[RU]

Предусматривается гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент, которые селективно ингибируют ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы, и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента, пригодные для лечения артериосклероза или метаболического синдрома.

(57) Реферат / Формула:

Предусматривается гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент, которые селективно ингибируют ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы, и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента, пригодные для лечения артериосклероза или метаболического синдрома.

---

Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201790590 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.08.31
(22) Дата подачи заявки 2015.09.10
(51) Int. Cl.
C07K16/40 (2006.01) A61K39/395 (2006.01) A61P3/06 (2006.01) C07K16/46 (2006.01) C12N 9/99 (2006.01) C12N15/09 (2006.01) C12P 21/08 (2006.01)
(54) ГУМАНИЗИРОВАННОЕ МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ
ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ СОСУДИСТО-ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ
(31) 2014-184710
(32) 2014.09.11
(33) JP
(86) PCT/JP2015/075668
(87) WO 2016/039402 2016.03.17
(71) Заявитель:
СИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)
(72) Изобретатель:
Наито Соити, Аино Хироаки, Накамура Эцуо, Имаи Сунао, Ямане Содзи (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Предусматривается гуманизированное моно-клональное антитело или его фрагмент, которые селективно ингибируют ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы, и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента, пригодные для лечения артериосклероза или метаболического синдрома.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-541233ЕА/045
ГУМАНИЗИРОВАННОЕ МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ СОСУДИСТО-ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к гуманизированному моноклональному антителу, которое ингибирует ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы (далее также обозначаемой как EL), и к фармацевтическим композициям, содержащим его. Более конкретно, настоящее изобретение относится к гуманизированному моноклональному антителу, которое селективно ингибирует ферментативную активность EL, или к его фрагменту, и к фармацевтической композиции, содержащей их. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] EL представляет собой фосфолипазу, которая принадлежит семейству триглицеридлипаз (далее обозначаемых как TG) (непатентный документ: 1). EL человека состоит из 500 аминокислот (номер доступа NCBI NP_006024.1, SEQ ID NO: 1). EL не являющегося человеком животного включают EL кролика (номер доступа NCBI NO_001182567, SEQ ID NO: 2), EL яванского макака (номер доступа NCBI № ЕНН61805.1), EL павиана (номер доступа NCBI № ХР_003914420. 1) и EL мыши (номер доступа NCBI № NP_034850.3). К семейству TG относится липопротеинлипаза (далее обозначаемая как LPL) и печеночная липаза (далее обозначаемая как HL).
[0003] Анализ мышей с нокаутом EL и мышей с трансгенной EL показал, что EL связана с метаболизмом HDL-холестерина (далее обозначаемого как HDL-c) вследствие ее выраженной фосфолипазной активности, и она привлекает внимание в качестве фактора, который контролирует уровень HDL-c в крови (непатентный документ: 2). Хорошо известно, что существует отрицательная корреляция между болезнью коронарных артерий (далее обозначаемой как CAD) и уровнем HDL-c в крови. HDL-c демонстрирует антиатерогенный эффект через антиоксидантный эффект, противовоспалительный эффект и обратный транспорт холестерина и т.д., низкий уровень HDL-c в крови считается одним из факторов
риска CAD. Таким образом, ингибитор EL может представлять собой лекарственное средство от CAD посредством увеличения уровня HDL-с в крови. В действительности, было описано, что у мышей с бляшками, имеющих нокаут EL, увеличивался уровень HDL-c и уменьшались атеросклеротические бляшки (непатентный документ: 3) .
Эти данные указывают на то, что селективный ингибитор EL является пригодным в качестве лекарственного средства от нарушений метаболизма липидов и артериосклероза.
[0004] Селективное ингибирование EL является пригодным в качестве лекарственного средства от нарушений метаболизма липидов и артериосклероза, таким образом, продукция антител против EL, которые ингибируют активность EL, является одним из важных подходов. В настоящее время, сообщается, что было получено поликлональное антитело кролика, которое ингибирует активность EL, после введения антитела мыши уровень HDL-c в крови возрастал (непатентный документ: 4).
[0005] Поликлональные антитела распознают различные области EL и не обладают высокой селективностью в отношении EL. Также является невозможным использование поликлональных антител кролика против EL, обладающих высокой иммуногенностью у человека, в качестве лекарственного средства от хронических заболеваний, поскольку лекарственные средства от хронических заболеваний, таких как нарушение метаболизма липидов и артериосклероз, связанные с EL, необходимо принимать длительно. Более того, трудно манипулировать иммуногенностью поликлональных антител.
В виду этих обстоятельств, является желательным моноклональное антитело, селективно ингибирующее ферментативную активность EL. [0006]
Непатентный документ 1: Nature Genetics., 1999, vol. 21, p.
424
Непатентный документ 2: ТСМ., 2004, vol. 14(5), p. 202-206 Непатентный документ 3: The Journal of Biological Chemistry., 2004, vol. 279, No.43, 22 p.45085-45092
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ С ПОМОЩЬЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Задачей настоящего изобретения является
предоставление гуманизированного моноклонального антитела, которое селективно ингибирует ферментативную активность EL, или его фрагмента, и фармацевтической композиции, содержащей их.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
[0008] В результате старательных усилий авторы настоящего изобретения успешно обнаружили гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно ингибирует ферментативную активность EL.
Точнее, настоящее изобретение относится к следующему:
(1) Гуманизированное моноклональные антитело, которое ингибирует ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы, или его фрагмент, где они распознают аминокислотные остатки в положениях 1-157 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
(2) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (1), где они распознают аминокислотные остатки в положениях 50-100 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
(3) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (1) или (2), где они распознают аргинин в положении 50, аспарагин в положении 52, аргинин в положении 54, аспарагиновую кислоту в положении 58, глутаминовую кислоту в положении 60, гистидин в положении 61, глицин в положении 63, тирозин в положении 65 или аспарагин в положении 100 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
(4) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (1) или (2), где они распознают аргинин в положении 50, глутаминовую кислоту в положении 60, гистидин в положении 61, тирозин в положении 65 или аспарагин в положении 100 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
(1)
(5) Гуманизированное моноклональные антитело, которое ингибирует ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы, или его фрагмент, где они распознают аминокислотные остатки в положениях 202-305 аминокислотной последовательности SEQ ID N0: 1.
(6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (6), где они распознают аминокислотные остатки в положениях 220-273 аминокислотной последовательности SEQ ID N0: 1.
(7) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (6) или (7), где они распознают гистидин в положении 22 0, треонин в положении 221, тирозин в положении 222, треонин в положении 22 3, аргинин в положении 22 4, фенилаланин в положении 22 6, глицин в положении 22 7, глицин в положении 231, изолейцин в положении 232, глутамин в положении 233, метионин в положении 2 34, аспарагиновую кислоту в положении 24 0, тирозин в положении 2 42, пролин в положении 243, аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50, глицин в положении 2 51, лейцин в положении 2 54, лейцин в положении 258, тирозин в положении 263, валин в положении 2 69 или глутаминовую кислоту в положении 273 аминокислотной последовательности SEQ ID N0: 1.
(8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (6) или (7), где они распознают гистидин в положении 22 0, треонин в положении 221, аспарагиновая кислота в положении 24 0, тирозин в положении 2 42, пролин в положении 243, аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50 или глицин в положении 2 51 аминокислотной последовательности SEQ ID N0: 1.
(9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (6) или (7), где они распознают гистидин в положении 22 0, треонин в положении 221, аспарагиновую кислоту в положении 24 0, тирозин в положении 2 42, пролин в положении 243,
(1)
(10) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно любому из (1)-(10), где они ингибируют ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы с IC50 10 нМ или менее.
(11) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (11), где они ингибируют ферментативрую активность сосудисто-эндотелиальной липазы с IC50 5 нМ или менее.
(12) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно (11), где они ингибируют ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы с IC50 2 нМ или менее.
(13) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
выбранные из группы из:
1) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
CDR, имеющие
ID NO: 2,
ID NO: 3 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ последовательность SEQ ID NO: 4, и
CDR, имеющие
ID NO: 5,
ID NO: 6 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ последовательность SEQ ID NO: 7.
2) Гуманизированное моноклональное фрагмент,
имеющие
ID N0: 3 и
последовательность SEQ ID N0: 4, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
3) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 4, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
4) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 4, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
5) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
CDR, имеющие
ID N0: 2,
ID NO: 3 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ последовательность SEQ ID N0: 8, и
имеющие 5,
CDR,
ID N0 ID NO:
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 7
б) Гуманизированное моноклональное фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ последовательность SEQ ID N0: 8, и
или
его
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
7) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 2, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 2, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ID N0: 6 и
последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 8, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9.
10) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 8, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 2, аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 5,
последовательность SEQ ID NO: б и последовательность SEQ ID NO: 9, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
12) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 2,
последовательность SEQ ID NO: 3 и последовательность SEQ ID NO: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 5,
последовательность SEQ ID NO: б и последовательность SEQ ID NO: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
13) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
три SEQ SEQ
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
3 и
CDR, имеющие
N0:
N0:
ID ID
последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: 6 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 7.
14) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: б и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
15) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ID N0: 3 и
последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
16) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
17) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: 6 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 9.
18) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
N0: 2, N0: 3 и
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: б и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 9, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
20) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и последовательность SEQ ID N0: 10, и
ID N0: 6 и
последовательность SEQ ID N0: 7.
22) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
N0: N0:
11,
12 и
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: б и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
23) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
эндотелиальной липазы.
24) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
25) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
три SEQ SEQ
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
CDR, имеющие
N0:
ID N0: 11, ID
последовательность SEQ ID N0: 10, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 9.
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: 6 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
27) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
28) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ID N0: 11, ID N0: 12 и
последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
29) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 13,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 15, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18.
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 13, аминокислотную
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
31) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 13,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 15, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
32) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 13,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 15, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
33) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 19,
последовательность SEQ ID NO: 14 и последовательность SEQ ID NO: 20, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 18.
34) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 19,
последовательность SEQ ID NO: 14 и последовательность SEQ ID NO: 20, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 17 и аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
35) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
36) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
37) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21.
38) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 19, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 14 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
40) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18.
42) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
43) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 22, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 23 и аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
44) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
45) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 22, аминокислотную
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 21.
4 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
47) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активное
эндотелиальной липазы.
48) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
49) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID N0: 25,
SEQ ID NO: 106 и
последовательность SEQ ID N0: 24, и
CDR, имеющие
ID N0: 16, ID NO: 17 и
вариабельную область легкой цепи, включающую три
последовательность SEQ
последовательность SEQ
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID NO: 25,
SEQ ID NO: 106 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
51) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 25,
последовательность SEQ ID NO: 106 и последовательность SEQ ID NO: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 18, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 25, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 106 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
53) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 25,
последовательность SEQ ID N0: 106 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21.
54) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
55) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 25,
последовательность SEQ ID NO: 106 и последовательность SEQ ID NO: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 21, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
56) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 25, аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 106 и аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
57) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 26,
последовательность SEQ ID N0: 27 и последовательность SEQ ID N0: 28, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 29,
последовательность SEQ ID N0: 30 и последовательность SEQ ID N0: 31.
58) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 26,
последовательность SEQ ID N0: 27 и последовательность SEQ ID N0: 28, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 29, аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
59) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 26,
последовательность SEQ ID N0: 27 и последовательность SEQ ID N0: 28, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 29,
последовательность SEQ ID N0: 30 и последовательность SEQ ID N0: 31, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
60) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 26,
последовательность SEQ ID N0: 27 и последовательность SEQ ID N0: 28, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 29, аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
61) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 32,
последовательность SEQ ID N0: 33 и последовательность SEQ ID N0: 34, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 35,
последовательность SEQ ID N0: 36 и последовательность SEQ ID N0: 37.
62) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 32,
последовательность SEQ ID N0: 33 и последовательность SEQ ID N0: 34, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 35,
последовательность SEQ ID N0: 36 и последовательность SEQ ID N0: 37, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 32,
последовательность SEQ ID N0: 33 и последовательность SEQ ID N0: 34, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 35,
последовательность SEQ ID N0: 36 и последовательность SEQ ID N0: 37, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
64) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 32,
последовательность SEQ ID N0: 33 и последовательность SEQ ID N0: 34, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 35,
последовательность SEQ ID N0: 36 и последовательность SEQ ID N0: 37, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
NO: NO:
38,
39 и
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 40, и
имеющие N0: 41, N0: 42 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 43.
66) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 38,
последовательность SEQ ID N0: 39 и последовательность SEQ ID N0: 40, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 41,
последовательность SEQ ID N0: 42 и последовательность SEQ ID N0: 43, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
67) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 39 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 40, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 41,
последовательность SEQ ID N0: 42 и последовательность SEQ ID N0: 43, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
68) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 38,
последовательность SEQ ID N0: 39 и последовательность SEQ ID N0: 40, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 41,
последовательность SEQ ID N0: 42 и последовательность SEQ ID N0: 43, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
69) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49.
70) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 46, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
71) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 4 6, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ID NO ID NO: 48 и
активность
сосудисто-
последовательность SEQ ID N0: 49, и ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
72) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 4 6, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
73) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 50, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
74) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID N0: 44,
SEQ ID NO: 45 и
последовательность SEQ ID N0: 50, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
75) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 50, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, и
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 44,
последовательность SEQ ID NO: 45 и последовательность SEQ ID NO: 50, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 47,
последовательность SEQ ID NO: 48 и последовательность SEQ ID NO: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
77) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 44,
последовательность SEQ ID NO: 45 и последовательность SEQ ID NO: 51, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 47,
последовательность SEQ ID NO: 48 и последовательность SEQ ID NO: 49.
78) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ID N0: 44,
ID N0: 45 и
последовательность SEQ ID N0: 51, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
79) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 51, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
80) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 45 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 51, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
81) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 52,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 53, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49.
82) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 52,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 53, и
ID N0: 47,
ID N0: 48 и
последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
83) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 52,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 53, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
84) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 52,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 53, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ID N0: 47,
ID N0: 48 и
последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
85) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 54,
последовательность SEQ ID N0: 55 и последовательность SEQ ID N0: 56, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 57,
последовательность SEQ ID N0: 58 и последовательность SEQ ID N0: 59.
8 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 54,
последовательность SEQ ID N0: 55 и последовательность SEQ ID N0: 56, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 57,
последовательность SEQ ID N0: 58 и последовательность SEQ ID N0: 59, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
87) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 54,
последовательность SEQ ID N0: 55 и последовательность SEQ ID N0: 56, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 57,
последовательность SEQ ID N0: 58 и последовательность SEQ ID N0: 59, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
88) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 54,
последовательность SEQ ID N0: 55 и последовательность SEQ ID N0: 56, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 57,
последовательность SEQ ID N0: 58 и последовательность SEQ ID N0: 59, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
(15) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
выбранные из группы из:
1) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
2) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
3) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61 и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
5) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
7) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61 и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
10) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
13) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
14) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
15) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
16) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
17) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61.
18) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
20) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
22) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
24) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
25) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
28) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
29) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
31) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
32) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: бб, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
33) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
34) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
35) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
36) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
37) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
39) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
40) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
41) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
43) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
44) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
45) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
47) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
48) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
49) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
50) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
51) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
52) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73.
54) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
55) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
56) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
58) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
59) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
60) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
62) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
63) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
64) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
65) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
66) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
67) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
68) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
69) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
70) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
71) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
73) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
74) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
75) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 6, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
77) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
78) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
79) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
81) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 79.
82) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
83) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
84) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
85) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
8 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
88) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
89) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
90) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 9, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
92) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
93) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78.
94) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
96) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
97) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83.
98) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
эндотелиальной липазы.
99) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
100) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
101) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84.
102) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
103) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
104) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
105) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
107) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
108) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
109) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
111) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
112) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
113) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
115) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
116) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
117) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
118) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
119) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8 9, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
12 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90.
122) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
123) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
124) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92.
12 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
127) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
12 8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92.
130) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
131) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
132) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
133) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94.
134) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
135) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
13 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
137) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94.
138) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
139) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
141) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 95, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96.
142) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 95, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
143) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 95, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
145) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 97, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96.
14 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 97, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
147) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 97, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 97, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
14 9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96.
150) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
151) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
152) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
153) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96.
154) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
156) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
157) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101.
158) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
160) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
161) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102.
162) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
164) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
165) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 103.
166) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
эндотелиальной липазы.
167) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
168) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
169) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104.
17 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
171) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 104, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
172) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 104, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
173) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
175) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
17 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
(16) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
выбранные из группы из:
1) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
2) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
3) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68.
4) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
5) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
7) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68.
8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
10) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68.
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
12) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
13) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68.
14) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
15) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
16) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
17) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
18) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
20) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
22) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
23) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
24) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
25) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
27) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
28) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
29) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
31) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
32) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
33) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
34) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
35) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
36) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
37) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 80.
38) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 83.
39) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84.
(17) Фармацевтическая композиция для лечения или
предупреждения заболевания, ассоциированного с сосудисто-
эндотелиальной липазой, содержащая гуманизированное
моноклональное антитело или его фрагмент согласно любому из (1)-
(16) .
(18) Фармацевтическая композиция согласно (17), где заболевание, ассоциированное с сосудисто-эндотелиальной липазой, представляет собой дислипидемию.
(19) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент согласно любому из (1)-(16) для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с сосудисто-эндотелиальной липазой.
(18)
(20) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент согласно (19), где заболевание, ассоциированное с
сосудисто-эндотелиальной липазой, представляет собой
дислипидемию.
(21) Способ лечения или предупреждения заболевания,
ассоциированного с сосудисто-эндотелиальной липазой,
характеризующийся введением гуманизированного моноклонального
антитела или его фрагмента согласно любому из (1) - (16) .
(21) Способ согласно (21), где заболевание, ассоциированное с сосудисто-эндотелиальной липазой, представляет собой дислипидемию.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Поскольку гуманизированное моноклональное антитело
по настоящему изобретению обладает активностью в отношении
селективного ингибирования ферментативной активности EL,
фармацевтические композиции, содержащие гуманизированное
моноклональное антитело по настоящему изобретению, является в
высокой степени полезным в качестве лекарственного средства,
особенно лекарственного средства для предупреждения и/или
лечения дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза,
атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии,
диабета, ожирения и/или синдрома X. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0010] [Фиг.1А] На фиг.1А представлены результаты измерения ингибирования антителом 55А1 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.1В] На фиг.1В представлены результаты измерения ингибирования антителом 7D4 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.1С] На фиг.1С представлены результаты измерения ингибирования антителом 14А1 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.1Е] На фиг-lF представлены результаты измерения ингибирования антителом 13ВЗ ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг-IG] На фиг-lG представлены результаты измерения ингибирования антителом 23Н8 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.1Н] На фиг.1Н представлены результаты измерения ингибирования антителом 16ВЗ ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, химерной EL человека(1-157)-мыши и химерной EL человека(1-305)-мыши.
[Фиг.II] На фиг.II представлены результаты измерения ингибирования антителом 16Е7 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, химерной EL человека(1-157)-мыши и химерной EL человека(1-305)-мыши.
[Фиг.и] На фиг.1J представлены результаты измерения ингибирования антителом 14Е1 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, химерной EL человека(1-157)-мыши и химерной EL человека(1-305)-мыши
[Фиг.1К] На фиг.1К представлены результаты измерения ингибирования антителом 19Е7 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, химерной EL человека(1-157)-мыши и химерной EL человека(1-305)-мыши
[Фиг.2А] На фиг.2А представлены результаты измерения ингибирования антителом 55А1 ферментативной активности HL человека и LPL человека.
[Фиг.2В] На фиг.2В представлены результаты измерения ингибирования антителом 7D4 ферментативной активности HL человека и LPL человека.
[Фиг.2С] На фиг.2С представлены результаты измерения ингибирования антителом 14А1 ферментативной активности HL человека и LPL человека.
ингибирования антителом 2D5 ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.2Е] На фиг.2Е представлены результаты измерения
ингибирования антителом 53А11 ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.2Е] На фиг.2Е представлены результаты измерения
ингибирования антителом 13ВЗ ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.26] На фиг.26 представлены результаты измерения
ингибирования антителом 23Н8 ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.2Н] На фиг.2Н представлены результаты измерения
ингибирования антителом 16ВЗ ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.21] На фиг.21 представлены результаты измерения
ингибирования антителом 16Е7 ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[OVLV.2J] На фиг. 2 J представлены результаты измерения
ингибирования антителом 14Е1 ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.2К] На фиг.2К представлены результаты измерения
ингибирования антителом 19Е7 ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.2Ъ] На фиг.2Ъ представлены результаты измерения
ингибирования антителом 16F6 ферментативной активности HL
человека и LPL человека.
[Фиг.ЗА] На фиг.ЗА представлены результаты измерения
активности связывания антитела 55А1 с EL яванского макака, EL
павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.ЗВ] На фиг.ЗВ представлены результаты измерения
ингибирования антителом 7D4 ферментативной активности EL
яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL
человека(1-157)-мыши.
[Фиг.ЗС] На фиг.ЗС представлены результаты измерения
[Фиг.3D] На фиг.3D представлены результаты измерения ингибирования антителом 2D5 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.ЗЕ] На фиг.ЗЕ представлены результаты измерения ингибирования антителом 53А11 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.ЗЕ] На фиг.ЗБ представлены результаты измерения ингибирования антителом 13ВЗ ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.ЗС] На фиг.ЗС представлены результаты измерения ингибирования антителом 23Н8 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.ЗН] На фиг.ЗН представлены результаты измерения ингибирования антителом 16ВЗ ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши, химерной EL человека(1-157)-мыши, химерной EL человека(1-305)-мыши и химерной EL человека(202-500)-мыши.
[Фиг.31] На фиг.31 представлены результаты измерения ингибирования антителом 16Е7 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши, химерной EL человека(1-157)-мыши, химерной EL человека(1-305)-мыши и химерной EL человека(202-500)-мыши.
[Фиг.ЗО"] На фиг.ЗJ представлены результаты измерения ингибирования антителом 14Е1 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши, химерной EL человека(1-157)-мыши, химерной EL человека(1-305)-мыши и химерной EL человека(202-500)-мыши.
[Фиг.ЗЬ] На (J)Hr.3L представлены результаты измерения ингибирования антителом 16F6 ферментативной активности EL яванского макака, химерной EL человека(1-305)-мыши и химерной EL человека(187-500)-мыши.
[Фиг.4А] На фиг.4А представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 55А1.
[Фиг.4В] На фиг.4В представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 7D4.
[Фиг.4С] На фиг.4С представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 14А1.
[Фиг.4Б] На фиг.4Б представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 2D5.
[Фиг.4Е] На фиг.4Е представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 53А11.
[Фиг.4Е] На фиг.4Е представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 13ВЗ.
[Фиг.46] На фиг.46 представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела против 23Н8.
[Фиг.4Н] На фиг.4Н представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 16ВЗ.
[Фиг.41] На фиг.41 представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 16Е7.
[Фиг.4|1] На фиг. 4 J представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 14Е1.
[Фиг.4К] На фиг.4К представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 19Е7.
[Фиг.4Ь] На фиг.4L представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела 16F6.
[Фиг.5А] На фиг.5А представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антитела 55А1, антитела7Б4, антитела 14А1 и антитела 2D5.
[Фиг.5В] На фиг.5В представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антитела 55А1, антитела7Б4, антитела 14А1 и антитела 2D5.
[Фиг.5Б] На фиг.5D представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антитела 53А11, антитела 13ВЗ и антитела 23Н8.
[Фиг.бА] На фиг.6А представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антитела 16ВЗ и антитела 16Е7.
[Фиг.бВ] На фиг.6В представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антитела 16ВЗ и антитела 16Е7.
[Фиг.бС] На фиг.6С представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антитела 14Е1 и антитела 19Е1.
[Фиг.бБ] На фиг.6D представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антитела 14Е1 и антитела 19Е1.
[Фиг.7А] На фиг.7А представлена активность связывания антитела 55А1 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7В] На фиг.7В представлена активность связывания антитела 7D4 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7С] На фиг.7С представлена активность связывания антитела 14А1 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7Б] На фиг.7Б представлена активность связывания антитела 2D5 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7Е] На фиг.7Е представлена активность связывания антитела 53А11 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7Е] На фиг.7Е представлена активность связывания антитела 13ВЗ с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.76] На фиг.76 представлена активность связывания антитела 23Н8 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7Н] На фиг.7Н представлена активность связывания антитела 16ВЗ против EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7К] На фиг.7К представлена активность связывания антитела 19Е7 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.7Ъ] На фиг.7Ъ представлена активность связывания антитела 16F6 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.8А] На фиг.8А представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител hl6B3-Sl - S7.
