(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим улучшенные конструкции, относящиеся к флагеллину, и способам их применения при лечении различных заболеваний.
<19> .^^^ч Евразийское (21) 201790273 <13> А1
патентное ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07K14/195 (2006.01)
2017 07 31 A61K 39/02 (2006.01)
A61K 38/16 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки A61P 9/10 (2006.01)
2015.07.29 A61P 35/00 (2006.01)
(54) ФЛАГЕЛЛИНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 62/031,116; 62/110,744; 62/117,366
(32) 2014.07.30; 2015.02.02; 2015.02.17
(33) US
(86) PCT/US2015/042684
(87) WO 2016/019034 2016.02.04
(71) Заявитель:
КЛИВЛЭНД БИОЛАБС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель: Метт Вадим (US)
(74) Представитель:
Харин А.В., Котов И.О., Буре Н.Н., Стойко Г.В. (RU)
ФЛАГЕЛЛИНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ [0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основаниипредварительных 5 заявок на патент США №№62/031116, поданной 30 июля 2014; 62/110744, поданной 2 февраля 2015; и 62/117366, поданной 17 февраля 2015, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ 10 [0002] Настоящее изобретение относится к способам и композициям, которые можно применять для лечения, профилактики и/или диагностики различных заболеваний, включая рак и радиационно-ассоциированные заболевания.
ОПИСАНИЕ ТЕКСТОВОГО ФАЙЛА, ПРЕДСТАВЛЕННОГО В ЭЛЕКТРОННОМ ВИДЕ 15 [0003] Содержание текстового файла, представленного в электронном виде вместе с данной заявкой, полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки: Копия перечня последовательностей в машиночитаемом формате (название файла:С1_Е-016РС-Sequencel_isting.txt; дата записи:28 июля 2015г; размер файла:245 кБ).
20 УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой мембранные гликопротеины I типа, которые являются ключевыми рецепторами врожденного иммунитета. Известные у человека 10 TLR распознают различные микробиологические антигены и при активации связыванием с лигандом опосредуют быструю выработку цитокинов и хемокинов.
25 Дополнительно к их роли в осуществлении иммунной защиты организма хозяина TLR играют роль в прогрессировании и развитии рака и защите клеток.
[0005] TLR5 связывает флагеллин, глобулярный белок, который сворачивается в полый цилиндр с образованием филамента в бактериальных жгутиках. Связывание флагеллина с TLR5 инициирует каскад провоспалительных молекул, в особенности,
30 фактора NF-кВ И его мишеней. Агонисты TLR5, полученные из флагеллина, разрабатывают в качестве лекарственных средств для различных заболеваний. Однако данные молекулы могут страдать от специфических ограничений, включая, например, неудовлетворительные связывание и активацию сигнализации. Дополнительно, многие возможные организмы хозяева уже вырабатывают анти-флагеллиновые антитела,
35 которые также направленно воздействуют на производные агонистов TLR5, таким образом, выводя из организма лекарственные средства и ограничивая их эффективность. Кроме того, по своей природе иммуногенные бактериальные белки - производные флагеллина могут обладать неблагоприятной антигенностью и иммуногенностью, и, таким образом, требовать улучшения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0006] Соответственно, согласно настоящему изобретению предложены композиции, относящиеся к флагеллину, и способы, которые преодолевают ограничения, наблюдаемые среди данной группы биологических лекарственных препаратов. 5 [0007] Настоящее изобретение основано, в частности, на открытии, что минимизированные конструкции композиций, относящихся к флагеллину, могут демонстрировать сниженную иммуногенность и улучшенную фармакокинетику, вместе с тем все еще сохраняя способность активировать сигнальный путь TLR5. [0008] В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложена
10 композиция, относящаяся к флагеллину, которая сохраняет способность активировать сигнальный путь TLR5. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит мутации, которые снижают антигенность и иммуногенность конструкции. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, не распознается антителами, нейтрализующими флагеллин
15 (FNC). В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, активирует сигнальный путь TLR5 на том же или похожем уровне, как композиция, относящаяся к полноразмерному флагеллину. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, демонстрирует улучшенную фармакокинетику по сравнению с композицией, относящейся к полноразмерному
20 флагеллину. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, демонстрирует увеличенное время задержки в организме. [0009] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, получена из CBLB502 (SEQ ID N0:2). В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит укороченный один или более доменов.
