[RU]

Перфорированный графен и другие перфорированные двумерные материалы могут использоваться в мембранах гемодиализа и мембранах фильтрации крови для селективного удаления компонентов из крови in vivo и ex vivo. Мембраны подходят для использования в методах гемодиализа и гемофильтрации для обеспечения улучшенного лечения пациентов. Системы гемодиализа могут включать мембрану гемодиализа, образованную из перфорированного графена или другого перфорированного двумерного материала, нанесенного на носитель с пористой структурой. Системы гемофильтрации могут включать одну или более и предпочтительно две или более мембраны фильтрации крови, образованные из перфорированного графена или другого перфорированного двумерного материала, нанесенного на носитель с пористой структурой. Способы проведения гемодиализа могут включать воздействие на кровь пациента мембраной гемодиализа, образованной из перфорированного двумерного материала. Методы диализа ex vivo могут осуществляться аналогичным образом. Способы фильтрации крови могут включать прохождение крови через одну или более фильтрующую мембрану или через множество последовательных фильтрующих мембран.

(57) Реферат / Формула:

Перфорированный графен и другие перфорированные двумерные материалы могут использоваться в мембранах гемодиализа и мембранах фильтрации крови для селективного удаления компонентов из крови in vivo и ex vivo. Мембраны подходят для использования в методах гемодиализа и гемофильтрации для обеспечения улучшенного лечения пациентов. Системы гемодиализа могут включать мембрану гемодиализа, образованную из перфорированного графена или другого перфорированного двумерного материала, нанесенного на носитель с пористой структурой. Системы гемофильтрации могут включать одну или более и предпочтительно две или более мембраны фильтрации крови, образованные из перфорированного графена или другого перфорированного двумерного материала, нанесенного на носитель с пористой структурой. Способы проведения гемодиализа могут включать воздействие на кровь пациента мембраной гемодиализа, образованной из перфорированного двумерного материала. Методы диализа ex vivo могут осуществляться аналогичным образом. Способы фильтрации крови могут включать прохождение крови через одну или более фильтрующую мембрану или через множество последовательных фильтрующих мембран.

---

Евразийское (21) 201790508 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.08.31
(22) Дата подачи заявки 2015.09.02
(51) Int. Cl. B01D 71/02 (2006.01)
(54) МЕМБРАНЫ ГЕМОДИАЛИЗА И ГЕМОФИЛЬТРАЦИИ НА ОСНОВЕ ДВУМЕРНОГО МЕМБРАННОГО МАТЕРИАЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 62/044,877
(32) 2014.09.02
(33) US
(86) PCT/US2015/048205
(87) WO 2016/036888 2016.03.10
(71) Заявитель:
ЛОКХИД МАРТИН КОРПОРЕЙШН
(US)
(72) Изобретатель:
Стетсон Джон Б., мл., Саймон Сара, Светт Джейкоб Л. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Перфорированный графен и другие перфорированные двумерные материалы могут использоваться в мембранах гемодиализа и мембранах фильтрации крови для селективного удаления компонентов из крови in vivo и ex vivo. Мембраны подходят для использования в методах гемодиализа и гемофильтрации для обеспечения улучшенного лечения пациентов. Системы гемодиализа могут включать мембрану гемодиализа, образованную из перфорированного графена или другого перфорированного двумерного материала, нанесенного на носитель с пористой структурой. Системы гемофильтрации могут включать одну или более и предпочтительно две или более мембраны фильтрации крови, образованные из перфорированного графена или другого перфорированного двумерного материала, нанесенного на носитель с пористой структурой. Способы проведения гемодиализа могут включать воздействие на кровь па- I циента мембраной гемодиализа, образованной из перфорированного двумерного материала. Методы диализа ex vivo могут осуществляться аналогичным образом. Способы фильтрации крови могут включать прохождение крови через одну или более фильтрующую мембрану или через множество последовательных фильтрующих мембран.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-541766ЕА/071
МЕМБРАНЫ ГЕМОДИАЛИЗА И ГЕМОФИЛЬТРАЦИИ НА ОСНОВЕ ДВУМЕРНОГО МЕМБРАННОГО МАТЕРИАЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 62/044877 от 2 сентября 2014 года, которая включена в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки.
СВЕДЕНИЯ ОБ ИССЛЕДОВАНИЯХ ИЛИ РАЗРАБОТКАХ, ФИНАНСИРУЕМЫХ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА
[0002] Не применимо.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0003] Настоящее изобретение в целом относится к использованию наноматериалов в медицине и, в частности, к мембранам гемодиализа и гемофильтрации, основанным на материалах на основе графена и других двумерных материалах. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Гемодиализ является одной из наиболее распространенных лечебных процедур, предоставляемых сегодня в медицинских учреждениях, и рынок таких лечебных процедур продолжает расти. Глобальный рынок диализа в 2 013 году оценивался в 61,60 млрд. долл., и ожидается, что в течение следующих пяти лет совокупный среднегодовой прирост (CAGR) составит 6,2% при увеличении числа пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) и с растущей распространенностью диабета и гипертонии во всем мире. Кроме того, рост числа диализных центров в развитых и развивающихся рыночных экономиках, увеличение частных инвестиций и венчурное финансирование для поддержки разработки новых продуктов вносят свой вклад в рост мирового рынка. Сокращение страховых выплат диализным центрам, высокие затраты на лечение и низкая осведомленность о почечных заболеваниях и способах их лечения являются факторами, которые продолжают сдерживать рост рынка.
[0005] Гемофильтрация обычно применяется у пациентов с острой почечной недостаточностью. При гемофильтрации воду и
относительно низкомолекулярные компоненты (до 20-30 кДа) удаляют с помощью конвекции через мембрану гемофильтрации. У пациента замещают воду и электролиты. Гемофильтрация может сочетаться с гемодиализом.
[0006] На фиг.1 показана иллюстративная схема традиционной системы и способа гемодиализа. В показанной системе кровь от пациента подается по соответствующему каналу (11) под действием насоса (3) в диализаторный модуль (5), который содержит соответствующий фильтр (2), обычно половолоконный фильтр, для селективного удаления токсичных соединений из крови. Свежий диализат направляется с помощью насоса (7) в диализатор по соответствующему каналу (14), и использованный диализат выходит из диализаторного модуля по соответствующему каналу (12) . При необходимости предусмотрены резервуар (22) исходного диализата и резервуар (21) отходов. Очищенная кровь возвращается к пациенту по соответствующему каналу (13) через детектор и улавливатель (9) воздуха. Давление входящего потока в диализатор, венозное давление и артериальное давление контролируются (соответственно 4, б и 8). Физраствор (16) и гепарин (17) из источника подаются по каналу (15) физраствора по мере необходимости через клапаны или соответствующие устройства (18 и 19) дозирования жидкости для предотвращения коагуляции крови. На фиг.2 показана увеличенная принципиальная схема традиционной мембраны (30) гемодиализа, имеющей поры (32) выбранной величины для обеспечения прохождения ионов (33), небольших молекул (34) и предотвращения прохождения более крупных макромолекул (35) . Толщина (t) традиционной мембраны находится в пределах 50 мкм. Существующие в настоящее время решения, или диализаторы, представляют собой устройства (30) с половолоконной мембраной в жесткой пластмассовой оболочке. Кровь пропускается через просвет волокна, и диализат пропускается через диализатор снаружи волокон. Волокна традиционно изготавливают из пористых материалов, таких как триацетат целлюлозы, полисульфон, простой полиэфирсульфон, полиметилметакрилат, сплав сложнополиэфирного полимера, сополимер этилена и винилового спирта или полиакрилонитрил. Волокна имеют микропористую структуру, которая
позволяет небольшим молекулам диффундировать из крови в диализат. Скорость диффузии может быть выражена через клиренс молекул диализатором. Клиренс различных молекул может происходить с различной скоростью при различных скоростях потока крови и диализата. Большое разнообразие конфигураций диализаторов позволяет врачам надлежащим образом регулировать процедуру гемодиализа для удовлетворения потребностей пациента. Существует целая система, построенная вокруг этой технологии фильтрации, для обеспечения современного стандарта лечения пациентов. Однако ее эффективность ограничена проницаемостью, селективностью и грубостью мембраны диализатора.
