(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение обеспечивает новые фармацевтические композиции диметилфумарата. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению находятся в форме таблетки и содержат одну или более полимерную матрицу для замедленного высвобождения. Также обеспечиваются фармацевтические композиции в форме капсулы, содержащей одну или более таблеток по настоящему изобретению. Также включены способы применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения рассеянного склероза.
Евразийское (21) 201791089 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.11.30
(22) Дата подачи заявки 2015.11.19
(51) Int. Cl.
A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/28 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61K 31/225 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ МАТРИЧНЫЕ СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДИМЕТИЛФУМАРАТ
(31) 62/081,907
(32) 2014.11.19
(33) US
(86) PCT/US2015/061448
(87) WO 2016/081671 2016.05.26
(71) Заявитель: БАЙОДЖЕН МА ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Карки Шиам Б., Заванех Питер, Леунг Чеук-Юи, Линь Ицин (US)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Гизатуллина Е.М., Глухарёва А.О., Дементьев В.Н., Карпенко О.Ю., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(57) Настоящее изобретение обеспечивает новые фармацевтические композиции диметилфума-рата. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению находятся в форме таблетки и содержат одну или более полимерную матрицу для замедленного высвобождения. Также обеспечиваются фармацевтические композиции в форме капсулы, содержащей одну или более таблеток по настоящему изобретению. Также включены способы применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения рассеянного склероза.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ МАТРИЧНЫЕ СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДИМЕТИЛФУМАРАТ
ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка, согласно Кодексу законов США, раздел 35, § 119 (е), заявляет приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США № 62/081907, поданной 19 ноября, 2014 г., полное содержание которой, включая все чертежи, формулы, описания и формулу изобретения, включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Текдифера(r) (диметилфумарат) был одобрен FDA в марте 2013 г. для применения в лечении взрослых с рецидивными формами рассеянного склероза (MS). Начальная доза для одобренного на настоящее время состава Текдиферы(r) составляет 120 мг два раза в сутки перорально. Через 7 дней дозу увеличивают до поддерживающей дозы 240 мг два раза в сутки перорально.
Диметилфумарат (ДМФ) быстро впитывается in vivo и преобразуется в монометилфумарат (ММФ). Было показано, что период полувыведения ММФ составляет около 1 часа (0,9 ч в крысах при дозе 100 мг/кг перорально). Как ДМФ, так и ММФ подвергаются метаболизму эстеразами, которые являются общераспространенными в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях.
ДМФ проявил приемлемые показатели безопасности в клинических исследованиях фазы 3. Однако наблюдались проблемы переносимости, такие как гиперемия и желудочно-кишечные осложнения. Хотя эти осложнения обычно имеют от легкой до умеренной степени тяжести, желательно уменьшить эти побочные действия. Также желательно разработать состав для дозировки один раз в сутки, в отличие от текущего состава для приема два раза в сутки с целью улучшения комплаентности пациентов и удобства.
Таким образом, существует потребность в новых фармацевтических составах диметилфумарата с улучшенными показателями фармакокинетических профилей и/или режимом дозирования.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает новые фармацевтические композиции диметилфумарата с полимерной матрицей, имеющие фармакокинетические профили, подходящие для режима дозирования один раз в сутки. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют AUC и/или Смаке, сравнимые с одобренным на настоящее время составом для приема два раза в сутки. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют желательный профиль замедленного высвобождения, который может уменьшать побочные желудочно-кишечные действия, наблюдаемые для имеющегося состава.
В частности, было неожиданно обнаружено, что составы с полимерной матрицей в форме мини-таблетки (например, со средним значением длины и ширины таблетки между 2 мм и 8 мм) имеют более желательный профиль замедленного высвобождения по сравнению с монолитными таблетками (например, со средним значением длины и ширины таблетки, составляющим 8 мм или больше) и микротаблетками (т.е., имеющими среднее значение длины и ширины таблетки, составляющее 2 мм или менее). Микротаблетки размером 2 мм не оставались целыми для системы замедленного высвобождения; тогда как монолитные таблетки размером 10 мм не достигали требуемого профиля высвобождения. Проблемой с монолитными таблетками может также быть сброс дозы. В противоположность этому, мини-таблетки по настоящему изобретению оставались целыми достаточно долго, чтобы работать с эффективным замедленным высвобождением без сброса дозы, потенциальной проблемы с монолитными таблетками. Профиль замедленного высвобождения настоящих фармацевтических композиций делает их подходящими для применения в режиме дозирования один раз в сутки с потенциально сниженными желудочно-кишечными побочными действиями, наблюдаемыми для имеющегося состава для приема два раза в сутки.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки и содержит (i) диметилфумарат в качестве активного вещества, присутствующий в количестве 30-90% от массы таблетки; и (ii) одну или более полимерную матрицу для замедленного высвобождения, присутствующую в количестве 1-70% от массы таблетки, при этом активное вещество распределена по всей матрице.
В другом варианте реализации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме капсулы, содержащей одну или более таблеток, описанных выше.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, имеющего рассеянный склероз. Способ включает введение пациенту
эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению, описанной в настоящем документе.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, для применения в лечении субъекта, имеющего рассеянный склероз.
В настоящее изобретение также включено применение фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На ФИГ 1. проиллюстрированы профили растворимости in vitro для составов А, В и С по настоящему изобретению с использованием испытания на растворимость 1.
На ФИГ 2. проиллюстрированы профили растворимости in vitro для составов А, В и С по настоящему изобретению с использованием испытания на растворимость 2.
На ФИГ 3. проиллюстрированы профили растворимости in vitro для составов А, В и С по настоящему изобретению с использованием испытания на растворимость 3.
На ФИГ.4 проиллюстрирован фармакокинетический профиль in vivo состава А по сравнению с одобренным на настоящее время составом Текдифера.
На ФИГ.5 проиллюстрированы фармакокинетические профили in vivo состава В и С.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки, которая содержит диметилфумарат в качестве активного вещества и одну или более полимерную матрицу для замедленного высвобождения, при этом активное вещество распределено во всей матрице.
В данном контексте термин "таблетка" относится к твердой лекарственной форме. Таблетки быстрорастворимых фармацевтических составов можно изготавливать любой формы и размера. В определенных вариантах реализации таблетка имеет форму, делающую ее легкой и удобной для проглатывания пациентом, такую как таблетка с закругленной или стержнеобразной формой без каких-либо острых краев.
