|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Предоставлены соединения формулы I  где R 1A -R 1E , R 2 -R 4 , R 5a , L и Х 1 -Х 3 обладают значениями, приведенными в описании, где соединения обладают противовоспалительной активностью (например, вследствие ингибирования одного или нескольких представителей: семейства ферментов митоген-активируемых протеинкиназ р38; Syk-киназы и представителей семейства тирозинкиназ Src), и обладают применением в терапии, включая применение в фармацевтических комбинациях, особенно при лечении воспалительных заболеваний, включающих воспалительные заболевания легких, глаз и кишечника.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Предоставлены соединения формулы I где R 1A -R 1E , R 2 -R 4 , R 5a , L и Х 1 -Х 3 обладают значениями, приведенными в описании, где соединения обладают противовоспалительной активностью (например, вследствие ингибирования одного или нескольких представителей: семейства ферментов митоген-активируемых протеинкиназ р38; Syk-киназы и представителей семейства тирозинкиназ Src), и обладают применением в терапии, включая применение в фармацевтических комбинациях, особенно при лечении воспалительных заболеваний, включающих воспалительные заболевания легких, глаз и кишечника.
Евразийское (21) 201790658 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.07.31
(22) Дата подачи заявки 2015.10.01
(51) Int. Cl. C07D 213/74 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61K 31/675 (2006.01)
A61K 31/7052 (2006.01)
C07D 213/80 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07H15/08 (2006.01) C07D 239/47 (2006.01)
C07D 413/12 (2006.01) C07D 453/02 (2006.01)
C07F 9/09 (2006.01) C07F 9/30 (2006.01)
C07F 9/32 (2006.01)
C07F 9/40 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАРИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ P38
(31) 1417344.7; 1510694.1
(32) 2014.10.01; 2015.06.18
(33) GB
(86) PCT/GB2015/052876
(87) WO 2016/051187 2016.04.07
(71) Заявитель: РЕСПАЙВЕРТ ЛИМИТЕД; ТОПАЙВЕРТ ФАРМА ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Бейкер Томас Мэттью, Файф Мэттью Колин Тор, Джоунс Джерент, Том Стефен Малкольм (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
где R1A-R1E, R2-R4, R5a, L и Х1-Х3 обладают значениями, приведенными в описании, где соеди- . нения обладают противовоспалительной активно- I стью (например, вследствие ингибирования одно- I го или нескольких представителей: семейства ферментов митоген-активируемых протеинкиназ р38; Syk-киназы и представителей семейства тирозин-киназ Src), и обладают применением в терапии, включая применение в фармацевтических комбинациях, особенно при лечении воспалительных заболеваний, включающих воспалительные заболевания легких, глаз и кишечника.
2420-540730ЕА/55 ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАРИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ Р38
Настоящее изобретение, в числе прочего, относится к соединениям, которые представляют собой противовоспалительное средство (например, вследствие ингибирования одного или нескольких представителей: семейства ферментов митоген-активируемых протеинкиназ р3 8 (такие соединения в настоящем документе обозначают как ингибиторы МАР-киназ р38), например, их подтипа альфа-киназы; Syk-киназы и семейства тирозинкиназ Src) . Изобретение также относится к применению таких соединений в терапии, включая монотерапию и способы комбинированного лечения, особенно при лечении воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания легких (такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD)), глаз (такие как увеит или сухой кератоконъюнктивит (болезнь сухих глаз, также известная как ксерофтальмия)) и желудочно-кишечного тракта (такие как болезнь Крона и язвенный колит).
Перечисление списка или обсуждение в настоящем описании ранее опубликованных документов не следует в обязательном порядке считать подтверждением того, что настоящий документ является частью предшествующего уровня техники или представляет собой общий уровень знаний.
Идентифицировано четыре изоформы МАРК р38 (альфа, бета, гамма и дельта, соответственно), где каждая демонстрирует уникальный профиль экспрессии в тканях. Изоформы альфа и бета МАРК р3 8 выявлены во всем организме, присутствуют во множестве различных типов клеток, и их ингибирует ряд ранее описанных низкомолекулярных соединений. Ранее производимые классы ингибиторов являлись высокотоксичными ввиду широкого распространения этих изоформ в тканях, что приводило к побочному действию соединений. Некоторые из недавно выявленных ингибиторов демонстрируют улучшенную селективность в отношении изоформ альфа и бета МАРК р3 8 и обладают более широкими пределами безопасности.
подержание хронического, длительного воспаления при заболеваниях человека, например, при тяжелой астме, COPD и воспалительном заболевании кишечника (IBD). Существует множество литературных источников, демонстрирующих, что МАР-киназу р38 активирует ряд провоспалительных цитокинов и что эта активация приводит к накоплению и высвобождению дополнительных провоспалительных цитокинов. Фактически, данные нескольких клинических исследований демонстрируют благоприятные изменения активности заболеваний у пациентов при лечении ингибиторами МАР-киназ р3 8. Например, у Smith описано ингибирующее действие ингибиторов МАР-киназ р38 на высвобождение TNFa (но не IL-8) из РВМС человека (Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404).
Также предложено применение ингибиторов МАР-киназ р3 8 при лечении COPD и IBD. Доказано, что низкомолекулярные ингибиторы, направленные против МАРК р3 8а/|3, являются эффективными в отношении снижения различных параметров воспаления в:
- клетках и тканях, получаемых у пациентов с COPD, которые в основном не чувствительны к кортикостероидам (Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404);
- препаратах биопсии пациентов IBD (Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115); и
- моделях на животных in vivo (Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al. , Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167).
Irusen с коллегами также предположил возможность вовлечения МАРК р38а/|3 в нечувствительность к кортикостероидам посредством снижения аффинности связывания рецепторов глюкокортикоидов (GR) в ядрах (Irusen, Е. et al. , J. Аллергия Clin. Immunol., 2002, 109:649-657). Описаны клинические исследования воспалительных заболеваний с использованием ряда ингибиторов МАР-киназ р38, включая AMG548, BIRB 796, VX702, SCI0469 и SCI0323 (Lee, М. R. and Dominguez, С. , Current Med. Chem., 2005, 12:2979-2994.). Однако основным препятствием, затрудняющим применение ингибиторов МАР-киназ р3 8 при лечении хронических воспалительных заболеваний человека, являлась токсичность, наблюдаемая у
COPD представляет собой патологическое состояние, при котором регистрируют, что лежащее в основе воспаление по существу устойчиво к противовоспалительному действию ингалируемых кортикостероидов. Таким образом, наилучшей стратегией при лечении COPD могла бы являться разработка средства, которое бы обладало собственным противовоспалительным действием и способностью увеличивать чувствительность тканей легких пациентов с COPD к ингалируемым кортикостероидам. Недавняя публикация Mercado et al. (2007; American Thoracic Society Abstract A56) демонстрирует, что сайленсинг МАРК р38у обладает потенциалом для восстановления чувствительности к кортикостероидам. Таким образом, у использования ингибитора МАР-киназ р38 при лечении COPD может существовать двойное положительное действие для пациентов.
Множество пациентов с диагностированными астмой или COPD
продолжают страдать от неконтролируемых симптомов и от
обострений их медицинского состояния, которые могут приводить к
госпитализации. Это происходит несмотря на использование
наиболее передовых доступных в настоящее время схем лечения
включающих комбинации продуктов ингалируемых кортикостероидов и
длительно действующих р-агонистов. Данные, накопленные в течение
последнего десятилетия, свидетельствуют, что наиболее вероятной
причиной, по которой происходит обострение, является
недостаточность применения эффективных мер против
обуславливающего заболевания воспалительного компонента в легких. Учитывая установленную эффективность кортикостероидов в качестве противовоспалительных средств и, в частности, ингалируемых кортикостероидов при лечении астмы, эти изыскания стимулировали интенсивные исследования. Итоговые исследования выявили, что нечувствительные к кортикостероидам воспалительные изменения в легких пациентов вызывают определенные неблагоприятные воздействия окружающей среды. Примером является
Ранее выявлено, что соединения, которые одновременно ингибируют активность киназ c-Src и Syk, являются эффективными средствами против репликации риновирусов (Charron, СЕ. et al., WO 2011/158042), и что соединения, которые ингибируют р59-НСК, эффективны против репликации вируса гриппа (Charron, СЕ. et al. , WO 2011/070369) . Взятые вместе с ингибированием МАРК р38 эти свойства являются особенно привлекательными свойствами, которыми должны обладать соединения, предназначенные для лечения пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания.
Определенные ингибиторы МАРК р3 8 также описаны в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса (Cass L. et al., WO 2011/158039).
Точная этиология IBD является неизвестной, но полагают, что оно обусловлено генетическими факторами и факторами окружающей среды, которые взаимодействуют, способствуя избыточному и плохо контролируемому воспалительному ответу слизистой, направленному против компонентов внутрикишечной микрофлоры. Этот ответ опосредован инфильтрацией воспалительных нейтрофилов, дендритных клеток и Т-клеток с периферии. р38 стала очевидной мишенью исследований в моделях IBD ввиду ее повсеместной экспрессии в воспалительных клетках. Исследования, в которых изучали эффективность ингибиторов р38 в моделях IBD на животных и в образцах биопсии человека, полученных у пациентов IBD, выявили, что р38 может являться мишенью при лечении IBD (Hove, Т. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115). Однако эти изыскания не полностью согласуются с другими группами, сообщающими об отсутствии действия ингибиторов р38 (Malamut G. et al. , Dig. Dis. Sci., 2006, 51:1443-1453). Клиническое исследование у пациентов с болезнью Крона с использованием ингибитора р38 альфа BIRB796 продемонстрировало потенциальное клиническое преимущество с улучшением уровней С-реактивного белка. Однако это улучшение было неустойчивым, возвращаясь к исходному уровню на неделе 8
(Schreiber, S. et al. , Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325334). Небольшое клиническое исследование, в котором изучали эффективность CNI-1493, ингибитора р38 и Jnk, у пациентов с тяжелой болезнью Крона, продемонстрировало значимое улучшение клинических показателей через 8 недель (Hommes, D. et al. Gastroenterology, 2002 122:7-14).
Известно, что Т-клетки играют ключевую роль в опосредовании
воспаления желудочно-кишечного тракта. Первая работа Powrie с
коллегами продемонстрировала, что перенос наивных СБ4+-клеток
животным с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID)
приводит к развитию колита, который зависит от присутствия
комменсальных бактерий (Powrie F. et al. Int. Immunol. 1993
5:1461-71). Кроме того, исследование мембран слизистой пациентов
с IBD продемонстрировало повышение уровня СБ4+-клеток, которые
представляли собой или Thl (IFNg/IL-2), или Th2 (IL5/TGFb),
преобладающих в зависимости от того страдал ли пациент болезнью
Крона, или язвенным колитом (Fuss IJ. et al. J. Immunol. 1996
157:1261-70.). Подобным образом, известно, что Т-клетки играют
ключевую роль в воспалительных нарушения глаз, где в нескольких
исследованиях продемонстрировали увеличенные уровни
ассоциированных с Т-клетками цитокинов (IL-17 и IL-23) в сыворотке пациентов с болезнью Бехчета (Chi W. et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008 49:3058-64) . В поддержку этих наблюдений Direskeneli с коллегами продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Бехчета в периферической крови присутствует увеличенное количество клеток ТЫ7 и сниженное количество клеток Трег (Direskeneli Н. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2011 128:665-6).
Одним из подходов к ингибированию активации Т-клеток является воздействие на киназы, которые вовлечены в активацию комплекса передачи сигнала от Т-клеточных рецепторов. Известно, что в этом пути ключевую роль играют киназы семейств Syk и Src, где киназы семейства Src, Fyn и Lck, являются первыми сигнальными молекулами, активируемыми ниже Т-клеточного рецептора в каскаде (Barber ЕК. et al. PNAS 1989, 86:3277-81). Они инициируют фосфорилирование тирозина Т-клеточного рецептора,
(Chan AC. et al. Science. 1994, 10; 264 (5165) :1599-601) .
Клиническое испытание у пациентов с ревматоидным артритом с использованием ингибитора Syk фостаматиниба продемонстрировало потенциал Syk в качестве мишени для противовоспалительного действия, где пациенты продемонстрировали улучшенный клинический исход и сниженные уровни IL-б и ММР-3 в сыворотке (Weinblatt ME. et al. Arthritis Rheum. 2008 58:3309-18) . Syk-киназа широко экспрессирована в клетках кроветворной системы, преимущественно в В-клетках и зрелых Т-клетках. Осуществляя взаимодействие через иммунорецепторные тирозиновые активирующие мотивы (ITAM), она играет важную роль в регуляции размножения Т-клеток и В-клеток, а также в опосредовании передачи сигнала с иммуннорецептров в воспалительные клетки. Активация Syk приводит к высвобождению IL-б и ММР - воспалительных медиаторов, повышение уровня которых, как правило, наблюдают при воспалительных нарушениях, включая IBD и ревматоидный артрит (Wang YD. et al World J. Gastroenterol. 2007; 13: 5926-5932, Litinsky I et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10).
В настоящее время также известно, что в дополнение к ключевой роли в событиях клеточной сигнализации, которые контролируют активность провоспалительных каскадов, киназные ферменты регулируют активность ряда клеточных функций, включая поддержание целостности ДНК (Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3: 155-168) и координацию сложных процессов клеточного деления. Фактически выявлено, что определенные ингибиторы киназ
(так называемых "киназ Olaharski") изменяют частоту формирования микронуклеуса in vitro (Olaharski, A. J. et al. , PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7), el000446; doi: 10 .1371/journal.pcbi.1000446) . Формирование микронуклеуса вовлечено или ассоциировано с нарушением процессов митоза и, таким образом, нежелательно. Выявлено, что особенно значимым фактором, который увеличивает вероятность того, что ингибитор киназы будет способствовать формированию микронуклеуса, является ингибирование киназы
гликогенсинтетазы За (GSK3a) Также опубликовано, что формированию микронуклеуса способствует ингибирование киназы GSK3|3 посредством РНКи (Tighe, A. et al. , ВМС Cell Biology, 2007, 8:34) .
Хотя неблагоприятные воздействия ингибирования киназ Olaharski, таких как GSK3a, можно ослаблять оптимизацией дозы и/или изменением маршрута введения молекулы, было бы целесообразно идентифицировать дополнительные терапевтически пригодные молекулы со слабым или незначительным ингибированием киназ Olaharski, таких как GSK3a, и/или со слабым или незначительным нарушением процессов митоза (например, как измеряют при анализе митоза).
В качестве ингибирующих одну или несколько киназ описаны различные соединения, включая производные мочевины. Примеры таких соединений можно найти в WO 99/23091, WO 00/041698, WO 00/043384, W0 00/055139, WO 01/36403, WO 01/4115, WO 02/083628, WO 02/083642, WO 02/092576, WO 02/096876, WO 2003/005999, WO 2003/068223, WO 2003/068228, WO 2003/072569, WO 2004/014870, WO 2004/113352, WO 2005/005396, WO 2005/018624, WO 2005/023761, WO 2005/044825, WO 2006/015775, WO 2006/043090, WO 2007/004749, WO 2007/053394, WO 2013/050756, WO 2013/050757, WO 2014/027209, WO 2014/033446, WO 2014/033447, WO 2014/033448, WO 2014/033449, WO 2014/076484, WO 2014/140582 WO 2014/162121, WO 2014/162122, WO 2014/162126 и WO 2015/092423. Дополнительные примеры можно найти в статьях, опубликованных в:
- Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616);
- J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; and 2010, 53, 5639-5655);
- Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 17, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391 и 2010, 20, 4819-4824);
- Curr. Top. Med. Chem. (2008, 8, 1452-1467);
- Bioorg. Med. Chem. (2010, 18, 5738-5748);
- Eur. J. Pharmacol. (2010, 632, 93-102);
- J. Chem. Inf. Model. (2011, 51, 115-129) и
Однако остается потребность в идентификации и разработке новых ингибиторов киназ, особенно альтернативных ингибиторам МАР-киназ р38, которые подходят для лечения воспаления. Особенно необходимы такие ингибиторы, которые обладают улучшенным терапевтическим потенциалом по сравнению с доступными в настоящее время терапевтическими средствами или, в частности, которые демонстрируют более высокий терапевтический индекс (например, ингибиторы, по меньшей мере с равной эффективностью и в одном или нескольких отношениях менее токсичных при соответствующей терапевтической дозе, чем предшествующие средства).
В данной работе авторы неожиданно выявили, что определенные замещенные анилином бензойную диарилкарбаматы ингибируют одну или несколько из МАР-киназ р38, киназ семейств Syk и Src и, таким образом, обладает хорошими противовоспалительными свойствами.
Таким образом, по первому аспекту изобретения предоставлено соединение формулы I,
где:
R1A представляет собой С1_6-алкокси, С1_6-алкил,
С2_6-алкенил, С2_6-алкинил, где
последние четыре группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1_2-алкила, галогена, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2 и С1_2-алкокси, Н, галоген, циано,
фенил или Het1, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила и С1-2-алкокси,
X X
N A
)-А ИЛИ )==N
RA1 RA1
где волнистые линии представляют точки связывания фенильного кольца;
А представляет собой О, S или N(RA2);
RA1 представляет собой Н, Ci-4-алкил или гидрокси;
RA2 представляет собой Н или Ci-4-алкил;
R1B представляет собой -NRXS (О) 2RY1, -C(0)NRXRY, Н, галоген, циано, -С1-4-алкилен-СЫ, -Ci-4-алкилен-ОН, -NRXRX1, -C(0)ORx, S(0)2NRxRY, -NRxC(0)RY, -NRX2S (0) 2NRXRY, -NRXP (0) RY1RY2, -NRXC (0) 0RY1 или Het1, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-2-алкила и Ci_ 2-алкокси;
Rx и Rxl независимо представляют собой Н или Ci-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2 и С1_2-алкокси, или Rx и Rxl вместе представляют собой С3_6-н-алкилен или С4_5-н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -0- или -N(RX2)-, или Rxl представляет собой Het1, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1_2-алкила и С1_2-алкокси;
RY, RY1 и RY2 независимо представляют собой С1_6-алкил, С3_7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1_2-алкила, галогена, гидрокси, 0Р(0)(0Н)2, С1-2-алкокси, С (О) ОН, С (О) О- (С^-алкила) и -N(Ra)(Rb), и/или где группа Het2 замещена одной или несколькими оксогруппами,
или RY представляет собой Н,
или Rx и RY вместе представляют собой Сз-б~н-алкилен или С4-5-н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -0-, -S(0)n- или -N(RX2) -;
Ra и Rb независимо представляют собой Н, метил или С (Rc) (Rd) -Ci-3-алкил, где часть Ci-з-алкила последней группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями гидрокси,
или Ra и Rb вместе представляют собой Сз-б~н-алкилен или С4-5-н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -О-, -S(0)m- или -N(RX2) -;
Rc и Rd независимо представляют собой Н или метил; каждая Rx2 независимо представляет собой Н или С^-алкил; Rlc и R1E независимо представляют собой Н, галоген, циано или метил;
при условии, что по меньшей мере одна из R1A, R1B, Rlc и R1E отличается от Н;
R1D представляет собой триметилсилил, С2_7-алкил, С2_7-алкенил, С2_7-алкинил, С3_7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1_2-алкила, галогена, циано, гидрокси, -ОР(О) (ОН)2 и С1_2-алкокси;
R2 и R3, вместе с атомами С, с которыми они связаны, формируют конденсированное фенильное или пиридильное кольцо, где последние два кольца являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-з-алкила, Ci_3-галогеналкила, циано и галогена,
или одна из R2 и R3 представляет собой Н, галоген, циано, Ci_ з-алкил или Ci-3-галогеналкил, а другая независимо представляет собой галоген, циано, Ci-3-алкил или Ci-3-галогеналкил,
или R2 и R3 комбинируют вместе с формированием Сз-5-алкилена или Сз-5-алкенилена, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-3-алкила, Ci-3-галогеналкила, циано и галогена;
X1 представляет собой N или СН;
L представляет собой прямую связь или С1-2-алкилен; X2 представляет собой CRZ или N; X3 представляет собой CR5b или N;
Rz представляет собой Н, галоген, циано, гидрокси, Ci-3-алкил или Ci-з-алкокси, где последние две группы являются необязательно
замещенными одним или несколькими атомами галогенов; R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-1CH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a, -Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a, где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e,
-Q3- [Ci-4-алкилен] o-i_Hetxl, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где группа Hetxl необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С3_6-циклоалкила, С1_3-алкокси и - [С (О) ] 0-1-С1_4-алкила, где часть Ci_4-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e,
-Q22-[Ci-4-алкилен] 0-1-фенил, где С^-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где фенильная группа замещена - [С (О) ] 0-1-С1_4-алкилом, где часть Ci-4-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e, и где фенильная группа необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С3_6-циклоалкила и Ci_3-алкокси,
-S (0)pR6b,
~ [Ci-4-алкилен] 0-i-CO2H,
Hetx2, где группа Hetx2 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-э-алкила и Ci-3-алкокси,
-COR6b,
-СН2ОН,
-СН2ОР(О) (ОН)2 или -Q4-P (О) (OR9) (R7) ;
Z независимо в каждом случае представляет собой О, C(0)N(R8) или N (R8) С (О) ;
R5a и R5b независимо представляют собой Ci-3-алкокси или С1-3-алкил, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогенов, или R5a и R5b независимо представляют собой -N(Re) (Rf) , Сг-з_алкинил, Н, циано, -C(0)NH2, гидрокси, галоген или -S (О) 0-2-С1_3-алкил;
R6a представляет собой 0R7a, -S (0) 0-2R7aa, N(R7b)R7c или C02H;
R6b представляет собой Ci-s-алкил, С3-8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2, Ci-3-алкила, Ci-3-алкокси, -С1-3-алкилен^6е и С02Н,
или R6b представляет собой -С^-алкилен-Не^, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С3_6-циклоалкила, Ci_3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила, где С1_3-алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими R6e,
или когда р представляет собой 1 или 2, R6b альтернативно может представлять собой ОН,
или когда р представляет собой 2, R6b альтернативно может представлять собой -N(R7b)R7c или -N (R7b) -С (О) -R7c;
R6e независимо в каждом случае представляет собой галоген, гидрокси, -ОР(0)(ОН)2, Ci-3-алкокси, -N(R9)(Rh) или -С02Н;
R7a-R7c независимо представляют собой Н или С^-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов или -С02Н,
или R7a представляет собой Р(0) (0Н)2 или Het3, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз_б_ циклоалкила, Ci-3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила, где С1-3-алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими R6e,
или R7b и/или R7c представляет собой - [Са-алкилен] - [Сь_ алкилен] -0R7d,
или R7b и R7c вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ароматической, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена,
а и b независимо представляют собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3, где сумма а и b составляет 2, 3 или 4;
R7d представляет собой Н или Ci-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов;
R7aa представляет собой -С (R7d) (R7e) -Ci-3-алкилен-ОН или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов или -СО2Н;
Q1 г Q2г Q22 и Q3 независимо представляют собой -С (О) N (R8)-, -О- или -S (О) 2N (R8)-, или Q1, Q2 и Q22 независимо представляют собой S (О) q;
Q4 представляет собой прямую связь или Ci-з-алкилен; n, m, р и q независимо представляют собой 0, 1 или 2; R6c, R6d, Re, Rf, Rg, Rh и R8 независимо представляют собой H или метил,
или R6c и R6d независимо представляют собой гидроксиметил;
R7 представляет собой Н, гидрокси, С^-алкил, С^-алкокси, С3_7-циклоалкил или фенил, где последние четыре группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-з-алкила и Ci-з-алкокси;
R9 представляет собой Н или С^-алкил, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогенов или фенилом, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С1-3-алкила и Ci-3-алкокси;
Hetxl и Hetx2 независимо представляют собой Hetla или Het3;
Het1 и Hetla в каждом случае независимо представляют собой 5- или б-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, где эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S; и
Het2 и Het3 в каждом случае независимо представляют собой 4-9-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной и является моноциклической или конденсированной или мостиковой бициклической, где эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S;
где эти соединения далее в настоящем документе могут быть указаны как "соединения по изобретению".
Фармацевтически приемлемые соли, которые можно указать, включают соли присоединения кислот и соли присоединения оснований. Такие соли можно формировать общепринятыми способами, например, посредством реакции формы свободной кислоты или свободного основания соединения формулы I с одним или несколькими эквивалентами соответствующей соли или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которых соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды стандартными способами (например, при пониженном давлении, посредством лиофилизации или посредством фильтрования). Соли также можно получать посредством обмена противоиона соединения формулы I в форме соли на другой противоион, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислот, получаемые из неорганических кислот и органических кислот, и соли, получаемые с металлами.
Во избежание неоднозначного толкования, соединения формулы I могут содержать указанные атомы в любой из их природных или неприродных изотопных форм. В этом отношении варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых:
(a) соединение формулы I не является изотопно-обогащенным или меченым в отношении любых атомов соединения; и
(b) соединение формулы I является изотопно-обогащенным или меченым в отношении одного или нескольких атомов соединения.
Указания в настоящем документе на "изотопное производное" относятся ко второму из этих двух вариантов осуществления. В конкретных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I является изотопно-обогащенным или меченым (в отношении одного или нескольких атомов соединения) одним или несколькими стабильными изотопами. Таким образом, соединения по изобретению,
Соединения формулы I могут демонстрировать таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем изобретения.
Если не указано иначе, алкильные группы и алкоксигруппы, как определено в настоящем документе, могут состоять из неразветвленной цепи или, когда присутствует достаточное количество (т.е. минимум три) атомов углерода, являться разветвленными. Конкретные алкильные группы, которые можно указать, включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил и трет-бутил. Конкретные алкоксигруппы, которые можно указать, включают, например, метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Если не указано иначе, циклоалкильные группы, как определено в настоящем документе, когда присутствует достаточное количество (т.е. минимум четыре) атомов углерода, могут являться частью циклической/ациклической группы.
Если не указано иначе, алкиленовые группы, как определено в настоящем документе, могут состоять из неразветвленной цепи или, когда присутствует достаточное количество (т.е. минимум два) атомов углерода, являться разветвленными. В конкретных вариантах осуществления изобретения алкилен относится к алкилену с неразветвленной цепью.
Если не указано иначе, точкой связывания арильной группы может являться любой атом циклической системы. Однако когда арильные группы являются бициклическими или трициклическими, они связаны с остальной молекулой посредством ароматического кольца. Сб-14~арильные группы включают фенил, нафтил и т.п. Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых арил представляет собой фенил.
Во избежание неоднозначного толкования, заместители оксо, которые могут присутствовать на гетероциклических группах, представляемых Het2, Het3 или N(R7b)R7c, могут быть связаны с любыми подходящими атомами в гетероциклическом кольце, включая,
когда позволяют валентности, атомы С, N и/или S в кольце (таким образом, формируя кетогруппы, группы N-оксидов, S(О) и/или S(0)2) .
Значения Hetla, которые можно указать, включают имидазолил (например, имидазол-4-ил) и тетразолил (например, тетразол-5-ил) .
Значения Het2, которые можно указать, включают пиперазинил (например, пиперазин-1-ил), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил) и пирролидинил (например, пирролидин-1-ил).
Значения Het3, которые можно указать, включают
дигидропиридинил (например, 1, 2-дигидропиридин-1-ил) ,
гомоморфолинил (например, гомоморфолин-4-ил), морфолинил
(например, морфолин-4-ил), гомопиперазинил (например,
гомопиперазин-1-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил),
пиперидинил (например, пиперидин-1-ил или пиперидин-4-ил),
пиранил (например, пиран-2-ил или пиран-3-ил), пиридинил
(например, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), пирролидинил
(например, пирролидин-1-ил), тиоморфолинил (например,
тиоморфолин-4-ил) и хинуклидинил (например, хинуклидин-4-ил).
Если не указано иначе, термин "галоген" включает указание на фтор, хлор, бром или йод, в частности на фтор, хлор или бром, особенно фтор или хлор.
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых: (a) R1A представляет собой
С1-б-алкокси, С1-б-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, где последние четыре группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила, галогена, гидрокси, и С1-2-алкокси,
Н, галоген, циано,
фенил или Het1, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила и С1-2-алкокси,
или R1A и R1B вместе представляют собой структурный фрагмент, выбранный из следующего
где волнистые линии представляют точки связывания фенильного кольца;
(b) Rx и Rxl независимо представляют собой Н или Ci-6-алкил, или Rx и Rxl вместе представляют собой Сз-б~н-алкилен или С4-5-Н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -О- или -N(RX2)-, или Rxl представляет собой Het1, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-2-алкила и С1-2-алкокси;
(c) RY, RY1 и RY2 независимо представляют собой Ci-6-алкил, Сз_ 7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила, галогена, гидрокси, Ci_ 2-алкокси, С (О) ОН, С (О) О-(Ci-4-алкила) и -N(Ra) (Rb) , и/или где эта группа Het2 замещена одной или несколькими оксогруппами,
или RY представляет собой Н,
или Rx и RY вместе представляют собой С3_6-н-алкилен или С4_5-н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -0-, -S(0)n- или -N(RX2) -;
(d) R1D представляет собой триметилсилил, С2_7-алкил, С2_7-алкенил, С2_7-алкинил, С3_7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1_2-алкила, галогена, циано, гидрокси и С1_2-алкокси;
(e) X3 представляет собой CR5b;
(f) R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-O] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a, где Ci-5-алкиленовая группа
необязательно замещена оксо,
-Q3-[Ci-4-алкилен] o-i-Het3, где группа Het3 необязательно
замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из
-S (0)pR6b, -C02H, Hetla, -COR6b или -CH2OH;
(g) R6a представляет собой 0R7a, N(R7b)R7c или C02H;
(h) R6b представляет собой Ci-s-алкил, С3-8-Циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, Ci-з-алкила и С1_3-алкокси;
(i) R7a-R7c независимо представляют собой Н или С^-алкил,
необязательно замещенный одним или несколькими атомами
галогенов,
или R7a представляет собой Р(0) (0Н)2,
или R7b и/или R7c представляет собой - [Са-алкилен] - [Сь-алкилен] -0R7d,
или R7b и R7c вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ароматической, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-4-алкила, Ci-4-алкокси и Ci-4-гидроксиалкила;
(j) R6c и R6d независимо представляют собой Н или метил; и (k) R5a и R5b независимо представляют собой Ci-3-алкокси или Ci-3-алкил, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогенов, или R5a и R5b независимо представляют собой -N(Re) (Rf) , С2-з-алкинил, Н, циано, -C(0)NH2, гидрокси или галоген.
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых к соединениям формулы I применяют одно или несколько из следующих определений:
(al) R1A представляет собой С1_6-алкокси, С1_6-алкил, С2_6
алкенил, С2-б~алкинил, где последние четыре группы замещены 0Р(0)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-2-алкила, галогена, гидрокси, -0Р(0) (ОН) 2 и С1-2-алкокси;
(Ы) Rx или Rxl представляет собой Ci-6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -0Р(0) (ОН) 2 и С1-2-алкокси;
(cl) RY, RY1 и RY2 независимо представляют собой Ci-6-алкил, С3_7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп замещены -0Р(0)(0Н)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С^-алкила, галогена, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2, С1_2~алкокси, С (О) ОН, C(0)0-(Ci_4-алкила) и -N(Ra) (Rb) , и где группа Het2 необязательно дополнительно замещена одной или несколькими оксогруппами;
(dl) R1D представляет собой С2-7_алкил, С2-7_алкенил, С2-7~ алкинил, С3_7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп замещены -0Р(0)(0Н)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С^-алкила, галогена, циано, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2 и С1_2~алкокси;
(el) X3 представляет собой N;
(fl) R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a, в которой Z по меньшей мере в одном случае представляет собой C(0)NH или NHC(О);
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a, где Ci-5-алкиленовая группа замещена R6e и необязательно дополнительно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e,
-Q3- [Ci-4-алкилен] 0-i-Hetla, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где группа Hetla необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С3-б~ циклоалкила, Ci-э-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила, где часть С1-3-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e;
-Q3- [Ci-4-алкилен] о-1-Het3, где Ci-4-алкиленовая группа замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где группа Het3
необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила, С1-3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила, где часть Ci-3-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e;
-Q3- [Ci-4-алкилен] о-1-Het3, где группа Het3 замещена
С3-б_Циклоалкилом,
Ci-3-алкилом, замещенным галогеном, Ci-3-алкокси, -N(Rg) (Rh) или -СО2Н и необязательно дополнительно замещенным одной или несколькими Re или
-С (О)-Ci-з-алкилом, где часть Ci-з-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e,
и, где эта группа Het3 необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С3_6-циклоалкила, С1_3-алкокси и - [С (О) ] o-i~Ci_3-алкила, где часть Ci-з-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e,
Hetla замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-з-алкила и Ci_3-алкокси,
Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci_3-алкила и С1_3-алкокси,
-СН2ОР(О) (ОН)2 или
-Q4-P (О) (OR9) (R7) (например, -Р (О) (OR9) (R7) ) ; (gl) R4 представляет собой
-Q3-[Ci-4-алкилен] 0-i-Hetxl, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где группа Hetxl замещена - [С (О) ] 0-1_С4-алкилом, где часть С4-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e, и где группа Hetxl необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С3-6-циклоалкила, Ci-3-алкокси и [С (О) ] o-i-Ci-4-алкила, где часть Ci-4-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e,
-Q22-[Ci-4-алкилен] 0-1-фенил, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и
где фенильная группа замещена - [С (О) ] 0-1_С1-4-алкилом, где часть Ci-4-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e, и где фенильная группа необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила и С1-3-алкокси,
-С1-4-алкилен-С02Н,
(hi) R6a представляет собой -S (О) о-2^7аа; (il) R6b представляет собой
С1_8-алкил, С3_8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп замещены -0Р(0) (0Н)2, -С1_3-алкилен^6е или С02Н и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -0Р(0)(0Н)2, CV з-алкила, Ci-з-алкокси, -С1_3-алкилен^6е и С02Н или
-С1_4-алкилен-Не^, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С3_6-циклоалкила, С1_3-алкокси и - [С (О) ] o-i~Ci_3-алкила, где Ci-з-алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими R6e,
или когда р представляет собой 1 или 2, R6b альтернативно может представлять собой ОН
или когда р представляет собой 2, R6b альтернативно может представлять собой -N(R7b)R7c или -N (R7b) -С (О) -R7c;
(jl) R7a представляет собой Het3, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила, С1-3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила, где Ci-3-алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими R6e;
(kl) R7a, R7aa, R7b и/или R7c представляет собой Ci-4-алкил, замещенный -C02H;
(11) R6c и/или R6d представляет собой гидроксиметил; (ml) R5a и/или R5b представляет собой -S (О) 0-2_С1-3-алкил.
В частности, варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых применен любой один или несколько из (el), (gl), (kl) и (ml) выше.
Другие варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых:
(1) X3 представляет собой CR5b;
(2) R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a, где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e,
-Q3- [Ci-4-алкилен] o-i_Hetxl, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где группа Hetxl необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила, Ci-з-алкокси и - [С (О) ] 0-1_С1_3-алкила, где часть Ci_3-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e,
-S (0)pR6b,
-C02H,
Hetx2, где группа Hetx2 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-з-алкила и Ci-з-алкокси,
-COR6b,
-СН2ОН,
-СН2ОР(О) (ОН)2 или -Q4-P (О) (OR9) (R7) ;
(3) R7a-R7c независимо представляют собой Н или Ci-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов,
или R7a представляет собой Р(0) (ОН)2 или Het3, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз_б_ циклоалкила, Ci-3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила, где С1-3-алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими R6e,
или R7b и/или R7c представляет собой - [Са-алкилен] - [Сь_ алкилен] -0R7d,
или R7b и R7c вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является
полностью насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ароматической, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-4-алкила, Ci-4-алкокси и Ci-4-гидроксиалкила;
(4) R7aa представляет собой -С (R7d) (R7e) -Ci-3-алкилен-ОН или Ci-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов; и
(5) R5a и R5b независимо представляют собой Ci-з-алкокси или Ci-з-алкил, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогенов, или R5a и R5b независимо представляют собой -N(Re) (Rf) , С2_3-алкинил, Н, циано, -C(0)NH2, гидрокси или галоген.
В частности, такие другие варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых применяют все (1)-(5) выше и применяют любой один или несколько из (al)-(dl), (fl), (hl)-(jl) и (11) .
Конкретные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых, в соединении формулы I R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-1CH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a, где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e,
-Q3- [Ci-4-алкилен] 0-i-Hetxl, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где группа Hetxl необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз_б_ циклоалкила, Ci-3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-4-алкила (например, [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила) , где часть Ci-4-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e,
-Q22-[Ci-4-алкилен] 0-1-фенил, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где фенильная группа замещена - [С (О) ] 0-1-С1_4-алкилом, где часть
С1-4~алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e, и где фенильная группа необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила и С1-3-алкокси,
-S (0)pR6b,
-С1-4-алкилен-С02Н (например, -С02Н) ,
Hetx2, где группа Hetx2 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-з-алкила и Ci-з-алкокси,
-COR6b,
-СН2ОН,
-СН2ОР(О) (ОН)2 или -Р (О) (OR9) (R7) .
Другие варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых в соединении формулы I R4 представляет собой -Ci-з-алкилен-Р (О) (OR9) (R7) .
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых к соединениям формулы I применяют одно или несколько из следующих определений:
(a) R1A представляет собой Ci-4-алкокси, Ci-4-алкил, С2-4-алкенил или С2-4-алкинил, где последние четыре группы являются необязательно замещенными одним или несколькими галогеновыми заместителями, или R1A представляет собой Н, галоген или циано;
(b) R1B представляет собой -NRXS (О) 2RY1, -C(0)NRXRY, Н, галоген, циано, -С1-2-алкилен-СЫ, -С1-2-алкилен-0Н, -S(0)2NRxRY, NRxC(0)RY, -NRX2S (О) 2NRXRY или Het1, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, метила и метокси;
(c) Rx представляет собой Н или Ci-3-алкил, необязательно замещенный гидрокси или -0Р(0)(ОН)2 (например, Rx представляет собой Н или Ci-3-алкил) ;
(d) RY и RY1 независимо представляют собой Ci-4-алкил, С4-6-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть
(a)
групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, галогена, гидрокси, ОР(0)(ОН)2, метокси, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, С (О) ОН и С(0)ОСН3 (например, одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, галогена, гидрокси, метокси, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, С (О) ОН и С (О) ОСН3) ,
или RY представляет собой Н,
или Rx и RY вместе представляют собой С4-5-н-алкилен необязательно, прерванный между С2 и СЗ посредством -О- или -N(RX2) -;
(e) каждая из Rx2 независимо представляет собой Н или метил;
(f) Rlc и R1E независимо представляют собой Н или галоген;
(g) R1D представляет собой триметилсилил, С2_5-алкил, С2_5-алкенил, С2_5-алкинил, С3_6-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, галогена, циано, гидрокси и метокси;
(h) R2 и R3, вместе с атомами С, с которыми они связаны, формируют конденсированное фенильное кольцо, где это кольцо необязательно замещено одной или несколькими галогеновыми группами,
или одна из R2 и R3 представляет собой Н, галоген, циано, метил или галогенметил, а другая независимо представляет собой галоген, циано, метил или галогенметил,
или R2 и R3 комбинируют вместе с формированием С3-4-алкилена или С3-4-алкенилена, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, галогенметила, циано и галогена;
(i) X1 представляет собой N или СН;
(j) L представляет собой СН2 или, в отдельных случаях, прямую связь;
(k) X2 представляет собой N или, в отдельных случаях, CRZ;
(1) Rz представляет собой галоген, циано, метил или метокси, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогенов, или, в отдельных случаях, Rz представляет собой Н;
(m) X3 представляет собой CR5b; (n) R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (CH2) 0-1-CH2-Z] i-6-CH2CH2-R6a
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-4-алкилен] -R6a, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e
(например, одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и -N(Rg) (Rh) ) ,
-Q3- [Ci-4-алкилен] 0-i-Hetxl, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e
(например, одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -N(Rg) (Rh) и -С02Н) , и где группа Hetxl необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-з-алкила, Ci-3-алкокси, Ci-з-гидроксиалкила, С3_5-циклоалкила и -С (О) -Ci-з-алкила, где часть Ci-з-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e (например, одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -N(Rg) (Rh) и -С02Н)
-S (О) 0-2R6b, С02Н,
Hetla, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, метила и метокси,
Het3, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, гидрокси и метил, -COR6b или
-Q4-P (О) (OR9) (R7) (например, -Р (О) (OR9) (R7) ) (например, R4 представляет собой -Q1- [С (R6c) (R6d) -СН2-О] i-6-CH2CH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-4-алкилен]-R6a, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо,
-Q3-[Ci-4-алкилен] o-i-Het3, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, метила, метокси и С1-2-гидроксиалкила,
-S (О) 0-2R6b,
Hetla, или
(о) R5a и R5b независимо представляют собой С1-2-алкокси или С1-2~алкил, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогенов, или R5a и R5b независимо представляют собой -N(CH3)2, С2-з-алкинил, Н, циано или галоген;
(р) R6a представляет собой С02Н или, в отдельных случаях, 0R7a или N (R7b) R7c;
(q) R6b представляет собой
Het2, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, метила, метокси, С02Н и -С1_3-алкилен^6е (где R6e является такой, как определено выше в настоящем документе или, в отдельных случаях, представляет собой гидрокси или -N(Rg) (Rh) )
Ci-4-алкил или С4_6-циклоалкил, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, метила и метокси
или когда р представляет собой 1 или 2, R6b альтернативно может представлять собой ОН
или когда р представляет собой 2, R6b альтернативно может представлять собой -N(H)R7c или -N (Н)-С (О)-R7c
(например, R6b представляет собой С^-алкил или С4_6-циклоалкил, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, метила и метокси);
(г) R7 представляет собой Н, гидрокси, Ci-з-алкил или фенил; (s) R9 представляет собой Н или Ci-з-алкил (например, этил); (t) R7a представляет собой
Het3, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, С1-3-алкила и Ci-3-гидроксиалкила или, в отдельных случаях, Н
Ci-3-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов, или
замещенную одним или несколькими атомами галогенов,
или R7b представляет собой Н или метил, a R7c представляет собой - [Ci-3-алкилен]-CH2-OR7d,
или R7b и R7c, вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 5-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ароматической, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, метила, метокси и Ci-з-гидроксиалкила;
(v) R7d представляет собой Н или С1_2-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
(w) Q1, Q2 и Q3 независимо представляют собой C(0)NR8, S (О) i_ 2, S(0)2NR8 или О (например, Q1, Q2 и Q3 независимо представляют собой О, C(0)NR8 или S(0)2NR8 или Q1 и Q2 независимо представляют собой S(0)2 или S(О));
(х) Q4 представляет собой СН2 или, в отдельных случаях, прямую связь;
(z) R6c, R6d и R8 независимо представляют собой Н или метил, или R6c и R6d независимо представляют собой гидроксиметил;
(z) Het1 и Hetla в каждом случае независимо представляют собой 5- или б-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, где эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S;
(аа) Het2 и Het3 в каждом случае независимо представляют собой 5-8-членную (например, 5- или б-членную) гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, где эта группа является моноциклической или конденсированной или мостиковой бициклической, и где группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S.
Другие варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых, когда R4 представляет собой -С (О) N (R8)-С (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -N(R7b)R7c, где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксо
0R7d,
или R7b и R7c вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ароматической, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-4-алкила, С^-алкокси и С^-гидроксиалкила
или, когда R1B представляет собой -C(0)NRxRY, Н, галоген, циано, -С1_4-алкилен-СЫ, -С^-алкилен-ОН, -NRXRX1, -C(0)ORx, S(0)2NRxRY, -NRxC(0)RY, -NRXP (0) RY1RY2 или Het1, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1_2-алкила и С1_2-алкокси, R7b и/или R7c альтернативно может представлять собой Н или С^-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов
(например, когда R4 представляет собой -C(0)N(R8)-С (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -N (R7b) R7c, где СЬ5-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, тогда R7b и/или R7c представляет собой - [Са-алкилен] - [Сь-алкилен] -0R7d, или R7b и R7c вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ароматической, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-4-алкила, Ci-4-алкокси и Ci-4-гидроксиалкила) .
где R1A-R1E, R2-R4, R5a, R5b, L, X1 и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе.
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых к соединениям формулы I применяют одно или несколько из приводимых ниже определений, и они являются 1а:
(a) R1A представляет собой С1_2-алкокси (например, метокси) , необязательно замещенную одним или несколькими галогеновыми заместителями, или R1A представляет собой Н;
(b) R1B представляет собой -N (Rxx) S (О) 2RY1, -С (О) N (Rxx) RY, -N(H)C(0)RYY или, в отдельных случаях, -N (Н) S (О) 2RY1, -C(0)N(H)RY, -S (О) 2N (Н) RY, -N(H)C(0)RY или -N (H) S (О) 2NRXRY;
(c) Rxx представляет собой -СН2СН2-ОР (О) (ОН)2 или, в
отдельных случаях, -СН2СН2-ОН;
(d) Rx представляет собой Н или метил;
(e) RY и RY1 независимо представляют собой С1_2-алкил (например, метил),
или RY представляет собой Н,
или Rx и RY вместе представляют собой С4-5-н-алкилен, необязательно прерванный между С2 и СЗ посредством -О- или -N(RX2) -;
(f) RYY представляет собой Ci-з-алкил, замещенный гидрокси или -ОР(О)(ОН)2 (например, метил, замещенный гидрокси или, в отдельных случаях, -ОР(О)(ОН)2);
(g) Rx2 представляет собой Н или метил;
(h) обе Rlc и R1E представляют собой Н;
(i) R1D представляет собой триметилсилил, Сз-5-алкил
(например, С4-алкил, такой как трет-бутил) , Сз-5-алкинил или Het2, где последние три группы являются необязательно замещенными циано, гидрокси или метокси, и/или где эта группа Het2 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из метила и галогена;
(j) R2 и R3, вместе с атомами С, с которыми они связаны, формируют конденсированное фенильное кольцо, или обе R2 и R3 представляют собой хлор;
(k) X1 представляет собой N или, в отдельных случаях, СН;
(1) L представляет собой прямую связь;
(m) X2 представляет собой CRZ;
(n) Rz представляет собой Н;
(о) R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-i-CH2-Z] ^-CH.CH.-R^,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-4-алкилен] -R6a, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси и -N(Rg) (Rh) ,
-Q3-[Ci-4-алкилен] o-i_Hetxl, где С^-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, -N(Rg) (Rh) и -С02Н, и где группа Hetxl необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci_3-алкила, Ci-3-алкокси, Ci-3-гидроксиалкила, С3-5-циклоалкила и С (О)-Ci-3-алкила, где часть Ci-3-алкила последней группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, -N(Rg) (Rh) и -С02Н
-S (О) i-2R6b,
Hetla, необязательно замещенную метилом или гидрокси,
Het3, необязательно замещенную оксо,
С02Н,
-COR6b или -Р(0) (OR9) (R7) ;
(например, R4 представляет собой -Q1- [С (R6c) (R6d) -СН2-О] i-3-CH2CH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-3-алкилен]-R6a, где Ci-3-алкиленовая группа необязательно замещена оксо,
-С (О) NR8- [Ci-4-алкилен] 0-i_Het3, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, метила, метокси и Ci-2-гидроксиалкила,
-S (О) i-2R6b,
тетразолил, или
С02Н);
(р) R5a и R5b независимо представляют собой Н или Ci-2-алкокси (например, метокси) , или R5a представляет собой ОН, галоген, Ci-2-алкил или, в отдельных случаях, -N(CH3)2, этинил или циано;
(q) Z независимо в каждом случае представляет собой C(0)NH, NHC(O) или, в отдельных случаях, О (например, все случаи Z представляют собой C(0)NH, NHC(O) или, в отдельных случаях, О);
(г) R6a представляет собой С02Н или, в отдельных случаях, 0R7a или N (R7b) R7c;
(s) R6b представляет собой
Het2, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, С02Н, гидроксиметила и -CH2CH2-N (R9) (Rh) ,
Ci-з-алкил (например, метил)
или когда р представляет собой 1, R6b альтернативно может представлять собой ОН
или когда р представляет собой 2, R6b альтернативно может представлять собой -NH2 или -N (Н) -С (О) -Ci-2-алкил
(например, R6b представляет собой Ci-3-алкил (например, метил);
(t) R6c и R6d независимо представляют собой Н, метил или гидроксиметил (например, R6c представляет собой Н, метил или гидроксиметил, a R6d представляет собой Н, или обе R6c и R6d представляют собой гидроксиметил)
или, в отдельных случаях, R6c, a R6d независимо представляют собой метил или, в отдельных случаях, Н (например, обе R6c, a R6d представляют собой Н, или R6c представляет собой метил, a R6d представляет собой Н);
(u) R7 представляет собой Н, гидрокси, этил, фенил или, в отдельных случаях, метил;
(v) R9 представляет собой Н или этил;
(w) R7a представляет собой
Het3, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, метила и гидроксиметила или, в отдельных случаях,
Н, метил или Р(0)(0Н)2;
(х) R7b и R7c независимо представляют собой Н или метил, или R7b представляет собой Н или метил, a R7c представляет собой - [С1-2~алкилен]-CH2-OR7d,
или R7b и R7c, вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 5-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, оксо, метила и CV 2-гидроксиалкила;
(у) R7d представляет собой Н или С1_2-алкил;
(z) Q1, Q2 и Q3 независимо представляют собой C(0)NR8, S(0)2, S (О) , S (О) 2NR8 или О;
(k) R8 представляет собой Н или метил;
(l) Rg и Rh независимо представляют собой Н или метил (например, обе Rg и Rh представляют собой Н или метил);
(ac) Hetla представляет собой 5- или б-членную
гетероциклическую группу, которая является полностью
ароматической, где эта группа содержит атом N и необязательно
содержит один-три дополнительных гетероатома, выбранных из N, О
и S (например, Hetla представляет собой имидазолил или
тетразолил);
(ad) Het2 и Het3 в каждом случае независимо представляют
собой 5-8-членную (например, 5- или б-членную моноциклическую
группу, или 8-членную мостиковую бициклическую группу)
гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной
или частично ненасыщенной, где эта группа является
моноциклической или является мостиковой бициклической, и где
группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N, О и S.
Дополнительные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых соединение формулы I или 1а представляет собой соединение формулы lb,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, где R1A, R1B, R1D, R4, R5a, R5b, X1 и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе.
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых к соединениям формулы I применяют одно или несколько из приводимых ниже определений, и они являются 1а и lb:
(a) R1A представляет собой Н или, в отдельных случаях,
метокси;
(b) R~B представляет собой -N (СН2СН2ОН) S (О) 2СН3,
N[CH2CH2OP (О) (ОН) 2] S (О) 2СН3 -С (О) N (Н)-СН2СН2-ОН, -N (Н) С (О) СН2ОН, -
N(Н)С(О)СН2ОР(О) (ОН)2 или, в отдельных случаях, -N(Н)S (О)2СН3 или
-С(О)NH2;
(c) R1D представляет собой С4-алкил, такой как трет-бутил;
(d) X1 представляет собой N или, в отдельных случаях, СН;
(e) X2 представляет собой CRZ;
(f) Rz представляет собой Н;
(g) R4 представляет собой
-Q1- [С (Н) (R6c) -CH2-Z] 1_3-CH2CH2-R6a,
-С (О) NH- [СН2СН2СН2-0] - [СН2 (СН2) 0-iCH2-O] 0-i-CH2CH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-4-алкилен] -R6a, где С1_3-алкиленовая группа
необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими
замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-з-алкила (например, метила, этила или изопропила) , метокси, Сз-4-циклоалкила (например, циклопропила) , С1-2-гидроксиалкила и -С (О)-Ci-3-алкила, где часть Ci-3-алкила последней группы замещена гидрокси, -N(Rg) (Rh) или -С02Н,
-С (О) Ш-С1-4-алкилен-Не1;1а, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена С02Н, -S (О) 1_2СНз, -S(О)ОН, -S (0)2NH2,
-S (О) 2NH-C (О) -С1-2-алкилом, Hetla,
Het3, необязательно замещенную оксо, С02Н,
-С(О)-Het3, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, С02Н, гидроксиметила и -CH2CH2-N (Rg) (Rh) ,
-Р (О) (0-CH2CH3) (R7) или
-Р(0) (ОН) (R7) ;
(например, R4 представляет собой
-Q1- [С (Н) (R6c) -СН2-0] i-3-CH2CH2-R6a (например, -Q1-[С (Н) (R6c)-CH2-0] i-2-CH2CH2-R6a) ,
-Q2-C (Н) (R6c) - [Ci-3-алкилен] -R6a, где Ci-3-алкиленовая группа необязательно замещена оксо,
-С (О) NH-[Ci-4-алкилен] o-i-Het3, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, метила и метокси,
-S (О) 1-2СН3 или
С02Н);
(h) R5a и R5b независимо представляют собой Н, метил, метокси, гидрокси, этинил, циано, галоген или -N(CH3)2
или, в отдельных случаях, R5a и R5b независимо представляют собой Н или метокси, или R5a представляет собой этинил или циано (например, обе R5a и R5b представляют собой Н, обе представляют собой метокси или, в отдельных случаях, R5a представляет собой
циано или метокси, a R5b представляет собой Н);
(i) R6a представляет собой С02Н или, в отдельных случаях, 0R7a или N (R7b) R7c;
(j) R6c представляет собой Н, метил или гидроксиметил, a R6d представляет собой Н, или обе R6c и R6d представляют собой гидроксиметил (например, R6d представляет собой Н, a R6c представляет собой метил или, в отдельных случаях, Н);
(k) R7a представляет собой
Het3, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси и гидроксиметила или, в отдельных случаях,
Н, метил или Р(0)(0Н)2
(например, R7a представляет собой Н или, в отдельных случаях, метил);
(1) R7b и R7c независимо представляют собой Н или метил,
или R7b представляет собой Н или метил, a R7c представляет собой -CH2CH2-OR7d,
или, в отдельных случаях, R7b и R7c, вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 5-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, метила и Ci-2-гидроксиалкила ;
(m) R7d представляет собой Н или метил;
(n) R7 представляет собой этил или, в отдельных случаях, метил;
(о) Q1, Q2 и Q3 независимо представляют собой S(0)2, S (О) , S(0)2NR8, О, C(0)N(CH3) или, в отдельных случаях, C(0)NH;
(р) R8 представляет собой Н или, в отдельных случаях, метил;
(q) Het3 представляет собой 5-7-членную (например, а 5- или, в отдельных случаях, б-членную) гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, где эта группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N, О и S.
Определенные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы I, 1а или lb, в которых R5b представляет собой Н, a R5a отличается от Н (например, представляет собой метил, метокси, гидрокси, этинил, циано, галоген или -N(CH3)2) •
Другие определенные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы I, 1а или lb, в которых обе R5a и R5b отличаются от Н (например, R5a и R5b независимо выбраны из метила, метокси, гидрокси, этинила, циано, галогена и -N(CH3)2 или, в отдельных случаях, обе R5a и R5b представляют собой метокси).
Конкретные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых к соединениям формулы I применяют одно или несколько из приводимых ниже определений, и они представляют собой 1а и lb:
R1A
представляет
собой
метокси;
R1B
представляет
собой
-N (Н
) S(0)2СН3;
R1D
представляет
собой
трет-
-бутил;
представляет
собой
СН;
представляет
собой
СН;
представляет
собой
(0) NH- [CH2CH2-0] i_2'
-СН2СН2
-0R7a
или
-Р(0) (ОН) (R7) ;
(g) R7a представляет собой Н или Р(0) (0Н)2;
(h) R7 представляет собой метил;
(i) R5a представляет собой метокси;
(j) R5b представляет собой Н или метокси.
Конкретные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых, в соединениях формулы I, 1а и lb, R4 представляет собой -Р(0) (OR9) (R7) , a R1A-R1E, R2, R3, X1, L, X2, R5a, R5b, R7 и R9 являются такими, как определено выше (например, R1A-R1E, R2, R3, X1, L, X2, R5a и R5b являются такими, как определено в любом из вариантов осуществления выше, a R7 представляет собой Ci-4-алкил, такой как метил, и/или R9 представляет собой Ci-4-алкил (такой как этил) или, в отдельных случаях, Н).
Другие соединения формулы I, 1а или lb, которые можно указать, включают соединения из примеров, описываемых ниже в настоящем документе. Таким образом, варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых соединение формулы I, 1а или lb представляет собой соединение, выбранное из списка:
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамида;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамида;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[2-[2-(2-
метоксиэтокси)этокси]этилсульфинил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[2-[2-(2-
метоксиэтокси)этокси]этилсульфонил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[метил(3-морфолинопропил)сульфамоил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(1-метил-4-пиперидил)этил]бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-этинил-N-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-2-метоксибензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(3-морфолинопропил)бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[(2S,6R)-2,б-диметилморфолин-4-ил]этил]-2-метоксибензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-[(1R)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-1-метилэтил]бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-[(1S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-1-метилэтил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]- 2 -метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(1-метил-4-пиперидил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] [2-(3,З-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-тиоморфолиноэтил)бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] [2-(4-гидрокси-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-метил-2-морфолинопропил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]-2-метоксибензамида;
5- [ [4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]пентановой кислоты;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]бензойной кислоты;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N (2-морфолиноэтил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-(2-пиперазин-1-илэтил)бензамида;
3- [2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]этокси]этокси]пропионовой кислоты;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-(4-морфолинобутил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этил]-2-метоксибензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-[2-гидроксиэтил(метил)амино]этил]-2-метоксибензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-метил-Ы-(3-морфолинопропил)бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-2-метоксибензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(1,4-оксазепан-4-ил)пропил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2 ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамида
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2 ил)амино)-2-метокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2 ил)амино)-2-метокси-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамида;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2 ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамида
2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)уксусной кислоты;
4- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)бутановой кислоты;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамида;
(S)-2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты;
3- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропионовой кислоты;
4- ( (4- ( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-
ил)этил)бензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-MeTOKcn-N-MeTrai-N-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензолсульфонамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-MeTOKcn-N-MeTrai-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензолсульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)бензойной кислоты;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(5-(диметиламино)пентил)-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил)бензамида;
(S)-2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-гидроксипропионовой кислоты;
N- ( (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)сульфонил)пропионамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)бензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)- 2 -метокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)- 2 -метокси-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)бензамида;
4- ( (4- ( (4- (3- (3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамида
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)бензамида;
(S)-2-амино-б-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановой кислоты;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(2-(2-(((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этил)бензамида;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,б-пентагидроксигексил)бензамида;
б- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановой кислоты;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2 ил)амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2-метоксибензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)бензамида;
3- (3- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропокси)пропионовой кислоты;
2- (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этилдигидрофосфата;
4- ( (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)амино)-4-оксобутановой
кислоты;
3- (3- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропанамидо)пропионовой кислоты;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)- 2 -метокси-N-(З-оксо-3-( (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропил)бензамида;
N- (5- (трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4- (4- (2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-карбонил)-3,5-
диметоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-(2-(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамида;
4- (4- (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутановой кислоты;
(S)-2-амино-5-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)пиперазин ил)-5-оксопентановой кислоты;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(1,З-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)-2-метоксибензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(З-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)-2,б-диметоксибензамида;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)бензамида;
2-((5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-( (1-оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)амино)-2-оксоэтилдигидрофосфата;
(R)-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(1-метилпирролидин-З-ил)бензамида;
(R)-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-2-метоксибензамида;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 (дифторметокси)бензойной кислоты;
б- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-4 метоксипиридин-3-карбоновой кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 гидроксибензойной кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 фторбензойной кислоты;
(2S)-2-амино-З-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]фенил]пропионовой кислоты;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[(1R)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 гидрокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2- [2- (2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамида;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-(4-фтор-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(2-хинуклидин-4-илэтил)бензамида;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-(З-метокси-4-метилсульфониланилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-(З-метокси-4-метилсульфиниланилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1- [5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-(2-морфолиноэтилсульфонил)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(4-пиперидил)этил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметокси-N-(4-морфолинобутил)бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1R)-1-метил-З-морфолинопропил]бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-З-морфолинопропил]бензамида;
2- [5-трет-бутил-2-метокси-3-[[4-[[2-[З-метокси-4-[2-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)этилкарбамоил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-N-
2-
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксифенил]фосфоновой кислоты;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] 2,б-диметоксифенил]метилфосфиновой кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксибензолсульфиновой кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] (трифторметокси)бензойной кислоты;
б-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксипиридин-3-карбоновой кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] 2,б-диметилбензойной кислоты;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-( морфолинопропил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамида;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксибензолсульфонамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-гидрокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамида;
4- ( (4- ( (4- (3- (3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
5- (трет-бутил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-( (З-метокси-4-( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензамида;
4- (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)морфолин-4-оксид;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2,б-диметоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-2,б-диметоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(З-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)-2-метоксибензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(диметиламино)этил)-2,б-диметоксибензамида;
N- (5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4-( (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)-3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2 метоксифенил)метансульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-3-(2-гидроксиацетамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2 метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метокси-Ы-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)бензамида;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметоксибензойной кислоты;
2- (2- (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-
диметоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфата;
4- ( (4- ( (4- (3- (5-(трет-бутил)-3-(N-(2-
гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамида;
5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-( (2-( (З-метокси-4-( (2- (1-оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензойной кислоты;
диэтил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)фосфонат;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]этоксифосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(этил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]этилфосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(фенил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-[метил(метилсульфонил)амино]фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метилфенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метилфенил]метилфосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-этоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-этоксифенил]метилфосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)фенил)(метил)фосфинат;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(диметиламино)фенил]метилфосфиновой кислоты;
этил-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил(метил)фосфинат;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил)(метил)фосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[З-трет-бутил-5-(метансульфонамидо)фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновой кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(трифторметил)бензойной кислоты;
(2R)-2-амино-З-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пропионовой кислоты;
(2S)-2-амино-З-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пропионовой кислоты;
(2R)-2-амино-4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутановой кислоты;
(2S)-2-амино-4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутановой кислоты;
(2R)-2-амино-5-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановой кислоты;
(2S)-2-амино-5-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановой кислоты;
(2R)-2-амино-б-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гексановой кислоты;
(2R)-2-амино-7-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гептановой кислоты;
(2S)-2-амино-7-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гептановой кислоты;
(2S)-б-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]-2-(метиламино)гексановой кислоты;
(2S)-б-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]-2-(диметиламино)гексановой кислоты;
(2R)-2-амино-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановой кислоты;
(2R)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановой кислоты;
5-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксипиридин-2-карбоновой кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилсульфанилбензойной кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилсульфинилбензойной кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилсульфонилбензойной кислоты;
2-[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксифенил]уксусной кислоты;
2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2 метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксибензоил]амино]бутокси]уксусной кислоты;
2- [4- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]
метоксибензоил]амино]бутиламино]уксусной кислоты;
(2S)-2-амино-З-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]метил]фенил]пропионовой кислоты;
(2R)-2-амино-З-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]метил]фенил]пропионовой кислоты;
(2R)-2-амино-З-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]фенил]пропионовой кислоты;
(4S)-4-амино-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-5-оксопентановой кислоты;
(3S)-З-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановой кислоты;
(2S)-2-амино-б-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-б-оксогексановой кислоты;
(2R)-2-амино-б-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-2-(метиламино)-5-оксопентановой кислоты; и
(2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)-5-оксопентановой кислоты,
или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или изотопных производных.
Альтернативные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых соединение формулы I, 1а или lb является таким, как определено выше в настоящем документе, при условии, что оно не представляет собой: (i) одно из соединений, выбранных из приведенного выше списка, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или изотопных производных; или (ii) любые два или более соединений, выбранных из приведенного выше списка, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или изотопных производных.
Примеры солей соединений формулы I, 1а или lb включают все фармацевтически приемлемые соли, такие как, без ограничения, соли присоединения сильных неорганических кислот, такие как соли НС1, H2SO4 и НВг (например, соли НС1 или НВг) и соли присоединения сильных органических кислот, таких как метансульфоновая кислота.
Конкретные соли соединений формулы I, 1а или lb, которые можно указать, включают соли соляной кислы и, для соединений, содержащий одну или несколько кислотных функциональных групп
(например, функциональные группы, содержащие ОН, непосредственно связанную с группами С (О), S (О) 1-2 или Р(О)), соли натрия, аммония, кальция, магния, N-метилглюкамина ( (2R,3R,4R,5S)-6-
4- ((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота;
5- [[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановая кислота;
2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)уксусная кислота;
4- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)бутановая кислота;
(S)-1- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
3- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропионовая кислота;
6- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановая кислота;
4- ( (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)амино)-4-оксобутановая
кислота;
4- ( (4- ( (4- (3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота;
7- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гептановая кислота и
(S)-2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовая кислота;
(S)-2-амино-б-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановая кислота и
(2S)-2-амино-З-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]фенил]пропионовая кислота.
Конкретные натриевые и аммонийные соли, которые можно указать, включают натриевые или аммонийные (например, натриевые, динатриевые, аммонийные или диаммонийные) соли следующих соединений:
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота;
(S)-2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-гидроксипропионовая кислота;
N- ( (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)сульфонил)пропионамид;
2- (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этилдигидрофосфат;
2- (2- (2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфиновая кислота;
2- (2- (2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-
диметоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат;
2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этилдигидрофосфат;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(диметиламино)фенил]метилфосфиновая кислота и
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил)(метил)фосфиновая кислота.
Конкретные варианты осуществления описанных выше соединений формулы I, 1а или lb, которые можно указать, включают варианты осуществления, в которых R4:
(a) представляет собой -Q4-P(0) (OR9) (R7) (например,
Р (О) (OR9) (R7) ) или
(b) не представляет собой -Q4-P(0) (OR9) (R7) .
Таким образом, дополнительные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых
(i) соединение формулы I, 1а или lb представляет собой, или
(ii) соединение формулы I, 1а или lb является таким, как
определено выше в настоящем документе, при условии, что оно не
представляет собой
соединение, выбранное из списка, содержащего:
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфиновую кислоту;
диэтил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)фосфонат;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]этоксифосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(этил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]этилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(фенил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фенилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метилфенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилфенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-этоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] этоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфинат;
[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] хлорфенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-(диметиламино)фенил)(метил)фосфинат;
этил-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил(метил)фосфинат;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил)(метил)фосфиновую кислоту и
этил-(4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[З-трет-бутил-5-(метансульфонамидо)фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую кислоту,
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или изотопные производные.
В частности, дополнительные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых соль соединения формулы I, 1а или lb (i) представляет собой или (ii) не представляет собой натриевую или аммонийную соль (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфиновой кислоты.
Дополнительные варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых
(i) соединение формулы I, 1а или lb представляет собой, или
(ii) соединение формулы I, 1а или lb является таким, как
определено выше в настоящем документе, при условии, что оно не
представляет собой
4- ( (4- ( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота также может быть известным по его химическому наименованию 4-[ [4-[ [4-[ [5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензойная кислота.
Указания в настоящем документе на соединение по изобретению (соединение формулы I, 1а или lb) предназначены для включения указаний на соединение и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или таутомеры указанного соединения, если по контексту не следует иначе. В этом отношении, сольваты, которые можно указать, включают гидраты.
Соединения по изобретению (соединение формулы I, 1а или lb)
представляет собой ингибиторы МАР-киназ р38 (особенно подтипа
альфа) и, таким образом, пригодны в медицине, в частности при
лечении воспалительных заболеваний. Таким образом,
дополнительные аспекты изобретения, которые можно указать, включают приведенные ниже аспекты.
(a) Фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
(b) Комбинированный продукт, содержащий
(A) соединение формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное и
(B) другое терапевтическое средство,
где каждый из компонентов (А) и (В) формулируют в смеси с
фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством,
разбавителем или носителем.
В этом аспекте изобретения комбинированный продукт может представлять собой единый (комбинированный) фармацевтический состав или набор из компонентов.
lb, как определено выше в настоящем документе, или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное
производное и другое терапевтическое средство в смеси с
фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством,
разбавителем или носителем (где этот состав далее в настоящем документе, обозначают как "комбинированный препарат").
