|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] В данном изобретении предложены способы лечения рассеянного склероза с помощью фумарата, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных. Способы, представленные в данном документе, улучшают безопасность лечения путем информирования пациентов, получающих лечение, и наблюдения за ними касаемо прогрессирующей мультифокально лейкоэнцефалопатии, и/или путем наблюдения за числом лимфоцитов. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
В данном изобретении предложены способы лечения рассеянного склероза с помощью фумарата, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных. Способы, представленные в данном документе, улучшают безопасность лечения путем информирования пациентов, получающих лечение, и наблюдения за ними касаемо прогрессирующей мультифокально лейкоэнцефалопатии, и/или путем наблюдения за числом лимфоцитов.
Евразийское (21) 201791101 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K31/225 (2006.01)
2017.12.29 A61P25/02 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.11.16
(54) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
(31) 62/080,783; 62/140,255; 62/232,963
(32) 2014.11.17; 2015.03.30; 2015.09.25
(33) US
(вв) PCT/US2015/060850
(87) WO 2016/081355 2016.05.26
(71) Заявитель: БАЙОДЖЕН МА ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Новас Марк, Чжан Жуй (Жай) (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) В данном изобретении предложены способы лечения рассеянного склероза с помощью фумара-та, причем фумарат представляет собой диалкил-фумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диал-килфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных. Способы, представленные в данном документе, улучшают безопасность лечения путем информирования пациентов, получающих лечение, и наблюдения за ними касаемо прогрессирующей мультифокально лейкоэн-цефалопатии, и/или путем наблюдения за числом лимфоцитов.
<\
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-542446ЕА/071 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] В данной заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США №62/080783, поданной 17 ноября 2014 г., предварительной заявке на патент США №62/140255, поданной 30 марта 2015 г., и предварительной заявке на патент США №62/232963, поданной 25 сентября 2015 г., каждая из которых включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] В данном изобретении предложены способы лечения
рассеянного склероза с помощью фумарата, такого как
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинация диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированная форма любого из вышеприведенных соединений и фармацевтически приемлемая соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений или комбинация любых веществ из вышеприведенных. Способы, представленные в данном документе, улучшают безопасность лечения путем информирования и наблюдения за пациентами, получающими лечение, касаемо прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), и/или путем наблюдения за числом лимфоцитов.
2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Рассеянный склероз (PC) представляет собой аутоиммунное заболевание с аутоиммунной активностью, направленной против антигенов центральной нервной системы (ЦНС). Данное заболевание характеризуется воспалением областей ЦНС, которое приводит к разрушению миелиновой оболочки вокруг нейрональных аксонов (демиелинизации) , разрушению аксонов и в итоге к смерти нейронов, олигодендроцитов и глиальных клеток. Исчерпывающий обзор PC и существующих на данный момент способов лечения см., например, в McAlpine's Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al. , 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006.
[0004] Оценено, что 2500000 людей в мире страдают от PC.
Это одно из наиболее распространенных заболеваний ЦНС у взрослых
людей молодого возраста. PC представляет собой хроническое
прогрессирующее инвалидизирующее заболевание, которое, как
правило, появляется через некоторое время после пубертатного
периода, диагностируют его, как правило, между 20 и 40 годами,
хотя оно может начинаться и ранее. Заболевание не является
напрямую наследственным, хотя генетическая чувствительность
играет некоторую роль в его развитии. PC представляет собой
комплексное заболевание с разнородным клиническим,
патологическим и иммунологическим фенотипом.
[0005] Существует четыре основных клинических типа PC: 1)
ремиттирующе-рецидивирующий PC (РР-РС), который характеризуется
четко выраженными рецидивами наряду с полным восстановлением или
с остаточными явлениями и остаточными нарушениями при
восстановлении; периоды между рецидивами заболевания
характеризуются отсутствием прогрессирования заболевания; 2)
вторично-прогрессирующий PC (ВП-РС), который характеризуется
первоначальным ремиттирующе-рецидивирующим течением с
последующим прогрессированием с периодическими рецидивами, малыми ремиссиями и периодами отсутствия изменений или без них; 3) первично-прогрессирующий PC (ПП-РС) , который характеризуется прогрессированием заболевания с самого начала заболевания с периодическими периодами отсутствия изменений и временными незначительными улучшениями; и 4) прогрессирующе-рецидивирующий PC (ПР-РС), который характеризуется прогрессировнием с начала заболевания с явными острыми рецидивами с полным восстановлением или без него; периоды между рецидивами характеризуются непрерывным прогрессированием.
[0006] Клинически заболевание наиболее часто проявляется в виде ремиттирующе-рецидивирующего заболевания и в меньшей степени как постоянно прогрессирующее неврологическое нарушение. Ремиттирующе-рецидивирующий PC (РР-РС) проявляется в форме периодически повторяющихся обострений очагового или многоочагового неврологического нарушения. Обострения могут появляться, временно ослабевать и снова возникать, по-видимому,
случайным образом в течение многих лет. Ремиссия часто неполная, и по мере возникновения одного обострения за другим происходит постепенное ухудшение вместе с усилением постоянного неврологического расстройства. Обычное течение РР-РС характеризуется повторяющимися рецидивами, для большинства пациентов в итоге связанными с началом прогрессирования заболевания. Последующее течение заболевания непредсказуемо, хотя у большинства пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим заболеванием в итоге будет развиваться вторично-прогрессирующее заболевание. В ремиттирующе-рецидивирующей фазе рецидивы чередуются с периодами клинического отсутствия активности, и могут наблюдаться, но не обязательно, остаточные явления между эпизодами рецидивов в зависимости от наличия неврологических расстройств. Периоды между рецидивами в течение ремиттирующе-рецидивирующей фазы являются клинически стабильными. С другой стороны, у пациентов с прогрессирующим PC наблюдается постоянное усиление нарушений, как определено выше, или с начала заболевания, или после периода рецидивов, но такое обозначение не исключает дополнительного возникновения новых рецидивов.
[0007] Патология PC частично представлена образованием воспаленных демиелинизирующих очагов поражения в белом веществе, которые являются отличительным признаком у пациентов с острым и рецидивирующим заболеванием. У пациентов с прогрессирующим заболеванием мозг поражается значительнее с диффузным, но обширным (главным образом аксональным) нарушением нормального состояния белого вещества и обширной демиелинизацией также в сером веществе, особенно в коре головного мозга.
[0008] Для лечения PC были предложены соли эфиров фумаровой кислоты в комбинации с диметилфумаратом (ДМФ), как, например, в FUMADERM(r) (см., например, Schimrigk et al. , Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604-610; Drugs R &D, 2005, 6(4):229-30; патент США № 6436992). FUMADERM(r) содержит диметилфумарат, кальциевую соль этилгидрофумарата, магниевую соль этилгидрофумарата и цинковую соль этилгидрофумарата (см., например, Schimrigk et al. , Eur. J. Neurol., 2006, 13 ( 6) :604-610) .
[0009] TECFIDERA(r), капсулы диметилфумарата с отсроченным высвобождением для перорального применения, был одобрен в 2 013 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения субъектов с рецидивирующими формами рассеянного склероза. TECFIDERA(r) содержит диметилфумарат (ДМФ), который имеет следующую структуру:
[0010] В первом исследования фазы 3, DEFINE (идентификационный номер в ClinicalTrials.gov NCT00420212), показано, что ДМФ значительно ослаблял клинические рецидивы, уменьшал степень прогрессирования нарушения и количество и объем очагов по сравнению с плацебо после двух лет лечения. См., например, Gold et al. , N. Engl. J. Med., 2012, 367 (12):10981107. Эти заключения подтверждаются результатами второго исследования фазы 3, CONFIRM (идентификационный номер в ClinicalTrials.gov NCT00451451), в котором дополнительно оценивали галтирамера ацетат при подкожном введении в качестве активного лечения сравнения (со скрытием метода лечения). См., например, Fox et al. , N. Engl. J. Med., 2012, 367(12):10871097. ДМФ продемонстрировал приемлемый профиль безопасности в исследованиях DEFINE и CONFIRM.
[ООН] Описаны случаи возникновения ПМЛ у пациентов с псориазом, которых лечили FUMADERM(r) или экстемпоральными эфирами фумаровой кислоты (Ermis et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368 (17) : 1657-1658; van Oosten et al. , N. Engl. J. Med., 2013, 368 (17) :1658-1659; Sweetser et al. , N. Engl. J. Med., 2013, 368 (17) :1659-1658; Emrich, Lisa, "Tecfidera and PML - What's the
story." Multiplesclerosis.net, April 25, 2013; accessed November 10, 2014).
[0012] ПМЛ представляет собой оппортунистическую вирусную инфекцию, вызванную одним типом полиомавирусов, называемым вирусом JC (JCV), который, как правило, проявляется только у пациентов со сниженной иммунной реакцией, и который обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидности. Этот вирус очень распространен у всех слоев населения, появляется в детстве и сохраняется в течение жизни. Показано, что доминирование серотипа JCV составляет -33-84% в зависимости от исследования (см. W0 2011/085369 Al, W0 2007/100770 А2 и WO 2012/166971 А2) . ПМЛ представляет собой тяжелое и быстро прогрессирующее вирусное заболевание центральной нервной системы, которое разрушает миелиновую оболочку, защищающую нервные клетки. ПМЛ практически всегда возникает у пациентов, у которых значительно снижена иммунная реакция, и часто связана с лимфопролиферативными и другими хроническими заболеваниями, такими как СПИД, болезнь Ходжкина, хронический лимфоцитарный лейкоз, саркоидоз, туберкулез, системная красная волчанка и трансплантация органов. Также сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов с аутоиммунными расстройствами, которые получали иммуносупрессивную терапию; среди них три пациента с ревматоидным артритом (Sponzilli et al., Neurology, 1975, 25 (7) :664-668; Rankin et al. , J. Rheumatol., 1995, 22 (4) :777-779; Durez et al. , Arthritis Rheum., 2002, 46(98):53б), одного из которых лечили антагонистом фактора некроза опухолей (ФИО) (Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98) :53б) . ПМЛ также описана у пациента с болезнью Крона, но сопутствующее лечение не было указано (Garrels et al., Am. J. Neuroradiol. , 1996, 17 (3) :597-600), и у пациентов, которых лечили натализумабом, гуманизированным моноклональным антителом, используемым при лечении рассеянного склероза и болезни Крона. В 2005 г. сообщено о первых случаях ПМЛ, связанных с биологической иммуномодулирующей терапией, изначально с использованием натализумаба, а затем в сочетании с другими агентами, включая эфализумаб, ритуксимаб и алемтузумаб (рассмотрено в: Major et al., Annu. Rev. Med., 2010, 61:35-47).
фумаратов, которые учитывают возможность возникновения ПМЛ. 3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) наблюдение за
пациентом с целью обнаружения признака или симптома,
свидетельствующего о прогрессирующей мультифокальной
лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациента.
[0015] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фумаратом, с целью обнаружить признак или симптом,
свидетельствующий о ПМЛ у пациента, причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[0016] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал
диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[0017] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[0018] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фумаратом, о том, что у пациента, который получал
диметилфумарат, возникла ПМЛ, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[0019] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фумаратом, о важности обращения к врачу пациента, если у
пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о
ПМЛ, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[0020] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает приостановку лечения пациента с использованием фумарата при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
[0021] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает выполнение диагностической оценки ПМЛ у пациента при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
[0022] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает введение пациенту терапевтического агента для лечения ПМЛ в случае, если диагностическая оценка указывает на ПМЛ у пациента.
[0023] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает информирование пациента о необходимости продолжать следить за новыми признаками и симптомами, свидетельствующими о ПМЛ, в течение приблизительно б месяцев после прекращения лечения фумаратом.
[0024] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
[0025] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
[0026] В одном варианте реализации изобретения диагностическая оценка включает тест на наличие ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости пациента.
[0027] В одном варианте реализации изобретения признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ, выбран из группы, состоящей из прогрессирующей слабости с одной стороны тела или неповоротливости конечностей, нарушения зрения и изменений
мышления, памяти и ориентации, приводящих к спутанности сознания и изменениям личности.
[0028] В одном варианте реализации изобретения введение выполняют перорально.
[0029] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
[0030] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
[0031] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
[0032] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
[0033] В одном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой диметилфумарат и/или монометилфумарат.
[0034] В одном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой диметилфумарат.
[0035] В одном варианте реализации изобретения вводят 240 мг диметилфумарата два раза в сутки.
[0036] В одном варианте реализации изобретения вводят 120 мг диметилфумарат а два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 24 0 мг диметилфумарат а два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
[0037] В одном варианте реализации изобретения вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
[0038] В одном варианте реализации изобретения вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
[0039] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата, а вводят не более чем 72 0 мг диметилфумарата в сутки.
диметилфумарата, и вводят не более чем 480 мг диметилфумарата в сутки.
[0041] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
[0042] В одном варианте реализации изобретения рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
[0043] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[0044] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, с целью
обнаружить признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ у
пациента; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0045] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[0046] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[0047] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о том, что у
пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о важности
обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-
либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0049] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[0050] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, с целью
обнаружить признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ у
пациента; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0051] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[0052] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[0053] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о том, что у
пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0054] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о важности
обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-
либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0055] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, с целью
обнаружить признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ у
пациента; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[0057] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[0058] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[0059] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о том, что у
пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[0060] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о важности
обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-
либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[0061] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[0062] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[0063] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[0064] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[0065] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[0066] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из
диметилфумарата и/или монометилфумарата, о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[0067] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[0068] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[0069] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[0070] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[0071] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,5х109/л на протяжении более шести месяцев.
[0073] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает измерение числа лимфоцитов у указанного пациента до исчезновения лимфопении у указанного пациента.
[0074] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий стадии, в которых
(а) до начала лечения пациента фармацевтической композицией,
содержащей фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови,
включающего анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено,
что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального
диапазона, рассмотрение альтернативных причин лимфопении и
принимают корректирующие меры в зависимости от указанных
альтернативных причин; и (Ь) введение пациенту указанной
фармацевтической композиции, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[0075] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[0076] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[0077] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого
наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[0078] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью
терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от
применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
[0079] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[0080] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) до начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для
определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[0081] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала
лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей
фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число
лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона,
рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают
корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных
причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0082] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[0084] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого
наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0085] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью
терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от
применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
[0086] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0087] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) до начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного
пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[0088] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала
лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей
фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число
лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона,
рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают
корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных
причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0089] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови,
включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[0090] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[0091] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого
наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0092] В данном изобретении предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
[0093] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[0094] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) до начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[0095] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала
лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей
фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число
лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона,
рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают
корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных
причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[0097] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[0098] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[0099] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью
терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от
применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке: (а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00101] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) до начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[00102] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала лечения пациента фармацевтической композицией, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона, рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической композиции.
[00103] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[00104] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или сисмптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[00105] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, и у которого наблюдается лимфопения, с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения.
[00106] В данном изобретении предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат с использованием терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от применения фармацевтической композиции, состоящей в основном из
диметилфумарата и/или монометилфумарата; причем указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата.
[00107] В данном изобретении предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного прекращения начало введения пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата.
[00108] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) до начала введения пациенту указанной фармацевтической композиции и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[00109] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает прекращение введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,7х109/л, что подтверждается повторным исследованием через 3 месяца.
или симптомы появления нового неврологического нарушения включают двигательные нарушения и когнитивные или психиатрические симптомы.
[00111] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает, если есть подозрение на ПМЛ, немедленную приостановку лечения указанной фармацевтической композицией и выполнение дополнительных оценок.
[00112]В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает выполнение МРТ пациенту до указанного начала введения фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
3.1 Терминология
[00113] В целях обеспечения полного и систематического понимания описания и формулы изобретения, приведены следующие определения.
[00114] Термин "алкандиил", при использовании в данном документе, относится к линейным или разветвленным алкильным цепям, например, из 1-6 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкандиильных групп включают, но не ограничиваясь ими, -СН2-, -(СН2)2, -СН(СНз)-, -(СН2)3-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, - СН(С2Н5)-
-С(СН3)2-, -(СН2)4-, - (СН2)2СН(СН3)-, -СН2СН(СН3)СН2-,
СН(СН3) (СН2)2-, - СН(С2Н5)СН2-, -СН2СН(С2Н5)-, -С(СН3)2СН2-,
СН2С(СН3)2-, -СН(СН3)СН(СН3) , - СН(С3Н7)-, -(СН2)5, - (СН2)3СН(СН3) ,
- (СН2) 2СН (СН3) СН2-, -СН2СНСН3 (СН2) 2-, - СН2С (СН3) 2СН2-,
(СН2)2С(СН3)2-, -(СН2)6-, -(СН2)4СН(СН3)-, - (СН2)3СН(СН3)СН2-, -СН2СНСН3 (СН2) з-, - (СН2)3С(СН3)2- и - (СН2) 2С (СН3) 2СН2-.
[00115] Термин "алкенил", при использовании в данном документе, относится к одновалентному углеводороду с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему от двух до шести атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Иллюстративные примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваясь ими, -СН=СН2, -СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН-СН3 или -СН(СН3)-СН=СН-СН3.
[00116] Термин "алкил", при использовании в данном документе, относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту. В одном варианте
реализации изобретения алкил содержит от 1 до 2 0 атомов углерода, от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до б атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил или н-децил.
[00117] Термин "алкинил", при использовании в данном документе, относится к одновалентному углеводороду с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему от двух до шести атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Иллюстративные примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваясь ими, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил.
[00118] Термин "арил", при использовании в данном документе, относится к моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим, например, от 5 до 14 атомов углерода в кольце. В одном варианте реализации изобретения арил относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от б до 10 атомов углерода. Иллюстративные примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, флуоренил и антраценил.
[00119] Термин "арилалкил", при использовании в данном документе, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или зр3-атомом углерода, заменен на арильную группу. Иллюстративные примеры арилалкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил или 2-нафтофенилэтан-1-ил. В некоторых вариантах реализации изобретения арилалкильная группа представляет собой С7-30 арилалкил, например, алкильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой Ci-ю, и арильный фрагмент представляет собой Сб-го- В некоторых вариантах реализации изобретения арилалкильная группа представляет собой CVis
арилалкил, например, алкильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой Ci-s, и арильный фрагмент представляет собой Сб-ю- В некоторых вариантах реализации изобретения арилалкильная группа представляет собой С7-12 арилалкил.
[00120] Термин "алкильный линкер", при использовании в
данном документе, относится к Ci, С2, С3, С4, С5 или С6
неразветвленным (линейным) насыщенным алифатическим
углеводородным группам и С3, С4, С5 или Сб разветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам. В одном варианте реализации изобретения Ci-б алкильный линкер представляет собой Ci, С2, С3, С4, С5 или С6 алкильную линкерную группу. Иллюстративные примеры алкильных линкеров включают, но не ограничиваясь ими, фрагменты, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как метил (-СН2-), этил (-СН2СН2-), н-пропил (-СН2СН2СН2-) , изопропил (-СНСН3СН2-) , н-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) , втор-бутил (- СНСН3СН2СН2-) , изобутил (-С (СН3) 2СН2-), н-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН2-) , втор-пентил (- СНСН3СН2СН2СН2-) или н-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН2-) . Термин "замещенный алкильный линкер" относится к алкильным линкерам, содержащим заместители, замещающие один или более атомов водорода на одном или более атомах углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители не нарушают зр3-гибридизацию атома углерода, к которому они присоединены, и включают заместители, перечисленные ниже в определении термина "замещенный".
[00121] Термин "карбоцикл", при использовании в данном
документе, относится к любому стабильному моноциклическому,
бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему указанное
число атомов углерода, любое из которых может быть насыщенным
или ненасыщенным. В одном варианте реализации изобретения
подразумевается, что С3-14 карбоцикл включает моноциклическое,
бициклическое, трициклическое или спироциклическое (моно- или
полициклическое) кольцо, содержащее 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13 или 14 атомов углерода. Иллюстративные примеры
карбоциклов включают, но не ограничиваясь ими, циклопропил,
циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил,
адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, тетрагидронафтил, октагидропентален, октагидро-1Я-инден, бицикло[2.2.2]октан, спиро[3.4]октан, спиро[4.5]декан, спиро[4.5]дека-1,б-диен и диспиро[2.2.4.2]додекан. В одном варианте реализации изобретения мостик, присоединенный к несоседним атомам углерода с образованием трициклического кольца, представляет собой Ci или С2мостиковую группу. Когда в кольце есть мостик, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать на мостике.
[00122] Термин "циклоалкил", при использовании в данном
документе, относится к насыщенной или частично ненасыщенной
циклической алкильной группе. Иллюстративные примеры
циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, циклопропан, циклобутан, циклопентан или циклогексан. В одном варианте реализации изобретения циклоалкильная группа представляет собой C3_i5 циклоалкил, C3_i2 циклоалкил или С3_8 циклоалкил.
[00123] Термин "циклоалкилалкил", при использовании в
данном документе, относится к ациклической алкильной группе, в
которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода,
обычно с концевым или зр3-атомом углерода, заменен на
циклоалкильную группу. В некоторых вариантах реализации
изобретения циклоалкилалкильная группа представляет собой С4_30
циклоалкилалкил, и, например, алкильный фрагмент
циклоалкилалкильной группы представляет собой Ci_i0, а цикло алкильный фрагмент представляет собой С3_20. В другом варианте реализации изобретения циклоалкилалкильная группа представляет собой С3-2о циклоалкилалкил, и, например, алкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы представляет собой Ci-s, а цикло алкильный фрагмент представляет собой C3-i2. В конкретном варианте реализации изобретения циклоалкилалкильная группа представляет собой С4-12циклоалкилалкил.
[00124] Термин "коэффициент обогащения дейтерием", при использовании в данном документе, относится к отношению между изотопным содержанием и природным содержанием дейтерия в данном образце соединения.
[00125] Термин "доля включения дейтерия", при использовании
в данном документе, относится к доле молекул, содержащих
дейтерий в конкретном положении данного образца соединения, от
общего числа молекул, включая дейтерированные и
недейтерированные.
[00126] Термины "дейтерированный метил" и "дейтерированный этил", при использовании в данном документе, относятся к метильной группе и этильной группе, соответственно, которая содержит по меньшей мере один атом дейтерия. Примеры дейтерированных метильных групп включают -CDH2, -CD2H и -CD3. Примеры дейтерированных этильных групп включают, но не ограничиваясь ими, -CHDCH3, -CD2CH3, -CHDCDH2, -CH2CD3.
[00127] Термин "галоген", при использовании в данном документе, относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[00128] Термин "гетероалкил", при использовании в данном документе, сам по себе или как часть другого заместителя относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и некоторые связанные атомы водорода) независимо замещены гетероатомными группами. Примеры гетероатомных групп включают, но не ограничиваясь ими, -0-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-,-NR', =N-N=, - N=N-, -N=N-NR'-, -PR'-, -P(0)2-, -POR'-, -0-P(0)2-, -SO-, -S02- и -Sn(R')2-, где каждый R' независимо представляет собой водород, Ci_6 алкил, замещенный Ci_6 алкил, C6-i2 арил, замещенный C6-i2 арил, C7-i8 арилалкил, замещенный C7-i8 арилалкил, С3-7 циклоалкил, замещенный С3-7 циклоалкил, С3-7 гетероциклоалкил, замещенный С3-7 гетероциклоалкил, Ci-б гетероалкил, замещенный Ci-б гетероалкил, C6-i2 гетероарил, замещенный C6-i2 гетероарил, C7-i8 гетероарилалкил или замещенный C7-i8 гетероарилалкил. В одном варианте реализации изобретения Ci-б гетероалкил означает, например, Ci-б алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов углерода (и некоторые связанные атомы водорода) замещены гетероатомом. В конкретном варианте реализации изобретения Ci-б гетероалкил включает, например, группы, содержащие пять атомов углерода и один гетероатом, группы, содержащие четыре атома углерода и два гетероатома и т. д. В
одном варианте реализации изобретения каждый R' независимо представляет собой водород или Ci-з алкил. В другом варианте реализации изобретения гетероатомная группа представляет собой -О-, -S-, -NH-, -N(CH3)- или -SO2-. В конкретном варианте реализации изобретения гетероатомная группа представляет собой -О-.
[00129] Термин "гетероарил", при использовании в данном документе, относится, например, к 5-14-членной моноциклической, бициклической или трициклической системе колец, содержащей от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, причем N и S могут быть необязательно окислены до различные степеней окисления, и по меньшей мере одно кольцо в системе колец является ароматическим. В одном варианте реализации изобретения гетероарил является моноциклическим и содержит 5 или б атомов в кольце. Иллюстративные примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь ими, пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и тетразолил. В другом варианте реализации изобретения гетероарил является бициклическим и содержит от 8 до 10 атомов в кольцах. Иллюстративные примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, индазолил, индолинил, изоиндолил, индолизинил, бензамидазолил, хинолинил, 5,б,7,8-тетрагидрохинолин и 6,7-дигидро-5Я-пирроло[3,2-d]пиримидин.
[00130] Термин "гетероарилалкил", при использовании в
данном документе, относится к ациклической алкильной группе, в
которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода,
обычно с концевым или зр3-атомом углерода, заменен на
гетероарильную группу. В некоторых вариантах реализации
изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой С7-12
гетероарилалкил и, например, алкильный фрагмент
гетероарилалкильной группы представляет собой Ci-2, а гетероарильный фрагмент представляет собой CVio
документе, относится к любой кольцевой структуре (насыщенной или частично ненасыщенной), которая содержит по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, N, О или S) . Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваясь ими, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин и тетрагидрофуран.
[00132] Термин "гетероциклоалкил", при использовании в
данном документе, относится к насыщенной или ненасыщенной
циклической алкильной группе, в которой один или более атомов
углерода (и некоторые связанные атомы водорода) независимо
замещены одним или более гетероатомами; или к исходной
ароматической системе колец, в которой один или более атомов
углерода (и некоторые связанные атомы водорода) независимо
замещены одним или более гетероатомами, так что система колец
более не содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо.
Иллюстративные примеры гетероатомов, замещающих атом(-ы)
углерода, включают, но не ограничиваясь ими, N, Р, О, S и Si.
Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но
не ограничиваясь ими, эпоксиды, азирины, тиираны, имидазолидин,
морфолин, пиперазин, пиперидин, пиразолидин, пирролидин и
хинуклидин. В одном варианте реализации изобретения
гетероциклоалкильная группа представляет собой С5_ю
гетероциклоалкил, С5_8 гетероциклоалкил. В конкретном варианте реализации изобретения гетероциклоалкильная группа представляет собой С5_6 гетероциклоалкил.
[00133] Термин "гетероциклоалкилалкил", при использовании в данном документе, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или зр3-атомом углерода, заменен на гетероциклоалкильную группу. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклоалкилалкильная группа представляет собой С7-12 гетероциклоалкилалкил, и, например, алкильный фрагмент гетероциклоалкилалкильной группы представляет собой С1-2, а гетероциклоалкильный фрагмент представляет собой CVio-
[00134] Термин "изотополог", при использовании в данном документе, относится к изотопно обогащенному фумарату.
данном документе, относится к атому с изотопным составом, отличным от природного изотопного состава этого атома. В одном варианте реализации изобретения "изотопно обогащенный" фумарат содержит по меньшей мере один атом с изотопным составом, отличным от природного изотопного состава этого атома.
[00136] Термин "изотопный состав", при использовании в данном документе, относится к количеству каждого изотопа, присутствующего для указанного атома.
[00137] Термин "фармацевтически приемлемая соль", при
использовании в данном документе, относится к соли, полученной
из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания,
включая неорганическую кислоту и основание и органическую
кислоту и основание. Пригодные фармацевтически приемлемые соли
присоединения основания к фумаратам, представленным в данном
документе, включают, но не ограничиваются ими, соли металлов,
полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и
цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-
дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина,
этилендиамина, меглумина (ЛЬметилглюкамина) и прокаина.
Пригодные нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваясь ими,
неорганические и органические кислоты, такие как уксусная,
альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная,
камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная,
фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая,
глюкуроновая, глютаминовая, гликолевая, бромистоводородная,
хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная,
манделовая, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая,
пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая,
салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная и п-толуолсульфоновая кислоты. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Другие кислоты хорошо известны в данной области техники, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[00138] Термин "стереоизомер", при использовании в данном документе, относится к одному стереоизомеру фумарата, который практически не содержит другие стереоизомеры этого фумарата. Например, "стереомерно чистый" фумарат, имеющий один хиральный центр, практически не содержит противоположный энантиомер фумарата. "Стереомерно чистый" фумарат, имеющий два хиральных центра, практически не содержит другие диастереомеры фумарата. Типовой "стереомерно чистый" фумарат содержит более чем около 8 0% по массе одного стереоизомера фумарата и менее чем около 2 0% по массе других стереоизомеров фумарата, более чем около 90% по массе одного стереоизомера фумарата и менее чем около 10% по массе других стереоизомеров фумарата, более чем около 95% по массе одного стереоизомера фумарата и менее чем около 5% по массе других стереоизомеров фумарата или более чем около 97% по массе одного стереоизомера фумарата и менее чем около 3% по массе других стереоизомеров фумарата. Фумарат может иметь хиральные центры и может встречаться в виде рацематов, отдельных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы, в том числе их смеси, включены в рамки вариантов реализации, описанных в данном документе. Использование стереомерно чистых форм таких фумаратов, а также использование смесей этих форм, охвачено вариантами реализации изобретения, описанными в данном документе. Например, в способах и композициях, описанных в данном документе, можно применять смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного фумарата. Указанные изомеры можно получать при помощи асимметрического синтеза или разделять при помощи стандартных способов, таких как разделение с применением хиральных колонок или хиральных разделяющих агентов. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al.,Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[00139] Термин "замещенный", при использовании в данном документе, относится к группе, в которой один или более атомов водорода независимо замещены одной и той же или различными замещающими группами. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая замещающая группа независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, =0, -N02, бензил, -C(0)NH2, -R", -OR", -C(0)R", -C00R", -S(0)2R" или -NR2", где каждый R" независимо представляет собой водород или Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая замещающая группа независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, -N02, бензил, -R", -OR" или -NR2", где каждый R" независимо представляет собой водород или С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая замещающая группа независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, =0, -N02, бензил, -C(0)NR2", -R", -OR", -C(0)R", - COOR" или -NR2", где каждый R" независимо представляет собой водород или Ci_4 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая замещающая группа независимо представляет собой -ОН, Ci_4 алкил и -NH2.