[0007] С учетом вышеизложенного, улучшенные мембраны гемодиализа и мембраны гемофильтрации и способы могли бы принести значительную пользу в данной области техники. В частности, особенно предпочтительными были бы мембраны гемодиализа и мембраны гемофильтрации, имеющие повышенную проницаемость и селективность. Настоящее изобретение удовлетворяет вышеизложенным требованиям, а также обеспечивает соответствующие преимущества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Настоящее изобретение описывает мембраны, содержащие перфорированный двумерный материал, находящийся на носителе с пористой структурой, для использования при диализе и фильтрации крови. Такие двумерные материалы селективно перфорированы, чтобы обеспечить селективное удаление одного или более компонентов из крови. Двумерные материалы включают, например, материалы на основе графена.
[0009] В одном аспекте изобретение описывает мембраны и системы гемодиализа, в которых перфорированный материал на основе графена и другие перфорированные двумерные материалы используются как замена полимерных мембран в традиционных системах гемодиализа. Перфорированный двумерный материал, такой как материал на основе графена и графен, могут иметь размер пор, аналогичный величине пор, применяемых в традиционных мембранах, одновременно обеспечивая гораздо большую проницаемость благодаря тонкости графена. Кроме того, поры или перфорации в двумерном
материале, таком как материал на основе графена, могут быть подобраны по размеру, могут быть функционализированы или могут регулироваться иным образом, чтобы подобрать селективность процесса гемодиализного разделения.
[0010] Настоящее изобретение также описывает способы гемодиализа, в которых кровь подается к мембране гемодиализа, выполненной из перфорированного двумерного материала, такого как материал на основе графена, и по меньшей мере один компонент удаляется из крови после контакта с перфорированным графеном. В варианте осуществления по меньшей мере одним удаляемым компонентом является мочевина, измерение степени удаления которой может использоваться для оценки эффективности данного способа гемодиализа для удаления низкомолекулярных токсичных соединений, например, низкомолекулярных токсичных соединений, способствующих заболеванию. В варианте осуществления по меньшей мере один нежелательный компонент удаляется, такой как низкомолекулярные токсичные соединения или низкомолекулярный (например, менее примерно 35 кДа) белок, который способствует уремии или другому заболеванию, без удаления альбумина в концентрациях, опасных для данного пациента. В варианте осуществления по меньшей мере мочевину удаляют без удаления альбумина в опасных концентрациях.
[ООН] В вышеизложенном признаки настоящего изобретения описаны в достаточно общей форме, чтобы было легче понять представленное ниже подробное описание изобретения. Ниже будут описаны дополнительные признаки и преимущества изобретения. Эти и другие преимущества и признаки станут более очевидными из следующего ниже описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0012] Для более полного понимания настоящего изобретения и его преимуществ обратимся к следующему ниже описанию, рассматриваемому вместе с сопровождающими чертежами, иллюстрирующими конкретные варианты осуществления изобретения, где:
[0013] на фиг.1 показана иллюстративная схема традиционной системы и способа гемодиализа;
[0014] на фиг.2 показана увеличенная схема традиционной мембраны гемодиализа. На данной схеме проиллюстрирована мембрана диализа, имеющая поры выбранной величины (с диаметром, например, примерно 2,4 нм), которые пропускают ионы, такие как Na+, небольшие молекулы, такие как мочевина, но не пропускают глобулярные макромолекулы, такие как сывороточный альбумин. Традиционные мембраны гемодиализа имеют толщину (t) в пределах 5 0 мкм.
[0015] На фиг.3 показано иллюстративное изображение, полученное в сканирующем электронном микроскопе (SEM), перфорированного однослойного материала на основе графена на поликарбонатном носителе с трековым травлением;
[0016] На фиг.4А-Е показаны изображения однослойного графена (номинальной толщины примерно 0,3 мм) и пор в нем. На фиг.4А представлено изображение, полученное с помощью сканирующего трансмиссионного электронного микроскопа (STEM), однослойного графена с порами примерно 1 нм. На фиг.4В представлена микрофотография материала на основе CDV графена с порами величиной от примерно 0,5 нм до 1 нм. На фиг.4С представлена микрофотография материала на основе CDV графена с порами величиной от примерно 2,5 нм до 7 нм. На фиг.4Б представлена микрофотография материала на основе CDV графена со средней величиной размера пор 6,3 нм, в котором примерно 4% открыто при примерно 1x1011 пор/см2. Перфорации образованы в CDV графене фиг.4А-Б при использовании облучения ионным лучом. На фиг.4Е представлена микрофотография материала на основе CDV графена, в котором поры созданы с помощью сверления сфокусированным ионным лучом (FIB), и в котором средний размер пор составляет 20 нм.
[0017] На фиг.5 показана иллюстративная система гемодиализа, содержащая мембрану (55) на основе графена и двухкамерную емкость (51) с перекрестным током. На данной фигуре также проиллюстрирована необязательная конфигурация гемодиализа с многократным прохождением, реализованная с помощью необязательного канала (65), в котором использованный диализат
смешивается со свежим диализатом для снижения расхода воды.
[0018] На фиг.б представлена иллюстративная конфигурация фильтрации крови, включающая две или более (показано б) мембран на основе графена (71A-71F), каждая из которых имеет поры разной величины, например, средняя величина пор увеличивается от 71А до 71F. Пропускание крови через конфигурацию фильтра приводит к образованию двух или более потоков (показано б, 72A-72F), содержащих отделенные по размеру компоненты в зависимости от величины пор фильтров. Например, если средняя величина пор увеличивается от 71А до 71F, потоки 72A-72F будут содержать компоненты уменьшающегося размера.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0019] Настоящее изобретение относится к мембранам, содержащим перфорированный двумерный материал, находящийся на носителе с пористой структурой, для использования при диализе и фильтрации крови. Такие двумерные материалы селективно перфорируют, чтобы обеспечить селективное удаление одного или более компонентов из крови. В конкретных вариантах осуществления такие двумерные материалы селективно перфорированы, чтобы обеспечить селективное удаление одного или более выбранных нежелательных компонентов из крови при сохранении одного или более выбранных желательных компонентов в крови.
[0020] Настоящее изобретение относится, в частности, к мембранам гемодиализа и к системам гемодиализа, содержащим селективно перфорированный графен или другой селективно перфорированный двумерный материал. Настоящее изобретение также относится, в частности, к способам осуществления процедуры гемодиализа с использованием системы гемодиализа, содержащей такой перфорированный графен или другой такой перфорированный двумерный материал. Приведенные здесь способы включают конфигурации гемодиализа с перекрестным током. Приведенные здесь способы включают способы с однократным прохождением, в которых использованный диализат не рециркулируют, и системы с многократным прохождением, в которых использованный диализат смешивают со свежим диализатом и используют повторно.