Также он включает набор компонентов, содержащий компоненты:
(i) фармацевтический состав, содержащий соединение формулы
I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное
производное в смеси с фармацевтически приемлемыми
вспомогательным средством, разбавителем или носителем; и
(ii) фармацевтический состав, содержащий другое
терапевтическое средство в смеси с фармацевтически приемлемыми
вспомогательным средством, разбавителем или носителем,
где каждый из компонентов (i) и (ii) предоставлены в форме, подходящей для введения в сочетании с другим компонентом.
Таким образом, компонент (i) из набора компонентов представляет собой компонент (А) в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством, разбавителем или носителем выше. Подобным образом, компонент (ii) представляет собой компонент (В) в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством, разбавителем или носителем выше.
(с) Способ получения фармацевтического состава из аспекта
(а) выше, где указанный способ включает этап смешивания соединения формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного с фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
Варианты осуществления этого аспекта изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления, в которых фармацевтически приемлемые вспомогательное средство, разбавитель или носитель представляют собой приемлемые для местного применения вспомогательное средство, разбавитель или носитель
(и/или где способ предназначен для получения местного
(d) Соединение формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное для применения в медицине (или для применения в качестве лекарственного средства или в качестве фармацевтического препарата).
(e) Соединение формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное или фармацевтический состав или комбинированный продукт, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению, для применения в лечении или профилактике воспалительного заболевания.
(f) Применение
соединения формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного или
фармацевтического состава или комбинированного продукта, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению,
для получения лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания.
(д) Способ лечения или профилактики воспалительного заболевания, где указанный способ включает введение индивидууму эффективного количества
соединения формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного или
фармацевтического состава или комбинированного продукта, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению.
(h) Способ повышения чувствительности индивидуума к противовоспалительному действию кортикостероидов, где указанный способ включает введение индивидууму эффективного количества
фармацевтического состава или комбинированного продукта, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению.
Варианты осуществления этого аспекта изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления этого аспекта изобретения, в которых индивидуум представляет собой индивидуума, ставшего устойчивым к противовоспалительному действию кортикостероидов.
Указания в настоящем документе на "предотвращение воспалительного заболевания" включают указания на предотвращение
(или снижение вероятности) рецидива воспалительного заболевания у индивидуума, который ранее страдал таким заболеванием
(например, индивидуум, который ранее проходил лечение этого заболевание, например, лечение способом, описанным в (д) выше).
Таким образом, дополнительные аспекты изобретения, которые можно указать, включают приведенные ниже.
(i) Соединение формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное или фармацевтический состав или комбинированный продукт, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению, для применения для снижения вероятности рецидива воспалительного заболевания у индивидуума, который ранее проходил лечение этого заболевания (например, лечение соединением формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или изотопным производным или фармацевтическим составом или комбинированным продуктом, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению). (j) Применение
для получения лекарственного средства для снижения вероятности рецидива воспалительного заболевания у индивидуума, который ранее проходил лечение этого заболевания (например, лечение соединением формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или изотопным производным или фармацевтическим составом или комбинированным продуктом, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению).
(к) Способ снижения вероятности рецидива воспалительного заболевания у индивидуума, который ранее проходил лечение этого заболевания (например, лечение соединением формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или изотопным производным или фармацевтическим составом или комбинированным продуктом, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению), где указанный способ включает введение указанному индивидууму эффективного количества
соединения формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного или
фармацевтического состава или комбинированного продукта, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению.
Составы
В отношении аспектов (а) и (Ь) выше, разбавители и носители, которые можно указать, включают разбавители и носители, подходящие для парентерального, перорального, местного, слизистого и ректального введения.
Фармацевтические составы и комбинированные продукты по
аспектам (а) и (Ь) выше можно получать, например, для
парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного,
внутрисуставного, интравитреального, периокулярного,
введения в глаза или периартикулярного введения, в частности в
форме жидких растворов, эмульсий или суспензий; для перорального
введения, в частности в форме таблеток или капсул, и особенно
включая технологии, предназначенные для обеспечения
направленного высвобождения лекарственных средств в кишечнике (Patel, М. М. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258); для топического, например, легочного или интраназального введения, в частности в форме порошков, назальных капель или аэрозолей и трансдермального введения; для местного введения в глаза, в частности в форме растворов, эмульсий, суспензий, мазей, имплантатов/вкладышей, гелей, желе или составов с липосомными микрочастицами (Ghate, D.; Edelhauser, Н. F. Expert Opin. Drug Deliv. 2006, 3 (2), 275-287); для введения в глаза, в частности в форме биоразлагаемых и небиоразлагаемых имплантатов, липосом и наночастиц (Thrimawithana, Т. R. et al. Drug Discov. Today 2011, 16 (5/6), 270-277); для слизистого введения, например, в слизистую щек, сублингвальную или вагинальную слизистую и для ректального введения, например, в форме суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы и комбинированные продукты по
аспектам (а) и (Ь) выше в целях удобства можно вводить в
стандартной лекарственной форме и можно получать любым из
способов, хорошо известных в фармацевтической области, например,
как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.,
Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985). Составы для
парентерального введения могут содержать в качестве эксципиентов
стерильную воду или солевой раствор, алкиленгликоли, такие как
пропиленгликоль, полиалкиленгликоли, такие как
полиэтиленгликоль, масла, получаемые из овощей растительного происхождения, гидрогенизированные нафталины и т.п. Составы для назального введения могут быть твердыми и могут содержать эксципиенты, например, лактозу или декстран, или могут представлять собой водные или масляные растворы для применения в форме назальных капель или дозируемых спреев. Типичные эксципиенты для буккального введения включают сахара, стеарат кальция, стеарат магния, прежелатинизированный крахмал и т.п.
Фармацевтические составы и комбинированные продукты, подходящие для перорального введения, могут содержать один или несколько физиологически совместимых носителей и/или эксципиентов и могут находиться в твердой или жидкой форме. Таблетки и капсулы можно получать с использованием связывающих средств, например, патоки, гуммиарабика, желатина, сорбита, трагаканта или поливинилпирролидона; наполнителей, таких как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазочных средств, таких как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; и поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия. Жидкие композиции могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза, сахарный сироп, желатин, карбоксиметилцеллюлоза или пищевые жиры; эмульгаторы, такие как лецитин или гуммиарабик; растительные масла, такие как миндальное масло, кокосовое масло, масло печени трески, арахисовое масло; консерванты, такие как бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). Жидкие композиции можно инкапсулировать, например, в желатин с получением стандартной лекарственной формы.
Твердые пероральные лекарственные формы включают таблетки, разъемные капсулы с твердой оболочкой и мягкие эластичные желатиновые (SEG) капсулы. Такие разъемные капсулы с твердой оболочкой можно получать, например, из желатина или гидроксилпропилметилцеллюлозы (НРМС).
Как правило, в составе с твердой оболочкой концентрация желатина составляет приблизительно от 40% до 60% масс./масс, концентрация пластификатора (такого как глицерин, сорбит или пропиленгликоль) составляет приблизительно от 20% до 30% и концентрация воды составляет приблизительно от 30% до 40%. Также могут присутствовать другие материалы, такие как консерванты, красители, средства, обеспечивающие непрозрачность, и ароматизаторы. Жидкие наполнители содержат твердое лекарственное средство, которое является растворенным, солюбилизированным или диспергированным (с использованием суспендирующих средств, таких как пчелиный воск, гидрогенизированное касторовое масло или
полиэтиленгликоль 4 000), или жидкое лекарственное средство в носителях или комбинациях носителей, таких как минеральные масла, растительные масла, триглицериды, гликоли, полиолы и поверхностно-активные средства.
Соединение по изобретению можно вводить местно (например, в легкие, глаза или кишечник). Таким образом, варианты осуществления аспектов (а) и (Ь) выше, которые можно указать, включают фармацевтические составы и комбинированные продукты, которые адаптированы для местного применения. Такие составы включают составы, в которых эксципиенты (включая любое вспомогательное вещество, разбавитель и/или носитель) приемлемы для места применения.
Местное применение в легких можно проводить с использованием аэрозольного состава. Как правило, аэрозольные составы содержат активный ингредиент, суспендированные или растворенный в подходящем аэрозольном пропелленте, таком как хлорфторуглерод (CFC) или гидрофторуглерод (HFC). Подходящие пропеленты CFC включают трихлормонофторметан (пропеллент 11), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114) и дихлордифторметан
(пропеллент 12) . Подходящие пропелленты HFC включают тетрафторэтан (HFC-134a) и гептафторпропан (HFC-227). Как правило, пропеллент составляет от 40% до 99,5%, например, от 40% до 90% по массе от всей ингалируемой композиции. Состав может содержать эксципиенты, включая вспомогательные растворители
(например, этанол) и поверхностно-активные вещества (например, лецитин, триолеат сорбитана и т.п.) . Другие возможные эксципиенты включают полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, глицерин и т.п. Аэрозольные составы помещают в емкости и подходящую дозу доставляют посредством дозирующего клапана
(например, поставляемого Bespak, Valois или ЗМ или альтернативно Aptar, Coster или Vari).
Также местное применение в легких можно проводить с использованием не находящегося под давлением состава, такого как водный раствор или суспензия. Его можно проводить посредством распылителя, например, распылителя, который может являться ручным и переносным или для домашнего или больничного применения
(т.е. непереносным). Состав может содержать эксципиенты, такие как вода, буферы, средства регулировки тоничности, средства регуляции рН, поверхностно-активные вещества и вспомогательные растворители. Как правило, суспензионные жидкие и аэрозольные составы (под давлением или не под давлением) содержат соединение по изобретению в высокодисперсной форме, например, с D50 0,5-10 мкм, например, приблизительно 1-5 мкм. Распределения размеров частиц можно представлять с использованием значений D10l D50 и D90. Медианное значение D50 распределений размеров частиц определяют как размер частиц в микрометрах, который делит распределение пополам. Распределение, получаемое посредством лазерной дифракции, более точно описывать как объемное распределение, и, таким образом, значение D50, получаемое этим способом, более разумно обозначать как значение Dv50 (медиана для объемного распределения). Как используют в настоящем документе, значения Dv относятся к распределениям размеров частиц, определяемым с использованием лазерной дифракции. Подобным образом, значения D10 и D90, используемые в контексте лазерной дифракции, обозначают значениями Dv10 и Dv90, и они относятся к размеру частиц для которого 10% распределения находится ниже значения D10, и 90% распределения находится ниже значения D90, соответственно.
Местное применение в легких также можно проводить с использованием сухого порошкового состава. Сухой порошковый состав содержит соединение по изобретению в высокодисперсной форме, как правило, с массовым средним аэродинамическим диаметром (MMAD) 1-10 мкм или D50 0, 5-10 мкм, например, приблизительно 1-5 мкм. Порошки соединения по изобретению в высокодисперсной форме можно получать способом тонкого измельчения или сходным способом уменьшения размера. Тонкое измельчение можно проводить с использованием струйной мельницы, такой как мельницы, производимые Hosokawa Alpine. Полученное распределение размера частиц можно измерять с использованием лазерной дифракции (например, с использованием устройства Malvern Mastersizer 2000S) . Как правило, состав содержит приемлемый для местного применения разбавитель, такой как
лактоза, глюкоза или маннит (предпочтительно лактоза), как правило, с большим размером частиц, например, MMAD 50 мкм или более, например, 100 мкм или более или D50 40-150 мкм. Как используют в настоящем документе, термин "лактоза" относится к компоненту, содержащему лактозу, включая моногидрат а-лактозы, моногидрат |3-лактозы, безводную а-лактозу, безводную р-лактозу и аморфную лактозу. Лактозные компоненты можно обрабатывать посредством тонкого измельчения, просеивания, толчения, прессования, гранулирования или сушки распылением. Также включены коммерчески доступные формы лактозы в различных формах, например, продукты Lactohale(r) (лактоза качества для ингаляции; DFE Pharma), InhaLac(r)70 (просеянная лактоза для порошкового
ингалятора; Meggle), Pharmatose(r) (DFE Pharma) и Respitose(r) (просеянная лактоза качества для ингаляции; DFE Pharma). В одном из вариантов осуществления лактозный компонент выбран из группы, состоящей из моногидрата а-лактозы, безводной а-лактозы и аморфной лактозы. Предпочтительно, лактоза представляет собой моногидрат а-лактозы.
Также сухие порошковые составы могут содержать другие эксципиенты, такие как стеарат натрия, стеарат кальция или стеарат магния.
Как правило, сухой порошковый состав доставляют с
использованием устройства порошкового ингалятора (DPI). Примеры
системы доставки сухих порошков включают SPINHALER, DISKHALER,
TURBOHALER, DISKUS и CLICKHALER. Дополнительные примеры систем
доставки сухих порошков включают ECLIPSE, NEXT, ROTAHALER,
HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER,
MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, PRESSAIR, ELLIPTA, порошковый ингалятор ORIEL, MICRODOSE, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR и PROHALER.
качества, необязательно вместе со стеаратом магния, которыми заполняют устройство для однократного дозирования, такое как AEROLISER, или заполняют устройство для многократного дозирования, такое как DISKUS.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить ректально, например, в форме суппозиториев или клизм, которые содержат водные или масляные растворы, а также суспензии и эмульсии. Такие композиции получают стандартными способами, хорошо известными специалистами в данной области. Например, суппозитории можно получать, смешивая активный ингредиент с общепринятой основой для суппозиториев, такой как масло какао или другие глицериды, например, Suppocire. В этом случае, лекарственное средство смешивают с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, расплавляется в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.
Как правило, для композиций, предназначенных для местного введения в глаза в форме глазных капель или глазных мазей общее количество ингибитора составляет приблизительно от 0,0001 до менее 4,0% (масс./масс.).
Для местного введения в глаза композиции, вводимые по настоящему изобретению, предпочтительно формулировать в виде растворов, суспензий, эмульсий и других лекарственных форм. Как правило, предпочтительны водные растворы на основе простого состава, а также возможности пациенту легко вводить такие композиции посредством закапывания одной-двух капель растворов в пораженные глаза. Однако композиции также могут представлять собой суспензии, густые или полугустые гели или другие типы твердых или полутвердых композиций. Суспензии могут являться предпочтительными для соединений, которые плохо растворимы в воде.
поверхностно-активные вещества, стабилизирующие полимеры, консерванты, вспомогательные растворители и средства обеспечения вязкости. Предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат ингибитор со средством придания тоничности и буфером. Дополнительно фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать поверхностно-активное вещество и/или паллиативное средство и/или стабилизирующий полимер.
Для глазных композиций для регуляции тоничности композиции, предпочтительно до тоничности природных слез, можно использовать различные средства придания тоничности. Например, в композицию для аппроксимации физиологической тоничности можно добавлять хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, простые сахара, такие как декстроза, фруктоза, галактоза, и/или простые полиолы, такие как сахарные спирты маннит, сорбит, ксилит, лактит, изомальтит, мальтит, и гидрогенизированные гидролизаты крахмала. Конкретное количество средства придания тоничности варьирует в зависимости от конкретного добавляемого средства. Однако, как правило, композиции содержат средство придания тоничности в количестве, достаточном для обеспечения конечной композиции офтальмически приемлемой осмоляльности (как правило, приблизительно 150-450 мОсм, предпочтительно 250-350 мОсм, а наиболее предпочтительно приблизительно 2 90 мОсм). Как правило, средства придания тоничности по изобретению присутствуют в диапазоне от 2 до 5% масс./масс, (например, от 2 до 4% масс./масс.). Предпочтительные средства придания тоничности по изобретению включают простые сахара или сахарные спирты, такие как D-маннит.
Для предотвращения изменения рН в условиях хранения в композиции можно добавлять подходящую буферную систему (например, фосфат натрия, ацетат натрия, цитрат натрия, борат натрия или борную кислоту). Конкретная концентрация варьирует в зависимости от применяемого средства. Однако предпочтительно буфер выбирают так, чтобы поддерживать заданный рН в диапазоне рН от 5 до 8, а более предпочтительно заданный рН от 5 до 7 или заданный рН от 6,5 до 7,6.
Для доставки более высоких концентраций ингибитора необязательно можно использовать поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества функционируют для растворения ингибитора и стабилизации коллоидной дисперсии, такой как мицеллярный раствор, микроэмульсия, эмульсия и суспензия. Примеры поверхностно-активных веществ, которые необязательно можно использовать, включают полисорбат, полоксамер, полиоксил 40 стеарат, полиоксилкасторовое масло, тилоксапол, тритон и монолаурат сорбитана. Предпочтительные поверхностно-активные вещества для применения по изобретению обладают гидрофильно-липофильным балансом "HLB" в диапазоне от 12,4 до 13,2 и приемлемы для офтальмологического применения, например, тритон Х114 и тилоксапол.
Например, состав 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного для местного введения в глаза может содержать:
(a) воду;
(b) поверхностно-активное вещество (например, полиоксил 40 стеарат);
(c) средство придания тоничности (например, маннит) и
(d) подходящую буферную систему (например, фосфатный буфер, содержащий смесь одноосновного дигидрофосфата и двухосновного гидрофосфата), выбираемую для поддержания заданного рН в диапазоне от 6,5 до 8.
В таких местных глазных составах можно использовать одно или несколько (например, все) из следующего:
(i) 4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензойная кислота присутствует в концентрации в диапазоне от 0,001 до 20 мг/мл (например, от 0,01 до 10 мг/мл, от 0,1 до 2 мг/мл или, в частности 1 мг/мл);
5% масс./масс, например, от 2,5 до 4% масс./масс, или, в частности, 3% масс./масс.);
(iii) средство придания тоничности (например, маннит)
присутствует от 1 до 15% масс./масс. (например, от 2 до 10%
масс./масс, например, от 3 до б% масс./масс, или, в частности,
4,5% масс./масс.) ;
(iv) буферная система, используемая в качестве компонента
состава, представляет собой водный фосфатный буфер (например, 10
мМ водный фосфатный буфер), выбираемый для поддержания заданного
рН в диапазоне от 6,5 до 8,0 (например, в диапазоне от 7,0 до
7,8 или, в частности, от 7,2 до 7,6).
Дополнительные средства, которые можно добавлять в офтальмологические композиции по настоящему изобретению, представляют собой смягчающие средства, которые функционируют в качестве стабилизирующего полимера. Стабилизирующий полимер должен представлять собой ионный/заряженный пример с преимущественным местным применением в глаза, более конкретно, полимер, который несет отрицательный заряд на своей поверхности, которая может демонстрировать дзета-потенциал (-)10-50 мВ для физической стабильности, и способный формировать дисперсию в воде (т.е. является водорастворимым). Предпочтительный стабилизирующий полимер по изобретению может представлять собой полиэлектролит или полиэлектролиты, если их более одного, из семейства поперечно сшитых полиакрилатов, таких как карбомеры, поликарбофил и Pemulen(R), конкретно карбомер 974р (полиакриловая кислота), при 0,1-0,5% масс./масс.
Для увеличения вязкости носителя в офтальмологические композиции по настоящему изобретению также можно добавлять другие соединения. Примеры увеличивающих вязкость средств в качестве неограничивающих примеров включают: полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и ее соли, хондроитинсульфат и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлоза, виниловые полимеры и полимеры акриловой кислоты.
необходимы консерванты. Подходящие консерванты включают: хлорид бензалкония, хлорбутанол, бромид бензододециния, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, двунатриевый эдентат, сорбиновую кислоту, поликватерний-1 или другие средства, известные специалистам в данной области. Как правило, такие консерванты применяют на уровне от 0,001 до 1,0% масс./об. Композиции стандартных доз по настоящему изобретению являются стерильными, но, как правило, не содержащими консервантов. Таким образом, такие композиции, как правило, не содержат консервантов.
Врач-терапевт или другой специалист может определить подходящую дозу соединений по изобретению и, таким образом, количество соединения по изобретению, которое следует включать в любой конкретный фармацевтический состав (в стандартной лекарственной форме или в ином виде).
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать в отношении комбинированных продуктов, описанных в (Ь) выше, включают варианты осуществления изобретения, в которых другое терапевтическое средство представляет собой одно или несколько терапевтических средств, которые известны специалистам в данной области, как подходящие для лечения воспалительных заболеваний (например, конкретных заболеваний, указанных ниже).
Например, для лечения нарушений дыхательной системы (таких как COPD или астма) другое терапевтическое средство представляет собой один или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
- стероиды (например, будезонид, беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, фуроат мометазона, фуроат флутиказона; дополнительным примером является циклезонид);
агонисты бета-адренорецепторов, в частности агонисты бета2-адренорецепторов (например, тербуталин, сальбутамол, салметерол, формотерол; дополнительными примерами являются вилантерол, олодатерол, репротерол и фенотерол); и
- ксантины (например, теофиллин).
- антагонисты мускариновых рецепторов (например, тиотропий, умеклидиний, гликопирроний, аклидиний и даратропий, любой из них, например, в виде бромида); и
- ингибиторы фосфодиэстеразы.
Кроме того, для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта (таких как болезнь Крона или язвенный колит) другое терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
5-аминосалициловую кислоту или ее пролекарственное средство (такое как сульфасалазин, олсалазин или балсалазид);
- кортикостероиды (например, преднизолон, метилпреднизолон, или будезонид);
иммуносупрессоры (например, циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн или б-меркаптопурин);
антитела к TNFa (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол или голимумаб);
антитела к IL12/IL23 (например, устекинумаб) или низкомолекулярные ингибиторы IL12/IL2 3 (например, апилимод);
- антитела к 0.407 (например, ведолизумаб) ;
- блокаторы Toll-подобных рецепторов (TLR) (например, BL-7040; авеция (Avecia) (Cambridge, UK));
- блокаторы MAdCAM-1 (например, PF-00547659);
антитела к молекуле клеточной адгезии а4-интегрину (например, натализумаб);
антитела к а-субъединице рецептора IL2 (например, даклизумаб или базиликсимаб);
антитела к Smad7 (например, монгерсен (GED0301; all-P-амби-2'-дезокси-Р-тиогуанилил-(3'-> 5')-Р-тиотимидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-5-метил-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиогуанилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-Р-тиотимидилил-(3'-> 5')-Р-тиотимидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Ртиоцитидилил-(3'-> 5')-Р-
(3'-> 5')-2'-дезокси-5-метил-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиогуанилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоаденилил- (3 '-> 5 ' ) -2 ' -дезокси-Р-тиогуанилил- (3 '-> 5 ' ) -2'-дезоксицитидин));
модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата 1 (S1P1)
(например, ознанимод ((S)-5-(3-(1-((2-гидроксиэтил)амино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-
изопропоксибензонитрил), амиселимод (МТ1303; 2-амино-2-{2-[4-(гептилокси)-3-(трифторметил)фенил]этил}пропан-1,3-диол) или APD334 (2-[7-[4-циклопентил-З-(трифторметил)бензилокси]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[Ь]индол-3(R)-ил]уксусная кислота));
ингибиторы JAK (например, тофацитиниб, барицитиниб (1-
(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил]-3-азетидинацетонитрил), филготиниб (N-[5-[4-[(1,1-
диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид), пефицитиниб (4-
(((lR,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил)амино)-lH-пирроло [2, 3-Ь] пиридин-5-карбоксамид) или R348 (см., например, US 2014/0206708));
- ингибиторы STAT3 (например, ТАК-114; (ЗЕ)-1-метил-3-(2-оксо-1Н-индол-3-илиден)индол-2-он);
- ингибиторы взаимодействующей с рецепторами протеинкиназы-1 (RIP1) (например, GSK2982772);
- ингибиторы Syk и их пролекарственные средства (например, фостаматиниб и R-406);
- ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (например, тетомиласт);
- HMPL-0 04;
- пробиотики;
- модуляторы микробиома (например, SGM1019);
- дерсалазин;
- семапимод/СРЭ1-23б4; и
- ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071) (например, для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта
5-аминосалициловую кислоту или ее пролекарственное средство (такое как сульфасалазин, олсалазин или балсалазид);
- кортикостероиды (например, преднизолон, метилпреднизолон или будезонид);
иммуносупрессоры (например, циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн или б-меркаптопурин);
антитела к TNFa (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол или голимумаб);
антитела к IL12/IL23 (например, устекинумаб) или низкомолекулярные ингибиторы IL12/IL2 3 (например, апилимод);
- антитела к 0.407 (например, ведолизумаб) ;
- блокаторы MAdCAM-1 (например, PF-00547659);
антитела к молекуле клеточной адгезии а4-интегрину (например, натализумаб);
антитела к a-субъединице рецептора IL2 (например, даклизумаб или базиликсимаб);
- ингибиторы JAK3 (например, тофацитиниб или R348);
- ингибиторы Syk и их пролекарственные средства (например, фостаматиниб и R-406);
- ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (например, тетомиласт);
- HMPL-0 04;
- пробиотики;
- дерсалазин;
- семапимод/СРЭ1-23б4; и
- ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071)).
Для лечения глазных нарушений (таких как увеит и сухой кератоконъюнктивит (синдром сухих глаз)) другое терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон, ацетонид триамцинолона, дифлупреднат или ацетонид флуоцинолона);
антитела к TNFa (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, ESBA-105 или голимумаб);
- антитела к IL-17A (например, секукинумаб);
- ингибиторы mTOR (например, сиролимус);
- VGX-102 7;
- агонисты рецепторов аденозина А3 (например, CF-101);
- лифитеграст ;
- блокаторы IL1 (например, EBI-005; Hou et al. PNAS 2013, 110(10), 3913-3918);
- RGN-259 (ТИМОЗИН (34);
- SI-614;
- OTX-101;
- ингибиторы JNK (например, XG-104);
- ингибиторы передачи сигнала МАР-киназ (например, DA-6034; {[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метокси-4-оксохромен-7-
ил]окси}уксусная кислота);
стимуляторы муцина (например, ребамипид; 2-[(4-хлорбензоил)амино]-3-(2-оксо-1Н-хинолин-4-ил)пропионовая кислота);
- MIM-D3 (тавилермид; см., например, US 2013/0345395);
ингибиторы JAK (например, тофацитиниб, барицитиниб (1-
(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-
пиразол-1-ил]-3-азетидинацетонитрил), филготиниб (N-[5-[4-[(1,1-
диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метил]фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид), пефицитиниб (4-
(((lR,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил)амино)-lH-пирроло [2, 3-Ь] пиридин-5-карбоксамид) или R348 (см., например, US 2014/0206708)) и
- ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071). (например, для лечения глазных нарушений (таких как увеит и
сухой кератоконъюнктивит (синдром сухих глаз)) другое терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
- агонисты глюкокортикоидов (например, мапракорат);-
иммуносупрессоры (например, циклоспорин, воклоспорин, азатиоприн, метотрексат, мофетил микофенолата или такролимус);
антитела к TNFa (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, ESBA-105 или голимумаб);
- антитела к IL-17A (например, секукинумаб);
- ингибиторы mTOR (например, сиролимус);
- VGX-102 7;
- рецептор аденозина A3 агонисты (например, CF-101);
- лифитеграст;
- JAK3 ингибиторы (например, тофацитиниб или R348); и
- ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071)).
В конкретных вариантах осуществления для лечения глазных нарушений (таких как увеит и сухой кератоконъюнктивит (синдром сухих глаз)) другое терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон, ацетонид триамцинолона, дифлупреднат или ацетонид флуоцинолона);
иммуносупрессоры (например, циклоспорин, воклоспорин, азатиоприн, метотрексат, мофетил микофенолата или такролимус);
антитела к TNFa (например, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, ESBA-105 или голимумаб);
- антитела к IL-17A (например, секукинумаб);
- ингибиторы mTOR (например, сиролимус);
- VGX-102 7;
ингибиторы JAK (например, тофацитиниб, барицитиниб, филготиниб, пефицитиниб или R34 8) (например, JAK3 ингибиторы, так как тофацитиниб или R34 8) и
Таким образом, варианты осуществления аспектов (е)-(д) выше, которые можно указать, включают варианты осуществления, в которых соединение формулы I, 1а или lb (или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное) является единственным фармакологически активным ингредиент, используемым при лечении.
Однако в других вариантах осуществления аспектов (е)-(д) выше соединение формулы I, 1а или lb (или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное) вводят индивидууму, которому также вводят одно или несколько других терапевтических средств (например, где одно или несколько других терапевтических средства являются такими, как определено выше в отношении комбинированных продуктов).
При использовании в настоящем документе термин "воспалительное заболевание" конкретно включает указание на одно или несколько из следующих:
(i) заболевания или нарушения легких с воспалительным компонентом, такие как муковисцидоз (кистозный фиброз), легочная гипертензия, саркоидоз легких, идиопатический легочный фиброз или, в частности, COPD (включая хронический бронхит и эмфизему), астма или астма детей;
(ii) кожные заболевания или нарушения с воспалительным компонентом, такие как атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит или псориаз;
(iii) заболевания или нарушения носа с воспалительным
компонентом, такие как аллергический ринит, ринит или синусит;
(iv) глазные заболевания или нарушения с воспалительным
компонентом, такие как конъюнктивит, аллергический конъюнктивит,
глаукома, диабетическая ретинопатия, отек желтого пятна (включая
диабетический отек желтого пятна), окклюзия центральной вены
сетчатки (CRVO), сухая и/или влажная формы возрастной
дегенерации желтого пятна (AMD), послеоперационное воспаление
при катаракте или, в частности, сухой кератоконъюнктивит
(v) заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта с воспалительным компонентом, такие как глютензависимая энтеропатия (целиакия), эозинофильный эзофагит, кишечная реакция "трансплантат против хозяина" или, в частности, болезнь Крона или язвенный колит.
Указания в настоящем документе на заболевания с воспалительным компонентом включают указания на заболевания, в которые вовлечено воспаление, вне зависимости от того есть ли или нет другие (невоспалительные) симптомы или следствия заболевания.
По дополнительному аспекту изобретения предоставлен способ получения соединения формулы I (например, соединения формулы lb, в котором обе R1A и R5a представляют собой метокси, R1B представляет собой -NHS(О) 2СН3, R1D представляет собой трет-бутил, обе X1 и X2 представляют собой СН, R5b представляет собой Н, a R4 представляет собой -С02Н) , где способ включает: (а) реакцию соединения формулы II,
N=C=0 и
с соединением формулы III,
Нч 2
N-Z III
где один из Z1 и Z2 представляет собой структурный компонент формулы IV
а другой из Z1 и Z2 представляет собой структурный компонент формулы V
где R1A-R1E, R2-R4, R5a, L и X1-X3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b и R1A-R1E, R2-R4, R5a, R5b, L и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе), например, в условиях, известных специалистам в данной области, например, при температуре от температуры окружающей среды (например, от 15 до 3 0°С) до приблизительно 110°С в присутствии подходящего органического растворителя (например, полярного апротонного растворителя, такого как DMF, THF, 1,4-диоксан или их смеси); (Ь) реакцию соединения формулы На, О
где Z1 является таким, как определено выше, с подходящим формирующим азиды средством (т.е. подходящим источником уходящей группы и активированного азидного иона, таким как дифенилфосфорилазид; см., например, Tetrahedron 1974, 30, 21512157) в условиях, известных специалистам в данной области, таких как от температуры ниже окружающей среды до температуры окружающей среды (например, от исходной температуры приблизительно от -5 до 5°С до температуры окружающей среды после реакции) в присутствии аминового основания (например, триэтиламина или стерически пространственно-затрудненного основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин) и подходящего органического растворителя (например, полярного апротонного растворителя, такого как DMF, THF, 1,4-диоксан или их смеси), где за этой реакцией без выделения следует термическая перегруппировка (например, при нагревании) промежуточного ацилазида (формулы Z1-C(0)-N3) например, при температуре
окружающей среды (например, от 15 до 3 0°С) с получением, in situ, соединения формулы II, которое затем подвергают реакции с соединением формулы III, как определено выше, с получением соединения формулы I;
(с) реакцию соединения формулы lib, О
LG1
lib
где LG1 представляет собой подходящую уходящую группу (например, имидазолил, хлор или арилокси, такую как фенокси), а Z1 является таким, как определено выше, с соединением формулы III, как определено выше, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как при температуре окружающей среды (например, от температуры окружающей среды до 80°С) , необязательно в присутствии аминового основания (например, триэтиламина или стерически пространственно-затрудненного основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин) и подходящего органического растворителя (например, апротонного растворителя, такого как дихлорметан или сложный эфир, такой как изопропилацетат);
(d) реакцию соединения формулы VI,
представляет собой подходящую уходящую группу (например, галогеновую группу, такую как хлор или бром) и R1A-R1E, R2, R3 и X1 являются такими, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы VII, H2N-1__
VII
где R4, R , L, Xz и X3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b и R4,
> 5Ь
документе) , например, в условиях, известных специалистам в данной области (например, как описано в J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686-15696), таких как при повышенной температуре (например, от 50 до 110°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, полярного апротонного растворителя, такого как DMF, THF, 1,4-диоксан или их смеси) и, необязательно, кислотного катализатора (например, сульфоновой кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота);
(e) для соединений формулы I, в которых R4 представляет
собой
-S (О) !_2- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] i_i2-CH2 (СН2) 0-iCH2-R6a, -S (О) 1-2-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]1 -R6a, -S (0) i-2R6b,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше,
окисление соответствующего соединения формулы I, в котором, соответственно, R4 представляет собой
-S- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] i_i2-CH2 (СН2) 0-iCH2-R6a,
-S-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a,
-S-R6b,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше,
где R6a-R6d являются такими, как определено выше в настоящем документе, например, в условиях, известных специалистам в данной области (например, при температурах от 0 до 25°С в присутствии подходящего растворителя (такого как дихлорметан, метанол или их смесь) и пероксикислоты, такой как метахлорпербензойная кислота);
(f) для соединений формулы I, в которых R4 представляет
собой
_Qia_NR8_ [с (R6c) (R6d) _ (СН2) 0_lCH2-Z] i-i2-CH2 (СН2) 0-iCH2-R6a, -Q2a-NR8-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a или -Q3a-NR8- [Ci-4-алкилен] 0-i-Het3,
где Ci-5-алкиленовая группа и группа Het3 являются необязательно замещенными, как описано выше, и где Qla, Q2a и Q3a
где Qx представляет собой - [Ci-4-алкилен] 0-iC (О) OR4' или S(0)2_LG2 (например, Qx представляет собой -С (О) OR4' или -S(0)2-LG2) , R4' представляет собой Н или Ci-4-алкильную группу (например, С4-алкильную группу или Ci-3-алкильную группу, такую как метил) и R1A-R1E, R2, R3, R5a, L, Х1-Х3 и LG2 являются такими,
как определено выше в настоящем документе
,например,
представляет собой CR5b и R1A-R1E, R2, R3, R5a, R5b, L, X1, X2 и LG2 являются такими, как определено выше в настоящем документе) , с соединением формулы VIlb, VIIc или VIId,
HNR8-[C(R6c) (R6d) - (CH2) 0-1CH2-Z] 1-12-CH2 (CH2) 0-iCH2-R6al VHb
HNR8-C(R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6al или VIIc
HNR8-[Ci-4-алкилен] 0-1-Het3 VHd
где Ci-5-алкиленовая группа
группа Het3
являются
необязательно замещенными, как описано выше, где R6c, R6d, R8 и Het3 являются такими, как определено выше в настоящем документе, и R6al имеет такое же определение, как и R6a выше, за исключением того, что С02Н присутствует только в защищенной форме (например, в виде С (О) O-Ci-4-алкила) , например, в условиях, известных специалистам в данной области, например, (i) когда R4' представляет собой Ci-з-алкильную группу, реакцию при температуре окружающей среды в присутствии подходящей катализатора-кислоты Льюиса (например, реагента триалкилалюминия, такого как триметилалюминий) и апротонного органического растворителя (например, THF) или (ii) когда R4' представляет собой Н, реакцию в присутствии третичного аминового основания (например, триалкиламина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин
или циклический амин, такой как N-метилпирролидин или N-метилморфолин) , связывающего амиды (пептиды) реагента (например, ТЗР, HATU, CDI, ВОР, РуВОР, HOAt, HOBt или карбодиимида, такого как DCC или диизопропилкарбодиимид) и апротонного органического растворителя (например, хлорированного растворителя, такого как DCM, сложного эфира, такого как этилацетат, амида диметиламина, такого как DMF, или смеси любых из таких растворителей), с последующим, если необходимо, снятием защиты R6al, когда эта группа представляет собой С (О) О-С^-алкил;
(д) для соединений формулы I, в которых R4 представляет собой -S (О) 2~N (R7b) R7c, реакцию соединения формулы Vila, как определено выше, в котором Qx представляет собой -S(0)2~LG2, с соединением формулы HN(R7b)R7c, где R7b и R7c являются такими, как определено выше, например, в условиях, известных специалистам в данной области (например, условия, как описано в (f) выше);
(h) для соединений формулы I, в которых R1B представляет собой -C(0)NRxRY, реакцию соединения формулы Vile,
где R1A, Rlc, R1D, R1E, R2-R4, R5a, L и XLX3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b и R1A, Rlc, R1D, R1E, R2-R4, R5a, R5b, L, X1 и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе), а Rx' представляет собой Н или Ci-4-алкил, с соединением формулы VHf,
H-N VI If
где Rx и RY являются такими, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области, например
когда Rx' представляет собой Н, реакцию в присутствии подходящего растворителя, основания (например, триэтиламина или N, N-диизопропилэтиламина) и связывающего амиды (пептиды) реагента, такого как HATU, CDI, N,N '-дициклогексилкарбодиимид, N,N '-диизопропилкарбодиимид, ВОР или РуВОР, необязательно в комбинации с активированным формирующим сложные эфиры средством, таким как HOBt или 1-гидрокси-7-азабензотриазол,
когда Rx' представляет собой Н, преобразование карбоновой кислоты в галогенангидрид (например, посредством реакции с галогенирующим средством, таким как тионилхлорид) с последующей реакцией с соединением формулы (XI) в присутствии подходящего растворителя и основания (например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламина), или
когда Rx' представляет собой С^-алкил (например, метил) ,
реакцию в присутствии триалкилалюминия (например,
триметилалюминия) и апротонного растворителя (например, THF); (i) для соединений формулы I, в которых
R1A представляет собой С1_6-алкокси, С1_6-алкил, С2_6-алкенил, С2_6-алкинил, где последние четыре группы замещены -0Р(0) (0Н)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила, галогена, гидрокси и Ci_ 2-алкокси,
Rx и/или Rxl представляет собой Ci-6-алкил, замещенный 0Р(0)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и Ci_ 2-алкокси,
RY, RY1 и/или RY2 независимо представляют собой Ci-6-алкил, Сз_ 7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп замещены -0Р(0)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила, галогена, гидрокси, С1-2-алкокси, С (О) ОН, С (О) О-(Ci-4-алкила) и -N(Ra) (Rb) , и где группа Het2 необязательно дополнительно замещена одной или несколькими оксогруппами,
R1D представляет собой С2-7~алкил, С2-7~алкенил, С2-7-алкинил, Сз-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп замещены -0Р(0)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-2-алкила, галогена, циано, гидрокси и Ci-2-алкокси;
R4 представляет собой -СН2ОР(0)(0Н)2,
R6b представляет собой Ci-s-алкил, С3-8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп замещены -0Р(0)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Ci-з-алкила, CV 3-алкокси, -С1_3-алкилен^6е и С02Н,
R6e представляет собой -0Р(0) (0Н)2 или
R7a представляет собой Р(0) (0Н)2,
реакцию гидроксигруппы на соответствующем соединении формулы I, в котором, соответственно,
R1A представляет собой С1_6-алкокси, С1_6-алкил, С2-б_алкенил, С2-б_алкинил, где последние четыре группы замещены гидрокси и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С^-алкила, галогена, гидрокси и CV 2-алкокси,
Rx и/или Rxl представляет собой С1_6-алкил, замещенный гидрокси и необязательно дополнительно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и Ci_ 2-алкокси,
RY, RY1 и/или RY2 независимо представляют собой Ci-6-алкил, С3-7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп замещены гидрокси и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-2-алкила, галогена, гидрокси, Ci-2-алкокси, С (О) ОН, С (О) О-(Ci-4-алкила) и -N(Ra) (Rb) , и где группа Het2 необязательно дополнительно замещена одной или несколькими оксогруппами,
R1D представляет собой С2-7~алкил, С2-7~алкенил, С2-7~алкинил, С3-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп замещены гидрокси и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2~алкила, галогена, циано, гидрокси и С1_2~алкокси;
R4 представляет собой -СН2ОН,
R6b представляет собой Ci-s-алкил, С3-8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп замещены гидрокси и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Ci-3-алкила, Ci_ з-алкокси, -С1-3-алкилен^6е и С02Н,
R6e представляет собой гидрокси или
R7a представляет собой Н,
с ди-трет-бутилом или дибензилди(С^-алкил)фосфоамидитом (например, ди-трет-бутилдиэтилфосфоамидитом (Dunn, D., et al. , J. Biol. Chem. 1996, 271, 168-173) или дибензил-N,N-диизопропилфосфоамидитом (Locher, C.P., et al. , WO 2014/014845, 23 Jan 2014)), в условиях, известных специалистам в данной области, например, в присутствии активатора (например, тетразола или 5-метил-1Н-тетразола) и апротонного органического растворителя (например, THF или DMF) с последующей реакцией с окислителем (например, пероксидом водорода или тСРВА), а затем удаление трет-бутильной или бензильной защитной группы (например, для трет-бутильных защитных групп, посредством кислотного гидролиза, такого как посредством реакции с трифторуксусной кислотой, или, для бензильных защитных групп, посредством гидрирования в присутствии подходящего катализатора (например, палладиевого катализатора, такого как Pd/C), необязательно в присутствии основания (например, гидроксида натрия, бикарбоната натрия или карбоната натрия));
(j) снятие защиты защищенного производного соединения формулы I, в условиях, известных специалистам в данной области, где защищенное производное несет защитную группу на атоме О или N соединения формулы I (и, во избежание неоднозначного толкования, защищенное производное одного соединения формулы I может или не может представлять другое соединение формулы I).
Примеры защищенных производных соединений формулы I включают защищенные производные, где:
атом О кислоты (например, карбоновой, сульфоновой, фосфоновой или фосфиновой кислоты) защищен алкильной группой (такой как метил, этил или трет-бутил), где эту алкильную группу можно удалять посредством основного гидролиза (например, для метильной или этильной групп, посредством реакции гидролиза с использованием гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия) или кислотного гидролиза (например, для трет-бутильной группы, посредством реакции гидролиза с использованием кислоты, такой как трифторуксусная кислота);
атом N амина защищен карбаматной группой, такой как бензил или трет-бутилкарбамат, где эти группы можно удалять в условиях, сходных с условиями, применяемыми для удаления бензильной или трет-бутильной групп из атомов О.
Защищенные производные соединений формулы I, в которых R4 представляет собой - [С^-алкилен] 0-i-CO2H, также включают соединения формулы Vila, как определено выше в настоящем документе, в которых Qx представляет собой - [С^-алкилен] 0-i-C(0)OR4' (например, Qx представляет собой -С (О) OR4'), a R4' представляет собой С^-алкильную группу (например, С4-алкильную группу или Ci-з-алкильную группа, такую как метил) .
Таким образом, способ, описанный в (j) выше, включает, например, способ получения соединения формулы I, в котором R4 представляет собой -Q4-P(0) (OR9) (R7) , a R9 представляет собой Н, где способ включает гидролиз соответствующего соединения формулы I, в котором R4 представляет собой -Q4-P(0) (OR9) (R7) , a R9 представляет собой Ci-4-алкил, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогенов или фенилом, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С1-3-алкила и С:-з-алкокси (например, соответствующего соединения формулы I, в котором R4 представляет собой -Q4-P(0) (OR9) (R7) , a R9 представляет собой метил или этил). Гидролиз может являться основным гидролизом (например, для метильной или этильной групп, посредством реакции гидролиза с использованием гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия), например,
проводимого при повышенной температуре (такой как от 3 0 до 7 0°С или, в отдельных случаях, от 40 до 50°С) в присутствии смеси водных растворителей (например, растворителя, содержащего воду и один или несколько полярных органических растворителей, таких как один или несколько смешивающихся с водой полярных органических растворителей (например, апротонный растворитель, такой как диоксан и/или протонный растворитель, такой как этанол)).
Соединения формулы II можно получать способами или аналогично способам, известным специалистам в данной области, например, посредством реакции соединения формулы На, как определено выше, с формирующим азиды средством, с последующей перегруппировкой промежуточного ацилазида (как описано в (Ь) выше; см., например, Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157).
Соединения формулы lib можно получать реакцией соединения формулы VIII, О
LGA.LGi VIII ^
где LG1 является таким, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы IX,
Z"NH2 |Х
где Z1 является таким, как определено выше в настоящем документе, например, в условиях, известных специалистам в данной области.
Амины формулы IX можно получать из карбоновой кислоты формулы На способом, описанным в (Ь) выше, где промежуточный изоцианат II гидролизуют водой с получением карбаминовой кислоты, которая теряет диоксид углерода с получением IX. Подобным образом промежуточный изоцианат II можно подвергать реакции со спиртом, таким как трет-бутанол, с получением защищенного варианта IX.
Определенные соединения формулы III, в которых Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, или соединения формулы IX, в котором Z1 представляет структурный фрагмент формулы V, можно синтезировать способом, приведенным на
схеме 1 (см., например: W0 2003/072569 и WO 2008/046216), где R2-R4, R5a и Х1-Х3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b и R2-R4, R5a, R5b, X1 и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе), LG3 и LG4 представляют собой уходящие группы, например, галоген или метансульфонил, a FG представляет собой фактическую или неявную группу NH2, т.е., группу, которая легко трансформируется в группу NH2, такую как нитро или защищенный NH-PG2, где PG2 представляет собой типичную защитную группу (см., например: Greene, Т. W.; Wuts, P. G. М. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, 4th revised edition, 2006; ISBN-10: 0471697540), например, сложный карбаматный эфир или карбоксамид. Последовательность начинается с опосредуемого основанием замещения SNAr LG3 в XI посредством ароксидов, формируемых, когда X обрабатывают основанием с получением простых эфиров XII. Затем оставшийся галоген или метансульфонильный заместитель (LG4) простого эфира XII затем замещают (i) амином формулы VII во второй реакции SNAr или (ii) посредством связывания по Бухвальду (см., например, WO 2009/017838) с амином формулы VII с получением желаемого соединения (где FG представляет собой NH2) или XIII (где FG представляет собой нитро или NH-PG2) . Когда FG в XIII представляет собой нитро, группу NH2 можно получать посредством реакции восстановления, как правило, проводимой посредством гидрирования с применением подходящего катализатора, например, палладия на углероде, или в условиях растворения металлов, например, с железом в ледяной уксусной кислоте. Альтернативно, когда FG представляет собой защитную группу, группу NH2 можно получать посредством реакции снятия защиты. Хотя изображено, что снятие защиты с неявной группы NH2, представленной FG, происходит только на конечном этапе последовательности, следует отметить, что его можно проводить на любом этапе последовательности синтеза, представленной на схеме 1.
Подобным образом амины формулы IX, в которых Z1 представляет структурный фрагмент формулы IV, можно синтезировать посредством преобразования неявной группы NH2 в реальную группу NH2 в соединении формулы XIНа,
ХШа
где FG' является такой, как определено для FG выше, за исключением того, что она не представляет собой NH2, и R1A-R1E являются такими, как определено выше в настоящем документе.
Соединения формулы III, в которых Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, или соединения формулы IX, в которых Z1 представляет собой структурный фрагмент формулы V, где в структурном фрагменте формулы V, R4 представляет собой
_Qia_NR8_ [с (R6c) (R6d) _ (СН2) 0_lCH2-O] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a,
-Q2a-NR8-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a или
-Q3a-NR8- [Ci-4-алкилен] 0-i-Het3,
где Ci-5-алкиленовая группа и группа Het3 являются необязательно замещенными, как описано выше, можно получать аналогично способам, описываемым в настоящем документе для
где FG, R2, R3, R5a, L, X1-X3 и Qx являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b и FG, R2, R3, R5a, R5b, L, X1, X2 и Qx являются такими, как определено выше в настоящем документе) , с соединением формулы VIlb, VI Ic или VIId, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в условиях связывания пептидов, описанных в отношении способа (f) выше) с последующим преобразованием (если необходимо) FG в NH2, например, как описано выше в отношении схемы 1.
Соединения формулы VI можно синтезировать по аналогии с соединением формулы I (см., например, альтернативные способы (а)-(с) выше). Например, соединения формулы VI можно получать посредством реакции соединения формулы Их с соединением формулы Шх, где определения соединений формул Их и Шх являются такими же как у соединений формул II и III, за исключением того, что один из Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы IV, как определено выше в настоящем документе, а другой из Z1 и Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы Va,
где FG1 представляет собой FG или С (О) О- (Ci-6-алкил) , и FG, R5a, X2 и X3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b и FG, R5a, R5b и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе) , с соединением формулы XVa или XVb
LG5-[C(R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] !_12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6al XVa
LG5-C(R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6al XVb
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, где LG5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, (перфтор)алкансульфонат или арилсульфонат (например, метансульфонат или п-толуолсульфонат), и R6al, R6c и R6d являются такими, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в присутствии органического растворителя и любого подходящего основания с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(Ci-б-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ
собой
-0-[C(R6c) (R6d) - (СН2) 0-1CH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a или -О-С (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, реакцией соединения формулы XIV, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы XVIа или XVIb
HO-[C(R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a XVIa
HO-C(R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-NR6a XVIb
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, где R6al, R6c и R6d являются такими, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в условиях Мицунобу, т.е. с использованием трифенилфосфина и азодикарбоксилата, таких как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат) с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(Ci-б-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше) и/или посредством снятия защиты R6al, когда эта группа представляет собой С (О) O-Ci-4-алкил.
(iii) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет
собой
-S- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-1CH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a,
-S-C(R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a или
-S-R6b,
FG1.
XVII
где FG1, R5a, X2 и X3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и FG1, R5a^ р5ь и у2 являются такими, как определено выше в настоящем документе) , с соединением формулы XVa или XVb, как определено выше в настоящем документе, или соединением формулы XVIII
LG5_R6b XVIII
где LG5 и R6b являются такими, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в присутствии подходящ основание и органическ растворитель) с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(С1_6-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
(iv) Для соединений формулы VII, в которых X2 представляет собой CRZ, a R4 представляет собой
-S (О) !_2- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] i_i2-CH2 (СН2) 0-iCH2-R'
-S (О) 1-2-С (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]1 -R6a или -S (О) i-2-R6b,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, окисление соединения формулы XIX,
где R представляет собой
- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] i_i2-CH2 (CH2) 0-iCH2-R'
-C(R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a или
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, и где FG1, R5a, X3 и Rz являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и FG1, R5a, R5b и Rz являются такими, как определено выше в настоящем документе), в условиях, известных специалистам в данной области (например, в присутствии пероксикислоты, такой как метахлорпербензойная кислота) с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(С1_6-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
(v) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -S-R6b, связыванием соединения формулы XX,
где LG6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или трифторметансульфонат, FG1, R5a, X2 и X3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и FG1, R5a, R5b и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе), с соединением формулы XXI,
H-S-R6b XXI
где R6b является такой, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в присутствии катализатора Pd(0), йодида Си(I) и подходящего основания) с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(Ci-б-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
(vi) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет
собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-O] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a где Q1 и R6a являются такими, как определено выше в настоящем документе, реакций соединения формулы XXII,
XXII
в котором R4a представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-O] Х-СН2 (СН2) 0-iCH2-OH,
и R5a, X2 и X3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и R5a, R5b и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе),
с соединением формулы XXIII,
LG5- [СН2 (СН2) 0-iCH2-O] У-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a XXIII
где х и у являются целыми числами от 0 до 11, сумма х и у составляет от 0 до 11, и Q1, LG5 и R6a являются такими, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, при температуре окружающей среды в присутствии основания, такого как гидрид натрия и полярного органического растворителя, такого как DMF).
(vii) Для соединений формулы VII, в которых X2 представляет
собой CRZ, a R4 представляет собой
-S-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -N (R7b) R7c
где R' представляет собой -C(R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -LG6
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, с соединением формулы HN(R7b)R7c, где FG1, R5a, R6c, R6d, R7b, R7c, Rz, X3 и LG6 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и FG1, R5a, R5b, R6c, R6d, R7b, R7c, Rz и LG6 являются такими, как определено выше в настоящем документе), в условиях, известных специалистам в данной области (например, в присутствии подходящего органического растворителя (например, ацетона) и, необязательно, катализатора для нуклеофильного замещения, такого как йодид (например, йодид натрия)) с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(С1_6-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
(viii) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет
собой
_Qia_NR8_ [СЙ2 (СН2) 0_lCH2-O] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a, -Q2a-NR8-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a или -Q3a-NR8- [Ci-4-алкилен] 0-i-Het3,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, реакцией соединения формулы XXV,
где FG1, R5a, R6a, R6c, R6d, X2, X3 и Qx являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и FG1, R5a, R5b, R6a, R6c, R6d, X2 и Qx являются такими, как определено выше в настоящем документе) , с соединением формулы VIlb, VI Ic или VIId, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, условия связывания пептидов, описанные в отношении способа (f) выше) с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(С1_6-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
(ix) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -S(0)2-R6b, связыванием соединения формулы XX, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы XXVI,
(Ms+) ГО-S (О) -R6b) s XXVI,
где Ms+ представляет собой катион металла, s представляет собой 1 или 2 (например, s представляет собой 1 и М представляет собой щелочной металл, такой как калий или, в отдельных случаях, натрий), и R6b является такой, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, при повышенной температуре (например, от 8 0 до 10 0°С) в присутствии: катализатора подходящего переходного металла, такого как йодид Си(I); апротонного органического растворителя, такого как DMSO; подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла (например, NaOH); и, необязательно, органического лиганда для Си(I), такого как L-пролин) с последующим,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(Ci-б-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
(х) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -Р(О) (OR9) (R7) , реакцией соединения формулы XX, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы XXVIа,
HP (О) (OR99) (R7) XXVIa,
где R99 представляет собой С^-алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогенов или фенилом (например, R99 представляет собой этил), и R7 является такой, как определено выше в настоящем документе, в условиях, известных специалистам в данной области (например, при повышенной температуре (например, от 80 до 100°С) в присутствии подходящего катализатора (такого как предкатализатор палладацикл Xantphos G3 (т.е. метансульфонат [ (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II)) или Pd(Ph3P)4), основания (например, диизопропилэтиламина или триэтиламина) и апротонного органического растворителя, такого как толуол с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением NO2 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(Ci-б-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
где LG6 является такой, как определено выше в настоящем документе (например, бромом) , и R5a, X2, X3 и FG1 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и R5a, R5b, X2, FG1 и LG6 являются такими, как определено выше в настоящем документе) , с соединением формулы XXVIаа,
Р (R7) (OR99) 2 XXVIaa,
где R7 и R99 являются такими, как определено выше в настоящем документе, с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(С1_6-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
(xb) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой - [С0-з-алкилен] -СН2С (О) OR4', связыванием соединения формулы ХХЬ,
[С0_3 ал килен]-LG6
ХХЬ
где LG6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или трифторметансульфонат, FG1' представляет собой NH-PG2 или N02, и R5a, X2 и X3 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и R5a, R5b и X2 являются такими, как определено выше в настоящем документе), с сложным малонатным эфиром формулы ХХс,
CH2 (C02R4') 2 XXc,
например, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в присутствии бромида Си(I) и подходящего основания, например, гидрида натрия) с последующим гидролизом, декарбоксилированием и переэтерификацией с R4'OH, затем
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2 или,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2.
(xi) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой Hetx2, a Hetx2 представляет собой N-связанную гетероциклическую группу, которая необязательно замещена, как описано выше, реакцией соединения формулы XX, как определено выше в настоящем документе, в котором FG1 представляет собой N02, с соединением формулы XXVIb,
Hetx3-H XXVIb,
где Hetx3 представляет собой гетероцикл, как определено для Hetx2 выше, где этот гетероцикл содержит атом N, который (по меньшей мере в одной из таутомерных форм) связан с изображенным атомом водорода, например, в присутствии основания (например, Cs2C03) с последующим восстановлением N02 (FG1) до NH2.
(xii) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой тетразол-5-ил, реакцией соединения формулы XXVIc,
где R5a, X2, X3 и FG1 являются такими, как определено выше в настоящем документе (например, X3 представляет собой CR5b, и R5a, R5b, X2 и FG1 являются такими, как определено выше в настоящем документе), с азидотрибутилстаннаном, например, при повышенной температуре в присутствии полярного апротонного органического растворителя (например, диметоксиэтана) с последующим,
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
когда FG1 представляет собой С (О) О-(Ci-б-алкил) , омылением с получением соответствующей карбоновой кислоты, а затем реакцией с подходящим формирующим азиды средством и термической перегруппировкой полученного ацилазида (см., например, способ (Ь) выше).
Соединения формулы VII, в которых L представляет собой Ci-2-алкилен, можно получать аналогичными способами.
Соединения формулы Vila, в которых Qx представляет собой -[Ci-4-алкилен] о-1-С (О) OR4', a R4' представляет собой С^-алкильную группу (например, С4-алкильную группу или Ci-з-алкильную группу, такую как метил), можно получать аналогично способам получения соединений формулы I, описываемым в настоящем документе (см., например, способы (a)-(d) и схему 1 выше), или формулы lb, в которой обе R1A и R5a представляют собой метокси, R1B представляет собой -NHS(0)2CH3, R1D представляет собой трет-бутил, обе X1 и X2 представляют собой СН, R5b представляет собой Н, a R4 представляет собой -С02Н.
Например, можно замещать R4 на - [Ci-4-алкилен] o-i~C (О) OR4' (например, -С (О) OR4') в:
структурном фрагменте формулы V (с получением структурного фрагмента формулы Vp и соответствующих соединений формул Ир, Hap, Ilbp и Шр, в которых Z1 и Z2 замещены на Zlp и Z2p, соответственно, где один из Zlp и Z2p представляет собой структурный компонент формулы IV, как определено выше, а другой из Zlp и Z2p представляет собой структурный компонент формулы Vp); или
- соединении формулы VII (с получением соединения формулы VIIp) .
Альтернативно, соединения формулы Vila, в которых Qx представляет собой - [Ci-4-алкилен] o-i-C (О) OR4' (например, С (О) OR4'), a R4' представляет собой Ci-4-алкильную группу (например, С4-алкильную группу или Ci-3-алкильную группу, такую как метил) можно получать посредством преобразования в соединении формулы XIlib,
,0..,.. ,,,'N\"..-^
I i 1 ] Xlllb
FG ^ у 0х
ОСН3
группы FG в NH2, где Qx представляет собой - [Ci-4-алкилен] 0-i_ C(0)0R4' (например, -С (О) OR4'), a R4' представляет собой Ci_4-алкильную группу (например, С4-алкильную группу или С1_3-алкильную группу, такую как метил), и FG является такой, как определено выше в настоящем документе (например, посредством преобразования FG в NH2, как описано выше в отношении схемы 1) с последующей реакцией, например, с соединением формулы lib, где Z1 представляет собой структурный фрагмент формулы IV.
Соединения формулы VIlb и VI1с, в которых R6al представляет собой 0R7a, в которой R7a представляет собой Р(0) (ОН) 2 (или ди-0-трет-бутил или его ди-О-бензильное защищенное производное) можно получать посредством реакции соответствующего соединения формулы VHb и VIIc, в котором R6al представляет собой 0R7a, где R7a представляет собой Н, с ди-трет-бутилдиэтилфосфоамидитом или дибензил-N,N-диизопропилфосфоамидитом, например, в присутствии активатора (например, тетразола или 5-метил-1Н-тетразола) и апротонного органического растворителя (например, THF или DMF) с последующей реакцией с окислителем (например, пероксидом водорода или тСРВА), а затем необязательно с последующим удалением трет-бутильной или бензильной защитных групп посредством гидролиза с использованием кислоты (такой как трифторуксусная кислота) или посредством гидрирования в присутствии подходящего катализатора (например, палладиевого катализатора, такого как Pd/C), соответственно, где этап снятия защиты альтернативно можно проводить для соединения, формируемого с использованием соединения формулы VIlb или VIIc (например, соединения формулы I).
Подобные взаимопревращения функциональных групп также можно использовать для получения соединений формулы XI На. Например, соединения формулы XI На, в которых R1B представляет собой
XXVI
где FG, LG2, R1A и R1C-R1E являются такими, как определено выше в настоящем документе, с источником иона цианида (например, NaCN), например, в условиях, известных специалистам в данной области, например, в присутствии полярного апротонного органического растворителя (например, DMSO).
Также соединения формулы XIНа, в которых R1B представляет собой -NRXS (О) 2RY1, в которой Rx представляет собой -CH2-Ci_5-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси (или его О-защищенное производное) можно получать посредством реакции соединения формулы XI На, в котором R1B представляет собой N (Н) S (О) 2RY1, с соединением формулы XXVI 1а,
Ъ62-СН2-С1-5-алкил-0-Р6 XXVI 1а,
где PG представляет собой защитную группу, такую как бензил, a LG2 является такой, как определено выше в настоящем документе, например, в присутствии основания (например, К2СОз) и полярного органического растворителя (например, DMF), необязательно с последующим удалением защитной группы PG
[например,
случае бензила, посредством гидрирования в
присутствии палладиевого катализатора) , где этот этап снятия защиты альтернативно можно проводить для соединения, формируемого с использованием соединения формулы XI На (например, соединения формулы I или lib).
Соединения формулы XXIV, в которых LG6 представляет собой галоген, можно получать в соответствии или аналогично способам, известным специалистам в данной области, например, посредством реакции соединения формулы XXVIII,
XXVIII
где R'' представляет собой -СН2- [Ci-5-алкилен] -ОН, с галогенирующим средством (например, смесью 2,4,б-трихлор-1,3,5-триазина и диметилформамида).
Соединения формулы XXVII можно получать способами, известными специалистам в данной области (или аналогично им) . Например, соединения формулы XXVII, в которых LG2 представляет собой С1, можно получать хлорированием соответствующего соединения формулы XXIX,
R1D
XXIX
где FG, R1A и R1C-R1E являются такими, как определено выше в настоящем документе, например, в условиях, известных специалистам в данной области, например, посредством реакции с тионилхлоридом.
Соединения формулы XXIX можно получать, например, посредством восстановления соответствующих соединений формулы XXX,
где FG, R , R и RiC-RiE являются такими, как определено выше в настоящем документе, например, в условиях, известных специалистам в данной области, например, посредством реакции с борогидридом или основанном на гидриде алюминия восстановителем (например, борогидридом щелочного металла или гидридом алюминия, такими как борогидрид лития или гидрид лития алюминия) в
Специалистам в данной области следует понимать, что соединения, представленные формулами II, Их и lib, как правило, являются реакционноспособными промежуточными соединениями. Эти промежуточные соединения можно формировать in situ и непосредственно, без выделения, подвергать реакции с соединениями формулы III с получением соединений формулы I. Кроме того, специалистам в данной области следует понимать, что в способах, описанных выше для любой из групп Z1 и Z2, содержащих химически чувствительные функциональные группы, например, гидроксильную группу или аминогруппу, может требоваться применение подходящих защитных групп.
Множество соединений, представленных в схемах, являются коммерчески доступными, или их можно получать излагаемыми способами, или специалисты в данной области могут легко получать их общепринятыми способами. См. например, Regan, J. et al.; J. Med. Chem. 2003, 46, 4676-4686, WO 2000/043384, WO 2007/053346, WO 2007/087448, WO 2007/089512, WO 2009/117080 и WO 2014/027209.
Новые промежуточные соединения, как описано в настоящем документе, формируют один из аспектов изобретения. В этом отношении дополнительные аспекты изобретения относятся к:
(i) соединению формулы II, На или lib, как определено выше
в настоящем документе, где Z1 представляет собой структурный
фрагмент формулы V, или к его соли или защищенному производному;
(ii) соединению формулы III, как определено выше в настоящем документе, где Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, или к его соли или защищенному производному;
(iii) соединению формулы VII, как определено выше в настоящем документе, где R4 представляет собой -Q4-P(0) (OR9) (R7) , или к его соли или защищенному производному;
(iv) соединению формулы Vila, как определено выше в
настоящем документе (например, соединению формулы Vila, в
котором Qx представляет собой - [Ci-4-алкилен] o-i-C (О) O-Ci-4-алкил
(например, -С (О) 0-С4-алкил или, в отдельных случаях, -C(0)0-Ci-3-
(v) соединению формулы XIII или XIlib, как определено выше в настоящем документе, или к его соли или защищенному производному.
В этих аспектах изобретения варианты осуществления соединений формул II, На, lib, III, VII, Vila, XIII и Xlllb, которые можно указать, включают варианты осуществления соединений формул II, На, lib, HI, VII, Vila, XIII и ХШЬ, в которых применяют одно или несколько (например, все) из следующего:
(a) X1 представляет собой N или, в отдельных случаях, СН;
(b) X2 представляет собой N или, в отдельных случаях, СН;
(c) X3 представляет собой CR5b;
(d) L представляет собой прямую связь;
(e) одна из R5a и R5b (например, R5b) представляет собой Н, галоген (например, хлор), метил, этил, -N(CH3)2, гидрокси, дифторметокси, трифторметокси или, в отдельных случаях, метокси, а другая из R5a и R5b (например, R5a) представляет собой метил, метокси или, в отдельных случаях, Н.
Другие варианты осуществления соединений формул II, На, lib, HI, VII и XIII, которые можно указать, включают варианты осуществления соединений формул II, На, lib, HI, VII и XIII, в которых применяют одно или несколько (например, все) из (a)-(e) выше, и/или:
(f) R4 представляет собой -Р(0) (ОН) (СН3) или
Р(0) (ОСН2СН3) (СН3) или, только для соединений формул II, На,
lib, III и XIII, R4 представляет собой -С02Н.
Другие варианты осуществления соединений формул II, На, lib, HI, Vila, XIII и ХШЬ, которые можно указать, включают варианты осуществления соединений формул II, На, lib, III, Vila, XIII и ХШЬ, в которых применяют одно или несколько (например, все) из (a)-(f) выше, и/или:
(g) R2 и R3, вместе с атомами С, с которыми они связаны,
формируют конденсированное фенильное кольцо.
Конкретные соединения формул II, На, lib, III, Vila, XIII и XIIlb или их соли или защищенные производные, которые можно указать, включают соединения формул II, На, lib, HI, Vila, XIII и ХШЬ или их соли или защищенные производные, в которых применяют одно или несколько (например, все) из следующего:
R2 и R3, вместе с атомами С, с которыми они связаны, формируют конденсированное фенильное кольцо;
X1, X2 и X3 all представляют СН;
L представляет собой прямую связь;
R5a представляет собой метокси; и
R4 представляет собой -С02Н или его защищенную форму.
Защищенные производные соединений формул HI, VII, XIII и ХШЬ включают защищенные производные, в которых ключевая группа NH2 (или группа NH2, представленная FG) является защищенной. В этом отношении, такие защищенные производные включают амиды или, в частности, карбаматы этих соединений. Например, эти защищенные производные включают соединения, в которых атом Н группы NH2 замещен:
R'-C(O)-, где R' представляет собой Н, С1_8-алкил, фенил или бензил, где последние две группы необязательно являются замещенными одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, метила и метокси; или
R''-0-С(О)-, где R'' представляет собой трет-бутил, фенил, бензил или флуоренил, где последние две группы необязательно являются замещенными одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, метила и метокси.
Защищенные производные соединений формул II, На, lib, III, VII и XIII, в которых R4 представляет собой -С02Н дополнительно (или альтернативно) включают защищенные производные, в которых карбоксильная группа является защищенной. В этом отношении такие защищенные производные также включают сложные эфиры (например, сложные С1-8~алкильные эфиры, такие как этиловый или, особенно, метиловый сложные эфиры) таких соединений.
и/или, когда R4 представляет собой -С02Н, по карбоксильной группе. В этом отношении, например, конкретные защищенные производные соединений формулы III, в которых Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, которые можно указать, включают:
метил-4-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат;
метил-4-((4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат и
трет-бутил-(4-((2-((4-(этокси(метил)фосфорил)-3-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат.
Конкретное соединение формулы III, которое можно указать,
представляет собой этил-(4-((4-((4-аминонафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат.
Альтернативные варианты осуществления по изобретению относятся к соединению, которое представляет собой:
(i) защищенное производное соединения формулы III, в
котором Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V; или
(ii) соединение формулы ХШЬ или его защищенное
производное,
при условии, что указанное соединение не представляет собой:
метил-4-((4-((4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат или
метил-4-((4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат.
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединению формулы Vila, как определено выше в настоящем документе, при условии, что указанное соединение:
(a) представляет собой; или
(b) не представляет собой
метил-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат.
