \ 11VCNy;:'\W-Л тГ|C,i <\\> o-\¦ ,•"¦-Lr^lijv^rv,f -IГ,-- L.¦> ",": [-f-1 L'fl 7-1Г;P
• ' ' • ! • "' J " ¦ . ".• : ,N " .". :•• ":¦
'1Г |'.ТГГ;Г.Ч1: ЧК1 T! "I:ЛГ" ~Kl ҐVik' b\U\ '-.SP\~ Л-ИГ/И"
Фиг, 40"
XLNP-4^2U "1ши CD36 i"QK~1C L": x л - ,- CP: M 4:C L* 47! -n,V- rv
i-c i t; D s;;.u> ;!
EV-j. ¦- EV3-.:-S. vQ "fi ji." l> СЛЛ513 ~0 V?.' i-J vVV л О л f-G . Я; IV.' 'ЛО N':: SS"IKv A T9JКЗ - П::: Pll: КГ> 1'\" LV! O'.TW -/'FffftW'. OV\i :Wv.r :1!'Л'"Г-'Г-1 ¦ "T ¦¦^""¦'¦"¦> v^i'> vf ¦l.-,!S4" t| :r,f, "..4 < ; Г v ч! 1" t t'Viy ; ¦Л ГЛч'.Л. I > ".".У11;:ЫпУн:.л71 /I :V.4С I :д> f !t\Vfiнt' <•;;•"!¦''V: • МчЛН'н ! *j=!:": -¦¦-.n
"РЫ*'ГП "h'TPm W.-'-tv'l "T?~rV • РЧ'-.'ЛТГКЛ"; IMA- 'К", VSV.TV I f J)',-; H
3 tV л ГО/'.ИГ .\t PAif O. WntQ )PRf".1v грчр?; '.ГЛГ',4 jm.^yvT'Sp йУ--Л^'чГ"-Г,РГ МГ. - *П i i" V LL-SL-1: > ! L -'M.'. 5 V J " Ь K'A't C.J J •-¦1 SLiV Ы H b ¦' < L '1 NHY i - J < ^.) .4С h • J '-.!J-L У.'Л L: J V.- L,i_-'. i " L V'O,. I'^i.vi
У R:> .-J : Л г Г V < И j'ч -C-. : > > V 'АК,!"ЛГ:Г,:.'.'.''";|,;;
H'lC'.VMM. - At U •'•.V"i * > "- CNWI -f4f.''.-'J':. I :.':"¦.\У <^ГУ:- I f'-.' • 4;'..J ч I.Л • PV i l-H'Vi','5.
••¦¦'¦W..-;/, T'r"Vl-'rr,',v1 П :::,'.-"VTV'-S:M C-T.jTi ;AVN'!kP <.NTKVTj::v/rrk'S.'Tj^T| Tf Г РСГЛГРУД'^
p'iVi- r-PP|.f-''.'"I Vf-У-арКТЛ Л' F ?•.'/.'¦'¦.': n--. > '.' И-'АчГс F'-il Г ]fV;UR"y4' 4 K- i- "i["'V.I 4
f VSNK.4Li'A =n;' l .^KCCf'BH irbfiEQV. > f.^VlurCLVi-.G'-'I'ii i .V^ViS\3-J.'E4;i ik~T
i,-4i 11 ^ <¦. i v. u s-v,u,uьгл-; :.> . v•;vn:/..1 MI 11 дк-1 u.' r., <"^c-::i,-y.,Lгr'.;¦> :. uf.' h-j¦; 1 (:¦•¦.
I M " iCVi^bl Af^NVVvilO--:.. ¦ /'iUill'. G I \f. N'.PCJV'. 'r.,!-: Iu> ' k'^.-V ^ l/...'uIP! 13; A
(1?vr-:l..tCl3.1bi:-.'.'^ -|v
if но л1";
Div\.l"C:"r^3ASvfi:¦f'VTlX^^CJчyJ?^^vVтno^ГlJO,V¦ •AUySASj'-'SCy:'-! Р.гТ^ГС> S":-f-1 LTiУ--1Р.P
i^''! С U'Jj- v.: J-.. I. Ы1 h J- IV/'./.-'V./f Г 'j. f v;V i I NN v-,'4 '• K\ U'.VKVCi\.XLi;4^S
Фиг. 41
i c i > "si i) \ ox\?.\
iv s.'"' -. ¦ N vi ••,•" t- rr -.vi> i:; -ч;.у л fj; t л r,r,.i; i \ : " ~ ч ¦- > > v.. < ¦ ii "л* f. i ='~ r, ¦ л.ч"; r. v". < > "f P t fv f v-
¦Л N1 .(..*> I > A'i-4 -> ЛУЩ' ;U.:V,' li.yC-St tVi лНМ.^ Y'LVoNrif '-у: > - i-:.,.!-1,v-i:J
&¦,,-!. гр и;р • Г,' :; ¦' TFT VI "v "-V v'l" Г - I"',' • К-Л'''"ЛЛ' -1' \ T* Р"!Г ГПЛ"-Т <*ГЛ ViV 'V I f J3',V N
fi Г'УгС;Ч\.".НГ,ДРА"1.- il ri-.4-'i'! 1 PRf'¦[!'.''", "p'-.p- - \Г i\HV> ,ТГГI.Vr'.H А'.;-'Л--',Г;Г-аРРМ\-"ОТ." Р'-,'1П'-)1> , Д г ' i -ЪЬ Г> \;1 iRWr :\:/> V^ Liv'M'ii Л! Ii 41*П*=Ъ! У лР-.Л:
tV'l.V M.Tl.. vJ"-:G;4 iif/WSt- И SK> УГ/NVVV !U-'-l I¦ * . '.У V¦ j.I4 '. '-Л ! к "I I!".!:,.:Г,Ч|Л
I Vl ijVNSf "-ЧГР"ЛVYVt" J.У.'Г-.ПУ,-т-у-д.г:f jfiT VTVVN Л"V;p 1 APYii,'-TViС ГЧД! -.;r. VinVFFrPVT-v-i
-,-VKM'-.m . 1 V• I pi i! :jr-V41 '•."ч'-.'V I VP'-S'vi^THif :Av"N'54 f hVi:',vl : г V4":;У;\(-;A\x : \ n| \
t'i-.'GGl v д1'ГдС;..Н.к"н/..ч_.1 ! I :!ъ\ЫЧ-,уун^^!'СгХ Lfr "ЛУГ. - l^lj^giM УЛ j !/¦ -¦'1 сн:,1-я:.и I U'L
ДГГ*Л1 Г> ;.'"^ТмУУ> 'Г.'П ^гг;г-';у-/-'--' *¦ i " •-> ,%' ^-"ГЛГ. • ГГГ/^РЙЧЙ'РЙЧ^-ЛДГГ^! TV'.-
\1N.HV"':-> !ivL¦¦':j'-'ic.iс;:-ccini-rci-'u-> M-I'VAGг•?vn"!¦ -Yi• .;TI,:v:тFtvr¦;vv¦;;".,sh-. •
i-VKl К-VUi- VI V• IМЛ IM'CLV I (1;.V> V i','', 'Mi -'Л'1 \ u ;l li k:_"I Vb*4kAL¦'IL •' * i.Л л ГДР:!I.P.J'.'Y
IIP-1 ,"l Ufvlb'NOYh :vIIVi M ttEALHNHYTQKSlSlSPGK
.r ,:;Г.-) f,j.-j у"-
: " " ¦ _• ¦ : ¦ ¦" P • i ..rj ¦ ¦
lFY,.Trr Ji-'Л 'rv-vy ";-T T! -1МП--KkKW;^If;f.J ::S?V~ Л-НПмГ."
-,г
KFNF-4i2I JHIM CD35 i'CK"1C_ ^ML=-U L-n-i-jt
I'L l Ы С I? М\К\У.\
ПУ. :l ".'!•• П-ГР-ГР.^^.'ЛС-Р'"'-- F'-^P :ГУП YP.VTP? V'/-:(Al Г ¦.PfV> rFNV'.''iV'.-v'r Г4^%, 1N ? ^ Г Г f " < В •/V4-1 I V! Hi"' ""./¦.', fjf ^.-"- <> ."K. v'f.fJ < Л i'Al'sl-b 1 iS '..'Ль'Ок- -С""'.""'i •!"*• P •, W If ЧГ|4 - " > ~J "V f.~I 'i ."¦ F
lAW:';'- -.vy,: PI M\v'K ' !"=¦"'.• И/. [д.- -li^Yr) -У--MH \:.\-y-A Ц 3|:!\| v~rp,;\i VSPMK
I''! й "Vj., L' V_ <• <> !
F'-jq ","•,(:¦ . Г ¦••:!"¦".-1 i-! ¦ A f гдч," i: -¦ ЧРЛу/О11.' *¦''' "•11- P i : "-i ' '•".*4,L4/". ,.;:Clb.i"-;:Ii".L;:r 1 ft4f' ;f.'-I V I VI i"iVNil Y'.FDYsVYiTA" 1 'WiT'-Yd-Я дЛ, 'ЛЧ'\:-/,Г:- • Г-PVST'\ :.P ГМ'-йГ':- Л1 "Г '" "Т.нТГ-ГР'Л"\'""
Л !^. VJLY'Ј!,4VVI'.- "l,'.Sii: I l 1 'Л: К vh iZ-~-:y'-iY-.;y.;jK l-V-Y.LV
1.4. U.I .'-"1ГГ. "",|! :г.л;,"гл ; i Ь^МУЛ"!"^'',. чШ-.Wi .Hl^j^Wjft •""'Ч^.у:', .1 i |"|; ,T-if"i I l.tl
ШУ j p. Л г -YT.Y- ;• ГГ IC-H Г:' \ '¦: УЛУ ,"¦¦ < "УГк""ЧТ i Г^ГГЛи'.РСЛ^Р'У "i*-¦'•"": )/.7"Т-")ГР':1ТУ:-"
Г.|: I v" > . УЛI ПА" Т-N> 4,fj"-,4 •-¦.'i-,)-.Р iVf РОИ- У'-iH - p!i¦/ 'V ¦ ii'AS I ITAA^I 1 ':Г;Л:~Р' i :"A"" ff-.> .> . v\ f дКН/.'v.. iЛ G <:Ii VI./:СbiJ"L- J.hf.i t CM'". Г.41 "i' vY.i ¦ V;• L • i'•=CI'-.. '• \ W"?Hii't v I <" •., v'.*.:V -0:
TV " Г ¦Ti'Tv Г"'/ ¦ IГ j A ' T ¦, Г Г; Г ГО") \ ":Т Г- VV'-:""" 1''.' '!. |Г.'"Л"! ' "U :Т \ ? '". ': чГД! ~ЙПГ i ТЕ :"'Л •"'.'• ¦"] Pi? Г Г f y~f
TI \> -s ;i iMi':w;'.,i. r;r;kii"Y-;'" IAW Л1 -кт-пн rmr "P-"> .' МЧ^У! I , r---i" л.^л :¦> :> К-РУ-У""-,'
L'l V Y!" v'-Plo -> .5V -."J"V 11 - ^b^j^Lilijii-'V . iKiy 0> " <ЛUr^jV^bVV К 1 ¦УУ-УУ; I L"! I LI I3SL:JP
i-i-i..v i-ii JЈJi,:;;::i-:jji мг-ь-м r:i-i-..',.'V'-.'/i p i"-= > _iK'.Lr.ft,:-.v-;i.n M-CVI J ;\ь.^.у:;?--т\,''Нл:]ч1
•иг, 43
ХГЫР-4421ан1и L"E3 3 & :'CK~1G !l" L*; х J СШ !Р'.:С ' J-'l "onlrj i ¦" ! :'Я С L? W.JOWA'I
. v ж '5. VQ G it 4-1 см? гл -' о-sp.swi.' N\V v --.Q ь PG -. a ~vv i \" ;JST i к ¦¦ л и- r &- п с Р к-sr,\~
! V! '.¦ N V •!'¦ f- i Г rwV ¦" Г;; v Л GOG 1IvV.*/. - .':•: I Mf..1 Ц! V LhVNi-'r. :> : I У L4. <Уг,-> -"У. Gi". УЛ,-\ :,.Vt VJ.LV'
rv:y":-r.:(,¦.•¦' n ;;t ".у.чт:v.'-ns-vvP-K.P:-'"A-IF;vvf-i"ir-.:;ly*;ыiдп1- viiy> y Fpyy^w vi
nUV^P.y ; IA v V -T У Ni - N: Г,"у у •?,V'- л > > Л Г.^-нТ, vTVSS/^'l^fT'^.^i^-'l-'^t'PPfTApPvAr- ~'-V: I -7'" И'- C'il.Vb^lst'Ji'.VVVOV'htJr'fcVtl Ч'Л-Ч-1> ";УГЧЧКГ1К :
-.yjic'.i т;м:"л;'."-.|Г'кггГР^Г:ГГ".Г'"\t:/. -i:-'vs,ra---n ivrv^r у^пр-ж-Г' xypvir;sn
i I," ,! ¦ ,Г'; [i > ,C::X."4!
PV-.l V ХУ 4 7Ч> -У|УЛ-:| чГАА^-.Г'г-Вс1.'/Г'/М'Л''/".:|"Г,~-У- У\'> УД\'^-?У (ГУДТ'У'! r,"H-rsp.":f.'Sh V lRy"; Nil - .' ., J Уи У. .Vnvj i-ц-.м У.
1Ш И! '"v =УУ'.; •> К ' У . I УУ A:,! " УУ:н
It¦•:()'"••:У A j 5A Hv'vv'I GGG' У, i vL,""G'"~ G'lКGGGSi,"HTСP!¦ CIVM'G:'S\ 1 .f -РГ4 0".V'3 чТPhV! СVV
•;r-vkP-:i:l ( VKl ¦¦iW-VDl.vl^'-lk,''...; К! Hi HUM I TRV/--.Л iV.! UL'VA V. <1 yUs^V^rjkAiP-'.-il-'I SLAr.i'
J,IP'"4V'" ¦ P!:l!:a'.' r\'):> i I L ^P.-.O -У.;ГЛ' < SMGUP ЧГРУк: IP-V i:-i.DG\i Г V.,i.i iv: •r.AI^-liU
if it;r-i оN-:j XX/,
l-'-i A ?t If. УД":' Ilv;i'.',|,'l.l L h'-:iV.'-.--',y.V'i I" P-'rI.> G." "-Л •.¦'..(". 11 \r-P v 1 ¦! А1-:^;ц-,'.:ТЛ1",.Д1;ч..''!--
ЧРУТПДГ^!: .";¦,-'•••;[ ут т < ЧКЛ Г" "KI.KViV'f К|Г.1 WPV У-ЧР-ЧГ'"
убийстве" тотм RFMt6226 V Л . 1 ', ? ?й Ч '
к - ". > • j j / -L О : I
FC50S (иг,Ч"п> / О 8 3 2 | 29,0
-д . 1 ' 1 ' " I ' I ' " ' * ' 1 Т
-a -:s ¦ ? -1 о 1 / :;, д
ФИГ. 45
Активация (CD69)
250Ch 2000-
i 1500:
О)
g 1000 500 0-5 -4 -3
-1 0 1
3 4
2500 2000 i 1500
§ 1000 500 0
-5-4-3-2-10 1 234
Экспансия (Ki-674)
Выживаемость (PI-9)
1Q00i
800
600
1000 2 800
I 600 1* 400
¦ ХтАЫЭ551-Н1
¦ XmAb1542.6JNT *XmAb14702-LO
¦ контрольное монсеалентное антитегю против CD38
-5 -4 -3 -2 -10 1 2 3 4
Log [антитело (нг/мл)]
CD4 Т-клеток
-5 -4 -3-2-101234
Log [антитело (нг/мл)] CD8 Т-клеток
Дилаии исследоианоиания
- п" -it-Vn. tl lib -•' ?'" <-- s*:,t'-i.i'-c-,'.IM:' Лм Й'""!Л1 H Ll' iiz *" "1 7
" ".'Д-ЛСч* '" " у ? 37ri .: .;(r4> 'R."in • " Г01.Т. ,-;--.* -i'". it? И "НОИ В'.'3;ЛП •i5l"ts' ! v'lb S ^ -2 U
•15
Биолюминисцентные снимки (День 10}
XmAM3551-HI20 МКГ/КГ
XmAM5426-lNT0.5 МКГ/КГ
Обезьяна 1 Обезьяна 2
¦ Обезьяна 1
* Обезьяна 2 г Обезьяна 3
150-
Ш 100
О P
2 3 4 5
Дни после введения дозы
XmAb14702-LO3 МКГ/КГ
1 2 3 4 5
Дни после введения дозы
ел о
Р со
"Обезьяна 1 "Обезьяна 2 * Обезьяна 3
ФИГ. 49
1 2 3 4 5
Дни после введения дозы
ФИГ. 50
Т-клетки CD4
25000-1 1 20000-
Т-клетки CD8
VII ¦', 1
"кг
Фиг. 52
xr-jHi> i:i? п !iv.::::0!i :-:жТ)ч_ни ь -. аити-ui ..'HI 1 .'-',¦; пд.огпсчшп(> Т> АЬ-г,.-P.-
к ! .ч г. с> MV> -X> :I
U'f.'vW IT-'f \> .V ¦•.•.¦¦¦GP'> .'* I =.-M--'H:i vT> 4IH-V! '"VVJl'V К -Р .'Pt W ГЛ'УУ i.-.'HI-'1."' К*' fKV nTVVSvi I Vi MOV-Л-: П:Х: V'VAViN P-nPil U ib -7. t;=Y ^.JVV'I -•?;,.,( > f./[ км; 4 HVV.I V; M - V •?.*.• vV*V 1E N \ 'I -~'-\ Dr-[".';, "PL''", к! "\ f :-.S*"vtC{.-> f;v ''"ifiv M- IE* П^М^ЯЧ'*'*!.
1 с, .-¦> > : i) у <> ¦:"!
f vC> -.-"Уч" 5. УЛ! '?•^"".•,¦A:¦.ГУГ'"-p^vVF^"7•^Vcv•'.GйГ5 <:!:y л-','5Г!Ч^:-?пи-'ЛТГ'Л Г^ГТ^Р.^г.Ч \
up)'. NVG- "'HI" AV> ''CA" 1 GNvM "VvV::.;У 1;¦¦¦ iу-7-.-.v- ?:> > •- [ "\|'S-'".S"lit"-G"ЛЛ1t ^. G < i ¦"• i < I.IV> -.''.