[Фиг.8В] На фиг.8В представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител hl6B3-Sl - S7.
[Фиг.8С] На фиг.8С представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител hl6B3-Fl - F3.
[Фиг.8Б] На фиг.8Б представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител hl6B3-Fl - F3.
[Фиг.9А] На фиг.9А представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител h55Al-Sl - S7.
[Фиг.9В] На фиг.9В представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител h55Al-Sl - S7.
[Фиг.9С] На фиг.9С представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител h55Al-Fl - F6.
[Фиг.9Б] На фиг.9D представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител h55Al-Fl - F6.
[Фиг.1 OA] На фиг.1 OA представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител h53All-Sl - S4.
[Фиг.10В] На фиг.10В представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител h23H8-Sl - S3.
[Фиг.11В] На фиг.11В представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител h23H8-Sl - S3.
[Фиг.12А] На фиг.12А представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител hl3B3-Sl - S4.
[Фиг.12В] На фиг.12В представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител hl3B3-Sl - S4.
[Фиг.1ЗА] На фиг.1ЗА представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител hl2B10-Sl - S4.
[Фиг.13В] На фиг.13В представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител hl2B10-Sl - S4.
[Фиг.14А] На фиг.14А представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антител hl6F6-Sl - S5.
[Фиг.14В] На фиг.14В представлено выравнивание
аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител hl6F6-Sl - S5.
[Фиг.15А] На фиг.15А представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-Sl.
[Фиг.15В] На фиг.15В представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S2.
[Фиг.15С] На фиг.15С представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S3.
[Фиг.15Б] На фиг.15Б представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S4.
[Фиг.15Е] На фиг.15Е представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S5.
[Фиг.15Н] На фиг.15Н представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S8.
[Фиг.151] На фиг.151 представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-Fl.
[Фиг.15J] На фиг.15J представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-F2.
[Фиг.15К] На фиг.15К представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-F3.
[Фиг.15Е] На фиг.15Е представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S6.
[Фиг.156] На фиг.156 представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S7.
[Фиг.16А] На фиг.16А представлены аминокислотные
последовательности вариабельных областей антитела h55Al-Sl.
[Фиг.16В] На фиг.1бВ представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-S2.
[Фиг.16С] На фиг.1бС представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-S3.
[Фиг.1бБ] На фиг.16Б представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-S4.
[Фиг.16Е] На фиг.1бЕ представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-S5.
[Фиг.1бЕ] На фиг.1бЕ представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-S6.
[Фиг.166] На фиг.166 представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-S7.
[Фиг.16Н] На фиг.1бН представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-Fl.
[Фиг.161] На фиг.161 представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-F2.
[Фиг.16J] На фиг.16J представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-F3.
[Фиг.1бМ] На фиг.1бМ представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-F6.
[Фиг.17А] На фиг.17А представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h53All-Sl.
[Фиг.17В] На фиг.17В представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h53All-S2.
[Фиг.17С] На фиг.17С представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h53All-S3.
[Фиг.17Б] На фиг.17Б представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h53All-S4.
[Фиг.18А] На фиг.18А представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h23H8-Sl.
[Фиг.18В] На фиг.18В представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h23H8-S2.
[Фиг.18С] На фиг.18С представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h23h8-S3.
[Фиг.19А] На фиг.19А представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl3B3-Sl.
[Фиг.19В] На фиг.19В представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl3B3-S2.
[Фиг.19С] На фиг.19С представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl3B3-S3.
[Фиг.19Б] На фиг.19Б представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl3B3-S4.
[Фиг.2 OA] На фиг.2 OA представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl2B10-Sl.
[Фиг.2 OB] На фиг.2 0В представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl2B10-S2.
[Фиг.2 ОС] На фиг.2°С представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl2B10-S3.
[Фиг.21В] На фиг.21В представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6F6-S2.
[Фиг.21С] На фиг.21С представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6F6-S3.
[Фиг.21Б] На фиг.21Б представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6F6-S4.
[Фиг.2 IE] На фиг.21Е представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6F6-S5.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[ООН] Настоящее изобретение относится к гуманизированному
моноклональному антителу, характеризующемуся селективным
ингибированием ферментативной активности сосудисто-
эндотелиальной липазы. Поскольку моноклональное антитело по настоящему изобретению обладает активностью селективного ингибирования ферментативной активности сосудисто-эндотелиальной липазы, оно является в высокой степени полезным в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения артериосклероза или метаболического синдрома.
[0012] Является важным использование пептида, имеющего последовательно расположенные аминокислотые остатки, содержащие аминокислотную последовательность в положениях области 1-157 или 202-305 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, в качестве антигена для получения моноклонального антитела по настоящему изобретению. Длина, в частности, не ограничена, однако являются желательными шесть или более остатков, которые обладают иммуногенностью. В качестве конкретных примеров этих антител можно использовать клеточные линии с высокой экспрессией, обеспеченной естественным или искусственным образом, их мембранные фракции, их очищенные продукты, белки, слитые с другими белками или пептидами (например, белковыми метками, такими как FLAG-метка, HIS-метка, GST-метка или С2-метка и т.д. или флуоресцентными белками, такими как GFP или EGFP и т.д.), или химически синтезированные пептиды. Кроме того,
[0013] Моноклональные антитело по настоящему изобретению можно получать с помощью известного широко используемого способа получения. В частности, млекопитающее, предпочтительно, мышь, крысу, хомячка, морскую свинку, кролика, кошку, собаку, свинью, козу, овцу, осла, лошадь или быка, более предпочтительно мышь, крысу, хомячка, морскую свинку или кролика, иммунизируют иммуногеном по настоящему изобретению, при необходимости вместе с адъювантом Фрейнда, один или несколько раз посредством подкожной, внутримышечной, внутривенной, проводимой в подушечку лапы или внутрибрюшинной инъекции. Обычно иммунизацию проводят от одного до четырех раз каждые от 1 до 21 суток после первичной иммунизации, и антителопродуцирующие клетки можно получать из иммунизированного животного приблизительно через 1-10 суток после последней иммунизации. Количество раз и временной интервал между иммунизациями можно изменять соответствующим образом в зависимости от свойств используемого иммуногена.
[0014] Гибридому, которая секретирует моноклональное антитело, можно получать способом Kohler и Milstein (Nature, 1975, vol. 256, p. 495-497) и сходным способом. Иными словами, гибридому можно получать путем клеточного слияния между антителопродуцирующей клеткой, содержащейся в селезенке, лимфатическом узле, костном мозге, миндалевидной железе и т.п., предпочтительно в селезенке, извлеченной из млекопитающего, иммунизированного, как описано выше, и миеломной клеткой, лишенной способности продуцировать аутоантитела, предпочтительно полученной из млекопитающего, такого как мышь, крыса, морская свинка, хомячок, кролик или человек, более предпочтительно, из мыши, крысы или человека.
Поскольку для слияния клеток используют клетки миеломы, как правило, можно использовать клеточные линии, происходящие из мыши, например, P3-U1, NS-1, SP-2, 653, ХбЗ, АР-1 и т.п.
[0015] Гибридому, которая продуцирует моноклональное антитело, подвергают скринингу путем культивирования гибридомы, например, в микропланшете для титрования, измерения реактивности
в отношении иммуногена, использованного в иммунизации мыши, как
описано выше, в культуральном супернатанте в лунке, в которой
наблюдают пролиферацию, с помощью способа измерения, такого как
RIA, ELISA или FACS, и селекции клона, который продуцирует
моноклональное антитело, демонстрирующее специфическую
аффинность в отношении иммуногена или гаптена. При измерении указанной реактивности иммуноген обычно нанесен на твердую фазу, и антитело в культуральном супернатанте, которое связывается с иммуногеном, нанесенным на твердую фазу, обнаруживают с помощью вторичного антитела против антител мыши, меченного радиоактивным веществом, флуоресцентным веществом или ферментом. Кроме того, в случае использования клеток, экспрессирующих иммуноген, культуральный супернатант гибридомы добавляют к клеткам, а затем, после реакции со вторичным антителом, меченным флуоресцентной меткой, можно обнаруживать моноклональное антитело по настоящему изобретению, которое связывается с иммуногеном на клеточной мембране, путем измерения интенсивности флуоресценции клеток с помощью устройства для обнаружения флуоресценции, такого как устройство для проточной цитометрии и т.п.
[0016] Продукцию моноклонального антитела выбранной гибридомой можно обеспечивать путем культивирования гибридомы in vitro или в асцитной жидкости мыши, крысы, морской свинки, хомячка или кролика, предпочтительно, мыши или крысы, или, более предпочтительно, мыши, за которым следует выделение из полученного культурального супернатанта или асцитной жидкости животного. В случае культуры in vitro, гибридому можно культивировать в известной питательной среде или в любых питательных культурах, происходящих и полученных из известной основной среды, используемой для пролиферации, поддержания и хранения гибридомы и для продукции моноклонального антитела в культуральном супернатанте, в зависимости от различных условий, таких как свойство культивируемых типов клеток, объект исследования и способ культивирования.
Хэма F12, среда MCDB153 или культуральная среда MEM с низким содержанием кальция, и среда с высоким содержанием кальция, такая как среда MCDB104, среда MEM, среда D-MEM, среда RPMI164 0, среда AF104 или среда RD, и такая основная среда может содержать, например, сыворотку, гормон, цитокин и/или различные неорганические или органические вещества, в зависимости от задачи.
[0018] Выделение и очистку моноклонального антитела можно
осуществлять, подвергая культуральный супернатант и асцитную
жидкость, как описано выше, воздействию насыщенного сульфата
аммония, ионообменной хроматографии (например, DEAE или DE52),
аффинной хроматографии на колонке, такой как
антииммуноглобулиновая колонка или колонка с белком А и т.п.
[0019] В качестве моноклонального антитела по настоящему изобретению, можно использовать рекомбинантное антитело, продуцированное с использованием технологии рекомбинации генов, при которой ген антитела клонируют из антителопродуцирующей клетки, например, гибридомы, и встраивают в соответствующий вектор, и вектор вводят хозяину (например, Carl et al., THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, опубликованная в 1990 году).
[0020] В частности, из гибридомы, которая продуцирует требуемое антитело, или из иммунной клетки, которая продуцирует антитело, например, из клетки, полученной посредством иммортализации сенсибилизированного лимфоцита и т.п. с помощью гена злокачественной опухоли и т.д, выделяют мРНК, кодирующую вариабельную область (V-область) антитела. При выделении мРНК получают тотальную РНК известным способом, например, ультрацентрифугированием с гуанидином (Chirgwin, J. М. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299) и т.п., и мРНК получают с использованием набора для очистки мРНК (доступного от Pharmacia) и т.п.
[0021] На основе полученной мРНК синтезируют кДНК V-области антитела с использованием обратной транскриптазы. Синтез кДНК можно проводить с использованием набора для синтеза первой цепи кДНК с обратной транскриптазой AMV и т.п. Кроме того, для
синтеза и амплификации кДНК, можно использовать набор 5'-Ampli FINDER RACE Kit (доступный от Clonetech) и способ 5'-RACE с использованием ПЦР (Frohman, М. A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, vol. 85, p. 8998) . Требуемый фрагмент ДНК очищают от полученного продукта ПЦР и связывают с векторной ДНК. Таким образом, получают рекомбинантный вектор и вводят его в Е. coli и т.п., и колонии подвергают селекции и получают желаемый рекомбинантный вектор. Последовательность оснований требуемой ДНК подтверждают известным способом, например, дезокси-способом.
[0022] Когда получают ДНК, кодирующую V-область требуемого
антитела, ДНК связывают с ДНК, кодирующей желаемую константную
область антитела (С-область), и встраивают в экспрессирующий
вектор. Альтернативно ДНК, кодирующую V-область антитела, можно
встраивать в экспрессирующий вектор, содержащий ДНК С-области
антитела. Для получения антитела, используемого в рамках
настоящего изобретения, ген антитела встраивают в
экспрессирующий вектор таким образом, чтобы он экспрессировался
под контролем области контроля экспрессии, например,
энхансера/промотора. Далее, этим экспрессирующим вектором можно
трансформировать клетку-хозяина, обеспечивая экспрессию
антитела.
[0023] Для экспрессии гена антитела тяжелую цепь (Н-цепь) и легкую цепь (L-цепь) антитела можно по отдельности встраивать в экспрессирующие векторы и хозяина можно совместно трансформировать этими экспрессирующими векторами, или ДНК, кодирующую Н-цепь и L-цепь, можно включать в единичный экспрессирующий вектор для трансформации хозяина полученным экспрессирующим вектором (см. W094/11523).
[0024] Также для так называемой технологии фагового дисплея можно использовать способ получения моноклонального антитела по настоящему изобретению, отличный от описанного выше способа. В частности, например, библиотеку генов антител, полученную в качестве материала В-лимфоцитов человека или животного (например, кролика, мыши, крысы, хомячка и т.п.) известным способом, или полностью синтезированную библиотеку генов
антител, полученную из подвергнутой селекции и модифицированной последовательности эмбрионального типа человека или животного, презентируют на клеточной поверхности, на рибосоме и т.п. бактериофага, Escherichia coli, дрожжей, клеток животных и т.п. В этом случае, антитела, подлежащие презентированию на клеточной поверхности, имеют форму молекулы IgG, молекулы IgM, Fab-фрагменты, одноцепочечные Fv(scFv)-фрагменты, и т.д.
[0025] Гены антител можно получать путем встраивания полученного таким образом фрагмента моноклонального антитела в соответствующую область гена IgG-антитела известным способом. Путем включения полученных таким образом генов в подходящий вектор и введения вектора хозяину, можно получать антитело способами рекомбинантных ДНК (например, см. Carl et.al. THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, издание 1990) .
[0026] Моноклональное антитело по настоящему изобретению характеризуется тем, что оно является селективным в отношении ингибирования ферментативной активности сосудисто-эндотелиальной липазы. Ниже представлен пример методики измерения способности ингибирования ферментативной активности EL.
[0027] ДНК, кодирующую EL, клонируют в экспрессирующий
вектор pcDNA3.1 (Invitrogen). Экспрессирующий вектор
трансфицируют в клетки HEK293F, и их культивируют при 37°С, 8%
С02, в течение 2 суток. Клеточные культуры центрифугируют,
клетки собирают и ресуспендируют в PBS, содержащем 2 0 Е/мл
гепарина. Суспензию клеток инкубируют при 37°С в течение 45 мин.
Супернатант, полученный посредством удаления клеток
центрифугированием, используют в качестве раствора фермента EL человека для измерения ингибиторной активности.
После добавления моноклонального антитела к раствору, содержащему 20 мМ буфер Tris-HCl (рН 7,5), 0,5% бычий сывороточный альбумин, 4 мМ СаС12, 150 мМ NaCl и 2 мг/мл HDL человека (Athens Research &Techonology), добавляют раствор фермента EL. После реакции при 37°С в течение 2 ч определяют свободную жирную кислоту (NEFA), образовавшуюся из HDL под действием фермента EL, с использованием NEFA C-test Wako
(Wakojyunyakukougyo) , количество NFFA используют в качестве показателя ферментативной активности. Ферментативную активность без добавления антитела определяют в качестве контрольной величины, и специфическую активность вычисляют против контрольной величины при каждой концентрации антитела. Концентрацию, при которой ингибируется 50% антитела, можно вычислять на основе кривой ингибирования.
[0028] Часто в качестве показателя активности ингибирования EL используют эффективную концентрацию (IC50) антитела, которая демонстрирует 50% ингибирование ферментативной активности EL.
[0029] В рамках настоящего изобретения моноклональное антитело или его фрагмент, ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы с IC50 10 нМ или менее, означают моноклональное антитело или его фрагмент, демонстрирующие IC50 10 нМ или менее при измерении согласно способу, описанному в [0028]. Для измерения можно использовать EL любого вида, если EL происходит из млекопитающего. Если моноклональное антитело или его фрагмент ингибирует ферментативную активность EL любого вида млекопитающих с IC50 10 нМ или менее, моноклональное антитело или его фрагмент представляет собой моноклональное антитело или его фрагмент, демонстрирующие IC50 10 нМ или менее.
[0030] Далее, моноклональное антитело по настоящему изобретению характеризуется тем, что оно является селективным в отношении ингибирования ферментативной активности EL. Ниже продемонстрирован пример методики подтверждения для измерения способности селективно ингибировать ферментативную активность EL, иными словами, отсутствия ингибирования ферментативной активности LPL или HL.
[0031] ДНК, кодирующую HL, клонируют в экспрессирующий вектор pcDNA3.1 (Invitrogen). Экспрессирующий вектор переносят в клетки HEK293F и культивируют при 37 °С, 8% С02, в течение 2 суток. Клеточные культуры центрифугируют, клетки собирают, и клетки ресуспендируют в PBS, содержащем 2 0 Е/мл гепарина. Суспензию клеток инкубируют при 37°С в течение 4 5 мин.
Супернатант, полученный удалением клеток посредством центрифугирования, используют в качестве раствора фермента HL человека. Раствор фермента LPL получают с использованием тех же методик. После добавления моноклонального антитела в раствор, содержащий 20 мМ буфер Tris-HCl (рН 7,5), 0,5% бычий сывороточный альбумин, 4 мМ СаС12, 150 мМ NaCl и 0,5 мг/мл VLDL человека (INTRACEL), добавляют раствор фермента HL или LPL. После реакции при 37°С в течение 2 ч определяют уровень свободной кислоты (NEFA), образованной из VLDL ферментом HL или LPL, с использованием NEFA C-test Wako (Wakojyunyakukougyo) , количество NFFA используют в качестве показателя ферментативной активности. Ферментативную активность без добавления антитела определяют в качестве контрольной величины и специфическую активность вычисляют против контрольной величины при каждой концентрации антитела.
[0032] Наличие селективности в отношении ингибирования ферментативной активности EL означает ингибирование ферментативной активности LPL или HL, составляющее не более 3%, когда моноклональное антитело добавляют в концентрации, равной IC50 против EL. Область эпитопа моноклонального антитела по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой область EL, которая не обладает гомологией с LPL или HL, поскольку моноклональное антитело по настоящему изобретению характеризуется отсутствием ингибирования ферментативной активности LPL и HL, и характеризуется селективностью ингибирования ферментативной активности EL.
[0033] Гуманизированное моноклональное антитело по настоящему изобретению представляет собой гуманизированную версию моноклонального антитела, имеющую описанный выше признак. Гуманизированное моноклональное антитело получают путем пересадки определяющей комплементарность области (CDR) антитела млекопитающего, отличного от человека, например, мыши, вместо CDR антитела человека. Таким образом, каркасная область происходит из антитела человека. Подходящая каркасная область может быть выбрана в соответствии с документами Rabat Е.А. et
al. FR может быть выбрана таким образом, чтобы CDR могли формировать соответствующий антигенсвязывающий центр. Если необходимо, аминокислоты в вариабельной области FR можно заменять таким образом, чтобы CDR реконструированного гуманизированного антитела могли формировать соответствующий антигенсвязывающий центр (Sato, К. et al., Cancer Res. 1993, vol.53. p851).
Доля замещенных аминокислот в FR составляет от 0 до 15% всей области FR, предпочтительно от 0 до 5% всей области FR.
[0 034] Общий способ получения гуманизированного
моноклонального антитела также известен (например, WO95/14041 и WO96/02576 и т.д.). В частности, последовательность ДНК, кодирующую вариабельную область, сконструированную для связывания CDR антитела мыши с FR антитела человека, синтезируют способом ПЦР из нескольких олигонуклеотидов, полученных таким образом, чтобы они имели перекрывающие части на их концах (см. W098/1338 8). Полученную ДНК связывают с ДНК, кодирующей константную область антитела человека, и полученную ДНК встраивают в экспрессирующий вектор. Альтернативно ДНК, кодирующую вариабельную область антитела, можно включать в экспрессирующий вектор, содержащий ДНК, кодирующую константную область антитела. Для получения антитела по настоящему изобретению ген антитела можно встраивать в экспрессирующий вектор для экспрессии под контролем области контроля экспрессии, например, энхансера/промотора. Кроме того, этим экспрессирующим вектором трансформируют клетки-хозяева и, таким образом, они могут продуцировать антитело. В качестве клетки-хозяина могут быть упомянуты клетки позвоночных, такие как клетки COS или клетки СНО, прокариотические клетки или клетки дрожжей.
[0035] Для экспрессии гена антител гены тяжелой цепи (Н-цепь) и легкой цепи (L-цепь) антитела можно по отдельности встраивать в экспрессирующие векторы, и хозяина можно трансформировать одновременно этими экспрессирующими векторами, или ДНК, кодирующую Н-цепь и L-цепь, можно включать в единый экспрессирующий вектор для трансформации полученным экспрессирующим вектором хозяина (см. W094/11523).
[0 03б] Желаемые трансформанты, полученные описанными ранее способами, можно культивировать способами, известными специалисту в данной области. Посредством этого культивирования в трансформантах и наружу клеток продуцируется гуманизированное моноклональное антитело против PcrV. Среду для культивирования можно выбирать из общепринятых сред соответствующим образом в зависимости от клетки-хозяина. В случае описанных выше клеток COS, является доступной среда, такая как RPMI-1640, модифицированная способом Дульбекко минимально обогащенная среда Игла (DMEM), и, если необходимо, можно добавлять сывороточные ингредиенты, такие как эмбриональная телячья сыворотка (FBS). Температура культивирования трансформантов не ограничена при условии, что не происходит значительного снижения продукции белка в клетке. Предпочтительно, используют температуры от 32 до 42°С. Наиболее предпочтительно, используют температуру 37°С. При необходимости культивирование можно проводить в атмосфере, содержащей диоксид углерода в количестве от 1 до 10% (об./об.).
[0037] Фракции, содержащие гуманизированное антитело против
PcrV по настоящему изобретению, продуцированное в трансформантах
или наружу клеток способами, описанными выше, можно очищать
известными способами разделения. Эти способы основаны на
физическом свойстве или химическом свойстве белка-мишени. В
частности, например, является доступной обработка средством для
преципитации белков, хроматография, такая как
ультрафильтрационная хроматография, хроматография сепарации по
размеру, адсорбционная фильтрационная хроматография,
ионообменная хроматография, аффинная хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография, диализ и их комбинация.
[0038] Согласно ранее описанным способам, желаемое гуманизированное моноклональное антитело против EL можно получать с высоким выходом и хорошего качества. Аминокислотные последовательности вариабельных областей оптимизированных антител представлены на фиг.15-21. Эти антитела конструировали путем пересадки аминокислот целых последовательностей CDR и
[0039] По сравнению с антителом мыши (16ВЗ, 55А1, 53А11, 23Н8, 13ВЗ, 12В10 или 16F6), продуцированным клетками гибридомы, эти гуманизированные антитела имели эквивалентную ферментативную активность ингибирования EL. Хотя гуманизация антител с сохранением активности исходного антитела обычно является трудной, авторы настоящего изобретения успешно получили гуманизированное антитело, обладающее активностью, эквивалентной активности исходного антитела мыши. Гуманизированное антитело является пригодным для лечения вследствие его более низкой антигенности в организме человека.
[0040] В качестве константной области гуманизированного антитела по настоящему изобретению является доступной константная область антитела человека. В качестве предпочтительной константной области антитела человека может
быть упомянута Су для тяжелой цепи, и, например, можно использовать Cyl, Су2, СуЗ и Су4, и могут быть упомянуты Ск или СХ для легкой цепи. Кроме того, С-область антитела человека можно модифицировать для повышения стабильности антитела или его эффективности. При гуманизации доступное антитело человека может представлять собой антитело любого изотипа, такого как IgG, IgM, IgA, IgE и IgD. В рамках настоящего изобретения, предпочтительным является IgG, и более предпочтительными являются IgGl или IgG4.
[0041] Гуманизированное моноклональное антитело по настоящему изобретению может представлять собой конъюгированное антитело, которое можно получать путем конъюгации с некоторой молекулой, такой как полиэтиленгликоль (PEG), радиоактивное вещество или токсин. Эти конъюгированные моноклональные антитела получают путем химической модификации антитела. Способы модификации антитела являются общеизвестными в данной области техники. Гуманизированное моноклональное антитело по настоящему
[0042] Гуманизированное моноклональное антитело по настоящему изобретению можно подвергать слиянию с другими
белками на его N-конце или С-конце (Clinical Cancer Research, 2004, 10, 1274-1281) . Специалист в данной области может выбрать белки для слияния соответствующим образом.