применения), могут обладать тем преимуществом, что при лечении патологических состояний, описываемых в настоящем документе, они могут являться более удобными для врача и/или пациента, более эффективными, менее токсичными, обладать большей селективностью, обладать большим диапазоном активности, являться более сильнодействующими, давать меньше побочных эффектов, обладать лучшим фармакокинетическим и/или фармакодинамическим профилем, обладать более подходящей морфологией в твердом состоянии, обладать более длительной стабильностью или обладать другими полезными фармакологическими свойствами, чем сходные соединения, комбинации, способы (лечения) или применения, известные на предшествующем уровне техники для применения при лечении этих патологических состояний или в иных случаях.
Соединения по изобретению могут дополнительно (или альтернативно):
демонстрировать длительные действие и/или стойкость действия (например, по сравнению с другими ранее исследованными ингибиторами МАР-киназ р38, например, такими как BIRB796);
- демонстрировать сильное ингибирование Syk (например, они могут обладать 1С50 против Syk 500 нМ или менее, например, 350 нМ или менее);
не сильно ингибировать GSK3a (например, они могут обладать IC50 против GSK3a 1000 нМ или более, например, 1500, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 или 10000 нМ или более);
воздействовать на меньшую часть кинома, т.е., с улучшенной селективностью, как проиллюстрировано меньшими индексами селективности KINOMEscan;
сохранять относительно высокую локальную концентрацию лекарственного средства в промежутках между дозированием (например, высокую локальную концентрацию относительно других ранее исследованных ингибиторов МАР-киназ р38, например, таких как BIRB796);
местного/локального введения обеспечивать высокие концентрации в тканях-мишенях, но низкие плазматические концентрации соединений формулы I, и/или быстрое выведение соединений формулы I из плазмы, например, в результате высокого выведения через почки или печень);
- демонстрировать низкие или не демонстрировать индукцию (3-катенина и/или ингибирование митоза в клетках;
- демонстрировать сниженную цитотоксичность;
не обеспечивать увеличение двухъядерных клеток, содержащих микроядра, у лимфоцитов человека в тесте микроядер in vi tro;
- демонстрировать небольшое или демонстрировать отсутствие
зависимого от времени ингибирования представителей
суперсемейства цитохрома Р450;
демонстрировать улучшенную химическую стабильность в присутствии воды (например, стабильность к гидролизу в водных смесях при повышенных температурах) по сравнению с ранее исследованными ингибиторами МАР-киназ р38, например, такими как BIRB796;
- повышать после введения пациенту уровень метаболитов, не сильно ассоциированных или не ассоциированных с проблемами с безопасностью (например, с токсичностью);
- демонстрировать сниженную способность к раздражению или токсичность для глаз у используемых до клинических испытаний видов и у людей после местного применения;
демонстрировать хорошую растворимость в воде и/или проницаемость клеток (например, демонстрировать хорошую растворимость в воде и сильное ингибирование высвобождения определенных цитокинов, таких как IL-8 и/или IFNy, в клетках);
быть более легко формулируемым в водном растворе в диапазоне рН 7-8 с меньшими количествами способствующих растворению эксципиентов;
- обладать более высокой степенью кристалличности; и/или
Все исходные вещества и растворители получали из коммерческих источников или получали в соответствии с указаниями в литературе. Если не указано иначе все реакционные смеси перемешивали. Органические растворы стандартным образом сушили над безводным сульфатом магния. Гидрирование проводили в проточном реакторе Thales H-cube в указанных условиях или в атмосфере водорода. Реакции под действием микроволн проводили в микроволновом реакторе СЕМ Discover and Smithcreator, нагревая до постоянной температуры с использованием микроволнового излучения варьируемой мощности.
Хроматографию на колонке с нормальными фазами стандартным образом проводили на автоматизированной системе для флэш-хроматографии, такой как система CombiFlash Companion или CombiFlash RF, с использованием предварительно наполненных диоксидом кремния (230-400 меш, 40-63 мкм) картриджей. SCX приобретали в Supelco и перед применением обрабатывали 1М соляной кислотой. Если не указано иначе, реакционную смесь для очистки сначала разводили МеОН и подкисляли несколькими каплями АсОН. Этот раствор непосредственно наносили на SCX и промывали МеОН. Затем желаемый материал элюировали, промывая 1% NH3 в МеОН.
Аналитические способы
Аналитическую ВЭЖХ проводили с использованием колонки Waters Xselect CSH С18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм, элюируемой градиентом 0,1% муравьиной кислоты в MeCN в 0,1% водной муравьиной кислоте, или колонки Waters Xbridge ВЕН С18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм, элюируемой градиентом MeCN в водном 10 мМ бикарбонате аммония. УФ-спектры элюируемых пиков определяли с использованием диодной матрицы или детектора с переменной длиной волны длина волны на системе Agilent 1100.
Аналитическую LCMS проводили с использованием колонки Waters Xselect CSH С18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм, элюируемой градиентом 0,1% муравьиной кислоты в MeCN в 0,1% водной муравьиной кислоте, или колонки Waters Xbridge ВЕН С18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм,
элюируемой градиентом MeCN в водном 10 мМ бикарбонате аммония. УФ- и масс-спектры элюируемых пиков измеряли с использованием детектора с переменной длиной волны на масс-спектрометре Agilent 1200 или Agilent Infinity 1260 LCMS с одиночным квадруполем 6120 с электрораспылением положительных и отрицательных ионов.
Препаративную ВЭЖХ проводили с использованием колонки Waters Xselect CSH С18, 5 мкм, 19x50 мм с использованием градиента 0,1% муравьиной кислоты в MeCN в 0,1% водной муравьиной кислоте или градиента MeCN в водном 10 мМ бикарбонате аммония или с использованием колонки Waters Xbridge ВЕН С18, 5 мкм, 19x50 мм с использованием градиента MeCN в водном 10 мМ бикарбонат аммония. Фракции собирали после детекции посредством УФ при одной длине волны с измерением детектором с переменной длиной волны на системе для препаративной ВЭЖХ Gilson 215 или системе для препаративной ВЭЖХ Varian PrepStar или посредством массы mass и УФ при одной длине волны с измерением посредством масс-спектрометра с одним квадруполем ZQ, с электрораспылением положительных и отрицательных ионов, и детектора двух длин волн на системе для LCMS Waters FractionLynx.
Спектроскопия 1Н ЯМР: Спектры гН ЯМР получали на спектрометре Bruker Avance III при 400 МГц. В качестве стандартов использовали центральные пики хлороформа-d, диметилсульфоксида-с?б или внутренний стандарт тетраметилсилана.
Получение соединений по изобретению
Пример 1
ил)карбамат
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота
Смесь 4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафталин-1-амина (см., например, Ito, К. et al. , WO 2010/112936, 07 октября 2010 года; 1000 мг, 3,69 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (750 мг, 3,44 ммоль) в трет-ВиОН (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь разбавляли водой (15 мл) и твердое вещество собирали посредством фильтрования. Твердое вещество растирали в простом диэтиловом эфире с получением указанного в подзаголовке соединения (1002 мг) в виде светлосерого твердого вещества.
гЕ ЯМР (DMSO-d6) 400 МГц, 5: 9,37 (с, 1Н) , 8,28 (д, 1Н) , 8,16 (д, 1Н), 8,82 (дд, 1Н) , 7,66 (д, 1Н) , 7, 66-7, 54 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 371 (М+Н)+ (ES+) ; 369 (М-Н)" (ES-)
Способ 2
В смесь трет-бутил-(4-гидроксинафталин-1-ил)карбамата (85 г, 328 ммоль) и Cs2C03 (139 г, 426 ммоль) В DMSO (600 мл) добавляли 2-хлор-4-фторпиридин (33 мл, 3 65 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 4 часов. Добавляли воду (1 л) , смесь перемешивали в течение 1 часа, затем осадок отфильтровывали. Реакцию повторяли в масштабе дополнительных 85 г нафтола. Комбинированные осадки промывали водой (2 л), простым эфиром (4x400 мл) и сушили при пониженном давлении при 70°С в течение 72 часов с получением указанного в подзаголовке соединения (201,6 г) в виде светло-серого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 38 (с, 1Н) , 8,28 (д, 1Н) , 8,16 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,67-7,56 (м, ЗН), 7,40 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н) , 6, 92 (дд, 1Н) , 1, 52 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 371 (М+Н)+ (ES+) ; 369 (М-Н)" (ES") (ii) Метил-4-((4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат
Способ 1
Суспензию продукта после этапа (i) выше (2,0 г, 5,39 ммоль), метил-4-амино-2-метоксибензоат (1,0 г, 5,52 ммоль), BINAP (300 мг, 0, 482 ммоль) и карбонат цезия (3,5 г, 10,74 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) дегазировали азотом в течение 10
минут. Добавляли Pd2dba3 (2 00 мг, 0,218 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (60 мл) и фильтровали. Затем фильтрат промывали водой (2x10 0 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) . Органическую фазу сушили (MgSO,}) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде красной пены. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 80 г, 20-50% EtOAc в гексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,34 г) в виде желтой пены.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,38 (с, 1Н) , 9,36 (с, 1Н) , 8,18 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н) , 7, 54-7, 66 (м, 5Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 6,69 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,74 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 516 (М+Н)+ (ES+) Способ 2
Смесь метил-4-амино-2-метоксибензоата (10,8 г, 59,6 ммоль), продукта после этапа (i) выше (20,09 г, 54,2 ммоль) и карбоната калия (15 г, 109 ммоль) в DMF (300 мл) дегазировали N2 в течение 10 минут. Добавляли предкатализатор BrettPhos G3 (1 г, 1,103 ммоль) и смесь нагревали при 8 5°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали, затем разделяли между DCM (500 мл) и водой (800 мл) . Органический слой промывали водой (500 мл), сушили (MgSO,}) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в простом эфире, фильтровали и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (21,7 г) в виде серого твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 38 (с, 1Н) , 9,36 (с, 1Н) , 8,18 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,54-7,66 (м, 5Н), 7,38 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 6,69 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3,71 (с, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 516 (М+Н)+ (ES+)
в раствор продукта после этапа (ii) выше (2,34 г, 4,08 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TFA (7 мл, 91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворители выпаривали и остаток разделяли между насыщенным раствором ЫаНСОз (100 мл) и DCM (60 мл) . Органическую фракцию отделяли, сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,5 г) в виде светло-коричневой пены.
Масса/заряд при LCMS 416 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Фенил- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамат
К перемешиваемому раствору N-(З-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см., например, Cirillo, P. F. et al., WO 2002/083628, 24 октября 2002 года; 1,5 г, 5,51 ммоль) и NaHC03 (1,0 г, 11,90 ммоль) в THF (15 мл) и DCM (15 мл) добавляли фенилхлорформиат (0,750 мл, 5,98 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь промывали водой (20 мл) и органический слой отделяли, сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали до коричневой пены, которую перемешивали в циклогексане (20 мл) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,05 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 393 (М+Н)+ (ES+) ; 391 (М-Н)" (ES-)
(у) Метил-4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат
Способ 1
К раствору продукта после этапа (iv) выше (300 мг, 0,764 ммоль) и продукта после этапа (ii) выше (300 мг, 0,722 ммоль) в iPrOAc (15 мл) при 65°С (температура блока) добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,143 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневой пены. Пену суспендировали в Et20 (10 мл) в течение 2 часов и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали дополнительными порциями Et20 с
получением указанного в подзаголовке соединение (433 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 358 (М+2Н)2+ (ES+)
Способ 2
К раствору продукта после этапа (iv) выше (9,0 г, 22,93 ммоль) и продукта после этапа (iii) выше (9,0 г, 21,66 ммоль) в iPrOAc (300 мл) при 65°С (температура блока) добавляли триэтиламин (600 мкл, 4,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой пены. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 330 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (13,2 г) в виде бледно-розового твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 916
(с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,17-8,20 (м, 2Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 2Н) , 7,53
(д, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,24 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,69 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,74 (с, ЗН) , 3,71 (с, ЗН) , 3, 10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 714 (М+Н)+ (ES+)
(vi) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота Способ 1
К раствору продукта после этапа (v) выше (433 мг, 0,540 ммоль) в THF (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли водный раствор моногидрата гидроксида лития (25 мг, 0,596 ммоль) в воде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли моногидрат гидроксида лития (25 мг, 0,596 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3 суток. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением THF и метанола, затем разбавляли водой (25 мл) . Добавляли раствор моногидрата лимонной кислоты (250 мг, 1,190 ммоль) в воде (5 мл) и полученный осадок собирали посредством фильтрования с
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11,96 (ушир. с, 1Н) , 9,39 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,71 (ддд, 1Н) , 7,63 (д, 1Н) , 7,61 (ддд, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,75 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) . Чистота 90%
Масса/заряд при LCMS 700 (М+Н)+ (ES+) Способ 2
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (v) выше (33,4 г, 45,9 ммоль) в THF (300 мл) добавляли NaOH (6М водный) (85,0 мл, 510 ммоль) . Добавляли МеОН (60 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 8 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Материал суспендировали в воде (200 мл) и подкисляли 6М НС1 (100 мл), получая в осадке белое твердое вещество. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой. Полученное твердое вещество сушили на фритте в течение 1 часа, затем дополнительно сушили при 4 0°С при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
гЯ ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,80 (с, 1Н) , 9,59 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,37 (д, 1Н) , 8,138,18 (м, ЗН) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 70-7, 74 (м, 1Н) , 7, 62-7, 66 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н) , 7,10 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,78 (д, 1Н) , 6,26 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,75 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 700 (М+Н)+ (ES+)
Гидрохлорид партиями по 2,0 г, растворенными в THF, наносили на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX (20 г смолы, кондиционированной в MeCN). Смолу промывали MeCN, затем продукт высвобождали в 1% NH3 в МеОН. Фракции NH3 комбинировали и концентрировали при пониженном давлении с
гЯ ЯМР (свободной кислоты; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,56 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 8,34 (д, 1Н) , 8,16-8,17 (м, 2Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,69-7,71 (м, 1Н) , 7,57-7,63 (м, 2Н) , 7,48 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,21 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,73 (с, ЗН) , 3, 09 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 700 (М+Н)+ (ES+)
Свободную кислоту (1,0 г, 1,38 6 ммоль) суспендировали в водном растворе NaOH (0, 057 г, 1,414 ммоль) в воде (25 мл) . Добавляли МеОН (5 мл) и смесь перемешивали до достижения гомогенности. Полученный раствор разбавляли МеОН (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением светлосерого твердого вещества. Материал суспендировали в MeCN (5 мл), в который добавляли воду (0,5 мл) и суспензию перемешивали в течение выходных. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество промывали MeCN (2x3 мл) и сушили при пониженном давлении при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде натриевой соль (940 мг) в виде белого твердого вещества.
гН ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,68 (с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,35 (д, 1Н) , 8,08-8,13 (м, 2Н) , 8,02 (д, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7, 64-7, 68 (м, 1Н) , 7,57-7,61 (м, 1Н), 7, 37-7, 43 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н) , 7,11 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,65 (с, ЗН) , 2,96 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 700 (М+Н)+ (ES+)
Пример 2
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)- 2 -метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
К перемешиваемому раствору из примера 1 выше (80 мг, 0,102 ммоль), 2-морфолиноэтанамина (30 мг, 0,230 ммоль) и основания Хунига (50 мкл, 0,286 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (50 мг, 0,131 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) . Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgS04) и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая
(0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-С18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением бесцветной пены. Пену растворяли в этилацетате (10 мл), затем промывали насыщенным раствором NaHC03 (10 мл), насыщенным солевым раствором
(10 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27 мг) в виде белого твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,14
(с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,21 (т, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,77 (д, 1Н) , 7,71
(ддд, 1Н), 7,62 (ддд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,65 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 66-3, 55 (м, 4Н) , 3, 43-3, 33 (м, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,46 (т, 2Н) , 2, 46-2, 36 (м, 4Н) , 1,27 (с, 9Н) . Масса/заряд при LCMS 812 (М+Н)+ (ES+) Пример 3
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота
К перемешиваемому раствору З-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксибензамида (1,32 г, 5,94 ммоль) и ЫаНСОз (1,5 г, 17,8 6 ммоль) в THF (25 мл) и DCM (50 мл) добавляли фенилхлорформиат (1,0 мл, 7,97 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и водой (50 мл) и органическую фазу сушили посредством гидрофобной фритты, затем концентрировали при пониженном давлении с получением воскообразного белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в циклогексане (40 мл) в течение 3 часов, затем выделяли посредством фильтрования с получением указанного в подзаголовке соединения (1,9 г) в виде рассыпчатого белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 343 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Метил-4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-
метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат
В раствор продукта после этапа (i) выше (250 мг, 0,730 ммоль) и метил-4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоата (см. пример l(iii) выше; 300 мг, 0, 722 ммоль) в iPrOAc (15 мл) при 65°С (температура блока) добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,143 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вызывая осаждение твердого вещества. Твердое вещество собирали посредством фильтрования с получением указанного в подзаголовке соединения (150 мг) в виде темно-розового твердого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло суспендировали в Et20 в течение 2 часов, после чего полученное твердое вещество восстанавливали посредством фильтрующей промывки с большим количеством Et20 с получением 2-ой партии продукта (246 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 333 (М+2Н)2+ (ES+) , чистота 90%
(iii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -З-карбамоил-2-
метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота
В раствор продукта после этапа (ii) выше (396 мг, 0,537 ммоль) в THF (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли водный раствор моногидрата гидроксида лития (25 мг, 0,596 ммоль) в воде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли моногидрат гидроксида лития (25 мг, 0,596 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3 суток. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением THF и метанола, затем разбавляли водой (25 мл) . Добавляли раствор лимонной кислоты (250 мг, 1,190 ммоль) в воде (5 мл) и полученный осадок собирали посредством фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (300 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11,93 (ушир. с, 1Н) , 9,47 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7, 73-7, 66 (м, 1Н) , 7,71 (ддд, 1Н) , 7,63 (д, 1Н) , 7,61 (ддд, 1Н) , 7,56 (ушир. с, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) , 7,41 (дд, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,75 (с, ЗН) , 1,29 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 650 (М+Н)+ (ES+) Пример 4
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
К перемешиваемому раствору примера 3 выше (80 мг, 0,123 ммоль), 2-морфолиноэтанамина (30 мг, 0,230 ммоль) и основания Хунига (50 мкл, 0,286 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (50 мг, 0,131 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) . Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO,}) и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный
(0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-CIS, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением бесцветной пены. Пену растворяли в этилацетате (10 мл), затем промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (10 мл), насыщенным солевым раствором
(10 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде белого твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 49 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 8,93
(с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,31 (т, 1Н), 8,21 (т, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,11 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н) , 7, 74-7, 67 (м, 2Н) , 7,62 (ддд, 1Н) , 7, 60-7, 53 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,22 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,83
(с, ЗН) , 3, 65-3, 56 (м, 4Н) , 3, 46-3, 35 (м, 2Н) , 2,46 (т, 2Н) , 2,46-2,36 (м, 4Н), 1,29 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 762 (М+Н)+ (ES+) Пример 5
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
I н
,CL , N
J4 Л .Ж. Д. А- П. N ' '- N. .(X
. N V' "N' "N' "Y" ""Ti ' - 'О'
° н о."_ н н 4.J 6., о
К перемешиваемому раствору 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 80 мг, 0,102 ммоль), 2-(2-(2-метоксиэтокси)-этокси)этанамину (30 мг, 0,184 ммоль) и основанию Хунига (50 мкл, 0, 286 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (50 мг, 0,131 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) . Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgS04) и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством
препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением бесцветной пены. Пену растворяли в этилацетате (10 мл), затем промывали насыщенным раствором ЫаНСОз
(10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgS04) и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 2-5% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг) в виде кремового твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,16
(с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) , 7,71
(ддд, 1Н), 7,62 (ддд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 58-3, 43 (м, 8Н) , 3, 47-3, 36 (м, 4Н) , 3,22 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 845 (М+Н)+ (ES+) ; 843 (М-Н)" (ES-) Пример 6
4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид
"О"
К перемешиваемому раствору 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-3-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 3 выше; 80 мг, 0,123 ммоль), 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанамина (30 мг, 0,184 ммоль) и основания Хунига (50 мкл, 0,286 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (50 мг, 0,131 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) . Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgS04) и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ
(Gilson, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением бесцветной пены. Пену растворяли в этилацетате (10 мл), затем промывали насыщенным раствором NaHCC> 3 (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO,}) и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 2-5% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг) в виде кремового твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 48 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 8,93
(с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 8,10 (т, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7, 78-7, 67 (м, ЗН) , 7,62 (ддд, 1Н) , 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,83 (с, ЗН) , 3,573,48 (м, 8Н), 3,47-3,37 (м, 4Н), 3,22 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 795 (М+Н)+ (ES+) ; 793 (М-Н)" (ES-) Пример 7
4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)- 2 -метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 100 мг, 0,143 ммоль), 4-(2-аминоэтил)тиоморфолин-1-оксида (30 мг, 0,185 ммоль) и основания Хунига (75 мкл, 0,429 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли HATU (80 мг, 0,210 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (10 мл), затем осадок собирали посредством фильтрования и промывали водой (2x3 мл) . Осадок на фильтре очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, от 2% MeOH:DCM до 10%), а затем посредством препаративной ВЭЖХ
Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,41 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8, 24-8, 07 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) , 7, 74-7, 67 (м, 1Н) , 7, 66-7, 59 (м, 1Н) , 7,57 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 46-3,35 (м, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 3,01-2,81 (м, 4Н) , 2,81-2,63 (м, 4Н) , 2,55 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 845 (М+Н)+ (ES+) Пример 8
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-циано-4-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) N- (5- (трет-бутил) -3- (3- (4- ( (2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 4,78 г, 12,19 ммоль) и TEA (320 мкл, 2,296 ммоль) в 2-Me-THF (40 мл) добавляли 4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-амин (см., например, Ito, К. et al. , WO 2010/112936, 07 октября 2010 года; 3 г, 11,08 ммоль) и нагревали при 65°С (температура блока) в течение 2 0 часов. Добавляли дополнительные порции фенил-(5-
(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (1 г) и TEA (0,1 мл) и нагревание продолжали в течение дополнительных 5 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали iPrOAc, затем простым эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения (5,711 г).
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 42 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,96
(ES-)
(ii) 2- (2- (2- (2-метоксиэтокси) этокси) этокси) -5-
нитробензонитрил
2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанол (172 мкл, 1,505 ммоль) добавляли в раствор NaH (60,2 мг, 1, 505 ммоль) в NMP (5 мл) . После перемешивания в течение 3 0 минут в реакционную смесь добавляли 2-фтор-5-нитробензонитрил (300 мг, 1,806 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4C1 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) . Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-10% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (392 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 311 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 5-амино-2- (2- (2 - (2-
метоксиэтокси)этокси)этокси)бензонитрил
К раствору продукта после этапа (ii) выше (390 мг, 1,194 ммоль) в EtOH (6 мл) добавляли порошок Fe (667 мг, 11,94 ммоль) с последующим раствором NH4C1 (89 мг, 1,672 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM (3 мл), обрабатывали ультразвуком, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (214 мг) в виде коричневого масла.
Масса/заряд при LCMS 281 (М+Н)+ (ES+) . Чистота 87%
метоксиэтокси)этокси)этокси)фенил)амино)пиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
Смесь продукта после этапа (iii) выше (47 мг, 0,151 ммоль), продукта после этапа (i) выше (100 мг, 0,149 ммоль), К2СОз (60 мг, 0, 434 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (5 мг, 6,26 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (1 мл) и суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь
нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой с получением высокодисперсной суспензии. Продукт экстрагировали 10% MeOH:DCM (5x10 мл) . Органические фракции разделяли, собирали, сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали с получением коричневого стекла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-5% МеОН в DCM) с получением белого твердого вещества, которое очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением бесцветного твердого вещества. Остаток разбавляли в DCM (3 мл), промывали насыщенным раствором NaHC03 (3 мл), разделяли посредством разделителя гидрофобных фаз и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,03 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,12-8,09 (м, 4Н), 7,85 (д, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7, 62-7, 59 (м, 2Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,15 (д, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,60 (дд, 1Н) , 5,99 (д, 1Н) , 4,18 (т, 2Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,75 (т, 2Н) , 3,61-3,59 (м, 2Н) , 3, 53-3,49 (м, 4Н) , 3,41-3,39 (м, 2Н) , 3,21 (с, ЗН) , 3,07 (с, ЗН) , 1,26 (с, 9Н) .
морфолиноэтокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-
ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) 2- (2-морфолиноэтокси)-5-нитробензонитрил
2-морфолиноэтанол (182 мкл, 1,505 ммоль) добавляли в раствор NaH (60 мг, 1, 500 ммоль) в NMP (5 мл) . После перемешивания в течение 3 0 минут в реакционную смесь добавляли 2-фтор-5-нитробензонитрил (300 мг, 1,806 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4C1 (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) . Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-8% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (285 мг) в виде переливчатого красного кристаллического твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 278 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 5-амино-2-(2-морфолиноэтокси)бензонитрил
К раствору продукта после этапа (i) выше (280 мг, 1,010 ммоль) в EtOH (6 мл) добавляли порошок Fe (564 мг, 10,10 ммоль) с последующим раствором NH4C1 (76 мг, 1,414 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (179 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 248 (М+Н)+ (ES+)
(iii)
трет-бутил-(4-((2-((З-циано-4-(2-
Смесь продукта после этапа (ii) выше (179 мг, 0,680 ммоль), трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 2 55 мг, 0,68 9 ммоль), К2СОз (190 мг, 1,37 7 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (11 мг, 0,014 ммоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли трет-BuOH (3 мл) и суспензию дегазировали дополнительные 3 раза. Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С в течение 16 часов. Добавляли еще одну аликвоту предкатализатора BrettPhos G1 (11 мг, 0,014 ммоль) и реакционн смесь нагревали в течение дополнительных 16 часов при 8 5°С. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) , фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-10% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (213 мг) в виде хлопьевидного коричневого порошка.
Масса/заряд при LCMS 291 (М+2Н)2+ (ES+) ; чистота 86% (iv) 5-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2- (2-морфолиноэтокси)-бензонитрил
В раствор продукта после этапа (iii) выше (213 мг, 0,366 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток перерастворяли в DCM (50 мл). Раствор промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (20 мл) . Два слоя разделяли посредством разделителя гидрофобных фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (179 мг) в виде хлопьевидного коричневого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 241 (М+2Н)2+ (ES+)
(у) N- (5- (трет-бутил) - 3-(3-(4-( (2-( (З-циано-4 - (2-
морфолиноэтокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
В смесь фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
мг, 0,372 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (179 мг, 0,372 ммоль) в изопропилацетате (10 мл) добавляли триэтиламин (11 мкл, 0,079 ммоль) и смесь нагревали при 70°С (температура блока) в течение ночи (48 часов). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0,5-2% МеОН в DCM, промывали 2 0% МеОН в DCM) с получением коричневого порошка. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением розового масла. Остаток разбавляли в DCM (3 мл), промывали насыщенным раствором NaHC03 (3 мл), разделяли посредством разделителя гидрофобных фаз и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,03 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,11-8,09 (м, ЗН), 7,85 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н) , 7, 64-7, 59 (м, 2Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,15 (д, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,60 (дд, 1Н) , 5,99 (д, 1Н) , 4,17 (т, 2Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,55 (т, 4Н) , 3,08 (с, ЗН) , 2,69 (т, 2Н), 1,26 (с, 9Н). (4 части под пиком DMSO и воды)
Масса/заряд при LCMS 390 (М+2Н)2+ (ES+)
Пример 10
N- (5- (трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (З-циано-4-(3-морфолинопропокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(i) 2- (3-морфолинопропокси)-5-нитробензонитрил З-морфолинопропан-1-ол (417 мкл, 3,01 ммоль) добавляли в раствор NaH (120 мг, 3,01 ммоль) в NMP (8 мл) . После перемешивания в течение 3 0 минут в реакционную смесь добавляли 2-фтор-5-нитробензонитрил (600 мг, 3,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток.
Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4C1 (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) . Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-5% метанол в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (7 65 мг) в виде переливчатой красной камеди.
Масса/заряд при LCMS 292 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 5-амино-2-(3-морфолинопропокси)бензонитрил
К раствору продукта после этапа (i) выше (760 мг, 2,61 ммоль) в EtOH (9 мл) добавляли порошок Fe (1457 мг, 26,1 ммоль) с последующим раствором NH4C1 (195 мг, 3,65 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 8 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 10% МеОН в DCM (3 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Растворители выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (544 мг) в виде вязкой желтой камеди.
Масса/заряд при LCMS 262 (М+Н)+ (ES+) ; 260 (М-Н)" (ES-)
(iii) N- (5- (трет-бутил) - 3-(3-(4-( (2-( (З-циано-4 - (3-
морфолинопропокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-
ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
Смесь продукта после этапа (ii) выше (72 мг, 0, 276 ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 200 мг, 0,299 ммоль), К2СОз (12 0 мг, 0, 8 68 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (10 мг, 0,013 ммоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (2 мл) и суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой с получением высокодисперсной суспензии. Продукт экстрагировали 10% MeOH:DCM
(5x10 мл). Органические фракции разделяли, собирали, сушили (MgSO,}) , фильтровали и растворитель выпаривали с получением коричневого стекла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 0-10% МеОН в DCM), затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 40-60% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг) в виде почти белого твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,17 (ушир. с, 1Н) , 9,03 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,29 (д, 1Н) , 8,13-8,09 (м, 4Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,70 (дд, 1Н) , 7, 64-7, 58 (м, 2Н) , 7,38 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н) , 5,99 (д, 1Н) , 4,09 (т, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,55 (т, 4Н), 3,05 (с, ЗН), 2,42 (т, 2Н) , 2,34 (ушир. с, 4Н) , 1,86 (тт, 2Н) , 1,25 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 397 (М+2Н) 2+ (ES+) , 794 (М+Н)+ (ES+) Пример 11
N- (5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-( (2-( (З-метокси-4-( (2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)сульфинил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
.-О-. ,0- "ж
, Р ft* ") ? <\ Т 1 "Г I] 1
° Н 0..^ Н Н IJ О
(i) (2-метокси-4-нитрофенил) (2- (2- (2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфан
1-бром-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этан (562 мкл, 3,24 ммоль) добавляли в раствор 2-метокси-4-нитробензолтиола (500 мг, 2,7 0 ммоль) и К2С03 (410 мг, 2,97 ммоль) в 5 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc (40 мл), промывали 5% масс, водным NaOH (40 мл) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (1,044 г) в виде желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 82 (дд, 1Н) , 7,62 (д, 1Н) , 7,27 (д, 1Н) , 3,96 (с, ЗН) , 3,74 (т, 2Н) , 3,66-3,61 (м, 6Н) , 3,533,51 (м, 2Н) , 3,36 (с, ЗН) , 3,18 (т, 2Н) .
Масса/заряд при LCMS 354 (M+Na)+ (ES+) ; чистота 71%
(ii) 2-метокси-1- ( (2- (2- (2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфинил)-4-нитробензол
К ледяному раствору продукта после этапа (i) выше (500 мг, 1,071 ммоль) в DCM (5 мл) медленно добавляли тСРВА (218 мг,
0,974 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем добавляли тСРВА (35 мг, 0,156 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°С в течение дополнительных 10 минут. Реакционную смесь фильтровали холодной и фильтрат сразу же разделяли раствором бисульфита натрия 2 0% масс./масс. (5 мл) . Органический слой разделяли, промывали насыщенным раствором NaHC03 (5 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали до желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, от 0% MeOH:EtOAc до 5%) с получением указанного в подзаголовке соединения (380 мг) в виде желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 348 (М+Н)+ (ES+)
(iii) З-метокси-4- ( (2- (2- (2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфинил)анилин
Суспензию продукта после этапа (ii) выше (380 мг, 1,094 ммоль) и 5% Pd/C (75 мг, 50% паста с водой) в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 2 часов. Добавляли дополнительную аликвоту 5% Pd/C (75 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 17 часов. Катализатор удаляли посредством фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (110 мг) в виде вязкого оранжевого масла.
Масса/заряд при LCMS 318 (М+Н)+ (ES+) ; чистота 93%
(iv) N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-( (2- (2- (2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфинил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
Смесь продукта после этапа (iii) выше (50 мг, 0,158 ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 81 мг, 0,143 ммоль), К2СОз (60 мг, 0, 4 34 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (4 мг, 5,01 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (1 мл) и суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой с получением высокодисперсной суспензии. Суспензию фильтровали с получением темно-красной густой камеди, которую разбавляли DCM, промывали NaHC03 (10 мл) . Органический слой разделяли посредством разделителя гидрофобных фаз, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 0-5% МеОН в DCM), затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 50-80% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг) в виде бледно-коричневого порошка.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 38 (с, 1Н) , 9,25 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,12 (дд, 2Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,70 (дд, 1Н) , 7,61 (дд, 1Н) , 7,53 (с, 1Н) , 7,41-7,38 (м, ЗН) , 7,02 (д, 1Н) , 6,63 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,77 (с, ЗН) , 3, 76-3, 73 (м, 1Н) , 3,65-3,61 (м, 1Н) , 3, 50-3, 46 (м, 6Н) , 3, 42-3, 39 (м, 2Н) , 3,22 (с, ЗН) , 3,193,13 (м, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,78-2,72 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 850 (М+Н)+ (ES+) ; 848 (М-Н)" (ES-)
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил! -3-[4-[[2-[З-метокси-4-[2-[2-(2-
метоксиэтокси)этокси!этилсульфонил1анилино!-4-пиридил1окси!-1-нафтил!мочевина
А п ..-О-.. ^ ,.М ^
. Р I '1 ?, I] 1 Т| "Т ]| 1 о
•с" JI Л. Я К Ж " ¦ N Ч и О --~ О
° Н 0^ Н Н 4.J 0.^ 6
(i) (2-метокси-4-нитрофенил) (2- (2- (2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфан
1-бром-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этан (303 мкл, 1,749 ммоль) добавляли в раствор 2-метокси-4-нитробензолтиола (270 мг, 1, 4 58 ммоль) и К2СОз (222 мг, 1, 604 ммоль) в 5 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc (40 мл), промывали 5% масс, водным NaOH (40 мл) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-100% этилацетат в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (222 мг) в виде густого коричневого масла.
Масса/заряд при LCMS 354 (M+Na)+ (ES+)
(ii) 2-метокси-1- ( (2- (2- (2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)-4-нитробензол
к ледяному раствору продукта после этапа (i) выше (222 мг, 0, 670 ммоль) в DCM (5 мл) медленно добавляли тСРВА (336 мг, 1,501 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем ей позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат сразу же разделяли 2 0% масс./масс, раствором бисульфита натрия (5 мл) . Органический слой разделяли, промывали насыщенным раствором ЫаНСОз (5 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла.
(iii) З-метокси-4- ( (2- (2- (2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)анилин
Суспензию продукта после этапа (ii) выше (114 мг, 0,314 ммоль) и 5% Pd/C (50% паста с водой, 40 мг) в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 2 часов. Смесь фильтровали и повторно добавляли 5% Pd/C (50% паста с водой, 40 мг), перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 17 часов. Катализатор удаляли посредством фильтрования, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (103 мг) в виде бесцветного масла.
Масса/заряд при LCMS 334 (М+Н)+ (ES+)
(iv) N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-
( (2-(2-(2-
метоксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
Смесь продукта после этапа (iii) выше (103 мг, 0,309
ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 160 мг, 0,281 ммоль), К2С03 (90 мг, 0,651 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (6 мг, 7,51 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (1 мл) и суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), получая белый осадок. Осадок фильтровали, разбавляли DCM (10 мл), промывали ЫаНСОз (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion
(колонка 4 г, 1-4% МеОН в DCM), затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 25-
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 47 (с, 1Н) , 9,39 (с, 1Н) , 9,14 (ушир. с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,15 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7, 62-7, 59 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,29 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,70 (дд, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,80 (с, ЗН) , 3,61-3,60 (м, 2Н) , 3, 54-3, 52 (м, 2Н) , 3,36-3,34 (м, 4Н), 3,28-3,24 (м, 4Н), 3,16 (с, ЗН), 3,07 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 866 (М+Н)+ (ES+) ; 864 (М-Н)" (ES-) Пример 13
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[метил(3-морфолинопропил)сульфамоил1анилино1-4-пиридил1окси1 -1-нафтил1 мочевина
2-метокси-Ы-метил-Ы- (3-морфолинопропил) -4-
нитробензолсульфонамид
2-метокси-4-нитробензол-1-сульфонилхлорид (239 мг, 0,948 ммоль) в MeCN (3 мл) капельно добавляли к ледяному раствору N-метил-З-морфолинопропан-1-амина (150 мг, 0,948 ммоль) и Et3N (396 мкл, 2,84 ммоль) в MeCN (3 мл) . Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли EtOAc (5 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до коричнево-желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (171 мг) в виде вязкого желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 374 (М+Н)+ (ES+)
Суспензию продукта после этапа (i) выше (171 мг, 0,458 ммоль) и 5% Pd/C (50% паста с водой, 50 мг) в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (14 6 мг) в виде бледно-желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 344 (М+Н)+ (ES+) ; 342 (М-Н)" (ES")
(iii) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (З-метокси-4- Щ-метил-N- (3-
морфолинопропил)сульфамоил)фенил)амино)пиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 158 мг, 0,42 5 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (146 мг, 0,425 ммоль), К2С03 (176 мг, 1,275 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (8 мг, 10,01 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (1 мл) и суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), фильтровали. Коричневое твердое вещество очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0,5-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (50 мг) в виде бледно-фиолетового твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 678 (М+Н)+ (ES+) ; 676 (М-Н)" (ES-) , чистота 80%
(iv) 4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-
2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамид
В продукт после этапа (iii) выше (50 мг, 0,059 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0,1 мл, 1, 2 98 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Неочищенную смесь концентрировали и наносили на колонку SCX (10 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (41 мг) в виде бледно-коричневой пены.
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-морфолинопропил)бензолсульфонамид
смесь
фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) вьше; 28 мг, 0,071 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (41 мг, 0,071 ммоль) в изопропилацетате (5 мл) добавляли триэтиламин (2 мкл, 0,014 ммоль) и смесь нагревали при 7 0°С (температура блока) в течение ночи (7 часов). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 25-75% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг) в виде почти белого порошка.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,40 (ушир. с, 2Н), 9,13 (ушир. с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,18-8,17 (м, 2Н) , 8,12 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 73-7, 68 (м, 1Н) , 7, 63-7, 59 (м, 2Н) , 7,53
(д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (с, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,79 (с, ЗН) , 3, 52-3,50 (м, 4Н) , 3,09 (с, ЗН) , 3, 04-3, 00 (м, 2Н) , 2,70 (с, ЗН) , 2,26-2,18
(м, 6Н), 1,56 (тт, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 876 (М+Н)+ (ES+) ; 874 (М-Н)" (ES-) Пример 14
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-метокси-N-[2-(1-метил-4-пиперидил)этил!бензамид
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 100 мг, 0,13 6 ммоль), 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этанамина (27 мг, 0,190 ммоль) и основания Хунига (100 мкл, 0, 573 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (80 мг, 0,210 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем выливали в воду (10 мл) и разделяли EtOAc (10 мл) . Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество разделяли между раствором NaHC03 и 10% МеОН в DCM. Органическую фазу сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно концентрировали из MeCN и остаток сушили при пониженном давлении при 4 5°С с получением указанного в заголовке соединения (53 мг) в виде почти белого твердого вещества.
гН ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6) 5:
9,40
(с, 1Н) ,
9, 25
(с,
1Н) ,
9, 14
(с, 1Н) , 8,92
(с, 1Н) , 8,30
(Д,
1Н) , 8,11-
8, 19
(м,
ЗН) ,
7, 93
(т, 1Н), 7,87
(д, 1Н) , 7,68-
7,73
(м, 2Н) ,
7, 62
(т,
1Н) ,
7, 55
(Д, 1Н), 7,40
(д, 1Н) , 7,22
(дд,
1Н), 7,03
(Д,
1Н) ,
6,66
(дд,
1Н) , 6,15 (д,
1Н) , 3,83 (с,
ЗН) ,
3,81 (с,
ЗН) ,
3, 2?
(к,
2Н) ,
3,10 (с, ЗН) ,
2,73 (д, 2Н) ,
2, 12
(с, ЗН) ,
1, 80
(т,
2Н) ,
1, 64
(Д, 2Н), 1,42 (
к, 2Н), 1,27 (с,
9Н) ,
1,10-1,22
(м,
ЗН)
Масса/заряд при
LCMS 824 (М+Н)+
(ES+
Пример 15
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-этинил-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
В смесь 2-бром-4-нитробензойной кислоты (2,5 г, 10,16 ммоль), 2-морфолиноэтанамина (1,600 мл, 12,19 ммоль) и основания Хунига (5 мл, 28,6 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли HATU (4,25 г, 11,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли дополнительную порцию HATU (1 г) и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разделяли между EtOAc (2 00 мл) и водой (2 00 мл) , органический слой промывали насыщенным раствором ЫагСОз (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 80 г, 0-5%MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,36 г) в виде твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 50 (д, 1Н) , 8,25 (дд, 1Н) , 7,76
(д, 1Н) , 6,82 (с, 1Н) , 3, 77-3, 62 (м, 6Н) , 2,72 (т, 2Н) , 2,61
(ушир. с, 4Н).
Масса/заряд при LCMS 358/360 (М+Н)+ (ES+) ; 356/358 (М-Н)"
(ES-)
(ii) N- (2-морфолиноэтил) -4-нитро-2-
((триизопропилсилил)этинил)бензамид
В смесь продукта после этапа (i) выше (2,35 г, 6,56 ммоль), этинилтриизопропилсилана (2,2 мл, 9,81 ммоль) и Cul (0, 0 62 г, 0, 328 ммоль) в Et3N (10 мл) и DMF (25 мл) добавляли Pd(PPh3)4
(0,379 г, 0,328 ммоль) и нагревали при 85°С в течение 4 часов. Смесь разделяли между простым эфиром (2 00 мл) и водой (200 мл) , органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) , сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 80 г, 0-100% EtOAc/изогексан) , затем дополнительно очищали на силикагеле (колонка 80 г, 0-3%MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,737 г) в виде твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 460 (М+Н)+ (ES+) на 2,04 минуте, чистота 90%
(20 мл) и воде (5 мл) нагревали при 80°С в течение 3 часов, затем фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток разделяли между DCM (100 мл) и водным насыщенным раствором ЫаНСОз (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 8 0 г, 0-5% MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения
(1,23 г) в виде твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 98 (д, 1Н) , 7,87 (ушир. с, 1Н) , 6,80 (д, 1Н) , 6,71 (дд, 1Н), 3,97 (с, 2Н) , 3,74 (ушир. с, 4Н) , 3,63-3,58 (м, 2Н), 2,65-2,52 (ушир. м, 6Н), 1,19-1,15 (м, 21Н). Масса/заряд при LCMS 430 (М+Н)+ (ES+)
(iv) трет-бутил-(4-((2-((4-((2-морфолиноэтил)карбамоил)-3-((триизопропилсилил)этинил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
В смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 7 85 мг, 2,118 ммоль), продукта после этапа (iii) выше (910 мг, 2,118 ммоль) и К2СОз (600 мг, 4,34 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли предкатализатор
BrettPhos G1 (68 мг, 0,085 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 4 часов. Добавляли дополнительную порцию предкатализатора BrettPhos G1 (68 мг, 0,085 ммоль), перемешивали в течение 20 часов при 80°С, затем разделяли между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл) . Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 8 0 г, EtOAc) с получением указанного в подзаголовке соединения (580 мг) в виде желтой пены.
гЯ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,11 (д, 1Н) , 8, 00-7, 95 (м, ЗН) , 7,88-7,81 (м, 2Н) , 7,63-7,51 (м, ЗН) , 7,46 (дд, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 6,90 (с, 1Н) , 6,70 (с, 1Н) , 6,50 (дд, 1Н) , 6,26 (д, 1Н) ,
(у) 4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-морфолиноэтил)-2-((триизопропилсилил)этинил)бензамид
В раствор продукта после этапа (iv) выше (570 мг, 0,746 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль), смесь перемешивали в течение 4 часов, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток разделяли между DCM (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHC03 (20 мл) , органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (474 мг) в виде светло-коричневой пены.
Масса/заряд при LCMS 664 (М+Н)+ (ES+)
(vi) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-N-(2-морфолиноэтил)-2-
((триизопропилсилил)этинил)бензамид
Смесь фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 167 мг, 0,425 ммоль), продукта после этапа (v) выше (235 мг, 0,354 ммоль) и Et3N (15 мкл, 0,108 ммоль) в iPrOAc (5 мл) нагревали при 60°С в течение б часов, затем выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-5%MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (254 мг) в виде пены.
Масса/заряд при LCMS 962, 5 (М+Н)+ (ES+) , чистота 80%
(vii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-этинил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (vi) выше (250 мг, 0, 208 ммоль) в THF (2 мл) добавляли TBAF (300 мкл, 0, 300 ммоль, 1MB THF) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разделяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным NaHC03 (30 мл). Органический слой сушили
(Gilson, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-70% MeCN в воде) с получением пены, которую суспендировали в простом эфире, фильтровали, затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (91 мг) в виде твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,40 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,15
(с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (с, 1Н) , 8,19-8,17 (м, 2Н) , 8,12 (д, 1Н) , 8, 05-8, 02 (дд, 1Н) , 7,96 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,72 (дд, 1Н), 7, 64-7, 57 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 4,35 (с, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 60-3, 56 (м, 4Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 47-2, 37 (м, 6Н) , 1,27 (с, 9Н). Пик 2Н в воде при 3,33
Масса/заряд при LCMS 806 (М+Н)+ (ES+) ; 804 (М-Н)" (ES-) Пример 16
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-N-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси!этил!-2-метоксибензамид
°,Р Г i] 9 [| Т 1 "Г Ц 1 н
н J> н н kj о К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 100 мг, 0,136 ммоль), 2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этанола (28 мг, 0,188 ммоль) и основания Хунига (100 мкл, 0, 573 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (80 мг, 0,210 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в воду (10 мл) и разделяли EtOAc (10 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка
Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением бледно-розового твердого вещества. Твердое вещество разделяли между раствором NaHCC> 3 и 10% МеОН в DCM. Органическую фазу сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно концентрировали из MeCN и остаток сушили при пониженном давлении при 4 5°С с получением указанного в заголовке соединения (58 мг) в виде белого твердого вещества.
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,09-8,19 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 59-7,64 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,57 (т, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,433,55 (м, 12Н), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 831 (М+Н)+ (ES+)
Пример 17
Приводимые ниже соединения получали способами, аналогичными способам, описанным выше. Когда приведены химические сдвиги из спектров гН ЯМР, их получали при 4 00 МГц и температуре окружающей среды, если не указано иначе.
(а) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) ,
9,15 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 8,17 (д,
1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н) , 7,77 (д, 1Н) ,
7,71 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,56 (с, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,24
(дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,87 (с,
ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,37 (к, 2Н) , 2,97 (с, ЗН) , 2, 25-2,46 (м,
ЮН), 2,17 (с, ЗН) , 1,26 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 413 (М+2Н)2+ (ES+)
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,17 (м, ЗН) , 7,98 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 2Н) , 7,61 (т, 1Н) , 7,56 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,55-3,57 (м, 4Н), 3,29 (к, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,29-2,34 (м, 6Н), 1,65 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
(с) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[(2S,6R)-2,б-диметилморфолин-4-ил]этил]-2-метоксибензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,21 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,24 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 55-3, 62 (м, 2Н) , 3,39 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,79 (д, 2Н) , 2,44 (т, 2Н) , 1,66 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,07 (д, 6Н).
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(d) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,08-8,19 (м, 4Н) , 8,87 (д, 1Н) , 7,78 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н) , 7,58 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,613,64 (м, 2Н) , 3,39 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,41 (т, 2Н) , 2,34 (ушир. с, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,17 (с, 6Н). Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(е) 4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,41 (с, 1Н) , 9,31 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,58 (т, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,72 (т, 1Н), 7, 60-7, 64 (м, 2Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,25 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,18 (д, 2Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,57-3,61 (м, 4Н) , 3, 43-3, 49 (м, 4Н) , 3, 10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
(f) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил]бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,17 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,58 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,09 (с, ЗН) , 2, 65-2, 70 (м, 4Н) , 2,51-2,59 (м, 6Н) , 2,25 (с, ЗН) , 1,73 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 420 (М+2Н)2+ (ES+)
(д) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1R)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-1-метилэтил]бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,75 (д, 1Н) , 7,71 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 4,06-4,15 (м, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,51-3,55 (м, 6Н) , 3,453,49 (м, 1Н) , 3, 39-3, 43 (м, ЗН) , 3,22 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н), 1,15 (д, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 859 (М+Н)+ (ES+)
(h) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-1-метилэтил]бензамид
1Н), 8,13 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,87 (д, 1H) , 7,75 (д, 1H) , 7,71 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,59 (д, 1H) , 7,41 (д, 1H) , 7,23 (дд, 1H) , 7,03 (д, 1H) , 6,67 (дд, 1H) , 6,15 (д, 1H) , 4,06-4,15 (м, 1H) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,51-3,55 (м, 6Н) , 3,453,49 (м, 1Н) , 3, 39-3, 43 (м, ЗН) , 3,22 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н), 1,15 (д, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 859 (М+Н)+ (ES+)
(i) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]-2-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
(м,
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,81 (с, 1Н), 9,42 ;с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) ,
!,16-8,12 (м, 2Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,72-7,6?
с, 1Н) , 9,16 8,20 (д, 1Н), 1Н) , 7,62-7,55
2Н) , 7,43 (д, 1Н) , 7,35 (с, 1Н) , 7,08 (ушир. д, 1Н) , 7,02
(д, 1Н) , 6,68 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3, 60-3, 52 (м, 7Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 43-2, 33 (м, 6Н) , 1,27 (с, 9Н) . 2Н в воде
Масса/заряд при LCMS 813 (М+Н)+ (ES+) ; 811 (М-Н)" (ES-)
(j) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(1-метил-4-пиперидил)бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,43 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) ,
9,19 (ушир. с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,11-8,17 (м,
ЗН) , 7,86 (д, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7, 68-7, 78 (м, 2Н) , 7,58-7,63
(м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд,
1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 70-3, 77 (м,
(к) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(3,З-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,12-8,20 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,58 (д, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 60-3, 63 (м, 2Н) , 3,31 (к, 2Н) , 3,25 (с, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 4Н в DMSO, 1,27 (с, 9Н) , 0, 94 (с, 6Н) .
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(1) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(2-тиоморфолиноэтил)бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,12-8,19 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (д, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,37 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 68-2, 69 (м, 4Н) , 2, 63-2, 64 (м, 4Н) , 2Н в DMSO, 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 828 (М+Н)+ (ES+)
(т) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) ,
9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,23 (т, 1Н) , 8,118,19 (м, ЗН), 7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н) , 7,57 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,25 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 4,59 (д, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН), 3,43-3,48 (м, 1Н), 2Н в Н20, 3,10 (с, ЗН), 2,68-2,75 (м, 2Н) , 2,42 (т, 2Н) , 2,05 (т, 2Н) , 1, 73-1, 76 (м, 2Н) , 1,40 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
(п) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(2-метил-2-морфолинопропил)бензамид
гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,29 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,25 (т, 1Н) , 8,128,19 (м, ЗН), 7,87 (д, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,71 (т, 1Н) , 7,607,64 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,93 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (ушир. с, 4Н) , 3,26 (д, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 4Н в DMSO, 1,27 (с, 9Н) , 1,00 (с, 6Н)
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(о) 1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[метил(2-
морфолиноэтил)сульфамоил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевина
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,39 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18-8,17 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 73-7, 68 (м, 1Н) , 7, 63-7, 60 (м, 2Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,24 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,79 (с, ЗН) , 3, 52-3,50 (м, 4Н) , 3,15-3,11 (м, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 2,73 (с, ЗН) , 2,38 (т, 2Н), 2,33-2,31 (м, 4Н), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 862 (М+Н)+ (ES+) ; 860 (М-Н)" (ES")
(р) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(1-пиперидил)этил]бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,23 (т, 1Н) , 8,128,19 (м, ЗН), 7,87 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 8,31 (с, ЗН) , 2Н в Н20, 3,10 (с, ЗН) , 2, 30-2, 43 (м, 6Н) , 1, 47-1, 58 (м, 4Н) , 1,351,46 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н)
Масса/заряд при LCMS 810 (М+Н)+ (ES+)
(q) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,22 (т, 1Н) , 8,128,19 (м, ЗН), 7,87 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) , 7,71 (т, 1Н) , 7,62 (т, 1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в Н20, 3,10 (с, ЗН) , 2,56 (т, 2Н) , 4Н в DMSO, 1,71 (ушир. с, 4Н) , 1,27 (с, 9Н)
Масса/заряд при LCMS 796 (М+Н)+ (ES+)
(г) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]-2-метоксибензамид
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,10-8,19 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 70-7, 76 (м, 2Н) , 7,62 (т, 1Н) , 7,57 (с, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в Н20, 3,10 (с, ЗН) , 3,05-3,14 (м, 4Н), 2,93-3,01 (м, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н) Масса/заряд при LCMS 860 (М+Н)+ (ES+)
(s) 5-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановая кислота
гЕ ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,67 (ушир. с, 1Н) , 9,52 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,98 (с, 1Н) , 8,35 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,12-8,15 (м, 2Н) , 8,02 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 70-7, 74 (м, 2Н) , 7, 62-7, 65 (м, 1Н) , 7,41-7,44 (м, 2Н) , 7,12 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,75 (д, 1Н) , 6,23 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) ,
3,81 (с, ЗН) , 3,26 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,25 (т, 2Н) , 1,471,55 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 799 (М+Н)+ (ES+) ; 797 (М-Н)- (ES-)
(t) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]бензойная кислота
,s:naJLNXN
Н I н н
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,39 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н) , 9,33 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,208,15 (м, 2Н) , 8,12 (д, 1Н) , 7,91-7,85 (м, 1Н) , 7,79 (д, 2Н) , 7, 75-7, 67 (м, ЗН) , 7,62 (ддд, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 670 (М+Н)+ (ES+) ; 668 (М-Н)" (ES-)
(и) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,20 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19-8,08 (м, 4Н), 7,87 (д, 1Н) , 7, 75-7, 58 (м, 6Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,57 (т, 4Н) , 3,35 (д, 2Н) , 3,08 (с, ЗН), 2,43 (дд, 6Н), 1,27 (с, 9Н). LCMS 782 (М+Н)+ (ES+) ; 780 (М-Н)" (ES-)
(v) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
о, о
,,о
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,25 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 74 (м, 2Н) , 7, 60-7, 64 (м, 1Н) , 7,58 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 4,01-4,08 (м, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3, 54-3, 60 (м, 4Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 39-2, 43 (м, 5Н) , 2,31 (дд, 1Н) , 1,27 (с, 9Н) , 1,16 (д, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
(w) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(2-пиперазин-1-илэтил)бензамид
о. р
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,22 (т, 1Н) , 8,11-8,18 (м, ЗН) , 7,87 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н) , 7,71 (т, 1Н) , 7, 58-7, 63 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 5Н в воде, 3,09 (с, ЗН) , 2, 72-2, 74 (м, ЗН) , 2,42 (т, 2Н) , 2,35 (ушир. с, 4Н) , 1,27 (с, 9Н)
Масса/заряд при LCMS 811 (М+Н)+ (ES+)
(х) 3-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этокси]этокси]пропионовая кислота
но,.,.,^о
...о
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,45 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,08-8,18 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 60-3, 64 (м, 2Н) , 3, 50-3,53 (м, 6Н) , 3,43 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 42-2, 45 (м, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 859 (М+Н)+ (ES+)
(у) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(4-морфолинобутил)бензамид
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,16 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,95 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 68-7, 73 (м, 2Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 54-3, 56 (м, 4Н) , 3,26 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,25-2,32 (м, 6Н), 1,43-1,53 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(z) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этил]-2-метоксибензамид
"ОН
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) ,
9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,22 (м, 4Н) ,
7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (с,
(k) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]бензамид
.,-0, > к
о о Г ,| О f -г |! ^ -| н f N
,s, А А А X A Lt ,^,n ll ^к." ,н.. /¦--".. ,н., J
чА о
гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,97 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 2Н) , 7, 60-7, 64 (м, 1Н) , 7,55 (с, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,65 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 2, 22-2, 40 (м, ЮН), 2,14 (с, ЗН), 1,64 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н)
Масса/заряд при LCMS 839 (М+Н)+ (ES+)
(l) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-Ы-метил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид
"'s' Jss Д- il ii \ N \ N
"N" Y N' "N "V > : V" V' "Ы"
H I H H И I il I !
чА ° A--°
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1H) , 9,14 (с, 1H) , 9,07 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,30 (д, 1H) , 8,19 (д, 1H) , 8,118,14 (м, 2H) , 7,87 (д, 1Н) , 7,71 (т, 1Н) , 7,62 (т, 1Н) , 7,387,40 (м, 2Н) , 7,21 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,97 (т, 1Н) , 6,62 (дд, 1Н) , 6,12 (с, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,70 (с, ЗН, ротамер 1), 3,69 (с, ЗН, ротамер 2), 3, 56-3, 59 (м, 2Н) , 3, 44-3, 54 (м, ЗН) , 3,10-3,23 (ушир. с, 1Н) , 3,10 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН, ротамер 1), 2,76 (с, ЗН, ротамер 2), 2,38-2,48 (м, ЗН), 2,26-2,38 (ушир. с, 1Н), 2,10-2,19 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,11-8,19 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,58 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,38 (т, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,51 (к, 2Н) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 4Н в DMSO, 2,24 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 800 (М+Н)+ (ES+)
(ad) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этил]бензамид
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,11-8,19 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,58 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,44 (т, 2Н) , 2Н в воде, 3,23 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 54-2, 57 (м, 2Н) , 2Н в DMSO, 2,24 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 814 (М+Н)+ (ES+)
(ае) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
АА А> ,-N Г Н
. д. .
N' N
н н
Т "If
,о о
8, 14
гЯ ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,39 (с, 9,02 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) ,
2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,69-7,73
1Н), 9,14 (с, 1Н), 3,19 (д, 1Н) , 8,11-2Н), 7,60-7,63 (м,
1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,93 (с, 2Н) , 6,62 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3, 55-3, 57 (м, 4Н) , 3,23 (к, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,34-2,40 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 842 (М+Н)+ (ES+)
(af) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид
о. о
О гГ
и I , н н I
Т "Y
"о о
'"О
1Н) , 8,63-8,69
2Н) , 8,29 (д, 1Н) ,
9,17 (с, 1Н) 3,12-8,13 (м,
8,83 (с, 2Н) , 8,04
(д, 1Н) , 7,93 (д, 1Н) , 7, 66-7, 70 (м, 1Н) , 7, 58-7, 62 (м, 1Н) , 7,40 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,18 (дд, 1Н) , 7,08 (д, 1Н) , 6,96
(д, 1Н) , 6,56 (дд, 1Н) , 6,27 (д, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,72 (с, ЗН) , 3,41-3,61 (ушир. м, 4Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,85 (ушир. с, ЗН) , 2,00-2,46 (ушир. м, 8Н), 1,55-1,75 (ушир. м, 2Н), 1,30 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(ад) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[3-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]бензамид
о о
"1 н , <=-Р .ы..
Т 1Г
.о о
".О, ,N_
_.N,
N" Н
11 А
Y X' 'N'
н н
гН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,24 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,18
(с, 1Н) , (м, ЗН) ,
7, 9i
1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,69-7,73
2Н) , 7,60-7,63
6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 2,81-2,90 (м, 4Н) , 2, 62-2, 73 (м, 4Н) , 2,40 (т, 2Н), 1,67 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 858 (М+Н)+ (ES+)
(ah) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-
[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-2-метоксибензамид
н о
,.-•";> - ^0,ч ,,М, '"""""'S O
4S' iL Ji Л J- t - N L Л N N J
"N" '"f" 'N' N V > | ""f V"
H I H H i I II
",0 ,,.0 О
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,19 (м, ЗН) , 7,98 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 2Н) , 7, 60-7, 64 (м, 1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 3, 06-3, 08 (м, 4Н) , 2, 83-2, 92 (м, 4Н) , 2Н в DMSO, 1,66 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 874 (М+Н)+ (ES+)
(ai) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метокси-N-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]бензамид
--.иг,,,. , Н
о н н U .ло о iKJ
,о, ,- <-.. м
о о г 'л о
,Х4-- Д.. Д.^ --'I 1. ,-.N
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,36 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,21 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,69 (т, 2Н) , 3,623,64 (м, 2Н) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 2, 67-2, 70 (м, 4Н) , 2,62 (т, 2Н), 1,81 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[3-(1,4-оксазепан-4-ил)пропил]бензамид
" XL ,N" ..-> .. /~~~\
°,"Р Г 1 % \\ Т '} Т 1 1 н Го
,S_ А Л. -К ,Л Ч ,N k ^v. ,N4 х-ч .N. /
N f "N' N у" "л -" "Y" ~'f """ 4
Н ..i Н Н kj Jj &
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,19 (м, ЗН) , 7,98 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 2Н) , 7, 60-7, 64 (м, 1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,66 (т, 2Н) , 3, 58-3, 60 (м, 2Н) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 2,59-2,63 (м, 4Н), 2Н в DMSO, 1,78 (к, 2Н), 1,64 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н). LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(ак) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамид
vs' Х-ч J-L д X '1 -N X -Д. N X j
N" 'У N' N' У ~л ~'-s"' -f V ^
Н /А Н Н IJ А О
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,11-8,19 (м, ЗН) , 7,96 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 2Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н) , 7,21 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,16 (т, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,74 (ушир. д, 2Н) , 2,13 (с, ЗН) , 1,771,82 (м, 2Н), 1,60 (ушир. д, 2Н), 1,42-1,47 (ушир. м, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,15-1,22 (м, 2Н).
Масса/заряд при LCMS 810 (М+Н)+ (ES+)
(al) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамид
,0,. л -N-
owo Ж.
H H
-О О
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н)
7,87 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7, 69-7, 73 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н) , 7,24 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,39 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 54-2, 64 (м, 6Н) , 1,92-2,01 (м, 4Н) , 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 846 (М+Н)+ (ES+)
(am) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(диметиламино)бензойная кислота
1 н н
,0,,
,,N.
"он
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,44 (с, 1Н) , 9,41 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,19-8,21
:с, 1Н),
2Н) ,
1,13 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н) , 7,83 (д, 1Н) , 7,72 (т,
1Н) , 7,62
1Н) , 7,52 (дд, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
6,70 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 2,71 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 713 (М+Н)+ (ES+)
(an) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамид
о о
N" Н
.1,
"] Н
Т Y v Т 1
ох " " ч> ,> ' /О о КЖ---
8,19 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н) , 7, 84-7, 88 (м, 2Н) , 7,67-7,71 (м, 1Н), 7, 58-7, 62 (м, 1Н), 7,47 (д, 1Н) , 7,42 (д, 1Н) , 7,33 (с, 1Н) , 7,06 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,68 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3,51 (с, ЗН) , 3,23 (к, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 2,70 (ушир. д, 2Н) , 2,10 (с, ЗН), 1,77 (т, 2Н), 1,61 (д, 2Н), 1,38 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н) , 1, 06-1, 17 (м, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 825 (М+Н)+ (ES+)
(ао) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 79 (с, 1Н) , 9,42 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,49 (д, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,21 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,98-7,91 (ушир. м, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н) , 7,11-7,05 (ушир. м, 1Н) , 7,04 (д, 1Н) , 6,69 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3, 59-3, 49 (м, 7Н) , 3, 28-3, 22 (м, 2Н) , 3,02 (с, ЗН) , 2,37-2,24 (м, 6Н), 1,66-1,58 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 827 (М+Н)+ (ES+) ; 825 (М-Н)" (ES-)
(ар) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н) ,
9,15 (ушир. с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) ,
8,19 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,91 (т, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,67-
7,71 (м, 1Н), 7, 58-7, 62 (м, 1Н) , 7,49 (д, 1Н) , 7,42 (д, 1Н) ,
7,33 (с, 1Н), 7,07 (ушир. д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,68 (д, 1Н) ,
3,82 (с, ЗН) , 3,50 (с, ЗН) , 3,23 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,18-
2,44 (ушир. м, ЮН), 2,11 (с, ЗН) , 1,59 (к, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) .
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
О. ,0 Ж \\ 9
,,0.. ,N.. ,N.
I V || I || i 1| I н
N Г N N Г Л - у Y N
Н Л Н Н , ., _ _ ,
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,80 (с, 1Н) , 9,41 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,11-8,15 (м, 2Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,67-7,71 (м, 1Н) , 7,577,62 (м, 2Н) , 7,43 (д, 1Н) , 7,36 (с, 1Н) , 7,08 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,69 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3,52 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 2, 24-2, 42 (м, ЮН), 2,14 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
(аг) 2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)уксусная кислота
4s" A Jl А X. Л \ 1 JK N Д
"' N" у "Ы" 'N' т > ^" т Y """"" он
Н 1 Н Н 1 I II
YO Y.Y °
1Н ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,61 (с, 1Н) , 9,49 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,97 (с, 1Н) , 8, 33-8, 39 (м, 2Н) , 8,13-8,19 (м, ЗН), 7,87 (д, 1Н) , 7,82 (д, 1Н) , 7,72 (т, 1Н) , 7,63 (т, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н) , 6,74 (дд, 1Н) , 6,23 (дд, 1Н) , 3,97 (д, 2Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 757 (М+Н)+ (ES+)
(as) 4- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)бутановая кислота
1Н ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,57 (с, 1Н) , 9,49 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н) , 8,34 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,04 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 70-7, 74 (м, 2Н) , 7,61-7,65 (м, 1Н) , 7, 42-7, 44 (м, 2Н) , 7,13 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,74 (дд, 1Н) , 6,22 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,28 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,25 (т, 2Н) , 1,73 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 785 (М+Н)+ (ES+)
(at) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамид
н I
.О. ^ ,N, .-О
о Г П 9 (Г "Т Д Т А н
s; 'К -К А ---А ч. "N k. stK .N.
/ N* "'-у N N' Т "Г! У If " Т 1
Н I Н Н I II I
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,01 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,76 (т, 1Н) , 7, 73-7, 67 (м, 1Н) , 7, 65-7,55 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,92 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3,14 (к, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 2, 79-2, 66 (м, 2Н) , 2,12 (с, ЗН) , 1, 86-1, 69 (м, 2Н) , 1,701,57 (м, 2Н) , 1,41-1,29 (м, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) , 1,17-0,98 (м, 2Н) .
Масса/заряд при LCMS 854 (М+Н)+ (ES+)
(аи) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамид
1 н I
-Р Г 11 и ifТ ТД IT н г *f
'/ N Y N' N Y '> "Т Y """"
и и 1 и н и I II
..-О YY /° 0
(к, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 2,48-2,14 (м, ЮН), 2,11 (с, ЗН) , 1,56
(к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 869 (М+Н)+ (ES+)
(av) (S)-2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовая кислота
1Н ЯМР (дигидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 14,48 (с, 1Н) , 14,29 (с, 1Н) , 9,98 (ушир. с, 1Н) , 9,76 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 9,10 (с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,43 (д, 1Н) , 8,37 (д, 1Н) , 8,128,16 (м, ЗН) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 2Н) , 7,61-7,65 (м, 1Н), 7, 40-7, 44 (м, ЗН), 7,10 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,79 (д, 1Н) , 6,31 (с, 1Н) , 4,80 (к, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3,18-3,31 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (дигидрохлорида) 837 (М+Н)+ (ES+)
(aw) (S) -1-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
Смесь ротамеров 2:1. Y ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,00 (ушир. с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н, основной ротамер), 8,07 (д, 1Н, минорный ротамер), 7,86 (д, 1Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7, 63-7, 67 (м, 1Н) , 7,46 (д, 1Н, основной ротамер), 7,45 (д, 1Н, минорный ротамер), 7,18 (с, 1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 7, 96-7,05 (м,
(дд, 1Н, минорный ротамер), 3,81 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН, основной ротамер), 3,71 (с, ЗН, минорный ротамер), 3,49-3,56 (м, 2Н, минорный ротамер), 3,23 (т, 2Н, основной ротамер), 3,10 (с, ЗН), 2,12-2,26 (м, 1Н) , 1, 76-1, 95 (м, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 797 (М+Н)+ (ES+)
(ах) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота
! н
А. /:ч. ,0. ,N. ,NS
Р Г jj ?, f| Д Т\ Т [| д
0 Н J> Н Н kj J 6
гЯ ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 54 (с, 1Н) , 9,41 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н) , 7,82 (д, 1Н) , 7, 67-7, 59 (м, 1Н) , 7, 59-7, 49 (м, 2Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,21-7,05 (м, 2Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,90 (с, 1Н) , 6,54 (д, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,22 (с, 9Н). -Me затенен пиком воды 3,33 м.д.