25 В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию в N-концевом домене. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию в домене ND0. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию всего домена ND0. В дополнительном варианте
30 реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию в С-концевом домене. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию в домене CD0. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, сохраняет аминокислоты в положениях 470-485 домена CD0. В еще одном дополнительном варианте реализации,
35 композиция, относящаяся к флагеллину, представляет собой CBLB502-S33 (SEQ ID N0:17).
[0010] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит мутации в эпитопах, распознаваемых нейтрализующими анти-СВ1_В502 антителами. В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину,
включает одну или более мутации в эпитопах, распознаваемых нейтрализующими анти-CBLB502 антителами, которые ингибируют способность антител нейтрализовывать композицию. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, включает усеченный вариант одного или более эпитопов и 5 мутацию в одном или более эпитопах, распознаваемых нейтрализующими анти-СВ1_В502 антителами. В дополнительном варианте реализации мутации содержат замену остатков эпитопа аланином. В дополнительном варианте реализации мутации выбирают из одной или более мутаций D42A, A45G, N68A, N100A, Т102А, S104A, S106A, D107A, S110A, D113A, Q117A, Е120А, R124A, N127A, Q128A, F131A, N132A, G133A, Q142A, К144А,
10 D151A, G152A, Е153А, Т154А, Q439A, N440A, R441A, D443A, S444A, T447A.N448A, N451A, N455A, N457A, R460A, Y468A; A469G; Т470А; S473A и N474Q. В дополнительном варианте реализации мутировавшие эпитопы содержат один или более следующих остатков: Е153, S444, Т154, N440, Q142, F131, D443, N68, Т447, S110, Q117, R124, D113, Е120, N127 и Q128. В дополнительном варианте реализации, композиция, относящаяся к
15 флагеллину, представляет собой CBLB502-S33MX/ "CBLB543" (SEQ ID N0:150). В еще одном дополнительном варианте реализации, композиция, относящаяся к флагеллину, представляет собой CBLB502-485CT/ "BCLB533" (SEQ ID N0:71).
[0011] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит метку. В еще одном дополнительном варианте реализации метка прикреплена к
20 N-концу композиции, относящейся к флагеллину. В еще одном дополнительном варианте реализации метка прикреплена к С-концу композиции, относящейся к флагеллину. [0012] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит гибкий линкер. В дополнительном варианте реализации гибкий линкер содержит последовательность SEQ ID N0:16. В еще одном дополнительном варианте
25 реализации гибкий линкер содержит последовательность SEQ ID N0:242.
[0013] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, кодируется любой из нуклеотидных последовательностей, перечисленных в таблице 1. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит любой из полипептидов, перечисленных в таблице 1.
30 [0014] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, активирует путь сигнализации TLR5. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, индуцирует экспрессию NF-кВ. В еще одном дополнительном варианте реализации минимизированная композиция, относящаяся к флагеллину, индуцирует экпрессию одного или более цитокинов. В еще одном
35 дополнительном варианте реализации цитокины выбирают из интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-12 (ИЛ-12), хемоаттрактанта кератиноцитов (КС), интерлейкина-10 (ИЛ-10), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (МСР-1), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а; TNF-a),
монокина, индуцируемого интерфероном гамма (MIG) и макрофагального белка воспаления 2 (MIP-2).
[0015] В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая композицию, относящуюся к флагеллину, 5 согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем.