[0043] В рамках настоящего изобретения, "фрагмент моноклонального антитела" означает часть вышеупомянутого моноклонального антитела по настоящему изобретению, и он обладает способностью к специфическому связыванию с сосудисто-эндотелиальной липазой, как и моноклональное антитело, или означает фрагмент, который обладает способностью к специфическому связыванию с сосудисто-эндотелиальной липазой, как и моноклональное антитело, и обладает эффектом ингибирования ферментативной активности сосудисто-эндотелиальной липазы, как и моноклональное антитело.
[0044] В частности, фрагменты, которые обладают способностью к специфическому связыванию EL, представляют собой Fab, F(ab')2, Fab', одноцепочечное антитело (scFv), стабилизированное дисульфидной связью антитело (dsFv), димеризованный фрагмент V-области (диантитело), пептид, содержащий CDR, и т.д. (Expert opinion on therapeutic patents, vol. 6, No. 5, p. 441-456, 1996).
[0045] Fab представляет собой фрагмент антитела, имеющий молекулярную массу приблизительно 50000, обладающий активностью связывания антигена, состоящий приблизительно из половины N-концевой части Н-цепи и целой L-цепи, полученный путем расщепления ферментом папаином пептидной части выше двух дисульфидных связей (связь S-S), сшивающих две Н-цепи в шарнирной области IgG. Fab, используемый в рамках настоящего изобретения, можно получать путем обработки моноклонального антитела по настоящему изобретению папаином. Альтернативно Fab можно получать путем встраивания ДНК, кодирующей Fab моноклонального антитела по настоящему изобретению, в
[0046] F(ab')2 представляет собой фрагмент антитела, имеющий молекулярную массу приблизительно 100000, обладающий активностью связывания антигена, образованный связыванием двух Fab'-областей в шарнирной части. Эти области Fab' получают деградацией пепсина ниже двух связей S-S шарнирной области IgG. F(ab')2/ используемый в рамках настоящего изобретения, можно получать путем обработки моноклонального антитела по настоящему изобретению пепсином. Альтернативно F(ab')2 можно получать путем встраивания ДНК, кодирующей F(ab')2 моноклонального антитела, в экспрессирующий вектор для клетки и введения вектора в клетку Е. coli, клетку дрожжей или клетку животных для обеспечения экспрессии.
[0047] Fab' представляет собой фрагмент антитела, имеющий молекулярную массу приблизительно 50000, обладающий активностью связывания антитела, получаемый расщеплением S-S-связи между шарнирными областями вышеупомянутого F(ab')2. Fab', используемый в рамках настоящего изобретения, можно получать путем обработки F(ab')2 моноклонального антитела по настоящему изобретению восстановителем дитиотреитолом. Альтернативно Fab' можно получать путем встраивания ДНК, кодирующей Fab' моноклонального антитела, в экспрессирующий вектор для клетки и введения вектора в клетку Е. coli, клетку дрожжей или клетку животных для обеспечения экспрессии.
[0048] scFv представляет собой пептид VH-P-VL или VL-P-VH, в котором одна цепь VH и одна цепь VL связаны с использованием подходящего пептидного линкера (далее обозначаемого как Р), и представляет собой фрагмента антитела, обладающий активностью связывания антигена. VH и VL, содержащиеся в scFv, используемые в рамках настоящего изобретения, могут происходить из моноклонального антитела по настоящему изобретению. scFv, используемый в рамках настоящего изобретения, можно получать путем получения кДНК, кодирующей VH и VL, из гибридомы, продуцирующей моноклональное антитело по настоящему изобретению, конструирования экспрессирующего вектора scFv и обеспечения
экспрессии путем введения экспрессирующего вектора в клетку Е. coli, клетку дрожжей или клетку животных.
[0049] dsFv относится к фрагменту, получаемому посредством связывания полипептидов, в каждом из которых один из аминокислотных остатков заменен остатком цистеина в VH и VL, через связь S-S. Аминокислота, подлежащая замене на остаток цистеина, может быть выбрана, исходя из прогнозирования третичной структуры антитела способом, описанным Reiter et al. (Protein Engineering, 7, 697 (1994)). VH или VL, содержащиеся в dsFv, используемом в рамках настоящего изобретения, могут происходить из моноклонального антитела по настоящему изобретению. dsFv, используемый в рамках настоящего изобретения, можно получать путем получения кДНК, кодирующей VH и VL, из гибридомы, продуцирующей моноклональное антитело по настоящему изобретению, конструирования экспрессирующего вектора dsFv путем встраивания в соответствующий экспрессирующий вектор, и обеспечения экспрессии путем введения экспрессирующего вектора в клетки Е. coli, клетки дрожжей или клетки животных.
[0050] Диантитело представляет собой фрагмент антитела, когда образуется димер scFv, имеющих одинаковую или различающуюся специфичность связывания антигена, и оно представляет собой фрагмент антитела, обладающий двухвалентной антигенсвязывающей активностью в отношении одного антигена или двумя антигенсвязывающими активностями, специфичными к различным антигенам. Например, двухвалентное диантитело, которое специфически реагирует с моноклональном антителом по настоящему изобретению, можно получать путем получения кДНК, кодирующей VH и VL моноклонального антитела по настоящему изобретению, конструирования ДНК, кодирующей scFv, имеющий пептидный линкер из 3-10 остатков, встраивания ДНК в экспрессирующий вектор для клетки и обеспечения экспрессии диантитела путем введения полученного экспрессирующего вектор в клетку Е. coli, клетку дрожжей или клетку животных.
[0051] Пептид, содержащий CDR, включает по меньшей мере одну область CDR VH или VL. Множество CDR можно комбинировать прямо или через соответствующий пептидный линкер. Пептид,
содержащий CDR, используемую в рамках настоящего изобретения,
можно получать путем получения кДНК, кодирующей VH и VL
моноклонального антитела по настоящему изобретению,
конструирования ДНК, кодирующей CDR, встраивания ДНК в
экспрессирующий вектор для клетки животного и обеспечения
экспрессии путем введения полученного экспрессирующего вектора в
клетку Е. coli, клетку дрожжей или клетку животных. Пептид,
содержащий CDR, также можно получать способом химического
синтеза, таким как способ Fmoc (способ с
флуоренилметилоксикарбонилом) или способ tBoc (способ с трет-бутилоксикарбонилом).
[0052] Моноклональное антитело или его часть по настоящему изобретению можно модифицировать при условии, что они являются пригодными для применения в рамках настоящего изобретения. В качестве модифицированной структуры можно использовать антитела, связанные с различными молекулами, в том числе с полиэтиленгликолем (ПЭГ) и т.п. Модификация, внесенная в антитело, может представлять собой модификацию путем внесения химической связи, или она может представлять собой модификацию аминокислотной последовательности антитела. Моноклональное антитело или его часть по настоящему изобретению также охватывают эти модифицированные структуры антител. Для получения таких модифицированных структур антител полученное антитело можно модифицировать. Эти способы являются общеизвестными в данной области.
[0053] В другом аспекте настоящее изобретение относится к полинуклеотиду, кодирующему вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи гуманизированного моноклонального антитела по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также охватывает полинуклеотид, который может гибридизоваться с указанным полинуклеотидом в жестких условиях и кодирует антитело, обладающее активностью, эквивалентной активности антитела по настоящему изобретению.
[0054] Полинуклеотид по настоящему изобретению представляет собой полимер, состоящий из нуклеотида, такого как различные дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК) или рибонуклеиновые кислоты
(РНК), при условии, что он кодирует антитело по настоящему изобретению. Они могут включать основания, отличные от природных продуктов. Полинуклеотид по изобретению может облегчать продукцию антител способами генетической технологии. Полинуклеотид по изобретению также может быть пригодным в качестве зонда для скрининга антител, обладающих активностью, эквивалентной активности антитела по настоящему изобретению. Таким образом, с использованием в качестве зонда полинуклеотида, кодирующего антитело по настоящему изобретению или его часть, с помощью способа, такого как способ гибридизации или способ амплификации генов, например ПЦР, можно получать ДНК, которая может гибридизоваться с указанным полинуклеотидом в жестких условиях и кодирует антитело, обладающее активностью, эквивалентной активности антитела по настоящему изобретению. Такие ДНК также охватываются полинуклеотидом по настоящему изобретению.
[0055] Способ гибридизации (Sambrook, J et al., Molecular Cloning 2nd ed., 9,47-9,58, Cold Spring Harbor Lab. press, 1989) хорошо известен специалисту в данной области. Условия гибридизации, например, представляют собой условия гибридизации низкой жесткости. Условия низкой жесткости означают стадию промывания после проведения гибридизации, например, в 0,lxSSC, содержащем 0,1% SDS при 42°С, предпочтительно в 0,lxSSC, содержащем 0,1% SDS, при 50°С. Более предпочтительными условиями гибридизации являются условия гибридизации высокой жесткости. Условия гибридизации высокой жесткости означают, например, 5xSSC, содержащий 0,1% SDS, при 65°С. Ожидается, что в этих условиях при более высокой температуре можно эффективно получить полинуклеотид с более высоким сходством. В качестве фактора, влияющего на жесткость гибридизации, можно упомянуть несколько факторов, таких как температура или концентрация соли. Специалист в данной области может подбирать эти факторы соответствующим образом и может достигать сходной жесткости.
[0056] Антитела, функционально эквивалентные антителу по настоящему изобретению, обычно обладают высоким сходством
аминокислотной последовательности. Эти антитела кодируются полинуклеотидом, который получают описанными выше способами гибридизации или амплификации генов. Антитела, которые являются функционально эквивалентными антителу по настоящему изобретению и обладают высоким сходством аминокислотной последовательности, охватываются настоящим изобретением. Высокое сходство означает сходство аминокислотных последовательностей по меньшей мере более чем на 50%, предпочтительно на 75% и более предпочтительно на 85% и 95%. Для определения сходства полипептидов является доступным алгоритм, описанный в документе (Wilbur, W. J. и Lipman, D. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1983) 80, 726-730) .
[0057] Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент по настоящему изобретению характеризуется
распознаванием аминокислотных остатков в положениях 1-157 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 или распознаванием аминокислотных остатков в положениях 202-305 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Распознавание аминокислотных остатков в положениях 1-157 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 означает, что моноклональное антитело распознает аминокислотный остаток или аминокислотные остатки в этой области.
[0058] Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по настоящему изобретению являются пригодными в качестве фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтическую композицию, содержащую гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по настоящему изобретению, можно вводить системно или местным путем перорально или парентерально. Для парентерального введения, например, может быть выбрана внутривенная инъекция, такая как капельное вливание, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, подкожная инъекция, интраназальное введение, ингаляция и т.п.
Также гуманизированное моноклональное антитело по настоящему изобретению является применимым для диагностики дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабета, ожирения
и/или синдрома X, поскольку гуманизированное моноклональное антитело по изобретению обладает способностью к специфическому связыванию сосудисто-эндотелиальной липазы.
[0059] Пациент, которому вводят фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, предположительно имеет артериосклероз и метаболический синдром. Эффективную дозу выбирают из диапазона от 0,01 мг до 100 мг на 1 кг массы тела за один раз. Альтернативно, может быть выбрана доза от 5 до 5000 мг, предпочтительно доза от 10 до 500 мг на пациента. Однако доза фармацевтической композиции, содержащей моноклональное антитело или его фрагмент по настоящему изобретению, не ограничивается этими дозами. Длительность введения также можно выбирать соответствующим образом в зависимости от возраста, симптома и т.п. пациента. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может включать фармацевтически приемлемый носитель или добавку, в зависимости от пути введения. Примеры такого носителя и добавки включают воду, фармацевтически приемлемый органический растворитель, коллаген, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинат натрия, растворимый в воде декстран, пектин, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, казеин, диглицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, вазелин, сывороточный альбумин человека (HSA), маннит, сорбит, лактозу, и поверхностно-активные вещества, допустимые в качестве фармацевтической добавки. Добавку для применения соответствующим образом выбирают или комбинируют из описанных выше добавок в зависимости от дозированной формы, однако она не ограничивается ими.
Справочный пример 1
[0060] Получение рекомбинантного аденовируса для экспрессии EL павиана
кДНК EL павиана с С2-меткой клонировали в вектор pShuttle (Clontech). Этот субклонированный вектор и вектор, содержащий
ген остова аденовируса, расщепляли ферментом PI-SceI и I-Ceul (набор Adeno-x Accessory Kit, Clontech). Реакцию лигирования
расщепленных фрагментов проводили при 1б°С в течение 3 ч
(Ligation high, TOYOBO) и продуктами лигирования
трансформировали Е. coli (OneShot stbl3 Chemically Competent, Invitrogen). После селекции с ампициллином плазмидную ДНК очищали из полученного клона (набор QIAprep spin Miniprep Kit, QIAGEN) и расщепляли ферментом Pad расщепления области роста Е. coli (New England Biolabs). С учетом вышесказанного, получали плазмидную ДНК для получения аденовирусного вектора. Полученной плазмидной ДНК трансфицировали клетки НЕК2 93 (American Туре Culture Collection) с использованием Lipofectamine 2000
(Invitrogen) и культивировали их в DMEM, содержавшей 10% FBS при 37°С. После трансфекции культуральную среду заменяли каждые 5 суток и клетки продолжали культивировать до подтверждения цитопатического эффекта (СРЕ). После подтверждения СРЕ, клетки и культуральный супернатант собирали. Клетки подвергали пяти раундам замораживания/размораживания на сухой бане лед-метанол и теплой бане, после чего супернатант, который был получен центрифугированием в течение 15 мин, собирали в качестве клеточных экстрактов. Культуральный супернатант смешивали с культуральной средой и использовали в качестве первичной культуры вируса. Амплификацию исходной культуры вируса осуществляли путем добавления исходной культуры вируса к клеткам НЕК2 93 и повторения тех же действий. После амплификации исходной культуры вируса полученные в итоге клеточные экстракты обрабатывали бензоназой (Merck-Novagen) в течение 30 мин при 37°С, а затем супернатант использовали для очистки вирусного вектора следующим способом центрифугирования в градиенте плотности. PBS, содержавший 1,5, 1,35, 1,25 г/см3 хлорида цезия, наслаивали в центрифужную пробирку, а затем сверху наслаивали супернатант. Центрифугирование проводили при 35000 об/мин в течение 1 ч при 1б°С, и полученный вирусный вектор собирали под визуальным контролем. Собранный вирусный вектор подвергали диализу против PBS, содержавшего 10% глицерин, а затем использовали в качестве очищенных аденовирусных векторов. Часть вирусного вектора использовали для титрования (набор Adeno-X rapid titer kit, Clontech) и определения возникновения
пролиферативного потенциала, и для иммунизации использовали только вирусный вектор без аномалий. Справочный пример 2
[0061] Иммунизация аденовирусным вектором, экспрессирующим EL павиана
Самок мышей в возрасте б недель (вид A/J Jms Sic, полученные от Ninon SLC) иммунизировали внутривенно, подкожно или внутримышечно посредством 2x109 к.о.е. аденовирусного вектора, содержащего ген EL павиана. Каждые 7 суток после введения проводили взятие образца крови из хвостовой вены, и измеряли титр антител. Далее, проводили дополнительное внутривенное введение аденовирусного вектора, содержащего ген EL павиана, подкожно или внутримышечно. Мышам, которые продемонстрировали высокий титр, проводили вспомогательную иммунизацию через хвостовую вену в качестве конечного введения.
Справочный пример 3
[0062] Получение гибридомы, продуцирующей антитела Через трое суток после конечной иммунизации брюшную полость мышей, которые продемонстрировали высокий титр, открывали и селезенку извлекали. Клетки селезенки и клетки миеломы мыши (p3x63-Ag8.Ul, Tokyo tumor laboratories) подвергали слиянию с использованием 50% полиэтиленгликоля 4000, и клетки гибридомы отбирали в культуральную среду, содержавшую гипоксантин, аминоптерин и тимидин.
Справочный пример 4
[0063] Скрининг клеток гибридомы, продуцирующих антитела против EL павиана
Через десять суток после слияния клеток отбирали клетки гибридомы, которые продуцировали антитела против EL павиана. На каждую лунку 384-луночных микропланшетов для титрования (Nunc) иммобилизовывали 35 мкл буфера Tris/HCl (50 мМ Tris/HCl, рН 7,5), содержавшего 0,35 мкг антитела против IgG-Fc мыши (Jackson Immuno Research). Планшеты инкубировали при 4°С в течение 16 ч. После промывания лунок один раз 90 мкл раствора для промывания (физиологический раствор, содержащий 0,01% Tween20), в лунки
добавляли 100 мкл Block-Асе (Dainihonsumitomo) и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч (планшет с иммобилизованным антителом против IgG-Fc мыши). После промывания лунок три раза 90 мкл буфера для промывания в лунки добавляли 15 мкл буфера для анализа, содержавшего экстракт EL павиана с гепарином (50 мМ Tris/HCl, РН 7,4, содержащий 4% Block-Ace, 0,05% Tween20, 150 мМ NaCl), и инкубировали при комнатной температуре при 4°С в течение 16 ч. После промывания лунок три раза 90 мкл буфера для промывания в лунки добавляли 15 мкл буфера для анализа, содержавшего меченное биотином антитело против С2-метки и меченный HRP стрептавидин (Thermo scientific) и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. После промывания лунок три раза 90 мкл буфера для промывания добавляли 15 мкл ТМВ+-субстрат-хромогена (DAK0) и инкубировали при комнатной температуре в течение 3 0 мин. Реакцию останавливали добавлением 15 мкл 0,05 М H2S04, а затем измеряли поглощение при 450 нм. В результате скрининга отбирали 11 гибридом (55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ, 23Н8, 16ВЗ, 16Е7, 14Е1 и 19Е7), которые продуцировали антитело против EL павиана. Антитела, которые продуцировались гибридомами 55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ, 23Н8, 16ВЗ, 16Е7, 14Е1 и 19Е7, были названы, соответственно, антителами 55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ, 23Н8, 16ВЗ, 16Е7, 14Е1 и 19Е7. Подклассы IgG определяли использованием набора Mouse Immunoglobulin Isotyping Kit (BD Biosciences).
Подкласс 55A1, 2D5, 53A11, 13B3, 23H8, 16B3 и 19E7 представлял собой IgG2a. Подкласс 7D4, 14А1, 16Е7 и 14Е1 представлял собой IgGl.
Справочный пример 5
[0064] Измерение ингибиторной активности антител против EL в отношении EL
Ингибиторную активность антител против EL (55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ, 23Н8, 16ВЗ, 16Е7, 14Е1 и 19Е7) в отношении EL павиана, EL яванского макака, химерной EL человека(1-157)-мыши, химерной EL человека(1-53)-мыши, химерной EL человека(61-111)-мыши, EL кролика, EL мыши, химерной EL человека(1-305)-мыши и
химерной EL человека(202-500)-мыши измеряли следующим образом. Раствор антител против EL, буфер для анализа (20 мМ Tris/HCl (рН 7,5), 0,5% BSA, 4 мМ СаС12, 150 мМ NaCl) и 2 мг/мл HDL человека
(Athens Research & Technology) смешивали в микропланшете для титрования, а затем добавляли экстракт EL с гепарином. После инкубации при 37°С в течение 90 мин, проводили определение высвобождения неэтерифицированной жирной кислоты (NEFA) из HDL с использованием коммерчески доступного набора (NEFA С test-Wako, Wako) . Количество NEFA использовали в качестве показателя ферментативной активности. Ферментативную активность без добавления антитела против EL определяли в качестве контрольной величины, и специфическую активность вычисляли против контрольной величины при каждой концентрации антитела против EL
(Фиг.1А-К). Концентрацию антитела против EL, при которой ингибировалось 50% активности EL, вычисляли из кривой ингибирования в качестве величины IC50. Справочный пример б
[0065] Измерение ингибиторной активности антитела против EL в отношении HL и LPL
ДНК, кодирующую HL человека, клонировали в экспрессирующий
вектор pcDNA3.1 (Invitrogen). Экспрессирующий вектор
трансфицировали в клетки HEK293F и культивировали при 37°С, 8% С02, в течение 2 суток. Клетки центрифугировали и собирали, клетки ресуспендировали PBS, содержавшим 2 0 Е/мл гепарина (SIGMA). Суспензию клеток инкубировали при 37°С в течение 45 мин. Супернатант, полученный удалением клеток посредством центрифугирования, использовали в качестве раствора фермента HL человека. Раствор фермента LPL человека получали с использованием того же способа. После добавления антитела против EL в раствор, содержавший буфер 20 мМ Tris-HCl (рН 7,5), 0,5% бычий сывороточный альбумин, 4 мМ СаС12, 150 мМ NaCl и 0,5 мг/мл VLDL человека (INTRACEL), добавляли фермент HL человека или LPL человека (общий объем 10 мкл). После реакции при 37°С в течение 2 ч проводили определение свободной жирной кислоты (NEFA), образовавшейся из VLDL под действием фермента HL или LPL, с
использованием NEFA C-test Wako (Wako), количество NFFA использовали в качестве показателя ферментативной активности. Ферментативную активность без добавления антитела против EL определяли как контрольную величину, и специфическую активность вычисляли против контрольной величины при каждой концентрации антитела (фиг.2А-К). Для сравнения, результат полностью соответствовал кривей ингибирования EL яванского макака. В результате, было показано, что антитела 55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ, 23Н8, 16ВЗ, 16Е7, 14Е1, 19Е7 и 16F6 не ингибируют активность ни фермента HL, ни фермента LPL. Справочный пример 7
[0066] Измерение активности связывания антитела против EL с
Буфер для анализа, содержавший 15 мкл антитела против EL, добавляли в микропланшет для титрования с иммобилизованным антителом против IgG-Fc мыши, и инкубировали в течение 2 ч. После промывания лунок три раза 90 мкл буфера для промывания добавляли 15 мкл экстракта EL яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши, химерной EL человека[1-157]-мыши, химерной EL человека[1-3 05]-мыши или химерной EL человека[202-500]-мыши EL с гепарином и инкубировали при 4°С в течение 16 ч. После промывания лунок три раза 90 мкл буфера для промывания, в лунки добавляли 15 мкл буфера для анализа, содержавшего меченное биотином антитело против С2-метки и меченный HRP стрептавидин и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. После промывания лунок три раза 90 мкл буфера для промывания добавляли 15 мкл ТМВ+-субстрат-хромогена (DAK0) и инкубировали при комнатной температуре в течение 3 0 мин, а затем добавляли 15 мкл 0,05 М H2S04 и измеряли поглощение при 450 нм (Фиг.ЗА-ЗК).
В результате, 55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ и 23Н8 связывались с EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека[1-157]-мыши, но не связывались с EL мыши. Кроме того, 13ВЗ и 23Н8 связывались с EL кролика, а 55А1, 7D4, 14А1 2D5 и 53А11 не связывались. С другой стороны, 16ВЗ, 16Е7, 14Е1 и 19Е7 связывались с яванского макака EL, EL павиана, химерной EL
человека[1-3 05]-мыши и химерной EL человека[202-500]-мыши, но не связывались с EL мыши и химерной EL человека[1-157]-мыши. Кроме того, 16ВЗ, 14Е1 и 19Е7 связывались с EL кролика, а 16Е7 не связывалось с ней.
Справочный пример 8
[0067] Аффинность связывания антител против EL
Аффинность связывания антител с EL измеряли с
использованием Biacore. Антитело против С2-метки
иммобилизовывали на сенсорном чипе СМ5 (GE Healthcare) с
использованием способа присоединения аминов и добавляли экстракт
EL павиана, EL яванского макака или химерной EL человека[1-305]-
мыши, и EL улавливали на сенсорном чипе. Затем добавляли
антитела против EL и вычисляли аффинность связывания посредством
двухвалентной аппроксимации программного обеспечения
BIAevaluation. Результаты обобщенно представлены в таблицах 1-3.