-¦1.NS'.-:/-. iv; v> 'i-AviG'.M'ii.s v.vviv-v.sii:p ji) LWT-I ikM-^Nik.'i): '¦/: =К;!> 1РЧ PPOr.pw/ni
Г-7/Г.У РГ"'[-."1 v'i^TPrvT'?. :¦':••¦ <, > 1т-.Г("ГЧ <П> .A''VS.n'¦;""•; IHA <1 . РЯГГУ \ГТ '¦• У-.: T- PGP'7,'1 ? СУ ' > .'!"'> U V* 1 ¦> t У:О1 j"*VN V П ! PI'VI I,SЛСI ' .iSI-. I > УР?Н-Л0СС\У KiVVHhG.PHPYi Q^PSI.H G-.'-GGGGSGG jCECGC-CGy^'CLVPSG "4ii'G")r--i, - ,M С ГЛ J . П: *ТУ> \1> '.',-'VBC J," "'.т1чг!1 Г'/Jv'GM .'ttfNIi-s" '-ifiV'K-, = I-1 i 1Г1 '"УН 1 , VI
ыч '¦•ЛПУЛ\-У/Г'^" .4"..?г-г л'л.-:.vi УУ;Уi-r-fs ^'У'УИРРУ-.У у-- У- > TT-,sqiv..-Tfy pv ".."У-У/-
I ..I Zb}S'C/)y^ . ?Nv\УЛ','3 У l'G <Ј -Р.СиССТЧ,* ;.AI> Vr,-4 "IGSliGG¦=."*..-, .1 ISG/',CG'El 1У.vУУAVi
NiJVVv'i "УУПМ "Vi il SrfrJ,' v N'."' *> ¦ <"
\r > yp у д s v , •; i: vi I"', ¦ <: -i •f-'1 ¦: l" -'1 -11 v":i.^..'J:.:2 r " ¦' : i'i к.ч.м.т'Л'П IP-SG;
ГГ'Р/ЯТРГ ЛОУ> ''? !TF'4i'"iTH " IC.-^-T- yv?7-'FFP - "Т.)! Г'УУУЛУ! l X№?f? ЬХ"ТЛ\\^Г;\У,{ 4.LSV f LCL'C-KJJ "vH:-5 I . i Ll; К -XL"v !*, i". V'f ."¦ I ;'v HOGliiPv" Or ы-
%i мч 'i-ivi: .-I-M-LII.1!- isiKS':; HI ¦ г -к -ыт. :-• л:\ i -i.'i^.ni пп-мтог n/-r---.rv
PL 1 ;';.!G- "P \C..t.XX!
Г-'^'-.ЧГЛ * Hi P^P^py-AGP'",-- УРУТРГ-.-Т W-TA-V П'.РГ VrFWV/iV-I-vT NG TtP'rrr
Y S ". H '•¦"¦.'Ј-f i ii Hi"- VV N'G Ь: "¦ ^ Kvc-N <.". J 'Л1'! F И 1 f •: :л G> 1": PG ."¦ J Y v д ¦ Г; - к -. f./| |" N Г> / G~ <; i r "fi c
"V: ".iJ-:, ;.?! N\v'K " ''P.\ Г/ЛлР -i ¦ *'Чк ,---A.Tf;f;:/v \\VvGl U Л! ПГЧ1 v"i'r'M'.: '.P'M'
!' К l У <Х, [" V
rvo V ;;.MM 'IMWH.-I '¦•jMiJ--'"" i-r.i;:-.i;.v^rj\^^^
IVI "¦'•rrr,'- WVCA"i MMvVFPW/^ii^Tt vTv^.V.T '.-PNVF" I ЛР'гКЧТч^С-ГЛЛ! .'> 'TjV'FFrPV'T'.'^
-/••P6G,> V I 4 '.¦> - h :-".-iJ";;4!j:Yt!:^.iVViV = 4$LGI Ji'i ч WPHi: <.-гг"-ГЛ-Ъ <-Н i I I'Gi'.'.pPVAP-
PS-Л , PPKi'y I '.C ^ ! 1"! VlV. v;."vs| -I ', -ii !,;\'-Vi.f• v m.*. P',D Л V RVV F'G-iGf •? \ N VITT
PHVI "7.:> ,":.-1• v*ik ,j iQf-,\\> - v: Т-/vi г-ч i- I-J* •• i м • P ,. УГУ.-СТР' 1 㦦¦f,i;i4-;-..4,i"vi -G
G^'GUlA ,-.r\. -Cj-.y-iy I • > U/M4\V'!кО\> - <лиЛ\У/G> > /: И H Ч -"Г;] ГУЛ1.1У.' v> <11 ;ьн..Ч'^:,и .,nQk-\ Ы',1 ' - Г D~-^ УУУГУН i П \ Г .'-.П WIV- г у ,д <. ;ц%".Т •.Г\-Ч^.-.|,гс,ч;,,гг;;.-, .ГГГЛКГ'Ш^ ЛЛТ-ДГ? 1 TV':P-*K'r
';i.Ti'f.-\V:,AV ''¦N> A4vV'.'nn"Prii'n-Pi-ii:-;-iT4 4"'ipHVF-r-'-> ".4i'-r,цчг,л> :-' i a ^ vo'N KHfyjCGGHiL VL
if ir;F-:4 ¦"' UO '-''.Г.
L'lvM uSPiG-.i-.'SiVvLKVII > . h ^ .ДНУ...' \V/'-A i j,j.\P'J'j> '*" Л11YV\ P/; 1-GV?¦ -h' i -У> СЪС : '."[ I. Г'":- ! Gj К/Д.'Л^', -/'Г.! I v 'Ii Л К G-: ." CG-.: , -ih
Г\РЧ-" ГРПГ^И ;У^у-','т Ti г-КЛ1Г'' PK ,-v,;r' HGIGI ¦¦ W - ^G'-JI-GPG
Фиг, 54
XI NiJ \:-Л* I т iT.' •:: ::1Ч :-Ж1 :п H1I 1м ДНТИ-I :n {И I .i гп.-чгг:Г> - ¦rv'ifc
I'C I :':.! L L? V.'A\Ai
ГР^'.'Г.-:.* IT-: !¦¦;?.(•.?''"¦,•' F-' = bF :ГУ1 'УУТРГ Л". У.УПУ Г Г VKFN\VW"VvT NA -1 К'ТГГ
V!- S '(И -/V4'! I VI m" •> ¦¦) Г j Г к - -• <.; К1., f.r J <¦•• Р.чР. F И i ? •' I !"¦'"> У; ¦ J V 7, 'j I У ¦ h; I ".Nff> (f'VS I" . .-5 ii.iy VV:\i <'-•') ^'I РУУ1У Ir.lay. II^Ks У'ГК ,yvi Ч"-Р7 \i.Y'.7fT I! У I Ni-Y ''lf4 'A ".pfiP
¦ > ; i ул, [> 4.'-. -'".* i
rvo v --СУ i vxii -i A,^iP-P-4!iv,> ;r/N;,v-.'-' ^pyys • v-/\ijv'..s;iK;ygv;}.Cy'.i пчр':г;ч ',"
1 VI ГЛ'МЧ -.'•rrr.'.WVr A-iSMvVFPriVW^i vTW-,.,T .-pvy1 \P ,r: чу;^ Т.'- Al "if У Г_> ':ТГ-ГР'ЛУ':"
'Л' N-X-A, I '(vH I I Л'.-1У; У I Л.1СУУ V'"":.^ ¦ U. iY""rj'..'Nr fc\U i 'PPPi:' :;К'Н 'ТР'УЛГ-УЛР,,
PV;I PPKP'-;i I VL -i i PI '.¦ I :\ <\ -л. -Км tyy-Vuf • -iiv,-v KP -il i 'wv.i vP.W I •" Mil ¦?,'! \ ;.- rvr.r"wik.'.i pf.~sr1 т siy к> у J-РГ- I'/'T pp',nyiYTKV,vri T! v/c;^-pf,r; л-/уу гуу.г у гчд.- ,ттт PPVI У. 7 71 '¦ ум- iv т'уу.угууу-/ir-y H'ji viк¦"-1 - y\ y.'.ry i, :w? У7У иу,,"V: .iyi r-r,
"¦.-14 "JJ"^;^.. JLAAN: i Pi l.^AVVP.vVKP.Vvi'C.h > . 11-ЛУ,¦ j-.УH-t V" VJ )J '-.DУ. 1 I HI lim Л К -i Г ГГ.! vYvTVPi г; ЧУ р%ГуТУГ;У""Л'.: )'.Т. "7": ¦;¦. к рл; ' -7 - "МС* .у Г, У У ,f 3 Л •ЛГГ.ГР ." TV" Г '"У •;l ]7УУ7уу'-.ГУУ.РЛУ] 1-Р(У::-И1:11;-;УУч' ^.ри-УмГ i-.i- > . ч '||Я.,АПО" .ГЛ':1'> Гд Л !;Н\У. > .y",G!?L VL
! Г !!:Г.4 Гс NO '-> У.
LiVM' 'y;Pi.,^.-.'bV yjRV 11-'- ?ЛЦМУ-/',У'\А i j ДчРС-О.У1'' •'-. LI V ЬУ:Т РУ 7 У' ,h' I :^УЛ • L> ! I U I'JM'JP I 131 -VYk УУ.СПУ- К" I У JV'V.'I I \'~- A ,1-Y.y, У?ЛУУ ;\H • v.'l I.иУУЛ! 7 Л.Л1 C/.L.'-lK
:"U -У f i УГ- У: У'?г ' г :5Т У ;; К ЛЬ'- " г I: К '• "V .4!'" J "Hi'l'fi I !" ':PV " < "i 741- In !У
Фиг, 55
ж! Mi'i:..i:M пчт.- :::;::¦! ;ок1и_н н и анти-i1 ¦. {н i ii .1 1 -t:; г, д. лгп-чгвпг <-. <4i-n .v.tv
r r "'!> •; "л." i т.; p-Г:РЛР 5VA(,PI;V - Г^-КР .DTI VI S : т и УТ wv г.-v? -к ",rf w r^vy.-v ;ч ¦ v г •,¦ ¦ мл тир- г г г
ПУ. . H-/vSv-K-tH'"- "'W N"P; •" <'.; кvf ГКА. Р-чР! I- И < < < /4 P. "i,; PcCi V" У! -Л'! к .4 ТРО'У-ГП b\'AIi\'.-:-,iy...--}'H KWt" :Г'.:1/.ГА:-.Г!> -ЧК! -Л-Л" Д\Г.'., VI.S'.bM! ;.,| N|-y < 'If-,- 'asp'll
"-P ? ;VX f' V. . <,"*!
['¦;¦-) 7'\УУ;У.ДУН ! ¦> ^^ii-i-riJ2iMЈ^--"' iwi :м - л^^^Д!;^ :г;ч.\-
I VI f i N ч| " ."¦ Г rr.WVir? л(tm) V '-34 vVF F П'.' C^CJiiT: vT4'Vi."'"V WW I V.PV Г г"Тад fi-.* ЛI м Г. V DVT F Г PVTVT ^rs'SCv'Liy vt M "•".'vili'iGLY' L'iVV I V-SSLP- I 'J i Y'P л VN "i: 7\S I. V Li" t V -J'K f.:' > ' О". S7-I".- '.:'/7 <Л'Г LV-t
ivau.f'"ii; у:*.*'-?* 1 ^JPj2yM5,'VVHO''." KCI <.:'*\CAi[?;.^i> j"!:'^\lyl^:^-j:L ПУ/УЧ-ГШ'••;.(,¦
M\MP.*.Fr-T.--.riVC vFdM^ff,Ty5i^Ј(^T;oPTI ".Т".'VГ"•.'t*SCi• K, ViM> -i ViГР1- JTvV-VTirPS
;."4'i 1."c"fi:''- :•. JVT 1 "p,vfiN\V vi tf < sP•; i. ifi .4 "hi> .рл¦ -;• PAP-y,i f? <:i- ^"1.1 r.f;-д• rS\HAV gLoh'J ¦.¦S.GGGGiGL.i.-y.idHS'.l Р1.РЛР 7"' < J ;- -'.I'sD -1 VI> "-'.!! fcv, 1 ;.yf'.n: .3Ph'.'F
г \ ¦ v • vprv-; r-, ! N -\> 'т г p - ¦Q" 'П v - vvv., i - i.i 1 ДГ-УЛ S г гг,""v s к i\\ г д г i г * TP .LA'."; г чг" г r> ,,VYT . p
i--V-,-i'Jvqi:fj.T',' .!-Jiry tp4.:C\- ;,*.'"SN--P,P '4Wf" PlPPVi ":S .-.-!: F :-i IV":i i:'-'','Q!7'i\'. <"f-Sr-:\"?-,! h L> ..H'Hh',"OI'S'. &L3!":K
if p ГЦ Г N-Д *'-X,
113i t\\ -iQi.irl'jj.'" --¦*" I :иг.ь:,'.;•;•.:!! \fj:v".'i.i AKPCVP; ,\ЛК;:Д;Л!К
:"I,FC.VT| Г.Гг-ц ТГ"ГI '"Ч i T| :-KAL> "-r"> -K' 'f,v;"-V. И'Ifi!¦"-.-• 'V NPiiP."
XI-NPPVI:" 1 -! г t ч: гик i ii HI-_I> С ДНТИ-СПЧ ;-П 'ii i i AT: ПЛ*(Ч-Я> "ЧГ№-> > ntM! viv
PC 1 > U С I? \V.A\f?,
i"""]'.1;".-i. *¦ iT\ РУР/'Р^ЪЧУУ" jv-hP-X'Ti у РУ ш УГ; vv-.-nvr г ууктКУЛУУУ VI НЛ ТКРТГГ
Y > У, : И -;V4' I I'.-iH'-' NryvКVC.P <. л,. I'л!I- M (У ,"¦ I Ol ¦ V} j VY i : t v - Г*' 11 4 ДУ 7 У Г > У Г Г ,ч
hi Л,; ',V:"- •¦•;. 1;MA:-> -ii уУУУ.У SI-ii У1 Г41 'f УУ! '.i '.r'iS-
rv- з у -.с,-/, , -''
I VI ijVNM У'.ГГУ-'-VVY'\ 'iNv\ F PfV: УУ Л. VT W-/-1, У -yPWP" I -УУУ ЧТУГУ/У |-~S \ • I) .'F Г- Г PvTv" '/V MS1'--/._I . < ".-> - '* i Л '-¦ I:i 5 "У I fb l• iV'V I'.' ¦1 '"• PJ i If V'- V-Гч'- i. i V > ¦ Vi i i -'• '" f.ч""j:".'.I УУ •: '-VL, LV> M" :.V, i 4'UI I, V- л 11; I V. i I; Si 1".ГУЬ-Л V'-:" J.'. ' V У. I 'Лг V .j =j ЫУЩ_ A. 1^АУУ:±УI .i ; ISP MS, -b ,N ! •'" 0 м'• i ? *.гг-т.-. <лF-i лН^Уууууу УУ.y.KiTi viv v <¦ ov;;* РУу-л р-iviPP> .~ л VW-YT irr\ т-
Г:""ЦТГ i v T'lV Vi l-i'.'.'V С-Г J' - ¦;' > ЛР ¦¦ Ь ;СУ""а-!У ¦'.¦l-.i- <"',r1':.l Г Г, • 11 '.f.ii'i'-l p <[ i|i-'-V i. л
1S\_H;;.4 t/. ^Р7.1'.-'.:.,^.^У7г.ь.:.СР1Н!':! РСРЛР Ч-Д...! .-.j .¦ PIMJ' i уi11 hv i о,¦ py4VPi;y\ .p-i.-w .rr:---.j'^i ;it УУУУЛ i.jr-'.vi s'i-.ГгК v;\P4i гдгsrs-Ti ,КЛ-УСЧРТГУЛТ p
p";i..-r,rv'iK\.!V-i т i-.-K.i-'Psii iv (vrs^-iop-f SKPU1 v i r%r''-v,''..i::н".'/)Я!sii
E AL Hi HҐ10.KSLS LS P G К
if РУД Г? НО Ч']-"":
Ы VW "^l"b.'.jAyfO-KV 11 '.К'-^Т'.-..,ХУЛ-Л i J. J.vl ¦Q'ry UYJ > :•;¦•{ V ¦ Vi • ^ K- i 'JSCVJ i L'-i IllliitCl' I 1)1 Ai fiy)i3"\...r:vPji!'". v-'-'H 1 • К,' l'.,V.'J-.'.'l I РУ . I j; K'AVAf/. •/¦.:! I'.f-i? Vl.f .'yi-GWI-V' . У,! (,'h w'-lK .1 FV*П rjf-K.T." r"il Tlr-ItЛГJ'-"'-S HК'• "V V "HC-R• У ""' i: NPli P V
"иг 57'
X! Ч'ЧМ:!." niTJ-"•улл IOKI )ii_Hll Li лити-Щ ..;Н1 m_i 1 пд" лг почг no*- svwr;"-r,r h v
! i Ы С i? V.:. f^s?.'ГИ." IT-:P^.:f-,№''.vU-?l:';> р = ^р.;пт( Vi .'ЦИ'.-Т V'/vDVK I " ?¦ VKFrvV.-VV "VvT -У ЫА'"1 КРтГГ t'-S YhvVV.'i i'.'IH'"'"r^--NCh-"' 1 'РУ-ОУ' i -гчу-г,/ 1 t^jf^ ;i Tt"v ? ~ Г i •"¦f hi 'У ;V: %i AGJ4 Pi VI." ' . \;'AP.: • f i *VJ "'•/!."¦ ¦ •'• ЛТ ¦ У'А,- : \V. Vl-il й I Ni Ґ~fy-,i '.i '.F'fil
! i 'Sir, [> V.