В одном варианте реализации среднее значение длины и ширины таблеток по настоящему изобретению составляет 2-10 мм, 2- 9 мм, 2-8 мм, 2-7 мм или 2-6 мм. В другом варианте реализации среднее значение длины и ширины составляет 2,5-7,5 мм, 2,5-7,0 мм, 2,5-6,5 мм, 2,5-6,0 мм, 2,5-5,5 мм, 2,5-5,0 мм, 2,5-4,5 мм, 3,0-7,0 мм, 3,0-6,5 мм, 3,0-6,0 мм, 3,0-5,5 мм, 3,0-5,0 мм. В другом варианте реализации среднее значение длины и ширины составляет 3,1-4.9 мм, 3,2-4,8 мм, 3,3-4,7 мм, 3,4-4,6 мм, 3,5-4,5 мм, 3,6-4,4 мм, 3,7-4,3 мм, 3,8-4,2 мм или 3,9-4,1 мм. В другом варианте реализации среднее значение длины и ширины составляет 3,5 мм, 3,6 мм, 3,7 мм, 3,8 мм, 3,9 мм, 4,0 мм, 4,1 мм, 4,2 мм, 4,3 мм, 4,4 мм, или 4,5 мм. В еще одном варианте реализации среднее значение длины и ширины составляет 4,0 мм. Альтернативно, среднее значение длины и ширины составляет 4,5-5,5 мм (например,4,6 мм, 4,7 мм, 4,8 мм, 4,9 мм, 5,0 мм, 5,1 мм, 5,2 мм, 5,3 мм, 5,4 мм или 5,5 мм), 4,6-5,4 мм, 4,75,3 мм, 4,8-5,2 мм или 4,9-5,1 мм. В одном варианте реализации среднее значение длины и ширины составляет 5,0 мм. В другой альтернативе среднее значение длины и ширины составляет 5,5-6,5 мм (например,5,5 мм, 5,6 мм, 5,7 мм, 5,8 мм, 5,9 мм, 6,0 мм, 6,1 мм, 6,2 мм, 6,3 мм, 6,4 мм или 6,5 мм), 5,6-6,4 мм, 5,7-6,3 мм, 5,8-6,2 мм, или 5,9-6,1 мм. В одном варианте реализации среднее значение длины и ширины составляет 6,0 мм.
В данном контексте "длина" относится к размеру по самой длинной оси таблетки, а "ширина" относится к размеру по оси, перпендикулярной самой длинной оси в самом большом сечении таблетки.
В одном варианте реализации таблетки по настоящему изобретению имеют форму диска. Диаметр диска может составлять между 2 мм и 10 мм. В одном варианте реализации диск имеет диаметр между 2 мм и 8 мм. В другом варианте реализации диск имеет диаметр между 2 мм и 6 мм (например,2 мм, 3 мм, 4 мм, 5 мм или 6 мм). Альтернативно, диск имеет диаметр 2 мм, 4 мм или 6 мм. В одном варианте реализации фармацевтические композиции по настоящему изобретению находятся в форме мини-таблетки, имеющей диаметр 4 мм.
В другом варианте реализации таблетки по настоящему изобретению имеют форму прямоугольного кубоида с угловатыми или скругленными ребрами. В одном варианте реализации таблетки имеют форму стержня.
Таблетки по настоящему изобретению могут также варьироваться по толщине. В одном варианте реализации таблетка имеет толщину 1-3 мм. Альтернативно, таблетка имеет толщину 1-2,5 мм или 1-2 мм.
В данном контексте "толщина" относится к размеру по оси, перпендикулярной самому большому сечению таблетки.
В данном контексте "полимерная матрица для замедленного высвобождения" относится полимерной матрице, высвобождающей активное вещество диметилфумарат замедленным образом по сравнению с составами немедленного высвобождения.
Термин "замедленный" означает, что активное вещество высвобождается на протяжении более продолжительного периода времени, чем имеющийся коммерчески доступный состав Текдифера(r) (диметилфумарат), например, по меньшей мере на протяжении периода времени, который по меньшей мере в 1,2 раза, по меньшей мере в 1,5 раза, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза или по меньшей мере в 5 раз больше, чем у имеющегося коммерчески доступного состава Текдиферы(r).
Полимеры для замедленного высвобождения, которые можно применять в описанных в настоящем документе фармацевтических композициях, включают, но без ограничения ими, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), этилцеллюлозу (ЕС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленоксид (РЕО), моностеарат глицерина, SoluPlus, поливиниловый спирт (PVA), ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), этиленвинилацетат (EVA), метакрилаты (Eudragit(tm)), ацетобутират целлюлозы (CAB), ацетофталат целлюлозы (САР), полиэтиленгликоль, поливинилацетат (PVAc), полилактид (PLA), полигликолид (PGA), сополимеры PLA/PGA и поликапролактона (PCL), поливинилпирролидон-со-винилацетат (Kollidon VA-64), полиуретаны, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, полиангидридимиды, поли(ангидрид-сложные эфиры), полииминокарбонаты, полифосфазены, сложные полифосфоэфиры, альгиновую кислоту, сополимер карбомер, гомополимер карбомер, интерполимер карбомер, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, каррагинан, целлабурат, водную дисперсию этилцеллюлозы, дисперсию этилцеллюлозы типа В, моноолеат глицерина, гуаровую камедь, гидроксипропил бетадекс, дисперсию поливинилацетата, шеллак, альгинат натрия, крахмал, прежелатинизированный крахмал и прежелатинизированную модифицированную ксантановую камедь.
В одном варианте реализации полимер для замедленного высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
В определенных вариантах реализации для фармацевтических композиций для таблеток, описанных в настоящем документе, 30-90% от массы таблетки составляет диметилфумарат. Более конкретно, 40-80% от массы таблетки составляет диметилфумарат. Еще более конкретно, 60-70% (например, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69% или 70%) от массы таблетки составляет диметилфумарат. В еще более конкретном варианте реализации активное вещество диметилфумарат присутствует в количестве 65% от массы таблетки.
В определенных вариантах реализации для фармацевтических композиций для таблеток, описанных в настоящем документе, полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 1-70% от массы таблетки. Более конкретно, полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 1-25% или 5-20% от массы таблетки. Еще более конкретно, полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 10-20% (например, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20%) от массы таблетки. В еще более конкретном варианте реализации, полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 10% от массы таблетки. Альтернативно, полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 13% от массы таблетки. В другой альтернативе, полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 17% от массы таблетки.
В данном контексте термин "% от массы таблетки" относится к процентному содержанию по массе каждого ингредиента в сердцевине таблетки, исключая какие-либо наружные оболочки.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция для таблеток, описанная в настоящем документе, содержит диметилфумарат в количестве 40-80% от массы таблетки и полимер для замедленного высвобождения, описанный в настоящем документе, в количестве 1-25% от массы таблетки.
В еще одном варианте реализации фармацевтическая композиция для таблеток, описанная в настоящем документе, содержит диметилфумарат в количестве 60-70% от массы таблетки и полимер для замедленного высвобождения, описанный в настоящем документе, в количестве 10-20% от массы таблетки.
Таблетки по настоящему изобретению могут содержать другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как наполнители, смазывающие вещества, глиданты и т.д.
В определенных вариантах реализации таблетки, описанные в настоящем документе, также содержат один или более наполнителей. Иллюстративные наполнители, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, но без ограничения ими, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленоксид, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловые спирты, полиметакрилаты, крахмальный клейстер, натрия крахмал, камедь, трагакант, желатин, альгинат, альгинат натрия, альгиновую кислоту, целлюлозу, канделильский воск, карнаубский воск, кополивидон, бегенат глицерина, водную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МСС), маннит, фосфат кальция, сахарозу, сорбит, ксилит, сополимер аминометакрилата, аммонийно-метакрилатный сополимер, дисперсию аммонийно-метакрилатного сополимера, карбонат кальция, безводный двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, целлабурат, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, ацетат целлюлозы, кукурузную патоку, сухую кукурузную патоку, декстраты, декстрин, декстрозу, вспомогательное вещество декстрозы, эритрит, дисперсию сополимера этилакрилата и метилметакрилата, фруктозу, изомальт, каолин, альфа-лактальбумин, лактит, безводную лактозу, моногидрат лактозы, карбонат магния, оксид магния, мальтит, мальтодекстрин, мальтозу, сополимер метакриловой кислоты, дисперсию сополимера метакриловой кислоты, дисперсию сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, полидекстрозу, полиэтиленгликоль, монокаприлат пропиленгликоля, пуллулан, симетикон, хлорид натрия, прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный модифицированный крахмал, кукурузный крахмал, гидроксипропилзамещенный кукурузный крахмал, прежелатинизированный гидроксипропилзамещенный кукурузный крахмал, гороховый крахмал, гидроксипропилзамещенный гороховый крахмал, прежелатинизированный гидроксипропилзамещенный гороховый крахмал, картофельный крахмал, гидроксипропилзамещенный картофельный крахмал, прежелатинизированный гидроксипропилзамещенный картофельный крахмал, тапиоковый крахмал, пшеничный крахмал, гидролизат гидрированного крахмала, прессованный сахар, кондитерский сахар, тальк и трегалозу. В конкретном варианте реализации наполнитель представляет собой лактозу.