[00140] Количество атомов углерода в группе указано в данном документе приставкой "Сх_хх", где х и хх равны целым числам. Например, "Ci_4 алкил" представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; "Ci_6 алкил" представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до б атомов углерода; и "С6-ю арил" представляет собой арильную группу, содержащую от б до 10 атомов углерода.
4. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[00141] Фиг. 1 иллюстрирует средние АЧЛ (+SE) с течением времени. АЧЛ=абсолютное число лимфоцитов; БЕ=стандартная ошибка; ИУ=исходный уровень; НГН=нижняя граница нормы.
[00142] Фиг. 2 иллюстрирует средние АЧЛ с течением времени у пациентов с АЧЛ менее 50О/мм3, сохраняющимися в течение б месяцев или более, по сравнению со всеми остальными пациентами. Затененная область в верхней части фигуры увеличена в нижней части. АЧЛ=абсолютное число лимфоцитов; БЕ=стандартная ошибка.
(также известный как устойчивый к желудочному соку ДМФ и как TECFIDERA(r)) .
ь Исходное значение (неделя 0) п включает всех пациентов, для которых было доступно исходное значение АЧЛ. с Средние АЧЛ с течением времени представлены до приблизительно 5 лет (неделя 240), поскольку это минимальный период наблюдения за пациентами, продолжающими исследование в ENDORSE.
[00143] Фиг. 3 иллюстрирует, что АЧЛ, как правило, увеличивались после введения дозы через 4 недели после прекращения лечения у 9 пациентов с АЧЛ, составляющими менее 500 клеток/мкл в течение по меньшей мере б месяцев. АЧЛ=абсолютное число лимфоцитов; ВЮ=два раза в сутки; НГН=нижняя граница нормы; ТЮ=три раза в сутки. а ДМФ представляет собой ДМФ с отсроченным высвобождением (также известный как устойчивый к желудочному соку ДМФ и как TECFIDERA(r)) .
[00144] Фиг. 4А-4В иллюстрируют уменьшение ARR через 2 года
в DEFINE (фиг. 4А) и CONFIRM (фиг. 4В) у пациентов в группе,
получавшей ДМФ два раза в сутки, с лимфопенией (по меньшей мере
1 значение АЧЛ менее НГН) или без лимфопении (все значения АЧЛ
больше или равны НГН) по сравнению с пациентами в группе,
получавшей плацебо. ARR=гoдoвaя частота рецидивов;
ДИ=доверительный интервал. а ДМФ представляет собой ДМФ с отсроченным высвобождением (также известный как устойчивый к желудочному соку ДМФ и как TECFIDERA(r)) . ь На основании отрицательной биномиальной регрессии, скорректированная для исследования, исходный показатель по шкале EDSS ( < 2,0 в сравнении с > 2,0), исходный возраст ( < 40 в сравнении с > 40), область и количество рецидивов в течение 1 года до начала исследования.
5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00145] В данном изобретении предложены способы лечения пациента с PC и улучшения безопасности лечения PC, основанные на признании ПМЛ как осложнения при лечении фумаратами, описанными в данном документе, у некоторых пациентов. Один смертельный исход прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
случился у пациента с PC, который получал TECFIDERA(r) в течение 4 лет, пока участвовал в клиническом исследовании. Пациент, получавший TECFIDERA(r), ранее не получал лечение с использованием иммуносупрессивных препаратов или натализумаба, которые, как известно, связаны с ПМЛ, и у него не было идентифицировано системное медицинское патологическое состояние, приводящее к нарушению функции иммунной системы. Пациент также не принимал никаких иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов параллельно с лечением. В течение клинического исследования у пациента наблюдалась продолжительная лимфопения (число лимфоцитов в основном менее чем 0,5xl09/L в течение 3,5 лет), пока он принимал TECFIDERA(r).
[00146] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[00147] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фумаратом, с целью обнаружить признак или симптом,
свидетельствующий о ПМЛ у пациента, причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[00148] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[00149] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[00150] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фумаратом, о том, что у пациента, который получал
диметилфумарат, возникла ПМЛ, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фумаратом, о важности обращения к врачу пациента, если у
пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о
ПМЛ, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[00152] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[00153] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, с целью
обнаружить признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ у
пациента; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и
(Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[00155] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и
(Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[00156] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о том, что у
пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00157] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о важности
обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-
либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00158] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[00159] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, с целью
обнаружить признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ у
пациента; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00160] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[00161] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[00162] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00163] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о важности
обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-
либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00164] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[00165] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, с целью
обнаружить признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ у
пациента; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00166] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[00167] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[00168] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о том, что у
пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00169] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, о важности
обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-
либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00170] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[00171] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[00172] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
[00173] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) информирование пациента о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[00174] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
[00176] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фумарата, причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[00177] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[00178] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[00179] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[00180] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
[00181] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала
лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей
фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число
лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона,
рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают
корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных
причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[00182] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[00183] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[00184] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого
наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[00185] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью
терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от
применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время
минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
[00186] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных.
[00187] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; (Ь) до начала введения пациенту
фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[00188] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей
фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число
лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона,
рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают
корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных
причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00189] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[00190] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[00191] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого
наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00192] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью
терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от
применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить
аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
[00193] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00194] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) до начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала
лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей
фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число
лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона,
рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают
корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных
причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00196] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[00197] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[00198] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого
наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00199] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью
терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от
применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
[00200] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00201] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и (Ь) до начала
введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[00202] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала
лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей
фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число
лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона,
рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принимают
корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных
причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00203] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[00204] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[00205] В данном изобретении предложен способ улучшения
безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат
фармацевтической композицией, содержащей фумарат, и у которого
наблюдается лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы
появления нового неврологического нарушения; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00206] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью
терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от
применения фармацевтической композиции, содержащей фумарат;
причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту.
[00207] В данном изобретении предложен способ лечения
рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в
которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера
ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного
прекращения начало введения пациенту фармацевтической
композиции, содержащей фумарат; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00208] В данном изобретении предложен способ лечения
пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение
пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат; причем
фумарат представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат,
комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и (Ь) до начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[00209] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий этапы (а) до начала лечения пациента фармацевтической композицией, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона, рассмотрение
альтернативных причин лимфопении и принимают корректирующие меры в зависимости от указанных альтернативных причин; и (Ь) введение пациенту указанной фармацевтической композиции.
[00210] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
[00211] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения указанной фармацевтической композиции.
[00212] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, и у которого наблюдается лимфопения, с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения.
[00213] В данном изобретении предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента которого лечат с использованием терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от фармацевтической композиции, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата, причем указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке: (а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента; (Ь) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время
минимизировать риск возобновления заболевания; и (с) введение фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата.
[00214] В данном изобретении предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или глатирамера ацетатом, причем указанный способ включает этапы, в которых (а) прекращение введения интерферона или глатирамера ацетата пациенту; и (Ь) непосредственно после указанного прекращения начинают вводить пациенту фармацевтическую композицию, в основном состоящую из диметилфумарата и/или монометилфумарата.
[00215] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) до начала введения пациенту указанной фармацевтической композиции и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и (с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
[00216] Все различные аспекты, варианты реализации и альтернативные варианты, описанные в данном документе, могут быть объединены во всех и любых комбинациях. Представленные композиции и способы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема заявленных вариантов реализации изобретения.
5.1 Активные агенты для применения в способах, представленных в данном документе
[00217] Активные агенты (т. е. лекарственные средства) для
применения в способах и композициях по данному изобретению
представляют собой фумараты. Такой фумарат может представлять
собой диалкилфумарат (например, диметилфумарат),
монометилфумарата), пролекарство моноалкилфумарата (например,
монометилфумарата), дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных. В одном варианте реализации изобретения фумарат, используемый в способах, композициях и продуктах, описанных в данном описании, представляет собой диметилфумарат. В конкретном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой (i) моноалкилфумарат или его пролекарство или (ii) диалкилфумарат. В одном варианте реализации изобретения моноалкилфумарат представляет собой монометилфумарат ("ММФ"). В другом варианте реализации изобретения диалкилфумарат представляет собой диметилфумарат ("ДМФ"). 5.1.1 Моно- и диалкилфумараты
[00218] В частности, в данном изобретении предложены моно-и диалкилфумараты или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры для применения в способах, представленных в данном документе.
[00219] В одном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой моноалкилфумарат формулы I: о
ill
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват или стереоизомер, где
R1 представляет собой Ci-6 алкил.
[00220] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (I), R1 представляет собой метил (монометилфумарат, "ММФ").
[00221] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы I могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4959389.
[00222] В другом варианте реализации изобретения фумарат представляет собой диалкилфумарат формулы II:
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват или стереоизомер, где
каждый R2 независимо представляет собой Ci-балкил.
[00223] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (II) каждый R2 представляет собой метил (диметилфумарат, "ДМФ"). В конкретном варианте реализации изобретения агент вводят в виде фармацевтической композиции, причем фармацевтическая композиция представляет собой TECFIDERA(r). В другом конкретном варианте реализации изобретения агент вводят в виде фармацевтической композиции, причем фармацевтическая композиция представляет собой FUMADERM(r). FUMADERM(r) содержит следующие активные ингредиенты: диметилфумарат, кальциевую соль этилгидрофумарата, магниевую соль этилгидрофумарата и цинковую соль этилгидрофумарата.
[00224] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (II) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4959389.
[00225] В одном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой диметилфумарат и/или монометилфумарат.
[00226] В одном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой диметилфумарат.
5.1.2 Пролекарства моноалкилфумаратов
[00227] Дополнительно в данном изобретении предложены пролекарства моноалкилфумаратов или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры для применения в способах, представленных в данном документе.
[00228] В частности, пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (III) :
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры,
R3 представляет собой Ci-6 алкил;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород, Ci-б алкил или замещенный Ci_6 алкил;
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, Ci_6
алкил, замещенный Ci_6 алкил, Ci_6 гетероалкил, замещенный Ci_6
гетероалкил, C4_i2 циклоалкилалкил, замещенный C4_i2
циклоалкилалкил, C7_i2 арилалкил или замещенный C7_i2 арилалкил; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из С5_ю гетероарила, замещенного С5_ю гетероарила, С5_ю гетероциклоалкила и замещенного С5_ю гетероциклоалкила; и
где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, =0, -N02, бензил, -C(0)NR82, -R8, -OR8, -C(0)R8, -C00R8 или -NR82, где каждый R8 независимо представляет собой водород или Ci_4 алкил.
[00229] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), если R3 представляет собой этил; то каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, Ci-б алкил или замещенный Ci-б алкил.
[00230] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) каждая замещающая группа независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, -R8, -OR8 или -NR82, где каждый R8 независимо представляет собой водород или Ci-4 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая замещающая группа независимо представляет собой -ОН или-СООН.
[00231] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) каждая замещающая группа независимо представляет собой =0, Ci-4 алкил или -C00R8, где R8 представляет собой водород или Ci-4 алкил.
(III), R3 представляет собой метил.
[00233] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3 представляет собой этил.
[00234] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3 представляет собой С3-6 алкил.
[00235] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3 представляет собой метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.
[00236] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.
[00237] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) каждый из R4 и R5 представляет собой водород.
[00238] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой Ci_4 алкил.
[00239] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
[00240] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой метил.
[00241] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород или Ci_6 алкил.
[00242] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород или Ci-4 алкил.
[00243] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, метил или этил.
[00244] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) каждый из R6 и R7 представляет собой водород; в некоторых вариантах реализации изобретения каждый из R6 и R7 представляет собой метил; и в некоторых вариантах реализации изобретения
каждый из R6 и R7 представляет собой этил.
[00245] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R6 представляет собой водород; и R7 представляет С060ЙС1-4 алкил, замещенный С1-4 алкил, где каждый заместитель независимо представляет собой =0, -OR8, -C00R8 или -NR82, и где каждый R8 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил.
[0024 6] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III), R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-4
алкил, бензил, 2-метоксиэтил, карбоксиметил, карбоксипропил,
1,3,4-тиадиазолил, метокси, -С00СН3, 2-оксо-1,3-оксазолидинил, 2-
(метилэтокси)этил, 2-этоксиэтил, (трет-бутилоксикарбонил)метил,
(этоксикарбонил)метил, (метилэтил)оксикарбонилметил или
этоксикарбонилметил.
[00247] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III) , R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они
присоединены, образуют кольцо, выбранное из С5_6
гетероциклоалкильного, замещенного С5_6 гетероциклоалкильного, С5_ б гетероарильного и замещенного С5_6 гетероарильного кольца. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из С5 гетероциклоалкильного, замещенного С5 гетероциклоалкильного, С5 гетероарильного и замещенного С5 гетероарильного кольца. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из С6 гетероциклоалкильного, замещенного С6 гетероциклоалкильного, С6 гетероарильного и замещенного Сб гетероарильного кольца. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из пиперазинового, 1,3-оксазолидинилового, пирролидинового и морфолинового кольца.
[00248] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-10 гетероциклоалкильное кольцо.
и R5 представляет собой Ci-6 алкил; R6пpeдcтaвляeт собой водород; R7 представляет собой водород, Ci-6 алкил или бензил.
[00250] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III), R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой Ci-6 алкил; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой водород, Ci-б алкил или бензил.
[00251] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III) один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой водород или Ci-б алкил; и каждый из R6 и R7 представляет собой Ci-6 алкил.
[00252] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III), R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой водород или С±-6 алкил; и каждый из R6 и R7 представляет собой С±-6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R5 представляет собой метил; каждый из R4 и R5 представляет собой водород; и каждый из R6 и R7 представляет собой Ci_6 алкил.
[00253] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III), R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой водород или Ci_4 алкил; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собойС1_4 алкил и замещенный Ci_4 алкил, где замещающая группа представляет собой =0, -OR8, -C00R8 или -NR82, где каждый R8 независимо представляет собой водород или Ci_4 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой метил; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-4 алкил или замещенный С1-4 алкил, где замещающая группа представляет собой =0, -OR8, -C00R8 или -NR82, где каждый R8 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3 представляет собой метил; каждый из R4 и R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-4 алкил или замещенный С1-4 алкил, где замещающая группа представляет собой =0, -OR11, -C00R11 или -NR112,
где каждый R11 независимо представляет собой водород или С1-4 алкил.
[00254] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III), R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-10 гетероциклоалкильное кольцо.
[00255] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III), R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет
собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой водород или
Ci-б алкил; и R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они
присоединены, образуют кольцо, выбранное из С5-6
гетероциклоалкильного, замещенного С5-6 гетероциклоалкильного, CV
6 гетероарильного и замещенного С5-6 гетероарильного кольца. В
некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3
представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой
водород, а другой из R4 и R5 представляет собой метил; R6 и R7
вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
кольцо, выбранное из С5_6 гетероциклоалкильного, замещенного С5_6
гетероциклоалкильного, С5_6 гетероарильного и замещенного С5_6
гетероарильного кольца. В некоторых вариантах реализации
соединения формулы (III), R3 представляет собой метил; каждый из
R4 и R5 представляет собой водород; и R6 и R7 вместе с атомом
азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное
из С5_6гетероциклоалкильного, замещенного С5_6
гетероциклоалкильного, С5_6 гетероарильного и замещенного С5_6 гетероарильного кольца.
[00256] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III) один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой водород или Ci-б алкил; и R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из морфолина, пиперазина и N-замещенного пиперазина.
[00257] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(III), R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой водород или Ci-б алкил; и R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из морфолина, пиперазина и ЛЬзамещенного пиперазина.
[00258] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R3 не является метилом.
[00259] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R4 представляет собой водород, а в некоторых вариантах реализации изобретения R5 представляет собой водород.
[00260] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III), R6 и R7 независимо представляют собой водород, Ci-6 алкил, замещенный Ci-6 алкил, С6-ю арил, замещенный С6-ю арил, C4-i2 циклоалкилалкил, замещенный C4-i2 циклоалкилалкил, C7-i2 арилалкил, замещенный С7-12 арилалкил, Ci-б гетероалкил, замещенный Ci-6 гетероалкил, С6-ю гетероарил, замещенный С6-ю гетероарил, С4-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный С4-12 гетероциклоалкилалкил, CV 12 гетероарилалкил, замещенный С7-12 гетероарилалкил; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из С5_ю гетероарила, замещенного С5_ю гетероарила, С5_ю гетероциклоалкила и замещенного С5_ю гетероциклоалкила.
[00261] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) соединение представляет собой:
(N, N-диэтилкарбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метил [N-бензилкарбамоил] метил (2Е) бут-2-ен-1, 4-диоат; метил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(N-бутилкарбамоил) метилметил (2Е) бут-2-ен-1, 4-диоат;
[N-(2-метоксиэтил)карбамоил]метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
2-{2 - [ (2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]ацетиламино}уксусную кислоту;
4-{2 - [ (2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]ацетиламино}бутановую кислоту;
метил(N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)карбамоил)метил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(N, N-диметилкарбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; (^метокси-^метилкарбамоил) метилметил (2Е) бут-2-ен-1, 4-диоат;
[N-(метоксикарбонил)карбамоил]метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
4-{2 - [ (2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]ацетиламино}бутановую кислоту, натриевую соль;
метил-2-оксо-2-пиперазинилэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
метил-2-оксо-2-(2-оксо(1,З-оксазолидин-З-ил)этил(2Е)бут-2 ен-1,4-диоат;
{N-[2-(диметиламино)этил]карбамоил}метилметил(2Е)бут-2-ен 1,4-диоат;
метил-2-(4-метилпиперазинил)-2-оксоэтил(2Е)-бут-2-ен-1,4-диоат;
метил-{N-[(пропиламино)карбонил]карбамоил}метил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
2-(4-ацетилпиперазинил)-2-оксоэтилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
{N, N-бис[2-(метилэтокси)этил]карбамоил}метилметил(2Е)бут-ен-1,4-диоат;
метил-2-(4-бензилпиперазинил)-2-оксоэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
[N, N-бис(2-этоксиэтил)карбамоил]метилметил(2Е) бут-2-ен-1, диоат;
2-{(2S)-2-[(трет-бутил)оксикарбонил]пирролидинил}-2-оксоэтилметил(2?)бут-2-ен-1,4-диоат;
1- {2-{(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-
еноилокси]ацетил}(2S)пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(N-{[(трет-бутил)оксикарбонил]метил}-N-метилкарбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; (этоксикарбонил) метил] -iV-метилкарбамоил }метилметил (2Е) бут-2-ен 1,4-диоат;
метил-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
[N, iV-бис (2-метоксиэтил) карбамоил] этилметил (2Е) бут-2-ен-1, диоат;
(N, iV-диметилкарбамоил) этилметил (2Е) бут-2-ен-1, 4-диоат;
{N- { [ ( трет-бутил) оксикарбонил]метил}карбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(2Е) бут-метил-N-
{[(метилэтил)оксикарбонил]метил}карбамоил)метил(2Е)бут-2-ен-1,4-
диоат; {N-[(этоксикарбонил)метил]-N-
бензилкарбамоил}метилметил(2Е)бут-2-ен-1, 4-диоат;
{N-[ (этоксикарбонил)метил]-N-бензилкарбамоил}этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
{N-[(этоксикарбонил)метил]-N-метилкарбамоил}этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(1S)-1-метил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(IS)-1-[N, ЛЬбис(2-метоксиэтил)карбамоил]этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(1R)-1-(N, ЛЬдиэтилкарбамоил)этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; или (IS)-1-(N, N-диэтилкарбамоил)этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер.
[00262] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) соединение представляет собой:
соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры.
(III) соединение представляет собой:
(N, N-диэтилкарбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метил [N-бензилкарбамоил] метил (2Е) бут-2-ен-1, 4-диоат; метил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(N-бутилкарбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
[N- (2-метоксиэтил)карбамоил]метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
2-{2 - [ (2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]ацетиламино}уксусную кислоту;
{2-[(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]ацетиламино}бутановую кислоту;
метил(N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)карбамоил)метил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(N, N-диметилкарбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; (^метокси-^метилкарбамоил) метилметил (2Е) бут-2-ен-1,4-диоат;
бис(2-метоксиэтиламино)карбамоил]метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
[N-(метоксикарбонил)карбамоил]метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
метил-2-оксо-2-пиперазинилэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метил-2-оксо-2-(2-оксо(1,З-оксазолидин-З-ил)этил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
{N- [2-(диметиламино)этил]карбамоил}метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(N- [ (метоксикарбонил)этил]карбамоил)метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; или
2-{2 - [ (2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]ацетиламино}пропановую кислоту; или
их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры.
[00264] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) соединение представляет собой:
приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры.
[00265] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) соединение представляет собой:
о о
конкретном
варианте
или его реализации
клатрат или сольват. В изобретения в способах,
представленных в данном документе, можно вводить в виде сокристалла. В некоторых вариантах реализации изобретения сокристаллы представляют собой сокристаллы с мочевиной, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой или лимонной кислотой или те, которые описаны в публикации заявки на патент США № US 2 0140179778 Al.
[00266] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) соединение представляет собой:
или его клатрат или сольват. [00267] В некоторых вариантах реализации соединения формулы III) соединение представляет собой:
о о
или его клатрат или сольват. [00268] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) соединение представляет собой:
о о
~ -J- К-
О 1 или его клатрат или сольват.
[00269] Соединения, перечисленные в пунктах [002 61] и [00263], названы с использованием Chemistry 4-D Draw Pro, версии 7.01с (Chemlnnovation Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния).
[00270] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (III) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 8148414 В2.
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, где
R9 представляет собой Ci-6 алкил;
каждый из R10 и R11 независимо представляют собой водород, Ci-б алкил или замещенный Ci-б алкил; и
R12 представляет собой Ci-6 алкил, замещенный Ci-6 алкил, Ci-6 алкенил, замещенный С±-6 алкенил, С±-6 гетероалкил, замещенный С±-6 гетероалкил, С3-8 циклоалкил, замещенный С3-8 циклоалкил, С6-8 арил, замещенный С6-8 арил или-OR13, где R13 представляет собой Ci-6 алкил, замещенный Ci_6 алкил, С3_ю циклоалкил, замещенныйС3_ю циклоалкил, С6-ю арил или замещенный С6-ю арил;
где каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, =0, -N02, бензил, -C(0)NR142, -R14, -OR14, -C(0)R14, -C00R14 или -NR142, где каждый R14 независимо представляет собой водород или Ci_4 алкил.
[00272] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) каждый заместитель независимо представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, -R14, -OR14 или -NR 142, где каждый R14 независимо представляет собой водород или Ci_4 алкил.
[00273] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) каждый заместитель независимо представляет собой =0, Ci_4 алкил и -C00R14, где R14 представляет собой водород или Ci_4 алкил.
[00274] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R9 представляет собой Ci-б алкил; в некоторых вариантах реализации R9 представляет собой Ci_3 алкил; а в некоторых вариантах реализации R9 представляет собой метил или этил.
[00275] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R9 представляет собой метил.
[00276] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R9 представляет собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.
[00277] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R9 метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.
[00278] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) один из R10 и R11 представляет собой водород, а другой из R10 и R11 представляет собой Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) один из R10 и R11 представляет собой водород, а другой из R10 и R11 представляет собой Ci-4 алкил.
[00279] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) один из R10 и R11 представляет собой водород, а другой из R10 и R11 представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) каждый из R10 и R11 представляет собой водород.
[00280] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R12 представляет собой Ci_6 алкил; один из R10 и R11 представляет собой водород, а другой из R10 и R11 представляет собой Ci_6 алкил; и R9 представляет собой Ci_6 алкил.
[00281]В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R12 представляет собой -OR13.
[00282] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R13 представляют собой Ci_4 алкил, циклогексил или фенил.
[00283] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R12 представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил; один из R10 и R 11 представляет собой водород, а другой из R10 и R11 представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил.
[00284] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R12 представляет собой замещенный Ci-2 алкил, где каждый заместитель независимо представляет собой -С00Н, -NHC(О)CH2NH2 или -NH2.
[00285] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R12 представляет собой этокси, метилэтокси, изопропил, фенил, циклогексил, циклогексилокси, -СН(NH2) СН2С00Н, СН2СН (NH2) СООН, -СН (NHC (О) CH2NH2) -СН2С00Н или -СН2СН (NHC (О) CH2NH2) -
СООН.
[00286] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV), R9 представляет собой метил или этил; один из R10 и R11 представляет собой водород, а другой из R10 и R11 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил; и R12 представляет собой Ci-з алкил, замещенный Ci-2 алкил, где каждая замещающая группа представляет собой- СООН, -NHC(О)CH2NH2, -NH2 или -OR13, где R13 представляет собой Ci-з алкил, циклогексил, фенил или циклогексил.
[00287] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
этоксикарбонилоксиэтилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метил(метилэтоксикарбонилокси)этил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; или (циклогексилоксикарбонилокси)этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; или их клатраты, сольваты или стереоизомеры.
[00288] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
" или их клатраты, сольваты или
стереоизомеры.
[00289] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
метил(2-метилпропаноилокси)этил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метилфенилкарбонилоксиэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; циклогексилкарбонилоксибутилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; [(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; или
метил-2-метил-1-фенилкарбонилоксипропил(2Е)бут-2-ен-1, 4-диоат; или их клатраты, сольваты или стереоизомеры.
стереоизомеры.
[00291] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
этоксикарбонилоксиэтилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метил(метилэтоксикарбонилокси)этил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метил(2-метилпропаноилокси)этил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; метилфенилкарбонилоксиэтил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; циклогексилкарбонилоксибутилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат; [(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
(циклогексилоксикарбонилокси)этилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
метил-2-метил-1-фенилкарбонилоксипропил(2Е)бут-2-ен-1, 4-диоат; или их клатраты, сольваты или стереоизомеры.
[00292] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
3-({[(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]метил}оксикарбонил)(3S)-3-аминопропановую кислоту, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
3-({[(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]метил}оксикарбонил)(2S)-2-аминопропановую кислоту, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
еноилокси]метил}оксикарбонил)(3S)-3-(2-
аминоацетиламино)пропановую кислоту, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты; или
3-{[[2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилокси]этоксикарбонилокси}(2S)-2-аминопропановую кислоту, хлорид; или их клатраты, сольваты или стереоизомеры.
[00293] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
О I О О О I
• или
клатраты, сольваты или стереоизомеры.
[00294] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
0 0 о о
или
* или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры.
[00295] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IV) соединение представляет собой:
о о о
;> г
или
или их клатраты, сольваты или
стереоизомеры.
[00296] Соединения,
перечисленные в пунктах [00287], [00289], [00291] и [00292], названы с использованием Chemistry 4-D Draw Pro, версии 7.01с (Chemlnnovation Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния).
[00297] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (IV) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 8148414 В2.
[00298] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в публикации заявки на патент США №2014/0057918, такие как соединения формулы (V):
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты или сольваты, где
R15 представляет собой Ci_6 алкил; и m равен целому числу от 2 до б.
[00299] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (V) , R15 представляет собой метил.
[00300] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (V) , R15 представляет собой этил.
[00301] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (V) , R15 представляет собой С3_6 алкил.
[00302] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (V) , R15 представляет собой метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.
[00303] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (V) , R15 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.
[00304] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (V) соединение представляет собой:
метил(2-морфолиноэтил)фумарат;
метил(3-морфолинопропил)фумарат;
метил(4-морфолинобутил)фумарат;
метил(5-морфолинопентил)фумарат; или
метил(б-морфолиногексил)фумарат;
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты или сольваты.
[00305] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (V) соединение представляет собой:
или
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты или сольваты.
[00306] Соединения, перечисленные в пункте [00304], названы с использованием Chemistry 4-D Draw Pro, версии 7.01с (Chemlnnovation Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния).
[00307] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (V) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в публикации заявки на патент США № 2014/0057918.
[00308] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (VI):
1 У а
(VI)
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где:
R16 представляет собой Ci-ю алкил, C5_i4 арил, гидроксил, -0-Ci-io алкил или -0-C5_i4 арил;
каждый из R17, R18 и R19 независимо представляет собой Ci-ю алкил, C5_i4 арил, гидроксил, -O-Ci-юалкил, -О -C5_i4 арил или
необязательно может быть замещен; и
каждый из п, р и q независимо равен 0-4;
при условии, что по меньшей мере один из R17, R18VL R представляет собой
[00309] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R20 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R20 представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R20 представляет собой метил.