[0016] В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложен способ стимулирования сигнального пути TLR5, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, согласно настоящему изобретению субъекту, который нуждается в этом. В некоторых вариантах реализации субъект страдает раком. В дополнительном варианте
10 реализации опухоль экспрессирует TLR5. В дополнительном варианте реализации опухоль не экспрессирует TLR5. В еще одном дополнительном варианте реализации рак выбирают из рака молочной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака почки, рака печени, рака яичников, рака предстательной железы, рака яичка, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы,
15 рака пищевода, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака кожи, лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы, гистиоцитарной лимфомы, а также лимфомы Бёркитта, острых и хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического
20 синдрома, миелоидного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, неврином, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, остеосаркомы, ксеродермы пигментной, кератоакантомы, семиномы, фолликулярного рака щитовидной железы, тератокарциномы и раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта или брюшной полости и таза.
25 [0017] В некоторых вариантах реализации субъект страдает от радиационно-индуцированного повреждения. В дополнительном варианте реализации субъект подвергался летальной дозе радиации. В еще одном дополнительном варианте реализации субъект проходит лечение радиацией. В другом варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят перед воздействием радиации. В еще
30 одном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят во время воздействия радиации. В еще одном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят после воздействия радиации.
[0018] В некоторых вариантах реализации субъект страдает от реперфузионного повреждения. В дополнительном варианте реализации реперфузия вызвана 35 повреждением. В дополнительном варианте реализации повреждение представляет собой ишемию или гипоксию. В дополнительном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят перед притоком кислорода. В дополнительном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят во время притока
кислорода. В дополнительном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят после притока кислорода.
[0019] В различных вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в сочетании с другими лекарственными средствами и/или способами лечения. В 5 дополнительном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в сочетании с химиотерапией. В дополнительном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят с лучевой терапией. В дополнительном варианте реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в сочетании с антиоксидантом. В дополнительном варианте реализации композицию, относящуюся к
10 флагеллину, вводят в сочетании с амифостином и/или витамином Е. В некоторых вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят перед применением других лекарственных средств и/или способов лечения. В дополнительных вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят одновременно с другими лекарственными средствами и/или способами лечения. В еще одних
15 дополнительных вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, вводят после других лекарственных средств и/или способов лечения.
[0020] В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложен способ лечения рака, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, согласно настоящему изобретению субъекту, который в этом нуждается. 20 [0021] В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложен способ лечения радиационно-индуцированного повреждения, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, согласно настоящему изобретению субъекту, который в этом нуждается.
[0022] В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложен способ 25 лечения реперфузионного повреждения, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, согласно настоящему изобретению субъекту, который в этом нуждается.
[0023] Детали изобретения изложены в прилагаемом описании ниже. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данной заявке, можно
30 использовать при практическом выполнении или тестировании настоящего изобретение, сейчас будут описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и из формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также формы множественного числа, если из контекста явно не следует
35 иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такое же значение, которое обычно понимается средним специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ [0024] На фиг.1А и 1В показаны 13 консервативных аминокислот флагеллина, которые могут быть важными для активности TLR5. На фиг.1А и 1В показан сравнительный анализ аминокислотных последовательностей консервативных амино-концов (Фиг.1А) и 5 карбокси-концов (Фиг.1В) из 21 вида бактерий. 13 консервативных аминокислот, важных для активности TLR5, затемнены. Аминокислотные последовательности идентифицированы по их номерам доступа в базе TrEMBL (первая буква = Q) или Swiss-Prot (первая буква = Р).
[0025] На фиг.2 показаны ранние данные анализа соотношения структура-активность 10 (SAR), отражающего вклад отдельных сегментов и целых доменов CBLB502 в эффективность связывания и активации сигнализации. Относительные значения аффинности связывания и активации сигнализации получали с использованием, соответственно, биохимического анализа флуоресцентный поляризацией (ФП) и анализа на клетках репортерного гена и проводили нормализацию по CBLB502. Анализы 15 осуществляли для серии мутаций в пределах прогнозируемых первичной и вторичной пограничных поверхностей димеризации (А), а также для делеции более крупных сегментов или целых доменов DO или D1 (В), как показано в виде схем вверху графика. [0026] На фиг.З показаны структурные области, участвующие во взаимодействии между эктодоменом TLR5 и доменом D1 белка CBLB502 (FNC). Обратите внимание на 20 вклад петлей LRR 7 и 9 (характерных для семейства TLR5) в высокоаффинные первичные взаимодействия.