[0021] Настоящее изобретение относится, в частности, к
мембранам фильтрации крови и к системам фильтрации крови, содержащим селективно перфорированный графен или другой селективно перфорированный двумерный материал. Настоящее изобретение также относится, в частности, к способам осуществления процедуры гемодиализа с использованием системы гемодиализа, содержащей такой перфорированный графен или другой такой перфорированный двумерный материал.
[0022] Графен представляет широкий интерес для ряда
практических применений благодаря его благоприятным механическим
и электронным свойствам. Графен представляет собой тонкий
атомарный слой углерода (или несколько слоев углерода), в
котором атомы углерода находятся в виде близко расположенных
атомов в регулярных положениях решетки. Регулярные положения
решетки могут иметь множество присущих им дефектов, которые
могут присутствовать изначально или могут специально вводиться в
базальную плоскость графена. Такие дефекты также будут
эквивалентно называться здесь "отверстиями", "перфорациями" или
"дырами". Термин "перфорированный графен" будет использоваться
здесь для обозначения графенового листа с дефектами в его
базальной плоскости, независимо от того, присутствовали ли эти
дефекты изначально или были созданы специально. Без учета таких
отверстий графен и другие двумерные материалы (например, оксид
графена и тому подобное) могут представлять непроницаемый слой
для многих веществ. Таким образом, в случае надлежащего выбора
размера, отверстия в непроницаемом слое могут использоваться для
удерживания частиц, которые крупнее эффективного размера пор. В
связи с этим, был разработан ряд способов для создания множества
перфораций в графене и других двумерных материалах, где
перфорации имеют желаемый размер, число и химический состав по
периметру перфораций. Химическая модификация отверстий может
позволить частицам, имеющим определенные химические
характеристики, преимущественно удерживаться или также отталкиваться.
[0023] Двумерные материалы являются, главным образом, атомарно тонкими материалами, от однослойной субнанометровой толщины до нескольких нанометров, и обычно имеют большую площадь
поверхности. Двумерные материалы включают галогениды металла (например, дигалогениды переходных металлов), оксиды переходных металлов, гексагональный нитрид бора, графен, силицен и германен (см.: Xu et al. (2013) "Graphene-like Two-Dimensional Materials", Chemical Reviews 113:37 66-37 98). Графен представляет собой форму углерода, в которой атомы углерода находятся внутри единственного атомарного тонкого листа или нескольких слоистых листов (например, около 2 0 или менее) из конденсированных шестичленных колец, образующих расширенную зр2-гибридизированную плоскую решетку углерода. В своих различных формах графен представляет широкий интерес для использования в ряде практических применений, главным образом благодаря своему благоприятному сочетанию высоких значений электропроводности и теплопроводности, хорошей плоскостной механической прочности и уникальных оптических и электронных свойств. Другие двумерные материалы, имеющие толщину несколько нанометров или менее и расширенную плоскую решетку, также представляют интерес для различных применений. В варианте осуществления двумерный материал имеет толщину от 0,3 нм до 1,2 нм. В других вариантах осуществления двумерный материал имеет толщину от 0,3 нм до 3 нм.
[0024] В разных вариантах осуществления двумерный материал содержит лист материала на основе графена. В варианте осуществления лист материала на основе графена представляет собой лист одно- или многослойного графена или лист, содержащий множество взаимосвязанных одно- или многослойных графеновых доменов. В вариантах осуществления многослойные графеновые домены имеют от 2 до 5 слоев или от 2 до 10 слоев. В варианте осуществления слой, содержащий лист материала на основе графена, также содержит неграфеновый материал на основе углерода, находящийся на поверхности листа материала на основе графена. В варианте осуществления количество неграфенового материала на основе углерода меньше, чем количество графена. В вариантах осуществления количество графена в материале на основе графена составляет от 60% до 95% или от 75% до 100%.
[0025] Считается, что способ, используемый для образования
графена или материала на основе графена в описанных здесь вариантах осуществления, не имеет особых ограничений. Например, в некоторых вариантах осуществления может использоваться CVD графен или материал на основе графена. В разных вариантах осуществления CVD графен или материал на основе графена может быть отделен от субстрата для его выращивания (например, Си) и перенесен на полимерную основу. В некоторых вариантах осуществления субстрат для выращивания может быть гофрирован перед или после процесса осаждения графена для получения графена или материала на основе графена с высокой удельной поверхностью. В некоторых вариантах осуществления субстрат для выращивания может быть сформирован в виде цилиндра для образования рукава из графена или материала на основе графена, тем самым уменьшая количество швов, которые должны быть герметизированы для образования замкнутой области.
[0026] Авторы настоящего изобретения установили, что многие
способы, используемые для введения перфораций в материал на
основе графена и другие двумерные материалы, создают перфорации,
имеющие размеры пор, аналогичные присутствующим в традиционных
мембранах гемодиализа. Таким образом, они могут использоваться
для отделения загрязнителей, имеющих сравнимый размер с
загрязнителями, отделяемыми традиционными мембранами
гемодиализа. Однако, поскольку однослойный или даже многослойный графен намного тоньше, чем традиционные мембраны гемодиализа, может быть достигнута гораздо большая скорость переноса, как выражено следующей формулой.
Q = СОТОЕ загтлнзвнтБля (ыл/с)
К = провнцатость мздбраЕы/площздь пор
Д- площадь мембраны (ы2)
R = порестость
АР = трявЕЫЕмбраЕЕое давление (Па) АС = тряЕЕЫЕмбраЕЕан ковщетрацнн
растиоренЕого вещества t = толщина ые^ораны
Таким образом, очень тонкие графеновые мембраны позволяют достичь намного большей скорости транспорта, которая может быть в 1000 раз больше, чем в традиционных мембранах гемодиализа. В варианте осуществления графеновые мембраны могут использоваться в качестве замены традиционных мембран гемодиализа.
[0027] В дополнение к повышенной скорости транспорта селективность размера может с успехом обеспечить снижение коллатеральных потерь метаболитов во время диализа. Кроме того, гладкость графеновой мембраны может позволить использовать более низкую антикоагулянтную нагрузку во время процедуры диализа, и может быть достигнута меньшая частота коагуляции крови. Наконец, как следует из вышеизложенного, могут быть реализованы системы гемодиализа с меньшим размером занимаемой площади и более низким энергопотреблением. В конечном счете это может привести к сокращению времени проведения процедуры для пациента. Любой из этих факторов может повысить рентабельность центров гемодиализа.
[0028] Аналогичным образом, считается, что методы создания перфораций в графене или материале на основе графена также не имеют особых ограничений, кроме выбора для получения перфораций в пределах требуемого диапазона размеров. Как описано в данном документе, размеры перфораций выбирают для обеспечения желаемой селективной проницаемости частиц (атома, молекулы, белка, вируса, клетки и т.д.) для конкретного применения. Селективная проницаемость относится к склонности пористого материала или перфорированного двумерного материала к обеспечению более легкого или быстрого прохождения (или транспорта) одного или более видов частиц, чем для других видов частиц. Селективная проницаемость позволяет разделять частицы, которые имеют разные скорости прохождения или транспорта. В двумерных материалах селективная проницаемость коррелирует с величиной или размером (например, диаметром) отверстий и относительным эффективным размером частиц. Селективная проницаемость перфораций в двумерных материалах, таких как материалы на основе графена, также может зависеть от функционализации перфораций (если имеется) и определенных частиц, которые должны быть отделены. Разделение двух или более частиц в смеси включает изменение отношения (отношений) (массового или молярного отношения) двух или более частиц в смеси после прохождения смеси через перфорированный двумерный материал.