[00310] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R16 представляет собой Ci-ю алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R16 представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R16 представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R16 представляет собой необязательно замещенный С5-15 арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI), R16 представляет собой необязательно замещенный С5-Сю арил.
[00311] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (VI') :
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
R16 представляет собой Ci-ю алкил, С6-ю арил, гидроксил, -0-Ci-io алкил или -0-С6-ю арил;
каждый из R , RiB и Ri9 независимо представляет собой С алкил, Сб-ю арил, гидроксил, -O-Ci-ю алкил, -0-С6-ю арил или
1-10
где R20 представляет собой Ci-б алкил; каждый из которых необязательно может быть замещен; и
каждый из n, р и q независимо равен 0-4;
при условии, что по меньшей мере один из R17, R18VL R19 представляет собой О
'УЧ'Г > Г
[00312] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VI'), R20 представляет собой метил.
[00313] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(VI) или формулы (VI') соединение представляет собой:
или
их фармацевтически
(диметилсиландиил)диметилдифумарат; метил((триметоксисилил)метил)фумарат; метил((тригидроксисилил)метил)фумарат; триметил(метилсилантриил)трифумарат; или приемлемые соли.
[00314] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(VI) или формулы (VI') соединение представляет собой:
ГА 1
соли.
[00315] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (VI) и формулы (VI') могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2013/119677.
[00316] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (VII):
о--к"
С\\\\
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где:
R21 представляет собой Ci_6 алкил; и
каждый из R22 и R23 независимо представляет собой Ci-ю алкил или C5_i4 арил;
каждый из которых необязательно может быть замещен. [00317] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII), R21 представляет собой необязательно замещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII), R21 представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII), R21 представляет собой метил.
[00318] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII) каждый из R22 и R23 независимо представляет собой необязательно замещенный Ci-ю алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII) каждый из R22 и R23 независимо представляет собой необязательно замещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII) каждый из R22 и R23 независимо представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII) каждый из R22 и R23 независимо
представляет собой необязательно замещенный С5-14 арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VII) каждый из R22 и R23 независимо представляет собой необязательно замещенный С5-10 арил.
[00319] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (VII') :
О-I-?'"
в*-
(VI Г:
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
R21 представляет собой Ci_6 алкил; и
каждый из R22 и R23 независимо представляют собой Ci-ю алкил или Сб_ю арил.
[00320] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (VII) и формулы (VII') могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2013/119677.
[00321] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (VIII):
1 _
Г\ ЛИ
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где:
R24 представляет собой Ci_6 алкил;
каждый из R25, R26 и R27 независимо представляет собой гидроксил, Ci-ю алкил, C5_i4 арил, -O-Ci-ю алкил или -0-C5_i4 арил; каждый из которых необязательно может быть замещен; и
s равен 1 или 2.
[00322] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII), R24 представляет собой необязательно замещенный Ci-Сб алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII), R24 представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII), R24 представляет собой метил.
[00323] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII) каждый из R25, R26VL R27 представляет собой гидроксил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII) каждый из R25, R26 и R27 независимо представляет собой необязательно замещенный Ci-ю алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII) каждый из R25, R26 и R27 независимо представляет собой необязательно замещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII) каждый из R25, R26 и R27 независимо представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII) каждый из R25, R26 и R27 независимо представляет собой необязательно замещенный C5_i4 арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (VIII) каждый из R25, R26 и R27 независимо представляет собой необязательно замещенный С5_ю арил.
[00324] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства,
описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (VIII') :
R;: С ¦ЛЧП":-
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где:
R24 представляет собой Ci-6 алкил;
каждый из R25, R26VL R27 независимо представляет собой гидроксил, Ci-ю алкил, С6-ю арил, -O-Ci-ю алкил или -0-С6-ю арил; и
s равен 1 или 2.
[00325] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (VIII) и формулы (VIII') могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2013/119677.
[00326] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2013/119677, такие как соединения формулы (IX):
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
каждый R28 независимо представляет собой Ci-б алкил; и R29 представляет собой Ci-ю алкил;
каждый из которых необязательно может быть замещен. [00327] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IX) каждый R28Heзависимо представляет собой необязательно замещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IX) каждый R28 независимо представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IX) каждый R28 представляет собой метил.
[00328] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IX), R29 представляет собой необязательно замещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IX), R29 представляет собой необязательно замещенный метил, этил или изопропил.
[00329] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства,
<1Х }
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
R28 представляет собой Ci-6 алкил; и R29 представляет собой Ci-ю алкил.
[00330] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (IX) и формулы (IX') могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2013/119677.
[00331] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в патенте США № 8669281 В1, такие как соединения формулы (X):
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, где
R30 представляет собой незамещенный Ci-б алкил;
La представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкильный линкер, замещенный или незамещенный Сз_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный Сб-ю арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащийодно или два
5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и Б;и
каждый из R31 и R32 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный Ci-б алкил, замещенный или незамещенный С2-б алкенил, замещенный или незамещенный С2-б алкинил, замещенный или незамещенный Сб-ю арил, замещенный или незамещенный Сз-юкарбоцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 14 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
или в альтернативном варианте R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S .
[00332] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X), R30 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X), R30 представляет собой этил.
[00333] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , La представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , La представляет собой замещенный или незамещенный Ci-з алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , La представляет собой замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , La представляет собой метил-замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , La представляет собой диметил-замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , La представляет собой метил или диметил-замещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X), La представляет собой незамещенный С2 алкильный линкер.
[00334] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X), R31 представляет собой незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 представляет собой незамещенный Ci-з алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 представляет собой незамещенный С1-2 алкил.
[00335] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X), R31 представляет собой С (О) 0Ra-замещенный Ci-6 алкил, где Ra представляет собой водород или незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X), R31 представляет собой S (О) (О) Rb-замещенный Ci-6 алкил, где Rb представляет собой незамещенный Ci_6 алкил.
[00336] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X), R32 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R32 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R32 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил.
[00337] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X) , R31 и R32BMecTe с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
[00338] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X) , R31 и R32BMecTe с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
[00339] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X) , R31 и R32BMecTe с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют замещенное или незамещенное пирролидинильное,
имидазолидинильное, пиразолидинильное, оксазолидинильное,
изоксазолидинильное, триазолидинильное, тетрагидрофуранильное, пиперидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо.
[00340] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 и К32вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное пиперидинильное кольцо.
[00341] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пиперидинильное кольцо.
[00342] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют галогензамещенное пиперидинильное кольцо. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-галогензамещенное пиперидинильное кольцо.
[00343] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное морфолинильное кольцо.
[00344] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 и R32 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пирролидинильное кольцо.
[00345] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 и R32BMecTe с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
[0034 6] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 представляет собой замещенный или незамещенный Сб-ю арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 представляет собой незамещенный Сб_Сю арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , R31 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X), R31 представляет собой незамещенный бензил.
[00347] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (X) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как
описано в патенте США №8669281 В1.
[00348] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в патенте США №8669281 В1, такие как соединения формулы (X') :
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, где
R33 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил;
La- представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкильный линкер, замещенный или незамещенный С3_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный С6_ю арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; и
R34 представляет собой водород, замещенный или незамещенный Ci-б алкил, замещенный или незамещенныйСг-б алкенил, замещенный или незамещенный Сг-б алкинил, замещенный или незамещенныйСб-ю арил, замещенный или незамещенный Сз_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S .
[0034 9] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , R33 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X'), R33 представляет собой этил.
[00350] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , La- представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6
алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , La- представляет собой замещенный или незамещенный Ci-з алкильный линкер.
[00351] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X') , La- представляет собой замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , La- представляет собой метил-замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , La- представляет собой диметил-замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , La-представляет собой метил или диметил-замещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , La- представляет собой незамещенный С2 алкильный линкер.
[00352] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X') , R34 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , R34 представляет собой незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , R34 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X') , R34 представляет собой незамещенный Ci_3 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , R34 представляет собой незамещенный Ci_2 алкил.
[00353] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X') , R34 представляет собой С (О) 0Ra--замещенный Ci_6 алкил, где Ra-представляет собой Н или незамещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X') , R34 представляет собой S (О) (О) Rb'-замещенный Ci-6 алкил, где Rb представляет собой незамещенный Ci_6 алкил.
[00354] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (X') могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 8669281 В1.
[00355] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в патенте США № 8669281 В1, такие как соединения формулы (X") :
или их клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, где
А представляет собой фармацевтически приемлемый анион;
R35 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил;
La" представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкильный линкер, замещенный или незамещенный Сз_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный Сб-ю арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый из R36 и R37 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный Ci-б алкил, замещенный или незамещенный С2-б алкенил, замещенный или незамещенный С2-Сбалкинил, замещенный или незамещенный Сб-ю арил, замещенный или незамещенный Сз_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 14 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
или в альтернативном варианте R36 и R37 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, илизамещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О
и S;
и R38 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил.
[00356] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X"), R35 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X"), R35 представляет собой этил.
[00357] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X") , La" представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , La" представляет собой замещенный или незамещенный Ci-з алкильный линкер.
[00358] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X") , La" представляет собой замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , La" представляет собой метил-замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , La" представляет собой диметил-замещенный или незамещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , La-представляет собой метил- или диметил-замещенный С2 алкильный линкер. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , La" представляет собой незамещенный С2 алкильный линкер.
[00359] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X") , R36 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой незамещенный Ci_3 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой незамещенный Ci-2 алкил.
[00360] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой C(0)0Ra"- замещенный Ci-6 алкил, где Ra" представляет собой водород или незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36
представляет собой S (О) (О) Rb-'-замещенный Ci-6 алкил, где Rb" представляет собой незамещенный Ci-б алкил.
[00361] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 и К37вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
[00362] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 и R37 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
[00363] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X") , R36 и R37BMecTe с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют замещенное или незамещенное пирролидинильное,
имидазолидинильное, пиразолидинильное, оксазолидинильное,
изоксазолидинильное, триазолидинильное, тетрагидрофуранильное, пиперидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо.
[00364] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(X") , R36 и R37 вместе с атомом азота, к которому они
присоединены, образуют замещенное или незамещенное
пиперидинильное кольцо. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 и R37 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пиперидинильное кольцо. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X' ') , R36 и R37 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют галогензамещенное пиперидинильное кольцо. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 и R37 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-галогензамещенное пиперидинильное кольцо.
[00365] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
образуют незамещенное морфолинильное кольцо.
[00366] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 и R37 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пирролидинильное кольцо.
[00367] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 и R37BMecTe с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
[00368] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой замещенный или незамещенный С6-ю арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой незамещенный С6-ю арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R36 представляет собой незамещенный бензил.
[00369] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R37 представляет собой водород.
[00370] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R37 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R37 представляет собой незамещенный Ci-б алкил.
[00371] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R38 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X") , R38 представляет собой незамещенный Ci_3 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X"), R38 представляет собой метил.
[00372] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (X") могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 8669281 В1.
[00373] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства,
<Х1)
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, где
R39 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил;
каждый из R40 и R41 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный Ci_6 алкил, замещенный или незамещенный С2-б алкенил, замещенный или незамещенный С2-б алкинил, замещенный или незамещенный Сб-ю арил, замещенный или незамещенный С3_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 14 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
каждый из R42, R43, R44 и R45 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенныйС1-б алкил, замещенный или незамещенный С2-б алкенил, замещенный или незамещенный С2-б алкинил или С(0)(Жь; и Rb представляет собой Н или замещенный или незамещенный Ci-Сб алкил.
[00374] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R39 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R39 представляет собой этил.
[00375] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой незамещенный Ci_3 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой незамещенный Ci_2 алкил.
(XI), R40 представляет собой С (О) 0Rb-замещенный Ci-6 алкил, где Rb представляет собой водород или незамещенный Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой S (О) (О) Rb-замещенный Ci-6 алкил, где Rb представляет собой незамещенный Ci-б алкил.
[00377] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XI), R40 представляет собой замещенный или незамещенный Сб-ю арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой незамещенный Сб-ю арил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R40 представляет собой незамещенный бензил.
[00378] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R41 представляет собой водород.
[00379] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R41 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R41 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил.
[00380] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI) каждый из R42, R43, R44VL R45 представляет собой водород.
[00381] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R42 представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R43, R44VL R45 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R42 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R43, R44VL R45 представляет собой водород.
[00382] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R44 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R42, R43VL R45 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), R44 представляет собой незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R42, R43VL R45 представляет собой водород.
[00383] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), каждый из R42 и R44 независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R43 и R45 представляет
собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), каждый из R42 и R44 независимо представляет собой незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R43 и R45 представляет собой водород.
[00384] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), каждый из R42 и R43 независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R44 и R45 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI), каждый из R42 и R43 независимо представляет собой незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R44 и R45 представляет собой водород.
[00385] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI) каждый из R44 и R45 независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R42 и R43 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XI) каждый из R44 и R45 независимо представляет собой незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R42 и R43 представляет собой водород.
[00386] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XI) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 8669281 В1.
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, где
R46 представляет собой незамещенный Ci-б алкил;
[00387] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в патенте США № 8669281 В1, такие как соединения формулы (XII):
X представляет собой N, О, S или S02;
Z представляет собой С или N;
t равен 0, 1, 2 или 3;
у равен 1 или 2 ;
w равен 0, 1, 2, или 3;
v равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9 или 10;
каждый из R47, R48, R49VL R50 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенныйС1_6 алкил, замещенный или незамещенный С2-б алкенил, замещенный или незамещенный С2_6 алкинил или С (О) OR52; и
R52 представляет собой водород или замещенный или незамещенный Ci_6 алкил; и
каждый из R51 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Ci_6 алкил, замещенный или незамещенный С2_6 алкенил, замещенный или незамещенный С2_6 алкинил, замещенный или незамещенный С3_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
или в альтернативном варианте два R51, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил, замещенный или незамещенный Сз_ю карбоцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 14 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
или в альтернативном варианте два R51, присоединенные к различным атомам, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный Сз-Сю карбоцикл, замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или б-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S .
[00388] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII), R46 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII), R46 представляет собой этил.
[00389] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XII)
р51 ^
представляет собой
[00390] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XII)
г- представляет собой
[00391] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XII)
'"' ^ представляет собой [00392] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XII)
\ ,N3/ -f/NX
""" ' представляет собой
[00393] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII), R47 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R48, R49VL R50 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII), R47 представляет собой незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R48, R49VL
R50 представляет собой водород.
[00394] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XII), R49 представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R47, R48VL R50 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII), R49 представляет собой незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R47, R48VL R50 представляет собой водород.
[00395] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XII) каждый из R47 и R49 независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R48 и R49 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII) каждый из R47 и R49 независимо представляет собой незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R48 и R50 представляет собой водород.
[00396] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII) каждый из R47 и R48 независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R49 и R50 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII) каждый из R47 и R48 независимо представляет собой незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R49 и R50 представляет собой водород.
[00397] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII) каждый из R49 и R50 независимо представляет собой замещенный или незамещенный Ci_6 алкил, и каждый из R47 и R48 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XII) каждый из R49 и R50 независимо представляет собой незамещенный Ci-б алкил, и каждый из R47 и R48 представляет собой водород.
[00398] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XII) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 8669281 В1.
[00399] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (X) , (X'), (X"), (XI) или (XII) соединение представляет собой:
(XII) соединение представляет собой 0
[00401] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2014/096425, такие как соединения формулы (XIII):
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
L представляет собой алкандиильную группу с 1-6 атомами углерода;
А представляет собой SO, S02 или NR53, и
R53 представляет собой Ci_6 алкил или С3_6 циклоалкил.
[00402] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XIII), L представляет собой алкандиильную группу с 2, 3 или 4 атомами углерода, или с 2 или 4 атомами углерода, или с 2 атомами углерода. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIII), L представляет собой -СН2СН2 -. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIII), А представляет собой SO или S02. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIII), R53 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, втор-пентил или гексил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XIII), R53 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIII), R53 представляет собой Ci-4 алкил, С3, или С4, или С5 циклоалкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIII), R53 представляет собой метил или изопропил.
[00403] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XIII) могут быть получены с использованием способов,
известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2014/096425.
[00404] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2014/096425, такие как соединения формулы (XIV):
А^^%
или их клатраты или сольваты.
[00405] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XIV) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2014/096425.
[00406] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2014/096425, такие как соединения формулы (XV):
или их клатраты или сольваты.
[00407] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XV) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2014/096425.
[00408]
одном
варианте
реализации
изобретения
или их клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
каждый из R54 и R55 независимо представляет собой водород,
Ci-б алкил или С3-б циклоалкил;
каждый из R56 и R57 независимо представляет собой водород или
С1-6 алкил; и
каждый из с и d независимо равен целому числу от 0 до 3. [00409] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XVI), каждый из R54 и R55 независимо представляет собой водород, метил или этил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVI) каждый из R54 и R55 независимо представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVI) оба из R54 и R55 представляют собой водород; или R54 представляет собой водород, a R55 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVI) каждый из с и d независимо равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVI) оба из с и d равны 0. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVI) каждый из R56 и R57 независимо представляет собой Ci_5 алкил или Ci_4 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XVI), R56 и R57 представляют собой трет-бутил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVI), R56 и R57 одинаковые.
[00410] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XVI) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2014/096425.
[00411] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства,
(XVII {
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, где
каждый из R58, R59, R61 и R62 независимо представляет собой водород, Ci-б алкил или С3-6 циклоалкил;
R60 представляет собой водород, С3-6 циклоалкил или Ci-6 алкил, где Ci-6 алкил необязательно замещен одним или более из амино, NH-C(NH)NH2, карбоксамида, карбоновой кислоты, гидрокси, имидазола, индола, меркапто, метилтио, фенила, гидроксифенила, и где один из R61 и R62 вместе с R60 необязательно принадлежит 5-или б-членному гетероалифатическому кольцу; и
каждый из f и g независимо равен целому числу от 0 до 3 при условии, что оба из f и g не равны 0.
[00412] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII) каждый из R61 и R62 независимо представляет собой водород или Ci_2 алкил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII), R61 и R62 представляют собой водород. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII), R61 представляет собой водород, и R62 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII) по меньшей мере один из f и g равен 0. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII), g равен 0.
[00413] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII), R60 представляет собой замещенный Ci_6 алкил, где заместитель представляет собой один или более из следующего: галоген, нитро, нитрил, мочевина, фенил, альдегид, сульфат, амино, NH-C(NH)NH2, карбоксамид, карбоновая кислота, гидрокси, имидазол, индол, меркапто, метилтио, фенил и гидроксифенил. В конкретных вариантах реализации изобретения заместители представляют собой одно или более из следующего: амино, NH-C(NH)NH2, карбоксамид, карбоновая кислота, гидрокси, имидазол,
индол, меркапто, метилтио, фенил и гидроксифенил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII), R60 представляет собой -СН2-СбН5. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVII) соединение представляет собой соединение формулы XVII':
г\\ II")
[00414] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XVII) или (XVII') могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2014/096425.
[00415] В одном варианте реализации изобретения пролекарства моноалкилфумаратов представляют собой пролекарства, описанные в WO2014/096425, такие как соединения формулы (XVIII):
(Willi
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
R63 представляет собой водород, Ci-6 алкил, С3-6 циклоалкил, С2-б алкенил, галоген, циано, гидрокси, амино, карбокси, меркапто, 5- или б-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более из метила, трет-бутила, гидрокси, метокси, галогена, нитро, нитрила, амина и карбоксамида.
[00416] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVIII), R63 представляет собой водород, Ci-2 алкил, галоген, циано, амино или гидрокси. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVIII), R63 представляет собой водород, гидроксил или метил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XVIII), R63 представляет собой метил.
[00417] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XVIII) могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в WO2014/096425.
[00418] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIII), (XVI), (XVII) или (XVIII) соединение представляет собой:
5.1.3 Дейтерированные фумараты
[00419] В одном варианте реализации изобретения фумараты изотопно обогащены дейтерием (2Н) .
[00420] В конкретном варианте реализации изобретения дейтерированный фумарат представляет собой соединение, описанное в публикации заявки на патент США № US 2014-0179779 Al, такое как соединение формулы (XIX):
(XIX)
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер, где
каждый из R64 и R67 независимо представляет собой водород, дейтерий, дейтерированный метил, дейтерированный этил, Ci-б
алкил, фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-б-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
каждый из R65 и R66 независимо представляет собой водород или дейтерий при условии, что соединение формулы (XIX) содержит по меньшей мере один атом дейтерия, a R64 и R67 не являются водородом или дейтерием одновременно.
[00421] В частности, изотопологи фумарата представляют собой соединения, описанные в публикации заявки на патент США № US 2014-0179779 Al, такие как соединения формулы (XIX') :
или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры, где
каждый из R64 и R67 независимо представляет собой водород, дейтерий, дейтерированный метил, дейтерированный этил или Ci_6 алифатический, и
каждый из R65 и R66 независимо представляет собой водород или дейтерий при условии, что соединение формулы (XIX') содержит по меньшей мере один атом дейтерия, и R64 и R67 не являются водородом или дейтерием одновременно.
[00422] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX'), R64 представляет собой водород или -СН3. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX'), R64 представляет собой -CD3. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX') , R64 представляет собой -CD2CD3.
[00423] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX') , R67 представляет собой -CH2D, -CHD2 или
-CD3. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX') , R67 представляет собой Н, -СН3, -CH2D, -CHD2 или -CD3.
и R67 представляет собой -CH2D, -CHD2 или -CD
[00424] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX') , R64 представляет собой водород или -СН3,
з •
[00425] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XIX) или формулы (XIX') , R64 представляет собой -CD3, и R67 представляет собой -CH2D, -CHD2 или -CD3.
[00426] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XIX) или формулы (XIX') по меньшей мере один из R65 и R66 представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX') оба из R65 и R66 представляют собой дейтерий.
[00427] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XIX) или формулы (XIX') по меньшей мере один из R65 и R66 представляет собой дейтерий, a R67 представляет собой водород, -СН3, -CH2D, -CHD2 или -CD3. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX') оба из R65 и R66 представляют собой дейтерий, a R67 представляет собой водород, -СН3, -CH2D, -CHD2 или -CD3.
[00428] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XIX) или формулы (XIX') , R64 представляет собой-С02С03, и R67 представляет собой Н, -СН3, -CH2D, -CHD2 или -CD3
[00429] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
(XIX) или формулы (XIX') соединение представляет собой
(2Н6) диметиловый эфир фумаровой кислоты, (2Н3) метиловый эфир фумаровой кислоты, (2Н3)диметиловый эфир фумаровой кислоты, диметиловый эфир фумаровой(2,3-2Н2) кислоты, метиловый эфир фумаровой(2,3-2Н2) кислоты, этиловый эфир фумаровой(2,3-2Н2) кислоты, (2Н3) метиловый эфир фумаровой (2, 3-2Н2) кислоты,
(2Н6) диметиловый эфир фумаровой (2, 3-2Н2) кислоты, метил (2-морфолино-2-оксоэтил)овый эфир фумаровой(2, 3-2Н2) кислоты, метил(4-морфолино-1-бутил)овый эфир фумаровой(2,3-2Н2) кислоты,
2-(бензоилокси)этилметиловый эфир фумаровой(2,3-2Н2) кислоты, 2-
(бензоилокси) этил (2Н3) метиловый эфир фумаровой кислоты, (S)-2-
((2-амино-З-фенилпропаноил)окси)этилметиловый эфир
фумаровой(2,3-2Н2) кислоты или (S)-2-((2-амино-З-
фенилпропаноил) окси) этил (2Н3) метиловый эфир фумаровой кислоты; или их фармацевтически приемлемые соли, клатраты, сольваты или стереоизомеры.
[00430] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (XIX) или формулы (XIX') соединение представляет собой:
[00431] В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (XIX) и (XIX') могут быть получены с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, как описано в публикации заявки на патент США № US 2014-0179779 Al.
[00432] Дейтерированные фумараты пригодны в качестве активных агентов для способов, представленных в данном
документе, например для лечения рассеянного склероза.
[00433] В одном варианте реализации изобретения, когда конкретное положение в фумарате обозначено как содержащее дейтерий, понятно, что содержание дейтерия в этом положении значительно выше, чем распространенность дейтерия в природе, которая составляет 0,015%. Положение, обозначенное как содержащее дейтерий, как правило, характеризуется минимальным коэффициентом обогащения дейтерием, составляющим по меньшей мере 3340 (50,1%-ое включение дейтерия) для каждого атома, обозначенного как дейтерий в указанном соединении.
[00434] В других вариантах реализации изобретения фумарат, представленный в данном документе, характеризуется изотопным коэффициентом обогащения для каждого указанного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5%-ое включение дейтерия для каждого указанного атома дейтерия), по меньшей мере 4 000
(60%-ое включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5%-ое включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75%-ое включение дейтерия), по меньшей мере 5500 ( 82,5%-ое включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90%-ое включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95%-ое включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7
(97%-ое включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99%-ое включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5%-ое включение дейтерия). 5.1.4 Соли
[00435] В конкретных аспектах изобретения в рамки
фумаратов, описанных в данном документе, включены нетоксичные
фармацевтически приемлемые соли фумаратов, описанных выше в
данном документе (причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных). Соли присоединения кислоты получают смешиванием раствора фумарата с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, например гидрохлорид,
гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, гидросульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, гидротартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. Соли присоединения основания включают соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина.
5.2 Фармацевтические композиции
[00436] В одном варианте реализации изобретения фумарат для
применения в способах по данному изобретению содержится в
фармацевтической композиции, содержащей терапевтически
эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель, т. е. фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[00437] В конкретном варианте реализации изобретения
фармацевтическая композиция содержит фумарат; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
[00438] В конкретном варианте реализации изобретения
фармацевтическая композиция содержит фумарат; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
[00440] В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция в основном состоит из ДМФ и/или монометилфумарата.
[00441] В конкретном варианте реализации изобретения
фармацевтическая композиция содержит ДМФ. В конкретном варианте
реализации изобретения фармацевтическая композиция в основном
состоит из ДМФ. В конкретном варианте реализации изобретения
фармацевтическая композиция содержит ДМФ с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая
композиция содержит ДМФ и/или монометилфумарат с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции. В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит ДМФ с условием, что не присутствует никакого дополнительного фумарата, кроме ДМФ или монометилфумарата.
[00442] В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция может представлять собой лекарственную форму для перорального применения, например твердую лекарственную форму для перорального применения. В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, капсулу или капсулу, содержащую микротаблетки. Таблетка или микротаблетки
необязательно покрыты энтеросолюбильной оболочкой. В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме таблеток или микротаблеток (необязательно содержащихся в капсуле) с энтеросолюбильным покрытием, которые после растворения энтеросолюбильного покрытия в желудочно-кишечном тракте действуют как лекарственные формы с немедленным высвобождением.
[00443] В другом конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой композицию с контролируемым, или замедленным, высвобождением, необязательно покрытую энтеросолюбильной оболочкой.
[00444] Фармацевтические препараты, описанные в данном документе, производят с помощью известных способов, например с помощью традиционных способов смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем смешивания фумаратов с твердыми вспомогательными веществами, необязательно с помолом полученной смеси и изготовлением смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это желательно или необходимо, с получением таблеток или ядер драже.
[00445] В общем, когда содержание лекарственного средства
(или массовая доля активного ингредиента) твердой лекарственной формы для перорального применения (например, таблетки или микротаблетки) значительно увеличивается, массовая доля вспомогательного вещества (веществ) должна уменьшиться
(особенно, если размер твердой лекарственной формы для перорального применения остается тем же) . Твердая лекарственная форма для перорального применения часто становится нестабильной вследствие уменьшения количества вспомогательного вещества
(веществ), например связующих веществ, функция которых заключается в удержании всех компонентов вместе в связной смеси. Неожиданно оказалось, что увеличение количества ДМФ (например, от 120 мг до 240 мг) и уменьшение количества связующего при сохранении размера твердой лекарственной формы для перорального применения (например, размера капсулы), прочность или
целостность твердой лекарственной формы не ухудшается.
[00446] Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, например лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трехзамещенный фосфат кальция или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальная паста, полученная с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон. Если необходимо, могут быть добавлены разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества представляют собой, главным образом, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже покрывают подходящими покрытиями, которые, если необходимо, являются устойчивыми к желудочному соку. Для этой цели могут использоваться концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и пригодные органические растворители или смеси растворителей. Для того, чтобы получить покрытия, устойчивые к желудочному соку, используются растворы подходящих производных целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. К покрытиям таблеток или драже можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для того, чтобы охарактеризовать различные комбинации доз активного соединения.
[00447] В одном варианте реализации изобретения фармацевтические препараты, описанные в данном документе, содержат капсулу, содержащую агент или фармацевтическую композицию, описанную в данном документе, в форме микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием. Покрытие микротаблетки может
состоять из различных слоев. Первый слой может представлять собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата/раствор в изопропиловом спирте, который изолирует ядра таблеток от возможного гидролиза при последующем применении водных суспензий. Энтеросолюбильное покрытие таблетки затем можно получить с помощью водной суспензии сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата.