[0027] На фиг.4 в областях А-Е показана эффективность активации сигнализации у мутантов CBLB502 у мышей с репортерным геном люциферазы под контролем NF-KB. Графики показывают активность люциферазы под контролем NF-KB у репортерных 25 мышей после подкожного введения конструкций (A) CBLB502, (В) DIM2, (С) DIM 1, (D) PIM и (Е) БУЗ.Активность измеряли в печени, селезенке, толстой кишечнике и мочевом пузыре мышей.
[0028] На фиг.5 показана итеративная минимизация композиции, относящейся к флагеллину, CBLB502. Конструкции S33 и 33ML сохраняют практически полную 30 сигнальную активность in vitro. На схематические изображения показывают доменную организацию, включая спейсер и метку.
[0029] На фиг.6 в областях А и В показано, что минимизированный вариант CBLB502-S33 демонстрирует по существу более высокую сигнальную активность in vivo по сравнению с CBLB502. Репортерным мышам с люциферазным геном под контролем NF-35 кВ вводили подкожно (п/к) 0,1 мкг CBLB502 (А) или S33 (В) и получали изображение спустя 3 часа. Результаты измерений в отдельных органах показаны на фиг.4. [0030] На фиг.7 в областях А-Н показано, что минимизированный вариант CBLB502-S33 демонстрирует по существу более высокую сигнальную активность in in vivo по сравнению с CBLB502, и эффект был особенно выражен в мочевом пузыре и толстой
кишке. Устанавливали эффективность активации сигнализации белками CBLB502 и CBLB502-S33 у репортерных мышей с геном люциферазы под контролем NF-kB (п/к инъекция указанных доз и сбор органов спустя 3 часа) путем анализа люциферазной активности в собранных органах. 5 [0031] На фиг.8 в областях А и В показано, что минимизированный вариант CBLB502-S33 демонстрирует большую активность в отношении защиты против облучения летальными дозами у мышей по сравнению с CBLB502.Область А. На графике Каплана-Мейера показана динамика выживаемости у мышей линии C57/BL6, которым провели инъекцию CBLB502 или CBLB502-S33 за 30 мин перед тотальным облучением тела дозой 10 9,5 Гр (по сравнению с контролем плацебо). Область В.Дозозависимость при 30-дневной выживаемости (%).
[0032] На фиг.9 показано, что более высокая сигнальная активность и радиопротекторная активность CBLB502-S33 коррелирует с более интенсивной выработкой цитокинов (анализ фармакодинамики (ФД)) у мышей по сравнению с 15 CBLB502, включая существенные для механизма биомаркеры Г-КСФ и ИЛ-6. Мышам вводили 1 мкг/кг или 2 мкг/кг белка CBLB502 или S33.
[0033] На фиг.10 показано, что минимизированный вариант CBLB502-S33 демонстрирует лучшую фармакокинетику (ФК) (более высокие уровни в плазме) у мышей по сравнению с CBLB502.
20 [0034] На фиг.11 показана супрессия люциферазной активности в лизатах печени мыши как средство измерения нейтрализации in vivo CBLB502 путем инъекции антисывороток и антител (нейтрализующих или не нейтрализующих) репортерным мышам (3 мыши/группа). Вводили внутривенно мышам фосфатный буферный раствор (ФБР), не нейтрализующую сыворотку человека, нейтрализующую сыворотку (D15), не
25 нейтрализующее моноклональное антитело (MAT) 7С или нейтрализующее моноклональное антитело (MAT) 11D. Спустя час вводили подкожно конструкцию CBLB502. Величину люциферазной активности измеряли спустя три часа после введения CBLB502. Образцы сыворотки мышей собирали перед введением CBLB502. Сыворотки крови человека разбавляли в 10 раз ФБР для инъекций. Оба моноклональных антитела,
30 7С и 11D, вводили в концентрации 2 мг/мл в ФБР.
[0035] На фиг.12 в областях А и В показаны схематические диаграммы конструкций (А) 445 (SEQ ID N0:54) и (В) 467 (SEQ ID N0:62).