IV-) V -:V, i yy iM .;му.)-у 1 "РРУАУ UU-V У1У У! .V''ЧГ:.l..',-;.Uiv;"-'?J.Vllhr-l f'4; if.M V
i vi f}\-u\i ".'¦rrr/v./v'vr/v i 7> I-AРГУУУСД^Т. vT.'v;,.vr ypyy i ДРУГУ ЧУ yy,i-у \• РУУРГРУТ'У гУ.О/л11 у i .- <-(vi;'j34C.LYM^v\ i v "УМУ i J i гч'М'М"!.- у,! 1.111 pv-y "У1'> .' УУ.ЯГ.- yry.vV l У
•r vrIAcj i-,-.;-. 11 ¦ ; ¦тлыу.уунолкгси АЛ G.;i_.^y*jv^ ' cr---:?---к\iriu
A "VU'f A" -i---',-! Г,\HVVvXif J" - iSP- : , > Cr ¦ *> l i P.A"' -'.-p-iy ''.fiM Ги'.."*!,1 I 'ii li'.J-l i.if и! V""{ t. Д
хъуну* осi^J ^УУ^АУХСУМкPA pa ЛР Ч'.УА A,- J ¦ РР-УМ VI> - II ^K.vvvAyhry'hvK
F-.i.;,..-,_.T,f--"r-1 if •-1i'_-.rr:r"(4",,-i П1 V!~i/i 1.Г-Л1 S'i'.r f'T • V ,SKil ГЛПГГТ! .PA iMfJ'TPf.VVT Г'
. i ;Г'-'! I < \.iV.| 4 vf.V- H-Si i й- ¦ V-i.-,rck. \N , i F"'V .-: ".¦ -4~> vy ГУч*--'А7чУ"Ул-'> уг A' -.*H K.'-..H\t-.^ ChS,Si SPO-,
![ !:;r.ir-HA -;rai
WVM vG-Pb'.j/ftVJ,JJP.V 11 ^Ч^Н'.-УУ,-*-.*. i Д.'' K> MV'"'UW> -'СНГГ-ЬйУT;k- I WK/,Ai I ILII^LUI' I I3i A! !l I, Jib....;/!'.!.!.! У1С, i S i ¦ К/ IvAA'Vvliyy U f "v 1I \N' I.1 -Ikvi; V.? A.ЧЛ1 (,U• -l!¦. :'|F^VT(-fyj-^ " 11 -;T Т1 -КЛГА'-К"Рк-v'HOri! -;'-P-/ • NT uF.
тт.. 5?
х \ -if i ;OKI IH НИ I .V.HPTM.I И > .;HI .;M_I I ¦; n.V:.rn^m(!f - <чгг.и-',гР',-
i ¦. i <'ы с p v i
i'^'V; VI * 1УРУР.^РУ AAP'AA" F-"-> P .РТГ/;УТКА-Т, W\TJ\> Г"АУ-т^АА/У-АУ"' Н.У "IKPTFF YAS ••'HWy.'llvlH'")" > Л ГА"У'-АУАУ," <л P-ipiFHif '•*,! о ~i'!k.A! JVV I :'--.ГА I У-ГГ> "САУП ,-f
hP'v; ¦.v:4K!-j> ( i" vi." Li'.ijt.-. f! '''ski "VP-" г"--/-;: ч'.УУУУН У I M •/ду-л',; \p> y:
! ¦- i "j j., P V
rv-i .(v...-. ',4'i^.ii s ¦ ,• м ^ д м v i ¦ •1 i^yjA.!ЧЛ'''": iiP"'¦•"¦'4.!i..r, rGJhl^.ViL".''"-1 Г;ЧР~:Г.М V
I V! (}\;ЫЧ ".'¦ГГГАЧ'Уу'г /,- -;г|-ЛТГ "УУ-ЙТ. vTW. ЛТ A-Py.T~l APV f ТГЧАГАЛ! "У А> ТУ?РГР'АУ"!;
УГЛСУ. iv;'.-!' i; .'viiiiyjiYH'-^vviv :r.sp" iii 11 4VNi-i. ii-vij- к-у y.c> УУА¦".:'.•,;;. <:-А-АРАУ"
IVliPCG/IPrj-Vv'-jVI ГЬ!Т.'.МЧ\ ' Г, 11- A^AJPjy ;НУ У y.;A jlPyil I ISHP'PV-PM ! '.'| G,
y.si я-.гг-т.'. АУСАГ 4^^ciTi^.i^vri:i"ni:4iTi VT v у.- с; • F УУ* p'lvi r F4-" д у> ут ЗТРЧ ТУУ:;
Г. У i • " CPA '¦ I- --AT | УУ."КА.Л> ;rj: УР- :i, ilj- "НН'.л • у РЛР УА4 AO ' -ii 11 У УУ1 |)l ip'-"'. i , Л fA'-HA'y AC,I ¦" "I '."LAO AA АУ-Ул; I.I К P. PPCI'-'.P-1'" A'.-" г'. • .1 "-PIKP' I "¦, b-'.Ui. V I l.V"\A, tn: .JPhvK FV:V--Vn РУ-, i JA I С \ I "( . vK.V-rP^i i с; ViAQP' \Ч i\ Г IPP'A '.'=: • A \ Ц IS". 1%' '* '"'•'.".'¦y АУУР SC1VVI i bA.H\h'-'71kS'.> ! ЗРО,
If. V-J.l !A N А -;x"
WVV! 1,^-5-.v'.SV JAHV I pi.h^NV'J'XV^-A i Д JAI fA-'A"' < Л LPf .vV.-:Y У У j VP ., > ¦¦ I iAAAAj! 'Al III teALIP I 131 A!Yii,J'3i, AAPjjj ''lA, НУ- PA' I'-P-A'bVI I"i'"J' I Jii'IvA'PAoVA..!1 \fp V Mi Af. Pi PAT.1. 'iAI (AAPlh : О'УУП'Уг-ГГГА-^ i '"•IF Ti[: К AFJV 'KhP'fA'-AHi Vi I AiP ¦/ " V r-JF-AF .'
¦и- -А.
XKNHI.-,I:4 лчг.- > :> ч I-J HP ii" дити-п г, ;н i n i i г-л|,-^ i v
I-;, i и ЧУХУ,!
IJ i.r. ,/HA -y)-l AA-.V? ¦ С/.\1АуЛУ;?-Л-СГ. <, I.лУ.ччАУ vy > f -I ySSfyi A"А ""ч <УА АУ i" I Hi": rv-¦АКУАУ ] v ,•''!"•! I i: !I > -,;> <,> |V- у l.f |.чц УУ1У1НАУ = ..;f Fpc|cp.rj-| VIУ ТРГ VI "Л-; Г"Г- TV' У-.У/У'ГУА У IWA-.T''P"iriTYf-:,'T'PVV,iV.,fV ly);*; ft! fiW'.rvAfH.i! PiVlf iT г-Р,чКЧ", ]PF:rV-.T'V" T'.iP- V* ЛГ'А .T."П v"'".]V. Г А" АЛ-У УУ ,РР.1ГУ :ЛT^ i•Vll; iPAA.1 ; 1 "'УР : VJ "АУУА С.УУ> УУУУН .'ППЧР4 'fj'-.! А лР'АК
PC i ¦ КС D ЧС-PJ'XI
"v'4,с.VJ. ¦;ьч .•••> i 1 i".,vr/N;v'; :u> *i A--- A.У-уи\р уу jfyAil-jy¦к' iъг;.гл.ч
!?! C'VrAiI -fJ-rr-^YVr^lVriNV^FP-AtK/ifiT? VTV ,'PV.~ A-T V,/^! АРУ^'-Т^СГаЛ! AC V, Угуггругу; УВДЛ I А-VI I'-iVi,:'! Уу-у УУУ-S4i-Tuh4 SAN IH'SNl PVIH".¦"¦• "ру:''ЧР:РРРО^Р^"-!", I'S'.'I . A'HKAv!.-. I.'-. L"A Pt r.' P.A%':,VяР..-.l.-'PV" I NAVvV"l)CV Av'iNA-Ч !U' ' К ti f'PTT РР-..I " А-"!У1;1 ASK Tv :-Mif',.Vrii",f,\VFV VA'-'I! - ц S N!' Y f "HI'-' -PV,V,..-№AA4-G УАУУТУУ
"v LVAlP C*"3' uF. A'C л л у-РТУТуУ \V\ л vT-'AAP': Pt > I > W G ^^lltV'^^WfetlT': FT SPC Г-" * ГГ л Al M
KM ni*Vrt: V^^LvAL^jjklL^^jJTvVv A,V I V ' iA I1 : V -V I .SI. A АУ -• РР-'УУ Л V A i "J.L •' A !VM" = "
у i i cuii".'(,."¦; УРУ,vy.VAiJA Pt.i4'> iy.iivc.i y:%РАУ > ч, A,;;,; уд, y.y HI- У-.ЦР- :м .-АУТА; ууч
Г-Н;Лч 'AT,! f.\ ' \ч If рУ), i-.-Nri K> A";
Dl vV."Сf-PSs. SA'Гт ; Е- VIITF,4yAriVAr SV^VMY":|V,55'¦ ¦ AIJ'-'^ASJA^OVP.". P'I AP'iKA AF I iJi j4PjP
• и A AA r 4/j.Y A'.'i 11 I м . ";-:iv:v.-"i.vi PI'-'- A 'JJA-- L.AAAVAH Ч r-j V''IA - PV ЦА.Т.А . :v-i KAL-^'J
1Г УТГ f J-'-Г. 7S_''';i "P T T! " Г, .1 Г" ¦ _ К Ь ГУРАГ "А-! !> Ai=! У РV~ А, "М РА г г
Фт, Ей
> t М'М:.'Л:..-.нти-1.1ь> - п:к-1::_-г; * я-.-и-::и:! it- - :•::_! • *--| Т,АЛ-',ГЛ v
I A. 1 A.l A D "i> ", .%k".\'
EVA'. •- ? JCT-Г G. vO X-' j 1: Г .V; i j -С"; ?P.S' Vf.' H WV •" Q ¦' f G . Al "'.VVSt IN " V АГ'- v PA > П i> P H rtK %
!.,! f < \'U\> -.'.Hi -Wi •. ," ^-iyfJ-A ! Av'J^Ob I > V> CAA1 -•ЛГ;':.й.',..Ь'- .Л-И *=AAs. -Ac ,> -XV I ,A "AIM.'i.K PWN-lf PVP ; АДУ У: -УА.1К ¦ "•! УУУ *.¦=! VAA D-...Д =kCKf" ГУ1УРАУРГ .-'I ".'V'^v'l T-FV РУДУУЗ'УУА 1НЛ\Т'"Р 1ГГ Г'УД T'У УУ TV I fJ5W N A У.'УЧ'УРУ. <> РАА.- i • 'ЕЯЙ; FPP • АРУ "P ; vu; JLAA'M УК- УУУР'У^УХУ-У^У-РИ Л-ПМ v"':; :c c- sc-yvi!
i.vVA, 4Yy,.v> A A:i тАУ-УУ (. ЫУ'УУГДУ; i Vi CJYNV Г А г r-~ -\y у •:: -\ < •; :,W/ •Л NSC1 ".IV Vi1 'I P.J i.i> ",i i IT ¦¦ i 'Л ¦ A' I V f '"-SS| P: T ГП А Г 4 Vf j - к AKI i VI j ч v.''- У A " : 1,''' P К P-H^V^l i
i'W'l .' iVI-.РУ' I. VL'-.I It'-, IV. t;AA;\P .УУУ! hvr-\V-0;-X-> ШУ I fll'-iPhPiVV: I fP\ \ bV . I '.VP Ц1АЛ'1Л
V... "'V'." AAfl fA• PA" IF AT-1 I. ,\Ґ ¦ 5 .ДРГ! Г . 1;.'"'"" TTSP "О 'A "PS'V-'H ""¦" I vk t,-'PSn .', V П V г =¦" t WTT
PPVI ' ! ,A='f!- V4. . ^":У^-АУУУ\\А"У---;У|1-У i Mi гТГ!кГУ1"ИУ ,У ^ЛУУ -' A- (V ТАРА- f. i \ Гr--. "" G L VJ Г- о'¦ J, A)P Л .'. я? FT У-Tf .v.-M "V •.. F.Q АГчЗ I.PJ' V V C nj f F У ГА FT 5 РГI ~v U~ Л AV A1 Nil. П \V fr.Vrii'i.AA V:)1> "V!-';V" 'VWi, Ц i ¦/ V jbfl'-i-L- к •• A ..,.P-A.VA Д!'1, АУЧ,-. Vl 1С;. P. At,HTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/V, SFPr,1 'P.V.-'iU'P^'Ai P'AI AA. [V \ j.APA v" /-Р ';..!.! i '.AA' АЛ. IPAIAi'-': IM -РГГ ,\ *-Л' A, .!.d.-iA'.":'-C.ii;i
If pTH 1--H-} <У/.
[Ф--АГСЯ'А5 . 5ASV PA: КЛГС?К?СМУ:ГЧУЛ"А vajxroo'.^ ¦•4iv^jLfi^rA,p; г.- ну/, A:A ,-f-i ;.Р|7ЧАР
IS ¦ .."_..;..'.A ¦ ' i i . ¦¦ i ¦ : A. ¦ " ", •
nF,iVTrrsr,"ii: 'A:T T! -Ч-^Г'-'-к! P'AVAf " '.-Tl If^-Gi r-^r-v - .УМ ГАГ"
Фиг. 61
XL4P15473 si;,- {СКПО М1 _ 1 S A -ДШИ CD3 ; И 31 L1..17: i"nli.il
¦-•N4 ¦"•.' < 1"-П"У,-гУ > 'vy\ V,, |%- АРА I AV; iy.L. гргк". ГП Г ТРГ ,-1
в -V У-P.SVVJ. И vV V ¦¦ P6 . Al iVVV5t IV ¦~: S3 ! t> . •- P" IV- v Г о - r I A f.: ^, SI- V ff^/iVAGi.'.-p'AA." ЧГ|,'| Г^Р".- i Vе VAA'f A- y^-LP 1РПУУУИ1Н".|ДУУ'Г"АЧ -ЧАМКп !:PVP-*-:! VM • ,'AvXI :T-TV ¦ ГУЛ'УОУУУ ifj/i .'Tt'pir IT'i'fv4!'^ AVSV", TV" I U Jl\'l Ы
]PRf-Pfiy^ Грчр-- \Г AHV" J;Tiyyy.A к i ¦ itr; [- \r-:> .rHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/
KV".'" AV |w.K:..'-'i ПРУУА'.РЧ
! V'i uVN ~Л.ГП~4VV.T;-А;И±1Р11"."-'.V i'iT, vT\ ",4 у Г-У(tm)~1 ЛРУУгТ:-.иСГчЛ1 АР ViP'VF> rPVTv"i
урло,уiVFA •¦-viay.."iLV-;;ъ\v i ". 11 ) i, f sv*v-iv"4:Pv'HxHV'> F у ЧУ-АР. У ДААУУYf:> AA-л. i VAT A v, > i к ...--ел .•. л > i • ыг.щ"луиа% :c i- -v1 ? A; v и V^I^VIA-I^:A.:;V:1; sy.^K' I 5H ..-OS". Ч НУ f-.-i % 'V P.A г г.-т .V-АЛ (-v p. РАНГУ rv \'Л-,у <:¦¦( rjuii: TV ~:a, -¦ г г, гУ; > . гс, ;c, r PC-IC, PPA :Х(ДЛТ. J г г <: ТУ 1 ¦ A
.V VTi "P УУТА> УПУ; ' й1Д'А.ч"У.г. У- A-FVV 'i,v !JH:4; '¦'VPJ^'WM -I", ¦ i il i ISAA'T1 Г.'1 Jh'-'-T " > A
fVVHu'V AC V1 SJ vi А'.ААГА-ОССАБР Г и -.О Р'ПАу !VACPSv- ,i ААР-У¦ L 1f i-.VTVVVV AVKH'.Ai-tvk i УЛ'УРи ¦¦/!.> ; iN;V \Pi;l .AJV\4YPV"V.iV 1VI'! Vi FoVl '.l.V.in.L-.-, -ЛРЛ1 '-"Л'!:. < I -Sf Л С S РЦ-А A P
l-ViAty.-fl \ЦУ"1 "t '':?'•• Vl'Vi; АУЛ'1 AiA'iPi -'PVA.'А'УМ A ^.f." P. УУА'АВД .Г-РА АУУУИ
C--AHVH'-' PA'S Si У > A К
У |"rq ОНО лл*
L'i.• v-i"cfР:Ч"i> -.s vA-; > .уr• Tfr^hVT'v-v^vrno'РОАЛ"•¦ ••¦ \.[глг:) РАСТР: P;:TГУО> y= АГ-ЦПУЧАP
1 l-'l/.ifll УЧУ "¦-•УН'-АУЩ : К/-: I VJVAA-VI Г !'r Vi VLHA Ау.УУУ.П \1Ч1 v'4": .'-К'-. СДЛТА' 'УЛИАНАУ
APVVTPf..ГЛУУ-'У, '-:'T T! У.'У'-УРГУА-'А "..~Hf;f;r-SPV~ л-мп-чгг
О/г 62
ХГЧ=Ч-54Л7 аи <" С?** :ОКТ10_Н11 Г> * дми-СП 3/111 33_l 1./-7: ci:rl-u' :.У*
PL 1 [) ЧСУУл!
ЕV."> .•. G.:-1 X:Gil":у с.-,.,¦: Gyp.SA/?.'п\\-v¦'¦ 3PG-.SIE YAvSEI\'J1:ST!h№PAFЯ P:P;:P-SKAT ! .! О .TJi! -\ '.Mi ftW. f ¦V^A.f.'iL: у.-УАРУ, I. v i "УААУ У РУ i ¦! ¦"• АУ f. 1 У f, -..41."v О I ru-V s v". ¦AHSu.-V Ь- '.Л"" 1 :jy.',,j f.y;> \YI-."' '"j^ I P PA, l VLSVN lM".P;v;:''f УА • I.1 •:! Г РАУРИУЧ "УУ f,...; f. zp с |;o,;-,-j -,/r; ТРГ VF У'УУ ГУУ" "T - FV ' < F Г-._'А.''УТ)(;А' i fiA "T!"P""!F Г FY P.'4 T • P WSV TV К J5 VJ К АУ^ГАУ^Г-УРД iFVi ЧяЛ; FPA -.Т7У ^^"'.P 'Af.'PP ГAI IV-PJ' vi> Г.Г..F"-.v-'=.-(..-pf /1\ ,11" Р> 1Г;'1р;-.У •! У.4А !V УУР'Л": АУАУ!¦ РУУУЗ! Я-1 i\Pv 'fУУ ..' iPGk
PC > -;:E-C D ЧС:> ."|
r-V0,.v-'MV"G. vj- vp^i wy'.vyi, j, viy,yуиуii;/-i .^v'^iVAL'jL'iijJ^lL''1' " ;f,--i;-4
lYIu-VNV " ДГП- -AYV ,',n¦¦¦¦¦¦Tгу-утуYAY,-У у:р"У?"! ¦•у%Ч,ЧV-СГ W АС V vnvpFFPVTVS
-дргу.у у -vi-:"fivi fs,-X.пгч-г> \ \ч v•' УМУ.ТГНУ pvPfti -к -> чiFVIKS-A Г- yy-:y,\v.iyyy,v VP:i '-У
у wuvщъч.лк"яо-.дяа i• я г.'.мулукап Ч-FOU^.VWU-IPIНУ у у:уук?:.ш iыои &кчiIHQ
М N Ч ЯД Г Г.-Т й •" 'Л (У R 1ХН ГУ тУУЛ' AW-ЧУ j <1Tl -/TV": Я ?У г^П-ГЯ iG тЖ" КР-1 :if jAАУТДГ Г-". Tv ",
У "гп Р r;-*v I.INS*ilW.'Vijf> Vis н^-УрМ! Д> "-vFAP-VVSI У-Ь^м! IISP*. 14 H ^П'Тл У
ГУHV"'V CC GIM! v t AG GGi I-G С С/Г St I и i С i PC P-r :УР,Р PЈ v" . i •' •¦ Ы! L'P" I У1 S.-i I > -Ъ'У! "IVV'/ K.H -. PI- v k
i VA,"" <"VL" - 'У--; i!*A' KHIi : ITPVV.V.,' P-i ЧЦ! > A'IA,., <"I v"a.4v--HTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/PAL-:-,.:4 <1Р.СЛ"--ЦР!П I ЦА- A.P
! !ЛУ CJJv'i 1-\,ЗЛ-У! Ч АЛА- - ГР:Л,' АУЛ! .-iAPiP;\H; r 1 А А: ЧА-Р" I '"с. P, Af ЧА'Д K,/.,!V, РД АР VII EALHH HVTCyttLSLSPG К
i.A i:;r-G PI wo > > ¦/,
i)i v M "C S FA-i PSAS'i Pvlf P:-Vf 1""С Pft^ С UV У:'',У 'А УСКИ PGO^"'' А ЦУ.А? 1 P'-SGV^; p: T GS"G "JCA= AH l.Tl 74 П P
P .. ' :1 ¦ 1 ¦ -• ' S - /, = •
'IFV/TPf.Г'^СА-У-У! yi,Ti -Car^'k'bKVYVVr r'-~Hi,fil "^PV_ y^JP'iF"
О/г 62
> :ГЧ = 1"5> Ш ачг* '.ПОП :OKTIO_II1I 1 л ,"пи-ГГП -:il1 33_1 скп-л-.^'> :
i-i, i :"м А О \С. <\> :!