[00448] В другом варианте реализации изобретения предложена композиция, содержащая фумарат, такой как диметилфумарат, и одно или более вспомогательных веществ, причем общее количество фумарата в композиции колеблется, например, от около 43% масс, до около 95% масс, в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00449] Общее количество фумарата, такого как диметилфумарат, в композиции, описанной в данном документе, может колебаться, например, от около 43% масс, до около 95% масс, от около 50% масс, до около 95% масс, от около 50% масс, до около 85% масс, от около 55% масс до около 80% масс, от около 60% масс до около 75% масс, от около 60% масс до около 70% масс или от около 65% масс до около 70% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00450] Композиция, описанная в данном документе, может содержать фумарат, такой как диметилфумарат, например в количестве около 43% масс, около 45% масс, около 50% масс, около 55% масс, около 60% масс, около 65% масс, около 70% масс, около 75% масс, около 80% масс, около 90% масс или около 95% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия. Например, композиция может содержать от около 65% до около 95% масс (например, 65% масс.) ДМФ.
[00451] Некоторые или все фумараты, такие как диметилфумарат, в композиции могут иметь размер частиц, составляющий 250 мкм или менее. Например и без ограничения, по меньшей мере 8 0%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или по меньшей мере 99% фумарата, такого как
диметилфумарат, в композиции может иметь размер частиц, составляющий 2 50 мкм или менее. Размер частиц можно измерить, например, с помощью ситового анализа, отмучивания в струе воздуха, фотоанализа, методов подсчета, основанных на электрических явлениях, методов подсчета, основанных на электрическом сопротивлении, методов седиментации, методов лазерной дифракции, акустической спектроскопии или спектроскопии затухания ультразвуковых колебаний. В одном варианте реализации изобретения размер частиц измеряют с помощью методов лазерной дифракции.
[00452] Композиция, описанная в данном документе, может содержать общее количество вспомогательного вещества (веществ), составляющее, например, от около 5,0% масс, до около 57% масс, в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00453] Композиция, описанная в данном документе, может содержать общее количество вспомогательного вещества (веществ) в интервале, например, от около 5% масс, до около 57% масс, от около 15% масс, до около 57% масс, от около 20% масс до около 57% масс, от около 25% масс до около 57% масс, от около 30% масс до около 57% масс, от около 35% масс до около 57% масс, от около 40% до около 57% масс, от около 45% масс до около 57% масс, от около 50% масс до около 57% масс, от около 55% масс до около 57% масс, от около 5% масс до около 55% масс, от около 5% масс до около 50% масс, от около 5% масс до около 45% масс, от около 5% масс до около 40% масс, от около 5% масс до около 35% масс, от около 5% масс до около 30% масс, от около 5% масс до около 25% масс, от около 5% масс до около 20% масс, от около 5% масс до около 15% масс, от около 15% масс до около 55% масс, от около 20% масс до около 50% масс, от около 25% масс до около 45% масс, от около 30% масс до около 40% масс, от около 35% до около 40% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
группы, состоящей из наполнителя (или связующего вещества), вещества, способствующего скольжению, разрыхлителя, смазывающего вещества или любой их комбинации.
[00455] Количество вспомогательных веществ, которое можно включить в композицию, не ограничено.
[00456] Примеры наполнителей или связующих веществ включают, но не ограничиваясь ими, альгинат аммония, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, целлюлозу, ацетат целлюлозы, прессующийся сахар, кондитерский сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, эритрит, этилцеллюлозу, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло 1 типа, изомальт, каолин, лактит, лактозу, маннит, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, мальтозу, маннит, среднецепочечные триглицериды, микрокристаллическую целлюлозу, полидекстрозу, полиметакрилаты, симетикон, альгинат натрия, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные микрогранулы, сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, тальк, трагакант, трегалозу, полисорбат 8 0 и ксилит. В одном варианте реализации изобретения наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. Микрокристаллическая целлюлоза может представлять собой, например, PROSOLV SMCC(r) 50, PROSOLV SMCC(r) 90, PR0S0LV SMCC(r) HD90, PROSOLV SMCC(r) 90 LM и любую их комбинацию.
[00457] Примеры разрыхлителей включают, но не ограничиваясь
ими, гидроксипропилированный крахмал, альгиновую кислоту,
альгинат кальция, карбоксиметилцеллюлозу кальция,
карбоксиметилцеллюлозу натрия, порошкообразную целлюлозу,
хитозан, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия,
кросповидон, докузат натрия, гуаровую камедь,
гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, повидон, альгинат натрия, крахмалгликолят натрия, крахмал и прежелатинизированный крахмал. В одном варианте реализации изобретения разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.
[00458] Примеры веществ, способствующих скольжению, включают, но не ограничиваясь ими, фосфат кальция, силикат кальция, порошкообразную целлюлозу, силикат магния, трисиликат магния, диоксид кремния, тальк, и коллоидный диоксид кремния, и безводный коллоидный диоксид кремния. В одном варианте реализации изобретения вещество, способствующее скольжению, представляет собой безводный коллоидный диоксид кремния, тальк или их комбинацию.
[00459] Примеры смазывающих веществ включают, но не ограничиваясь ими, масло канолы, гидроксиэтилцеллюлозу, лауриновую кислоту, лейцин, минеральное масло, полоксамеры, поливиниловый спирт, тальк, октилдодеканол, гиалуронат натрия, стерилизуемый кукурузный крахмал, триэтаноламин, стеарат кальция, стеарат магния, глицеринмоностеарат, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло 1 типа, светлое минеральное масло, лаурилсульфат магния, среднецепочечные триглицериды, минеральное масло, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, полоксамер, полиэтиленгликоль, бензоат калия, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка. В одном варианте реализации изобретения смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
[00460] Композиция, описанная в данном документе, может содержать общее количество наполнителя(-ей) в интервале от около 3,5% масс, до около 55% масс, от композиции в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00461] Наполнитель(-и) может содержаться в композиции, описанной в данном документе, например, в общем количестве, например, в интервале от около 5% масс, до около 55% масс, от около 10% масс, до около 55% масс, от около 15% масс до около 55% масс, от около 20% масс до около 55% масс, от около 25% масс до около 55% масс, от около 30% масс до около 55% масс, от около 35% масс до около 55% масс, от около 40% масс до около 55% масс, от около 3,5% масс до около 55% масс, от около 3,5% до около 50%, от около 3,5% масс до около 40% масс,
от около 3,5% масс, до около 30% масс, от около 3,5% масс до около 25% масс, от около 3,5% масс до около 20% масс, от около 3,5% масс до около 15% масс, от около 15% масс до около 40% масс, от около 20% масс до около 35% масс или от около 25% масс до около 30% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00462] Наполнитель(-и) может содержаться в композиции, например, в общем количестве, составляющем около 5% масс, около 7% масс, около 10% масс, около 12% масс, около 14% масс, около 16% масс, около 18% масс, около 20% масс, около 22% масс, около 24% масс, около 26% масс, около 28% масс, около 30% масс, около 32% масс, около 34% масс, около 36% масс, около 38% масс, около 40% масс, около 42% масс, около 44% масс, около 46% масс, около 48% масс, около 50% масс, около 52% масс, около 54% масс или около 55% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00463] Композиция, описанная в данном документе, может содержать общее количество разрыхлителя(-ей) , например, в интервале от около 0,2% масс до около 20% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00464] Разрыхлитель(-и) может содержаться в композиции, например, в общем количестве в интервале от около 0,2% масс до около 19% масс, от около 0,2% масс до около 15% масс, от около 0,2% масс до около 12% масс, от около 0,2% масс до около 6% масс, от около 0,2% масс до около 5% масс, от около 0,2% масс до около 4% масс, от около 0,2% масс до около 3% масс, от около 0,2% масс до около 2% масс, от около 0,2% масс до около 20% масс, от около 3% масс до около 20% масс, от около 4% масс до около 20% масс, от около 5% масс до около 20% масс, от около 6% масс до около 20% масс, от около 7% масс до около 20% масс, от около 8% масс до около 20% масс, от около 9% масс до около 20% масс, от около 2% масс до около 20% масс или от около 3% масс до около 20% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо
покрытия.
[00465] Разрыхлитель(-и) может содержаться в композиции, например, в общем количестве, составляющем около 1% масс, около 2% масс, около 3% масс, около 4% масс, около 5% масс, около 6% масс, около 7% масс, около 8% масс, около 9% масс, около 10% масс, около 12% масс, около 14% масс, около 16% масс, около 18% масс или около 19% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00466] Вещество(-а), способствующее скольжению, может содержаться в композиции, например, в общем количестве в интервале от около 0,1% масс до около 9,0% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00467] Вещество(-а), способствующее скольжению, может содержаться в композиции, например, в общем количестве в интервале от около 0,1% масс до около 9,0% масс, от около 0,1% масс до около 8% масс, от около 0,1% масс до около 6% масс,
от около 0
1 9, 1 о
масс.
до около 4%
масс., от
около 0,1%
масс до
около
2,8%
масс., от
около 0,1%
масс
. до
около 2,6%
масс
., от
около
0, 1%
масс до
около
2,4%
масс
., от
около 0,1%
масс до
около
2 г 2 -б
масс., от
около 0,1%
масс
. до
около 2,0%
масс
., от
около
0, 1%
масс до
около
1,8%
масс
., от
около 0,1%
масс до
около
1,6%
масс., от
около 0,1%
до около
1,4% масс. ,
около
0, 1%
масс.
около
1,2%
масс.,
около
0,1% масс.
около
1,0%
масс.
, от
около
0, 1%
масс.
до около
0,8% масс. ,
около
0, 1%
масс.
около
0,4%
масс.,
около
0,2% масс
около
3, 0%
масс.
, от
около
0,4%
масс.
до около
3,0% масс.,
около
0, 6%
масс.
около
3, 0%
масс.,
около
0,8% масс.
около
3, 0%
масс.
, от
около
1,0%
масс.
до около
3,0% масс.,
около
1,2%
масс.
около
9, 0%
масс.,
около
1,4% масс.
около
9, 0%
масс.
, от
около
1, 6%
масс.
около
9,0%, от около
1,8%
масс.
до около
9, 0%
масс.
, от около
2,0%
масс до около
9, 0%
масс.
, от
около 2,2%
масс
. до около
9, 0%
масс., от около
2,4%
масс.
до около
9, 0%
масс.
, от около
2, 6%
масс до около
9, 0%
масс.
, от
около 2,8%
масс
. до около
9, 0%
масс., от около
3, 0%
масс.
до около
9, 0%
масс.
, от около
4,0%
масс до около
9, 0%
масс, от около 5,0% масс, до около 9,0% масс, от около 6,0% масс до около 9,0% масс, от около 7,0% масс до около 9,0% масс, от около 8,0% масс до около 9,0% масс, от около 0,5% масс до около 2,5% масс или от около 1,0% масс до около 2,0% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00468] Вещество(-а) , способствующее скольжению, может содержаться в композиции, например, в общем количестве, составляющем около 0,1% масс, около 0,2% масс, около 0,3% масс, около 0,4% масс, около 0,5% масс, около 0,6% масс, около 0,7% масс, около 0,8% масс, около 0,9% масс, около 1,0% масс, около 1,2% масс, около 1,4% масс, около 1,6% масс, около 1,8% масс, около 2,0% масс, около 2,2% масс, около 2,4% масс, около 2,6% масс, около 2,8% масс, около 3% масс, около 4% масс, около 5% масс, около 6% масс, около 7% масс, около 8% масс или около 9% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00469] Смазывающее вещество (вещества) может содержаться в композиции, например, в общем количестве в интервале от около 0,1% масс до около 3,0% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00470] Смазывающее вещество (вещества) может содержаться в композиции, например, в общем количестве в интервале от около 0,1% масс до около 2% масс, от около 0,1% масс до около 1%
от около 0,4% масс, до около 0,5% масс, в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00471] Смазывающее вещество (вещества) может содержаться в композиции, например, в общем количестве, составляющем около 0,1% масс, около 0,2% масс, около 0,3% масс, около 0,4% масс, около 0,5% масс, около 0,6% масс, около 0,7% масс, около 0,8% масс, около 0,9% масс, около 1,0% масс, около 2,0% масс или около 3,0% масс в пересчете на общую массу композиции за исключением массы какого-либо покрытия.
[00472] В некоторых вариантах реализации изобретения, например, композиция, описанная в данном документе, содержит один или более наполнителей в общем количестве в интервале от около 3,5% масс до около 55% масс, один или более разрыхлителей в общем количестве в интервале от около 0,2% масс до около 20% масс, одно или более веществ, способствующих скольжению, в общем количестве в интервале от около 0,1% масс до около 9,0% масс и одно или более смазывающих веществ в общем количестве в интервале от около 0,1% масс до около 3,0% масс
[00473] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция, описанная в данном документе, например, содержит наполнитель, разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и смазывающее вещество. В некоторых вариантах реализации изобретения наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, вещество, способствующее скольжению, представляет собой безводный коллоидный диоксид кремния, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В других вариантах реализации изобретения наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, вещество, способствующее скольжению, представляет собой комбинацию безводного коллоидного диоксида кремния и талька, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
[00474] Ингредиенты в композиции, описанной в данном документе, могут быть, например, гомогенно или гетерогенно перемешаны. Ингредиенты композиции могут быть смешаны с использованием любого известного способа, включая, например,
встряхивание, перемешивание, смешивание под действием воздуха, смешивание во вращающемся контейнере и тому подобное. Ингредиенты композиции могут быть смешаны, например, все одновременно или с постепенным добавлением одного или более ингредиентов. Ингредиенты композиции могут быть смешаны в любом порядке, например, по отдельности, в группах или в виде предварительной смеси всех ингредиентов. Например, вещество
(вещества), способствующее скольжению, может быть смешано с ДМФ
и/или разрыхлителем(-ями) до смешивания с любым или всеми
наполнителями и/или смазывающими веществами. Также
предварительная смесь может быть получена путем смешивания ДМФ, разрыхлителя(-ей) (например, кроскармеллозы натрия) и части связующего вещества (например, микрокристаллической целлюлозы) до пропускания через сетчатый фильтр или сито. Оставшееся связующее вещество можно смешать со смазывающим веществом
(веществами) (например, стеаратом магния) до пропускания через сетчатый фильтр или сито. Затем эти две смеси можно объединить и смешать до добавления вещества (веществ), способствующего скольжению (например, безводного коллоидного диоксида кремния). Также к одной или обеим вышеупомянутым смесям можно добавлять вещество (вещества), способствующее скольжению, до их объединения и смешивания для получения итоговой смеси.
[00475] Композиция, описанная в данном документе, может иметь индекс текучести, например, в интервале от около 8 мм до около 24 мм. Например, индекс текучести может колебаться от около 12 мм до около 22 мм, от около 12 мм до около 20 мм, от около 12 мм до около 18 мм, от около 12 мм до около 16 мм, от около 12 мм до около 14 мм, от около 14 мм до около 24 мм, от около 16 мм до около 24 мм, от около 18 мм до около 24 мм, от около 20 мм до около 24 мм, от около 22 мм до около 24 мм, от около 14 мм до около 22 мм или от около 16 мм до около 20 мм.
[00476] Индекс текучести может составлять, например, менее 18 мм (например, около 8 мм, около 12 мм, около 14 мм, около 16 мм) , при этом количество вещества (веществ), способствующего скольжению, колеблется от около 0,1% масс, до около 2,0% масс.
[00477] Индекс текучести можно измерить, например, с помощью устройства FL0DEX (производства Hanson Research). Например, можно применять следующую методику. Порошкообразный образец (например, 50 г) насыпают в цилиндр устройства FL0DEX так, чтобы порошок находился в пределах 1 см от верха цилиндра. До начала испытания ждут не менее 3 0 секунд. Начиная с диска для определения текучести диаметром 16 мм, спусковой рычаг медленно поворачивают, чтобы без вибрации убрать заслонку, закрывающую отверстие. Результат испытания считается положительным, когда открытое отверстие внизу видно, если смотреть сверху вниз. Если получен положительный результат, испытание повторяют с дисками с меньшими отверстиями до получения отрицательного результата испытания. В случае отрицательного результата размер отверстия диска для определения текучести увеличивают до получения положительного результата испытания. Индекс текучести представляет собой диаметр наименьшего отверстия, через которое проходит образец в трех последовательных испытаниях.
[00478] Композиция может иметь коэффициент прессуемости, например, в интервале от около 15% до около 28%. Коэффициент прессуемости может колебаться, например, от 17% до около28%, от около 19% до около 28%, от около 21% до около 28%, от около 23% до около 28%, от около 25% до около 28%, от около 15% до около 26%, от около 15% до около 24%, от около 15% до около 22%, от около 15% до около 20%, от около 15% до около 18%, от около 17% до около 26%, от около 19% до около 24% или от около 20% до около 22%.
[00479] Композиция может иметь коэффициент прессуемости, например, около 16%, около 17%, около 18%, около 19%, около 20%, около 21%, около 22%, около 23%, около 24%, около 25%, около 26% или около 27%.
[00480] Коэффициент прессуемости можно определить, например, по формуле: ( ( (V0-Vf) /V0) х 100%), где V0 представляет собой кажущийся объем частицы в неуплотненном состоянии, и Vf представляет собой конечный объем утряски порошка. Коэффициент прессуемости можно определить, например, следующим образом. Порошок помещают в контейнер и записывают кажущийся объем
порошка в неуплотненном состоянии (V0). Затем порошок утрясают, пока объем не перестает меняться. В этот момент измеряют конечный объем утряски порошка (Vf) . Затем рассчитывают коэффициент прессуемости с использованием вышеприведенной формулы.
[00481] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция может быть в форме порошка (не спрессованная) или в уплотненной форме (спрессованная). Форма уплотненной композиции не ограничена и может быть, например, кубической, сферической или цилиндрической (например, в форме диска).
[00482] Уплотненная композиция может быть, например, в форме таблеток, каплет или микротаблеток. Уплотненная композиция может быть получена с помощью любых способов, известных в данной области техники. Например, если уплотненная композиция находится в форме микротаблетки, микротаблетки можно получить прессованием композиции, описанной выше с использованием любого известного способа, такого как использование роторного таблеточного пресса, оснащенного пресс-инструментом с несколькими насадками и имеющего вогнутые насадки.
[00483] Например, можно использовать пресс-инструмент для таблетирования с несколькими насадками. Например, можно применять пресс-инструмент с несколькими насадками, имеющий от около 16 насадок до около 4 0 насадок, используя, например, насадки с диаметром около 2 мм. В этом случае прилагаемая сжимающая сила может быть выражена как среднее кН/насадка. Например, прилагаемая сжимающая сила 2 кН, используемая с пресс-инструментом с 16 насадками, дает прилагаемую сжимающую силу около 0,125 кН/насадка. Подобным образом, прилагаемая сжимающая сила около 15 кН, используемая с пресс-инструментом с 16 насадками, дает прилагаемую сжимающую силу около 0,94 кН/насадка.
[00484] Микротаблетки могут иметь средний диаметр (исключая любые покрытия), например, в интервале от около 1 мм до около 3 мм. Например, микротаблетки могут иметь средний диаметр в интервале от около 1 мм до около 2,5 мм. Микротаблетки могут иметь средний диаметр около 1,0 мм, около 2,0 мм или около 3,0
мм.
[00485] Прочность на растяжение уплотненной композиции можно определить с помощью любого способа, известного в данной области техники. Например, можно применять следующую методику. Вначале, уплотненную композицию (композиции) прессуют до массы около 360 мг с использованием роторного таблеточного пресса, оснащенного аппаратурой для измерения сжимающей силы, с круглым плоским пресс-инструментом диаметром приблизительно 10 мм. Потом измеряют поперечную прочность на раздавливание с использованием подходящего тестера твердости таблеток, а затем рассчитывают прочность на растяжение с помощью процедуры, представленной Newton (Newton, J. М., Journal о f Pharmacy and Pharmacology, 25:215-216 (1974)). Также см. Pandeya and Puri, KONA Powder and Particle Journal, 30:211-220 (2013), Jarosz and Parrott, J. Pharm. Sci. 72 (5):530-535 (1983), и Podczeck, Intl. J. Pharm. 436:214- 232 (2012).
[00486] Композиция, описанная в данном документе, в уплотненной форме может характеризоваться прочностью на растяжение, равной или более 1,5 МПа при прилагаемом давлении сжатия, составляющем около 100 МПа. Например, прочность на растяжение может колебаться от около 2,0 до около 5,0 МПа (например, от около 2,5 до около 4,5 МПа, от около 3,0 до около 4,5 МПа или от около 3,5 до около 4,5 МПа) при прилагаемом давлении сжатия, составляющем около 100 МПа. Например, прочность на растяжение может составлять около 4,0 МПа при прилагаемом давлении сжатия, составляющем около 100 МПа.
[00487] Уплотненная композиция в форме одной или более микротаблеток, полученных с использование пресс-инструмента с 16 насадками, может иметь твердость, или прочность на разрыв, или прочность на раздавливание в интервале от около 8 Н до около 35 Н, когда микротаблетку получают при сжимающей силе в интервале от 2 кН до около 15 кН, и микротаблетка имеет диаметр 2 мм, толщину 2 мм и радиус выпуклой поверхности 1,8 мм. В одном варианте реализации изобретения каждая микротаблетка, имеющая диаметр 2 мм, толщину 2 мм и радиус выпуклой поверхности 1,8 мм, имеет твердость в интервале от около 17 Н до около 24 Н при
сжимающей силе от около 4 кН до около 7 кН. Твердость может составлять, например, от около 23 Н до около 27 Н (например, около 24 Н, около 25 Н или около 2 6 Н) при сжимающей силе от около 10 кН до около 15 кН. Твердость, или прочность на разрыв, или прочность на раздавливание, можно определить, например, с использованием тестера Erweka или тестера Schleuniger, как описано в Lachman, L. et al., The Theory & Practice of Industrial Pharmacology (3rd ed. 1986), p. 298.
[00488] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция может необязательно быть покрытой или частично покрытой одной или более покрытиями. Покрытие(-я) может быть рН-независимым или рН-зависимым. Покрытие(-я) может представлять собой, например, энтеросолюбильные покрытия, защитные покрытия или комбинации энтеросолюбильных покрытий и защитных покрытий.
[00489] Защитное покрытие может содержать, например, один или более пластификаторов, один или более сополимеров, один или более полимеров или их комбинации.
[00490] Пластификатор может представлять собой, например,
один или более из ацетилтрибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата,
бензилбензоата, ацетата-фталата целлюлозы, хлорбутанола,
декстрина, дибутилфталата, дибутилсебацината, диэтилфталата,
диметилфталата, глицерина, глицеринмоностеарата, фталата
гипромеллозы, маннита, минерального масла, спиртов ланолина,
пальмитиновой кислоты, полиэтиленгликоля,
поливинилацетатфталата, пропиленгликоля, 2-пирролидона, сорбита, стеариновой кислоты, триацетина, трибутилцитрата, триэтаноламина и триэтилцитрата.
[00491] Сополимер может представлять собой, например, сополимер метакриловой кислоты и метакрилата или сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.
[004 92] Дополнительно, защитное покрытие может содержать
один или более полимеров, например производные целлюлозы, такие
как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,
гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, этилцеллюлоза и водные
дисперсии этилцеллюлозы (AQUACOAT(r), SURELEASE(r)) , EUDRAGIT(r) RL 3 0 D, OPADRY(r), EUDRAGIT(r) S, EUDRAGIT(r) L и тому подобное.
[004 93] Если присутствуют в защитном покрытии, общее количество одного или более сополимеров и/или одного или более полимеров в защитном покрытии может колебаться, например, от положительного количества больше 0% масс, до около 100% масс, в пересчете на массу защитного покрытия. Количество одного или более сополимеров и/или одного или более полимеров в защитном покрытии может колебаться, например, от около 10% масс, до около 100% масс, от около 20% масс, до около 100% масс, от около 30% масс до около 100% масс, от около 40% масс до около 100% масс, от около 50% масс до около 100% масс, от около 60% масс до около 100% масс, от около 70% масс до около 100% масс, от около 80% масс до около 100% масс или от около 90% масс до около 100% масс в пересчете на массу защитного покрытия.
[004 94] Количество одного или более сополимеров и/или одного или более полимеров в защитном покрытии может составлять, например, около 10% масс, около 20% масс, около 30% масс, около 35% масс, около 40% масс, около 45% масс, около 50% масс, около 55% масс, около 60% масс, около 65% масс, около 70% масс, около 75% масс, около 80% масс, около 85% масс, около 90% масс или около 95% масс в пересчете на массу защитного покрытия.
[004 95] Если присутствует в защитном покрытии, среднее количество пластификатора в защитном покрытии может колебаться, например, от положительного количества больше 0% масс до около 7 0% масс в пересчете на массу защитного покрытия.
[004 96] Энтеросолюбильное покрытие может содержать, например, один или более пластификаторов, один или более наполнителей, одно или более смазывающих веществ, один или более сополимеров, один или более полимеров и их любые комбинации.
[004 97] Пластификатор(-ы) в энтеросолюбильном покрытии может быть таким же или отличаться от пластификатора(-ов) в защитном покрытии, если есть, и может представлять собой один
или более пластификаторов, перечисленных выше.
[00498] Наполнитель(-и) в энтеросолюбильном покрытии может быть таким же или отличаться от наполнителя(-ей) в композиции. Дополнительно, наполнитель(-и) в энтеросолюбильном покрытии может быть таким же или отличаться от наполнителя(-ей) в защитном покрытии, если есть, и может представлять собой один или более из наполнителей, перечисленных выше.
[00499] Смазывающее вещество (вещества) в энтеросолюбильном покрытии может быть таким же или отличаться от смазывающего вещества (веществ) в композиции. Дополнительно, смазывающее вещество (вещества) в энтеросолюбильном покрытии может быть тем же или отличаться от сополимера(-ов) в защитном покрытии, если есть, и может представлять собой одно или более из смазывающих веществ, перечисленных выше. В одном варианте реализации изобретения смазывающее вещество представляет собой тальк, который необязательно тонко измельчен.
[00500] Сополимер(-ы) в энтеросолюбильном покрытии может быть таким же или отличаться от сополимера(-ов) в защитном покрытии, если есть, и может представлять собой один или более из сополимеров, перечисленных выше. В одном варианте реализации изобретения энтеросолюбильное покрытие содержит один или более из сополимера метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты (EUDRAGIT(r) FS 3 0 D), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты и этилацетата.
[00501] Энтеросолюбильные полимеры, используемые в
композиции, описанной в данном документе, могут быть
модифицированы путем смешивания или послойного нанесения вместе
с другими известными покрытиями, которые не чувствительны к рН.
Примеры таких покрытий включают этилцеллюлозу,
гидроксипропилцеллюлозу, нейтральные эфиры метакриловой кислоты с небольшим количеством хлорида триметиламмонийэтилметакрилата, которые в настоящее время есть в продаже под торговыми названиями EUDRAGIT(r) RS и EUDRAGIT(r) RL; дисперсию нейтральных сложных эфиров без каких-либо функциональных групп, которая есть
в продаже под торговым названием EUDRAGIT(r) NE 30 D; и другие рН-независимые покрытия.
[00502] Общее количество сополимера(-ов) и/или полимера(-ов) в энтеросолюбильном покрытии может колебаться, например, от около 25% масс. до около 100% масс. в пересчете на массу энтеросолюбильного покрытия.
[00503] Если присутствует в энтеросолюбильном покрытии, общее количество смазывающего вещества (веществ) в энтеросолюбильном покрытии может колебаться, например, от положительной величины больше 0% масс, до около 58% масс, в пересчете на массу энтеросолюбильного покрытия.
[00504] Если присутствует в энтерособильном покрытии, общее количество наполнителя(-ей) в энтеросолюбильном покрытии может колебаться, например, от положительной величины больше 0% масс, до около 5,0% масс. в пересчете на массу энтеросолюбильного покрытия.
[00505] Растворители для нанесения материалов покрытия
могут представлять собой, но не ограничиваясь ими, воду, ацетон,
гексан, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанол,
изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, дихлорметан,
трихлорметан, хлороформ и тому подобное.
[00506] Покрытия можно наносить с помощью любых известных способов, включая распыление. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции покрыты или частично покрыты одним или более защитными покрытиями, например одним, двумя, тремя или более защитными покрытиями. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции покрыты или частично покрыты одним или более энтеросолюбильными покрытиями, например одним, двумя, тремя или более энтеросолюбильными покрытиями. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции покрыты одним или более защитными покрытиями и одним или более энтеросолюбильными покрытиями. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции покрыты одним защитным покрытием и одним энтеросолюбильным покрытием.
фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, например таблетку, представленную в Таблице 2 и дополнительно покрытую раствором защитного покрытия и раствором энтеросолюбильного покрытия в соответствии с составом А, как представлено в Таблице 3 (см. пример 1, раздел 6.1 ниже,).
[00508] В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, например таблетку, представленную в Таблице 2 и дополнительно покрытую раствором защитного покрытия и раствором энтеросолюбильного покрытия в соответствии с составом В, как представлено в Таблице 3 (см. пример 1, раздел 6.1 ниже).
[00509] В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция такая же, как в TECFIDERA(r). В другом конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция такая же, как в FUMADERM(r). В другом конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит фумараты, отличные от тех фумаратов, которые входят в состав FUMADERM(r).
[00510] В одном варианте реализации изобретения
фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или
капсулы. В одном варианте реализации изобретения
фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме микротаблеток с энтеросолюбильным покрытием.
5.3 Режимы дозирования
[00511] В данном изобретении предложены режимы введения
фумарата, как описано в данном документе. Фумараты и
фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно
вводить любым способом, с помощью которого достигается
предполагаемая цель. Например, введение может осуществляться
парентеральным, подкожным, внутримышечным, интраперитонеальным,
трансдермальным, трансбуккальным, интратекальным,
интракраниальным, интраназальным или местным путем. В одном варианте реализации изобретения введение выполняют перорально.