Наполнитель может присутствовать в количестве 1-50%, 10-40% или 20-30% от массы таблетки. Более конкретно, наполнитель может присутствовать в количестве 20-25% (например,20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25%) от массы таблетки.
Таблетки по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, могут
также содержать одно или более смазывающих веществ. Иллюстративные смазывающие
вещества включают, но без ограничения ими, бегеноил полиоксилглицериды, стеарат
кальция, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло,
бегенат глицерина, моностеарат глицерина, тристеарат глицерина, лауриновую кислоту
NF32, стеарат магния, легкое минеральное масло, миристиновую кислоту,
гидрогенизированное пальмовое масло, пальмитиновую кислоту, полоксамер,
полиэтиленгликоль, полиоксил-10-олеиловый эфир, полиоксил-15-гидроксистеарат,
полиоксил-20-цетостеариловый эфир, полиоксил-35-касторовое масло,
гидрогенизированное полиоксил-40-касторовое масло, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, бензоат калия, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, стеарилфумарат натрия, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитансесквиолеат, сорбитантриолеат, стеариновую кислоту, стеариновую кислоту, очищенный стеарат сахарозы, тальк, гидрогенизированное растительное масло типа I и стеарат цинка. В конкретном варианте реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
В определенных вариантах реализации смазывающее вещество присутствует в количестве 0,1-10%, 0,1-5% или 0,1-1% (например,0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% или 1,0%) от массы таблетки. В конкретном варианте реализации смазывающее вещество присутствует в количестве 0,5% от массы таблетки.
Таблетки по настоящему изобретению могут также содержать один или более глидантов. Иллюстративные глиданты включают, но без ограничения ими, трехосновный фосфат кальция, силикат кальция, порошкообразную целлюлозу, оксид магния, силикат магния, трисиликат магния, диоксид кремния дентального типа, диоксид кремния, гидрофобный коллоидный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, высокодисперсный диоксид кремния, стеарат натрия и тальк. В конкретном варианте реализации глидант представляет собой диоксид кремния (например, Aerosil(r)).
В определенных вариантах реализации глидант присутствует в количестве 0,1-10%, 0,1-5% или 0,1-1% (например,0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% или 1,0%) от массы таблетки. В конкретном варианте реализации смазывающее вещество присутствует в количестве 0,5% от массы таблетки.
Таблетки по настоящему изобретению могут быть дополнительно покрыты кишечнорастворимой оболочкой. В данном контексте "кишечнорастворимая оболочка" относится к оболочке, которая устойчива при высококислотном значении рН (например, рН ~ 3), имеющемся в желудке, но быстро распадается при менее кислотном значении рН (например, рН 7-9). В настоящем изобретении можно применять любой известный в технике материал для кишечнорастворимой оболочки.
В определенном варианте реализации кишечнорастворимая оболочка содержит вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, фталата гипромеллозы (НРМСР), ацетофталата целлюлозы. Более конкретно, кишечнорастворимая оболочка содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата. Еще более конкретно, соотношение метакриловой кислоты к метилметакрилату в сополимере составляет от 0,8:1 до 1,2:1, (например,1:1). В еще более конкретном варианте реализации кишечнорастворимая оболочка содержит EUDRAGIT(r) L 100 (поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 1:1).
В определенных вариантах реализации кишечнорастворимая оболочка по настоящему изобретению дополнительно содержит один или более пластификаторов. Иллюстративные пластификаторы включают, но без ограничения ими, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, касторовое масло, хлорбутанол, диацетилированные моноглицериды, дибутилсебацинат, диэтилфталат, глицерин, маннит, полиэтиленгликоль, монометиловый эфир полиэтиленгликоля, пропиленгликоль, пуллулан, сорбит, раствор сорбит сорбитан, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат и витамин Е. В более конкретном варианте реализации пластификатор представляет собой триэтилцитрат.
В одном варианте реализации кишечнорастворимая оболочка по настоящему изобретению содержит EUDRAGIT(r) L 100 и триэтилцитрат. Более конкретно, молярное соотношение триэтилцитрата к EUDRAGIT(r) L 100 составляет от 1:1 до 1:20. Еще более конкретно, молярное соотношение триэтилцитрата к EUDRAGIT(r) L 100 составляет 1:5.
В определенных вариантах реализации, для таблеток по настоящему изобретению, кишечнорастворимая оболочка присутствует в количестве 1-20% или 5-15% от массы таблетки. Масса таблетки представляет собой общую массу сердцевины таблетки, исключая какую-либо внешнюю оболочку, такую как кишечнорастворимая оболочка. Более конкретно, кишечнорастворимая оболочка присутствует в количестве 10-15% (например, 10%, 11%, 12%, 13% или 15%) от массы таблетки. Еще более конкретно, кишечнорастворимая оболочка присутствует в количестве 12% от массы таблетки.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция для таблеток по настоящему изобретению содержит диметилфумарат в количестве 40-80% от массы таблетки и полимер для замедленного высвобождения, описанный в настоящем документе, в количестве 1-25% от массы таблетки, при этом таблетка дополнительно покрыта кишечнорастворимой оболочкой в количестве 1 -20% от массы таблетки. Более конкретно, полимер для замедленного высвобождения представляет собой НРМС, а кишечнорастворимая оболочка содержит EUDRAGIT(r) L 100 и триэтилцитрат. Еще более конкретно, молярное соотношение EUDRAGIT(r) L 100 к триэтилцитрату составляет 5:1. В еще более конкретном варианте реализации таблетка имеет диаметр 4-8 мм, предпочтительно 4-6 мм, более предпочтительно 4 мм.