EVO.v -VGA G. vO К- G51 * г; САЛ-; G¦"!?-SRS' Vf," N'AV: С f'G . 3i::YA-GB V '> ЖП Р.'-Р F'? vг G - П '5 PG h SI- % " ! f! <". .'Ni' - '-HI ", V •: G ¦'¦ \i. yjS'\JS. T :'ГЛ I ! VV^A.V РУР '-рч;р-гп vi;ATPFAI v/vvrvyi"Г-rv•г?д.VTVAV", sriA .TS PITI n-r-AT'Pvvsv TVI fj3v: w
G.yv

VV:',VF fV.'/P ' LSVM-ii .'P. I i\l V'P!^!iPGK
К 2 -itC Df.С;> ,> '..:>
i.VG. ?PP\"... vG.'VP.-i.-HGP.VV/-. 1 M-PWl/NW-, .,цЛ|-и*" * . '.УУ'Ч!*. 'Л.* lh-'.4 <-vkl. P.P'-! А'-РЧ '
! P. и VNI! г rr v,' w ¦•.i.-'/if-Trfyv f ,f if ii: I/TV vs/ft*- ..-"p .¦¦•.F\'iPt:T::'"-:;r'-.Ai А г v •.Р'.Т-ГГРАТУА PiGC, a 1.1 ;v s • • f - i v i f; '¦ AG i ! :л ч v f v •'.-v,|"i т P .I i v г \ V!\i -¦ к ' ? \ i к vl i'. i" •/- 'i:-! \" i тPi ; A I-X-. AG- \1 v f: L м r A.VIV G С UG l К ,..vZi. AAA I ¦ i J. и}М .2 V: VI'.'Л Л s_K.le V, "• G nlHfrf гЯ> у'Л '^.y^^ П kG.'OVP"11 Р-1 V' M \ Ч ЯЛ г TiTUVft ( V It РУЕКчГУАААУУЧУЛАГУ }."TI vTV '.К.-" A '-ri -. P" VtV" PG""G КРГ. :AG AVVP. if Г " TV " ¦ С
y'Vi V-.=-TV> "V ri\'vrj'.':vi.;i;."y.-VPO in-;-'r-jriy; wpji^AGvi yy.'^i IISM* r-i иг-иу-г- А/ i.G V H VVV GC V h.i'.i GG GG 5G V i.VG St 1 h: к. f P'." I 'As' -VP CP.VA . I ¦ •• Ь P ¦¦ L1.' I. v 1I -¦ 1Г1 Vl "IVV v V \ KH . i t V t, i V ViVCik'I P*P3,V"I • :", VPG I'PVIJ .W Wl ^P.-> iPI VMY> i 4 "AV'V -iA I M ¦ I v ^!ГА' <")(л(4гА .( AMI
EAIHKHWQKSLSLSPGK
if p:F"3 iAWO ЪА".
WvVI"PAIG-G.GASvGVi-vTiTPAGCfivA' W----AtПО*.PGOS'-AUVGAf j P-'SGVPI PrTGvGAS"G-f ЦП74Г;P
IFiVTPf J'-r-t- 'АЛ, T! /г 04
\:иШ *scr_> \
ХШР I/;;;; i (м.с .. -,: , г
t I t 1
j,.' •: :-1ИЙЭ> Ч - ". t ¦ ¦. 4 ••
1 1
t . V' its -'> '?' ; I 1 J"
m r[ r i j
-§ ю-
° 4J
О) 1'
0,1
\* ф \* ^
# ^ ^ ^ # ^
J 10 CM
DJ 1
100-3
0.1
4 m
т r-1 1 1 r-
\* A> N* *A 4* tS ЧЫ Л ЧЬ ,A
' " " " " "r " " " й"
ФИГ. 66
о со
Hi 4
Г -1 ! :.a
i.. i:
1Г ЯЙ
и; eii
in • ..4
Hi ''1
111 ч? i¦ 47
H. SB I.. I'
H: J! i 'A? \,:.:¦> ,.: t-iv \'\.JCJ HI 12 i: -г.- v. *:¦:> > :..-., \УЗГ.П
VA \ ,'> jM;y'rj.\::uAP
L . ¦ I ' f-i?;j'V'i"-.A
i • 4" K""--:ls::u "ni-Hry
L; l-¦ v
L. 17
HI lit
in ч;-
HI :=ч'= ¦ :.4 II¦ a i
II: A,.
\ l.iv'NioOCt \* Ji/NlOQD/SbOOAtt 4lOOD/5tQOAQ
N • .к.".1. i v:i:"i:> л;-'.г
N. ''-.-'¦:-'-"'.'Г-11Ш0:/А11М0 \ .'> Л0ОД/АЮШ
4T' N":;i\.TJio:-Dy.: одг/д-иг.'
H •. _C:. i... I ¦ \ ?,Зъ; H J ivib ?i j'j;',v 13;.; ii: :r = • .IT 1|'-!.!\.'гл;оп.-:-;IC-ID Hi icь i'.л' jЈ.fjP:\4\-'yj'jf.ij,:-c'JIA
:j.-iJr,-.-VL'.> 1 1\\;1И\". <;\ЧЬ <-
'A.iSv".;.'::i/-;g5;:.-iP"-i ;I4^/A4J:,'"L;м/';-!;. яму.
СМ. Ь AЧ.n> ч?iа'ЧS.^:¦,-l^JA < .J|,l: к,"А4У.-"-7Г1'"^гГ'/1 'П/i. "/Л-Н:/: ¦ 'И/- ^.VL'jvi 44Л:Д4 •f,":7Tl':r::":l 'Vi
'IP!а-HTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/М ?> .""!. ¦'¦rL'S;:.'/!!}?-М;Г:Л.1-! ,'i 7rsl, ^"i"./| ч-,.:
: M'/i- 'A4Avl 7 r!,"''.'I
•J..l,|./A4:..'H-' HV> '|4-. i
Гц; N I\M 'iy'i L'.iЬ"
Д-5: iAA4 !ч'.7г!,'П-,!Т'/| •$'• <>
"п:!.;'л-1 ii.': ,¦•-1;л'1, iv. |4. K-A4 i Г Г,1': ",;l'i'i
iJ./r//;-l'-r.'*i 7^i/^;ir.-'i4-.;.
I! ¦!К13 i ч Л!," f$ I- -lib ^
'ФИГ. 67В
vi- \z v: II: ,
н- с/ г 4; гг;T-,, ,'-"глл-;.'!~;|. IT-D ."I-I;P;.'-',.I :;- ;ч "iV-~\-\vy
lb.;-:.' i :.4' hJjv'iL'lA'ni.Vh'i"^ '14. f,:7'.4 i-./I.'r- LWv.,;l 'Ji •
и! лС-? ¦: i~ и?irs> ¦-:¦> :-*- sx J :I 1 иVA-JУг-~'}'¦¦ ТА:-г.-л^?-i
sii 1 v I' i.' N.: • <¦> .:v .;fji.Mii.",..-'MLOij/Mj!:- ¦д-ик-'.-ч.ы /-iir^V'-'n:. i
SEQ ID
t'.'ULVt • •"IAIVi> v-LSiK.Iv."л,лS-:I f > ЬП^ДЬУУУКОЛ ¦ С "".UPS
Г Ч V ¦¦¦¦ <),Vi V -. i-.Л [, ¦•¦:-. •• ¦ ii V !|.1У> 1 'м _;Јl'ЈV.Vj ,f-;-'> V: - С:. V -У V У,' - K.-'i. <-t -"AMiS:y,; 11.. м; \ V V I ;,з,-
.'¦,[/•¦¦¦ С ii \V1? \ H rV v ¦ ¦: С u • < L i v LCSH - H i h n
i \; и vi v.Ci'Si УУУ: sn;.y wv: I " sh^usyyyy^y/yi ¦ vy,v:\_vМУ ч\ "¦yAi г лkf.¦" u : juns i \"!,'"".oviLfvv-;i-Ty.v'v'i'v - <К> УУУ;.vv-:Ai-/.",v-;crv У;syry'Vy GIV riyi <> y> 4Ci'"f-yj5nyyyf:> }
fNl У'-.Гу,. "Л • 1ЧУ • О..УУ T rJ".".\A V G ^1'иГг.Г'Г\"i .4yi |-У Vb'.R -УУуУ :.У-"О.T> ' VV-.V У t
-41/'' УУ: Л- У f:I .U I I I V i
LV;;LVL.-CUV 1"У> У:Н1"- УЧ> -У.:Р • S"> .Ч.У.-Г-.ДА,!/ A:.v"fLA.4'v:V-ilA^I-'-%iVvV;-'\.,i;V.:i;f}'- rilS:l-Dc к4, l v •• J.V 4(."> - ¦ л¦"' *Ч 4 м "уу v, уул '-'ii'V "u;.' • ' Ч-
УУ-УТО" "JV У.Р'ЧГ- ' VFI ЧУ" V' • - vJ :4 v л ул-Vi > Г;г - At- \И •" i C, ^ N'PA У-''f'.".И-У. :!: АУ-иг ir, C/.'J ¦"fc."t'-,L'"',-C/'.yV ij ЧНЧ' 4 1 b 'i f\_
Gv.L" HI 3C_lI.'i ¦-'
i vu vi -.:?;> J VS:P < 1 = r у " • м v^r.'^-.', viK^^",: <',!' :vvrn4i^iv-4ipp-v;; -yArsvPiy 1p. nn1 к\ч- ."W*.P;-.?гт-•,.;¦• <"[-..^1-.Ч:,ГГУУУ=''У-/.-"У Ч-^- yrvy.-t -¦> -=.-к".чг-:ч-.г--р;чг,?-р"15Г;-'.V.M.; < = РУ-vppp.y-,-11 ?;i;.л.;ч-1л/у"_;чнчлчPVVС.i^i'iiKfJW-i:orтN <".я''gv"ччну.ч 1-.^ <лл- ч-;;:е лп * 47.1 '.у > --¦ \ 11'Л_-.---'Ч :-i и у I г vi С.УРЧ РРЧ:
Ь[Д.ЮЧО:ХХЯ
I vГ;iVP.Тч- : ,Vi.vP;i rx f ifiл ;П"PГ-..-1-,iv.'\ R-j, VP4чv{: vvvT.PiPSt ' \у. VГ'*¦ f:Svi'РУ ¦ Pi> :(-py K\"i v \> ЧТЧл kV m.'V-PlV !рС;--,ГГ,Ч-.---А'/;Р.У--у;Ч Ц;,Ч"1.;;, PV'i УЖУУУ JVPAP-I'lsMV'-vvDj РЧ1 "V'.rc, ••'/!: I k;;;y;ii~;.,;iyN';;A4v\"V:,J 5: РЧУРРРУ! iC JH".. yAy ¦PPA.IV 4 У-1: VI, 1!У, VP": J д[. с л yv? 3 к HVV •' > " Р='У i: I.PVP
St,QU3 вд-адл
PVI ¦' '.jVN'i P "УЛУ-" i У P. -f-i P:!v.> 44V? V" .4: "ГУ \~\-\%
(У,: рг-г.'.г,-- ¦! /у vj;у i/у.-:; -ЧУЧ:г у тv
1ч-¦ №.:; HI J3_> : I .i v;s vi ч.; iu vi :РУ. -i > p v yv-,.y - > • i Г/УУ-УЛ-РС-У г 'ЛАУНКЧУЧУ'у • ^чу^упу- i i\ -pi)'
К\~\У .О V V i РЛУЧ/У'" УЧ 3y;yyy V.'4 Ч'У-Т, '. ТЧ'УУ' V4S.1 .Г1У1УучУ1ЧУ1уР4У/ЛЧЧ'р
isi, vspiv "v1;"/у'сд/ ^МУ.У.УУ:) H"iv.PSPP-P> :-Q'ji:AJ •'¦'¦'¦liG'V'ii- :; <-v- плОЛ'У,-: н:
ЛГ5 * 'С "Л i ;,V> ;Л• IVV УЧ У Л"ITV! ? ,S> PMfif ii SCQ ID 40:XX1
t V-Vivt. У :4VLV PV < У- iR. VI,' УУ Г7Г,Г( .-'l-Jb.VVv КУ'.'Т.ч.у yyV.s-iRSp- -'.V ¦;• •¦.П'у.Ч-.ГЛ'П- [4tr
¦'¦ : 1 • • • • - 'p-v "¦¦ ¦¦'¦P. ¦ "¦ •
P-J уч? v-ym 'LiViji^ifLvr^-vv:"! ;чч.кмт;м Gijjiyy;;y.yi.p.-лр.у ny,vr: i д[ • ¦•••с i лч;. \ HVv •- ¦ v P. v~ ч и vi
Si Q IP NO xxx
t- ••¦ '4i '"•¦[• ¦ •. V', i" v, pi,.- .vi' --4-4.V.P-1 ¦ PirArvKV.'V IP j.c "¦ у л i, \v у. м i^y^j vy у - у. vvv Р py - НУ LM р l.'VV v .г 1ЧЧ P \тъ\У-чч '•ni4Vv-G4:p.;;^-f/pr..p.,44r,;ri[ \.т..,'\ч
Srriirj MO:XXX
! .v...-p;.,> -..!^spyyvir> yyX^::Iy^!j^"-'^^1 У.1!1*'УУ^'"'Чр'-уччиvrw-ynv
(УЧРГ Vf -УУ! Л. ¦ Сг'УР -; TV
-Фиг. SiD HI .л г.
rv.a vi У:Г;Ы V/JVP/.-1 •¦ г v^ivaт- \n^piy,v\"P.i.Ј :,.vvr.p j N t ! ¦¦ "д i .> ;.> Ki.it- -ь !n> :s
К\~,- -.у.-П") P ¦'-.РТ'ТЛ i/¦ VP-. *s-> T .\f-Ti ':")•: <г F..V. у "ЛЯ" УУУЧ У"УЧУУгУУ-УУУ,;-рП > Г.."> = " v5.Pi V 'VI |Г" 'УУР-'.у "Ч^ЛУ/у \'G ;?TP'" К SI "P'P •' •*ClW*.\- <- v i %ЧН; :• 1-'C ¦ I'> I м;
Sfqip\0:XX)l
i vr.uvf.7 -P.O.VI,: '..Г' j-i.'> .¦'.•-¦¦> .-[" ¦• P'. i ГУЛУТУД-У г, <у rv.-vr,.".,к'лК №.лХч"-ч> y рР"1у.Г'0Р
'. '• ' У : ¦ ¦¦ .¦¦'..'¦ ': - • - - v У '- -¦ .. ¦-'¦¦.'ч ... i ; ..
p.-j,:VK,FCj-siv'iLI^^Ж^^Р^'Л'ч'?;-J?РС-КУТУ-; ^ХМУДУУ.ТАЛР%,,ч> .,:.•-Д rsyvvr-: i
Л['.-> 'ГД-,-.У\ :-\H\k: yry-Rl.TVi
SC-,Q iu нощт
IV 'Al VI.;•." f it, I V; [lV.-,41' - P/i .*. - ¦¦. I J t.W.I/ЛЛ 1Л"! * ..jV'i" IV'VVlAVvvr-. /-!.VF.}''V--.Vi ViT V~\"V>
SFFIID \10:ХХ*
!v ¦-" 1 •.!. -! l: i VSW П." F ¦;. jj ТЛУ ГТ> У п^УД'Р'У к •¦•№ < G'. '"?'н <кА^ v I'.' < К К- Гби ¦; 0"л •"¦ ,"Г1д ?УУ PF Vf ЛГ.--"': fiVVSVV!,-::;' : T'.
Фи' oSL
из 32_i:
i v:u Vi v.-iui VUP" ;i,.t! г s> : УЛ-Ч!Т МГ^-ЛРУГ^'У-'УЧ'.Л" ' v vyp!P> r; AM w^ry - ли:.1, м,; щ.сн'^ к w . 4 ¦' "Л Р "'¦¦ РГТ <чч ¦ г - =; ь г=!-, f А - т- -у1 ¦, рд гя~ v4\--v-i" -.-Г .ЧР " .ч^ :ч -. г- яг,г,' рй > г/. v -л л= р-д •V'-.PP.-;;'-,' и ;;СЛ-1^:±11Ш:л±11':"-1? [¦¦-.-КУНУ" > Х1,^ <2/'.Ч-УРАИ- vr.^i-• г, <.v. .1 -УЧДРЧЧ. ".к
ДГЗ * ч :.\ I V/V: \ ¦ P'.Vv -'Ч ?1,Р1 ЧI тvl СЧЧ;1 < • 11 !,
t v г; • VL ;.; :чс LV с < G ч у н, чч.у.- г рч • чту-1, f K\wKjf. "* т. чгг v.- "т. pi RSP \u tr- г- < •¦ \if,\> к о ••; т r-л DP-V
Ч "• •- ¦ ¦ • ¦ •¦ ... ¦ " ', ,, -.