Вводимая дозировка зависит от возраста, состояния здоровья и массы реципиента, вида сопутствующего лечения, если такое есть, частоты лечения и природы желаемого эффекта.
[00512] Количество фумарата, которое можно объединять с веществами-носителями для получения единичной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от получающего лечение индивида и конкретного способа введения. Однако, следует понимать, что конкретные режимы введения и схемы лечения для любого конкретного субъекта будут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, решение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, которое подвергают лечению. Количество фумарата может также зависеть от терапевтического или профилактического агента, с которым его вводят совместно, если такой имеется.
[00513] Композиция, содержащая общее количество
диметилфумарата (ДМФ) в интервале от около 43% масс, до около 95% масс, (например, от около 50% масс, до около 80% масс, или от около 60% масс. до около 70% масс.) и одно или более вспомогательных веществ составлена так, что от около 160 мг ДМФ до около 50 0 мг ДМФ (например, от около 24 0 мг до около 480 мг ДМФ) может быть включено в единичную лекарственную форму, которую можно вводить, например, один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID) . Например, капсула (например, размер 0) может содержать около 24 0 мг ДМФ. В качестве другого примера капсула может содержать около 480 мг ДМФ.
[00514] Когда фумарат вводят человеку, соединение может
быстро метаболизироваться в ММФ. Следовательно,
фармакокинетические свойства (например, Стах и AUC) можно определить на основании концентрации ММФ в плазме после введения. Фармакокинетические свойства можно определить после однократного введения или в стационарном состоянии. В некоторых вариантах реализации изобретения у субъектов, которым перорально
вводят лекарственную форму, описанную выше, содержащую фумарат или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер, время достижения максимальной концентрации ММФ в плазме (Ттах) составляет, например, от около 1,5 часов до около 3,5 часов, от около 1,75 часов до около 3,25 часов или от около 2 часов до около 2,5 часов.
[00515] В некоторых вариантах реализации изобретения у субъектов, которым перорально вводят лекарственную форму, описанную выше, содержащую фумарат, средняя площадь под кривой 0-12 для ММФ в плазме (AUC0-12) составляет от около 2,36 ч. мг/л до около 5,50 ч. мг/ч, от около 2,75 ч. мг/л до около 5,10 ч. мг/л или от около 3,14 ч. мг/л до около 4,91 ч. мг/л. В одном варианте реализации изобретения средняя АиСсыгУ субъектов составляет около 3,93 ч. мг/л.
[00516] В некоторых вариантах реализации изобретения у субъектов, которым перорально вводят лекарственную форму, описаннуювыше, содержащую фумарат, средняя площадь под кривой 0-бесконечность для ММФ в плазме (AUCo-бесконечность) составляет от около 2,4 ч.мг/л до около 5,6 ч.мг/л, от около 2,75 ч.мг/л до около 5,10 ч.мг/л или от около 3,14 ч.мг/л до около 4,91 ч.мг/л.
В ОДНОМ Варианте реаЛИЗаЦИИ ИЗОбреТеНИЯ СреДНЯЯ AUCo-бесконечность У
субъектов составляет около 3,93 ч.мг/л.
[00517] В некоторых вариантах реализации изобретения у субъектов, которым перорально вводят лекарственную форму, описанную выше, содержащую фумарат, два раза в сутки, средняя полная площадь под кривой для ММФ в плазме составляет от около 4,81 ч.мг/мл до около 11,2 ч.мг/мл или от около 6,40 ч.мг/л до около 10,1 ч.мг/л. В одном варианте реализации изобретения средняя АиСполная У субъектов составляет около 8,02 ч.мг/л, когда лекарственные формы вводят перорально два раза в сутки.
[00518] В некоторых вариантах реализации изобретения у субъектов, которым перорально вводят лекарственную форму, описанную выше, содержащую фумарат, средняя концентрация ММФ в плазме (Стах) составляет от около 1,45 мг/л до около 3,39 мг/л, от около 1,69 мг/л до около 3,15 мг/л или от около 1,93 мг/л до около 3,03 мг/л. В одном варианте реализации изобретения средняя
Cmax У субъектов составляет около 2,42 мг/л.
[00519] В одном варианте реализации изобретения у субъектов, которым перорально вводят лекарственную форму, описанную выше, содержащую фумарат, средняя Стах составляет от около 1,02 мг/л до около 2,41 мг/л или от около 1,37 мг/л до около 2,15 мг/л. В одном варианте реализации изобретения средняя СщахУ субъектов составляет около 1,72 мг/л, когда лекарственные формы вводят перорально два раза в сутки.
[00520] Дополнительно, у субъектов, которым перорально вводят лекарственную форму, описанную выше, содержащую фумарат, могут наблюдаться один или более из следующих фармакокинетических параметров:(а) среднее Ттах для ММФ в плазме от около 1,5 часов до около 3,5 часов; (Ь) средняя Стах ММФ в плазме в интервале от около 1,03 мг/л до около 3,4 мг/л; (с) средняя АиСполная для ММФ в плазме в интервале от около 4,81 ч.мг/л до около 11,2 ч.мг/л; (d) средняя AUC0-i2 для ММФ в плазме в интервале от около 2,4 ч.мг/л до около 5,5 ч.мг/л; и (е) средняя AUC0 -бесконечность в интервале от около 2,4 ч.мг/л до около 5,6 ч.мг/л.
[00521] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить в количестве от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг (например, от около 2,5 мг/кг до около 20 мг/кг или от около 2,5 мг/кг до около 15 мг/кг). Количество вводимых соединений и фармацевтических композиций, описанных в данном документе, также будет зависеть от пути введения, используемых вспомогательных веществ и возможности совместного использования с другим терапевтическим воздействием, включая применение других терапевтических агентов, что известно специалистам в данной области техники.
[00522] Например, соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить субъекту, например, перорально в количестве от около 0,1 г до около 1 г в сутки или, например, в количестве от около 100 мг до около 800 мг в сутки.
сутки или в виде отдельных 2, 3, 4, 5 или б одинаковых доз в сутки.
[00524] В дополнение к введению агента непосредственно в виде химического вещества, агенты, описанные в данном документе, можно вводить как часть фармацевтического препарата, содержащего пригодные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и добавки, облегчающие обработку агентов для получения препаратов, которые могут быть использованы фармацевтически. Например, препараты, в частности те препараты, которые можно вводить перорально, такие как таблетки, драже и капсулы, кроме того препараты, которые можно вводить ректально, такие как суппозитории, а также пригодные растворы, которые вводят с помощью инъекции или перорально, содержат от около 0,01 до 99 процентов, предпочтительно от около 0,25 до 75 процентов фумарата(-ов) вместе со вспомогательным веществом.
[00525] В одном варианте реализации изобретения композиция находится в виде такой лекарственной формы, что одна композиция обеспечивает общую дозу ДМФ. В других вариантах реализации изобретения лекарственная форма содержит несколько композиций для обеспечения общей дозы ДМФ. Например, лекарственная форма может содержать несколько уплотненных композиций, таких как микротаблетки, для обеспечения желаемой общей дозы ДМФ.
[00526] Если лекарственная форма содержит несколько уплотненных композиций, таких как микротаблетки, для обеспечения требуемой общей дозы ДМФ, уплотненные композиции в лекарственной форме могут отличаться друг от друга. Например, лекарственная форма может содержать микротаблетки двух или более различных типов (например, капсула может содержать одну группу микротаблеток, покрытых только энтеросолюбильным покрытием, и вторую группу микротаблеток, покрытых только защитным покрытием, или одну группу, покрытую энтеросолюбильным покрытием, с высвобождением при более низких рН и другую группу, покрытую энтеросолюбильным покрытием, с высвобождением при более высоких рН) .
изобретения композицию в форме микротаблеток помещают в капсулу. Капсула может содержать, например, от около 30 микротаблеток до около 60 микротаблеток, от около 35 микротаблеток до около 55 микротаблеток, от около 30 до около 50 микротаблеток или от около 4 0 микротаблеток до около 50 микротаблеток (например, около 44, около 45, около 4 6, около 4 7 или около 4 8 микротаблеток).
[00528] Лекарственную форму можно вводить, например, один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в сутки. Одну или более лекарственных форм можно вводить, например, в течение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или семи дней. Одну или более лекарственных форм можно вводить, например, в течение одной, двух, трех или четырех недель. Одну или более лекарственных форм можно вводить, например, в течение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати месяцев или более. Одну или более лекарственных форм можно вводить до тех пор, пока субъекту, нуждающемуся в этом, необходимо лечение, профилактика или ослабление любого заболевания или патологического состояния, такого как, например, рассеянный склероз.
[00529] В некоторых вариантах реализации изобретения способ, описанный в данном документе, включает пероральное введение лекарственной формы, которая обеспечивает общее количество от около 60 мг до около 1000 мг диметилфумарата в сутки. Лекарственная форма, например, может содержать общее количество ДМФ, эффективное для лечения, профилактики или ослабления рассеянного склероза у субъекта. Суточное эффективное количество может колебаться, но не ограничиваясь этим, от около 60 мг до около 8 00 мг ДМФ, от около 60 мг до около 72 0 мг ДМФ, от 60 мг до около 500 мг ДМФ, от около 60 мг до около 480 мг ДМФ, от около 60 мг до около 42 0 мг ДМФ, от около 60 мг до около 3 60 мг ДМФ, от около 60 мг до около 240 мг ДМФ, от около 60 мг до около 22 0 мг ДМФ, от около 60 мг до около 2 00 мг ДМФ, от около 60 мг до около 180 мг ДМФ, от около 60 мг до около 160 мг ДМФ, от около 60 мг до около 140 мг ДМФ, от около 60 мг до около 12 0 мг ДМФ, от около 60 мг до около 100 мг ДМФ, от около 60 мг
до около 8 0 мг ДМФ, от около 8 0 мг до около 480 мг ДМФ, от около 100 мг до около 480 мг ДМФ, от около 12 0 мг до около 480 мг ДМФ, от около 140 мг до около 480 мг ДМФ, от около 160 мг до около 480 мг ДМФ, от около 180 мг до около 480 мг ДМФ, от около 2 00 мг до около 480 мг ДМФ, от около 22 0 мг до около 480 мг ДМФ, от около 240 мг до около 480 мг ДМФ, от около 300 мг до около 480 мг ДМФ, от около 3 60 мг до около 480 мг ДМФ, от около 4 00 мг до около 480 мг ДМФ, от около 450 мг до около 500 мг ДМФ, от около 480 мг до около 50 0 мг ДМФ, от около 8 0 до около 4 00 мг ДМФ, от около 100 до около 300 мг ДМФ, от около 120 до около 180 мг ДМФ или от около 14 0 мг до около 160 мг ДМФ.
[00530] Лекарственная форма может содержать, но не ограничиваясь этим, общее количество ДМФ, составляющее около 60 мг ДМФ, около 8 0 мг ДМФ, около 100 мг ДМФ, около 12 0 мг ДМФ, около 14 0 мг ДМФ, около 160 мг ДМФ, около 180 мг ДМФ, около 2 00 мг ДМФ, около 22 0 мг ДМФ, около 24 0 мг ДМФ, около 2 60 мг ДМФ, около 280 мг ДМФ, около 300 мг ДМФ, около 320 мг ДМФ, около 340 мг ДМФ, около 3 60 мг ДМФ, около 38 0 мг ДМФ, около 4 00 мг ДМФ, около 42 0 мг ДМФ, около 4 50 мг ДМФ, около 480 мг ДМФ, около 50 0 мг ДМФ, около 520 мг ДМФ, около 540 мг ДМФ, около 560 мг ДМФ, около 580 мг ДМФ, около 600 мг ДМФ, около 620 мг ДМФ, около 640 мг ДМФ, около 6 60 мг ДМФ, около 68 0 мг ДМФ, около 7 00 мг ДМФ, около 72 0 мг ДМФ, около 74 0 мг ДМФ, около 7 60 мг ДМФ, около 780 мг ДМФ или около 8 00 мг ДМФ.
[00531] В некоторых вариантах реализации изобретения ДМФ является единственным активным ингредиентом в фармацевтической композиции. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция в основном состоит из ДМФ.
[00532] Для лечения рассеянного склероза (например, рецидивирующих форм рассеянного склероза, таких как РР-РС) лекарственная форма, которую вводят субъекту, может представлять собой капсулу с микротаблетками, содержащими ДМФ в качестве единственного активного ингредиента, или с микротаблетками, состоящими в основном из ДМФ, причем эффективное количество составляет около 480 мг ДМФ в сутки, и субъекты могут получать эффективное количество, т. е. 240 мг ДМФ два раза в сутки, в
форме двух капсул в сутки, которые принимают перорально. Для лечения рассеянного склероза (например, рецидивирующих форм рассеянного склероза, таких как РР-РС) лекарственная форма, которую вводят субъекту, может представлять собой капсулу с микротаблетками, содержащими ДМФ в качестве единственного активного ингредиента, или с микротаблетками, состоящими в основном из ДМФ, причем эффективное количество составляет около 72 0 мг ДМФ в сутки, и субъекты могут получать эффективное количество, т. е. 24 0 мг ДМФ три раза в сутки, в форме трех капсул в сутки, которые принимают перорально. В одном варианте реализации изобретения терапевтически эффективное количество составляет 240 мг два раза в сутки.
[00533] В конкретном варианте реализации способов, описанных в данном документе, фумарат представляет собой ДМФ, и доза ДМФ составляет 120 мг ДМФ два раза в сутки, которую вводят перорально в течение первых 7 дней. В некоторых вариантах реализации изобретения дозу повышают до поддерживающей дозы, составляющей 24 0 мг ДМФ два раза в сутки (т. е. 480 мг ДМФ в сутки), которую вводят перорально. В другом варианте реализации изобретения дозу повышают до 24 0 мг ДМФ три раза в сутки (т. е. 720 мг ДМФ в сутки), которую вводят перорально. В одном варианте реализации изобретения вводят 12 0 мг два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
[00534] В конкретном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой ДМФ, и доза ДМФ составляет 12 0 мг ДМФ два раза в сутки, которую вводят перорально в течение по меньшей мере 7 дней, с последующей поддерживающей дозой 24 0 мг ДМФ два раза в сутки, которую вводят перорально.
[00535] В конкретном варианте реализации изобретения фумарат представляет собой ДМФ, и доза ДМФ составляет 240 мг ДМФ два раза в сутки, которую вводят перорально.
[00536] Известно, что ДМФ вызывает у некоторых субъектов такие побочные явления, как покраснение и проблемы с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ). Хотя побочные явления, как правило, ослабевают вскоре после того, как субъекты начинают лечение, в
конкретном варианте реализации изобретения начальная доза составляет 12 0 мг ДМФ два раза в сутки перорально в течение первых 7 дней. Дозу можно повысить до 24 0 мг ДМФ два раза в сутки (т. е. 480 мг ДМФ в сутки) . В других вариантах реализации изобретения дозу можно повысить до 24 0 мг ДМФ три раза в сутки
(т. е. 72 0 мг ДМФ в сутки) . В некоторых вариантах реализации изобретения фумарат вводят вместе с едой. В других вариантах реализации изобретения фумарат вводят без еды. У тех субъектов, у которых наблюдаются такие побочные явления, как проблемы ЖКТ или покраснение, введение фумарата, например ДМФ, с едой улучшает переносимость. В одном варианте реализации изобретения введение фумарата, такого как ДМФ, с едой уменьшает число случаев покраснения.
[00537] В конкретном варианте реализации изобретения НПВС
(например, аспирин) вводят одновременно, до и/или после введения фумарата (например, ДМФ). В исследовании со здоровыми добровольцами установлено, что введение 325 мг аспирина без энтеросолюбильной оболочки за 3 0 минут до введения ДМФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть покраснения у принимающих участие субъектов. Для тех субъектов, у которых наблюдается покраснение и побочное действие на желудочно-кишечный тракт, временно можно уменьшать дозу до 12 0 мг ДМФ два раза в сутки. В течение месяца необходимо возобновить эффективную дозу 240 мг ДМФ два раза в сутки или 24 0 мг ДМФ три раза в сутки.
[00538] В одном варианте реализации изобретения субъекты, которым вводят лекарственную форму, описанную выше, могут принимать одно или более нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирин) до (например, от 10 минут до часа, например за 3 0 минут до) приема лекарственной формы, описанной выше. В одном варианте реализации изобретения субъект, которому вводят лекарственную форму, принимает одно или более нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирин) для уменьшения покраснения. В другом варианте реализации изобретения одно или более нестероидных противовоспалительных лекарственных средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, целекоксиба и их
комбинаций. Одно или более нестероидных противовоспалительных лекарственных средств можно вводить в количестве от около 50 мг до около 500 мг до приема лекарственной формы, описанной выше. В одном варианте реализации изобретения субъект принимает 32 5 мг аспирина до приема лекарственной формы, описанной выше.
[00539] В некоторых вариантах реализации изобретения у субъектов, которым перорально вводят одно или более нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирин) до приема лекарственной формы, описанной выше, наблюдаются те же фармакокинетические свойства (например, Стах и AUC) как и у субъектов, которым перорально вводят лекарственную форму, описанную выше, без введения одного или более нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирина).
[00540] В одном варианте реализации изобретения субъектам с рассеянным склерозом вводят капсулу, содержащую 24 0 мг ДМФ два раза в сутки, так что общая суточная доза составляет 480 мг, причем капсула содержит некоторое количество микротаблеток, содержащих от около 43% масс, до около 95% масс, (например, от около 50% масс, до около 80% масс.) ДМФ от массы микротаблеток без каких-либо покрытий. В другом варианте реализации изобретения субъектам с рассеянным склерозом вводят капсулу, содержащую 24 0 мг ДМФ три раза в сутки, так что общая суточная доза составляет 720 мг, причем капсула содержит некоторое количество микротаблеток, содержащих от около 43% масс, до около 95% масс, (например, от около 50% масс, до около 80% масс.) ДМФ от массы микротаблеток без каких-либо покрытий. В одном варианте реализации изобретения микротаблетки вначале покрыты защитным покрытием, а затем покрыты энтеросолюбильным покрытием. В одном варианте реализации изобретения у субъектов, которым вводят лекарственную форму в виде капсулы, наблюдается один или более фармакокинетических параметров, описанных выше.
5.4 Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
(ПМЛ)
[00541] Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) представляет собой оппортунистическую инфекцию мозга, вызванную вирусом JC (JCV). ПМЛ возникает в основном у индивидов
с нарушенной иммунной реакцией и у пациентов, получающих иммуномодуляторную терапию, включая натализумаб. Предполагается, что ПМЛ является результатом сложных взаимодействий между организмом хозяина и вирусом, которые приводят к реактивации и мутации латентного архетипа JCV в нейротрофическую форму, которая может инфицировать олигодендроциты в центральной нервной системе.
[00542] В конкретном варианте реализации в изобретении предложено наблюдение за пациентами и приостановка лечения фумаратом, описанным в данном документе, таким как диметилфумарат (например, TECFIDERA(r)) , при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ, и необязательно выполнение соответствующей диагностической оценки.
5.4.1 Контроль признака или симптома, свидетельствующего а
ПМЛ
[00543] В конкретных вариантах реализации в изобретении предложено наблюдение за пациентом с PC, которого лечат фумаратом, с целью обнаружения первого признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны и прогрессируют в течение нескольких дней или недель. Признаки или симптомы, свидетельствующие о ПМЛ, включают, но не ограничиваясь ими, следующие типичные симптомы: прогрессирующую слабость с одной стороны тела, неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Могут быть также затронуты ментальная функция, речь и двигательные функции. Дополнительные симптомы могут включать атаксию, утрату когнитивной функции, потерю зрения, нарушения равновесия и координации и потерю чувствительности. Прогрессирование нарушений обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
[00544] В отличие от рассеянного склероза при ПМЛ редко затрагивается спинной мозг или зрительные нервы. Вместо этого, у около трети пациентов наблюдается потеря поля зрения или корковая слепота, тогда как еще у трети пациентов наблюдаются
изменения процесса мышления или поведения (Dworkin et al., Curr. Clin. Top. Infect. Dis., 2002, 22:181-195). Также в отличие от рассеянного склероза распространенным симптомом является гемипарез. Эти симптомы, как правило, подострые вначале и медленно прогрессируют. Часто пациенты и их семьи первыми замечают возникновение ПМЛ из-за изменений в способности выполнять обычные действия в повседневной жизни, даже до изменений при неврологическом исследовании (см. WO 2007/100770, пункт [0 94]).
[00545] В некоторых вариантах реализации изобретения за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фумаратом, наблюдают с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
[00546] В некоторых вариантах реализации изобретения лечение пациента фумаратом приостанавливают при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
[00547] В одном варианте реализации изобретения способы, представленные в данном документе, дополнительно включают выполнение диагностической оценки ПМЛ у пациента при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
5.4.2 Выполнение диагностической оценки ПМЛ
[00548] В конкретных вариантах реализации в изобретении
предложено выполнение диагностической оценки ПМЛ у пациента при
первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у
пациента. Диагностическую оценку можно выполнять любым способом,
известным в данной области техники, включая, но не ограничиваясь
ими, магнитно-резонансную томографию (МРТ), обнаружение ДНК
вируса JC в спинномозговой жидкости (СМЖ), обнаружение плотных
очагов повреждения белого вещества с помощью МРТ, оценку
прогрессирования заболевания или любую комбинацию
вышеперечисленного.
[00549] В конкретном варианте реализации изобретения ПМЛ диагностируют на основании комбинации: (1) обнаружения ДНК вируса JC в СМЖ; (2) плотных очагов повреждения белого вещества, обнаруженных с помощью МРТ, и необязательно (3) прогрессирующего течения заболевания.
[00550] Как описано в W0 2007/100770, патология ПМЛ типична, включая очаги демиелинизации различного размера от точечных участков до областей в несколько сантиметров. Очаги повреждения, как правило, появляются в полушариях головного мозга, реже в мозжечке и стволе головного мозга и редко в спинном мозге, хотя они могут появляться где угодно. Олигодендроциты в периферической области, окружающей область демиелинизации, оказываются крайне аномальными. Ядра этих аномальных олигодендроцитов содержат много вирионов JC.
[00551] Некоторые клинические признаки ПМЛ помогают отличить ее от демиелинизации, связанной с рассеянным склерозом.
5.4.2.1. Магнитно-резонансная томография (МРТ)
[00552] Для диагностирования ПМЛ можно использовать магнито-резонансную томографию (МРТ). Как показано в Таблице 1, существуют признаки очагов ПМЛ, которые помогают отличить их от очагов другой этиологии (Post et al., Am. J. Neuroradiol. , 1999, 20 (10) :1896-1906; Yousry et al. , N. Engl. J. Med., 2006, 354(9) :924-933; Berger et al. , Ann. Neural., 1998, 44(3) :341-349; Hoffmann et al., J. Neural. Neurosurg. Psychiatry, 2003, 74 (8) : 1142-1144; Langer-Gould et al. , N Engl. J. Med., 2005, 353 (4) :375-381) .
[00553] В конкретном варианте реализации изобретения диагностическая оценка ПМЛ у пациента включает обнаружение плотных очагов повреждения белого вещества с помощью МРТ.
Таблица 1. Отличительное диагностирование рассеянного склероза и ПМЛ (взято из WO 2007/100770, стр. 29-30)
Рассеянный склероз
ПМЛ
Расположение новых очагов
В основном фокальное,
может полностью
затрагивать головной и
спинной мозг, в белом и,
возможно, в сером
веществе;
Поражения задней
Диффузное, в основном подкорковое, редко перивентрикулярное, практически всегда в белом веществе, хотя иногда наблюдается распространение в серое вещество;
наблюдаются редко
часто вовлекается задняя черепная ямка (мозжечок)
Границы
Резкие границы, формы в основном круглые или пальцевидные (особенно перивентрикулярные), сливаются с другими одиночными очагами, могут быть вовлечены ассоциативные волокна
Нечеткие края, инфиль трация, неправильная форма, располагаются на белом веществе, не распространяются на серое вещество, надвигаются на кору головного мозга, ассоциативные волокна разрушены
Тип
распространени я
Фокальный, увеличение очагов в течение дней/недель, затем уменьшение размера в течение месяцев
Диффузный, асимметрический, распространяется равномерно, нет слияния с другими очагами, ограничен бороздами белого вещества, не затрагивает кору головного мозга, непрерывное прогрессирование
Массовый эффект
Острые очаги могут демонстрировать определенный массовый эффект
Массового эффекта не наблюдается даже для больших очагов (но процесс слегка надвигается на кору головного мозга)
Т2-взвешенная последовательн ость
Острые очаги: гиперинтенсивный центр, изоинтенсивное кольцо,
Диффузные гиперинтенсивные, немного увеличена
отдельные гиперинтенсивные структуры вне кольца; подострые/хронические очаги: гиперинтенсивные, нет кольцевой структуры
интенсивность недавно возникших областей по сравнению со старыми областями, немного неравномерный сигнал интенсивности очагов
Т1-взвешенная последовательн ость
Острые очаги: крайне гипоинтенсивные (большие очаги) или изоинтенсивные
(маленькие очаги), увеличение интенсивности сигнала со временем при 8 0%-ом уменьшении интенсивности сигнала
(потеря аксонов) за около 20%
Слегка гипоинтенсивные с момента возникновения, интенсивность сигнала уменьшается со временем и на протяжении пораженной области, нет обратного изменения интенсивности сигнала
Последовательн ость FLAIR
Гиперинтенсивные, резко выраженные
Гиперинтенсивность более заметна, настоящее распространение аномальной области более четко заметно, чем на Т2-взвешенных изображениях
Усиление
Острые очаги: компактное равномерное усиление, острые края
Подострые очаги: кольцеобразное усиление Хронические очаги: нет усиления
Обычно усиления нет даже для больших очагов, у ВИЧположительных пациентов возможно некоторое периферическое усиление, особенно при проведении лечения
[00554] В конкретном варианте реализации изобретения диагностическая оценка включает тест на наличие ДНК вируса JC в СМЖ пациента. ПНР-анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК вируса JC является высокочувствительным и специфичным тестом для диагностирования ПМЛ. Специфичность этого теста достигает 100%, при этом чувствительность колеблется от 60% до 90% (Henson et al., Neurology, 1991, 41(12):1967-1971; Gibson et al. , J. Med. Virol., 1993, 39 (4) :278-281; Weber et al. , AIDS, 1994, 8(1) :49-57; Weber et al. , J. Infect. Dis., 1994, 169 (5) :1138-1141; Vago et al., J. Acquir. Imm. Defic. Syndr. Hum. Retrovirol., 1996, 12(2):139-14б). В случаях, когда большие клинические подозрения на ПМЛ и отрицательные результаты исследования СМЖ, повторение теста обычно приводит к обнаружению ДНК вируса JC. Таким образом, ПЦР-анализ СМЖ на ДНК вируса JC является эффективным способом диагностирования ПМЛ.
[00555] В одном варианте реализации изобретения диагностическая оценка дополнительно включает тест на наличие у пациента антител к JCV. В одном аспекте изобретения диагностическая оценка ПМЛ у пациента включает оценку содержания антител к JCV в биологическом образце от пациента. Как правило, антитела к JCV в крови пациентов, которых лечат фумаратом, могут указывать на риск возникновения ПМЛ в будущем, а не являются диагностическим критерием ПМЛ сами по себе.
[00556] В одном аспекте изобретения диагностическая оценка ПМЛ у пациента включает оценку риска развития ПМЛ у пациента с помощью способа, включающего тест на наличие антител к JCV у пациента. В одном аспекте изобретения диагностическая оценка ПМЛ
у пациента включает оценку риска развития ПМЛ у пациента с помощью способа, включающего тест, оценивающий содержание антител к JCV в биологическом образце от пациента.
[00557] Для обнаружения JCV доступно большое количество
серологических тестов, например реакция связывания комплемента
(РСК) , реакция подавления гемагглютинации (РПГА),
иммуноферментный анализ (ИФА), радиоиммунологический анализ
(РИА), реакция агглютинации частиц, иммунофлуоресценция (ИФ) ,
одномерный радиальный гемолиз и вестерн-блоттинг.
Чувствительность и специфичность сильно различаются для различных методов. Большинство методов будут обнаруживать все классы антител, тогда как некоторые тесты, напримерРИА, ИФА и ИФ, могут быть проведены так, что будет обнаружен один конкретный класс, например IgM, IgG или IgA.
[00558] В некоторых вариантах реализации изобретения пациенту проводят тест на JCV с использованием мочи, крови и/или спинномозговой жидкости (СМЖ) пациента. В конкретном варианте реализации изобретения тест включает периодический отбор образцов крови пациента, измерение количества антител IgG к JCV в этих образцах и сравнение количества антител в образцах со временем. В других конкретных вариантах реализации изобретения тест включает измерение количества антител IgM к JCV в образцах и сравнение количеств антител IgM и IgG в этих образцах.
[00559] В некоторых вариантах реализации изобретения тест
обнаруживает сероконверсию и/или увеличение титра JCV в моче
и/или крови пациента и дополнительно включает отбор образца
спинномозговой жидкости пациента, если сравнение
последовательных образцов мочи и/или крови указывает на сероконверсию и/или увеличение титра JCV; и исследование спинномозговой жидкости на наличие антител к JCV.
[00560] В одном варианте реализации изобретения диагностическая оценка включает тест на клинические и/или радиологические симптомы ПМЛ. В некоторых вариантах реализации изобретения определение клинических симптомов включает определение новых или ухудшающихся неврологических симптомов. В конкретных вариантах реализации изобретения неврологические
симптомы включают один или более из центральной слепоты, спутанности сознания, изменений личности и дискинезии. В других вариантах реализации изобретения определение радиологических симптомов ПМЛ включает выполнение усиленной Gd магнитно-резонансной томографии.