Аффинность в отношении химерной EL человека[1-305]-мыши
Название клона
ка[1/Мс]
Kd[l/c]
KD[M]
55А1
1,9х105
1, 4х10~4
7, 3xl0-10
7D4
1,lxlO5
1, lxlO-4
9, 7xl0-10
14А1
2,lxlO5
1, 0х10~4
5, OxlO-10
2D5
8,5х104
9, 3xl0~5
1, 1х10~9
53А11
1,8х105
1, lxlO-4
6, 3xl0-10
13ВЗ
1,5х105
1, 4xl0~4
9, lxlO-10
23Н8
1,2х105
1, lxlO-4
8, 7xl0-10
16ВЗ
5,lxlO4
1, 9xl0~5
3, 7xl0~9
16Е7
9,5х105
1, OxlO-4
1, lxlO"9
14Е1
4,2х104
2, 3xl0~4
5, 4xl0~9
[0069] Получение антитела против EL, связывающегося с EL как человека, так и мыши
Аденовирус, который экспрессирует EL мыши, получали с использованием того же способа, что и в примере 1, и иммунизировали им мышей с нокаутом EL. Аналогично тому, как и в примерах 4 и 5, получали антитело против EL (16F6), и его подкласс представлял собой IgGl. Нейтрализующую активность и аффинность связывания 16F6 определяли, и они представлены в таблице 5 и 6.
[0070] Определение областей EL, участвующих в связывании антитела
Область EL, которая участвует в связывании антитела, определяли посредством сканирующего мутагенеза по гомологии или аланин-сканирующего мутагенеза. Активность связывания антитела с мутантом EL анализировали с помощью ELISA. В аминокислотные остатки EL павиана вносили мутацию на аланин с использованием набора для сайт-направленного мутагенеза QuikChange (Agilent Technologies), однако в аминокислотные остатки, которые отличались от EL павиана и EL мыши, вносили мутации на аминокислотные остатки EL мыши. Экстракты мутантной EL с гепарином получали и активность связывания с антителом против EL определяли согласно примеру 2 и примеру 8. Относительный эффект каждой мутации оценивали по следующей формуле: ([концентрация антитела, при которой величина А450 показала 1,0]-мутантная EL)/([концентрация антитела, при которой величина А450 показала 1,0]-EL дикого типа). Относительная активность связывания мутантной EL павиана с антителами против EL (55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ или 23Н8) представлена на фиг.7А-С Относительная активность связывания мутантной EL павиана с антителами против EL (16ВЗ, 16Е7, 14Е1, 19Е7 или 16F6) также представлена на фиг.7Н-Ь.
[0071] Из информации, представленной на фиг.7А-7С, было показано, что важными аминокислотами для связывания антитела 55А1, 7D4, 14А1, 2D5, 53А11, 13ВЗ или 23Н8 и EL являются аргинин в положении 50, глутаминовая кислота в положении 60, гистидин в положении 61, тирозин в положении 65 и аспарагин в положении 100 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
[0072] Из информации на фиг.7Н-7К, было показано, что важными аминокислотами для связывания антитела 16ВЗ, 16Е7, 14Е1
или 19Е7 и EL являются гистидин в положении 22 0, треонин в положении 221, тирозин в положении 222, треонин в положении 22 3, аргинин в положении 22 4, фенилаланин в положении 22 6, глицин в положении 22 7, глицин в положении 231, изолейцин в положении 232, глутамин в положении 233, метионин в положении 234, аспарагиновая кислота в положении 240, тирозин в положении 242, пролин в положении 243, аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50, глицин в положении 2 51, лейцин в положении 2 54, лейцин в положении 258, тирозин в положении 263, валин в положении 269 и глутаминовая кислота в положении 273 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1. Справочный пример 11
[0073] Анализ аминокислотной последовательности
вариабельной области антител против EL
Аминокислотную последовательность вариабельной области антитела против EL определяли с использованием общепринятой методики, и она описана на фиг.4А-Г.
[0074] Настоящее изобретение описано более подробно ниже с помощью примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается следующими примерами. Если нет иных указаний, в качестве методики получения антитела авторы настоящего изобретения использовали способы, описанные в Immunochemistry in Practice (Blackwell Scientific Publications). Также, если нет иных указаний, в качестве способов генной инженерии авторы настоящего изобретения использовали способы, описанные в Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition (Cold Spring Harbor Laboratory).
Пример 1
[0075] Гуманизация моноклонального антитела мыши
Семь моноклональных антител мыши (16ВЗ, 55А1, 53А11, 2 3Н8,
13ВЗ и 16F6), которые получали, как описано выше, и 12В10,
которое описано в WO2013/054830, гуманизировали. Более
конкретно, гуманизацию проводили путем встраивания
последовательности гуманизированной вариабельной области, которая представляет собой пересаживаемые CDR каждого антитела
мыши, в плазмиду на основе pcDNA, кодирующую последовательности доменов константной области каппа человека или гамма-1 человека.
Аналогично тому, как описано выше, получали одиннадцать гуманизированных антител: hl6B3-Sl, hl6B3-S2, hl6B3-S3, hl6B3-S4, hl6B3-S5, hl6B3-S6, hl6B3-S7, hl6B3-S8, hl6B3-Fl, hl6B3-F2 и hl6B3-F3, происходящих из 16B3 мыши. Выравнивание вариабельных областей этих гуманизированных антител представлено на фиг.8А-Б.
Аналогично тому, как описано выше, было получено тринадцать гуманизированных антител h55Al-Sl, h55Al-S2, h55Al-S3, h55Al-S4, h55Al-S5, h55Al-S6, h55Al-S7, h55Al-Fl, h55Al-F2, h55Al-F3, h55Al-F4, h55Al-F5 и h55Al-F6, происходящих из 55A1 мыши. Выравнивание вариабельных областей этих гуманизированных антител представлено на фиг.9А-Б.
Аналогично тому, как описано выше, было получено четыре гуманизированных антитела h53All-Sl, h53All-S2, h53All-S3 и h53All-S4, происходящих из 53А11 мыши. Выравнивание вариабельных областей этих гуманизированных антител представлено на фиг.ЮА-В.
Аналогично тому, как описано выше, было получено три гуманизированных антитела h23H8-Sl, h23H8-S2 и h23H8-S3, происходящих из 2 3Н8 мыши. Выравнивание вариабельных областей этих гуманизированных антител представлено на фиг.11А-В.
Аналогично тому, как описано выше, было получено четыре гуманизированных антитела hl3B3-Sl, hl3B3-S2, hl3B3-S3 и hl3B3-S4, происходящих из 13ВЗ мыши. Выравнивание вариабельных областей этих гуманизированных антител представлено на фиг.12А-В.
Аналогично тому, как описано выше, было получено четыре гуманизированные антитела hl2B10-Sl, hl2B10-S2, hl2B10-S3 и hl2B10-S4, происходящих из 12В10 мыши. Выравнивание вариабельных областей этих гуманизированных антител представлено на фиг.13А-В.
Аналогично тому, как описано выше, было получено пять гуманизированных антител hl6F6-Sl, hl6F6-S2, hl6F6-S3, hl6F6-S4 и hl6F6-S5, происходящих из 16F6 мыши. Выравнивание вариабельных
областей этих гуманизированных антител представлено на фиг.14А-В.
Аминокислотные последовательности вариабельных областей этих сорока четырех гуманизированных антител обобщенно представлены в таблицах с 7-1 по 7-2, и показаны на фиг.15-21.
h55Al-F5
1-46*01
6*03
1-39*01
4*02
h55Al-F6
1-46*01
6*03
3-15*01
4*02
h53All-Sl
1-3*01
6*02
R94K
3-15*01
2*01
P8L, Y49K
h53All-S2
1-3*01
6*02
R94K
3-15*01
2*01
P8L
h53All-S3
1-3*01
6*02
R94K
3-15*01
2*01
Y49K
h53All-S4
1-3*01
6*02
3-15*01
2*01
Y49K
h23H8-Sl
1-2*02
6*02
1-39*01
2*01
h23H8-S2
1-2*02
6*02
1-39*01
2*01
Y49S, P80R
h23H8-S3
1-2*02
6*02
1-39*01
2*01
Y49S
hl3B3-Sl
1-46*03
6*01
3-20*01
4*01
hl3B3-S2
1-2*01
6*01
3-20*01
4*01
hl3B3-S3
1-46*03
6*01
3-11*01
4*01
hl3B3-S4
1-2*01
6*01
3-11*01
4*01
hl2B10-Sl
3-33*01
5*01
S95D, Y96H, D97L, G98A, S99Y, P100Y, P101D, S102V
1-33*01
2*04
hl2B10-S2
3-33*01
5*01
S95D, Y96H, D97L, G98A, S99F, P100Y, P101D, S102L
1-33*01
2*04
hl2B10-S3
3-33*01
5*01
S95D, Y96H, D97L, G98A, S99F, PIOOF, P101D, S102L
1-33*01
2*04
hl2B10-S4
3-33*01
5*01
T31S, S95D, Y96H, D97L, G98V, S99F, PIOOF, P101D, S102L
1-33*01
2*04
hl6F6-Sl
1-46*01
6*01
R94V
1-39*01
4*01
A43S
hl6F6-S2
1-46*01
6*01
R94V
1-39*01
4*01
A43S, S67A
hl6F6-S3
1-46*01
6*01
R94V
1-39*01
4*01
A43S, S63T, S67A
hl6F6-S4
1-46*01
6*01
R94V
1-39*01
4*01
A43S, S63T, S67A, L73F
hl6F6-S5
1-46*01
6*01
R94V
1-39*01
4*01
T20S, A43S, S63T, S67A, L73F
Пример 2
[0076] Измерение ингибиторной активности гуманизированного антитела против EL
Гуманизированные антитела получали из плазмидного вектора, как описано в примере 1. Ингибиторную активность очищенных на колонке с белком А гуманизированных антител против EL в отношении EL человека, химерной EL человека[1-305]-мыши, химерной EL человека[331-459]-мыши, EL яванского макака или EL мыши измеряли следующим образом. Раствор гуманизированного антитела против EL, буфера для анализа (20 мМ Tris/HCl (рН 7,5), 0,5% BSA, 4 мМ СаС12, 150 мМ NaCl) и 2 мг/мл HDL человека (Athens Research & Technology) смешивали в микропланшете для титрования,
а затем добавляли экстракт EL с гепарином. После инкубации при
37°С в течение 90 мин определяли высвобождение
неэтерифицированной жирной кислоты (NEFA) из HDL с
использованием коммерчески доступного набора (NEFA С test-Wako,
Wako) . Количество NEFA использовали в качестве показателя
ферментативной активности. Ферментативную активность без
добавления гуманизированного антитела против EL определяли в
качестве контрольной величины и специфическую активность
вычисляли против контрольной величины при каждой концентрации
гуманизированного антитела против EL. Концентрацию
гуманизированного антитела против EL, при которой ингибировалось 50% активности EL, вычисляли из кривой ингибирования в качестве величины IC50. Результат обобщенно представлен в таблицах 8-11.
Происходящие из 16ВЗ мыши гуманизированные антитела п16ВЗ-Sl, hl6B3-S2, hl6B3-S3, hl6B3-S4, hl6B3-S5, hl6B3-S6, hl6B3-S7, hl6B3-S8, hl6B3-Fl, hl6B3-F2 и hl6B3-F3 продемонстрировали приблизительно такую же или увеличенную активность нейтрализации. Исходя из результата, К или R в положении 94 тяжелой цепи, G или А в положении 31 тяжелой цепи, Е или D в положении 50 тяжелой цепи, R или К в положении 98 тяжелой цепи, Н или R в положении 100 тяжелой цепи, Y или F в положении 10 0В тяжелой цепи, V или L в положении 102 тяжелой цепи и К или R в положении 93 легкой цепи считали приемлемыми. Кроме того, последовательности эмбрионального типа человека IGKV4-1*01, IGKV1-39*01, IGKV3-15*01 или IGKV3-20*01 рассматривали для применения в качестве акцепторов для CDR легкой цепи мыши.
Происходящие из 55А1 мыши гуманизированные антитела п55А1-Sl, h55Al-S2, h55Al-S3, h55Al-S4, h55Al-S5, h55Al-S6, h55Al-S7, h55Al-Fl, h55Al-F2, h55Al-F3, h55Al-F4, h55Al-F5 и h55Al-F6 продемонстрировали приблизительно такую же или увеличенную активность нейтрализации. Исходя из результата, G или А в положении 33 тяжелой цепи, М или L в положении 34 тяжелой цепи, Р или G в положении 57 тяжелой цепи, D или Е в положении 62 тяжелой цепи, Y или F в положении 97 тяжелой цепи, Y или F в положении 10 0В тяжелой цепи и Q или N в положении 90 легкой цепи
считались приемлемыми. Кроме того, последовательности эмбрионального типа человека IGHV7-4-l*02, IGHV1-18*01 или IGHV1-4 6*01 рассматривались для применения в качестве акцепторов для CDR тяжелой цепи, и IGKV7-3*01, IGKV1-33*01, IGKV1-39*01, IGKV3-15*01 или IGKV3-20*01 рассматривались для применения в качестве акцепторов для CDR легкой цепи.
Происходящие из 53А11 мыши гуманизированные антитела
h53All-Sl, h53All-S2 и h53All-S3 продемонстрировали
приблизительно такую же или увеличенную активность нейтрализации, хотя h53All-S4 продемонстрировало сниженную активность нейтрализации. Исходя из этого результата, считается желательной комбинация мутации R94K тяжелой цепи и мутации P8L легкой цепи, или комбинация мутации R94K тяжелой цепи и мутации Y4 9K легкой цепи.
Происходящие из 2 3Н8 мыши гуманизированные антитела п2 3Н8-
S2 и h23H8-S3 продемонстрировали приблизительно такую же или
увеличенную активность нейтрализации, хотя h23H8-Sl
продемонстрировало сниженную активность нейтрализации. Исходя из результата, считается желательной комбинация мутаций Y4 9S и P8 0R легкой цепи.
Происходящие из 13ВЗ мыши гуманизированные антитела hl3B3-Sl, hl3B3-S2, hl3B3-S3 и hl3B3-S4 продемонстрировали приблизительно такую же или увеличенную активность нейтрализации.
Происходящие из 12В10 мыши гуманизированные антитела hl2B10-Sl, hl2B10-S2, hl2B10-S3 и hl2B10-S4 продемонстрировали приблизительно такую же или увеличенную активность нейтрализации.
Происходящие из 16F6 мыши гуманизированные антитела hl6F6-Sl, hl6F6-S2, hl6F6-S3, hl6F6-F4, hl6F6-F5 и hl6F6-S5 продемонстрировали приблизительно такую же или увеличенную активность нейтрализации. Исходя из результата, считается желательной комбинация мутации R94V тяжелой цепи и мутации A4 3S легкой цепи. Кроме того, Т или S в положении 2 0 легкой цепи, S или Т в положении 63 легкой цепи, S или А в положении 67 легкой цепи, L или F в положении 7 3 легкой цепи считались приемлемыми.
h55Al-F5
1,3
Таблица 9-
h55Al-F6
2,3
53A11 (mouse mAb)
2, 6
h53All-Sl
2,1
h53All-S2
2,7
h53All-S3
1,8
23H8 (mAb мыши)
1,7
h23H8-S2
1,7
h23H8-S3
2, 0
13B3 (mAb мыши)
4,1
hl3B3-Sl
3, 0
hl3B3-S2
9, 0
hl3B3-S3
2,1
hl3B3-S4
2, 6
12B10 (mAb мыши)
hl2B10-Sl
6, 0
hl2B10-S2
5,4
hl2B10-S3
4, 9
hl2B10-S4
6, 2
Таблица 10
mAb
Нейтрализующая активность, IC50 [нМ]
Яванская макака EL
16B3 (mAb мыши)
1,8
hl6B3-Sl
3, б
hl6B3-S2
1,9
55A1 (mAb мыши)
1,3
h55Al-Sl
1, б
53All (mAb мыши)
2,7
h53All-Sl
1,7
h53All-S2
1,8
h53All-S3
1,2
h53All-S4
23H8 (mAb мыши)
1,4
h23H8-Sl
h23H8-S2
1,7
h23H8-S3
1,8
13B3 (mAb мыши)
3,1
hl3B3-Sl
2,4
hl3B3-S2
3, 6
hl3B3-S3
4,1
hl3B3-S4
2,9
Таблица 11
mAb
Нейтрализующая активность, IC50 [нМ]
EL павиана
мыши
hl6F6-Sl
2, б
3,1
hl6F6-S2
3,3
3, 0
hl6F6-S3
3,1
3,3
hl6F6-S4
2, б
2, 0
hl6F6-S5
2, 0
2,1
Пример 3
[0077] Измерение ингибиторной активности гуманизированного антитела против EL в отношении HL и LPL
ДНК, кодирующую HL человека, клонировали в экспрессирующий
вектор pcDNA3.1 (Invitrogen). Экспрессирующий вектор
трансфицировали в клетки HEK293F и культивировали при 37°С, 8% С02, в течение 2 суток. Клетки центрифугировали и собирали, клетки ресуспендировали PBS, содержавшим 2 0 Е/мл гепарина (SIGMA). Суспензию клеток инкубировали при 37°С в течение 45 мин. Супернатант, полученный удалением клеток посредством центрифугирования, использовали в качестве раствора фермента HL человека. Раствор фермента LPL человека получали с использованием того же способа. После добавления антитела против EL в раствор, содержавший буфер 20 мМ Tris-HCl (рН 7,5), 0,5% бычий сывороточный альбумин, 4 мМ СаС12, 150 мМ NaCl и 0,5 мг/мл VLDL человека (INTRACEL), добавляли фермент HL человека или LPL человека (общий объем 10 мкл). После реакции при 37°С в течение 2 ч проводили определение свободной жирной кислоты (NEFA), образовавшейся из VLDL под действием фермента HL или LPL с использованием NEFA C-test Wako (Wako), количество NFFA
использовали в качестве показателя ферментативной активности. Ферментативную активность без добавления антитела против EL определяли как контрольную величину, и специфическую активность вычисляли против контрольной величины при каждой концентрации антитела. Концентрацию гуманизированного антитела против EL, при которой ингибировалось 50% активности EL, вычисляли из кривой ингибирования в качестве величины IC50. Результат представлен в таблице 12. В результате, было показано, что гуманизированные антитела hl6B3-S2, h55Al-Sl, h53All-Sl, h23H8-S2 и hl3B3-Sl не ингибировали ферментативную активность ни HL, ни LPL.
[0078] Аффинность связывания гуманизированного антитела против EL
Аффинность связывания антител против EL измеряли с
использованием Biacore. Антитело против С2-метки
иммобилизовывали на сенсорном чипе СМ5 (GE Healthcare) с
использованием способа присоединения аминов и добавляли экстракт
химерной EL человека[1-305]-мыши, химерной EL человека[331-459]-
мыши, EL яванского макака или EL мыши с гепарином и EL
улавливали на сенсорном чипе. Затем добавляли гуманизированные
антитела против EL и вычисляли аффинность связывания с помощью
двухвалентной аппроксимации программного обеспечения
BIAevaluation. Результаты обобщенно представлены в таблице 1315.
hl6B3-S2
2,4х104
2, 2хЮ-4
9, ЗхЮ"9
hl6B3-S3
3, ОхЮ4
1, ЗхЮ-4
4, 5хЮ-9
hl6B3-S4
6,lxlO4
1, 8хЮ-4
3, ОхЮ"9
hl6B3-S5
5,4х104
5, 7хЮ-5
1, ОхЮ"9
hl6B3-S6
б, ОхЮ4
5, 8хЮ-5
1, ОхЮ"9
hl6B3-S7
5, ОхЮ4
5, 9хЮ~5
1, 2хЮ-9
hl6B3-S8
5, 2хЮ4
4, ОхЮ"5
7, 8хЮ-10
hl6B3-Fl
3, 8хЮ4
2, ОхЮ"4
5, 2хЮ-9
hl6B3-F2
2, 9хЮ4
1, 1хЮ~4
3, 8хЮ-9
hl6B3-F3
1, 9хЮ4
2, ОхЮ"4
1, ОхЮ"8
h55Al-Sl
2, 7хЮ4
8, 6хЮ~4
3, lxlO"8
h55Al-S2
3, 5хЮ4
3, 7хЮ-4
1, lxlO"8
h55Al-S3
1, 2хЮ5
5, lxlO"4
4, 2хЮ-9
h55Al-S4
8, ОхЮ4
2, 4хЮ~4
3, ОхЮ"9
h55Al-S5
2, 7хЮ4
3, ЗхЮ"4
1, 2хЮ-8
h55Al-S6
4, 7хЮ4
б, ЗхЮ"5
1, 4хЮ-9
h55Al-S7
1, 1хЮ5
5, 5хЮ~4
5, lxlO"9
Таблица 13-
h55Al-Fl
2, ОхЮ5
1, 7хЮ-5
8, 4Х10-11
h55Al-F2
1, бхЮ5
2, бхЮ"5
1, 7хЮ-10
h55Al-F3
1, 1хЮ5
3, ЗхЮ-5
2, 9хЮ-10
h55Al-F4
1, 4хЮ5
3, ОхЮ"5
2, 2хЮ-10
h55Al-F5
1, 4хЮ5
1, 6хЮ~5
1, 1хЮ-10
h55Al-F6
1, бхЮ5
4, 8хЮ-6
3, ОхЮ-10
hl2B10-Sl
1, 9хЮ5
3, 5хЮ-4
1, 9хЮ-9
hl2B10-S2
2, 4хЮ5
3, ЗхЮ"5
1, 4хЮ-10
hl2B10-S3
1, 5хЮ5
1, 7хЮ~5
1, 1хЮ-10
hl2B10-S4
5, 5хЮ5
3, 9хЮ-5
7, 2хЮ-10
Таблица 14
mAb
Аффинность в отношении EL яванского макака
ka (1/Мс) kd (1/с)
KD (М)
[0079] Гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы по настоящему изобретению, является пригодным в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабета, ожирения и/или синдрома X, поскольку оно обладает селективной ингибиторной активностью в отношении сосудисто-эндотелиальной липазы.
<110> SHIONOGI & CO., LTD.
