(57) Реферат / Формула:
Предложены способы получения соединений и фармацевтических композиций для лечения вирусных инфекций Filoviridae. Предложенные соединения, композиции и способы являются особенно подходящими для применения для лечения инфекций, вызываемых вирусом Марбург, вирусом Эбола и вирусом Cuevavirus.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201790630 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.11.30
(22) Дата подачи заявки 2015.10.29
(51) Int. Cl.
A61K31/00 (2006.01) A61K31/53 (2006.01) A61K31/675 (2006.01) A61K31/685 (2006.01) C07H1/00 (2006.01) C07H1/02 (2006.01) C07H11/00 (2006.01) C07H15/18 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01)
(54) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ РИБОЗИДОВ
(31) 62/072,331; 62/105,619
(32) 2014.10.29; 2015.01.20
(33) US
(86) PCT/US2015/057932
(87) WO 2016/069825 2016.05.06
(71) Заявитель:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Акст Стивен Дональд, Бадалов Павел Робертович, Брак Катриен, Кампана Сильвио, Щемелинин Андрей, Дорфлер Эдвард, Фрик Морин Мэй, Гао Дэтянь, Хойманн Ларс В., Хоан Бриттани, Лью Виллард, Милбёрн Роберт Рональд, Невилл Шон Тимоти, Росс Брюс, Руден Эрик, Скотт Роберт Уильям, Сигель Дастин, Стивенс Эндрю К., Тадеуш Кларисса, Виейра Тьяго, Уолтман Эндрю В., Ван Сянхун, Уиткомб Марк Чарльз, Вулф Лидия, Юй Чиа-Юнь (US)
(57) Предложены способы получения соединений и фармацевтических композиций для лечения вирусных инфекций Предложенные соединения, композиции и способы являются особенно подходящими для применения для лечения инфекций, вызываемых вирусом Марбург, вирусом Эбола и вирусом
(74)
Представитель: Нилова М.И. (RU)
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ РИБОЗИДОВ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение в целом относится к способам и соединениям для лечения вирусных инфекций Filoviridae, в частности к способам и нуклеозидам для лечения вируса Эбола, вируса Марбург и вируса Cuevavirus.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Филовирусы (например, вирус Эбола (EBOV) и вирус Марбург (MARV)) относятся к числу наиболее смертоносных и вредоносных вирусов. Они вызывают тяжелые, зачастую смертельные вирусные геморрагические лихорадки у людей и отличных от человека приматов (например, нечеловекообразных обезьян, горилл и шимпанзе). Филовирусы вызывают особенную обеспокоенность как возможное биологическое оружие, поскольку они обладают потенциалом к распылению и могут быть использованы в виде аэрозоля в военных целях.
[0003] Инкубационный период для филовирусной инфекции составляет от 2 до 21 дня. Начало болезни является острым и характеризуется высокой температурой, головными болями, болями в суставах и мышцах, болью в горле, утомляемостью, диареей, рвотой и болью в животе. У некоторых пациентов могут наблюдаться сыпь, покраснение глаз, икота и внутреннее и наружное кровотечение. В течение одной недели после инфицирования вирусом большинство пациентов испытывают боли в груди и полиорганную недостаточность, впадают в шоковое состояние и умирают. У некоторых пациентов перед смертью также возникают слепота и обширное кровотечение.
[0004] Filoviridae представляет собой семейство РНК-вирусов. Установлено существование двух представителей семейства Filoviridae: EBOV и MARV. Также установлено существование двух основных патогенных типов вируса семейства Filoviridae: Ebolavirus (вирус Эбола, эболавирус) и MARV. Обнаружен один вариант MARV и пять видов эболавируса: эболавирус Заир (также называемый вирусом Эбола,
EBOV), эболавирус Судан, эболавирус леса Таи, эболавирус Бундибугио и эболавирус Рестон. Точное происхождение, районы распространения и естественная среда обитания Filoviridae неизвестны. Однако на основе имеющихся данных и природы сходных вирусов предполагают, что вирусы семейства Filoviridae являются зоонозными (то есть переносятся животными) и обычно живут в животном-хозяине, имеющем свое происхождение с африканского континента.
[0005] В течение более 30 лет с эболавирусами связывают периодические вспышки геморрагической лихорадки в Центральной Африке, которые вызывают тяжелое заболевание у инфицированных пациентов. Показатели смертности во время таких вспышек варьировались от 50% в случае эболавируса вида Судан (SEBOV) вплоть до 90% в случае эболавируса вида Заир (EBOV, ZEBOV) (Sanchez et al, Filoviridae: Marburg and Ebola Viruses // Fields Virology (eds. Knipe, D M. & Howley, P.M.) 1409-1448 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia)). Вспышка в конце 2007 года в Уганде, по-видимому, вызванная новыми видами эболавируса, привела к смертности, составившей примерно 25% (Towner et al, PLoS Pathog., 4: el000212 (2008)). ZEBOV также уничтожил популяции диких человекообразных обезьян в том же регионе Африки (Walsh et al., Nature, 422:611-614 (2003)).
[0006] Предотвращение и лечение филовирусных инфекций, включая эболавирусы (то есть EBOV), сопровождается множеством проблем. Фактически, не существует вакцин или методов постконтактного лечения, подходящих для предотвращения или борьбы с инфекциями EBOV. Вместо этого пациенты получают лишь поддерживающую терапию, то есть поддержание водно-солевого баланса, кислород, поддержание кровяного давления и лечение любых вторичных инфекций.
[0007] Ввиду важности новых терапевтических средств для лечения инфекций Filoviridae необходимы новые эффективные способы получения рибозидов, рибозидфосфатов и пролекарств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы V:
Формула (V).
Способ получения соединения формулы V включает получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, галогенсилан, соединение формулы VI:
Формула (VII),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V, где каждая PG независимо представляет собой гидроксизащитную группу, в качестве альтернативы две группы PG при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R10 представляет собой Н или силильную группу, и R19 представляет собой Н, С1-С8 алкил, фенил или замещенный фенил.
[0009] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ
получения соединения формулы V-a или V-b:
Rb6 ORb
Формула (V-a),
Способ получения соединения формулы V-a или формулы V-b включает получение реакционной смеси, содержащей депротонирующий агент, силилирующий агент, связывающий агент, добавку, соединение формулы VI-a:
.О.
R О
RbO OR
Формула (VI-a),
и соединение формулы VII:
Формула (VII),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V-a или формулы V-b, где каждый Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу, в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R10 представляет собой Н или силильную группу, и R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
[0010] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы XI:
Формула (XI),
где Rc представляет собой Н или гидроксизащитную группу, или два Rc при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, и R19 представляет собой Н или Ci-Cs алкил.
[ООН] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Х1-а:
NH2
BnO
Впб OBn Формула (XI-a),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей цианирующий агент, кислоту Льюиса, кислоту Бренстеда, растворитель и соединение формулы V или V-b:
Формула (V-a),
RbO ORb Формула (V-b),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы XI, где Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу, в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2, R10 представляет собой Н или силильную группу, и R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
Нб ОН Формула (Х1-Ь),
[0012] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Х1-Ь:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей кислоту Льюиса, основание, растворитель, фильтрующий агент и соединение формулы Х1-а
Формула (Х1-а),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы Х1-Ь.
[0013] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Х1-с:
Формула (Х1-с),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей растворитель, реагент и соединение формулы Х1-Ь
Формула (Х1-Ь),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы Х1-с.
[0014] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы VIII:
Формула (VIII),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, ненуклеофильное основание, соединение формулы IX:
Формула (IX),
Rf-0 R\6lRe2
и соединение формулы X:
Формула (X),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н или PG, каждая группа PG представляет собой гидроксизащитную группу, или обе группы PG объединены с получением -C(R19)2-, каждый Rel и Re2 независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил или бензил, Rf представляет собой Н, Ci-С8 алкил, бензил, Сз-Сб циклоалкил или -СН2-(Сз-Сб) циклоалкил, R19 представляет собой Н, С1-С8 алкил, фенил или замещенный фенил, и LG представляет собой уходящую группу.
[0015] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы VIII:
Формула (VIII),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, ненуклеофильное основание, соединение формулы ГХ-а:
NH2
Формула (ГХ-а),
и соединение формулы X:
Rf-0
je1
Формула (X),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы VIII, где Ra независимо представляет собой Н или гидроксизащитную группу, или два Ra при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R35 независимо представляет собой Н или гидроксизащитную группу, или два R35 при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R19 представляет собой Н или С1-С8 алкил, каждый Rel и Re2 независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил или бензил, Rf представляет собой Н, Ci-Cs алкил, бензил, Сз-Сб циклоалкил или -СНг-(Сз-Сб) циклоалкил, R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил, и LG представляет собой уходящую группу.
[0016] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обусловленного кристаллизацией динамического разделения (28)-2-этилбутил-2-(((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (формула Х-а):
Формула Х-а (смесь диастереомеров)
Формула Х-Ь (диастереомерно чистый)
с получением соединения формулы Х-Ь.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0017] Если не указано иное, предполагается, что следующие термины и выражения в контексте настоящего описания имеют следующие значения:
[0018] Когда в настоящем описании используются товарные знаки, заявителями подразумевается, что такие указания независимо включают продукт, соответствующий товарному знаку, и активный фармацевтический ингредиент (ингредиенты) продукта, соответствующего товарному знаку.
[0019] В контексте настоящего описания "соединение согласно настоящему изобретению" или "соединение формулы V" означает соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл. В некоторых вариантах реализации "соединение согласно настоящему изобретению" или "соединение формулы V" означает соединение формулы V или его фармацевтически приемлемую соль. Аналогично в отношении поддающихся выделению промежуточных соединений выражение "соединение формулы (число)" означает соединение указанной формулы и его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы. В некоторых вариантах реализации в отношении поддающихся выделению промежуточных соединений выражение "соединение формулы (число)" означает соединение указанной формулы и его фармацевтически приемлемые соли.
[0020] "Алкил" представляет собой углеводород, содержащий "нормальные", вторичные, третичные или кольцевые атомы углерода. Например, алкильная группа
может содержать от 1 до 20 атомов углерода (то есть, С1-С20 алкил), от 1 до 8 атомов углерода (то есть, Ci-Cs алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (то есть, Ci-Сб алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -СНз), этил (Et, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, н^пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СНз)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН2СН(СНз)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СНз)СН2СНз), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СНз)з), 1-пентил (н^пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СНз)СН2СН2СНз), 3-пентил (-СН(СН2СНз)2), 2-метил-2-бутил (-С(СНз)2СН2СНз), З-метил-2-бутил (-СН(СНз)СН(СНз)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СНз)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СНз)СН2СНз), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СНз)СН2СН2СН2СНз), 3-гексил (-СН(СН2СНз)(СН2СН2СНз)), 2-метил-2-пентил (-С(СНз)2СН2СН2СНз), З-метил-2-пентил (-СН(СНз)СН(СНз)СН2СНз), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СН2СН(СНз)2), З-метил-З-пентил (-С(СНз)(СН2СНз)2), 2-метил-З-пентил (-СН(СН2СНз)СН(СНз)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СНз)2СН(СНз)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)С(СН3)з) и октил (-(СН2)7СНз).
[0021] "Алкокси" означает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (то есть, С1-С20 алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (то есть, С1-С12 алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (то есть, Ci-Сб алкокси). Примеры подходящих алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси (-О-СНз или -ОМе), этокси (-ОСН2СН3 или -OEt), трет-бутокси (-О-С(СНз)з или -OtBu) и тому подобное.
[0022] "Галогеналкил" представляет собой алкильную группу, определенную выше, где один или более атомов водорода алкильной группы заменены на атомы галогена. Алкильная часть галогеналкильной группы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (то есть, С1-С20 галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (то есть, С1-С12 галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (то есть, Ci-Сб алкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 и тому подобное.
[0023] "Алкенил" представляет собой углеводород, содержащий "нормальные", вторичные, третичные или кольцевые атомы углерода с по меньшей мере одним центром ненасыщенности, то есть двойной связью углерод-углерод, sp2. Например, алкенильная
группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (то есть, С2-С20 алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (то есть, Сг-Cs алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (то есть, Сг-Св алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СШСШСШСШСгТ-СШ).
[0024] "Алкинил" представляет собой углеводород, содержащий "нормальные", вторичные, третичные или кольцевые атомов углерода с по меньшей мере одним центром ненасыщенности, то есть тройной связью углерод-углерод, sp. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (то есть, С2-С20 алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (то есть, Сг-Cs алкин) или от 2 до 6 атомов углерода (то есть, Сг-Св алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетиленовую группу (-С=СН), пропаргил (-СШС^СН) и тому подобное.
[0025] "Алкилен" относится к насыщенному, имеющему разветвленную или прямую цепь или циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных посредством удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СНз)-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропил (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и тому подобное.
[0026] "Алкенилен" относится к ненасыщенному, имеющему разветвленную или прямую цепь или циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных посредством удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкена. Например, алкениленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются им, 1,2-этилен (-СН=СН-).
[0027] "Алкинилен" относится к ненасыщенному, имеющему разветвленную или прямую цепь или циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных посредством удаления двух атомов
водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, ацетилен (-С=С-), пропаргил (-СНгС=С-) и 4-пентинил (-СШСШСШСЬС-).
[0028] "Амино" в общем случае относится к азотсодержащему радикалу, который можно считать производным аммиака, имеющим формулу -N(X)2, где каждый "X" независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация азота примерно соответствует sp3. Неограничивающие виды "амино" включают -NH2, -ГЧ(алкил)2, -ТчН(алкил), -ГЧ(карбоциклил)2, -ТчН(карбоциклил), -Гч[(гетероциклил)2, -Тч(Н(гетероциклил), -ГЧ(арил)2, -ЫН(арил), -ГЧ(алкил)(арил), -ГЧ(алкил)(гетероциклил), -ГЧ(карбоциклил)(гетероциклил), -ГЧ(арил)(гетероарил), -ГЧ(алкил)(гетероарил) и т.д. Термин "алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -М^фенил), -ТЧ(фенил)2, -МН(бензил), -ГЧ(бензил)2 и т.д. "Замещенный алкиламино" в общем случае относится к алкиламиногруппам, определенным выше, в которых по меньшей мере один замещенный алкил, определенный в настоящем описании, присоединен к атому азота аминогруппы. Неограничивающие примеры "замещенного алкиламино" включают -Тч1Н(алкилен-С(0)-ОН), -Тч1Н(алкилен-С(0)-0-алкил), -М(алкилен-С(0)-ОН)2, -ГЧ(алкилен-С(0)-0-алкил)г и т. д.
[0029] "Арил" означает ароматический углеводородный радикал, полученный посредством удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила, и тому подобное. Другие типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил.
[0030] "Арилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или зр3-атомом
углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Арилалкильная группа может содержать от 7 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, и арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.
[0031] "Арилалкенил" относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или sp3-атомом углерода, но также и зр2-атомом углерода, заменен на арильный радикал. Арильная часть арилалкенила может включать, например, любую из арильных групп, предложенных в настоящем описании, и алкенильная часть арилалкенила может включать, например, любую из алкенильных групп, предложенных в настоящем описании. Арилалкенильная группа может содержать от 8 до 20 атомов углерода, например, алкенильный фрагмент содержит от 2 до 6 атомов углерода, и арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.
[0032] "Арилалкинил" относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или sp3-атомом углерода, но также и sp-атомом углерода, заменен на арильный радикал. Арильная часть арилалкинила может включать, например, любую из арильных групп, предложенных в настоящем описании, и алкинильная часть арилалкинила может включать, например, любую из алкинильных групп, предложенных в настоящем описании. Арилалкинильная группа может содержать от 8 до 20 атомов углерода, например, алкинильный фрагмент содержит от 2 до 6 атомов углерода, и арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.
[0033] Термин "замещенный" в отношении алкила, алкилена, арила, арилалкила, алкокси, гетероциклила, гетероарила, карбоциклила и т.д., например "замещенный алкил", "замещенный алкилен", "замещенный арил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный карбоциклил", означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в котором один или более атомов водорода каждый независимо заменены заместителями, отличными от водорода. Термин "замещенный фенил" означает фенил, в котором один или более атомов водорода каждый независимо заменены заместителями, отличными от водорода. Типичные заместители включают, но не ограничиваются ими, -X, -Rb, -О", =0, -ORb, -SRb, -S", -NRb2,
-N+Rb3, =NRb, -СХз, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -OC(=0)Rb, -NHC(=0)NRb2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2Rb, -OS(=0)2ORb, -S(=0)2NRb2, -S(=0)Rb, -OP(=0)(ORb)2, -P(=0)(ORb)2, -P(=0)(0")2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0"), -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0", -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, где каждый X независимо представляет собой галоген: F, CI, Вг или I; и каждый Rb независимо представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу или фрагмент пролекарства. Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы также могут быть замещены аналогичным образом. Если не указано иное, когда термин "замещенный" используется в отношении групп, таких как арилалкил, которые содержат два или более фрагментов, способных к замещению, заместители могут быть присоединены к арильному фрагменту, алкильному фрагменту или к обоим фрагментам.
[0034] Термин "пролекарство" в контексте настоящего описания относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует лекарственное вещество, то есть активный ингредиент, в результате самопроизвольной химической реакции (реакций), катализируемой ферментом химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или неактивную форму терапевтически активного соединения.
[0035] Специалисту в данной области техники следует понимать, что заместители и другие фрагменты соединений формулы I-IV должны быть выбраны так, чтобы получилось соединение, которое является достаточно стабильным для обеспечения подходящего для фармацевтического применения соединения, которое может быть включено в состав приемлемо стабильной фармацевтической композиции. Соединения формулы I-IV, которые обладают такой стабильностью, рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
[0036] "Гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены на гетероатомы, такие как О, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, который присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О, N или S), то полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкоксигруппу (например, -ОСНз и т.д.), амин (например, -NHCH3, -ГЧ(СНз)2 и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -SCH3). Если неконцевой атом
углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О, N или S), то полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкиловый простой эфир (например, -СН2СН2-О-СН3 и т.д.), алкиламин (например, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 и т.д.) или алкиловый простой тиоэфир (например,-СН2-8-СНз). Если концевой атом углерода алкильной группы заменен на гетероатом (например, О, N или S), то полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, гидроксиалкильную группу (например, -СН2СН2-ОН), аминоалкильную группу (например, -CH2NH2) или алкилтиольную группу (например, -CH2CH2-SH). Гетероалкильная группа может содержать, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. "Ci-Сб гетероалкильная группа" означает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
[0038] Примеры гетероциклов включают в качестве примера, но не с целью ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный серой тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил,
[0037] "Гетероцикл" или "гетероциклил" в контексте настоящего описания включает в качестве примера, но не с целью ограничения, гетероциклы, описанные в Paquette, Leo А.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs)) (John Wiley & Sons, New York, с 1950 по настоящее время), в частности в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения "гетероцикл" включает "карбоцикл", определенный в настоящем описании, где один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатомы (например, О, N или S). Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" включает насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (то есть, гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, предложенных в настоящем описании, включая карбонильные группы. Неограничивающий пример карбонилзамещенного гетероциклила представляет собой:
тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинил,
индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-
пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил,
тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил,
октагидроизохинолинил, азосинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, Ш-индазоли, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, Р-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
[0039] В качестве примера, но не с целью ограничения, углеродсвязанные гетероциклы присоединены по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, по положению 3, 4, 5 или 6 пиридазина, по положению 2, 4, 5 или 6 пиримидина, по положению 2, 3, 5 или 6 пиразина, по положению 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, по положению 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, по положению 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, по положению 2 или 3 азиридина, по положению 2, 3, или 4 азетидина, по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или по положению 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще чаще углеродсвязанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
[0040] В качестве примера, но не с целью ограничения, азотсвязанные гетероциклы присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина,
пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, Ш-индазола, по положению 2 изоиндола или изоиндолина, по положению 4 морфолина и по положению 9 карбазола или Р-карболина. Еще чаще азотсвязанные гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
[0041] "Гетероциклилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или 8р3-атомом углерода, заменен на гетероциклильный радикал (то есть, фрагменту гетероциклил-алкилен-). Типичные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гетероциклил-СШ-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и тому подобное, причем указанная "гетероциклильная" часть включает любую из гетероциклильных групп, описанных выше, включая группы, описанные в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Специалисту в данной области техники также следует понимать, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильной части гетероциклилалкила с помощью связи углерод-углерод или связи углерод-гетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкильная группа содержит от 3 до 20 атомов углерода, например алкильная часть арилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, и гетероциклильный фрагмент содержит от 2 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, но не с целью ограничения, 5-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т. д., 6-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т. д.
[0042] "Гетероциклилалкенил" относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или 8р3-атомом углерода, но также и зр2-атомом углерода, заменен на гетероциклильный радикал (то есть, фрагменту гетероцикл ил-алкенилен-). Гетероциклильная часть гетероциклилалкенильной группы включает любую из гетероциклильных групп, описанных в настоящей заявке, включая группы, описанные в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, и алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы включает любую из алкенильных групп, предложенных в настоящей заявке. Специалисту в данной
области техники также следует понимать, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкенильной части гетероциклилалкенила с помощью связи углерод-углерод или связи углерод-гетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкенильная группа содержит от 4 до 20 атомов углерода, например алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы содержит от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильный фрагмент содержит от 2 до 14 атомов углерода.
[0043] "Гетероциклилалкинил" относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или 8р3-атомом углерода, но также и sp-атомом углерода, заменен на гетероциклильный радикал (то есть, фрагменту гетероциклил-алкинилен-). Гетероциклильная часть гетероциклилалкинильной группы включает любую из гетероциклильных групп, описанных в настоящей заявке, включая группы, описанные в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, и алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы включает любую из алкинильных групп, предложенных в настоящей заявке. Специалисту в данной области техники также следует понимать, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкинильной части гетероциклилалкинила с помощью связи углерод-углерод или связи углерод-гетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкинильная группа содержит от 4 до 20 атомов углерода, например алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы содержит от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильный фрагмент содержит от 2 до 14 атомов углерода.
[0044] "Гетероарил" относится к ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут быть включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильных колец включают все ароматические кольца, перечисленные в определении "гетероциклила", включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.д.
[0045] "Карбоцикл" или "карбоциклил" относится к насыщенному (то есть, циклоалкил), частично ненасыщенному (например, циклоалкенил, циклоалкадиенил и
т.д.) или ароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в виде моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в виде бицикла и не более примерно 20 атомов углерода в виде полицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 7 кольцевых атомов, еще чаще 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бициклосистемы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклосистемы [5,6] или [6,6], или включают спироконденсированные кольца. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-З-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-З-енил и фенил. Неограничивающие примеры бициклических карбоциклов включают нафтил, тетрагидронафталин и декалин.
[0046] "Карбоциклилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, заменен на карбоциклильный радикал, описанный в настоящей заявке. Типичные, но неограничивающие примеры карбоциклилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
[0047] "Арилгетероалкил" относится к гетероалкилу, определенному в настоящем описании, в котором атом водорода (который может быть присоединен или к атому углерода, или к гетероатому) заменен на арильную группу, определенную в настоящем описании. Арильные группы могут быть связаны с атомом углерода гетероалкильной группы или с гетероатомом гетероалкильной группы при условии, что полученная арилгетероалкильная группа обеспечивает химически стабильный фрагмент. Например, арилгетероалкильная группа может иметь общие формулы -алкилен-О-арил, -алкилен-О-алкилен-арил, -алкилен-ЫН-арил, -алкилен-№т-алкилен-арил, -алкилен-S-арил, -алкилен-Б-алкилен-арил и т.д. Помимо этого, любой из алкиленовых фрагментов в вышеуказанных общих формулах может быть дополнительно замещен любым из заместителей, определенных или приведенных в качестве примеров в настоящем описании.
[0048] "Гетероарилалкил" относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой атом водорода заменен на гетероарильную группу, определенную в настоящем описании. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают
-СШ-пиридинил, -СШ-пирролил, -СНг-оксазолил, -СШ-индолил, -СШ-изоиндолил,
-СШ-пуринил, -СНг-фуранил, -СШ-тиенил, -СШ-бензофуранил, -СШ-бензотиофенил,
-СШ-карбазолил, -СШ-имидазолил, -СШ-тиазолил, -СШ-изоксазолил, -СШ-пиразолил,
-СШ-изотиазолил, -СШ-хинолил, -СШ-изохинолил, -СШ-пиридазил, -СШ-пиримидил,
-СШ-пиразил, -СН(СНз)-пиридинил, -СН(СНз)-пирролил, -СН(СНз)-оксазолил,
-СН(СНз)-индолил, -СН(СНз)-изоиндолил, -СН(СНз)-пуринил, -СН(СНз)-фуранил,
-СН(СНз)-тиенил, -СН(СНз)-бензофуранил, -СН(СНз)-бензотиофенил,
-СН(СНз)-карбазолил, -СН(СНз)-имидазолил, -СН(СНз)-тиазолил, -СН(СНз)-изоксазолил, -СН(СНз)-пиразолил, -СН(СНз)-изотиазолил, -СН(СНз)-хинолил, -СН(СНз)-изохинолил, -СН(СНз)-пиридазил, -СН(СНз)-пиримидил, -СН(СНз)-пиразил и т.д.
[0049] Термин "необязательно замещенный" в отношении конкретного фрагмента соединения формулы I-IV (например, необязательно замещенная арильная группа) относится к фрагменту, где все заместители представляют собой водород, или где один или более атомов водорода указанного фрагмента могут быть заменены на заместители, такие как заместители, перечисленные в определении термина "замещенный".
[0050] Термин "необязательно замененный" в отношении конкретного фрагмента соединения формулы I-IV (например, атомы углерода указанного (Сл-С8)алкила необязательно могут быть заменены на -О-, -S- или -NR3-) означает, что одна или более метиле новых групп (С1-С8)алкила могут быть заменены на 0, 1,2 или более определенных групп (например, -О-, -S- или -NR3-).
[0051] Термин "неконцевой атом (неконцевые атомы) углерода" в отношении алкильного, алкенильного, алкинильного, алкиленового, алкениленового или алкиниленового фрагмента относится к атомам углерода в указанном фрагменте, которые расположены между первым атомом углерода указанного фрагмента и последним атомом углерода в указанном фрагменте. Таким образом, в качестве примера, но не с целью ограничения, в алкильном фрагменте -СН2(С*)Н2(С*)Н2СНз или алкиленовом фрагменте -СН2(С*)Н2(С*)Н2СН2- атомы С* можно считать неконцевыми атомами углерода.
[0052] Некоторые варианты Q и Q1 представляют собой оксиды азота, такие как +N(0)(R) или +N(0)(OR). Указанные оксиды азота, как показано в настоящем описании, присоединенные к атому углерода, также можно представить в виде групп с разделенными зарядами, таких как
или
соответственно, и подразумевается, что они эквивалентны вышеуказанным представлениям для целей описания настоящего изобретения.
[0053] "Линкер" или "связующая часть" означает химический фрагмент, содержащий ковалентную связь или цепь атомов. Линкеры включают повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, Jeffamine(tm)) и сложные эфиры и амиды двухосновных кислот, включая сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.
[0054] Такие термины, как "присоединяемый через кислород", "присоединяемый через азот", "присоединяемый через углерод", "присоединяемый через серу" или "присоединяемый через фосфор", означают, что если связь между двумя фрагментами может быть образована с применением более одного вида атомов во фрагменте, то связь, образованная между фрагментами, осуществляется через указанный атом. Например, присоединяемая через азот аминокислота будет связана через атом азота указанной аминокислоты, а не через атом кислорода или атом углерода указанной аминокислоты.
[0055] В некоторых вариантах реализации соединений формулы I-IV один или более Z1 или Z2 независимо представляют собой радикал присоединяемого через азот сложного эфира существующей в природе а-аминокислоты. Примеры существующих в природе аминокислот включают изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, аланин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, пролин, селеноцистеин, серии, тирозин, аргинин, гистидин, орнитин и таурин. Сложные эфиры указанных аминокислот включают любой из тех, которые описаны для заместителя R, в частности тех, в которых R представляет собой необязательно замещенный (С1-С8)алкил.
[0056] Термин "пуриновое" или "пиримидиновое" основание включает, но не ограничивается ими, аденин, ТчГ6-алкилпурины, ТчГ6-ацилпурины (где ацил представляет собой С(0)(алкил, арил, алкиларил или арилалкил)), ^-бензилпурин, ТчГ6-галогенпурин, ТчГ6-винилпурин, ^-ацетиленовый пурин, ТчГ6-ацилпурин, ТчГ6-гидроксиалкилпурин, N6-аллиламинопурин, ТчГ6-тиоаллилпурин, ТчГ2-алкилпурины, ТчР-алкил-б-тиопурины, тимин,
цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2-и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5-галогенурацил, включая 5-фторурацил, С5-алкилпиримидины, С5-бензилпиримидины, С5-галогенпиримидины, С5-винилпиримидин, С5-ацетиленовый пиримидин, С5-ацилпиримидин, С5-гидроксиалкилпурин, С5-амидопиримидин, С5-цианопиримидин, С5-5-иодпиримидин, С6-иодпиримидин, С5-Вг-винилпиримидин, С6-Вг-винилпиримидин, С5-нитропиримидин, С5-аминопиримидин, N2-алкилпурины, ТчР-алкил-б-тиопурины, 5-азацитидинил, 5-азаурацил, триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил и пиразолопиримидинил. Пуриновые основания включают, но не ограничиваются ими, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин. Пуриновые и пиримидиновые основания присоединяются к сахару рибозе или его аналогу через атом азота основания. При необходимости или желании функциональные кислородсодержащие и азотсодержащие группы при основании могут быть защищены. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, тритил, алкильные группы и ацильные группы, такие как ацетил и пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил.