[00561] В одном варианте реализации изобретения проводят тесты на JCV в моче, крови и/или спинномозговой жидкости пациента. В конкретном варианте реализации изобретения наблюдение включает периодический отбор образцов крови пациента, измерение количества антител IgG к JCV в этих образцах и сравнение количества антител в образцах со временем. В некоторых вариантах реализации изобретения тест дополнительно включает измерение количества антител IgM к JCV в образцах и сравнение количеств антител IgM и IgG в этих образцах. В одном варианте реализации изобретения при наблюдении обнаруживают сероконверсию и/или увеличение титра JCV в моче и/или крови пациента и отбирают образец спинномозговой жидкости пациента, если сравнение последовательных образцов мочи и/или крови указывает на сероконверсию и/или увеличение титра JCV; и исследуют спинномозговую жидкость на наличие JCV.
[00562] В одном аспекте изобретения диагностическая оценка ПМЛ у пациента включаетоценку риска развития ПМЛ у пациента с помощью способа, включающего определение титра антител к JCV в биологического образце, полученном от пациента, причем пациент ранее не подвергался действию иммуносупрессивных средств; при этом, если установлено, что титр выше заранее заданного уровня, например выше эталонного уровня 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5, считают, что пациент имеет высокий риск развития ПМЛ, а если установлено, что титр равен или ниже заранее заданного уровня, например равен или ниже эталонного уровня 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8 или 0,7, считают, что пациент имеет низкий риск развития ПМЛ.
[00563] В одном аспекте изобретения диагностическая оценка ПМЛ у пациента включает оценку риска развития ПМЛ у пациента с помощью способа, включающего определение титра антител к JCV в двух или более биологических образцах, полученных от пациента за
определенный период времени (например, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или более месяцев) ; причем если установлено, что титр больше нуля, но ниже или равен заранее заданному уровню, например ниже или равен эталонному уровню 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8 или 0,7, в двух или более образцах, считается, что у пациента меньший риск развития ПМЛ, а если установлено, что титр выше предварительно заданного уровня, например выше эталонного уровня 0,7, 0,8, 0,9,1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5, в двух или более образцах, считается, что у пациента больший риск развития ПМЛ.
[00564] В одном аспекте изобретения диагностическая оценка ПМЛ у пациента включает определение риска развития ПМЛ у пациента с помощью способа, включающего оценку содержания антител к JCV в биологическом образце. Способ включает одну или более или все из следующих стадий, в которых (см. WO 2012/166971):
(a) готовят первую реакционную смесь, содержащую первую аликвоту образца и субстрата, на котором расположены HPVLP (высокоочищенная вирусоподобная частица, главным образом состоящая из основного капсидного белка VP1 вируса JCV);
(b) определяют уровень антител к JCV, связанных с указанным субстратом, на котором расположены HPVLP, например, путем определения содержания меченого реагента для обнаружения, например антитела к IgG, меченого ферментом, связанного с антителом к JCV, связанным с указанным субстратом; оценивая таким образом уровень антител к JCV в образце (способ может включать установление или присвоение образцу значения, указывающего на уровень антител к JCV, которое можно использовать в вариантах реализации изобретения для определения того, необходимо ли переходить к дополнительным стадиям способа, например, к стадии (с) ниже); и
(c) готовят вторую реакционную смесь, содержащую вторую аликвоту образца и HPVLP в фазе раствора, и определяют уровень несвязанного антитела к JCV в указанной второй реакционной смеси, например путем определения антител к JCV, способных к связыванию с субстратом, на котором расположены HPVLP (способ
(a)
может включать установление или присвоение образцу значения, указывающего на степень, до которой инкубирование с HPVLP в фазе раствора уменьшает уровень несвязанного антитела к JCV во второй реакционной смеси, причем это значение может рассматриваться как ингибирование, ингибирование в процентах или тому подобное), оценивая таким образом уровень антител к JCV в образце.
[00565] В варианте реализации изобретения способ дополнительно включает стадию, в которой (см. W0 2012/166971): (d) готовят третью реакционную смесь, содержащую третью аликвоту в условиях, когда антитела к JCV в образце не связаны с HPVLP или другим антигеном и определяют уровень антитела к JCV в третьей реакционной смеси, например путем определения антител к JCV, способных к связыванию с субстратом, на котором расположены HPVLP. Ингибирование или ингибирование в процентах можно рассчитать как функцию степени до которой инкубирование с HPVLP в фазе раствора (стадия (с) ) уменьшает количество несвязанного антитела к JCV по сравнению с результатом на стадии (d).
[00566] В одном аспекте изобретения диагностическая оценка ПМЛ у пациента включает способ оценки риска развития ПМЛ у пациента, причем способ включает:
определение титра антитела к вирусу JC (JCV), выраженного как nOD, показатель или в других единицах, или других характеристик, таких как аффинность или авидность, выраженные как ингибирование (в процентах), в анализе подтверждения антител к JCV в биологическом образце, полученном от пациента, и сравнение титра и/или ингибирования (в процентах) или функции обеих величин с предварительно заданным значением.
[00567] В одном варианте реализации изобретения способ оценки риска развития ПМЛ у пациента дополнительно включает исследование сыворотки или плазмы образца на оба антитела IgG и IgM к JCV и начало лечения фумаратом, если в сыворотке или плазме не обнаружены оба антитела IgG и IgM к JCV.
5.4.3 Лечение ПМЛ
[00568] Сообщалось, что клеточный рецептор к JCV представляет собой рецептор серотонина 5-НТ2д (Elphick et al., Science, 2004, 306(5700) :1380-1383) . Также предполагалось, что
антагонист 5НТ2, миртазапин может быть эффективным для профилактики или лечения ПМЛ (Verma et al., J Infect Dis., 2007, 196 (5) :709-711) .
[00569] Гексадецилоксипропилцидофовир (CMX001) также был изучен как вариант лечения для JCV (Gosert et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2011, 55(5):2129-2136) вследствие его способности подавлять JVC путем подавления репликации вирусной ДНК.
[00570] Сообщалось, что мефлохин блокирует репликацию JCV, не оказывая значительного токсического действия и при концентрациях, достижимых в центральной нервной системе. Хотя сообщались случаи успешного лечения ПМЛ мефлохином у ВИЧ-инфицированных и других пациентов (например, Young et al. , Ann. Acad. Med. Singap., 2012, 41(12):620-624), случаи использования мефлохина с неблагополучным исходом для лечения ПМЛ также сообщались (Clifford et al. , J. Neurovirol., 2013, 19:351-358; Tyler et al., J. Neurovirol., 2013, 19 (4) :311-313) .
[00571] В соответствии со способами, представленными в данном документе, когда диагностическая оценка ПМЛ указывает на ПМЛ у пациента или на повышенный риск развития ПМЛ у пациента, способ по данному изобретению может дополнительно включать введение пациенту терапевтического агента для лечения или профилактики ПМЛ. Такое терапевтическое средство может представлять собой терапевтическое средство, известное в данной области техники. В настоящее время нет доказанного медикаментозного лечения ПМЛ. Однако, были исследованы различные лекарственные препараты, включая ацикловир, идоксуридин, видарабин, амантадин, аденинарабинозид, цитозинарабинозид (цитарабин, также известный как ARA-C), цидофовир, интерферон а, интерлейкин-2 (ИЛ-2), зидовудин, камптотецин, топотекан, мефлохин и миртазапин (Koralnik, Curr. Opt. Neurol., 2004, 17 (3) : 365-370; Dworkin et al. , Curr. Clin. Top. Infect. Dis., 2002, 22:181-195; Seth et al. , J. Neurovirol., 2003, 9(2):236-246; Collazos, CNS Drugs, 2003, 17 (12) :869-887; Mamidi et al. , J. Neurovirol., 2002, 8(3):158-167; Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant, 1997, 20(11):983-987; Redington et al. , Arch.
Neural., 2002, 59 (5) :712-718 ; Padgett et al. , Prog. Clin. Biol.
Res., 1983, 105:107-117) . Таким образом, в конкретном варианте
реализации изобретения такой терапевтический агент может
представлять собой ВААРТ, ацикловир, идоксуридин, видарабин,
амантадин, аденинарабинозид, цитозинарабинозид (цитарабин, также
известный как ARA-C), цидофовир, интерферон а, интерлейкин-2
(ИЛ-2), зидовудин, камптотецин, топотекан, хлорпромазин,
клозапин, зипрасидон, рисперидон, оланзапин,
гексадецилоксипропилцидофовир (СМХ001), мефлохин или миртазапин.
[00572] В одном варианте реализации изобретения, когда диагностическая оценка указывает на наличие ПМЛ, способы, представленные в данном документе, включают проведение по меньшей мере одного лечения ПМЛ, выбранного из внутривенной терапии иммуноглобулинами, плазмафереза и противовирусной терапии. В некоторых вариантах реализации изобретения противовирусная терапия включает введение по меньшей мере одной терапевтически эффективной дозы противовирусного агента, выбранного из цитозинарабинозида (цитарабина), цидофовира и антагониста серотонина.
[00573] В данном изобретении предложен способ применения фумарата, описанного в данном документе, для лечения пациента с рассеянным склерозом путем отбора образца крови у пациента; исследования образца сыворотки или плазмы на наличие антител IgG к JCV; начала лечения пациента фумаратом в случае, если образец не содержит антитела IgG к JCV; наблюдения за пациентом с целью обнаружения признаков или симптомов прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии; и прерывания введения фумарата при наличии признаков или симптомов ПМЛ.
[00574] В одном аспекте изобретения организация, например медицинское учреждение, получает информацию о результатах анализа на антитела к JCV, описанного в данном документе, и в соответствии с полученной информацией назначает пациенту лечение, описанное в данном документе.
[00575] В другом аспекте изобретения пациенту выполняют анализ JCV, описанный в данном документе, а затем пациента лечат на основании результатов этого анализа. Таким образом, например,
если анализ на JCV отрицательный, лечение фумаратом продолжают, или начинают, или возобновляют (если лечение фумаратом приостанавливают при первом признаке или симптоме ПМЛ). 5.5 Клинический анализ крови
[00576] В конкретных вариантах реализации в изобретении предложено выполнение клинического анализа крови (КАК), включающего число лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе (например, TECFIDERA(r)) , пациенту с PC, и каждые 6-12 месяцев после этого. В одном варианте реализации изобретения введение фармацевтической композиции (например, TECFIDERA(r)) прерывают, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,5х109/л на протяжении более шести месяцев. В конкретном варианте реализации в изобретении предложено измерение числа лимфоцитов у пациента до исчезновения лимфопении у этого пациента.
[00577] КАК, также известный как общий анализ крови, полный анализ крови (FBC) или полное исследование крови (FBE), представляет собой исследование крови. КАК дает информацию о трех общих типах клеток, циркулирующих в кровотоке: белых кровяных тельцах (лейкоцитах), красных кровяных тельцах (эритроцитах) и кровяных пластинках (тромбоцитах). В КАК определяют красные кровяные тельца, белые кровяные тельца, гемоглобин, гематокрит и тромбоциты. Оценка белых кровяных телец при проведении КАК может включать число белых кровяных телец, которое представляет собой общее количество белых кровяных телец в образце крови индивида, и может также включать определение дифференциала белых кровяных телец, т. е. установление и определение количества различных типов белых кровяных телец, таких как лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Оценка красных кровяных телец при проведении КАК может включать определение общего числа красных кровяных телец, гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцита (MCV), среднего эритроцитарного гемоглобина (МСН), средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС), распределения эритроцитов по
объему (RDW) и числа ретикулоцитов. Оценка тромбоцитов при проведении КАК может включать определение числа тромбоцитов, среднего объема тромбоцитов (MPV) и распределения тромбоцитов по объему (PDW). Аномально высокое или низкое число клеток конкретного типа в кровотоке может указывать на наличие лежащего в основе медицинского патологического состояния.
[00578] Как можно проводить с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, которые могут включать забор образца крови посредством венопункции, помещение крови в пробирку, содержащую антикоагулянт, и подсчет кровяных клеток вручную или с помощью автоматического анализатора (см., например, Buttarello and Plebani, Am. J. Clin. Pathol., 2008, 130 (1) :104- 116) .
[00579] В контролируемом и неконтролируемом клинических исследованиях TECFIDERA(r) у 2% пациентов наблюдалось число
лимфоцитов, составляющее менее 0,5х109/л, в течение по меньшей мере шести месяцев. У этих пациентов число лимфоцитов в основном оставалось менее 0,5х109/л при продолжении терапии. 5.6 Группы пациентов
[00580] При использовании в данном документе, термины "пациент" и "субъект" могут использоваться взаимозаменяемо. Фумарат, описанный в данном документе, вводят субъекту, нуждающемуся в этом, субъекту с PC. В конкретном варианте реализации изобретения у указанного субъекта врачом диагностирован PC.
[00581] В некоторых вариантах реализации изобретения форма
рассеянного склероза представляет собой ремиттирующе-
рецидивирующий, вторично прогрессирующий, первично
прогрессирующий или хронически прогрессирующий рассеянный
склероз. В одном варианте реализации изобретения пациент с
рассеянным склерозом представляет собой пациента с
рецидивирующей формой PC. В конкретном варианте реализации
изобретения у пациента наблюдается ремиттирующе-рецидивирующий
PC (РР-РС). В другом конкретном варианте реализации изобретения
у пациента наблюдается вторично-прогрессирующий PC (ВП-РС). Еще
в одном конкретном варианте реализации изобретения у пациента наблюдается прогрессирующе-рецидивирующий PC (ПР-РС).
[00582] В одном варианте реализации изобретения пациентка не является беременной. В другом варианте реализации изобретения пациентка не является кормящей матерью.
[00583] В одном варианте реализации изобретения у пациента нет гиперчувствительности к фумарату, такому как диметилфумарат, вводимому в способах, описанных в данном документе. В дополнительном варианте реализации изобретения у пациента нет гиперчувствительности к фумарату, такому как диметилфумарат, или он не знает о своей гиперчувствительности к фумарату.
[00584] В одном варианте реализации изобретения пациента не
лечат одновременно как одним или более фумаратами (например,
диметилфумаратом), так и иммуносупрессивным или
противоопухолевым препаратом. В некоторых вариантах реализации
изобретения пациента не лечат одновременно фумаратом (например,
диметилфумаратом) и любым иммуносупрессивным или
иммуномодулирующим препаратом или натализумабом. В некоторых вариантах реализации изобретения пациента не лечат одновременно фумаратом, описанным в данном документе (например, диметилфумаратом), и любыми препаратами, которые связаны с известным риском возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
[00585] В одном варианте реализации изобретения пациента никогда не лечили фумаратом, например диметилфумаратом, до начала терапии в соответствии со способами, описанными в данном документе. В другом варианте реализации изобретения пациента не лечили фумаратом, например диметилфумаратом, 1, 2, 3, 4, б, 8, 10 или 12 месяцев или 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 лет до начала терапии в соответствии со способами, описанными в данном документе.
[00586] В одном варианте реализации изобретения пациента никогда не лечили каким-либо иммуносупрессивным или противоопухолевым препаратом до начала терапии в соответствии со способами, описанными в данном документе. В дополнительном варианте реализации изобретения пациента не лечили каким-либо
иммуносупрессивным или противоопухолевым препаратом 1, 2, 3, 4,
б, 8, 10 или 12 месяцев или 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40 или 50
лет до начала терапии в соответствии со способами, описанными в
данном документе. В другом варианте реализации изобретения
пациента никогда не лечили какими-либо иммуносупрессивными или
иммуномодулирующими препаратами или натализумабом до начала
терапии в соответствии со способами, описанными в данном
документе. Еще в одном варианте реализации изобретения пациента
не лечили какими-либо иммуносупрессивными или
иммуномодулирующими препаратами или натализумабом 1, 2, 3, 4, б, 8, 10 или 12 месяцев или 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 лет до начала терапии в соответствии со способами, описанными в данном документе. В другом варианте реализации изобретения пациента никогда не лечили какими-либо лекарственными препаратами, связанными с известным риском возникновения ПМЛ, до начала терапии в соответствии со способами, описанными в данном документе. Еще в одном варианте реализации изобретения пациента не лечили какими-либо лекарственными препаратами, связанными с известным риском возникновения ПМЛ, 1, 2, 3, 4, б, 8, 10 или 12 месяцев или 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 лет до начала терапии в соответствии со способами, описанными в данном документе.
[00587] В одном варианте реализации изобретения
иммуносупрессивный или противоопухолевый препарат выбран из
одного или более из: хлорамбуцила, мелфалана, б-меркаптопурина,
тиотепы, ифосфамида, дакарбазина, прокарбазина, темозоломида,
гексаметилмеламина, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина,
эпирубицина, иринотекана, метотрексата, этопозида, винкристина,
винбластина, винорелбина, цитарабина, бусульфана, амонифида, 5-
фторурацила, топотекана, мустаргена, блеомицина, ломустина,
семустина, митомицина С, мутамицина, цисплатина, карбоплатина,
оксалиплатина, метотрексата, триметрексата, ралтитрекседа,
фтордезоксиуридина, капецитабина, фторафура, 5-этинилурацила, б-
тиогуанина, кладрибина, пентостатина, тенипозида, митоксантрона,
лосоксантрона, актиномицина D, виндезина, доцетаксела,
амифостина, интерферона альфа, тамоксифена,
медроксипрогестерона, мегестрола, ралоксифена, летрозола,
анастрозола, флутамида, бикалутамида, ретиноевых кислот,
триоксида мышьяка, ритуксимаба, CAMP АТН-1, милотарга,
микофеноловой кислоты, такролимуса, глюкокортикоидов,
сульфасалазина, глатирамера, фумарата, лаквинимода, FTY -72 0, интерферона тау, даклизумаба, инфликсимаба, ILIO, антитела к рецептору ИЛ-2, антитела к ИЛ-12, антитела к рецептору ИЛ-б, CDP-571, адалимумаба, энтанерацепта, лефлуномида, антитела к интерферону гамма, абатацепта, флударабина, циклофосфамида, азатиоприна, циклоспорина, иммуноглобулина для внутривенного введения, 5-ASA (месаламина) и [3-интерферона.
[00588] В одном варианте реализации изобретения
иммуносупрессивный или иммуномодулирующий препарат выбран из
одного или более из: ингибиторов кальциневрина,
кортикостероидов, цитостатических средств, производных
нитрозомочевины, ингибиторов белкового синтеза, дактиномицина, антрациклинов, митрамицина, поликлональных антител, таких как atgum (антитимоцитарный глобулин) и тимоглобулин, моноклональных антител, таких как муромонаб-СБЗ и базиликсимаб, циклоспорина, сиролимуса, рапамицина, у-интерферона, опиоидов, ФНО-связывающих белков, ФНО-а-связывающих белков, этанерцепта, микофенолата, финголимода и мириоцина.
[00589] В одном варианте реализации изобретения у пациента, которого лечат в соответствии со способами, описанными в данном документе, не идентифицировано системное медицинское патологическое состояние, приводящее к нарушению функции иммунной системы.
[00590] В одном варианте реализации изобретения пациент не получал иммуносупрессивную или иммуномодулирующую терапию в течение всей жизни или с момента диагностирования PC, например рецидивирующей формы PC.
6. ПРИМЕРЫ
6.1 Пример 1. Композиции на основе диметилфумарата
[00591] Фармацевтическую композицию, содержащую
энтеросолюбильной оболочкой, диаметром 2 миллиметра в твердой желатиновой капсуле размера 0. Каждая капсула содержала или 120 мг диметилфумарата, или 24 0 мг диметилфумарата.
6.1.1 Составы непокрытых ядер микротаблеток
[00592] Смешивали диметилфумарат (ДМФ), кроскармеллозу натрия, тальк и безводный коллоидный диоксид кремния для получения смеси в соответствии с количествами, представленными в Таблице 2. Смесь затем пропускали через сито (например, сито с отверстиями размером 8 00 мкм) и к смеси добавляли микрокристаллическую целлюлозу (PROSOLV SMCC(r) HD90) и перемешивали. К смеси добавляли стеарат магния и смесь снова перемешивали. Полученную смесь затем прессовали на подходящем роторном таблеточном прессе, оснащенном пресс-инструментом с 16 насадками, имеющим круглые вогнутые насадки диаметром 2 мм.
[00593] В Таблице 2 ниже представлены массовые доли ингредиентов, присутствующих в двух типах микротаблеток, 120 мг ДМФ и 240 мг ДМФ, соответственно, полученных с использованием способа, описанного выше. Микротаблетки покрывали оболочкой, как описано в разделе 6. 1. 2, а затем помещали в капсулы. Капсула размера 0, содержащая микротаблетки, полученные из смеси А, содержит около 12 0 мг ДМФ, тогда как капсула того же размера, содержащая микротаблетки, полученные из смеси В, содержит около 24 0 мг ДМФ.
[00594] Микротаблетки покрывали двумя покрытиями: защитным покрытием, а потом энтеросолюбильным покрытием, с использованием состава защитного покрытия и состава энтеросолюбильного покрытия, состава А и состава В, представленных в Таблице 3. Состав защитного покрытия представлял собой состав на основе растворителя, в котором использовали изопропиловый спирт в качестве растворителя, а состав энтеросолюбильного покрытия был основан на дисперсии сополимера метакриловой кислоты и обеспечивал эффективную защиту от воздействия среды желудка. В дополнение к противовспенивающему агенту (симетикон) состав энтеросолюбильного покрытия содержал дисперсию сополимера метакриловой кислоты и тальк. Затем покрытые микротаблетки помещали в твердые желатиновые капсулы размера 0.
кислоты2
Триэтилцитрат
2,2
2, б
Тальк,
тонкоизмельченны й
4, б
5, 5
Симетикон (30%-ая эмульсия)
0,2
0,2
Очищенная вода1
59, 0
47,3
Ингредиенты удаляются в процессе получения
2Сополимер метакриловой кислоты типа А и дисперсия сополимера метакриловой кислоты представляют собой анионные сополимеры, содержащие метакриловую кислоту и метакрилат, и являются основными веществами различных составов EUDRAGIT(r), которые способствуют рН-зависимому высвобождению соединений.
6. 2 Пример 2. Получение капсул, содержащих микротаблетки
[00595] Смешивают диметилфумарат, кроскармеллозу натрия, тальк и безводный коллоидный диоксид кремния для получения смеси в соответствии с количествами, представленными в Таблице 4 ниже. Смесь пропускают через сито. К смеси добавляют микрокристаллическую целлюлозу подходящей марки, например PROSOLV SMCC(r) 90 или PROSOLV SMCC(r) HD90, и перемешивают. К смеси добавляют стеарат магния и смесь снова перемешивают.
[00596] Полученную смесь затем прессуют на подходящем роторном таблеточном прессе, оснащенном пресс-инструментом с несколькими насадками (например, пресс-инструментом с 16 насадками), имеющим круглые вогнутые насадки диаметром 2 мм. Полученные микротаблетки размером 2 мм покрывают раствором сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата и триэтилцитрата в изопропаноле (см. количества в Таблице 4 ниже). Покрытые микротаблетки затем покрывают вторым слоем покрытия, состоящего из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, полисорбата 80, лаурилсульфата натрия, триэтилцитрата, симетикона и тонкоизмельченного талька, суспендированных в воде (см. количества в Таблице 4 ниже).
заключают в две части твердой желатиновой капсулы с использованием капсулировочной машины. Например, покрытые микротаблетки заключают в капсулу так, чтобы количество диметилфумарата составляло около 24 0 мг на капсулу.
[00598] В Таблице 4 ниже % масс, приведены из расчета на общую массу покрытой микротаблетки (например, в этой таблице, % масс, включают массу ингредиентов покрытий).
[00599] Смешивали диметилфумарат, кроскармеллозу натрия, тальк и безводный коллоидный диоксид кремния для получения смесей 1, 2, 4, 5 и б в соответствии с количествами, представленными в Таблице 5 ниже. Каждую смесь пропускали через сито. К смесям добавляли микрокристаллическую целлюлозу (PROSOLV SMCC(r) HD90) в соответствии с количествами в Таблице 5 и перемешивали. Затем к каждой смеси добавляли стеарат магния и смесь снова перемешивали. Каждую смесь затем прессовали на подходящем роторном таблеточном прессе, оснащенном пресс-инструментом с 16 насадками, имеющим круглые вогнутые насадки диаметром 2 мм.
[00600] Смеси 3, 7, 8 и 9 могут быть получены с использованием того же способа, который описан выше.
масс., 60% масс, и 70% масс, диметилфумарата и контрольные спрессованные композиции
[00601] Смешивали диметилфумарат, кроскармеллозу натрия и безводный коллоидный диоксид кремния для получения смеси. Смесь пропускали через сито. К просеянной смеси добавляли микрокристаллическую целлюлозу подходящей марки и смесь перемешивали. Пригодная марка микрокристаллической целлюлозы представляет собой, например, PROSOLV SMCC(r) 90, имеющий средний размер частиц, определенный с помощью лазерной дифракции, около 60 мкм и объемную плотность в интервале от около 0,38 до около 0,50 г/см3. К перемешанной смеси добавляли стеарат магния и снова перемешивали.
[00602] Соответствующие размешанные вещества прессовали на подходящем роторном прессе (например, роторном таблеточном прессе), получая прессованные композиции (в виде цилиндров размером 10 мм).
[00603] В Таблице б представлены массовые доли для соответствующих прессованных композиций, полученных с использованием данного способа.
[00604] Готовили четыре смеси, содержащие ДМФ, в соответствии со способом, описанным в Примере 4 выше, и количествами, описанными в Таблице 7 ниже.
[00605] В качестве примера, а не ограничения, инструкции на этикетке TECFIDERA(r) могут быть следующими.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия [00606] Наблюдайте за пациентами и отмените TECFIDERA(r) при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ, и выполните соответствующую диагностическую оценку. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Прогрессирование
нарушений обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
ИНФОРМАЦИЯ О КОНСУЛЬТИРОВАНИИ ПАЦИЕНТОВ
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
[00607] Поставьте в известность пациентов о том, что у пациента, который получал TECFIDERA(r) возникла прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Проинформируйте пациента о важности обращения к врачу пациента, если у него развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ. Проинформируйте пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Проинформируйте пациента о том, что прогрессирование нарушений обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
[00608] Проинформируйте пациентов о необходимости продолжать следить за новыми признаками и симптомами, свидетельствующими о ПМЛ, в течение приблизительно б месяцев после прекращения приема TECFIDERA(r) [см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ].
6. 7 Пример 7. Информирование пациента - лимфопения и число лимфоцитов
[00609] В качестве примера, а не ограничения, инструкции на этикетке TECFIDERA(r) могут быть следующими.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лимфопения
[00610] До начала лечения TECFIDERA(r), необходимо выполнить КАК, включающий число лимфоцитов. КАК, включающий число лимфоцитов, также необходимо выполнять после б месяцев лечения, каждые 6-12 месяцев после этого и по клиническим показаниям. Рассмотрите прерывание лечения с использованием TECFIDERA(r) у пациентов с числами лимфоцитов менее 0,5х109/л на протяжении более шести месяцев. Учитывая возможность задержки
восстановления количества лимфоцитов после отмены TECFIDERA(r), определяйте число лимфоцитов до исчезновения лимфопении. Приостановку лечения необходимо рассмотреть для пациентов с серьезными инфекциями до исчезновения инфекции(-й). Решение о том, возобновлять или нет лечение с использованием TECFIDERA(r), необходимо принимать в каждом случае индивидуально на основании клинических обстоятельств.
ИНФОРМАЦИЯ О КОНСУЛЬТИРОВАНИИ ПАЦИЕНТОВ
Числа лимфоцитов
[00611] Проинформируйте пациентов о том, что TECFIDERA(r) может уменьшать число лимфоцитов. До начала терапии необходимо выполнить анализ крови. Анализы крови также рекомендуется выполнять после б месяцев лечения, каждые 6-12 месяцев после этого и по клиническим показаниям.
6. 8 Пример 8. Характеристика профилей абсолютного числа лимфоцитов у пациентов с PC, которых лечат диметилфумаратом с отсроченным высвобождением: рекомендации по лечению пациентов
[00612] Диметилфумарат с отсроченным высвобождением (ДМФ; также известный как устойчивый к желудочному соку ДМФ и как TECFIDERA(r)) продемонстрировал устойчивую эффективность при клинических и нейрорентгенологических измерениях и приемлемый профиль безопасности при ремиттирующе-рецидивирующем рассеянном склерозе (РР-РС) в клинических исследованиях, включая исследование фазы 2Ь, исследования DEFINE и CONFIRM фазы 3 и расширенное исследование ENDORSE. 1-6
[00613] В клинических исследованиях применение ДМФ было связано с покраснением и побочным действием на желудочно-кишечный тракт, а также с уменьшением белых кровяных телец (БКТ) и абсолютных чисел лимфоцитов (АЧЛ).7
[00614] В этом исследовании охарактеризованы профили АЧЛ у пациентов с PC, которых лечили ДМФ. Были идентифицированы пациенты с повышенным риском развития тяжелой длительной лимфопении. В этом исследовании также оценивали эффективность ДМФ у пациентов с лимфопенией и без нее.
[00615] Целью анализа являлось получить практические рекомендации по лечению пациентов с PC с помощью ДМФ (в виде TECFIDERA(r)) путем определения характеристик профилей АЧЛ и изучения эффективности у пациентов с лимфопенией и без нее, участвующих в клинических исследованиях (фаза 2b, DEFINE, CONFIRM и ENDORSE).