[0029] Материалы на основе графена включают, без ограничения, однослойный графен, многослойный графен или
взаимосвязанные однослойные или многослойные графеновые домены и их сочетания. В варианте осуществления материалы на основе графена также включают материалы, которые были сформированы с помощью наложения друг на друга однослойных или многослойных графеновых листов. В вариантах осуществления многослойный графен содержит от 2 до 20 слоев, от 2 до 10 слоев или от 2 до 5 слоев. В вариантах осуществления графен является преобладающим материалом в материале на основе графена. Например, материал на основе графена содержит по меньшей мере 30% графена, или по меньшей мере 4 0% графена, или по меньшей мере 50% графена, или по меньшей мере 60% графена, или по меньшей мере 7 0% графена, или по меньшей мере 8 0% графена, или по меньшей мере 90% графена, или по меньшей мере 95% графена. В вариантах осуществления материал на основе графена содержит графен в диапазоне от 30% до 95%, от 40% до 80%, от 50% до 70%, от 60% до 95% или от 75% до 100%.
[0030] Используемый в настоящем документе термин "домен" относится к области материала, где атомы равномерно упорядочены в кристаллической решетке. Домен является однородным в пределах своих границ, но отличается от соседней области. Например, монокристаллический материал имеет один домен упорядоченных атомов. В варианте осуществления, по меньшей мере, некоторые из графеновых доменов являются нанокристаллами, имеющими размер домена от 1 нм до 100 нм или от 10 нм до 100 нм. В варианте осуществления, по меньшей мере, некоторые из графеновых доменов имеют размер домена от 100 нм до 1 мкм, или от 2 00 нм до 8 00 нм, или от 300 нм до 500 нм. "Границы зерна", образованные кристаллографическими дефектами на краях каждого домена, различаются между соседними кристаллическими решетками. В некоторых вариантах осуществления первая кристаллическая решетка может быть повернута относительно второй кристаллической решетки вращением вокруг оси, перпендикулярной плоскости листа, благодаря чему две решетки различаются по "ориентации кристаллической решетки".
[0031] В варианте осуществления лист материала на основе графена включает лист однослойного или многослойного графена или
их сочетание. В варианте осуществления лист материала на основе графена является листом однослойного или многослойного графена или их сочетанием. В другом варианте осуществления лист материала на основе графена является листом, содержащим множество взаимосвязанных однослойных или многослойных графеновых доменов. В варианте осуществления взаимосвязанные домены являются ковалентно связанными друг с другом с образованием листа. Когда домены в листе отличаются ориентацией кристаллической решетки, - лист является поликристаллическим.
[0032] В варианте осуществления толщина листа материала на основе графена составляет от 0,34 нм до 10 нм, от 0,34 нм до 5 нм, или от 0,34 нм до 3 нм. В варианте осуществления лист материала на основе графена включает естественные дефекты. Естественные дефекты являются дефектами, которые возникают в результате получения материала на основе графена, в отличие от перфораций, которые селективно внедряют в лист материала на основе графена или лист графена. Такие естественные дефекты включают, без ограничения, аномалии решетки, поры, разрывы, трещины или складки. Аномалии решетки могут включать, без ограничения, углеродные кольца, отличные от б членных (например, 5, 7 или 9-членные кольца), пустые узлы, междоузельные дефекты (в том числе включение неуглеродных атомов в решетку) и границы зерен.
[0033] В варианте осуществления слой, содержащий лист материала на основе графена, также содержит неграфеновый материал на основе углерода, находящийся на поверхности листа материала на основе графена. В одном варианте осуществления неграфеновый материал на основе углерода не имеет дальнего порядка и может классифицироваться как аморфный. В вариантах осуществления, неграфеновый материал на основе углерода также содержит элементы, отличные от углерода, и/или углеводороды. Неуглеродные элементы, которые могут быть включены в неграфеновый углерод, включают, без ограничения, водород, кислород, кремний, медь и железо. В вариантах осуществления неграфеновый материал на основе углерода содержит углеводороды. В вариантах осуществления углерод является преобладающим
материалом в неграфеновом материале на основе углерода. Например, неграфеновый материал на основе углерода содержит по меньшей мере 30% углерода, или по меньшей мере 40% углерода, или по меньшей мере 50% углерода, или по меньшей мере 60% углерода, или по меньшей мере 7 0% углерода, или по меньшей мере 8 0% углерода, или по меньшей мере 90% углерода, или по меньшей мере 95% углерода. В вариантах осуществления неграфеновый материал на основе углерода содержит углерод в диапазоне от 30% до 95%, или от 40% до 80%, или от 50% до 70%.
[0034] Такие наноматериалы, в которых поры созданы специально, будут называться в настоящем документе "перфорированный графен", "перфорированный материал на основе графена" или "перфорированные двумерные материалы". Настоящее изобретение также относится, в частности, к перфорированному графену, перфорированному материалу на основе графена и другим перфорированным двумерным материалам, содержащим множество отверстий, размер которых (или диапазон размеров) подходит для конкретного применения замкнутой области. Распределение отверстий по размеру может быть узким, например, ограниченным отклонением размера на 1-10% или 1-20%. В варианте осуществления характерную величину отверстий выбирают для конкретного применения. Для круглых отверстий характерной величиной является диаметр отверстия. В вариантах осуществления, относящихся к некруглым порам, за характерную величину может быть принято наибольшее расстояние по простиранию отверстия, наименьшее расстояние по простиранию отверстия, среднее из наибольшего и наименьшего расстояния по простиранию отверстия, или эквивалентный диаметр, исходя из площади в плоскости поры. В настоящем документе перфорированный материал на основе графена включает материалы, в которых неуглеродные атомы включены по краям пор.
[0035] В разных вариантах осуществления двумерный материал содержит графен, дисульфид молибдена или нитрид бора. В более конкретных вариантах осуществления двумерным материалом может быть графен. Графен в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может включать однослойный графен,
многослойный графен или любое их сочетание. Другие наноматериалы, имеющие протяженную двумерную молекулярную структуру, также могут составлять двумерный материал в различных вариантах осуществления настоящего изобретения. Например, сульфид молибдена является характерным галогенидом, имеющим двумерную молекулярную структуру, а также другие различные галогениды могут входить в состав двумерного материала в вариантах осуществления настоящего изобретения. Выбор подходящего двумерного материала для конкретного применения может определяться рядом факторов, включая химическую и физическую среду, в которой графен или другой двумерный материал должен в конечном счете применяться. Для применения в настоящем изобретении материалы, используемые при изготовлении замкнутой области, предпочтительно являются биосовместимыми или могут быть сделаны биосовместимыми.
[0036] Процесс образования отверстий в графене и других двумерных материалах в настоящем документе будет называться "перфорированием", и такие наноматериалы будет называться в настоящем документе "перфорированными". В графеновом листе междоузельное отверстие образовано каждой кольцевой структурой из шести атомов углерода в листе, и это междоузельное отверстие составляет менее одного нанометра в поперечнике. В частности, полагают, что это междоузельное отверстие составляет примерно 0,3 нм по его наибольшей величине (расстояние от центра до центра между атомами углерода составляет примерно 0,2 8 нм, и отверстие оказывается несколько меньше, чем это расстояние). Перфорирование листов, содержащих двумерные каркасные структуры, обычно относится к образованию отверстий, которые крупнее чем междоузельные отверстия в каркасной структуре.