[0057] Если не указано иное, подразумевается, что атомы углерода соединений формулы I-IV имеют валентность, составляющую четыре. В некоторых представлениях химической структуры, где атомы углерода не имеют достаточного числа присоединенных заместителей для достижения валентности, составляющей четыре, следует считать, что остальные заместители при атоме углерода, необходимые для обеспечения валентности, составляющей четыре, представляют собой водород. Например,
[0058] "Защитная группа" относится к фрагменту соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая структура защитной группы варьируется в широких пределах. Одна из
функций защитной группы заключается в том, чтобы служить промежуточным соединением в синтезе исходного лекарственного вещества. Химические защитные группы и стратегии введения/снятия защитных групп хорошо известны в данной области техники. См. Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). См. также Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006. Защитные группы часто применяют, чтобы замаскировать реакционную способность некоторых функциональных групп, способствовать эффективности желаемых химических реакций, например, создавая и разрушая химические связи упорядоченным и заранее спланированным образом. Защита функциональных групп соединения изменяет и другие физические свойства помимо реакционной способности защищенной функциональной группы, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые можно измерить с помощью широко распространенных аналитических инструментов. Химически защищенные промежуточные соединения сами по себе могут быть биологически активными или инертными. Термин "защитные группы для гидроксильных групп" относится к защитным группам, подходящим для защиты гидроксильных групп (-ОН).
[0059] Защищенные соединения также могут проявлять измененные и в некоторых случаях оптимизированные свойства in vitro и in vivo, такие как прохождение через клеточные мембраны и устойчивость к ферментативному расщеплению или секвестрации. В этом качестве защищенные соединения с желаемым терапевтическим эффектом можно рассматривать как пролекарства. Другая функция защитной группы заключается в превращении исходного лекарственного средства в пролекарство, в результате чего указанное исходное лекарственное средство высвобождается при превращении пролекарства in vivo. Поскольку активные пролекарства могут всасываться более эффективно, чем исходное лекарственное средство, пролекарства могут обладать более сильным действием in vivo, чем исходное лекарственное средство. Защитные группы удаляют или in vitro в случае химических промежуточных соединений, или in vivo в случае пролекарств. В случае химических промежуточных соединений не столь важно, чтобы продукты, полученные после снятия защитных групп, например спирты, были физиологически приемлемыми, хотя в целом более желательно, чтобы указанные продукты были фармакологически безвредными.
[0060] Термин "хиральный" относится к молекулам, которые не совпадают с зеркальным отражением при наложении, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые можно наложить на их зеркальное отражение.
[0061] Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются друг от друга по расположению атомов или групп в пространстве.
[0062] "Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и при этом молекулы-диастереомеры не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например температурами плавления, температурами кипения, спектральными свойствами, реакционной способностью и биологическими свойствами. Например, соединения формулы I-IV могут содержать хиральный атом фосфора, когда R7 представляет собой
и Z1 и Z2 различны. Когда по меньшей мере один из Z1 или Z2 также содержит хиральный центр, например Z1 или Z2 представляет собой присоединяемый через азот хиральный сложный эфир существующей в природе а-аминокислоты, то соединение формулы I-IV будет существовать в виде диастереомеров, поскольку в молекуле существуют два центра хиральности. Все такие диастереомеры и способы их применения, описанные в настоящей заявке, охватываются настоящим изобретением. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методик высокого разрешения, таких как электрофорез, кристаллизация и/или хроматография. Диастереомеры могут обладать различными физическими характеристиками, такими как, но не ограничиваясь ими, растворимость, химическая стабильность и кристалличность, а также могут обладать различными биологическими свойствами, такими как, но не ограничиваясь ими, устойчивость к воздействию ферментов, всасываемость и метаболическая стабильность.
[0063] Термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой зеркальные отражения друг друга, не совпадающие при наложении.
[0064] Определение "примерно", применяемое по отношению к количеству, включает указанную величину и имеет значение согласно контексту (например, включает долю ошибки, связанную с измерением конкретного количества).
[0065] Если не указано иное, термин "лечение" в контексте настоящего описания означает вызывание регресса, облегчение, подавление прогресса или предотвращение нарушения или патологического состояния, к которому применяется указанный термин, или одного или более симптомов такого нарушения или патологического состояния. Термин "проведение лечения" в контексте настоящего описания относится к процессу "лечения", который определен непосредственно перед указанным определением.
[0066] Термин "терапевтически эффективное количество" в контексте настоящего описания представляет собой количество соединения формулы I-IV, присутствующего в композиции, описанной в настоящей заявке, которое требуется для обеспечения содержания лекарственного средства в выделениях и тканях дыхательных путей и легких или в качестве альтернативы в кровотоке субъекта, подлежащего лечению, необходимого для получения ожидаемой физиологической реакции или желаемого биологического эффекта в случае, когда такую композицию вводят выбранным способом. Точное количество будет зависеть от множества факторов, например конкретного соединения формулы I-IV, конкретной активности композиции, применяемого устройства для доставки, физических характеристик композиции, ее предполагаемого применения, а также соображений, связанных с пациентом, таких как состояние тяжести заболевания, контакт с пациентом и т.д., и может быть легко определено специалистом в данной области техники на основе информации, предоставленной в настоящей заявке.
[0067] Термин "физиологический раствор" означает водный раствор, содержащий 0,9% (масс/об.) NaCl.
[0068] Термин "гипертонический солевой раствор" означает водный раствор, содержащий более 0,9% (масс/об.) NaCl. Например, 3% гипертонический солевой раствор будет содержать 3% (масс./об.) NaCl.
[0069] "Получение реакционной смеси" относится к процессу приведения в контакт по меньшей мере двух различных соединений таким образом, что они смешиваются и могут вступать в реакцию. Однако следует понимать, что получаемый продукт реакции можно получить непосредственно в результате реакции между добавленными реагентами или из
промежуточного соединения, которое может быть получено в реакционной смеси из одного или более добавленных реагентов.
[0070] "Связывающий агент" относится к агенту, способному связывать два несовместимых соединения. Связывающие агенты могут быть каталитическими или стехиометрическими. Например, связывающие агенты могут представлять собой связывающий агент на основе лития или связывающий агент на основе магния, такой как реактив Гриньяра. Иллюстративные связывающие агенты включают, но не ограничиваются ими, n-BuLi, MgCh, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl или их комбинации.
[0071] "Силан" относится к кремнийсодержащей группе, имеющей формулу SiR.4, где каждая группа R может представлять собой алкил, алкенил, циклоалкил, фенил или другие кремнийсодержащие группы. Когда силан связан с другим соединением, он именуется как "силил" и имеет формулу -SiR3.
[0072] "Галогенсилан" относится к силану, содержащему по меньшей мере одну галогеновую группу, связанную с атомом кремния. Типичные галогенсиланы имеют формулу гaлoгeн-SiRз, где каждая группа R может представлять собой алкил, алкенил, циклоалкил, фенил или другие кремнийсодержащие группы. Конкретные галогенсиланы включают Cl-Si(CH3)3 и Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl.
[0073] "Ненуклеофильное основание" относится к электронодонорному основанию Льюиса, такому как азотистые основания, включая триэтиламин, диизопропилэтиламин, Т^ТЧ-диэтиланилин, пиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин, 4-диметиламинопиридин и хинуклидин.
[0074] "Уходящая группа" относится к группам, которые сохраняют связывающую электронную пару при гетеролитическом разрыве связи. Например, уходящая группа легко замещается в ходе реакции нуклеофильного замещения. Подходящие уходящие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорид, бромид, мезилат, тозилат, трифлат, 4-нитробензолсульфонат, 4-хлорбензолсульфонат, 4-нитрофенокси, пентафторфенокси и т.д. Специалист в данной области техники сможет предложить и другие уходящие группы, подходящие для применения в настоящем изобретении.
[0075] "Агент для снятия защитной группы" относится к любому агенту, способному удалять защитную группу. Агент для снятия защитной группы будет зависеть от типа
применяемой защитной группы. Типичные агенты для снятия защитных групп известны в данной области техники и могут быть найдены в Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts и Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006.
П. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ
[0076] Соединения согласно настоящему изобретению можно получить различными способами. Например, защищенные нуклеозиды формулы V можно получить посредством реакции защищенного лактона с иодзамещенным основанием в условиях, подходящих для связывания. Затем нуклеозиды можно модифицировать фрагментом пролекарства посредством реакции частично защищенного нуклеозида с подходящим фрагментом пролекарства с последующим удалением защитных групп с получением соединений согласно настоящему изобретению.
А. Получение нуклеозидов с применением иодзамещенного основания
[0077] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы V:
Формула (V).
PG-0 O-PG Формула (VI),
Способ получения соединения формулы V включает получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, галогенсилан, соединение формулы VI:
Формула (VII),
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V, где каждая PG независимо представляет собой гидроксизащитную группу, в качестве альтернативы две группы PG при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R10 представляет собой Н или силильную группу, и R19 представляет собой Н, С1-С8 алкил, фенил или замещенный фенил.
[0078] В способе получения соединения формулы V можно применять любой подходящий связывающий агент. Связывающий агент может представлять собой литийсодержащий связывающий агент, натрийсодержащий связывающий агент, магнийсодержащий связывающий агент или другие связывающие агенты. Например, связывающий агент может представлять собой депротонирующий агент, такой как н-бутиллитий (n-BuLi), гидрид натрия (NaH), литийалюминийгидрид (ЛАГ или LiAlH/j) и др. Связывающий агент также может представлять собой связывающий агент на основе магния, такой как, но не ограничиваясь ими, MgCh, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl или их комбинации. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой литийсодержащий связывающий агент или магнийсодержащий связывающий агент. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой n-BuLi, MgCh, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl или их комбинации. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой n-BuLi. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой PhMgCl и iPrMgCl.
[0079] Связывающий агент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, связывающий агент может присутствовать в количестве, составляющем по меньшей мере 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V, таком как примерно 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Связывающий агент может также присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V, таком как количество от примерно 1,0 до примерно 5,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации связывающий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 5,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V.
[0080] В способе получения соединения формулы V можно применять любой подходящий галогенсилан. Например, галогенсилан может представлять собой
фторсилан, хлорсилан, бромсилан или иодсилан. Силановая часть может содержать любые подходящие заместители, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или фенил. Иллюстративные галогенсиланы включают, но не ограничиваются ими, С1-81(СНз)з или Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl. В некоторых вариантах реализации галогенсилан может представлять собой хлорсилан. В некоторых вариантах реализации галогенсилан может представлять собой С1-81(СНз)з или Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl. В некоторых вариантах реализации галогенсилан может представлять собой TMSC1.
[0081] Силильная группа R10 может представлять собой любую подходящую группу, но может зависеть от выбора галогенсилана. Например, когда галогенсилан представляет собой TMSC1, силильная группа может представлять собой триметилсилил.
[0082] Галогенсилан может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, галогенсилан может присутствовать в количестве по меньшей мере 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V, таком как примерно 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Галогенсилан может также присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V, таком как количество от примерно 1,0 до примерно 5,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации галогенсилан может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 5,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V. В некоторых вариантах реализации галогенсилан может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V.
[0083] Гидроксизащитная группа может представлять собой любую защитную группу, подходящую для гидроксильной функциональной группы. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются ими, силаны, такие как триметилсилан (TMS, ТМС), трет-бутилдиметилсилан (TBDMS, ТБДМС) или трет-бутилдифенилсилан (TBDPS, ТБДФС), простые эфиры, такие как метилметокси (MOM), тетрагидропиран (ТГП), трет-бутил, аллил или бензил и сложные эфиры, такие как ацетил, пивалоил или бензоил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой триметилсилан (ТМС), трет-бутилдиметилсилан (ТБДМС), трет-бутилдифенилсилан (ТБДФС), метилметокси (MOM), тетрагидропиран (ТГП), трет-бутил, аллил, бензил, ацетил, пивалоил или бензоил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой бензил.
[0084] Гидроксильные группы при соседних атомах углерода, именуемые как 1,2-гидроксигруппы, могут образовывать циклическую защитную группу, называемую ацетонидом, посредством реакции простого диэфира с кетоном. Иллюстративные ацетониды включают, но не ограничиваются ими, ацетонид и бензилиденацеталь. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитные группы гидроксильных групп при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением ацетонида.
[0085] Когда группа R19 представляет собой Ci-Cs алкил, R19 может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации группа R19 может представлять собой метил.
[0086] В способе согласно настоящему изобретению можно применять любой подходящий растворитель. Типичные растворители включают, но не ограничиваются ими, пентан, пентаны, гексан, гексаны, гептан, гептаны, петролейный эфир, циклопентаны, циклогексаны, бензол, толуол, ксилен, трифторметилбензол, галогенбензолы, такие как хлорбензол, фторбензол, дихлорбензол и дифторбензол, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой тетрагидрофуран.
[0087] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -78 °С до примерно 100 °С, или от примерно -50 °С до примерно 100 °С, или от примерно -25 °С до примерно 50 °С, или от примерно -10 °С до примерно 25 °С, или от примерно 0 °С до примерно 20 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 20 °С.
[0088] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0089] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы V с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы V можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0090] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы V с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы V можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы V можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы V можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы V можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 99%.
[0091] В некоторых вариантах реализации предложен способ, включающий получение соединения формулы V:
Вп0 ' -он
Впб ОВп
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl, соединение формулы VI:
ВпО
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V.
[0092] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение:
[0093] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы V-a или V-b:
Формула (V-a),
Rb6 ORb Формула (V-b).
Способ получения соединения формулы V-a или формулы V-b включает получение реакционной смеси, содержащей депротонирующий агент, силилирующий агент, связывающий агент, добавку, соединение формулы VI-a:
.О.
R О
Rb6 ORb Формула (VI-a),
и соединение формулы VII:
Формула (VII),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V-a или формулы V-b, где каждый Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу, в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R10 представляет собой Н или силильную группу, и R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
[0094] В способе получения соединения формулы V-a или формулы V-b можно применять любой подходящий депротонирующий агент. Депротонирующий агент может представлять собой натрийсодержащий депротонирующий агент, депротонирующий агент на основе магния, депротонирующий агент на основе лития, депротонирующий
агент на основе калия или другие депротонирующие агенты. Например, депротонирующий агент может представлять собой гидрид натрия (NaH), изопропилмагнийхлорид (iPrMgCl), трет-бутилмагнийхлорид (tBuMgCl), фенилмагнийхлорид (PhMgCl), фенилмагнийбромид (PhMgBr), бутиллитий (BuLi), метиллитий (MeLi), метилмагнийхлорид (MeMgCl), метилмагнийбромид (MeMgBr), трет-бутиллитий (tBuLi), изопропиллитий (iPrLi), фениллитий (PhLi), гидрид лития (LiH), гидрид калия (КН), этиллитий (EtLi), этилмагнийбромид (EtMgBr), этилмагнийхлорид (EtMgCl), пропиллитий (PrLi), пропилмагнийбромид (PrMgBr), пропилмагнийхлорид (PrMgCl), циклогексанлитий (cyHexLi), циклогексанмагнийбромид (cyHexMgBr), циклогексанмагнийхлорид (cyHexMgCl) или их комбинации. В некоторых вариантах реализации депротонирующий агент может представлять собой PhMgCl.
[0095] Депротонирующий агент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, депротонирующий агент может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Депротонирующий агент также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации депротонирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации депротонирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0096] В способе получения соединения формулы V-a или формулы V-b можно применять любой подходящий силилирующий агент. Например, силилирующий агент может представлять собой фторсилан, хлорсилан, бромсилан или иодсилан. Например, силилирующий агент может представлять собой тризамещенный силилхлорид, тризамещенный силилбромид, тризамещенный силилиодид или тризамещенный силилфторид. Силильная часть может содержать любые подходящие заместители, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или фенил. Иллюстративные силилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, С1-81(СНз)з, Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl, или трет-бутилдифенилсилил (ТБДФС). В некоторых вариантах реализации силилирующий агент может представлять собой хлорсилан. В некоторых вариантах
реализации силилирующий агент может представлять собой С1-81(СНз)з или Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl. В некоторых вариантах реализации силилирующий агент может представлять собой TMSC1.
[0097] Силильная группа R10 может представлять собой любую подходящую группу, но может зависеть от выбора силилирующего агента. Например, когда силилирующий агент представляет собой TMSC1, силильная группа может представлять собой триметилсилил.
[0098] Силилирующий агент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, силилирующий агент может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0,0, 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Силилирующий агент также может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0,0 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации силилирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации силилирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0099] В способе получения соединения формулы V-a или формулы V-b можно применять любой подходящий связывающий агент. Связывающий агент может представлять собой литийсодержащий связывающий агент, депротонирующий агент на основе магния или другие связывающие агенты. Например, связывающий агент может представлять собой н-бутиллитий (nBuLi), хлорид магния (MgCh), изопропилмагнийхлорид (iPrMgCl), изопропилмагнийхлорид - хлорид лития (iPrMgCl-LiCl), трет-бутилмагнийхлорид (tBuMgCl), фенилмагнийхлорид (PhMgCl), метиллитий (MeLi), метилмагнийхлорид (MeMgCl), метилмагнийбромид (MeMgBr), трет-бутиллитий (tBuLi), изопропиллитий (iPrLi), фениллитий (PhLi), гидрид лития (LiH), гидрид калия (КН), гидрид натрия (NaH), этиллитий (EtLi), этилмагнийбромид (EtMgBr), этилмагнийхлорид (EtMgCl), пропиллитий (PrLi), пропилмагнийбромид (PrMgBr), пропилмагнийхлорид (PrMgCl), циклогексанлитий (cyHexLi), циклогексанмагнийбромид (cyHexMgBr), циклогексанмагнийхлорид (cyHexMgCl) или их комбинации. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой iPrMgCl.
[0100] Связывающий агент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, связывающий агент может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Связывающий агент также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации связывающий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0101] В способе получения соединения формулы V-a или формулы V-b можно применять любую подходящую добавку. В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой кислоту Льюиса. В некоторых вариантах реализации добавка может представлять собой BF3-OEt2, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, FeCh, LiCl, LiBr, TiCl(OiPr)3, ScCh, Bu4NBr+LaCh-2LiCl , nLaCh+mLiCl, где m составляет от 0,5 до 50, n составляет от 1 до 100, LaCl3+2LiCl, Sm(OTf)3+LiCl, SmCh, бис[2-(М,М-диметиламино)этиловый] эфир, ТМЭДА (TMEDA), NdCh, NdCl3+CsCl, nNdCh+mLiCl, где m составляет от 0,5 до 50, п составляет от 1 до 100, NdCl3+2LiCl, NdCh+LiBr, NdCl3+LiI, NdBr3, NdBr3+CsCl, nNdBr3+mLiCl, где m составляет от 0,5 до 50, n составляет от 1 до 100, NdBr3+2LiCl, NdBr3+LiBr, NdBr3+LiI, Nd(OTf)3, CeCh, CeCl3+CsCl, nCeCh+mLiCl, где m составляет от 0,5 до 50, n составляет от 1 до 100, CeCl3+2LiCl, CeCb+LiBr, CeCl3+LiI ,CeBr3, Ce(OTf)3, YC13, YCl3+CsCl, nYCl3+mLiCl, где m составляет от 0,5 до 50, n составляет от 1 до 100, YCl3+2LiCl, YCl3+LiBr, YCl3+LiI, YBr3, YBr3+CsCl, nYBr3+mLiCl, где m составляет от 0,5 до 50, n составляет от 1 до 100, YBr3+2LiCl, YBr3+LiBr, YBr3+LiI, Y(OTf)3, LaCh, La(OTf)3, MgCh, TiCU, SnCU, A1C13, B114NCI, диэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGDE), DGDE+B114NCI, DGDE+Bu4NBr, DGDE+Bu4NI, CaCh, CaBr2, Cal2, Ca(OTf)2, YC13, YC13-2LiCl, YCl3-LiCl или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации добавка может представлять собой LiCl, Ca(OTf)2, СаС12 и MgCl2, СеСЬ, LaCl3 или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации добавка может представлять собой YC13, СеСЬ, NdCl3, LaCl3 или их комбинацию.
[0102] Добавка может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, добавка может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в
расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Добавка также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации добавка может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0103] В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой LaCh-2LiCl и присутствует в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 или примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой LaCh-2LiCl и присутствует в количестве от примерно 0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0 до примерно 0,3 экв. (моль/моль) или от примерно 0 до примерно 0,5 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой LaCh-2LiCl и присутствует в количестве от примерно 0 до 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой LaCh-2LiCl и присутствует в количестве примерно 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0104] В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой СеСЬ и присутствует в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 или примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой СеСЬ и присутствует в количестве от примерно 0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0 до примерно 0,3 экв. (моль/моль) или от примерно 0 до примерно 0,5 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой СеСЬ и присутствует в количестве от примерно 0 до 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой СеСЬ и присутствует в количестве примерно 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0105] В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой NdCh и присутствует в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 или примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой NdCh и присутствует в количестве от примерно 0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0 до примерно 0,3 экв. (моль/моль) или от примерно 0 до примерно 0,5 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой NdCh и присутствует в количестве от примерно 0 до 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой NdCh и присутствует в количестве примерно 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0106] В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой YCh и присутствует в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как примерно 0, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 2 или примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой YCh и присутствует в количестве от примерно 0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII, таком как количество от примерно 0 до примерно 0,3 экв. (моль/моль) или от примерно 0 до примерно 0,5 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой YCh и присутствует в количестве от примерно 0 до 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII. В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой YCh и присутствует в количестве примерно 0,5 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы VII.
[0107] Когда группа R19 представляет собой Ci-Cs алкил, R19 может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации группа R19 может представлять собой метил.
[0108] Когда группа Rb представляет собой гидроксизащитную группу, Rb может представлять собой любую иллюстративную защитную группу, описанную в Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts и Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006. В некоторых вариантах реализации группа Rb может представлять собой бензил. В некоторых вариантах реализации группа Rb может представлять собой ТБС (TBS).
[0109] Гидроксизащитная группа может представлять собой любую защитную группу, подходящую для гидроксильной функциональной группы. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются ими, силаны, простые эфиры, сложные эфиры или другие гидроксизащитные группы. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются ими, триметилсилан (ТМС), трет-бутилдиметилсилан (ТБДМС), трет-бутилдифенилсилан (ТБДФС), метилметокси (MOM), тетрагидропиран (ТГП), трет-бутил, аллил, бензил, ацетил, пивалоил или бензоил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой триметилсилан (ТМС), трет-бутилдиметилсилан (ТБДМС), трет-бутилдифенилсилан (ТБДФС), метилметокси (MOM), тетрагидропиран (ТГП), трет-бутил, аллил, бензил, ацетил, пивалоил или бензоил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой бензил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой ТБС (TBS).
[ОНО] Гидроксильные группы при соседних атомах углерода, именуемые как 1,2-гидроксигруппы, могут образовывать циклическую защитную группу, называемую ацеталем или кеталем, посредством реакции с альдегидом, ацеталем, кетоном или кеталем. Иллюстративные ацетали и кетали включают, но не ограничиваются ими, бензилиденацеталь и ацетонид. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитные группы гидроксильных групп при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением ацетонида.
[0111] В способе согласно настоящему изобретению можно применять любой подходящий растворитель. Типичные растворители включают, но не ограничиваются ими, пентан, пентаны, гексан, гексаны, гептан, гептаны, петролейный эфир, циклопентаны, циклогексаны, бензол, толуол, ксилен, дихлорметан, трифторметилбензол, галогенбензолы, такие как хлорбензол, фторбензол, дихлорбензол и дифторбензол, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ, THF), 2-метилтетрагидрофуран, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметоксиэтан, диоксаны (1,4-диоксан), N-метилпирролидинон (NMP), диизопропиловый эфир или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой ТГФ, MeTHF, толуол, ТГФ+диоксан, ТГФ+пиридин или ТГФ+ДХМ или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой ТГФ.
[0112] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -78 °С до примерно 100 °С, или от примерно -50 °С до примерно 100 °С, или от примерно -25 °С до примерно 50 °С, или от примерно -10 °С до примерно 25 °С, или от примерно 0 °С до примерно 20 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 20 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -30 °С до примерно -10 °С.
[0113] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0114] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы V-a или формулы V-b с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы V-a или формулы V-b можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0115] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы V-a или формулы V-b с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы V-a или формулы V-b можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы V-a или формулы V-b можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы V-a или формулы V-b можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы V-a или формулы V-b можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 99%.
[0116] В некоторых вариантах реализации указанный способ включает получение соединения формулы V-a или формулы V-b:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl, LaCh-2LiCl, соединение формулы VI:
ВпО
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V-a или формулы V-b.
[0117] В некоторых вариантах реализации указанный способ включает получение соединения формулы V-a или формулы V-b:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl, СеСЬ, соединение формулы VI:
ВпО
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V-a или формулы V-b.
[0118] В некоторых вариантах реализации указанный способ включает получение соединения формулы V-a или формулы V-b:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl, NdCh, соединение формулы VI:
Впб ОВп
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V-a или формулы V-b.
[0119] В некоторых вариантах реализации способ включает получение соединения формулы V-a или формулы V-b:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl, YCh, соединение формулы VI:
ВпО
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V-a или формулы V-b.
TBSO OTBS
[0120] В некоторых вариантах реализации указанный способ включает получение соединения формулы V-a:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl-LiCl, LaCh-2LiCl, соединение формулы VI:
TBSO^/0^0
TBSO OTBS
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы V-a.
В. Получение цианонуклеозидов
[0121] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы XI:
Формула (XI),
где Rc представляет собой Н или гидроксизащитную группу, или два Rc при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, и R19 представляет собой Н или Ci-Cs алкил.
[0122] Когда группа R19 представляет собой Ci-Cs алкил, R19 может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации группа R19 может представлять собой метил.
[0123] Когда Rc группа представляет собой гидроксизащитную группу, указанная гидроксизащитная группа может представлять собой любую защитную группу, подходящую для гидроксильной функциональной группы. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются ими, силаны, простые эфиры, сложные эфиры или другие гидроксизащитные группы. Типичные гидроксизащитные группы включают,
но не ограничиваются ими, триметилсилан (ТМС), трет-бутилдиметилсилан (ТБДМС), трет-бутилдифенилсилан (ТБДФС), метилметокси (MOM), тетрагидропиран (ТГП), трет-бутил, аллил, бензил, ацетил, пивалоил или бензоил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой триметилсилан (ТМС), трет-бутилдиметилсилан (ТБДМС), трет-бутилдифенилсилан (ТБДФС), метилметокси (MOM), тетрагидропиран (ТГП), трет-бутил, аллил, бензил, ацетил, пивалоил или бензоил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой бензил. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитная группа может представлять собой ТБС (TBS).
[0124] Гидроксильные группы при соседних атомах углерода, именуемые как 1,2-гидроксигруппы, могут образовывать циклическую защитную группу, называемую ацеталем или кеталем, посредством реакции с альдегидом, ацеталем, кетоном или кеталем. Иллюстративные ацетали и кетали включают, но не ограничиваются ими, бензилиденацеталь и ацетонид. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитные группы гидроксильных групп при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением ацетонида.
[0125] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Х1-а:
Впб ОВп Формула (Х1-а),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей цианирующий агент, кислоту Льюиса, кислоту Бренстеда, растворитель и соединение формулы V-a или V-b:
Формула (V-a),
Rb0 0Rb Формула (V-b),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы XI-а, где Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу, в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2, R10 представляет собой Н или силильную группу, и R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
[0126] В способе получения соединения формулы XI-а можно применять любой подходящий цианирующий агент. Например, цианирующий агент может представлять собой TMSCN, TBSCN, TESCN, HCN, KCN, NaCN, 4-толуолсульфонилцианид, CuCN, CuCn*LiCl, LiCN, Zn(CN)2, K4[Fe(CN)6], тетрабутиламмония цианид, тетраметиламмония цианид, тетраэтиламмония цианид, тетрабутиламмония цианид (включая тетраалкиламмония цианид, где алкил независимо представляет собой Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex), трибутилолова цианид, триметилолова цианид, триэтилолова цианид, трипропилолова цианид (включая триалкилолова цианид, где алкил независимо представляет собой Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex), 2-гидрокси-2-метилпропаннитрил или их комбинации. В некоторых вариантах реализации цианирующий агент может представлять собой TMSCN.
[0127] Цианирующий агент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, цианирующий агент может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Цианирующий агент также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации цианирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b. В некоторых вариантах реализации цианирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b.
[0128] В способе получения соединения формулы XI-а можно применять любую подходящую кислоту Льюиса. Например, кислота Льюиса может представлять собой TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf, BF3, BF3-OEt2, BC13, BF3-TrO, MgCh, Mgl2, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCb, ZnBr2, Znl2, LiCl, LiBr, Lil, A1C13, AlBr3, A1I3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2, (tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCb, Me2SiCl2, SiCU, TMSC1, TMSI, TMSVr, TBSC1, TBSBr, TBSI, TESC1, TESBr, TESI, SmCb, SmBr3, Sml2, Sml3, Scl3, ScBr3, Scl3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCb, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cb, Ti(OiPr)Cb, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCb, FeCb, FeCb, FeBr2, FeBr3, Feb, Feb, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-толуолсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 4-толуолсульфонилтрифлат, бензолсульфонилтрифлат, метилсульфонилхлорид, метилсульфоновый ангидрид, InCb, InBr3, Inb, In(OTf)3, Mg(S04)2, NaS04 или их комбинации. В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может представлять собой TMSOTf. В некоторых вариантах реализации в способе получения соединения формулы XI-а вместо кислоты Льюиса могут быть применены следующие соединения: дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, бензолсульфоновая кислота, НС1, 4-толуолсульфоновая кислота, трифликовая кислота, трифторуксусная кислота, 4-нитробензоловая кислота, метилсульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, НВг, уксусная кислота, муравьиная кислота, HI или их комбинации.