<120>
<130> 15P00051WO
<160> 106
<170> Patentln version 3.5
<210> 1
<211> 500
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ser Asn Ser Val Pro Leu Leu Cys Phe Trp Ser Leu Cys Tyr Cys
15 10 15
Phe Ala Ala Gly Ser Pro Val Pro Phe Gly Pro Glu Gly Arg Leu Glu
20 25 30
Asp Lys Leu His Lys Pro Lys Ala Thr Gin Thr Glu Val Lys Pro Ser
35 40 45
Val Arg Phe Asn Leu Arg Thr Ser Lys Asp Pro Glu His Glu Gly Cys
50 55 60
Tyr Leu Ser Val Gly His Ser Gin Pro Leu Glu Asp Cys Ser Phe Asn
65 70 75 80
Met Thr Ala Lys Thr Phe Phe He He His Gly Trp Thr Met Ser Gly
85 90 95
He Phe Glu Asn Trp Leu His Lys Leu Val Ser Ala Leu His Thr Arg
100 105 110
Glu Lys Asp Ala Asn Val Val Val Val Asp Trp Leu Pro Leu Ala His
115 120 125
He Ala Arg Met Leu Asp Trp Leu Gin Glu Lys Asp Asp Phe Ser Leu
145 150 155 160
Gly Asn Val His Leu He Gly Tyr Ser Leu Gly Ala His Val Ala Gly
165 170 175
Tyr Ala Gly Asn Phe Val Lys Gly Thr Val Gly Arg He Thr Gly Leu
180 185 190
Asp Pro Ala Gly Pro Met Phe Glu Gly Ala Asp He His Lys Arg Leu
195 200 205
Ser Pro Asp Asp Ala Asp Phe Val Asp Val Leu His Thr Tyr Thr Arg
210 215 220
Ser Phe Gly Leu Ser He Gly He Gin Met Pro Val Gly His He Asp
225 230 235 240
He Tyr Pro Asn Gly Gly Asp Phe Gin Pro Gly Cys Gly Leu Asn Asp
245 250 255
Val Leu Gly Ser He Ala Tyr Gly Thr He Thr Glu Val Val Lys Cys
260 265 270
Glu His Glu Arg Ala Val His Leu Phe Val Asp Ser Leu Val Asn Gin
275 280 285
Asp Lys Pro Ser Phe Ala Phe Gin Cys Thr Asp Ser Asn Arg Phe Lys
290 295 300
Lys Gly He Cys Leu Ser Cys Arg Lys Asn Arg Cys Asn Ser He Gly
305 310 315 320
Tyr Asn Ala Lys Lys Met Arg Asn Lys Arg Asn Ser Lys Met Tyr Leu
325 330 335
He His Val Phe Ser Tyr Lys Asn Met Gly Glu He Glu Pro Thr Phe
355 360 365
Tyr Val Thr Leu Tyr Gly Thr Asn Ala Asp Ser Gin Thr Leu Pro Leu
370 375 380
Glu He Val Glu Arg He Glu Gin Asn Ala Thr Asn Thr Phe Leu Val
385 390 395 400
Tyr Thr Glu Glu Asp Leu Gly Asp Leu Leu Lys He Gin Leu Thr Trp
405 410 415
Glu Gly Ala Ser Gin Ser Trp Tyr Asn Leu Trp Lys Glu Phe Arg Ser
420 425 430
Tyr Leu Ser Gin Pro Arg Asn Pro Gly Arg Glu Leu Asn He Arg Arg
435 440 445
He Arg Val Lys Ser Gly Glu Thr Gin Arg Lys Leu Thr Phe Cys Thr
450 455 460
Glu Asp Pro Glu Asn Thr Ser He Ser Pro Gly Arg Glu Leu Trp Phe
465 470 475 480
Arg Lys Cys Arg Asp Gly Trp Arg Met Lys Asn Glu Thr Ser Pro Thr
485 490 495
Val Glu Leu Pro 500
<210> 2
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 2
<210> 3
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 3
Glu Не Ser Phe Ala Arg Asp Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val
15 10 15
Gly
<210> 4
<211> 13
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 4
Leu Gly Gly Arg Asn His Asp Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 15 10
<210> 5
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 5
Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gin
15 10 15
<210> 6
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 6
Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser 1 5
<400> 7
Gin Gin Ser Trp Lys Val Pro Phe Thr 1 5
<210> 8
<211> 13
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 8
Leu Gly Gly Lys Asn His Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Val 15 10
<210> 9
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 9
Gin Gin Ser Trp Arg Val Pro Phe Thr 1 5
<210> 10
<211> 13
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 10
Leu Gly Gly Lys Asn Arg Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Leu 15 10
<210> 11
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 11
<210> 12 <211> 17 <212> БЕЛОК <213> химера
<400> 12
Asp Не Ser Phe Ala Arg Asp Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val
15 10 15
Gly
<210> 13
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 13
Asn Tyr Gly Met Asn 1 5
<210> 14
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 14
Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
15 10 15
Gly
<210> 15
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 15
<210> 16
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 16
Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp Val Asp Ser Tyr Met His
15 10 15
<210> 17
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 17
Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser 1 5
<210> 18
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 18
Gin Gin Thr He Glu Asp Pro Pro Thr 1 5
<210> 19
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 19
Asn Tyr Gly Leu Asn 1 5
<210> 20
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
<210> 21
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 21
Gin Asn Thr He Glu Asp Pro Pro Thr 1 5
<210> 22
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 22
Asn Tyr Ala Met Asn 1 5
<210> 23
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 23
Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Gly Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
15 10 15
Gly
<210> 24
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 24
<210> 25 <211> 5 <212> БЕЛОК <213> химера
<400> 25
Asn Туг Ala Leu Asn 1 5
<210> 26
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 26
Asp Туг Thr Met His 1 5
<210> 27
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 27
Gly Не Asn Pro Туг Туг Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
15 10 15
Asp
<210> 28
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 28
Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr 15 10
<210> 29
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
Arg Ala Ser Gin Asp He Ser Asn Ser Leu His 15 10
<210> 30
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 30
Tyr Ala Ser Gin Ser He Ser 1 5
<210> 31
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 31
Gin Gin Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 1 5
<210> 32
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 32
Asp Asn Thr He His 1 5
<210> 33
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 33
<210> 34
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 34
Lys Gly Не Туг Туг Ser Ser Pro Phe Asp Tyr 15 10
<210> 35
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 35
Arg Ala Ser Gin Asp He Asn Asn Tyr Leu Asn 15 10
<210> 36
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 36
Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 1 5
<210> 37
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 37
Gin Gin Gly Asn Thr Leu Pro Phe Thr 1 5
<210> 38
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
Glu Туг Thr Met His 1 5
<210> 39
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 39
Ser He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
15 10 15
Asp
<210> 40
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 40
Tyr Gly Asn Tyr Val Gly Tyr Phe Asp Tyr 15 10
<210> 41
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 41
Arg Ala Ser Ser Ser Val His Tyr Met Tyr 15 10
<210> 42
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 42
<210> 43
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 43
Gin Gin Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5
<210> 44
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 44
Thr Ser Gly Met Gly Val Gly 1 5
<210> 45
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 45
His He Trp Trp Asn Asp Glu Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
15 10 15
<210> 46
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 46
Asp His Leu Ala Tyr Tyr Phe Asp Val 1 5
<210> 47
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
<210> 48
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 48
Tyr Pro Phe Thr Leu Gin Pro 1 5
<210> 49
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 49
Leu Gin Tyr Asp Asn Leu Leu Trp Thr 1 5
<210>
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Asp His Leu Ala Phe Tyr Phe Asp Leu 1 5
<210> 51
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 51
Asp His Leu Ala Phe Phe Phe Asp Leu 1 5
Ser Ser Gly Met Gly Val Gly 1 5
<210> 53
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 53
Asp His Leu Val Phe Phe Phe Asp Leu 1 5
<210> 54
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 54
Thr Tyr Trp He Ala 1 5
<210> 55
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 55
Glu He Leu Pro Gly Ser Ala Lys Thr Lys Tyr Asn Lys Lys Phe Lys
15 10 15
Gly
<210> 56
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<210> 57
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 57
Lys Ala Ser Gin Asp Val Tyr Thr Ala Val Ala 15 10
<210> 58
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 58
Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr 1 5
<210> 59
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 59
Gin Gin His Tyr Ser He Pro Arg Thr 1 5
<210> 60
<211> 122
<212> БЕЛОК
<213> химера
<400> 60
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Glu He Ser Phe Ala Arg Asp Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Gly Gly Arg Asn His Asp Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
115
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
120
Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr He Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Lys Val Pro Phe Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
122
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu He Ser Phe Ala Arg Asp Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Gly Arg Asn His Asp Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 63
<211> 122
<212> БЕЛОК
<213> химера
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu He Ser Phe Ala Arg Asp Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Gly Lys Asn His Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
115
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
120
Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr He Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
85 90 95
Arg Val Pro Phe Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
122
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu He Ser Phe Ala Arg Asp Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Gly Lys Asn Arg Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
<210>
<211>
122
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp He Ser Phe Ala Arg Asp Arg Ala Phe Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Gly Lys Asn Arg Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
115
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
120
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
85 90 95
Lys Val Pro Phe Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly He Pro Ala
50 55 60
Lys Val Pro Phe Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly He Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
85 90 95
Lys Val Pro Phe Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
120
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
115
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Asp He Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
15 10 15
Gin Arg Ala Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Val Asp Ser Tyr Met His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr He
85 90 95
Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
120
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
<210> 73 <211> 111 <212> БЕЛОК <213> химера
<400> 73
Asp Не Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
15 10 15
Gin Arg Ala Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Val Asp Ser Tyr Met His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gin Asn Thr He
85 90 95
Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
120
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Gly Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Phe Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
115
<210>
<211>
120
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Leu Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Gly Thr Tyr Ala Gly Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
115
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Asp He Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Val Asp Ser Tyr Met His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gin Pro Glu Asp He Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr He
85 90 95
Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
120
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
115
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Val Asp Ser Tyr Met His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro
35 40 45
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gin Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr He
85 90 95
Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
111
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Asp He Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Val Asp Ser Tyr Met His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr He
85 90 95
Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys
100 105 110
<400> 80
Glu Не Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Val Asp Ser Tyr Met His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly He Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr He
85 90 95
Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys
100 105 110
<210>
<211>
120
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Lys Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
115
<210>
<211>
119
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr He Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
115
<210>
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu He Val Met Thr Gin Ser Leu Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Ser Asn Ser
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gin Ser He Ser Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Asn Ser Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
<210>
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Gin Ser He Ser Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Asn Ser Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
<210>
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Ser Asn Ser
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gin Ser He Ser Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Ser
65 70 75 80
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
<210>
<211>
119
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr He Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 87
<211> 120
<212> БЕЛОК
<213> химера
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Thr He His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly His He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser He Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly He Tyr Tyr Ser Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin
100 105 110
115
<210>
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Asn Asn Tyr
20 25 30
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Gly Asn Thr Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
<210>
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Ser Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Arg
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Gly Asn Thr Leu Pro Phe
85 90 95
<400> 90
Asp Не Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Ser Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Gly Asn Thr Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
<210>
<211>
119
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Tyr Val Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210>
<211>
106
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val His Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He Tyr
35 40 45
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly He Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
<210>
<211>
119
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ser Thr Arg Asp Thr Ser He Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Tyr Val Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210>
<211>
106
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val His Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He Tyr
35 40 45
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
<210>
<211>
119
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His He Trp Trp Asn Asp Glu Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Cys Ala Arg Asp His Leu Ala Tyr Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210>
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp He Asn Lys Tyr
20 25 30
He Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
35 40 45
Ala Tyr Pro Phe Thr Leu Gin Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr Asp Asn Leu Leu Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
<210> 97
<211> 119
<212> БЕЛОК
<213> химера
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His He Trp Trp Asn Asp Glu Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp His Leu Ala Phe Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210>
<211>
119
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Trp Leu Ala His He Trp Trp Asn Asp Glu Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp His Leu Ala Phe Phe Phe Asp Leu Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210>
<211>
119
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His He Trp Trp Asn Asp Glu Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210>
100
<211>
116
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
100
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp He Ala Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu He Leu Pro Gly Ser Ala Lys Thr Lys Tyr Asn Lys Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Tyr Asp Tyr Gly Ala Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 101
<211> 107
<212> БЕЛОК
<213> химера
Asp Не Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser He Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
<210>
102
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
102
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser He Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
<210>
103
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
103
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser He Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
<400> 104
Asp Не Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser He Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
<210>
105
<211>
107
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
105
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Ser He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Asp Val Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr He Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin His Tyr Ser He Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
<210>
106
<211>
<212>
БЕЛОК
<213>
химера
<400>
106
Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Gly Thr Tyr Ala Gly Glu Phe Lys
15 10 15
Gly
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Гуманизированное моноклональное антитело, которое
ингибирует ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной
липазы, или его фрагмент, где они распознают аминокислотные
остатки в положениях 1-157 аминокислотной последовательности SEQ
ID NO: 1.
2. Гуманизированное моноклональное антитело по п.1 или его
фрагмент, где они распознают аминокислотные остатки в положениях
50-100 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
3. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п.1 или п. 2, где они распознают аргинин в положении 50, аспарагин в положении 52, аргинин в положении 54, аспарагиновую кислоту в положении 58, глутаминовую кислоту в положении 60, гистидин в положении 61, глицин в положении 63, тирозин в положении 65 или аспарагин в положении 100 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
4. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п.1 или п. 2, где они распознают аргинин в положении 50, глутаминовую кислоту в положении 60, гистидин в положении 61, тирозин в положении 65 или аспарагин в положении 100 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
5. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п.1 или п. 2, где они распознают тирозин в положении 65 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
6. Гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы, или его фрагмент, где они распознают аминокислотные остатки в положениях 202-305 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
7. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п.6, где они распознают аминокислотные остатки в положениях 220-273 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
8. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п. 6 или 7, где они распознают гистидин в положении 22 0, треонин в положении 221, тирозин в положении 222, треонин в
3.
положении 22 3, аргинин в положении 22 4, фенилаланин в положении 22 6, глицин в положении 22 7, глицин в положении 231, изолейцин в положении 232, глутамин в положении 233, метионин в положении 2 34, аспарагиновую кислоту в положении 24 0, тирозин в положении 2 42, пролин в положении 243, аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50, глицин в положении 2 51, лейцин в положении 2 54, лейцин в положении 258, тирозин в положении 263, валин в положении 269 или глутаминовую кислоту в положении 273 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
9. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п. 6 или 7, где они распознают гистидин в положении 22 0, треонин в положении 221, аспарагиновую кислоту в положении 24 0, тирозин в положении 2 42, пролин в положении 243, аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50 или глицин в положении 2 51 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
10. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п. 6 или 7, где они распознают гистидин в положении 22 0, треонин в положении 221, аспарагиновую кислоту в положении 24 0, тирозин в положении 2 42, пролин в положении 243, аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50 и глицин в положении 2 51 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
11. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
выбранные из группы из:
1) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 2, аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и
ID N0 ID NO:
последовательность SEQ ID N0: 7.
или
антитело
его
2) Гуманизированное моноклональное фрагмент,
имеющие
CDR, имеющие
ID N0: 2,
ID NO: 3 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ последовательность SEQ ID N0: 4, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
3) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 4, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
эндотелиальной липазы.
4) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 4, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
5) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID N0: 2,
SEQ ID NO: 3 и
последовательность SEQ ID N0: 8, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7.
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ последовательность SEQ ID N0: 8, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
7) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ID N0: 3 и
последовательность SEQ ID N0: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 8, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9.
10) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 2, аминокислотную
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
12) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 2, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
13) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
NO: 2, NO: 3 и
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: б и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 7.
14) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 10, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
15) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
16) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: 3 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
17) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID N0: 2,
SEQ ID NO: 3 и
последовательность SEQ ID N0: 10, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9.
18) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 2,
последовательность SEQ ID N0: последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: б и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 2, аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 5,
последовательность SEQ ID NO: б и последовательность SEQ ID NO: 9, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
20) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 2,
последовательность SEQ ID NO: 3 и последовательность SEQ ID NO: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 5,
последовательность SEQ ID NO: б и последовательность SEQ ID NO: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID
имеющие N0: 11, N0: 12 и
последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: 6 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 7.
22) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: б и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
23) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
24) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
25) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 11, аминокислотную
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 9.
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: последовательность SEQ ID N0: 10, и
имеющие N0: 5, N0: б и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
27) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активное
эндотелиальной липазы.
28) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 11,
последовательность SEQ ID N0: 12 и последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 5,
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
29) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID N0: 13,
SEQ ID N0: 14 и
последовательность SEQ ID N0: 15, и
CDR, имеющие
ID N0: 16, ID NO: 17 и
вариабельную область легкой цепи, включающую три
последовательность SEQ
последовательность SEQ
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID NO: 13,
SEQ ID NO: 14 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 15, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
31) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 13,
последовательность SEQ ID NO: 14 и последовательность SEQ ID NO: 15, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 18, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 13, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 14 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 15, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
33) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18.
34) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
35) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
36) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 19, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 14 и аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
37) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21.
38) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
39) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
40) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 19,
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
41) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 22,
последовательность SEQ ID NO: 23 и последовательность SEQ ID NO: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 18.
42) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 22,
последовательность SEQ ID NO: 23 и последовательность SEQ ID NO: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 16,
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
44) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
NO: NO:
22,
23 и
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 24, и
имеющие N0: 16, N0: 17 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 21.
4 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
47) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 23 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
48) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 22,
последовательность SEQ ID N0: 23 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
49) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18.
50) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 25,
последовательность SEQ ID N0: 106 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
51) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 25,
последовательность SEQ ID N0: 106 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 18, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
52) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 25, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 106 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
53) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 25, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 106 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 24, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
54) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID N0: 25,
SEQ ID NO: 106 и
последовательность SEQ ID N0: 24, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
55) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 25,
последовательность SEQ ID N0: 106 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 25,
последовательность SEQ ID N0: 106 и последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 16,
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
57) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 26,
последовательность SEQ ID N0: 27 и последовательность SEQ ID N0: 28, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 29,
последовательность SEQ ID N0: 30 и последовательность SEQ ID N0: 31.
58) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ID N0: 26, ID N0: 27 и
последовательность SEQ ID N0: 28, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 29,
последовательность SEQ ID N0: 30 и последовательность SEQ ID N0: 31, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
59) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 26,
последовательность SEQ ID N0: 27 и последовательность SEQ ID N0: 28, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 29,
последовательность SEQ ID N0: 30 и последовательность SEQ ID N0: 31, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
60) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 27 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 28, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 29,
последовательность SEQ ID N0: 30 и последовательность SEQ ID N0: 31, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
61) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 32,
последовательность SEQ ID N0: 33 и последовательность SEQ ID N0: 34, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 35,
последовательность SEQ ID N0: 36 и последовательность SEQ ID N0: 37.
62) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 32,
последовательность SEQ ID N0: 33 и последовательность SEQ ID N0: 34, и
ID NO: 35, ID NO: 36 и
последовательность SEQ ID NO: 37, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
63) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 32,
последовательность SEQ ID NO: 33 и последовательность SEQ ID NO: 34, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 35,
последовательность SEQ ID NO: 36 и последовательность SEQ ID NO: 37, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
64) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 32,
последовательность SEQ ID NO: 33 и последовательность SEQ ID NO: 34, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ID N0: 35, ID N0: 36 и
последовательность SEQ ID N0: 37, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
65) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 38,
последовательность SEQ ID N0: 39 и последовательность SEQ ID N0: 40, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 41,
последовательность SEQ ID N0: 42 и последовательность SEQ ID N0: 43.
66) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 38,
последовательность SEQ ID N0: 39 и последовательность SEQ ID N0: 40, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 41,
последовательность SEQ ID N0: 42 и последовательность SEQ ID N0: 43, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
67) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 38,
последовательность SEQ ID N0: 39 и последовательность SEQ ID N0: 40, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 41,
последовательность SEQ ID N0: 42 и последовательность SEQ ID N0: 43, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
68) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 38,
последовательность SEQ ID N0: 39 и последовательность SEQ ID N0: 40, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 41,
последовательность SEQ ID N0: 42 и последовательность SEQ ID N0: 43, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
69) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 46, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49.
70) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 46, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
71) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ID N0: 44,
ID N0: 45 и
последовательность SEQ ID N0: 4 6, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, и
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
72) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 4 6, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
73) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID N0: 50, и
имеющие N0: 47, N0: 4 8 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR,
последовательность SEQ ID
последовательность SEQ ID последовательность SEQ ID N0: 49.
74) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 50, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
75) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 50, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 47, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 4 8 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 49, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
7 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 50, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
77) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 51, и
ID N0: 47,
ID N0: 48 и
последовательность SEQ ID N0: 49.
78) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 51, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
79) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 44,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 51, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
эндотелиальной липазы.
80) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 44,
последовательность SEQ ID NO: 45 и последовательность SEQ ID NO: 51, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 47,
последовательность SEQ ID NO: 48 и последовательность SEQ ID NO: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
81) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
включающую последовательность последовательность
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
три CDR, имеющие
SEQ ID NO: 52,
SEQ ID NO: 45 и
последовательность SEQ ID NO: 53, и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 47,
последовательность SEQ ID NO: 48 и последовательность SEQ ID NO: 49.
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ последовательность SEQ ID N0: 53, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
83) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 52,
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 53, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 47,
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
84) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ID NO: 52,
ID NO: 45 и
последовательность SEQ ID NO: 53, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 47,
последовательность SEQ ID NO: 48 и последовательность SEQ ID NO: 49, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
85) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 54,
последовательность SEQ ID NO: 55 и последовательность SEQ ID NO: 56, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID NO: 57,
последовательность SEQ ID NO: 58 и последовательность SEQ ID NO: 59.
8 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 54, аминокислотную
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 57, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 58 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 59, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
87) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 54,
последовательность SEQ ID N0: 55 и последовательность SEQ ID N0: 56, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
сосудисто-
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 57,
последовательность SEQ ID N0: 58 и последовательность SEQ ID N0: 59, и
активность
ингибирующие ферментативную эндотелиальной липазы.
88) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три CDR, имеющие
последовательность SEQ ID N0: 54,
последовательность SEQ ID N0: 55 и последовательность SEQ ID N0: 56, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 57, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 58 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 59, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
12. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
выбранные из группы из:
1) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
2) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
3) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
4) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
5) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61 и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
10) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
12) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
13) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
14) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
16) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
17) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
18) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
эндотелиальной липазы.
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
20) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
22) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
23) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
24) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
25) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
27) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
28) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
29) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
31) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: бб, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
32) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: бб, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
33) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
35) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
36) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
37) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
38) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
39) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
40) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69.
42) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
43) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
44) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71.
4 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
47) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
48) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71.
50) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
51) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
52) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
53) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73.
54) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
55) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
56) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
57) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71.
58) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
59) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
61) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73.
62) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
63) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
65) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71.
66) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
67) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
69) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73.
70) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
71) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
72) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
73) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
74) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 6, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
7 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
77) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
78) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
80) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
81) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
82) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 9, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
84) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
85) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
8 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
эндотелиальной липазы.
87) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
88) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
89) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
90) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
91) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 9, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
92) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
93) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
95) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
96) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
97) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
99) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
100) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
101) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
103) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
104) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
105) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
106) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
107) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
108) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85.
110) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
111) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
112) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8 6, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 85, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88.
114) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
115) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
116) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89.
118) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
119) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8 9, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
12 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
эндотелиальной липазы.
121) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90.
122) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
123) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
124) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
125) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92.
12 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
127) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
12 9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92.
130) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
131) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
133) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94.
134) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
135) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
137) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94.
138) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
139) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
14 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
141) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 95, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96.
142) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 95, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
144) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
145) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96.
14 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
14 8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 97, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
14 9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96.
150) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
152) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
153) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96.
154) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, и
эндотелиальной липазы.
155) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
156) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
157) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101.
158) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
159) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
160) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
161) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
163) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
164) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 102, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
165) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 103.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 103, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
167) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 103, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
168) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 103, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
169) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
171) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
172) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
173) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
174) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
175) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
17 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
2) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
3) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68.
4) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
5) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67.
7) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68.
8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69.
9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67.
10) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
12) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
13) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 68.
14) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 66, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
15) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
17) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
18) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
20) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
22) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
23) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
24) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
25) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
27) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
28) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
29) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
32) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
33) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
34) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
35) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 76.
37) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
38) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83.
39) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84.
14. Фармацевтическая композиция для лечения или
предупреждения заболевания, ассоциированного с сосудисто-
эндотелиальной липазой, содержащая гуманизированное
моноклональное антитело или его фрагмент по любому из п.п.1-13.
16. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по любому из п.п.1-13 для лечения или предупреждения заболевания, ассоциированного с сосудисто-эндотелиальной липазой.
17. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент по п.16, где заболевание, ассоциированное с сосудисто-эндотелиальной липазой, представляет собой дислипидемию.
18. Способ лечения или предупреждения заболевания,
ассоциированного с сосудисто-эндотелиальной липазой,
отличающийся введением моноклонального антитела или его
фрагмента по любому из п.п.1-13.
19. Способ по п.18, где заболевание, ассоциированное с
сосудисто-эндотелиальной липазой, представляет собой
дислипидемию.
По доверенности
541233
EL яванского макака EL павиана Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [н
7D4
EL яванского макака EL павиана Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [н
ФИГ 1С
-i ск: Ш
I !
EL яванского макака EL павиана Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [н!
Антитело против EL [н
ФИГ 1F
о о
120
16ВЗ
EL яванского макака EL павиана EL кролика Химерная EL [1-157 Химерная EL [1-305
Антитело против EL [н!
о о
16Е7
EL яванского макака EL павиана EL кролика Химерная EL [1-157 Химерная EL [1-305
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [н!
19Е7
1-157 1-305
-•-EL яванского макака ^EL павиана *EL кролика
Химерная EL Химерная EL
Антитело против EL [нМ]
ФИГ 2А
а: го х ш
CD -Q
100
0.1 10
Антитело против EL [н
юоо
ФИГ. 2С
120
100
1 1
1- о
0.1 10 1000
Антитело против EL [н!
ФИГ 2D
120
0.1 10 1000
Антитело против EL [нМ]
100
тро.
-O 1-
Антитело против EL [н
Антитело против EL [н
Антитело против EL [н
ФИГ 21
Антитело против EL [н
Антитело против EL [н
ФИГ 2L
Антитело против EL [н!