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
[00616] Исследование фазы 2b, DEFINE и CONFIRM были многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями в параллельных группах по изучению применения ДМФ в качестве монотерапии для РР-РС.
[00617] Исследование фазы 2Ь длилось 12 месяцев, включая плацебо-контролируемую часть длительностью б месяцев (часть 1) и неконтролируемую расширенную часть по изучению безопасности (часть 2) длительностью б месяцев. В течение части 1 пациентов случайным образом распределяли в равные группы, получавшие 12 0 мг ДМФ один раз в сутки (QD), 120 мг три раза в сутки (TID), 240 мг три раза в сутки (TID) или плацебо.
[00618] DEFINE и CONFIRM длились 2 года. Пациентов случайным образом распределяли в равные группы, получавшие 24 0 мг ДМФ два раза в сутки (BID), 240 мг три раза в сутки (TID) или соответствующее плацебо.
[00619] CONFIRM также включал глатирамера ацетат (ГА) в качестве препарата сравнения.
[00620] ENDORSE представляет собой многоцентровое расширение DEFINE/CONFIRM в параллельных группах с маскированием дозы с последующим наблюдением в течение еще 8 лет.
[00621] Пациенты, которые получали 240 мг ДМФ два раза в сутки или три раза в сутки в течение 2 лет в исходных исследованиях, получали ту же дозировку ДМФ в ENDORSE.
[00622] Пациентов, которые получали плацебо (DEFINE и CONFIRM) или ГА (CONFIRM) в исходных исследованиях, случайным образом распределяли в равные группы, получавшие 24 0 мг ДМФ два
раза в сутки или три раза в сутки.
Ключевые критерии включения и исключения
[00623] Ключевые критерии включения и исключения для исследования фазы 2b, DEFINE и CONFIRM обобщены в Таблице 8. Таблица 8. Ключевые критерии включения и исключения Ключевые критерии включения
Возраст 18-55 лет
Диагноз РР-РС по критериям МакДональда 8 Показатель по шкале EDSS 0-5, 0
Ключевые критерии исключения
Прогрессирующие формы PC или другое серьезное заболевание Рецидив в течение 50 дней до распределения
Кортикостероиды в течение 3 0 дней (фаза 2Ь) или в течение 50 дней (DEFINE, CONFIRM) до распределения
Предварительно определенные, не соответствующие норме лабораторные параметры, включая БКТ < 3,5х109/л или эозинофилы > 0,7х101/мкл или > 0,7 Г/л
Предварительное лечение возможными иммуносупрессивными агентами или процедурами
исследования, если нет продолжения исследования.
[00626] В ENDORSE кровь забирали в исходный момент и каждые 12 недель после этого.
[00627] Гематологическое исследование включало гемоглобин, гематокрит, количество красных кровяных телец, количество БКТ (с диференциалом) и количество тромбоцитов.
4 . О
аНижняя граница нормы (НГН)=0,91x109/л Статистический анализ
[00629] Данные DEFINE и CONFIRM от субъектов, которые перешли на альтернативное лечение PC, были исключены.
[00630] Данные неконтролируемого продолжения исследования фазы 2Ь по изучению безопасности длительностью б месяцев были включены.
[00631] Были использованы данные по состоянию на дату прекращения исследования. РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты
[00628] АЧЛ классифицировали в соответствии с общими критериями терминологии для нежелательных явлений (СТСАЕ; Таблица 9). 2
[00633] В общем у 247 0 пациентов определяли АЧЛ после определения исходного уровня.
Таблица 10. Время лечения в исследовании
а ДМФ, ДМФ с отсроченным высвобождением (также известный как устойчивый к желудочному соку ДМФ и как TECFIDERA(r))
ь Включает 24 0 мг ДМФ два раза в сутки, 24 0 мг ДМФ три раза в сутки и более низкие дозы ДМФ (12 0 мг один раз в сутки или три раза в сутки)
с Каждый год содержит 4 8 недель.
Среднее количество БКТ и АЧЛ с течением времени при продолжении лечения ДМФ
[00634] Средние исходные АЧЛ были аналогичны для групп, которых лечили 24 0 мг ДМФ два раза в сутки, 24 0 мг ДМФ три раза в сутки или более низкими дозами ДМФ (фиг. 1).
[00635] Средние АЧЛ уменьшались приблизительно на 30% в течение первого года лечения, затем становились постоянными, оставаясь выше нижней границы нормы (НГН; 91 О/мм3) в течение
периода наблюдения (фиг. 1).
Частота возникновения лимфопении степеней 0-4 в
соответствии с СТС
[00636] Для большинства пациентов АЧЛ были в пределах нормы во все моменты времени (степень 0 в соответствии с СТС).
[00637] Частота возникновения ухудшений относительно исходного уровня, соответствующих степеням 0, 1, 2 и 3 или 4 в соответствии с СТС, показана в Таблице 11.
Таблица 11. Частота ухудшений АЧЛ различной степени в соответствии с СТС относительно исходного уровня
а ДМФ, ДМФ с отсроченным высвобождением (также известный как устойчивый к желудочному соку ДМФ и как TECFIDERA(r))
ь Включает 24 0 мг ДМФ два раза в сутки, 24 0 мг ДМФ три раза в сутки и более низкие дозы ДМФ (12 0 мг один раз в сутки или три раза в сутки)
с 2 пациента ( < 1%) имели степень 4 в соответствии с СТС Профили АЧЛ
[00638] АЧЛ оставались выше или равными НГН у 84% пациентов в течение первых шести месяцев и у 7 6% пациентов в течение первого года; из этих пациентов у 0,1% и 0%, соответственно, наблюдались АЧЛ менее 500/мм3, сохраняющиеся в течение б месяцев или более, в любой момент (Таблица 12).
[00639] Среди пациентов, которых лечили в течение б месяцев или более (N=2099), у 2,2% (п=47) наблюдались АЧЛ менее 500/мм3, сохраняющиеся в течение б месяцев или более, АЧЛ, как правило, оставались менее 500/мм3 при продолжении терапии.
ьНижняя граница нормы (НГН)=0,91x109/л
Динамика изменений средних АЧЛ у пациентов с АЧЛ < 50 0/мм3, сохраняющимися > 6 месяцев
[00640] Для средних АЧЛ в подгруппах пациентов с АЧЛ менее 500/мм3, сохраняющимися в течение б месяцев или более, наблюдался более быстрый спад по сравнению со средними числами в подгруппах пациентов, у которых не было АЧЛ менее 50 0/мм3, сохраняющихся в течение б месяцев или более (фиг. 2).
Восстановление АЧЛ после прекращения лечения ДМФ
[00641] Среди 47 пациентов с АЧЛ менее 500 клеток/мкл в течение по меньшей мере б месяцев, 9 пациентов прервали или завершили исследование. Из девяти пациентов у восьми АЛЧ измеряли по меньшей мере в течение 1 месяца после получения заключительной дозы. Все 9 пациентов продемонстрировали увеличение АЧЛ после заключительной дозы ДМФ (фиг. 3) . Оставшиеся 3 8 пациентов продолжили лечение на момент данного анализа; однако, б месяцами позже вступила в силу поправка к протоколу для ENDORSE, которая предусматривала, что лечение должно быть временно прекращено, если АЧЛ составляет менее
500/мм3в течение более б месяцев. Хотя введение доз прекращают, за пациентами наблюдают каждые 4 недели до того, как АЧЛ станет выше или равным НГН или в течение 2 4 недель после последней дозы (в зависимости от того, что быстрее) . Если АЧЛ остается менее 500/мм3 в течение 24 недель после последней дозы, то лечение исследования должно быть прекращено навсегда.
Эффективность у пациентов с лимфопенией ( < НГН) по сравнению с пациентами без лимфопении
[00642] Уменьшение годовой частоты рецидивов (ARR) через 2 года у пациентов, которых лечили 24 0 мг ДМФ два раза в сутки и плацебо, не отличалось значительно у пациентов с лимфопенией (по меньшей мере 1 значение АЧЛ меньше НГН) по сравнению с пациентами без лимфопении (все АЧЛ больше НГН) в DEFINE и CONFIRM (фиг. 4А-4В). В DEFINE (фиг. 4А) отношение частот (95% ДИ) для скорректированной ARR для ДМФ в сравнении с плацебо составляло 0,424 (0,294, 0,611) и 0,509 (0,381, 0,681) у пациентов с лимфопенией, которая связана с лечением, и без нее, соответственно. В CONFIRM (фиг. 4В) отношение частот (95% ДИ) для скорректированной ARR для ДМФ в сравнении с плацебо составляло 0,525 (0,365, 0,756) и 0,599 (0,429, 0,835) у пациентов с лимфопенией, которая связана с лечением, и без нее, соответственно.
[00643] Исходные характеристики, включая показатель по шкале EDSS, возраст, область и количество рецидивов за 1 год до начала исследования, были аналогичны для групп пациентов, получавших ДМФ и плацебо, с лимфопенией или без нее.
Общая безопасность
[00644] Как установлено в этом промежуточном анализе клинических исследований фазы 2b, DEFINE, CONFIRM и ENDORSE, лимфопения у пациентов, которых лечили ДМФ, не была связана с общим увеличением риска возникновения инфекций или серьезных инфекций, включая оппортунистические инфекции (Таблица 13) . После периода, когда были получены данные для этого промежуточного отчета, был сообщен случай ПМЛ у пациента, которого лечили 24 0 мг ДМФ три раза в сутки, в условиях тяжелой
длительной лимфопении (приблизительно менее 0,5х109/л в течение 3,5 лет).
Таблица 13. Частота возникновения серьезных инфекций на основании наихудших значений относительно исходного для степеней в соответствии с СТС
Общий ДМФ а'ь
(п=2513)
Серьезные
инфекции,с п (%)
Степень
в соответствии с
СТС
43 (3)
Степень
в соответствии с
СТС
13 (5,5)
Степень
в соответствии с
СТС
22 (4)
Степень СТС
или 4 в соответствии с
5 (3)
АЧЛ, абсолютное число лимфоцитов; СТС, Общие критерии терминологии.
а ДМФ, ДМФ с отсроченным высвобождением (также известный как устойчивый к желудочному соку ДМФ и как TECFIDERA(r))
ь Включает 24 0 мг ДМФ два раза в сутки, 24 0 мг ДМФ три раза в сутки и более низкие дозы ДМФ (12 0 мг один раз в сутки или три раза в сутки)
с Для каждой степени в соответствии с СТС числа в скобках представляют собой доли в процентах, основанные на количестве пациентов с инфекцией по отношению к количеству с наихудшим значением относительно исходного для этой степени, как показано в Таблице 11.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
[00645] Профили АЧЛ хорошо охарактеризованы и стабильны во времени. Средние АЧЛ уменьшались приблизительно на 3 0% у пациентов, которых лечили ДМФ, в течение первого года лечения, затем становились постоянными, оставаясь выше НГН в течение периода наблюдения.
[0064 6] АЧЛ оставались выше или равными НГН у 84% пациентов в течение первых шести месяцев и у 7 6% пациентов в течение первого года; из этих пациентов у 0,1% и 0%, соответственно, наблюдались АЧЛ менее 500/мм3, сохраняющиеся в течение б месяцев
или более, в любой момент.
[00647] Среди пациентов, которых лечили в течение по меньшей мере б месяцев, у небольшого количества (2,2%) наблюдались АЧЛ менее 500/мм3, сохраняющиеся в течение б месяцев или более, и этот показатель был первым прогностическим фактором для пациентов, имеющих больший риск последующего развития тяжелой длительной лимфопении.
[00648] Кроме одного случая ПМЛ в условиях тяжелой
длительной лимфопении, не наблюдается общего увеличения риска
возникновения серьезных инфекций, включая другие
оппортунистические инфекции.
[0064 9] До начала лечения с помощью ДМФ необходимо иметь недавние результаты КАК, включающего число лимфоцитов (т. е. в пределах б месяцев). КАК, включающий число лимфоцитов, также рекомендуется выполнять после б месяцев лечения, каждые 6-12 месяцев после этого и по клиническим показаниям. 7 Как указано на этикетке препарата, следует рассмотреть отмену ДМФ для пациентов с АЧЛ менее 0,5х109/л, сохраняющимися в течение более б месяцев. После отмены ДМФ за АЧЛ необходимо наблюдать до исчезновения лимфопении.7
[00650] Хотя данные ограничены, существуют свидетельства увеличения АЧЛ после прекращения лечения ДМФ.
[00651] Терапевтическая эффективность ДМФ как у пациентов с лимфопенией, так и у пациентов без лимфопении свидетельствует о том, что лимфопения не является основным механизмом действия ДМФ. Эффективность у пациентов с лимфопенией и без нее свидетельствует о том, что лимфопения не является основным механизмом действия ДМФ.
[00652] Общее отношение пользы к риску для ДМФ остается благоприятным. Наряду с клинической и нейрорентгенологической эффективностью эти данные также говорят в пользу ДМФ как ценного длительного варианта лечения пациентов с РР-РС.
[00653]
ЛИТЕРАТУРА К ПРИМЕРУ 8
2008;372:1463-1472.
2. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. N Engl J Med 2012; 367:1098-1107.
3. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. N Engl J Med 2012; 367:1087-1097.
4. Gold R, Phillips JT, Bar-Or A, et al. Five-year follow-up of delayed-release dimethyl fumarate in RRMS:integrated clinical efficacy data from the DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE studies. Poster presented at: Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA. P110.
5. Arnold DL, Fox RJ, Havrdova E, et al. Five-year follow-up of delayed-release dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis: MRI outcomes from DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE. Poster presented at: Joint ECTRIMSACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA. P059.
6. Pozzilli C, Phillips JT, Fox RJ, et al. Long-term follow-up of the safety of delayed-release dimethyl fumarate in RRMS: interim results from the ENDORSE extension study. Poster presented at: Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA. P066.
7. TECFIDERA(tm) (dimethyl fumarate) [prescribing
information]. Biogen Idee. Cambridge, MA. Rev 12/2014.
8. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Алл Neurol 2005;58:840-846.
9. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4. 0, NCI, NIH, DHHS. May 29, 2009. NIH publication # 09-7473.
6.9 Пример 9. Информирование пациента - краткая характеристика препарата
[00654] В качестве примера, а не ограничения, инструкции по применению TECFIDERA(r) в Краткой характеристике препарата могут быть следующими.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ
Анализ крови/лабораторные испытания
лечили TECFIDERA(r), наблюдались изменения в результатах лабораторных исследований почек и печени. Клинические проявления этих изменений неизвестны. Оценку функции почек (например, креатинин, азот мочевины крови и анализ мочи) и функции печени (например, АЛТ и ACT) рекомендуется выполнять до начала лечения, после 3 и б месяцев лечения, каждые 6-12 месяцев лечения после этого и по клиническим показаниям.
[00656] TECFIDERA(r) может уменьшать число лимфоцитов. TECFIDERA(r) не был изучен у пациентов с изначально низкими числами лимфоцитов и необходимо принимать меры предосторожности при лечении этих пациентов. До начала лечения TECFIDERA(r) необходимо получить текущие результаты клинического анализа крови, включающего лимфоциты. Если установлено, что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона, необходимо рассмотреть альтернативные причины лимфопении и принять корректирующие меры в зависимости от конкретного случая. После начала лечения клинический анализ крови, включающий число лимфоцитов, необходимо выполнять каждые 3 месяца. Лечение необходимо прекратить, если число лимфоцитов < 0,7х109/л подтверждается при трех повторениях анализа (через 3 месяца). За числом лимфоцитов необходимо следить до возвращения к норме.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
[00657] Случаи ПМЛ наблюдались при лечении с помощью TECFIDERA(r) в условиях тяжелой и длительной лимфопении. ПМЛ представляет собой оппортунистическую инфекцию, вызванную вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может приводить к смерти или тяжелой инвалидности. ПМЛ, вероятно, вызвана комбинацией факторов. Факторы риска включают измененную или ослабленную иммунную систему и, возможно, дополнительные генетические факторы риска или факторы окружающей среды.
[00658] Числа лимфоцитов < 0,5х109/л наблюдались у < 1% пациентов, которых лечили плацебо, и у б% пациентов, которых лечили TECFIDERA(r). В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 2% пациентов
наблюдались числа лимфоцитов < 0,5х109/л в течение по меньшей мере шести месяцев. У этих пациентов числа лимфоцитов в основном оставались < 0,5х109/л при продолжении терапии.
[00659] Если терапию продолжают при наличии тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риск возникновения оппортунистической инфекции, включая ПМЛ. Поэтому за пациентами, у которых наблюдается лимфопения, необходимо тщательно следить с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения (например, двигательных нарушений, когнитивных или психиатрических симптомов). Если есть подозрение на ПМЛ, лечение TECFIDERA(r) необходимо немедленно приостановить и выполнить дополнительные анализы.
Предварительное лечение с использованием иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии
[00660] Не было проведено клинических исследований,
оценивающих эффективность или безопасность TECFIDERA(r), при
переводе пациентов с других терапий, изменяющих течение
заболевания, на TECFIDERA(r). Вклад предшествующей
иммуносупрессивной терапии в развитие ПМЛ у пациентов, которых лечат TECFIDERA(r), не известен. При переводе пациентов с другой терапии, изменяющей течение заболевания, на TECFIDERA(r), необходимо учитывать период полудействия и режим действия другой терапии для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания. До начала применения TECFIDERA(r) и регулярно в течение лечения (см. анализ крови/лабораторные испытания выше) необходимо выполнять клинический анализ крови, включающий число лимфоцитов.
[00661] TECFIDERA(r) можно, как правило, начинать применять сразу после прекращения применения интерферона или глатирамера ацетата.
[00662] В соответствии с надлежащей клинической практикой необходимо проводить МРТ при изменении терапии, изменяющей течение заболевания.
[00663] TECFIDERA(r) не был изучен у пациентов с тяжелыми нарушениями почек или тяжелыми нарушениями печени и, следовательно, необходимо принимать меры предосторожности при лечении этих пациентов.
Тяжелое активное заболевание желудочно-кишечного тракта
[00664] TECFIDERA(r) не был изучен у пациентов с тяжелым активным заболеванием желудочно-кишечного тракта и, следовательно, необходимо принимать меры предосторожности при лечении этих пациентов.
Покраснение
[00665] В клинических исследованиях у 34% пациентов, которых лечили TECFIDERA(r), наблюдалось покраснение. У большинства пациентов, у которых наблюдалось покраснение, оно было легкой или средней степени тяжести.
[00666] В клинических исследованиях у 3 пациентов из в общем 2560 пациентов, которых лечили TECFIDERA(r), наблюдались серьезные симптомы покраснения, которые, вероятно, являлись реакцией гиперчувствительности или анафилактоидной реакцией. Эти случаи не были опасны для жизни, но привели к госпитализации. Медицинские работники, делающие назначения, и пациенты должны быть готовы к такому варианту в случае тяжелых гиперемических реакций.
Инфекции
[00667] В плацебо-контролируемых исследованиях фазы III вероятность возникновения инфекций (60% в сравнении с 58%) и серьезных инфекций (2% в сравнении с 2%) была подобна у пациентов, которых лечили TECFIDERA(r) или плацебо, соответственно. Не было увеличения вероятности возникновения серьезных инфекций, наблюдаемых у пациентов с числами лимфоцитов < 0,8х109/л или <
0,5х109/л. В течение лечения с помощью TECFIDERA(r) в плацебо-контролируемых исследованиях PC средние числа лимфоцитов уменьшались на приблизительно 30% от исходного уровня через один год, а потом не изменялись. Средние числа лимфоцитов оставались в пределах нормальных значений. Числа лимфоцитов < 0,5х109/л наблюдались у < 1% пациентов, которых лечили плацебо, и у 6%
пациентов, которых лечили TECFIDERA(r). В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 2% пациентов наблюдались числа лимфоцитов < 0,5х109/л в течение по меньшей мере шести месяцев. У этих пациентов числа лимфоцитов в основном оставались < 0,5х109/л при продолжении терапии.
[00668] Если терапию продолжают при наличии тяжелой
длительной лимфопении, нельзя исключать риск возникновения
оппортунистической инфекции, включая прогрессирующую
мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (для получения дополнительной информации см. подраздел ПМЛ выше).
[00669] Если у пациента развивается серьезная инфекция, необходимо рассмотреть возможность приостановки лечения с помощью TECFIDERA(r) и заново оценить пользу и риски до повторного начала лечения. Пациентов, получающих TECFIDERA(r), следует проинформировать о необходимости сообщать о симптомах инфекций лечащему врачу. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение с помощью TECFIDERA(r) до исчезновения инфекции(й) .
6.10 Пример 10. Информирование пациента - аннотация к лекарственному препарату
[00670] В качестве примера, а не ограничения, инструкции по применению TECFIDERA(r) в аннотации к лекарственному препарату могут быть следующими.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
[00671] TECFIDERA(r) может влиять на число белых кровяных телец, почки и печень. До начала применения TECFIDERA(r) Ваш врач должен сделать анализ крови для определения числа белых кровяных телец и проверить, что Ваши почки и печень работают должным образом. Ваш врач должен проводить эти исследования периодически в течение лечения. Если в течение лечения у Вас уменьшается количество белых кровяных телец, Ваш врач может рассмотреть возможность прекращения лечения.
7. ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
такие как патенты, патентные заявки и публикации, описания которых включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; и
(b) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака
или симптома, свидетельствующего о прогрессирующей
мультифокальной лейкоэнцефалопатии (в дальнейшем в данном
документе "ПМЛ") у пациента.
2. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, с целью обнаружить признак или
симптом, свидетельствующий о ПМЛ у пациента; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
3. Способ по п. 1 или п. 2, который дополнительно включает приостановку лечения пациента с использованием фумарата при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
4. Способ по любому из пп. 1-3, который дополнительно включает выполнение диагностической оценки ПМЛ у пациента при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
3.
5. Способ по п. 4, который дополнительно включает введение
пациенту терапевтического агента для лечения ПМЛ в случае, если
диагностическая оценка указывает на ПМЛ у пациента.
6. Способ по п. 3, который дополнительно включает информирование пациента о необходимости продолжать следить за новыми признаками и симптомами, свидетельствующими о ПМЛ, в течение приблизительно б месяцев после прекращения лечения фумаратом.
7. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; и
(b) информирование пациента о том, что у пациента, который
получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
8. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; и
(b) информирование пациента о важности обращения к врачу
пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы,
свидетельствующие о ПМЛ.
информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
10. Способ по п. 9, который дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
11. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, о том, что у пациента, который
получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
12. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, о важности обращения к врачу
пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы,
свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции.
10.
информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
14. Способ по п. 13, который дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
15. Способ по п. 4, отличающийся тем, что диагностическая оценка включает тест на наличие ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости пациента.
16. Способ по любому из пп. 1-6, 8, 10, 12 и 15, отличающийся тем, что признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ, выбран из группы, состоящей из прогрессирующей слабости с одной стороны тела или неповоротливости конечностей, нарушения зрения и изменений мышления, памяти и ориентации, приводящих к спутанности сознания и изменениям личности.
17. Способ по любому из пп. 1, 7-10 и пунктов, зависящих от любого из вышеперечисленных, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
17.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
24. Способ по п. 17, отличающийся тем, что вводят 24 0 мг диметилфумарата два раза в сутки.
25. Способ по п. 17, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
26. Способ по п. 17, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
27. Способ по п. 17, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
28. Способ по любому из пп. 18 и 2 3-2 7, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
29. Способ по любому из пп. 24-28, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
30. Способ по любому из пп. 24-28, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
31. Способ по любому из пп. 24-28, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
32. Способ по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
33. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(а) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции; и
(Ь) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
34. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, с целью обнаружить признак или
симптом, свидетельствующий о ПМЛ у пациента; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не
присутствует в фармацевтической композиции.
35. Способ по п. 33 или п. 34, который дополнительно включает приостановку лечения пациента с использованием фумарата при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
36. Способ по любому из пп. 33-35, который дополнительно включает выполнение диагностической оценки ПМЛ у пациента при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
37. Способ по п. 36, который дополнительно включает введение пациенту терапевтического агента для лечения ПМЛ в случае, если диагностическая оценка указывает на ПМЛ у пациента.
38. Способ по п. 35, который дополнительно включает информирование пациента о необходимости продолжать следить за новыми признаками и симптомами, свидетельствующими о ПМЛ, в течение приблизительно б месяцев после прекращения лечения фумаратом.
34.
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции; и
(b) информирование пациента о том, что у пациента, который
получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
40. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции; и
(b) информирование пациента о важности обращения к врачу
пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы,
свидетельствующие о ПМЛ.
41. Способ по п. 40, который дополнительно включает информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
41.
связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
43. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, о том, что у пациента, который
получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не
присутствует в фармацевтической композиции.
44. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, о важности обращения к врачу
пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы,
свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции.
45. Способ по п. 44, который дополнительно включает информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
43.
46. Способ по п. 45, который дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
47. Способ по п. 36, отличающийся тем, что диагностическая оценка включает тест на наличие ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости пациента.
48. Способ по любому из пп. 33-38, 40, 42, 44 и 47, отличающийся тем, что признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ, выбран из группы, состоящей из прогрессирующей слабости с одной стороны тела или неповоротливости конечностей, нарушения зрения и изменений мышления, памяти и ориентации, приводящих к спутанности сознания и изменениям личности.
49. Способ по любому из пп. 33, 39-42 и пунктов, зависящих от любого из вышеперечисленных, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
50. Способ по любому из пп. 33-49, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
52. Способ по п. 50, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
53. Способ по п. 50, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
54. Способ по любому из пп. 33-53, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
56. Способ по п. 4 9, отличающийся тем, что вводят 24 0 мг диметилфумарата два раза в сутки.
55.
мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
58. Способ по п. 49, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
59. Способ по п. 49, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
60. Способ по любому из пп. 50 и 55-59, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
61. Способ по любому из пп. 56-60, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
62. Способ по любому из пп. 56-60, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
63. Способ по любому из пп. 56-60, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
64. Способ по любому из пп. 33-63, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
65. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом,
включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции;
или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
66. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, с целью обнаружить признак или
симптом, свидетельствующий о ПМЛ у пациента; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая
соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не
присутствуют в фармацевтической композиции.
67. Способ по п. 65 или п. 66, который дополнительно включает приостановку лечения пациента с использованием фумарата при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
68. Способ по любому из пп. 65-67, который дополнительно включает выполнение диагностической оценки ПМЛ у пациента при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
69. Способ по п. 68, который дополнительно включает введение пациенту терапевтического агента для лечения ПМЛ в случае, если диагностическая оценка указывает на ПМЛ у пациента.
70. Способ по п. 67, который дополнительно включает информирование пациента о необходимости продолжать следить за новыми признаками и симптомами, свидетельствующими о ПМЛ, в течение приблизительно б месяцев после прекращения лечения фумаратом.
71. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
66.
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; и
(Ь) информирование пациента о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
72. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции;
(b) информирование пациента о важности обращения к врачу
пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы,
свидетельствующие о ПМЛ.
73. Способ по п. 72, который дополнительно включает информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
73.
74. Способ по п. 73, который дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
75. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, о том, что у пациента, который
получал диметилфумарат, возникла ПМЛ; причем фумарат
представляет собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая
соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не
присутствуют в фармацевтической композиции.
76. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, о важности обращения к врачу
пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы,
свидетельствующие о ПМЛ; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
73.
с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
78. Способ по п. 77, который дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
79. Способ по п. 68, отличающийся тем, что диагностическая оценка включает тест на наличие ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости пациента.
80. Способ по любому из пп. 65-70, 72, 74, 76 и 79, отличающийся тем, что признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ, выбран из группы, состоящей из прогрессирующей слабости с одной стороны тела или неповоротливости конечностей, нарушения зрения и изменений мышления, памяти и ориентации, приводящих к спутанности сознания и изменениям личности.
81. Способ по любому из пп. 65, 71-74 и пунктов, зависящих от любого из вышеперечисленных, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
82. Способ по любому из пп. 65-81, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
84. Способ по п. 82, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
85. Способ по п. 82, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
86. Способ по любому из пп. 65-85, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
81.
представляет собой диметилфумарат.
88. Способ по п. 81, отличающийся тем, что вводят 24 0 мг диметилфумарата два раза в сутки.
89. Способ по п. 81, отличающийся тем, что вводят 12 0 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
90. Способ по п. 81, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
91. Способ по п. 81, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
92. Способ по любому из пп. 82 и 87-91, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
93. Способ по любому из пп. 88-92, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
94. Способ по любому из пп. 88-92, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
95. Способ по любому из пп. 88-92, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
96. Способ по любому из пп. 65-95, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
97. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение пациенту фармацевтической композиции,
состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата;
(b) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака
или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
98. Способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
98.
композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, с целью обнаружения признака или симптома, свидетельствующего о ПМЛ у пациента.
99. Способ по п. 97 или п. 98, который дополнительно включает приостановку лечения пациента с использованием фармацевтической композиции при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
100. Способ по любому из пп. 97-99, который дополнительно включает выполнение диагностической оценки ПМЛ у пациента при первом признаке или симптоме, свидетельствующем о ПМЛ у пациента.
101. Способ по п. 100, который дополнительно включает введение пациенту терапевтического агента для лечения ПМЛ в случае, если диагностическая оценка указывает на ПМЛ у пациента.
102. Способ по п. 99, который дополнительно включает информирование пациента о необходимости продолжать следить за новыми признаками и симптомами, свидетельствующими о ПМЛ, в течение приблизительно б месяцев после прекращения лечения фармацевтической композицией.
103. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение пациенту фармацевтической композиции,
состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата;
(b) информирование пациента о том, что у пациента, который
получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
104. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение пациенту фармацевтической композиции,
состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата;
(b) информирование пациента о важности обращения к врачу
пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы,
свидетельствующие о ПМЛ.
с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
106. Способ по п. 105, который дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
107. Способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, о том, что у пациента, который получал диметилфумарат, возникла ПМЛ.
108. Способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий информирование пациента с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, о важности обращения к врачу пациента, если у пациента развиваются какие-либо симптомы, свидетельствующие о ПМЛ.
109. Способ по п. 108, который дополнительно включает информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.
110. Способ по п. 109, который дополнительно включает информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений, связанных с ПМЛ, обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности в течение недель или месяцев.
111. Способ по п. 100, отличающийся тем, что диагностическая оценка включает тест на наличие ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости пациента.
106.
112. Способ по любому из пп. 97-102, 104, 106, 108 и 111, отличающийся тем, что признак или симптом, свидетельствующий о ПМЛ, выбран из группы, состоящей из прогрессирующей слабости с одной стороны тела или неповоротливости конечностей, нарушения зрения и изменений мышления, памяти и ориентации, приводящих к спутанности сознания и изменениям личности.
113. Способ по любому из пп. 97, 103-106 и пунктов, зависящих от любого из вышеперечисленных, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
114. Способ по любому из пп. 97-113, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель.
115. Способ по п. 114, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
116. Способ по п. 114, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
117. Способ по п. 114, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
118. Способ по любому из пп. 97-117, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
119. Способ по п. 113, отличающийся тем, что вводят 24 0 мг диметилфумарата два раза в сутки.
120. Способ по п. 113, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
121. Способ по любому из пп. 119 или 12 0, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
122. Способ по п. 113, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
118.
не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
124. Способ по п. 113, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата, и вводят не более чем 72 0 мг диметилфумарата в сутки.
125. Способ по п. 113, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата, и вводят не более чем 480 мг диметилфумарата в сутки.
126. Способ по любому из пп. 119-125, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
127. Способ по любому из пп. 119-125, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
128. Способ по любому из пп. 119-125, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
129. Способ по любому из пп. 97-128, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
130. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом,
включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; и
(b) проведение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
(a)
131. Способ по п. 130, который дополнительно включает прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,5х109/л на протяжении более шести месяцев.
132. Способ по п. 131, который дополнительно включает измерение числа лимфоцитов у указанного пациента до исчезновения лимфопении у указанного пациента.
133. Способ по любому из пп. 130-132, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
134. Способ по любому из пп. 130-133, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
135. Способ по п. 134, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
136. Способ по п. 134, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
137. Способ по п. 134, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
138. Способ по любому из пп. 130-137, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
139. Способ по п. 138, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
140. Способ по п. 133, отличающийся тем, что вводят 240 мг диметилфумарата два раза в сутки.
141. Способ по п. 133, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
142. Способ по п. 133, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
131.
не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
144. Способ по любому из пп. 134 и 13 9-143, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
145. Способ по любому из пп. 14 0-144, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
14 6. Способ по любому из пп. 14 0-144, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
147. Способ по любому из пп. 14 0-144, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
14 8. Способ по любому из пп. 130-147, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
149. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции; и
(b) проведение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
150. Способ по п. 149, который дополнительно включает прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента
150.
составляет менее 0,5х109/л на протяжении более шести месяцев.
151. Способ по п. 150, который дополнительно включает измерение числа лимфоцитов у указанного пациента до исчезновения лимфопении у указанного пациента.
152. Способ по любому из пп. 149-151, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
153. Способ по любому из пп. 14 9-152, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
154. Способ по п. 153, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
155. Способ по п. 153, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
156. Способ по п. 153, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
157. Способ по любому из пп. 14 9-156, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
158. Способ по п. 157, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
159. Способ по п. 152, отличающийся тем, что вводят 240 мг диметилфумарата два раза в сутки.
160. Способ по п. 152, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
161. Способ по п. 152, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
162. Способ по п. 152, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
163. Способ по любому из пп. 153 и 158-162, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из
151.
диметилфумарата.
164. Способ по любому из пп. 159-163, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
165. Способ по любому из пп. 159-163, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
166. Способ по любому из пп. 159-163, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
167. Способ по любому из пп. 14 9-166, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
168. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции;
(b) проведение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и каждые 6-12 месяцев после этого.
169. Способ по п. 168, который дополнительно включает прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,5х109/л на протяжении более шести месяцев.
169.
170. Способ по п. 169, который дополнительно включает измерение числа лимфоцитов у указанного пациента до исчезновения лимфопении у указанного пациента.
171. Способ по любому из пп. 168-17 0, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
172. Способ по любому из пп. 168-171, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
173. Способ по п. 172, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
174. Способ по п. 172, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
175. Способ по п. 172, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
17 6. Способ по любому из пп. 168-175, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
177. Способ по п. 17 6, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
17 8. Способ по п. 171, отличающийся тем, что вводят 24 0 мг диметилфумарата два раза в сутки.
179. Способ по п. 171, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
180. Способ по п. 171, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
181. Способ по п. 171, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
182. Способ по любому из пп. 172 и 177-181, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
179.
фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
184. Способ по любому из пп. 17 8-182, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
185. Способ по любому из пп. 17 8-182, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
18 6. Способ по любому из пп. 168-185, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
187. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение пациенту фармацевтической композиции,
состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата;
(b) проведение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов, после б месяцев повторяющегося введения
указанной фармацевтической композиции указанному пациенту и
каждые 6-12 месяцев после этого.
188. Способ по п. 187, который дополнительно включает прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,5х109/л на протяжении более шести месяцев.
189. Способ по п. 188, который дополнительно включает измерение числа лимфоцитов у указанного пациента до исчезновения лимфопении у указанного пациента.
190. Способ по любому из пп. 187-18 9, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
191. Способ по любому из пп. 18 7-190, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
192. Способ по п. 191, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
188.
193. Способ по п. 191, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
194. Способ по п. 191, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
195. Способ по любому из пп. 187-194, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
196. Способ по п. 195, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
197. Способ по п. 190, отличающийся тем, что вводят 240 мг диметилфумарата два раза в сутки.
198. Способ по п. 190, отличающийся тем, что вводят 12 0 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
199. Способ по п. 190, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
200. Способ по п. 190, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
201. Способ по любому из пп. 191 и 196-200, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
202. Способ по любому из пп. 197-201, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
203. Способ по любому из пп. 197-201, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
204. Способ по любому из пп. 197-201, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
205. Способ по любому из пп. 187-204, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
195.
206. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) до начала лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающий анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона, рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принятие соответствующих корректирующих мер в зависимости от указанных альтернативных причин; и
(b) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции.
207. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) повторяющееся введение фармацевтической композиции,
содержащей фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; и
(b) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
208. Способ по п. 207, который дополнительно включает прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента
208.
составляет менее 0,7х109/л, что подтверждается повторным исследованием через 3 месяца.
209. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; и
(b) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения
признаков или симптомов появления нового неврологического
нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения
указанной фармацевтической композиции.
210. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, и у которого наблюдается
лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы появления
нового неврологического нарушения; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
211. Способ по п. 2 09 или 210, отличающийся тем, что признаки или симптомы включают двигательные нарушения и когнитивные или психиатрические симптомы.
210.
если есть подозрение на ПМЛ, немедленную приостановку лечения указанной фармацевтической композицией и выполнение дополнительных оценок.
213. Способ лечения рассеянного склероза у пациента,
которого лечат с помощью терапии, изменяющей течение рассеянного
склероза, отличной от применения фармацевтической композиции,
содержащей фумарат; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает
следующие стадии в установленном порядке:
(a) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента;
(b) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и
(c) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту.
214. Способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью интерферона или глатирамера ацетата, включающий:
(a) прекращение введения интерферона или глатирамера ацетата пациенту; и
(b) непосредственно после указанного прекращения начало
введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
(a)
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
215. Способ по п. 213 или 214, который дополнительно включает выполнение МРТ пациенту до указанного начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат.
216. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль фумарата не присутствует в
фармацевтической композиции; и
(b) до начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и
(c) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения
указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если
количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
217. Способ по любому из пп. 206, 207, 209, 213, 214 или 216, отличающийся тем, что введение указанной фармацевтической композиции выполняют перорально.
218. Способ по любому из пп. 2 0 6-217, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
219. Способ по п. 218, отличающийся тем, что
фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или
капсулы.
22 0. Способ по п. 218, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
221. Способ по п. 218, отличающийся тем, что
фармацевтическая композиция находится в форме капсулы,
содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
222. Способ по любому из пп. 2 0 6-221, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
223. Способ по п. 222, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
224. Способ по п. 217, отличающийся тем, что вводят 240 мг диметилфумарата два раза в сутки.
225. Способ по п. 217, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
226. Способ по п. 217, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
227. Способ по п. 217, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
228. Способ по любому из пп. 218 и 223-227, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
229. Способ по любому из пп. 224-228, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
230. Способ по любому из пп. 224-228, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
231. Способ по любому из пп. 224-228, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
2 32. Способ по любому из пп. 2 0 6-231, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
233. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
композицией, содержащей фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона, рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принятие соответствующих корректирующих мер в зависимости от указанных альтернативных причин; и
(Ь) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
234. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) повторяющееся введение фармацевтической композиции,
содержащей фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции; и
(b) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
235. Способ по п. 234, который дополнительно включает прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,7х109/л, что подтверждается повторным
235.
исследованием через 3 месяца.
236. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции; и
(b) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения
признаков или симптомов появления нового неврологического
нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения
указанной фармацевтической композиции.
237. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, и у которого наблюдается
лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы появления
нового неврологического нарушения; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не
присутствует в фармацевтической композиции.
238. Способ по п. 236 или 237, отличающийся тем, что признаки или симптомы включают двигательные нарушения и когнитивные или психиатрические симптомы.
237.
если есть подозрение на ПМЛ, немедленную приостановку лечения указанной фармацевтической композицией и выполнение дополнительных оценок.
240. Способ лечения рассеянного склероза у пациента,
которого лечат с помощью терапии, изменяющей течение рассеянного
склероза, отличной от применения фармацевтической композиции,
содержащей фумарат; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии
в установленном порядке:
(a) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента;
(b) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и
(c) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту.
241. Способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью интерферона или глатирамера ацетата, включающий:
(a) прекращение введения интерферона или глатирамера ацетата пациенту; и
(b) непосредственно после указанного прекращения начало
введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
(a)
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической композиции.
242. Способ по п. 240 или 241, который дополнительно включает выполнение МРТ пациенту до указанного начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат.
243. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
соль этилгидрофумарата не присутствует в фармацевтической
композиции; и
(b) до начала введения пациенту фармацевтической композиции,содержащей фумарат, и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и
(c) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения
указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если
количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
244. Способ по любому из пп. 233, 234, 236, 240, 241 или 243, отличающийся тем, что введение указанной фармацевтической композиции выполняют перорально.
245. Способ по любому из пп. 233-244, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
24 6. Способ по п. 245, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
247. Способ по п. 245, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
24 8. Способ по п. 245, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
249. Способ по любому из пп. 233-248, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
250. Способ по п. 249, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
251. Способ по п. 244, отличающийся тем, что вводят 240 мг диметилфумарата два раза в сутки.
252. Способ по п. 244, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
253. Способ по п. 244, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
254. Способ по п. 244, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
255. Способ по любому из пп. 245 и 250-254, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
256. Способ по любому из пп. 251-255, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
257. Способ по любому из пп. 251-255, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
258. Способ по любому из пп. 251-255, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
259. Способ по любому из пп. 233-258, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
249.
2 60. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) до начала лечения пациента фармацевтической композицией, содержащей фумарат: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона, рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принятие соответствующих корректирующих мер в зависимости от указанных альтернативных причин; и
(b) введение пациенту указанной фармацевтической
композиции, причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
2 61. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) повторяющееся введение фармацевтической композиции,
содержащей фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции;
указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
2 62. Способ по п. 2 61, который дополнительно включает прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,7х109/л, что подтверждается повторным исследованием через 3 месяца.
2 63. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции;
(b) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения
признаков или симптомов появления нового неврологического
нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения
указанной фармацевтической композиции.
2 64. Способ улучшения безопасности лечения пациента с
рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с
рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической
композицией, содержащей фумарат, и у которого наблюдается
лимфопения, с целью обнаружить признаки или симптомы появления
нового неврологического нарушения; причем фумарат представляет
собой диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарата, дейтерированную форму любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или комбинацию любых веществ из
вышеприведенных; с условием, что кальциевая соль
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
2 65. Способ по п. 2 63 или 2 64, отличающийся тем, что признаки или симптомы включают двигательные нарушения и когнитивные или психиатрические симптомы.
2 66. Способ по любому из пп. 2 63-2 65, который дополнительно включает:
если есть подозрение на ПМЛ, немедленную приостановку лечения указанной фармацевтической композицией и выполнение дополнительных оценок.
2 67. Способ лечения рассеянного склероза у пациента,
которого лечат с помощью терапии, изменяющей течение рассеянного
склероза, отличной от применения фармацевтической композиции,
содержащей фумарат; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции; при этом указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:
(a) прекращение применения указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, у указанного пациента;
(b) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и
(a)
2 68. Способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью интерферона или глатирамера ацетата, включающий:
(a) прекращение введения интерферона или глатирамера ацетата пациенту; и
(b) непосредственно после указанного прекращения начинают
вводить пациенту фармацевтическую композицию, содержащую
фумарат; причем фумарат представляет собой диалкилфумарат,
моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции.
2 69. Способ по п. 2 67 или 2 68, который дополнительно включает выполнение МРТ пациенту до указанного начала введения пациенту фармацевтической композиции, содержащей фумарат.
270. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
диалкилфумарат, моноалкилфумарат, комбинацию диалкилфумарата и
моноалкилфумарата, пролекарство моноалкилфумарата,
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или
фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
комбинацию любых веществ из вышеприведенных; с условием, что
кальциевая соль этилгидрофумарата, магниевая соль
этилгидрофумарата, цинковая соль этилгидрофумарата и медная соль
этилгидрофумарата не присутствуют в фармацевтической композиции;
указанного пациента указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и
(с) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения указанной фармацевтической композицией, содержащей фумарат, если количество лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
271. Способ по любому из пп. 260, 261, 263, 267, 268 или 27 0, отличающийся тем, что введение указанной фармацевтической композиции выполняют перорально.
272. Способ по любому из пп. 2 60-272, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
273. Способ по п. 272, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
274. Способ по п. 272, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
275. Способ по п. 272, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
27 6. Способ по любому из пп. 2 60-275, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
277. Способ по п. 27 6, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
27 8. Способ по п. 271, отличающийся тем, что вводят 24 0 мг диметилфумарата два раза в сутки.
279. Способ по п. 271, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
280. Способ по п. 271, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
279.
281. Способ по любому из пп. 272 и 277-281, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
282. Способ по любому из пп. 278-282, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
283. Способ по любому из пп. 278-282, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
284. Способ по любому из пп. 278-282, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
285. Способ по любому из пп. 260-285, отличающийся тем, что рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
286. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) до начала лечения пациента фармацевтической композицией, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата: (i) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов; и (ii) если установлено, что число лимфоцитов находится за нижней границей нормального диапазона, рассмотрение альтернативных причин лимфопении и принятие соответствующих корректирующих мер в зависимости от указанных альтернативных причин; и
(b) введение пациенту указанной фармацевтической композиции.
288. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(а) повторяющееся введение пациенту фармацевтической композиции, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и (Ь) выполнение клинического анализа крови, включающего анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией.
прерывание введения указанной фармацевтической композиции указанному пациенту, когда число лимфоцитов у пациента составляет менее 0,7х109/л, что подтверждается повторным исследованием через 3 месяца.
290. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение пациенту фармацевтической композиции,
состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата;
(b) тщательное наблюдение за пациентом с целью обнаружения
признаков или симптомов появления нового неврологического
нарушения, если у пациента наблюдается лимфопения после введения
указанной фармацевтической композиции.
291. Способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий наблюдение за пациентом с рассеянным склерозом, которого лечат фармацевтической композицией, в основном состоящей из диметилфумарата и/или монометилфумарата, и у которого наблюдается лимфопения, с целью обнаружения признаков или симптомов появления нового неврологического нарушения.
2 92. Способ по п. 2 90 или 2 91, отличающийся тем, что признаки или симптомы включают двигательные нарушения и когнитивные или психиатрические симптомы.
2 93. Способ по любому из пп. 2 90-2 92, который дополнительно включает:
если есть подозрение на ПМЛ, немедленную приостановку лечения указанной фармацевтической композицией и выполнение дополнительных оценок.
294. Способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат с использованием терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, отличной от применения фармацевтической композиции, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата; причем указанный способ включает следующие стадии в установленном порядке:
течение рассеянного склероза, у указанного пациента;
(b) рассмотрение периода полудействия и режима действия указанной терапии, изменяющей течение рассеянного склероза, для того, чтобы устранить аддитивный иммунный эффект и в то же время минимизировать риск возобновления заболевания; и
(c) введение фармацевтической композиции, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата.
295. Способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат с помощью интерферона или глатирамера ацетата, включающий:
(a) прекращение введения интерферона или глатирамера ацетата пациенту; и
(b) непосредственно после указанного прекращения начало введения пациенту фармацевтической композиции, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата.
296. Способ по п. 294 или 295, который дополнительно включает выполнение МРТ пациенту до указанного начала введения пациенту указанной фармацевтической композиции, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата.
2 97. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий:
(a) введение пациенту фармацевтической композиции, состоящей в основном из диметилфумарата и/или монометилфумарата; и
(b) до начала введения указанной фармацевтической композиции пациенту и периодически в течение лечения указанного пациента указанной фармацевтической композицией проведение анализа крови для определения числа лейкоцитов у пациента; и
(c) рассмотрение возможности прекращения указанного лечения
указанной фармацевтической композицией, если количество
лейкоцитов уменьшается в течение указанного лечения.
298. Способ по любому из пп. 287, 288, 290, 294, 295 или 2 97, отличающийся тем, что введение выполняют перорально.
299. Способ по любому из пп. 287-298, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество фумарата и фармацевтически приемлемый носитель.
298.
300. Способ по п. 299, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
301. Способ по п. 299, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
302. Способ по п. 299, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
303. Способ по любому из пп. 287-302, отличающийся тем, что
фумарат представляет собой диметилфумарат и/или
монометилфумарат.
304. Способ по п. 303, отличающийся тем, что фумарат представляет собой диметилфумарат.
305. Способ по п. 298, отличающийся тем, что вводят 240 мг диметилфумарата два раза в сутки.
306. Способ по п. 298, отличающийся тем, что вводят 120 мг диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг диметилфумарата два раза в сутки в качестве поддерживающей дозы.
307. Способ по п. 298, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 72 0 мг фумаратов в сутки.
308. Способ по п. 298, отличающийся тем, что вводят всего не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
309. Способ по любому из пп. 299 и 304-308, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция в основном состоит из диметилфумарата.
310. Способ по любому из пп. 305-309, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы.
311. Способ по любому из пп. 305-309, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием.
312. Способ по любому из пп. 305-309, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме капсулы, содержащей микротаблетки с энтеросолюбильным покрытием.
303.
313. Способ по рассеянный склероз рассеянного склероза любому из пп. 2 8 7-312, представляет собой
отличающийся тем, что рецидивирующую форму
По доверенности
2,2-,
542446
0,0.
12 IS
Пациенты, для которых да-мые можно оце^.ггьЬ
¦т- ?430 173Й -В30 ?1Ч8
¦ 4/ 26 " 4,'
20 24 28 32 38
Недели исследования
?"7
40 М 48
1ST
ФИГ. 3
2,52,0-
ДМФа 240 мг два раза в сутки (N ДМФЯ 240 мгтри раза в сутки iN ДМФ" 240 мг два раза в сутки iN ДМФЯ 240 мгтри раза в сутки \Н
Ь) во время приема лекарственного средства 3i во время приема лекарственного средства Я) после прекращения введения 3i после прекращения введения
1,0-
0:5-
o,oJ
-г-
-г-
1
-j-
~20~
-i-
~28~
-(- 32 "зе"
-(-
-j_ 52
Время исследования лекарственного средства (месяцы)
DEFINE
0,5-,
58 %-oe уменьшение
49 %-ое уменьшение
# 0,4-§ 0,31
0,2-
0,1-
0,0
Плацебо ДМФ8 n=404 n=146
С лимфопенией
-z-T.j ДМфа n=256
Без лимфопении
ФИГ. 4B
CONFIRM
48 %-oe уменьшение I
40 %-oe уменьшение
# 0,4.
? 0.3-
0,2'
0,1
0,0'
Плацебо ДМФа n=363 n=i39
С лимфопенией
Плацебо ДУФа n=363 n=220
Без лимфопении
Предварительное лечение с использованием терапии PC с заранее заданными периодами выведения препарата из организма, включая интерферон-бета в пределах 3 месяцев до распределения; ГА в пределах 3 месяцев до распределения (фаза 2b, DEFINE) или в любой момент (CONFIRM); или натализумаб в пределах б месяцев до распределения
Сокращения: EDSS, Расширенная шкала оценки степени инвалидности; ГА, глатирамера ацетат; БКТ, белые кровяные тельца.
Гематология
[00624] В исследовании фазы 2Ь кровь забирали каждые 4 недели.
[00625] В DEFINE и CONFIRM кровь забирали каждые 4 недели в течение первых 3 месяцев и каждые 12 недель после этого и в течение 1 месяца после прекращения исследования или завершения
[00632] Группа для изучения безопасности состояла из 2513 пациентов с PC, включая 1136 пациентов, которых лечили 240 мг ДМФ два раза в сутки, 1249 пациентов, которых лечили 240 мг ДМФ три раза в сутки, и 128 пациентов, которых лечили более низкой дозой ДМФ (Таблица 10). Среднее (СО) время лечения в исследовании составило 3,1 (2,2) года (Таблица 10).
[0013] В данной области техники существует необходимость в более безопасных способах лечения пациентов с использованием
[0013] В данной области техники существует необходимость в более безопасных способах лечения пациентов с использованием
[0040] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция в основном состоит из
[0040] В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция в основном состоит из
[0048] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
[0056] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
[0056] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая
этилгидрофумарата, магниевая соль этилгидрофумарата, цинковая
[0072] В одном варианте реализации изобретения способ дополнительно включает прерывание введения указанной
[0083] В данном изобретении предложен способ лечения
[0096] В данном изобретении предложен способ лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий (а) повторяющееся
[00100] В данном изобретении предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
[00100] В данном изобретении предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, которого лечат интерфероном или
[00110] В одном варианте реализации изобретения признаки
циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил,
[00131] Термин "гетероцикл", при использовании в данном
[00131] Термин "гетероцикл", при использовании в данном
[00135] Термин "изотопно обогащенный", при использовании в
[00135] Термин "изотопно обогащенный", при использовании в
а ДМФ представляет собой ДМФ с отсроченным высвобождением
[00151] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
[00151] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
[00154] В данном изобретении предложен способ лечения
[00154] В данном изобретении предложен способ лечения
дейтерированную форму любого из вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, таутомер или
[00175] В данном изобретении предложен способ улучшения безопасности лечения пациента с рассеянным склерозом, включающий
вышеприведенных соединений, или фармацевтически приемлемую соль,
вышеприведенных соединений, или клатрат, сольват, таутомер или стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или
[00195] В данном изобретении предложен способ лечения
[00195] В данном изобретении предложен способ лечения
диалкилфумарата и моноалкилфумарата, пролекарство
моноалкилфумарат (например, монометилфумарат), комбинацию диалкилфумарата и моноалкилфумарата (например, диметилфумарата и
(III
(III
[00232] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
[00232] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
[0024 9] В некоторых вариантах реализации соединения формулы (III) один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4
бис(2-метоксиэтиламино)карбамоил]метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
бис(2-метоксиэтиламино)карбамоил]метилметил(2Е)бут-2-ен-1,4-диоат;
2- {2-[(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилоксил]-N-
метилацетиламино}уксусную кислоту;
2- {2-[(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-еноилоксил]-N-
метилацетиламино}уксусную кислоту;
[00263] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
[00263] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
[00263] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
[00290] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
[00290] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
3-({[(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-
3-({[(2Е)-3-(метоксикарбонил)проп-2-
алкил; каждый из которых
где R2U представляет собой Ci
или
или их фармацевтически приемлемые
или
или их фармацевтически приемлемые
или
или их фармацевтически приемлемые
или
или их фармацевтически приемлемые
или
или их фармацевтически приемлемые
или
или их фармацевтически приемлемые
109
110
(X") , R36 и R37BMecTe с атомом азота, к которому они присоединены,
112
112
[00376] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
[00376] В некоторых вариантах реализации соединения формулы
113
113
117
118
или
117
118
или
119
118
или
120
120
121
121
121
121
129
128
[00439] В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит фумарат; причем фумарат
131
131
133
134
[00454] Вспомогательное вещество (вещества) может представлять собой, например, одно или более, выбранных из
136
136
141
140
(например,1,0% масс.).
143
143
147
148
[00507] В конкретном варианте реализации изобретения
150
150
152
152
[00523] Данное количество соединений и фармацевтических композиций, описанных в данном документе, можно вводить раз в
[00523] Данное количество соединений и фармацевтических композиций, описанных в данном документе, можно вводить раз в
153
153
[00527] В некоторых вариантах реализации изобретения композицию помещают в капсулу. В других вариантах реализации
[00527] В некоторых вариантах реализации изобретения композицию помещают в капсулу. В других вариантах реализации
154
154
161
160
черепной ямки
161
160
черепной ямки
161
160
черепной ямки
163
163
175
174
диметилфумарат, получали в виде микротаблеток, покрытых
177
178
[00597] Желаемые количества покрытых микротаблеток
180
180
6. 4 Пример 4. Спрессованные композиции, содержащие 42%
6. 4 Пример 4. Спрессованные композиции, содержащие 42%
181
181
Таблица 7
Таблица 7
182
182
183
184
ЦЕЛЬ
186
186
193
193
1. Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Lancet
1. Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Lancet
194
194
[00655] В клинических исследованиях у субъектов, которых
[00655] В клинических исследованиях у субъектов, которых
195
196
Тяжелые нарушения почек и печени
198
198
[00672] В данном документе цитируются различные источники,
[00672] В данном документе цитируются различные источники,
199
199
201
201
9. Способ по п. 8, который дополнительно включает
9. Способ по п. 8, который дополнительно включает
202
202
13. Способ по п. 12, который дополнительно включает
13. Способ по п. 12, который дополнительно включает
203
203
205
205
39. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом,
включающий:
39. Способ лечения пациента с рассеянным склерозом,
включающий:
206
206
42. Способ по п. 41, который дополнительно включает
информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений,
42. Способ по п. 41, который дополнительно включает
информирование пациента о том, что прогрессирование нарушений,
207
207
208
208
57. Способ по п. 49, отличающийся тем, что вводят 120 мг
диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240
57. Способ по п. 49, отличающийся тем, что вводят 120 мг
диметилфумарата два раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240
209
209
(b) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака
(b) наблюдение за пациентом с целью обнаружения признака
210
210
(а) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
(а) введение фармацевтической композиции, содержащей фумарат, пациенту; причем фумарат представляет собой
211
211
212
212
77. Способ по п. 76, который дополнительно включает
информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные
77. Способ по п. 76, который дополнительно включает
информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные
213
213
87. Способ по п. 8 6, отличающийся тем, что фумарат
87. Способ по п. 8 6, отличающийся тем, что фумарат
215
214
105. Способ по п. 104, который дополнительно включает
информирование пациента о том, что типичные симптомы, связанные
217
217
123. Способ по п. 113, отличающийся тем, что вводят всего
123. Способ по п. 113, отличающийся тем, что вводят всего
219
218
143. Способ по п. 133, отличающийся тем, что вводят всего
221
221
223
222
183. Способ по любому из пп. 17 8-182, отличающийся тем, что
225
225
227
226
212. Способ по любому из пп. 209-211, который дополнительно
включает:
229
230
(а) до начала лечения пациента фармацевтической
232
232
239. Способ по любому из пп. 23 6-238, который дополнительно
включает:
239. Способ по любому из пп. 23 6-238, который дополнительно
включает:
233
233
235
236
(b) выполнение клинического анализа крови, включающего
анализ числа лимфоцитов, каждые 3 месяца после начала лечения
238
238
(c) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту.
(c) введение фармацевтической композиции, содержащей
фумарат, пациенту.
239
239
(b) до начала введения пациенту фармацевтической
композиции,содержащей фумарат, и периодически в течение лечения
(b) до начала введения пациенту фармацевтической
композиции,содержащей фумарат, и периодически в течение лечения
240
240
281. Способ по п. 271, отличающийся тем, что вводят всего
не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
281. Способ по п. 271, отличающийся тем, что вводят всего
не более чем 480 мг фумаратов в сутки.
241
241
289. Способ по п. 288, который дополнительно включает
289. Способ по п. 288, который дополнительно включает
242
242
(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей
(а) прекращение применения указанной терапии, изменяющей
243
243
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
3/4
3/4
3/4
3/4
3/4
3/4
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
4/4
ФИГ. 4А
|