[0129] Кислота Льюиса может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, кислота Льюиса может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как примерно 0,0, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Кислота Льюиса также может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как количество от примерно 0,0 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b. В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b.
[0130] В способе получения соединения формулы XI-а можно применять любую подходящую кислоту Бренстеда. Например, кислота Бренстеда может представлять собой ТФУ, бензолсульфоновую кислоту, НС1, 4-толуолсульфоновую кислоту, трифликовую
кислоту, трифторуксусную кислоту, 4-нитробензойную кислоту, метилсульфоновую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, НВг, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, HI, трифторметилсульфоновую кислоту, 4-фторбензойную кислоту, пивалевую кислоту, HBF4, азотную кислоту, 4-хлорбензойную кислоту, пентафторфенол, HPFe, камфорсульфоновую кислоту или их комбинации. В некоторых вариантах реализации кислота Бренстеда может представлять собой ТФУ.
[0131] Кислота Бренстеда может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, кислота Бренстеда может присутствовать в количестве по меньшей мере примерно 0,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как примерно 0,0, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Кислота Бренстеда также может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как количество от примерно 0,0 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации кислота Бренстеда может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до примерно 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b. В некоторых вариантах реализации кислота Бренстеда может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b.
[0132] В способе получения соединения формулы XI-а можно применять любой подходящий растворитель. Например, растворитель может представлять собой дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ, THF), MeTHF, Et20, MeCN, EtCN, толуол, бензол, хлорбензол, нитробензол, фторбензол, метанол, этанол, 2-пропанол, пропанол, бутанол, трет-бутилметиловый эфир (МТБЭ), EtOAc, iPrOAc, Me20, (TMS)20, ацетон, 2-бутанон, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диглим, диоксан, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту, метилизобутилкетон, DMAc, ДМФА, NMP, ДМСО или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой ДХМ.
[0133] Растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, растворитель может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как примерно 0,0, 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Растворитель
также может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b, таком как количество от примерно 0,0 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b. В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a или формулы V-b.
[0134] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -150 °С до примерно 0 °С, или от примерно -120 °С до примерно 0 °С, или от примерно -100 °С до примерно 0 °С, или от примерно -100 °С до примерно -50 °С, или от примерно -100 °С до примерно -70 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -120 °С до примерно -70 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -120 °С до примерно -100 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -80 °С до примерно -30 °С.
[0135] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0136] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-а с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы Х1-а можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0137] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-а с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы Х1-а можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-а можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-а можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 98%. В некоторых вариантах
реализации соединение формулы XI-а можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 99%.
[0138] В некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению можно осуществлять в виде периодического процесса. В некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению можно осуществлять в виде поточного процесса.
[0139] В некоторых вариантах реализации указанный способ включает получение соединения формулы Х1-а:
ВпО
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей ТФУ, TMSCN, TMSOTf и соединение формулы Va или формулы V-b:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы XI-а. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы XI-а осуществляют при температуре от примерно -120 °С до примерно 20 °С. В другом варианте реализации способ получения соединения формулы XI-а осуществляют при температуре от примерно -120 °С до примерно 0 °С. В другом варианте реализации способ получения соединения формулы XI-а осуществляют при температуре от примерно -40 °С до примерно -20 °С.
TBSO* 'OTBS Формула (XI-а2),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей цианирующий агент, кислоту Льюиса, кислоту Бренстеда, растворитель и соединение формулы V-a:
Формула (V-a),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы XI-а2, где Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу, в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2, R10 представляет собой Н или силильную группу, и R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
[0141] В способе получения соединения формулы XI-а2 можно применять любой подходящий цианирующий агент. Например, цианирующий агент может представлять собой TMSCN, TBSCN, TESCN, HCN, KCN, NaCN, 4-толуолсульфонилцианид, CuCN, CuCn*LiCl, LiCN, Zn(CN> 2, K4[Fe(CN)6], тетрабутиламмония цианид, тетраметиламмония цианид, тетраэтиламмония цианид, тетрабутиламмония цианид (включая тетраалкиламмония цианид, где алкил независимо представляет собой Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex), трибутилолова цианид, триметилолова цианид, триэтилолова цианид, трипропилолова цианид (включая триалкилолова цианид, где алкил независимо представляет собой Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex), 2-гидрокси-2-метилпропаннитрил или их комбинации. В некоторых вариантах реализации цианирующий агент может представлять собой TMSCN.
[0142] Цианирующий агент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, цианирующий агент может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Цианирующий агент также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации цианирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a. В некоторых вариантах реализации цианирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a.
[0143] В способе получения соединения формулы XI-а2 можно применять любую подходящую кислоту Льюиса. Например, кислота Льюиса может представлять собой TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf, BF3, BF3-OEt2, BC13, BF3-TrO, MgCh, Mgl2, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCh, ZnBr2, Znl2, LiCl, LiBr, Lil, A1C13, AlBr3, A1I3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2, (tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCh, Me2SiCl2, SiCU, TMSC1, TMSI, TMSVr, TBSC1, TBSBr, TBSI, TESC1, TESBr, TESI, SmCh, SmBr3, Sml2, Sml3, Scl3, ScBr3, Scl3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCU, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCl4, FeCb, FeCb, FeBr2, FeBr3, Feb, Fel3, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-толуолсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 4-толуолсульфонил трифлат, бензолсульфонил трифлат, метилсульфонилхлорид, метилсульфоновый ангидрид, 1пС13, InBr3, Inl3, In(OTf)3, Mg(S04)2, NaS04 или их комбинации. В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может представлять собой TMSOTf. В некоторых вариантах реализации в способе получения соединения формулы XI-а2 вместо кислоты Льюиса могут быть применены следующие соединения: дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, бензолсульфоновая кислота, НС1, 4-толуолсульфоновая кислота, трифликовая кислота, трифторуксусная кислота, 4-нитробензоловая кислота, метилсульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, НВг, уксусная кислота, муравьиная кислота, HI или их комбинации.
[0144] Кислота Льюиса может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, кислота Льюиса может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Кислота Льюиса также может
присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a. В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a.
[0145] В способе получения соединения формулы XI-а2 можно применять любую подходящую кислоту Бренстеда. Например, кислота Бренстеда может представлять собой ТФУ, бензолсульфоновую кислоту, НС1, 4-толуолсульфоновую кислоту, трифликовую кислоту, трифторуксусную кислоту, 4-нитробензойную кислоту, метилсульфоновую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, НВг, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, HI, трифторметилсульфоновую кислоту, 4-фторбензойную кислоту, пивалевую кислоту, HBF4, азотную кислоту, 4-хлорбензойную кислоту, пентафторфенол, HPFe, камфорсульфоновую кислоту или их комбинации. В некоторых вариантах реализации кислота Бренстеда может представлять собой ТФУ.
[0146] Кислота Бренстеда может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, кислота Бренстеда может присутствовать в количестве по меньшей мере примерно 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Кислота Бренстеда также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации кислота Бренстеда может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a. В некоторых вариантах реализации кислота Бренстеда может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a.
[0147] В способе получения соединения формулы XI или XI-а2 можно применять любой подходящий растворитель. Например, растворитель может представлять собой ДХМ, ТГФ, MeTHF, Et20, MeCN, EtCN, толуол, бензол, хлорбензол, нитробензол, фторбензол, метанол, этанол, 2-пропанол, пропанол, бутанол, МТБЭ, EtOAc, iPrOAc, МегО, (TMS)20,
ацетон, 2-бутанон, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диглим, диоксан, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту, метилизобутилкетон, DMAc, ДМФА, NMP, ДМСО или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой ДХМ.
[0148] Растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, растворитель может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как примерно 0,0, 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Растворитель также может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a, таком как количество от примерно 0,0 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a. В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы V-a.
[0149] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -150 °С до примерно 0 °С, или от примерно -120 °С до примерно 0 °С, или от примерно -100 °С до примерно 0 °С, или от примерно -100 °С до примерно -50 °С, или от примерно -100 °С до примерно -70 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -120 °С до примерно -70 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -120 °С до примерно -100 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -80 °С до примерно -30 °С.
[0150] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0151] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-а2 с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы Х1-а2 можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0152] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-а2 с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы Х1-а2 можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-а2 можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-а2 можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-а2 можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 99%.
[0153] В некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению можно осуществлять в виде периодического процесса. В некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению можно осуществлять в виде поточного процесса.
[0154] В некоторых вариантах реализации указанный способ включает получение соединения формулы Х1-а2:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей ТФУ, TMSCN, TMSOTf и соединение формулы Va:
NH2
TBSO'
TBSO OTBS
в условиях, подходящих для получения соединения формулы XI-а2. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы XI-а2 осуществляют при температуре от примерно -120 °С до примерно 20 °С. В другом варианте реализации способ получения соединения формулы XI-а2 осуществляют при температуре от
примерно -120 °С до примерно 0 °С. В другом варианте реализации способ получения соединения формулы XI-а2 осуществляют при температуре от примерно -40 °С до примерно -20 °С.
[0155] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Х1-Ь:
Формула (Х1-Ь),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей кислоту Льюиса, основание, растворитель, фильтрующий агент и соединение формулы Х1-а
Формула (Х1-а),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы Х1-Ь.
[0156] В способе получения соединения формулы XI-Ь можно применять любую подходящую кислоту Льюиса. Например, кислота Льюиса может представлять собой TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf, BF3, BF3-OEt2, BC13, ВР3-ТГФ, MgCh, Mgl2, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCh, ZnBr2, Znl2, LiCl, LiBr, Lil, A1C13, AlBr3, A1I3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2, (tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCb, Me2SiCl2, SiCU, TMSC1, TMSI, TMSVr, TBSC1, TBSBr, TBSI, TESC1, TESBr, TESI, SmCl3, SmBr3, Sml2, Sml3, Scl3, ScBr3, Scl3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCU, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCl4, FeCb, FeCb, FeBr2, FeBr3, Feb, Fel3, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-толуолсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 4-толуолсульфонил трифлат, бензолсульфонил трифлат, метилсульфонилхлорид, метилсульфоновый ангидрид, ГпСЬ, InBr3, Inb, In(OTf)3, Mg(S04)2, NaS04 или их комбинации. В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может представлять собой ВСЬ. В некоторых вариантах реализации в способе получения соединения формулы XI-Ь вместо кислоты Льюиса могут
быть применены следующие соединения: дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, бензолсульфоновая кислота, НС1, 4-толуолсульфоновая кислота, трифликовая кислота, трифторуксусная кислота, 4-нитробензоловая кислота, метилсульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, НВг, уксусная кислота, муравьиная кислота, HI или их комбинации.
[0157] Кислота Льюиса может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, кислота Льюиса может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Кислота Льюиса также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а. В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы Х1-а.
[0158] В способе получения соединения формулы XI-Ь можно применять любое подходящее основание. Например, основание может представлять собой (Ci-8 алкил)зМ. В некоторых вариантах реализации основание может представлять собой Et3N.
[0159] Основание может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, основание может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Основание также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации основание может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а. В некоторых вариантах реализации основание может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы Х1-а.
[0160] В способе получения соединения формулы XI-Ь можно применять любой подходящий растворитель. Например, растворитель может представлять собой МеОН,
ДХМ, ТГФ, MeTHF, Et20, MeCN, EtCN, толуол, бензол, хлорбензол, нитробензол, фторбензол, метанол, этанол, 2-пропанол, пропанол, бутанол, МТБЭ, EtOAc, iPrOAc, МегО, (TMS)20, ацетон, 2-бутанон, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диглим, диоксан, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту, метилизобутилкетон, DMAc, ДМФА, NMP, ДМСО или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой МеОН.
[0161] Растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, растворитель может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Растворитель также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а. В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы Х1-а.
[0162] В способе получения соединения формулы XI-Ь можно применять любой подходящий фильтрующий агент. Например, фильтрующий агент может представлять собой силикагель, Celite(r) или их комбинации. В некоторых вариантах реализации фильтрующий агент может представлять собой Celite(r).
[0163] Фильтрующий агент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, фильтрующий агент может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Фильтрующий агент также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации фильтрующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-а. В некоторых вариантах реализации фильтрующий агент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы Х1-а.
[0164] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -50 °С до примерно 0 °С, или от примерно -40 °С до примерно 0 °С, или от примерно -30 °С до примерно 0 °С, или от примерно -20 °С до примерно 0 °С, или от примерно -20 °С до примерно -10 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -30 °С до примерно 0 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -20 °С до примерно -10 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно -25 °С до примерно -15 °С.
[0165] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0166] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-Ь с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы Х1-Ь можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0167] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-Ь с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы Х1-Ь можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-Ь можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-Ь можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-Ь можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 99%.
[0168] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Х1-Ь:
Формула (XI-b),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей ВСЬ, Et2N, МеОН, Celite(r) и соединение формулы Х1-а
Формула (Х1-а),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы XI-b. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы XI-b осуществляют при температуре от примерно -30 °С до примерно 0 °С. В другом варианте реализации способ получения соединения формулы XI осуществляют при температуре от примерно -20 °С до примерно 0 °С.
[0169] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы Х1-с:
Формула (Х1-с),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей растворитель, реагент, кислоту и соединение формулы XI-b
Нб Ьн Формула (XI-b),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы Х1-с.
[0170] В способе получения соединения формулы XI-с можно применять любой подходящий растворитель. Например, растворитель может представлять собой ацетон, МеОН, ДХМ, ТГФ, MeTHF, Et20, MeCN, EtCN, толуол, бензол, хлорбензол, нитробензол, фторбензол, метанол, этанол, 2-пропанол, пропанол, бутанол, МТБЭ, EtOAc, iPrOAc, МегО, (TMS)iO, ацетон, 2-бутанон, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диглим, диоксан, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту, метилизобутилкетон, DMAc, ДМФА, NMP, ДМСО или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой ацетон.
[0171] Растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, растворитель может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Растворитель также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b. В некоторых вариантах реализации растворитель может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b.
[0172] В способе получения соединения формулы XI-с можно применять любой подходящий реагент. Например, реагент может представлять собой 2,2-диметоксипропан, ацетон, 2-метоксипропен, 2,2-диэтилпропан, 2-этоксипропен, 2,2-диметил-1,3-диоксолан, 2,2-диметил-1,3-диоксан или их комбинации. В некоторых вариантах реализации реагент может представлять собой 2,2-диметоксипропан.
[0173] Реагент может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, реагент может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,1 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b, таком как примерно 0,1, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Реагент также может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b, таком как количество от примерно 0,1 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации реагент может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b. В некоторых вариантах реализации реагент может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b.
[0174] В способе получения соединения формулы XI-с можно применять любую подходящую кислоту. Например, кислота может представлять собой TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf, BF3, BF3-OEt2, BCh, BFs-ТГФ, MgCh, Mgb, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCh, ZnBr2, Znl2, LiCl, LiBr, Lil, AlCh, AlBr3, Alls, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2, (tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCh, Me2SiCl2, SiCU, TMSC1, TMSI, TMSVr, TBSC1, TBSBr, TBSI, TESC1, TESBr, TESI, SmCh, SmBr3, Sml2, Sml3, Scl3, ScBr3, Scl3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCl4, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCl4, FeCb, FeCh, FeBr2, FeBr3, Feb, Feb, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-толуолсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 4-толуолсульфонил трифлат, бензолсульфонил трифлат, метилсульфонилхлорид, метилсульфоновый ангидрид, 1пС13, InBr3, Inl3, In(OTf)3, Mg(S04)2, NaS04, дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, бензолсульфоновую кислоту, НС1, 4-толуолсульфоновую кислоту, трифликовую кислоту, трифторуксусную кислоту, 4-нитробензоловую кислоту, метилсульфоновую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, НВг, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, HI, ТФУ, бензолсульфоновую кислоту, НС1, 4-толуолсульфоновую кислоту, трифликовую кислоту, трифторуксусную кислоту, 4-нитробензойную кислоту, метилсульфоновую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, НВг, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, HI, трифторметилсульфоновую кислоту, 4-фторбензойную кислоту, пивалевую кислоту, HBF4, азотную кислоту, 4-хлорбензойную кислоту, пентафторфенол, HPFe, камфорсульфоновую кислоту или их комбинации. В некоторых вариантах реализации кислота может представлять собой серную кислоту.
[0175] Кислота может присутствовать в любом подходящем количестве. Например, кислота может присутствовать в количестве по меньшей мере 0,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b, таком как примерно 0,0, 0,5, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или примерно 10,0 экв. (моль/моль). Кислота также может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до примерно 10,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b, таком как количество от примерно 0,0 до примерно 3,0 экв. (моль/моль) или от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль). В некоторых вариантах реализации кислота может присутствовать в количестве от примерно 0,0 до 1,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b. В некоторых вариантах реализации кислота может присутствовать в количестве от примерно 1,0 до примерно 2,0 экв. (моль/моль) в расчете на соединение формулы XI-b.
[0176] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -50 °С до примерно 50 °С, или от примерно 0 °С до примерно 50 °С, или от примерно 0 °С до примерно 40 °С, или от примерно 0 °С до примерно 30 °С, или от примерно 0 °С до примерно 25 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 23 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 25 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 30 °С.
[0177] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0178] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-с с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы Х1-с можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0179] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы XI-с с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы Х1-с можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение
формулы XI-b можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-b можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы XI-b можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 99%.
[0180] В некоторых вариантах реализации указанный способ включает получение соединения формулы Х1-с:
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей ацетон, 2,2-диметоксипропан, серную кислоту и соединение формулы XI-b
NH2
в условиях, подходящих для получения соединения формулы XI-с. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы XI-с осуществляют при температуре от примерно 0 °С до примерно 30 °С. В другом варианте реализации способ получения соединения формулы XI осуществляют при температуре от примерно 10 °С до примерно 30 °С.
С. Добавление фрагмента пролекарства
[0181] В настоящем изобретении также предложен способ связывания фрагмента пролекарства с нуклеозидом с получением соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы VIII:
Формула (VIII),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, ненуклеофильное основание, соединение формулы IX:
Rf-0
?е1
Формула (X),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н или PG, каждая группа PG представляет собой гидроксизащитную группу, или обе группы PG объединены с получением -C(R19)2-, каждый Rel и Re2 независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил или бензил, Rf представляет собой Н, Ci-С8 алкил, бензил, Сз-Сб циклоалкил или -СН2-(Сз-Сб) циклоалкил, R19 представляет собой Н, С1-С8 алкил, фенил или замещенный фенил, и LG представляет собой уходящую группу.
[0182] В способе получения соединения формулы VIII можно применять любой подходящий связывающий агент, описанный выше в случае способа получения соединения формулы V. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой магнийсодержащий связывающий агент. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой MgCh, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl или их комбинации. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой MgCh.
[0183] В способе получения соединения формулы VIII можно применять любое подходящее ненуклеофильное основание. Типичные ненуклеофильные основания включают, но не ограничиваются ими, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин, 4-диметиламинопиридин и хинуклидин. В некоторых вариантах реализации ненуклеофильное основание может представлять собой диизопропилэтиламин (ДИПЭА).
[0184] Защитные группы PG могут представлять собой любые подходящие гидроксизащитные группы, описанные выше в случае способа получения соединения формулы V. Иллюстративные защитные группы PG могут представлять собой бензил, или группы PG могут быть объединены с получением ацетонида. Иллюстративные ацетониды включают, но не ограничиваются ими, ацетонид и бензилиденацеталь. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитные группы гидроксильных групп при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением ацетонида. В некоторых вариантах реализации группы PG объединены с получением -C(R19)2-. В некоторых вариантах реализации каждый Ra представляет собой защитную группу PG, где группы PG объединены с получением -С(Ме)2-.
[0185] Когда группа Re представляет собой Ci-Cs алкил, каждый Re может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации каждая группа Re может представлять собой метил.
[0186] Когда группа Rf представляет собой Ci-Cs алкил, Rf может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации группа Rf может представлять собой метил, этил, изопропил, трет-бутил или изогексил. Когда группа Rf представляет собой Сз-Сб циклоалкил, Rf может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах реализации Rf может представлять собой циклобутил, циклопентил или циклогексил.
[0187] Когда группа R19 представляет собой Ci-Cs алкил, R19 может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации группа R19 может представлять собой метил.
[0188] Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу. Подходящие уходящие группы LG включают, но не ограничиваются ими, хлорид, бромид, мезилат, тозилат, трифлат, 4-нитробензолсульфонат, 4-хлорбензолсульфонат, 4-нитрофенокси, пентафторфенокси и т.д. В некоторых вариантах реализации уходящая группа LG может представлять собой 4-нитрофенокси или пентафторфенокси. В некоторых вариантах реализации уходящая группа LG может представлять собой 4-нитрофенокси.
[0189] В некоторых вариантах реализации каждый Ra представляет собой PG, где группы PG объединены с получением -C(R19)2-, Rf представляет собой Ci-Cs алкил, R19 представляет собой Ci-Cs алкил, и уходящая группа LG представляет собой 4-нитрофенокси или пентафторфенокси.
[0190] В некоторых вариантах реализации связывающий агент представляет собой MgCh, и ненуклеофильное основание представляет собой диизопропилэтиламин.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII может представлять собой
В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII может представлять собой
[0191] В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII может представлять собой
[0192] В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы VIII включает получение реакционной смеси, содержащей MgCh, ДИПЭА, соединение формулы IX:
и соединение формулы X:
OPh
N0,
[0193] Когда группы Ra соединения формулы VIII представляют собой гидроксизащитные группы PG, указанный способ может включать дополнительную стадию удаления защитных групп с получением соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы VIII включает получение второй реакционной смеси, содержащей агент для снятия защитной группы и соединение формулы VIII, где каждая группа Ra представляет собой защитную группу PG, в подходящих условиях с получением соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н. Агент для снятия защитной группы может
представлять собой любой подходящий агент для удаления защитных групп PG, такой как водород и катализатор гидрирования или кислота. Например, если защитная группа PG представляет собой бензил, агент для снятия защитной группы может представлять собой водород и платину на угле. В качестве альтернативы, когда защитная группа PG представляет собой ацетонид, агент для снятия защитной группы может представлять собой кислоту. Типичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту (ТФУ), соляную кислоту, концентрированную соляную кислоту и др. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы VIII включает получение второй реакционной смеси, содержащей кислоту и соединение формулы VIII, где группы Ra объединены с получением -C(R19)2-, в подходящих условиях с получением соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации указанная кислота может представлять собой соляную кислоту.
[0194] В способе согласно настоящему изобретению можно применять любой подходящий растворитель. Типичные растворители включают, но не ограничиваются ими, пентан, пентаны, гексан, гексаны, гептан, гептаны, петролейный эфир, циклопентаны, циклогексаны, бензол, толуол, ксилен, трифторметилбензол, галогенбензолы, такие как хлорбензол, фторбензол, дихлорбензол и дифторбензол, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой ацетонитрил.
[0195] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -78 °С до примерно 100 °С, или от примерно -50 °С до примерно 100 °С, или от примерно -25 °С до примерно 50 °С, или от примерно -10 °С до примерно 25 °С, или от примерно 0 °С до примерно 20 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 20 °С.
[0196] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0197] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы VIII с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы VIII можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0198] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы VIII с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере 99%.
[0199] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение
[0200] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы VIII:
Формула (VIII),
где указанный способ включает получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, ненуклеофильное основание, соединение формулы ГХ-а:
HN-P-LG
Формула (X),
в условиях, подходящих для получения соединения формулы VIII, где Ra независимо представляет собой Н или гидроксизащитную группу, или два Ra при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R35 независимо представляет собой Н или гидроксизащитную группу, или два R35 при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением группы -C(R19)2-, R19 представляет собой Н или С1-С8 алкил, каждый Rel и Re2 независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил или бензил, Rf представляет собой Н, Ci-Cs алкил, бензил, Сз-Сб циклоалкил или -СН2-(Сз-Сб) циклоалкил, R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил, и LG представляет собой уходящую группу.
[0201] В способе получения соединения формулы VIII можно применять любой подходящий связывающий агент, описанный выше в случае способа получения соединения формулы V. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой магнийсодержащий связывающий агент. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой MgCh, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl или их комбинации. В некоторых вариантах реализации связывающий агент может представлять собой MgCh.
[0202] В способе получения соединения формулы VIII можно применять любое подходящее ненуклеофильное основание. Типичные ненуклеофильные основания включают, но не ограничиваются ими, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диэтиланилин, пиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин, 4-диметиламинопиридин и хинуклидин. В некоторых вариантах реализации ненуклеофильное основание может представлять собой диизопропилэтиламин (ДИПЭА).
[0203] Гидроксизащитные группы описаны выше в случае способа получения соединения формулы V. Иллюстративная гидроксизащитная группа может представлять собой бензил, S1R3, где каждая группа R может представлять собой водород, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил или другие кремнийсодержащие группы, или группы PG могут быть объединены с получением ацетонида. Иллюстративные силаны включают, но не ограничиваются ими, трет-бутилдиметилсилил (ТБС, TBS). Иллюстративные ацетониды включают, но не ограничиваются ими, ацетонид и бензилиденацеталь. В некоторых вариантах реализации гидроксизащитные группы гидроксильных групп при соседних атомах углерода могут быть объединены с получением ацетонида. В некоторых вариантах реализации группы PG объединены с получением -C(R19)2-. В некоторых вариантах реализации каждый Ra представляет собой защитную группу PG, где группы PG объединены с получением -С(Ме)2-. В других вариантах реализации PG представляет собой SiR3. В других вариантах реализации PG представляет собой трет-бутилдиметилсилил (ТБС, TBS).
[0204] Когда группа Re представляет собой Ci-Cs алкил, каждый Re может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации каждая группа Re может представлять собой метил.
[0205] Когда группа Rf представляет собой Ci-Cs алкил, Rf может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации группа Rf может представлять собой метил, этил, изопропил, трет-бутил или изогексил. Когда группа Rf представляет собой Сз-Сб циклоалкил, Rf может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах реализации Rf может представлять собой циклобутил, циклопентил или циклогексил.
[0206] Когда группа R19 представляет собой Ci-Cs алкил, R19 может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, септил или октил. В некоторых вариантах реализации группа R19 может представлять собой метил.
[0207] Когда группа R35 представляет собой гидроксизащитную группу, R35 может представлять собой любую иллюстративную защитную группу, описанную в Protective
Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts и Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006. В некоторых вариантах реализации группа R35 может представлять собой бензил. В некоторых вариантах реализации группа R35 может представлять собой ТБС (TBS).
[0208] Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу. Подходящие уходящие группы LG включают, но не ограничиваются ими, хлорид, бромид, мезилат, тозилат, трифлат, 4-нитробензолсульфонат, 4-хлорбензолсульфонат, 4-нитрофенокси, пентафторфенокси и т.д. В некоторых вариантах реализации уходящая группа LG может представлять собой 4-нитрофенокси или пентафторфенокси. В некоторых вариантах реализации уходящая группа LG может представлять собой 4-нитрофенокси.
[0209] В некоторых вариантах реализации каждый Ra представляет собой PG, где группы PG объединены с получением -C(R19)2-, Rf представляет собой Ci-Cs алкил, R19 представляет собой Ci-Cs алкил, и уходящая группа LG представляет собой 4-нитрофенокси или пентафторфенокси.
[0210] В некоторых вариантах реализации связывающий агент представляет собой MgCh, и ненуклеофильное основание представляет собой диизопропилэтиламин.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII может представлять собой
В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII может представлять собой
[0211] В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII может представлять собой
[0212] В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы VIII включает получение реакционной смеси, содержащей MgCh, ДИПЭА, соединение формулы IX:
и соединение формулы X:
[0213] Когда группы Ra соединения формулы VIII представляют собой гидроксизащитные группы PG, указанный способ может включать дополнительную стадию удаления защитных групп с получением соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы VIII включает получение второй реакционной смеси, содержащей агент для снятия защитной группы и соединение формулы VIII, где каждая группа Ra представляет собой защитную группу PG, в подходящих условиях с получением соединения формулы
VIII, где каждый Ra представляет собой Н. Агент для снятия защитной группы может представлять собой любой подходящий агент для удаления защитных групп PG, такой как водород и катализатор гидрирования или кислота. Например, если защитная группа PG представляет собой бензил, агент для снятия защитной группы может представлять собой водород и платину на угле. В качестве альтернативы, когда защитная группа PG представляет собой ацетонид, агент для снятия защитной группы может представлять собой кислоту. Типичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту (ТФУ), соляную кислоту, концентрированную соляную кислоту, муравьиную кислоту, толуолсульфоновую кислоту, серную кислоту и др. Дополнительные типичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, кислоты, указанные в Greene, Т. W.; Wuts, P. G. М. Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006. В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы VIII включает получение второй реакционной смеси, содержащей кислоту и соединение формулы VIII, где группы Ra объединены с получением -C(R19)2-, в подходящих условиях с получением соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации указанная кислота может представлять собой соляную кислоту. В качестве альтернативы, когда защитная группа PG представляет собой SiR3, агент для снятия защитной группы может представлять собой ТБАФ, пиридин HF, НС1, TsOH, камфорсульфоновую кислоту, АсС1 в МеОН, BF3 OEt2, ТФУ, AcOG, муравьиную кислоту, НВг, F, HF, Et3N-HF, KF-H20, KHF2, NaF, LiF, LiCl, LiBr, Lil и др.
[0214] В способе согласно настоящему изобретению можно применять любой подходящий растворитель. Типичные растворители включают, но не ограничиваются ими, пентан, пентаны, гексан, гексаны, гептан, гептаны, петролейный эфир, циклопентаны, циклогексаны, бензол, толуол, ксилен, трифторметилбензол, галогенбензолы, такие как хлорбензол, фторбензол, дихлорбензол и дифторбензол, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил или их комбинации. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой ацетонитрил. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой MeCN. В некоторых вариантах реализации растворитель может представлять собой тетрагидрофуран.