ФИГ ЗА
55А1
-•-EL яванского макака ^EL павиана -¦-EL кролика •EL мыши
¦Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [нг/мл]
7D4
-¦-EL яванского макака ^~EL павиана -¦•-EL кролика •EL мыши
¦Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [нг/мл]
ФИГ. зс
14А1
-¦-EL яванского макака -o-EL павиана -*-EL кролика ¦EL мыши
•Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [нг/мл]
ФИГ 3D
2D5
-¦-EL яванского макака -°-EL павиана -¦-EL кролика •EL мыши
¦Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [нг/мл]
53А11
EL яванского макака EL павиана EL кролика EL мыши
Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [нг/мл]
13ВЗ
EL яванского макака EL павиана EL кролика EL мыши
Химерная EL [1-157]
Антитело против EL [нг/мл]
ФИГ 3G
23Н8
EL яванского макака EL павиана EL кролика EL мыши
Химерная EL [1-157]
16ВЗ
EL яванского макака EL павиана EL кролика EL мыши
Химерная EL [1-157] Химерная EL [1-305] Химерная EL [202-500]
Антитело против EL [нг/мл]
Антитело против EL [нг/мл]
ФИГ 3J
3.0
14Е1
-•-EL яванского макака •EL павиана ¦EL кролика ¦EL мыши
•Химерная EL [1-157] -"-Химерная EL [1-305] -"-Химерная EL [202-500]
о ю
<
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
19Е7
-•-EL яванского макака - <^EL павиана -¦-EL кролика -^EL мыши ^Химерная EL [1-157] -ж-Химерная EL [1-305] -^-Химерная EL [202-500]
Антитело против EL [нг/мл]
16F6
^EL павиана -*-Химерная EL [1-305] -^Химерная EL [187-500]
0 1 10 100 1000
Антитело против EL [нг/мл]
ФИГ 4А
Тяжелая цепь SSAI
CDRl CDR2 QIHLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYSGVPTYAGDF KGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARRGYYGRRYFDVWGTGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь SSAI
CDRl CDR2 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGQPPKLLIYAASMLASGI PARFSGGGSGTDFTLNIHPVEEEDVATYYCQQTIEDPPTFGGGTKLEIK
Тяжелая цепь 7D4
CDRl CDR2 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKDLKWMGWINTYSGVPTYADDF KGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARFSYYGRHYFDYWGQGTTLTVSS
CDR3
Легкая цепь 7D4
CDRl CDR2 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPQLLIYAASNLGSGI PARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCHQSTDDPPWTFGGGTKLEIK
CDR3
ФИГ 4C
Тяжелая цепь HAI
CDRl CDR2 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYSGVPTYADDF KGRFAFSLETSASTAYLQINNFKNEDTATYFCARFSYYGRHYFDYWGQGTALTASS
CDR3
Легкая цепь HAI
CDRl CDR2 DIVLTQSPASLAVSLGQRATZSCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLKSGI PARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQTTDDPPWTFGGGTKLEIK
CDR3
ФИГ 4D
Тяжелая цепь 2D5
CDRl CDR2 QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGIiKWMGWINTYSGVPTYTDDF KGRFAFSLETSASTAFLQINNLKNSDTATYFCARFSYYGRHYFDYWGQGTTLTVSS
CDR3
Легкая цепь 2m
CDRl CDR2 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGI PARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQTNDDPPWTFGGGTKLEIK
CDRl CDR2 EVQLQQSGPELLKPGASVKISCKASGYTFTDYTMHWVKQSHGKSLSWIGGINPYYGGTTYMEKF KpKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAKGDYYGGSYNYWGQGTTLTVSS
CDR3
Легкая цепь БЗАП
CDRl CDR2 DIVLTQSLATLSVTPGDSVSiLSCRASQDISNSLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRF SGSGSGTDFTLSINSVETEDFGMYFCQQSNSWPYTFGGGTKLEIK
CDR3
ФИГ. 4F
Тяжелая цепызвз
CDRl CDR2 EVQLQQSGPELLKPGASVKISCKASGYTFTEYTMHWVKQSHGKSLEWIGSINPYYGGTSYNEKF KDKATLTVDKSSNTAYMEFRSLTSEDCAVYYCARYGNYVGYFDYWGQGTTLTVSS
CDR3
Легкая цепь 1звз
CDRl CDR2 ENVLTQSPAIMSASLGEKVTMSCRASSSVHYMYWYQQKSDASPKLWIYYTSNLAPGVPDRFS GSGSGNSYSLTISSMEGEDAATYYCQQFTSSPYTFGGGTKLEIK
CDR3
ФИГ 4G
Тяжелая цепь 2знэ
CDRl CDR2 EVQLQQSGPELLKPGASVKISCKASGYTFTDNTIHWVKQSHGKSLEWIGHINPYYGGTNNNEKF KDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAIYYCARKGZYYSSPFDYWGQGTTLTVSS
CDR3
Легкая цепь 2зн8
CDRl CDR2 DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDINNYLNWYQQKPDGTVKLLISYTSKLHSGVPS
RFSGSGSGTDYSLTISNLEREDFATYFCQQGNTLPFTFGSGTNLEIK
CDRl CDR2 DVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCTASGFTFSGYTMSWVRQTPEKRLELVAEISFARDRAFYPDTV KGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRLGGRNHDYWYFDVWGTGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь тз
CDRl CDR2 DIVLTQSPTSLAVSPGQRATISCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQRPQLLIYAASMVESGV PARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAVYFCQQSWKVPFTFGSGTKLEIK
CDR3
ФИГ 41
Тяжелая цепь 16Е7
CDRl CDR2 EVKLVSSGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLELVAEISFTRSRAFYPDTV KGRFTISRDMAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARLGGNNYDYWYFDVWGTGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь i6E7
CDRl CDR2 DIVLTQSPTSLAVSLGQRATISCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQRPKLLIYAASNVESGV PARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQSWKVPFTFGSGTKLEIK
CDR3
ФИГ 4J
Тяжелая цепь \ш
CDRl CDR2 QVQLQQSGAELVKPGASVRLSCKASGYTFTKYTIHWVKQRSGQGLEWIGWFYPGSDSIKYNEKF KDKATLTADKSSRTVYMELSRLTSEDSAVYFCARHEEYTNSLAYWGQGTLVTVSA
CDR3
Легкая цепь hei
CDRl CDR2 DIQMTQTTSSLSA5LGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQQPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRF SGSG5GTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGYTLPWTFGGGTNLEIK
CDRl CDR2
QVQLQQPGSVLVRPGASVKLSCKASGYTFTTY(tm)HWVKQRPGQGLEWIGEIHPYSGNNNNNEKF KGKATLTVDTSSSTAYVDLSRLTSEDSAVYYCARYDSNYVFAYWGQGTLVTVSA
CDR3
Легкая цепь 1ЭЕ7
CDRl' CDR2 QIVLTQSPAIMSASPGEGVTITCSASSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPARFS GSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRDSYLTFGSGTKLSVK
CDR3
ФИГ 4L
Тяжелая цепь isfg
CDRl CDR2 QVQLQQSGASLMKPGASVKISCKATGYTFSTYWIAWKQRPGHGLEWIGEILPGSAKTKYNKKF KGKAI TTADISS NTAYMQLS 3LTS E PS AVY Y CAVY DY GAD YWGG'G T 5 V TVS S
CDR3
Легкая цепь ISFS CDR1 CDR2
DIVMTQSHKFMS T3VGDRVSITС КAS 0DVY TAVAWYQ QK P GO S P KL LIY S AS Y RF TGVP DRF T GSGAGTE FIFTINЈVOAEDLAVYYCOOHYSIPRTFGGG1KLEIК
ФИГ. 5A
55A1 1:QIHLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYSGVPTY 60
7D4 1:QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKDLKWMGWINTYSGVPTY 60
14A1 1:QIQLVQSGPELKKPGETVECISCKASGYTFTNYGlylNWVKQAPGKGLKWMGWINTYSGVPTY 60
2D5 1:QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYSGVPTY 60
55A1 61:AGDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARRGYYGRRYFDVWGTGTTVTVSS 120
7D4 61:ADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARFSYYGRHYFDYWGQGTTLTVSS 120
14A1 61:ADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNFKNEDTATYFCARFSYYGRHYFDYWGQGTALTASS 120
205 61:TDDFKGRFAFSLETSASTAFLQINNLKNEDTATYFCARFSYYGRHYFDYWGQGTTLTVSS 120
ФИГ. 5В
S5A1 1:DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLAS 60
7D4 1:DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMMWYQQKPGQPPQLLIYAA3NLGS 60
14А1 I:DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASNLKS 60
2D5 1:DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLES 60
55А1 61:GIPARF5GGGSGTDFTLMIHPVEEEDVATYYCQQTIEDPP-TFGGGTKLEIK 111
7D4 61:GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCHQSTDDPPWTFGGGTKLEIK 112
14A1 61:GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQTTDDPPWTFGGGTKLEIK 112
2D5 61:GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQTNDDPPWTFGGGTKLEIK 112
ФИГ. 5C
53A11 1:EVQLQQSGPELLKPGASVKISCKASGYTFTDYTMHWVKQSHGKSLEWIGGIHPYYGGTTY 60
13B3 1:EVQLQQSGPELLKPGASVKISCKASGYTFTEYTMHWVKQSHGKSLEWIGSIHPYYGGTSY 60
23H8 1:EVQLQQSGPELLKPGASVKISCKASGYTFTDNTIHWVKQSHGKSLEWIGHINPYYGGTMN 60
53A11 61:MEKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCAKGD-YYGGSYNYWGQGTTLTVSS 119 13B3 61:NEKFKDKATLTVDKSSNTAYMEFRSLTSEDCAVYYCARYG-MYVGYFDYWGQGTTLTVSS 119 23H8 61:NEKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAIYYCARKGIYYSSPFDYWGQGTTLTVSS 120
ФИГ. 5D
53A11 1:DIVLTQSLATLSVTPGDSVSLSCRASQPISNSLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSI5GIPS 60
13B3 1:EMVLTQSPAIMSASLGEKVTMSCRASSSV-HYMYWYQQKSDASPKLWIYYTSHLAPGVPD 59
23H8 1:DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIMHYLNWYQQKPDGTVKLLISYTSKLHSGVPS 60
53A11 61:RFSGSGSGTDFTLSIMSVETEDFGMYFCQQSW5WPYTFGGGTKLEIK 107 13B3 60:RFSGSGSGNSYSLTISSMEGEPAATYYCQQFTSSPYTFGGGTKLEIK 106 23H8 61 : RFSGSGSGTDYSLTISNLEREDFATYFCQQGNTLPFTFGSGTHLEIK 107
ФИГ. 6A
16B3 1:DVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCTASGFTFSGYTMSWVRQTPEKRLELVAEISFARDRAFY 60
16E7 1:EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLELVAEISFTRSRAFY 60
16B3 61:PDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRLGGRMHDYWYFDVWGTGTTVTV 120 16E7 61:PDTVKGRFTISRDNAKWTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARLGGNHYDYWYFDVWGTGTTVTV 120
16B3 121:SS 122 16E7 121:SS 122
ФИГ. 6В
16ВЗ 1:DIVLTQSPTSLAVSPGQRATISCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQRPQLLIYAASNVE3 60 16Е7 1:DIVLTQS PTSLAVSI.GQRAT ISCFASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQRPKLLIYAASNVES 60
16B3 61:GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAVYFCQQSWKVPFTFGSGTKLEIK 111 16E7 61:GVPARFSGSGSGTDFSLNIHPVEEDDIAMYFCQQSWKVPFTFGSGTKLEIK 111
ФИГ. 6C
14E1 1:QVQLQQSGAELVKPGASVRLSCKASGYTFTKYTIHWVKQRSGQGLEWIGWFYPGSDSIKY 60 19E7 1:QVQLQQPGSVLVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIHPYSGNNNN 60
14E1 61:NEKFKDKATLTADKSSRTVYMELSRLTSEDSAVYFCARHEEYTNSLAYWGQGTLVTVSA 119 19E7 61:NEKFKGKATLTVDTSSSTAYVPLSRLTSEDSAVYYCARYDS-NYVFAYWGQGTLVTVSA 118
ФИГ. 6D
14E1 1:DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQQPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPS 60 19E7 1;QIVLTQSPAIMSASPGEGVTITCSASSSVS-YMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPA 59
14E1 61:RFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGYTLPWTFGGGTMLEIK 107 19E7 60:RFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRDSY-LTFGSGTKLEVK 105
ФИГ. 7A
140
120
100
CD ?
ro 1-
55A1
ШФ-
50 100 150 200 250 300 350
Аминокислота №
180
160
140
о. 1-
120
100
1- > >
1- о
7D4
50 100 150 200 250 300 350
Аминокислота №
ФИГ. 7С
140
120
о. 1-
100
zc го
о О
14А1
50 100 150 200 250 300 350
Аминокислота №
200
180
160
О Q.
140
120
100
CT3
2D5
50 100 150 200 250 3Q0 350
Аминокислота №
ФИГ. 7E
100
о. i-
CD ?
CD 1-
О X
о о
53А11
гл
0 50 100 150 200 250 300 350
Аминокислота №
CD О Q.
9> ГО
I- О О
30 25 20 15 10 5 0
13ВЗ
50 100 160 200 250 300 350
Аминокислота №
ФИГ. 7G
23Н8
0 50 100 150 200 250
Аминокислота №
300 350
50 100 150 200 250
Аминокислота №
04 300 350
ФИГ. 71
500
16Е7
ш о о.
400
X CD
В о
I- о о О го
300
200
100
<9>
0 50 100 150 200 250 300 350
Аминокислота №
350
300
i- i-
250
200
CD ?
150
100
4Hh
14E1
0 50 100 150 200 250 300 350
Аминокислота №
ФИГ. 7K
400 350
о. 300
19Е7
250
х t 200
Q> CD
=3 t 150
О 50 0
¦#¦•
50 100
150 200 250 300 350
Аминокислота №
16F6
CD О Q.
CD 70
60 50 40
g го зо
о ^
x ^ 20
о ,o
50 100 150 2" 250 300 350
Аминокислота №
ФИГ. 8А
Тяжелая цепь ыевз
Нумерация по Kabat
12 3 4 5 5 7 8",
ФИГ. 8В
Легкая цепь ьхевз
Нумерация по Kabat
i "-, * s 11 • ft111111! 1 11 t,: ,
i 1 ,41
ЫбВЗ
51-1,
hi 633
S2-.L
ill 683
33~Ъ
ЫбВЗ
S4-L
ыевз
S5-L
ЫбВЗ
S6-L
ЫбВЗ
S7-L
ыевз
SO-L
ЫбВЗ
Sl-L
ЫбВЗ
S2-L
Й16ВЗ
S3-L
ЫбВЗ
54-L
ыевз
S 5-1.
ЫбВЗ
se-L
ЫбВЗ
S7-L
ЫбВЗ
ЗЯ-I,
31VMTQS PD.S IJiVS LGEP \ i 1
?J9D! J I4SeT!S31J3 <)JJ{90 1 J3"55)ISOU3"S*r"9
1 I
11 з i i i i l
О " 0 & CJ 0 ft 0
ФИГ. 8С
Тяжелая цепь тевз
Нумерация по Kabat
i • i i i 11 l ! a t г г г г г г j г j э s $ '$ ш " з з з з 4 i * щ 4 < i л < щ s 5 s; 5 5 " " * s s
ЫбВЗ F1-H
ЫбВЗ F2-H
ыевз F3-H
а я
i о t г
i S f> * 1 ' SO П
ЫбВЗ F1-H ЫбВЗ F2-H ЫбВЗ i'3-Я
li Г
_ _
I 1 i 1 1 i
Ы6БЗ F1-H ЫбВЗ F2-B
ЫбВЗ РЗ-В
ФИГ 8D
Легкая цепь ^евз
Нумерация по Kabat
i 1 > 1 . t / • • /list j. " 1" •> • 4 * t, " " < * i. i i ¦ j 4 5 *
Ы6ВЗ Fl-L ЫбВЗ F2-L Ы6ЕЗ F3*"L
A . .
.F * ....
J*",\i Л i .JT^T7^ ~ WES
г....
; 7 r;
h!6B3 fi-L 1H6B3 F2-L ЫбВЗ F3-L
Нумерация по Kabat
Mil ¦> I
1 ( % t J 4 J J
> i s ; ( > i nil
Ъ55А1
hSSM
hSSAl
hSSAl
hSSAl
hSSAl
hSSAl
hSSAl
h55Al
hSSAl
hSSAl
h55Al
hSSAl
h55Ai
' А S С
.AL.
.AL,
. F.
. Г.. . . . F.
-F F.
,F. . . .F. .f,. ..F.
I i x
.G.
. G,
ФИГ 9B
Легкая цепь
h55Al
Нумерация no Kabat
121 A 5"? 8 *;
hS5M
hSSAl
hSSAl
hSSAl
hSSAl
hSSAl
hSSAl
hS5M
hSSAl
h$SM
-1,
hSSAl
hSSAl
-Г.
hSSAl
S S s :t s i 1 1 ftDf> e"6"0
DIVbfCSPASIAVSt^tUm
5S5""SS"6 "*""???????? 7 JH iill I4"ISSS"1IS9" ?ll01!HS"7 8Set2H5"?"ISirS45"?lf0I!"36?i!!"
3VPARFSi3S Тяжелая цепь hssAi
Нумерация по Kabat
lit!
1 ! " 4 " 14
hSSAl Fl-H bVQL Г J if\j
IYTFT!
,11 . .1
h &SAl F2-H hSSAl F3"H hSSAl F4-H hSSAl F5-H h55Al F6-H
.A.V. .A.V. .A.V.
A55A1 Fl-H hSSAl F2-H hS5Al P3-H h55Al F4-H
П55А1 F5-H h55AI FI5-H
ФИГ. 9D
Легкая цепь Ь55м
Нумерация по Kabat
h55Al
Fl-L
h55Al
F2-.L
hSSAl
F3-L
hSSAl
F4-L
hSSAl
F5-L
hSSAl
f 6-L
hSSAl
Fl-L
h55Al
F2-I,
h55Al
F3-L
h55Al
F4-L
h55Al
F5-.L
h55Al
F6-L
ФИГ. 10A
Тяжелая цепь h53A11
Нумерация no Kabat
"0JJ3 456 7 8Sat?3i567 3 4D1J3 4S6?8401J3 456?S30lj|34 5i7S9
'П53.А1.1
h53All
h53All
h.33All
3VQLVQSGAEVKKPGASҐKVSCKASGYTFTDTTMfiWVEQAPGQKLEKMGGTHPYҐGGTTY
в a 4 * " S " 6 " 6 7 ij 7 7 7 7 7 J " t i$ I * " " A * в " I " " 9 1" 9 в S I f t S> I 0 it * ' " J ii ! J ! } ! ! I
01234*6?"90 2 2 8*011^^3456? **e h53All S1~H
hSlflll S2-H h53All S3-H h53All S4-H
SEKFKDRWITRDTSASTAҐMELSSi^SEDTAViyCAKGDYYGGSYNYWGQ6TTVTVSS
ФИГ. 10В
Легкая цепь
Нумерация no Kabat
1 2 3 4 5 6 1 Я 9
it I !ltE.itl2222a222 22}}"333333M4 "4444
S1234 5 tJI9Di> 34SSJt9ei2"5S!S9SliJ""!S9(!i234SS;S9i!
h33All S1-L
hS3AU 52-Ь
h5ЗАII S3-L
h53Ail S4-L
• ¦¦¦ ' |.........
hS3All SI bS3All S2 h53All S3 hS3All ?4-
ФИГ 11A
Тяжелая цепь Ь2зне
Нумерация по Kabat
; 2 3 4 S8"9
11 i i i n s i! г г г г г 2 г г г г з з j j а з a J 3 s ^ "I 4 4 4 * 4 4 м s s s; 5 5 s 5 5 s s о i .г J 4 s % ?" 9 о l J 3 4 J 6 J 8 9 о i г ? 4 s " ? s 9 о 1
h23H3
К23Н8
h23H8
2VQLVQSGAE^KKPC^SVKVSC'KASGyTFTDNI4HWVRQAPGCK3LBWMGHINPYySSTNN
S*f> S*i О . i I
4 I 1 1
t " > О J 4 5 6 i
I I 1 I I i
0 ! ¦> 1
h23HS Sl-H h23H8 S2-H li23H8 S3-H
t 1.
ФИГ. 11 в
Легкая цепь h23HS
Нумерация no Kabat
12JJI 58789
11111111П1222гИП2!ШЗЬ! j9H4"4444l445JJS55Si55S О i 2 J " > 6 2 8 M 1 2 H 5 I ? " О Ш " H ? И 9 I 2 5 4 S 4 ,' i J О i 2 1 4 S 6 7 8 И
h23H8
-.1,
h23H8
h23H8
PIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDrKNYLN^T S ......... .
<> t" о 6 6 5 S 6 § ? ? "I 7 ? ? ? ? ? ? 8 8 8 8 8 " 8 * " 8 ' 12 34S6?890i2345S?8"eii34 5 6?89!
* 9 " II !! < 1 2 1 4 S s
4 1 4
1 i 8
1 1 1 1 ! i 1 1
eooooooo
h23H8 И23Н8
Si. ""L S2-L
RFSGSGSGTDFTLTISSLQFEDFATYICQQGKrLPFTFGeCSTKLEIK
hi3B3
Нумерация по Kabat
! I 1 Г1 J. 1 1 S 1 г г 2 г 2 г г г 3 ? 5 3 J J J 3 3 5 3 3 4 4 i 4 4 4 * 4 4 4 3 5 } J 5 5 5 s 5 5 5
ЫЗВЗ Sl-H
h!3B3 S2-H ЫЗВЗ S3-H ЫЗВЗ S4-H
2VQLVQSGAEyKKS?GAЈVKVSCKASG?TFTE'iTMHWVRQAPGaGLEWMGSINPY^GGTSi
f r 6 s f л
Г t 2 ' 4 >
t s
2 2 > Is l
i i:
1 r I < " - ч
ЫЗВЗ Sl-H
ЫЗВЗ S2-H
hl3B3 S3-H
h!3B3 S4-H
ФИГ 12B
Легкая цепь
,Л ft
hl3B3
i '
t 11" ,"T' L
Нумерация no Kabat
i 1 3 4 5 ft 1 I
lllHUIin}JJ5!J2H33> SS3331444444MH5iSSSSSS5566
!112 3IH?"9(ll2J"l?Sei2l(5";S9ei2J hi. 383
-X,
ЫЗВЗ
Ы.ЗВЗ
ЫЗВЗ
hi.3B3
ЫЗВЗ
ЫЗВЗ
ЫЗВЗ
2 12 1 2 :2 1 I "ааяоооо 0 1 2 3 ETVl.TQSPSri.SLSPGERATLSCRASSSVHYMYWYQQKFGCftPRlA.IYiTSNLaPGi
ФИГ 13A
Тяжелая цепь тгвю
Нумерация по Kabat
1 2 34 S " ? " S
21П2П2112!!! 2 2 1 2 2 !.1 2 3321
33234SimiHUSSSSSS55S
Ы2В10
М2В10
hi2310
Ы2В10
Ы2В10
M2B1Q
hl2B"
Ы2В10
SVQLVESGGGLVKFGGSLPJ.iSCAASGFSLSTSGMGVGWVRQAPGKGLEWLAHIWWNDEK'X
S б i 2 3 4 S " ? S S 0 I I'i* 5 6 ? В S 0 i I ^ ^ J: 3 3 5 " 7 В 9 0 I 2 3 * S 6 1 Я 9 ^ 8 .A " ' " '"•^jjj
. ............... .. ij... L ..........
. . F Г . . L .
ФИГ. 13В
Легкая цепь
hi2Bl(
Нумерация по Kabat
1 2 ! 4 •
3S4444444444!iiS5SBS3S$" 8"(Ч n M2BI.0 Sl-b
hi2Bio &г-ь
Ы.2В1.0 S3-L
DIQf"
J,!l'3rV5DRV*riTCKASQE ' {
л < QK PG КАР К L LMA У P FT .LQ PG V P S
: ::;;: 11
• ) U ' (¦ i .* 4 t) ) : 3 4 "i
. t.к it "; .> ? * '". 6 t d " ;
Ы2В10 Sl-
hl.2B10 S2-hl2Blfj S3-Ы2В10 S4;;^Л:АЗ:~.ГГР?1/~
з i с\;r- ATY i";сvDFLLKTЬ\К' "revs i •
hI6F6
ФИГ 14A
Тяжелая цепь
Нумерация по Kabat
г j i 5 " i i s
1 ШЛИ i H 2 2 2 3 ! mn HI13131: "12> 4!it;tl"ti> tii7l> *ttllS 4fi7"l"tlt"> }"r*l
¦H -H
SVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASSYTFTTYWIAWVRQAPGQGLEWMGEILFGSAKTKy
ч rt ч <
M6F6 Sl-H hJ6Fi> S2-H h3 6l?6 S3-H M6F6 S4-H Ы6Г6 S5-H
•f : : Gi"Dl -."Г.