[0037] Вследствие атомарного уровня тонкости графена и других двухмерных материалов можно достичь высокой пропускной способности жидкости во время процессов разделения и фильтрации, даже с размерами отверстий, которые находятся в пределах 1-200 нм, 1-100 нм, 1-50 нм или 1-2 0 нм.
[0038] Химические способы могут использоваться для создания отверстий в графене и других двумерных материалах. Воздействие
на графен или другой двумерный материал озона или плазмы атмосферного давления (например, кислородно-аргоновой или азотно-аргоновой плазмы) может приводить к перфорированию. Другие способы, такие как бомбардировка ионами, также могут использоваться для удаления вещества из плоской структуры двумерных материалов для образования отверстий. Все такие способы могут использоваться для получения перфорированных двумерных материалов для использования в настоящем изобретении в зависимости от размеров отверстий или диапазона размеров отверстий, желательных для конкретного применения. Термины "дыры", "поры", "отверстия" и "перфорации" используются в настоящем документе взаимозаменяемо.
[0039] В разных вариантах осуществления настоящего изобретения отверстия, созданные в материале на основе графена или другом двумерном материале, могут иметь диапазон размеров от примерно 0,3 нм до примерно 50 нм. В более конкретном варианте осуществления размеры отверстий могут варьировать в диапазоне от 1 нм до 50 нм. В более конкретном варианте осуществления размеры отверстий могут варьировать в диапазоне от 1 нм до 10 нм. В более конкретном варианте осуществления размеры отверстий могут варьировать в диапазоне от 5 нм до 10 нм. В более конкретном варианте осуществления размеры отверстий могут варьировать в диапазоне от 1 нм до 5 нм. В более конкретном варианте осуществления размеры отверстий могут варьировать в диапазоне от примерно 0,5 нм до примерно 2,5 нм. В дополнительном варианте осуществления размеры отверстий составляют от 0,3 нм до 0,5 нм. В еще одном варианте осуществления размеры отверстий составляют от 0,5 нм до 10 нм. В дополнительном варианте осуществления размеры отверстий составляют от 5 нм до 2 0 нм. В еще одном варианте осуществления размеры отверстий составляют от 0,7 нм до 1,2 нм. В дополнительном варианте осуществления размеры отверстий составляют от 10 нм до 50 нм.
[0040] На фиг.3 показано иллюстративное SEM-изображение перфорированного однослойного графена на поликарбонатном носителе с трековым травлением. Такие конфигурации могут использоваться в качестве мембраны гемодиализа в разных
вариантах осуществления настоящего изобретения. В общем, любой носитель с пористой структурой, который является биосовместимым с кровью, может использоваться в качестве носителя для перфорированного графена в различных вариантах осуществления описанных здесь мембран. На фиг.4А показано STEM-изображение с сильным увеличением однослойного графена и находящихся в нем пор. На фиг.4В-4Б показаны микрофотографии однослойного графена с различными диапазонами величины пор (или средней величиной пор) и различной плотностью пор. На фиг.4В представлен материал на основе CDV графена, перфорированный ионным лучом (Хе, ускоряющее напряжение 500В, (60nAs=3,75x1013 ион/см2) , с использованием нейтрализатора), при суспендировании фоновым газом (воздух при 1х10~4 Торр (0,01 Па)) . На фиг.4С представлен материал на основе CVD графена, перфорированный ионным лучом
(Хе, 500В, плотность потока 60nAs (52пА поток в течение 1,14 с), без использования нейтрализатора), при суспендировании фоновым газом (воздух при 1х10~4 Торр (0,01 Па)) . На фиг.4Б представлен материал на основе CDV графена, перфорированный ионным лучом
(высокая плотность потока (2000nAs=l,25x1015 ион/см2) , низкоэнергетические (ускоряющее напряжение 2 0В) ионы Хе) , при суспендировании.
[0041] Способы перфорирования двумерных материалов, включая материалы на основе графена и графен, описаны в области техники и включают, среди прочего, облучение ионами, бомбардировку частицами, процессы травления и сверление сфокусированным ионным лучом. Способы, которые допускают образование пор или перфораций выбранного размера (величины) являются предпочтительными. Поры могут иметь любую подходящую форму и могут быть, по существу, круглыми или удлиненными, например, щелевидной формы. Термины размер и величина поры относятся к самому широкому размеру поры, который зависит от формы поры. Самым широким размером круглой поры является диаметр круглой поры. В предпочтительных вариантах осуществления величина пор в мембранах и фильтрах для диализа находится в диапазоне от примерно 1 нм до примерно 3 0 нм, или от примерно 1 нм до примерно 2 0 нм, или от примерно 1 нм до
примерно 10 нм, или от 1 нм до примерно 7 нм. В более конкретных вариантах осуществления величина пор в рассматриваемых здесь мембранах и фильтрах составляет до 7 нм.
[0042] В варианте осуществления рассматриваемые здесь мембраны можно использовать для фильтрации, в которой применяется высокое усилие сдвига для снижения загрязнения.
[0043] На фиг.4Е проиллюстрированы поры, образованные с помощью сверления сфокусированным ионным лучом, где средняя величина пор составляет 2 0 нм. Малослойный графен (содержащий примерно до 20 слоев графена) также может использоваться в различных вариантах осуществления настоящего изобретения. Примерная величина отверстий в графене может составлять примерно 3 0 нм или менее, 2 0 нм или менее, 10 нм или менее, 7 нм или менее, 5 нм или менее, примерно 2 нм или менее, или примерно 1 нм или менее по размеру.
[0044] В соответствии с изобретением перфорированная графеновая мембрана на подходящем биосовместимом носителе может быть выполнена, например, в двухкамерной емкости с перекрестным током, аналогично современным полимерным мембранам гемодиализа. На фиг.5 показана иллюстративная система гемодиализа, содержащая мембрану на основе графена в двухкамерной емкости с перекрестным током. В данном примере конфигурации (50) двухкамерная емкость (51) с перекрестным током, имеющая первую камеру (52) для потока отводимого раствора (например, диализата) и вторую камеру (53) для потока крови, снабжена селективно перфорированной мембраной (55) материала на основе графена. Показана конфигурация плоской или плоской листовой мембраны. Следует иметь ввиду, что могут применяться альтернативные конфигурации мембраны, такие как конфигурации мембраны со спиральной намоткой. В мембране (55) перфорированный графеновый материал нанесен на биосовместимый пористый полимер. Мембрану соответствующим образом устанавливают и герметизируют внутри емкости (51) с помощью любого общепринятого способа, который обеспечивает соответствующее герметичное уплотнение. Например, мембрана может быть установлена между двумя биосовместимыми соединительными рамами с соответствующими биосовместимыми прокладками. В качестве
альтернативы, мембрана может быть установлена и герметизирована с помощью биосовместимого клея.
[0045] В общем случае, загрязненная кровь, поступающая по каналу 56, перемещается через первую поверхность графеновой мембраны (55), регулируемые транспортные каналы на ее поверхности (номинально толщиной в 1 атом и определяемые поровыми размерами перфораций) дают возможность эффективного удаления из крови значительного потока загрязняющих веществ и позволяют осуществлять их перенос через мембрану на другую сторону камеры (52), где подходящий отводимый раствор (такой как диализат), поступающий по каналу 58, растворяет или увлекает загрязняющие вещества и выводит их для удаления по каналу 59. Очищенная кровь выходит из системы по каналу 57 и, как показано на фиг.1, может быть возвращена пациенту через промежуточную воздушную ловушку. Многослойный перфорированный графеновый материал, а также другие двумерные материалы могут использоваться аналогичным образом. Диализат пропускают через систему, используя насос (60). Кровяной насос (не показан) может использоваться (как показано на фиг.1) для пропускания крови через камеру 53. Давление потока в системе можно контролировать, как показано на фиг.1. Могут быть предусмотрены резервуар (61) для свежего диализата и резервуар (62) для отработанного диализата.