Р-.1 W I, ¦ VI il УУ> ^"~У^ШЧг '..t'VV'r; JiPGkPPRVS ii ТЫ-"А, ¦¦¦¦¦T^P-^ Ap.-W^i "f !4ii,> T4'' I .4D- f .\f,vP;\ H W". •¦ <-3GT tvvuvi ";.;.Vr/;.i-",.-.-Mi4 4v.4/.^> -_i ¦ Ч1ГДМЧ;УУРОЛ "/A I • У',"4P 1 КУКЛГ;Mfyjj4v kv : IIVFH.-PI P\~I •• ivv; p,\v.vvvf vщ-!.\л-r^'T/yvv/F.".УЧУ^7 4~v^".
У"У
Hi ЙЗуЧ b'
i vu vi <-..';ы vy^y, "p v: ^v-i' • ypf^vpnyvivyy'y'.y '.v.-ri=-ii^-r-Ччу v;.f лy.vксуч i p. члд
кЧ~> .- УЧУГ, P УРТ"Т1-. ^РУУРУЧ ..Vp...^.V'.-J'1S- .У-^-КР^^ ¦-. . Г i^f",,. wl 1"
I "51 Wr "'Vli'" Pli.'yj^vI.A№:-ijVVV ¦; Л H '0 ft; i 'P V • • p.PTijj^jy-У у p у ".4i I • :; с л л т r-s j л> • •,- . Г Л,Г> * ,\:л s;yv"/Лt ['ЛУ¦ VУЧУ" 1 ГVI i.S> P•' I • -!I Pi
!> rqjD mmxn
•, .-ravk у r.vi> ;тг=.рр."я-:r~• T-.va.iKVVVR-V.":.^"i y.-v:.PIRSP- '-.Г -.уу-пу УГУ ['ГУ p-.i "y.s tr-¦ vi; i P-;v;iiry,;.*.:-IЈ;^;..v/v;; ЛРСУЧРРН ус j.Ny.A УУ^АР, --,,-У У.--.; ПУАУУ!
< Ф1 Cv V-44 :\НУ,-••"¦ РЧУУLTVl Sl-llifi 40 ;№
> yjivpy v.v,i vv.i4.-y ip ¦"'..'¦':• PI "¦ •ijr.r'.KiKv/viy.-/- У A l"'"^ШЖ:2\Ь-^ ' "i1'1"
I:\-I ' qyy; p.r"У ч У-С¦ ¦ э к,?.,у;ryw. v*.'у. v.-ys" > ;т-.".> ,
SrillD \v7:XX"l
.."'V•¦"PJL-У ! v'5f'CT"vl I.""'.ууУ;'Сryj.y4.1 чNP.'r'QCh •"ЧКЧР'4Г."> чР' н <р:Ау7¦ '¦•'ИРлСЧи Ч Г," .Р|Ч (;/.> : J-г у '"г/'''^л ,уу--у > vyy С,-Ч:Р' i тч
r vj v"i •••-.;¦> .:! ViiP* ;¦:': г' vvyiv-i M mvr.vvvp'VA"•"',;"-.. I ; v;vvpiiyt <;Viy-v\ y-.'yxrx-"-1 iv PDI
РЛ1 •-• V 45 FVv-P'7'W- ¦ Kih'IVfVF ,'. V.V -.- * > /. Vjf-T ,vTi VVV " Г/-"! . Г П t. Рй u~ К -л Q 'V* V Т.", F Г> 1 VPPi,- 'у 11 ¦ "^i^;;p-/V/l_;N^y.VV^ j"' IT, i; SpP-: •1 ¦ VP T N < Уу'С vP.'-.R • '• I ¦ C <-V. i i'-p.A> .-" ;•'". P. ;¦, r) v,'(" л:. vv-. \ i |-.д,\.:ч Л - |~Vi CPi II IPl' 'I
(у Pii vKrr: .vLvii' v" HP. '' ¦ ¦ = ¦ • •¦ ¦¦ '/л TV VP; лгул .yv i. v i vi.b j < '.лУ., pf i if i н x; v.: н\-:-\ j/.vv \-\\
P-.I 'V'.f У "VI: !' у-Л] C.i/У '.\LO-jy\Vi;. '¦¦ Р^РЧРР'Р: Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки.. -Ч:у,> ~ i [гч <;,л,у; - |-ЛГР "¦СЛL'.Vv";\HVV'. :VPPTч|.P',-"l
SE:Q lp 4Crt"
^ v:;tvp4".p;> ;,i.vt;i\.-у ¦ Р.УУУЬУ i 4j.yyimv-yi:f..y 1v. i;- 'УУ^ммуЧ'^^^ iPVPVIX
к\n ¦' uvу; FA:P7AVVV"C Vз!.- <*;vfi:т vv v.vvлxу ivn 'УТУУ.
SFfUD JJ-rjPXM
! .*•¦. vl-!.-..! vsr-C-'I V11. L-Г:% T-V-' ГУугуглу-УлСh -':l-к'-.I¦¦ <Г., VP 'РНКУ'VVРлHу;.:,).! ¦:Pj"л/Пд CiA'. РГ"Ч .'. Г--"'': P ул v \-V, v - f-'i fi"
:;¦"¦• К-!-
И: г". ¦¦ • -17
SFQ ID МО:ХХХ
t V'ULVtУЧlALvЦ!'У.iLK.г.'Л.4 JCI ' - Si ¦ Ук^УЛУНО.Ч¦'v.. <> 7L^V/V^j!.IKji-^jlvL\-\J;!]'jL^> bl^-l^ ! L"IJ"
РЧ. i' оду-' пл.;IH.'.V'-VI v tfo^Afo"'f-,(-•'''-"ivv-> ,; 'i ?.%?.. краучкр-ч"(\;i"'.vv"ij
PSI 'WP^f-rv г- ГГРУУТ, w " г rp-y, УЛ-УГ i: ц-рйь ЧРРУ- ra-i м> '.дл;vfyyyvi\-u ¦ мд ! P ч^ср-" ч ^Ь'Г-ОЧ2ШУШ?1- '-CkYi l"L! V Lv34~Hi№
i . ;;i vi '-v,. SI v;rs; PV.C A-V.VI - чц4ur;'.v--i-;;iУУЧ =-:-':i v/vjiPipyv;^?/-' > , V-\AI v/ktv < 11: глл i "v I.-' .ov-i vp.'\;-i v.wrv^p ^K--> "^:-p-.'viv'v УУЛЧР^С-РРЧПУЧЧЧЗ • гч"^лжrv ivppv^p Fri.-wv"сс-p.ii ¦•¦•¦v v; vi; < г г-. грч \I'JJV'.V-.VPP; j-i'P.^i p., > r,v i РК^./' vi-.'.ir'-pvu vv,yv,yppyyrv4F Л1)'-"-0}!_:у;Р;Л]РЛ-v= rt;x.! "l PVI
L/JL'-t. Ч-'Ч LV С > '" vP; ? LP 3v ¦'. ,%S С F ~: ST "3P s f • '.'.VFvl; V v." LI '.V-V. -1РЧР -'Ч Ч ¦:\/-"- > Lo'.-n' ч ||44'MJC Р.-'^-'/ТПГ- S р'.-,рг;г- VFI "Р;> '" ,''. -у I 5 V, '.Л hiWVi УДГ - Г-Р \Р " \ Г- •' ti ''рл • v и"* Г G/..J ! t: Ь Pi •¦' > C.yvyijyHVy О С IJ 41';.
Ф\- V.cA
Sm, ID !4(r):ЖХМ
t ."J, LVt i 4 L"P Lv iJ! i LP, Л УI - • bhjlJPV'.'VP-JP <' ^ ""V1.; 'A'VL. ^ i PL- bjLi jj'l';.'_'lv;J jyVMi."- I L4
r'\ u.w. pp.ii/iAv-viv 'Li;Р].мyЈ .УЛ*.р'Рл; С <ГУЛМЧЛ1Р\WI.J.-
P\| ТУУУУ"У fi irPjirli ' f J > Л N '.V VPj fii'PuP^Fpi-: rii - I M ил-'" V P - г I : У i V.,\ ! r- ^Ц-'Г" Г
.'¦Л.'--"-Pil^ilLlHi.lv1 vСPJ ; 'LfVLvSH4PNPM
\'.:V- VI 4;:v:| Vi IP'V Л:р Vl A-Vl I T \P i ^I.SP'V.'VI : V."'--y. !=.[ f- ,А,Ж!?-(. 'j--A}y.-fU ' : 1 Р.РР-1Г
I ,0 -i} . Fv'. '¦ [ • \'V-,*'""""!" v -i P V P P Pi ? : ''Vе ?V № W-T С P." '/ V'"i'. F -V'} P,p; 'i': U < РчУл'л' p! JSC -'Л' I" TO {•
("Si"'/PpPvPy-TvPP ; J,I".%> > , 'crJ-."..y/';vnjr:pP,K -тнvvP.'.p 'G'P/ :.v'-'Л.ту-p.-m .'V-F AI/-"'Pjy pVV: \UK\-\ i-.ZAl \ -'II VI
LV: avi-'foOL-.-ij' vс¦;:J-vS-:л.у;-[" yv> •¦..ipv-'vp-j.-v r.'VLV-vvPjf-nyF- yir-r v Ov• p.' -i mW:
' '¦ ¦ '. ;.".i..u"v,...v.."l".-...Jv.'¦
ЬЩ Ш NO XXX
Г. A c-HOJ-'S P:VhVV!l' I'V ¦, v.V1 i \\: ¦* N'-V/i ".'a' - Г-i- \P " i V • "fj "I'..; -j • v "'••. Г <| -TVii: -.ViV'.i, 11", L/.O ! t J t '> !> '"'- :> ¦ _y\ (i \ HWl. GCLJ ' L!', .
Фи- W.J
Hi 0? j, -i7
SrnitJ Ч4):Х'ХХ
fc4'ULVthj;ЛLVUl'-*JCSIK.SC¦'¦ ^iv.i I i b^MJiV.'VK j.,ft, •'J <мI.-V.'VL.чIК.I.yfiK''"'Л ' •'"'•''ЛL'j.\'| i> .¦ IISH"• L'S
K\ .Г- i J, VIV , P. *.' i V. Л - ;Ч V Ч УК; -;v у ,yVI Л'-УУ,: L .> ' \ K' 4 У; У.У iУV:y It"-,i-I .\v V I VP
PS, Л.чГ'У-T- I ГГ-УУ Г, й';"~RTJV" V-VVrifir КЧt 4i> V! .f,.v i H'Vi "--V-v.p'.-VVi i VV ,.'./,, ! r M'Vrpf '"f
(v: ;f vi ':.:;,.м \-rjf.-.L\; > :..•¦¦: i-v-vi ? -'Vjyi/i¦/.*."¦.¦'!:: ii- vvPii: \Yv'yyiykjj'jr.-АР-у^Р^ую * v им;vi.-'. i-'v•' .0 *-i"i J -?-.'v3 Jr.v "с v¦-¦"• <¦¦ r-¦•• "¦¦¦..-,> ¦:• сs" -." v'i-у '•.- ъ\.' r4 t ¦'PIL'-'E,:j <3Lvi JP'vPf f У v¦'¦ <УVГIf5" i ¦-.,'vp.jД" :> VLV-,vvP.\\P> i:yr-jv;> VуaCvVr "> •".:TISPVI"v
г.". i'•" uy v"••, PP.¦ ,i.--''I \ ч с;'-. - о v. y,y УУО '¦,Ч-•
:'J- /¦ HO < ~> 7, ТУ У i iP- VII' P'Vy.',' -ул 1 V, vЛ hiWV ";fU- -' Г-С ЧР "' i C-,-"t;l •!-дV- • VP"Pi РГPi! i ?: У i-'. 1 P:
Н: ^ К -.7
SFQID МО:*ХХ
РЛ'И LVt JL.G LV L,!"JV Ь LP . ¦'¦ Л > C I "' Si ¦•ЧГ.^-У.'УКОЛ Ъ i%\ I- ',iv,p.i-..vi,!.4,,-!V', '.biki.' ;0:ч?Ж-:'"'"--!ч Iv 'пт <чu K!'i> -ViC-:-,.--;j,"i.y^.vv-ui
P*vl •УчР^Г-'-'Л! ! PpyP-'fii'V "ГП'-У'Л'ЛУ'. ;Г!";РЙР1Г.^.У! Г,.Л М"- ьУ-УУРад- Чч: us '.-.Л, ] г.Ч"У! ЧГ .'-.IJv''Р? <Р!У11ЧН'Л;у; С11 У; Ч vLG3iРИiИ
I ,ч ц vi ¦•-:Ci-4i V;p'P-Si!,. й-ч-: i"'\иулдруч.'-тч v -. =I \У--Ч.F.IИ4;учу уу 'у-AIу\у рс:¦' 11, -uus i.w .оv ppy-:i ру-1 р-."v• г,¦ vvs wFлч-д-рлг-"L ,-Тv?.:-> чрpi,у.у^ ру ;-уi: -vy;-py; rviap- • V'QP
iSrvi-r-'ЧЧ ' Т-ТРР ЧУ^ -.,/гИ Ч'Л%У\Чд1г:р1ЧкЯГ-!У: Pjy 1_Рку" ' и-,'. К "/I , Г,-л.\,Т> "Чл.'Ч' -чр
•Х1)--"Г.у: ууу ЧрР.Уу > :Ч-С, I <|,! VS
L> • Ч;LL.-У 4i <4L-.-СР'ЧС"гIP_*ЧУ ЛЧvF~:'fT" <"-"> .f,!-\".*," VF-,),*.""У ч <У L> •!Р ЧР ¦" V <уу."_v :4vFP Ч ' r|V'№'
'. ; л-¦ ч .-".^."ууу^ уу.у. ч. .
ру y-/Tq ¦ тч-spf; я . v г i' с.уу уу -> ч ч ч\у л uwv> уу р - Г-РЧР.' ', й -у г J •- Р" у • урл Р РЧЧ 4i = УР, <-л~. н ч
а.чо 'b.k -ЧР-> '-^Л yiyi;> Н}Д'Ч G У У 'II v .
Н : •"> ¦' : -i7 SFQ ID МО:ХХХ
tVUJVt^j^LvC'-'jvSLK.S'.A.VjCl - SL^Ll^'-'"'-''*-^ УуЬЬукСч !
(Л I*•' o.w.;i(.'Vi/!.й-;-'?ч У piyL-yiZ^XiL-^ v,y;-'i слс.мч^ил'-.Лч f "i ^JLAWCJ
I'M "V -УьУ'У i ¦ ! ГТУ rii^.-;'(tm)rj"'A^'.vynrjEP:.^ чГ-::1.:-1 ' fA-i N > H л; V R " R -Г 'У I: ГУ-. , I i^'l^Q-" "", f .M/''-f.!HiMyJ±i'lV;"-'j ; •'L l VLUiH - H1 i- P
n:a vi 4:.v;i vУУУ i-.v: i-vy.-i; м •.^Л1р:\-ш.:-л~,у-л y\\,m:\iyv.:'> "УУ/л-гсу ¦ si-n.-ns i.v L-' .ov -i . f'.'uj i/'.v¦ yryчi-- vsviS-'yy.v"-v.> тivi"v> SG • f"• p> ; i> • rp(-;сУP ^:j.-w ¦¦ г t i"ЯУ-У-УЧ л> ч; г;. yjгкуул-уу^г^гч со. ;,пн^;р":; r-.'.R -ччучч-у..т;'-сл> .> v4F /iljv-'fjftiу/чучнлу y::.,G :.'i i vl
I'. V; L'.-t У У'. LvCi'v-v'.'L^y-y.o^. [ -. с,, -,| <> VYVR-J,'" чч-v.'i ;''V..-::,f-iKj?i,--'4fv •v. ^СЧУГ.С - r*5 yDf
rj^ y-:icv 7^J\:\yr,:- ivn ту--" .'"--yi MW.itf.rviyti'-'^psp-"' i G •'? <;• R ¦ v R д R I Г и 'л < -.ч- ; * ~ у in G. Фи- аач
SFQ, ID NO:KXX
fcV'ULVt •VL.fjL'.-Ui •iCiLH.v.'.'-AjCl "' ЬI j чГ.:иЛУУНОЛ-ClLУ ,'VL.P|KSyyV4. V y-j.j.УЛлIIVLit
P\, i"-" "; У;д(Ги */H)>
F*\| " V',PV^ V f i ! ГС:'~ v Г, "У-; " Г-РА \* V/V; i f|KRli F ч-F jVi ,Г,У'1 N'Ss.^vFtRi^V! : US У A I !¦",, O.fi ? I
ДЦУУСЛ1.УУ?> Н^У''I'L vLLOiИННИН
i •. m vi si vi;Fii4,s:r.v: A-1,-; I :yix-\G;PPvPvi:vo-,.v":i -v-;,щ'_iy¦"i.v д• V"APу VP <./• < п , ii^
t.vi'-• оv ч;._PA-;-1 ¦ тv'> rvчi- <-,> ,:¦'r7.'.•wvv?' <лF 'y.v-n;J"I v~v:г;> :г PP-ч:ь •• :;-vг-. <- vyy.Р;ЗЯП.' "- ¦,¦ то-
I -il У SPG "Vl 1! ; •"-:, j~G У" Г Г' .".y W V У/jy I'i ~,f ; Г И У; :;,!-] Nу,. - У > , (¦,'. РР'У иУ-У f .*, У TV- G М • г "IF ЛРУ "¦¦ f J4-i Л^З!L'-' <> y i':GCi! <| Г VI
I. v GL'-iyyvy LvСгуVL(sу^-'У 5 VГ""¦"ST. м|РУ VVPO.v Р, У lyvvGf-fPSl- -у-у -¦A^-yG'jvF.Py ГПУ Ч-Oi
.¦¦ ¦ '. s_ • \ :¦ ¦¦ • :.• VGV •¦¦•ч;.
ЬЩШ NO У XX
Г Л . 'ТО"Ъ TV .FV; Р- VII" Г"У"-у' ¦ у -,J I У, PT.VV' У У •' Г-l. NR " i V- -у Г j *• PP у- ¦ УРЛ н i г, Г,; У i <¦ л ! f I I
G.PO Чч •• С.'... л_1 is нУУ ь У G a I v.