В еще одном варианте реализации фармацевтическая композиция для таблеток, описанная в настоящем документе, содержит диметилфумарат в количестве 60-70% от массы таблетки и полимер для замедленного высвобождения, описанный в настоящем документе, в количестве 10-15% от массы таблетки, при этом таблетка дополнительно покрыта кишечнорастворимой оболочкой в количестве 10-15% от массы таблетки. Более конкретно, полимер для замедленного высвобождения представляет собой НРМС, а кишечнорастворимая оболочка содержит EUDRAGIT(r) L 100 и триэтилцитрат. Еще более конкретно, молярное соотношение EUDRAGIT(r) L 100 к триэтилцитрату составляет 5:1. В еще более конкретном варианте реализации таблетка имеет диаметр 4-8 мм, предпочтительно 4-6 мм, более предпочтительно 4 мм.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки, имеющей диаметр 4 мм, которая содержит (i) диметилфумарат в качестве активного вещества, при этом активное вещество присутствует в количестве 64%-66% от массы таблетки, (ii) наполнитель в количестве 23-25% от массы таблетки; и (iii) одну или более полимерную матрицу для замедленного высвобождения, присутствующую в количестве 9%-11% от массы таблетки, при этом полимер для
замедленного высвобождения представляет собой НРМС, а активное вещество распределено во всей матрице, и при этом таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой, содержащей сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилат, при этом соотношение метакриловой кислоты к метилметакрилату составляет 1:1, а массовое процентное содержание кишечнорастворимой оболочки составляет 11-13% от массы таблетки. Более конкретно, кишечнорастворимая оболочка содержит триэтилцитрат в качестве пластификатора, а молярное соотношение триэтилцитрата к сополимеру метакриловой кислоты и метилметакрилата составляет 1:5. Еще более конкретно, наполнитель представляет собой лактозу (например, Flowlac). Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или более смазывающих веществ, описанных в настоящем документе, и один или более глидантов, описанных в настоящем документе. Более конкретно, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а глидант представляет собой диоксид кремния (например, Aerosil).
В другом варианте реализации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки, имеющей диаметр 4 мм, которая содержит (i) диметилфумарат в качестве активного вещества, при этом активное вещество присутствует в количестве 64%-66% от массы таблетки, (ii) наполнитель в количестве 20-22% от массы таблетки; и (ii) одну или более полимерных матриц для замедленного высвобождения, присутствующих в количестве 12%-14% от массы таблетки, при этом полимер для замедленного высвобождения представляет собой НРМС, а активное вещество распределено во всей матрице, и при этом таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой, содержащей сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилат, при этом соотношение метакриловой кислоты к метилметакрилату составляет 1:1, а массовое процентное содержание кишечнорастворимой оболочки составляет 11-13% от массы таблетки. Более конкретно, кишечнорастворимая оболочка содержит триэтилцитрат в качестве пластификатора, а молярное соотношение триэтилцитрата к сополимеру метакриловой кислоты и метилметакрилата составляет 1:5. Еще более конкретно, наполнитель представляет собой лактозу (например, Flowlac). Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или более смазывающих веществ, описанных в настоящем документе, и один или более глидантов, описанных в настоящем документе. Более конкретно, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, а глидант представляет собой диоксид кремния (например, Aerosil).
Таблетки по настоящему изобретению обеспечивают замедленное высвобождение активного вещества диметилфумарата при подвергании испытанию на растворимость.
Испытание на растворимость можно проводить в соответствии со стандартными способами, опубликованными USP-NF (Фармакопея США - Национальный формуляр).
В одном варианте реализации профиль растворимости таблеток по настоящему изобретению определяют путем подвергания таблеток испытанию на растворимость in vitro с использованием 0,1 N соляной кислоты в качестве среды растворения во время первых 2 часов испытания, а затем искусственной кишечной жидкости USP (SIF) без панкреатина в качестве среды растворения в приборе II USP (прибор с лопастью) (Испытание 1). Альтернативно, профиль растворимости определяют путем подвергания таблеток по настоящему изобретению испытанию на растворимость in vitro с использованием искусственного желудочного сока USP (SGF) без пепсина в качестве среды растворения во время первых 2 часов испытания, а затем искусственной кишечной жидкости USP (SIF) без панкреатина в качестве среды растворения в приборе IV USP (проточная ячейка) (Испытание 2). В еще одной альтернативе профиль растворимости определяют путем подвергания таблеток по настоящему изобретению испытанию на растворимость in vitro с использованием искусственной кишечной жидкости USP (SIF) без панкреатина в приборе IV USP (проточная ячейка) (Испытание 3). Растворы USP SIF и SGF можно получить согласно способам, описанным в USP35-NF30.
В определенных вариантах реализации при подвергании испытанию на растворимость 1, композиция таблеток по настоящему изобретению имеет следующий профиль растворимости:
в течение первых 2 часов испытания высвобождается менее чем 10% по массе активного вещества в таблетке;
в течение первых 4 часов испытания высвобождается 30-70% по массе активного вещества в таблетке; и
в течение первых 7 часов испытания высвобождается 50-100% по массе активного вещества в таблетке.
В определенных вариантах реализации при подвергании испытанию на растворимость 1, композиция таблеток по настоящему изобретению имеет следующий профиль растворимости:
в течение первых 2 часов испытания высвобождается менее чем 10% по массе активного вещества в таблетке;
в течение первых 4 часов испытания высвобождается 50-70% по массе активного вещества в таблетке; и
в течение первых 7 часов испытания высвобождается 90-100% по массе активного вещества в таблетке.
В определенных вариантах реализации при подвергании испытанию на растворимость 2 композиция таблеток по настоящему изобретению имеет следующий профиль растворимости:
в течение первых 2 часов испытания высвобождается менее чем 10% по массе активного вещества в таблетке;
в течение первых 4 часов испытания высвобождается 15-25% по массе активного вещества в таблетке; и
в течение первых 9 часов испытания высвобождается 50-100% по массе активного вещества в таблетке.
В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению высвобождает 80% диметилфумарата из композиции в течение 310 часов, предпочтительно в течение 4-8 часов, более предпочтительно в течение 4-6 часов в фармакокинетическом исследовании in vivo. В частности, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержащую 240 мг ДМФ, вводили собакам.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию в форме капсулы, содержащей одну или более таблеток, описанных в настоящем документе. В одном варианте реализации капсула содержит 5-30 таблеток. Более конкретно, капсула содержит от 14 до 20 таблеток, например, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 таблеток. Еще более конкретно, капсула содержит 16 таблеток.
В определенных вариантах реализации количество диметилфумарата в фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, составляет от 10 мг до 960 мг, более конкретно, от 15 мг до 480 мг. В определенном варианте реализации количество диметилфумарата в одной таблетке, описанной в настоящем документе, составляет от 10 мг до 50 мг. Более конкретно, количество диметилфумарата в одной таблетке, описанной в настоящем документе, составляет 15 мг. Альтернативно, количество диметилфумарата в одной таблетке, описанной в настоящем документе, составляет 30 мг. В еще одном варианте реализации количество диметилфумарата в одной капсуле, описанной в настоящем документе, составляет от 90 мг до 960 мг, более конкретно от 120 мг до 480 мг. В одном варианте реализации количество диметилфумарата в одной капсуле,
описанной в настоящем документе, составляет 240 мг. Альтернативно, количество диметилфумарата в одной капсуле, описанной в настоящем документе, составляет 480 мг.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения субъекта, имеющего рассеянный склероз (например, возвратно-ремиттирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз, прогрессивно-ремиттирующий рассеянный склероз), включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В одном варианте реализации способ по настоящему изобретению предназначен для лечения возвратно-ремиттирующего рассеянного склероза.
В данном контексте термин "лечение" относится к получению желаемого фармакологического и/или физиологического действия. Действие может быть терапевтическим, что включает достижение, частичное или в значительной степени, одного или более из следующих результатов: частичное или полное снижение степени заболевания, расстройства или синдрома; уменьшение интенсивности или улучшение клинического симптома или показателя, связанного с расстройством; или отсрочка, замедление или снижение вероятности развития заболевания, расстройства или синдрома.