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 701 (М+Н)+ 723 (M+Na)+
(ES+)
(ay) 3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропионовая кислота
^ -О-.. .- <х -NL
ЯР Г [1 9 !| А ]{ А | "| н
' н Т й н Т il Т 1Г ?
jy %Ж ov о о
1Н ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,76 (ушир. с,
1Н) , 9,55 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,99 (с, 1Н) , 8,36 (д, 1Н) ,
8,27 (т, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,12-8,15 (м, 2Н) , 7,86 (д, 1Н) ,
7,79 (д, 1Н) , 7, 70-7, 74 (м, 1Н) , 7, 62-7, 65 (м, 1Н) , 7,43 (д,
1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н) , 6,77 (дд, 1Н) ,
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
А-"'"'
! Н I
А. л хх. ,0.. ,.f\L ,N4 ^ "Л
х Р Г |1 f f Т Д А | 1 Н
X' N A N' N" Ч Y ^ Г Д N *1
Н Д Н Н ^А _,,0 О А,Ах
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 9, 54 (с, 1Н) , 9,38 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н) , 7, 76-7, 53 (м, ЗН) , 7,41 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,88 (с, 2Н) , 6,65 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,17 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 47-2, 20 (м, ЮН), 2,16 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н). 2х -ОМе затенен пиком воды.
Масса/заряд при LCMS 856 (М+Н)+ (ES+)
(Ьа) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензолсульфонамид
-'AN' У ~'N" "N У Д ' A" S" Y Д
Он ' Н Н 1 I и I
ДА "..о о А,.Ах.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 2Н) , 9,14 (ушир. с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,17-8,10 (м, ЗН) , 7,86 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7, 62-7, 59 (м, 2Н) , 7,53 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,78 (с, ЗН) , 3,07 (с, ЗН) , 3,01 (т, 2Н) , 2,662,64 (м, 5Н) , 2,08 (с, ЗН) , 1,73 (т, 2Н) , 1, 56-1, 53 (м, 2Н) , 1,32 (к, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,12-1,03 (м, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 874 (М+Н)+ (ES+)
(ЬЬ) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,39 (ушир. с, 2Н), 9,13 (ушир. с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,18-8,16 (м, 2Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 72-7, 69 (м, 1Н) , 7, 63-7, 59 (м, 2Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,79 (с, ЗН) , 3,11 (т, 2Н) , 3,08 (с, ЗН) , 2,73 (с, ЗН) , 2,37 (т, 2Н) , 2, 33-2, 25 (м, 8Н) , 2,10 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 875,4 (М+Н)+ (ES+)
(be) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)бензойная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 97 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,50 (д, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,15 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7, 70-7, 66 (м, 2Н) , 7, 63-7, 57 (м, 2Н) , 7,43 (д, 1Н) , 7,30 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,74 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,08 (с, ЗН), 2,42 (с, 6Н), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 714 (М+Н)+ (ES+)
(bd) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(5-(диметиламино)пентил)-2-метоксибензамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) ,
9,13 (ушир. с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,11-8,18 (м,
ЗН) , 7,94 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 2Н) , 7,59-7,63
IH) , б, 65 (дд, IH) , 6,15 (д, IH) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,25 (к, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 2,17 (т, 2Н) , 2,10 (с, 6Н) , 1,461,54 (м, 2Н) , 1, 37-1, 45 (м, 2Н) , 1, 24-1, 33 (м, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 812 (М+Н)+ (ES+)
(be) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид
1Н ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6) 5:
9,39 (с,
1Н) ,
9,26
(с,
1Н) ,
9, 14
(ушир. с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) ,
8,30 (д,
1Н) ,
8, 11
-8,22
(м,
4Н) ,
7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н) ,
7,71 (т,
1Н) ,
7, 60
-7, 63
(м,
1Н) ,
7,57 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н) ,
7,24 (дд,
1Н) ,
7, 03
(Д,
1Н) ,
6,66
(дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,87
(с, ЗН) ,
3, 81
(с,
ЗН) ,
3,37
(к,
2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,29-2,50
(м, 12Н) ,
1,27
(с,
9Н) ,
0, 99
(т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 839 (М+Н)+ (ES+)
(bf) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид
N " А"" ""'Н' "N'"' А""*" А
н о н н U и
О, О
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) ,
9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,23 (м, 4Н) ,
7,87 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н) , 7,71 (т, 1Н) , 7, 58-7, 63 (м, 2Н) ,
7,40 (д, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,66 (д, 1Н) , 6,16 (с,
1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,37 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) ,
(aa) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-N-(2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)этил)-2-метоксибензамид
О N
ЯР Г ll ?\ I Т Т ^ Т Д н он
N у N N Y |i V If -' i
H I H H I I II I
A YA Оч О s^N^
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, IH) , 9,23 (с, IH) ,
9.13 (ушир. с, IH) , 8,91 (с, IH) , 8,30 (д, IH) , 8,21 (т, IH) ,
8,11-8,17 (м, 3H) , 7,87 (д, IH) , 7, 69-7, 75 (м, 2H) , 7,60-7,63
(м, IH) , 7,56 (д, IH) , 7,40 (д, IH) , 7,21 (дд, IH) , 7,03 (д,
IH) , 6,65 (дд, IH) , 6,16 (д, IH) , 4,22 (с, IH) , 3,83 (с, 3H) ,
3,81 (с, 3H) , 3,37 (к, 2H) , 3,09 (с, ЗН) , 2, 24-2, 37 (м, 4Н) ,
2.14 (с, ЗН), 1,61 (т, 2Н), 1,45-1,54 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
(bb) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
"О. /X, "KL
ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
О О f "~|| о
А ^, A A. t, A k, A A. Y ,;. N К Yx . N ^ 1
Ы Y N N Г Tl Y Y N "т
Н I Н Н I II 1 I
YA °-- ° Яж~--
Смесь ротамеров 1:1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,38 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,11-8,13 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н) , 7, 38-7, 40 (м, 2Н) , 7,19-7,22 (м, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,96 (дд, 1Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН, 1-ый ротамер), 3,69 (с, ЗН, 2-ой ротамер), 3,48 (т, 1Н) , 3,10-3,21 (ушир. м, 1Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,92 (с, ЗН, 1-ый ротамер), 2,76 (с, ЗН, 2-ой ротамер), 2,15-2,48 (ушир. м, ЮН), 2,15 (с, ЗН, 1-ый ротамер), 2,08 (с, ЗН, 2-ой ротамер), 1,27 (с, 9Н).
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,19 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н) , 7,57 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,89 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН), 2,19-2,58 (ушир. м, 6Н), 2,01-2,16 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н), 0,97 (с, 6Н).
Масса/заряд при LCMS 853 (М+Н)+ (ES+)
(bj) (S) -2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-гидроксипропионовая кислота
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,43 (с, 1Н) , 9,30 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н) , 8,058,38 (ушир. м, ЗН) , 7,87 (д, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н), 7,60-63 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 4, 22-4, 30 (м, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,78-3,81 (м, 1Н) , 3,58-3,61 (м, 1Н) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 787 (М+Н)+ (ES+)
1Н ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 8,82 (д, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н) , 7, 74-7, 63 (м, 2Н) , 7, 63-7, 50 (м, 2Н) , 7,38 (д, 1Н) , 7,25 (дд, 1Н) , 7,03 (д,
IH) , 6,66 (дд, IH) , 6,14 (д, IH) , 5,99 (с, IH) , 3, 95-3,80 (м, 4H) , 3,79 (с, ЗН) , 3,70 (с, 1Н) , 3,33-3,21 (м, 2Н) , 2,66 (с, ЗН), 1,23 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 787 (М+Н)+ (ES+)
(bk) N-((4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)сульфонил)пропионамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11,63 (с, 1Н) , 9,98 (с, 1Н) , 9,41 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н) , 8,51 (д, 1Н) , 8,30 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н) , 7,71-7,67 (м, 1Н) , 7, 62-7, 58 (м, 1Н) , 7,49-7,41 (м, ЗН) , 7,15-7,11 (м, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,73 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3,50 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 2,14 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 0,84 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 792 (М+Н)+ (ES+) ; 790 (М-Н)" (ES-)
1Н ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,60 (с, 1Н) , 9,43 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н) , 8,19-7,91 (м, 2Н) , 7,84 (дд, 1Н) , 7,71-7,63 (м, 1Н), 7,637,52 (м, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н) , 6,94 (с, 1Н) , 6,61 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,37 (с, ЗН) , 2,98 (с, ЗН) , 1,89 (к, 2Н) , 1,26 (с, 9Н) , 0,84 (т, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 792 (М+Н)+ (ES+)
(Ы) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)бензамид
J-.. ".--x А ^ ".N.
О, О Ж П О |j YT "Tl Д Т\ А Н
"N"' '"X N 'N'" У > | ^ У 'V' "Y" Ч
Н I Н Н I 11 I I
yj О 1 l\,,,-N-4
8,12 (д, IH), 7,98 (д, IH), 7,87 (д, IH) , 7, 69-7, 75 (м, 2Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3, 97-4, 03 (м, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 2,21-2,43 (м, ЮН), 2,14 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н), 1,15 (д, ЗН). Масса/заряд при LCMS 839 (М+Н)+ (ES+)
(bm) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метоксибензамид
Ж " " ЧА1 0 он
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,27 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,16-8,19
(с, 1Н) , (м, 2Н) ,
!, 10-8, 13
2Н), 7,87 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н) , 7,69-7,73
1Н) , 7, 58-7, 64 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,02 (д,
1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,62
1Н) , 3,85 (с, ЗН) ,
3,81 (с, ЗН) , 3,51-3,55 (м, 4Н) , 3, 42-3, 47 (м, 4Н) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 787 (М+Н)+ (ES+)
(bn) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензамид
о, О
N' Y N
н л н н
,N,,
"ОН
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) ,
9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,16-8,19 (м, 2Н) ,
8,08-8,13 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,77 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м,
1Н), 7, 59-7, 64 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д,
1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,77 (т, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) ,
3,81 (с, ЗН) , 3,50 (к, 2Н) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с,
9Н) .
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,68 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,21 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8, 20-8, 23 (м, 2Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,08 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н) , 7, 68-7, 72 (м, 1Н) , 7, 59-7, 63 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,36 (с, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7,24 (дд, 1Н) , 6,89 (с, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,01 (с, ЗН) , 2, 22-2,50 (м, ЮН), 2,17 (с, ЗН) , 1,28 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 795 (М+Н)+ (ES+)
(bp) 4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,68 (с, 1Н) , 9,25 (с, 1Н) , 9,19 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н) , 7,98 (т, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 69-7, 72 (м, 2Н) , 7,59-7,63 (м, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,36 (с, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 6,89 (с, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,27 (к, 2Н) , 3,01 (с, ЗН) , 2,19-2,46 (м, ЮН), 2,13 (с, ЗН), 1,63 (к, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 809 (М+Н)+ (ES+)
(bq) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
Y ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,49 (т, 1Н) , 9,40 (с, 1Н) ,
9.10- 9,17 (м, 2Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) ,
8.10- 8,16 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 68-7, 73 (м, 2Н) , 7,60-7,63 (м, 1Н) , 7,47 (д, 1Н) , 7, 39-7, 43 (м, 2Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,38 (к, 2Н) , 3,10 (с,
ЗН) , 2,62 (с, 6Н) , 2, 20-2, 48 (м, ЮН), 2,15 (с, ЗН) , 1,27 (с,
9Н) .
Масса/заряд при LCMS 838 (М+Н)+ (ES+)
(br) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)бензамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,46 (с, 1Н) , 9,42 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,13-8,19 (м, ЗН) , 7,98 (д, 1Н) , 7, 79-7, 88 (м, 2Н) , 7, 70-7, 74 (м, 1Н) , 7,61-7,65 (м, 1Н) , 7,55 (с, 1Н) , 7,42 (д, 1Н) , 7,21 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,72 (д, 1Н) , 6,59 (ушир. с, 1Н) , 6,19 (с, 1Н) , 5,08 (д, 1Н -основной аномер) , 4,64 (с, 1Н - минорный аномер) , 3,87 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН) , 3,81-3,87 (м, 1Н) , 3,60-3,71 (м, 2Н) , 3,44-3,54 (м, 2Н), 3,13-3,21 (м, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 861 (М+Н)+ (ES+)
(bs) 4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамид
,0/"Y. N х Y4
"1 н
T If ~ T
D4 О к
kH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,63 (с, IH) , 9,25 (с, IH) , 9,19 (с, IH), 8,83 (с, IH), 8,22 (д, IH), 8,16 (д, IH), 8,08 (д, IH) , 7,93 (т, IH) , 7,86 (д, IH) , 7, 68-7, 72 (м, 2H) , 7,59-7,63 (м, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,36 (с, 1Н) , 7,29 (с, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 6,88 (с, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,28 (К, 2Н) , 3,01 (с, ЗН) , 2,71 (д, 2Н) , 2,12 (с, ЗН) , 1,79 (т, 2Н) , 1,64 (д, 2Н) , 1,42 (к, 2Н) , 1,28 (с, 9Н) , 1,091,22 (м, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 794 (М+Н)+ (ES+)
(bt) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)бензамид
кН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,44 (т, 1Н) , 9,39 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,11-8,16 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 67-7, 73 (м, 2Н) , 7,607,63 (м, 1Н) , 7,49 (д, 1Н) , 7, 39-7, 42 (м, 2Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,64 (м, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 4,57 (т, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,413,55 (м, 12Н), 3,10 (с, ЗН), 2,62 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 844 (М+Н)+ (ES+)
(bu) (S)-2-амино-б-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановая кислота
..о-.. ,0-. , <х "-о. -чу Yr - <-f ~r Y
1Н ЯМР (дигидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,23 (ушир. с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,47 (д, 1Н) , 8, 39-8, 40 (м, ЗН) , 8,11-8,16 (м, ЗН) , 8,07 (т, 1Н) , 8,07-8,48 (ушир. м, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7, 69-7, 76 (м, 2Н) , 7, 62-7, 66 (м, 1Н) , 7,45 (д, 1Н) , 7,28 (с, 1Н) , 7, 03-7, 05 (м, 2Н) , 6,82 (дд, 1Н) , 6,35 (с, 1Н) , 3,83-3,91 (м, 1Н) , 3,91 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3,26 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1, 77-1, 88 (м, 2Н) , 1,35-1,58 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (дигидрохлорида) 414 (М+2Н)2+ (ES+)
(bv) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(2-(2-(((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этил)бензамид
"О,
н Г 1
О. N ----- ч к
О О Tl О гГ Y"' Y' А"' Y' А м "о -сх% .о.
' н Г й н 1 I] ~ Т ТГ ^ на*М'ш
¦ А/- 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) ,
9, 15
(с, 1Н),
8, 91
(с,
1Н) ,
8,31 (д, 1Н) ,
8,07-8,20
(м, 4Н) ,
7, 87
(Д, 1Н),
7, 69-
7,78
(м,
2Н) , 7,60-7,64
(м, 2Н) ,
7,40 (д,
1Н) ,
7,23 (д,
1Н) ,
7, 03
(с,
1Н) , 6,66 (д,
1Н) , 6,16
(с, 1Н),
4, 82
(Д, 1Н),
4, 68
(Д,
1Н) ,
4,51-4,56 (м,
1Н) , 4,34
(Д, 1Н),
4, 10
(Д, 1Н),
3,86
(с,
ЗН) ,
3,81 (с, ЗН) ,
3,49-3,62
(м, 12Н) ,
3,38-
-3,46 (м,
2Н) ,
3,20-
-3,29
(м, ЗН) , 3, 09
(с, ЗН),
1,27 (с,
9Н) .
Масса/заряд при
LCMS
993
(М+Н)+ (ES+)
(bw)
- ( (4-
((4-(3-(5-(трет
-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил)бензамид
" N" ~х "N ""N" -f > " ^ Y' Y""" •"' Y" он
H I H H I I If i
,o Y. > оч о он он
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,19 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,78 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 64 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 4,47 (д, 1Н) , 4,40 (т, 2Н) , 4,33 (т, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 67-3, 72 (м, 1Н) , 3,47-3,67 (м, 4Н) , 3, 37-3, 45 (м, 2Н) , 3,17-3,23 (м, 1Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 863 (М+Н)+ (ES+)
(Ьх) б-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановая кислота
1Н ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,96 (с, 1Н) , 9,65 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 9,05 (с, 1Н) , 8,40 (д, 1Н) , 8,108,17 (м, ЗН) , 8,02 (т, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 70-7, 75 (м, 2Н) , 7, 62-7, 66 (м, 1Н) , 7,45 (д, 1Н) , 7,32 (с, 1Н) , 7,06 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,81 (д, 1Н) , 6,29 (с, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3,25 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,21 (т, 2Н) , 1, 46-1,56 (м, 4Н), 1,24-1,34 (м, 11Н).
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 813 (М+Н)+ (ES+)
(by) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2-метоксибензамид
7, 62-7, 55 (м, 2Н) , 7,43 (д, 1Н) , 7,36 (с, 1Н) , 7,10 (ушир. д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,68 (д, 1Н) , 4,56 (т, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3, 60-3, 45 (м, 11Н), 3, 42-3, 36 (м, 4Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 832 (М+Н)+ (ES+) ; 830 (М-Н)" (ES")
(bz) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
н I
, .О. .N, "О
о Г И О fi -у Ti Y Ti Л н
xs' Ах A A A Дх к "д.. .N.
о' Ц' А й' й А |) ^ Т '? Т 1
,,,о А А 0 ДАх
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,14 (ушир. с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7, 78-7, 66 (м, 2Н) , 7, 66-7, 57 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,92 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н), 3,593,51 (м, 1Н) , 3,08 (с, ЗН) , 2,75-2,61 (м, 2Н) , 2,13 (с, ЗН) ,
1, 98-1, 83 (м, 2Н) , 1, 77-1, 64 (м, 2Н) , 1, 52-1, 35 (м, 2Н) , 1,27
(с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
(са) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)бензамид
н !
/х- "О., .хх. ,.Nv xtx "О л/
дXАД Д X12 IX ДДД °'"X " " Д X I
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 9,01 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,21-8,04 (м, ЗН), 7,87 (д,
1Н) , 7,83 (т, 1Н) , 7, 75-7, 66 (м, 1Н) , 7, 65-7, 57 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,93 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д,
1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,60 (с, 6Н) , 3,06 (с, ЗН) , 2,98 (т, 2Н) ,
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропокси)пропионовая кислота
о о f
Н I .О
Н Н
Г IT
о, о
.,оч
.."он
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,08-10,01 (ушир. с, 1Н), 9,47 [с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 8,96 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,16-8,18 (м,
2Н)
1,12 (д, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,69-7,72
(м,
2Н) , 7,59-7,63
1Н) , 7,53 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,21 (дд,
1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) ,
3,81 (с, ЗН), 3,59
2Н), 3,43
2Н) , 3,30 (к, 2Н) , 3,10 (с,
ЗН), 2,44 (д, 2Н), 1,71 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 829 (М+Н)+ (ES+)
(сс) 2- (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этилдигидрофосфат
Ov ЧчА ОМе о о
1Н ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 99 (ушир. с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н) , 8,45 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,13-8,08 (м, ЗН) , 7,83 (дд, 1Н) , 7,74 (д, 1Н) , 7,65 (дд, 1Н) , 7,59 (дд, 1Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,15 (ушир. с, 1Н) , 7,07 (д, 1Н) , 7,01 (д, 1Н), 6,71 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3, 86-3, 80 (м, 5Н) , 3,56-3,39 (м, 9Н), 3,08 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 867 (М+Н)+ (ES+)
(cd) 4-( (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)амино)-4-оксобутановая кислота
1Н ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,81 (ушир. с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н) , 9,01 (с, 1Н) , 8,37 (д, 1Н) , 8,11-8,17 (м, 4Н), 8,01 (т, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,78 (д, 1Н) , 7, 70-7, 74 (м, 1Н) , 7, 62-7, 66 (м, 1Н) , 7,44 (д, 1Н) , 7,37 (с, 1Н) , 7,10 (д, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,78 (д, 1Н) , 6,26 (с, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 30-3, 37 (м, 2Н) , 3,16-3,25 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,44 (т, 2Н), 2,33 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 842 (М+Н)+ (ES+)
(се) 3- (3- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропанамидо)пропионовая кислота
х~х. ""(А ,.--х Ах XXX
s; .Ах А, X А А" I. ,-,N 1 X. .м.. ,,-х ,м. "он
' и Т н н Т II ' Т ? ' ? v ?
,.о АА ОХ О о о
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,64 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,23 (т, 1Н) , 8,16-8,18 (м, 2Н) , 8,12 (д, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н) , 7,74 (д, 1Н) , 7,687,72 (м, 1Н) , 7, 59-7, 63 (м, 1Н) , 7,45 (с, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,18 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,74 (с, ЗН) , 3,44 (к, 2Н) , 3,25 (к, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 2, 29-2, 35 (м, 4Н) , 1,26 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 842 (М+Н)+ (ES+)
(cf) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(З-оксо-3-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропил)бензамид
А"'' н он он
О A Q YX^X^VXNX/^N 'х А., .-ОН
jpIXXAaX A. 1Д 1 Jx. ж ,-х. A jw
N г N N Y п - Y тг v if ОН
Н i Н Н I !l II
н о ч " " XX ° х. о о
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, ЗЗЗК) 5 9, 27 (с, 1Н) , 9,11 (с,
1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,75 (с, 1Н) , 8,29 (д, 1Н) , 8,24 (т, 1Н) ,
8,16-8,14 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н) , 7,90 (дд, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) ,
IH) , 7,21 (дд, IH) , 7,05 (д, IH) , б, 61 (дд, IH) , 6,22 (д, IH) , 5,00 (ушир. с, 1Н), 4,79 (ушир. с, 2Н), 4,53 (ушир. с, 1Н), 3,84 (с, ЗН) , 3,83 (с, ЗН) , 3, 65-3, 49 (м, 7Н) , 3,09 (с, ЗН) , 3,683,65 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 916,4 (М+Н)+ (ES+) ; 914,2 (М-Н)" (ES")
(eg) N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4- (4- (2-
(диметиламино)этил)пиперазин-1-карбонил)-3,5-
диметоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,41 (с, 1Н) , 9,18 (ушир. с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) , 8,12 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 76-7, 66 (м, 1Н) , 7, 66-7, 56 (м, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,98 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,63 (с, 6Н) , 3,583,47 (ушир. м, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 3, 08-3, 04 (ушир. м, 2Н) , 2,412,21 (м, 8Н), 2,11 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 869 (М+Н)+ (ES+)
(ch) N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 50 (с, 1Н) , 9,42 (с, 1Н) , 9,15 (ушир. с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,20-8,18 (м, 2Н) , 8,13 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н) , 7,71 (дд, 1Н) , 7, 65-7, 55 (м, ЗН) , 7,41 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н) , 6,70 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,30-3,26 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН) , 2,34-2,13 (м, ЮН), 2,10 (с, ЗН) , 1,58 (к, 2Н) , 1,26 (с, 9Н) .
(ci) N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
оч .0
0 /^А/ч
A I A 1 i
~N" "N" "Г" л
н н I
'ОН
? Т о '
(с, 1Н) ,
Смесь ротамеров. 1Н ЯМР (4 00 МГц, DMS0-d6, 10 0°С) 5: 9,13 1Н) , 8, 65-8, 88 (м, 2Н) , 8,58 (с, 1Н) , 8,29 (д, 1Н) , 8,12 (д, 8,08 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н) , 7, 65-7,69 (м, 1Н), 7, 58-7, 62 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н) , 7,33 (д, 1Н) , 7,17 (дд, 1Н) , 7,09 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,55 (дд, 1Н) , 6,29 (д, 1Н) , 4,83 (ушир. с, 1Н), 4,56 (ушир. с, 1Н), 4,49 (ушир. с, 1Н) , 3, 98-4, 28 (м, 2Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3, 53-3, 76 (м, 6Н) , 3,72 (с, ЗН), 3,32 (д, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 1,30 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 845 (М+Н)+ (ES+)
(cj) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-(2-(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид
1 1 1 J I А " '
"о.
"r,N
Т ?
О-., о
М-..
~"Ы'
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,41 (с, 1Н) , 9,27 9,20 (ушир. с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,21
8,16-8,17 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,77 (д,
7,6-7,73 (м, 1Н), 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н),
7,02 (с, 1Н) , 6,66 (д, 1Н) , 6,15 (с, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с,
ЗН) , 3,55 (ушир. с, 2Н) , 3,46 (ушир. с, 2Н) , 3,40 (к, 2Н) , 3,08
(с, ЗН) , 3,05 (с, 2Н) , 2,48 (т, 2Н) , 2,42 (ушир. с, 2Н) , 2,38
(ушир. с, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 897 (М+Н)+ (ES+)
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутановая кислота
II 0 Y" "N" N"
н н
I I
,-"N
Т Y
о., о
"он
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,50 (с, 1Н) , 9,27 8,97 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н) , 8,21 (т, 1Н) , 8,11-8,17
(с, 1Н) , (м, ЗН) ,
7,86 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,68-7,72
1Н), 7,59-7,63
1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,80 (с, ЗН) , 3,433,52 (м, 6Н) , 2Н в воде, 3,06 (с, ЗН) , 2, 33-2, 47 (м, 8Н) , 1,26 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 911 (М+Н)+ (ES+)
(cl) (S)-2-амино-5-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-
метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентановая кислота
0 0
•" "N H
...о
о Д
Ж 'КГ
Н H
Т Y
оч о
"он
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51 (с, 1Н) , 9,29 (с, 1Н) , 8,99 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н) , 8,11-8,21 (м, 4Н) , 7,86 (д, 1Н) ,
(м, 1Н) , 7, 59-7, 63 (м, 1Н) , 7,54 (с,
7,77 (д, 1Н), 7,68-7,72
1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,29 (ушир. с, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 8Н в воде, 3,10 (с, ЗН), 2,33-2,55 (м, 7Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 940 (М+Н)+ (ES+) , 471 (М+2Н)2+ (ES+)
(cm) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
! Н
А. х-. О --х, N
ЖР Г ]] ° Г) Т Т "Т Y А н Ан
н /6 н н к./1 о-, о кои
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,41 (с, 1Н) , 9,32 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,178,19 (м, 2Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,81-7,87 (м, 2Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 2Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7, 24-7, 25 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 5,05 (т, ЗН) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,58 (д, 6Н) , 3,09 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) . Масса/заряд при LCMS 803 (М+Н)+ (ES+)
(сп) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
. Н I
А хх .О. х .N, хх ..О .ОН
Р Г } ?, \\ Т Г Т 1 X н и.
"s. А. X X. X A XxN I. А ,ыч х < он
А' N у N N" 'т 'Ti ""' Y ? "I
О u i и и I II I
,о X xJ ,о о он
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(З-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)-2,6-диметоксибензамид
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,41 (с, 1Н) , 9,11 (ушир. с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8, 23-8, 06 (м, ЗН) , 7,91 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 75-7, 67 (м, 1Н) , 7,65-7,58 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,98 (с, 2Н) , 6,62 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 4,29 (т, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,64 (с, 6Н) , 3,30 (д, 6Н), 3,13-2,95 (м, 5Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 847 (М+Н)+ (ES+)
(со) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)бензамид
Н |
,0,_ ,хх ,N, ,хх НО,, А,. ,,ОН
Ч,Р Г 1 9 f| Т 1 Т I А н Т Т"
н .А н н xl А. о
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,41 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,24 (т, 1Н) , 8,168,18 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,79 (д, 1Н) , 7,697,73 (м, 1Н), 7, 59-7, 63 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,25 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 5,14 (д, 1Н) , 4,96 (д, 1Н) , 4,92 (д, 1Н) , 4,53 (т, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 67-3, 77 (м, 2Н) , 3,41-3,47 (м, 1Н) , 3, 24-3, 30 (м, 1Н) , 3,123,20 (м, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 2,97-3,06 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 875 (М+Н)+ (ES+)
(ср) 2-((5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3-метокси-4-((2-(1-оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)амино)-2-оксоэтилдигидрофосфат
но о Я О I (YtY'ty Н ~ ~
НО Р" """" *'N' У' "N' "N' ""у" Y "Y' Y N' Y
и u I и Н I II i I
о М ,о " " Y JJ о, о ч ,s.
1Н ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,51 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8, 37-8, 30 (м, 1Н) , 8, 20-8, 08 (м, 4Н) , 7,86 (д, 2Н) , 7,73 (дд, 2Н) , 7, 65-7, 53 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,67 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 4, 37-4, 29 (м, 2Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3,39 (д, 2Н) , 3, 00-2, 84 (м, 4Н) , 2, 78-2, 68 (м, 4Н) , 2, 60-2, 54 (м, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS (аммонийной соли) 904 (М+Н)+ (ES+)
(cq) (R)-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(1-метилпирролидин-З-ил)бензамид
,-:> .. ,0, _.¦-"".'> . "N_ ^х..
H I H H I II N
'YY ОЧ О L-¦'
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, IH) , 9,26 (с, IH) ,
9,16 (с, IH) , 8,92 (с, IH) , 8,31 (д, IH) , 8,16-8,19 (м, 2H) ,
8,12 (д, IH), 7,96 (д, IH), 7,87 (д, IH) , 7, 70-7, 73 (м, 2H) ,
6,66 (дд, IH) , 6,15 (д, IH) , 4,31-4,39 (м, IH) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 59-2, 67 (м, 2Н) , 2,41 (дд, 1Н) , 2,31 (к, 1Н) , 2,25 (с, ЗН) , 2,41-2,23 (м, 1Н) , 1, 57-1,65 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 782 (М+Н)+ (ES+)
(cr) (R)-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид
,0,
О ,f
IL л А
N" Y" ~Ы~ " Н I Н Н
i .ж. ж
,N,.
"1\Г"
-ОН
о о
чХ X о W
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,26 9,15 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,11-8,22
(с, 1Н) , (м, 4Н) ,
7,87 (д, 1Н), 7,69-7,77
2Н) , 7,60-7,63
1Н) , 7,56 (с,
1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6, 65-6, 66 (м, 1Н) , 6,15 (с, 1Н) , 4,70 (с, 1Н) , 4,21 (с, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 2Н в воде, 3,10 (с, ЗН) , 2,71-2,74 (м, 1Н) , 2,63
.к,
1Н) , 2Н в DMSO, 2,42-2,46
1Н) , 2,37 (д, 1Н) , 1,96-2,04
(м, 1Н), 1,51-1,62 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 812 (М+Н)+ (ES+)
(cs) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-хлорбензойная кислота
8, 97
8,00 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,76-7,66 1Н) , 7,45 (дд, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,71 (дд, 1Н) , 6,13 (д, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 704/706 (М+Н)+ (ES+)
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 12,26 (с, 1Н) , 9,44 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,118,19 (м, ЗН) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 75 (м, 2Н) , 7, 60-7, 63 (м, 2Н) , 7, 39-7, 43 (м, 2Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,65 (д, 1Н) , 6,16 (с, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 2,89 (к, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) , 1,11 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 698 (М+Н)+ (ES+)
(си) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(дифторметокси)бензойная кислота
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,47 (с, 1Н) , 9,37 (с, 1Н) , 9,14 (ушир. с, 1Н) , 8,96 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,17-8,18 (м, 2Н) , 8,12 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 68-7, 72 (м, 2Н) , 7,59-7,65 (м, 2Н) , 7,47 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,09 (т, J=76,2 Гц, 1Н) , 7,03 (д, 1Н), 6,68 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 736 (М+Н)+ (ES+)
(cv) б-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-4-метоксипиридин-3-карбоновая кислота
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 12,29 (с, 1Н) , 9,96 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н) , 7, 75-7, 64 (м, 1Н), 7, 64-7, 52 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н) , 7,33 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,50 (дд, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 701 (М+Н)+ (ES+)
(cw) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-гидроксибензойная кислота
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,43 (с, 1Н) , 9,04 (с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н) , 8,14 (д, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,87 (дд, 1Н) , 7, 68-7, 72 (м, 1Н) , 7, 59-7, 63 (м, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,82 (дд, 1Н) , 6,62 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 686 (М+Н)+ (ES+)
(сх) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-фторбензойная кислота
гЕ ЯМР (гидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,60 (с, 1Н) , 9,45 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н) , 8,21 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н) , 7,85-7,91 (м, 2Н) , 7,69-7,75 (м, 2Н) , 7, 60-7, 64 (м, 1Н) , 7,42 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,75 (дд, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 688 (М+Н)+ (ES+)
(су) (2S)-2-амино-З-[4-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]фенил]пропионовая кислота
гЕ ЯМР (дигидрохлорида; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,89 (с, 1Н) , 9,54 (с, 1Н) , 9,36 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,00 (с, 1Н) , 7,978,44 (ушир. м, 2Н) , 8,35 (д, 1Н) , 8,15-8,21 (м, 2Н) , 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7, 60-7, 73 (м, 6Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,29 (д, 1Н) , 7,22 (д, 2Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,68 (д, 1Н) , 6,17 (с, 1Н) , 4,06-4,14 (м, 1Н) , 3,91 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,02-3,14 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (дигидрохлорида) 862 (М+Н)+ (ES+)
Пример 18
Приводимые ниже соединения получают способами, аналогичными способам, описанным выше.
(а) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1R)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-гидрокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
(с) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2- [2- (2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид
(d) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(4-фтор-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамид
(е) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-Ы-хинуклидин-4-илбензамид
(f) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(хинуклидин-4-илметил)бензамид
(g) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(2-хинуклидин-4-илэтил)бензамид
(h) 1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-(З-метокси-4-метилсульфониланилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевина
(i) 1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-(З-метокси-4-метилсульфиниланилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевина
(j) 1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-(2-морфолиноэтилсульфонил)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевина
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил]бензамид
(1) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(4-пиперидил)этил]бензамид
(т) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметокси-N-(4-морфолинобутил)бензамид
Х/ н I
(п) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1R)-1-метил-З-морфолинопропил]бензамид
(о) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-З-морфолинопропил]бензамид
(р) 2-[5-трет-бутил-2-метокси-3-[[4-[[2-[З-метокси-4-[2-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)этилкарбамоил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-N-метилсульфониланилино]этилдигидрофосфат
(q) [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фосфиновая кислота
(г) [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фосфоновая кислота
(s) [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметоксифенил]метилфосфиновая кислота
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензолсульфиновая кислота
(и) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(трифторметокси)бензойная кислота
б-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксипиридин-3-карбоновая кислота
(w) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметилбензойная кислота
Пример 19
2- (2- (2- (4- ( (4
'4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат
(i) Бензил- (2- (2- (2- ( (ди-трет-
бутоксифосфорил)окси)этокси)этокси)этил)карбамат
Ди-трет-бутилдиэтилфосфоамидит (1,6 мл, 5,75 ммоль)
добавляли в раствор бензил-(2-(2-(2-
гидроксиэтокси)этокси)этил)карбамата (1,1 г, 3,88 ммоль) и 5-метил-1Н-тетразола (700 мг, 8,33 ммоль) в THF (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли Н2Ог (1,6 мл, 15,66 ммоль) . Через 10 мин охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Добавляли Na2S03 (20 мл 10% масс./масс, раствора в воде) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 0 минут. Полученную смесь разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (20 мл) . Органические фракции разделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 40 г, 0-100% этилацетат в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,2 г) в виде прозрачного бесцветного масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 45-7, 29 (м, 5Н) , 5,37 (с, 1Н) , 5,12 (с, 2Н) , 4,12-4,03 (м, 2Н) , 3,71 (ддд, 2Н) , 3, 68-3, 60 (м, 4Н), 3,58 (т, 2Н), 3,41 (к, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
(ii) 2- (2-(2-аминоэтокси)этокси)этилди-трет-бутилфосфат
5% Pd-C, J &M type 39, 50% масс./масс, паста с водой (0,3 г) добавляли в раствор продукта после этапа (i) выше (1,2 г, 2,52 ммоль) в EtOH (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали (Whatmans GF/F) и фильтрат выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,8 г) в виде бесцветного масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 4, 22-3, 98 (м, 2Н) , 3, 79-3,60 (м, 6Н), 3,60-3,42 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 1,50 (с, 18Н).
Масса/заряд при LCMS 342 (М+Н)+ (ES+) ; без хромофора
(iii) Ди-трет-бутил-(2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-
2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этокси)этил)фосфат
В раствор гидрохлорида 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 600 мг, 0,815 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (380 мг, 1,113 ммоль) и основания Хунига (500 мкл, 2,86 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли HATU (4 50 мг, 1,183 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в воду (100 мл) и повторно разделяли 10% MeOH:DCM (6x100 мл) . Органические фракции разделяли, собирали, сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали до коричневой камеди. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 2% MeOH:DCM до 10%) с получением указанного в подзаголовке соединения (510 мг) в виде бесцветной пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8, 24-8, 04 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н) , 7, 66-7, 56 (м, 2Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,22 (д, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (с, 1Н) , 3, 99-3, 89 (м, 2Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3, 67-3, 47 (м, 8Н) , 3, 47-3, 38 (м, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1,39 (с, 18Н), 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 967 (M+H-tBu)+ (ES+)
(iv) 2-(2-(2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (510 мг, 0,439 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов.
Растворители выпаривали и из остатка формировали азеотропную смесь с толуолом. Неочищенный продукт наносили на колонку SCX (10 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Богатые продуктом фракции концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде аммонийной соли (380 мг). [гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,66 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,24-8,03 (м, 4Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,75 (д, 1Н) , 7, 72-7, 64 (м, 1Н) , 7,63-7,56 (м, 1Н) , 7, 48-7, 34 (м, 2Н) , 7,26 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,20 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3, 80-3, 69 (м, 4Н) , 3,53 (с, ЗН) , 3, 52-3, 46 (м, 6Н) , 3, 46-3, 38 (м, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 1,26 (с, 9Н) ; Масса/заряд при LCMS 911 (М+Н)+ (ES+) ] . Аммонийную соль (2 60 мг) наносили на колонку с Na+ формой Dowex 50WX2 (20 г) в воде (2 00 мкл) . Колонку промывали водой (100 мл) с элюцией натриевой соли. Богатые продуктом фракции лиофилизировали с получением натриевой соли указанного в заголовке соединения (245 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 76 (с, 1Н) , 9,49 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,40 (д, 1Н) , 8,27-8,01 (м, 4Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,75 (д, 1Н) , 7,71-7,63 (м, 1Н) , 7, 63-7,53 (м, 1Н) , 7, 48-7, 33 (м, 2Н) , 7,28 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,63 (дд, 1Н) , 6,22 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3,81-3,73 (м, 5Н) , 3,57-3,46 (м, 8Н), 3,46-3,37 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 911 (М+Н)+ (ES+) Пример 2 0
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((3-морфолинопропил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
.9 II "1 \ \\ "\ П л" и ю
?:'н f Ч" "N" Ч '7t ""'^ Т N
О u u Н I it i
о. Чч ох о ч.,о
(i) 3- ( (2-метокси-4-нитрофенил)тио)пропан-1-ол З-бромпропан-1-ол (352 мкл, 3,89 ммоль) добавляли в раствор 2-метокси-4-нитробензолтиола (600 мг, 3,24 ммоль) и К2С0з (493
мг, 3,56 ммоль) в ацетоне (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали 5% масс, водным NaOH (10 мл) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 40 г, 0-100% этилацетат в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (489 мг) в виде вязкого желто-коричневого масла.
Масса/заряд при LCMS 244 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 3-((2-метокси-4-нитрофенил)сульфонил)пропан-1-ол
К раствору продукта после этапа (i) выше (489 мг, 2,010 ммоль) в АсОН (2 мл) и Н20 (2 мл) в ледяной бане капельно добавляли раствор Н202 (30% масс, в Н20, 616 мкл, 6,03 ммоль) . Смесь затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 0 минут и охлаждали. Капельно добавляли дополнительную аликвоту раствора Н202 (30% масс, в Н20, 616 мкл, 6,03 ммоль) в ледяной бане. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 0 минут и охлаждали. Добавляли NaHC03 для нейтрализации раствора с последующим этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-100% этилацетат в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (259 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 276 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 3- ( (2-метокси-4-нитрофенил) сульфонил) пропил
метансульфонат
Продукт после этапа (ii) выше (259 мг, 0,941 ммоль)
растворяли в пиридине (1 мл) и обрабатывали
метансульфонилхлоридом (95 мкл, 1,22 3 ммоль) и DMAP (3,45 мг, 0,02 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрировали с получением масла, которое разделяли между DCM (2 мл) и НС1 (1М, 2 мл) . Фазы
разделяли посредством разделителя гидрофобных фаз, органический слой концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения (300 мг) в виде масла. Продукт использовали без дополнительной очистки.
(iv) 4- (3- ( (2-метокси-4-
нитрофенил)сульфонил)пропил)морфолин
К раствору неочищенного продукта после этапа (iii) выше
(300 мг) в DMF (5 мл) добавляли морфолин (148 мкл, 1,698 ммоль) и К2С03 (106 мг, 0,764 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10 0°С в течение 2 часов, затем в течение выходных при комнатной температуре. Добавляли дополнительную аликвоту морфолина (14 8 мкл, 1,698 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа, затем добавляли дополнительную аликвоту К2С03
(106 мг, 0,7 64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10 0°С в течение 1 часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-10% МеОН в DCM) с получением густого желтого масла. Продукт разбавляли в этилацетате (5 мл), промывали водой (5 мл), затем насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили посредством разделителя фаз и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (61 мг) в виде густой желтой пленки.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8,17 (д, 1Н) , 7,96 (дд, 1Н) , 7,89 (д, 1Н) , 4,13 (с, ЗН) , 3,71-3,69 (м, 4Н) , 3, 53-3,49 (м, 2Н), 2,46-2,41 (м, 6Н), 1,96-1,88 (м, 2Н). Масса/заряд при LCMS 345 (М+Н)+ (ES+)
(у) З-метокси-4-((3-морфолинопропил)сульфонил)анилин Суспензию продукта после этапа (iv) выше (60 мг, 0,174 ммоль) и 5% Pd/C (50% паста с водой, 20 мг) в этаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле (2 мл) и добавляли свежую 5% Pd/C (50% паста с водой, 2 0 мг) . Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение дополнительного часа при
комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (44 мг) в виде желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 315 (М+Н)+ (ES+) ; 313 (М-Н)" (ES") (vi) N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((3-морфолинопропил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
Смесь продукта после этапа (v) выше (44 мг, 0,133 ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 7 6 мг, 0,133 ммоль), К2С03 (37 мг, 0, 2 68 ммоль) и катализатора Brett Phos G3 (3 мг, 3,31 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли трет-ВиОН (2 мл) и суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли DCM. Раствор фильтровали через целит, промывали DCM и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 1-8% МеОН в DCM) с получением бледно-оранжевого масла, которое очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 48 (с, 1Н) , 9,39 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,16 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н) , 7,65 (д, 1Н) , 7,61 (дд, 1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,31 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,70 (дд, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,80 (с, ЗН) , 3,50 (т, 4Н) , 3,07 (с, ЗН) , 2,25 (т, 2Н) , 2,20-2,18 (м, 4Н) , 1,61 (к, 2Н), 1,26 (с, 9Н). (сигнал 2Н в воде)
Масса/заряд при LCMS 847 (М+Н)+ (ES+) ; 424 (М+2Н)2+ (ES+)
4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
п /5ч, А, . N
. s... ь, А .А к, А. ", А Ах, АN 1 Ах , N /v. /х".
И 1 Н Н I IT | I
.о A iJ ,А о к ..о
(i) 2-(диметиламино)-N-(2-морфолиноэтил)-4-нитробензамид
К перемешиваемому раствору 2-(диметиламино)-4-
нитробензойной кислоты (244 мг, 1,161 ммоль), 2-морфолиноэтанамина (181 мг, 1,393 ммоль) и основания Хунига (912 мкл, 5,22 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (6 62 мг, 1,741 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и водную фазу экстрагировали EtOAc (2x10 мл) . Комбинированную органическую фазу промывали водой (2x5 мл) и при пониженном давлении уменьшали ее исходный объем приблизительно до половины. Полученный раствор наносили на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывали МеОН, затем продукт высвобождали в 1% NH3 в МеОН. Раствор в аммиаке концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (2 92 мг) в виде темно-оранжевого масла.
Y ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 8,71 (т, 1Н) , 7,69-7,71 (м, 2Н) , 7,59-7,61 (м, 1Н) , 3, 57-3, 59 (м, 4Н) , 3,39 (к, 2Н) , 3,34 (с, 6Н), 2,47 (т, 2Н), 2,41 (ушир. с, 4Н).
(ii) 4-амино-2-(диметиламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
5% Pd/C (50% паста с водой, 200 мг) добавляли в дегазированный раствор продукта после этапа (i) выше (292 мг, 0,906 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакционную смесь дегазировали Н2 и перемешивали в атмосфере Н2 в течение 2 часов. Реакционную смесь дегазировали N2, затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (250 мг) в виде бесцветного масла, которое отвердевало при стоянии.
(iii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
Суспензию продукта после этапа (ii) выше (100 мг, 0,342
ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 195 мг, 0,342 ммоль), К2СОз (12 0 мг, 0,8 68 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (10 мг, 0,013 ммоль) в DMF (4 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем
реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С (температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл) . Органическую фазу сушили (MgS04) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением темно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением бежевого твердого вещества. Неочищенный продукт повторно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-С18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество разделяли между 10% МеОН в DCM и насыщенным водным раствором NaHC03. Органическую фазу сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении, затем повторно концентрировали из MeCN с получением указанного в заголовке соединения (103 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,48 (т, 1Н) , 9,39 (с, 1Н) , 9,14-9,16 (м, 2Н), 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,11-8,16 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 68-7, 73 (м, 2Н) , 7,60-7,63 (м, 1Н) , 7,48 (д, 1Н) , 7, 39-7, 42 (м, 2Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 58-3, 60 (м, 4Н) , 3,39 (к, 2Н), 310 (с, ЗН), 2,63 (с, 6Н), 2,46 (т, 2Н), 2,41 (ушир. с, 4Н), 1,27 (с, 9Н).
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
(i) 4-амино-2,6-диметоксибензоат натрия
50% масс./масс, раствор NaOH (4 мл, 7 6 ммоль) добавляли в раствор метил-4-амино-2,б-диметоксибензоата (2 г, 9,47 ммоль) в МеОН (40 мл) . Реакционную смесь нагревали при 60°С (температура блока) в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, фильтровали и промывали ледяным метанолом (1 мл), затем сушили до постоянной массы с получением указанного в подзаголовке соединения (1,75 г) в виде коричневого кристаллического твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 198 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,6-диметоксибензойная
кислота
В раствор продукта после этапа (i) выше (0,68 г, 3,09 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (3 мл) добавляли TEA (900 мкл, 6,46 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, затем одной порцией добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,4 г, 6,41 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Органические фракции выпаривали и водный остаток подкисляли до рН 1 1 Н НС1. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (5 мл), изогексаном (5 мл) и сушили до постоянной массы с получением указанного в подзаголовке соединения (550 мг) в виде коричневого твердого вещества.
(iii) Трет-бутил-(3,5-диметокси-4-((2-(4-метилпиперазин-1-
ил)этил)карбамоил)фенил)карбамат
В раствор продукта после этапа (ii) выше (400 мг, 1,345 ммоль), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (300 мг, 2,095 ммоль) и основания Хунига (700 мкл, 4,01 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли HATU (700 мг, 1,841 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли между DCM (15 мл) и водой (15 мл) . Органические фракции разделяли, сушили (MgS04) фильтровали и выпаривали с получением желтой камеди, которую предварительно абсорбировали на диоксиде кремния
(4 г) и очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, 2% MeOH:DCM до 10%) с получением указанного в подзаголовке соединения (410 мг) в виде бледно-желтого стекла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 37 (с, 1Н) , 7,72 (т, 1Н) , 6,83
(с, 2Н) , 3,66 (с, 6Н) , 3,28-3,15 (м, 2Н) , 2, 48-2, 25 (м, ЮН), 2,17 (с, ЗН), 1,48 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 423 (М+Н)+ (ES+)
(iv) 4-амино-2, б-диметокси-N- (2- (4-метилпиперазин-1-
ил)этил)бензамид
В раствор продукта после этапа (iii) выше (400 мг, 0,947 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток наносили на колонку SCX (10 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (2 95 мг) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 323 (М+Н)+ (ES+)
(у) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
Смесь N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
этапа (iv) выше (120 мг, 0, 372 ммоль), К2СОз (100 мг, 0,724 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (5 мг, 5,64 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (2 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С (температура блока) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (25 мл) и 10%
MeOH:DCM (2x20 мл). Органические фракции собирали и промывали 20% масс./масс. раствором NaCl, разделяли, сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали до темного масла. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,14 (ушир. с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,15-8,05 (м, 2Н) , 7,87 (дт, 1Н) , 7, 78-7, 54 (м, ЗН) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,93 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3,21 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,482,17 (м, ЮН), 2,14 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 855 (М+Н)+ (ES+)
Пример 2 3
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид
Н I
Р Г |1 ?, [| У I У II 1 Н Г ?
А',.,,А, А,., А., А А.. У ^ N N " /\ . N ., У
М 'N' A "N' "Н
н о H H A.J о о
диметоксибензойной кислоты (см. пример 22(H) выше; 200 мг, 0,673 ммоль), З-морфолинопропан-1-амина (152 мкл, 1,040 ммоль) и основания Хунига (350 мкл, 2,004 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли HATU (350 мг, 0,920 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли между DCM (15 мл) и водой (15 мл) . Органические фракции разделяли, сушили (MgSO,}) , фильтровали и выпаривали с получением желтой камеди, которую очищали посредством хроматографии на силикагеле
(колонка 12 г, от 2% MeOH:DCM до 10%) с получением указанного в подзаголовке соединения (275 мг) в виде бледно-желтого стекла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,39 (с, 1Н), 7,68-7,49 (м, 1Н), 6,85 (с, 2Н) , 3,67 (с, 6Н) , 3, 63-3, 46 (ушир. м, 2Н) , 3,26-3,09
(ушир. м, 4Н), 2,90 (с, 4Н), 2,47-2,18 (ушир. м, 2Н), 1,87-1,59
(ушир. м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 424 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 4-амино-2,б-диметокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид
В раствор продукта после этапа (i) выше (295 мг, 0,697 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали, и остаток наносили на колонку SCX (5 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (190 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 324(М+Н)+ (ES+)
(iii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид
Смесь N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 14 0 мг, 0,24 6 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (100 мг, 0, 309 ммоль), К2СОз (150 мг, 1,085 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (5 мг, 5,64 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом.
(температура блока) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой (25 мл) и 10% MeOH:DCM (2x50 мл). Органические фракции собирали и промывали 2 0% масс./масс. раствором NaCl, разделяли, сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали до темного масла. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ
(Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 9,01
(с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,82 (т, 1Н) , 7, 75-7, 68 (м, 1Н) , 7, 65-7, 58 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,93 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3,54
(т, 4Н), 3,14 (к, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,46-2,21 (м, 6Н), 1,58 (к, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 856 (М+Н)+ (ES+) Пример 2 4
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
Трет-бутил-(4-((2-((4-циано-З-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат (см. пример l(i) выше; 2,5 г, 6,74 ммоль), 4-амино-
BrettPhos Gl (100 мг, 0,125 ммоль), NaOtBu (1,3 г, 13,53 ммоль) дегазировали в течение 3 минут. Добавляли трет-ВиОН (20 мл) и смесь дегазировали в течение 3 минут. Реакционную смесь перемешивали при 7 5°С в течение 2 часов и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 80 г, 0-5%MeOH/DCM), затем дополнительно очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 8 0 г, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,087 г) в виде пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,53 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,65-7,55 (м, 4Н), 7,49 (д, 1Н) , 7,38 (д, 1Н) , 7,26 (дд, 1Н) , 6,73 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3, 82 (с, ЗН) , 1, 53 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 483 (М+Н)+ (ES+) ; 481 (М-Н)" (ES-)
(ii) трет-бутил- (4- ( (2- ( (З-метокси-4- (2Н-тетразол-5-
ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь продукта после этапа (i) выше (500 мг, 1,036 ммоль) и азидотрибутилстаннана (1,2 г, 3,61 ммоль) в диметоксиэтане (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 суток (растворитель выпаривали в течение выходных). Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 8 0 г, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (344 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 15,59 (ушир. с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н) , 8,15 (д, 1Н) , 7,94 (д, 1Н) , 7,84 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н) , 7, 66-7, 56 (м, ЗН) , 7,38 (д, 1Н) , 7,32 (дд, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н), 6,15 (д, 1Н) , 3,90 (с, ЗН) , 1,53 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 526 (М+Н)+ (ES+); 524 (М-Н)" (ES~)
(iii) 4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)-N-(З-метокси-4-(2Н-
тетразол-5-ил)фенил)пиридин-2-амин
В раствор продукта после этапа (ii) выше (339 мг, 0,645 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении, и неочищенный продукт
наносили на колонку SCX в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (196 мг) в виде коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 15,58 (ушир. с, 1Н) , 9,30 (с, 1Н), 8,19-8,16 (м, 1Н), 8,14 (д, 1Н) , 7,93 (д, 1Н) , 7,70 (д, 1Н) , 7, 66-7, 62 (м, 1Н) , 7, 48-7, 44 (м, 2Н) , 7,31 (дд, 1Н) , 7,12
(д, 1Н) , 6,73 (д, 1Н) , 6,62 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 5,84 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 426 (М+Н)+ (ES+) ; 424 (М-Н)" (ES-) (iv) N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-
(2Н-тетразол-5-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
Смесь фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 210 мг, 0,536 ммоль), продукта после этапа (iii) выше (190 мг, 0,447 ммоль) и Et3N (81 мкл, 0,581 ммоль) в THF (3 мл) нагревали при 60°С в течение 24 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с МеОН. Твердое вещество отфильтровывали
(симметричная мочевина), и фильтрат наносили на колонку SCX. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-10% MeOH/DCM), затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (104 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 15,59 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н) , 9,37 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,208,19 (м, 2Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,88 (д, 1Н) , 7, 74-7, 70 (м, 2Н) , 7, 64-7, 60 (м, 1Н), 7,41 (д, 1Н) , 7,33 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
б, 68 (дд, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 3,90 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 724 (М+Н)+ (ES+) ; 722 (М-Н)" (ES-) Пример 2 5
4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
4-нитробензолсульфонамид
2-метокси-4-нитробензол-1-сульфонилхлорид (250 мг, 0,993 ммоль) в MeCN (3 мл) капельно добавляли к ледяному раствору N-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-амина (170 мг, 0,993 ммоль) и Et3N (415 мкл, 2,98 ммоль) в MeCN (3 мл) . Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли EtOAc (5 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 0-10% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (227 мг) в виде вязкого желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 387 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 4-aMHHO-2-MeTOKCH-N-MeTHn-N-(3-(4-метилпиперазин-1-
ил)пропил)бензолсульфонамид
Суспензию продукта после этапа (i) выше (227 мг, 0,587 ммоль) и 5% Pd/C (50% паста с водой, 150 мг) в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7, 33 (д, 1Н) , 6,24 (д, 1Н) , 6,13
(дд, 1Н) , 5,96 (с, 2Н) , 3,74 (с, ЗН) , 2,97 (т, 2Н) , 2,66 (с, ЗН) , 2,28-2,18 (м, ЮН), 2,12 (с, ЗН) , 1,54 (к, 2Н) .
Масса/заряд при LCMS 357 (М+Н)+ (ES+) ; 355 (М-Н)" (ES")
(iii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид
Суспензию продукта после этапа (ii) выше (68 мг, 0,179
ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 102 мг, 0,17 9 ммоль), К2С03 (74 мг, 0,535 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (5 мг, 5,52 мкмоль) в DMF
(7 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и добавляли в воду (20 мл) . Органический слой экстрагировали DCM (20 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 0-20% МеОН в DCM), затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (6 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,39 (с, 2Н),9,14 (ушир. с, 1Н), 8,88 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,12-8,10 (м, 2Н) , 7,85 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н) , 7, 59-7, 52 (м, ЗН) , 7,39 (д, 1Н) ,
7.24 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,78 (с, ЗН) , 3,04 (с, ЗН) , 3,00 (т, 2Н) , 2,69 (с, ЗН) ,
2.24 (ушир. с, 6Н) , 2,17 (т, 2Н) , 2,10 (с, ЗН) , 1,54 (к, 2Н) ,
2.24
4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид
N Y N N Y i'i Y V N '1
Н I Н Н И I и ii
" о м ЦД о О Y , N
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 100 мг, 0,13 6 ммоль), 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)этанамина (33 мг, 0,166 ммоль) и основания Хунига (100 мкл, 0,57 3 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (80 мг, 0,210 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в воду
(10 мл) и разделяли EtOAc (10 мл) . Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO (2 мл) и переносили в 9б-луночный планшет. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, кислая
(0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка Waters X-Select Prep-С18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество разделяли между раствором NaHC03 и 10% МеОН в DCM. Органическую фазу сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно концентрировали из MeCN, и остаток сушили при пониженном давлении при 4 5°С с получением указанного в заголовке соединения (48 мг) в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11-8,22 (м, 4Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,78 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 1Н) , 7,58 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,24 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
1, 58-1, 63 (м, 1Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0, 38-0, 42 (м, 2Н) , 0,27 (м, 2Н).
Масса/заряд при LCMS 851 (М+Н)+ (ES+) Пример 2 7
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид
(i) трет-бутил-4- (2- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-
метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)пиперидин-1-
карбоксилат
К перемешиваемому раствору 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты гидрохлорида (см. пример 1 выше; 150 мг, 0,204 ммоль), трет-бутил-4- (2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,263 ммоль) и основания Хунига (150 мкл, 0, 859 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (12 0 мг, 0,316 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в воду (10 мл), что приводило к осаждению белого твердого вещества. Твердое вещество выделяли посредством фильтрования, дополнительно промывали водой, затем твердое вещество сушили при 50°С при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (135 мг) в виде белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 910 (М+Н)+ (ES+)
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид
В раствор продукта после этапа (i) выше (135 мг, 0,148 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (229 мкл, 2,97 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. Масло растворяли в DCM и разделяли раствором NaHC03, что приводило к образованию студенистого осадка. Водную фазу декантировали и органическую фазу промывали водой. Органическую фазу разбавляли МеОН с получением гомогенной смеси, которую концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в DMSO (2 мл) и переносили в 96-луночный планшет. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 3565% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг) в виде почти белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,41 (с, 1Н) , 9,24 (с, 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,11-8,17 (м, ЗН) , 7,92 (т, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 68-7, 73 (м, 2Н) , 7, 59-7, 63 (м, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,29 (к, 2Н) , 3,06 (с, ЗН) , 2,97 (д, 2Н) , 2Н в DMSO, 1,65 (д, 2Н) , 1, 35-1, 48 (м, ЗН) , 1,27 (с, 9Н), 1,01-1,11 (м, 2Н).
Масса/заряд при LCMS 810 (М+Н)+ (ES+)
Пример 2 8
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксибензолсульфонамид
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см., например, Baker, Т. et al., WO 2014/162126, 9 октября 2014 года; 200 мг, 0,351 ммоль), 4-амино-2-метоксибензолсульфонамида
(120 мг, 0,593 ммоль) и моногидрата pTsOH (22 мг, 0,116 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 65°С в течение 1 часа. Добавляли DMF (0,5 мл) и смесь нагревали в течение дополнительных 24 часов. Смесь разделяли между EtOAc (40 мл) и насыщенным водным NaHC03 (20 мл) , органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили (MgS04) и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-60%MeOH/DCM) с получением продукта (180 мг, чистота 95%) в виде твердого вещества. Из этого продукта очищали 75 мг посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 2050% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения
(31 мг).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 85 (с, 1Н) , 9,41 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,50 (д, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,71-7,67 (м, 1Н) , 7, 62-7, 58 (м, 1Н) , 7,43 (д, 1Н) , 7,37 (с, 1Н) , 7,34 (д, 1Н) , 7,07 (ушир. д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,78 (с, 2Н) , 6,70 (д, 1Н) , 3,82 (с, ЗН) , 3,50 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 736 (М+Н)+ (ES+)
Пример 2 9
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-rnflpoKcn-N-(3-морфолинопропил)бензамид
метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)бензоат
Смесь метил-4-амино-2-(бензилокси)бензоата (149 мг, 0,580
ммоль; Azzarito, V. et al. , Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 6469-
6472) , N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 300 мг, 0,52 7 ммоль), К2СОз (182 мг, 1,318 ммоль) и катализатора Brett Phos G3 (25 мг, 0, 028 ммоль) в DMF
(6 мл) дегазировали в атмосфере азота в течение 5 минут. Затем реакционную смесь нагревали при 8 5°С (температура блока) в течение 4 часов. Смесь охлаждали, затем разделяли между EtOAc
(50 мл) и водой (50 мл) . Органический слой промывали водой (50 мл) , сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-80% EtOAc/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (342 мг) в виде пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,33 (с, 1Н) , 9,14
(с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,20-8,18 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 78-7, 60 (м, 4Н) , 7,52 (д, 2Н) , 7,41-7,37
(м, ЗН) , 7, 33-7, 29 (м, 1Н) , 7,19 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,68
(дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 5,13 (с, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,74 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
(ii) Гидрохлорид 2- (бензилокси) -4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-
бутил) -2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)бензойной кислоты
В раствор продукта после этапа (i) выше (335 мг, 0,424 ммоль) в THF (4 мл) и МеОН (2 мл) добавляли 1 М водный NaOH (1,5 мл, 1,500 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в воде (5 мл), затем подкисляли до рН 1 водной 1 М НС1 (10 мл) . Осадок фильтровали, промывали водой, затем простым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (288 мг) в виде почти белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 90 (с, 1Н) , 9,67 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 9,05 (с, 1Н) , 8,39 (д, 1Н) , 8,17 (с, 1Н) , 8,13 (д, 2Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,73-7,61 (м, ЗН) , 7, 52-7, 29 (м, 7Н) , 7,06 (д, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,78 (д, 1Н) , 6,28 (с, 1Н) , 5,14 (с, 2Н) , 3,82 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 776 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 2- (бензилокси) -4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-
метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(3-морфолинопропил)бензамид
В смесь продукта после этапа (ii) выше (184 мг, 0,227 ммоль), основания Хунига (100 мкл, 0,573 ммоль) и 3-морфолинопропан-1-амина (40 мг, 0,277 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (103 мг, 0,2 72 ммоль) и перемешивали в течение б часов. Смесь разделяли между EtOAc (30 мл) и водой (20 мл), органический слой разделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (20 мл) , сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, 0-8% MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (154 мг) в виде пены.
Масса/заряд при LCMS 902 (М+Н)+ (ES+) ; 900 (М-Н)" (ES-)
(iv) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-гидрокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид
Смесь продукта после этапа (iii) выше (152 мг, 0,169 ммоль) и 5% Pd/C (30 мг) в EtOH (2 мл) и THF (3 мл) гидрогенизировали в баллоне водорода в течение 24 часов, затем фильтровали через целит. Растворитель выпаривали и остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили с получением твердого вещества, которое наносили на колонку SCX в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, 0-10% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг) в виде белой пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,88 (с, 1Н) , 9,39 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,53 (ушир. с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7, 73-7, 69 (м, 1Н) , 7, 64-7, 59 (м, 2Н) , 7,45 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,92 (дд, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 57-3, 55 (м, 4Н) , 3, 30-3, 26 (м, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 35-2, 30 (м, 6Н) , 1,71-1,64 (м, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 812 (М+Н)+ (ES+) ; 810 (М-Н)" (ES-)
Пример 3 0
4- ( (4- ( (4- (3- (3- (трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота
(i) Метил-4- ( (4- ( (4- (3- (3- (трет-бутил) -5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат
В раствор фенил-(3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см., например, Baker, Т. et
al., WO 2014/162126, 9 октября 2014 года; 319 мг, 0,880 ммоль) и
метил-4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-
метоксибензоата (см. пример l(iii) выше; 332 мг, 0,800 ммоль) в
iPrOAc (15 мл) при 65°С (температура блока) добавляли триэтиламин
(25 мкл, 0,179 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 часов.
Добавляли дополнительный триэтиламин (25 мкл, 0,179 ммоль), и
температуру увеличивали до 7 5°С, и перемешивание продолжали в
течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной
температуры и концентрировали при пониженном давлении на
силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,66 (с, 1Н) , 9,34 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 69-7, 72 (м, 1Н) , 7, 59-7, 63 (м, 2Н) , 7,53 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,36 (с, 1Н) , 7,29 (т, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 6,89 (т, 1Н) , 6,69 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3,71 (с, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 684 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 4- ( (4- ( (4- (3- (3- (трет-бутил) -5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойная кислота
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (i) выше
(332 мг, 0,486 ммоль) в THF (15 мл) добавляли NaOH (2 М водным.)
(5,0 мл, 10,00 ммоль) . Добавляли МеОН (5 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-розового твердого вещества. Материал подкисляли 1М НС1, что приводило к осаждению белого твердого вещества. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывая водой. Полученное твердое вещество сушили при 4 0°С при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-((4-
( (4- (3- (3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (314 мг) в виде белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 670 (М+Н)+ (ES+)
100 мг гидрохлорида очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,50 (ушир. с, 1Н) , 9,33 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н) , 8,24 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,07 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,67-7,71 (м, 1Н) , 7, 59-7,62 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н) , 7,37 (с, 1Н) , 7,32 (с, 1Н) , 7,21 (дд, 1Н) , 6,89 (с, 1Н) , 6,68 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,74 (с, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н).