Фи- 68N
Н : П7 : -57 VQ, ID ЫОУ.ХХ
tVL! LVbL-G ufj LV Ц" GC i LP .V." Д.ЛУ! I ': S h Ai, jK^VHOG ^ -A Lb-.VVL. КI K^{Sij> jV. 2 • ЛЬЪ;/К"> IIVWJS
к ч, i v jy :\ к л; i у-, .л. • - fi"v in. Lv.i.vii &i^iL-'lI'-V'.-oc.! i /I vv-, •:;¦ <"; % i ii -=> ,. i re :;og w r m
PM 'VP' if-" V ГI ! ГСУ-У 14 i V " rN''A', '.VVT! Г; * RG К г-.рр> У5Г. < -1 N" ;* A'"- • V PAR -'" Г.\ I: l- Г, < ,V Й,; 1 !¦' ;'i "j - ¦ Г'; Г
AL1'-'""Слу?ГГ1утуу СCG i L; vlGSH"HiPн
i.; i.k ¦ !.• ,ov ч-. ,p,v-i. T:PP'"f"PV '"! у-,;, <и5чг,( ррусулутле;-I'Si"v'v v <: ¦"TiPPP-;.ri,;,,;;;№уллv;jy:f"G кiiv?i ¦¦> • :JI-K*Л' "."¦ •'¦ R f-G'lg;G'-v.. исG\> > > "г
¦Wy-'OVl V'/V;-'J PA-v- VUi! ч| I VI ЬЕЦ ID !yO:XX3t
lv g i'- L fi vg V ¦ с <¦ p;c ? lp . s-.: > •¦,••> > ч r ~; yy" AM у v vpyy; G V r p - g i:-, voir
¦ i . .¦-- '. . . , ¦ .1 ¦
ЬЬЦ ID f"J;X8"
P,A V\'TGp v.- ly.pi,:-; vh ' lAV 'iу; -yvi y-.\ v Д hv;vi yu' - PF4R - i iy. -f.j ч > vji- v., v> л t < |r, j , <4:, / t-. j и , G.'VJ ' b Vt AL""' "¦ Cy^vYrjJSHAV/ G'.LJ 'Li", _
SFQ ID MO:KXX
fc ','GL Vt • 4 LV С i LP .iv V. I • • bl'M.jK-.VVKOA LrWVLi PjtG-F Wi N • Л r"Q - f.G -. ЦОД,*
K'I,; - oyy-p- РЛМГ.ЛР-УСЧ yypy.y- у:учуу v. к pvp/v-j: w-^ - \ти.-.и\л^ ; v.: t , ы > *:-/¦ ¦ f -a
P\| yVi.-Vy.-.-v f: ГГГТ> -РУ1^./-"Г№'ЙЧ'Л-> 'РКУКРЙКЧРРУ: 'Г.'-l N> !• A¦'¦ тVP АК -I:V:1: ГтУ У.A. 1 P~'10U> "'F " Г
л'-1' •"¦ cit.vt* чи^урюеткнушан ннн нн
I pyiVI v.,:,.: iviv-f.; s, Г ,-: i "v.-Г sy.^MGy '¦¦P О •' ¦• -I " V.V"iPIPp_kih:|J'-;'_ j ^А1> .уи Г IP.iiniY
t 'PV.OPi'ij.i'fyi'i.'.vvi"уг> "к•'Гп; yv '/vrf'P'A- :.^gtvv"i'.-s'-Pi .¦ gsg уаакрулйгрсчс^лтос-
!'лР *VSf-..P "'."T-.: Г P ...ЧУР. '!PU Г4*: Л S Л VC ¦ р: Р.:. Г ; i РУ: Рд'УНу-У', -""vr-.-.p-'-p/i;..- У ' АЧ.ТР-f. v.. -Чи
,41 Vvy;-y:.;j".y.'--,-:^t. I LV L! L'"L, V- GG L v С i VX.; ? LP _SVS-c Г -'У •-yi,sP;*,'VPv'4 P <• L-'n-jsyiy vW-.y ГЛЧ> :.ум> "FT'iRI^C-
|'У,"ЛРУ"> !; iV'.p"".P'vn i-:- ¦" у .у-"ч у ч г- u-.v vi у j- - г+ чр i g -'> ]> ¦> -А *• ирли"*' чи-чь'^^.. ir. G/.'J 1 h : tAG'*'-P.,".l f SHV.G G4:,j ¦ l 1V_
Фт. 68 3
Hi пч : .17 SEQ, ID NO:XXX
fc V У LVt J'j L/J LV U1' UC i 1С "iv л,л 1СI I i S'tfrfJKlVVK j;1, > ' w LV^VLyiPLiV^ IISK-ЧО P\ O.W-. K^iJ.'.-r-vVv !i ii!VlIOiVl.'M.Vi.A" -¦ ¦ PVIPV-.P, : (.SO -ТСгД.М",; v.^iC, v;.i;\V/I 41 P\J TVVP'^'VT!! Гл^"т"*У'"^ГГ''л^%7,Л,1Г|ГНЙН'4-П> -! Тк^ IN* "A v-iV^^VI I &.Ч > "-A If "VU> Г" Г AL1''"1" CH-.w? ЧН 'Л' 'Jf G66THTVLBSHtfHH HH
i vi у:срч-л:г'1''.л;п,--': '.A--.-I ny , AiyLVYYivj/-v. :vi ¦¦•/•¦.A I ;: IF/- к .у д \i vy; i: .• iN!ri.-'
I. VI' .0 V! N VP/' ;,L 'VP ¦ v r\; ¦ < s- •' r, <¦ v ¦•"1V P! J I ft Гу 'и? T , v 1 PS'- V •' PiSG . < '4 V iK PPi 4;1 PC: SO A V, тпс-i-;.V Vr""jPvvTii:" У" л ,/N я v/v.-Vi-p-ivy^rK.-; .'iri|-Ky,\_'"> ,-Pvfi ' У LV" G <• v., ipp.v.> y:p
ьщ m цр.ххх
IvUf-L, <;:L'¦ Gi' VP'i'LP.^C¦•: VI T"y-4l,?k""VR4A'.; У lyvypy iPSyy-Jyy. Vy^vyv^yyi pyCLG
¦ ; .'¦ • v "'¦ ¦
РУУТО'Г',",> '> ,P- У fl TV" , г, I • ¦, \ v'.i U'.W \ур - Г к \P •' у - 7k!* P у-'V v РЛ R У Г, 41 i V. 'i' ''¦ ~, IP,
i'T \1C"J
LVULVtV.yGLViy GCiLFyv -Vb-JJ ' Sh-Xf.^-УУ-'ЛV- \jJfoK'_' - i IV L'Db
КЧ,-v o.y;-. > -vv ivyy -vt ^уь^:> ^-1!11;,' со" v." УУ. -.. vyy,s;yp -ru-f;\wi
РЯ; TVV Г! TrW-Vi^W'"" ГГ1'-'л V.Wr|fin-iiFVH:> ;: V, F
iу vi vi УУУ A^V: I - УХНГУУУУРОУУУ-:! -,v-v,r.jк •;.;_]> > _"у ASу VUCу ¦ n ¦ -м^
i-V'L'' .OV!N} ,rvV-1 T> wyfvy i- ¦ GA':v'.yv.'-"C,vM":C.T"". VvJiVi vyyi ; ;y:V rcL77bfi!K7V7LT^^ v> 7H : • S'AA ~!'vл" V r":E
•¦J)""r'f j'AV/f У HVy • УУ! -I I vi
L^JLVL y.'VVLVCi 1..e9> VS'> .Vv.;-|" ¦| y.|,i.\V,'V|'-j,V :~. УЬ^ГУЗИКЧК/'ЧЧ '"•^"v'''GtSvI',i; v - i l'j-4-К
¦, ; . ". . . . ;._L.^G: о :. "¦
ГУ ,'VTiV "-'Ч TV.P'IV V ГI ' f ;.• ¦' > '.V П "V, V.I, K-.V Vi У а' - Г h \P 4 \ G - iJ'h! ¦_.--.¦!¦ л RiGrril I "i.T I "i
G.'"U 'fc.t '• LJVii.: \ HVyy C'.L. ' LI". _
И" Г.! I 17 SrfJ ID Ы(r):ЖЖ
tyjj.vt; УУЛ\-О--УЛ1Г.У VtylA ¦ ¦ Ы"ЧМК;УУКОЛ- ^^улуьыучу^ уу^ьууууу • iIVL-DS
yy :v -j.Viv. KI;I)'.V'(CV Ч5УЬУ^\Я:1^'^ GG v.-.-:ii,bV\ у-1У-^у,угу.(,ч"уьу'УУ. GJ.:
Г'М 7V4> r,f-TVf! ! niWi •fW/"-*WA VAVClГ{Гfti" • f*H N" i'Jir-viVjV-'iVl: ЙГ, 'АД 1 У TGU> "V 4
•''''l-'4"'1 С'^УГ-Л'НуУу' G1 I j i <" L Г v LCSH - И л Ь к
i us vi "-''.:;i'-:i vr;ry-,Ni к-.у wwi "ЛУ_%-1?ЛУУ1УУУ УЧ, ч\у;1глну|у;.уyyi.'.yixy • 11 = тлп I. w- о у 4 з "r-, <-;i • rnvvvcv ¦ < к А к ¦' G'ZG'v iw "-'i s 'л-е j _у "г, ;Г-1. г ¦'• ;¦ к > v у;у • G% i1 "Gv ул v vi ¦ ;i i
fSi. УУУУУ-УGXyGП.-v/JTjy пул-VGGyl'G.FGffiC ! GGj H 1УЛ'Чу;Ь':1-.-С!--УУУРУ-;л.у,-,; Г" ST> y-MfyyVH-.:.;V y <.7L;v.'V:y'-IPb(,--';I4 У. '.i.;> V Г С • П'д • _¦[!?
'• i .'¦ - . •;.._^_-.;.j,.'.-...-_.._G.._. ¦ ¦ ¦ '. 'i
StUILl N-J XXX
ПАЛТУГ-У n-'ik <';r- ; п ту,
Gy j st:h Al/''- LA _vV i:' \ НУ" У Glli У I',.
'.NV*;VI"'';I'- r-i;\iv
'•Ь'1'д"-'--'У1-'ЛЦ!,".ГУ1!!-.ЧГ1
'..II".
¦I:,I -SKI'
HI :"IG j :.,!.'
r v if vi .'IWA:,P> ;> , Xrf v:.4.v,--i - • }7^h-h\v\-i:u."" "¦ 1 ' v ¦.-; ь i рч.; Ч'г -у. ' лгу. у K(у. • i h тм
k _-.1v-;v(S FV.-T'T '.v-ffV -H-'kVr-r'f ,.. v,V T G> T'IY'II n.-=i-i ;. с ^y wi iV-";""r <¦¦;; "v"ii> :> "v i: ; у ys у ^/уууууиу ^y^G Д i t i'' "•к -8 - G-C T H Ч /' • v; ¦¦¦{•¦••.и • .-¦ y,-i i ¦ Г; <ЛА,'П <.Г.Л> У ч.
Л[УЛТ.Л! 'VV-'-.i IVy. 1 "Vl US И I' II 'I
РЛП ''¦ •. X МЧ Ч, l'-Л' 17 ТЛ v"-AV Я-СЕУГЛ! Т',УЛ Df/.X. > , П VI V УУ > kF4,V.: I > 'V hL К У ^ VI-' Р VI '4,4 V V *' > 1
p-,i •wtr-'vi: г V::;.i3ir.y4;iMvA.i''Vvr; :,*р(,кш <м Ayjjiy ;уЧ АГАР-,м:.-,:,,"д iM.wrt"! лгу -*G> . v-v-. i ч H',v ¦. r..-т < I.TVL
kvi > : s"v'is F;vг:лv - v < i¦ су.уччF V;ЧЧЧУPPW V П "TVЧS
!,.'.VI" I¦ л,.-V. ! VSKrч."vП. -";y^IJCjyvL[4VyyjjVv-AУ.0F > У F4P НН.Ч'Гvi ,'• Кi 4 ;,4iJ ¦. Г, f л. I IS (У.СРГ Vf .'ГУ-'"! Л ^^УуЧУЧУ -СУГГ i P.
с,-, ест
ЧГД ID ЧО.ХХХ
fcvULVtP.u^LVU'-'^CbLK.yJ.'.-bCI : • bh А[ЛчУУКОЛG-У L.--ЧЧЧУК!КЬ1У ЧУЧЛ 4Gb уУ".,- I ГУ Lit
i ч : v jYG;•• iw '> /¦:¦ ¦;- -ч v у G чу.ц ¦vsxvi. j/A- .CM.n viЧУ '-УСЛ;,*.гsFGгчi re,*-х, . ui
PSI ~'"ЧлУ-У I; f fi4Vi УЛУ" rrJ"'A~i%VV;4:4!:Pi4r7|.-^yi УУТ Ц* УУ-У •'> .' < R-"44=4: ГУ, Уд 1 V;y\i> "'. "Г А[.'¦*"¦ '-^Ш^ШЬ v: СС и ' ' L! v LGiH - Н1 <- г
I'.. a vi Ч^АГУЛ'-Ч-ЧЧ; !чч; A"S-: I; чг^ч1л;-.'-ч"ч-"1:с^-ч- <.'-.1, wv:. I:.IFукучч 'уг;'удзлу'к(.:: I IS 'Gi^ i w :•. w^r; T/iv *"> i'v < и % к • 3 wv* -.vf-; VVV^QGTLVI •:r/:> ~ ..-ГУ ЧУ; -wy F'GSGI туилуу ги-i'Si У-т-УУ-УУГУ Уь vy тп .".чл'.';:; |"т-:.Г;'| (:> .' .ЧОг-кУУ[-v.R ¦ -.чууу.у, is'1:,".'; УР
A[/--y7j\j; vy \ iji/y.' i: Gf i! • IIVI
ъщш vox*.*
L • V LVt v?ЧУ iv V i 'VV SiS> \ •'• •'-5V [ "• VI;, АГ,"GУЛЧУу ; G v."LG'VVG f t fy F, -У *\ v;V 'y/ty v F'.":- "114" L--LG
4 • ¦ L , ;G..Gy':..L.":.G '. .. ..'! '
b t q i LI ry ;L) X^ X
Г.А ..VTVG УУ'ЧЧУ П ЧЧ-Г V' U_f;' Ч Ч Yy WW Vi '"Г J' • 41AR' i G •' f> " |- л ¦ '.• R." < R i У, 4! i У У " ^! 114
cm ьии
HI чем, L:. 1/
IU NO:XAX
f v'uvi:•;> ,.! vi ,P.;¦ v i i- -> > : .\.v.''-i- yi VArvrs-.wi;^/;v i - -.vr iHi^K> v%vA;-yryny-1 is -nn;,
.'I'-yfi P '..УТР, О <7УРн:,-Ч"'Р-.'.';;,'. TiAi-ar УЛ'^Чр.^'-рР." Г-Г-ЛИ •.ГЧ',ГHTTP://www.eapatis.com/getimage.asp?src=//eapatis2012/Data/EATXT/',-'.Т-'!"
HSI .. WPG-: "v) L i ...л.. . L.A'V - ЛГ-ГччУД- v G j M'ii е Gl "PV j. GG = H

r?t G, .fc GD "С V.' ',V> ' '¦ Nf IVv'.v -У ;Чн14 ~ VIС ,4 II I i' SI I
ттвмтж
l г: ii vl 7 v Г.С i.V!:1 Р:Г 4 R ..GG A •* GG 7 GTV" p, < P y.y R-G/, "Gv'r v,v:. P i ВДУ G к W f :;> '.; ixy ¦ PP.V [4 G
G • .. ' •• ; ¦ . '•' у ¦¦ ¦ -¦ -¦ - .... " ' v ' ,p ".' . . ¦ -:
R-.I 'vvyp-"vi: r GG'.vGLiivlGlilGAlG-Gv';; w p;.nvpr-vi tJM±iy:y-"t^r,----yvi <, л.а, \ т 1
• Ф-¦¦'СЛ L-.GG 7 GH'vV '-• GG" < lJv I
fc'GI VP-v V. I VL.P'.' V ' R. JOV- .VI PI У'¦ МРР.У V Rf.y I ¦ У'.'У^'^Кл.ку ЧР'уууу^рууиу' IISMMP
К\ "I ¦" V;V viS F ЛГPI > Yv"-" T¦ ~. 1.(:ц?уТЛ '-"4 A GC,G"~ V-VV-
ЧГфГ) *JQ:XX>
Pi ФИГ. 68V
Hi ГЛ I, А? ЧГО, ID МО:ХХХ
tV'ULVtУ I.AIVi> "jvЬLI-' .S'J.'.,ASv I " • ^ИчГЛК-.УУКОЛL. I IS-'DDs
F ч i" ОДА\-, нл-аху-уи- LL'-LLi:.. itGGV:iLU"("'"Vb::'( и V! x,- 1Аа(.у,кР> :;-.';аач.н;а "¦: ¦ ча p\i тУ'-.Р.-;^'-Л! гrxvГ'r;w ~r-rJV"s v; voarРПKAPPAS -r. '^У^^И-УУ I г -:-A .'.a ! P ,AQ-"' " i
i vi ¦•¦•;:." -a vryv Л; r.v: .w: I " sijyi.n/.'.'vi;-:^", yyi. -vy;, r.i !¦ ¦ .к -'W.JA ' yyyy.vTsiP. ¦> 11 • <ипч
I .0\-:-j.P. <-.i" T,"'.V'*"''!'v !\ 'P, ;.:"(> ' УУД f-r-VvVG-TLvTv^O' PCjSGllpA У ГР <У '-"F" ч-F CP" VV"P,[-I SI УЧА',. "-Л - ; J"I , 'N .nN-.V^ri-lvrM !:."! ;'.';"1-КуУ ''.•(¦¦,.H7f-,V|.:.'"o'-,...,llH' W; ¦¦•".[ .M)'r'0%l vyV!;.yiJ^j.:: C:;,ti УI rvl
b. L'q ID NO.XXX
L: iLvLl''"LitLvО <'A-A"?LPSC¦*"F" -S"' •yl.'r/.rvPO'"'' Г.'А"и.'"..-:_,~|РА* -у-У. ¦> xy"';-,i:Syn> ' > IS;'[-PL:
c. :- ,'.;то"ГУ, FA.FViP- n "P-'"'":avj.j V, YJ NVVVI":'a'-PP\P" P- • ' h < i- "•Fi- TPi! t Si <..i, i Pi Р..-'.'J P.tAL-"*"СЛ"vVT5\MAT. b'lLi 'LI'.L
¦trii.iI.8W HI :.CЈy" г?
rv'iivr-,r,wwi;¦ ¦ 'V v, A-iv-i TI;;rMjb,:v-л;"i l.w;p IMAWPFA;лггi)> v> .iiw. IT
rl NT: 'T f A-'f-Ai - :,f-f.r,"-:-rt'.'Jpy'.'- РРГААА^АУЛА;-;," y: -i -y.PAy; - ,.т г ,т у л .¦;, <: t 5 Vt л v v"Vt
(¦ г',! "v^f'C,:'.! v 11 ТГ vj-.S jGi^.y^^k v.vA 4 > PA F5.PPP" I. GCJj^b^rv'rAK' 1У-Я1 ¦ -"7 A'. 1 • ' •
!AlJv"> ."!'Лу--\ l;'.A'{,AЈ."'.|TVI(iS-'..i( II iI
SC q, |D VO:XX> !
i. v:",! :*.> ;,е. i".' •тГ'-Чй.¦. [1 Г'",г.л г.!V.vvR \VA-/-Ч-ЧЧА;:V IKSI; yr^N' \тA-. АУ.Ч F0" "7i^R ;D
•¦ • -1 , ¦! ' " '•Aii .¦ ¦:¦¦¦¦!¦¦ j_, ¦-¦ -, '. | : ¦ y " .¦ •
i гч "УРЧМУПТ- i-;;:.;jj^;:i;j;riYf_4'-A.\T: • ;i глч1лм G:;APP jyryvpii:'- - ,i i;лд- ч---1Рй;.- i.