В данном контексте термин "субъект" и термин "пациент" могут использоваться взаимозаменяемо и они относятся к млекопитающему, требующему лечения, например, домашним животным (например, собакам, кошкам и подобным), сельскохозяйственным животным (например, коровам, свиньям, лошадям, овцам, козам и подобным) и лабораторным животным (например, крысам, мышам, морским свинкам и подобным). Как правило, субъектом является человек, требующий лечения.
Эффективное количество или терапевтическая доза фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, которую вводят для лечения пациента, зависит от ряда факторов, включающих, но без ограничения ими, массу и возраст пациента, способ введения, первопричины заболевания, требующего лечения, и тяжесть заболевания, требующего лечения. В одном варианте реализации эффективная дозировка может варьироваться от 1 мг/кг до 50 мг/кг (например, от 2,5 мг/кг до 20 мг/кг или от 2,5 мг/кг до 15 мг/кг). В одном варианте реализации эффективное количество ДМФ, подлежащее введению субъекту, например, перорально, может составлять от 0,1 г до 1 г в сутки, например, от 200 мг до 800 мг в сутки (например, от 240 мг до 720 мг в сутки; или от 480 мг до 720 мг в сутки; или 480 мг в сутки; или 720 мг в сутки).
Суточная доза может находиться в диапазоне, но без ограничения им, общего количества от 60 мг до 800 мг, от 60 мг до 720 мг, от 60 мг до 500 мг, от 60 мг до 480 мг, от 60 мг до 420 мг, от 60 мг до 360 мг, от 60 мг до 240 мг, от 60 мг до 220 мг, от 60 мг до 200 мг, от 60мг до 180 мг, от 60 мг до 160 мг, от 60 мг до 140 мг, от 60 мг до 120 мг, от 60 мг до 100 мг, от 60 мг до 80 мг, от 80 мг до 480 мг, от 100 мг до 480 мг, от 120 мг до 480 мг, от 140 мг до 480 мг, от 160 мг до 480 мг, от 180 мг до 480 мг, от 200 мг до 480 мг, от 220 мг до 480 мг, от 240 мг до 480 мг, от 300 мг до 480 мг, от 360 мг до 480 мг, от 400 мг до 480 мг, от 450 мг до 500 мг, от 480 мг до 500 мг, от 80 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 120 до 180 мг, или от 140 мг до 160 мг.
В одном варианте реализации суточная доза составляет 240 мг. Альтернативно суточная доза составляет 480 мг.
Суточную дозу (дозы) ДМФ можно вводить в одном введении или в отдельных введениях из 2, 3, 4 или 6 равных доз. В одном варианте реализации эффективная суточная доза составляет 480 мг в сутки и вводится в одной дозе нуждающемуся в этом субъекту. В другом варианте реализации эффективная суточная доза составляет 240 мг в сутки и вводится в одной дозе нуждающемуся в этом субъекту.
В одном варианте реализации фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят по меньшей мере за один час до или после приема пищи нуждающимся в этом субъектом. В случае, если субъект испытывает побочные действия (например, гиперемию или желудочно-кишечный дискомфорт), субъект может принимать пищу незадолго (например, от 30 мин до часа) перед введением фармацевтической композиции.
В одном варианте реализации субъект, которому вводят фармацевтические композиции по настоящему изобретению, может принимать одно или более нестероидных противовоспалительных лекарств (например, аспирин) до (например, от 10 минут до часа, например, за 30 минут до) приема фармацевтической композиции. В одном варианте реализации субъект, которому вводят фармацевтическую композицию, принимает одно или более нестероидных противовоспалительных лекарств (например, аспирин) для борьбы с побочными действиями (например, гиперемией). В другом варианте реализации одно или более нестероидных противовоспалительных лекарств выбрано из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, целекоксиба, МК-0524 и их комбинаций. Одно или более нестероидных противовоспалительных лекарств можно вводить в количестве от 50 мг до 500 мг до приема описанной выше лекарственной формы. В одном
варианте реализации субъект принимает 325 мг аспирина до приема каждой описанной выше лекарственной формы.
В одном варианте реализации нуждающемуся в лечении субъекту вводят первую дозу фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, в течение первого периода дозирования; и вводят вторую дозу фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, в течение второго периода дозирования. В одном варианте реализации первая доза меньше, чем вторая доза (например, первая доза составляет половину от второй дозы). В одном варианте реализации первый период дозирования составляет по меньшей мере одну неделю (например, 1-4 недели). В одном варианте реализации первая доза фармацевтических композиций содержит 240 мг ДМФ и фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки в течение первого периода дозирования. В одном варианте реализации вторая доза фармацевтической композиции содержит 480 мг ДМФ и фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки в течение второго периода дозирования. В одном варианте реализации, если субъект, после введения дозы во втором периоде дозирования, испытывает уровень побочных действий, превышающий ожидаемый (например, гиперемию или желудочно-кишечные нарушения), субъект может применять меньшую дозу (например, дозу в первом периоде дозирования) в течение периода (например, 1-4 недели или более), достаточного, чтобы позволить побочным действиям снизиться перед возвращением к дозе во втором периоде дозирования.
В одном варианте реализации первая доза фармацевтической композиции содержит 240 мг ДМФ и фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки в течение по меньшей мере одной недели, а вторая доза фармацевтической композиции содержит 480 мг ДМФ и фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки в течение по меньшей мере двух недель.
В одном варианте реализации субъекту вводят первую дозу в течение одной недели, а вторую дозу в течение второго периода дозирования, составляющего по меньшей мере 48 недель. В другом варианте реализации субъекту вводят первую дозу в течение одной недели, а вторую дозу в течение второго периода дозирования, составляющего по меньшей мере два года. В другом варианте реализации субъекту вводят первую дозу в течение одной недели, а вторую дозу до тех пор, пока субъект не перестанет нуждаться в лечении.
В определенных вариантах реализации описанные в настоящем документе способы лечения субъекта, имеющего рассеянный склероз, дополнительно включают введение субъекту второго лекарственного средства.
В одном варианте реализации второе лекарственное средство представляет собой модифицирующее заболевание средство. В одном варианте реализации вторые лекарственные средства смягчают побочные действия диметилфумарата. Например, второе лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство, способное снижать гиперемию (например, аспирин) или желудочно-кишечное нарушение (например, лоперамид).
В другом варианте реализации второе лекарственное средство представляет собой модулятор Nrf-2.
В еще одном варианте реализации вторые лекарственные средства могут представлять собой, например, интерферон бета-la (Avonex.RTM., Rebif.RTM.), глатирамер (Copaxone. RTM.), модафанил, азатиоприн, преднизолон, микофенолат, мофетил, митоксантрон, натализумаб (Tysabri.RTM.), модулятор сфингозин-1-фосфата, например, финголимод (Gilenya.RTM.) и другие лекарства, применяемые для лечения рассеянного склероза, такие как терифлуномид (Aubagio.RTM.), пироксикам и фенидон.
Фармацевтические композиции ДМФ по настоящему изобретению и второе лекарственное средство можно вводить одновременно (в виде отдельных композиций или вместе в одной лекарственной форма) или последовательно через перекрывающиеся или не перекрывающиеся интервалы. В последовательном введении композиции ДМФ и второе лекарственное средство можно вводить в любом порядке. В некоторых вариантах реализации продолжительность перекрывающихся интервалов составляет более чем 2, 4, 6, 12, 24, 48 недель или дольше.