(i) 1- (2-метокси-4-нитрофенил)пиридин-2(1Н)-он
К перемешиваемому раствору 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (2 50 мг, 1,4 61 ммоль) и 2-гидроксипиридина (14 0 мг, 1,4 72 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли карбонат цезия (625 мг, 1,918 ммоль). Смесь нагревали до 12 0°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (15 мл) . При стоянии из смеси медленно осаждалось твердое вещество, и его удаляли посредством фильтрования, дополнительно промывая водой. Фильтрат экстрагировали DCM и органическую фазу сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 24 г, 0,5-3% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (92 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 247 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 1-(4-амино-2-метоксифенил)пиридин-2(1Н)-он
Продукт после этапа (i) выше (12 0 мг, 0,4 87 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли порошок Fe (250 мг, 4,48 ммоль) с последующим раствором NH4C1 (30 мг, 0,5 61 ммоль) в воде (1 мл) . Полученную суспензию нагревали при 8 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении зеленого твердого вещества. Материал обрабатывали ультразвуком в EtOAc (5 мл) и DCM (20 мл) в течение 5 минут, затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном
(iii) N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3-метокси-4-(2-оксопиридин-!(2Н)-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид
Суспензию продукта после этапа (ii) выше (36 мг, 0,166
ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 100 мг, 0,162 ммоль), К2С03 (70 мг, 0,50 6 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (5 мг, 5,52 мкмоль) в DMF
(3 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл) . Водную фазу экстрагировали EtOAc
(5 мл) . Комбинированную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), затем сушили (MgS04) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением темно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-6% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (94 мг) в виде бледно-бежевой пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,14 (с, 2Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,11-8,14 (м, 2Н) , 7,89 (д, 1Н) , 7, 70-7, 73 (м, 1Н) , 7,61-7,64 (м, 1Н) , 7,51 (д, 1Н) , 7, 40-7, 47 (м, ЗН) , 7,27 (дд, 1Н) , 7, 03-7, 06 (м, 2Н) , 6,62
(дд, 1Н) , 6,41 (д, 1Н) , 6,21 (т, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 749 (М+Н)+ (ES+) Пример 32
5-(трет-бутил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-( (З-метокси-4-( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензамид
бутоксикарбонил) амино)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты
перемешиваемому
раствору
метил-4-((4-((4-((трет-
бутоксикарбонил)амино)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоата (см. пример l(ii) выше; 1 г, 1,940 ммоль) в THF (5 мл) и МеОН (2 мл) добавляли ЫОН (0, 065 г, 2,72 ммоль) и воду (2 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при 4 0°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-коричневой пены. Пену суспендировали в воде (5 мл) и подкисляли 1М НС1 (6 мл), что приводило к формированию белесоватой суспензии. Твердое вещество восстанавливали посредством фильтрующей промывки водой до достижения фильтратом рН 2. Осадок промывали изогексаном с удалением избытка воды и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения (1 г).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,71 (с, 1Н) , 9,40 (с, 1Н) , 8, 38-8, 04 (м, 2Н) , 7,91-7,75 (м, 1Н) , 7, 73-7, 54 (м, 4Н) , 7,457,31 (м, 2Н) , 7,11 (дд, 1Н) , 6,75 (дд, 1Н) , 6,22 (д, 1Н) , 3,74 (с, ЗН) , 1, 52 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 502 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (З-метокси-4- ( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
В раствор продукта после этапа (i) выше (1 г, 1,859 ммоль), гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)тиоморфолин-1-оксида, (500 мг, 2,52 ммоль) и основания Хунига (1,5 мл, 8,59 ммоль) в DMF (7,5 мл) добавляли HATU (1 г, 2,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в воду (100 мл) и разделяли DCM 2х (50 мл) . Органические фракции разделяли, собирали, сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали до
коричневой камеди. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, 2% MeOH:DCM до 10%) с получением указанного в подзаголовке соединения (800 мг) в виде коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 37 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 8,34-8,01 (м, ЗН) , 7,84 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) , 7, 70-7,53 (м, 4Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,13 (д, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,39 (к, 2Н) , 3, 05-2, 82 (м, 4Н) , 2, 82-2,65 (м, 4Н), 2,55 (т, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 646 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 4- ( (4- ( (4-аминонафтален-1-ил) окси) пиридин-2-
ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид
В раствор продукта после этапа (ii) выше (800 мг, 1,239 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток наносили на колонку SCX (10 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (650 мг) в виде коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,19 (с, 1Н) , 8, 35-7, 98 (м, ЗН) , 7,75 (д, 1Н) , 7, 68-7, 59 (м, 1Н) , 7, 59-7, 50 (м, 1Н) , 7,50-7,36 (м, 2Н) , 7,20 (дд, 1Н) , 7,11 (дд, 1Н) , 6,72 (дд, 1Н) , 6,60 (дд, 1Н) , 6,08 (д, 1Н) , 5,84 (с, 2Н) , 3,84 (д, ЗН) , 3,39 (к, 2Н) , 3,04-2,82 (м, 4Н), 2,78-2,62 (м, 4Н), 2,55 (т, 2Н).
Масса/заряд при LCMS 546 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Метил-5- (трет-бутил) -2-метокси-З- (3- (4- ( (2- ( (3-
метокси-4- ( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензоат
Раствор метил-5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
((феноксикарбонил)амино)бензоата (см., например, Baker, Т. et al., WO 2014/162126, 9 октября 2014 года; 500 мг, 1,399 ммоль) и продукта после этапа (iii) выше (650 мг, 1,191 ммоль) и TEA (40 мкл, 0, 287 ммоль) в THF (10 мл) нагревали при 60°С (температура
блока) в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 2% MeOH:DCM до 10%) с получением указанного в подзаголовке соединения (62 5 мг).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 50 (с, 1Н) , 9,27 (с, 1Н) , 8,97 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,20-8,06 (м, ЗН), 7,88 (д, 1Н), 7, 78-7, 68 (м, 2Н), 7,62 (т, 1Н) , 7,58 (д, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,35 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,86 (с, ЗН) , 3,85 (с, ЗН) , 3,39 (к, 2Н) , 3,032,81 (м, 4Н) , 2, 80-2, 64 (м, 4Н) , 2,55 (т, 2Н) , 1,29 (с, 9Н) . Масса/заряд при LCMS 809 (М+Н)+ (ES+)
(у) Гидрохлорид 5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((3-метокси-4- ( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензойной кислоты
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (iv) выше (620 мг, 0,766 ммоль) в THF (5 мл) и МеОН (2 мл) добавляли LiOH (25 мг, 1,044 ммоль) и воду (2 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при 4 0°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-коричневой пены. Пену суспендировали в воде (5 мл) и подкисляли НС1 (100 мкл, 1,170 ммоль), рН полученного раствора составлял 1-2. Желаемое соединение восстанавливали посредством лиофилизации с получением указанного в подзаголовке соединения (650 мг).
Масса/заряд при LCMS 795 (М+Н)+ (ES+)
(vi) 5-(трет-бутил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-З-(3-(4-
( (2-( (З-метокси-4- ( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензамид
В раствор продукта после этапа (v) выше (110 мг, 0,119 ммоль), 2-аминоэтанола (20 мкл, 0,331 ммоль) и основания Хунига (80 мкл, 0,458 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (75 мг, 0,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (10 мл) и повторно
разделяли 10% МеОН:DCM (6x10 мл). Органические фракции разделяли, собирали, сушили (MgSO,}) , фильтровали и выпаривали до коричневой камеди. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, 2% MeOH:DCM to 2 0%) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
X ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,51 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,21-8,04 (м, ЗН), 7,87 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н) , 7,72 (т, 1Н) , 7,62 (т, 1Н) , 7,58 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н) , 7,30-7,15 (м, 2Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,80 (т, 1Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,82 (с, ЗН) , 3,57 (к, 2Н) , 3,39 (к, 4Н) , 3,04-2,81 (м, 4Н) , 2, 80-2, 63 (м, 4Н) , 2,55 (с, 2Н), 1,29 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 838 (М+Н)+ (ES+)
Пример 33
4- (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)морфолин-4-оксид
"X л <х ,-'^х г"
] v Т ?
N" "У N N Т И ^ X V N
н 1 н н
00 Г (I 9 f| 1 1 1 I| 1 н 0°
А, X X X. Хх К N к X. .N. | ,
X3 X/ Ох о Х.,Х
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 150 мг, 0,204 ммоль), 4-(2-аминоэтил)морфолин-4-оксида (John, V. и Maillard, М., WO 2003/103653; 40 мг, 0,246 ммоль) и основания Хунига (150 мкл, 0,859 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (12 0 мг, 0,316 ммоль) . Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. 100 мг неочищенного материала очищали посредством препаративной ВЭЖХ
X ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,62 (с, 1Н) , 9,41 (с, 1Н) , 9,23 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,098,18 (м, ЗН) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 74-7, 68 (м, 2Н) , 7, 59-7, 68 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7, 37-7, 40 (м, 1Н) , 7,18 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6, 63-6, 64 (м, 1Н) , 6,14 (с, 1Н) , 4,15 (т, 2Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,78 (с, ЗН) , 3, 65-3, 74 (м, 4Н) , 4Н в Н20, 3, 09 (с, ЗН) , 3,01 (д, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 828 (М+Н)+ (ES+)
Пример 34
7- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гептановая кислота
1 1 1\ I н
О О X Г] о
н I н н 1 II 1 11 I1
,,о AY Y ° 0
(i) Метил-7-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гептаноат
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 150 мг, 0,204 ммоль), гидрохлорида метил-7-аминогептаноата (50 мг, 0,256 ммоль) и основания Хунига (150 мкл, 0, 859 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (12 0 мг, 0,316 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду (10 мл), что приводило к осаждению белого твердого вещества. Твердое вещество выделяли посредством фильтрования, дополнительно промывали водой, затем твердое вещество сушили при 50°С. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с
(ii) Гидрохлорид 7-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гептановой кислоты
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (i) выше (120 мг, 0,143 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaOH (2М водный) (1,5 мл, 3,00 ммоль) . Добавляли МеОН (1 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Материал подкисляли 1М НС1, что вызывало осаждение розового твердого вещества. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывая водой. Полученное твердое вещество сушили при 4 0°С при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,74 (с, 1Н) , 9,54 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,99 (с, 1Н) , 8,36 (д, 1Н) , 8,11-8,18 (м, ЗН) , 8,00 (т, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 70-7, 74 (м, 2Н) , 7, 62-7, 66 (м, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н) , 7,10 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,77 (д, 1Н) , 6,24 (с, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,24 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2,20 (с, 2Н) , 1, 42-1, 56 (м, 4Н) , 1,27 (с, 9Н), 1,22-1,36 (м, 4Н).
Масса/заряд при LCMS 827 (М+Н)+ (ES+)
Пример 35
2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этилдигидрофосфат
л ,,--':х ,0-. -N- "
° н д н н Д.. Д он
Ох Уж ОМе О
(i) Ди-трет-бутил- (2- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-
метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
В раствор гидрохлорида 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 150 мг, 0,204 ммоль), 2-аминоэтилди-трет-бутилфосфата (100 мг, 0,395 ммоль) и основания Хунига (107 мкл, 0,611 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (108 мг, 0,285 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли HATU (20 мг), и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) и повторно разделяли 10% MeOH:DCM (5x10 мл) . Органические фракции разделяли, собирали, сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали до желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 0-10% МеОН в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (2 05 мг) в виде густого коричневого масла.
Масса/заряд при LCMS 935 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 2- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этилдигидрофосфат
В раствор продукта после этапа (i) выше (200 мг, 0,214 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,2 мл, 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт наносили на колонку SCX (3 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали ацетонитрилом (2 мл) . Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением аммонийной соли указанного в заголовке соединения (77 мг) в виде почти белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 63 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 9,04 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,24 (т, 1Н) , 8,168,14 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,73 (д, 1Н) , 7,67 (дд, 1Н) , 7,58 (дд, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7,38 (д, 1Н) , 7,16 (д,
IH) , 7,01 (д, IH) , б, 65 (дд, IH) , 6,14 (д, IH) , 3,82 (с, ЗН) , 3,81-3,76 (м, 2Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3,41 (к, 2Н) , 3,08 (с, ЗН) , 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (аммонийной соли) 823 (М+Н)+ (ES+) ; 821 (М-Н)- (ES-)
Аммонийную соль (77 мг, 0,0 92 ммоль) наносили на колонку с Na+ формой Dowex 50WX2 (4 г) в воде (2 мл) . Колонку элюировали водой (10 мл) с получением натриевой соли. Богатые продуктом фракции лиофилизировали с получением натриевой соли указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 70 (с, 1Н) ,
9.25 (с, 1Н) , 9,08 (ушир. с, 2Н) , 8,34 (д, 1Н) , 8,24 (т, 1Н) , 8,16-8,15 (м, 2Н), 8,05 (д, 1Н) , 7,84 (д, 1Н) , 7,73 (д, 1Н) , 7,66 (дд, 1Н) , 7,57 (дд, 1Н) , 7, 38-7, 36 (м, 2Н) , 7,15 (д, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,823,80 (м, 2Н) , 3,71 (с, ЗН) , 3,44-3,41 (м, 2Н) , 3,08 (с, ЗН) ,
1.25 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 823 (М+Н)+ (ES+) Пример 3 6
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2,6-диметоксибензамид
.о Г А, о ^VvVV^H
"S А\ Д. А Д А- ц. "ы ч А. N
AVN' A" N" N А" Ч А А'
о н I н н I J А ? ,
? 1. а
"ОН
Трет-бутил-(4-( (2- (2- (2-
гидроксиэтокси)этокси)этил)карбамоил)-3,5-диметоксифенил)карбамат
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,6-
ммоль) и основания Хунига (400 мкл, 2, 290 ммоль) в DCM (5 мл) и DMF (1 мл) добавляли HATU (300 мг, 0, 789 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли между DCM (15 мл) и водой (15 мл) . Органические фракции разделяли, сушили (MgSO,}) фильтровали и выпаривали с получением желтой камеди, которую предварительно абсорбировали на диоксиде кремния (4 г) и очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, 2% MeOH:DCM до 10% ) с получением указанного в подзаголовке соединения (190 мг).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 37 (с, 1Н) , 7,87 (т, 1Н) , 6,83
(с, 2Н) , 4,58 (т, 1Н) , 3,66 (с, 6Н) , 3, 59-3, 37 (м, ЮН), 3,27
(к, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 429 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 4-амино-Ы-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2,6-
диметоксибензамид
В раствор продукта после этапа (i) выше (180 мг, 0,420 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (350 мкл, 4,54 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 72 часов. Выявлено, что реакционная смесь содержит смесь исходного вещества и сложного эфира трифторуксусной кислоты. Смесь перерастворяли в DCM (2 мл) и добавляли TFA (1 мл) . Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и растворители выпаривали. Остаток кипятили с обратным холодильником в МеОН и К2СОз (2 00 мг, 1,447 ммоль) в течение 1 часа, охлаждали и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (150 мг) в виде желтой камеди.
Масса/заряд при LCMS 329 (М+Н)+ (ES+) ; чистота 85% при 254
нм.
(iii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2,6-диметоксибензамид Способ 1
Смесь N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
(см. пример 8(i) выше; 150 мг, 0,264 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (150 мг, 0, 38 8 ммоль), К2СОз (100 мг, 0,72 4 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (5 мг, 5,64 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (2 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем
реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С (температура блока) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,07 (ушир. с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,14-8,05 (м, 2Н) , 7, 92-7, 85 (м, 1Н) , 7,82 (т, 1Н) , 7,76-7,66 (м, 1Н), 7, 66-7, 57 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,94 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 4,57 (т, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3, 56-3, 36 (м, ЮН), 3,26 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 861 (М+Н)+ (ES+)
Способ 2
Раствор 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметоксибензойной кислоты (см. пример 46 ниже; 15 г, 18,91 ммоль), основания Хунига (14 мл, 80 ммоль) и HATU (7,2 г, 18,94 ммоль) в NMP (2 00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Добавляли дополнительный HATU (3,0 г) и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Добавляли 2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этанол (3,7 г, 24,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем реакционную смесь
нагревали до 40°С в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (400 мл) . Водную фазу
экстрагировали EtOAc (100 мл) и комбинированные органические фазы промывали водой (2x300 мл) , затем сушили (MgS04) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтой пены. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 220 г, 1-10% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде почти белой пены. При стоянии большое количество из комбинированного водного слоя осаждалось темное масло. Анализ LCMS продемонстрировал, что оно преимущественно представляло собой продукт. Большинство водного материала декантировали и масло разбавляли EtOAc. При таком добавлении МеОН ("1/10 объема EtOAc) растворялась только часть масла. Полученный раствор промывали водой (10 мл) . Комбинированную водную фазу повторно экстрагировали 10% МеОН в EtOAc, и органические фазы комбинировали, промывали водой (100 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бежевой пены. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 220 г, 1-10% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде почти белой пены. Два партии комбинировали в DCM и повторно концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (11,46 г) в виде почти белой пены.
Масса/заряд при LCMS 861 (М+Н)+ (ES+)
Пример 37
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-2,6-диметоксибензамид
'ОН
Трет-бутил-(4-((2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1
диметоксибензойной кислоты (см. пример 22(ii) выше; 200 мг, 0,673 ммоль), 2-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)этанола (150 мг, 0, 866 ммоль) и основания Хунига (400 мкл, 2, 290 ммоль) в DCM (5 мл) и DMF (1 мл) добавляли HATU (300 мг, 0,789 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяли между DCM (15 мл) и водой (15 мл) . Органические фракции разделяли, сушили (MgSO,}) фильтровали и выпаривали с получением желтой камеди, которую предварительно абсорбировали на диоксиде кремния (4 г) и очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, 2% MeOH:DCM до 10%, затем 10% 7N NH3 МеОН:DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (110 мг).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 37 (с, 1Н) , 7,74 (т, 1Н) , 6,83 (с, 2Н), 4,48 (с, 1Н), 3,66 (с, 6Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 3,24 (к, 2Н), 2,49-2,34 (м, 12Н), 1,48 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 453 (М+Н)+ (ES+)
(ii) 4-амино-Ы-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-
2,6-диметоксибензамид, 2TFA
В раствор продукта после этапа (i) выше (110 мг, 0,243 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (200 мкл, 2,60 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 72 часов. Растворители выпаривали и из остатка формировали азеотропную смесь с толуолом с получением указанного в подзаголовке соединения (12 0 мг) в виде бледно-коричневой камеди.
Масса/заряд при LCMS 353 (М+Н)+ (ES+) ; чистота 85% @ 254 нм.
(iii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-N-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-2,6-диметоксибензамид
Смесь N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 110 мг, 0,193 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (110 мг, 0,190 ммоль), К2СОз (150 мг, 1,085 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (5 мг, 5,64 мкмоль) 3
раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом, добавляли DMF (2 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С (температура блока) в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,12 (т, 2Н) , 7,87 (д, 1Н), 7, 77-7, 53 (м, ЗН) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,94 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н), 6,11 (д, 1Н) , 4,40 (ушир. с, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3, 55-3, 42 (м, 2Н) , 3,22 (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН), 2,48-2,21 (м, 8Н), 1,27 (с, 9Н). Пик 4Н в воде при 3,32 м.д.
Масса/заряд при LCMS 885 (М+Н)+ (ES+) Пример 3 8
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(З-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)-2-метоксибензамид
.О., ., <> ., Ж /х. НО... ОН
О. О f ]| о ГГ ~Yf Y ч Y А Н
. S, Лч Л,,> Ч, А .,А k /.N Y Л .N ^
Н 1 Н Н t I Ii 1
LYY О,.Х О ОН
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 100 мг, 0,136 ммоль), 2-(аминометил)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола
0,210 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в воду (10 мл) и разделяли EtOAc (10 мл) . Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 3565% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения
(45 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,7
(с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,48 (т, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,77 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 60-7, 63 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,49 (т, ЗН) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН), 8Н в Н20, 3,08 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 817 (М+Н)+ (ES+) Пример 3 9
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(диметиламино)этил)-2,6-диметоксибензамид
Н 1 л ,.о" Ж" /5,. ,0
. Р Г !] 9 If Т Т\ Т ]\ 1 н
0 н н н U А о |
(i) трет-бутил-(4-( (2-(диметиламино)этил)карбамоил)-3,5-
диметоксифенил)карбамат
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,6-
диметоксибензойной кислоты (см. пример 22(H) выше; 300 мг, 1,009 ммоль), N1,Nl-диметилэтан-!,2-диамина (400 мкл, 3,66 ммоль) и основания Хунига (500 мкл, 2,86 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли HATU (1 г, 2,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли между DCM (15 мл) и водой (15 мл) . Органические фракции разделяли, сушили (MgSO,}) фильтровали и выпаривали с получением желтой камеди, которую предварительно абсорбировали на диоксиде кремния (4 г) и очищали посредством хроматографии на силикагеле
(колонка 12 г, 2% МеОН:DCM to 2 0%) с получением желтой камеди. Этот материал перерастворяли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл) . Органические фракции разделяли, сушили (MgSO,}) , фильтровали и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (22 0 мг) в виде коричневого стекла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 7,98 (т, 1Н) , 6,85 (с, 2Н) , 3,67 (с, 6Н) , 3, 03-2, 83 (м, 2Н) , 2, 83-2, 66 (м, 2Н) , 1,48 (с, 9Н). -N(CH3)2 затенен пиком воды 3,32 м.д. Масса/заряд при LCMS 368 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Бис(трифторацетат) 4-амино-N-(2-(диметиламино)этил)-
2,6-диметоксибензамида
В раствор продукта после этапа (i) выше (220 мг, 0,599 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Растворители выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (2 00 мг)
Масса/заряд при LCMS 268 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-N-(2-(диметиламино)этил)-2,6-диметоксибензамид
Смесь N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 150 мг, 0,264 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (200 мг, 0, 404 ммоль), К2С03 (200 мг, 1,447 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G1 (10 мг, 0,011 ммоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (2 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С
(температура блока) в течение 16 часов. Добавляли предкатализатор BrettPhos G1 (100 мг, 0,113 ммоль) и перемешивание продолжали при 8 0°С в течение дополнительных 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ
Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8, 25-8, 00 (м, ЗН) , 7,967,79 (м, 1Н), 7,78-7,51 (м, ЗН) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,93 (с, 2Н), 6,61 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3,19 (к, 2Н) , 3,04 (с, ЗН) , 2,31 (т, 2Н) , 2,15 (с, 6Н) , 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 800 (М+Н)+ (ES+) Пример 4 0
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4-( (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)-3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
(2- (2- (2-(бензилокси)этокси)этокси)этил) (2-метокси-4-
нитрофенил)сульфан
((2-(2-(2-бромэтокси)этокси)этокси)метил)бензол (1310 мг, 3,89 ммоль) добавляли в раствор 2-метокси-4-нитробензолтиола (600 мг, 3,24 ммоль) и К2С03 (493 мг, 3,56 ммоль) в ацетоне (10 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc (10 мл), промывали 5% масс, водным NaOH (10 мл) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 40 г, 0-100% этилацетат в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,055 г) в виде вязкого желто-коричневого масла.
(ii) 1-((2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этил)сульфонил)-
2-метокси-4-нитробензол
К ледяному раствору продукта после этапа (i) выше (500 мг, 1,22 7 ммоль) в DCM (5 мл) медленно добавляли тСРВА (616 мг, 2,7 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 0 минут, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат сразу же разделяли раствором бисульфита натрия 2 0% масс./масс. (5 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным раствором NaHC03 (5 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали до желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, 0-70% EtOAc в изогексане) с получением указанного в подзаголовке соединения (456 мг) в виде бледно-желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8, 03 -7, 94 (м, ЗН) , 7,37-7,28
(м, 5Н) , 4,45 (с, 2Н) , 4,04 (с, ЗН) , 3, 76-3, 73 (м, 2Н) , 3,703,67 (м, 2Н) , 3, 47-3, 45 (м, 2Н) , 3, 38-3, 36 (м, 2Н) , 3,28-3,26
(м, 2Н) , 3, 18-3, 16 (м, 2Н) .
Масса/заряд при LCMS 440 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 2- (2- (2- ( (4-амино-2-
метоксифенил)сульфонил)этокси)этокси)этанол
Суспензию продукта после этапа (ii) выше (456 мг, 1,038 ммоль) и 5% Pd/C (50% паста с водой, 120 мг) в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали (Whatmans GF/F) и фильтрат выпаривали с получением частично восстановленного продукта. Суспензию неочищенного продукта и 5% Pd/C (50% паста с водой, 120 мг) в этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (500 кПа) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали (Whatmans GF/F) и фильтрат выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (312 мг) в виде густого оранжевого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7, 36 (д, 1Н) , 6,27 (с, 1Н) , 6,19 (д, 1Н) , 6,11 (ушир. с, 2Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,59 (т, 2Н) , 3,473,43 (м, 6Н) , 3, 38-3, 34 (м, 4Н) .
Масса/заряд при LCMS 320 (М+Н)+ (ES+)
(iv) N- (5- (трет-бутил) -3- (3- (4- ( (2- ( (4- ( (2- (2- (2-
гидроксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)-3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
Суспензию продукта после этапа (iii) выше (67,3 мг, 0,211
ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 100 мг, 0,17 6 ммоль), К2С03 (68, 0 мг, 0,492 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (5 мг, 5,52 мкмоль) в DMF (7 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С
(температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг) в виде почти белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 49 (с, 1Н) , 9,41 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,20-8,18 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н) , 7,85 (дд, 1Н) , 7,71 (дд, 1Н) , 7, 65-7, 59 (м, 2Н) , 7,54 (д, 1Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,30 (дд, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,71 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 4,54 (т, 1Н) , 3,84 (с, ЗН) , 3,80 (с, ЗН) , 3,623,59 (м, 2Н) , 3,54-3,51 (м, 2Н) , 3, 42-3, 38 (м, 2Н) , 3,32-3,27 (м, 6Н) , 3,09 (с, ЗН) , 1,26 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 852 (М+Н)+ (ES+) ; 850 (М-Н)" (ES-) Пример 41
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-3-(2-гидроксиацетамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид
? о
2-(бензилокси)-N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
нитрофенил)ацетамид
В смесь 5-(трет-бутил)-2-метокси-З-нитроанилина (1,5 г, б, 69 ммоль), 2-(бензилокси)уксусной кислоты (1,3 г, 7,82 ммоль) и основания Хунига (3,50 мл, 20,07 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли HATU (2,80 г, 7,36 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Смесь разделяли между простым эфиром (100 мл) и водой (100 мл), органический слой промывали насыщенным водным NaHC03 (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 80 г, 0-20% EtOAc/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,99 г) в виде желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,14 (с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н) , 7,62 (с, 1Н), 7,45-7,36 (м, 5Н), 4,72 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 373 (М+Н)+ (ES+) ; 371 (М-Н)" (ES-)
(11)
N-(З-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-2-
(бензилокси)ацетамид
Смесь продукта после этапа (i) выше (1,9 г, 5,10 ммоль), порошка Fe (2,5 г, 44,8 ммоль) и NH4C1 (0,082 г, 1,531 ммоль) в EtOH (25 мл) и воде (7 мл) нагревали при 80°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHC03 (50 мл), органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (1,75 г) в виде масла.
(iii) Фенил-(3-(2-(бензилокси)ацетамидо)-5-(трет-бутил)-2-
метоксифенил)карбамат
В смесь продукта после этапа (ii) выше (500 мг, 1,460 ммоль) и NaHC03 (370 мг, 4,40 ммоль) в DCM (6 мл) и THF (3 мл) добавляли фенилхлорформиат (200 мкл, 1,594 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов, затем разделяли между DCM (50 мл) и водой (40 мл), органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили (MgSO,}) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество использовали на следующем этапе.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 86 (с, 1Н) , 8,16 (д, 1Н) , 7,96 (с, 1Н) , 7, 44-7, 34 (м, 8Н) , 7, 29-7, 20 (м, ЗН) , 4,71 (с, 2Н) , 4,17 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 463 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Фенил- (5- (трет-бутил) -3- (2-гидроксиацетамидо) -2-
метоксифенил)карбамат
Смесь продукта после этапа (iii) выше (430 мг, 0,930 ммоль) и 5% Pd-C (100 мг) в THF (8 мл) гидрогенизировали при 400 кПа в течение 3 часов. Раствор фильтровали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде раствора в THF (8 мл), который неочищенным использовали на следующем этапе.
Масса/заряд при LCMS 373 (М+Н)+ (ES+) ; 371 (М-Н)" (ES-) (у) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-3-(2-гидроксиацетамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид
В раствор продукта после этапа (iv) выше (0,4 65 ммоль) в THF (4 мл) добавляли Et3N (25 мкл, 0,179 ммоль) и 4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид (см. пример 32 (iii) выше; 254 мг, 0,465 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 24 часов, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-15% MeOH/DCM) с получением твердого вещества, которое растирали с MeCN, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (50 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 45 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,19 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,18-8,11 (м, 4Н), 7,96 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,76 (д, 1Н) , 7, 74-7, 70 (м, 1Н) , 7,64-7,60 (м, 1Н) , 7,57 (д, 1Н) , 7,43 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,20-6,15 (м, 2Н) , 4,04 (д, 2Н) , 3,86 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,41-3,36 (м, 2Н) , 2, 96-2, 84 (м, 4Н) , 2, 75-2, 68 (м, 4Н) , 2,55 (т, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 824 (М+Н)+ (ES+) ; 822 (М-Н)" (ES-)
Пример 42
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)бензамид
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (см. пример 1 выше; 100 мг, 0,136 ммоль), (2R,3S,4S)-5-аминопентан-1,2,3,4-тетраола (30 мг, 0,198 ммоль) и основания Хунига (120 мкл, 0,687 ммоль) в NMP (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (80 мг, 0,210 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакцию повторяли в масштабе 50 мг, комбинировали и разбавляли МеОН (2 мл) . Смесь наносили на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывали МеОН, затем продукт высвобождали в 1% NH3 в МеОН. Раствор в аммиаке концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,41 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8, 26-8, 32 (м, 2Н) , 8,16-8,19 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7,80 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н), 7, 57-7, 64 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н) , 7,23 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 4,96 (д, 1Н) , 4,86 (д, 1Н) , 4,70 (д, 1Н) , 4,40 (т, 1Н) , 3,85 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,653,70 (м, 1Н) , 3,51-3,62 (м, ЗН) , 3, 37-3, 43 (м, 2Н) , 3,26-3,32 (м, 1Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 833 (М+Н)+ (ES+)
Пример 4 3
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
(i) Этил-(2-метокси-4-нитрофенил)(метил)фосфинат Способ 1
Смесь 1-йод-2-метокси-4-нитробензола (1 г, 3,58 ммоль), Et3N (1 мл, 7,17 ммоль), Pd(Ph3P)4 (0,166 г, 0,143 ммоль) и этилметилфосфината (см., например, Chebib, М. et al., 1, 5 января 2006 года; 450 мкл, 4,38 ммоль) в толуоле (15 мл) дегазировали N2 в течение 5 минут, нагревали при 100°С в течение б часов. Смесь разделяли между EtOAc (60 мл) и водным 1М НС1 (60 мл), органический слой промывали водой (50 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 80 г, 50-100%ЕШАс/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (224 мг) в виде коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,18 (дд, 1Н) , 7,94 (дт, 1Н) , 7,80 (дд, 1Н) , 4,14-4,05 (м, 1Н) , 4,04 (с, ЗН) , 3, 89-3, 79 (м, 1Н) , 1,80 (д, ЗН), 1,29 (т, ЗН).
Раствор 1-йод-2-метокси-4-нитробензола (15 г, 53,8 ммоль), DIPEA (30 мл, 172 ммоль) и этилметилфосфината (9,51 мл, 64,8 ммоль) в толуоле (100 мл) три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли N2. Реакционную смесь нагревали до 50°С. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (1 г, 1,056 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере N2 при 8 5°С (внутренняя температура, температура блока 100°С) в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, предварительно абсорбировали на диоксиде кремния (9,9 г) и очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, от 50% EtOAc:изогексан до 100%) с получением указанного в подзаголовке соединения (10 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8, 02 (дд, 1Н) , 7,94 (дт, 1Н) , 7,88 (дд, 1Н) , 4,01 (с, ЗН) , 3, 98-3, 85 (м, 1Н) , 3,81-3,68 (м, 1Н), 1,71 (д, ЗН), 1,16 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 260 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Этил-(4-амино-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
Смесь продукта после этапа (i) выше (2,6 г, 10,03 ммоль) и 5% Pd-C (50 мг) в EtOH (20 мл) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтой камеди (2,2 г).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7, 35 (дд, 1Н) , 6,23-6,18 (м, 2Н) , 5,79 (с, 2Н) , 3,81-3,56 (м, 2Н) , 3,73 (с, ЗН) , 1,51 (д, ЗН), 1,11 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 230 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (4- (этокси (метил) фосфорил) -3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 5 г, 13,48 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (2,6 г, 11,34 ммоль), карбоната калия (6 г, 43,4 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (0,3 г, 0,331 ммоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя N2.
Добавляли DMF (50 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя N2. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере N2 при 8 5°С (внутренняя температура) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и растворитель выпаривали с получением темного масла. Неочищенный продукт предварительно абсорбировали на диоксиде кремния (20 г) и очищали посредством хроматографии на силикагеле 120 г колонка, от 2% MeOH:DCM до 5%) с получением указанного в подзаголовке соединения (6,35 г) в виде бледно-коричневого стекла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 39 (с, 1Н) , 9,33 (с, 1Н) , 8,27-8,11 (м, 2Н) , 7,84 (д, 1Н) , 7,65 (д, 1Н) , 7, 63-7, 49 (м, 4Н) , 7,38 (д, 1Н) , 7,27 (дт, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3, 87-3, 72 (м, 4Н) , 3,71-3,57 (м, 1Н) , 1,57 (д, ЗН) , 1,53 (с, 9Н) , 1, 12 (т, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 564 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Этил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
Продукт после этапа (iii) выше (6,35 г, 10,93 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) и добавляли TFA (5 мл, 64,9 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители выпаривали и из остатка формировали азеотропную смесь с толуолом. Неочищенный продукт наносили на колонку SCX (60 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (5 г) в виде темно-коричневого стекла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 23 (с, 1Н) , 8,24-8,13 (м, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,71-7,60 (м, 1Н) , 7, 57-7, 39 (м, 4Н) , 7,26 (дт, 1Н) , 7,11 (д, 1Н) , 6,72 (д, 1Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,10 (д, 1Н) , 5,85 (с, 2Н) , 3, 84-3, 77 (м, 1Н) , 3,76 (с, ЗН) , 3, 70-3,56 (м, 1Н), 1,56 (д, ЗН), 1,11 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 464 (М+Н)+ (ES+)
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат Способ 1
Суспензию продукта после этапа (ii) выше (97 мг, 0,422
ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 2 00 мг, 0,351 ммоль), К2СОз (13 6 мг, 0,98 4 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (10 мг, 0,011 ммоль) в DMF (7 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С
(температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в воду (10 мл) . Органический слой экстрагировали DCM (10 мл), сушили посредством разделителя гидрофобных фаз и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 1-8% МеОН в DCM) с получением тонкой коричневой пленки (54 мг) . Водный слой дополнительно экстрагировали 10% МеОН в DCM (10 мл), сушили посредством разделителя гидрофобных фаз и концентрировали при пониженном давлении. Обе фракции (колоночную и после второй экстракции) комбинировали с получением указанного в заголовке соединения (94 мг) в виде тонкой коричневой пленки.
Масса/заряд при LCMS 762 (М+Н)+ (ES+) ; чистота 76% @ 254 нм. Способ 2
К теплому раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 5 г, 12,74 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (5 г, 10,25 ммоль) в THF (50 мл) при 75°С (температура блока) добавляли триэтиламин (300 мкл, 2,152 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Растворители выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 120 г, 2% MeOH:DCM to 5%) с получением бледно-коричневого стекла. Этот материал перемешивали в THF (100 мл) в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали ледяным
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,30 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8, 24-8, 03 (м, ЗН) , 7,87 (д, 1Н) , 7,71 (т, 1Н) , 7,62 (т, 1Н) , 7, 57-7, 45 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,27 (дт, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,90-3,71 (м, 7Н) , 3,71-3,56 (м, 1Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1,56 (д, ЗН), 1,27 (с, 9Н), 1,11 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 762 (М+Н)+ (ES+)
Пример 4 4
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфиновая кислота
Раствор
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 43 выше; 94 мг, 0,091 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивали с водным 1М NaOH (913 мкл, 0,091 ммоль) при комнатной температуре. Через 4 часа добавляли дополнительную аликвоту NaOH (250 мкл, 1М) и перемешивали в течение ночи (18 часов) при комнатной
температуре. Реакционную смесь нагревали при 4 5°С в течение 4 8 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг) в виде бесцветного порошка.
ЗН), 7,82 (д, 1Н), 7, 63-7, 47 (м, ЗН) , 7,37 (д, 1Н) , 7,25 (д, 1Н) , 7,11 (д, 1Н) , 7,00 (д, 1Н) , 6,60 (дд, 1Н) , 6,08 (д, 1Н) , 3,79 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,07 (с, ЗН), 1,33 (д, ЗН), 1,25 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS (аммонийной соли) 734 (М+Н)+ (ES+) ; 732 (М-Н)- (ES-)
Способ 2
Суспензию этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (4,88 г, 6,28 ммоль) в 1,4-диоксане (75 мл) и воде (8 мл) перемешивали с гидроксидом натрия 50% масс./масс. (0,5 мл, 9,47 ммоль) при 45°С в течение 16 часов. Анализ LCMS продемонстрировал 30% преобразование. Добавляли еще гидроксида натрия 50% масс./масс. (0,25 мл, 4,74 ммоль) и нагревание продолжали до 4 8 час. Реакционную смесь охлаждали и добавляли уксусную кислоту (0,75 мл, 13,10 ммоль). Растворители выпаривали, и остаток очищали посредством хроматографии на С18 с обращенной фазой (колонка 88 г, 15%-75% MeCN:раствор бикарбоната аммония 10 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде свободной кислоты (4 г) .
гЕ ЯМР (свободной кислоты; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,44 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 8,94 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н) , 7, 76-7, 65 (м, 1Н) , 7, 65-7, 57 (м, 1Н) , 7,51 (дд, 1Н) , 7, 45-7, 33 (м, 2Н) , 7,23 (дт, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,15 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,47 (д, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (свободной кислоты) 734 (М+Н)+ (ES+) Указанное в заголовке соединение (505 мг, 0,688 ммоль) суспендировали в воде (5 мл). Добавляли гидроксид натрия 0,1 N (6 мл, 0,614 ммоль), но гомогенного раствора не получали. Добавляли 0,7Н NH3 в МеОН (10 мл) и полученный раствор выпаривали до объема приблизительно 5 мл. Этот раствор наносили на колонку с Na+ формой Dowex 50WX2 (50 г) и колонку промывали водой (100
гЕ ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 10,61 (с, 1Н) , 9,75 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,49 (д, 1Н) , 8,207,97 (м, ЗН), 7,75 (д, 1Н) , 7,58 (дд, 1Н) , 7, 52-7, 38 (м, 2Н) , 7,33 (д, 1Н), 7,16-6,87 (м, ЗН) , 6,59 (дд, 1Н) , 5,99 (д, 1Н) , 3,80 (с, ЗН), 3,44 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН), 1,45-1,03 (м, 12Н).
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 734 (М+Н)+ (ES+)
Пример 4 5
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((4-((3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)сульфонил)-3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
А О А N
S Х> -~- И Л ,--1. V ^ Щ
"AN' 'ДА |Ч1" ""У Y """"^ "У "S
0 н ..6 н н k J .о о'Ъ
о А> Ч о ГУ YY YA но.
"ОН
2-(гидроксиметил)-2-(((2-метокси-4-
нитрофенил)тио)метил)пропан-1,3-диол
Смесь 2-метокси-4-нитробензолтиола (950 мг, 5,13 ммоль),
К2СОз (850 мг, 6,15 ммоль) и 2-(бромметил) -2-
(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (1225 мг, 6,16 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 90°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали и разделяли между EtOAc (80 мл) и водой (80 мл), органический слой разделяли, сушили (MgS04) и фильтровали. Осадок на MgS04 промывали DCM (100 мл) и комбинированный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с простым эфиром (40 мл) и фильтровали с получением указанного в подзаголовке соединения
(810 мг) в виде желтого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7, 90 (дд, 1Н) , 7,70 (д, 1Н) , 7,48 (д, 1Н), 4,57 (т, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 3,44 (д, 6Н), 2,99 (с, 2Н) .
Масса/заряд при LCMS 326 (M+Na)+ (ES+)
(ii) 2- (гидроксиметил) -2- ( ( (2-метокси-4-
В суспензию продукта после этапа (i) выше (800 мг, 2,64 ммоль) в DCM (20 мл) порционно добавляли тСРВА (1625 мг, 6,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, выпаривали до "10 мл) , затем очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 8 0 г, 0-10%MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (638 мг) в виде белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 336 (М+Н)+ (ES+)
(iii) 2-( ( (4-амино-2-метоксифенил) сульфонил) метил)-2-
(гидроксиметил)пропан-1,3-диол
Смесь продукта после этапа (ii) выше (630 мг, 1,879 ммоль) и 5% Pd-C (100 мг) в THF (4 мл) и EtOH (4 мл) гидрогенизировали при 200 кПа в течение 3 суток. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (540 мг) в виде вязкого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 306 (М+Н)+ (ES+)
(iv) N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4-( (3-гидрокси-2,2-
бис(гидроксиметил)пропил)сульфонил)-3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид
Суспензию продукта после этапа (iii) выше (107 мг, 0,351
ммоль), N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
(см. пример 8(i) выше; 2 00 мг, 0,351 ммоль), К2СОз (13 6 мг, 0,98 4 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (10 мг, 0,011 ммоль) в DMF (7 мл) дегазировали азотом в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С
(температура блока) в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 2 0-50% MeCN в воде) с получением бледно-коричневой пены. Продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 4 г, 1-10% МеОН в DCM, продукт
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,47 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,20-8,18 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7, 64-7, 59 (м, 2Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,31 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,70 (дд, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 4,34 (т, ЗН) , 3,84 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,443,43 (м, 8Н), 3,09 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 838 (М+Н)+ (ES+) ; 836 (М-Н)" (ES-) Пример 4 6
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,6-диметоксибензойная кислота
(i) Бензил-З-бром-2,6-диметоксибензоат
В густую суспензию З-бром-2,б-диметоксибензойной кислоты (9,4 г, 36,0 ммоль) и К2С03 (20 г, 145 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли бензилбромид (5 мл, 42,0 ммоль). Смесь нагревали при 70°С (температура блока, внутренняя температура 55°С) в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 2 0 мл), затем разделяли между простым диэтиловым эфиром (500 мл) и 20% масс./масс, раствором NaCl (250 мл) . Органические фракции разделяли и последовательно промывали 10% об./об. раствором аммиака 880 в воде (250 мл) 1 Н НС1 (250 мл) и насыщенным NaHC03 (250 мл) . Органические фракции разделяли, сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (12 г).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7,68 (д, 1Н), 7,52-7,28 (м, 5Н), 6,90 (д, 1Н) , 5,35 (с, 2Н) , 3,79 (с, ЗН) , 3,70 (с, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 351/353 (М+Н)+ (ES+) ; BP 373/375 (M+Na)+ (ES+)
К раствору хлорида железа(III) (50 мг, 0,308 ммоль) в жидком аммиаке (150 мл) в течение приблизительно 20 минут порционно добавляли натрий (4,5 г, 196 ммоль). Темно-серую суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут, затем охлаждали до -7 0°С с последующим капельным добавлением продукта после этапа (i) выше (16 г, 4 5,6 ммоль) в THF (50 мл) в течение 5 минут. Затем реакционной смеси позволяли кипеть с обратным холодильником (приблизительно -30°С) в течение 90 минут с последующим охлаждением до -50°С и добавлением NH4C1 (12 г, 224 ммоль). Конденсатор удаляли и реакционной смеси позволяли выпариваться в течение ночи. Остаток разделяли между 1 Н НС1 (2 00 мл) и Et20 (2 50 мл) . Желаемый продукт в виде гидрохлорида находился в обоих слоях. Водный слой разделяли и подщелачивали NaOH (10 мл, 189 ммоль) до рН 8, затем разделяли Et20 (300 мл). Органические фракции разделяли и объединяли с первым экстрактом Et20 и промывали насыщенным NaHC03. Органические фракции разделяли, сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали до коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 120 г, от 10% EtOAc:изогексан до 50%) с получением указанного в подзаголовке соединения (8 г) в виде коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7,44-7,28 (м, 5Н), 5,86 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н) , 5,18 (с, 2Н) , 3,65 (с, 6Н) .
Масса/заряд при LCMS 288 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Бензил-4- ( (4- ( (4- ( (трет-
бутоксикарбонил) амино)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-
2,6-диметоксибензоат
К дегазированной смеси трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 11,82 г, 31,9 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (9,16 г, 31,9 ммоль) и К2С03 (8,81 г, 63,8 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли предкатализатор BrettPhos G3 (1,5 г, 1,655 ммоль). Смесь нагревали при 8 5°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc (400 мл) и водой (400 мл) . Органический
слой промывали водой (2x400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл), затем сушили (MgSO,}) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой пены. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 220 г, 2 0-50%Ег.ОАс/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (17,7 г) в виде оранжевой пены. Масса/заряд при LCMS 622 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Бензил-4-((4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2,6-диметоксибензоат
В раствор продукта после этапа (iv) выше (17,7 г, 28,5 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли TFA (22 мл, 286 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением темно-красного масла. Масло растворяли в DCM (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHC03. Водную фазу экстрагировали DCM (100 мл) и комбинированные органические фазы сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в подзаголовке соединения (14,5 г) в виде коричневой пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,10 (с, 1Н) , 8,15-8,17 (м, 1Н) , 8,10 (д, 1Н) , 7, 62-7, 64 (м, 1Н) , 7, 44-7, 46 (м, 2Н) , 7,367,40 (м, 4Н) , 7,31-7,33 (м, 1Н) , 7,11 (д, 1Н) , 7,00 (с, 2Н) , 6,72 (д, 1Н), 6,59 (дд, 1Н) , 6,07 (д, 1Н) , 5,87 (с, 2Н) , 5,23 (с, 2Н) , 3, 65 (с, 6Н) .
Масса/заряд при LCMS 522 (М+Н)+ (ES+)
(у) Бензил-4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-диметоксибензоат Способ 1
К дегазированной смеси N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-
метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 2,15 г, 3,78 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (1,3 г, 4,52 ммоль) и К2С03 (1, 05 г, 7,60 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли предкатализатор BrettPhos G3 (200 мг, 0,221 ммоль). Смесь
(300 мл) и 10% насыщенным солевым раствором (300 мл) . Органический слой разделяли, промывали водой (200 мл), сушили
(MgSO,}) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 120 г, 0-100%ЕШАс/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,495 г) в виде пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 9,15
(с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,15 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7, 73-7, 69 (м, 1Н) , 7, 63-7,59 (м, 1Н) , 7,41-7,29 (м, 6Н) , 7,03-7,01 (м, ЗН) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,14
(д, 1Н) , 5,22 (с, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,67 (с, 6Н) , 3,10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 820 (М+Н)+ (ES+) Способ 2
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 11,2 г, 2 8,5 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (14,5 г, 26,7 ммоль) в 2-Me-THF (300 мл) при 80°С добавляли триэтиламин (1 мл, 7,17 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 220 г, 30-80% EtOAc in гексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (18,9 г) в виде розовой пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,128,16 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 59-7,63 (м, 1Н) , 7,36-7,41 (м, 5Н) , 7, 29-7, 33 (м, 1Н) , 7, 02-7, 03 (м, ЗН) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 5,23 (с, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,67 (с, 6Н), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 820 (М+Н)+ (ES+)
(vii) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил1карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметоксибензойная кислота
Смесь продукта после этапа (iii) выше (1,485 г, 1,811 ммоль) и 5% Pd/C (200 мг) в THF (10 мл) и EtOH (10 мл) гидрогенизировали при 4 00 кПа в течение 2 0 часов. Добавляли дополнительную порцию 5% Pd/C (2 00 мг) и смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение дополнительных 8 часов, затем при 200 кПа в течение 72 часов. Смесь разбавляли 1% NH3/MeOH (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г) в виде твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,42 (с, 1Н) , 9,06 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,10-8,18 (м, ЗН) , 7,87 (д, 1Н) , 7,71 (т, 1Н) , 7,61 (т, 1Н) , 7,38-7,41 (м, 1Н) , 6, 97-7, 03 (м, ЗН) , 6,61-6,62 (м, 1Н) , 6,12 (с, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,65 (с, 6Н), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 730 (М+Н)+ (ES+)
Способ 2
Смесь продукта после этапа (vi) выше (18,9 г, 21,21 ммоль) и Pd/C (5% масс, 5,0 г, 2, 349 ммоль) в THF (100 мл) и EtOH (100 мл) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая МеОН, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15 г) в виде серого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 730 (М+Н)+ (ES+) Пример 4 7
2- (2- (2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-диметоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат
,0, "-ч, Ж чч. ,-0
о А Y 0 [f Y' Y х;Т* Y н о
Y Ах АД AYYA, ,Ж. /члА. АХ /Ч"А~0.Н
° н А н н I д он
О... Y-.-A s-О о
(i) Ди-трет-бутил-(2-(2-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-
метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-диметоксибензамидо)этокси)этокси)этил)фосфат
К перемешиваемому раствору 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметоксибензойной кислоты
(см. пример 4 6 выше; 1,26 г, 1,727 ммоль), 2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этилди-трет-бутилфосфата (см. пример 19(H) выше; 2,68 ммоль) и основания Хунига (0,8 мл, 4,58 ммоль) в DMF
(20 мл) добавляли HATU (0,788 г, 2,072 ммоль) . Смесь перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли дополнительную порцию основания Хунига (0,8 мл, 4,58 ммоль) и HATU (0, 788 г, 2,072 ммоль), перемешивали в течение 2 часов, затем разделяли между EtOAc (2 00 мл) и водой (150 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 80 г, 0-10% MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (24 0 мг) в виде пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 40 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,03
(с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,14 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,94 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,10 (д, 1Н) , 3,95-3,91 (м, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3, 60-3, 57 (м, 2Н) , 3,54 (с, 4Н) , 3,44 (т, 2Н) , 3, 28-3,23 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 1,40 (с, 18Н), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 1053 (М+Н)+ (ES+) ; чистота 75% @ 254
нм.
(ii) 2-(2-(2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2,6-диметоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат
перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, и остаток наносили на колонку SCX в MeCN. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением пены, которую растирали MeCN, фильтровали и сушили с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 2050% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения в виде аммонийной соли (72 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9, 58 (с, 1Н) , 9,05 (с, 2Н) , 8,36 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,16-8,10 (м, 2Н) , 7,91-7,82 (м, 2Н) , 7, 73-7, 65 (м, 1Н) , 7, 64-7, 56 (м, 1Н) , 7,38 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,86 (с, 2Н) , 6,62 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 3, 87-3, 73 (м, 5Н) , 3,57 (с, 6Н) , 3, 55-3, 49 (м, 6Н) , 3,44 (т, 2Н), 3,25 (к, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (аммонийной соли) 941 (М+Н)+ (ES+) Путь 2
(А) дибензил-(2-(2-(2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-
метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-диметоксибензамидо)этокси)этокси)этил)фосфат
К раствору 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2,6-диметоксибензамида (см. пример 36 выше; 5,44 г, 5,94 ммоль) и 5-метил-1Н-тетразола (1,75 г, 20,81 ммоль) в смеси THF (15 мл) и DMF (45 мл) капельно добавляли дибензилдиизопропилфосфоамидит
(4,00 мл, 11,93 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли Н202 (3, 00 мл, 26,4 ммоль) . Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (300 мл) и водой (30 0 мл) . Органическую фазу промывали насыщенным
раствором бисульфита натрия (150 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСОз (150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл) , затем сушили (MgSO,}) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением бледно-желтой пены. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 220 г, 1-8% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (5,69 г) в виде почти белой пены.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,118,14 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7,81 (т, 1Н) , 7, 69-7, 73 (м, 1Н) , 7, 59-7, 63 (м, 1Н) , 7, 33-7, 40 (м, 11Н), 7,03 (д, 1Н) , 6,94 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 5,04 (д, 4Н) , 4, 05-4,09 (м, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3, 57-3, 63 (м, 8Н) , 3,52 (с, 4Н) , 3,42 (т, 2Н), 3,24 (к, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 1121 (М+Н)+ (ES+) ; 561 (М+2Н)2+ (ES+)
(В) 2-(2-(2-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-диметоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат
Способ 1
В смесь продукта после этапа (А) выше (5,69 г, 4,97 ммоль) и Pd/C (5% масс, 2,3 г, 1,081 ммоль) в МеОН (150 мл) и THF (50 мл) добавляли раствор бикарбоната натрия (837 мг, 9,96 ммоль) в воде (30 мл) . Смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение выходных. Добавляли дополнительный Pd/C (500 мг) и перемешивание продолжали в атмосфере Н2 в течение ночи. Добавляли дополнительный Pd/C (7 00 мг) и перемешивание продолжали в атмосфере Н2 в течение 4 8 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая МеОН, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Когда большинство органического растворителя удаляли, из оставшегося водного раствора формировали азеотропную смесь с MeCN. Полученное твердое вещество дополнительно сушили при 50°С в эксикаторе в течение ночи, с получением динатриевой соли указанного в заголовке соединения (4,65 г) в виде бежевого твердого вещества.
гЕ ЯМР (динатриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,69 (с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,43 (д, 1Н) , 8,13 (д, 2Н) , 7,88 (т, 1Н) , 7,83 (д, 1Н) , 7, 64-7, 70 (м, 2Н) , 7, 56-7, 60 (м, 1Н) , 7,35 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,82 (с, 2Н) , 6,63 (д, 1Н) , 6,13 (д, 1Н) , 3,79 (с, ЗН) , 3,73 (м, 2Н) , 3,54 (с, 6Н) , 3, 42-3, 50 (м, 8Н) , 3,25 (к, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 1,23 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS (динатриевой соли) 941 (М+Н)+ (ES+)
Способ 2
К смеси продукта после этапа (А) выше (410 мг, 0,3 66 ммоль) и Pd/C (5% масс, 50 мг, 0, 023 ммоль) в EtOH (6 мл) и THF (3 мл) добавляли NaOH (30 мг, 0, 7 50 ммоль) в воде (3 мл) и полученную смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением почти белой пены. Твердое вещество растворяли в воде (1 мл) и наносили на колонку смолы Dowex (Na+ форма, 15 г) . Продукт элюировали водой (25 мл) и водный материал лиофилизировали с получением мононатриевой соли указанного в заголовке соединения (300 мг) в виде белого твердого вещества низкой плотности.
1Н ЯМР (мононатриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,44 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,04 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,11-8,14 (м, 2Н) , 7, 84-7, 87 (м, 2Н) , 7,68-7,72 (м, 1Н) , 7, 59-7, 63 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,92 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 3,87 (к, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,60 (с, 6Н) , 3, 53-3, 57 (м, 6Н) , 3,45 (т, 2Н) , 3,26 (к, 2Н) , 3, 10 (с, ЗН) , 1,27 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS (мононатриевой соли) 941 (М+Н)+ (ES+)
Пример 4 8
4- ( (4- ( (4- (3- (5-(трет-бутил)-3-(N-(2-гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид
"'О
N-(2-(бензилокси)этил)-N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
нитрофенил)метансульфонамид
Смесь
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
нитрофенил)метансульфонамида
(0,5
1, 654
ммоль),
( (2-
бромэтокси)метил)бензола (400 мг, 1,860 ммоль) и К2С03 (0,457 г, 3,31 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем нагревали при 50°С в течение 48 часов. Смесь разделяли между простым эфиром (70 мл) и водой (60 мл), органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) , сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-30%Ег.ОАс/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (618 мг) в виде желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 82 (с, 1Н) , 7,54 (с, 1Н) , 7,387,26 (м, 5Н) , 4,48 (с, 2Н) , 3,99 (с, ЗН) , 3,93 (ушир. с, 2Н) , 3,52 (т, 2Н) , 3,14 (с, ЗН) , 1,32 (с, 9Н)
(11)
N-(З-амино-5-(трет-бутил)-2-метоксифенил)-N-(2-
(бензилокси)этил)метансульфонамид
Смесь продукта после этапа (i) выше (600 мг, 1,375 ммоль), порошка Fe (8 00 мг, 14,33 ммоль) и NH4C1 (30 мг, 0,561 ммоль) в THF (15 мл) и воде (5 мл) нагревали при 70°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и остаток разделяли между EtOAc
(50 мл) и насыщенным водным раствором NaHC03 (40 мл) . Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл) , сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-35% EtOAc/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения (425 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 38-7, 29 (м, 5Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,81 (с, 1Н) , 4,51 (с, 2Н) , 3,98 (с, ЗН) , 3, 98-3, 87 (ушир. м, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 407 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Фенил-(3-(N-(2-(бензилокси)этил)метилсульфонамидо)-5-
(трет-бутил)-2-метоксифенил)карбамат
В смесь продукта после этапа (ii) выше (415 мг, 1,021 ммоль) и NaHC03 (257 мг, 3,06 ммоль) в DCM (10 мл) и THF (5 мл) добавляли фенилхлорформиат (141 мкл, 1,123 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов, затем разделяли между DCM (50 мл) и водой (50 мл), органический слой сушили (MgS04) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения, которое неочищенным использовали на следующем этапе.
(iv) Фенил- (5- (трет-бутил) -3- (N- (2-
гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-2-метоксифенил)карбамат
Смесь продукта после этапа (iii) выше (537 мг, 1,02 ммоль) и 5% Pd-C (60 мг) в THF (10 мл) гидрогенизировали при 200 кПа в течение 3 суток. Смесь фильтровали и фильтрат неочищенным в виде раствора использовали на следующем этапе.
Масса/заряд при LCMS 437 (М+Н)+ (ES+) ; 435 (М-Н)" (ES-)
(у) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -3- (N- (2-
гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (iv) выше (218 мг, 0,499 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид (см. пример 32 (iii) выше; 273 мг, 0,499 ммоль) и триэтиламин (25 мкл, 0,179 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Смесь нагревали при 60°С в течение 2 4 часов, затем выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с
получением бежевого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-10% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг) в виде белого твердого вещества.
X ЯМР (4 00 МГц,
DMSO-d6
) 5:
(с,
1Н) ,
(с,
1Н) ,
8, 92
(с, 1Н) , 8,29-8,
32 (м,
2Н) ,
12-
-8, 17
(м,
) ,
7, 87
(Д,
1Н) ,
7,76 (д, 1Н), 7,
69-7,73
(м,
7, 63-
7, 60
1Н) ,
7,58
(Д,
1Н), 7,41 (д, 1Н)
, 7,23
(дд,
1Н)
7, 03
(Д,
1Н)
6, 67
(дд,
1Н) ,
6,15 (д, 1Н), 4,
90 (т,
1Н) ,
(с,
ЗН) ,
(с,
ЗН) ,
3, 68
(ушир. с, 2Н), 3
,47 (к,
2Н) ,
(к,
2Н) ,
(с,
ЗН) ,
2, 84
-2, 97 (м, 4Н) , 2,
68-2,75
(м,
2, 55
(т,
) ,
1,29
(с,
9Н) .
Масса/заряд при LCMS 888 (М+Н)+ (ES+) Пример 4 9
диэтил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)фосфонат
(i) Диэтил-(2-метокси-4-нитрофенил)фосфонат
1-йод-2-метокси-4-нитробензол
(1, 00
3,58
ммоль)
смешивали в азеотропную смесь с толуолом (12 мл), затем растворяли в свежем толуоле (12 мл) с последующим добавлением DIPEA (1,878 мл, 10,75 ммоль) и диэтилфосфоната (0,600 мл, 4,66 ммоль). Смесь три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли азотом. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (0,102 г, 0,108 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 10 0°С
(температура блока), 90°С (внутренняя температура), в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали с получением коричневой камеди. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 50-100% EtOAc/изогексан, продукт элюировал при 7 0%) с получением указанного в
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,02 (дд, 1Н) , 7,88 (ддд, 1Н) , 7,79 (дд, 1Н), 4,23 (м, 4Н), 4,04 (с, ЗН), 1,38 (тд, 6Н).
Масса/заряд при LCMS 290 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Диэтил-(4-амино-2-метоксифенил)фосфонат
Смесь продукта после этапа (i) выше (0,55 г, 1,902 ммоль) и 5% Pd/C (50 мг) в EtOH (5 мл) гидрогенизировали при 500 кПа в
течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении зеленого твердого вещества. Смесь перерастворяли в EtOH (10 мл) и добавляли 5% Pd/C (50 мг) с последующей концентрированной НС1 (1 капля) и смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневой камеди. Смесь перерастворяли в EtOH (10 мл) и добавляли 5% Pd/C (50 мг) с последующей концентрированной НС1 (1 капля) и смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (загружали в DCM, EtOAc/MeOH, 0-2 0%) с получением указанного в подзаголовке соединения (397 мг) в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,27 (дд, 1Н) , 6,21 (дд, 1Н) , 6,16 (ддд, 1Н) , 5,84 (с, 2Н) , 3,89 (дкт, 4Н) , 3,71 (с, ЗН) , 1,19 (т, 6Н) .
Масса/заряд при LCMS 260 (М+Н)+ (ES+)
(iii) трет-бутил- (4- ( (2- ( (4- (диэтоксифосфорил) -3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 2 98 мг, 0,8 04 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (250 мг, 0,964 ммоль), карбоната калия (222 мг, 1,607 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (7 мг, 7,89 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении,
(температура блока) в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали DCM (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (колонка 12 г, сухой ввод, DCM/MeOH 0-10%, продукт элюировал при 6%) с получением указанного в подзаголовке соединения (34 0 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,35 (д, 2Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,14 (м, 1Н) , 7,83 (м, 1Н) , 7,61 (м, ЗН) , 7,51 (дд, 1Н) , 7,46
(дд, 1Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,23 (ддд, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н), 3,94 (м, 4Н), 3,75 (с, ЗН), 1,53 (с, 9Н), 1,20 (т, 6Н).
(iv) диэтил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксифенил)фосфонат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (340 мг, 0,573 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли TFA (221 мкл, 2,86 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительную TFA (221 мкл, 2,86 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 18 часов. Смесь разбавляли DCM (30 мл) и добавляли 2М NaOH (20 мл) . Фазы разделяли на картридже для разделения фаз и органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (330 мг) в виде коричневого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,24 (с, 1Н) , 8,17 (м, 1Н) , 8,11 (д, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,46 (м, 4Н) , 7,23 (м, 1Н) , 7,11 (д, 1Н) , 6,72 (д, 1Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,09 (д, 1Н) , 5,84 (с, 2Н) , 3,94 (м, 4Н), 3,73 (с, ЗН), 1,19 (т, 6Н).
(у) диэтил-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)фосфонат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 0,262 г, 0,669 ммоль) и продукт после этапа (iv) выше (0,33 г, 0,669
триэтиламин (0,02 мл, 0,143 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 4 часов, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 0-10% MeOH/DCM, продукт элюировал при 5%) с получением коричневого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали посредством хроматографии на колонке С18 (колонка 24 г, загружали в DMSO, 25%-100% MeCN:раствор бикарбоната аммония 10 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,31 (с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 8,13 (д, 1Н) , 7, 92-7, 79 (м, 1Н) , 7, 76-7, 67 (м, 1Н) , 7,62 (ддд, 1Н) , 7,52-7, 42 (м, 2Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,25 (дт, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,16 (д, 1Н) , 3,94 (дкд, 4Н) , 3,81 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н), 1,20 (т, 6Н). Масса/заряд при LCMS 793 (М+Н)+ (ES+) Пример 50
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-метоксифенил1этоксифосфиновая кислота
К раствору диэтил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)фосфоната (см. пример 49 выше; 75 мг, 0, 095 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (15 мкл, 0,284 ммоль) и раствор перемешивали при 50°С (температура блока) в течение 24 часов. Добавляли дополнительный гидроксид натрия 50% масс. (15 мкл, 0,2 84 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 суток. Добавляли еще гидроксида натрия 50% масс. (54 мкл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 4 часов. Добавляли
EtOH (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 суток. Добавляли уксусную кислоту (27 мкл, 0,472 ммоль) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,57 (с, 1Н) , 9,03 (д, 2Н) , 8,32 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,11 (дд, 2Н) , 7,91-7,78 (м, 1Н) , 7,63 (дт, 2Н) , 7,46 (с, 1Н) , 7,38 (д, 1Н) , 7,25 (с, 1Н) , 7,11 (с, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6, 65-6, 54 (м, 1Н) , 6,11 (с, 1Н) , 3,81 (с, ЗН), 3,69 (м, 5Н), 3,09 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н), 1,06 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 765 (М+Н)+ (ES+)
Пример 51
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(этил)фосфинат
(i) Этилэтил(2-метокси-4-нитрофенил)фосфинат
1-йод-2-метокси-4-нитробензол (1 г, 3,58 ммоль) смешивали в азеотропную смесь с толуолом (12 мл), затем растворяли в свежем толуоле (12 мл) с последующим добавлением DIPEA (1,87 8 мл, 10,75 ммоль) и этилэтилфосфината (см., например, Petnehazy, I. et al., Synth. Commun. 2003, 33, 1665-1674; 0,569 г, 4,66 ммоль). Смесь три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли азотом. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (0,102 г, 0,108 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 10 0°С (температура блока), 90°С (внутренняя температура), в атмосфере азота в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали с получением коричневой камеди. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 50-100% EtOAc/изогексан, продукт элюировал при 98%)
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,17 (дд, 1Н) , 7,94 (дт, 1Н) , 7,79 (дд, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 3,96 (дддк, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,29 (т, ЗН), 1,12 (дт, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 274 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Этил-(4-амино-2-метоксифенил)(этил)фосфинат
Смесь продукта после этапа (i) выше (0,92 г, 3,37 ммоль) и 5% Pd/C (50 мг) в EtOH (10 мл) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневой камеди. Смесь перерастворяли в EtOH (10 мл) и добавляли 5% Pd/C (50 мг) с последующей концентрированной НС1 (1 капля) и смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневой камеди. Смесь перерастворяли в EtOH (10 мл) и добавляли 5% Pd/C (50 мг) с последующей концентрированной НС1 (1 капля) и смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (загружали в DCM, EtOAc/MeOH, 0-2 0%) с получением указанного в подзаголовке соединения (459 мг) в виде кремового твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 244 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (4- (этокси (этил) фосфорил) -3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 368 мг, 0,994 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (290 мг, 1,192 ммоль), карбоната калия (275 мг, 1,987 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (8,8 мг, 9,92 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (3 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом.
Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 16 часов. Смесь разбавляли DCM (20 мл) , затем добавляли воду (20 мл) и фазы разделяли на картридже для разделения фаз. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (колонка 24 г, сухой ввод, DCM/MeOH, 0-10%) с получением белого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (колонка 24 г, сухой ввод, PhMe/iPrOH 0-30%, продукт элюировал при 15%) с получением указанного в подзаголовке соединения (304 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,35 (д, 2Н) , 8, 27-8, 06 (м, 2Н) , 7, 90-7, 78 (м, 1Н) , 7, 68-7, 49 (м, 5Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,26 (дт, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3, 87-3, 72 (м, 4Н) , 3,65 (ддк, 1Н) , 1, 94-1, 78 (м, 2Н) , 1,53 (с, 9Н) , 1,12 (т, ЗН) , 0,91 (ДТ, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Этил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксифенил)(этил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (305 мг, 0,528 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (203 мкл, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительную TFA (203 мкл, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и из остатка формировали азеотропную смесь с толуолом (5 мл) с получением коричневого масла. Остаток растворяли в DCM (20 мл) и промывали 1М NaOH (20 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (20 мл) и комбинированные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили (MgSO,}) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (310 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,13 (с, 1Н) , 8,11-8,04 (м, 1Н) , 8,02 (д, 1Н) , 7,56-7,51 (м, 1Н) , 7,49-7,41 (м, 1Н) , 7,417,33 (м, ЗН) , 7,21-7,13 (м, 2Н) , 7,12-7,05 (м, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,63 (д, 1Н) , 6,51 (дд, 1Н) , 6,01 (д, 1Н) , 3, 76-3, 67 (м,
(у) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(этил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 0,255 г, 0,649 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (0,31 г, 0,649
ммоль) в THF (10 мл) при 65°С (температура блока) добавляли триэтиламин (0,018 мл, 0,130 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 4 часов, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 0-10% MeOH/DCM, продукт элюировал при 5%) с получением бежевого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали посредством хроматографии на колонке С18 (колонка 24 г, загружали в DMSO, 25%-100% MeCN:раствор бикарбоната аммония 10 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,44 (с, 1Н) , 9,30 (с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,31 (м, 2Н) , 8, 20-8, 09 (м, ЗН) , 7,86 (д, 1Н) , 7,71 (ддд, 1Н), 7,61 (ддд, 1Н), 7,57-7,47 (м, 2Н), 7,40 (д, 1Н), 7,27 (дт, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) , 3,853,76 (м, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,76 (с, ЗН) , 3,65 (дддд, 1Н) , 3,10
(с, ЗН) , 1, 92-1, 79 (м, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) , 1,11 (т, ЗН) , 0,90
(ДТ, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 777 (М+Н)+ (ES+) Пример 52
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-метоксифенил1этилфосфиновая кислота
А л -'-Ч x-ix ^
о.
оч р
н д..н Н UJ ,i 6
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(этил)фосфината (см. пример 51 выше; 100 мг, 0,129 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и воде (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (10 мкл, 0,189 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С (температура нагревательной плитки) в течение 24 часов. Добавляли дополнительный гидроксид натрия 50% масс. (9,61 мкл, 0,182 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 4 часов с последующим дополнительным гидроксидом натрия 50% масс. (74 мкл) добавляли. После дополнительных 24 часов добавляли EtOH (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 суток. Добавляли уксусную кислоту (37 мкл, 0,64 6 ммоль) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,53 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 8,99 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8, 23-8, 06 (м, ЗН) , 7,90-7,81 (м, 1Н), 7, 74-7, 56 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н) , 7,39 (д, 2Н) , 7,18 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,63 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,69 (с, ЗН) , 3,09 (с, ЗН) , 1,72 (дк, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0,86 (ДТ, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 749 (М+Н)+ (ES+) Пример 53
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(фенил)фосфинат
Д..