[0036] На фиг.13 в областях А-С показаны примеры прогнозируемых без ограничения теорией структурных эпитопов, использованных для разработки производных CBLB502. 35 [0037] На фиг. 14 показано, что конструкция CBLB502-33MX демонстрирует существенную элиминацию нейтрализующей антигенности. На графике показан профиль CBLB502-33MX по сравнению с CBLB502 и его укороченным вариантом CBLB502-ML на панели сывороток крови человека с измеряемым титром нейтрализующих CBLB502 антител.
[0038] На фиг.15 показан количественный анализ CBLB502 и CBLB502-33MX в образцах плазмы мыши. НПКО - ниже предела количественного определения. В области А показаны исходные данные, тогда как в области В показано графическое представление данных в области A.CBLB502-33MX имеет очень похожие ФК свойства, как и 5 родительский белок CBLB502, т.е. он выводится из кровотока приблизительно с той же скоростью.
[0039] На фиг. 16 показаны профили цитокинов для анализа ФД свойств CBLB502-33MX по сравнению с CBLB502.CBLB502-33MX имеет очень схожий ФД профиль с родительским белком CBLB502. 10 [0040] На фиг. 17 показана люциферазная активность в органах мыши после лечения CBLB502, CBLB502-S33 и CBLB502-33MX.
[0041] На фиг.18 показана шкала оценки повреждений для диапазона доз ЗЗМХ по сравнению с дозой CBLB502.
15 ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0042] Настоящее изобретение основано, в частности, на открытии определенных мутаций флагеллина, которые улучшают фармакологически значимые свойства данных биологических и родственных средств. Подобные мутации дают разнообразные композиции, относящиеся к флагеллину, которые в качестве неограничивающего примера
20 имеют измененную антигенность и иммуногенность относительно композиций без мутаций. Композиции, относящиеся к флагеллину, сохраняет способность активировать сигнальный путь TLR5 на том же или похожем уровне, как композиция, относящаяся к полноразмерному флагеллину. Композиции, относящиеся к флагеллину
25 [0043] Настоящее изобретение основано, в частности, на открытии, что минимизированные конструкции композиций, относящихся к флагеллину, могут демонстрировать сниженную иммуногенность, вместе с тем все еще сохраняя способность активировать сигнальный путь TLR5 на том же или похожем уровне, как композиция, относящаяся к полноразмерному флагеллину. Сниженная иммуногенность
30 позволяет конструкции оставаться в организме хозяина дольше, чем композиции, относящиеся к полноразмерному флагеллину. Вполне возможно удалить по меньшей мере половину эндогенного сегмента C_D0, оставляя только его N-концевую половину (470-485), кэппированную С-концевой His-меткой, и все еще сохранить большую часть способности молекулы активировать путь сигнализации TLR5. Наличие кэпа может быть
35 существенным для осуществления активности, так как вариант 33-485 теряет приблизительно 90% сигнальной активности. Эти наблюдения в совокупности предполагают, что домен D_0 вносит только незначительный (если вообще какой-либо) вклад в прямые взаимодействия с TLR5, и его роль может быть ограничена поддержанием структурной целостности домена D1. Напротив, оставшийся сегмент C_D0
(470-485) не может быть удален или заменен С-концевой половиной C_D0 (485-504) или другими последовательностями.
[0044] В различных вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложены композиции, относящиеся к флагеллину. В некоторых вариантах 5 реализации согласно настоящему изобретению предложены композиции, относящиеся к флагеллину, которые имеют (1) улучшенные фармакологические свойства, включая сниженную антигенность и иммуногенность, что, например, позволяет применять их при широком спектре различных болезненных состояний и типов пациентов, и/или (2) улучшенные функциональные свойства, что, например, обеспечивают улучшенное
10 медицинское воздействие.