ФИГ 14B
Легкая цепь меге
Нумерация по Kabat
12 3 4 5*789
11 11 tlti 1122223232 iilJii 2 JJJiJ4444444444S5SSS5SSSS6
l)';;3"5i7i"')i34"7M"i"""?Sfl!l?.H5l!l> eilMSi?l3P
Г4" ). <^>
F "
> -, t "
: i
G. r> v
I i
1 -
" T
hl6F6
hlSF6
H16F6
hl6F6
534
hl6F6
12J*5S7a"DS23*SS?efl0123.l5*?8 <"fl2 1*Sfii'Se
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCftRSGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWVSEISFARDRaFYPDTVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGGRNHDYWYFDVWGQGTTVTVSS
CDR.3
Легкая цепь ыбвз-si
CDRl CDR2 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSbMQWYQQKPGQPPKLLIYAASMVESGVPDRFS GSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSWKVPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 15В
Тяжелая цепь hiЂB3-s;
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSC &ASGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWVSEISFARDRAFYPDTVKG
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGGRNHDYWYFDVWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
hi6B3-s;
CDRl CDR2 DIVMTQS PDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFS GSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSWKVPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 15C
Тяжелая цепь hl6B3~s3
CDRl CDR2
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWVSEISFARDRAFYPDTVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGGKNHDFWYFDVWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь мевз-зз
CDRl CDR2
DIVMTQ5FDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPFKLLIYAASNVESGVPDRF5
GSGSGTDFTLTIS5LQAEDVAVYYCQQ3WKVPFTFGQGTKLEIК
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWVSEISFARDRAFYPDTVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARL'GGKMHDFWYFDVWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь мбвз-54
CDRl CDR2 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFS GSG5GTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSWRVPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 15Е
Тяжелая цепь ыевз-эБ
CDRi CDR2 EVQLVESGGGLVQFGGSLRLSCAASGFTFSGYTMSWVRQAPSKGLEWVSEISFARDRAFYPPTVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIiGGKNRDFWYFDLWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь мбвз-ss
CDRl CDR2 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRF; GSGSGTDFTLTIS S LQAEDVAVYYCQQSWKVPFTFGQGTKLEIК
CDR3
ФИГ 15F
Тяжелая цепь мбвз-зе
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSbRLSCAASGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWVSEISFARDRAFYPDTVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGGKNRDFWYFDLWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
hi6B3-S6
CDRl CDR2
DIVMTQS PDS LAVS LGE RATINCRASE5VEYYGTS LMQWYQQK P GQ PPКLLIYAASNVESGVPDRFS GSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSWRVPFTFGQGTKLEIК
CDRi CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYTMSWVRQAPGKGLEWVSDISFARDRAFYPDTVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGGKNRE5FWYFDLWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь ыевз
CDRi CDR2 DI УМ Т у S Р D S L А V S L G Е R А ТIN С P. A S Е S Ч Е Y Y G Т S L М Q W Y QQKFGQPPKLLIY A A S Ы V Е S G У Р D R F S GSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSWKVPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 15Н
Тяжелая Цепь мбвз-зе
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYTMSWVRQAPGKGLEWVSDISFARDRAFYPDTVKG RFTIS RDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVY YCARLGGKNRDFWYFDLWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь мевз-зе
CDRl CDR2 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFS GSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSWRVPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 151
Тяжелая цепь ыевз-Fi
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWfVSEISFARDRAFYPDTVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGGRNHDYWYFDVWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь мевз-п
CDRl CDR2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASHVESGVPSRFS GSGSGTDFTLTISSLQРЕDFATYYCQQSWKVPFTFGQGTKLEIK
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWVSEISFARDRAFYPDTVKG RFTISRDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGGRNHDYWYFDVWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цеПЬ ыбвз-Е2
CDRl CDR2 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQAPRLLIYAASNVESGIPARFS GSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSWKVPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 15К
Тяжелая цепь мевз-гз
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYTMSWVRQAPGKGLEWV5EISFARDRAFYPDTVKG KFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEPTAVYYCARLGGRNHDYWYFDVWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
Ы6ВЗ-ГЗ
CDRl CDR2 EIVLTQSPGTLSLSPGSRATL5CRASE5VEYYGTSLMQWYCQKPGQAPRLLIYAASNVESGIPDRFS GSGSGTDFTLTISRLE ? Е D FАVYY С QQ S WKVPF Т FGCGTKIEIК
CDR3
ФИГ 16А
Тяжелая цепь hssAi-si
CDRl CDR2 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG RFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARRGYYGRRYFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь h55Ai-si
CDRl CDR2 DIVLTQSPASLAVS PGQRATITCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGQPPKLLIYAA SNLASGVPARFS GSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIK
CDRl CDR2 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLmVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVFTYAGDFKC RFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARRGYYGRRFFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
CDRl CDR2 DIVLTQSPAS1AVSPGQRATI.TCKASQSVDYDVDS YMHWYQQKPGQPPKLLIY AASHLASGVPARFS
GSGSGTDFTLTIWPVEAMDTAHYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIK
CDR3
ФИГ 16С
Тяжелая цепь ^зм-зз
CDRl CDR2 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTHYGLWWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG RFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARRGYYGRRFFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь ъъвш-зз
CDRl CDR2 DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCKASQ5VDYDVDSYMHWYQQKPGQPPKLLIY" AASHLASGVPARFS GSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYCQNTIEDPPTFGGGTKVEIК
CDR3
ФИГ 16D
Тяжелая цепь h55A
1-54
CDRl CDR2 QVQLVQSGSELKKFGASVKVSCKASGYTFTHYAMMWVRQAPGQGLEWMGWIMTYSGVGTYAGDFKG R F V F S L D T S V S T A Y L Q15 S L К AS D T A V Y Y CAR RGFYGRP.FF D V WG К G T T V T V S S
CDR3
Легкая цепь h55Ai-s4
CDRl CDR2 DIVLTQS PASLAVSPGQRATITCKASQSVPYDVDSYMHWYQQKPGQPPKLLIYAASHLASGVPARFS GSGSGTDFTLTIWPVEAHDTANYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIK
CDR3
CDRl CDR2 QVQLҐQ'SG5ELKKPGfl.SVKVSCKASGҐTFTMYAMHWVRQAPGQGLE'HMGWlHTYSGVGTYfiGDFKG RFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARRGFYGRRFFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
h55Al-S5
CDRl CDR2 PI VLTQS PASLAVS PGQRAT1 TCKASQS VDV DV LS YMHW ; QQKl'GQPPKLL I YAASNLASGV FARFS GSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYCQNTIF DPPTFGGGTKVE1К
CDR3
ФИГ 16F
Тяжелая ЦеПЬ hssai-se
CDRl С DP. 2
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYALNWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVGTYAGEFKG RFVTSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARRGFYGRRFFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь h5 5Al-S6
CDRl С DP.2
DIVLTQSFASLAVSPGQRATITCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLASGVPARF, GSGSGfDFTLTINPVEANDTANYYCQQTIEDPPTFGGGTKVE1K
CDR3
ФИГ 16G
Тяжелая цепь hssAi-s?
CDRl CDR2 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYALNWVRQAPGQGLEWMGWIШТYSGVGTYAGE FKG RFVFSLDTSVSTAYLQIS5LKAEDTAVYYCARRGFYGRRFFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь hssAi-s?
CDRl CDR2 DIVLTQSPASLAV5PGQRATITCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGQPPKLL!YAASHLASGVPARFS GSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYCQNTIEDPPTFGGGTKVEIК
CDRl CDR2 QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG
RFVFSLDTSVSTAYLQI55LKAEDTAVYYCARRGYYGRRYFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь HSSAI-FI
CDRl CDR2
DIQLTQSFSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGKAFKLLIYAASNLASGVPSRFS
GSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIK
C.DR3
ФИГ 161
Тяжелая цепь ^SAI
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPC-QGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRGYYGRRYFDVWGKGTTVTVS5
CDR3
Легкая цепь USSM-F;
CDRI CDR2 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGQAPRLLIYAASNLASGIPARFS GSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIК
CDR3
ФИГ 16J
Тяжелая цепь hS5Ai-F3
CDRl CDR2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRGYYGRRYFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь ЪББМ-ЕЗ
CDRl CDR2 DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGKAFKLLIYAASNLASGVPSRFS
GSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIK
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKFGASVKVSCKASGYTFTKYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG
RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARRGYYGRRYFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь II55AI-F4
CDRl CDR2 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKFGQAPRLLIYAASNLASGIPDRFS GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQTIEDP'PTFGGGTKVEIK
CDR3
ФИГ 16L
Тяжелая цепь
h55Al-F5
CDRI С DP,2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG
R FT FTP D T S T S ТА Y M E L S S L R S E D T A V Y Y С A R R G Y Y G F; R Y F D V W G К (5 T T V T V S S
CDR3
Легкая цепь
К R К ? 1
CDRl CDR2 PI QLTQS PS SLSASVGDRVT I ТС К ASQSVDYDVDSYMHWY'QQKPGKAPKLL IYAASHLASGVPSRF. GSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIK
С DP, 3
ФИГ 16M
Тяжелая цепь hssAi-re
CDRl CDR2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYSGVPTYAGDFKG RFTFTLDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGYYGRRYFDVWGKGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь IISSAI-FS
CDRl CDR2
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCKASQSVDYDVDSYMHWYQQKPGQAPRLLIYAASNLASGIPARES GSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQTIEDPPTFGGGTKVEIK
CDRl CDR2 OVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCK &SGYTFTDYTMHWVRQAPGQRLEWMGGINPYYGGTTYNEKFKD RVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKGDYYGGSYHYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
hS3All~51
CDRl CDR2
EIVMTQSL &TLSV5PGERATLSCRASQDISNSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGS GTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 17В
Тяжелая цепь ЬБЗАИ-ЗЗ
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYTMHWVRQAPGQRLEWMGGINPYYGGTTYNEKFKD RV ТITRDTSAS TAYMELSSLRSEDTAVYYCAKGDYYGGSYHYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
ьззАП-з;
CDRl CDR2
EIV.MTQSLATLSVSPGERATLSCRASQDISNSLHWYQQKPGQAPRLLIYYASQSISGIPARFSGSGS GTEFTLTI3SLQSEDFAVYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 17C
Тяжелая цепь ЬЗЗАИ-З:
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYTMHWVRQAPGQRLEWMGGINPYYGGTTYNEKFKD RVTITRDTSAS TAYMELSS LRSEDTAVYYCAKGDYYGGSYNYWGQGTTVTV5S
Легкая цепь ЬБЗАИ-ЗЗ
CDRl CDR2 EIVMTQ5PATLSV5PGERATLSCRASQPISNSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGS GTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSN5WPYTFGQGTKLEIK
CDRl CDR2
QVQLVQSGAЈVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYTMHWVRQAPGQRLEWMGGINPYY RVTITRDTSASTAYMELS5LRSEDTAVYYCARGDYYGGSYNYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
h53All-S4
CDRl CDR2 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQDISNSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGS GTEFTLTIS5LQ5EDFAVYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 18A
Тяжелая цепь Ь2зя8-з1
CDRi CDR2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDNTIHWVRQAPGQGLEWMGHINPYYGGTKNNEKFKI RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARKGIYYSSPFDYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь ызнв-
CDRl CDR2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINHYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSKLHSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 18В
Тяжелая цепь ызт-з:
CDRi CDR2
QVQbVQSGAEVKKPGaSVirySCK &SGYTFTDNTIHiiVRQ &PgQGLEimGHIKPYYGGTKRKEKFKD RVTMTRDTSI STAYMELSRLRSDDTAVYYC'ARKGI YYSSPFDYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь ьззне-зг
CDRI CDR2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINNYLNWYQQKPGKAPKLLISYTSKLHSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQREDFATYYCQQGNTLPFTFGQGTKLEIK
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTPKTIHWVRQAPGQGLEWMGHINPYYGGTHNNEKFKD RVTMTRDT5ISTAYMEL5RLRSDDTAVYYCARKGIYYS5PFDYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
h23H8-S3
CDRI CDR2
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINNYLNWYQQKPGKAPKLLISYTSKLHSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPFTFGQGTKLEIK
CDR3
ФИГ 19A
Тяжелая цепь ызвз-s
CDRI CDR 2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEYTMHWVRQAPGQGLEWMGSIMPYYGGTSYMEKFKD RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYGNYVGYFDYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь ызвз-si
CDRl CDR2
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASSSVHYMYWYQQKPGQAPRLLIYYTSNLAPGIPDRFSGSGSG TDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFTSS PYT FGGGTKVEIК
CDR3
ФИГ 19В
Тяжелая цепь ызвз-эг
CDRl CDR2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEYTMHWVRQAPGQGLEWMGSINPYYGGTSYMEKFF;D RVTSTRDTSISTAYMELSRLRSDDTVVYYCARYGNYVGYFDYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
h!3B3-S2
CDRl CDR2
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRAS3SVHYMYWYQQKRGQAPRLLIYYTSNLAPGIPDRFSG5GSG TDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQFTSSPYTFGGGTKVEIK
CDRl CDR2 QVQLVQSG &EVKKPGASVKVSCKASGYTFTEYTMHWVRQAPGQGLEWMGSINPYYGGTSYNEKFKD RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYY'CARYGNYVGYFDYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь мзвз-зз
CDRl CDR2 EIVLTQSPATLSbSPGERATLSCRASSSVHYMYWYQQKPGQAPRLLIYYTSNLAPGIPARFSGSGSG TDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFTSSPYTFGGGTKVEIK
CBR3
ФИГ 19D
Тяжелая цепь ызвз-з4
CDRI CDR2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEYTMHWVRQAPGQGLEWMGS:NPYYGGTSYNEKFF:D RVTS TRDTSIS IAYMEL S RLRS DDTVVYYCARYGNYVGYFPYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
h'13B3-S4
CDRl CDR2
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVHYMYWYQQKPGQAPRLLIYYTSNLAPGIPARFSGSGSG TDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFTSSPYTFGGGTKVEIK
CDR3
ФИГ 20A
Тяжелая цепь ыгвю-з!
CDRl CDR2
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSLSTSGMGVGWVRQAPGKGLEWLAHIWWMDEKYYNPSLKS RFTISRDDSKNTLYLQMMSLKTEDTAVYYCARDHLAYYFDVWGQGTLVTVSS
CDR3
Легкая цепь
Ы2В10-5
CDRl CDR2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDIMKYIAWYQQKPGKAPKLLMAYPFTLQPGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDNLLWTFGQGTKVEIK
CDRl CDR2 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSLSTSGMGVGWVRQAPGKGLEWLAHIWWNDEKYYMPSLKi RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDHLAFYFDLWGQGTLVTVSS
CDR3
Легкая цепь
hl2B10-S2
CDRl CDR2
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINKYIAWYQQKPGKAPKLLMAYPFTLQPGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYPNLLWTFGQGTKVEIK
CDR3:
ФИГ 20C
Тяжелая цепь шзвю-зз
CDRI CDR2 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSLSTSGMGVCTWVRQAPGKGLEWLAHIWWNDEKYYNPSLKS RFTISRDDSKNTLYLQMHSLKTEDTAVYYCARDHLAFFFDLWGQGTLVTVSS
CDR3
Легкая цепь ь^вю-зз
CDRl CDR2
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDIHKYIAWYQQKPGKAPKLLMAYPFTLQPGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDHLLWTFGQGTKVEIK
CDR3
ФИГ. 20D
Тяжелая цепь ы2вю-54
CDRl , CDR2
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSLS SSGMGVGWVRQAPGKGLEWLAHIWWNDEKYYNPSLKS RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDHLVFFFDLWGQGTLVTVSS
CDR3
Легкая цепь Ы2вю-з4
CDRl CDRI DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINKYIAWYQQKPGKAPKLLMAYPFTLQPGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDNLLWTFGQGTKVEIK
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWIAWVRQAPGQGLEWMGEILPGSAKTKYNKKFKG RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAVYDYGADYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
1Y16F6-S1
CDRl CDR2
DIQMTQSPSSLSA5VGDRVTITCKASQDVYTAVAWYQQKPGKSPKLLIYSASYRFTGVPSRFSGSGS GTDFTLTI5SLQPEDFATYYCQQHYSIPRTFGGGTKVEIK
CDR3
ФИГ 21B
Тяжелая цепь ьз
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWIAWVRQAPGQGLEWMGEILPGSAKTKYNKKFKG RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAVYDYGADYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь M6F6-S2
CDRl CDR2 DIQMTQSFSSLSASVGDRVTITCKASQDVYTAVAWYQQKPGKSPKLLIY5ASYRFTGVPSRFSGSGA GTDFTLTIS5LQPEDFATYYCQQHYSIPRTFGGGTKVEIK
CDR3
ФИГ 21C
Тяжелая цепь hi6F6-s3
CDRl CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWIAKVRQAPGQGLEWMGEILPGSAKTKYNKKFKG RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAVYDYGADYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь M6F6-S3
CDRl CDR2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVYTAVAWYQQKPGKSPKLLIYSASYRFTGVPSRFTGSGA GTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSIPRTFGGGTKVEIK
CDRI CDR2 QVQLVQSGAEVKKPGaSVKVSCKASGYTFTTYWIAWVRQAFGQGLEWMGEILPGSAKTKYNKKFKG RVTMTRDTSTSTVYMELSSLR5EDTAVYYCAVYDYGADYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь
hl6F6-
CDR1 CDR2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVYTAVAWYQQKPGKSPKLLIYSASYRFTGVPSRFTGSGA GTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQHYSIPRTFGGGTKVEIK
CDR3
ФИГ 21Е
Тяжелая цепь hi6F6-s5
CDRI CDR2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWIAWVRQAPGQGLEWMGEILPGSAKTKYKKKFKG RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAVYDYGADYWGQGTTVTVSS
CDR3
Легкая цепь hi6F6-S5
CDRl CDR2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVYTAVAWYQQKPGKSPKLLIYSASYRFTGVPSRFTGSGA GTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQHYSIPRTFGGGTKVEIK
CDR3
Непатентный документ 4: J clin Invest., 2003, Vol. 111(3), p. 357
Непатентный документ 4: J clin Invest., 2003, Vol. 111(3), p. 357
(5) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент согласно (1) или (2), где они распознают тирозин в
положении 65 аминокислотной последовательности SEQ ID N0: 1.
(5) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент согласно (1) или (2), где они распознают тирозин в
положении 65 аминокислотной последовательности SEQ ID N0: 1.
аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50 и глицин в положении 2 51 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
аспарагин в положении 244, глицин в положении 24 6, глутамин в положении 24 9, пролин в положении 2 50 и глицин в положении 2 51 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
или
антитело
его
вариабельную область тяжелой цепи,
или
антитело
его
вариабельную область тяжелой цепи,
CDR, имеющие
ID N0: 2,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
CDR, имеющие
ID N0: 2,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 2, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 2, аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
ID NO: 3 и
вариабельную область легкой цепи,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
ID NO: 3 и
вариабельную область легкой цепи,
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
CDR, имеющие
ID N0: 5,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
CDR, имеющие
ID N0: 5,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
имеющие NO: 2, NO: 3 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три CDR,
имеющие NO: 2, NO: 3 и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
включающую три CDR,
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
1 <
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
1 <
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 14 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 15, и
последовательность SEQ ID N0: 14 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 15, и
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
последовательность SEQ ID NO: 18, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID NO: 18, где по меньшей мере в одной из
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID N0: 18, где по меньшей мере в одной из
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
39) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
39) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
41) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
41) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID N0: 24, где по меньшей мере в одной из
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 23 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 24, и
последовательность SEQ ID N0: 23 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 24, и
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и последовательность SEQ ID N0: 21, и
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
50) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
50) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
52) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
52) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 25, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 25, аминокислотную
аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 106 и последовательность SEQ ID NO: 24, и
аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 106 и последовательность SEQ ID NO: 24, и
последовательность SEQ ID NO: 24, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID NO: 24, где по меньшей мере в одной из
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 30 и аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 30 и аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 31, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 31, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 30 и аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 30 и аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 31, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 31, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
63) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
63) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
65) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
65) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
последовательность SEQ ID N0: 38, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 38, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 44, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 44, аминокислотную
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 46, и
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 45 и последовательность SEQ ID N0: 46, и
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 47, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 47, аминокислотную
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 47, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 47, аминокислотную
аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 48 и последовательность SEQ ID NO: 49.
аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 48 и последовательность SEQ ID NO: 49.
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
7 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
7 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 44, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 44, аминокислотную
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
4) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
4) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
8) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
8) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
12) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
12) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
23) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
23) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
27) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
27) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
38) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
38) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
42) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
42) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, и
4 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
4 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
53) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
53) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, и
57) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
57) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
61) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
61) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
72) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
72) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
7 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
7 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
80) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
80) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 9, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 7 9, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
87) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
87) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
91) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
91) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
95) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
95) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 83, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
106) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
106) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
110) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
110) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 88.
114) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
114) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89.
121) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
121) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
125) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
125) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
12 9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
12 9) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
14 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
14 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
144) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
144) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 95, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 95, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
14 8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
14 8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 98, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
155) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
155) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 99, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
159) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
159) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
163) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
163) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 103, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 103, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 104, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 104, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
174) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
174) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 67.
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 69.
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 72, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 74, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 71.
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
100
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76.
100
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76.
101
101
[Фиг.1Б] На фиг.1Б представлены результаты измерения ингибирования антителом 2D5 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.1Б] На фиг.1Б представлены результаты измерения ингибирования антителом 2D5 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека(1-157)-мыши.
102
[Фиг.IE] На фиг.IE представлены результаты измерения ингибирования антителом 53А11 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека(1-157)-мыши.
102
[Фиг.IE] На фиг.IE представлены результаты измерения ингибирования антителом 53А11 ферментативной активности EL яванского макака, EL павиана и химерной EL человека(1-157)-мыши.
103
[Фиг.2D] На фиг.2D представлены результаты измерения
103
[Фиг.2D] На фиг.2D представлены результаты измерения
ингибирования антителом 14А1 ферментативной активности EL
ингибирования антителом 14А1 ферментативной активности EL
104
яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL человека(1-157)-мыши.
104
яванского макака, EL павиана, EL кролика, EL мыши и химерной EL человека(1-157)-мыши.
[Фиг.ЗК] На фиг.ЗК представлены результаты измерения ингибирования антителом 19Е7 ферментативной активности EL
[Фиг.ЗК] На фиг.ЗК представлены результаты измерения ингибирования антителом 19Е7 ферментативной активности EL
105
яванского макака, EL павиана, EL кролика, химерной EL человека(1-157)-мыши и химерной EL человека(1-305)-мыши.
105
яванского макака, EL павиана, EL кролика, химерной EL человека(1-157)-мыши и химерной EL человека(1-305)-мыши.
106
[Фиг.5С] На фиг.5С представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антитела 53А11, антитела 13ВЗ и антитела 23Н8.
106
[Фиг.5С] На фиг.5С представлено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелых цепей антитела 53А11, антитела 13ВЗ и антитела 23Н8.
[Фиг.71] На фиг.71 представлена активность связывания антитела 16Е7 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
[Фиг.71] На фиг.71 представлена активность связывания антитела 16Е7 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
107
[Фиг.7J] На фиг.7J представлена активность связывания антитела 14Е1 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
107
[Фиг.7J] На фиг.7J представлена активность связывания антитела 14Е1 с EL павиана, в которую была внесена мутация.
аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител h53All-Sl - S4.
аминокислотных последовательностей вариабельных областей легких цепей антител h53All-Sl - S4.
108
[Фиг. НА] На фиг. НА представлено выравнивание
108
[Фиг. НА] На фиг. НА представлено выравнивание
[Фиг.15Г] На фиг.15Г представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S6.
[Фиг.15Г] На фиг.15Г представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S6.
109
[OMT.15G] На фиг.156 представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S7.
109
[OMT.15G] На фиг.156 представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6b3-S7.
[Фиг.16К] На фиг.16К представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-F4.
[Фиг.16К] На фиг.16К представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-F4.
[Фиг.1бЪ] На фиг.1бЪ представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-F5.
[Фиг.1бЪ] На фиг.1бЪ представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела h55Al-F5.
[Фиг.20Б] На фиг.20Б представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl2B10-S4.
[Фиг.20Б] На фиг.20Б представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl2B10-S4.
Ill
[Фиг.21А] На фиг.21А представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6F6-Sl.
Ill
[Фиг.21А] На фиг.21А представлены аминокислотные последовательности вариабельных областей антитела hl6F6-Sl.
112
способы получения этих иммуногенов известны специалистам в данной области.
112
способы получения этих иммуногенов известны специалистам в данной области.
113
113
[0017] В качестве основной среды может быть упомянута, например, среда с низким содержанием кальция, такая как среда
[0017] В качестве основной среды может быть упомянута, например, среда с низким содержанием кальция, такая как среда
114
114
121
частичных последовательностей FR, которые выбраны для гуманизации моноклонального антитела мыши (16ВЗ, 55А1, 53А11, 23Н8, 13ВЗ, 12В10 или 16F6), в антитело человека.
121
частичных последовательностей FR, которые выбраны для гуманизации моноклонального антитела мыши (16ВЗ, 55А1, 53А11, 23Н8, 13ВЗ, 12В10 или 16F6), в антитело человека.
122
изобретению охватывает эти конъюгированные моноклональные антитела.