[0215] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять
от примерно -78 °С до примерно 100 °С, или от примерно -50 °С до примерно 100 °С, или от примерно -25 °С до примерно 50 °С, или от примерно -10 °С до примерно 25 °С, или от примерно 0 °С до примерно 20 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 20 °С.
[0216] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0217] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы VIII с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы VIII можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0218] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы VIII с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 99%.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII может представлять собой
[0219] В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы VIII включает получение реакционной смеси, содержащей MgCh, ДИПЭА, соединение формулы ГХ-а2:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы VIII:
[0220] Указанный способ может включать дополнительную стадию удаления защитных групп с получением соединения формулы VIII, где каждый TBS представляет собой Н.
[0221] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любой подходящей температуре. Например, температура реакционной смеси может составлять от примерно -78 °С до примерно 100 °С, или от примерно -50 °С до примерно 100 °С, или от примерно -25 °С до примерно 50 °С, или от примерно -10 °С до примерно 25 °С, или от примерно 0 °С до примерно 20 °С. В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси может составлять от примерно 0 °С до примерно 20 °С.
[0222] Реакционная смесь согласно указанному способу может находиться при любом подходящем давлении. Например, реакционная смесь может находиться при атмосферном давлении. Реакционную смесь также можно подвергать воздействию любой подходящей среды, такой как атмосферные газы или инертные газы, такие как азот или аргон.
[0223] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы VIII с любым подходящим выходом. Например, соединение формулы VIII
можно получить с выходом, составляющим по меньшей мере примерно 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или по меньшей мере примерно 95%.
[0224] Способ согласно настоящему изобретению может обеспечить соединение формулы VIII с любой подходящей чистотой. Например, соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере примерно 99%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 95%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 98%. В некоторых вариантах реализации соединение формулы VIII можно получить с чистотой, составляющей по меньшей мере примерно 99%.
D. Получение соединения формулы Х-Ь посредством обусловленного кристаллизацией динамического разделения
[0225] В одном из вариантов реализации предложен способ обусловленного
кристаллизацией динамического разделения (28)-2-этилбутил-2-(((4-
нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (формула Х-а):
с получением (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(4-
нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (формула Х-Ь). Указанный способ
включает подвергание раствора, содержащего а) подходящий растворитель; Ь)
подходящее основание; с) (28)-2-этилбутил-2-(((4-
нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат и, необязательно, d) один или более
затравочных кристаллов (8)-2-этилбутил-2-(((8)-
(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата, воздействию условий, которые
обеспечивают эпимеризацию фосфорного центра, в условиях, которые также
обеспечивают селективную кристаллизацию (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(4-
нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата.
[0226] Кристаллизацию можно выполнять в любом подходящем растворителе. Например, кристаллизацию можно выполнять в апротонном органическом растворителе или в смеси указанных растворителей. Например, апротонный органический растворитель может включать этилацетат, метилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетон, метилэтилкетон, метил-дареда-бутиловый эфир, толуол или ацетонитрил или их смесь. В одном из вариантов реализации растворитель включает ацетонитрил.
[0227] Разделение можно выполнять в присутствии любого подходящего основания. Например, разделение можно выполнять в присутствии основания, выбранного из 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (ДБН), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ), 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ена (МТБД), триэтиламина (Et3N), основания Хунига (/Pr2NEt), тетраметилгуанидина, основания Веркаде (например, 2,8,9-триизопропил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3.3.3]ундекана и 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3.3.3]ундекана), карбоната металла (например, МхСОз), феноксида металла (М+ "OPh) и PhOTMS в комбинации с источником фторид-иона (например, R4N+ "F, TASF (трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликатом) или ТВАТ (тетрабутиламмония трифенилдифторсиликатом) и их смесей, где каждый М представляет собой подходящий металл, такой как щелочной металл или щелочноземельный металл, и каждый R представляет собой, например, (Ci-Сб) алкил. В конкретном варианте реализации основание представляет собой ДБУ.
[0228] Разделение также можно выполнять при любой подходящей температуре, например температуре в диапазоне от примерно 0 °С до примерно 50 °С. В конкретном варианте реализации разделение выполняют при температуре, составляющей примерно 0°С.
[0229] В конкретном варианте реализации разделение выполняют в присутствии фенола.
[0230] Процентное содержание (8)-2-этилбутил-
2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата в исходной
диастереомерной смеси может представлять собой любое значение в диапазоне от
примерно 0% до примерно 99%. В одном из вариантов реализации настоящего
изобретения процентное содержание (8)-2-этилбутил-
2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата в исходной
диастереомерной смеси находится в диапазоне от примерно 0% до примерно 20%. В
одном из вариантов реализации процентное содержание Соединения, представляющего
собой (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат, в
исходной диастереомерной смеси находится в диапазоне от примерно 20% до примерно
99%. В одном из вариантов реализации процентное содержание Соединения,
представляющего собой (8)-2-этилбутил-
2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат, в исходной
диастереомерной смеси находится в диапазоне от примерно 50% до примерно 99%. В
одном из вариантов реализации диастереомерная чистота конечного Соединения,
представляющего собой (8)-2-этилбутил-
2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат, составляет по меньшей
мере примерно 90%, примерно 95%, примерно 97% или примерно 99%. В одном из
вариантов реализации конечное Соединение, представляющее собой (8)-2-этилбутил-
2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат, содержит менее 1%
любых диастереомерных примесей. В одном из вариантов реализации конечное
соединение, представляющее собой (8)-2-этилбутил-
2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат, не содержит каких-либо поддающихся обнаружению диастереомерных примесей.
ПРИМЕРЫ
[0231] В подробном описании экспериментов используются некоторые сокращения и акронимы. Несмотря на то, что большинство из них будут понятны специалисту в данной области техники, таблица 1 содержит список многих из указанных сокращений и акронимов.
БСА
бис(триметилсилил)ацетамид
BzCl
бензоилхлорид
КДИ
карбонилдиимидазол
ДАБЦО
1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ДБН
1,5 - д иазабицикл о[4.3.0]нон-5-ен
ДДХ
2,3 -дихлор-5,6-д ициано-1,4-бензохинон
ДБУ
1,5 -диазабицикло[ 5.4.0]унд ец-5 -ей
ДХА
дихлорацетамид
ддк
дициклогексилкарбодиимид
ДХМ
дихлорметан
ДМАП
4-диметиламинопиридин
ДМЭ
1,2-диметоксиэтан
DMTC1
диметокситритилхлорид
ДМСО
диметилсульфоксид
DMTr
4,4' -диметокситритил
ДМФА
диметилформамид
EtOAc
этилацетат
ИЭР
ионизация электрораспылением
EtOAc
этилацетат
ГМДС
гексаметилдисилазан
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
ЛДА
литийдиизопропиламид
МСНР
масс-спектр низкого разрешения
МХПБК
мета-хлорпербензойная кислота
MeCN
ацетонитрил
МеОН
метанол
ММТХ
монометокситритилхлорид
m/z или т/е
отношение массы к заряду
МН+
масса плюс 1
МН"
масса минус 1
MsOH
метансульфоновая кислота
МС или мс
масс-спектр
МТБЭ
трет-бутилметиловый эфир
NBS
N-бромсукцинимид
фенил
кт или к.т.
комнатная температура
ТБАФ
тетрабутиламмоний фторид
ТГФ
тетрагидрофуран
TMSC1
хлортриметилсилан
TMSBr
бромтриметилсилан
TMSI
иодтриметилсилан
TMSOTf
(триметилсилил)трифторметилсульфонат
ТЭА
триэтиламин
TEA
трибутиламин
ТБАП
трибутиламмоний пирофосфат
ТВ SCI
трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЭАБ
триэтиламмоний бикарбонат
ТФУ
трифторуксусная кислота
TCX или тех
тонкослойная хроматография
трифенилметил
Tol
4-метилбензоил
Turbo Grignard
смесь изопропилмагнийхлорида и хлорида лития 1:1
химический сдвиг относительно тетраметилсилана, частей на миллион
Е. Получение соединений Пример 1. (28)-этил-2-(хлор(фенокси)фосфориламино)пропаноат (Хлоридат А)
[0232] Гидрохлоридную соль этилового эфира аланина (1,69 г, 11 ммоль) растворяли в безводном CH2CI2 (10 мл) и полученную смесь перемешивали при охлаждении до 0°С в атмосфере N2 (г). Добавляли фенилдихлорфосфат (1,49 мл, 10 ммоль) с последующим добавлением по каплям Et3N в течение примерно 10 мин. Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 12 ч. Добавляли безводный Et20 (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин. Полученное твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-50% EtOAc в гексане с получением промежуточного соединения А. *Н ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 7,39-7,27 (m, 5Н), 4,27 (т, ЗН), 1,52 (т, ЗН), 1,32 (т, ЗН). 31Р ЯМР (121,4 МГц, CDCb) 5 8,2, 7,8.
Пример 2. (28)-2-этилбутил-2-(хлор(фенокси)фосфориламино)пропаноат
(Хлоридат В)
[0233] 2-Этилбутиловый эфир хлорфосфорамидата аланина В получали с применением той же методики, что и хлоридат А за исключением замены этилового эфира аланина на 2-этилбутиловый эфир аланина. Полученный неочищенный материал применяли для следующей реакции. Обработка метанолом или этанолом приводила к получению замещенного продукта с требуемым ЖХ/МС сигналом.
Пример 3. (28)-изопропил-2-(хлор(фенокси)фосфориламино)пропаноат (Хлоридат С)
[0234] Изопропиловый эфир хлорфосфорамидата аланина С получали с применением той же методики, что и хлоридат А за исключением замены этилового эфира аланина на изопропиловый эфир аланина. Полученный неочищенный материал применяли для следующей реакции. Обработка метанолом или этанолом приводила к получению замещенного продукта с требуемым ЖХ/МС сигналом.
Пример 4. (2R, 3R, 4S, 5Ш-2-(4-аминопирроло[1,2-Л[1.,2,41триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (Соединение 1)
но 'он
[0235] Получение (2R, 3R, 4S, 5К)-2-(4-аминопирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила описано ниже.
дмсо
ВпО'
Ac20
ВпО
ОВп
[0236] Коммерчески доступный лактол (10 г, 23,8 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (30 мл) в атмосфере N2 (г). Добавляли АсгО (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 48 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную Н2О (500 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (3 х 200 мл), а затем объединенные органические экстракты промывали Н2О (3 х 200 мл). Органический экстракт сушили над безводным MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2CI2 и подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 25% EtOAc в гексане с получением лактона. ХН ЯМР (400
МГц, ДМСО) 5 7,30-7,34 (m, 13Н), 7,19-7,21 (m, 2Н), 4,55-4,72 (m, 6Н), 4,47 (s, 2Н), 4,28 (d, J= 3,9 Гц, Ш), 3,66 (m, 2Н). ЖХ/МС m/z 436,1 [М+Н2О], 435,2 [М+ОН]- Тг = 2,82 мин. ВЭЖХ Тг = 4,59 [2-98% ACN в Н2] в течение 5 мин при скорости потока 2 мл/мин.
[0237] Бромпиразол (полученный согласно WO2009/132135) (0,5 г, 2,4 ммоль) суспендировали в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере N2 (г). Суспензию перемешивали и добавляли TMSC1 (0,67 мл, 5,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, а затем охлаждали до примерно -78°С, после чего медленно добавляли раствор n-BuLi (6 мл, 1,6 н. в гексане, 9,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при примерно -78°С, а затем с помощью шприца добавляли лактон (1 г, 2,4 ммоль). Когда реакция завершалась, что было определено посредством ЖХ/МС, для гашения реакции добавляли АсОН. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси CH2CI2 и Н2О (100 мл, 1:1). Отделяли органический слой и промывали Н2О (50 мл). Затем органический слой сушили над безводным MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-50% EtOAc в
[0238] Гидроксинуклеозид (1,1 г, 2,0 ммоль) растворяли в безводном СШСЬ (40 мл) и раствор охлаждали при перемешивании до примерно -78°С в атмосфере N2 (г). Добавляли TMSCN (0,931 мл, 7 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин. К реакционной смеси медленно добавляли TMSOTf (1,63 мл, 9,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли CH2CI2 (120 мл) и добавляли водный раствор NaHC03 (120 мл) для гашения реакции. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин и отделяли органический слой. Водный слой подвергали экстракции посредством CH2CI2 (150 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве CH2CI2 и подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании с применением градиента 0-75% EtOAc и гексана с получением трибензилцианонуклеозида в виде смеси аномеров. ХН ЯМР (300 МГц, CD3CN) 8 7,94 (s, 0,5Н), 7,88 (s, 0,5Н), 7,29-7,43 (m, 13Н), 7,11-7,19 (m, Ш), 6,82-6,88 (m, Ш), 6,70-6,76 (ш, Ш), 6,41 (ушир. s, 2Н), 5,10 (d, J = 3,9 Гц, 0,5Н), 4,96 (d, J = 5,1 Гц, 0,5Н), 4,31-4,85 (ш, 7Н), 4,09-4,18 (m, 2Н), 3,61-3,90 (m, 2Н). ЖХ/МС m/z 562 [М+Н].
бета 1
[0239] Трибензилцианонуклеозид (70 мг, 0,124 ммоль) растворяли в безводном CH2CI2 (2 мл) и охлаждали до примерно -20°С в атмосфере N2 (г). Добавляли раствор ВСЬ (1 н. в CH2CI2, 0,506 мл, 0,506 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при
78°С. Когда реакция завершалась, что было определено посредством ЖХ/МС, для гашения реакции добавляли МеОН. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ на силикагеле С18 при элюировании в течение 5 мин с применением Н20 (0,1% ТФУ), а затем градиента 0-70% MeCN в Н20 (0,1% ТФУ) в течение 35 мин для вымывания а-аномера и Р-аномера 1. (а-аномер) ХН ЯМР (300 МГц, D20) 5 7,96 (s, Ш), 7,20 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 6,91 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 4,97 (d, J= 4,4 Гц, Ш), 4,56-4,62 (m, Ш), 4,08-4,14 (m, Ш), 3,90 (dd, J = 12,9, 2,4 Гц, Ш), 3,70 (dd, J = 13,2, 4,5 Гц, Ш). (Р-аномер) *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,91 (s, Ш), 7,80-8,00 (ушир. s, 2Н), 6,856,89 (m, 2Н), 6,07 (d, J= 6,0 Гц, Ш), 5,17 (ушир. s, Ш), 4,90 (ушир. s, Ш), 4,63 (t, J= 3,9 Гц, Ш), 4,02-4,06 (m, Ш), 3,94 (ушир. s, Ш), 3,48-3,64 (m, 2Н). ЖХ/МС m/z 292,2 [М+Н], 290,0 [М-Н]. Тг = 0,35 мин. 13С ЯМР (400 МГЦ, ДМСО): 156,0, 148,3, 124,3, 117,8, 117,0, 111,2, 101,3, 85,8, 79,0, 74,7, 70,5, 61,4. ВЭЖХ Тг = 1,32 мин.
Пример 4-а. (2R, 3R, 4S, 5Щ-2-(4-аминопирроло[1,2-Л[1.,2,41триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (Соединение 1)
[0240] Получение (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-aминoпиppoлo[l,2-f][l,2,4]тpиaзин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила описано ниже.
Получение (3R,4R,5R)-2-(4-aминoпиppoлo[2,1 -Л[ 1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ол с применением LaCb-2LiCl
ВпО'
1. TMSCI, PhMgCl, 0°C
2. /PrMgCI, -15 °C
3. LaCI3-2LiCI, -15 °C
Впб ОВп
ТГФ, -20 °C
[0241] Получали раствор 7-иодпирроло[2,1-Я[1,2,4]триазин-4-амина (7,5 г, 28,8 ммоль, 1,0 эквив.) в ТГФ (67 мл). Раствор охлаждали до примерно 0°С и добавляли TMSC1 (3,3 мл, 30,3 ммоль, 1,05 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин, а затем добавляли PhMgCl (2Mb ТГФ; 28 мл, 56,8 ммоль, 1,97 эквив.) при поддерживании внутренней температуры ниже 5°С. Реакционную смесь встряхивали при примерно 0°С в течение примерно 35 мин, а затем охлаждали до примерно -15°С. Затем добавляли /'PrMgCI (2Mb ТГФ, 14 мл, 30,2 ммоль, 1,05 эквив.) при поддерживании внутренней температуры ниже примерно -10°С. После примерно 15 минут при примерно -15°С добавляли LaCh-2LiCl (0,6 М в ТГФ, 50 мл, 14,4 ммоль, 0,5 эквив.) при поддерживании внутренней температуры ниже примерно -15°С. Реакционную смесь встряхивали в течение примерно 25 мин при температуре примерно -20°С.
[0242] В отдельной колбе получали раствор (3R,4R,5R)-3,4-6nc(6eH3miOKCH)-5-((бензилокси)метил)дигидрофуран-2(ЗН)-она (10,0 г, 23,9 ммоль, 0,83 эквив.) в ТГФ (45 мл). Раствор охлаждали до примерно -20°С, а затем переносили в раствор, содержавший реактив Гриньяра, при поддерживании внутренней температуры ниже примерно -15°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при примерно -20°С в течение примерно 30 мин.
Реакцию гасили 2 М НС1 (53 мл) и смесь нагревали до примерно 15°С. Добавляли /РгОАс (38 мл) и разделяли органическую и водную фазы. Нижний водный слой сливали и верхний органический слой последовательно промывали 2,5 масс. %№НСОз(53 мл), 2,5 масс. % NaHCCb (53 мл) и 10 масс. % NaCl (53 мл).
[0243] Органическую фазу концентрировали до примерно 45 мл, а затем разбавляли /РгОАс (75 мл). Раствор снова концентрировали до примерно 45 мл, а затем разбавляли /РгОАс (23 мл). Раствор концентрировали до примерно 45 мл, а затем фильтровали через слой целита. Отфильтрованный раствор концентрировали до примерно 26 мл, а затем
разбавляли МТБЭ (75 мл). Через 2 ч медленно добавляли гептан (23 мл) и суспензию перемешивали при примерно 25°С в течение примерно 2 ч, а затем охлаждали до примерно -5°С в течение примерно 8 ч. Твердые вещества выделяли путем фильтрования, и отфильтрованный осадок промывали МТБЭ/гептаном (4:1, 23 мл). Твердые вещества сушили в вакуумной печи при температуре не более примерно 35°С с получением (ЗК,4К,5Я)-2-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ола.
Получение (ЗК4К5Ю-2-(4-аминопирролоГ2Л-ЛП,2,41триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ола с применением СеСЬ
[0244] Иодпиразол (5,02 г, 19,3 ммоль) растворяли в ТГФ (45 г) и раствор охлаждали до примерно 0°С при перемешивании. Добавляли TMSC1 (2,04 г, 18,7 ммоль) и спустя примерно 1 ч добавляли фенилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 19,9 г, 38,2 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до примерно -20°С и медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 9,99 г, 20,5 ммоль). Спустя примерно 30 мин реакционную смесь переносили в смесь безводного хлорида церия (4,75 г, 19,3 ммоль) в ТГФ (22 г) при примерно -20°С. Спустя примерно 1,5 ч медленно добавляли раствор лактона (6,73 г, 16,1 ммоль) в ТГФ (22 г) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 ч. Добавляли 2 М НС1 (41 г), смесь нагревали до примерно 15°С и добавляли изопропилацетат (35 г). Слои разделяли, и органический слой промывали 2,5% NaHCCb (2 х 40 г), 10% NaCl (1 х 35 г) и концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Вносили изопропилацетат (44 г) и раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Вносили изопропилацетат (43 г) и раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до объема, оставлявшего примерно 18 мл. Добавляли дареда-бутилметиловый эфир (37 г), а затем затравочные кристаллы продукта (10,7 мг). Спустя примерно 14 ч добавляли н-гептан (10,5 г), и смесь охлаждали до примерно -5°С и фильтровали. Твердые вещества промывали дареда-бутилметиловым
[0245] Иодпиразол (5,03 г, 19,3 ммоль) растворяли в ТГФ (45 г) и раствор охлаждали до примерно 0°С при перемешивании в атмосфере N2 (г). Добавляли TMSC1 (2,06 г, 19,0 ммоль) и спустя примерно 1 ч добавляли фенилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 20,23 г, 38,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до примерно -20°С и медленно добавляли комплекс изопропилмагнийхлорида-хлорида лития (2,0 М в ТГФ, 15,37 г, 21,0 ммоль). Спустя примерно 1 ч реакционную смесь переносили в смесь хлорида церия (4,77 г, 19,4 ммоль) в ТГФ (22 г) при примерно -20°С. Спустя примерно 1 ч медленно добавляли раствор лактона (6,75 г, 16,1 ммоль) в ТГФ (23 г), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1,5 ч. Добавляли 2 М НС1 (40 г), смесь нагревали до примерно 15°С и добавляли изопропилацетат (35 г). Слои разделяли, и органический слой промывали 2,5% NaHCCb (2 х 40 г), 10% NaCl (1 х 36 г) и концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Добавляли изопропилацетат (44 г) и раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до объема, составлявшего примерно 18 мл. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (37 г), а затем затравочные кристаллы продукта (10,5 мг). Спустя примерно 14 ч добавляли н-гептан (11 г), и смесь охлаждали до примерно -5°С и фильтровали. Твердые вещества промывали дареда-бутилметиловым эфиром (9 г) при примерно -5°С и сушили под вакуумом при примерно 34°С в течение примерно 15 ч с получением указанного продукта.
Получение (ЗК,4К,5Ю-2-(4-аминопирролоГ2,1-ЛГ1,2,41триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ола с применением YCb
[0246] Иодпиразол (4,99 г, 19,2 ммоль) растворяли в ТГФ (44 г) и раствор охлаждали до примерно 0°С при перемешивании. Добавляли TMSC1 (2,45 мл, 19,4 ммоль) и спустя примерно 30 мин добавляли фенилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 20,29 г, 39,0 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до примерно -20°С и медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 9,85 г, 20,1 ммоль). Спустя примерно 30 мин реакционную смесь переносили в смесь безводного хлорида иттрия (3,76 г, 19,3 ммоль) и лактона (6,68 г, 16,0 ммоль) в ТГФ (24 г) при примерно -20°С. Спустя примерно 2,5 ч добавляли 2 М НС1 (30 г), смесь нагревали до примерно 15°С и добавляли изопропилацетат (22 г). Слои разделяли и органический слой промывали 2,5% NaHCCb (2 х 40 г), 10% NaCl (1 х 35 г) и концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Вносили изопропилацетат (44 г) и раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Вносили изопропилацетат (45 г) и раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до объема, составлявшего примерно 18 мл. Добавляли дареда-бутилметиловый эфир (37 г), а затем затравочные кристаллы продукта (11,5 мг). Спустя примерно 1 ч добавляли н-гептан (15 мл), и смесь охлаждали до примерно -5°С и встряхивали в течение примерно 17 ч. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали смесью трет-бутилметилового эфира (8 г)/н-гептана (2 г), предварительно охлажденной до примерно -5°С. Полученные твердые вещества сушили под вакуумом при примерно 34°С в течение примерно 22 ч с получением указанного продукта.
Получение (ЗК4К5Ю-2-(4-аминопирроло[2Л-Л[Г2,41триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ола с применением NdCh
[0247] Иодпиразол (5,02 г, 19,3 ммоль) растворяли в ТГФ (38 г) и раствор охлаждали до примерно 0°С при перемешивании в атмосфере N2 (г). Добавляли TMSC1 (2,45 мл, 19,4 ммоль) и спустя примерно 1 ч добавляли фенилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 19,75 г, 38,0 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до примерно -20°С и медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 9,40 г, 19,2 ммоль). Спустя примерно 1,5 ч реакционную смесь переносили в смесь безводного хлорида неодима (III) (4,03 г, 16,1 ммоль) и лактона (6,70 г, 16,0 ммоль) в ТГФ (22 г) при примерно -20°С. Спустя примерно 1,5 ч реакционную смесь нагревали до -10°С и еще через 2 ч добавляли 2 М НС1 (36 г). Смесь нагревали до примерно 15°С и добавляли изопропилацетат (23 г). Слои разделяли, и органический слой промывали 2,5% NaHCCb (2 х 44 г), 10% NaCl (1 х 41 г) и концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Вносили изопропилацетат (44 г) и раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Вносили изопропилацетат (45 г) и раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 30 мл. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до объема, составлявшего примерно 18 мл. Добавляли дареда-бутилметиловый эфир (37 г), а затем затравочные кристаллы продукта (11,9 мг). Спустя примерно 1 ч добавляли н-гептан (15 мл) и смесь охлаждали до примерно -5°С и встряхивали в течение примерно 15 ч. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали смесью дареда-бутилметилового эфира (8 г)/н-гептана (11 г), предварительно охлажденной до примерно -5°С. Полученные твердые вещества сушили под вакуумом при примерно 34°С в течение примерно 25 ч с получением указанного продукта.
Получение (2К.ЗК.4К.5Ю-2-(4-аминопирролоГ2.1-ЛП.2.41триазин-7-ил)-3.4-
бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила
[0248] В предварительно охлажденный (-40°С) раствор (3R,4R,5R)-2-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-
((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ола (10,0 граммов, 18,1 ммоль, 1,0 эквив.) в ДХМ (100 мл) вносили трифторуксусную кислоту (6,19 грамма, 54,3 ммоль, 3,0 эквив.), а затем
предварительно охлажденный (-30°С) раствор TMSOTf (24,1 грамма, 108,6 ммоль, 6,0 эквив.) и TMSCN (10,8 грамма, 108,6 ммоль, 6,0 эквив.) в ДХМ (50 мл) при поддерживании внутренней температуры ниже примерно -25°С. Реакционную смесь встряхивали при температуре ниже примерно -30°С в течение не менее 10 минут и гасили в предварительно охлажденном (примерно -10°С) растворе 20 масс. % КОН в воде (120 мл). Двухфазную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Органический слой отделяли и промывали 10 масс. % NaCl в воде (3 X 50 мл). Органическую фазу фильтровали, концентрировали под вакуумом до примерно 50 мл, снова разбавляли толуолом (200 мл) и концентрировали под вакуумом до 140 мл при примерно 50°С. В раствор вносили затравку (2К,ЗК,4К,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-1:][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила при примерно 55°С. Смесь встряхивали при примерно 55°С в течение примерно часа и охлаждали до примерно 0°С в течение примерно 6 часов. Твердые вещества выделяли путем фильтрования и отфильтрованный осадок промывали толуолом (30 мл). Твердые вещества сушили под вакуумом при примерно 50°С.
Получение (2R.3R.4R.5R)-2-( 4-аминопирролоГ2.1 -Л Г1.2.41триазин-7-ил)-3.4-
бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила с помощью химии непрерывных потоков
[0249] Растворы (3R,4R,5R)-2-(4-aMHHoraipp бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ола (23,0 г в 460,07 г ДХМ), TMSOTf (55,81 г в 138,07 г ДХМ) и TMSCN (25,03 г в 138,10 г ДХМ) с помощью насоса последовательно подавали в трубчатый реактор при примерно -40°С. Реакционную смесь собирали в колбу, находившуюся на ледяной бане, содержавшей 20% водный раствор КОН (46,91 г КОН и 210 г воды). Слои разделяли и органическую фазу последовательно промывали 10% водным раствором КОН (10 г КОН и 90 мл воды) и 10% солевым раствором (2 х 100 г). Органическую фазу концентрировали под вакуумом до примерно 4 объемов, вносили изопропиловый спирт (162,89 г) и смесь концентрировали под
вакуумом до примерно 10 объемов. Содержимое нагревали до примерно 60°С, затем доводили до примерно 0°С в течение примерно 6,5 ч и встряхивали при примерно 0°С в течение примерно 15,5 ч. Полученную суспензию фильтровали, твердые вещества промывали изопропиловым спиртом (61,79 г), а затем сушили при примерно 50°С при пониженном давлении в течение ночи с получением указанного продукта.
Получение (2R, 3R, 4S, 5Ю-2-(4-аминопирролоГ1,2-ЛГ1,2,41триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила
Впб Ъвп НО 'он
[0250] Трибензилцианонуклеозид (48,8 г, 86,9 ммоль, 1,0 эквив.) растворяли в безводном CH2CI2 (244 мл) и охлаждали до примерно -20°С. По каплям добавляли раствор ВСЬ (1М в CH2CI2, 295 мл, 295 ммоль, 3,4 эквив.) при поддерживании внутренней температуры ниже примерно -15°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при примерно -20°С. По каплям добавляли МеОН (340 мл) при поддерживании внутренней температуры ниже -15 °С. Полученный раствор подвергали дистилляции до примерно 250 мл, затем снова пополняли примерно 250 мл МеОН. Полученный раствор снова подвергали дистилляции до примерно 250 мл, затем снова пополняли примерно 250 мл МеОН и, наконец, подвергали дистилляции до примерно 125 мл. Добавляли воду (125 мл), а затем раствор К2СО3 (20 масс. % в воде, 125 мл). Проверяли рН и обнаруживали, что значение рН составляло ~3. Добавляли раствор К2СО3 (20 масс. % в воде, 50 мл) и обнаруживали, что значение рН составляло ~8. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, затем фильтровали и промывали водой (50 мл) и МеОН (50 мл). Влажный отфильтрованный осадок продукта сушили при примерно 40°С в течение ночи. *Н ЯМР (300 МГц, D20) 5 7,96 (s, Ш), 7,20 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 6,91 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 4,97 (d, J= 4,4 Гц, Ш), 4,56-4,62 (m, Ш), 4,08-4,14 (m, Ш), 3,90 (dd, J = 12,9, 2,4 Гц, Ш), 3,70 (dd, J = 13,2, 4,5 Гц, Ш).