[0045] Композиции, относящиеся к флагеллину, могут представлять собой полипептид, относящийся к флагеллину. Композиции, относящиеся к флагеллину, могут быть из разных источников, включая разнообразные грамположительные и грамотрицательные бактериальные виды. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к
15 флагеллину, могут иметь аминокислотную последовательность, которая получена из любого флагеллина, полученного от бактериальных видов, описанных на фиг.7в публикации патента США №2003/0044429, содержание которой таким образом включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Композиции, относящиеся к флагеллину, могут представлять собой полипептиды, относящийся к флагеллину,
20 перечисленные на фиг.7в публикации панента США № 2003/0044429, которые находятся в открытом доступе в источниках, включая базу данных Genbank NCBI. [0046] Композиции, относящиеся к флагеллину, могут представлять собой основной компонент бактериального жгутика. Композиции, относящиеся к флагеллину, могут состоять из одного, или двух, или трех, или четырех, или пяти, или шести доменов или их
25 фрагментов (см., например,фшЛ0 в патенте США № 8324163, полное содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки). Домены могут быть выбраны из доменов ND0, ND1, ND2, D3, CD2, CD1 и СйО.Домены 0 (D0), 1 (D1) и 2 (D2) могут быть прерывистыми и могут образовываться при расположении остатков N-конца или С-конца бок о бок друг с другом с образованием шпилечной структуры. N- и С-конец,
30 содержащие домены D1 и D2, могут являться наиболее консервативными, тогда как средний гипервариабельный домен (D3) может быть высоковариабельным. Неконсервативный домен D3 может находиться на поверхности жгутикового филамента и может содержать основные антигенные эпитопы. Мощная провоспалительная активность флагеллина может располагаться в высококонсервативных областях ND1, ND2, CD1 и
35 CD2.
[0047] Композиции, относящиеся к флагеллину, могут быть получены из вида Salmonella, типичными примерами которого являются S. typhimurium и S. dublin (кодируемые последовательностью с учетным номером GenBank М84972). Полипептид, относящийся к флагеллину, может представлять собой фрагмент, вариант, аналог,
гомолог или производное флагеллина дикого типа (SEQ ID N0:1) или их комбинацию. Фрагмент, вариант, аналог, гомолог или производное флагеллина можно получить путем рационального дизайна на основе доменной структуры флагеллина и консервативной структуры, распознаваемой TLR5. 5 [0048] Композиции, относящиеся к флагеллину, могут относиться к полипептиду флагеллина из любого грамположительного или грамотрицательного бактериального вида, включая полипептиды флагеллина, описанные впубликациях патента США№2003/000044429, содержание которой включено в данную заявку, и пептиды флагеллина, соответствующие учетным номерам, перечисленным в результатах BLAST, 10 показанных на фиг.7 (области A-F) в публикации патента США №2003/000044429, или их варианты, но не ограничиваясь только ими.
[0049] Без ограничения теорией, флагеллин и описанные ранее варианты страдают по большей части от высокой антигенности и иммуногенности, потому что они по природе являются имуногенными бактериальными белками (например, флагеллин или "FNC").
15 Практическое ограничения в ранее существующих конструкциях флагеллина состоит в том, что многие субъекты имеют высокие титры предсуществующих антител, способных нейтрализовать стимулирующую TLR5 активность этих конструкций. Эти индивидуумы будут десенсибилизированы (или полностью устойчивы) к лечению средствами, полученными из флагеллина, иногда даже в случае однократных инъекций и, без
20 ограничения теорией, более вероятно при повторном лечении. Кроме того, титр подобных предсуществующих антител, даже если первоначально существовал на низких уровнях, может быть быстро простимулирован однократной инъекцией средства, полученного из флагеллина, таким образом, дискредитируя еще большую группу индивидуумов для цели применения режима с многоразовыми дозами, как заложено в проекте для медицинского
25 применения. Широко распространенные предсуществующие анти-FNC антитела (включая нейтрализующие антитела) в популяции, вероятно, отражают воздействие в течение всей жизни на человечество многочисленных видов жгутиковых энтеробактерий (например,Salmonella spp.,E. coli), колонизирующих (или инфицирующих) человеческое тело. В некоторых вариантах реализации описываемые в настоящем изобретении
30 композиции, относящиеся к флагеллину, содержат изменения эпитопов для различных антител, нейтрализующих активность флагеллина.