NT N
н н
(i) Этил-(2-метокси-4-нитрофенил)(фенил)фосфинат
1-йод-2-метокси-4-нитробензол
(1, 00
3,58
ммоль)
смешивали в азеотропную смесь с толуолом (12 мл), затем растворяли в свежем толуоле (12 мл) с последующим добавлением DIPEA (1,9 мл, 10,88 ммоль) и этилфенилфосфината (0,79 г, 4,64 ммоль). Смесь три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли азотом. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (0,10 г, 0,106 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 10 0°С (температура блока), 90°С (внутренняя температура) , в атмосфере азота в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали с получением коричневой камеди. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 50-100% EtOAc/изогексан, продукт элюировал при 70%) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,95 г) в виде коричневого воскообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 8,19 (дд, 1Н) , 7,91 (дт, 1Н) , 7,85 (м, 2Н) , 7,69 (дд, 1Н) , 7,55 (м, 1Н) , 7,46 (м, 2Н) , 4,14
(дк, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,39 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 322 (М+Н)+ (ES+) (ii) Этил-(4-амино-2-метоксифенил)(фенил)фосфинат Смесь продукта после этапа (i) выше (0,95 г, 2,96 ммоль) и 5% Pd/C (50 мг) в EtOH (10 мл) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневой камеди. Смесь перерастворяли в EtOH (10 мл) и 5% Pd/C
(50 мг) добавляли с последующей концентрированной НС1 (1 капля) и смесь гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневой камеди. Смесь перерастворяли в EtOH (10 мл) и добавляли 5% Pd/C (50 мг) с последующей концентрированной НС1 (1 капля) и смесь
гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x2 мл) и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (загружали в DCM, EtOAc/MeOH, 0-2 0%) с получением указанного в подзаголовке соединения (446 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,70 (м, 2Н) , 7,52-7,41 (м, 4Н) , 6,22 (дт, 1Н) , 6,15 (дд, 1Н) , 5,85 (с, 2Н) , 3,86 (м, 2Н) , 3,59 (с, ЗН) , 1,22 (т, ЗН) .
Масса/заряд при LCMS 292 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (4- (этокси (фенил) фосфорил) -3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-
ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 27 9 мг, 0,7 52 ммоль),
продукта после этапа (ii) выше (263 мг, 0,903 ммоль), карбоната
калия (208 мг, 1,505 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (6,7
мг, 7,55 мкмоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении,
заполняя азотом. Добавляли DMF (3 мл) и перемешиваемую суспензию
3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом.
Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С
(температура блока) в течение 16 часов. Смесь фильтровали,
промывали DCM (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на
диоксиде кремния (колонка 12 г, сухой ввод, DCM/MeOH 0-10%,
продукт элюировал при 6%) с получением бежевого твердого
вещества. Продукт дополнительно очищали посредством
хроматографии на диоксиде кремния (колонка 24 г, сухой ввод, PhMe/iPrOH 0-30%, продукт элюировал при 11%) с получением указанного в подзаголовке соединения (324 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,36 (д, 2Н) , 8, 23-8, 02 (м, 2Н) , 7,91-7,78 (м, 1Н) , 7, 75-7, 67 (м, 2Н) , 7,67-7,61 (м, ЗН) , 7,61-7,56 (м, 1Н) , 7, 56-7, 50 (м, 1Н) , 7, 48 -7, 43 (м, ЗН) , 7,37
(iv) Этил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксифенил)(фенил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (325 мг, 0,519 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (200 мкл, 2,60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительную TFA (200 мкл, 2,60 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали 1М NaOH (20 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (20 мл) и комбинированные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (MgS04) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (270 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,15 (с, 1Н) , 8,13-8,03 (м, 1Н) , 8,00 (д, 1Н) , 7, 70-7, 57 (м, 2Н) , 7, 57-7, 47 (м, 2Н) , 7,477,40 (м, 1Н) , 7, 40-7, 26 (м, 5Н) , 7,17 (дт, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,62 (д, 1Н), 6,51 (дд, 1Н) , 6,00 (д, 1Н) , 5,76 (с, 1Н) , 5,67 (с, 1Н) , 3, 92-3, 70 (м, 2Н) , 3,51 (с, ЗН) , 1,14 (т, ЗН) . Масса/заряд при LCMS 526 (М+Н)+ (ES+)
(у) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(фенил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 0,202 г, 0,514 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (0,27 г, 0,514 ммоль) в THF (10 мл) при 65°С (температура блока) добавляли триэтиламин (0,014 мл, 0,103 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 4 часов, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 0-10% MeOH/DCM, продукт элюировал при 5%) с получением бежевого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали посредством хроматографии на
колонке С18 (колонка 24 г, загружали в DMSO, 25%-100% MeCN:раствор бикарбоната аммония 10 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (181 мг) в виде белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 825 (М+Н)+ (ES+)
Пример 54
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-метоксифенил1фенилфосфиновая кислота
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(фенил)фосфината (см. пример 53 выше; 100 мг, 0,121 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и воде (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (10 мкл, 0,189 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С (температура нагревательной плитки) в течение 24 часов. Добавляли дополнительный гидроксид натрия 50% масс. (10 мкл, 0,189 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 4 часов с последующим дополнительным гидроксидом натрия 50% масс. (74 мкл) добавляли. После дополнительных 24 часов добавляли EtOH (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 суток. Добавляли уксусную кислоту (100 мкл, 1,747 ммоль) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,70 (с, 1Н) , 9,09 (д, 2Н) , 8, 37-8, 27 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н) , 8,10 (д, 1Н) , 8,07 (д, 1Н) , 7,83 (дд, 1Н) , 7, 72-7, 53 (м, 5Н) , 7,36 (д, 1Н) , 7,29 (д, ЗН) ,
7, 22-7, 08 (м, 2Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,58 (дд, 1Н) , 6,11 (д, 1Н) , 3,79 (с, ЗН), 3,44 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 797 (М+Н)+ (ES+) Пример 55
ЯР (Д fT YY I
,.,.s,. АА .А,,А..А--... A> n А А А А
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
4N" 4"j"' "N' "N" "f" "jl f 'Р
о. н и Ц.,А /О 6
(i) N- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-нитрофенил) -N-
метилметансульфонамид
К раствору N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
нитрофенил ) метансульфонамида (см., например, Cirillo, P. F. et al., WO 2002/083628, 24 октября 2002 года; 1,51 г, 4,99 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (1,035 г, 7,49 ммоль) с последующим йодометаном (0,468 мл, 7,49 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 0 часов. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали Et20 (2x50 мл) . Комбинированные органические фазы промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgS04) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (колонка 24 г, сухой ввод, изогексан/EtOAc 0-100%) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,51 г) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5: 7,83 (д, 1Н) , 7,73 (д, 1Н) , 3,88 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 317 (М+Н)+ (ES+)
(ii) N- (З-амино-5- (трет-бутил) -2-метоксифенил) -N-
метилметансульфонамид
Смесь продукта после этапа (i) выше (1,5 г, 4,7 4 ммоль) и 5% Pd/C (5 г,Туре 39, 58% масс./масс, паста с водой) в EtOAc (10 мл) и EtOH (5 мл) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16
часов. Смесь фильтровали через целит, промывая EtOAc (3x25 мл), затем выпаривали при пониженном давлении с получением бежевого твердого вещества. Остаток суспендировали в простом эфире/изогексане (1:1, 300 мл), фильтровали и промывали изогексаном (50 мл) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,25 г) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 6,73 (д, 1Н) , 6,51 (д, 1Н) , 4,96 (с, 2Н) , 3,69 (с, ЗН) , 3,15 (с, ЗН) , 3,07 (с, ЗН) , 1,22 (с, 9Н) .
Масса/заряд при LCMS 287 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Фенил- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З- (N-
метилметилсульфонамидо)фенил)карбамат
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (ii) выше (1,25 г, 4,36 ммоль) и NaHC03 (0,733 г, 8,73 ммоль) в THF (5 мл) и DCM (15 мл) при комнатной температуре капельно добавляли фенилхлорформиат (0,55 мл, 4,3 8 ммоль) в течение 10 минут. Смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли DCM (50 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (MgS04) и выпаривали с получением твердого вещества. Продукт суспендировали в циклогексане/простом эфире (1:1, 10 мл), фильтровали, промывали изогексаном (3x5 мл) и сушили при 4 0°С при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (1,65 г) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,51 (с, 1Н) , 7,83-7,61 (м, 1Н), 7,44 (дд, 2Н), 7,31-7,20 (м, ЗН) , 7,17 (д, 1Н) , 3,85 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 3,12 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 429 (M+Na)+ (ES+)
(iv) Этил-(4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(N-
метилметилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-
2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (152 мг, 0,373 ммоль) и этил-(4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 43(iv) выше; 160 мг, 0, 345 ммоль) в THF (10 мл) при 65°С (температура
блока) добавляли триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и продукт очищали посредством хроматографии на колонке С18 (колонка 40 г, загружали в DMSO, 25%-100% MeCN:раствор бикарбоната аммония 10 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг) в виде белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 777 (М+Н)+ (ES+)
Пример 5 б
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-[" метил(метилсульфонил)амино]фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновая кислота
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 55 выше; 8 5 мг, 0,110 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) и воде (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (10 мкл,
0,193 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С (температура нагревательной плитки) в течение 24 часов. Добавляли дополнительный гидроксид натрия 50% масс. (10 мкл, 0,189 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли уксусную кислоту (18 мкл, 0,314 ммоль), растворитель удаляли при пониженном давлении и из остатка формировали азеотропную смесь с толуолом (2 мл) . Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,81 (с, 1Н) , 9,19 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,11 (дд, 2Н) , 7,83 (дд, 1Н), 7, 66-7, 55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,27 (с, 1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,10 (д, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,64 (с, ЗН) , 3,24 (с, ЗН) , 3,13 (с, ЗН) , 1,34 (д, ЗН), 1,28 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 749 (М+Н)+ (ES+)
Пример 57
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
К теплому раствору фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилкарбамоил)фенил)карбамата (см., например, Fyfe, М.С.Т. et. al., WO 2014/162126, 9 октября 2014 года; 60 мг, 0,168 ммоль) и этил-(4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 43(iv) выше; 82 мг, 0,168 ммоль) в THF (2 мл) при 75°С (температура блока, внутренняя температура 60-65°С) добавляли триэтиламин (5 мкл, 0,036 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, 2-8% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,48 (с, 1Н) , 9,30 (с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,44 (д, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,24-8,13 (м, 2Н) , 8,10 (д, 1Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 77-7, 67 (м, 1Н) , 7, 66-7, 58 (м, 1Н), 7, 58-7, 47 (м, 2Н) , 7,41 (д, 1Н) , 7,27 (дт, 1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 3, 88-3, 72 (м, 7Н) , 3,72-3,55 (м, 1Н), 2,82 (д, ЗН), 1,56 (д, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,12 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 726 (М+Н)+ (ES+)
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил!карбамоиламино!-1-нафтил!окси!-2-пиридил!амино!-2-метоксифенил1метилфосфиновая кислота
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 57 выше; 90 мг, 0,124 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), вода (0,1 мл) и EtOH (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (19,64 мкл, 0,372 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 0 часов. Смесь разбавляли EtOH (0,5 мл) и перемешивали в течение дополнительных 2 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли уксусную кислоту (35,5 мкл, 0,620 ммоль), затем смесь концентрировали при пониженном давлении и формировали азеотропную смесь с толуолом (2 мл). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в
заголовке соединения
5 3 мг) в
виде
белого твердого
вещества
гЕ ЯМР (4 00 МГц,
DMSO-d6
) 5:
9,84 (с,
1Н) ,
9, 11
(с,
2Н)
8,42 (д, 1Н), 8,35
Д, 1Н) ,
8,16
(Д, 1Н),
8, 14-
8, 03
(м,
2Н)
7,71-7,55 (м, 2Н),
50 (дд,
1Н) ,
7,38 (д,
1Н) ,
7,28
(Д,
1Н)
7,17-7,06 (м, 2Н),
61 (дд,
1Н) ,
6,12 (д,
1Н) ,
3,79
(с,
ЗН)
3,65 (с, ЗН) , 2,81 (
ЗН), 1,35 (д,
ЗН), 1,2
3 (с,
9Н) .
Масса/заряд при LCMS 699 (М+Н)+ (ES+) Пример 59
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метилфенил)(метил)фосфинат
(i) Этилметил(2-метил-4-нитрофенил)фосфинат
К раствору этилметилфосфината (см., например, Chebib, М. et al., WO 2006/000043, 5 января 2006 года; 504 мг, 4,66 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли 1-йод-2-метил-4-нитробензол (944 мг, 3,59 ммоль) и DIPEA (1,9 мл, 10,88 ммоль) . Смесь три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли азотом. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (102 мг, 0,108 ммоль) и смесь дегазировали еще три раза, затем нагревали при 100°С
(температура блока) в атмосфере азота в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали с получением коричневой камеди. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 50-100% EtOAc/изогексан, продукт элюировал при 98%) с получением бледно-коричневого твердого вещества. Остаток вносили в DCM (10 мл), промывали 1М НС1 (10 мл) и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный материал повторно очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 0-10% DCM/MeOH) с получением указанного в подзаголовке соединения (57 8 мг) в виде желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,19 (м, 2Н) , 8,05 (дд, 1Н) , 4,01 (ддк, 1Н), 3,87 (ддк, 1Н), 2,68 (м, ЗН), 1,75 (д, ЗН), 1,25
(т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 244 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Этил-(4-амино-2-метилфенил)(метил)фосфинат
Смесь продукта после этапа (i) выше (57 5 мг, 2,3 64 ммоль) и Pd/C (252 мг, 0,118 ммоль) (Туре 87 л) в EtOH (6 мл, 103 ммоль) и НС1 (1 капля) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x5 мл) и вода (5 мл), затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (4 90 мг) в виде желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7, 62-7, 28 (м, 1Н) , 6,56-6,39 (м, 2Н), 3,86 (д, 1Н), 3,79-3,65 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,54 (д, ЗН), 1,20 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 214 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (4- (этокси (метил) фосфорил) -3-
метилфенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил) карбамата (см. пример l(i) выше; 937 мг, 2,53 ммоль), продукта после этапа (ii) выше (490 мг, 2,298 ммоль), карбоната калия (635 мг, 4,60 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (20 мг, 0,023 ммоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (5 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 20 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM/IPA (10:1, 2x2 5 мл). Комбинированные органические фазы промывали водой (2x50 мл) , сушили (MgSO,}) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (колонка 24 г, сухой ввод, PhMe/IPA 0-30%, продукт элюировал при 12%) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,79 г) в виде бледно-розового твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,38 (с, 1Н) , 9,22 (с, 1Н) , 8, 23-8, 05 (м, 2Н) , 7,84 (дд, 1Н) , 7, 68-7, 54 (м, ЗН) , 7,52-7,43 (м, 1Н) , 7,37 (д, 1Н) , 7,31-7,10 (м, 2Н) , 6,65 (дд, 1Н) , 6,13 (д, 1Н), 3,95-3,69 (м, 2Н), 2,43 (д, ЗН), 1,58 (д, ЗН), 1,53 (с, 9Н), 1,20 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 548 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Этил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метилфенил)(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (790 мг, 1,443 ммоль) в DCM (3,6 мл) добавляли TFA (550 мкл, 7,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли дополнительную TFA (550 мкл, 7,14 ммоль) и смесь
перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали 2М NaOH (10 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (20 мл) и комбинированные органические фазы промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили (MgSO,}) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (603 мг).
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,22 (с, 1Н) , 8,11-8,03 (м, 1Н) , 8,00 (д, 1Н) , 7,61-7,46 (м, 2Н) , 7, 46-7, 37 (м, ЗН) , 7,35 (д, 1Н) , 7,06 (д, 1Н) , 6,70 (д, 1Н) , 6,55 (дд, 1Н) , 6,04 (д, 1Н) , 3,80 (д, 1Н) , 3, 73-3, 60 (м, 1Н) , 2,34 (д, ЗН) , 1,50 (д, ЗН), 1,12 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 448 (М+Н)+ (ES+)
(у) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метилфенил)(метил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 144 мг, 0,367 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (150 мг, 0,335 ммоль) в 2-Me-THF (2,5 мл) при 75°С добавляли триэтиламин (11 мкл, 0,07 9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавляли дополнительный триэтиламин (11 мкл, 0,079 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-6% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (187 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 746 (М+Н)+ (ES+)
Пример 60
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-метилфенил!метилфосфиновая кислота
/ч. As ^ АЧ.
н 1^ н н 1 "
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метилфенил)(метил)фосфината (см. пример 59 выше; 187 мг, 0,251 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), воде (0,2 мл) и EtOH (0,2 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (40 мкл, 0,758 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 0 часов. Смесь разбавляли EtOH (1 мл), охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (72 мкл, 1,258 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и формировали азеотропную смесь с толуолом (2 мл) с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением почти белого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в горячем MeCN (2 мл) и декантировали с получением указанного в заголовке соединения (5 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,13 (д, 2Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,16-8,09 (м, 2Н) , 7,87 (дд, 1Н) , 7,71 (ддд, 1Н) , 7, 64-7, 50 (м, ЗН) , 7,44 (с, 1Н) , 7,39 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,62 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 1,46 (д, ЗН), 1,27 (с, 9Н). Масса/заряд при LCMS 719 (М+Н)+ (ES+) Пример 61
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-этоксифенил)(метил)фосфинат
п ,/Ч. .Ж ,Ж. ,х;> ч
Н I Н Н f I и
(i) 2-Этокси-1-йод-4-нитробензол
К смеси 2-йод-5-нитрофенола (500 мг, 1,887 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,41 ммоль) в DMF (б мл) и воде (0,6 мл) добавляли йодоэтан (0,23 мл, 2,86 ммоль) и смесь нагревали при 65°С (температура блока) в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Комбинированные органические фазы промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO,}) и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (0,54 г) . Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, загружали в DCM, изогексан/EtOAc, градиент 0-50%, продукт элюировал при 12%) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,54 г) в виде желтого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5: 7,96 (дд, 1Н) , 7,58 (м, 2Н) , 4,20 (к, 2Н) , 1,55 (т, ЗН) .
(ii) Этил-(2-этокси-4-нитрофенил)(метил)фосфинат
К раствору этилметилфосфината (см., например, Chebib, М. et al., WO 2006/000043, 5 января 2006 года; 257 мг, 2,378 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли продукт после этапа (i) выше (540 мг, 1, 843 ммоль) и DIPEA (0,96 мл, 5,50 ммоль) . Смесь три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли азотом. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (52 мг, 0,055 ммоль) и смесь дегазировали еще три раза. Реакционную смесь нагревали при 100°С (температура блока) в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали с получением коричневой камеди. Полученную камедь растворяли в DCM
(30 мл), добавляли 1М НС1 (20 мл) и фазы разделяли. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле
(колонка 12 г, сухой ввод, 50-100% EtOAc/изогексан, продукт
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,02 (дд, 1Н) , 7,92 (дт, 1Н) , 7,84 (дд, 1Н) , 4,29 (кд, 2Н) , 3,92 (ддк, 1Н) , 3,72 (ддк, 1Н) , 1,73 (д, ЗН), 1,40 (т, ЗН), 1,17 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 274 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Этил-(4-амино-2-этоксифенил)(метил)фосфинат
Смесь продукта после этапа (ii) выше (0,36 г, 1,318 ммоль) и Pd/C (0,140 г, 0, 066 ммоль) (Type 87L) в EtOH (6 мл, 103 ммоль) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, промывали EtOH (2x5 мл) и водой (5 мл), затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (32 6 мг) в виде желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,45-7,31 (м, 1Н) , 6,32-6,17 (м, 2Н) , 3,98 (дддд, 2Н) , 3,81-3,70 (м, 1Н) , 3,61 (ддк, 1Н) , 1,54 (д, ЗН), 1,33 (т, ЗН), 1,12 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 244 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (З-этокси-4-
(этокси(метил)фосфорил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 545 мг, 1,470 ммоль), продукта после этапа (iii) выше (325 мг, 1,336 ммоль), карбоната калия (369 мг, 2,67 ммоль) и предкатализатора BrettPhos G3 (12 мг, 0,014 ммоль) 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли DMF (4 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С (температура блока) в течение 20 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM/IPA (10:1, 2x2 5 мл). Комбинированные органические фазы промывали водой (2x50 мл) , сушили (MgS04) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (колонка 12 г, сухой ввод, DCM/MeOH 0-10%,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,30 (с, 1Н) , 8,21-8,09 (м, 1Н) , 7, 89-7, 78 (м, 1Н) , 7, 69-7, 45 (м, 5Н) , 7,37 (д, 1Н), 7,29-7,11 (м, 2Н), 6,66 (дд, 1Н) , 6,13 (д, 1Н) , 4,093,92 (м, 2Н) , 3, 90-3, 50 (м, 2Н) , 1,58 (д, ЗН) , 1,53 (с, 9Н) , 1,35 (т, ЗН), 1,12 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+)
(у) Этил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-этоксифенил)(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iv) выше (540 мг, 0,935 ммоль) в DCM (2,3 мл) добавляли TFA (3 60 мкл, 4,67 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли дополнительную TFA (360 мкл, 4,67 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали 2М NaOH (10 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (20 мл) и комбинированные органические фазы промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили (MgS04) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (34 6 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,11 (с, 1Н) , 8,12-8,04 (м, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,54 (дт, 1Н) , 7,43 (дд, 1Н) , 7, 40-7, 33 (м, ЗН) , 7,12 (дт, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,62 (д, 1Н) , 6,51 (дд, 1Н) , 6,00 (д, 1Н), 3,91 (кд, 2Н) , 3,69 (ддт, 1Н) , 3,53 (ддк, 1Н) , 1,49 (д, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 1,03 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 478 (М+Н)+ (ES+)
(vi) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-этоксифенил)(метил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 126 мг, 0,321 ммоль) и продукта после этапа (v) выше (140 мг, 0,293
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-7% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (158 мг) в виде розового твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 776 (М+Н)+ (ES+)
Пример 62
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-этоксифенил]метилфосфиновая кислота
"О, /х ,Nk
о о грА о fr -у -г, -у V I
, А , А Ах., А.. А, Ах ч ^N К АхLOH
N Y N N т ]i "-' г Р
Н I Н Н ! н
ov А,ч °- 0
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-этоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 61 выше; 158 мг, 0,204 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), воде (0,2 мл) и EtOH (0,2 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (32,3 мкл, 0,611 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 0 часов. Смесь разбавляли EtOH (0,5 мл), охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (58,3 мкл, 1,018 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и формировали азеотропную смесь с толуолом (2 мл) с получением почти белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 3565% MeCN в воде) с получением бледно-розового твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в горячем MeCN (2 мл) и декантировали с получением указанного в заголовке соединения (5 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
7,69 (т, IH), 7,61 (дд, IH), 7,50 (дд, IH) , 7,39 (д, 2Н) , 7,17 (д, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,64 (дд, 1Н) , 6,13 (д, 1Н) , 3,97 (к, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН) , 1,47 (д, ЗН) , 1,34 (т, ЗН) , 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 749 (М+Н)+ (ES+) Пример 63
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
/ч Ж N 1М" /х
N г Н N т ;i - т Р
Н А Н Н АД
оч А А о
(i) трет-бутил- (4- ( (2- ( (4- (этокси (метил) фосфорил) -3-
метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см., например, Ito, К. et. al, WO 2010/067130, 17 июня 2010 года; 372 мг, 1,000 ммоль), этил-(4-амино-2-метоксифенил) (метил) фосфината (см. пример 43(H) выше; 275 мг, 1,2 01 ммоль) и моногидрата p-TSA (38,1 мг, 0,200 ммоль) в THF (5 мл) нагревали при 50°С (температура блока, 45°С внутренняя температура) в течение 2 суток. Через 4 6 часов добавляли дополнительный моногидрат p-TSA (38,1 мг, 0,200 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 суток. Смесь охлаждали, затем разделяли между EtOAc (50 мл) и 1М НС1 (50 мл) . Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) , сушили (MgS04) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод PhMe/IPA 0-30%) с получением бледно-коричневого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 24 г, сухой ввод DCM/MeOH 0-10%, продукт элюировал при 5%) с получением указанного в подзаголовке соединения (382 мг) в виде бежевого твердого вещества.
(ii) Этил-(4-((4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-
ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (i) выше (380 мг, 0,673 ммоль) в DCM (1,65 мл) добавляли TFA (259 мкл, 3,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительную TFA (259 мкл, 3,37 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Добавляли еще TFA (259 мкл, 3,37 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали 2М NaOH (10 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (20 мл) и комбинированные органические фазы промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили (MgS04) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (254 мг) в виде бежевого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,71 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н) , 8,16-7,97 (м, 1Н) , 7, 62-7, 47 (м, 1Н) , 7,41-7,19 (м, 4Н) , 7,08
(д, 1Н) , 7,04 (д, 1Н) , 6,61 (д, 1Н) , 6,44 (д, 1Н) , 5,72 (с, 2Н) , 3,68 (ддк, 1Н), 3,51 (ддк, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 1,44 (д, ЗН), 1,01
(т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 465 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 93
мг, 0,237 ммоль) и продукта после этапа (ii) выше (100 мг, 0,215
ммоль) в 2-Me-THF (2,5 мл) при 75°С добавляли триэтиламин (7 мкл,
0,050 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавляли
дополнительный фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамат (25 мг) и нагревание продолжали в течение 2 4 часов. Добавляли дополнительный фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)карбамат (40 мг) и нагревание продолжали в течение ночи. Полученное
твердое вещество отфильтровывали и промывали 2-Me-THF (50 мл) . Фильтрат концентрировали при пониженном давлении на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (97 мг) с получением розового стекла.
Масса/заряд при LCMS 763 (М+Н)+ (ES+)
Пример 64
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновая кислота
,,о,, ыу
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 63 выше; 97 мг, 0,127 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), воде (0,1 мл) и EtOH (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (20 мкл, 0,37 9 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 0 часов. Смесь разбавляли EtOH (0,5 мл), охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (36 мкл, 0,62 9 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и формировали азеотропную смесь с толуолом (2 мл) с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в горячем MeCN (2 мл) и декантировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Супернатант концентрировали с получением белого твердого вещества. Посредством LCMS выявлено, что оба твердых вещества обладают чистотой 94%, и поэтому их рекомбинировали и очищали посредством хроматографии посредством флэш-хроматографии на колонке С18 с
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,73 (с, 1Н) , 9,54 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н) , 8,09 (д, 1Н) , 7,83 (д, 1Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,25 (м, 2Н) , 7,02 (д, 2Н) , б, 68 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,45 (с, ЗН), 3,09 (с, ЗН), 1,42 (д, ЗН), 1,26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 736 (М+Н)+ (ES+)
Пример 65
Этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфинат
(i) Этил-(2-хлор-4-нитрофенил)(метил)фосфинат
К раствору этилметилфосфината (см., например, Chebib, М. et al., WO 2006/000043, 5 января 2006 года; 530 мг, 4,90 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 2-хлор-1-йод-4-нитробензол (835 мг, 2,95 ммоль) и DIPEA (1,5 мл, 8,59 ммоль). Смесь три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли азотом. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (84 мг, 0,088 ммоль) и смесь дегазировали еще три раза. Реакционную смесь нагревали при 100°С (температура блока) в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали с получением коричневой камеди. Полученную камедь растворяли в DCM (30 мл), добавляли 1М HCL (20 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу сушили (MgS04) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 50-100% EtOAc/изогексан, продукт элюировал при 98%) с получением указанного в подзаголовке соединения (519 мг) в виде коричневого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,40 (дд, 1Н), 8,35 (ддд, 1Н), 8,23 (дд, 1Н) , 4,00 (ддк, 1Н) , 3,83 (ддк, 1Н) , 1,85 (д, ЗН) , 1,23 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 264 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Этил-(4-амино-2-хлорфенил)(метил)фосфинат
Продукт после этапа (i) выше (2 00 мг, 0,7 59 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и добавляли порошок железа (425 мг, 7,61 ммоль) с последующим раствором NH4C1 (61 мг, 1,14 0 ммоль) в
воде (1 мл). Полученную суспензию нагревали при 8 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением темно-коричневого твердого вещества. Материал разделяли между водой (5 мл) и EtOAc (5 мл) . Водную фазу экстрагировали EtOAc (2 мл) и комбинированные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили (MgS04) , фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (148 мг) в виде бледно-коричневого масла.
1Н ЯМР (400 Гц, DMSO-d6) 5: 7,57 (дд, 1Н) , 6,66 (дд, 1Н) , 6,57 (дт, 1Н) , 6,08 (с, 2Н) , 3, 79-3, 89 (м, 1Н) , 3, 63-3,73 (м, 1Н), 1,64 (д, ЗН), 1,18 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 234 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Трет-бутил- (4- ( (2- ( (З-хлор-4-
(этокси(метил)фосфорил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 14 0 мг, 0,37 7 ммоль) и продукта после этапа (ii) выше (80 мг, 0,342 ммоль) перемешивали в DMF (2 мл) при 45°С до получения гомогенного раствора. Добавляли свежеполученный карбонат калия (142 мг, 1,027 ммоль) и смесь 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли предкатализатор BrettPhos G3 (10 мг, 0,011 ммоль) и перемешиваемую суспензию нагревали в атмосфере азота при 7 5°С (внутренняя температура) в течение 1 часа. Добавляли дополнительный предкатализатор BrettPhos G3 (5 мг) и нагревание
продолжали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (194 мг) в виде бежевого стекла. Масса/заряд при LCMS 568 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Этил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (194 мг, 0,342 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (250 мкл, 3,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Масло перерастворяли в DCM (5 мл) и разделяли насыщенным водным раствором NaHC03 (10 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (2x1 мл) и комбинированные органические фазы сушили посредством гидрофобной фритты, затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (158 мг) в виде бледно-бежевой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,42 (с, 1Н) , 8,14-8,18 (м, 2Н) , 8,09 (дд, 1Н) , 7,75 (дд, 1Н) , 7, 62-7, 64 (м, 1Н) , 7,51 (д, 1Н), 7, 43-7, 48 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н) , 6,72 (д, 1Н) , 6,67 (дд, 1Н) , 6,09 (д, 1Н) , 5,86 (с, 2Н) , 3, 83-3, 92 (м, 1Н) , 3,66-3,76 (м, 1Н), 1,69 (д, ЗН), 1,19 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 468 (М+Н)+ (ES+)
(у) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 128 мг, 0,326 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (140 мг, 0,299 ммоль) в 2-Me-THF (2,5 мл) при 75°С добавляли триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при
пониженном давлении на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-7% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (176 мг) в виде розового твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 766 (М+Н)+ (ES+)
Пример 6 6
[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-хлорфенил!метилфосфиновая кислота
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфината (см. пример 65 выше; 176 мг, 0, 230 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), воде (0,2 мл) и EtOH (0,2 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (36 мкл, 0,682 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 0 часов. Смесь разбавляли EtOH (1 мл), охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (66 мкл, 1,153 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и формировали азеотропную смесь с толуолом (2 мл) с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (66 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,73 (с, 1Н) , 9,23 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,35 (д, 1Н) , 8, 20-8, 07 (м, ЗН) , 7,90 (д, 1Н) , 7,83 (дд, 1Н) , 7,73 (дд, 1Н) , 7, 65-7, 54 (м, 2Н) , 7,37 (т, 2Н) , 7,02 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н) , 6,09 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,08 (с, ЗН), 1,37 (д, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 739 (М+Н)+ (ES+) Пример 67
(i) Этил-(2-фтор-4-нитрофенил)(метил)фосфинат
К раствору этилметилфосфината (см., например, Chebib, М. et al., WO 2006/000043, 5 января 2006 года; 356 мг, 3,30 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли 2-фтор-1-йод-4-нитробензол (880 мг, 3,30 ммоль) и DIPEA (1,7 мл, 9,73 ммоль). Смесь три раза дегазировали при пониженном давлении и заполняли азотом. Добавляли предкатализатор XantPhos G3 (94 мг, 0,099 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 10 0°С (температура блока) в атмосфере азота в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали с получением коричневой камеди. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 50-100% EtOAc/изогексан, продукт элюировал при 98%) с получением бледно-коричневого твердого вещества. Остаток вносили в DCM (10 мл), промывали 1М НС1 (10 мл) и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 0-10% DCM/MeOH) с получением указанного в подзаголовке соединения (514 мг) в виде желтого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 8,25 (м, 2Н) , 8,08 (м, 1Н) , 4,02 (ддк, 1Н), 3,85 (ддк, 1Н), 1,80 (дд, ЗН), 1,21 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 248 (М+Н)+ (ES+)
(ii) Этил-(2-(диметиламино)-4-нитрофенил)(метил)фосфинат
К перемешиваемому раствору продукта после этапа (i) выше (200 мг, 0,809 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (132 мг, 1,618
ммоль) в DMF (1 мл) в закрытой пробирке добавляли триэтиламин (280 мкл, 2, 009 ммоль) и смесь нагревали до 7 0°С в течение 2
разбавляли МеОН (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении досуха. Остаток перерастворяли в МеОН и наносили на предварительно кондиционированный картридж смолы SCX. Смолу промывали МеОН, затем продукт высвобождали в 1% NH3 в МеОН. Раствор в аммиаке концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (147 мг) в виде желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 273 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Этил-(4-амино-2-(диметиламино)фенил)(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (ii) выше (147 мг, 0,491 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 5% Pd/C (50 мг, 0, 023 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали, и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (117 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,42 (дд, 1Н) , 6,52 (дд, 1Н) , 6,37 (д, 1Н) , 5,69 (ушир. с, 2Н) , 3, 86-3, 96 (м, 1Н) , 3,72-3,81 (м, 1Н), 2,58 (с, 6Н), 1,61 (д, ЗН), 1,21 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 243 (М+Н)+ (ES+)
(iv) трет-бутил- (4- ( (2- ( (3- (диметиламино) -4-
(этокси(метил)фосфорил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 14 0 мг, 0,37 7 ммоль) и продукта после этапа (iii) выше (100 мг, 0,343 ммоль) перемешивали в DMF (2 мл) при 4 5°С до получения гомогенного раствора. Добавляли свежеполученный карбонат калия (142 мг, 1,02 8 ммоль) и смесь 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли предкатализатор BrettPhos G3 (10 мг, 0,011 ммоль) и перемешиваемую суспензию нагревали в атмосфере азота при 75°С (внутренняя температура) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель выпаривали с получением темного масла. Остаток растворяли в DCM и предварительно абсорбировали на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) , 8,13-8,187 (м, 2Н) , 7,83 (д, 1Н) , 7, 55-7, 66 (м, 5Н) , 7,50 (д, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 6,65 (д, 1Н) , 6,12 (с, 1Н) , 3, 88-3, 99 (м, 1Н) , 3, 74-3, 85 (м, 1Н) , 2,58 (с, 6Н) , 1,66 (д, ЗН) , 1,53 (с, 9Н), 1,22 (т, ЗН)
Масса/заряд при LCMS 577 (М+Н)+ (ES+)
(у) Этил-(4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-(диметиламино)фенил)(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iv) выше (95 мг, 0,135 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (250 мкл, 3,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Масло перерастворяли в DCM (5 мл) и разделяли насыщенным водным раствором NaHC03 (10 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (2x1 мл) и комбинированные органические фазы сушили посредством гидрофобной фритты, затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (74 мг) в виде бледно-бежевой пены.
Масса/заряд при LCMS 477 (М+Н)+ (ES+)
(vi) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)фенил)(метил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 67 мг, 0,171 ммоль) и продукта после этапа (v) выше (74 мг, 0,155 ммоль) в 2-Me-THF (1,5 мл) при 75°С добавляли триэтиламин (5 мкл, 0,03 6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-7% МеОН в DCM) с
Пример 68
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил1карбамоиламино!-1-нафтил1окси!-2-пиридил1амино!-2-(диметиламино)фенил1метилфосфиновая кислота
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)фенил)(метил)фосфината (см. пример 67 выше; 90 мг, 0,116 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), вода (0,1 мл) и EtOH (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (18 мкл, 0,341 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 0 часов. Смесь разбавляли EtOH (0,5 мл), охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (33 мкл, 0,576 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и формировали азеотропную смесь с толуолом (2 мл) с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг) в виде белого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,46 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н) ,
8,95 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,21-8,14 (м, 2Н) , 8,12 (д, 1Н) ,
7,86 (дд, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,69 (ддд, 1Н), 7,64-7,45 (м, ЗН),
7,40 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,65 (дд, 1Н) , 6,14 (д, 1Н) , 3,81
(с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 2,76 (с, 6Н), 1,40 (д, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 748 (М+Н)+ (ES+)
гЕ ЯМР (натриевой соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,53 (с, 1Н) ,
8.82 (с, 1Н) , 8,75 (с, 1Н) , 8,35 (д, 1Н) , 8,15-7,98 (м, 2Н) ,
7,13 (дд, IH) , 7,03 (д, IH), 6,54 (дд, IH) , 6,07 (д, IH) , 3,78 (с, ЗН), 2,68 (с, 6Н), 2,60 (с, ЗН), 1,22 (с, 9Н), 1,18 (д, ЗН).
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 747 (М+Н)+ (ES+) Пример 69
Этил-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил(метил)фосфинат
°,,Р . S ч
(i) Этил-2-метокси-4-нитробензил(метил)фосфинат
1-(бромметил)-2-метокси-4-нитробензол (240 мг, 0,975 ммоль) и диэтилметилфосфонит (200 мг, 1,469 ммоль) нагревали при 140°С в потоке азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 50°С и разбавляли СНС13 (2 мл), затем дополнительно охлаждали до 0°С с последующим добавлением 5 Н НС1 (1 мл) . Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали СНС13 (3x2 0 мл) . Органические фракции собирали и разделяли 2 Н NaOH (10 мл). Органические фракции разделяли, сушили (MgS04) , фильтровали и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения (270 мг) в виде коричневого масла.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7,90 (ддд, 1Н) , 7,83 (д, 1Н) , 7,58 (дд, 1Н) , 4, 09-3, 93 (м, 5Н) , 3,36 (д, 2Н) , 1,41 (д, ЗН) , 1,25 (т, ЗН).
(ii) Этил-4-амино-2-метоксибензил(метил)фосфинат
Смесь продукта после этапа (i) выше (270 мг, 0,988 ммоль) и 5% Pd/C J &M type 87L 50% масс./масс. Н20 (100 мг, 0,023 ммоль) в EtOH (2 мл) гидрогенизировали при 500 кПа в течение 16 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт наносили на колонку SCX (10 г) в МеОН. Колонку промывали МеОН, а затем продукт элюировали 0,7 М аммиаком в МеОН. Полученную смесь
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 6,83 (дд, 1Н) , 6,22 (дд, 1Н) , 6,11 (ддд, 1Н) , 5,03 (с, 2Н) , 3,91 (кд, 2Н) , 3,69 (с, ЗН) , 2,91 (дк, 2Н), 1,25-1,15 (м, 6Н).
Масса/заряд при LCMS 244 (М+Н)+ (ES+)
(iii) Трет-бутил-(4-((2-((4-((этокси(метил)фосфорил)метил)-
3-метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)карбамата (см. пример l(i) выше; 168 мг, 0,4 52 ммоль) и продукта после этапа (ii) выше (100 мг, 0,411 ммоль), перемешивали в DMF (2 мл) при 4 5°С до получения гомогенного раствора. Добавляли свежеполученный карбонат калия (170 мг, 1,233 ммоль) и смесь 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Добавляли предкатализатор BrettPhos G3 (10 мг, 0,011 ммоль) и перемешиваемую суспензию нагревали в атмосфере азота при 75°С (внутренняя температура) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и растворитель выпаривали с получением темного масла. Остаток растворяли в DCM и предварительно абсорбировали на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (22 9 мг) в виде желтого масла.
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+)
(iv) Этил-4-( (4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензил(метил)фосфинат
В раствор продукта после этапа (iii) выше (229 мг, 0,396 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (500 мкл, 6,49 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Масло перерастворяли в DCM (5 мл) и разделяли насыщенным водным раствором NaHC03 (10 мл) . Водную фазу экстрагировали DCM (2x1 мл), и комбинированные органические фазы сушили посредством гидрофобной фритты, затем
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,31 (ушир. с, 1Н), 8,16-8,18 (м, 1Н) , 8,01 (д, 1Н) , 7, 62-7, 65 (м, 1Н) , 7, 45-7, 50 (м, 2Н) , 7,16 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н) , 6,98 (д, 1Н) , 6,73 (д, 1Н) , 6,64 (д, 1Н) , 6,08 (с, 1Н) , 3,92 (к, 2Н) , 3,68 (с, ЗН) , 2,96-3,10 (м, 2Н), 1,24 (д, ЗН), 1,18 (т, ЗН). Масса/заряд при LCMS 478 (М+Н)+ (ES+)
(у) Этил-4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил(метил)фосфинат
В раствор фенил-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 90 мг, 0,229 ммоль) и продукта после этапа (iv) выше (100 мг, 0,209 ммоль) в 2-Me-THF (2 мл) при 75°С добавляли триэтиламин (7 мкл, 0,050 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Добавляли дополнительный триэтиламин (7 мкл, 0,050 ммоль) и нагревание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении на силикагеле. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг) в виде бледно-бежевого твердого вещества.
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,38 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 2Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,09-8,12 (м, 2Н) , 7,87 (д, 1Н) , 7, 69-7, 72 (м, 1Н) , 7, 63-7, 59 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,31 (с, 1Н) , 7,10 (д, 1Н) , 7, 00-7, 03 (м, 2Н) , 6,57 (дд, 1Н) , 6,09 (д, 1Н) , 3,91 (к, 2Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,70 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 3,00 (дд, 2Н) , 1,27 (с, 9Н) , 1,23 (д, ЗН) , 1,17 (с, ЗН). Масса/заряд при LCMS 776 (М+Н)+ (ES+) Пример 7 0
6,52 (дд, IH) , 5,95 (д, IH) , 3,80 (с, ЗН) , 3,62 (с, ЗН) , 2,71 (с, ЗН), 2,58 (д, 2Н), 1,23 (с, 9Н), 0,76 (д, ЗН).
Масса/заряд при LCMS (натриевой соли) 748 (М+Н)+ (ES+) Пример 71
Этил-(4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
А- гл А Ач /X JNk
0 0 II ] 9 fj Т Ii у TI 1
Ж А A, A A A, A А а Ах I ,о, /
' N ^' "N" N т ,i V" Р
Н Н Н ( АД
А-А ,А 0
(i) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (3- (трет-бутил) -5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат
К раствору фенил-(3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см., например, Fyfe, М.С.Т.
et al., WO 2014/162126, 9 октября 2014 года; 118 мг, 0,326
ммоль) и этил-(4-((4-((4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 43(iv)
выше; 150 мг, 0, 324 ммоль) в THF (10 мл) добавляли триэтиламин
(9 мкл, 0,065 ммоль) и смесь перемешивали при 65°С (температура
блока) в течение 4 0 часов. Смесь нагревали до кипения с обратным
холодильником и перемешивали в течение дополнительных 2 4 часов.
После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали
при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на
силикагеле (колонка 12 г, сухой ввод, 0-10% MeOH/DCM, продукт
элюировал при 6%) с получением бежевого твердого вещества.
Продукт дополнительно очищали посредством хроматографии на
колонке С18 (колонка 24 г, загружали в DMSO, 25% - 100%
MeCN:раствор бикарбоната аммония 10 ммоль) с получением
указанного в заголовке соединения (43 мг) в виде белого твердого
вещества.
Масса/заряд при LCMS 733 (М+Н)+ (ES+) Пример 72
[4-Г Г4-Г Г4-Г [З-трет-бутил-5-(метансульфонамидо)фенил!карбамоиламино!-1-нафтил]окси!-2-пиридил!амино!-2-метоксифенил1метилфосфиновая кислота
°Ж 1 X А X X { Л 1А ! .он
'N' ^ N N "Г il v Г Р
Н Н Н U /0 0
К раствору этил-(4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфината (см. пример 71 выше; 43,4 мг, 0,059 ммоль) в 1,4-диоксане (0,7 мл), EtOH (0,2 мл) и воде (0,1 мл) добавляли гидроксид натрия 50% масс. (9,4 мкл, 0,178 ммоль) и раствор нагревали при 50°С (температура блока) в течение 2 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли уксусную кислоту (23,78 мкл, 0,415 ммоль), растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученное белое твердое вещество смешивали в азеотропную смесь с толуолом (2 мл) . Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Waters, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 35-65% MeCN в воде) с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в горячем MeCN (2 мл) и декантировали с получением указанного в заголовке соединения (8 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5: 9,63 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,28 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н) , 7,81 (д, 1Н) , 7,697,46 (м, ЗН) , 7, 45-7, 28 (м, 4Н) , 7,13 (с, 1Н) , 6,87 (т, 1Н) , 6,65 (дд, 1Н) , 6,06 (с, 1Н) , 3,68 (с, ЗН) , 3,00 (с, ЗН) , 1,45 (д, ЗН), 1,26 (с, 9Н).
Пример 7 3
Приводимые ниже соединения получают способами, аналогичными способам, описанным выше.
(а) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
(b) (2R)-2-амино-З-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пропионовая кислота
(с) (2S)-2-амино-З-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пропионовая кислота
(d) (2R)-2-амино-4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(е) (2S)-2-амино-4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутановая кислота
(f) (2R)-2-амино-5-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановая кислота
(g) (2S)-2-амино-5-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановая кислота
(h) (2R)-2-амино-б-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(i) (2R)-2-амино-7-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гексановая кислота
(j) (2S)-2-амино-7-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гептановая кислота
(k) (2S)-б- [ [4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]-2-(метиламино)гексановая кислота
(1) (2S)-б- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(m) (2R)-2-амино-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]-2-(диметиламино)гексановая кислота
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-5-оксопентановая кислота
о о
(n) (2S)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановая кислота
(о) (2R)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановая кислота
(р) 5-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-3 метоксипиридин-2-карбоновая кислота
(q) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метилсульфанилбензойная кислота
(г) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метилсульфинилбензойная кислота
(s) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метилсульфонилбензойная кислота
(t) 2-[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]уксусная кислота
(u) 2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутокси]уксусная кислота
(v) 2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутиламино]уксусная кислота
(w) 3-[3-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пропиламино]пропионовая кислота
(х) 4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]этиламино]бутановая кислота
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]метил]фенил]пропионовая кислота
(z) (2R)-2-амино-З-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]метил]фенил]пропионовая кислота
(аа) (2R)-2-амино-З-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]фенил]пропионовая кислота
(ab) (4S)-4-амино-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-5-оксопентановая кислота
о о
(ас) (3S)-З-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановая кислота
(2S)-2-амино-б-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-б-оксогексановая кислота
(ае) (2R)-2-амино-б-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-б-оксогексановая кислота
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-2-(метиламино)-5-оксопентановая кислота
(ag) (2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино)-5-оксопентановая кислота
о о
Биологическое тестирование: экспериментальные способы Анализы связывания ферментов (KINOMEscan)
Активность связывания киназных ферментов соединениями, описываемыми в настоящем документе, можно определять с использованием патентованного анализа, в котором определяют определяемое активным центром конкурентное связывание с иммобилизованным лигандом (Fabian, М.А. et al. , Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336). Эти анализы можно проводить посредством устройств DiscoverX (ранее Ambit; San Diego, СА) . Процент ингибирования, получаемый при инкубации с тестируемым соединением, можно рассчитывать относительно неингибируемого контроля.
Анализы ингибирования ферментов
Активность ингибирования ферментов соединениями,
Ингибирование фермента МАРК p38a
Для определения ингибирования МАРК р38а можно использовать указанные ниже два варианта анализа. Способ 1
Активность ингибирования изоформы МАРК р3 8а (МАРК14:
Invitrogen) тестируемыми соединениями оценивают непрямым
способом посредством определения уровня
активации/фосфорилирования расположенной ниже в каскаде молекулы, МАРКАР-К2. Белок МАРК р38а (80 нг/мл, 2,5 мкл) смешивают с тестируемым соединением (2,5 мкл с концентрацией 4 мкг/мл, 0,4 мкг/мл, 0,04 мкг/мл или 0,004 мкг/мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляют смешанный раствор (2,5 мкл) неактивной мишени р38а, МАРКАР-К2 (Invitrogen, 600 нг/мл), и пептида FRET (8 мкМ; мишень фосфорилирования МАРКАР-К2), затем инициируют киназную реакцию, добавляя АТФ (40 мкМ, 2,5 мкл) . Смесь инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре. В течение 1 часа добавляют реагент для формирования детектируемого вещества (протеаза, 5 мкл) с последующей детекцией в микропланшетном флуоресцентном спектрофотометре (Varioskan(r) Flash, ThermoFisher Scientific).
Способ 2
В этом способе используют те же этапы, что и в способе 1 выше, но для смешивания с тестируемым соединением (тестируемым при 1 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,01 мкг/мл или 0,001 мкг/мл) используют более высокую концентрацию белка МАРК р38а (2,5 мкл с концентрацией белка 200 нг/мл вместо 2,5 мкл с концентрацией белка 80 нг/мл).
Ингибирование фермента МАРК р38у
Активность ингибирования МАРК р38у (МАРК12: Invitrogen) соединениями по изобретению оценивают сходным с описываемым в настоящем документе выше способом. Фермент (800 нг/мл, 2,5 мкл)
инкубируют с тестируемым соединением (2,5 мкл с концентрацией 4 мкг/мл, 0,4 мкг/мл, 0,04 мкг/мл или 0,004 мкг/мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем к смесям ферментов/соединения добавляют пептиды FRET (8 мкМ, 2,5 мкл) и соответствующий раствор АТФ (2,5 мкл, 400 мкМ) и весь раствор инкубируют в течение 1 часа. В течение 1 часа добавляют реагент для формирования детектируемого вещества (протеаза, 5 мкл) с последующей детекцией в микропланшетном флуоресцентном спектрофотометре (Varioskan(r) Flash, Thermo Scientific). Ингибирование ферментов c-Src и Syk
Активность ингибирования ферментов c-Src и Syk (Invitrogen) соединениями по изобретению оценивают сходным с описываемым в настоящем документе выше способом. Соответствующий фермент (3000 нг/мл или 2000 нг/мл, соответственно, 2,5 мкл) инкубируют с тестируемым соединением (1 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,01 мкг/мл или 0,001 мкг/мл, 2,5 мкл каждого) в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем к смесям ферментов/соединения добавляют пептиды FRET (8 мкМ, 2,5 мкл) и соответствующий раствор АТФ (2,5 мкл, 800 мкМ АТФ для c-Src и 60 мкМ АТФ для Syk) и весь раствор инкубируют в течение 1 часа. В течение 1 часа добавляют реагент для формирования детектируемого вещества (протеаза, 5 мкл) с последующей детекцией в микропланшетном флуоресцентном
спектрофотометре (Varioskan(r) Flash, ThermoFisher Scientific).
Ингибирование фермента GSK3a
Для определения ингибирования GSK3a можно использовать два приводимых ниже варианта анализа. Способ 1
Активность ингибирования изоформы фермента GSK3a (Invitrogen) соединениями по изобретению оценивают посредством определения уровня активации/фосфорилирования пептида-мишени. Белок GSK3a (500 нг/мл, 2,5 мкл) смешивают с тестируемым соединением (2,5 мкл при концентрациях 4 мкг/мл, 0,4 мкг/мл, 0,04 мкг/мл или 0,004 мкг/мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем к смеси фермента/соединения добавляют пептид FRET (8 мкМ, 2,5 мкл), который является мишенью фосфорилирования
GSK3a, и АТФ (40 мкМ, 2,5 мкл) и полученную смесь инкубируют в течение 1 часа. В течение 1 часа добавляют реагент для формирования детектируемого вещества (протеаза, 5 мкл) с последующей детекцией в микропланшетном флуоресцентном спектрофотометре (Varioskan(r) Flash, ThermoFisher Scientific).
Во всех случаях, сайт-специфическая протеаза расщепляет
только нефосфорилированный пептид и удаляет сигнал FRET. Уровни
фосфорилирования в каждой реакции рассчитывают с использованием
отношения испускания кумарина (донора) по отношению к испусканию
флуоресцеина (акцептора), где высокие отношения указывают на
высокие уровни фосфорилирования, а низкие отношения указывают на
низкие уровни фосфорилирования. Рассчитывают процент
ингибирования в каждой реакции относительно неингибированного контроля, а затем на основе кривой концентрация-ответ рассчитывают концентрацию 50% ингибирования (значение 1С50) .
Способ 2
В этом способе используют те же этапы, что и в способе 1 выше, но используют более короткий период смешивания тестируемого соединения с белком GSK3a (105 минут вместо 2 часов). Кроме того, используемые концентрации тестируемого соединения составляют 10 мкг/мл, 1 мкг/мл, 0,1 мкг/мл или 0,01 мкг/мл
Клеточные анализы
Соединения по изобретению исследовали с использованием одного или нескольких из приводимых ниже анализов.
(а) Ингибирование МАРК р38а и Lck в клетках Jurkat Т-клетки Jurkat до эксперимента культивировали в обедненной среде (RPMI 1640+5% FBS) в течение 24 часов. Клетки собирали и ресуспендировали при 10х106 клеток/мл в обедненной среде, а затем вносили в круглодонные 9б-луночные планшеты при 1x106 клеток/лунку. В течение 2 часов перед стимуляцией добавляли серийные разведения тестируемого соединения (конечная концентрация DMSO 1%) . После прединкубации с соединением клетки стимулировали Н202 (конечная концентрация 0,05%) в течение 5 минут. Реакцию останавливали посредством центрифугирования при
2000 об./мин. (3 мин, 4°С) , затем удаляли супернатант и добавляли 100 мкл холодного фиксирующего/увеличивающего проницаемость раствора (набор BD Fix/Perm №554714). Планшеты инкубировали в течение 2 0 мин при 4°С с последующим центрифугированием и отмывкой с поставляемой 1х отмывочной средой (набор BD Fix/Perm набор №554714). Клетки окрашивали на любую из фосфо-р3 8а (Т180/182), поставка Cell Signalling Technology (9211s), или фосфо-Lck (Y394), поставка R &D (МАВ7500). Антитела разбавляли до 5 мкг/мл (R &D) или 1:200 (Cell Signalling Technology) в отмывочной среде с последующей инкубацией 1 час при 4°С в темноте. После 3 повторений отмывки ледяным отмывочным буфером добавляли вторичные антитела (антитела к антителам кролика-FITC №F1362 или антитела к антителам мыши-FITC №F2883, Sigma) с разведением 1:1000 и инкубировали в течение 1 часа при 4°С в темноте. Клетки 3 раза промывали в холодном отмывочном буфере, затем, после финальной отмывки в холодном PBS, ресуспендировали в 150 мкл холодного PBS. Клетки анализировали посредством проточной цитометрии с использованием BD Accuri Сб.
(аа) Индуцированное LPS высвобождение TNFa/IL-8 в клетках OI-U937
Клетки U937, линию моноцитарных клеток человека, подвергали дифференцировке в клетки макрофагального типа посредством инкубации с форболмиристатацетатом (РМА; 100 нг/мл) в течение периода от 4 8 до 72 часов. Клетки прединкубируют с конечными концентрациями тестируемого соединения в течение 2 часов и затем стимулируют 0,1 мкг/мл LPS (из Е. Coli:0111:В4, Sigma) в течение 4 часов. Супернатант собирают для определения концентраций TNFa и IL-8 концентрации посредством сэндвич-ELISA (Duo-set, R &D systems). Ингибирование продукции TNFa рассчитывают как процент от продукции TNFa, достигаемой под действием 10 мкг/мл BIRB796 при каждой из концентраций тестируемого соединения посредством сравнения относительно контроля носителя. На основании полученной кривой концентрация-ответ определяют относительную концентрацию 50% эффекта (REC50) . Ингибирование продукции IL-8
рассчитывают при каждой концентрации тестируемого соединения посредством сравнения с контролем носителем. На основании полученной кривой концентрация-ответ определяют концентрацию 50% ингибирования (IC50) •
(b) Индуцированное LPS высвобождение TNFa/IL-8 в клетках
РВМС
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) здоровых индивидуумов выделяют из цельной крови с использованием градиент плотности (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare) . РВМС высевают в 9б-луночные планшеты и обрабатывают соединениями в желаемых концентрациях в течение 2 часов с последующим добавлением 1 нг/мл LPS (Escherichia Coli 0111:В4 из Sigma Aldrich) в течение 24 часов в нормальных условиях тканевой культуры (37°С, 5% С02) . Собирают супернатант для определения концентраций IL-8 и TNFa посредством сэндвич-ELISA (Duo-set, R &D systems) и считывания на микропланшетном флуоресцентном спектрофотометре (Varioskan(r) Flash, ThermoFisher Scientific). На основании кривой доза-ответ рассчитывают концентрацию при 50% ингибировании (IC50) продукции IL-8 и TNFa.
(c) Высвобождение LL-2 и LFN гамма в стимулированных
CD3/CD28 клетках РВМС
РВМС здоровых индивидуумов выделяют из цельной крови с использованием градиента плотности (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Клетки добавляют в 9б-луночный планшет, предварительно покрытый смесью моноклональных антител к CD3/CD2 8 (0,3 мкг/мл eBioscience и 3 мкг/мл BD Pharmingen, соответственно). Затем в лунки добавляют соединение в желаемой концентрации и планшет оставляют на 3 суток в нормальных условиях тканевой культуры. Собирают супернатанты и высвобождение IL-2 и IFN гамма определяют посредством сэндвич-ELISA (Duo-set, R &D System). На основании кривой доза-ответ определяют 1С50.
(d) Индуцируемое LL-1/3 высвобождение LL-8 в клетках НТ29
Клетки НТ2 9, линия клеток аденокарциномы кишечника
предварительно обрабатывают соединениями в желаемой концентрации в течение 2 часов с последующим добавлением 5 нг/мл IЪ- 1 (3 (Abeam) в течение 24 часов. Собирают супернатанты для количественного определения IL-8 посредством сэндвич-ELISA (Duo-set, R &D System). На основании кривой доза-ответ определяют IC50.
(e) Индуцируемое LPS высвобождение IL-8 и TNFa в первичных макрофагах
РВМС здоровых индивидуумов выделяют из цельной крови с использованием градиента плотности (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Клетки инкубируют в течение 2 часов и неприкрепившиеся клетки удаляют посредством отмывки. Для дифференцировки клеток в макрофаги их инкубируют с 5 нг/мл GM-CSF (Peprotech) в течение 7 суток в нормальных условиях тканевой культуры. Затем в клетки добавляют соединения в желаемой концентрации в течение 2 часов предварительной обработки с последующей стимуляцией 10 нг/мл LPS в течение 2 4 часов. Собирают супернатанты и высвобождение IL-8 и TNFa определяют посредством сэндвич-ELISA (Duo-set, R &D System). На основании кривой доза-ответ определяют IC50.
(f) Индуцируемая поли Т:С экспрессия LCAM-1 в клетках BEAS2B
Поли-1:С используют в этих исследованиях в качестве простой имитации РНК-содержащего вируса. Смесь поли-1:С-олигофектамин (1 мкг/мл поли-1:С, ± 2% олигофектамина, 25 мкл; Invivogen Ltd., San Diego, CA, и Invitrogen, Carlsbad, CA, соответственно) трансфицируют в клетки BEAS2B (клетки эпителия бронхов человека, АТСС). Клетки прединкубируют с конечными концентрациями тестируемых соединений в течение 2 часов и уровень экспрессии ICAM1 на клеточной поверхности определяют посредством клеточного ELISA. В момент времени 18 часов после трансфекции поли-1:С клетки фиксируют 4% формальдегидом в PBS, а затем гасят эндогенную пероксидазу посредством добавления отмывочного буфера (100 мкл, 0,05% Tween в PBS:PBS-Tween), содержащего 0,1% азид натрия и 1% пероксид водорода. Клетки отмывают отмывочным буфером (3x200 мкл) и после блокирования лунок 5% молоком в PBS-
Клетки отмывают PBS-Tween (3x200 мкл) и инкубируют со вторичными антителами (100 мкл; конъюгированные с HRP антитела к IgG кролика, Dako Ltd., Glostrup, Denmark). Затем клетки инкубируют с субстратом (50 мкл) в течение 2-2 0 минут с последующим добавлением останавливающего раствора (50 мкл, 1 Н H2S04) . Сигнал ICAM-1 детектируют посредством определения оптической плотности при 450 нм относительно референсной длины волны 655 нм с использованием спектрофотометра. Затем клетки отмывают PBS-Tween (3x200 мкл) и определяют общие количества клеток в каждой лунке определяют посредством определения оптической плотности при 595 нм после окрашивания кристаллическим фиолетовым (50 мкл 2% раствора в PBS) и элюции раствором 1% SDS (100 мкл) в дистиллированной воде. Определенные показатели OD450-655 корректируют на количество клеток, деля на показатель OD595 в каждой лунке. Ингибирование экспрессии ICAM-1 рассчитывают при каждой концентрации тестируемого соединения посредством сравнения с контролем носителем. На основании полученной кривой концентрация-ответ определяют концентрацию 50% ингибирования (IC50) •
(д) Анализ митоза клеток
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) здоровых индивидуумов выделяют из цельной крови (Quintiles, London, UK) с использованием градиента плотности (Histopaque(r)-1077, Sigma-Aldrich, Poole, UK) . Затем РВМС (3 миллиона клеток в образце) обрабатывают 2% РНА (фитогемагглютинин, Sigma-Aldrich, Poole, UK) в течение 4 8 часов с последующим воздействием различных концентраций тестируемых соединений в течение 2 0 часов. За 2 часа перед сбором РВМС обрабатывают демеколцином (0,1 мкг/мл; Invitrogen, Paisley, UK) для ареста клеток в метафазе. Для наблюдения клеток в митозе у РВМС повышают проницаемость и фиксируют, добавляя Intraprep (50 мкл; Beckman Coulter, France), и окрашивают антителами к фосфогистону 3 (0,26 нг/л; №9701; Cell
Signalling, Danvers, MA) и йодидом пропидия (1 мг/мл; Sigma-Aldrich, Poole, UK), как описано ранее (Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130). Флуоресценция наблюдают с использованием проточного цитометра ATTUNE (Invitrogen, Paisley, UK), с пропусканием лимфоцитов. Для каждой обработки процент ингибирования митоза рассчитывают относительно обработки носителем (0,5% DMSO).
(h) Индуцируемые уиновиуусами высвобождение IL-8 и экспрессия ICAM-1
Риновирус человек RV16 получают в American Type Culture Collection (Manassas, VA) . Исходные растворы вирусов получают посредством инфицирования клеток HeLa HRV до достижения 8 0% цитопатических клеток.
Клетки BEAS2B инфицируют HRV при MOI 5 и инкубируют в течение 2 часов при 33°С с осторожным перемешиванием для обеспечения абсорбции. Затем клетки отмывают PBS, добавляют свежую среду и клетки инкубируют в течение дополнительных 72 часов. Супернатант собирают для анализа концентраций IL-8 с использованием проявляющего набора Duoset ELISA (R &D systems, Minneapolis, MN).
Уровень экспрессии ICAM-1 на клеточной поверхности определяют посредством клеточного ELISA. Через 72 час после инфицирования клетки фиксируют 4% формальдегидом в PBS. После гашения эндогенной пероксидазы посредством добавления 0,1% азида натрия и 1% пероксида водорода лунки отмывают отмывочным буфером
(0,05% Tween в PBS: PBS-Tween) . После блокирования лунок 5% молоком в PBS-Tween в течение 1 часа клетки инкубируют с антителами к антителам к ICAM-1 человека в 5% BSA PBS-Tween
(1:500) в течение ночи. Лунки отмывают PBS-Tween и инкубируют со вторичными антителами (конъюгированные с HRP антитела к IgG кролика, Dako Ltd.). Сигнал ICAM-1 детектируют, добавляя субстрат и проводя определение при 450 нм с референсной длиной волны 655 нм с использованием спектрофотометра. Затем лунки отмывают PBS-Tween и определяют общие количества клеток в каждой лунке, определяя оптическую плотность при 595 нм после
окрашивания кристаллическим фиолетовым и элюции раствором 1% SDS. Определенные показатели OD450-655 корректируют на количество клеток, деля на показатель OD595 в каждой лунке. Соединения добавляют за 2 час до инфицирования HRV и через 2 часа после инфекции, когда отмывают не принявшие участие в инфицировании HRV.
(i) Оценка индуцированного HRV16 цитопатического действия
(СРЕ) в клетках MRC5
Клетки MRC5 инфицируют HRV16 при MOI 1 в DMEM, содержащей 5% ЭТС и 1,5 мМ МдС12, с последующей инкубацией в течение 1 часа при 33°С для обеспечения адсорбции. Супернатанты удаляют, а затем добавляют свежую среду с последующей инкубацией в течение 4 суток. При необходимости клетки прединкубируют с соединением или DMSO в течение 2 часов, и соединения и DMSO снова добавляют после отмывки вируса.
Супернатанты отбирают и инкубируют с раствором метиленового синего (100 мкл, 2% формальдегид, 10% метанол и 0,175% метиленового синего) в течение 2 часов при комнатной температуре. После отмывки добавляют 1% SDS в дистиллированной воде (100 мкл) в каждую лунку и планшеты слегка перемешивают в течение 1-2 часов с последующим определением оптической плотности при б 60 нм. Для каждой лунки рассчитывают процент ингибирования. На основе кривой концентрация-ответ, получаемой посредством серийных разведений тестируемых соединений, рассчитывают значение IC50.
(j) Вирусная нагрузка RSV in vitro в первичных клетки эпителия бронхов
Нормальные клетки эпителия бронхов человека (NHBEC), выращиваемые в 9б-луночных планшетах, инфицируют RSV А2 (штамм А2, НРА, Salisbury, UK) при MOI 0,001 в среде LHC8:RPMI-1640
(50:50), содержащей 15 мМ хлорид магния, и инкубируют в течение 1 часа при 37°С для адсорбции. Клетки отмывают PBS (3x200 мкл), затем добавляют свежую среду (2 00 мкл) и инкубацию продолжают в течение 4 суток. При необходимости клетки прединкубируют с
Клетки фиксируют 4% формальдегидом в растворе PBS (50 мкл) в течение 20 минут, промывают WB (3x200 мкл) (отмывочный буфер, PBS, содержащий 0,5% BSA и 0,05% Tween-20) и инкубируют с блокирующим раствором (5% сгущенное молоко в PBS) в течение 1 часа. Затем клетки отмывают WB (3x200 мкл) и инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре с антителами к слитому белку F RSV (2F7) (40 мкл; моноклональные мыши, партия 798760, каталожный номер ab43812, Abeam) в 5% BSA в PBS-Tween. После отмывки, клетки инкубируют с раствором конъюгированных с HRP вторичных антител (50 мкл) в 5% BSA в PBS-Tween (партия 00053170, каталожный № Р0447, Dako), а затем добавляют субстрат ТМВ (50 мкл; упаковка реагента субстрата, партия 2 69472, каталожный номер DY999, R &D Systems, Inc.). Эту реакцию останавливают посредством добавления 2 Н H2S04 (50 мкл) и получаемый сигнал определяют колориметрически (OD: 4 50 нм с референсной длиной волны 655 нм) в микропланшетном спектрофотометре (Varioskan(r) Flash, ThermoFisher Scientific).
Затем клетки отмывают и добавляют 2,5% раствор кристаллического фиолетового (50 мкл; партия 8 656, каталожный номер PL7000, Pro-Lab Diagnostics) в течение 30 мин. После отмывки WB в каждую лунку добавляют 1% SDS в дистиллированной воде (100 мкл) и планшеты слегка перемешивают на шейкере в течение 1 часа с последующим определением оптической плотности при 595 нм. Определенные показатели OD450-655 корректируют на количество клеток, деля показатели OD450-655 на показатели OD595 . Для каждой лунки рассчитывают процент ингибирования и на основе кривой концентрация-ответ, получаемой на основе серийных разведений соединения, рассчитывают значение IC50.