F А Г''- Vf,-,"i.VV -\ H 7,Г-1 Г.ГЛ - j."A.!. StLlIU МО*ЛХ
f v 4t VP !• у" !.',A,,P> XA i p. A A- "-AI П УГ;Ч*У.У VK чу "''-; i "• УД'^кчклг^ I ы; A I >
M Hir-"irr,4-J4 "АГГГАУРРГУУ 4^FAr;P-v;V,':cAvP"''4 SFflllD SIQ-.VXY
i bj,:A4iv5f"?;"••/и." '¦ :LpLTAyjj> G^Aly• •¦ ь "AFPR'A."Аг_;нjxyy"'¦''""^' ^ • ¦fj•;> ¦" -11
".¦и5! ~> г ."р.-'у ч ,,"?1У1Ш"{:А- f'-'^'P""i T'.
Ф1-
Н= f.7 I -17 SFQ.1D "JO:XXX
tJ LVt ¦ GGG L vЦ- Ъ ii. ¦'•'' <;*'I : I b 'ЛГ.'К-ЛУК j/' ""У L -WVLi jlKjL ЛГ;[НуV?"> AbbyKu -": I IbH G D
1 KNг! гн;г.,жм i> PP.GVG vn 1-jK^LVi-lb:^ ¦ is vi -.GAP, ;iG.bG*!VL4GF4> y,HG-vGvv..YJ.;
f RV " Vr-1 Уi Vi I ! ,\i '¦ "=" •". \Ы1лК -xvrjir УС- Г '7Fl> - i Pv.7 i ("j'. !• л PL, -.' F Л R f-V" 11 P. i л й VfI'"V. 7,0 ^ • Г: fc-""L!% -С/.|-Л"с'ЧНУ|ГУ 1 j GO •"-:GGi> ~H1 PH
i . Ui vi 4=;-,GI vnrvw j:, .\А-Л I It sv AGU/.VVR. y! ;v:vи '.v-c,niiv-ijANyyvtVA!Гv PG v i г ir n
GPHT L' LG ?G hr-.i. ч[¦ D"7. ¦, Y 7, ¦.. R ¦" Я 4 F Г л*7 :";.-;f : v vVG'GO 1 i.VFv ".ST. I t PG ii\ • RG :¦ V > i"-.G V'T G frVv"74:'V"T;GlT:v:;73j_-^:r-:,i.|^',(/.> ;V!VilG'' FPPFP-I G> ' ~N iF.y'P .7v,p -Gyi • G y.\ GlGG'-.V -f. I \lG-•• f, GI> Vf! V J Vcy H, GG I H " VS
"Л -IfU \ j-JCXV
L"' G L'-'"L GG LVG PGG '" LP. У," л, л "ч. FT PS 7 < -Vf.'F." VYP .ДА" G < GI G'VVG -"J IG F AW- pP.'.vA LG V GG"= Pf ; ' G ' ' : : ...,GG 1:7,.; :...G-'. : • '¦¦ ¦¦
ЬЬЦШ NO XXX
РУ^Яи"'Ч F',-.P.',P VF!' Г G < ¦ - VJ JW, NWV' \\\' - GF \R. i G,-' fi-P;V----vf'"P: rG .1 r.VG'.-v II .
iG'Vj •=17. t ALP''" СЛ _¦.••> ¦• V 5 \ HVG'J GG G -'l I V.
Hi I -17 %Щ ID 4Q:XXX
tV'GLVtiGljC-LV-U^yvSLK.l"; .*¦•' <: GI I i b Уа.'ЧУУР J/- ' < L tG7VG j j ty i- 1 СНЛ>
4,H 1У1 f-ft/KM "7tl L' ЛУУ V7: S. G G!. GdU LGl^viG-'- • И /> i I I " FP -У> У "i G-,GM4,.-.(. IJ4- I'.VVI,, f РЧУУУУУУУ ЧЧУУЧУ- "УРЛ'-УЧЧРУУ Р-ЧУРР-Ч гУП. .l-Afi-.'f 'У-l1 '"V./.-V ПУУУ"--: Г/ t4LГ- • tGivY> Ј444Gy GOb ; 71f VlGiM-НЧРH
I.1.: a vi y.cv.i УЛ"-.С sir/,; ^ч-: I УЧУ Abir/.vvi;; , <--.I \V"C ¦ F.IF M;AN М--Л [ -ч/ i"¦• i ;:' INTM'
ррнтууу i-i4i У"> Н;У;. /, .у-чругуугру-у У> У, -Л р-.ууучтivby;.^- :> УЗ • PGSG'Pbii-rpv w-лтг:
П'Ч'. Vr-PG: fvTifyyvy-y.; ^ЧП> '"У-,-ЛЧ f, Г;! УЧ7 Г Si RGI y-if,'F,Gi,,'i 47 ;-:ЧУ| P 7- С .-V. |Ч7у,> > • Г I \\У- <( ЧУДУу \_ JVVV: (,. .Ai 1 > I У'1
ЫГДГР NO:XXX
L> ¦:,:L> LvGЧи,ЧLvСPGGЧР УG•' л^ f 7FS "> '¦-1/GV"vT-'." G VLG-4'VGi•"> FI- fJ\HH; y* > .'.[Л.-KG7 PIISPs 4D
4,NIM"GG' - ЧМ • :¦ ' Ч-^.У: .-_._/_;_4.._l'. : . i i •
s4 А "-УГлУ ""-7 У-'.РПУ VII" f yGGGtvU' ?I > V^f; I' - ГРЧР • -, 7, "flfiPA у.У-лИУ, .! i УУ л A: 114 UP.' J -t;t GL'"'""- LA"Л i 5 Ч НУУ G G G У i V .
Hi Г.": i. , Л?
SFQiD MO:XXX
tvuLvtivi/.-tvc ucsIH.> •;мsci s"b^wu.ry;VVK-j/\•• ..yL У.УУ ч *iнуLV^GGIУл:!^^KG^: i бк L. p
i-u-jt! -p'yvpp.i b\f Г' ,\v i r. i упууучу! g/jyv-;РП VSVG-; -IWV-VY GSG- iVi^c^r'.i^GGWG.;
r P v" VLP^V"; Vi i JAGV'W', ^"С.М1М?-,'Л:ЧГ;Г;.Г^^ГГ:.Р1> Т1 V-TP, CI.APGVPAIV'yyi i --vy ..v i Р.Ы.РУ F Ь t 4i''' > fcAID.> iy;)tJ(K
I . Ц! Vi 4sGGi VGPGGSs PGG G-V,VI Ii чV ^UNVVVIiGV -GGGI ¦ V'-GGj i G- КЛМуЛ L^i SG, G 114! !•
рЭДТу*! N4 У-НУ > V.I v" ГД FGGyvSG'vvVGGG'f •¦¦ fVGv.H "IS :> ¦' GoG G"GG2 зК[-"GGG-GЛУ П
t i-ji v-G'G: I VT| 'Ci-yG y,.yy уу,п.';у!;,у--,с-|,Г',;у-Ч1-Р11 L.yij;iyF.yr;'-Лг.р-Ч:,,-;,!,! rp.G.',.y ~f <
LvGLVT GGijG LV-G''GG?LPGG¦'• :GГТr-y-. ,-.|,1PVYp-.дЛPGv.'L G-VVG;;iPGFРуЧPTyG'V' ''.OGG:!:G" "1 iPP i D
! AIG- V"' P. i.G.-Y' V. IVVy • G GG If I "Vi
0.0001 0.001 0.01
0.1
100 1000 10000 100000
Концентрация (нгАшл)
i47DlAHffl-CD38 (OKT10_H1L!J кАНТИ-СОЗ (H1.31_L1.47) Fab-scFv-Fc 132"AfflH-CD38(OKT1C_H1L1)xA(tm)-CD3 (H1.30J-147)Fai> 5cFv-Fc 150SSAHTH-CD3e (OKTlO_H1L1) хАнТИ-СОЗ (H1.33_L1.47) Fab-scFv-Fo 13551ДНТИ-С038 (OKT10_H1.77_L1.2+) XAHIH-CD3 (H130_L1.47) Fab-acF^Fc
0,0001 0.001 0.01
0,1
100 1000 10000 100000
Кощенграция (нг/мл)
14702АНТК-СОЗЭ (OKT-tO_H177_Lt.24) XAHTH-CD3 ФИГ. 70
1000 г
W109 IgM - День 14
iO-i
0.1-
^ .# "# у* У > "# #
^ V *Р ^ А**
^ <Г &
lgG2 - День 14
100-1
dr х
N О О)
•й*
• л ^ it _к
I I-
? ^ ^ ? /
ФИГ. 71
К Г Ч Pi МП.* я."г.-.::П'.!9 ;•:'. < < [ i-.ij-il 77_l ¦ -M\ x пп-г-Мм ISPMJ- : ' T,rt::.-.c.Fv hr _ 4-Х, D '.C-y'i.!
i vy"i ч.:-у vq-''-Сд-:) it :y v-.s-i., ¦ ¦ -, ¦.УУГР.-.". .,LAF i.t:, i ,i my рлну^гл/ i i --i.r.%:;i N1
1УЦ.'УГЫ - .'J P~ -\У Г-T 4 11 ;:?J ¦¦¦'¦•T " У,--' У/ Л УТ\ УУу- /У Л-ТУЛР1 'У'ТЧУГ ;А1УГ •¦. ..ГлТГГР'-.-ТгЧ ¦AP.!S'3A. I"I Luvi'j'iy 17> ч VIV-"';VJL|-TJ"H' РЛАЧЧ if "Si. : <> .¦ 7* '¦ V'J 7Sv["> С15".V. h Уч- ТУ ..-у.ГчРЛП'.'УН il: ^У^УДРР! ¦¦,\VJ ; "РЫР ¦ VI7 НУ,-'.. 1УУ Vri'SO ЧУУ: > i!',"- 'ЧЛ Н'.У!1"
P v icsc-: vc -r -si ;:т v:' ? p: ;> , 1"., v ч 7 FSL -: ¦ м -= E •¦• LH Ч p ¦¦ -.- > < si s. s" 1, PC . •. ц !¦ ЧСЧУО:;
I- v- j У У¦ :71 V'"-'> 4¦ У -• f ДУr i,• У-1 /А V 11WPf. AP-:IVi I '.VV " yi ,¦"-'.'.N\Ц v .У ЧV У,7! И 4 P UN ll'LOb MSl74fcy АУТ V ¦! V К iTVji ¦- Vvt Si ТУ I AY •/¦:¦¦> J- S1 L V - vlS-GypGi-Gijy i'4 КРЧ !*: K:".S.'"'J.''.VV'с H'M IVL.--V'7IVV IP-! M^y^'lL^'VA!'".' ¦ ¦ J. J • <¦ У Р.РЧ P, b;\yyiv,V !'V-i И.ч.Н.чА i:y,Ai;i' :; гЛи-У,'. V-jlVH-'.VVrPvl У • У' /ГРГ^Г7-Р"НР;РР'7РДРУ^,-'У"/,У:Р: Pi, > ¦ IУ1 У 7' • Р¦ •¦, VVVP1"-'it. 1У-I V Pi ПУ .•; JZV L'/P'-iA ' I iU'" Ь t PJ , NЈ ! If PV V L"V .17. РЧЛА.у FJv PL ?PC i.'.-'^ H - Л _ p. ¦ I' LI. vy-^GOi'Htl'yV
11; p :уi1 v.-i уNt,vi-: к i VHM v <*> . ФУУ УРУЮ JPI ivivrsc1; ч-.-i LV-.L^O ; i'-uvvn-v-v-yr 17-NV- : L;
•yVPIFAIIP-ilV^f J'r 1 7Г.ГУУ
Lt iibyyiK;..1*!;
fi ¦ .-; ¦7-P::- ¦biy-iTK\nr> ~r?s\i-r\---w^ y. q
РЕV Tf FC ЛрГу':.!-!:Г: r^T¦"''"^-Ei V"•¦¦•¦?;:-"- -PH.PC.Iv. JVT-4?V-./.Г .tN\PyPR7A'.'.'0V.'4 ГЛ-17 .V'SGN V.V.SV i L'JLV > Di.l P.Vil!.1. ¦'¦P'HF -IKVlAVtVl P'VJ 4L.i:V :.;-i Ni!.b..L
c.'i, "72
utM't^T' я--.- :. n:=p ккг-ч HI .11 г мы СУЧ ;ч\ч -мча _1 ^r-i-.-'i, -^-r v к . D v;y> ;;:;
iv:i. <^ vq-'-bv ";i У А._Я! и Mfowy/tftw 'CJ.'-K;-:;.! : УЛЦ i \ д ? &s - нг - л f ,"i n!.i!.;t> .y:v
i YI i'iV t i -,l ' А Г ГГ Y V Г Vf ^.-'AirJv'-Trf{:Qf JT yTY7: Y,"~ .A F -,VT~ I ДГ 7 У' T LA СГ л Ai •. • Г V -. ГЛТ ГГ PvTY"
ЛNSG^vi A/ЦТf'.Y/U.i. A;L'A"L7ivV' VP;iftv:TL'' "i IP N'-4¦ ¦ r- :л .:: ¦".'•"D* УL ¦ v ¦> "_;> 7i с '!. ¦¦¦ У ¦ "A'v
P'Sv! .'Prhivp. LViyiPtv k". v.; .,VNP ;j.-4. V( К ,v '-VUG v-V -ШЛ ' i й P -U Lh Y ГУ I > У V5AP > -A PCUW.N
¦ :¦ Р1 -VpA- A :'РЫА i VIA 1. Oi/SV П1-.П -V, • '-Л-A-,P- У PI MV' • i G
in, LUSv-c ? - ~L"-"1: IV. 'V L"' ^ F:'M: С Ci::v v: •. M -¦ E LH \ P ¦¦ "0 <-AS .SPА Г.
У-УУУУГ, УУ-А7 РУГ AA'VA" P--]VVX-./'yvvEy,AfAl4Vr-VA,. 'JN'/'i I'p.'i 'УЧ ,31 Г :-FP ]
PH iLaor-.'H &i4.UL> 'VVYY ;VKIC4I site? .vi .mv";o--; i LV - vjvoti^u-cscN'': ^*.yjAvv с t pf.i IVS-VJ.G •;' и у^кЬА^1)11-:л\У <- v J. J -тс -y <: i л, i P.-.P-.IVPy':i.!'.P^' ¦ v,/> i I AAF -У I PU-V IIV ¦)
-•ЛУ: i Г A VyAlP'.Vj'PVuYVy ,TV /Г PP '• '-P+ 7! IT АРРАРДРг WVAPy. F: P = РкУГУ! V: ': 7 ,'p ГУ A ¦/ v" V h'¦ к H Г I, ¦ PtVU H\\ I'V'J _ VLv'PPIf. I PI^tLCi Г ГС I Y K'v'V i > V I V УйУУ УУ Pt fp V1. Vr fv"' У J' LP LI. L < WYSr KIVOV t \ LP V LLLYI: ^ii.V'll l'7l Vffji Pi V -lAV! V.-l У.1АА.:РР:УУР ' ' 'Р'.'РРЫ'СУ <; У U VI •ЛДУрУРА vy 7V7 ir'AIPilA'-fJA-r,! РР(У
LL ^-L..,, A У7.7 <У I
P'iVAV pvp-:, , у -,V iVi77TP'7r;A~7^-i^y-7\V^7AP17> y-!77i'^' -i р-'УУ 1-у77,УУРУ ЧУЛУ VPT! Pi4;-.! A;P F [^.туРС^Л^-Ш^ 5'ТГ" t: I*. *TAG ""З'.'Р FP; I' ETiLI 5C""vVCU%. к zv 3 PEAK .."С У к V У\ 7- Lf, 7 С" *i * Д| У'' U UI "¦ -К. 7-." У I I L; К AI 7 KP r..VV 7. i ¦ '7 • HOP, Li ЧУ < J ; Г J hu I
EV-j I^G-I- =3.vl У-G'Л < LV L *.,.v;ij 44 -Sfi'G Vf." W\'t v-\Q ¦• PG . GlLGV vSt> S" I: Vi~\P.p П- v F GП GRG P'SI;\ T
!.уiP...• rjУ'-Mi" .".Vi •¦ G-iУ G?Jyyfyr У:GGG. I, v ! •-'У.G, v <-1.у.i ,-vi-SPtyiiGG ,'-,y у :I. > чiИ'I, РУS v7
¦ЛКч'У h.--,;v i "УЛЦУУУНА.УУ! VP: y.iv i ,щ,,y УГУ !¦ УУ i -УУ-t У ':v-c |i-:n > :, у v.n ".уу.
PV/F "F-КРУ.П "VI v'TPT VI ;"VV-..'I "Г"! V - r.y.yУП"УУ", Ш.> УУР7Г РГЧУ-У'У УГУ TV РГ J5VV Ы
V V VV4VPMP,4lPAVP PS ,ТУРУ F'PIG'PPV' " Г VP M "; ЧГ,•- Л /П vVr, У-Т",Р' ,УУ'Лч ЧУ GPf iTV-УП ¦
i Vi 1,У,-..У " i 'Ч. 1 •.'. • GJG. Vs 'У. .'fvPil Л-1 !\l •¦•"Q*"-.! М'ЧУ
К i [¦ GCGGG.!