Чтобы описанное в настоящем документе изобретение могло быть понятным в более полной мере, приведены следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Способы получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению
АФИ (активный фармацевтический ингредиент ) диметилфумарат сначала смешивают с наполнителем, глидантом, смазывающим веществом и полимером для замедленного высвобождения в смесителе в течение заданного промежутка времени, например, в течение 15 минут. Затем смешанный порошок прессуют с помощью таблеточного пресса. Наконец, таблетки покрывают кишечнорастворимой оболочкой для защиты от кислоты с помощью гранулятора с псевдоожиженным слоем с перегородкой Вурстера для покрытия.
С помощью описанного выше способа получили следующие фармацевтические композиции. Состав А представляет собой состав микротаблеток, имеющих диаметр 2 мм и толщину около 2,3 мм. Составы В и С представляют собой составы мини-таблеток, имеющих диаметр 4 мм и толщину около 1,8 мм. Процентные содержания, указанные в таблицах, являются массовыми процентными содержаниями. Все три состава покрыты кишечнорастворимой оболочкой в количестве 12% от массы таблетки. Кишечнорастворимая оболочка содержит Eudragit L100 и триэтилцитрат в молярном соотношении 5:1.
Пример 2. Профили растворимости in vitro
Профили растворимости in vitro настоящей фармацевтической композиции определяли согласно описанным ниже способам, которые являются стандартными
способами, опубликованными USP-NF (Фармакопея США - Национальный формуляр), с использованием приборов USP II и IV.
Испытание 1. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению подвергли испытанию на растворимость in vitro с использованием 0,1 N соляной кислоты в качестве среды растворения во время первых 2 часов испытания и затем искусственной кишечной жидкости USP (SIF) без панкреатина в качестве среды растворения в приборе II USP (прибор с лопастью).
Испытание 2. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению подвергли испытанию на растворимость in vitro с использованием искусственного желудочного сока USP (SGF) без пепсина в качестве среды растворения во время первых 2 часов испытания и затем искусственной кишечной жидкости USP (SIF) без панкреатина в качестве среды растворения в приборе IV USP (проточная ячейка).
Испытание 3. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению подвергли испытанию на растворимость in vitro с использованием искусственной кишечной жидкости USP (SIF) без панкреатина в качестве среды растворения в приборе IV USP (проточная ячейка).
Раствор USP SIF можно получить согласно способам, описанным в USP35-NF30. Для масштаба 1 л раствор SIF можно получить путем растворения 6,8 г одноосновного фосфата калия в 250 мл воды с последующим перемешиванием. Последовательно добавили 77 мл 0,2 N гидроксида натрия и 500 мл воды. рН полученного раствора доводили с помощью либо 0,2 N гидроксида натрия, либо 0,2 N соляной кислоты до значения рН 6,8 ± 0,1 с последующим разбавлением водой до 1000 мл. Раствор USP SGF можно получить согласно способам, описанным в USP35-NF30. Для масштаба 1 л раствор SGF можно получить путем растворения 2,0 г хлорида натрия (NaCl) в 7,0 мл соляной кислоты (НО) и требуемом количестве воды для объема 1000 мл.
Определенные профили растворимости для Составов А, В и С приведены на ФИГ. 1 (с использованием Испытания 1), ФИГ. 2 (с использованием Испытания 2) и ФИГ. 3 (с использованием Испытания 3). Все три состава показывают профили растворимости с замедленным высвобождением in vitro. Состав А микротаблеток 2 мм имеет более быстрый профиль высвобождения, чем Составы В и С мини-таблеток 4 мм.
Пример 3. Фармакокинетические профили in vivo
Составы А, В и С выбрали для исследования РК на собаках.
Самцов собак разделили на шесть испытательных групп и 1 контрольную группу с 4 собаками в каждой группе. Собакам в контрольной группе вводили одобренный на настоящее время состав Текдифера(r). Собакам в испытательных группах вводили Составы D, Е или F или другие составы ДМФ. Собак не кормили в течение ночи и 1 час после дозирования. Собакам вводили перорально 240 мг ДМФ в капсулах размера 0, а затем около 10 мл воды. В случае необходимости, чтобы быть уверенным в доставке капсулы, можно вводить вторую промывку около 10 мл воды.
У каждого животного собирали около 1 мл крови в 10 временных точках сбора крови: перед дозированием и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16 и 24 часа после дозирования. Кровь собирали через яремную вену в пробирки, содержащие антикоагулянт гепарин натрия. Перед сбором крови в каждую пробирку для сбора добавили 40 мкл водного раствора фторида натрия концентрации 250 мг/мл. Раствор NaF можно приготовить в день перед исследованием и хранить охлажденным между применениями и уравновешивать до температуры окружающей среды и перемешивать вихревым способом перед каждым применением. В качестве альтернативного места сбора крови можно использовать головную вену.
В каждой заданной протоколом точке времени 1 мл крови собирали в охлажденную пробирку с гепарином натрия / фторидом натрия и сразу перемешивали путем осторожного вращения пробирки от 5 до 7 раз для обеспечения однородного смешивания. Следует избегать интенсивного встряхивания для предотвращения гемолиза пробы крови. Пробу крови помещали во влажный лед или криогенный штатив. Пробы центрифугировали в течение 30 минут после сбора при 4 °С в течение 15 минут при 1500 х g. Отбирали равные аликвоты плазмы в криопробирки 1,8 или 2 мл и выдерживали на сухом льду перед хранением при температуре около -70 °С.
Затем плазму анализировали. Определяли количество ММФ в плазме с помощью LC-MS/MS с диапазоном калибровки 10 нг/мл - 5000 нг/мл с использованием 13С-ММФ в качестве внутреннего стандарта. При необходимости плазму можно разбавлять с разведением 1:10.
Как показано на ФИГ. 4, Состав А микротаблетки 2 мм имеет профиль РК, аналогичный одобренному на настоящее время составу Текдифера, который является составом таблеток немедленного высвобождения с кишечнорастворимой оболочкой. Данные показывают, что микротаблетки 2 мм не остались целыми для системы замедленного высвобождения, даже если испытание на растворимость показывает профиль высвобождения 6 ч.
В противоположность этому, Составы В и С показывают профили РК замедленного высвобождения (ФИГ. 5 и Таблица 2) с 80% высвобождением лекарства через 4,1 часа для Состава В и 9 часов для Состава С.
состав
ППК^ (AUCJ/D
[нг*ч*кг/мл/мг]
С /D
макс
[кг*нг/мл/мг]
^макс
[ч]
*1/2
[ч]
средн/медиан
ст.откл.
средн/медиан
ст.откл.
средн/медиан
ст.откл.
средн/медиан
ст.откл.
Состав В
836
161
2,0
1,0
Состав С
836
116
219
1,0
1,8
0,5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая: (i)
диметилфумарат в качестве активного вещества, при этом активное вещество присутствует
в количестве 30-90% от массы таблетки, и (ii) одну или более полимерную матрицу для
замедленного высвобождения, присутствующую в количестве 1-70% от массы таблетки,
при этом активное вещество распределено по всей матрице.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где активное вещество присутствует в количестве 40-80% по массе, а полимерная матрица для замедленного высвобождения присутствует в количестве 1-25% от массы таблетки.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где таблетка имеет среднее значение длины и ширины, равное 2-10 мм.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 2-8 мм, 2-7 мм или 2-6 мм.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 2,5-6,5 мм.
6. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 3,0-6,0 мм.
7. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 3,0-5,0 мм.
8. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 3,5-4,5 мм, 3,6-4,4 мм, 3,7-4,3 мм, 3,8-4,2 мм или 3,9-4,1 мм.
9. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 4,0 мм.
10. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 4,5-5,5 мм, 4,6-5,4 мм, 4,7-5,3 мм, 4,8-5,2 мм или 4,9-5,1 мм.
11. Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 5,5-6,5 мм, 5,6-6,4 мм, 5,7-6,3 мм, 5,8-6,2 мм или 5,9-6,1 мм.
10.
12. Фармацевтическая композиция по п. 3, Фармацевтическая композиция по п. 3, где среднее значение длины и ширины составляет 6,0 мм.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, где таблетка имеет толщину 1-3 мм.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где таблетка имеет толщину 1-2 мм.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14, где полимер для
замедленного высвобождения выбран из группы, состоящей из
гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС),
гидроксипропилцеллюлозы (НРС), поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленоксида
(РЕО), моностеарата глицерина, SoluPlus, поливинилового спирта (PVA), ацетосукцината
гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), этиленвинилацетата (EVA), метакрилатов
(Eudragit(tm)), ацетобутирата целлюлозы (CAB), ацетофталата целлюлозы (САР),
полиэтиленгликоля, поливинилацетата (PVAc), полилактида (PLA), полигликолида (PGA),
сополимеров PLA/PGA и поликапролактона (PCL), поливинилпирролидон-со-
винилацетата (Kollidon VA-64), полиуретанов, полимолочной кислоты, полигликолевой
кислоты, полиангидридимидов, поли(ангидридов-сложных эфиров),
полииминокарбонатов, полифосфазенов, сложных полифосфоэфиров, альгиновой кислоты,
сополимера карбомера, гомополимера карбомера, интерполимера карбомера, натрий-
карбоксиметилцеллюлозы, каррагинана, целлабурата, водной дисперсии этилцеллюлозы,
дисперсии этилцеллюлозы типа В, моноолеата глицерина, гуаровой камеди,
гидроксипропил бетадекса, дисперсии поливинилацетата, шеллака, альгината натрия,
крахмала, прежелатинизированного крахмала и прежелатинизированной
модифицированной ксантановой камеди.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где полимер для замедленного высвобождения представляет собой НРМС.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16, где активное вещество присутствует в количестве 60-70% от массы таблетки.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где активное вещество присутствует в количестве 65% от массы таблетки.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-18, где полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 5-20% от массы таблетки.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 10-20% от массы таблетки.
10.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 10% от массы таблетки.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 13% от массы таблетки.
23. Фармацевтическая композиция по п. 20, где полимер для замедленного высвобождения присутствует в количестве 17% от массы таблетки.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-23, в которой таблетка дополнительно покрыта кишечнорастворимой оболочкой.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, где кишечнорастворимая оболочка содержит вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, фталата гипромеллозы (НРМСР), ацетофталата целлюлозы.
26. Фармацевтическая композиция по п. 24, где кишечнорастворимая оболочка содержит сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где соотношение метакриловой кислоты к метилметакрилату в сополимере составляет от 0,8:1 до 1,2:1.
28. Фармацевтическая композиция по п. 26, где соотношение метакриловой кислоты к метилметакрилату в сополимере составляет около 1:1.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-28, в которой
кишечнорастворимая оболочка дополнительно содержит пластификатор.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29, где пластификатор выбран из группы, состоящей из ацетилтриэтилцитрата, бензилбензоата, касторового масла, хлорбутанола, диацетилированных моноглицеридов, дибутилсебацината, диэтилфталата, глицерина, маннита, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, пуллулана, сорбита, раствора сорбит сорбитана, триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата и витамина Е.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где пластификатор представляет собой триэтилцитрат.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, где молярное соотношение
триэтилцитрата к сополимеру метакриловой кислоты и метилметакрилата составляет 1:5.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 24-32, где кишечнорастворимая оболочка присутствует в количестве 1 -20% от массы таблетки.
34. Фармацевтическая композиция по п. 33, где кишечнорастворимая оболочка присутствует в количестве 10-15% от массы таблетки.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где кишечнорастворимая оболочка присутствует в количестве 12% от массы таблетки.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-35, где таблетка содержит наполнитель.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, где наполнитель выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленоксида, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля (PEG), поливиниловых спиртов, полиметакрилатов, крахмального клейстера, натрия крахмала, камеди, трагаканта, желатина, альгината, альгината натрия, альгиновой кислоты, целлюлозы, канделильского воска, карнаубского воска, кополивидона, бегената глицерина, водной лактозы, микрокристаллической целлюлозы (МСС), маннита, фосфата кальция, сахарозы, сорбита, ксилита, сополимера аминометакрилата, аммонийно-метакрилатного сополимера, дисперсии аммонийно-метакрилатного сополимера, карбоната кальция, безводного двухосновного фосфата кальция, дигидрата двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, сульфата кальция, целлабурата, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, ацетата целлюлозы, кукурузной патоки, сухой кукурузной патоки, декстратов, декстрина, декстрозы, вспомогательного вещества декстрозы, эритрита, дисперсии сополимера этилакрилата и метилметакрилата, фруктозы, изомальта, каолина, альфа-лактальбумина, лактита, безводной лактозы, моногидрата лактозы, карбоната магния, оксида магния, мальтита, мальтодекстрина, мальтозы, сополимера метакриловой кислоты, дисперсии сополимера метакриловой кислоты, дисперсии сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, полидекстрозы, полиэтиленгликоля, монокаприлата пропиленгликоля, пуллулана, симетикона, хлорида натрия, прежелатинизированного крахмала, прежелатинизированного модифицированного крахмала, кукурузного крахмала, гидроксипропилзамещенного кукурузного крахмала, прежелатинизированного гидроксипропилзамещенного кукурузного крахмала, горохового крахмала, гидроксипропилзамещенного горохового
33.
крахмала, прежелатинизированного гидроксипропилзамещенного горохового крахмала, картофельного крахмала, гидроксипропилзамещенного картофельного крахмала, прежелатинизированного гидроксипропилзамещенного картофельного крахмала, тапиокового крахмала, пшеничного крахмала, гидролизата гидрированного крахмала, прессованного сахара, кондитерского сахара, талька и трегалозы.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, где наполнитель представляет собой лактозу.
39. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 36-38, где наполнитель присутствует в количестве 1-50% от массы таблетки.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где наполнитель присутствует в количестве 10-40% от массы таблетки.
41. Фармацевтическая композиция по п. 39, где наполнитель присутствует в количестве 20-30% от массы таблетки.
42. Фармацевтическая композиция по п. 39, где наполнитель присутствует в количестве 20-25% от массы таблетки.
43. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая: (i)
диметилфумарат в качестве активного вещества, при этом активное вещество присутствует
в количестве 64%-66% от массы таблетки, (ii) наполнитель в количестве 23-25% от массы
таблетки; и (iii) одну или более полимерную матрицу для замедленного высвобождения,
присутствующую в количестве 9%-11% от массы таблетки, при этом среднее значение
ширины и длины таблетки составляет 3,5-4,5 мм; полимер для замедленного
высвобождения представляет собой НРМС и активное вещество распределено во всей
матрице, и при этом таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой, содержащей
сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, при этом соотношение
метакриловой кислоты к метилметакрилату составляет 1:1, а массовое процентное
содержание кишечнорастворимой оболочки составляет 11-13% от массы таблетки.