(к) Анализ жизнеспособности клеток: анализ МТТ
Дифференцированные клетки U937 прединкубируют с каждым из тестируемых соединений (конечная концентрация 1 мкг/мл или 10 мкг/мл в 200 мкл среды, указанной ниже) по двум протоколам: первый - в течение 4 часов в среде RPMI164 0 с 5% ЭТС, и второй
в среде RPMI1640 с 10% ЭТС в течение 24 часов. Супернатант заменяют новой средой (2 00 мкл) и в каждую лунку добавляют исходный раствор МТТ (10 мкл, 5 мг/мл). После инкубации в течение 1 часа среду удаляют, в каждую лунку добавляют DMSO (2 00 мкл) и планшеты слегка перемешивают в течение 1 часа с последующим определением оптической плотности при 550 нм. Для каждой лунки рассчитывают процент потери жизнеспособности клеток относительно обработки носителем (0,5% DMSO). Таким образом, явное увеличение жизнеспособности клеток при обработке лекарственным средством относительно носителя заносят в таблицу в качестве отрицательного процента. (1) Анализ биопсии человека
Образцы биопсии слизистой кишечника получают из воспаленных областей кишечника пациентов с IBD. Материал биопсии нарезают на мелкие куски (2-3 мм) и помещают на стальные решетки в камере для органных культур при 37°С в атмосфере 5% С02/95% 02 в среде, не содержащей сыворотки. В ткань добавляют контроль DMSO или тестируемые соединения в желаемой концентрации и инкубируют в течение 24 часов в камере для органных культур. Супернатант отбирают для определения уровней IL-б, IL-8, IЪ- 1 (3 и TNFa посредством ELISA R &D. Процент ингибирования высвобождения цитокинов тестируемыми соединениями рассчитывают относительно высвобождения цитокинов, определяемого для контроля DMSO (100%) . (m) Накопление 0-катенина в клетках d-U937
Клетки U937, линия моноцитарных клеток человека, подвергают дифференцировке в клетки макрофагального типа посредством инкубации с РМА (100 нг/мл) в течение периода от 48 до 72 часов. Затем клетки инкубируют с конечными концентрациями тестируемого соединения или носителем в течение 18 часов. Индукцию [3-катенина тестируемыми соединениями останавливают посредством замены среды 4% раствором формальдегида. Эндогенную пероксидазную активность нейтрализуют посредством инкубации с гасящим буфером (100 мкл, 0,1% азид натрия, 1% Н202 в PBS с 0,05% Tween-20) в течение 20 минут. Клетки отмывают отмывочным буфером (2 00 мкл; PBS, содержащий 0,05% Tween-20) и инкубируют с блокирующим раствором
(200 мкл; 5% молоко в PBS) в течение 1 часа, повторно отмывают отмывочным буфером (2 00 мкл), а затем инкубируют в течение ночи с раствором антител к [3-катенину (50 мкл) в 1% BSA/PBS (BD, Oxford, UK).
После отмывки отмывочным буфером (3x200 мкл; PBS, содержащий 0,05% Tween-20), клетки инкубируют с раствором конъюгированных с HRP вторичных антител (100 мкл) в 1% BSA/PBS (Dako, Cambridge, UK) и получаемый сигнал определяют колориметрически (OD: 450 нм с референсной длиной волны 655 нм) с использованием субстрата ТМВ (50 мкл; R &D Systems, Abingdon, UK) . Эту реакцию останавливают посредством добавления 1 Н раствора H2S04 (50 мкл) . Затем клетки отмывают отмывочным буфером и добавляют 2% раствор кристаллического фиолетового (50 мкл) в течение 30 мин. После отмывки отмывочным буфером (3x200 мкл), в каждую лунку добавляют 1% SDS (100 мкл) и планшеты слегка перемешивают в течение 1 часа с последующим определением оптической плотности при 595 нм (Varioskan(r) Flash, Thermo-Fisher Scientific).
Определяемые показатели OD450-655 корректируют на количество
клеток, деля показатели OD450-655 на показатели OD595 . Для каждой
лунки рассчитывают процент индукции относительно носителя и
отношение индукции, нормализуют по сравнению с индукцией,
продуцируемой стандартным контролем, содержащим эталонное
соединение N- (4-(4-(3-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Я-пиразол-5-
ил)уреидо)нафталин-1-илокси)пиридин-2-ил)-2-метоксиацетамид (1 мкг/мл), которую определяют в качестве единицы, (п) Пролиферация Т-клеток
РВМС здоровых индивидуумов выделяют из цельной крови с использованием градиента плотности (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Фракцию лимфоцитов сначала обогащают С04+-Т-клетками посредством отрицательной магнитной сортировки клеток по инструкциям производителя (Miltenyi Biotec 130-091-155). Затем наивные СБ4+-Т-клетки отделяют с использованием положительного магнитного отбора CD45RA+ клеток с использованием микрогранул по инструкциям производителя (130-045-901) . Клетки высевают при 2x105 клеток на лунку в 9б-луночный плоскодонный планшет (Corning
Costar) в 100 мкл RPMI/10% FBS. 25 мкл тестируемого соединения разбавляют до подходящей концентрации (конечная концентрация 8х) в нормальной среде и добавляют в дублированные лунки в планшете с получением диапазона доза-ответ 0,03 нг/мл - 250 нг/мл. В качестве отрицательного контроля добавляют DMSO. Планшеты прединкубируют в течение 2 часов с последующей стимуляцией 1 мкг/мл антител к CD3 (ОКТЗ; eBioscience). Через 72 часа среду в каждой лунке заменяют 150 мкл свежей среды, содержащей 10 мкМ BrdU (Roche) . Через 16 часов супернатант удаляют, планшет сушат и клетки фиксируют, добавляя в каждую лунку 100 мкл фиксирующего/денатурирующего раствора в течение 2 0 минут по инструкциям производителя (Roche). Планшеты однократно отмывают PBS с последующим добавлением детектирующих антител к BrdU и инкубируют в течение 90 минут при комнатной температуре. Затем планшеты осторожно Зх отмывают поставляемым отмывочным буфером и проявляют посредством добавления 100 мкл раствора субстрата. Реакцию останавливают посредством добавления 50 мкл 1 М H2S04 и определяют оптическую плотность при 450 нм на планшетном спектрофотометре (Varioskan(r) Flash, ThermoFisher Scientific). На основании кривой доза-ответ определяют IC50.
(о) Высвобождение IL-2 и IFNy в стимулированных CD3/CD28 клетках LPMC у пациентов с IBD
Из воспаленной слизистой IBD хирургических образцов или нормальной слизистой хирургических образцов выделяют мононуклеарные клетки собственной пластинки (LPMC) и очищают следующим образом:
Скальпелем извлекают слизистую из глубоких слоев хирургических образцов и разрезают на фрагменты размером 3-4 мм. Удаляют эпителий посредством тройной промывки фрагментов ткани 1 мМ ЭДТА (Sigma-Aldrich, Poole, UK) в HBSS (Sigma-Aldrich) с перемешиванием с использованием магнитной мешалки, удаляя супернатант после каждой отмывки. Затем образец обрабатывают коллагеназой типа 1А (1 мг/мл; Sigma-Aldrich) в течение 1 часа с перемешиванием при 37°С. Затем полученную клеточную суспензию фильтруют с использованием 100 мкм клеточного фильтра, дважды
промывают, ресуспендируют в среде RPMI-1640 (Sigma-Aldrich), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина и используют для культуры клеток.
Свежевыделенные LPMC (2x105 клеток/лунку) стимулируют 1 мкг/мл a-CD3/a-CD28 в течение 4 8 часов в присутствии контроля DMSO или соответствующих концентраций соединения. Через 4 8 часов супернатант отбирают и анализируют на присутствие TNFa и IFNy посредством ELISA R &D. Процент ингибирования высвобождения цитокинов тестируемыми соединениями рассчитывают относительно высвобождения цитокинов, определяемого для контроля DMSO (100%).
(р) Ингибирование высвобождения цитокинов из
миофибробластов, выделяемых у пациентов с IBD
Миофибробласты воспаленной слизистой при IBD выделяли следующим образом:
Слизистую разрезают и отбирают и образцы слизистой размером
1 мм культивируют при 37°С в увлажненном СОг-инкубаторе в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM, Sigma-Aldrich), дополненной 20% FBS, 1% заменимыми аминокислотами (Invitrogen, Paisley, UK) , 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 50 мкг/мл гентамицина и 1 мкг/мл амфотерицина (Sigma-Aldrich). Полученные колонии миофибробластов высевают в 2 5-см2 флаконы для культивирования и культивируют в DMEM, дополненной 2 0% FBS и антибиотиками по меньшей мере в течение 4 пересевов с получением достаточного количества для применения в экспериментах по стимуляции.
Субконфлуэнтные монослои миофибробластов, высеваемых в 12-луночные планшеты при 3x105 клеток на лунку содержат в среде, не
содержащей сыворотку, в течение 24 часов при 37°С, 5% С02, с последующим культивированием в течение 2 4 часов в присутствии контроля DMSO или соответствующих концентраций соединения. Через
2 4 часа супернатант отбирают и анализируют на присутствие IL-8 и IL-б посредством ELISA R &D. Процент ингибирования высвобождения цитокинов посредством тестируемых соединений рассчитывают
(q) Дегуануляция нейтуофилов человека
Нейтрофилы выделяют из периферической крови человека следующим образом:
Кровь собирают посредством венепункции и коагуляцию предотвращают посредством добавления ЭДТА:стерильного фосфатно-солевого буфера (PBS, без Са+/Мг+) 1:1. Добавляют декстран (3% масс./об.) (1 часть раствора декстрана на 4 части крови) и крови позволяют отстаиваться в течение приблизительно 2 0 минут при комнатной температуре. Супернатант осторожно наслаивают на градиент плотности (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare) и центрифугируют (15 минут, 2 000 об./мин., без торможения). Супернатант аспирируют и клеточный осадок ресуспендируют в стерильном солевом растворе (0,2%) в течение периода не более 60 секунд (для лизиса засоряющих эритроцитов). Затем добавляют 10-кратный объем PBS и клетки центрифугируют (5 минут, 12 0 0 об./мин.). Клетки ресуспендируют в HBSS+ (буферный солевой раствор Хэнкса (без фенолового красного) содержащий цитохалазин В (5 мкг/мл) и 1 мМ СаС1г) с получением 5х106 клеток/мл.
5х104 клеток добавляют в каждую лунку 9б-луночного планшета с V-образным дном и инкубируют (30 минут, 37°С) с соответствующими концентрациями тестируемого соединения (0,31000 нг/мл) или носителем (DMSO, конечная концентрация 0,5%). Дегрануляцию стимулируют посредством добавления fMLP (конечная концентрация 1 мкМ). После дополнительной инкубации (30 минут, 37°С), клетки удаляют посредством центрифугирования (5 минут, 1500 об./мин.) и супернатанты переносят в плоскодонный 96-луночный планшет. Добавляют равный объем тетраметилбензидина (ТМВ) и через 10 минут реакцию останавливают посредством добавления равного объема серной кислоты (0,5 М) и определяют оптическую плотность при 450 нм (вычитают фон при 655 нм) . На основании полученной кривой концентрация-ответ определяют концентрацию при 50% ингибировании (1С50) . (г) Анализ клеточной цитотоксичности
lxlO5 клеток Jurkat (иммортализованные Т-лимфоциты человека) добавляют в подходящее количество лунок 9б-луночного планшета в 100 мкл среды (RPMI, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой). В лунки добавляют 1 мкл контроля DMSO (конечная концентрация 1,0% об./об.) или тестируемого соединения (конечная концентрация 20, 5 или 1 мкг/мл) и инкубируют при 37°С, 5% С02. через 24 часа планшет центрифугируют при 1200 об./мин. в течение 3 минут и супернатант удаляют. Затем клетки ресуспендируют в 150 мкл (конечная концентрация 7,5 мкг/мл) йодида пропидия (PI) в PBS и инкубируют при 37°С, 5% С02 в течение 15 минут. Через 15 минут клетки анализируют посредством проточной цитометрии (BD Accuri) с использованием окна FL3. % жизнеспособных клеток рассчитывают в виде % клеток, в которых в тестовых лунках не выявляют PI, нормализованный на контроль DMSO.
Скрининг in vivo: фармако^динамическая и
противовоспалительная активность
(i) Индуцированное LPS накопление нейтуофилов у мышей
Неголодающим мышам Balb/c посредством интратрахеального маршрута в указанные моменты времени (в диапазоне 2-8 час) перед стимуляцией воспалительного ответа посредством провокации LPS дозируют носитель или тестируемое вещество. В момент Т=0 мышей помещают в затравочную камеру и подвергают действию LPS (7,0 мл, раствор 0,5 мг/мл в PBS) в течение 30 мин. Через дополнительные 8 часов животных подвергают анестезии, их трахеи канюлируют и получают BALF посредством инфузии, а затем извлечения из их легких 1,0 мл PBS посредством трахеального катетера. В образцах BALF определяют общее количество и количества дифференцированных лейкоцитов с использованием счетной камеры с сеткой Нейбауэра. Посредством цитоцентрифуги получают мазки образцов BALF посредством центрифугирования при 2 00 об./мин. в течение 5 минут при комнатной температуре и окрашивают с использованием системы окрашивания DiffQuik (Dade Behring). Клетки подсчитывают с использованием масляно-иммерсионной микроскопии. Данный для количеств нейтрофилов в BAL представляют в виде среднего ± S.E.M. (стандартная ошибка среднего). Для каждой обработки процент
(ii) Модель сигаретного дыма
Мышей А/J (самцы, возраст 5 недель) подвергают действию сигаретного дыма (4% сигаретный дым, разбавленный воздухом) в течение 30 мин/сутки в течение 11 суток с использованием системы Tobacco Smoke Inhalation Experiment System для малых животных (модель SIS-CS; Sibata Scientific Technology, Tokyo, Japan). Тестируемые вещества вводят интраназально (35 мкл раствора в 50% DMSO/PBS) раз в сутки в течение 3 суток после последнего воздействия сигаретным дымом. Через 12 часов после последнего дозирования каждое животное анестезируют, трахею канюлируют и собирают жидкость бронхоальвеолярного лаважа (BALF). Количества альвеолярных макрофагов и нейтрофилов определяют посредством анализа FACS (EPICS(r) ALTRA II, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA) с использованием антител к МОМА2 мыши (макрофаги) или антител 7/4 к нейтрофилам мышей (нейтрофилы).
(iii) Индуцируемый DSS колит у мышей
Неголодающим самцам мышей BDF1 в возрасте 10-12 недель за одни сутки (сутки -1) перед стимуляцией воспалительного ответа посредством обработки декстрансульфатом натрия (DSS) посредством перорального принудительного кормления дважды в сутки дозируют носитель, контрольное средство (5-ASA) или тестируемое соединение. На сутки 0 исследования вводят DSS (5% масс./об.) в питьевой воде с последующим дозированием носителя (5 мл/кг) , контроля (100 мг/кг) или тестируемого соединения (5 мг/кг) дважды в сутки в течение 7 суток. Питьевую воду с DSS пополняют каждые 3 суток. В течение исследования животных взвешивают каждые сутки и проводят исследования стула и регистрируют в качестве показателя на основе консистенции стула. В момент умерщвления на сутки +б удаляют толстую кишку и регистрируют ее длину и массу. Получают срезы кишки для анализа МРО для определения инфильтрации нейтрофилов или для гистопатологической классификации с определением тяжести заболевания.
Неголодающим самцам мышей BDF1 в возрасте 10-12 недель за сутки (сутки -1) перед стимуляцией воспалительного ответа посредством обработки 2,4,б-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) (15 мг/мл в 50% этаноле/50% солевом растворе) посредством перорального принудительного кормления дважды в сутки дозируют носитель (5 мл/кг), контрольное средство (будезонид 2,5 мг/кг) или тестируемое соединение (1 или 5 мг/кг). На сутки 0 исследования внутрикишечно вводят TNBS (200 мкл) посредством пластикового катетере с дозированием носителя, контроля или тестируемого соединения дважды в сутки, продолжающегося в течение 2 или 4 суток. В течение исследования животных взвешивают каждые сутки и проводят исследования стула и регистрируют в качестве показателя на основе консистенции стула. В момент умерщвления на сутки 2 (или сутки 4) удаляют толстую кишку и регистрируют ее длину и массу. Получают срезы кишки для гистопатологической классификации с определением тяжести заболевания.
(v) Адоптивный перенос у мышей
На сутки 0 исследования умерщвляют самок мышей Balb/C и получают селезенки для выделения клеток CD4 5RBhigh (с использованием протокола выделения клеток IBD у животных SCID). Затем приблизительно 4х105 клеток/мл CD45RBhigh интраперитонеально инъецируют (100 мкл/мышь) самкам животных SCID. На сутки 14 исследования мышей взвешивают и случайно распределяют на группы обработки на основе массы тела. На сутки 14 дважды в сутки вводят соединения посредством перорального принудительного кормления в объеме дозы 5 мл/кг. Обработку продолжают до суток 42 исследования, когда животных умерщвляют через 4 часа после утреннего введения. Регистрируют длину и массу кишечника и используют их в качестве вторичного конечного показатели в исследовании в качестве определения отека кишечника. Затем кишечник посредством поперечных срезов разделяют на шесть частей, четыре из которых используют для гистопатологической классификации (первичный конечный показатель) и два гомогенизируют для анализа цитокинов. Представленные данные
представляют собой % ингибирования индукционного окна между наивными животными и животными-носителями, где более высокое ингибирование означает более близкий к здоровому, наивному, фенотип.
(vi) Индуцируемый эндотоксином увеит у крыс
Самцов крыс Lewis (в возрасте 6-8 недель, Charles River UK Limited) содержат в клетках по 3 при 19-21°С с циклом чередования света/темноты 12 часов (07:00/19:00) и содержат на стандартном питании кормом для грызунов и произвольном доступе к воде. Неголодающих крыс взвешивают, индивидуально метят на хвосте несмываемым маркером и проводят однократное интравитреальное введение в правое стекловидное тело (объем дозы 5 мкл) LPS
(Escherichia coli 0111:В4 получаемому в PBS, Sigma Aldrich, UK) в количестве 100 нг/животному с использованием иглы калибра 32. Необрабатываемым крысам инъецируют PBS. Посредством местного маршрута в правый глаз (10 мкл) животных за 1 час до LPS, во время введения LPS и через 1, 2 и 4 часа после введения LPS вводят тестируемое соединение или носитель (4% полиоксил 4 0 стеарат, 4% маннит в PBS (рН 7,4)) . Перед введением вводимый раствор обрабатывают ультразвуком для гарантии чистоты раствора. Через б часов после дозирования LPS животных подвергают эвтаназии посредством сверхдозы пентобарбитона (посредством сердечной пункции). Непосредственно после умерщвления из правого глаза крыс посредством пункции передней камеры с использованием иглы 32 калибра под хирургическим микроскопом отбирают 10 мкл водянистой влаги. Водянистую влагу разбавляют в 2 0 мкл PBS и сразу же определяют количеством клеток с использованием автоматического счетчика клеток Countess (Invitrogen). После отбора водянистой влаги правый глаз каждого животного энуклеируют и разрезают во фронтальном (переднем) и тыльном
(заднем) сечениях рядом с хрусталиком. Каждое сечение взвешивают и гомогенизируют в 500 мкл стерильного фосфатно-солевого буфера с последующим центрифугированием в течение 2 0 минут при 12 000 об./мин. при 4°С. Полученный супернатант разделяют на 3 аликвоты
В исследованиях, проводимых LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA) с использованием технологии KINOMEscan(tm), определено, что соединения из примеров 1, 3 6, 4 4 и 47 не обладали достоверным действием на связывание киназ B-Raf и B-Raf (V600E) с их стандартными лигандами. Кроме того, эти соединения продемонстрировало улучшенную селективность по сравнению с эталонным соединением N- (4-(4-(3-(З-трет-бутил-1-п-толил- Iff-пиразол-5-ил) уреидо) нафталин-1-илокси) пиридин-2-ил) -2-
метоксиацетамидом (W0 2010/112936), о чем свидетельствуют более низкие индексы селективности (таблица lb).
S(1)=(количество немутантных киназ с % от
контроля <1)/(количество тестируемых немутантных киназ)
Тестируемое соединение № примера
Значения IC50 для ингибирования фермента (нМ)
МАРК р38а
c-Src
Syk
GSK3a
115
172
2295
139
121
277
2015
119
187
1344
137
315
1900
107
1104
214
3767
197
316
> 1282
4338
5559
318
1303
209
831
2144
150
809
3634
2205
163
2789
107
3727
17 (а)
4003
17 (Ь)
4492
17 (с)
> 11905
17 (d)
> 11905
17 (е)
7421
17 (f)
1088
17(g)
4096
17 (h)
4388
17 (i)
594
17 (j)
2000
17 (k)
156
336
> 11905
17 (1)
223
116
389
> 12077
17 (m)
192
2771
17 (n)
> 11905
17 (o)
232
948
3321
17 (p)
172
4681
17(q)
1979
17 (r)
119
102
4045
17 (s)
394
17 (t)
140
17 (u)
2247
17 (v)
116
232
> 12107
17 (w)
674
17 (x)
412
17 (у)
5575
17 (z)
2876
17(aa)
2933
17(ab)
596
17(ac)
3024
17(ad)
3062
17(ae)
112
3003
17(af)
680
17(ag)
105
2745
17(ah)
9187
17(ai)
4476
17(aj)
2644
17(ak)
1818
17(al)
11821
17(am)
124
17(an)
17(cm)
17(cp)
393
144
138
190
257
162
195
400
325
108
225
Таблица lc. Результаты анализа (способ 2), c-Src, Syk и GSK3a (способ
ингибирования 2) in vitro
МАРК p3 8a
Тестируемое соединение
РВМС
№ примера
IL-8
IL-2
IFNy
5,5
1125,5
9,5
0,6
101,8
6,2
23,7
16, 7
2,3
137, 5
11, 8
1,5
358,2
10, 1
2,6
420,2
12, 8
1,3
220, 9
5,8
2,9
397, 8
10, 3
3,0
268, 1
20,6
6, 9
1,4
425, 8
2,7
1,7
860, 1
9,9
4,7
1141,5
17, 4
3,0
221, 1
140, 5
2,2
103, 1
7,5
1,7
136, 4
10, 7
17 (а)
3,4
16, 7
17 (b)
1,4
97, 7
6, 0
17 (с)
5,5
17 (d)
6, 9
17 (е)
2,1
17 (f)
5,8
17(g)
2,8
17 (h)
2,0
17 (i)
1,4
17 (j)
1,9
96, 0
2,9
17 (к)
3,2
446, 0
21,7
17 (1)
2,1
324, 1
6, 5
17 (m)
2,0
108,6
11, 9
17 (n)
4,7
17 (o)
3,3
1096,6
3,6
17 (p)
3,1
17(q)
4,8
17 (r)
1,7
153, 6
7,0
17 (s)
12, 0
17 (t)
13, 1
17 (u)
1,7
17 (v)
3,9
227,2
14, 3
17 (w)
7,2
17 (х)
25,9
17 (у)
2,6
17 (z)
2,7
15, 3
17(аа)
3,6
144, 5
17,2
17(ab)
2,7
17(ас)
2,6
17(ad)
2,8
17(ае)
1,7
461, 9
18, 0
17(af)
1,3
102, 6
2,4
17(ag)
1,3
5,9
17(ah)
0,8
203, 5
15, 1
17(ai)
1,8
122, 0
13, 5
17(aj)
1,7
17(ak)
1,7
17(al)
6, 4
17(am)
2,0
471,6
7,1
17(an)
2,5
17(ao)
1,0
17(ap)
2,6
17(aq)
1,8
17(ar)
88,7
17(as)
15, 8
17(at)
14, 8
17(au)
5,7
26, 4
17(av)
112, 6
17(aw)
78,2
17(ax)
18,2
17(ay)
22, 8
70,2
17(az)
2,1
17(ba)
5,0
17(bb)
1,9
17(be)
2,9
17(bd)
1,6
17(be)
1,1
17(bf)
1,5
17(bg)
2,2
17(bh)
2,1
17(bi)
3,1
17(bj)
76, 4
313, 4
17(bk)
11,3
17 (Ы)
2,4
17(bm)
0,6
17(bn)
0,6
17(bo)
2,2
17(bp)
2,4
17(bq)
1,2
17(br)
14, 3
17(bs)
4,8
17(bt)
1,4
17(bu)
45,5
> 1,000
17(bv)
74,5
17(bw)
23,0
53, 4
17(bx)
7,9
17(by)
0,7
17(bz)
12, 8
17(ca)
10,3
17(cb)
16, 8
17(cc)
211,4
17(cd)
16, 8
17(ce)
309,4
17(cf)
22, 0
17(eg)
16,2
237, 1
17(ch)
2,7
17(ci)
38,6
17(cj)
3,4
17(ck)
31,7
17(cl)
70,5
232, 4
17(cm)
1,8
2,6
17(cn)
7,6
17(со)
36, 7
17(cp)
395, 0
1084,6
17(cq)
2,3
17(cr)
3,9
17(cs)
23,6
17(ct)
6, 9
17(cu)
23,1
17(cv)
17, 1
17(cw)
53, 0
149, 0
1076,5
160, 5
2,3
1,4
2,7
14, 6
1,8
2,8
2,1
1,5
4,0
0,7
2,5
7,0
2,0
1,5
8,7
2,0
52, 8
1,7
8,5
5,7
14, 9
1,6
5,7
52, 9
1,8
16, 7
1,6
35, 4
3,2
14, 1
2,3
299,2
> 1,ООО
2,4
19,6
147,1
272,3
1,1
8,4
445,1
348, 9
478,4
> 1,ООО
> 1,ООО
> 1,ООО
> 1,ООО
> 1,ООО
> 1,ООО
94, 5
190,7
95, 0
118,2
Как проиллюстрировано в таблице 3 ниже, соединения из примеров по настоящему изобретению в анализе (д) выше, в котором определяют влияние на клеточное деление (митоз) у РВМС, являются значительно менее активными, чем эталонное соединение (Л/-(4-(4-
(3-(3-трет-бутил-1-л-толил-1Я-пиразол-5-ил)уреидо)нафталин-1-
илокси)пиридин-2-ил)-2-метоксиацетамид; W0 2010/112936).
Подобным образом, соединения из примеров по настоящему изобретению являются значительно менее цитотоксическими, чем эталонное соединение в анализе клеточной цитотоксичности (г) выше, где продемонстрирована увеличенная жизнеспособность
(таблица 3).
Тестируемое соединение
ингибирования митоза при 5 МКГ/МЛ
жизнеспособности при 1 мкг/мл
жизнеспособности при 5 мкг/мл
жизнеспособности при 20 мкг/мл
Эталонное соединение
87, 8а
23,5
18,9
17, 3
2,4
94, 4
95, 9
95, 7
48,0
н. т.
н. т.
н. т.
н. т.
93, 4
95, 9
91,9
46,2
н. т.
н. т.
н. т.
27,7
н. т.
н. т.
н. т.
28,8
н. т.
н. т.
н. т.
59,9
н. т.
н. т.
н. т.
29,8
н. т.
н. т.
н. т.
26, 6
н. т.
н. т.
н. т.
22, 1
74,5
81,8
82, 9
60, 1
101,9
98,8
0,7
62, 3
99,5
75,0
74,5
50,1
90,1
52, 5
19,1
17 (а)
75,6
н. т.
н. т.
н. т.
17 (Ь)
58,9
102, 8
93, 8
79,3
17 (j)
85,4
н. т.
н. т.
н. т.
17 (к)
24,0
н. т.
н. т.
н. т.
17 (1)
24,9
102, 8
102, 7
102, 9
17 (т)
80,5
н. т.
н. т.
н. т.
17 (р)
92, 0
102, 1
49,9
1,5
17 (г)
36, 6
н. т.
н. т.
н. т.
17 (и)
86, 9
н. т.
н. т.
н. т.
17 (v)
34, 4
H . T .
н. т.
н. т.
17 (х)
н. т.
95, 4
94,2
38,9
17 (у)
70,8
H . T .
H . T .
H . T .
17 (z)
69, 7
102, 9
70,9
2,0
17(аа)
77,7
H . T .
H . T .
H . T .
17(ab)
н. т.
108,6
95, 6
93, 9
17(ас)
85,8
H . T .
H . T .
H . T .
17(ad)
93, 4
101,4
6, 3
0,4
17(ае)
30,6
93, 1
98,5
92, 9
17(af)
н. т.
96, 7
76,2
54, 1
17(ag)
51,8
H . T .
н. т.
н. т.
17(ah)
32, 5
H . T .
H . T .
H . T .
17(ai)
89,1
H . T .
H . T .
H . T .
17(aj)
94, 9
H . T .
H . T .
H . T .
17(ak)
74,7
99,0
69, 5
0,4
17(al)
21,2
H . T .
H . T .
H . T .
17(am)
н. т.
103, 4
90,5
32, 5
17(an)
H . T .
97, 9
37, 9
1,1
17(ao)
H . T .
89,2
16, 5
1,6
17(ap)
H . T .
97, 8
40,1
0,6
17(aq)
H . T .
95, 1
0,2
1,3
17(ar)
H . T .
96, 1
96,2
95, 3
17(at)
H . T .
95,2
93,2
86, 6
17(au)
H . T .
94, 0
91,8
80,6
17(ay)
H . T .
95,3
94,6
90,1
17(az)
H . T .
105, 4
93, 1
4,5
17(bb)
H . T .
90,9
19,2
0,2
17(be)
H . T .
93, 9
89,2
10,8
17(bd)
H . T .
85,8
28,7
0,1
17(be)
H . T .
92, 4
0,7
0,5
17(bf)
H . T .
90,7
1,5
0,6
17(bg)
H . T .
86, 5
60, 0
0,3
17(bh)
H . T .
99,5
67, 8
0,6
17(bi)
H . T .
97, 4
0,8
0,6
17(bj)
H . T .
96,2
96, 6
94, 8
17(bk)
H . T .
93, 0
71,8
65, 6
17 (Ы)
H . T .
103, 6
0,2
0,5
17(bm)
H . T .
103, 6
0,2
0,5
17(bn)
H . T .
102, 8
65, 6
19,5
17(bo)
H . T .
98,5
45,3
14, 0
17(bp)
H . T .
93,2
41,0
2,0
17(bq)
н. т.
87,2
55, 3
2,0
17(br)
H . T .
91,8
90,7
79,2
17(bs)
H . T .
90,9
48,7
0,3
17(bt)
H . T .
89,8
39,9
22, 5
17(bu)
H . T .
92, 6
92, 6
91,7
17(bw)
H . T .
94, 5
96,2
92, 4
17(by)
H . T .
102, 4
81,5
1,6
17 (bz)
H . T .
93, 6
92, 7
64, 1
17(ca)
H . T .
92, 6
94, 0
75,8
17(cd)
H . T .
96, 4
96, 5
91,4
17(cf)
H . T .
96, 7
96, 7
96, 8
17(eg)
H . T .
96, 1
95, 3
92, 3
17(ch)
H . T .
82, 0
10,2
0,7
17(ck)
H . T .
96, 1
96, 1
95, 5
17(cl)
H . T .
93, 6
94, 0
93, 7
17(cm)
H . T .
95, 9
77,0
14, 5
17(со)
H . T .
94, 5
93, 3
92,2
17(cp)
H . T .
97, 6
96, 9
94, 7
17(cq)
H . T .
74,3
9,0
0,7
17(cr)
H . T .
81,1
18,0
0,9
H . T .
105, 0
106, 0
100, 9
H . T .
104, 0
99,3
91,8
H . T .
101,2
82, 4
77,1
H . T .
102, 8
96, 6
42, 9
H . T .
92, 4
88,9
89,8
H . T .
104, 3
92, 4
9,7
H . T .
91,8
78,9
0,7
H . T .
94, 8
84,6
76, 6
H . T .
101,2
94, 9
1,7
H . T .
100,0
41,1
18,9
H . T .
101,2
46, 6
2,0
H . T .
99,9
97, 6
99,0
H . T .
95, 4
43,1
2,5
H . T .
104, 1
95, 5
69, 3
H . T .
93, 3
89,3
84,9
H . T .
52, 9
55, 8
28,9
H . T .
90,0
63, 7
6, 0
H . T .
93, 9
87,7
1,5
H . T .
89,6
73,6
67, 1
H . T .
90,5
67, 3
55, 3
H . T .
96, 6
91,7
21,3
а См., например, значение, приведенное в WO 2013/050757.
Как проиллюстрировано в таблице 4 ниже, соединение из примера 1 значимо и зависимо от дозы снижало клеточную инфильтрацию, что выявляли по меньшим количествам клеток и уровням цитокина IЪ- 1 (3 в переднем и задним сегментах глаз крыс, интравитриально обрабатываемых эндотоксином LPS (см. анализ (vi) выше).
Краткое изложение результатов дополнительных исследований
Определение растворимостей в имитированном кишечном соке в голодном состоянии (FaSSCoF)
(0,15 г), гликохолевой кислоты (0,15 г), урсодезоксихолевой кислоты (0,05 г), холевой кислоты (0,05 г) и гликодезоксихолевой кислоты (0,05 г) . Эти пять желчных кислот совместно растирают с использованием ступки и пестика с получением тонкодисперсного белого порошка, который добавляют в FaSSCoF, как описано ниже.
Среда FaSSCoF: трис(гидроксиметил)аминометан (Tris; 0,275 г) и малеиновую кислоту (0,44 г) растворяют в воде (35 мл) с получением раствора, рН которого доводят до 6,5 добавляя 0,5М NaOH (приблизительно 12 мл) . Затем раствор доводят до 50 мл водой. Часть этого буферного раствора Tris/малеата
(приблизительно 25 мл) добавляют в 0,5 л круглодонную колбу с последующим добавлением 0,00565 г смеси желчных кислот, описанной выше. Добавляют растворы фосфатидилхолина (0,0111 г) в DCM (0,15 мл) и пальмитиновой кислоты (0,0013 г) в DCM (0,15 мл) , затем органический растворитель выпаривают при пониженном давлении при 4 0°С до получения прозрачного раствора без ощутимого запаха DCM. Объем раствора после выпаривания доводят до 50 мл, добавляя оставшийся буфер Tris/малеата, затем добавляют BSA
(0,115 г) с последующим растворением посредством несильного перемешивания.
Определение растворимости: Тестируемые соединения
суспендируют в среде FaSSCoF с рН 6,5 с получением максимальной конечной концентрации 2-10 мг/мл. Суспензии уравновешивают при 25°С в течение 24 часов с последующим фильтрованием через стекловолоконный фильтр С. Затем фильтраты разбавляют, как необходимо для инъекции и количественного анализа посредством ВЭЖХ относительно стандарта. Инъецируют различные объемы стандарта, разведенных и неразведенных растворов образцов и растворимость определяют с использованием пиковых областей, определяемых посредством интеграции пиков, выявленных при одном времени удержания в качестве основного пика при инъекции стандарта.
Растворимость в FaSSCoF приведена в таблице 5 ниже, в
которой видно, что многие из соединений из примеров
демонстрировали растворимость в среде FaSSCoF при рН 6,5 более
0,01 мг/мл, при этом некоторые демонстрировали растворимость
более 0,1 мг/мл. С небольшими исключениями растворимость в
FaSSCoF при рН 6,5 была выше, чем растворимость у эталонного
соединения А, 3-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-
пиразол-5-ил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-5-
этинил-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамида {Fyfe, М. С. Т., WO 2014/140582}.
Тестируемое соединение № примера
Растворимость в FaSSCoF при рН 6,5 (мг/мл)
Проход 1
Проход 2
Проход 3
Проход 4
Эталонное соединение А
<0,001
<0,001
0,016
0,018
0,010
0,011
1 (натриевая соль)
0, 031
0, 032
0, 020
0, 025
1 (гидрохлорид)
0,016
0, 015
0,006
0,006
0,016
0, 013
0,010
0,010
0, 004
0, 004
17 (Ь)
0, 015
0, 015
17 (v)
0,008
0,008
17 (х)
0, 015
0,009
17(ае)
0,011
0, 012
17(af)
0,010
0,010
17(am)
0,010
0, 012
17(an)
0, 047
0, 049
17(ао)
0,009
0,009
17(ар)
<0,001
<0,001
17(aq)
<0,001
<0,001
17(аг) (гидрохлорид)
0,204
0,198
17(at)
0,009
0,009
17(au)
0, 032
0, 023
17(ay) (гидрохлорид)
0, 029
0, 028
17(az)
0,001
0,001
17(bb)
<0,001
<0,001
17(bf)
0, 013
0, 015
17(bg)
0,016
0,019
17(bh)
0,016
0,019
17 (bj) (натриевая соль)
1,309
17(bk) (натриевая соль)
0, 042
0, 037
17 (Ы)
0,016
0, 017
17(bm)
0, 005
0, 005
17(bn)
0,008
0,006
17 (bo)
0, 035
0, 033
17(bp)
0, 023
0, 024
17(bq)
0,009
0,009
17(br)
0,009
0,008
17(bu) (дигидрохлорид)
0,006
0,006
17(bw)
0, 002
0, 003
17(bz)
0, 021
0, 026
0, 014
0,019
17(ca)
0, 002
0, 002
17(cd) (гидрохлорид)
0, 051
0, 049
17(cf)
0, 003
0,001
17(eg)
0, 002
17(cj)
0,006
0,006
17(cl)
0,009
0,006
17 (cm)
0,008
0,009
17(cn)
0, 025
0, 017
17(со)
0, 005
0,006
19 (аммонийная соль)
0, 946
0,881
19 (натриевая соль)
> 4,7
> 4,7
0, 004
0,010
0,010
0, 017
0, 025
0, 013
0,009
0,008
0,008
0, 012
0,010
0,011
0,011
<0,001
<0,001
0,011
0,009
0, 003
0, 003
0, 005
0, 005
34 (гидрохлорид)
0,001
0,001
35 (натриевая соль)
> 3, 5
> 4,2
0,006
0,006
0, 025
0, 024
0, 007
0,006
0, 014
0, 012
0,222
0,247
0, 073
0, 097
0, 005
0, 005
0, 007
0, 003
Определение фармакокинетических параметров
Исследования проводили в Sai Life Sciences (Hinjewadi, Pune, India) с исследованием системной фармакокинетики и общего распределения в тканях кишечника соединений по изобретению. В частности, фармакокинетические исследования проводили на самцах мышей C57BL/6 после однократного перорального введения соединения.
Из данных, приведенных в таблице б, видно, что соединения по изобретению достигают существенных концентраций в кишечнике, при этом, напротив, системные концентрации в плазме или крови являются очень низкими или незначительными.
№ примера соединения
Время (часы)
0,5
1 (соль Na)
44,9
49,
13, 0
5,2
1,9
0,6
5,3
0,0
4,3
9,3
52, 4
10,40 3
4, 049
12,898
535
41,4
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
19 (Na соль)
1,3
1,4
0,6
0,0
0,0
0,2
0,0
0,0
9,5
110
2,40 2
3, 354
3, 325
3, 423
5,086
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
44 (NH4+ соль)
0,0
0,0
2, 32
1,751
450
915
180
0,0
47 (Na соль)
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
Ключ к таблице 6
Б=вводимое (дозируемое) соединение
М=определяемое соединение
Мх=матрикс
Р1=плазма
Во!=кровь
ТС=всего в кишечнике Исследования ингибирования hERG
Соединения по изобретению тестировали на ингибирование калиевых ионных каналов человека (hERG) с использованием
электрофизиологического способа фиксации потенциала IonWorks(tm) в Essen Bioscience (Welwyn Garden City, England).
Задача исследования острого раздражения/разъедания глаз
ставилась для оценки потенциальной способности к раздражению или
разъеданию у соединения из примера 1 на двух выбранных уровнях
дозирования (0,1 и 1,0 мг/мл) по сравнению с носителем (4%
масс./об. полиоксиэтилен 40 стеарат/4% масс./об.
маннит/фосфатный буфер (рН 7,4) раствор) после одних суток обработки (фаза 1) или трех последовательных суток обработки
(фаза 2) при четырех суточных введениях (с разницей в 4 часа) посредством глазного маршрута (двусторонние инстилляции 4 0 мкл/глаз/инстилляцию) в глаза кроликов-альбиносов New Zealand White (в возрасте 13-15 недель в начале дозирования; 2 самца и 2 самки на группу дозирования).
В течение исследования непредусмотренных случаев гибели не было, также как и клинических симптомов, связанных с тестируемым средством. Кроме того, не наблюдали влияния на массу тела и на потребление пищи.
В фазе 1 во всех группах после инстилляции носителя или тестируемого средства, пример 1, состав с любым уровнем дозирования, глазные реакции в основном ограничивались покраснением конъюнктивы (степени 1 или 2) и иногда хемозом
(степени 1) и выделениями (степени 1) . Эти показатели являлись от незначительных до умеренных. Различий в частоте, тяжести и частоте возникновения у обработанных соединением из примера 1 и контролем носителем животных не наблюдали. Наиболее частой реакцией являлось покраснение конъюнктивы, и оно уже присутствовало (в степени 1) до начала дозирования. Известно, что эта местная реакция часто спонтанно возникает у кроликов-альбиносов при исследовании глаз, и она связана с многочисленными исследованиями глаз, проводимыми у животных. Хемоз и выделения спорадически наблюдали во всех группах после первой инстилляции и затем через 3 суток периода наблюдения. Кроме того, в глазах двух групп кроликов с высоким дозированием
(1 мг/мл) и в одной группе самок с обработкой носителем периодически и с одной из сторон наблюдали гиперемию радужной оболочки. Тест Дрейза подтверждал целостность роговицы после одной обработки в сутки и у всех животных во всех случаях
фотомоторный рефлекс являлся нормальным. В итоге, местную переносимость составов после однократного дозирования в сутки, таким образом, считали приемлемой, после инстилляции носителя или составов, содержащих соединение из примера 1, наблюдали сходные местные реакции, что свидетельствует об умеренном связанном с носителем влиянии на переносимость для глаз.
В фазе 2 во всех группах после инстилляции носителя или тестируемого средства составы с любым уровнем дозирования основные глазные реакции были ограничены покраснением конъюнктивы (степени 1) . Этот показатель являлся незначительным, и его регистрировали без какого-либо значимого различия по частоте возникновения и частоте в группах на всем протяжении 3 суток периода обработки. Периодически Тяжесть в группе, обрабатываемой носителем, была выше (степени 2), чем в группах, обрабатываемых тестируемым средством. Это покраснение конъюнктивы было устойчивым, и его наблюдали до первой инстилляции на следующие сутки. Кроме того, в глазах двух групп кроликов с высоким дозированием и в одной группе самок с обработкой носителем периодически наблюдали гиперемию радужной оболочки. Ни у одного из животных не наблюдали ни одного случая выделений. Тест Дрейза подтверждал целостность роговицы в течение 3 суток периода обработки. У всех животных во всех случаях фотомоторный рефлекс являлся нормальным. В итоге, местную переносимость составов для 3 суток обработки, таким образом, считали приемлемой без каких-либо осложнений. После инстилляции одного носителя или составов, содержащих соединение из примера 1, наблюдали сходные местные реакции, что свидетельствует об умеренном связанном с носителем влиянии на переносимость для глаз.
Оценка мутагенности (скрининг обратных мутаций бактерий) Исследования оценки способности соединений из примеров 1 и 4 4 к индукции мутаций у четырех гистидин-зависимых ауксотрофных мутантов Salmonella typhimurium штаммов ТА1535, ТА1537, ТА98 и ТА100 и одного триптофан-зависимого ауксотрофного мутанта Escherichia coli WP2 uvrA in vitro проводили в Sequani (Ledbury, Herefordshire, UK).
Скрининг мутаций проводили способом внесения в чашки, и его проводили в присутствии и отсутствии смеси S-9 (постмитохондриальная фракция печени, получаемая из печени обработанных Aroclor 1254 крыс). Бактерии подвергали действию соединения из примера 1 или примера 44, растворенного в диметилсульфоксиде, который также использовали в качестве отрицательного контроля. Химическими веществами положительного контроля в отсутствие смеси S-9 являлись азид натрия (ТА1535 и ТА100), 9-аминоакридин (ТА1537), 2-нитрофлуорен (ТА98) и 4-нитрохинолин-Ы-оксид (WP2 uvrA) , а в присутствии смеси S-9-2-аминоантрацен (для всех штаммов).
Дозы соединения из примера 1, используемого в тесте на мутации в условиях внесения в чашки, составляли 15, 50, 150, 500 или 1500 мкг/чашку для всех штаммов в присутствии и отсутствии смеси S-9.
Дозы соединения из примера 44, используемого в тесте на мутации в условиях внесения в чашки, составляли 15, 50, 150, 500 или 1500 мкг/чашку для всех штаммов в присутствии и отсутствии смеси S-9.
Соединение из примера 1 анализировали вплоть до предела растворимости 1500 мкг/чашку для всех штаммов в присутствии и отсутствии смеси S-9 в условиях внесения в чашки. Соединение из примера 44 анализировали вплоть до предела растворимости 5000 мкг/чашку для всех штаммов в присутствии и отсутствии смеси S-9 в условиях внесения в чашки.
Осаждение наблюдали:
- для соединения из примера 1 при 500 мкг/чашку для ТА1537 и ТА98 в присутствии смеси S-9 и при 1500 мкг/чашку для всех штаммов в присутствии и отсутствии смеси S-9; и
для соединения из примера 44 при 5000 мкг/чашку для ТА1535 в присутствии и отсутствии смеси S-9 и для ТА100 в отсутствии смеси S-9.
Также наблюдали снижение среднего количества колоний
- для соединения из примера 1 при 500 мкг/чашку и 1500 мкг/чашку для ТА98 и при 1500 мкг/чашку для ТА1535 в присутствии сме си S-9; и
-
- для соединения из примера 44 при 1500 мкг/чашку для ТА98 и 5000 мкг/чашку для ТА98 и WP2 uvrA в отсутствии смеси S-9 и при 5000 мкг/чашку для ТА1535, ТА1537, ТА98 и ТА100 в присутствии смеси S-9,
что свидетельствует о токсичности тестируемых средств для бактерий.
Ни у одного из штаммов ни при каком уровне дозирования соединения из примера 1 или соединения из примера 4 4 в присутствии или отсутствии смеси S-9 в условиях внесения в чашки зависимого от дозы или статистически значимого увеличения количеств ревертантов не наблюдали. Это свидетельствует об отсутствии у соединений из примеров 1 и 4 4 какого-либо мутагенного действия в условиях тестирования.
Исследования устойчивости к гидролизу
Химическую стабильность соединений по изобретению оценивали в смеси DMSO и воды (3:1) при концентрации тестируемого соединения 1 мг/мл.
Общий способ ВЭЖХ
Колонка - Agilent, Waters X-Select С18, 2,5 мкм, 4,6x30 мм, длительность способа - 4 минуты, 5-95% MeCN/вода (0,1% муравьиная кислота). Скорость потока - 2,5 мл/мин. Температура термостата для колонки - 40°С. Детекция - 254 нм.
Получение образцов
1,0 мг образца тестируемого соединения растворяли в 750 мкл DMSO. Медленно добавляли воду (250 мкл), обеспечивая отсутствие осаждения.
Регистрация стабильности
Отбирали аликвоту тестируемого раствора объемом 50 мкл и анализировали в двух повторениях посредством ВЭЖХ с инъекциями по 5 мкл. Регистрировали пиковую площадь тестируемого соединения с последующим ручным интегрированием соответствующей кривой в УФ.
Регистрировали пиковые области тестируемых соединений для обоих последовательных моментов времени и рассчитывали % разрушения на основе % изменения пиковой области в зависимости от времени.
В каждое исследование стабильности включали эталонное соединение В (З-этинил-5-((4-((4-(3-(З-изопропил-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)нафталин-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-морфолиноэтил) бензамид; Cariou, С. А. М., et al, WO 2014/027209) в качестве контроля для подтверждения исследования. В отличие от соединений по настоящему изобретению, это эталонное соединение в условиях эксперимента подвергалось значительному разрушению.
Получали по 2 0 мл исходных растворов солей соединения из примера 1 с натрием (Na) и гидрохлоридом (НС1) с концентрацией 1 мг/мл в двух повторениях следующим образом: Соответствующие количества каждой соли смешивали с 10 мМ фосфатным буфером с рН 7,2, содержащим 4,5% маннит и 3% полиоксил 4 0 стеарат. Образцы подвергали обработки ультразвуком до достижения прозрачных растворов со следующими параметрами: осмоляльность (мОсм/кг): 310 (Na), 314 (НС1); рН: 7,00 (Na), 7,05 (НС1). 0,5 мл исходных растворов разбавляли до 1 мл 20% DMSO в воде и использовали для инъекции в анализе чистоты посредством ВЭЖХ. Затем оставшиеся
исходные растворы разделяли на аликвоты по 0,5 мл в пробирки для ВЭЖХ и хранили в различных условиях в двух повторениях. Образцы хранили при 5 и 2 5°С с последующим анализом посредством ВЭЖХ на 1, 2 и 4 неделях. Отдельные образцы хранили при 4 0°С и анализировали на 4 неделе. Анализ, представленный в таблице ниже, продемонстрировал, что соединение из примера 1 является стабильным в растворе при 5°С.
Тестируемое вещество
Образец
Исходная чистота (%)
Температура (°С)
Чистота (%) на неделе п
п=1
п=2
п=4
Пример 1, натриевая соль
98,6
98,2
98,4
98,3
98,4
98,1
97, 6
76, 0
98,5
98,4
98,5
98,4
98,5
98,1
97, 6
73,7
Пример 1, гидрохлорид
98,1
98,2
98,1
97, 9
98,0
97, 7
97,2
79,2
98,1
98,2
98,0
98,0
98,0
97, 6
97, 4
80,4
Сокращения
АсОН
ледяная уксусная кислота
водн.
водный
5-ASA
5-аминосалициловая кислота
АТФ
аденозин-5'-трифосфат
BALF
жидкость бронхоальвеолярного лаважа
BID
дважды в сутки
ВI NAP
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
ВОР
гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфиния
ушир.
уширенный
BrdU
5-бром-2'-дезоксиуридин
BSA
бычий сывороточный альбумин
CatCart(r)
каталитический картридж
CDI
1,1-карбонилдиимидазол
COPD
хроническое обструктивное заболевание легких
дублет
dba
дибензилиденацетон
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC
дициклогексилкарбодиимид
DCM
дихлорметан
DIAD
диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMAP
4-диметиламинопиридин
DMEM
модифицированная Дульбекко среда Игла
DMF
N,N-диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
DPPA
дифенилфосфорилазид
клетки d-U937
дифференцированные посредством РМА клетки U-937
ЭДТА
этилендиаминтетрауксусная кислота
ELISA
твердофазный иммуноферментный анализ
(ES-)
ионизация распылением в электрическом поле, отрицательный режим
(ES + )
ионизация распылением в электрическом поле, положительный режим
этил
Et3N
триэтиламин
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
FACS
активируемая флуоресценцией сортировка клеток
FBS
эмбриональная телячья сыворотка
ЭТС
эмбриональная телячья сыворотка
fMLP
формилметиониллейцилфенилаланин
FRET
резонансный перенос энергии флуоресценции
GSK3a
киназа гликогенсинтетазы За
HBEC
первичные клетки эпителия бронхов человека
HBSS
сбалансированный солевой раствор Хэнка
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
HPMC
гидроксипропилметилцеллюлоза
час
час(ов)
HATU
гексафторфосфат 2- (1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
HOAt
1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBt
гидроксибензотриазол
HRP
пероксидаза хрена
HRV
риновирус человека
ICAM-1
межклеточная молекула адгезии 1
IFNy
интерферон-у
интерлейкин
iPrOAc
изопропилацетат
JNK
N-концевая киназа c-Jun
жидкостная хроматография
Lck
лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа
LPS
липополисахарид
мультиплет
(M+H)+
протонированный молекулярный ион
МАРК
митоген-активируемая протеинкиназа
MAPKAP-K2
активируемая митоген-активируемой протеинкиназой протеинкиназа 2
mCPBA
метахлорпербензойная кислота
метил
MeCN
ацетонитрил
MeOH
метанол
МГц
мегагерц
мин
минута(ы)
MMAD
массовый средний аэродинамический диаметр
MOI
множественность заражения
MPO
миелопероксидаза
MTT
бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия
масс-спектрометрия
масса/заряд
отношения массы к заряду
NMP
N-метилпирролодинон
ЯМР
ядерный магнитный резонанс (спектроскопия)
оптическая плотность
РВМС
мононуклеарные клетки периферической крови
PBS
фосфатно-солевой буфер
фенил
PHA
фитогемагглютинин
PMA
форболмиристатацетат
pTSA
4-метилбензолсульфоновая кислота (паратолуолсульфоновая кислота)
PyBOP
гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфиния
квартет
rt или RT
комнатная температура
RP ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой
об./мин.
оборотов в минуту
RPMI
Roswell Park Memorial Institute
RSV
респираторно-синцитиальный вирус
синглет
насыщ.
насыщенный
SCID
тяжелый комбинированный иммунодефицит
SCX
катионный обмен на твердой подложке (смола)
SDS
додецилсульфат натрия
SNAr
нуклеофильное ароматическое замещение
Syk
тирозинкиназа селезенки
триплет
T3P
циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты
TBAF
фторид тетрабутиламмония
TBDMS
трет-бутилдиметилсилил
TCID50
инфицирующая 50% тканевой культуры доза
TEA
триэтиламин
THF
тетрагидрофуран
TFA
трифторуксусная кислота
TGFP
трансформирующий фактор роста бета
TIPS
триизопропилсилил
TMB
3,3',5,5'-тетраметилбензидин
TMS-C1
триметилсилилхлорид
TNFa
фактор некроза опухоли альфа
Префиксы н-, втор-, изо- и трет- имеют их обычные значения: нормальный, вторичный, изо и третичный.
где:
R1A представляет собой
С1-б-алкокси, С1-б-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, где последние четыре группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила, галогена, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2 и С1-2-алкокси,
Н, галоген, циано,
фенил или Het1, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С1_2-алкила и С1_2-алкокси,
или R1A и R1B вместе представляют собой структурный фрагмент, выбранный из следующего:
X х
N A -L
RA1 RA1
где волнистые линии представляют точки связывания фенильного кольца;
А представляет собой О, S или N(RA2);
RA1 представляет собой Н, С^-алкил или гидрокси;
RA2 представляет собой Н или С^-алкил;
R1B представляет собой -NRXS (О) 2RY1, -C(0)NRXRY, Н, галоген, циано, -С1_4-алкилен-СЫ, -С1_4-алкилен-0Н, -NRXRX1, -C(0)ORx, S(0)2NRxRY, -NRxC(0)RY, -NRX2S (0) 2NRXRY, -NRXP (0) RY1RY2, -NRXC (0) 0RY1 или Het1, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1_2-алкила и CV 2-алкокси;
Rx и Rxl независимо представляют собой Н или Ci-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -0Р(0) (ОН) 2 и Ci-2-алкокси, или Rx и Rxl вместе представляют собой Сз-б~н-алкилен или С4-5-Н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -О- или -N(RX2)-, или Rxl представляет собой Het1, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-2-алкила и Ci-2-алкокси;
RY, RY1 и RY2 независимо представляют собой С1_6-алкил, С3_7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С^-алкила, галогена, гидрокси, ОР(0)(ОН)2, Ci-2-алкокси, С (О) ОН, С (О) О- (Ci-4-алкила) и -N(Ra)(Rb), и/или где эта группа Het2 замещена одной или несколькими оксогруппами,
или RY представляет собой Н,
или Rx и RY вместе представляют собой С3_6-н-алкилен или С4_5-н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -0-, -S(0)n- или -N(RX2) -;
Ra и Rb независимо представляют собой Н, метил или С (Rc) (Rd) -Ci-з-алкил, где часть Ci-з-алкила последней группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями гидрокси,
или Ra и Rb вместе представляют собой Сз-б~н-алкилен или С4-5-н-алкилен, прерванные между С2 и СЗ посредством -0-, -S(0)m- или -N(RX2) -;
Rc и Rd независимо представляют собой Н или метил; каждая из Rx2 независимо представляет собой Н или Ci-4-алкил; Rlc и R1E независимо представляют собой Н, галоген, циано или метил;
при условии, что по меньшей мере одна из R1A, R1B, Rlc и R1E отличается от Н;
R1D представляет собой триметилсилил, С2-7~алкил, С2-7~ алкенил, С2-7~алкинил, С3-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп являются необязательно замещенными одним
или несколькими заместителями, выбранными из С1-2-алкила, галогена, циано, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2 и С1-2-алкокси;
R2 и R3, вместе с атомами С, с которыми они связаны, формируют конденсированное фенильное или пиридильное кольцо, где последние два кольца являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-з-алкила, С1-3-галогеналкила, циано и галогена,
или одна из R2, a R3 представляет собой Н, галоген, циано, Ci-з-алкил или Ci-з-галогеналкил, а другая независимо представляет собой галоген, циано, Ci-з-алкил или Ci-з-галогеналкил,
или R2 и R3 комбинируют вместе с формированием С3_5-алкилена или С3_5-алкенилена, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-3-алкила, Ci-3-галогеналкила, циано и галогена;
X1 представляет собой N или СН;
L представляет собой прямую связь или С1-2-алкилен; X2 представляет собой CRZ или N; X3 представляет собой CR5b или N;
Rz представляет собой Н, галоген, циано, гидрокси, Ci-з-алкил или Ci-з-алкокси, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогенов;
R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-1CH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a, -Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a, где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e,
-Q3-[Ci-4-алкилен] 0-i-Hetxl, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где группа Hetxl необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила, Ci-3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-4-алкила, где часть С1-4-алкила последней группы необязательно замещена одной или несколькими R6e,
-Q22-[Ci-4-алкилен] 0-1-фенил, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими R6e, и где фенильная группа замещена - [С (О) ] o-i-Ci-4-алкилом, где часть Ci-4-алкила последней группы необязательно замещена одной или
несколькими R6e, и где фенильная группа необязательно дополнительно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила и С1-3-алкокси,
-S (0)pR6b,
- [Ci-4-алкилен] 0-1-СО2Н,
Hetx2, где группа Hetx2 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-з-алкила и Ci-з-алкокси,
-COR6b,
-СН2ОН,
-СН2ОР(О) (ОН)2 или -Q4-P (О) (OR9) (R7) ;
Z независимо в каждом случае представляет собой О, C(0)N(R8) или N (R8) С (О) ;
R5a и R5b независимо представляют собой Ci-3-алкокси или С1-3-алкил, где последние две группы являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогенов, или R5a и R5b независимо представляют собой -N(Re) (Rf) , С2-3-алкинил, Н, циано, -C(0)NH2, гидрокси, галоген или -S (О) 0-2_С1-3-алкил;
R6a представляет собой 0R7a, -S (О) о-2^-7аа/ N(R7b)R7c или С02Н;
R6b представляет собой С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -0Р(0) (0Н)2, Ci-3-алкила, Ci-3-алкокси, -С1-3-aлкилeн-R6e и С02Н,
или R6b представляет собой -Cl-4-aлкилeн-Het3, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила, С1-3-алкокси и - [С (О) ] o-i-Ci-з-алкила, где Ci-3-алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими R6e,
или когда р представляет собой 1 или 2, R6b альтернативно может представлять собой ОН,
или когда р представляет собой 2, R6b альтернативно может представлять собой -N(R7b)R7c или -N (R7b) -С (О) -R7c;
R6e независимо в каждом случае представляет собой галоген, гидрокси, -ОР(0)(ОН)2, Ci-3-алкокси, -N(Rg)(Rh) или -С02Н;
R7a-R7c независимо представляют собой Н или Ci-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов или -С02Н,
или R7a представляет собой Р(0) (ОН)2 или Het3, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Сз-б-циклоалкила, Ci-з-алкокси и - [С (О) ] 0-1_С1-3-алкила, где Ci_3-алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими R6e,
или R7b и/или R7c представляет собой - [Са-алкилен] - [Сь-алкилен] -0R7d,
или R7b и R7c вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 4-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ароматической, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-4-алкила, Ci-4-алкокси и Ci-4-гидроксиалкила;
а и b независимо представляют собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3, где сумма а и b составляет 2, 3 или 4;
R7d представляет собой Н или Ci-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов;
R7aa представляет собой -С (R7d) (R7e) -Ci-3-алкилен-ОН или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогенов или -С02Н;
Q1, Q2, Q22 и Q3 независимо представляют собой -C(0)N(R8)-, -О- или -S (О) 2N (R8)-, или Q1, Q2 и Q22 независимо представляют собой S (О) q;
Q4 представляет собой прямую связь или Ci-3-алкилен; n, m, р и q независимо представляют собой 0, 1 или 2; R6c, R6d, Re, Rf, Rg, Rh и R8 независимо представляют собой H или метил,
или R6c и R6d независимо представляют собой гидроксиметил;
R7 представляет собой Н, гидрокси, Ci-4-алкил, Ci-4-алкокси, Сз-7-циклоалкил или фенил, где последние четыре группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci-3-алкила и Ci-3-алкокси;
R9 представляет собой Н или Ci-4-алкил, где последняя группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогенов или фенилом, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, Ci_3-алкила и Ci-з-алкокси;
Hetxl и Hetx2 независимо представляют собой Hetla или Het3;
Het1 и Hetla в каждом случае независимо представляют собой 5- или б-членную гетероциклическую группу, которая является полностью ароматической, где эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S; и
Het2 и Het3 в каждом случае независимо представляют собой 4-9-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной и является моноциклической или конденсированной или мостиковой бициклической, где эта группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и S;
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
2. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы la, lb или 1с,
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, где R1A-R1E, R2-R4, R5a, R5b, L, X1 и X2 являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 1 или п. 2, где R1A представляет собой С1-2~алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими галогеновыми заместителями, или R1A представляет собой Н.
4. Соединение по любому из п.п. 1-3, где R1B представляет собой -N(H) S (0)2RY1, -N(RXX) S (0)2RY1, -C(0)N(H)RY, - С (0) N (Rxx) RY, -S(0)2N(H)RY, -N(H)C(0)RY, -N (H) С (0) RYY или -N (H) S (0) 2NRXRY.
5. Соединение по любому из п.п. 1-4, где:
Rx представляет собой Н или метил;
Rxx представляет собой -СН2СН2-ОР (0) (0Н)2 или -СН2СН2-ОН; RY и RY1 независимо представляют собой С^-алкил, или RY представляет собой Н,
или Rx и RY вместе представляют собой С4_5-н-алкилен, необязательно прерванный между С2 и СЗ посредством -0- или -N(RX2) -;
RYY представляет собой Ci-з-алкил, замещенный гидрокси или -0Р(0) (ОН)2; и/или
Rx2 представляет собой Н или метил.
6. Соединение по любому из п. п. 1-5, где обе Rlc и R1E представляют собой Н.
7. Соединение по любому из п.п. 1-6, где R1D представляет собой триметилсилил, С3_5-алкил, С3_5-алкинил или Het2, где последние три группы являются необязательно замещенными циано, гидрокси или метокси, и/или где эта группа Het2 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из метила и галогена.
6.
8. Соединение по любому из п.п. 1-7, где R2 и R3, вместе с
атомами С, с которыми они связаны, формируют конденсированное
фенильное кольцо, или обе R2 и R3 представляют собой хлор.
9. Соединение по любому из п.п. 1-8, где:
L представляет собой прямую связь;
X2 представляет собой CRZ; и/или Rz представляет собой Н.
10. Соединение по любому из п.п. 1-9, где:
R4 представляет собой
-Q1- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-i-CH2-Z] !_3-CH2CH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-4-алкилен] -R6a, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси и -N(Rg) (Rh) ,
-Q3-[Ci-4-алкилен] 0-i-Hetxl, где С^-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, -N(Rg) (Rh) и -С02Н, и где группа Hetxl необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci_3-алкила, Ci-з-алкокси, С1_3-гидроксиалкила, С3_5-циклоалкила и С (О) -Ci-з-алкила, где часть Ci-з-алкила последней группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, -N(Rg) (Rh) и -С02Н,
-S (О) i-2R6b,
Hetla, необязательно замещенную метилом или гидрокси,
Het3, необязательно замещенную оксо,
С02Н,
-COR6b или -Р(О) (OR9) (R7) ;
Z независимо в каждом случае представляет собой C(0)NH, NHC(О) или О;
R6a представляет собой C02H, OR7a или N(R7b)R7c; R6b представляет собой
Het2, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, С02Н, гидроксиметила и -CH2CH2-N (Rg) (Rh) ,
Ci-з-алкил (например, метил) ,
или когда р представляет собой 1, R6b альтернативно может представлять собой ОН,
или когда р представляет собой 2, R6b альтернативно может представлять собой -NH2 или -N (Н) -С (О) -Ci-2-алкил;
R6c и R6d независимо представляют собой Н, метил или гидроксиметил;
R7 представляет собой Н, гидрокси, метил, этил или фенил; R7a представляет собой
Het3, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, метила и гидроксиметила или
Н, метил, или Р(0)(0Н)2;
R7b и R7c независимо представляют собой Н или метил,
или R7b представляет собой Н или метил, a R7c представляет собой - [С1_2~алкилен]-CH2-OR7d,
или R7b и R7c, вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 5-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, метила и Ci-2-гидроксиалкила ;
R7d представляет собой Н или Ci-2-алкил;
R9 представляет собой Н или этил;
Q1, Q2 и Q3 независимо представляют собой C(0)NH, S(0)2, S (О) , S (О) 2NR8 или О;
R8 представляет собой Н или метил; и/или
Rg и Rh независимо представляют собой Н или метил
11. Соединение по любому из п. п. 1-10, где R5a и R5b независимо представляют собой Н или Ci-2-алкокси, или R5a представляет собой ОН, галоген, Ci-2-алкил, -N(CH3)2, этинил или циано.
12. Соединение по любому из п.п. 1-11, где:
Hetla представляет собой 5- или б-членную гетероциклическую
группу, которая является полностью ароматической, где эта группа содержит атом N и необязательно содержит один-три дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; и/или
Het2 и Het3 в каждом случае независимо представляют собой 5-8-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной или частично ненасыщенной, где эта группа является моноциклической или является мостиковой бициклической, и где группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N, О и S.
13. Соединение по любому из п.п. 1-12, где:
R1A представляет собой Н или метокси;
R1B представляет собой -N (СН2СН2ОН) S (О) 2СН3,
N[CH2CH2OP (О) (ОН) 2] S (О) 2СН3 -С (О) N (Н)-СН2СН2-ОН, -N (Н) С (О) СН2ОН, -N (Н) С (О) СН2ОР (О) (ОН) 2, -N (Н) S (О) 2СН3 или -C(0)NH2;
R1D представляет собой С4-алкил;
X1 представляет собой СН или N;
X2 представляет собой CRZ;
Rz представляет собой Н;
R4 представляет собой
-Q1- [С (Н) (R6c) -CH2-Z] !_3-CH2CH2-R6a,
-С (О) NH- [СН2СН2СН2-0] - [СН2 (СН2) 0-iCH2-O] 0-i-CH2CH2-R6a,
-Q2-C (R6c) (R6d) - [Ci-4-алкилен] -R6a, где Ci-з-алкиленовая группа необязательно замещена оксо и/или одной или несколькими гидроксигруппами,
Q3-[Ci-4-алкилен] o-i-Het3, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, Ci-з-алкила, метокси, С3-4-циклоалкила, С1-2-гидроксиалкила и -С (О)-Ci-з-алкила, где часть Ci-з-алкила последней группы замещена гидрокси, -N(Rg) (Rh) или -С02Н,
-С (О) ЫН-С1-4-алкилен-Не^а, где Ci-4-алкиленовая группа необязательно замещена С02Н,
-S (О) 1-2СН3,
-S(О)ОН,
-S (0)2NH2,
C02H,
-С(О)-Het3, где группа Het3 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, С02Н, гидроксиметила и -CH2CH2-N (Rg) (Rh) ,
-Р (О) (0-CH2CH3) (R7) или
-Р(0) (ОН) (R7) ;
R5a и R5b независимо представляют собой Н или метокси, или R5a представляет собой метил, гидрокси, этинил, циано, галоген или -N(CH3)2;
R6a представляет собой 0R7a или N(R7b)R7c;
R6c представляет собой Н, метил или гидроксиметил, a R6d представляет собой Н, или обе R6c и R6d представляют собой гидроксиметил;
R7 представляет собой метил;
R7a представляет собой
Het3, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси и гидроксиметила или Н, метил, или Р(0)(0Н)2;
R7b и R7c независимо представляют собой Н или метил, R7b представляет собой Н или метил, a R7c представляет собой -CH2CH2-OR7d,
или R7b и R7c, вместе с атомом N, с которым они связаны, формируют 5-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, и где эта гетероциклическая группа содержит один атом N (атом, с которым связаны R7b и R7c) и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, и где эта гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, оксо и метила;
R7d представляет собой Н или метил;
Q1, Q2 и Q3 независимо представляют собой C(0)NH, S(0)2, S(0), S(0)2NR8 или О; и/или
R8 представляет собой метил; и/или
Het3 представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, которая является полностью насыщенной, где эта группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N, О и S.
14. Соединение по любому из п.п. 1-13, где:
обе R5a и R5b представляют собой Н;
обе R5a и R5b представляют собой метокси; или
R5a представляет собой циано или метокси, a R5b представляет собой Н.