Пример 5. (2К,ЗК,4К-,5Щ-2-(4-аминопирроло[1,2-Я [1,2,41триазин-7-ил)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (Соединение 2)
[0251] Получение (2R,3R,4R, 5R)-2-(4-aминoпиppoлo[ 1,2-fJ [ 1,2,4]триазин-7-ил)-3 -фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила описано ниже.
ВпО^ ВпО-
'°\^ОМе ТФУ,Н20(9:1) Ь°\^ОН
к. т., 18 ч
ВпО" F ВпО F
[0252] 2-дезокси-2-фтор-4,5-0,0-дибензил-Б-арабиноза. Г-метокси-2-дезокси-2-фтор-4,5-0,0-дибензил-О-арабинозу (1,0 г, 2,88 ммоль) в ТФУ (13,5 мл) обрабатывали ШО (1,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем полученную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и обрабатывали насыщенным раствором NaHC03 (50 мл). Органический слой отделяли и промывали NaCl (50 мл), сушили над безводным MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (колонка Combiflash HP Gold с 80 г S1O2) при элюировании 0-100% ЕЮ Ас в гексане с получением 2-дезокси-2-фтор-4,5-0,0-дибензил-Б-арабинозы в виде твердого вещества белого цвета: R/ = 0,52 (25% EtOAc в гексане). ХН ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 7,30 (m, ЮН), 5,35 (m, Ш), 4,68-4,29 (m, 7Н), 3,70 (d, J= 10,5 Гц, Ш), 3,50 (d, J = 10,5 Гц, 2Н). 19F ЯМР (282,2 МГц, CDCb) 5 -207 (m), -211 (m). ЖХ/МС m/z 350 [М+Н20].
BnO^ 0 BnO^
он ПДХ, МС4А, ДХМ > l о о
о' к.т., 18 ч 0-
ВпО F ВпО F
[0253] (3R, 4R, 5/?)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-фтордигидрофуран-2(ЗН)-
он. 2-дезокси-2-фтор-4,5-0,0-дибензил-Б-арабинозу (4,3 г, 12,8 ммоль) растворяли в CH2CI2 (85 мл), обрабатывали с применением молекулярного сита 4 А (10 г) и пиридиния
дихромата (14,4 г, 38,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч, а затем фильтровали через слой Celite(r). Элюент концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (колонка HP Gold Combiflash с 120 г SiCh) при элюировании 0-100% EtOAc в гексане с получением (3R, 4R, 5R)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-фтордигидрофуран-2(ЗН)-она в виде прозрачного масла (3,5 г, 83%): Rf= 0,25 (25% EtOAc в гексане). *Н ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 7,37 (m, ЮН), 5,45 (dd, J= 49, 5,7, Гц, Ш), 4,85 (d, J= 11,7 Гц, Ш), 4,52 (m, 4 Н), 4,29 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 2,08 (dd, J= 15,3, 10,2 Гц, 2Н). 19F ЯМР (282,2 МГц, CDCb) 5 -216. ЖХ/МС m/z 348 [М+Н20]. ВЭЖХ (градиент 6-98% MeCN-H20, модификатор 0,05% ТФУ) tR = 5,29 мин. Phenomenex Synergi 4 m Hydro-RP 80 A, 50 x 4,60 мм, 4 микрона; скорость потока 2 мл/мин.
ВпО
Впб F
"BuLi, TMSCI, ТГФ -78 °С, 2 ч
ВпО
[0254] (3R, 4R, 5/?)-2-(4-аминопирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-7-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ол. 7-бромпирроло[ 1,2-fJ[ 1,2,4]-триазин-4-амин (68 мг, 0,319 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) обрабатывали TMSC1 (89 мкл, 0,703 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до примерно -78 °С и обрабатывали иВиЫ (1,0 М в гексане, 1,09 мл, 1,09 ммоль). Раствор перемешивали в течение примерно 30 мин, а затем по каплям обрабатывали (3R, 4R, 57?)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-фтордигидрофуран-2(ЗН)-оном (106 мг, 0,319 ммоль) в ТГФ (1,4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли АсОН (83 мкл, 1,44 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) для гашения реакции. Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл). Органический слой сушили над безводным MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (колонка HP Gold Combiflash с 40 г SiOi) при элюировании 0-100% ЕЮ Ас в гексане, а затем с применением 0-100% градиента (20% МеОН в ЕЮ Ас) в ЕЮ Ас с получением (3R, 4R, 5К)-2-(4-аминопирроло[ 1,2-f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3
фтортетрагидрофуран-2-ола в виде твердого вещества белого цвета (68 мг, 44%, смесь 60/40 ос/р изомеров). Rf = 0,32 (EtOAc). *Н ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 8,05 (s, Ш), 7,86 (s, Ш), 7,81 (s, Ш), 7,64 (s, Ш), 7,26 (m, ЮН), 6,95 (m, Ш), 6,71 (m, Ш), 6,08 (m, Ш), 5,34 (m, Ш), 4,65 (m, 6Н), 4,71 (m, 2Н). 19F ЯМР (282,2 МГц, CDCb) 5 -211 (m). ЖХ/МС m/z 465 [М+Н]. ВЭЖХ (градиент 6-98% MeCN-H20, модификатор 0,05% ТФУ) tR = 4,37 мин (а-изомер), 4,54 мин (Р-изомер).
[0255] (3R, 4R, 5/?)-2-(4-аминопирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-7-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-фтортетрагидрофуран-2-карбонитрил: (3R, 4R, 5R)-2-(4-аминопирроло[ 1,2-fJ [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-(бензилокси)-5 -(бензил оксиметил)-3 -фтортетрагидрофуран-2-ол (195 мг, 0,42 ммоль) растворяли в MeCN (1,4 мл), обрабатывали TMSCN (336 мкл, 2,52 ммоль) и 1п(ОТг)з (708 мг, 1,26 ммоль). Раствор перемешивали при примерно 70 °С в течение 18 ч, а затем охлаждали до примерно 0 °С. Смесь обрабатывали насыщенным раствором NaHC03 (20 капель), затем нагревали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (100 мл) и ШО (50 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (колонка HP Gold Combiflash с 40 г Si02) при элюировании 0-100% EtOAc в гексане с получением (3R, 4R, 57?)-2-(4-аминопирроло[1,2-1Г][1,2,4]триазин-7-ил)-4-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)-3-фтортетрагидрофуран-2-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (смесь 60/40 а/р изомеров). Данные для обоих изомеров: Rf= 0,53 (EtOAc). *Н ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 8,01 (s, Ш), 7,94 (s, Ш), 7,30 (m, ЮН), 7,00 (d, J= 4,5 Гц, Ш), 6,93 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 6,87 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 6,70 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 5,85 (dd, J= 52, 3,3 Гц, Ш), 5,55 (dd, J= 53, 4,5 Гц, Ш), 4,71 (m, 7Н), 3,87 (m, 2Н), 3,72 (m, 2Н). 19F ЯМР (282,2 МГц, CDCb) 5 -196 (m), -203 (m). ЖХ/МС m/z 414 [М+Н]. ВЭЖХ (градиент 6-98% MeCN-H20, модификатор 0,05% ТФУ) tR = 4,98 мин.
[0256] (2R, 3R, 4R, 5/?)-2-(4-аминопирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-7-ил)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (2) (3R, 4R, 5R)-2-(4-аминопирроло[ 1,2-f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-(бензилокси)-5 -(бензил оксиметил)-3 -фтортетрагидрофуран-2-карбонитрил (ПО мг, 0,23 ммоль) растворяли в CH2CI2 (1,5 мл) и охлаждали до примерно 0 °С. Реакционную смесь обрабатывали ВСЬ (1,0 М в CH2CI2, 766 мкл, 0,77 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до примерно -78 °С и обрабатывали Et3N (340 мкл, 2,44 ммоль), а затем МеОН (2 мл), после чего оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем упаривали совместно с МеОН (3x5 мл). Затем остаток суспендировали в Н2О (5 мл) и обрабатывали NaHC03 (1 г). Раствор перемешивали в течение 10 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток фильтровали и промывали МеОН (3 х 10 мл) с применением воронки из фриттованного стекла (крупнопористого) и элюент концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 6-98% MeCN в Н2О с 0,05% ТФУ в качестве модификатора) с получением (2R, 3R, 4R, 57?)-2-(4-аминопирроло[1,2-г][1,2,4]триазин-7-ил)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила 2 в виде твердого вещества белого цвета и а-изомера. Данные для |3-изомера: Rf= 0,13 (10% МеОН в EtOAc). *Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8,09 (s, Ш), 7,28 (d, J= 5,1 Гц, Ш), 7,17 (d, J= 5,1 Гц, Ш), 5,42 (dd, J= 53, 3,3 Гц, Ш), 4,20 (m, 2Н), 3,99 (d, J = 3,6 Гц, Ш), 3,77 (d, J= 3,6 Гц, Ш). 19F ЯМР (282,2 МГц, CDCb) 5 -197 (ш). ЖХ/МС m/z 294 [М+Н]. ВЭЖХ (градиент 2-98% MeCN-H20, модификатор 0,05% ТФУ) tR = 1,49 мин.
Пример 6. (2R, 3R, 4R, 58)-5-(4-аминопирроло[1,2-Л[1.,2,41триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метилтетрагидрофуран-3-ол (Соединение 3)
[0257] Получение (2R, 3R, 4R, 58)-5-(4-аминопирроло[1,2-Я[1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-5-метилтетрагидрофуран-3-ола описано ниже.
ВпО
[0258] Исходный нуклеозид (полученный, как описано в синтезе соединения 2) (0,355 г, 0,765 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (35 мл) и охлаждали до примерно 0 °С при перемешивании в атмосфере N2 (газ.). Добавляли раствор метилмагнийхлорида (2 мл, 6 ммоль) (3 н. в ТГФ) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Для гашения реакции добавляли уксусную кислоту (7 ммоль), а затем растворители удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в CH2CI2 и полученный раствор подвергали воздействию набивки (plug) из силикагеля с выделением продукта (0,355 г) в виде неочищенной смеси. ЖХ/МС (m/z: 480, M+1). Неочищенный материал растворяли в безводном CH2CI2 (20 мл) и помещали в атмосферу N2 (газ.). Раствор перемешивали и обрабатывали метансульфоновой кислотой (0,2 мл, 2,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 12 ч при комнатной температуре, а затем гасили путем добавления Et3N (3,5 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле с получением метилзамещенного нуклеозида в виде смеси 4:1 бета- и альфа-аномеров, соответственно. ХН ЯМР (300 МГц, CD3CN) основной аномер 8 7,87 (s, Ш), 7,27-7,40 (ш, 10 Н), 6,77 (d, J = 4,5 ГЦ, Ш), 6,70 (d, J = 4,5 Гц, Ш), 6,23 (ушир. s, 2Н), 5,53 (dd, J = 55, 3,3 Гц, Ш), 4,42-4,75 (m, 4Н), 4,19-4,26 (m, Ш), 3,65-4,00 (ш, ЗН), 1,74 (d, J = 3,9 Гц, ЗН). 19F ЯМР (282,2 МГц, CD3CN) основной аномер 5 -207 (m, 1F). ЖХ/МС m/z 463 [М+Н].
[0259] Смешивали бензилированное нуклеозидное соединение (0,134 г, 0,290 ммоль), катализатор Degussa (0,268 г) и АсОН (30 мл). В реакционную среду нагнетали Ш (газ.) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч. Катализатор удаляли путем фильтрации и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве ШО и подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18 Hydro RP) с выделением р-аномера 3. *Н ЯМР (300 МГц, D20) 5 7,87 (s, Ш), 7,22 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 6,87 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 5,35 (dd, J = 54, 3,6 Гц, Ш), 3,97-4,10 (m, 2Н), 3,81 (dd, J = 12,6, 2,1 Гц, 1Н), 3,64 (dd, J = 12,6, 4,8 Гц, 1H), 1,65 (d, J = 4,2 Гц, ЗН). 19F ЯМР (282,2 МГц, CD3CN) 5 -207 (m, IF).
[0260] Небольшое количество альфа-аномера характеризовалось следующим образом. *НЯМР (300 МГц, D20) 5 7,86 (s, Ш), 7,26 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 6,85 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 5,31 (dd, J = 54, 3,9 Гц, Ш), 4,39 (ddd, J = 26,1, 9,9, 3,6 Гц, 2Н), 4,00-4,05 (m, Ш), 3,90 (dd, J = 12,3, 2,1 Гц, Ш), 3,66 (dd, J = 12,6, 4,8, Ш), 1,56 (s, ЗН). 19F ЯМР (282,2 МГц, CD3CN) 5 -198 (dd, J = 54,26 Гц, IF).
[0261] Нуклеозид 3 (0,011 г, 0,04 ммоль) растворяли в триметилфосфате (2 мл) и охлаждали до 0 °С. Полученную смесь перемешивали в атмосфере N2 (газ.) и добавляли
Пример 7. (28)-изопропил-2-((((|2К.,31^41^58)-5-(4-аминопирроло[2Л-Я[1,2,4]триазин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (Соединение 4)
1-метилимидазол (0,320 мл, 5 ммоль), а затем аланинилмоноизопропилмонофенол фосфорхлоридат С (0,240 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0 °С, а затем оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при осуществлении контроля посредством ЖХ/МС. После завершения реакции, определенного посредством ЖХ/МС, реакционную смесь обрабатывали ШО (5 мл), а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в СШСЬ и подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-100% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с получением пролекарства 4, представляющего собой аланинизопропилмоноамидат, в виде смеси изомеров. LH ЯМР (300 МГц, CD3CN) 8 7,87 (s, Ш), 7,17-7,44 (ш, 5 Н), 6,71-6,83 (m, 2Н), 6,14 (ушир. s, 2Н), 5,38 (dd, J = 56, 3,3 Гц, Ш), 4,92-5,01 (m, Ш), 3,86-4,46 (m, 6Н), 3,58 (m, Ш), 1,73 (ш, ЗН), 1,18-1,34 (m, 9Н). ЖХ/МС m/z 552 [М+Н].
Пример 8. (28Уэтил-2-((((Y2R,3R,4R,5SV5-(4-аминопирроло[2Д-П [1,2,41триазин-7-ил V 4-фтор-3-гидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (Соединение 5)
NH2 NH2
[0262] Нуклеозид 3 (0,026 г, 0,092 ммоль) растворяли в триметилфосфате (2 мл) и охлаждали до 0 °С. Полученную смесь перемешивали в атмосфере N2 (газ.) и добавляли 1-метилимидазол (0,062 мл, 0,763 ммоль), а затем хлоридат А (0,160 г, 0,552 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0 °С, а затем оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Для гашения реакции добавляли ШО (5 мл), а затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2CI2 и подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-100% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и концентрировали. Неочищенный продукт элюировали с применением от 0 до 100 процентов EtOAc в гексане. Неочищенный продукт собирали и
концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 5. ЖХ/МС m/z 538 [М+Н].
Пример 9. ((2R, 3R, 4R, 58)-5-(4-аминопирроло[1.,2-1Ш,2.,41триазин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат (Соединение 6)
[0263] Нуклеозид 3 (0,022 г, 0,056 ммоль) растворяли в триметилфосфате (1 мл) и перемешивали в атмосфере N2 (газ.). Добавляли оксихлорид фосфора (0,067 мл, 0,73 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч. С помощью контроля с применением аналитической ионообменной колонки определяли момент времени, на который было получено > 80 процентов монофосфата. Добавляли раствор трибутиламина (0,44 мл, 1,85 ммоль) и триэтиламмония пирофосфат (0,327 г, 0,72 ммоль), растворенный в безводном ДМФА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем гасили путем добавления 1 н. раствора триэтиламмония бикарбоната в ШО (5 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в ШО. Полученный раствор подвергали ионообменной хроматографии с получением указанного в заголовке продукта, представляющего собой соединение 6. ЖХ/МС m/z 521 [М-Н]. Тг = 0,41. Ионообменная ВЭЖХ TR = 9,40 мин.
Пример 10. (2R¦,ЗR¦,5S)-2-(4-aминoпиppoлo[l,2-Я [1,2,4]триазин-7-ил)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (Соединение 7)
[0264] Получение (2R,3R,58)-2-(4-аминопирроло[ 1,2-fJ[ 1,2,4]триазин-7-ил)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила описано ниже.
[0265] ((ЗаК,58,6аК)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-с1][1,3]диоксол-5-ил)метанол.
Ацетатный материал (1,2 г, 5,5 ммоль) (J. Org. Chem. 1985, 50, 3457, De Bernardo et al) растворяли в смеси 1:1 МеОН и ТГФ (10 мл). Добавляли 1 н. раствор NaOH (вод.) (10 мл) до тех пор, пока рН не достигал 13. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч, а затем нейтрализовали до рН 8-9 путем добавления АсОН. Смесь подвергали экстракции посредством EtOAc (10 х 30 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-70% EtOAc в гексане с получением желаемого продукта (866 мг, 90%). ТТ
ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 5,84 (d,J= 3,6 Гц, Ш), 4,78 (t, J= 4,5 Гц, Ш), 4,38 (m, Ш), 3,933,54 (m, 2Н), 2,04-1,84 (m, 2Н), 1,52 (s, ЗН), 1,33 (s, ЗН).
[0266] (ЗаК,58,6аК)-5-(бензилоксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-с1][1,3]диоксол. Гидрид натрия (188 мг, 7,46 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (5 мл) и перемешивали в атмосфере N2 (газ.) при комнатной температуре. Спирт (866 мг, 4,97 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (3 мл), а затем порциями добавляли к смеси, содержавшей гидрид натрия, в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали в течение примерно 20 мин, а затем добавляли бензилбромид (892 мкл, 7,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч, а затем выливали в смесь ледяного водного раствора NaHC03 и ЕЮ Ас (30 мл). Отделяли органический слой, а затем водный слой подвергали повторной экстракции посредством ЕЮ Ас (30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-40% ЕЮАс в гексане с получением продукта, представляющего собой простой бензиловый эфир. ХНЯМР (300 МГц, CDCb) 5 7,35-7,27
(m, 5H), 5,86 (d, J= 3,6 Гц, Ш), 4,74 (t, J= 4,2 Гц, Ш), 4,60 (s, 2H), 4,42 (m, Ш), 3,69-3,53 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, Ш), 1,83-1,77 (m, Ш), 1,52 (s, ЗН), 1,33 (s, ЗН).
ОВп ВпО
СХ.,,0 НОАС/Н2О_ L^O^-OH
[0267] (ЗК,58)-5-(бензилоксиметил)тетрагидрофуран-2,3-диол. Простой бензиловый эфир (910 мг, 3,44 ммоль) растворяли в смеси 1:1 АсОН и ШО (20 мл) и перемешивали при примерно 60 °С в течение примерно 7 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-70% EtOAc в гексане с получением диолового продукта (705 мг, 91%). ХН ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 7,36-7,27 (m, 5Н), 5,40 (d, J= 3,9 Гц, 0,5Н), 5,17 (s, 0,5Н), 4,674,56 (m, ЗН), 4,33 (m, 0,5Н), 4,24 (d, J= 4,8 Гц, 0,5Н), 3,71-3,67 (m, Ш), 3,56-3,42 (m, 2Н), 2,31-2,22 (m, Ш), 2,08-1,89 (m, 2Н).
ВпО ВпО
L^°yr,OH Ag2C03 / Celite L^°n^O
'ОН бензол, 80°С ''ОН
[0268] (ЗК,58)-5-(бензилоксиметил)-3-гидроксидигидрофуран-2(ЗН)-он. Диол (705 мг, 3,14 ммоль) растворяли в бензоле (30 мл) и обрабатывали смесью карбоната серебра и целита (Celite) (3,46 г, 6,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при примерно 80 °С в атмосфере N2 (газ.) в течение примерно 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-70% EtOAc в гексане с получением продукта, представляющего собой лактон. ХН ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 7,397,27 (m, 5Н), 4,75-4,68 (m, Ш), 4,60-4,49 (m, 2Н), 3,74-3,54 (m, 2Н), 2,61-2,35 (m, 2Н), 2,382,28 (m, Ш).
ВпО ВпО Ag20
EtOAc
'ОН 'ОВп
[0269] (3R, 58)-3-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)дигидрофуран-2(ЗН)-он. Лактон (600 мг, 2,7 ммоль) растворяли в EtOAc (30мл) и обрабатывали оксидом серебра (626 мг, 2,7 ммоль), а затем бензилбромидом (387 мкл, 3,24 ммоль). Затем реакционную смесь
перемешивали при примерно 50 °С в атмосфере N2 (газ.) в течение примерно 8 ч. Затем добавляли дополнительный оксид серебра (300 мг) и полученную смесь перемешивали при примерно 50 °С в течение примерно 16 ч. Добавляли дополнительные бензилбромид (50 мкл) и оксид серебра (150 мг) и полученную смесь перемешивали в течение еще примерно 8 ч. Реакционной смеси давали остыть, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-20% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке продукта. ХН ЯМР (300 МГц, CDCb) 5 7,39-7,27 (m, ЮН), 4,99 (d, 7= 11,4 Гц, Ш), 4,72 (m, 2Н), 4,56 (ш, 2Н), 4,39 (t, J= 8,1 Гц, Ш), 3,72-3,51 (m, 2Н), 2,42-2,25 (m, 2Н).
[0270] (ЗК,58)-2-(4-аминопирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-7-ил)-3-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)тетрагид рофуран-2-ол. 7-бромпирроло[ 1,2-fJ [ 1,2,4]триазин-4-амин (607 мг, 2,85 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл) и перемешивали в атмосфере Аг (газ.) при комнатной температуре. По каплям добавляли TMSC1 (1,1 мл, 8,55 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем сушили под глубоким вакуумом. Остаток суспендировали в ТГФ (20 мл) и перемешивали в атмосфере Аг (газ.) при примерно -78 °С. По каплям добавляли 2,5 М раствор n-BuLi в гексане (2,28 мл, 5,7 ммоль) в течение примерно 10 мин и полученную смесь перемешивали в течение примерно 60 мин. Лактон (742 мг, 2,37 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (7 мл), добавляли к указанной выше смеси в течение примерно 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч, а затем гасили посредством АсОН до тех пор, пока рН не достигал 5-6. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем разбавляли EtOAc. Раствор промывали насыщенным раствором NaHC03, насыщенным NaCl, сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-80% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке продукта. ЖХ/МС m/z 441/2 [М+Н], 445,1 [М-Н].
[0271] (ЗК,58)-2-(4-аминопирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-7-ил)-3-(бензилокси)-5-(бензилоксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил. Спирт (250 мг, 0,56 ммоль) растворяли в безводном СШСЬ (10 мл) и перемешивали в атмосфере Аг (газ.) при примерно -15 °С. По каплям добавляли TMSCN (448 мкл, 3,36 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 10 мин. По каплям добавляли TMSOTf (466 мкл, 2,58 ммоль) в течение 10 мин и полученную смесь перемешивали в течение примерно 90 мин при примерно -15 °С. Добавляли дополнительные TMSCN (224 мкл, 3 экв.) и TMSOTf (202 мкл, 2 экв.) и перемешивание продолжали в течение примерно 5 ч. Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор NaHC03 и смесь перемешивали в течение примерно 10 мин. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaHC03, насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-70% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке продукта. ЖХ/МС m/z 456,3 [М+Н], 454,1 [М-Н].
ОВп ОН
[0272] (2К,ЗК,58)2-(4-аминопирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-7-ил)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил (7). Простой бензиловый эфир (150 мг, 0,329 ммоль) растворяли в безводном СШСЬ (2 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере Аг (газ.) при примерно -20°С. По каплям добавляли 1 М раствор ВОз в CH2CI2 (724 мкл, 0,724 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч. Добавляли дополнительный 1 М раствор ВОз в CH2CI2 (724 мкл, 0,724 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до примерно -78°С и медленно обрабатывали смесью 2:1 Et3N и МеОН (3 мл). Смесь
перемешивали в течение примерно 10 мин, а затем обрабатывали МеОН (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в МеОН и обрабатывали твердым NaHC03. Смесь перемешивали в течение примерно 5 мин, а затем твердое вещество удаляли путем фильтрации. Раствор концентрировали при пониженном давлении и подвергали препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта 7. ХН ЯМР (300 МГц, D20) 5 7,71 (s, Ш), 6,75 (d, J= 4,5 Гц, Ш), 6,65 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 4,91 (t, J= 6,3 Гц, Ш), 4,57 (m, Ш), 3,67-3,47 (m, 2H), 2,18 (m, 2H). ЖХ/МС m/z 276,1 [М+Н], 274,0 [М-Н].
Пример 11. (28)-изопропил-2-Ш2К,38,4К-,5Ш-5-(4-аминопирроло[1,2-Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)((Ьенокси)-фосфориламино)пропаноат (Соединение 8)
[0273] Нуклеозид 1 (45 мг, 0,15 ммоль) растворяли в безводном триметилфосфате (0,5 мл) и раствор перемешивали в атмосфере N2 (г) при примерно 0°С. К раствору добавляли метилимидазол (36 мкл, 0,45 ммоль). Хлорфосфорамидат С (69 мг, 0,225 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (0,25 мл) и по каплям добавляли к смеси, содержавшей нуклеозид. Когда реакция завершалась, что было определено посредством ЖХ/МС, реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHC03, насыщенным NaCl, сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-5% МеОН в CH2CI2, а затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного продукта. *НЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 7,95 (m, Ш), 7,31-6,97 (ш, 7Н), 4,94 (m, Ш), 4,78 (m, Ш), 4,43 (ш, ЗН), 4,20 (m, Ш), 3,80 (d, Ш), 1,30-1,18 (m, 9Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, CD3OD) 5 3,8. ЖХ/МС m/z 561,0 [М+Н], 559,0 [М-Н].
Пример 12. (28)-2-этилбутил-2-( ( ( ( 2R,3S,4R,5R)-5-( 4-аминопирроло [1,2-
Л [1,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3.,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-
ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (Соединение 9)
[0274] Соединение 9 можно получить несколькими способами, описанными ниже.
Методика 1
[0275] Указанное соединение получали из Соединения 1 и хлоридата В согласно тому же способу, что в случае получения соединения 8. ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8 7,87 (ш, Ш), 7,31-7,16 (m, 5Н), 6,92-6,89 (m, 2Н), 4,78 (m, Ш), 4,50-3,80 (m, 7Н), 1,45-1,24 (m, 8Н), 0,95-0,84 (m, 6Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, CD3OD) 5 3,7. ЖХ/МС m/z 603,1 [М+Н], 601,0 [М-Н].
Методика 2
[0276] (28)-2-этилбутил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-
ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат. (28)-2-этилбутил-2-(((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (1,08 г, 2,4 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (9 мл) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. К реакционной смеси одной порцией добавляли (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил
(350 мг, 1,2 ммоль). Затем к реакционной смеси по каплям добавляли раствор трет-бутилмагнийхлорида в ТГФ (1 М, 1,8 мл, 1,8 ммоль) в течение примерно 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x15 мл), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН в ДХМ) с получением (28)-2-этилбутил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (311 мг, 43%, 1:0,4 диастереомерная смесь по атому фосфора) в виде твердого вещества белого цвета. *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,85 (m, Ш), 7,34-7,23 (m, 2Н), 7,21-7,09 (m, ЗН), 6,94-6,84 (m, 2Н), 4,78 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 4,46-4,33 (m, 2Н), 4,33-4,24 (m, Ш), 4,18 (m, Ш), 4,05-3,80 (m, ЗН), 1,52-1,39 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 7H), 0,85 (m, 6H). 31P ЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,71, 3,65. ЖХ/МС m/z 603,1 [M+H], 600,9 [М-Н]. ВЭЖХ (градиент 2-98% МеСТЧ-ШО с 0,1% ТФУ в качестве модификатора в течение 8,5 мин, 1,5 мл/мин, колонка: Phenomenex Kinetex С18, 2,6 мкм 100 А, 4,6 х 100 мм) = 5,544 мин, 5,601 мин.
Разделение (S) и (R) диастереомеров
[0277] ((28)-2-этилбутил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-
ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат растворяли в ацетонитриле. Полученный раствор вносили в хиральную колонку Lux Cellulose-2, уравновешенную ацетонитрилом, и элюировали изократическим ацетонитрилом/метанолом (95:5 об./об.). Первый элюируемый диастереомер имел время удерживания, составлявшее 17,4 мин, и второй элюируемый диастереомер имел время удерживания, составлявшее 25,0 мин.
[0278] Первый элюируемый диастереомер представляет собой (8)-2-этилбутил-2-(((К)-(((2R,3 S,4R, 5Я)-5-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат:
*Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,05 (s, Ш), 7,36 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 7,29 (шир. т, J= 7,8 Гц, 2Н), 7,19-7,13 (ш, ЗН), 7,11 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 4,73 (d, J= 5,2 Гц, Ш), 4,48-4,38 (m, 2Н), 4,37-4,28 (m, Ш), 4,17 (t, J= 5,6 Гц, Ш), 4,08-3,94 (m, 2Н), 3,94-3,80 (m, Ш), 1,48 (сеп, J = 12,0, 6,1 Гц, Ш), 1,34 (п, J= 7,3 Гц, 4Н), 1,29 (d,J= 7,2 Гц, ЗН), 0,87 (t, J= 7,4 Гц, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,71 (с). ВЭЖХ (градиент 2-98% MeCN-H20 с 0,1% ТФУ в качестве модификатора в течение 8,5 мин, 1,5 мл/мин, колонка: Phenomenex Kinetex С18, z,o мкм 100 А, 4,6 х 100 мм) tR = 5,585 мин.