[004 6] В соответствующей конфигурации с многократным прохождением использованный диализат, выходящий по каналу 59, может полностью или частично транспортироваться через канал 65 для смешивания со свежим диализатом для рециркуляции через систему. Рециркуляция диализата снижает объем необходимого диализата. В варианте осуществления в конфигурации с многократным прохождением использованный диализат, как например, диализат, выходящий через канал 59, может быть отфильтрован с использованием описанной в данном документе мембраны, имеющей выбранный размер пор для удаления/уменьшения содержания нежелательных загрязняющих веществ в использованном диализате.
[0047] В области гемодиализа известно, что может быть важно применять диализат с минимальным количеством нежелательных
компонентов. Таким образом, фильтрующие устройства, использующие мембраны данного изобретения, которые содержат селективно перфорированные двумерные материалы, такие как графен, также могут применяться при получении диализата или могут использоваться для предварительной фильтрации диализата перед введением в диализатор.
[0048] Также могут использоваться и альтернативные жидкостные схемы, которые оптимизируют трансформационный транспорт через графеновую мембрану. Другой вариант осуществления с рядом последовательно соединенных фильтровальных камер может частично устранить необходимость в диффузионно-активном отводимом растворе.
[004 9] Независимо от используемой конфигурации мембраны,
как непосредственный результат возросшей эффективности
транспорта, время проведения процедуры для пациента может быть
значительно уменьшено, содержание традиционно вводимых
антикоагулянтов (таких как гепарин) может быть значительно
сокращено из-за нейтральности и гладкости поверхности графена
(сводящих к минимуму взбалтывание и турбулентность, которые
могут инициировать коагуляцию крови), и скорость удаления
вспомогательных метаболитов можно строго контролировать, чтобы
минимизировать обеднение полезными электролитами с одновременным
удалением нежелательных загрязняющих веществ. Использование
мембран данного изобретения дает возможность уменьшения
активации комплемента, которая может приводить к аллергическим
реакциям во время процедуры и также может приводить к острой
интрадиалитической легочной гипертензии, хроническому
слабовыраженному системному воспалению и дисфункции лейкоцитов.
[0050] В некоторых вариантах осуществления графен или другой двумерный материал могут быть функционализированы. В частности, периметр отверстий в графене может быть функционализирован. Подходящие способы функционализации графена должны быть известны специалисту. Кроме того, с учетом преимущества настоящего описания и понимания специалиста в данной области техники, специалист сможет выбрать подходящую функциональность для получения желаемого взаимодействия с
частицей в текучей среде, такой как биологическая жидкость. Например, отверстия в графене могут быть функционализированы таким образом, что они предпочтительно взаимодействуют с белком или классом белков в отличие от других биологических частиц аналогичного размера, что позволяет проводить разделение на основе химических характеристик. В некоторых вариантах осуществления поры предусмотренного двумерного материала функционализируют химическими соединениями, которые положительно заряжены при физиологическом рН (например, несут одну или большее число аминогрупп). В некоторых вариантах осуществления поры предусмотренного двумерного материала функционализируют химическими соединениями, которые отрицательно заряжены при физиологическом рН (например, несут одну или большее число карбоксильных или сульфонатных групп). В некоторых вариантах осуществления поры предусмотренного двумерного материала функционализируют химическими соединениями, которые являются гидрофобными, и в других вариантах осуществления поры предусмотренного двумерного материала функционализируют химическими соединениями, которые являются гидрофильными.
[0051] В некоторых вариантах осуществления графен или
другой двумерный материал могут быть функционализированы
химической частицей таким образом, что функциональные группы
взаимодействуют предпочтительно с конкретным типом биологической
частицы (например, с помощью химического взаимодействия). В тех
или иных вариантах осуществления изобретения графен или другой
двумерный материал может быть функционализирован таким образом,
что он взаимодействует электрически с биологической частицей
(например, путем предпочтительного электростатического
взаимодействия). Селективные взаимодействия, основанные на биологическом распознавании, также возможны.
[0052] Рассматриваемые здесь мембраны включают
перфорированный двумерный материал, нанесенный на пористый носитель. Пористый материал является предпочтительно биосовместимым и в некоторых вариантах осуществления является предпочтительно подходящим для имплантации в организм человека или животного. Пористый носитель может быть полимером, керамикой
или металлом. Подходящие материалы включают, среди прочего, поли(метилметакрилат) (РИМА); сложные полиэфиры, полиамиды, полиимиды, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен (PTFE), поливинилиденфторид (PVDF), поликарбонат, полиэфирэфиркетоновые полимеры, т.е. полимеры РЕЕК(tm) (товарный знак Victrex, Inc., США) и, в частности, полиарилэфирэфиркетон, поливинилхлорид (ПВХ) и их смеси, сополимеры и блок-сополимеры. Кроме того, могут использоваться неполимерные носители, такие как Si, SiN, анодированный оксид алюминия, пористая керамика или спеченные металлические порошки. В определенных вариантах осуществления носитель является биосовместимым полимером. В варианте осуществления полимеры, подходящие для формирования пористого или проницаемого волокнистого слоя, являются биосовместимыми, биоинертными материалами и/или материалами, применяемыми в медицине. В определенных вариантах осуществления носитель является полимером с трековым травлением. В определенных вариантах осуществления носитель является поликарбонатом с трековым травлением.
[0053] В варианте осуществления носитель сам по себе может иметь пористую структуру, в которой поры крупнее, чем в двумерном материале. В варианте осуществления структура носителя является полностью пористой. В варианте осуществления структура носителя является по меньшей мере частично непористой.
[0054] В описанных здесь вариантах осуществления двумерный материал является материалом на основе графена. В описанных здесь вариантах осуществления двумерный материал является графеном.
[0055] В описанных здесь вариантах осуществления по меньшей мере часть отверстий в двумерных материалах мембран являются функционализированными.
[0056] В описанных здесь вариантах осуществления по меньшей мере часть двумерного материала является проводящей, и напряжение может быть приложено, по меньшей мере, к части проводящего двумерного материала. Напряжение может быть напряжением переменного или постоянного тока. Напряжение может подаваться из источника, внешнего по отношению к мембране. В
варианте осуществления рассматриваемая здесь мембрана дополнительно содержит разъемы и провода для подведения напряжения от внешнего источника к двумерному материалу. Приложение электрического заряда к рассматриваемой здесь проводящей мембране может дополнительно способствовать селективному или целевому удалению компонентов из крови, диализата и/или воды. Кроме того, проводящие свойства мембран на основе графена или других двумерных мембран могут обеспечить возможность электризации из внешнего источника. В иллюстративных вариантах осуществления напряжение переменного или постоянного тока может быть приложено к проводящим двумерным материалам замкнутой области. Проводящие свойства материалов на основе графена и графена могут обеспечивать дополнительное пропускание для заряженных молекул. Электризация может происходить постоянно или только часть времени, чтобы повлиять на пропускание. Направленное пропускание заряженных молекул может быть направлено не только через поры (или ограничивать перемещение через поры), но также и к поверхности графена для адсорбции или связывания.