[0050] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит мутации в эпитопах, распознаваемых нейтрализующими анти-СВ1_В502 антителами. Композиции, относящиеся к флагеллину, могут содержать одну или более 35 мутаций в эпитопах, распознаваемых нейтрализующими анти-СВ1_В502 антителами, которые ингибируют или аннулируют способность антител нейтрализовывать композицию. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит укороченный один или несколько эпитопов и мутации в одном или более эпитопах. В дополнительном варианте реализации мутации
содержат замену остатков эпитопа аланином. В дополнительном варианте реализации мутировавшие эпитопы содержат один или более следующих остатков: Е153, S444, Т154, N440, Q142, F131, D443, N68, Т447, S110, Q117, R124, D113, Е120, N127 и Q128. [0051] Композиции, относящиеся к флагеллину, могут содержать вставки, делеции, 5 вставки транспозонов и изменения в любом из доменов DO, D1, D2 и вариабельного домена D3. Домен D3 может быть заменен частично или полностью шарнирным участком или линкерным полипептидом, что позволяет доменам D1 и D2 сворачиваться подходящим образом, так что вариант белка стимулирует активность TLR5. [0052] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к
10 разработке минимального функционирующего ядра флагеллина, например, удаляя остатки, относящиеся к уже укороченной молекуле CBLB502. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к разработке композиции, относящейся к флагеллину, которая имеет измененную аминокислотную идентичность по сравнению с диким типом, включая делеции, вставки и замены, которые обеспечивают улучшенную
15 активность. В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, получена из CBLB502 (SEQ ID N0:2). В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит укороченный один или более домены. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию в N-концевом домене. В еще одном дополнительном варианте реализации
20 композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию в домене ND0. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию всего домена ND0. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит делецию в С-концевом домене. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит
25 делецию в домене CD0. В еще одном дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, сохраняет аминокислоты в положениях 470-485 домена CD0. В еще одном дополнительном варианте реализации, минимизированная композиция, относящаяся к флагеллину, представляет собой CBLB502-S33 (SEQ ID N0:17). [0053] Композиции, относящиеся к флагеллину, могут содержать по меньшей мере 10,
30 11, 12 или 13 аминокислот из 13 консервативных аминокислот, показанных на фиг.1А и фиг.1В (положения 89, 90, 91, 95, 98, 101, 115, 422, 423, 426, 431, 436 и 452). Композиции, относящиеся к флагеллину, могут быть по меньшей мере на 30-99% идентичны аминокислотам в положениях 1-174 и 418-505 последовательности SEQ ID N0:1. [0054] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину,
35 имеют улучшенные функциональные и фармакологические свойства, которые, например, обеспечивают улучшенное медицинское воздействие. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, имеют улучшенную активацию NF-kB и радиопротективную активность по сравнению с CBLB502. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, имеют улучшенную
фармакокинетику, что приводит к пропорционально более сильному фармакодинамическому ответу (как определено, например, с помощью анализов цитокинов).
[0055] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, 5 имеют улучшенные фармакологические свойства, включая сниженную антигенность и иммуногенность, что, например, позволяет применять их при широком спектре разнообразных болезненных состояний и типов пациентов. Сниженная антигенность и иммуногенность расширяет применения с медицинскими целями, для которых могут быть использованы композиции, относящиеся к флагеллину, согласно настоящему
10 изобретению, включая, например, применения с медицинскими целями, требующие повторяющихся введений лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации сниженная антигенность преобразовывается в улучшенную устойчивость по отношению к нейтрализующему действию предсуществующих антител (например, анти-флагеллин антител), а также антител, индуцируемых в ответ на инъекцию CBLB502. В
15 дополнительных вариантах реализации композиции, имеющие отношение к флагеллину, имеют увеличенные значения времени задержки in vivo. Увеличенное время задержки в организме позволяет композиции быть эффективной при меньшем количестве доз или при более длительных перерывах между введениями доз.