[0279] Второй элюируемый диастереомер представляет собой (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2R,3 8,4К,5Я)-5-(4-аминопирроло[2,1 -Л [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат:
*НЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,08 (s, Ш), 7,36-7,28 (ш, ЗН), 7,23-7,14 (ш, ЗН), 7,08 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 4,71 (d, J= 5,3 Гц, Ш), 4,45-4,34 (m, 2Н), 4,32-4,24 (m, Ш), 4,14 (t, J= 5,8 Гц, Ш), 4,08-3,94 (m, 2Н), 3,93-3,85 (m, Ш), 1,47 (sep, J= 6,2 Гц, Ш), 1,38-1,26 (m, 7Н), 0,87 (t, J= 7,5 Гц, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,73 (с). ВЭЖХ (градиент 2-98% MeCN-Н2О с 0,1% ТФУ в качестве модификатора в течение 8,5 мин, 1,5 мл/мин, колонка: Phenomenex Kinetex С18, 2,6 мкм 100 А, 4,6 х 100 мм) = 5,629 мин.
Пример 13. (28)-этил-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[1,2-П [1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-
ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (Соединение 10)
[0280] Получение (28)-этил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата описано ниже.
Методика 1. Получение с применением Хлоридата А
[0281] Указанное соединение получали из Соединения 1 и хлоридата А с применением того же способа, что и в случае получения соединения 8. ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8 7,95 (m, Ш), 7,32-6,97 (m, 7Н), 4,78 (m, Ш), 4,43-4,08 (m, 6Н), 3,83 (m, Ш), 1,31-1,18 (ш, 6Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, CD3OD) 5 3,7. ЖХ/МС m/z 547,0 [М+Н], 545,0 [М-Н].
Методика 2. Получение с применением нитробензольного Соединения L
[0282] Соединение 1 (50 мг, 0,17 ммоль) растворяли в NMP-ТГФ (1:1 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли tBuMgCl (0,257 мл, 0,257 ммоль) в течение примерно 5 мин. Полученной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и указанную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин. Затем добавляли раствор соединения L (полученного согласно US20120009147, 74,6 мг, 0,189 ммоль) в ТГФ (2 мл).
Спустя примерно 30 мин реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ (от 10 до 80% ацетонитрила в воде) с получением соединения 29 в виде твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% МеОН в ДХМ) с получением соединения 29. 1И ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,76 (d, J= 6,0 Гц, Ш), 7,25-7,14 (m, 2Н), 7,11-6,99 (ш, ЗН), 6,87-6,72 (m, 2Н), 4,70 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 4,39-4,24 (m, 2Н), 4,20 (dddd, J= 9,7, 7,9, 5,1, 2,8 Гц, Ш), 4,10 (dt, J = 12,8, 5,5 Гц, Ш), 4,06-3,91 (m, 2Н), 3,72 (ddq, J= 14,3, 9,3, 7,1 Гц, Ш), 1,17 (dd, J= 7,1, 1,0 Гц, Ш), 1,14-1,06 (m, 5Н). 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,73, 3,68. МС m/z = 547
(М+1)+
Пример 11. 128)-этил-2-Ш2К,ЗК,4К,5Ш-5-(4-аминопирролоГ1,2-ПГ1,2,41триазин-7-ил)-5-циано-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (Соединение 11)
[0283] Соединение 11 получали из Соединения 2 и хлоридата А с применением того же способа, что в случае получения соединения 8. ХН ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8 7,91 (m, Ш), 7,33-7,16 (m, 5Н), 6,98-6,90 (m, 2Н), 5,59 (m, Ш), 4,50-4,15 (m, 4Н), 4,12-3,90 (ш, ЗН), 1,331,18 (m, 6Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, CD3OD) 5 3,8. ЖХ/МС m/z 549,0 [М+Н], 547,1 [М-Н].
Пример 15j (28,2'8)-диэтил-2,2'-Ш2К,38,4К,5Щ-5-(4-аминопирроло[1,2-
Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)фосфорил)бис(азанедиил)дипропаноат (Соединение 12)
[0284] Нуклеозид 1 (14,6 мг, 0,05 ммоль) растворяли в безводном триметилфосфате (0,5 мл) и перемешивали в атмосфере N2 (г) при комнатной температуре. Добавляли РОСЬ (9,2 мкл, 0,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 60 мин. Добавляли гидрохлорид этилового эфира аланина (61 мг, 0,4 ммоль), а затем Et3N (70 мкл, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 15 мин, а затем добавляли дополнительный Et3N (70 мкл, 0,5 ммоль) с получением рН раствора, составлявшего 9-10. Полученную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч, а затем разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHC03, а затем насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушили над безводным Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (колонка с фазой Cis) с получением указанного продукта 12. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,13 (s, Ш), 7,41 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 7,18 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 4,78 (d, J= 5,6 Гц, Ш), 4,36 (m, Ш), 4,25-4,08 (m, 7Н), 3,83 (m, 2Н), 1,33-1,23 (m, 12Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, CD3OD) 5 13,8. ЖХ/МС m/z 570,0 [М+Н], 568,0 [М-Н].
Пример 12. (28.,ЗК.,48,5Щ-2-(4-аминопирроло[1.,2-11 [1,2,4]триазин-7-ил)-2-этинил-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3.,4-диол (Соединение 13)
[0285] Получение (2S,3R,4S,5Я)-2-(4-аминопирроло[ 1,2-f][ 1,2,4]триазин-7-ил)-2-этинил-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диола описано ниже.
Впб ОВп ВпО ОВп
[0286] Нуклеозид, представляющий собой спирт, (0,6 г, 1,08 ммоль) (полученный как описано в синтезе Соединения 1) растворяли в безводном ТГФ (8 мл) и помещали в атмосферу N2 (газ.). Реакционную смесь перемешивали и охлаждали до примерно 0°С, а
затем обрабатывали 0,5 и. раствором этинилмагнийбромида в ТГФ (17,2 мл, 17,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Для гашения реакции добавляли АсОН (1,5 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в СШСЬ. Раствор подвергали воздействию набивки из силикагеля при элюировании 0-80% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке продукта в виде неочищенной смеси. ЖХ/МС m/z 579 [М+Н].
[0287] Неочищенный спирт, представляющий собой этинильное соединение, (0,624 г, 1,08 ммоль) растворяли в безводном СШСЬ (10 мл) и помещали в атмосферу N2 (газ.). Полученную смесь перемешивали и добавляли сульфоновую кислоту (0,2 мл, 2,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, определенного посредством ЖХ/МС, для гашения реакции добавляли Et3N (0,56 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-75% EtOAc в гексане с получением этинилнуклеозида в виде смеси аномеров. ЖХ/МС m/z 561 [М+Н].
[0288] Трибензилнуклеозид (0,650 г, 1,16 ммоль) растворяли в безводном СШСЬ (30 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере N2 (газ.). Добавляли раствор трибромида бора (1 н. в СШСЬ, 5,5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Для гашения реакции добавляли раствор МеОН (10 мл) и пиридина (2 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали препаративной ВЭЖХ с получением а-аномера (20 мг) и р-аномера 13 (ПО мг). (Р-аномер) *Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 7,81 (s, Ш), 7,76
(ушир. s, 2Н), 6,80-6,85 (m, 2Н), 5,11 (d, J = 7,2 Гц, Ш), 4,90 (d, J = 6,0 Гц, Ш), 4,82 (dd, J = 7,2, 4,8 Гц, Ш), 4,62 (t, J = 6,3 Гц, Ш), 3,95-3,99 (m, Ш), 3,85-3,91 (dd, J = 11,4, 5,7 Гц, 1H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,52 (d, J = 0,9 Гц, 1H). (а-аномер) *H ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 7,80 (s, Ш), 7,59 (ушир. s, 2Н), 6,80 (d, J = 4,5 Гц, Ш), 6,54 (d, J = 4,2 Гц, Ш), 5,00 (d, J = 7,2 Гц, Ш), 4,89 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 4,74 (t, J = 5,7 Гц, Ш), 4,58 (t, J = 4,5 Гц, Ш), 4,27 (m, Ш), 3,88 (m, Ш), 3,64-3,72 (m, Ш), 3,51-3,59 (m, Ш), 3,48 (d, J = 0,6 Гц, Ш). ЖХ/МС m/z 291 [М+Н].
Пример 13. (2К,ЗЯ.,4Ш-5-(4-аминопирроло[1,2-11[1.,2,41триазин-7-ил)-1,3.,4-
трис(бензилокси)гексан-2,5-диол (Соединение 14)
[0290] Спирт, представляющий собой трибензильное соединение, из синтеза Соединения 1 (0,250 г, 0,453 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (25 мл) и перемешивали в атмосфере N2 (газ.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли 3,0 н. раствор метилмагнийхлорида в ТГФ (1,2 мл, 3,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Для гашения реакции добавляли уксусную кислоту (1,5 мл), а затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в CH2CI2 и подвергали воздействию набивки из силикагеля при элюировании 0-80% EtOAc в гексане. Затем полученный неочищенный продукт (0,452 г) применяли для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ/МС ///г 569 [М+Н].
[0291] Неочищенный метилнуклеозид (0,452 г, 0,796 ммоль) растворяли в безводном СШСЬ (20 мл) и перемешивали в атмосфере N2 (газ.). Добавляли метансульфоновую кислоту (0,2 мл, 2,78 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение примерно 12 ч при комнатной температуре. Для гашения реакции добавляли Et3N (0,56 мл), а затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании 0-75% EtOAc в гексане с получением указанного продукта в виде смеси аномеров. ЖХ/МС m/z 551 [М+Н].
NH2
ВпО^, о
Впб ОВп
[0292] Трибензилнуклеозид (0,20 г, 0,364 ммоль) растворяли в АсОН (30 мл) и вносили Pd/C (Degussa) (400 мг). Перемешиваемую смесь три раза продували N2 (газ.), а затем вносили Ш (газ.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ш (газ.) в течение 2 ч, а затем катализатор удаляли путем фильтрации. Раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в ШО. Раствор подвергали препаративной ВЭЖХ в нейтральных условиях с получением а-аномера и Р-аномера 14. (а-аномер) ХН ЯМР (300 МГц, D20) 5 7,81 (s, Ш), 7,22 (d, Ш), 6,75 (d, Ш), 4,47 (d, Ш), 4,25-4,31 (ш, Ш), 3,88-4,95 (m, Ш), 3,58-3,86 (dd, 2Н), 1,50 (s, ЗН). (Р-аномер) *НЯМР (300 МГц, D20) 5 7,91 (s, Ш), 7,26 (d, Ш), 6,90 (d, Ш), 4,61 (d, Ш), 4,00-4,09 (m, 2Н), 3,63-3,82 (dd, 2Н), 1,67 (s, ЗН). ЖХ/МС m/z 281 [М+Н].
Пример 18. 8,8'-2,2'-Ш2К,38,4К,5Щ-5-(4-аминопирроло[1,2-ПП,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)фосфорил)бис(окси)бис(этан-2,1-диил)бис(2,2-диметилпропантиоат) (Соединение 15)
[0293] Нуклеозид 1 (0,028 г, 0,096 ммоль) растворяли в триметилфосфате (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в N2 (г), а затем обрабатывали Ш-тетразолом (0,021 г, 0,29 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли фосфан (Nucleoside, Nucleotides, Nucleic acids; 14; 3-5; 1995; 763-766. Lefebvre, Isabelle; Pompon, Alain; Perigaud, Christian; Girardet, Jean-Luc; Gosselin, Gilles; et al.) (87 мг, 0,192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем гасили 30% пероксидом водорода (0,120 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем обрабатывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ для выделения указанного в заголовке продукта 15. *Н ЯМР (300 МГц, CD3CN) 5 7,98 (s, Ш), 6,92 (d, Ш), 6,81 (d, Ш), 6,44 (ушир. s, 2Н), 4,82 (m, 2Н), 4,47 (m, Ш), 4,24 (m, 2Н), 4,00 (m, 4Н), 3,80 (ушир. s, Ш), 3,11 (m, 4Н), 1,24 (s, 9Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, CD3CN) 5 -1,85 (с). ЖХ/МС ///г 661 [М+Н].
Пример 14. S,S'-2,24(((2R, 3S, 4R, 58)-5-(4-аминопирроло[1,2-П[1,2,4]триазин-7-илУ5-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(Ьос(Ьорил)бис(окси)бис(этан-2,1-диил)бис(2,2-диметилпропантиоат) (Соединение 16)
[0294] Соединение 16 получали с применением того же способа, что в случае соединения 15 за исключением замены исходного нуклеозида на соединение 13. ХН ЯМР (300 МГц, CD3CN) 5 7,91 (s, Ш), 6,86 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 6,76 (d, J = 4,5 Гц, Ш), 6,29
(ушир. s, 2Н), 4,69 (t, J = 2,7 Гц, Ш), 4,58 (d, J = 5,7 Гц, Ш), 4,14-4,33 (m, 5Н), 3,99-4,07 (m, 4Н), 3,53 (d, J = 5,4 Гц, Ш), 3,11 (q, J = 5,7 Гц, 4H), 1,22 (s, 18Н). ЖХ/МС m/z 658,9 [М+]. Tr = 2,31
Пример 20. ((2R, 3S, 4R, 5Щ-5-(4-аминопирроло[1,2-Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат (Соединение 17)
н <5 он
[0295] Соединение 17 получали из соединения 1 с применением методики, сходной с получением соединения 6. Продукт выделяли в виде натриевой соли. 1Л ЯМР (400 МГц, D20) 5 7,76 (s, Ш), 6,88 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 6,73 (d, J = 4,4 Гц, Ш), 4,86 (d, J = 5,2 Гц, Ш), 4,43 (m, Ш), 4,39 (m, Ш), 4,05 (m, Ш), 3,94 (m, Ш). 31Р ЯМР (121,4 МГц, D20) 5 -5,4 (d, IP), -10,8 (d, IP), -21,1 (t, IP). ЖХ/МС m/z 530 [M-H], 531,9 [M+H] Tr = 0,22 мин. Ионообменная ВЭЖХ: Tr = 9,95 мин.
Пример 15. ((2R, 3S, 4R, 58)-5-(4-аминопирроло[1,2-Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат (Соединение 18)
[0296] Соединение 18 получали из соединения 13 с применением методики, сходной с методикой получения соединения 6. Продукт выделяли в виде ТЭА соли. ХН ЯМР (300 МГц, D20) 5 7,85 (s, Ш), 7,09 (d, J = 4,6 Гц, Ш), 6,95 (d, J = 4,7 Гц, Ш), 4,23 (m, 2Н), 4,08 (m, 2Н), 3,06 (q, J = 7,4 Гц, 20Н), 1,14 (t, J = 7,3 Гц, ЗОН). 31Р ЯМР (121,4 МГц, D20) 5 -10,8 (d, IP), -11,2 (d, IP), -23,2 (t, IP). ЖХ/МС m/z 530,8 [M+H], Tr = 0,46. Ионообменная ВЭЖХ Tr = 9,40 мин.
Пример 16. ((2R, 3S, 4R, 58)-5-(4-аминопирроло[1,2-Л[1.,2,41триазин-7-ил)-3,4-
дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат (Соединение
19]
[0297] Соединение 19 получали из соединения 14 с применением методики, сходной с методикой получения соединения 6. *Н ЯМР (400 МГц, D20) 5 7,78 (s, Ш), 6,98 (m, Ш), 6,84 (m, Ш), 4,45 (m, Ш), 4,04 (m, 4Н), 1,54 (s, ЗН). 31Р ЯМР (161 МГц, D20) 5 -10,6 (m), -23,0 (m). ЖХ/МС m/z 521,0 [М+Н].
Пример 17. (Y2R¦,ЗR¦,4R,5R)-5-(4-aминoпиppoлo[l,2-Я [1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилтетрагидротрифосфат (Соединение 20)
[0298] Соединение 20 получали из соединения 2 с применением методики, сходной с методикой получения соединения 6. *Н ЯМР (400 МГц, D20) 5 7,78 (s, Ш), 6,93 (d, J = 4,4 Гц, Ш), 6,78 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 5,45 (dd, J = 53, 4,4 Гц, Ш), 4,38-4,50 (m, 2Н), 4,13-4,20 (m, 2Н). 31Р ЯМР (161 МГц, D20) 5 -5,7 (d, IP), -11,0 (d, IP), -21,5 (t, IP). ЖХ/МС m/z 533,9.0 [M+H], 532,0 [M-H] Tr = 1,25 мин. Ионообменная ВЭЖХ Tr = 11,0 мин.
Пример 24. (2S)-3Tmi-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-( 4-аминопирроло [2 Л-П [1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноат (21)
[0299] Получение (28)-этил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата описано ниже.
Получение гидрохлорида (8)-этил-2-амино-3-фенилпропаноата.
[0300] L-фенилаланин (5 г, 30 ммоль) вносили в ЕЮН (30 мл). К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли TMSC1 (6,915 мл, 54 ммоль). Реакционный сосуд снабжали обратным холодильником и реакционную смесь помещали на баню с температурой 80°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. На следующий день реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток вносили в Et20. Полученную суспензию фильтровали и выделенные твердые вещества дополнительно промывали Et20. Промытые твердые вещества помещали в глубокий вакуум с получением примера гидрохлорида (S)-этил-2-амино-З-фенилпропаноата. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,52 (s, ЗН), 7,30 (ш, 5Н), 4,24 (АВХ, Jax = 7,8 Гц, JBX = 6,2 Гц, Ш), 4,11 (m, 2Н), 3,17, 3,05 (АВХ, JAB = -14 Гц, JBX = 5,8 Гц, JAX = 7,6 Гц, 2Н), 1,09 (t, 7=6,8 Гц, ЗН).
Получение
(25)-этил-2-(((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-
фенилпропаноата (Соединение D)
PhOP(0)CI2, Et3N, p-N02PhOH
[0301] Гидрохлорид (8)-этил-2-амино-3-фенилпропаноата (1,01 г, 4,41 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл). Указанный раствор охлаждали до примерно 0°С и добавляли PhOP(0)Ch (0,656 мл, 4,41 ммоль) с последующим медленным добавлением Et3N (1,62 мл, 11,5 ммоль) в течение 5 мин. Холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение периода 80 мин. Добавляли ^-NChPhOH (0,583 г, 4,19 ммоль), а затем дополнительный Et3N (0,3 мл, 2,1 ммоль). Ход реакции контролировали посредством ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли Et20 и полученные твердые вещества удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали и соединение D выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж 25 г для сухого ввода, 120 г колонка; элюент: 100% гексан при линейном изменении до 55% EtOAc в гексане). ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,17 (m, 2Н), 7,33 (m, 2Н), 7,09-7,25 (m, ЮН), 4,17 (m, Ш), 4,07 (m, 2Н), 3,08 (m, Ш), 2,84 (m, Ш), 1,14 (m, ЗН). 31Р ЯМР (162 МГц, ДМСО-а6) 5 -1,479 (с), -1,719 (с). МС m/z = 471,01 [М+1].
Получение (25)-этил-2-(((((2R3 S.4R.5Ю-5-(4-аминопирролоГ2.1 -ЛГ1.2.41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата (Соединение 21)
[0302] Соединение 1 (0,030 г, 0,103 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл), а затем добавляли ТГФ (0,5 мл). К реакционной смеси по каплям добавляли ^-BuMgCl (1М/ТГФ, 154,5 мкл, 0,154 мкмоль) при интенсивном перемешивании. Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор соединения D (0,058 г, 0,124 ммоль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре. Ход реакции контролировали посредством ЖХ/МС. Когда в ходе реакции была достигнута степень превращения, составлявшая 50%, реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили ледяной уксусной кислотой (70 мкл). Реакционную смесь концентрировали и соединение 21 выделяли из остатка с
помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 7,91 (d, J = 4 Гц, Ш), 7,90 (ушир. s, 2Н), 7,09-7,30 (m, 8Н), 7,01, (t, J= 8,2 Гц, 2Н), 6,89 (d, J= 4,4 Гц, Ш), 6,82 (t, J= 4,4 Гц, Ш), 6,27 (m, Ш), 6,14 (m, Ш), 5,34 (m, Ш), 4,62 (t, J= 5,6 Гц, Ш), 4,15 (m, Ш), 3,78-4,01 (m, 6Н), 2,92 (m, Ш), 2,78 (m, Ш), 1,04 (ш, ЗН). 31Р ЯМР (162 МГц, ДМСО-de) 5 3,69 (с), 3,34 (с). МС m/z = 623,0 [М+Н].
Пример 25. (28)-этил-2-( (((Y2R,3S,4R,5RV5-( 4-аминопирроло [2 Л-П [1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-метилбутаноат (22)
[0303] Получение (28)-этил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-метилбутаноата описано ниже.
[0304] (8)-этил-2-амино-3-метилбутаноат (0,351 г, 1,932 ммоль) растворяли в ДХМ (17 мл). Указанный раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли PhOP(0)Ch (0,287 мл, 1,932 ммоль) с последующим медленным добавлением Et3N (1,62 мл, 11,4 ммоль) в течение примерно 5 мин. Холодную баню удаляли и реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешиваться в течение периода 1 ч. Добавляли ^-NChPhOH (0,255 г, 1,836 ммоль) и ход реакции контролировали с помощью ЖХ/МС. После завершения реакции смесь разбавляли Et20 и полученные твердые вещества удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали и соединение Е выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж 12 г для сухого ввода, 80 г колонка; элюент: 100% гексан при линейном изменении до 55% EtOAc в гексане). *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,30 (d, J= 9,2 Гц, 2Н), 7,48 (t, J= 9,6 Гц, 2Н), 7,40 (t, J= 7,8 Гц, 2Н), 7,20-7,27 (ш, ЗН), 6,60 (кварт, J = 11,6 Гц, Ш), 4,01 (m, 2Н), 3,61 (m, Ш), 1,93 (m, Ш), 1,11 (ш, ЗН), 0,79 (m, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, flMCO-d6) 5 -0,342 (с), -0,578 (с). МС m/z = 422,9 [М+Н].
[0305] Соединение 1 (0,040 г, 0,137 ммоль) растворяли в NMP (1,5 мл), а затем добавляли ТГФ (0,25 мл). Указанный раствор охлаждали на ледяной бане и по каплям
Получение (25)-этил-2-(((((2R3 S.4R.5Ю-5-(4-аминопирроло[2.1-ЛГ1.2.4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-метилбутаноата (Соединение 22)
добавляли ^-BuMgCl (1М/ТГФ, 425,7 мкл, 0,426 мкмоль) при интенсивном перемешивании. Ледяную баню удаляли и полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор соединения Е (0,081 г, 0,192 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ/МС. Когда в ходе реакции была достигнута степень превращения, составлявшая 50%, реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили ледяной уксусной кислотой (70 мкл). Реакционную смесь концентрировали и соединение 22 наполовину очищали от остатка с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Наполовину чистый материал дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж 12 г для сухого ввода, 40 г колонка; элюент: 100% EtOAc при линейном изменении до 10% МеОН в EtOAc) с получением соединения 22. ЛЛ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 7,91 (d, J= 1,6 Гц, Ш), 7,88 (ушир. s, 2Н), 7,32 (m, 2Н), 7,15 (ш, ЗН), 6,90 (t, J= 4,2 Гц, Ш), 6,84 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 6,26 (dd, J= 13,4, 6,2 Гц, Ш), 5,87 (кварт, 7= 11,2 Гц, Ш), 5,35 (m, Ш), 4,64 (m, Ш), 4,25 (m, 2Н), 3,93-4,15 (m, 4Н), 3,45 (m, Ш), 1,87 (m, Ш), 1,09-1,16 (ш, ЗН), 0,70-0,83 (m, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, ДМСОчЬ) 5 4,59 (с), 4,47 (с). МС m/z = 575,02 [М+Н].
Пример 26. ( 8)-изопропил-2-( ( (R)-( (Y2R,3S,4R,5R)-5-( 4-аминопирроло [2 Л-
Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидро(Ьуран-2-ил)метокси)(фенокси)фос(Ьорил)амино)пропаноат (23)
[0306] Получение (8)-изопропил-2-(((К)-(((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата описано ниже.
[0307] Соединение 1 (60,0 мг, 206 мкмоль) растворяли в NMP (0,28 мл). Добавляли ТГФ (0,2 мл), а затем трет-бутилмагнийхлорид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,309 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Спустя 20 мин добавляли раствор соединения F (полученного согласно Cho, A. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 1812-1825, 81 мг, 206 мкмоль) в ТГФ (0,2 мл) и полученную смесь нагревали до примерно 50°С. После 3 ч Реакционную смесь оставляли остыть до комнатной температуры и очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Synergi 4u Hydro-RR 80A 150x30 мм, градиент 5-100% ацетонитрил/вода) с получением соединения 23. ЛТЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,86 (s, Ш), 7,34-7,26 (m, 2Н), 7,21-7,12 (ш, ЗН), 6,91 (d, J= 4,6 Гц, Ш), 6,87 (d, J= 4,6 Гц, Ш), 4,92 (септ, J = 6,3 Гц, Ш), 4,80 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 4,43-4,34 (щ; щ), 4,33-4,24 (т, Ш), 4,18 (t, J = 5,6 Гц, Ш), 3,82 (dq, J= 9,7, 7,1 Гц, 2Н), 1,27 (dd, J= 7,1, 1,0 Гц, ЗН), 1,18 (dd, J= 6,3, 4,8 Гц, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,72 (с). ЖХ/МС: tR = 1,39 мин, МС m/z = 561,11 [М+Н]; ЖХ-система: Thermo Accela 1250 для СВЭЖХ; МС-система: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex 2,6 мкм ХВ-С18 100А, 50 х 4,6 мм; растворители: ACN с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусной кислоты; градиент: 0 мин - 2,0 мин 2-100% ACN, 2,0 мин - 3,05 мин 100% ACN, 3,05 мин - 3,2 мин 100% - 2% ACN, 3,2 мин - 3,5 мин 2% ACN при 2 мкл/мин. ВЭЖХ: tR = 2,523 мин; ВЭЖХ-система: Agilent серии 1100; колонка: Gemini 5 мкм С18 110А, 50 х 4,6 мм; растворители: ACN с 0,1% ТФУ, вода с 0,1% ТФУ; градиент: 0 мин - 5,0 мин 2-98% ACN, 5,0 мин - 6,0 мин 98% ACN при 2 мл/мин.
Пример 27. ( 28)-циклобутил-2-( ( ((Y2R,3S,4R,5R)-5-( 4-аминопирроло [2 Д-
Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидро(Ьуран-2-11л)метокс1|)((|)енокс1|)(|)ос(|)ОП11л)амино)ппопаноат (24)
[0308] Получение (28)-циклобутил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-fj [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата описано ниже.
Получение (28)-циклобутил-2-(((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (Соединение G)
О HCI H2N^* 1)ДХМ, ТЭА РпО-Р-ОН( У~N02
PhO-P-CI + S\ I HNv^
CI V^O^O 2)ТЭА ГЛ Т
HOHQKNO2 ^0^0
[0309] Фенилдихлорфосфат (1,49 мл, 10 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ДХМ и перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Одной порцией добавляли гидрохлорид изобутилового эфира L-аланина (0,9 г, 5 ммоль). Затем по каплям добавляли триэтиламин (765 мкл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 ч. По каплям добавляли дополнительный триэтиламин (765 мкл, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 45 мин. Одной порцией добавляли п-нитрофенол (1,25 г, 9 ммоль) и перемешивали в течение примерно 30 мин. Добавляли триэтиламин (765 мкл, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч. Затем добавляли дополнительный п-нитрофенол (1,25 г, 9 ммоль) и триэтиламин (765 мкл, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще примерно 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество разбавляли EtOAc и дважды промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (020-50% EtOAc в гексане) с получением соединения G. 1Я ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,338,23 (m, 2Н), 7,52-7,33 (m, 4Н), 7,33-7,17 (m, ЗН), 4,96-4,85 (m, Ш), 4,07-3,96 (m, Ш),
2,27 (m, 2H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, Ш), 1,70-1,55 (m, Ш), 1,32 (m, ЗН). 31РЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 -1,36, -1,59. МС m/z = 420,9 [М+Н].
Получение (25)-циклобутил-2-(((((2КЗ S,4R, 5Ю-5-(4-аминопирроло[2,1-ЛП ,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (Соединение 24)
[0310] Соединение 1 (58 мг, 0,2 ммоль) смешивали с соединением G (101 мг, 0,24 ммоль) в 2 мл безводного ДМФА. Одной порцией добавляли хлорид магния (42 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до примерно 50°С. Добавляли ДИПЭА (87 мкл, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч при примерно 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (0-2-5% МеОН в ДХМ) с получением соединения 24. ХН ЯМР (400 МГц, метанол-^) 5 7,85 (m, Ш), 7,34-7,22 (m, 2Н), 7,22-7,08 (ш, ЗН), 6,94-6,84 (m, 2Н), 4,95-4,85 (m, Ш), 4,79 (m, Ш), 4,46-4,34 (m, 2Н), 4,34-4,24 (m, Ш), 4,19 (m, Ш), 3,81 (ш, Ш), 2,27 (m, 2Н), 2,01 (m, 2Н), 1,84-1,68 (m, Ш), 1,62 (m, Ш), 1,30-1,16 (ш, ЗН). 31РЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,70, 3,65. МС m/z = 573,0 [М+Н].
Пример 28. (28)-изопропил-2-( (((( 2R,3S,4R,5R)-5-( 4-аминопирроло [2 Д-
Л [1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидро(Ьуран-2-ил)метокси)(фенокси)фос(Ьорил)амино)-3-(Ьенилпропаноат (25)
[0311] Получение (2 S)-roonponrni-2-(((((2R, 3 S,4R, 5R)-5 -(4-аминопирроло[2,1 -
fj [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата описано ниже.