[0057] Рассматриваемые здесь мембраны также могут использоваться для фильтрации крови. В таких применениях кровь пропускают через одну или более, или предпочтительно, две или более последовательно расположенные мембраны для селективного удаления компонентов из крови на основе размера. Для мембраны с определенной величиной пор компоненты, которые существенно меньше, чем поры, будут проходить через поры мембраны, тогда как компоненты существенно большей величины, чем поры, - не будут. Таким образом, фильтрация выбранных компонентов крови может осуществляться путем прохождения крови через одну или более мембран с выбранной величиной пор.
[0058] Приводимая в качестве примера конфигурация фильтрации проиллюстрирована на фиг.б. В данной конфигурации кровь пропускается последовательно через множество мембран, по меньшей мере две из которых имеют разную величину пор или плотность пор. Предпочтительно, по меньшей мере, две из множества мембран имеют разную величину пор. В
проиллюстрированном варианте осуществления представлено шесть мембран (71A-71F). Предпочтительно, каждая из мембран в конфигурации фильтрации имеет разную величину пор. В конкретном варианте осуществления величина размера пор мембран убывает в направлении потока крови. Последовательное прохождение крови через мембраны создает потоки (показаны 72A-72F), которые содержат компоненты крови, отделенные по размеру. Отделенные потоки могут быть по отдельности собраны, по отдельности отведены, или два или более потока могут быть объединены для любого подходящего применения.
[0059] Как отмечалось выше, гемодиализ и гемофильтрация применяются для удаления токсичных веществ, таких как креатинин и мочевина, из крови, обычно для замены или восполнения подобной функции почек. Термин "удаление" используется в настоящем описании для обозначения снижения содержания компонента после диализа или фильтрации. Следует отметить, что термин "удаление" включает снижение содержания токсичных соединений в крови до нетоксичных уровней или до диапазона концентраций, обнаруживаемых у людей, которые имеют нормальную функцию почек. Как известно в области техники, во время гемодиализа и гемофильтрации нежелательно удалять или значительно понижать концентрацию определенных компонентов ниже их нормального диапазона концентраций у людей с нормальной функцией почек. Одним из таких компонентов является сывороточный альбумин, слишком большое удаление которого может быть опасным для человека. В данной области техники общеизвестно, какие компоненты крови должны быть удалены, а какие следует сохранить, чтобы в целом достичь содержаний компонентов, которые находятся в пределах нормального уровня концентраций компонентов в крови. В некоторых случаях гемодиализ и гемофильтрация осуществляются непрерывно для поддержания уровней токсичных соединений в крови в таких же концентрациях, как у людей с нормальной функцией почек. Однако во многих случаях гемодиализ и гемофильтрация осуществляются периодически (например, по расписанию), чтобы снизить концентрации токсичных соединений в крови до нормального уровня или ниже. В промежутках между процедурами концентрация
токсичных соединений в крови может увеличиваться.
[0060] Мембраны данного изобретения, образованные внедрением пор выбранной величины в листы или слои двумерного материала, особенно подходят для целевого удаления компонентов в зависимости от размера. Как показано на фиг.4А-4Е, в области техники имеются способы для внедрения пор разной величины, которые создают возможность такого целевого удаления. Например, двумерный материал, имеющий среднюю величину или размер пор 2 0 нм, будет пропускать воду, ионы и большинство небольших молекул (с молекулярной массой 500 или менее) и будет также пропускать многие белки. Двумерный материал, имеющий средний размер пор 7 нм, будет пропускать воду, ионы и большинство небольших молекул (с молекулярной массой 500 или менее), но не будет пропускать многие белковые соединения, такие как сывороточный альбумин. Двумерный материал, имеющий средний размер пор 1 нм, будет пропускать воду и в большинстве случаев атомарные ионы, но не будет пропускать многие молекулярные компоненты. Выбор размеров пор в данной мембране дает возможность целевого удаления компонентов из жидкости, такой кровь.
[0061] Хотя представленное здесь изобретение главным образом относится к мембранам гемодиализа и мембранам фильтрации крови, образованным из графеновых материалов, следует понимать, что оксид графена (GO) и восстановленный оксид графена (rGO) также могут использоваться в альтернативных вариантах осуществления. Следует иметь в виду, что устройства фильтрации, содержащие мембраны, и рассматриваемые здесь мембраны могут быть получены из комбинаций двумерных материалов. Также могут использоваться и другие перфорированные двумерные материалы. В дополнение к методам гемодиализа и гемофильтрации in vivo, рассматриваются также методы диализа и фильтрации ex vivo.
[0062] В настоящем документе также рассматриваются способы лечения пациента с использованием описанных мембран. Данные способы лечения осуществляется с использованием описанных мембран аналогично способам с использованием традиционных методов гемодиализа или гемофильтрации. Вкратце, способы включают контактирование крови пациента с мембраной гемодиализа
или гемофильтрации на основе графена (или конфигурацией мембраны, проиллюстрированной на фиг.б) для удаления из крови одного или более загрязняющего вещества. Загрязняющие вещества, удаленные из крови гемодиализом, могут затем быть удалены в диализной жидкости, или загрязняющие вещества, удаленные фильтрацией в отдельный поток, могут быть удалены или собраны по усмотрению. Затем очищенная кровь может быть рециркулирована к пациенту. В варианте осуществления рассматриваемые здесь способы гемодиализа объединяются с рассматриваемыми здесь способами фильтрации крови. В варианте осуществления рассматриваемые здесь традиционные способы гемодиализа объединяются с рассматриваемыми здесь способами фильтрации крови. Рассматриваемые здесь мембраны гемодиализа и мембраны для фильтрации крови также могут применяться в имплантируемых устройствах, таких как рассматриваемые в области техники искусственная почка и биоискусственная почка.
[0063] Рассматриваемые здесь мембраны также могут использоваться для перитонеального диализа и во вспомогательных почечных устройствах. Перитонеальный диализ также используется для удаления продуктов жизнедеятельности из крови в тех случаях, когда нормальная функция почек утрачена или ослаблена. Кровеносные сосуды в брюшной полости (перитонеальной полости) замещают функцию почек, когда диализат поступает в перитонеальную полость и вытекает из нее. Рассматриваемые здесь мембраны могут использоваться для фильтрации диализата при перитонеальном диализе. Вспомогательные почечные устройства включают носимые и имплантируемые устройства для гемодиализа и перитонеального диализа. Рассматриваемые здесь мембраны могут применяться для реализации таких устройств, как мембраны диализа и/или устройства фильтрации. Некоторые вспомогательные почечные устройства (например, биоискусственная почка), включают биологические клетки для осуществления некоторых метаболических функций. Например, имплантируемая искусственная почка может включать в себя биокартридж клеток почечных канальцев, которые имитируют метаболическую и водно-балансовую функцию почек. Двумерные материалы, в частности материалы на основе графена,
могут применяться в качестве селективно проницаемых замкнутых областей для удержания таких клеток и для обеспечения возможности селективного вхождения компонентов в замкнутую область и селективного выхода компонентов из замкнутой области. Такие замкнутые области могут, например, использоваться в искусственной почке, которая содержит биокартридж. Такая замкнутая область описана, например, в поданной заявке США № 14/656190, которая включена в данный документ во всей полноте посредством ссылки для описания таких замкнутых областей.
[0064] Методы диализа ex vivo могут осуществляться аналогичным образом. Такие методы диализа могут осуществляться на биологической жидкости, такой как кровь, или на других диализируемых жидкостях, нуждающихся в удалении из них загрязняющих веществ.