L'.'G.. У GGGGG •" GyGP ¦,. KL'.L > VoP - :,GG VlM'.'v-V Piy\Pf-ty'vl '.VV ;ку: YNW GIVY УУЧ|У ¦¦ i ! SPS:;; < hT! VIГ J- Ih4| -У. 5" ГУУУАС У Pi IV N FA Р'ТУУ "¦ .VF Wi ¦ jCi "1 '-Т'УУ.У Ь PG "ifi f P V" v.-' КРУ УУ-'у. "1.У.. VT"r РУРРУУ Й1'.'' G'PGr.AVPT AV^N'f-'.MPv G*-P Pull', f 11 У.-"УРРУ •¦,4 <"-l С'.У i i Gi" VA4i T yyp;pi"i.V A 11' f'AG^l> Gpyyy JG. V Х.Р.Ч'Ч I KV.V P" H ¦ VI' ¦ LI • • • ¦ i V У i GG I I: PI У " r.U . VI s У IV v i L УУ L)v f H г VI" Г''.- f Г f, У-'-'ПУ-.' Г V IКЛ -T \V С Г f. У, V:T P" -7 V ="¦¦¦ У i i Л Г.У! \ У. Г\ТС У L \ Г У Vi (tm) I" \7! "УЛ л;: П РИГ PG У •' 'IIP-!ViI гГ-ЛУкч-'^у- Т71 VMV-T "--MAVl УД "Vy-flU N\гк"P'^Vi Г-'" <(PP-i-i y;t 'V > .iry ftl -Nv'-'-rw
i.r pyyiiP-jj;.,1 iyy;
L*P,'M ySPV^i-GbV ..GftV 11 GPGSyHP-V GyyG'AGGGK -L Gi:- i-.G". PiGilitkGV.'DKP "Gi-L ;C i L" ' L" > b .O I I G" Gl 'f I GG"GyGyr.P! GGG'P. I K.. - ' V-V'.rS-. f ii "V-1 П Gi К V-1 '• ,VV i HGI fl IP Gx-.'OV.^vGWG J,-,C.I-; ^O'GvTFG.G-yri'yy'iyG' \',i.-GfFl HHV'f л-Г f VTK! ,G ;РУ--,г v'GNF.G-G
¦U\-
С РУР ;O4T10JI1L1.2i".*aMin CDS {SF3iJ 11.31Д7; nJb ^У*
EV-j.¦. ;y?v-;j. vu"C-'jilчii-i ..-..'v:> 3У' yfi'yyf."Н'У V PG f'Ci ..-,!.E"-,VVSEi\"2SP."-AFv-vКG- FIGP1;r-У К Л"
P'U"' ."NV -\ТП ".vY7^XAKtJllG-iGiG I.'."( yG,"¦.^ G'• Г -I У4^'> I A""., л.ч| G". > н •. < гt. V ¦ V >
¦AFi4..'V I _> ¦_ PP: I '= УУ УУ.У У УЧ'/i У7" У-1Л P' ' I VL4S-F4-H 1 У. У? "V, У-УРЧ !! 1 V> - Р-УУ'УУ
f:.,-F -РЧ1РЧ'.'"1 VP:'TFT VI IT" !V -r.f,-,v'ynC-V~; 1К.1УТ> 'РУ РГЧРЛТУЛ ViV'TV I f w
G У Y'.V У.МГУ PAT- Pi 'У лУ; jPRp.--.1V'' ГрЧр."- \Г iVA : ТГГгУмГ-.'РЧР' 4% ; 'Л1 - V !-У,[-Р!Т-. 'VI ¦ i УРоГ;-, 'i'i^P Г-;:,-'ifiVV'vCPV.-VVA-.'bPil Ai MM '-"qy.! > JP-'JP
H" i AvC, [" ,сi
К',• v, v-yVV,. ц. i.,Gr,. PiPLPG : • УЛУУУ\ И.•;"PPy.',if ? lyi^iyPiypGyvGDiyi.V'.1 I IT; 'l',-i.
tr VI P'f. <] KM Я Г, Г-Т.'. УА СУ.1 П- IV N PG Р-'Рт У;'. W F ЛТУ У ;(Т1 '.-ТУУУ, > • Vi'V P(,SVi PG\-, ОЛУ-ТУГ
РЧГУУУРИ'У Р УУТРАУП ;\> Ar-jvv.•ui.HiWvj R-yi-T.iVi.-iAh-G.y^i-yv-ii^i УДУ Г:'У:;р1!!;д
Р" г ГиЛ У1 У. РУР! .И.. V %:. I ¦-' L .11- Р G> IV. HUT У1У ¦! .-- L Pb'v I L H-Pf ТА) . VI ; -i • IV v У u'Vv D"-1 И г VI FV г Г Р У'УП.-?.. F V' I hi Д Т. Г П F гу\ V ::Т, " VVG ~ ••.IP-Vi \Г, J\ГУ УРУТ! У1Г1Г У1УЛУУ РЙГГУУ.-ПР-УЧ . iWTtf-jr.y; Т.ТД > УГ-У'- • ¦,У'[;Кн:1Ц'Н\'1;'"РР',';:"'-.Г"(гР-Р| ,":'!¦'. Гл.. Я -*ГУ1 -NT ТУ' ?vl4b.'GhVH Vuvi.S.':. GT
i г iT.\;yHV>
L'lV'M' ySPio^vV-.V j'JhVll PPVhyFi-ТУУЛУУ- ОС К У. G i PAV ТЬЛУу^тУУг -"DPI G;C I f " l" Ь'з .0.
I I ! ,u G Ууиуу.У;1У K.I I',.. У V V-V- -. 1 !i "I -.H ill ¦'. X-1 V.-'VI i N4i fl IV ЛУУУ'УУУР'. I^AiF;
:."'.-%v IF.1P-'Fi'TV P'.Ti ' \ .J.'^YHI -iFV'f.v. fvll fVi У;.!'У ,У 1-1Ут С
Фиг 75
К ' jJ^CGJU &i
EG Gi.-7ЛАG. ""j G:Grf PчA-'G;0~№,Vl¦ 1-J ,'.'V;iП"FG .Gl VGA'StIЧ У;SS"ifrv,VF'?уr.G- П G Р::\-
I flf. •'./.(•! Р . .Г-'. \PTJG:1IV",'\'P.P,'G I I "/У. ,'. i Vl Г •I.-'.I'SCPI У Pi -,Л1 ; Г . •,/'."'' i PFPV
¦л Г;Чь.у I у УР: i : А-ч ц;ъ1> тL- . ^ УР; I v уу I с Ю.ИУУЛА:* РМ. i N¦;; <> "у.'У" рiг :"VPA.-I v.v.
P'--;F гьп'?"Р'-| Ч1УТРГ VI ':v'"V'.,T-.'VP"P"P.' ¦ :у.Ч'ЛАТХ-УА I ИЛ \ Т "'Р 1Г РFY?-.v':;V. т'.,: I SJ};-: и
Г, С уУ-А-УР)-..'! PA" i." ! ,У,чР..Ч ,F'RF .ТУ ТЧр:: V У M4V(tm) ТГГчч-Г.УрЧр У 4 .PPil l .1№ЧЛ' PViF.iO'.V :i -УР Р-/УУ1-УД G.G4Y! УУЛЧРП ' <:ИЧ1 ''"*q*jl iPPH,
Pi" i > X, D С¦:•.)"),"
Кv -МУ-G,:', Д" АР. УГУ > ..УУ , ! АУ:1УАУРА' У < Pu.i'P/y :p"^YH\VAl pj" v!;, r-i к 4i R г. г ЧТ.-АЛУ: у ПР1> МРАР';П--,-.УРГУ;- "РУ; "i ¦•¦Т'ЛЧ/Г; k PG ".A r p v V.- PPG АЧ К - "-. AI .У ¦ тп г
i\ АРУ P. ,V,""ir-.AvTi -Ч-?и№А':.-'.ААч.А...' •" RA, i | <, АРАУйРОЧ -.!,.{ ;rv. kA4l i У iApf ( <" л
L''' Уч У.РЧТ1 -...I ¦.*! T i- P:-.A РЧ У ¦ \J! : AI Ч V i !Ь VI I • PPf1 'AO . VI .1 -G P-.GA" PVV UGH г ..'I'
!'\ • Г P T.CPv Г V ¦ IN A • T v П Г Г Y'V. УГ i = VP'"-;' T- . • <. Vi J\ K'vA:Y I Ai ^ПГ-.УРУА*' <'У РЙГРГ,-,/".-
TIP-ЧЛ A.Mf'Nf A.'i: ).'| Vt-r-yJ--", I AY f -Л i' i - Л FI" ГI \ T P " P-"V I <У I G:' I "У-РЛ S '•¦/•> П' Р-ТУ •¦ P-V !vNhAiPA..-U Р."я'5.5,3 -О
! г I:;F'.J .yrj • < yy
Р'РУ.т уЧРА'.:-АЪЧ j'JRVII ' к У.^УУ: - Ч V-\'A ¦ j J.4PGGP4=1 ^ АР^уЧУрРууУ'-А' ЧК I VVG4G : AS ILIbSlGP I 1)1 •TYiy^yyyj И Ч> .С <1П • FG G'-.V^AVVI PI'"- ! jj КУ, .VvVvGI; 4G; V.-li APVAV.4 V ¦. 4 ,\l (Gv V-s h .lf <-V!|-GGr4M4""*!r--;i Tl "-РАГР ' PI fA ¦ V ,1 ¦ " A . Н'ПУЧРУ • A NFiiF.
> .! '-РШ-?.| иг* ;ОкТ1'|_|Ц| Р' ainn-KO . :> H.i-;_Hl .11J 1 .17; rtЈr> --.-.- <
К 1 GLG ["> GG'GV..!
ivy •••-,(,•.¦p-'-c-.i "isi ЛАМ- I; 4;GMGIj"G =UM A PT, VJ'.-SLjr./j^ij L'.,-'J^.-: 'l f-Giv-,i
I r'iiiVfj'.i РУГР- \V> V,"у;"> Н*ТГ"у.у/УП ^Г^"йЧ"л':Г'У*Т-|ДГ^"7ЧПСГ';А1Г^: ••• ".Г.\ТГГРЧТ-Л
AAvSGGJG . '¦ 1 ¦ < / LJyiO VP: у Ь *У i v: .SvLv I-.4 i L wh~"> * У* .v У У :.LL' u Уу-Уу.-, I- 5./!. i! ¦ i- hi ¦ ч :;> LVlS-.IPt V i СV'/.; V <.H:L 'tA'l PAVVYUC V Л' H Г"Л ^KP'-cbhfcr 5 ! = K', V5.V У v. PlC О'Л, fv vv ;•> ', A'SNf'AiFL'V'ii 4PlPAi h i ¦; Г si,-: ;"> P[ • Р.У i J ¦'• f A A' I •> ¦ У- T.' Л V > Л V Wi АРА I. AI P '.VV AKIЧ': К V F; \ ''".•'." i V f.! '¦'"> "' К A - i I ;¦; & < ' ГУ: К M У т LC М К SLA*- fc. ! А 'Л f А --1 HH.i-.j?ILyykT''J"' АУАУОА i L'- i v S!; /:j <': LSG PGSG ?.l У iV КPG - OA VV I LJI
РЫ Iv-vA i; РРАУки-!:Ш •'¦¦ 'Riii 1ч.у.У11л.РС1'У ."-si V.A; ii,A РАЛ I L-.AAPL iv л
P'fVfi УУлЧ^А'У'ТУАУ ТУ I .' I FPSSI -Г(tm) -Н.-рг ГУ Л-'. [¦¦.¦^r-PSVTlrPPiy !'!*'" VI У P i V:''" > ' PVP V Kill VI-' L'/r i \ У" VLi'l-V LV i МЛК i : РН - V j. GIL1 Vk V V; V ь i V. -AL-'A" Л V Gfc V PL' vi \ ? A'. Уt У IS*.', Li iyj;A|J.y..Lly'.^X.
f.'iV Vi '¦ ,.'У-:-'; -i ¦ S^i-л-ТГITU"--ум'..' ^'\ ViУУ 1P| У :Ч-УУ" й! h'S 1Г,,'(-^РР,У!> УУ1 Й'УЯП^'УТ: Fl^Pj :P FГС-""Tt fС;,;"fPJFVGvTi'L: IL -1 1-'• 5VFI-PT': = GlLF r3G~G'.'•- G 1л GGF-¦ F;:> \KV'CvУ V::\.'• LG5G45 .(.LiAV I VI > ":-k :-¦ У-1У1 I L: К LI "'•' У P tAAr .У ; V HQVi.yyv л- , < ." v:
•"ЧТИ
7,11 i П ; ! > II: ,13 1 0 : ¦ i,.h ,'.
I'M I t1 " Г;",
i - L. v. t r
"I :¦_ < 11 4 ¦'
Л r. 'J L' t.
\ r n f F : •'. - / r: f ^
jr-• л Г*"."-.
И. I,
i- . ?J II.-:/ h'i-i LI.-":/ Mil Li if
¦Я, Ь <.. _¦. L • .•'", b. L С
- Г - : д_ R ('
LUVL^YIV ¦ -I
v:"i.v^ '* - ifJ\ A;i'ij' 'r H' ¦ ¦ ;iАРУ.":-. v:iт <%:... •¦ -.,v> 4;i,:.liyil^1ЬА2;f siS i'\"чf-J 1 t:L. i /1
if / AT'A' -"УоАги*. - АУА • Al -Алу.'.^чл.ДУ.н,- JAv "A 1." -vy.AA t Af A~ -¦ A'.'A-,TrGCA t L> r'
2 i v ¦ \i: . : " VV.____y"____' . .
bfcUILi VJXXX
СЛ^'/ТО" "У 1-.ЛР.-,Г- ' v FI ' ("•> ¦" !rG,'yiN'.VVGG Li'-Р1ЛР" i lY : "pjy hy.y - ¦ "Л'Л И i r G J! i GP.K: ] Г,
UG> J :b :tGL> '''-G..vVj.?.4HVGG GGG y11". .
<400>
<400>
<400>
<400>
<210> 19
<210> 19
<400>
<400>
<210> 24 <211> 14
<212> Протеин
<210> 24 <211> 14
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<210> 34 <211> 7
<212> Протеин
<210> 34 <211> 7
<212> Протеин
<210> 34 <211> 7
<212> Протеин
<210> 34 <211> 7
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<210> 44 <211> 9
<212> Протеин
<210> 44 <211> 9
<212> Протеин
<210> 44 <211> 9
<212> Протеин
<210> 44 <211> 9
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<210> 47
<210> 47
<210> 54 <211> 254
<212> Протеин
<210> 54 <211> 254
<212> Протеин
<210> 54 <211> 254
<212> Протеин
<210> 54 <211> 254
<212> Протеин
<210> 54 <211> 254
<212> Протеин
<210> 54 <211> 254
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<210> 57
<210> 57
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 115
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 115
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 115
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 117
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 117
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 117
<220>
<223> XENP18972 анти-CD38
<400> 117
<220>
<223> XENP18973 анти-CD38
<220>
<223> XENP18973 анти-CD38
<220>
<223> XENP18973 анти-CD38
<220>
<223> XENP18973 анти-CD38
<220>
<223> XENP18973 анти-CD38
<210> 124 <211> 445
<212> Протеин
<210> 124 <211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<220>
125
<223> XENP13544 анти-CD38
<400>
<220>
125
<223> XENP13544 анти-CD38
<400>
<210> 126 <211> 214
<212> Протеин
<210> 126 <211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<210> 127
<210> 127
<220>
<223> XENP13694 анти-CD38
<220>
<223> XENP13694 анти-CD38
<220>
<223> XENP13694 анти-CD38
<210> 129
<210> 129
<210> 131
<210> 131
Lys Gly
Lys Gly
Lys Gly
143
<400>
143
<400>
147
<400>
147
<400>
<220>
<223> XENP15429 анти-CD38
<220>
<223> XENP15429 анти-CD38
<220>
<223> XENP15429 анти-CD38
<210> 185
<210> 185
<210> 185
<210> 197
<210> 197
<210> 197
<220>
<223> XENP15435 анти-CD38
<220>
<223> XENP15435 анти-CD38
<220>
<223> XENP15435 анти-CD38
211
<400>
211
<400>
211
<400>
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
<210> 231
<210> 231
<210> 231
<210> 231
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
<220>
243
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
<220>
243
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
<210> 263
<210> 263
<210> 263
<210> 263
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
<220>
275
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
<220>
275
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
<210> 295
<210> 295
<210> 295
<210> 295
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
<220>
307
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
<220>
307
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
<210> 320 <211> 445
<212> Протеин
<210> 320 <211> 445
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu
<220>
321
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
<220>
321
<223> анти-CD3 последовательности
<400>
<210> 322 <211> 214
<212> Протеин
<210> 322 <211> 214
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<210> 323
<210> 323
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
<220>
<223> анти-CD3 последовательности
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro
<210> 325
<210> 325
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
210
<210> 330 <211> 485
<212> Протеин
<210> 330 <211> 485
<212> Протеин
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
Leu Ser Pro Gly Lys
Leu Ser Pro Gly Lys
485
485
28/109
28/109
29/109
29/109
30/109
ФИГ.29А
30/109
ФИГ.29А
31/109
ФИГ.29В
31/109
ФИГ.29В
32/109
ФИГ.29С
32/109
ФИГ.29С
33/109
ФИГ.290
33/109
ФИГ.290
34/109
ФИГ.29Е
34/109
ФИГ.29Е
35/109
023!"
36/109
35/109
023!"
36/109
37/109
023!"
36/109
37/109
023!"
36/109
37/109
023!"
36/109
37/109
023!"
36/109
38/109
38/109
40/109
41/109
41/109
42/109
42/109
43/109
ФИГ. 37
43/109
ФИГ. 37
.38
44/109
.38
44/109
.38
44/109
.38
44/109
45/109
45/109
50/109
50/109
51/109
51/109
400-
400-
51/109
51/109
400-
400-
51/109
51/109
400-
400-
51/109
51/109
400-
400-
51/109
51/109
400-
400-
53/109
53/109
54/109
54/109
200'
200'
200'
200'
200'
200'
200'
200'
200'
200'
200'
200'
58/109
58/109
61/109
61/109
66/109
66/109
67/109
67/109
70/109
70/109
71/109
100
71/109
100
73/109
100
73/109
100
74/109
74/109
75/109
75/109
100109
100109
101/109
ФИГ. 69
101/109
ФИГ. 69
101/109
ФИГ. 69
101/109
ФИГ. 69
101/109
ФИГ. 69
101/109
ФИГ. 69
101/109
ФИГ. 69
101/109
ФИГ. 69
10СУ109
10СУ109
104/109
104/109
100109
100109
106109
106109
107/109
107/109
100109
100109