Получение (25)-изопропил-2-(((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-
фенилпропаноата (Соединение Н)
[0312] Фенилдихлорфосфат (718 мкл, 4,8 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ДХМ и перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. Одной порцией добавляли гидрохлорид изопропилового эфира L-фенилаланина (1 г, 4,1 ммоль). Добавляли еще 10 мл безводного ДХМ. По каплям добавляли триэтиламин (736 мкл, 5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин. Затем по каплям добавляли дополнительный триэтиламин (736 мкл, 5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли дополнительный триэтиламин (736 мкл, 5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 15 мин. Затем добавляли п-нитрофенол (600 мг, 4,32 ммоль). Затем ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 2 ч. Добавляли дополнительные п-нитрофенол (50 мг) и триэтиламин (736 мкл, 5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 ч.
[0313] Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc и дважды промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над
безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем (0-15% EtOAc в гексане) с получением соединения Н. *Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 8,17 (m, 2Н), 7,38-7,13 (m, ЮН), 7,13-7,02 (m, 2Н), 4,95 (m, Ш), 4,31 (m, Ш), 3,69 (m, Ш), 3,02 (dd, J= 6,1, 1,8 Гц, 2Н), 1,21-1,08 (m, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, CDCb) 5 -2,96, -2,98. МС m/z = 485,0 [М+Н].
Получение (25Уизопропил-2-(((((2К.35.4К.5Ю-5-(4-аминопирроло[2Л-Л[Ь2.41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата (Соединение 25)
[0314] Смешивали соединение 1 (58 мг, 0,2 ммоль) и соединение Н (116 мг, 0,24 ммоль) и добавляли 2 мл безводного ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. По каплям добавляли 1 М tBuMgCl в ТГФ (300 мкл, 0,3 ммоль) в течение 3 минут, а затем реакционную смесь перемешивали в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (0-5% МеОН в ДХМ) с получением соединения 25. *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,84 (m, Ш), 7,27-7,08 (m, 8Н), 7,08-6,97 (m, 2Н), 6,88 (m, 2Н), 4,91-4,84 (m, Ш), 4,74 (m, Ш), 4,26 (m, Ш), 4,19-4,04 (m, 2Н), 4,04-3,91 (m, 2Н), 2,97 (m, Ш), 2,82 (m, Ш), 1,14 (m, ЗН), 1,06 (m, ЗН). 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,63, 3,25. МС m/z = 637,0 [М+Н].
Пример 29. (8)-метил-2Ла8УШК,38,4К,5Щ-5Л4-аминопирроло[2Л-П[1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (26)
[0315] Получение (S)-Meran-2-(((S)-(((2R, 3 S,4R, 5R)-5 -(4-аминопирроло[2,1 -
fj [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата описано ниже.
[0316] Соединение 1 (100 мг, 0,34 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем медленно по каплям добавляли 1 М t-BuMgCl (0,52 мл, 0,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли соединение I (полученное согласно WO 2012142085, 219 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (2 мл) в течение 5 мин и полученную смесь перемешивали в течение примерно 24 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, охлаждали на ледяной бане, промывали водным раствором NaHC03 (2 мл), промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% МеОН в ДХМ) и препаративной ВЭЖХ (от 10 до 80% ацетонитрила в воде) с получением соединения 26. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 7,86 (s, Ш), 7,29 (dd, J= 8,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,21-7,09 (ш, ЗН), 6,94-6,81 (m, 2Н), 4,79 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 4,38 (ddq, J= 10,8, 5,3, 2,7 Гц, 2Н), 4,33-4,23 (m, Ш), 4,18 (t, J= 5,5 Гц, Ш), 3,86 (dq, J= 9,9, 7,1 Гц, Ш), 3,62 (s, ЗН), 1,27 (dd, J= 7,2, 1,1 Гц, ЗН). МС m/z = 533 (М+1)+.
Пример 30. ( 8)-неопентил-2-( ( ( S)-( ( ( 2R,3S,4R,5R)-5-( 4-аминопирроло [2 Д-
Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидро(Ьуран-2-11л)метокс1|)((|)енокс1|)(|)ос(|)ОП11л)амино)ппопаноат (27)
[0317] Получение (8)-неопентил-2-(((8)-(((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-
fj [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата описано ниже.
[0318] Соединение 1 (100 мг, 0,34 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем медленно по каплям добавляли 1 М t-BuMgCl (0,52 мл, 0,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли соединение J (полученное согласно WO2012075140, 248 мг, 0,52 ммоль) в течение примерно 5 мин и полученную смесь перемешивали в течение примерно 24 ч при комнатной температуре, разбавляли EtOAc, охлаждали на ледяной бане, обрабатывали водным раствором NaHC03 (2 мл), промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% МеОН в ДХМ) и препаративной ВЭЖХ (от 10 до 80% ацетонитрила в воде) с получением Соединения 27. *НЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,86 (s, Ш), 7,36-7,24 (m, 2Н), 7,23-7,10 (m, ЗН), 6,96-6,85 (m, 2Н), 4,78 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 4,38 (tdd, J= 10,0, 4,9, 2,5 Гц, 2Н), 4,32-4,24 (m, Ш), 4,17 (t, J= 5,6 Гц, Ш), 3,91 (dq, J= 9,8, 7,1 Гц, Ш), 3,81 (d, J= 10,5 Гц, Ш), 3,69 (d, J= 10,5 Гц, Ш), 1,31 (dd, J= 7,2, 1,1 Гц, ЗН), 0,89 (s, 9Н). МС m/z = 589 (М+1)+.
Пример
31.
(28)-циклопентил-2-(((((2К.,38.,4К.,5Ш-5-(4-аминопирроло[2Л-
Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидро(Ьуран-2-11л)метокс1|)((|)енокс1|)(|)ос(|)ОПил)амино)ппопаноат (28)
[0319] Получение (2 8)-циклопентил-2-(((((2К, 3 S,4R, 5R)-5 -(4-аминопирроло[2,1 -
Л [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата описано ниже.
[0320] Соединение 1 (100 мг, 0,34 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем медленно по каплям добавляли 1 М t-BuMgCl (0,52 мл, 0,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли соединение К (полученное согласно WO2012075140, 247 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (2 мл) в течение примерно 5 мин и полученную смесь перемешивали в течение примерно 24 ч при комнатной температуре, разбавляли EtOAc, охлаждали на ледяной бане, обрабатывали водным раствором NaHC03 (2 мл), промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% МеОН в ДХМ) и препаративной ВЭЖХ (от 10 до 80% ацетонитрила в воде) с получением примера 28. ЛТЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,85 (s, Ш), 7,33-7,22 (m, 2Н), 7,14 (tdd, J= 7,6, 2,1, 1,1 Гц, ЗН), 6,95-6,87 (m, 2Н), 5,13-5,00 (m, Ш), 4,78 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 4,48-4,35 (m, 2Н), 4,30 (ddd, J= 10,6, 5,7, 3,6 Гц, Ш), 4,19 (t, J= 5,4 Гц, Ш), 3,78 (dq, J =
9,2, 7,1 Гц, Ш), 1,81 (dtd, J= 12,5, 5,9, 2,4 Гц, 2Н), 1,74-1,49 (m, 6Н), 1,21 (dd, J= 7,1, 1,2 Гц, ЗН). МС m/z = 587 (М+1)+.
Пример 32. (28)-циклогексил-2-(((((2К38.,4К.,5Ш-5-(4-аминопирроло[2.,1-
Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидро(Ьуран-2-11л)метокс1|)((|)енокс1|)(|)ос(|)ОП11л)амино)ппопаноат (29)
[0321] К смеси соединения 1 (50 мг, 0,343 ммоль), соединения М (полученного согласно US20130143835, 93 мг, 0,209 ммоль) и MgCh (24,5 мг, 0,257 ммоль) в ДМФА (1 мл) по каплям добавляли диизопропилэтиламин (0,075 мл, 0,43 ммоль) в течение примерно 5 мин при примерно 0°С. Полученную смесь перемешивали при примерно 50°С в течение примерно 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, обрабатывали 1 М раствором лимонной кислоты (0,5 мл) и очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ (от 0 до 70% ACN в воде) с получением соединения 29. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,84 (s, Ш), 7,32-7,23 (m, 2Н), 7,18-7,10 (т, ЗН), 6,93-6,87 (т, 2Н), 4,78 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 4,67 (td, J= 8,7, 4,2 Гц, Ш), 4,48-4,35 (т, 2Н), 4,30 (ddd, J= 10,8, 5,7, 3,7 Гц, Ш), 4,20 (t, J= 5,4 Гц, Ш), 3,88-3,71 (т, Ш), 1,83-1,63 (т, 4Н), 1,58-1,46 (т, Ш), 1,46-1,24 (т, 5Н), 1,24 (s, ЗН). 31Р ЯМР (162 МГц, CD3OD) 5 3,75. МС m/z = 601
(М+1)+.
Пример 33. Этил-2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-аминопирроло[2Д-Л [1,2,41триазин-7-ил)-5-
циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-
метилпропаноат (30)
[0322] Получение этил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноата описано ниже.
Получение этил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропаноата
PPh3, ДИАД, ТГФ
[0323] Трифенилфосфин (6,18 г, 25,00 ммоль) вносили в ТГФ (30 мл). Далее вносили ДИАД (4,92 мл, 25,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворяли 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановую кислоту (5,08 г, 25,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) и добавляли к реакционной смеси с последующим добавлением этанола (2,19 мл, 37,49 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение примерно 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество растворяли в смеси Et20:reKcaH 1:1 (120 мл). Твердый трифенилфосфиноксид отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество вносили в минимальное количество СШСЬ и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании 0-50% EtOAc/Нех с получением этил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-
2-метилпропаноата. *НЯМР (400 МГц, хлороформ-^) 5 4,18 (кварт, J =7,1 Гц, 2Н), 1,49 (s, 6Н), 1,43 (s, 9Н), 1,27 (г, 7= 7,1 Гц, ЗН).
Получение гидрохлорида этил-2-амино-2-метилпропаноата
HCI П
О 4 н. HCI в диоксане, ДХМ Ч
[0324] Этил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропаноат (2,71 г, 11,72 ммоль) вносили в СШСЬ (25 мл), медленно добавляли 4 н. НС1 в диоксане (25 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч путем ТСХ определяли, что реакция прошла полностью. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество дважды выпаривали совместно с Et20, а затем помещали в глубокий вакуум с получением гидрохлорида этил-2-амино-2-метилпропаноата. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Об) 5 8,70 (s, ЗН), 4,18 (кварт, 7= 7,1 Гц, 2Н), 1,46 (s, 6Н), 1,21 (t, 7= 7,1 Гц, ЗН).
Получение этил-2-метил-2-(((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата
(Соединение N)
[0325] Фенилдихлорфосфат (0,97 мл, 6,50 ммоль) и гидрохлорид этил-2-амино-2-метилпропаноата (1,09 г, 6,50 ммоль) вносили в CH2CI2 (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до примерно 0°С и медленно добавляли ТЭА (1,75 мл, 12,45 ммоль). Холодную баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре. После примерно 2 ч путем 31Р ЯМР определяли, что добавление аминокислоты завершилось. Вносили п-нитрофенол (0,860 г, 6,17 ммоль) с последующим добавлением ТЭА (0,87 г, 7,69 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре. После примерно 2 ч путем ЖХ/МС определяли, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь разбавляли Et20 и отфильтровывали соли ТЭА"НС1. Неочищенное вещество концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Нех) с получением соединения N. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОч &) 5 8,37-8,21 (m, 2Н), 7,55-7,44 (m, 2Н), 7,43-7,33 (т, 2Н), 7,30-7,09 (т, ЗН), 6,57 (d, 7= 10,1 Гц, Ш), 3,99 (кварт, 7= 7,1 Гц, 2Н), 1,39 (s, 6Н), 1,08 (г, 7= 7,1 Гц,
ЗН). 31Р ЯМР (162 МГц, ДМСОч &) 5 -2,87. ЖХ/МС: tR = 1,65 мин, МС m/z = 408,97 [М+1].; ЖХ-система: Thermo Accela 1250 для СВЭЖХ; МС-система: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex 2,6 мкм ХВ-С18 100А, 50 х 3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0 мин - 2,4 мин 2-100% ACN, 2,4 мин - 2,80 мин 100% ACN, 2,8 мин - 2,85 мин 100% - 2% ACN, 2,85 мин - 3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Получение этил-2-( (Y(Y2R.3 S.4R. 5Ю-5-( 4-аминопирролоГ2.1 -Л Г1.2.41триазин-7-ил)-5-
циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноата (Соединение 30)
[0326] Соединение 1 (66 мг, 0,23 ммоль) вносили в NMP (2,0 мл). Смесь охлаждали до примерно 0°С и медленно добавляли tBuMgCl (1,0 М в ТГФ, 0,34 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при примерно 0°С в течение примерно 30 мин, а затем добавляли раствор соединения N (139 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Холодную баню удаляли и помещали реакционную смесь в предварительно нагретую до примерно 50°С масляную баню. После примерно 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили уксусной кислотой и метанолом. Неочищенное вещество концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ без модификатора с получением соединения 30. ТТ ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 7,89 (т, ЗН), 7,31 (кварт, J= 8,1 Гц, 2Н), 7,22-7,05 (т, ЗН), 6,87 (d, J= 4,5, Ш), 6,80 (d, J= 4,5 Гц, Ш), 6,27 (d,J= 11,7, Ш), 5,81 (d, J= 9,7, Ш), 5,35 (d,J= 5,6 Гц, Ш), 4,64 (дт, J= 9,0, 5,6 Гц, Ш), 4,24 (m, 2Н), 4,11 (т, Ш), 4,04-3,90 (т, ЗН), 1,39-1,23 (т, 6Н), 1,10 (t, J= 7,1, ЗН). 31Р ЯМР (162 МГц, ДМСОч &) 5 2,45, 2,41. ЖХ/МС: tR = 1,03 мин, МС m/z = 561,03 [М+1]; ЖХ-система: Thermo Accela 1250 для СВЭЖХ; МС-система: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex 2,6 мкм ХВ-С18 100А, 50 х 3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0 мин - 2,4 мин 2-100%
ACN, 2,4 мин - 2,80 мин 100% ACN, 2,8 мин - 2,85 мин 100% - 2% ACN, 2,85 мин - 3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Пример 34. Изопропил-2Л((((2К38,4К,5Ш-5-(4-аминопирроло[2Л-Я[1,2.,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноат (31)
[0327] Получение изопропил-2-(((((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноата описано ниже.
Получение изопропил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропаноата
ВССНМ^Л0Н ¦ Лон -"-ДИАД(tm), BCCHN^X
[0328] Трифенилфосфин (6,17 г, 25,00 ммоль) вносили в ТГФ (30 мл). Далее вносили ДИАД (4,92 мл, 25,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 10 мин. 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановую кислоту (5,07 г, 25,00 ммоль) вносили в ТГФ (20 мл) и добавляли к реакционной смеси с последующим добавлением изопропанола (1,91 мл, 25,00 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение примерно 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество растворяли в смеси Et20:reKcaH 1:1 (120 мл). Твердый трифенилфосфиноксид отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество вносили в минимальное количество СШСЬ и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАсЛТех) с получением изопропил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропаноата. ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-^ 8 5,03 (п, J = 6,2 Гц, Ш), 1,48 (s, 6Н), 1,40 (d, J= 6,2 Гц, 9Н), 1,24 (d, J= 6,3 Гц, 6Н).
Получение гидрохлорида изопропил-2-амино-2-метилпропаноата
О | 4 н. HCI в диоксане, ДХМ НС| О
BOCHN^JLQJS^ - H2Np> ^0'
[0329] Изопропил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропаноат (4,09 г, 16,67 ммоль) вносили в CH2CI2 (50 мл), медленно добавляли 4 н. НС1 в диоксане (50 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Спустя примерно 1 ч путем ТСХ определяли, что реакция прошла полностью. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество дважды выпаривали совместно с Et20, а затем помещали в глубокий вакуум с получением гидрохлорида изопропил-2-амино-2-метилпропаноата. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОч &) 5 8,61 (s, ЗН), 4,96 (п, J= 6,2 Гц, Ш), 1,44 (s, 6Н), 1,22 (d, J = 6,2 Гц, 6Н).
Получение изопропил-2-метил-2-(((4-
нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (Соединение О)
[0330] Фенилдихлорфосфат (0,83 мл, 5,58 ммоль) и гидрохлорид изопропил-2-амино-2-метилпропаноата (1,01 г, 5,58 ммоль) вносили в CH2CI2 (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли ТЭА (1,61 мл, 11,45 ммоль). Холодную баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре. После примерно 2 ч путем 31Р ЯМР определяли, что добавление аминокислоты завершилось. Вносили п-нитрофенол (0,74 г, 5,30 ммоль) с последующим добавлением ТЭА (0,81, 5,84 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре. После примерно 2 ч путем ЖХ/МС определяли, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь разбавляли Et20 и отфильтровывали соли ТЭА"НС1. Неочищенное вещество концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Нех) с получением соединения О. *НЯМР (400 МГц, ДМСС-чй) 5 8,42-8,19 (m, 2Н), 7,55-7,43 (m, 2Н), 7,39 (dd, J= 8,6, 7,2 Гц, 2Н), 7,30-7,12 (ш, ЗН), 6,53
(d,J= 10,1 Гц, Ш), 4,82 (гепт, J= 6,3 Гц, Ш), 1,38 (s, 6Н), 1,09 (d, J= 6,3, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, ДМСОч &) 5 -2,84. ЖХ/МС: tR = 1,73 мин, МС m/z = 422,92 [М+1]; ЖХ-система: Thermo Accela 1250 для СВЭЖХ; МС-система: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex 2,6 мкм ХВ-С18 100А, 50 х 3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0 мин - 2,4 мин 2-100% ACN, 2,4 мин - 2,80 мин 100% ACN, 2,8 мин - 2,85 мин 100% - 2% ACN, 2,85 мин - 3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Получение изопропил-2-(((((2К,35,4К5Ю-5-(4-аминопирроло[2Л-Л[Г2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноата (Соединение 31)
[0331] Соединение 1 (66 мг, 0,23 ммоль) вносили в NMP (2,0 мл). Охлаждали смесь до примерно 0°С и медленно добавляли tBuMgCl (1,0 М в ТГФ, 0,57 мл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при примерно 0°С в течение примерно 30 мин, а затем добавляли раствор соединения О (143 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Холодную баню удаляли и помещали реакционную смесь в предварительно нагретую до примерно 50°С масляную баню. После примерно 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили уксусной кислотой и метанолом. Неочищенное вещество концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ без модификатора с получением соединения 31. ТТ ЯМР (400 МГц, ДМСОч &) 5 7,88 (т, ЗН), 7,30 (td, J= 8,5, 7,0 Гц, 2Н), 7,20-7,04 (т, ЗН), 6,87 (d, J= 4,5, Ш), 6,80 (d, J= 4,5 Гц, Ш), 6,27 (d, 6,1 Гц, Ш), 5,75 (t, J= 9,1 Гц, Ш), 5,34 (d, J= 5,7 Гц, Ш), 4,81 (п, J= 6,3 Гц, Ш), 4,71-4,50 (т, Ш), 4,23 (т, 2Н), 4,11 (т, Ш), 4,03-3,83 (т, Ш), 1,37-1,23 (т, 6Н), 1,181,04 (т, 6Н). 31Р ЯМР (162 МГц, ДМСО) 5 2,47, 2,43. ЖХ/МС: tR = 1,08 мин, МС m/z = 575,06 [М+1]; ЖХ-система: Thermo Accela 1250 для СВЭЖХ; МС-система: Thermo LCQ Fleet; колонка: Kinetex 2,6 мкм ХВ-С18 100А, 50 х 3,00 мм; растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты; градиент: 0 мин - 2,4 мин 2
100% ACN, 2,4 мин - 2,80 мин 100% ACN, 2,8 мин - 2,85 мин 100% - 2% ACN, 2,85 мин -3,0 мин 2% ACN при 1,8 мл/мин.
Пример 35. ( 8)-2-этил бутил-2-( ((S)-( ((2R,3S,4R,5R)-5-( 4-аминопиррол о [2 Д-
Л[1.,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидро(Ьуран-2-11л)метокс1|)((|)енокс1|)(|)ос(|)ОП11л)амино)ппопаноат (32)
[0332] Получение (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2К,38,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-fj [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата описано ниже.
Получение (ЗК,4К5Ю-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)дигидрофуран-2(ЗЩ-она.
ВпО^^О ТЕМРО' своб°Дный Радикал BnQ^v 0
Г VOH KBj ^ Г \=0
Bntf i NaOCI BnO4 ^
OBn K2HP04 OBn
[0333] (ЗК,4К,5К)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ол (15,0 г) объединяли с МТБЭ (60,0 мл), КВг (424,5 мг), водным раствором К2НР04 (2,5 М, 14,3 мл) и ТЕМРО (56 мг). Указанную смесь охлаждали до примерно 1°С. Порциями медленно вносили водный раствор гипохлорита натрия (7,9 масс. %) до полного расхода исходного материала, отмеченного с помощью теста с применением крахмала/иодида. Слои разделяли и водный слой подвергали экстракции посредством МТБЭ. Объединенную органическую фазу сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного продукта в виде твердого вещества.
Получение (4-амино-7-иодпирроло[2,1 -Я [ 1,2,4"|триазина)
ДМФА, 0°С
[0334] К холодному раствору 4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]-триазина (10,03 г; 74,8 ммоль) в Тч^ТЧ-диметилформамиде (70,27 г) порциями вносили N-иодсукцинимид (17,01 г; 75,6 ммоль) при поддерживании температуры содержимого на уровне примерно 0°С. После завершения реакции (спустя примерно 3 ч при примерно 0°С) реакционную смесь переносили в 1 М водный раствор гидроксида натрия (11 г NaOH и 276 мл воды) при поддерживании температуры содержимого на уровне примерно 20-30°С. Полученную суспензию встряхивали при примерно 22°С в течение 1,5 ч, а затем фильтровали. Твердые вещества промывали водой (50 мл) и сушили при примерно 50°С под вакуумом с получением 4-амино-7-иодпирроло[2,1-Л[1,2,4]триазина в виде твердого вещества. *Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 7,90 (s, Ш), 7,78 (ушир. s, 2Н), 6,98 (d, J = 4,4 Гц, Ш), 6,82 (d, J = 4,4 Гц, Ш). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСОч16) 5 155,7, 149,1, 118,8, 118,1, 104,4, 71,9. МС m/z = 260,97 [М+Н].
Получение (ЗК4К5Ю-2-(4-аминопирроло[2Л-Л[1,2,41триазин-7-ил)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ола с применением (4-амино-7-иодпирроло[2Л-Л[Г2,41триазина)
[0335] В реактор в атмосфере азота вносили иодзамещенное основание (iodobase) 2 (81 г) и ТГФ (1,6 л). Полученный раствор охлаждали до примерно 5°С и вносили TMSC1 (68 г). Затем медленно вносили PhMgCl (345 мл, 1,8 М в ТГФ) при поддерживании внутренней температуры примерно < 5°С. Реакционную смесь перемешивали при примерно 0°С в течение 30 мин, а затем охлаждали до примерно -15°С. Медленно вносили /'PrMgCl-LiCl (311 мл, 1,1 М в ТГФ) при поддерживании внутренней температуры ниже примерно -12°С. После примерно 10 минут перемешивания при
примерно -15°С реакционную смесь охлаждали до примерно -20°С и вносили раствор лактона 1 (130 г) в ТГФ (400 мл). Затем реакционную смесь встряхивали при примерно -20°С в течение примерно 1 ч и гасили АсОН (57 мл). Реакционную смесь нагревали до примерно 0°С и рН доводили до 7-8 с помощью водного раствора NaHCCb (5 масс. %, 1300 мл). Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (1300 мл) и разделяли органический и водный слои. Органический слой промывали 1 н. НС1 (1300 мл), водным раствором NaHC03 (5 масс. %, 1300 мл) и солевым раствором (1300 мл), а затем сушили над безводным Na2S04 и концентрировали до сухого состояния. Очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента смеси МеОН и EtOAc приводила к получению указанного продукта.
Получение ((2 5)-2-этилбутил-2-
(((перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата) (смесь Sp nRp):
[0336] Гидрохлорид 2-этилбутилового эфира Z-аланина (5,0 г, 23,84 ммоль) объединяли
с метиленхлоридом (40 мл), охлаждали до примерно -78°С и добавляли
фенилдихлорфосфат (3,65 мл, 23,84 ммоль). Добавляли триэтиламин (6,6 мл, 47,68 ммоль)
в течение примерно 60 мин при примерно -78°С и полученную смесь перемешивали при
температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до
примерно 0°С и добавляли пентафторфенол (4,4 г, 23,84 ммоль). Добавляли триэтиламин
(3,3 мл, 23,84 ммоль) в течение примерно 60 мин. Полученную смесь перемешивали в
течение примерно 3 ч при температуре окружающей среды и концентрировали при
пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc, несколько раз промывали водным
раствором карбоната натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток
очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента
EtOAc и гексана (от 0 до 30%). Фракции, содержавшие продукт, концентрировали при
пониженном давлении с получением (28)-2-этилбутил-
2-(((перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата в виде твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,41-7,32 (m, 4Н), 7,30-7,17 (m, 6Н), 4,24-4,16 (m, Ш), 4,13-4,03 (ш, 4Н), 4,01-3,89 (m, Ш), 1,59-1,42 (m, 8Н), 1,40-1,31 (m, 8Н), 0,88 (t, J = 7,5
Гц, 12Н). 31Р ЯМР (162 МГц, хлороформ-d) 5 -1,52. 19F ЯМР (377 МГц, хлороформ-d) 5 -153,63, -153,93 (м), -160,05 (td, J = 21,9, 3,6 Гц), -162,65 (qd, J = 22,4, 20,5, 4,5 Гц). МС m/z = 496 [М+Н].
Получение
((2 5)-2-этилбутил-2-
(((перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата):
NH2"HCI
i) PhOP(0)CI?, ЕШДКМ и)4-нитрофенол, Et3N, ДХМ
iii) Et3N, iPAc/н-гептан
Гидрохлорид 2-этилбутилового эфира L-аланина (40,10 г, 0,191 ммоль) растворяли в дихлорметане (533 г) и раствор охлаждали при перемешивании до примерно -15°С в атмосфере N2 (г). Добавляли фенилдихлорфосфат (40,32 г, 0,191 моль) с последующим медленным добавлением триэтиламина (41,58 г, 0,411 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при примерно -15°С в течение примерно 1,5 ч. Добавляли пентафторфенол (35,14 г, 0,191 моль), а затем триэтиламин (19,23 г, 0,190 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь нагревали до примерно 0°С и добавляли 0,5 М НС1 (279,19 г). Смесь нагревали до примерно 22°С и органический слой отделяли и промывали 5% водным раствором КНСОз (281 г), а затем водой (281 г). Аликвоту органического слоя (453,10 г из 604,30 г раствора) концентрировали до объема, составлявшего примерно 120 мл, добавляли изопропилацетат (157 г) и раствор концентрировали до сухого состояния. Остаток растворяли в изопропилацетате (158 г). Полученный раствор концентрировали до объема, составлявшего примерно 120 мл, и температуру доводили до примерно 45°С. Добавляли н-гептан (165 г) и смесь охлаждали до 22°С в течение примерно 1 ч. Добавляли н-гептан (167 г) и смесь охлаждали до примерно 0°С. Добавляли триэтиламин (2,90 г, 0,0287 моль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение примерно 17 ч. Смесь фильтровали, твердые вещества промывали н-гептаном (145 г) и твердые вещества сушили под вакуумом при примерно 40°С в течение примерно 15 ч с получением 2-этилбутил-((8)-(пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)-Ь-аланината.
Получение 2-этилбутил-((5)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)-Ь-аланината:
i) PhOP(0)CI?, EbN, iPAc
ii) 4-нитрофенол, Et3N, iPAc
iii) ДБУ, iPAc/н-гептан
NO,
Суспензию гидрохлорида 2-этилбутилового эфира L-аланина (20,08 г, 95,8 ммоль) и изопропилацетата (174 г) охлаждали при перемешивании до примерно -20°С. Добавляли фенилдихлорфосфат (20,37 г, 96,5 ммоль) с последующим медленным добавлением триэтиламина (20,97 г, 207,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при примерно -20°С в течение примерно 1 ч. Добавляли 4-нитрофенол (13,23 г, 95,1 ммоль) с последующим медленным добавлением триэтиламина (10,01 г, 98,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1,5 ч. Реакционную смесь нагревали до примерно 0°С и добавляли 0,5 М НС1 (140 г). Органический слой отделяли и промывали 5% Na2C03 (2 х 100 г) и 10% NaCl (2 х 100 г). Затем органический слой концентрировали до объема, составлявшего примерно 80 мл, и добавляли изопропилацетат (4 г), а затем н-гептан (ПО г). Добавляли затравочные кристаллы продукта (0,100 г), а затем вторую порцию н-гептана (110 г) и смесь охлаждали до примерно 0°С. Добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (1,49 г, 9,79 ммоль) и полученную смесь перемешивали при примерно 0°С в течение примерно 21 ч. Полученные твердые вещества фильтровали и промывали сначала н-гептаном (61 г), а затем ШО (2 х 100 г). Твердые вещества перемешивали с ШО (200 г) в течение примерно 1,5 ч, фильтровали и промывали ШО (3 х 100 г), а затем н-гептаном (61 г). Полученные твердые вещества сушили под вакуумом при примерно 40°С в течение примерно 19 ч с получением 2-этилбутил-((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)-Ь-аланината.
Получение Соединения, указанного в заголовке (смесь Sp иКр):
[0337] Нуклеозид (29 мг, 0,1 ммоль), фосфонамид (60 мг, 0,12 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 мл) объединяли при температуре окружающей среды. Медленно добавляли дареда-бутилмагнийхлорид (1MB ТГФ, 0,15 мл). Спустя примерно 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором лимонной кислоты (5 масс. %), насыщенным водным раствором NaHCCb и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента метанола и СШСЬ (от 0 до 5%). Фракции, содержавшие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного продукта.