[0065] Хотя изобретение было описано со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что они являются только иллюстрацией изобретения. Следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации без отклонения от сущности изобретения. Изобретение может быть модифицировано для включения любого количества вариантов, изменений, замен или эквивалентных конфигураций, которые не были описаны выше, но которые соответствуют сущности и объему изобретения. В дополнение к этому, несмотря на то, что были описаны различные варианты осуществления изобретения, должно быть понятно, что аспекты изобретения могут включать только некоторые из описанных вариантов осуществления. Соответственно, изобретение не должно рассматриваться как ограниченное вышеприведенным описанием.
[0066] Любая композиция или комбинация компонентов, описанных или приведенных в качестве примера, может использоваться для осуществления изобретения, если не утверждается иное. Конкретные названия соединений следует рассматривать в качестве примера, поскольку известно, что специалист в данной области может по-разному называть одни и те же соединения. Когда соединение описано здесь таким образом, что конкретный изомер или энантиомер соединения не указан, например,
в формуле или в химическом наименовании, это описание подразумевает включение каждого изомера и энантиомера соединения, описанного индивидуально или в любом сочетании. Специалисту в данной области техники будет ясно, что способы, элементы устройства, исходные материалы и способы синтеза, отличные от специально приведенных в примерах, могут применяться при реализации изобретения, не прибегая к излишнему экспериментированию. Все известные в данной области функциональные эквиваленты любых таких способов, элементов устройства, исходных материалов и способов синтеза предназначены для включения в данное изобретение. Всякий раз, когда в описании приводится диапазон, например, диапазон температур, диапазон времени или диапазон состава, все промежуточные диапазоны и поддиапазоны, а также все индивидуальные значения, включенные в указанные диапазоны, должны быть включены в изобретение. Когда в настоящем изобретении используется группа Маркуша или другая группировка, предполагается, что все отдельные члены группы и все возможные комбинации и субкомбинации группы включены в изобретение по отдельности.
[0067] Используемый в настоящем документе термин "содержащий" является синонимом терминов "включающий в себя", "имеющий в своем составе" или "характеризующийся", и является включающим или не имеющим ограничений, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа. Используемый в настоящем документе термин "состоящий из" исключает любой элемент, стадию или компонент, не определенные в заявленном элементе. Используемый здесь термин "состоящий по существу из" не исключает материалы или стадии, которые существенно не влияют на основные и новые характеристики изобретения. Подразумевается, что любое упоминание здесь термина "содержащий", особенно в описании компонентов композиции или в описании элементов устройства, охватывает такие композиции и способы, состоящие по существу и состоящие из перечисленных компонентов или элементов. Изобретение, описанное в настоящем документе для иллюстрации, соответствующим образом может быть осуществлено в отсутствие любого элемента или элементов,
ограничения или ограничений, которые не описаны специальным образом в настоящем документе.
[0068] Приведенные термины и выражения используются как термины для описания, а не для ограничения, и не существует намерения использовать такие термины и выражения для исключения каких-либо эквивалентов показанных и описанных признаков или их частей, однако следует понимать, что различные модификации возможны в пределах объема заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение было конкретно описано с помощью предпочтительных вариантов осуществления и необязательных признаков, в описанные здесь подходы специалистом могут быть внесены модификации и изменения, и что такие модификации и изменения считаются входящими в объем настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
[0069] В общем случае используемые здесь термины и фразы имеют значение, принятое в данной области техники, которое можно найти со ссылкой на стандартные тексты, журнальные ссылки и контексты, известные специалистам в данной области техники. Предыдущие определения приведены для пояснения их конкретного применения в контексте настоящего изобретения.
[0070] Все ссылки во всей данной заявке, например, на патентные документы, включающие оформленные или выданные патенты или эквиваленты; публикации патентных заявок; и непатентные документы или другие исходные материалы; включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте, как если бы каждый документ был отдельно включен посредством ссылки, в той мере, в которой каждая ссылка, по меньшей мере, частично не противоречит раскрытию в этой заявке (например, ссылка, которая является частично противоречащей, включается посредством ссылки, за исключением частично противоречащей части ссылки).
[0071] Все патенты и публикации, упомянутые в описании, являются показателем уровней квалификации специалистов в данной области техники, к которой относится изобретение. Ссылки, приведенные в настоящем документе, включены здесь посредством ссылки во всей полноте, чтобы указать существующий уровень
техники, в некоторых случаях на дату их подачи, и предполагается, что эта информация может здесь использоваться, если это необходимо, для исключения (например, для отказа от) конкретных вариантов осуществления, которые находятся в известном уровне техники. Например, когда заявлено соединение, следует понимать, что соединения, известные из уровня техники, включая некоторые соединения в приведенных здесь ссылках (в частности, в ссылках на патентные документы), не предназначены для включения в формулу изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Медицинская система, содержащая:
мембрану гемодиализа или гемофильтрации, содержащую перфорированный двумерный материал, причем перфорированный двумерный материал нанесен на носитель с пористой структурой.
2. Медицинская система по п.1, в которой перфорированный двумерный материал является материалом на основе графена.
3. Медицинская система по п.2, в которой материал на основе графена является однослойным графеном.
4. Медицинская система по п.1, в которой перфорированный двумерный материал является оксидом графена.
5. Способ, включающий этапы, на которых:
- обеспечивают подачу крови от пациента;
- воздействуют на кровь мембраной гемодиализа, содержащей перфорированный двумерный материал, причем перфорированный двумерный материал нанесен на носитель с пористой структурой;
- удаляют загрязняющее вещество из крови с помощью мембраны гемодиализа; и
- осуществляют рециркуляцию очищенной крови к пациенту.
6. Способ по п.5, в котором перфорированный двумерный материал является материалом на основе графена.
7. Способ по п. б, в котором материал на основе графена является однослойным графеном.
8. Способ по п.5, в котором перфорированный двумерный материал является оксидом графена.
9. Способ, включающий этапы, на которых:
воздействуют на диализируемую жидкость, содержащую загрязняющее вещество, мембраной гемодиализа, содержащей перфорированный двумерный материал, причем перфорированный двумерный материал нанесен на носитель с пористой структурой; и
- удаляют загрязняющее вещество из диализируемой жидкости с получением очищенной диализируемой жидкости.
10. Устройство фильтрации крови, которое содержит две или
более мембраны, каждая из которых содержит перфорированный
двумерный материал, причем перфорированный двумерный материал
нанесен на носитель с пористой структурой.
11. Устройство по п.10, в котором каждая мембрана
устройства имеет отличающуюся величину пор.
12. Способ удаления одного или более компонентов из крови,
который включает фильтрацию крови через устройство фильтрации
крови по п.10.
По доверенности
ФИГ. 1
541766
ФИГ. 2
ФИГ. 4В
¦IBB
ФИГ. 4C
г4 *
¦ ш
¦ИИИИИИВ ¦НЯИИИН
" > .* >
¦ИНИН
/Г1
ШвШШШШ
¦нив
щшшшшш
¦¦¦¦¦¦¦¦¦и
ФИГ. 4D
71А 71В 71С 71D 71Е 71F
72А 72В 72С 72D 72Е 72F
ФИГ. 6
(19)
(19)
(19)
1/9
1/9
2/9
2/9
3/9
3/9
4/9
4/9
5/9
5/9
6/9
6/9
6/9
6/9
7/9
7/9
8/9
8/9
9/9
9/9