122
изобретению охватывает эти конъюгированные моноклональные антитела.
123
экспрессирующий вектор для клетки и введения вектора в клетку для обеспечения экспрессии.
123
экспрессирующий вектор для клетки и введения вектора в клетку для обеспечения экспрессии.
124
124
2017-05-15-02-34-07-875.txt
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ:
2017-05-15-02-34-07-875.txt
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ:
Gin Leu Tyr Thr Asp Ala Val Asn Asn Thr Arg Val Val Gly His Ser
Страница 1
Gin Leu Tyr Thr Asp Ala Val Asn Asn Thr Arg Val Val Gly His Ser
Страница 1
2017-05-15-02-34-07-875.txt
130 135 140
2017-05-15-02-34-07-875.txt
130 135 140
Lys Thr Arg Ala Gly Met Pro Phe Arg Val Tyr His Tyr Gin Met Lys
Страница 2
Lys Thr Arg Ala Gly Met Pro Phe Arg Val Tyr His Tyr Gin Met Lys
Страница 2
340
2017-05-15-02-34-07-875.txt 345 350
340
2017-05-15-02-34-07-875.txt 345 350
Страница 3
Gly Tyr Thr Met Ser 1 5
Страница 3
Gly Tyr Thr Met Ser 1 5
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Страница 4
<210> 7 <211> 9
Страница 4
<210> 7 <211> 9
<212> БЕЛОК <213> химера
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<212> БЕЛОК <213> химера
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Страница 5
Ala Tyr Thr Met Ser 1 5
Страница 5
Ala Tyr Thr Met Ser 1 5
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Val 15 10
Страница 6
Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Val 15 10
Страница 6
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 20
Страница 7
<400> 20
Страница 7
2017-05-15-02-34-07-875.txt Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val 15 10
2017-05-15-02-34-07-875.txt Arg Gly Tyr Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val 15 10
Arg Gly Phe Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val 15 10
Страница 8
Arg Gly Phe Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val 15 10
Страница 8
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 29
2017-05-15-02-34-07-875.txt
His He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe Lys
15 10 15
Asp
Страница 10
Страница 9
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 29
2017-05-15-02-34-07-875.txt
His He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe Lys
15 10 15
Asp
Страница 10
Страница 9
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 29
2017-05-15-02-34-07-875.txt
His He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Asn Asn Asn Glu Lys Phe Lys
15 10 15
Asp
Страница 10
Страница 11
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 38
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 38
Страница 12
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro 1 5
Страница 12
Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro 1 5
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 47
Страница 13
<400> 47
Страница 13
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Lys Ala Ser Gin Asp He Asn Lys Tyr He Ala 15 10
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Lys Ala Ser Gin Asp He Asn Lys Tyr He Ala 15 10
Страница 14
<210> 52 <211> 7 <212> БЕЛОК
Страница 14
<210> 52 <211> 7 <212> БЕЛОК
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<213> химера <400> 52
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<213> химера <400> 52
<400> 56
Страница 15
<400> 56
Страница 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt Tyr Asp Туг Gly Ala Asp Tyr 1 5
2017-05-15-02-34-07-875.txt Tyr Asp Туг Gly Ala Asp Tyr 1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Страница 16
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Страница 16
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
Страница 17
Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
Страница 17
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
Страница 17
Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
Страница 17
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
Страница 17
Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
Страница 17
2017-05-15-02-34-07-875.txt
85 90 95
2017-05-15-02-34-07-875.txt
85 90 95
<400> 63
Страница 18
<400> 63
Страница 18
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Страница 19
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Страница 19
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Страница 19
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Страница 19
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly
15 10 15
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Страница 19
Gly Thr Ser Leu Met Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro
35 40 45
Страница 19
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
Страница 20
Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
Страница 20
115
2017-05-15-02-34-07-875.txt 120
115
2017-05-15-02-34-07-875.txt 120
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Страница 21
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Страница 21
115
2017-05-15-02-34-07-875.txt 120
115
2017-05-15-02-34-07-875.txt 120
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Страница 21
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Страница 21
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Страница 22
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser
65 70 75 80
Страница 22
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Ser Leu Gin Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
85 90 95
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Ser Leu Gin Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Trp
85 90 95
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Страница 23
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Страница 23
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Страница 24
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Страница 24
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Страница 24
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Страница 24
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Страница 24
Lys Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Страница 24
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Asn
65 70 75 80
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Asn
65 70 75 80
Страница 25
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
Страница 25
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Страница 26
Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Страница 26
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Страница 27
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Страница 27
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Страница 27
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Страница 27
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Страница 27
Leu Gin He Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Страница 27
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Ala Arg Arg Gly Phe Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Ala Arg Arg Gly Phe Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Страница 28
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Страница 28
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Ala Arg Arg Gly Phe Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Ala Arg Arg Gly Phe Tyr Gly Arg Arg Phe Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Страница 28
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
Страница 28
2017-05-15-02-34-07-875.txt
10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
10 15
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly He Pro Ala
50 55 60
Страница 29
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly He Pro Ala
50 55 60
Страница 29
2017-05-15-02-34-07-875.txt
10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
10 15
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly He Pro Ala
50 55 60
Страница 29
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly He Pro Ala
50 55 60
Страница 29
2017-05-15-02-34-07-875.txt
10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
10 15
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly He Pro Ala
50 55 60
Страница 29
Arg Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly He Pro Ala
50 55 60
Страница 29
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Страница 30
<210> 80 <211> 111 <212> БЕЛОК
Страница 30
<210> 80 <211> 111 <212> БЕЛОК
<213> химера
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<213> химера
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gly Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
Страница 31
Gly Trp He Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Gly Asp Phe
Страница 31
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
Ala Lys Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Страница 32
Ala Lys Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Страница 32
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
Ala Lys Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Страница 32
Ala Lys Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Страница 32
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
Ala Lys Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Страница 32
Ala Lys Gly Asp Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Страница 32
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
Glu He Val Met Thr Gin Ser Leu Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
15 10 15
Страница 33
Glu He Val Met Thr Gin Ser Leu Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
15 10 15
Страница 33
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Ser Asn Ser
20 25 30
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Asp He Ser Asn Ser
20 25 30
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Asn Ser Trp Pro Tyr
Страница 34
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Asn Ser Trp Pro Tyr
Страница 34
2017-05-15-02-34-07-875.txt
85 90 95
2017-05-15-02-34-07-875.txt
85 90 95
<400> 87
Страница 35
<400> 87
Страница 35
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Страница 36
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Страница 36
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Страница 36
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Страница 36
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Страница 36
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He
35 40 45
Страница 36
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Туг Туг Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Туг Туг Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
<210> 90
Страница 37
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105
<210> 90
Страница 37
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<211> 107 <212> БЕЛОК <213> химера
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<211> 107 <212> БЕЛОК <213> химера
Thr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Страница 38
Thr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Страница 38
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gly Ser He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gly Ser He Asn Pro Tyr Tyr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr
85 90 95
Страница 39
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr
85 90 95
Страница 39
2017-05-15-02-34-07-875.txt Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
2017-05-15-02-34-07-875.txt Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105
Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Страница 40
Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Страница 40
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Leu Lys Ser Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Страница 41
Leu Lys Ser Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Страница 41
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Страница 42
Страница 42
<400> 97
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 97
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Страница 43
Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Страница 43
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Страница 44
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Страница 44
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Cys Ala Arg Asp His Leu Val Phe Phe Phe Asp Leu Trp Gly Gin Gly
100 105 110
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Cys Ala Arg Asp His Leu Val Phe Phe Phe Asp Leu Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Страница 45
Страница 45
<400> 101
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<400> 101
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Страница 46
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Страница 46
2017-05-15-02-34-07-875.txt
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Страница 47
<210> 104 <211> 107 <212> БЕЛОК
Страница 47
<210> 104 <211> 107 <212> БЕЛОК
<213> химера
2017-05-15-02-34-07-875.txt
<213> химера
2017-05-15-02-34-07-875.txt
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
Страница 48
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
Страница 48
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
2017-05-15-02-34-07-875.txt 55 60
Страница 49
Страница 49
150
150
151
151
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
152
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
152
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
152
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
152
CDR,
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 7, и
сосудисто-
153
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
153
ингибирующие ферментативную активность
б) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
б) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
154
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
154
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
155
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
155
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8, и
последовательность SEQ ID N0: 3 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 8, и
156
вариабельную область легкой цепи,
156
вариабельную область легкой цепи,
157
вариабельную область легкой цепи,
157
вариабельную область легкой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из
158
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
158
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID N0: 7, где по меньшей мере в одной из
159
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
159
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
19) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
160
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
160
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
161
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
161
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из
161
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
161
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID N0: 10, где по меньшей мере в одной из
162
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
162
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 12 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 10, и
последовательность SEQ ID N0: 12 и аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 10, и
163
вариабельную область легкой цепи,
163
вариабельную область легкой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 5, аминокислотную
164
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, и
164
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, и
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
164
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, и
164
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: б и последовательность SEQ ID N0: 9, и
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 18
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
165
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
165
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
32) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
32) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
166
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
166
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи,
последовательность SEQ ID N0: 19, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 19, аминокислотную
167
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, и
167
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 14 и последовательность SEQ ID N0: 20, и
последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из
последовательность SEQ ID N0: 20, где по меньшей мере в одной из
168
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
168
трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную
169
последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
169
последовательность SEQ ID N0: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 17 и аминокислотную
170
последовательность SEQ ID NO: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
170
последовательность SEQ ID NO: 21, где по меньшей мере в одной из трех CDR одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
171
43) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
171
43) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
172
45) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
172
45) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
последовательность SEQ ID N0: 22, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 22, аминокислотную
173
173
последовательность SEQ ID N0: 25, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 25, аминокислотную
174
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 106 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
174
аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 106 и последовательность SEQ ID N0: 24, и
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
175
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
175
включающую три CDR, имеющие аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 16, аминокислотную
176
аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 21.
176
аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 17 и последовательность SEQ ID NO: 21.
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
сосудисто-
ингибирующие ферментативную активность
эндотелиальной липазы.
177
56) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
177
56) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
178
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
178
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID N0: 2 6, аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 2 6, аминокислотную
179
179
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
180
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
180
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область легкой цепи,
181
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
181
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
сосудисто-
182
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
182
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
183
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
183
ингибирующие ферментативную активность
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
184
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
184
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
185
включающую три CDR,
185
включающую три CDR,
186
вариабельную область легкой цепи,
186
вариабельную область легкой цепи,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область легкой цепи,
187
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
187
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, и
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
последовательность SEQ ID N0: 48 и последовательность SEQ ID N0: 49, и
сосудисто-
1 <
ингибирующие ферментативную активность
сосудисто-
1 <
ингибирующие ферментативную активность
82) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
82) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
189
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
189
имеющие
аминокислотную аминокислотную аминокислотную
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи,
190
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
190
CDR, имеющие
включающую три последовательность SEQ последовательность SEQ
последовательность SEQ ID NO: 55 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и
последовательность SEQ ID NO: 55 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и
191
вариабельную область легкой цепи,
191
вариабельную область легкой цепи,
192
вариабельную область легкой цепи,
192
вариабельную область легкой цепи,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
193
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61 и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
193
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61 и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
7) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
7) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
194
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
194
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 62, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
195
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
195
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 63, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
196
15) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
196
15) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 61, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
197
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
197
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 65, и
198
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
198
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
199
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: бб, и
199
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: бб, и
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
30) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
200
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: бб, и
200
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: бб, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67.
201
34) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
201
34) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
202
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68.
202
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68.
41) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
41) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
203
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
203
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и
45) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
45) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
204
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, и
204
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
205
49) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
205
49) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
206
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
206
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
207
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
207
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
60) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
60) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
208
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
208
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
64) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
64) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
209
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
209
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
210
68) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
210
68) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
211
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
211
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
75) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
75) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
212
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
212
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 70, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
79) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
79) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
213
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
213
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 77, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
214
83) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
214
83) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
215
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
215
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
216
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
216
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
94) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
94) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
217
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
217
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 81, и
98) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
98) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
218
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
218
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 82, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 84.
219
102) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
219
102) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82, и
220
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85.
220
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85.
109) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
109) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
221
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
221
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 86, и
113) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
113) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
222
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
222
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
223
117) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
223
117) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 89, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
224
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
224
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 87, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
225
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
225
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 90, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
12 8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
12 8) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
имеющие
226
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
226
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 91, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
132) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
132) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
227
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
227
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
228
13 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
228
13 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 93, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
229
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
229
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 94, и ингибирующие ферментативную активность сосудисто-эндотелиальной липазы.
143) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
143) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
230
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
230
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
147) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
147) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
231
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 97, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
231
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 97, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
эндотелиальной липазы.
232
151) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
232
151) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 96, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
233
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
233
ингибирующие ферментативную активность сосудисто-
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
234
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
234
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 101, в которой одна или несколько аминокислот удалены, заменены или вставлены, и
162) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
162) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
имеющие
235
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
235
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
166) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
166) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
236
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
236
имеющие
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 100, и
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 104.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 104.
237
17 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
237
17 0) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, и
вариабельную область тяжелой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, и
238
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105.
238
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 105.
13. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
выбранные из группы из:
13. Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
выбранные из группы из:
239
1) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
239
1) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 64.
240
6) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
240
6) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68.
241
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
241
11) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
242
16) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
242
16) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 78.
243
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
243
21) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 79.
244
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
244
2 6) Гуманизированное моноклональное антитело или его фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 80.
245
31) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
245
31) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
вариабельную область легкой цепи, имеющие аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 73.
246
36) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
246
36) Гуманизированное моноклональное антитело или его
фрагмент,
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где заболевание,
ассоциированное с сосудисто-эндотелиальной липазой, представляет
собой дислипидемию.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где заболевание,
ассоциированное с сосудисто-эндотелиальной липазой, представляет
собой дислипидемию.
247
247
1/45
ФИГ. 1А
1/45
ФИГ. 1А
1000
Антитело против EL [нМ]
1000
Антитело против EL [нМ]
1/45
ФИГ. 1А
1/45
ФИГ. 1А
1000
Антитело против EL [нМ]
1000
Антитело против EL [нМ]
1/45
ФИГ. 1А
1/45
ФИГ. 1А
1000
Антитело против EL [нМ]
1000
Антитело против EL [нМ]
1/45
ФИГ. 1А
1/45
ФИГ. 1А
1000
Антитело против EL [нМ]
1000
Антитело против EL [нМ]
1/45
ФИГ. 1А
1/45
ФИГ. 1А
1000
Антитело против EL [нМ]
1000
Антитело против EL [нМ]
2/45
ФИГ. 1D
2/45
ФИГ. 1D
1000
Антитело против EL [нМ]
1000
Антитело против EL [нМ]
3/45
ФИГ. 1G
3/45
ФИГ. 1G
4/45
ФИГ. и
120
4/45
ФИГ. и
120
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
4/45
ФИГ. и
120
4/45
ФИГ. и
120
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
4/45
ФИГ. и
120
4/45
ФИГ. и
120
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
4/45
ФИГ. и
120
4/45
ФИГ. и
120
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
4/45
ФИГ. и
120
4/45
ФИГ. и
120
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
5/45
ФИГ. 2В
120
5/45
ФИГ. 2В
120
5/45
ФИГ. 2В
120
5/45
ФИГ. 2В
120
5/45
ФИГ. 2В
120
5/45
ФИГ. 2В
120
6/45
ФИГ. 2Е
120
6/45
ФИГ. 2Е
120
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
6/45
ФИГ. 2Е
120
6/45
ФИГ. 2Е
120
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
7/45
ФИГ. 2Н
7/45
ФИГ. 2Н
Антитело против EL [нМ]
Антитело против EL [нМ]
8/45
ФИГ. 2К
8/45
ФИГ. 2К
8/45
ФИГ. 2К
8/45
ФИГ. 2К
8/45
ФИГ. 2К
8/45
ФИГ. 2К
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
9/45
ФИГ. зв
10/45
ФИГ. ЗЕ
10/45
ФИГ. ЗЕ
1000
Антитело против EL [нг/мл]
1000
Антитело против EL [нг/мл]
10/45
ФИГ. ЗЕ
10/45
ФИГ. ЗЕ
1000
Антитело против EL [нг/мл]
1000
Антитело против EL [нг/мл]
10/45
ФИГ. ЗЕ
10/45
ФИГ. ЗЕ
1000
Антитело против EL [нг/мл]
1000
Антитело против EL [нг/мл]
10/45
ФИГ. ЗЕ
10/45
ФИГ. ЗЕ
1000
Антитело против EL [нг/мл]
1000
Антитело против EL [нг/мл]
10/45
ФИГ. ЗЕ
10/45
ФИГ. ЗЕ
1000
Антитело против EL [нг/мл]
1000
Антитело против EL [нг/мл]
11/45
ФИГ. зн
11/45
ФИГ. зн
1000
Антитело против EL [нг/мл]
1000
Антитело против EL [нг/мл]
11/45
ФИГ. зн
11/45
ФИГ. зн
1000
Антитело против EL [нг/мл]
1000
Антитело против EL [нг/мл]
12/45
ФИГ. зк
12/45
ФИГ. зк
CDR3
CDR3
12/45
ФИГ. зк
12/45
ФИГ. зк
CDR3
CDR3
12/45
ФИГ. зк
12/45
ФИГ. зк
CDR3
CDR3
ФИГ. 4В 13/45
ФИГ. 4В 13/45
CDR3
CDR3
14/45
ФИГ. 4Е
Тяжелая цепь БЗАП
14/45
ФИГ. 4Е
Тяжелая цепь БЗАП
CDR3
CDR3
15/45
ФИГ. 4Н
Тяжелая цепь 1бвз
15/45
ФИГ. 4Н
Тяжелая цепь 1бвз
CDR3
CDR3
16/45
ФИГ. 4К
Тяжелая цепь ХЭЕ7
16/45
ФИГ. 4К
Тяжелая цепь ХЭЕ7
17/45
17/45
18/45
18/45
18/45
18/45
18/45
18/45
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
19/45
ФИГ. 7В
20/45
ФИГ. 7D
20/45
ФИГ. 7D
20/45
ФИГ. 7D
20/45
ФИГ. 7D
20/45
ФИГ. 7D
20/45
ФИГ. 7D
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
21/45
ФИГ. 7F
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
22/45
ФИГ. 7Н
23/45
ФИГ. 7J
23/45
ФИГ. 7J
23/45
ФИГ. 7J
23/45
ФИГ. 7J
23/45
ФИГ. 7J
23/45
ФИГ. 7J
23/45
ФИГ. 7J
23/45
ФИГ. 7J
24/45
ФИГ. 7L
24/45
ФИГ. 7L
24/45
ФИГ. 7L
24/45
ФИГ. 7L
24/45
ФИГ. 7L
24/45
ФИГ. 7L
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
25/45
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
26/45
ФИГ. 9А
Тяжелая цепь ^SSM
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
ФИГ. 9С
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
h53All
28/45
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
29/45
ФИГ. 12А
Тяжелая цепь
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
30/45
31/45
ФИГ. 15А
Тяжелая цепь ыбвз-si
31/45
ФИГ. 15А
Тяжелая цепь ыбвз-si
CDR3
CDR3
31/45
ФИГ. 15А
Тяжелая цепь ыбвз-si
31/45
ФИГ. 15А
Тяжелая цепь ыбвз-si
CDR3
CDR3
31/45
ФИГ. 15А
Тяжелая цепь ыбвз-si
31/45
ФИГ. 15А
Тяжелая цепь ыбвз-si
CDR3
CDR3
32/45
ФИГ. 15D
Тяжелая цепь мбвз-54
32/45
ФИГ. 15D
Тяжелая цепь мбвз-54
CDR3
CDR3
32/45
ФИГ. 15D
Тяжелая цепь мбвз-54
32/45
ФИГ. 15D
Тяжелая цепь мбвз-54
CDR3
CDR3
32/45
ФИГ. 15D
Тяжелая цепь мбвз-54
32/45
ФИГ. 15D
Тяжелая цепь мбвз-54
CDR3
CDR3
33/45
ФИГ. 15G
Тяжелая цепь ьхевз
33/45
ФИГ. 15G
Тяжелая цепь ьхевз
CDR3
CDR3
34/45
ФИГ. 15J
Тяжелая цепь ыевз-п
34/45
ФИГ. 15J
Тяжелая цепь ыевз-п
CDR3
CDR3
34/45
ФИГ. 15J
Тяжелая цепь ыевз-п
34/45
ФИГ. 15J
Тяжелая цепь ыевз-п
CDR3
CDR3
34/45
ФИГ. 15J
Тяжелая цепь ыевз-п
34/45
ФИГ. 15J
Тяжелая цепь ыевз-п
CDR3
CDR3
35/45
ФИГ. 16В
Тяжелая цепь
35/45
ФИГ. 16В
Тяжелая цепь
35/45
ФИГ. 16В
Тяжелая цепь
35/45
ФИГ. 16В
Тяжелая цепь
35/45
ФИГ. 16В
Тяжелая цепь
35/45
ФИГ. 16В
Тяжелая цепь
36/45
ФИГ. 16Е
Тяжелая цепь h55A1-ss
36/45
ФИГ. 16Е
Тяжелая цепь h55A1-ss
CDR3
CDR3
36/45
ФИГ. 16Е
Тяжелая цепь h55A1-ss
36/45
ФИГ. 16Е
Тяжелая цепь h55A1-ss
CDR3
CDR3
36/45
ФИГ. 16Е
Тяжелая цепь h55A1-ss
36/45
ФИГ. 16Е
Тяжелая цепь h55A1-ss
CDR3
CDR3
37/45
ФИГ. 16Н
Тяжелая цепь hssAi-Fi
37/45
ФИГ. 16Н
Тяжелая цепь hssAi-Fi
CDR3
CDR3
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
CDR3
CDR3
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
CDR3
CDR3
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
CDR3
CDR3
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
CDR3
CDR3
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
38/45
ФИГ. 16К
Тяжелая цепь ььът-тй
CDR3
CDR3
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
CDR3
CDR3
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
CDR3
CDR3
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
CDR3
CDR3
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
CDR3
CDR3
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
39/45
ФИГ. 17А
Тяжелая цепь ЬБЗАП-З:
CDR3
CDR3
40/45
ФИГ. 17D
Тяжелая цепь ЬБЗАИ^Л
40/45
ФИГ. 17D
Тяжелая цепь ЬБЗАИ^Л
CDR3
CDR3
40/45
ФИГ. 17D
Тяжелая цепь ЬБЗАИ^Л
40/45
ФИГ. 17D
Тяжелая цепь ЬБЗАИ^Л
CDR3
CDR3
40/45
ФИГ. 17D
Тяжелая цепь ЬБЗАИ^Л
40/45
ФИГ. 17D
Тяжелая цепь ЬБЗАИ^Л
CDR3
CDR3
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
CDR3
CDR3
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
CDR3
CDR3
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
CDR3
CDR3
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
CDR3
CDR3
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
41/45
ФИГ. 18С
Тяжелая цепь ьгзнв-эз
CDR3
CDR3
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
CDR3
CDR3
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
CDR3
CDR3
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
CDR3
CDR3
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
CDR3
CDR3
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
ФИГ. 19С
Тяжелая цепь ызвз-зз
CDR3
CDR3
43/45
ФИГ. 20В
Тяжелая цепь мгвю-зг
43/45
ФИГ. 20В
Тяжелая цепь мгвю-зг
CDR3
CDR3
43/45
ФИГ. 20В
Тяжелая цепь мгвю-зг
43/45
ФИГ. 20В
Тяжелая цепь мгвю-зг
CDR3
CDR3
43/45
ФИГ. 20В
Тяжелая цепь мгвю-зг
43/45
ФИГ. 20В
Тяжелая цепь мгвю-зг
CDR3
CDR3
44/45
ФИГ. 21А
Тяжелая цепь msFe-si
44/45
ФИГ. 21А
Тяжелая цепь msFe-si
CDR3
CDR3
44/45
ФИГ. 21А
Тяжелая цепь msFe-si
44/45
ФИГ. 21А
Тяжелая цепь msFe-si
CDR3
CDR3
44/45
ФИГ. 21А
Тяжелая цепь msFe-si
44/45
ФИГ. 21А
Тяжелая цепь msFe-si
CDR3
CDR3
45/45
ФИГ. 21D
Тяжелая цепь ъш
45/45
ФИГ. 21D
Тяжелая цепь ъш
45/45
ФИГ. 21D
Тяжелая цепь ъш
45/45
ФИГ. 21D
Тяжелая цепь ъш
45/45
ФИГ. 21D
Тяжелая цепь ъш
45/45
ФИГ. 21D
Тяжелая цепь ъш