15. Соединение по любому из п.п. 1-14, которое представляет собой соединение, выбранное из списка, содержащего:
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[2-[2-(2-
метоксиэтокси)этокси]этилсульфинил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[2-[2-(2-
метоксиэтокси)этокси]этилсульфонил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-[метил(3-морфолинопропил)сульфамоил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(1-метил-4-пиперидил)этил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-этинил-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил]-2-метоксибензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-[(2S,6R)-2,б-диметилморфолин-4-ил]этил]-2-метоксибензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-[(1R)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-1-метилэтил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-[(1S)-2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-1-метилэтил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]- 2 -метокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(1-метил-4-пиперидил)бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] [2-(3,З-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамид;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-тиоморфолиноэтил)бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] [2-(4-гидрокси-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-метил-2-морфолинопропил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;
4- [[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)этил]-2-метоксибензамид;
5- [[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]пентановую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]бензойную кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N (2-морфолиноэтил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-(2-пиперазин-1-илэтил)бензамид;
3- [2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]этокси]этокси]пропионовую кислоту;
4- [[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-(4-морфолинобутил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этил]-2-метоксибензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-[2-гидроксиэтил(метил)амино]этил]-2-метоксибензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-[2-метоксиэтил(метил)амино]этил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-метил-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-2-метоксибензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(1,4-оксазепан-4-ил)пропил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[(1-метил-4-пиперидил)метил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N [2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамид;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)уксусную кислоту;
4- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)бутановую кислоту;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамид;
(S)-2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионовую кислоту;
3- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропионовую кислоту;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)^-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензолсульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)^-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензолсульфонамид;
4- ( (4- ( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин ил)амино)-2-(диметиламино)бензойную кислоту;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(5-(диметиламино)пентил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4- ( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)этил)-2-метоксибензамид;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
(S)-2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)-3-гидроксипропионовую кислоту;
N- ( (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)сульфонил)пропионамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4- ( (4- (3- (3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)- 2 -метокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4- (3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)- 2 -метокси-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензамид;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4- (3- (3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензамид
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)бензамид;
(S)-2-амино-б-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановую кислоту;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(2-(2-(((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)этокси)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,б-пентагидроксигексил)бензамид;
б- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гексановую кислоту;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-ил) амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)бензамид;
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропокси)пропионовую кислоту;
2- (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этокси)этилдигидрофосфат;
4- ( (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)амино)-4-оксобутановую
кислоту;
3- (3- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)пропанамидо)пропионовую кислоту;
4- ((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(З-оксо-3-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропил)бензамид; N- (5- (трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4- (4- (2-
(диметиламино)этил)пиперазин-1-карбонил)-3,5-
диметоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-(2-(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид;
4- (4- (2- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутановую кислоту;
(S)-2-амино-5-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)пиперазин ил)-5-оксопентановую кислоту;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(1,З-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(З-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)-2,б-диметоксибензамид;
4- ( (4- ( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-( ( (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-3, 4, 5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)бензамид;
2-((5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-( (1-оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)амино)-2-оксоэтилдигидрофосфат ;
(R)-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(1-метилпирролидин-З-ил)бензамид;
(R)-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(З-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-хлорбензойную кислоту;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-этилбензойную кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] гидроксибензойную кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] фторбензойную кислоту;
(2S)-2-амино-З-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]фенил]пропионовую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-[(1R)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] гидрокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] [2- [2- (2-метоксиэтокси)этокси]этил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] [2-(4-фтор-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-Ы-хинуклидин-4-илбензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(хинуклидин-4-илметил)бензамид;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-(З-метокси-4-метилсульфиниланилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
1- [5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-метокси-4-(2-морфолиноэтилсульфонил)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[3-(1-метил-4-пиперидил)пропил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[2-(4-пиперидил)этил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметокси-N-(4-морфолинобутил)бензамид;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1R)-1-метил-З-морфолинопропил]бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-З-морфолинопропил]бензамид;
2- [5-трет-бутил-2-метокси-3-[[4-[[2-[З-метокси-4-[2-(1-оксо-1,4-тиазинан-4-ил)этилкарбамоил]анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]карбамоиламино]-N-
метилсульфониланилино]этилдигидрофосфат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фосфиновую кислоту;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фосфоновую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксибензолсульфиновую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] (трифторметокси)бензойную кислоту;
б-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксипиридин-3-карбоновую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] 2,б-диметилбензойную кислоту;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-( морфолинопропил)сульфонил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2,б-диметокси-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-морфолинопропил)бензамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-( тетразол-5-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)^-метокси-Ы-метил-Ы-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бензолсульфонамид;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)этил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-(2-(пиперидин-4-ил)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин-ил) амино)-2-метоксибензолсульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-гидрокси-Ы-(3-морфолинопропил)бензамид;
4- ( (4- ( (4- (3-(3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-(2 оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1 ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
5- (трет-бутил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-( (З-метокси-4-( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензамид;
4- (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)морфолин-4-оксид;
7- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гептановую кислоту;
2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этилдигидрофосфат;
4- ( (4- ( (4- (3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)-2,б-диметоксибензамид;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)-2,б-диметоксибензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(З-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)-2-метоксибензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-N-(2-(диметиламино)этил)-2,б-диметоксибензамид;
N- (5- (трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4-( (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этил)сульфонил)-3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2 метоксифенил)метансульфонамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-3-(2-гидроксиацетамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2 метокси-N-(2-(1-оксидотиоморфолино)этил)бензамид;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метокси-Ы-((2S,3S,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)бензамид;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфиновую кислоту;
(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (4-( (З-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)сульфонил)-3-
метоксифенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2 метоксифенил)метансульфонамид;
диметоксибензамидо)этокси)этокси)этилдигидрофосфат;
4- ( (4- ( (4- (3- (5-(трет-бутил)-3-(N-(2-
гидроксиэтил)метилсульфонамидо)-2-метоксифенил)уреидо)нафтален-
1- ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-N-(2-(1-
оксидотиоморфолино)этил)бензамид;
5- (трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-( (2-( (З-метокси-4-( (2- (1-
оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)бензойную кислоту;
диэтил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)фосфонат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]этоксифосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(этил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]этилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(фенил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фенилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-
2- ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-[метил(метилсульфонил)амино]фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-(метилкарбамоил)фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метилфенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилфенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-этоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] этоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]пиримидин-2-ил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфинат;
[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] хлорфенил]метилфосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-(диметиламино)фенил)(метил)фосфинат;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил)(метил)фосфиновую кислоту;
этил-(4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[З-трет-бутил-5-(метансульфонамидо)фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(трифторметил)бензойную кислоту;
(2R)-2-амино-З-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пропионовую кислоту;
(2S)-2-амино-З-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пропионовую кислоту;
(2R)-2-амино-4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутановую кислоту;
(2S)-2-амино-4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутановую кислоту;
(2R)-2-амино-5-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановую кислоту;
(2S)-2-амино-5-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]пентановую кислоту;
(2R)-2-амино-б-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гексановую кислоту;
(2R)-2-амино-7-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гептановую кислоту;
(2S)-2-амино-7-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гептановую кислоту;
(2S)-б-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]-2-(метиламино)гексановую кислоту;
(2S)-б-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]-2-(диметиламино)гексановую кислоту;
(2R)-2-амино-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-5-оксопентановую кислоту;
(2S)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановую кислоту;
5-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксипиридин-2-карбоновую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилсульфанилбензойную кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилсульфинилбензойную кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метилсульфонилбензойную кислоту;
2-[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксифенил]уксусную кислоту;
2-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2 метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксибензоил]амино]бутокси]уксусную кислоту;
2- [4- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2 метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксибензоил]амино]бутиламино]уксусную кислоту;
3- [3- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2 метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксибензоил]амино]пропиламино]пропионовую кислоту;
4- [2- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2 метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксибензоил]амино]этиламино]бутановую кислоту;
(2S)-2-амино-З-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]метил]фенил]пропионовую кислоту;
метоксибензоил]амино]метил]фенил]пропионовую кислоту;
(2R)-2-амино-З-[4-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]фенил]пропионовую кислоту;
(4S)-4-амино-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-5-оксопентановую кислоту;
(3S)-З-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановую кислоту;
(2S)-2-амино-б-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-б-оксогексановую кислоту;
(2R)-2-амино-б-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-б-оксогексановую кислоту;
(2S)-5- [4-[2-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-2-(метиламино)-5 оксопентановую кислоту; и
(2S)-5- [4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
16. Соединение по любому из п. п. 1-15, при условии, что соединение не представляет собой 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п. 1-16, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное, в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
18. Комбинированный продукт, содержащий
(A) соединение по любому из п. п. 1-16, или его
фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное
производное и
(B) другое терапевтическое средство,
где каждый из компонентов (А) и (В) формулируют в смеси с
фармацевтически приемлемыми вспомогательным средством,
разбавителем или носителем.
19. Применение соединения по любому из п.п. 1-16, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного в лекарственном средстве.
20. Применение соединения по любому из п.п. 1-16, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного или фармацевтической композиции по п. 17, или комбинированного продукта по п. 18, для лечения или профилактики воспалительного заболевания.
21. Применение по п. 20, где воспалительное заболевание выбрано из списка, включающего муковисцидоз (кистозный фиброз), легочную гипертензию, саркоидоз легких, идиопатический легочный фиброз, COPD (включая хронический бронхит и эмфизему), астму, астму детей, атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит или псориаз, аллергический ринит, ринит, синусит, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, сухой
19.
кератоконъюнктивит (синдром сухих глаз или ксерофтальмию), глаукому, диабетическую ретинопатию, отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), сухую и/или влажную формы возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), послеоперационное воспаление при катаракте, увеит (включая передний, задний и панувеит), трансплантат роговицы и отторжение трансплантата лимбальных клеток, глютензависимую энтеропатию (целиакию), эозинофильный эзофагит, кишечную реакцию "трансплантат против хозяина", болезнь Крона и язвенный колит.
22. Применение по п. 2 0 или п. 21, где воспалительное заболевание представляет собой увеит, сухой кератоконъюнктивит (синдром сухих глаз или ксерофтальмию), болезнь Крона или язвенный колит.
23. Применение по п. 2 0 или п. 21, где воспалительное заболевание представляет собой астму или COPD.
24. Применение
соединения по любому из п.п. 1-16, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного или
фармацевтической композиции по п. 17, или комбинированного продукта по п. 18,
для получения лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительного заболевания, как определено в любом из п.п. 20-23 .
25. Способ лечения или профилактики воспалительного
заболевания, как определено в любом из п.п. 20-23, включающий
введение индивидууму эффективного количества
соединения по в любому из п.п. 1-16, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного или
фармацевтической композиции по п. 17, или комбинированного продукта по в п. 18.
N=C=0 11.
N-Z
II!
где один из Z1 и Z2 представляет собой структурный компонент формулы IV
R1D
R1\ J\ ,R1E
а другой из Z1 и Z2 представляет собой структурный компонент формулы V,
где R1A-R1E, R2-R4, R5a, L и X1-X3 являются такими, как определено в любом из пп. 1-16;
(b) реакцию соединения формулы На,
Z ОН
где Z1 является таким, как определено выше, с подходящим формирующим азиды средством,
где за этой реакцией без выделения следует термическая перегруппировка промежуточного соединения ацилазида (формулы Z1-C(0)-N3) с получением in situ соединения формулы II, которое затем подвергают реакции с соединением формулы III, как определено выше;
LG1
lib
где LG1 представляет собой уходящую группу, a Z1 является таким, как определено выше, с соединением формулы III, как определено выше;
(d) реакцию соединения формулы VI,
где LG2 представляет собой уходящую группу, a R1A-R1E, R2, R3 и X1 являются такими, как определено в любом из пп. 1-16, с соединением формулы VII,
где R4, R5a, L, X2 и X3 являются такими, как определено в любом из пп. 1-16;
(e) для соединений формулы I, в которых R4 представляет
собой
-S (О) !_2- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a, -S (О) 1-2-С (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a, -S (О) i-2R6b,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как указано в п. 1,
окисление соответствующего соединения формулы I, в котором, соответственно, R4 представляет собой
-S- [С (R6c) (R6d) - (СН2) 0-iCH2-Z] i_i2-CH2 (СН2) 0-iCH2-R6a,
-S-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6a,
-S-R6b,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как указано в п. 1, где R6a-R6d являются такими, как определено в любом из пп. 1-16;
(f) для соединений формулы I, в которых R4 представляет
собой
_Qia_NR8_ [с (R6c) (R6d) _ (СН2) 0_lCH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6a, -Q2a-NR8-C (R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен]-R6a или
-Q3a-NR8- [Ci-4-алкилен] 0-i-Het3,
где Ci-5-алкиленовая группа и группа Het3 являются необязательно замещенными, как указано в п. 1, и где Qla, Q2a и Q3a представляют С(О) или S(0)2, реакцию соединения формулы Vila,
где Qx представляет собой - [Ci-4-алкилен] o-i-C (О) OR4' или -S(0)2-LG2, R4' представляет собой Н или Ci-4-алкильную группу, R1A-R1E, R2, R3, R5a, L и X1-X3 являются такими, как определено в любом из п.п. 1-16, и LG2 является таой, как определено выше, с соединением формулы формулы VIlb, VIIc или VIId,
HNR8-[C(R6c) (R6d) - (СН2) 0-1CH2-Z] 1-12-СН2 (СН2) 0-iCH2-R6al Vllb
HNR8-C(R6c) (R6d) - [Ci-5-алкилен] -R6al или VIIc
HNR8-[Ci-4-алкилен] 0-1-Het3 VHd
где Ci-5-алкиленовая группа и группа Het3 являются необязательно замещенными, как указано в п. 1, где R6al имеет такое же определение, как и R6a, за исключением того, что С02Н присутствует только в защищенной форме, и где R6a, R6c, R6d, R8 и Het3 являются такими, как определено в любом из п.п. 1-16;
(д) для соединений формулы I, в которых R4 представляет собой -S (О) 2-N (R7b) R7c, реакцию соединения формулы Vila, как определено выше, в котором Qx представляет собой -S(0)2-LG2, с соединением формулы HN(R7b)R7c, где R7b и R7c являются такими, как определено в п. 1;
(h) для соединений формулы I, в которых R1 представляет собой -C(0)NRxRY, реакцию соединения формулы Vile,
где R1A, Rlc, R1D, R1E, R2-R4, R5a, L и XLX3 являются такими, как определено в любом из п.п. 1-16, a Rx' представляет собой Н или Ci-4-алкил, с соединением формулы VHf,
Н-N VI If
где Rx и RY являются такими, как определено в любом из пп.
1- 16;
(i) для соединений формулы I, в которых
R1A представляет собой Ci-6-алкокси, Ci-б-алкил, С2-б-алкенил, С2-б~алкинил, где последние четыре группы замещены -ОР(О) (ОН) 2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С^-алкила, галогена, гидрокси, и С1_2~алкокси,
Rx и/или Rxl представляет собой С1_6-алкил, замещенный ОР(О)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и CV
2- алкокси,
RY, RY1 и/или RY2 независимо представляют собой С1_6-алкил, С3_ 7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп замещены -ОР(О)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С^-алкила, галогена, гидрокси, С1_2-алкокси, С (О) ОН, С (О) О- (С^-алкила) и -N(Ra) (Rb) , и где группа Het2 необязательно дополнительно замещена одной или несколькими оксогруппами,
R1D представляет собой С2-7~алкил, С2-7~алкенил, С2-7~алкинил, Сз-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп замещены -ОР(О)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещены одним
или несколькими заместителями, выбранными из Ci-2-алкила, галогена, циано, гидрокси и Ci-2-алкокси; R4 представляет собой -СН20Р(0)(0Н)2,
R6b представляет собой Ci-s-алкил, С3-8-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп замещены -ОР(О)(ОН)2 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Ci-3-алкила, Ci_ з-алкокси, -С1-3-алкилен^6е и С02Н,
R6e представляет собой -ОР(О) (ОН)2 или
R7a представляет собой Р(О) (ОН)2,
реакцию гидроксигруппы на соответствующем соединении формулы I, в котором, соответственно,
R1A представляет собой С1_6-алкокси, С1_6-алкил, С2-б_алкенил, С2-б_алкинил, где последние четыре группы замещены гидрокси и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С^-алкила, галогена, гидрокси, и С1_2-алкокси,
Rx и/или Rxl представляет собой С1_6-алкил, замещенный гидрокси и необязательно дополнительно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и CV 2-алкокси,
RY, RY1 и/или RY2 независимо представляют собой С1_6-алкил, С3_ 7-циклоалкил, фенил, бензил, Het1 или Het2, где последние шесть групп замещены гидрокси и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-2-алкила, галогена, гидрокси, Ci-2-алкокси, С (О) ОН, С (О) О-(Ci-4-алкила) и -N(Ra) (Rb) , и где группа Het2 необязательно дополнительно замещена одной или несколькими оксогруппами,
R1D представляет собой С2-7~алкил, С2-7~алкенил, С2-7~алкинил, Сз-7-циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние семь групп замещены гидрокси и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Ci-2-алкила, галогена, циано, гидрокси и С1-2~алкокси;
R4 представляет собой -СН2ОН,
R6b представляет собой Ci-s-алкил, С3-8_Циклоалкил, фенил, Het1 или Het2, где последние пять групп замещены гидрокси и
необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Ci-3-алкила, Ci_ з-алкокси, -С1-3-алкилен-К6е и С02Н,
R6e представляет собой гидрокси или
R7a представляет собой Н,
с ди-трет-бутилом или дибензилди(Ci-4-алкил)фосфоамидитом с последующей реакцией с окислителем, а затем удалением трет-бутильной или бензильной защитных группы; или
(j) снятие защиты защищенного производного соединения формулы I, где защищенное производное несет защитную группу на атоме О или N соединения формулы I.
27. Соединение:
(a) формулы III, как определено в п. 2 6, где Z2 представляет
собой структурный фрагмент формулы V, как определено в п. 2 6,
или соль или защищенное производное указанного соединения
формулы III; или
(b) формулы Vila, как определено в п. 26, где Qx
представляет собой - [С^-алкилен] 0-i-C (О) О-С^-алкил, или соль
или защищенное производное указанного соединения формулы Vila.
28. Соединение:
(a) формулы III или его соль или защищенное производное, по п. 27, где указанное соединение или защищенное производное представляет собой
метил-4-( (4-( (4-аминонафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат или
метил-4-((4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат; или
(b) формулы Vila или его соль или защищенное производное, по п. 27, где указанное соединение представляет собой метил-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоат.
Полагают, что МАР-киназа р38 играет основную роль во множестве сигнальных путей, которые вовлечены в инициацию и
Полагают, что МАР-киназа р38 играет основную роль во множестве сигнальных путей, которые вовлечены в инициацию и
(19)
Полагают, что МАР-киназа р38 играет основную роль во множестве сигнальных путей, которые вовлечены в инициацию и
Полагают, что МАР-киназа р38 играет основную роль во множестве сигнальных путей, которые вовлечены в инициацию и
(19)
Полагают, что МАР-киназа р38 играет основную роль во множестве сигнальных путей, которые вовлечены в инициацию и
Полагают, что МАР-киназа р38 играет основную роль во множестве сигнальных путей, которые вовлечены в инициацию и
(19)
пациентов. Она была достаточно тяжелой, чтобы привести к отказу от клинических испытаний множества исследуемых соединений, включая все соединения, конкретно указанные выше.
пациентов. Она была достаточно тяжелой, чтобы привести к отказу от клинических испытаний множества исследуемых соединений, включая все соединения, конкретно указанные выше.
ответ, возникающий вследствие обуславливаемых вирусами инфекций верхних дыхательных путей (URTI), который имеет особое значение в увеличении заболеваемости, ассоциированной с астмой и COPD.
ответ, возникающий вследствие обуславливаемых вирусами инфекций верхних дыхательных путей (URTI), который имеет особое значение в увеличении заболеваемости, ассоциированной с астмой и COPD.
приводя к накоплению киназы семейства Syk, ZAP-70. Исследования на животных показали, что нокаут ZAP-7 0 приводит к фенотипу SCID
приводя к накоплению киназы семейства Syk, ZAP-70. Исследования на животных показали, что нокаут ZAP-7 0 приводит к фенотипу SCID
- Br. J. Pharmacol. (2015, 172, 3805-3816).
- Br. J. Pharmacol. (2015, 172, 3805-3816).
или R1A и R1B вместе представляют собой а структурный фрагмент, выбранный из следующего
или R1A и R1B вместе представляют собой а структурный фрагмент, выбранный из следующего
гидрокси, оксо, Ci-4-алкила, Ci-4-алкокси и Ci-4-гидроксиалкила;
гидрокси, оксо, Ci-4-алкила, Ci-4-алкокси и Ci-4-гидроксиалкила;
или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное,
или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное,
которые можно указать, включают, например, соединения формулы I, которые являются изотопно-обогащенными или мечеными одним или несколькими атомами, такими как дейтерий или т.п.
которые можно указать, включают, например, соединения формулы I, которые являются изотопно-обогащенными или мечеными одним или несколькими атомами, такими как дейтерий или т.п.
галогена, гидрокси, оксо, Ci-3-алкила, Ci-3-алкокси и С1-3-
гидроксиалкила,
C02H) ;
Р(0) (0Н)2;
(u) R7b и R7c независимо представляют собой Н или Ci-3-алкил (например, этил или, в отдельных случаях, метил), необязательно
и/или одной или несколькими R6e, тогда:
обе R7b и R7c представляют собой Н или, в отдельных случаях, R7b и/или R7c представляет собой - [Са-алкилен] - [Сь-алкилен] -
и/или одной или несколькими R6e, тогда:
обе R7b и R7c представляют собой Н или, в отдельных случаях, R7b и/или R7c представляет собой - [Са-алкилен] - [Сь-алкилен] -
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а,
Варианты осуществления изобретения, которые можно указать, включают варианты осуществления изобретения, в которых соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а,
гидроксигруппами,
Q3-[Ci-4-алкилен] o-i-Het3, где группа Het3 необязательно
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(2-морфолиноэтокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(2-морфолиноэтокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(3-морфолинопропокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(3-морфолинопропокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамида;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3 [[2-[З-метокси-4-[метил(2-морфолиноэтил)сульфамоил]анилино]-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3 [[2-[З-метокси-4-[метил(2-морфолиноэтил)сульфамоил]анилино]-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевины;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-(1-пиперидил)этил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-(1-пиперидил)этил]бензамида;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]бензамида;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-метил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-метил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамида;
2-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]этокси]этокси]этилдигидрофосфата;
2-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]этокси]этокси]этилдигидрофосфата;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 (диметиламино)бензойной кислоты;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 (диметиламино)бензойной кислоты;
(S)-1- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(S)-1- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-N-(2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)этил)-2-метоксибензамида;
ил)амино)-N-(2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)этил)-2-метоксибензамида;
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамида;
ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,б-диметокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-хлорбензойной кислоты;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-хлорбензойной кислоты;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 этилбензойной кислоты;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 этилбензойной кислоты;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-хинуклидин-4-илбензамида;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-хинуклидин-4-илбензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(хинуклидин-4-илметил)бензамида;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-(хинуклидин-4-илметил)бензамида;
метилсульфониланилино]этилдигидрофосфата;
метилсульфониланилино]этилдигидрофосфата;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксифенил]фосфиновой кислоты;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксифенил]фосфиновой кислоты;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-морфолинопропил)бензамида;
4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2,б-диметокси-N-(3-морфолинопропил)бензамида;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
N-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)метансульфонамид;
7- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гептановой кислоты;
7- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)гептановой кислоты;
2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксибензамидо)этилдигидрофосфата;
2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксибензамидо)этилдигидрофосфата;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфиновой кислоты;
(4- ( (4- ( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2 ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфиновой кислоты;
(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((4-((3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)сульфонил)-3-
(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((4-((3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропил)сульфонил)-3-
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фенилфосфиновой кислоты;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фенилфосфиновой кислоты;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфинат;
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-хлорфенил)(метил)фосфинат;
[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-хлорфенил]метилфосфиновой кислоты;
[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-хлорфенил]метилфосфиновой кислоты;
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-5-оксопентановой кислоты;
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-5-оксопентановой кислоты;
(2S)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
(2S)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
3- [3- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]
метоксибензоил]амино]пропиламино]пропионовой кислоты;
3- [3- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]
метоксибензоил]амино]пропиламино]пропионовой кислоты;
4- [2- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]этиламино]бутановой кислоты;
4- [2- [ [4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]этиламино]бутановой кислоты;
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-б-оксогексановой кислоты;
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-б-оксогексановой кислоты;
(2S) -5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
(2S) -5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[ 5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентола) или бенетамина (N-бензил-2-фенэтиламина) (например, натриевые или аммонийные соли).
(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентола) или бенетамина (N-бензил-2-фенэтиламина) (например, натриевые или аммонийные соли).
Конкретные гидрохлориды, которые можно указать, включают гидрохлориды следующих соединений:
Конкретные гидрохлориды, которые можно указать, включают гидрохлориды следующих соединений:
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-фторбензойная кислота.
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-фторбензойная кислота.
Конкретные дигидрохлориды, которые можно указать, включают дигидрохлориды следующих соединений:
Конкретные дигидрохлориды, которые можно указать, включают дигидрохлориды следующих соединений:
2-((5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((2-
2-((5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(3-(4-((2-((З-метокси-4-((2-
(1-оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)амино)-2-оксоэтилдигидрофосфат ;
(1-оксидотиоморфолино)этил)карбамоил)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)фенил)амино)-2-оксоэтилдигидрофосфат ;
метоксифенил]фосфиновую кислоту;
метоксифенил]фосфиновую кислоту;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фосфоновую кислоту;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]фосфоновую кислоту;
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-[метил(метилсульфонил)амино]фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-2-метокси-3-[метил(метилсульфонил)амино]фенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксифенил]метилфосфиновую
кислоту;
кислоту;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]
(диметиламино)фенил]метилфосфиновую кислоту;
(диметиламино)фенил]метилфосфиновую кислоту;
или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное (например, ее гидрохлорид, натриевую, кальциевую, магниевую или аммонийную соль).
или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное (например, ее гидрохлорид, натриевую, кальциевую, магниевую или аммонийную соль).
Соединение 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
Соединение 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
Таким образом, этот аспект изобретения включает фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I, 1а или
Таким образом, этот аспект изобретения включает фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I, 1а или
фармацевтического состава, т.е. фармацевтического состава, адаптированного для местного применения).
фармацевтического состава, т.е. фармацевтического состава, адаптированного для местного применения).
соединения формулы I, la или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного или
соединения формулы I, la или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного или
соединения формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного или
соединения формулы I, 1а или lb, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или изотопного производного или
фармацевтического состава или комбинированного продукта, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению,
фармацевтического состава или комбинированного продукта, как определено по отношению к аспектам (а) или (Ь) по изобретению,
ретробульбарного, субконъюнктивального, субтенонового, местного
ретробульбарного, субконъюнктивального, субтенонового, местного
В одном из вариантов осуществления соединение по настоящему изобретению предоставлено в тонкоизмельченном сухом порошковом составе, например, дополнительно содержащем лактозу подходящего
В одном из вариантов осуществления соединение по настоящему изобретению предоставлено в тонкоизмельченном сухом порошковом составе, например, дополнительно содержащем лактозу подходящего
Композиции, вводимые по настоящему изобретению, также могут содержать различные другие ингредиенты, включая в качестве неограничивающих примеров, средства придания тоничности, буферы,
Композиции, вводимые по настоящему изобретению, также могут содержать различные другие ингредиенты, включая в качестве неограничивающих примеров, средства придания тоничности, буферы,
(ii) поверхностно-активное вещество (например, полиоксил 4 0
стеарат) присутствует от 1 до 10% масс./масс, (например, от 2 до
(ii) поверхностно-активное вещество (например, полиоксил 4 0
стеарат) присутствует от 1 до 10% масс./масс, (например, от 2 до
Как правило, офтальмологические продукты для местного применения помещают в форму для нескольких доз. Таким образом, для предотвращения микробного загрязнения при применении
Как правило, офтальмологические продукты для местного применения помещают в форму для нескольких доз. Таким образом, для предотвращения микробного загрязнения при применении
Например, для лечения нарушений дыхательной системы (таких как COPD или астма) другое терапевтическое средство представляет
Например, для лечения нарушений дыхательной системы (таких как COPD или астма) другое терапевтическое средство представляет
собой один или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
собой один или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
тиотимидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-
тиотимидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-(3'-> 5')-2'-дезокси-Р-тиоцитидилил-
(таких как болезнь Крона или язвенный колит) другое
(таких как болезнь Крона или язвенный колит) другое
терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
терапевтическое средство может представлять собой, например, одно или несколько средств, выбранных из списка, содержащего:
- агонисты глюкокортикоидов (например, мапракорат);
- агонисты глюкокортикоидов (например, мапракорат);
иммуносупрессоры (например, циклоспорин, воклоспорин, азатиоприн, метотрексат, мофетил микофенолата или такролимус);
иммуносупрессоры (например, циклоспорин, воклоспорин, азатиоприн, метотрексат, мофетил микофенолата или такролимус);
кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон, ацетонид триамцинолона, дифлупреднат или ацетонид флуоцинолона);
кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон, ацетонид триамцинолона, дифлупреднат или ацетонид флуоцинолона);
- ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071). Применения в медицине
- ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071). Применения в медицине
Соединения по изобретению можно использовать в качестве монотерапии воспалительных заболеваний или в способах комбинированного лечения таких заболеваний.
Соединения по изобретению можно использовать в качестве монотерапии воспалительных заболеваний или в способах комбинированного лечения таких заболеваний.
(синдром сухих глаз, также известный как ксерофтальмия), увеит (включая передний, задний и панувеит), трансплантат роговицы и отторжение трансплантата лимбальных клеток; и
(синдром сухих глаз, также известный как ксерофтальмия), увеит (включая передний, задний и панувеит), трансплантат роговицы и отторжение трансплантата лимбальных клеток; и
(синдром сухих глаз, также известный как ксерофтальмия), увеит (включая передний, задний и панувеит), трансплантат роговицы и отторжение трансплантата лимбальных клеток; и
(синдром сухих глаз, также известный как ксерофтальмия), увеит (включая передний, задний и панувеит), трансплантат роговицы и отторжение трансплантата лимбальных клеток; и
(синдром сухих глаз, также известный как ксерофтальмия), увеит (включая передний, задний и панувеит), трансплантат роговицы и отторжение трансплантата лимбальных клеток; и
(синдром сухих глаз, также известный как ксерофтальмия), увеит (включая передний, задний и панувеит), трансплантат роговицы и отторжение трансплантата лимбальных клеток; и
R5a, Rib, L и Xz являются такими, как определено выше в настоящем
R5a, Rib, L и Xz являются такими, как определено выше в настоящем
R5a, Rib, L и Xz являются такими, как определено выше в настоящем
представляют собой С (О) или S(0)2, реакцию соединения формулы Vila,
представляют собой С (О) или S(0)2, реакцию соединения формулы Vila,
представляют собой С (О) или S(0)2, реакцию соединения формулы Vila,
представляют собой С (О) или S(0)2, реакцию соединения формулы Vila,
представляют собой С (О) или S(0)2, реакцию соединения формулы Vila,
представляют собой С (О) или S(0)2, реакцию соединения формулы Vila,
атом О защищен бензильной группой, где эту бензильную группу можно удалять посредством гидрирования, например, в присутствии палладиевого катализатора (такого как Pd/C);
Схема 1
100
Схема 1
100
Схема 1
101
получения соединений формулы I (см. способ (f) выше) и других соединений формулы III (см., например, схему 1 выше), например, посредством реакции соединения XIlib,
101
получения соединений формулы I (см. способ (f) выше) и других соединений формулы III (см., например, схему 1 выше), например, посредством реакции соединения XIlib,
Соединения формулы VII, в которых L представляет собой прямую связь, можно получать в соответствии или аналогично
Соединения формулы VII, в которых L представляет собой прямую связь, можно получать в соответствии или аналогично
102
способам, известным специалистам в данной области, например, как описано ниже.
(i) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет
102
способам, известным специалистам в данной области, например, как описано ниже.
(i) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет
103
(b) выше) и/или посредством снятия защиты R6al, когда эта группа представляет собой С (О) O-Ci-4-алкил.
(ii) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет
103
(b) выше) и/или посредством снятия защиты R6al, когда эта группа представляет собой С (О) O-Ci-4-алкил.
(ii) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, реакцией соединения формулы XVII,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, реакцией соединения формулы XVII,
104
104
104
104
104
104
104
104
104
104
105
105
106
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
106
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением N02 до NH2,
или,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, реакцией соединения формулы XXIV,
где Ci-5-алкиленовая группа необязательно замещена, как описано выше, реакцией соединения формулы XXIV,
107
107
XXV
XXV
108
108
109
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением NO2 до NH2,
109
когда FG1 представляет собой NH-PG2, удалением защитной группы PG2,
когда FG1 представляет собой N02, восстановлением NO2 до NH2,
110
(ха) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -СН2-Р(О) (OR9) (R7) , реакцией соединения формулы ХХа,
110
(ха) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -СН2-Р(О) (OR9) (R7) , реакцией соединения формулы ХХа,
110
(ха) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -СН2-Р(О) (OR9) (R7) , реакцией соединения формулы ХХа,
110
(ха) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -СН2-Р(О) (OR9) (R7) , реакцией соединения формулы ХХа,
110
(ха) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -СН2-Р(О) (OR9) (R7) , реакцией соединения формулы ХХа,
110
(ха) Для соединений формулы VII, в которых R4 представляет собой -СН2-Р(О) (OR9) (R7) , реакцией соединения формулы ХХа,
Ill
Ill
или,
или,
112
112
114
CH2CN, можно получать посредством реакции соединения формулы XXVII,
114
CH2CN, можно получать посредством реакции соединения формулы XXVII,
114
CH2CN, можно получать посредством реакции соединения формулы XXVII,
114
CH2CN, можно получать посредством реакции соединения формулы XXVII,
115
115
116
присутствии инертного в отношении этой реакции органического растворителя.
116
присутствии инертного в отношении этой реакции органического растворителя.
117
алкил) или -S(0)2-LG2), или к его соли или защищенному производному; и
117
алкил) или -S(0)2-LG2), или к его соли или защищенному производному; и
118
118
Специалистам в данной области понятно, что соединения формулы III, в которых Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, могут являться защищенными по ключевой группе NH2
Специалистам в данной области понятно, что соединения формулы III, в которых Z2 представляет собой структурный фрагмент формулы V, могут являться защищенными по ключевой группе NH2
119
119
Аспекты изобретения, описываемые в настоящем документе (например, указанные выше соединения, комбинации, способы и
Аспекты изобретения, описываемые в настоящем документе (например, указанные выше соединения, комбинации, способы и
120
120
- демонстрировать свойства, которые особенно подходят для
местного/локального введения (например, после
- демонстрировать свойства, которые особенно подходят для
местного/локального введения (например, после
121
121
демонстрировать небольшую или не демонстрировать гигроскопичность в твердом состоянии.
демонстрировать небольшую или не демонстрировать гигроскопичность в твердом состоянии.
122
Экспериментальные способы Общие способы
122
Экспериментальные способы Общие способы
123
123
Способ 1
трет-бутил-(4-( (2-хлорпиридин- 4 -ил)окси)нафтален-1-
Способ 1
трет-бутил-(4-( (2-хлорпиридин- 4 -ил)окси)нафтален-1-
125
124
(iii) Метил-4-( (4-( (4-аминонафталин-1-ил)окси)пиридин-2-
ил)амино)-2-метоксибензоат
127
127
128
получением указанного в заголовке соединения (3 60 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
128
получением указанного в заголовке соединения (3 60 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
129
получением указанного в заголовке соединения (30 г) в виде свободной кислоты в виде бледно-розового твердого вещества.
129
получением указанного в заголовке соединения (30 г) в виде свободной кислоты в виде бледно-розового твердого вещества.
130
130
метоксифенил)карбамат
Фенил-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-
метоксифенил)карбамат
Фенил-(5-(трет-бутил)-З-карбамоил-2-
131
131
133
продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая
132
133
продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая
132
133
продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая
132
133
продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая
134
133
продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Gilson, кислая
134
135
135
(Waters, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка
(Waters, кислая (0,1% муравьиная кислота), кислая, колонка
136
136
(с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н) , 8,28 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,14 (д, 1Н) , 7,84 (д, 1Н) , 7, 74-7, 70 (м, 1Н) , 7, 64-7, 60 (м, 1Н) , 7,43 (д,
(с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н) , 8,28 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,14 (д, 1Н) , 7,84 (д, 1Н) , 7, 74-7, 70 (м, 1Н) , 7, 64-7, 60 (м, 1Н) , 7,43 (д,
137
1Н) , 7, 04-7, 02 (м, 2H) , 6,94 (дд, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 569/571 (М+Н)+ (ES+) ; 567/569 (М-Н)"
137
1Н) , 7, 04-7, 02 (м, 2H) , 6,94 (дд, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,10 (с, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 569/571 (М+Н)+ (ES+) ; 567/569 (М-Н)"
138
(iv) N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (З-циано-4-(2-(2-(2-
138
(iv) N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-( (2-( (З-циано-4-(2-(2-(2-
Масса/заряд при LCMS 813 (М+Н)+ (ES+) ; 811 (М-Н)" (ES-) Пример 9
Масса/заряд при LCMS 813 (М+Н)+ (ES+) ; 811 (М-Н)" (ES-) Пример 9
139
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-циано-4-(2-
139
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-циано-4-(2-
морфолиноэтокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-
ил)карбамат
морфолиноэтокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-
ил)карбамат
139
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-циано-4-(2-
139
N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-((З-циано-4-(2-
морфолиноэтокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-
ил)карбамат
морфолиноэтокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)окси)нафтален-1-
ил)карбамат
140
140
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 146
(метилсульфонамидо)фенил)карбамата (см. пример l(iv) выше; 146
141
141
145
144
Пример 12
147
Масса/заряд при LCMS 364 (М+Н)+ (ES+)
147
Масса/заряд при LCMS 364 (М+Н)+ (ES+)
148
75% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (б мг) в виде почти белого твердого вещества.
148
75% MeCN в воде) с получением указанного в заголовке соединения (б мг) в виде почти белого твердого вещества.
4-аьшно-2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-
морфолинопропил)бензолсульфонамид
4-аьшно-2-метокси-Ы-метил-Ы-(3-
морфолинопропил)бензолсульфонамид
149
149
150
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+) , 289 (М+2Н)2+ (ES+) ; 576 (М-Н)- (ES-) , чистота 89%
150
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+) , 289 (М+2Н)2+ (ES+) ; 576 (М-Н)- (ES-) , чистота 89%
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
150
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+) , 289 (М+2Н)2+ (ES+) ; 576 (М-Н)- (ES-) , чистота 89%
150
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+) , 289 (М+2Н)2+ (ES+) ; 576 (М-Н)- (ES-) , чистота 89%
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
150
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+) , 289 (М+2Н)2+ (ES+) ; 576 (М-Н)- (ES-) , чистота 89%
150
Масса/заряд при LCMS 578 (М+Н)+ (ES+) , 289 (М+2Н)2+ (ES+) ; 576 (М-Н)- (ES-) , чистота 89%
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
151
151
(i) 2-6poM-N-(2-морфолиноэтил)-4-нитробензамид
(i) 2-6poM-N-(2-морфолиноэтил)-4-нитробензамид
152
152
(iii) 4-амино-Ы- (2-морфолиноэтил) -2-
((триизопропилсилил)этинил)бензамид
(iii) 4-амино-Ы- (2-морфолиноэтил) -2-
((триизопропилсилил)этинил)бензамид
153
Смесь продукта после этапа (ii) выше (1,72 г, 3,74 ммоль), порошка Fe (2 г, 35,8 ммоль) и NH4C1 (100 мг, 1,869 ммоль) в EtOH
153
Смесь продукта после этапа (ii) выше (1,72 г, 3,74 ммоль), порошка Fe (2 г, 35,8 ммоль) и NH4C1 (100 мг, 1,869 ммоль) в EtOH
154
3, 76-3, 74 (м, 4Н) , 3, 65-3, 60 (м, 2Н) , 2, 68-2, 52 (м, 6Н) , 1,60 (с, 9Н), 1,18-1,16 (м, 21Н).
Масса/заряд при LCMS 764 (М+Н)+ (ES+)
154
3, 76-3, 74 (м, 4Н) , 3, 65-3, 60 (м, 2Н) , 2, 68-2, 52 (м, 6Н) , 1,60 (с, 9Н), 1,18-1,16 (м, 21Н).
Масса/заряд при LCMS 764 (М+Н)+ (ES+)
155
(MgSO,}) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% MeOH/DCM), затем посредством препаративной ВЭЖХ
155
(MgSO,}) , фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-5% MeOH/DCM), затем посредством препаративной ВЭЖХ
157
(b) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
156
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамид
159
159
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,17 (д,
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,40 (с, 1Н) , 9,28 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,17 (д,
160
160
1Н) , 3,07 (с, ЗН) , 2,61-2,63 (м, 2Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,04 (т,
2Н) , 1,78-1,81 (м, 2Н) , 1,52 (к, 2Н) , 1,26 (с, 9Н) .
1Н) , 3,07 (с, ЗН) , 2,61-2,63 (м, 2Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,04 (т,
2Н) , 1,78-1,81 (м, 2Н) , 1,52 (к, 2Н) , 1,26 (с, 9Н) .
161
Масса/заряд при LCMS 796 (М+Н)+ (ES+)
161
Масса/заряд при LCMS 796 (М+Н)+ (ES+)
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамид
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)этил]-2-метоксибензамид
162
162
165
164
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид
165
166
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид
165
166
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид
165
166
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид
165
166
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид
165
166
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метокси-N-[(1S)-1-метил-2-морфолиноэтил]бензамид
167
167
1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,66 (д, 1Н) ,
1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н) , 7,03 (с, 1Н) , 6,66 (д, 1Н) ,
168
6,16 (с, 1Н) , 4,37 (т, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,50 (к, 2Н) , 2Н в Н20, 3,10 (с, ЗН) , 2, 37-2, 44 (м, 12Н) , 1,27 (с, 9Н)
Масса/заряд при LCMS 855 (М+Н)+ (ES+)
168
6,16 (с, 1Н) , 4,37 (т, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , 3,50 (к, 2Н) , 2Н в Н20, 3,10 (с, ЗН) , 2, 37-2, 44 (м, 12Н) , 1,27 (с, 9Н)
Масса/заряд при LCMS 855 (М+Н)+ (ES+)
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
Масса/заряд при LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
(ас)
169
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
(ас)
169
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2,б-диметокси-N-(2-морфолиноэтил)бензамид
170
о, р f"'
170
о, р f"'
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
170
о, р f"'
170
о, р f"'
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
170
о, р f"'
170
о, р f"'
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
170
о, р f"'
170
о, р f"'
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
170
о, р f"'
170
о, р f"'
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) ,
171
171
LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
LCMS 826 (М+Н)+ (ES+)
172
(aj) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
172
(aj) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
173
i j.
173
i j.
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
173
i j.
173
i j.
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
173
i j.
173
i j.
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
173
i j.
173
i j.
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
173
i j.
173
i j.
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
173
i j.
173
i j.
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
9,41 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,77 (с, 1Н) , 9,16 (ушир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) ,
174
174
175
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+) ; 421 (М+2Н)2+ (ES+)
(aq) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
175
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+) ; 421 (М+2Н)2+ (ES+)
(aq) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
176
176
Y ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,39 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н),
Y ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,39 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н),
177
8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н) , 7, 75-7, 66 (м, 1Н) , 7, 65-7, 52 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,92 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3,13
177
8,12 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н) , 7, 75-7, 66 (м, 1Н) , 7, 65-7, 52 (м, 1Н) , 7,39 (д, 1Н) , 7,03 (д, 1Н) , 6,92 (с, 2Н) , 6,61 (дд, 1Н) , 6,12 (д, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,61 (с, 6Н) , 3,13
178
2Н) , 6,84 (д, 1Н, основной ротамер), 6,79 (д, 1Н, минорный ротамер), 6,26 (д, 1Н) , 4,33 (дд, 1Н, основной ротамер), 4,04
178
2Н) , 6,84 (д, 1Н, основной ротамер), 6,79 (д, 1Н, минорный ротамер), 6,26 (д, 1Н) , 4,33 (дд, 1Н, основной ротамер), 4,04
6,25 (д, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,48 (к, 2Н), 3,10 (с,
ЗН), 2Н в Н20, 1,27 (с, 9Н).
6,25 (д, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,48 (к, 2Н), 3,10 (с,
ЗН), 2Н в Н20, 1,27 (с, 9Н).
179
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 771 (М+Н)+ (ES+)
(az) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
179
Масса/заряд при LCMS (гидрохлорида) 771 (М+Н)+ (ES+)
(az) 4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензолсульфонамид
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метокси-Ы-метил-Ы-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензолсульфонамид
180
180
(м, 1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д,
(м, 1Н) , 7,56 (д, 1Н) , 7,40 (д, 1Н) , 7,22 (дд, 1Н) , 7,03 (д,
181
181
2, 58-2, 64 (м, 2Н) , 2,34-2,51 (м, 9Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0,97 (д,
6Н) .
2, 58-2, 64 (м, 2Н) , 2,34-2,51 (м, 9Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0,97 (д,
6Н) .
181
181
2, 58-2, 64 (м, 2Н) , 2,34-2,51 (м, 9Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0,97 (д,
6Н) .
2, 58-2, 64 (м, 2Н) , 2,34-2,51 (м, 9Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0,97 (д,
6Н) .
181
181
2, 58-2, 64 (м, 2Н) , 2,34-2,51 (м, 9Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0,97 (д,
6Н) .
2, 58-2, 64 (м, 2Н) , 2,34-2,51 (м, 9Н) , 1,27 (с, 9Н) , 0,97 (д,
6Н) .
182
Масса/заряд при LCMS 853 (М+Н)+ (ES+)
182
Масса/заряд при LCMS 853 (М+Н)+ (ES+)
Масса/заряд при LCMS 839 (М+Н)+ (ES+)
Масса/заряд при LCMS 839 (М+Н)+ (ES+)
(Ы)
183
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(Ы)
183
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
184
184
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,25 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,16-8,19 (м, 2Н) ,
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,39 (с, 1Н) , 9,25 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,16-8,19 (м, 2Н) ,
185
185
Масса/заряд при LCMS 743 (М+Н)+ (ES+)
Масса/заряд при LCMS 743 (М+Н)+ (ES+)
185
185
Масса/заряд при LCMS 743 (М+Н)+ (ES+)
Масса/заряд при LCMS 743 (М+Н)+ (ES+)
185
185
Масса/заряд при LCMS 743 (М+Н)+ (ES+)
Масса/заряд при LCMS 743 (М+Н)+ (ES+)
186
(bo)
4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-
186
(bo)
4-((4-((4-(3-(3-(трет-бутил)-5-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-(диметиламино)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бензамид
187
187
188
188
188
188
188
188
188
188
188
188
189
189
190
190
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,79 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н) , 7,71-7,67 (д, 1Н) ,
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,79 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,48 (д, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,85 (д, 1Н) , 7,71-7,67 (д, 1Н) ,
191
191
2, 79-2, 68 (м, 2Н) , 2,12 (с, ЗН) , 1, 85-1, 72 (м, 2Н) , 1,71-1,59
(м, 2Н), 1,47-1,32 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,19-1,04 (м, 2Н).
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
2, 79-2, 68 (м, 2Н) , 2,12 (с, ЗН) , 1, 85-1, 72 (м, 2Н) , 1,71-1,59
(м, 2Н), 1,47-1,32 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н), 1,19-1,04 (м, 2Н).
Масса/заряд при LCMS 840 (М+Н)+ (ES+)
192
(cb) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
192
(cb) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
192
(cb) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
192
(cb) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
192
(cb) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
192
(cb) 3-(3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
193
193
7,71-7,67 (м, 1Н) , 7, 62-7, 58 (м, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,36 (д,
7,71-7,67 (м, 1Н) , 7, 62-7, 58 (м, 1Н) , 7,55 (д, 1Н) , 7,36 (д,
194
194
Масса/заряд при LCMS 860 (М+Н)+ (ES+) ; 858 (М-Н)" (ES-)
Масса/заряд при LCMS 860 (М+Н)+ (ES+) ; 858 (М-Н)" (ES-)
195
195
195
195
195
195
195
195
195
195
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
196
(ск) 4-(4-(2-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
197
ил)амино)-N-(1,З-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)-2-метоксибензамид
197
ил)амино)-N-(1,З-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)-2-метоксибензамид
197
ил)амино)-N-(1,З-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)-2-метоксибензамид
197
ил)амино)-N-(1,З-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)-2-метоксибензамид
198
198
7, 59-7, 63 (м, 2H) , 7,40 (д, IH) , 7,22 (дд, IH) , 7,03 (д, IH) ,
7, 59-7, 63 (м, 2H) , 7,40 (д, IH) , 7,22 (дд, IH) , 7,03 (д, IH) ,
199
200
(ct) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
203
(b) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
202
205
(к) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
205
(к) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
207
(t) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
206
207
(t) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
206
207
(t) 4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-
206
209
209
214
Пример 21
214
Пример 21
215
Масса/заряд при LCMS 293 (М+Н)+ (ES+)
215
Масса/заряд при LCMS 293 (М+Н)+ (ES+)
216
Масса/заряд при LCMS 825 (М+Н)+ (ES+) ; 413 (М+2Н)2+ (ES+) Пример 22
216
Масса/заряд при LCMS 825 (М+Н)+ (ES+) ; 413 (М+2Н)2+ (ES+) Пример 22
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 6, 74 (с, 2Н) , 6,66 (с, 1Н) , 3,91 (с, 6Н) , 1, 53 (с, 9Н) .
гЕ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 6, 74 (с, 2Н) , 6,66 (с, 1Н) , 3,91 (с, 6Н) , 1, 53 (с, 9Н) .
217
217
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 150 мг, 0,264 ммоль), продукта после
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида (см. пример 8(i) выше; 150 мг, 0,264 ммоль), продукта после
218
218
Трет-бутил-(3,5-диметокси-4-((3-
морфолинопропил)карбамоил)фенил)карбамат
Трет-бутил-(3,5-диметокси-4-((3-
морфолинопропил)карбамоил)фенил)карбамат
219
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2, 6-
219
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2, 6-
220
Добавляли DMF (2 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С
220
Добавляли DMF (2 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 8 5°С
б, 75
ммоль),
предкатализатор
2-метоксибензонитрил
б, 75
ммоль),
предкатализатор
2-метоксибензонитрил
221
221
224
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (162 мг) в виде бледно-желтого масла.
224
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (162 мг) в виде бледно-желтого масла.
1.26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 889 (М+Н)+ (ES+)
1.26 (с, 9Н).
Масса/заряд при LCMS 889 (М+Н)+ (ES+)
225
Пример 2 б
225
Пример 2 б
3,36 6Н) , -0,30
226
6,66 (дд, IH) , 6,16 (д, IH) , 3,89 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 55-2, 64 (м, 4Н) , 2, 30-2, 45 (м,
3,36 6Н) , -0,30
226
6,66 (дд, IH) , 6,16 (д, IH) , 3,89 (с, ЗН) , 3,81 (с, ЗН) , (к, 2Н) , 3,10 (с, ЗН) , 2, 55-2, 64 (м, 4Н) , 2, 30-2, 45 (м,
227
(ii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
227
(ii) 4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
228
Смесь N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-
228
Смесь N-(5-(трет-бутил)-3-(3-(4-((2-хлорпиримидин-4-
229
(i) Метил-2-(бензилокси)-4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-
229
(i) Метил-2-(бензилокси)-4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-
231
230
хроматографии на устройстве Companion (колонка 40 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (332 мг) в виде бледно-розового клейкого твердого вещества.
233
Масса/заряд при LCMS 670 (М+Н)+ (ES+) Пример 31
233
Масса/заряд при LCMS 670 (М+Н)+ (ES+) Пример 31
234
давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (110 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 217 (М+Н)+ (ES+)
234
давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (110 мг) в виде желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 217 (М+Н)+ (ES+)
235
235
235
235
235
235
236
236
238
238
(Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с
(Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19x50 мм, 20-50% MeCN в воде) с
239
получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде белого твердого вещества.
239
получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде белого твердого вещества.
240
получением указанного в подзаголовке соединения (12 0 мг) в виде белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 841 (М+Н)+ (ES+)
240
получением указанного в подзаголовке соединения (12 0 мг) в виде белого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 841 (М+Н)+ (ES+)
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)фосфат
ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензамидо)этил)фосфат
241
241
242
242
диметоксибензойной кислоты (см. пример 22(H) выше; 200 мг, 0,673 ммоль), 2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этанола (150 мг, 1,005
диметоксибензойной кислоты (см. пример 22(H) выше; 200 мг, 0,673 ммоль), 2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этанола (150 мг, 1,005
243
243
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
ил)окси)нафтален-1-ил)уреидо)-2-метоксифенил)метансульфонамида
244
244
245
245
ил)этил)карбамоил)-3,5-диметоксифенил)карбамат
ил)этил)карбамоил)-3,5-диметоксифенил)карбамат
245
245
ил)этил)карбамоил)-3,5-диметоксифенил)карбамат
ил)этил)карбамоил)-3,5-диметоксифенил)карбамат
245
245
ил)этил)карбамоил)-3,5-диметоксифенил)карбамат
ил)этил)карбамоил)-3,5-диметоксифенил)карбамат
246
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2, 6-
246
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2, 6-
247
247
(22 мг, 0,163 ммоль) и основания Хунига (120 мкл, 0,687 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (80 мг,
(22 мг, 0,163 ммоль) и основания Хунига (120 мкл, 0,687 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (80 мг,
249
248
(Varian, основная (0,1% бикарбонат аммония), основная, колонка
251
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7, 83 (дд, 1Н) , 7,69 (д, 1Н) , 7,45 (д, 1Н) , 7, 35-7, 25 (м, 5Н) , 4,47 (с, 2Н) , 3,94 (с, ЗН) , 3,68 (т, 2Н), 3,58-3,52 (м, 8Н), 3,23 (т, 2Н).
251
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7, 83 (дд, 1Н) , 7,69 (д, 1Н) , 7,45 (д, 1Н) , 7, 35-7, 25 (м, 5Н) , 4,47 (с, 2Н) , 3,94 (с, ЗН) , 3,68 (т, 2Н), 3,58-3,52 (м, 8Н), 3,23 (т, 2Н).
253
252
Масса/заряд при LCMS 343 (М+Н)+ (ES+) ; 341 (М-Н)" (ES-)
253
252
Масса/заряд при LCMS 343 (М+Н)+ (ES+) ; 341 (М-Н)" (ES-)
253
252
Масса/заряд при LCMS 343 (М+Н)+ (ES+) ; 341 (М-Н)" (ES-)
253
252
Масса/заряд при LCMS 343 (М+Н)+ (ES+) ; 341 (М-Н)" (ES-)
253
252
Масса/заряд при LCMS 343 (М+Н)+ (ES+) ; 341 (М-Н)" (ES-)
255
255
257
Масса/заряд при LCMS 260 (М+Н)+ (ES+) Способ 2
256
259
(v) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
259
(v) Этил- (4- ( (4- ( (4- (3- (5- (трет-бутил) -2-метокси-З-
260
THF (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г) .
260
THF (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г) .
1Н ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,78 (ушир. с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,16-8,08 (м,
1Н ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,78 (ушир. с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,16-8,08 (м,
260
THF (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г) .
260
THF (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г) .
1Н ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,78 (ушир. с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,16-8,08 (м,
1Н ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,78 (ушир. с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,16-8,08 (м,
260
THF (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г) .
260
THF (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г) .
1Н ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,78 (ушир. с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,16-8,08 (м,
1Н ЯМР (аммонийной соли; 400 МГц, DMSO-d6) 5 9,78 (ушир. с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,33 (д, 1Н) , 8,16-8,08 (м,
261
262
мл) с элюцией указанного в заголовке соединения в виде натриевой соли.
нитрофенил)сульфонил)метил)пропан-1,3-диол
261
262
мл) с элюцией указанного в заголовке соединения в виде натриевой соли.
нитрофенил)сульфонил)метил)пропан-1,3-диол
261
262
мл) с элюцией указанного в заголовке соединения в виде натриевой соли.
нитрофенил)сульфонил)метил)пропан-1,3-диол
264
элюирует при 8%) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг) в виде бесцветного порошка.
264
элюирует при 8%) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг) в виде бесцветного порошка.
(ii) Бензил-4-амино-2,6-диметоксибензоат
(ii) Бензил-4-амино-2,6-диметоксибензоат
265
265
267
нагревали при 8 5°С в течение 2 часов, затем разделяли между EtOAc
267
нагревали при 8 5°С в течение 2 часов, затем разделяли между EtOAc
268
Способ 1
268
Способ 1
Путь 1
Путь 1
269
269
В раствор продукта после этапа (i) выше (230 мг, 0,164 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (500 мкл, 6,49 ммоль) и смесь
В раствор продукта после этапа (i) выше (230 мг, 0,164 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (500 мкл, 6,49 ммоль) и смесь
270
270
273
273
273
273
273
273
273
273
275
275
275
275
275
275
276
подзаголовке соединения (549 мг) в виде воскообразного коричневого твердого вещества.
276
подзаголовке соединения (549 мг) в виде воскообразного коричневого твердого вещества.
277
заполняя азотом. Добавляли DMF (3 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С
277
заполняя азотом. Добавляли DMF (3 мл) и перемешиваемую суспензию 3 раза дегазировали при пониженном давлении, заполняя азотом. Затем реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 85°С
ммоль) в THF (10 мл) при 65°С (температура блока) добавляли
ммоль) в THF (10 мл) при 65°С (температура блока) добавляли
278
278
279
280
с получением указанного в подзаголовке соединения (0,92 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
282
IH) , 3,65 (с, ЗН) , 3, 60-3, 50 (м, 1Н) , 1, 82-1, 70 (м, 2Н) , 1,02 (тд, ЗН), 0,81 (дтд, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 478 (М+Н)+ (ES+)
282
IH) , 3,65 (с, ЗН) , 3, 60-3, 50 (м, 1Н) , 1, 82-1, 70 (м, 2Н) , 1,02 (тд, ЗН), 0,81 (дтд, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 478 (М+Н)+ (ES+)
283
283
284
284
284
284
284
284
284
284
285
286
(д, IH) , 7,27 (дт, IH) , 6,65 (дд, IH) , 6,13 (д, IH) , 3,97-3,81 (м, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 1,52 (с, 9Н), 1,23 (т, ЗН).
Масса/заряд при LCMS 627 (М+Н)+ (ES+)
288
288
291
290
Пример 58
293
293
298
элюировал при 98%) с получением указанного в подзаголовке соединения (3 63 мг) в виде желтой камеди.
298
элюировал при 98%) с получением указанного в подзаголовке соединения (3 63 мг) в виде желтой камеди.
299
продукт элюировал при 6%) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,54 г) в виде красного твердого вещества.
299
продукт элюировал при 6%) с получением указанного в подзаголовке соединения (0,54 г) в виде красного твердого вещества.
ммоль) в 2-Me-THF (2,5 мл) при 75°С добавляли триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов.
ммоль) в 2-Me-THF (2,5 мл) при 75°С добавляли триэтиламин (10 мкл, 0,072 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов.
300
300
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,49 (с, 1Н) , 9,17 (с, 2Н) , 8,97 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,16-8,07 (м, 2Н) ,
гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 9,49 (с, 1Н) , 9,17 (с, 2Н) , 8,97 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 8,18 (д, 1Н) , 8,16-8,07 (м, 2Н) ,
301
302
Масса/заряд при LCMS 565 (М+Н)+ (ES+)
304
обращенной фазой (колонка 12 г, 25-100% MeCN/вода 0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).
304
обращенной фазой (колонка 12 г, 25-100% MeCN/вода 0,1% муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).
305
305
307
308
часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры,
310
устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (196 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
310
устройстве Companion (колонка 12 г, 1-5% МеОН в DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения (196 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
311
получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 775 (М+Н)+ (ES+)
311
получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масса/заряд при LCMS 775 (М+Н)+ (ES+)
7.83 (дд, 1Н) , 7, 74-7, 47 (м, 4Н) , 7,35 (д, 1Н) , 7,19 (д, 1Н) ,
7.83 (дд, 1Н) , 7, 74-7, 47 (м, 4Н) , 7,35 (д, 1Н) , 7,19 (д, 1Н) ,
312
312
312
312
312
312
313
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (190 мг) в виде коричневого масла.
313
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (190 мг) в виде коричневого масла.
314
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (172 мг) в виде бледно-коричневой пены.
314
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения (172 мг) в виде бледно-коричневой пены.
315
315
1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 7,06 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,81 (д, 1Н) ,
1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 7,06 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 6,81 (д, 1Н) ,
316
316
317
317
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(трифторметил)бензойная кислота
метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(трифторметил)бензойная кислота
318
318
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
319
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутановая кислота
319
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]бутановая кислота
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
320
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гептановая кислота
320
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-метоксибензоил]амино]гептановая кислота
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
321
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
321
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
322
322
323
324
(у) (2S)-2-амино-З-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил
326
(af) (2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
326
(af) (2S)-5-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-
описываемыми в настоящем документе, определяют посредством FRET
описываемыми в настоящем документе, определяют посредством FRET
327
с использованием синтетических пептидов, меченных донорными и акцепторными флуорофорами (Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK) .
327
с использованием синтетических пептидов, меченных донорными и акцепторными флуорофорами (Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK) .
328
328
331
330
человека, высевают в 9б-луночный планшет (24 часа) и
333
Tween (100 мкл) в течение 1 часа клетки инкубируют с антителами к антителам к ICAM-1 человека (50 мкл; Cell Signalling Technology, Danvers, MA) в PBS с 1% BSA в течение ночи при 4°С.
333
Tween (100 мкл) в течение 1 часа клетки инкубируют с антителами к антителам к ICAM-1 человека (50 мкл; Cell Signalling Technology, Danvers, MA) в PBS с 1% BSA в течение ночи при 4°С.
334
334
335
336
соединением или DMSO в течение 2 часов, а затем их снова добавляют после отмывки вируса.
338
338
341
относительно высвобождения цитокинов, определяемого для контроля DMSO (100%).
340
343
ингибирования накопления нейтрофилов рассчитывают относительно обработки носителем.
343
ингибирования накопления нейтрофилов рассчитывают относительно обработки носителем.
(iv) Индуцированный TNBS колит у мышей
(iv) Индуцированный TNBS колит у мышей
344
344
345
346
и хранят при -8 0°С до последующего анализа цитокинов посредством DuoSet ELISA R &D.
348
348
348
348
349
349
351
352
Таблица 2. Ингибирование высвобождения цитокинов в стимулированных клетках (анализы (Ь), (с) и (d) выше).
354
354
356
356
Растворимость соединений по изобретению в FaSSCoF при рН 6,5 определяют с использованием модификации ранее опубликованного способа (Vertzoni, М., et al. Pharm. Res. 2010,
Растворимость соединений по изобретению в FaSSCoF при рН 6,5 определяют с использованием модификации ранее опубликованного способа (Vertzoni, М., et al. Pharm. Res. 2010,
357
27, 2187-2196) . Вместо используемого в исходном способе экстракта солей желчных кислот (который более недоступен) в модифицированном способе используют смесь таурохолата натрия
357
27, 2187-2196) . Вместо используемого в исходном способе экстракта солей желчных кислот (который более недоступен) в модифицированном способе используют смесь таурохолата натрия
358
358
361
360
Исследования острого раздражения/разъедания глаз
363
363
365
365
Тестируемый раствор нагревали до 60°С с перемешиванием и в моменты времени 5 и 24 часа отбирали аликвоты объемом 50 мкл для
Тестируемый раствор нагревали до 60°С с перемешиванием и в моменты времени 5 и 24 часа отбирали аликвоты объемом 50 мкл для
Збб
анализа ВЭЖХ. Во всех случаях использовали инъекции по 5 мкл и образцы анализировали в двух повторениях.
Збб
анализа ВЭЖХ. Во всех случаях использовали инъекции по 5 мкл и образцы анализировали в двух повторениях.
367
367
379
380
-S (О) 2NH-C (О) -С1-2-алкилом, Hetla,
Het3, необязательно замещенную оксо,
382
382
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(2-морфолиноэтокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(2-морфолиноэтокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
383
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(3-морфолинопропокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
383
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-[З-циано-4-(3-морфолинопропокси)анилино]-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамид;
4- [ [4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-N-[2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)этил]-2-метоксибензамид;
384
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамид;
384
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-морфолино-2-оксоэтил)бензамид;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3 [[2-[З-метокси-4-[метил(2-морфолиноэтил)сульфамоил]анилино]-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3 [[2-[З-метокси-4-[метил(2-морфолиноэтил)сульфамоил]анилино]-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
385
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-(1-пиперидил)этил]бензамид;
385
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[2-(1-пиперидил)этил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]бензамид;
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]бензамид;
386
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-метил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
386
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метокси-Ы-метил-Ы-(2-морфолиноэтил)бензамид;
2-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]этокси]этокси]этилдигидрофосфат;
2-[2-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2 метоксибензоил]амино]этокси]этокси]этилдигидрофосфат;
387
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(диметиламино)бензойную кислоту;
387
4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-(диметиламино)бензойную кислоту;
(S)-1- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(S)-1- (4-( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту;
388
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту;
388
4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиримидин ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту;
389
389
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-
390
ил)амино)-2-метокси-Ы-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)бензамид;
390
ил)амино)-2-метокси-Ы-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-б-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)бензамид;
391
3- (3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
391
3- (3-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-
392
392
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-(дифторметокси)бензойную кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-(дифторметокси)бензойную кислоту;
393
б-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксипиридин-3-карбоновую кислоту;
393
б-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метоксипиридин-3-карбоновую кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-хинуклидин-4-илэтил)бензамид;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] метокси-N-(2-хинуклидин-4-илэтил)бензамид;
394
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-(З-метокси-4-метилсульфониланилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
394
1-[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]-3-[4-[[2-(З-метокси-4-метилсульфониланилино)-4-пиридил]окси]-1-нафтил]мочевину;
395
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] 2,б-диметоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
395
[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] 2,б-диметоксифенил]метилфосфиновую кислоту;
396
396
397
397
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] 2,б-диметоксибензойную кислоту;
4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] 2,б-диметоксибензойную кислоту;
398
2- (2- (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-
398
2- (2- (2- (4- ( (4-( (4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2,6-
399
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
399
этил-(4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилкарбамоил)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксифенил)(метил)фосфинат;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] (диметиламино)фенил]метилфосфиновую кислоту;
[4- [ [4- [ [4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино] (диметиламино)фенил]метилфосфиновую кислоту;
400
этил-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил(метил)фосфинат;
400
этил-4-((4-((4-(3-(5-(трет-бутил)-2-метокси-З-(метилсульфонамидо)фенил)уреидо)нафтален-1-ил)окси)пиридин-2-ил)амино)-2-метоксибензил(метил)фосфинат;
401
401
(2R)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
(2R)-2-амино-4-[4-[2-[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
402
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановую кислоту;
402
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-4-оксобутановую кислоту;
(2R)-2-амино-З-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
(2R)-2-амино-З-[4-[[[4-[[4-[[4-[[5-трет-бутил-З-(метансульфонамидо)-2-метоксифенил]карбамоиламино]-1-
403
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
403
нафтил]окси]-2-пиридил]амино]-2-
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино) оксопентановую кислоту,
метоксибензоил]амино]этил]пиперазин-1-ил]-2-(диметиламино) оксопентановую кислоту,
404
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
404
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или изотопное производное.
405
405
26. Способ получения соединения формулы I, включающий:
(а) реакцию соединения формулы II,
26. Способ получения соединения формулы I, включающий:
(а) реакцию соединения формулы II,
406
с соединением формулы III, Н.
406
с соединением формулы III, Н.
(c) реакцию соединения формулы lib,
(c) реакцию соединения формулы lib,
406
с соединением формулы III, Н.
406
с соединением формулы III, Н.
(c) реакцию соединения формулы lib,
(c) реакцию соединения формулы lib,
406
с соединением формулы III, Н.
406
с соединением формулы III, Н.
(c) реакцию соединения формулы lib,
(c) реакцию соединения формулы lib,
407
407
411
411
По доверенности
По доверенности
|