44. Фармацевтическая композиция по п. 43, где среднее значение ширины и длины таблетки составляет 3,6-4,4 мм, 3,7-4,3 мм, 3,8-4,2 мм или 3,9-4,1 мм.
45. Фармацевтическая композиция по п. 43, где среднее значение ширины и длины таблетки составляет 4,0 мм.
46. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая:^)
диметилфумарат в качестве активного вещества, при этом активное вещество присутствует
в количестве 64%-66% от массы таблетки, (ii) наполнитель в количестве 20-22% от массы
таблетки; и (ii) одну или более полимерную матрицу для замедленного высвобождения, присутствующую в количестве 12%-14% от массы таблетки, при этом среднее значение ширины и длины таблетки составляет 3,5-4,5 мм; полимер для замедленного высвобождения представляет собой НРМС и активное вещество распределено во всей матрице, и при этом таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой, содержащей сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, при этом соотношение метакриловой кислоты к метилметакрилату составляет 1:1, а массовое процентное содержание кишечнорастворимой оболочки составляет 11-13% от массы таблетки.
47. Фармацевтическая композиция по п. 46, где среднее значение ширины и длины таблетки составляет 3,6-4,4 мм, 3,7-4,3 мм, 3,8-4,2 мм или 3,9-4,1 мм.
48. Фармацевтическая композиция по п. 46, где среднее значение ширины и длины таблетки составляет 4,0 мм.
49. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 43-48, в которой
кишечнорастворимая оболочка дополнительно содержит пластификатор.
50. Фармацевтическая композиция по п. 49, где пластификатор представляет собой
триэтилцитрат.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, где молярное соотношение
триэтилцитрата к сополимеру метакриловой кислоты и метилметакрилата составляет 1:5.
52. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-51, в которой таблетка дополнительно содержит смазывающее вещество.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из бегеноил полиоксилглицеридов, стеарата кальция, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного кокосового масла, бегената глицерина, моностеарата глицерина, тристеарата глицерина, лауриновой кислоты NF32, стеарата магния, легкого минерального масла, миристиновой кислоты, гидрогенизированного пальмового масла, пальмитиновой кислоты, полоксамера, полиэтиленгликоля, полиоксил-10-олеилового эфира, полиоксил-15-гидроксистеарата, полиоксил-20-цетостеарилового эфира, полиоксил-35-касторового масла, гидрогенизированного полиоксил-40-касторового масла, полиоксил-40-стеарата, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80, бензоата калия, бензоата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарата натрия, стеарилфумарата натрия,
52.
сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, сорбитанмонопальмитата,
сорбитанмоностеарата, сорбитансесквиолеата, сорбитантриолеата, стеариновой кислоты, стеариновой кислоты, очищенного стеарата сахарозы, талька, гидрогенизированного растительного масла типа I и стеарата цинка.
54. Фармацевтическая композиция по п. 52, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
55. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 52-54, где смазывающее вещество присутствует в количестве 0,1-10% от массы таблетки.
56. Фармацевтическая композиция по п. 55, где смазывающее вещество присутствует в количестве 0,1-5% от массы таблетки.
57. Фармацевтическая композиция по п. 55, где смазывающее вещество присутствует в количестве 0,1-1% от массы таблетки.
58. Фармацевтическая композиция по п. 55, где смазывающее вещество присутствует в количестве 0,5% от массы таблетки.
59. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-58, в которой таблетка дополнительно содержит глидант.
60. Фармацевтическая композиция по п. 59, где глидант выбран из группы, состоящей из трехосновного фосфата кальция, силиката кальция, порошкообразной целлюлозы, оксида магния, силиката магния, трисиликата магния, диоксида кремния дентального типа, гидрофобного коллоидного диоксида кремния, коллоидного диоксида кремния, стеарата натрия и талька.
61. Фармацевтическая композиция по п. 59, где глидант представляет собой диоксид кремния.
62. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 59-61, где глидант присутствует в количестве 0,1-10% от массы таблетки.
63. Фармацевтическая композиция по п. 62, где глидант присутствует в количестве 0,1-5% от массы таблетки.
59.
64. Фармацевтическая композиция по п. 62, где глидант присутствует в количестве 0,1-1% от массы таблетки.
65. Фармацевтическая композиция по п. 62, где глидант присутствует в количестве 0,5% от массы таблетки.
66. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-65, где при подвергании испытанию на растворимость in vitro с использованием 0,1 N соляной кислоты в качестве среды растворения во время первых 2 часов испытания и затем искусственной кишечной жидкости USP без панкреатина в качестве среды растворения в приборе 2 USP, композиция имеет следующий профиль растворимости:
в течение первых 2 часов испытания высвобождается менее чем 10% по массе активного вещества в таблетке;
в течение первых 4 часов испытания высвобождается 30-70% по массе активного вещества в таблетке; и
в течение первых 7 часов испытания высвобождается 50-100% по массе активного вещества в таблетке.
67. Фармацевтическая композиция по п. 66, где она имеет следующий профиль растворимости:
в течение первых 2 часов испытания высвобождается менее чем 10% по массе активного вещества в таблетке;
в течение первых 4 часов испытания высвобождается 50-70% по массе активного вещества в таблетке; и
в течение первых 7 часов испытания высвобождается 90-100% по массе активного вещества в таблетке
68. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-65, где при подвергании испытанию на растворимость in vitro с использованием искусственного желудочного сока USP без пепсина в качестве среды растворения во время первых 2 часов испытания и затем искусственной кишечной жидкости USP без панкреатина в качестве среды растворения в приборе 4 USP, композиция имеет следующий профиль растворимости:
в течение первых 2 часов испытания высвобождается менее чем 10% по массе активного вещества в таблетке;
в течение первых 4 часов испытания высвобождается 15-25% по массе активного вещества в таблетке; и
в течение первых 9 часов испытания высвобождается 50-100% по массе активного вещества в таблетке.
69. Фармацевтическая композиция в форме капсулы, содержащей одну или более таблеток по любому из пп. 1-68.
70. Фармацевтическая композиция по п. 69, где капсула содержит от 5 до 30 таблеток.
71. Фармацевтическая композиция по п. 69, где капсула содержит от 14 до 20 таблеток.
72. Фармацевтическая композиция по п. 69, где капсула содержит 16 таблеток.
73. Способ лечения субъекта, имеющего рассеянный склероз, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-72.
74. Способ по п. 73, где субъекту вводят 240 мг активного вещества в сутки.
75. Способ по п. 73, где субъекту вводят 480 мг активного вещества в сутки.
76. Способ по любому из пп. 73-75, где субъекту вводят эффективное количество фармацевтической композиции перорально один раз в сутки.
77. Способ по любому из пп. 73-76, где субъекту вводят второе лекарственное средство.
78. Способ по п. 77, где второе лекарственное средство представляет собой модулятор Nrf-2.
79. Способ по любому из пп. 73-78, где субъект имеет рецидивирующую форму рассеянного склероза.
80. Способ по п. 79, где субъект имеет возвратно-ремиттирующий рассеянный склероз.
69.
ФИГ. 1
ФИГ. 2
ФИГ. 4
ФИГ. 5
(19)
(19)
(19)
120
1/5
120
1/5
2/5
2/5