Получение (ЗаРу4Ру6Ру,6аЮ-4-(4-аминопирроло[2,1 -Я [ 1,2,4]триазин-7-ил)-6-
(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуроГЗ,4-с!1ГГ31диоксол-4-карбонитрила:
[0338] К смеси (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-Я[1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила (5,8 г, 0,02 моль), 2,2-диметоксипропана (11,59 мл, 0,09 моль) и ацетона (145 мл) при температуре окружающей среды добавляли серную кислоту (18 М, 1,44 мл). Смесь нагревали до примерно 45°С. Спустя примерно 30 мин смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли бикарбонат натрия (5,8 г) и воду (5,8 мл). Через 15 мин смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток вносили в этилацетат (150 мл) и воду (50 мл). Водный слой подвергали экстракции этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-
карбонитрила. *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,84 (s, Ш), 6,93 (d, J= 4,6 Гц, Ш), 6,89 (d, J = 4,6 Гц, Ш), 5,40 (d, J= 6,7 Гц, Ш), 5,00 (dd, J= 6,7, 3,3 Гц, Ш), 4,48-4,40 (m, Ш), 3,813,72 (m, 2Н), 1,71 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН). МС m/z = 332,23 [М+1].
Получение TsOH соли (ЗаК4КбК6аЮ-4-(4-аминопирроло[2Л-Л[1,2,41триазин-7-ил)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-с!1[1,31диоксол-4-карбонитрила:
МеО ОМе
p-TsOH ацетон 23 °С
°Х°
p-TsOH
[0339] К смеси (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2Д-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила (5,0 г, 17,2 ммоль, 1,0 эквив.), 2,2-диметоксипропана (10,5 мл, 86 ммоль, 5,0 эквив.) и ацетона (25 мл) при температуре окружающей среды добавляли и-толилсульфоновую кислоту (3,59 г, 1,1 эквив.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя примерно 30 мин добавляли изопропилацетат (25 мл) в течение примерно одного часа. Полученную суспензию фильтровали и промывали смесью гептан:изопропилацетат 2:1 (25 мл). Продукт сушили под вакуумом при примерно 40 °С.
Получение (ЗаРу4Ру,6Ру,6аЮ-4-(4-аминопирроло[2,1 -Я [ 1,2,41триазин-7-ил)-6-
(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-с!1[1,31диоксол-4-карбонитрила:
МеО ОМе
p-TsOH ацетон 23 °С
°Х°
[0340] К смеси (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-Я[1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила (5 г, 17,2 ммоль, 1,0 эквив.), 2,2-диметоксипропана (10,5 мл, 86 ммоль, 5,0 эквив.) и ацетона (25 мл) при температуре окружающей среды добавляли и-толилсульфоновую кислоту (3,59 г, 1,1 эквив.). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 30 мин добавляли изопропилацетат (25 мл) в течение одного часа. Полученную суспензию фильтровали и промывали смесью гептан:изопропилацетат 2:1 (25 мл). Продукт сушили под вакуумом при 40°С. Выделенное твердое вещество добавляли в реактор и добавляли 5% раствор К2СО3 (50 мл) и этилацетат (50 мл). Слои разделяли и
водный слой промывали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл), а затем концентрировали до примерно 25 мл. Реактор заполняли изопропилацетатом (25 мл) и концентрировали до примерно 25 мл. Реактор снова заполняли изопропилацетатом (25 мл) и концентрировали до 25 мл. В полученный раствор вносили затравку с получением густой суспензии. К указанной суспензии добавляли гептан (25 мл) в течение одного часа. Полученную суспензию фильтровали и промывали смесью гептан:изопропилацетат 2:1 (25 мл). Продукт сушили под вакуумом при 40°С. () (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-Л[1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 7,84 (s, Ш), 6,93 (d, J= 4,6 Гц, Ш), 6,89 (d, J= 4,6 Гц, Ш), 5,40 (d, J= 6,7 Гц, Ш), 5,00 (dd, J = 6,7, 3,3 Гц, Ш), 4,48-4,40 (m, Ш), 3,81-3,72 (m, 2Н), 1,71 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН). МС m/z = 332,23 [М+1].
Получение (25)-2-этилбутил-2-(((((2Я.З S.4R. 5Ю-5-(4-аминопирроло[2.1-ЛП .2.41триазин-
7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-
ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата:
[0341] Ацетонитрил (100 мл) объединяли с (28)-2-этилбутил-2-(((4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноатом (9,6 г, 21,31 ммоль), спиртом в качестве субстрата (6,6 г, 0,02 моль), хлоридом магния (1,9 г, 19,91 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь встряхивали в течение примерно 15 мин и добавляли Л^/У-диизопропилэтиламин (8,67 мл, 49,78 ммоль). Спустя примерно 4 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), охлаждали до примерно 0°С и объединяли с водным раствором лимонной кислоты (5 масс. %, 100 мл). Органическую фазу промывали водным раствором лимонной кислоты (5 масс. %, 100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл), водным раствором карбоната калия (10 масс. %, 2 х 100 мл) и насыщенным водным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с
получением неочищенного продукта. ЛЛЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7,86 (s, Ш), 7,31-7,22 (ш, 2Н), 7,17-7,09 (ш, ЗН), 6,93-6,84 (m, 2Н), 5,34 (d, 7 = 6,7 Гц, Ш), 4,98 (dd, 7= 6,6, 3,5 Гц, Ш), 4,59-4,50 (m, Ш), 4,36-4,22 (m, 2Н), 4,02 (dd, 7= 10,9, 5,7 Гц, Ш), 3,91 (dd, 7 = 10,9, 5,7 Гц, Ш), 3,83 (dq, 7= 9,7, 7,1 Гц, Ш), 1,70 (s, ЗН), 1,50-1,41 (m, Ш), 1,39 (s, ЗН), 1,36-1,21 (ш, 7Н), 0,86 (t, 7= 7,4 Гц, 6Н). МС m/z = 643,21 [М+1].
Получение (5У2-этилбутил-2-(((5УШЮ5ЛК.5Ю-5-(4-аминопирроло[2Л-
Л [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3Л-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (Соединение 32)
[0342] Неочищенный ацетонид (12,85 г) объединяли с тетрагидрофураном (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), охлаждали до примерно 0°С и медленно добавляли концентрированную НС1 (20 мл). Смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды. После расхода исходного ацетонида, определенного путем ВЭЖХ-анализа, добавляли воду (100 мл), а затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл). Смесь подвергали экстракции этилацетатом (100 мл), органическую фазу промывали насыщенным водным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента метанола и этилацетата (от 0 до 20%). Фракции, содержавшие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного продукта.
Получение (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2К38.4К.5Ю-5-(4-аминопирролоГ2Л-
Л [ 1,2 Л1триазин-7-ил)-5-циано-3 Л-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (Соединение 32)
Во флакон, содержавший (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((ЗаК,4К,6К,6а11)-6-(4-аминопирроло[2,1 -Л [ 1,2,4]триазин-7-ил)-6-циано-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-с1][1,3]диоксол-4-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат (30 мг, 0,05 ммоль), добавляли 80% водный раствор муравьиной кислоты (1,5 мл). После 18 ч при примерно 20°С с помощью ВЭЖХ и ЖХ/МС было подтверждено полное превращение. МС (m/z) = 603 (М+1)+.
Получение (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2К38.4К.5Ю-5-(4-аминопирролоГ2Л-
Л Г1,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3 Л-дигидрокситетрагидрофуран-2-
ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (Соединение 32) с применением прямого сочетания
[0343] В смесь (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила (0,5 г, 2 ммоль), (S)-2-этилбутил-2-(((8)-(4-нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (0,9 г, 2 ммоль) и MgCh (0,2 г, 2 ммоль) вносили Тч^ТЧ-диметилацетамид (10 мл). Полученную смесь нагревали до примерно 30°С при постоянном перемешивании. Затем медленно добавляли Тч^ТЧ-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 6 ч. Вносили воду (ШО) (10 мл), а затем 2-MeTHF (10
мл) и разделяли органическую и водную фазы. Затем водный слой подвергали обратной экстракции 2-MeTHF (10 мл). Органический слои объединяли и промывали 10 масс. % раствором лимонной кислоты (10 мл), а затем 10 масс. % раствором К2СО3 (10 мл) и ШО (10 мл). Перед разделением слоев добавляли небольшое количество солевого раствора для растворения эмульсий в промывочной воде. Органический слой выпаривали до сухого состояния с получением 0,65 г пены. Затем добавляли /РгОАс (2,6 мл) и смесь нагревали до примерно 40°С для обеспечения растворения. Раствор охлаждали до примерно 20°С и полученную смесь перемешивали в течение примерно 3 дней. Твердые вещества выделяли путем фильтрования и отфильтрованный осадок промывали небольшим количеством /РгОАс. Твердые вещества сушили с получением (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2R,3 8,4К,5Я)-5-(4-аминопирроло[2,1 -Л [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата.
[0344] В смесь (2К,ЗК,48,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила (0,2 г, 0,7 ммоль), (S)-2-этилбутил-2-(((8)-(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (0,3 г, 0,7 ммоль) и MgCh (0,1 г, 1 ммоль) вносили Тч^ТЧ-диметилацетамид (4 мл). Полученную смесь нагревали до примерно 30°С при постоянном перемешивании. Затем медленно добавляли Тч^ТчГ-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Превращение в продукт было подтверждено с помощью СВЭЖХ-анализа.
Получение (3R,4R, 5Ю-2-(4-аминопирроло[2,1 -F| [ 1,2,4"|триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-
бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидрофуран-2-ола
1. TMSCI, PhMgCl, 0 °C
2. /PrMgCI, -15 °C
3. LaCI3-2LiCI, -15 °C
NH2
ТГФ, -20°C
[0345] Получали раствор 7-иодпирроло[2,1-Я[1,2,4]триазин-4-амина (13,9 г, 53,5 ммоль) в ТГФ (280 мл). Раствор охлаждали до примерно 0°С и добавляли TMSC1 (13,6 мл, 107 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 20 мин, а затем добавляли PhMgCl (2MB ТГФ; 53,5 мл, 56,8 ммоль) при поддерживании внутренней температуры ниже примерно 5°С. Реакционную смесь встряхивали при примерно 0°С в течение примерно 30 мин, а затем охлаждали до примерно -20°С. Затем добавляли /'PrMgCl-LiCl (1,3 М в ТГФ, 43,1 мл, 56 ммоль) при поддерживании внутренней температуры ниже примерно -15°С. Реакционную смесь встряхивали в течение примерно 30 мин при примерно -20°С.
[0346] В отдельной колбе получали раствор (3R,4R,5R)-3,4-6nc((TpeT-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)дигидрофуран-2(ЗН)-она (25,0 г, 50,9 ммоль, 0,83 эквив.) в LaCh-2LiCl (0,6 М в ТГФ, 85 мл, 50,9 ммоль). Затем указанный раствор переносили в раствор, содержавший реактив Гриньяра, при поддерживании внутренней температуры ниже -20°С. Полученную реакционную смесь встряхивали при примерно -20°С в течение примерно 4 ч.
[0347] Реакцию гасили 1 М НС1 (140 мл) и смесь нагревали до температуры окружающей среды. Добавляли EtOAc (140 мл) и разделяли органическую и водную фазы. Водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (200 мл). Объединенные EtOAc слои подвергали экстракции последовательно насыщенным водным раствором NaHC03 (2 х 200 мл), водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл). Органический слой концентрировали, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% ЕЮАс/гексан) с получением (ЗR,4R,5R)-2-(4-aминoпиppoлo[2,l-fJ[l,2,4]тpиaзин-7-ил)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-
бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидрофуран-2-ола. ХН ЯМР (300 МГц, CDCb) 5
8,15-7,88 (m, Ш), 7,51 (d, J= 4,8 Гц, 0,5Н), 7,02-6,92 (m, 0,5Н), 6,65-6,57 (m, Ш), 5,66
[0348] Раствор ^^^)-2-(4-аминопирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидрофуран-2-ола (1,50 г, 2,40 ммоль) в СШСЬ (15 мл) охлаждали до примерно -40°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,555 мл, 7,20 ммоль) при поддерживании температуры ниже -20°С. В отдельной колбе триметилсилилтрифторметансульфонат (2,60 мл, 14,4 ммоль) добавляли к 5 мл СШСЬ (5 мл) при примерно 15°С с последующим добавлением триметилсилилцианида (1,92 мл, 14,4 ммоль) и раствор охлаждали до примерно -30°С. Охлажденный раствор добавляли к раствору (ЗR,4R,5R)-2-(4-aминoпиppoлo[2,l-fj [ 1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5 -(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидрофуран-2-ола при поддерживании температуры ниже -25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при примерно -30°С. Реакцию гасили триэтиламином (3,34 мл, 24,0 ммоль) и смесь нагревали до примерно 0°С. Добавляли воду (50 мл) при поддерживании температуры ниже примерно 20°С. Когда добавление было завершено, смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Слои разделяли и органический слой промывали последовательно КОН (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2S04, концентрировали, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% EtOAc/гексан) с получением указанного продукта в виде смеси диастереомеров в соотношении 3,8:1. Смесь дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (от 0 до 95% ACN в воде) с получением указанного продукта в виде отдельного диастереомера. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,14-7,92 (m, 2Н), 7,89 (s, Ш), 6,95 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 6,88 (d, J= 4,4 Гц, Ш),5,27 (d, J = 4,6 Гц, Ш), 5,10 (dd, J = 7,7, 4,6 Гц, Ш), 4,31 (dd, J = 4,7, 1,4 Гц, Ш), 4,12 (ddd, J = 5,9, 4,1, 1,4 Гц, Ш), 3,80-3,69 (т, Ш), 3,56 (td, J
= 7,8, 3,9 Гц, Ш), 0,93 (s, 9Н), 0,75 (s, 9Н), 0,11 (s, ЗН), 0,09 (s, ЗН), -0,15 (s, ЗН), -0,62 (s, ЗН). МС m/z = 520 (М+Н).
Получение ( 8)-2-этилбутил-2-( ( ( S)-( (Ш,ЗК.4К.5Ю-5-(4-аминопирролоГ2.1 -
ЛГГ2,41триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-цианотетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата
В смесь (2К,ЗК,4К,5Я)-2-(4-аминопирроло[2,1 -fj [ 1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-
бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила (16 мг,
0,03 ммоль), (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(4-
нитрофенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (17 мг, 0,04 ммоль) и MgCh (4 мг, 0,05 ммоль) вносили ТГФ (0,3 мл). Полученную смесь нагревали до примерно 50°С при постоянном перемешивании. Затем добавляли Тч^ТЧ-диизопропилэтиламин (0,013 мл, 0,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 21ч. Превращение в продукт было подтверждено с помощью СВЭЖХ и ЖХ/МС-анализа. МС m/z = 831 (М+Н).
Раствор (2К,ЗК,4К,5К)-2-(4-аминопирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-
бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбонитрила (16 мг,
0,03 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) охлаждали до -10°С. По каплям добавляли TBuMgCl (0,07 мл,
0,07 ммоль), а затем раствор (8)-2-этилбутил-2-(((8)-
(перфторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (22 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (0,15 мл). Реакционную смесь нагревали до 5°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили МеОН, концентрировали, а затем очищали с помощью хроматографии на
силикагеле (ЕЮАс/гексан) с получением указанного продукта. Ш ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,97 (s, Ш), 7,38-7,29 (m, 2Н), 7,25-7,21 (m, 2Н), 7,21-7,13 (m, Ш), 7,11 (d, J = 4,6 Гц, Ш), 6,65 (d, J = 4,6 Гц, Ш), 5,88 (ушир. s, 2Н), 5,35 (d, J = 4,4 Гц, Ш), 4,49-4,41 (m, Ш), 4,41-4,35 (ш, Ш), 4,32-4,26 (m, Ш), 4,24 (dd, J = 4,5, 1,7 Гц, Ш), 4,10-3,99 (m, 2Н), 3,96 (dd, J = 10,9, 5,7 Гц, Ш), 3,80-3,72 (m, Ш), 1,48 (г, J = 6,2 Гц, Ш), 1,39-1,28 (m, 7Н), 0,96 (s, 9Н), 0,85 (t, J = 7,5 Гц, 6Н), 0,80 (s, 9Н), 0,08 (s, ЗН), 0,07 (s, ЗН), -0,13 (s, ЗН), -0,56 (s, ЗН). 31Р ЯМР (162 МГц, CDCb) 5 2,74 (с). МС m/z = 831 (М+Н).
Получение ( 8У2-этилбутил-2-( ( ( SV ( (Y2R.3 S.4R. 5Ю-5-( 4-аминопирролоГ2.1 -
Я [ 1,2,41триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата
Неочищенный раствор (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2К,ЗК,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-г][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-цианотетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата охлаждали до примерно 0°С и медленно добавляли концентрированную НС1 (0,05 мл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 72 часов при примерно 20°С. Превращение в продукт было подтверждено с помощью СВЭЖХ и ЖХ/МС-анализа. МС m/z = 603 (М+Н).
но он
Раствор (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2К,ЗК,4К,5К)-5-(4-аминопирроло[2,1-Я[1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-цианотетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата во фториде или кислоте может обеспечивать снятие защитных групп с получением раствора (8)-2-этилбутил-2-(((8)-(((2R,3 S,4R, 5Рх> 5-(4-аминопирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата.
Типичные фториды включают, но не ограничиваются ими, ТБАФ, KF, пиридиний гидрофторид, триэтиламмоний гидрофторид, фторид водорода, хлористоводородную кислоту, толуолсульфоновую кислоту или любой другой подходящий источник фторида. Типичньге кислотьг включают, но не ограничиваются ими, кислотьг, указанньге в Greene, Т. W.; Wuts, P. G. М. Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006.
[0349] Все публикации, патенты и патентные документы, упомянутые выше, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы они были включены посредством ссылки по отдельности.
[0350] Настоящее изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и методики. Тем не менее, специалисту в данной области техники понятно, что может быть сделано множество вариаций и модификаций, не выходящих за рамки сущности и объема настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
PG-0
\ I ик,и
Формула (V), включающий
получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, галогенсилан, соединение формулы VI:
PG-0
PG-6 6-PG Формула (VI) и соединение формулы VII:
где
Формула (VII)
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы V,
каждая PG независимо представляет собой гидроксизащитную группу;
в качестве альтернативы, две группы PG при соседних атомах углерода могут быть
объединены с получением группы -C(R19)2-;
R10 представляет собой Н или силильную группу; и
R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что связывающий агент представляет собой литийсодержащий связывающий агент или магнийсодержащий связывающий агент;
галогенсилан представляет собой С1-81(СНз)з или Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl; и гидроксизащитная группа представляет собой триметилсилан (ТМС, TMS), трет-бутилдиметилсилан (ТБДМС), трет-бутилдифенилсилан (ТБДФС), метилметокси
(MOM), тетрагидропиран (ТГП), трет-бутил, аллил, бензил, ацетил, пивалоил или бензоил.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что связывающий агент представляет собой PhMgCl и iPrMgCl; галогенсилан представляет собой TMS-C1; и гидроксизащитная группа представляет собой бензил.
4. Способ по п. 1, в котором получают соединение формулы V:
NH2
Вп0 ¦ -он
ВпО ОВп
причем указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей TMS-C1, PhMgCl, iPrMgCl, соединение формулы VI:
ВпО
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы V.
5. Способ получения соединения формулы V-a или V-b:
где
и соединение формулы VII:
NH2 ¦N
I Формула (VII),
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы V-a или V-b,
каждый Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу;
в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть
объединены с получением группы -C(R19)2-;
R10 представляет собой Н или силильную группу; и
R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный депротонирующий агент представляет собой литийсодержащий связывающий агент или магнийсодержащий связывающий агент; указанный силилирующий агент представляет собой хлорсилан; указанный связывающий агент представляет собой связывающий агент на основе магния; и указанная добавка представляет собой LaCh-2LiCl, YCh, СеСЬ, NdCh или LaCh.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что
указанный депротонирующий агент представляет собой PhMgCl; указанный силилирующий агент представляет собой TMSC1; указанный связывающий агент представляет собой iPrMgCl;
указанная добавка представляет собой LaCb-2LiCl, YCh, СеСЬ, NdCb или LaCh; и указанная гидроксизащитная группа представляет собой бензил.
8. Способ по п. 5, в котором получают соединение формулы V-a или
формулы V-b:
впо-.- ,;o
Впб OBn
причем указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl, добавку, соединение формулы VI-a:
ВпО^-°^°
ВпО ОВп
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы V-a или
формулы V-b,
где
указанная добавка представляет собой LaCb-2LiCl, LaCb, СеСЬ, NdCh или
YCh.
TBSO OTBS
причем указанный способ включает:
TBSO OTBS
получение реакционной смеси, содержащей TMSC1, PhMgCl, iPrMgCl-LiCl, добавку, соединение формулы VI-a:
и соединение формулы VII:
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы V-a, где
указанная добавка представляет собой LaCh-2LiCl, LaCh, СеСЬ, NdCh или
YCh.
10. Способ получения соединения формулы Х1-а
Впб ОВп Формула (Х1-а),
где указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей цианирующий агент, кислоту Льюиса, кислоту Бренстеда, растворитель и соединение формулы V-a или V-b:
Rb6 ORb
Формула (V-b),
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы Х1-а,
где
каждый Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу;
в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть
объединены с получением группы -C(R19)2-;
R10 представляет собой Н или силильную группу; и
R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный цианирующий агент представляет собой TMSCN; указанная кислота Льюиса представляет собой TMSOTf; указанная кислота Бренстеда представляет собой ТФУ; указанный растворитель представляет собой ДХМ; и указанная гидроксизащитная группа представляет собой бензил.
12.
Способ по п. 10, в котором получают соединение формулы Х1-а:
причем указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей ТФУ, TMSCN, TMSOTf и соединение формулы Va или формулы V-b:
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы Х1-а.
13. Способ получения соединения формулы Х1-а2
Формула (XI-а2),
где указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей цианирующий агент, кислоту Льюиса, кислоту Бренстеда, растворитель и соединение формулы V-a:
NH2
где
RbO ORb Формула (V-a),
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы Х1-а2,
каждый Rb независимо представляет собой гидроксизащитную группу;
в качестве альтернативы две группы Rb при соседних атомах углерода могут быть
объединены с получением группы -C(R19)2-;
R10 представляет собой Н или силильную группу; и
R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что
указанный цианирующий агент представляет собой TMSCN;
указанная кислота Льюиса представляет собой TMSOTf;
указанная кислота Бренстеда представляет собой ТФУ;
указанный растворитель представляет собой ДХМ; и
указанная гидроксизащитная группа представляет собой ТБС (TBS).
15. Способ по п. 13, в котором получают соединение формулы Х1-а2:
причем указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей ТФУ, TMSCN, TMSOTf и соединение формулы Va:
NH2
TBSO'
TBSO OTBS
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы Х1-а.
16. Способ получения соединения формулы XI-b
но он
где указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей кислоту Льюиса, основание, растворитель, фильтрующий агент и соединение формулы Х1-а:
ВпО ОВп Формула (Х1-а),
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы XI-b.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанная кислота Льюиса представляет собой ВСЬ; указанное основание представляет собой Et3N; указанный растворитель представляет собой МеОН; и указанный фильтрующий агент представляет собой Celite(r).
Способ по п. 16, в котором получают соединение формулы XI-b:
NH2
причем указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей ВСЬ, Et2N, МеОН, Celite(r) и соединение:
Впб ОВп
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы XI-b.
19. Способ получения соединения формулы Х1-с
Формула (Х1-с),
где указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей растворитель, реагент, кислоту и соединение формулы XI-b:
Формула (XI-b),
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы XI-b.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой ацетон; указанный реагент представляет собой 2,2-диметоксипропан; и указанная кислота представляет собой серную кислоту.
21. Способ по п. 19, в котором получают соединение формулы Х1-с:
причем указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей ацетон, 2,2-диметоксипропан, серную кислоту и соединение:
NH2
НО ОН
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы Х1-с.
22. Способ получения соединения формулы VIII:
NH2
О HN-Р-О
° Ra6 ORa
Формула (VIII), где указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, ненуклеофильное основание, соединение формулы IX:
NH2
и соединение формулы X:
Формула (IX),
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы VIII, каждый Ra представляет собой Н или PG;
каждая группа PG представляет собой гидроксизащитную группу, или обе группы PG объединены с получением -C(R19)2-;
каждый Rel и Re2 независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил или бензил;
Rf представляет собой Н, Ci-Cs алкил, бензил, Сз-Сб циклоалкил или -СН2-(Сз-Сб)
циклоалкил;
R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил; и LG представляет собой уходящую группу.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что
каждый Ra представляет собой PG, где группы PG объединены с получением -C(R19)2-;
Rf представляет собой Ci-Cs алкил; R19 представляет собой Ci-Cs алкил; и
уходящая группа LG представляет собой 4-нитрофенокси или пентафторфенокси.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что связывающий агент представляет собой MgCh; и
ненуклеофильное основание представляет собой диизопропилэтиламин.
25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанное соединение формулы VIII представляет собой
26. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанное соединение формулы VIII представляет собой
27. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанное соединение формулы VIII представляет собой
28. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанный способ
включает:
получение реакционной смеси, содержащей MgCh, диизопропилэтиламин (ДИПЭА), соединение формулы IX:
NH2
29. Способ по п. 22, дополнительно включающий: получение второй реакционной смеси, содержащей агент для снятия защитной группы и соединение формулы VIII, где каждая группа Ra представляет собой защитную группу PG, в подходящих условиях с получением соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н.
30. Способ получения соединения формулы VIII:
NH2
ПА*'*
О HN-Р-0
° Ra6 ORa
Формула (VIII), где указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей связывающий агент, ненуклеофильное основание, соединение формулы ГХ-а:
NH2
R356 OR35
Формула (IX-a),
HN-P-LG
Формула (X),
в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы VIII,
где
каждый Ra представляет собой Н или гидроксизащитную группу;
каждый R35 независимо представляет собой Н или гидроксизащитную группу, или
обе группы R35 объединены с получением -C(R19)2-;
каждый Rel и Re2 независимо представляет собой Н, Ci-Сб алкил или бензил;
Rf представляет собой Н, Ci-Cs алкил, бензил, Сз-Сб циклоалкил или -СН2-(Сз-Сб)
циклоалкил;
R19 представляет собой Н, Ci-Cs алкил, фенил или замещенный фенил; и LG представляет собой уходящую группу.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что оба R35 объединены с получением -C(R19)2-;
Rf представляет собой Ci-Cs алкил; R19 представляет собой Ci-Cs алкил; и
уходящая группа LG представляет собой 4-нитрофенокси или пентафторфенокси.
32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что связывающий агент представляет собой MgCh; и
ненуклеофильное основание представляет собой диизопропилэтиламин.
33.
Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанное соединение
формулы VIII представляет собой
34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанное соединение формулы VIII представляет собой
35. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанное соединение формулы VIII представляет собой
NH2
36. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанное соединение формулы VIII представляет собой
37. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный способ
включает:
получение реакционной смеси, содержащей MgCh, ДИПЭА, соединение формулы IX:
NH2
и соединение формулы X:
HN-Р-0-(ч > -N02 OPh
в условиях, подходящих для получения соединения формулы VIII:
М 9
О HN'"P-0
NH2
38. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный способ
включает:
получение реакционной смеси, содержащей MgCh, ДИПЭА, соединение формулы ГХ-а2:
NH2
и соединение формулы X:
HN-Р-0- <\ ^N02
OPh
в условиях, подходящих для получения соединения формулы VIII:
39. Способ по п. 30, дополнительно включающий:
получение второй реакционной смеси, содержащей агент для снятия защитной группы и соединение формулы VIII, где каждая группа R35 представляет собой гидроксизащитную группу, в подходящих условиях с получением соединения формулы VIII, где каждый Ra представляет собой Н.
40. Способ получения соединения формулы Х-Ь:
Формула Х-Ь (диастереомерно чистый)
где указанный способ включает:
получение реакционной смеси, содержащей подходящий растворитель, подходящее основание и соединение формулы Х-а:
Формула Х-а (смесь диастереомеров) omers)
необязательно, один или более затравочных кристаллов соединения формулы Х-Ь, в условиях, подходящих для получения указанного соединения формулы Х-Ь.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что
подходящий растворитель представляет собой ацетонитрил; и подходящее основание представляет собой ДБУ.
42. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сложный эфир.
Формула (IX-a),
Формула (IX-a),
Формула (IX-a),
Формула (IX-a),
119
119
119
119
130
130
130
130
132
132
132
132
133
133
133
133
139
139
139
139
141
141
141
141
142
142
142
142
144
144
144
144
144
144
144
144
149
149
149
149
152
152
152
152
154
154
154
154
155
155
155
155
156
156
Формула (V-a),
159
158
Формула (V-a),
159
158
Формула (V-a),
159
158
Формула (V-a),
159
158
Формула (V-a),
159
158
Формула (V-a),
159
160
Формула (V-a),
159
160
Формула (V-a),
159
160
Формула (XI-b),
161
162
Формула (X),
165
164
Формула (X),
165
164
Формула (X),
165
164
и соединение формулы X:
и соединение формулы X:
167
167
и соединение формулы X:
и соединение формулы X:
167
167
и соединение формулы X:
и соединение формулы X:
168
168
и соединение формулы X:
и соединение формулы X:
168
168
и соединение формулы X:
и соединение формулы X:
168
168
и соединение формулы X:
и соединение формулы X:
168
168
169
169
170
170
170
170
170
170
171
171
171
171
171
171
172
172