[0056] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину,
20 содержит метку. В еще одном дополнительном варианте реализации метка прикреплена к N-концу композиции, относящейся к флагеллину. В еще одном дополнительном варианте реализации метка прикреплена к С-концу композиции, относящейся к флагеллину. [0057] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит гибкий линкер. В дополнительном варианте реализации гибкий линкер
25 содержит последовательность SEQ ID NO: 16.В еще одном дополнительном варианте реализации гибкий линкер содержит последовательность SEQ ID N0:242. [0058] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит или состоит из любого из полипептидов или нуклеиновых кислот, кодируемых указанными полипептидами, перечисленными в таблице 1. В некоторых вариантах
30 реализации композиция, относящаяся к флагеллину, кодируется нуклеотидными последовательностями, перечисленными в таблице 1. В дополнительном варианте реализации композиция, относящаяся к флагеллину, содержит полипептиды, перечисленные в таблице 1. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, содержат или состоят из полипептидов, кодируемых
35 последовательностью SEQ ID N0:69 или последовательностью SEQ ID NO: 70. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, содержат или состоят из полипептидов с последовательностью SEQ ID N0:71, "CBLB543". В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, содержат или состоят из полипептидов, кодируемых последовательностью SEQ ID N0:149 или
последовательностью SEQ OD NO: 151. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, содержат или состоят из полипептидов с последовательностью SEQ ID N0:150, "CBLB533". В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, могут быть по меньшей мере на 30-99% 5 идентичны последовательностям, перечисленным в таблице 1, например, приблизительно на 50%, или приблизительно на 60%, или приблизительно на 70%, или приблизительно на 805, или приблизительно на 90%, или приблизительно на 95%, или приблизительно на 97%, или приблизительно на 98%, или приблизительно на 99% или приблизительно на 100% идентичны последовательностям, перечисленным в таблице 1.
область спицы; Ser32 - Ala44)
последовательность
0008
CS (С-концевая область спицы;от Glu464 по Ala469)
PRT
Искусственная последовательность
EDADYA
0009
линкер
PRT
Искусственная последовательность
AASAGAGQGGGGSG
0010
линкер
PRT
Искусственная последовательность
EGKSSGSGSESKST
0011
линкер
PRT
Искусственная последовательность
GGGRTSSSAASAGAGQGGGGSG
0012
линкер
PRT
Искусственная последовательность
GPSG
0013
линкер
PRT
Искусственная последовательность
GSAGSAAGSGEF
0014
линкер
PRT
Искусственная последовательность
GSPG
0015
линкер
PRT
Искусственная последовательность
KESGSVSSEQLAQFRSLD
0016
линкер
PRT
Искусственная последовательность
SPGISGGGGGILDSMG
0017
Мутант 33-485
Мутант S33
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPSGLRINSAKDDAAGQAIANRF
TSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEI
QQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNS
PGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAIT
NLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLR
0018
Мутант 33-485
ДНК
Искусственная
G С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTTG ATAATCTG G CGC AG G СТААСС AG G
Прямой праймер CBLB485
последовательность
0019
Мутант 33-485
матричная
последовательность
502
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAG GTT
0020
Мутант 33-485
Обратный праймер CBLB485
ДНК
Искусственная последовательность
CCTGGTTAGCCTGCGCCAGATTATCAACCAGCCTGCTGCAGAATCTGC
0021
Мутант 33-485
ДНК-последовательность мутанта 485 (от промотора Т7 до стоп-кодона)
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTC
CGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGAT
GCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAG
GCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTG
AATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACG
GGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGA
AGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGG
ACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCT
GCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGA
AI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACG
CTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTC
AAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG I I I I GATTCAGCC
ATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAG
ATG CTG ACTATG CAACGG AAGTTTCTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG С
TGGTTGATAA
0022
Мутант 33-485
PRT
Искусственная
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPSGLRINSAKDDAAGQAIANRF
Экспрессируемый мутант 33-485
последовательность
TSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEI QQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNS PGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAIT NLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAG
0023
Мутант 45СТ
Мутант 506Т
PRT
Искусственная последовательность
MAQVINTNSLSLLTQNNLNKSQSSLSSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLT
QASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEID
RVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGG
GGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVT
NLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHHHHHH
GMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDP
0024
Мутант 45СТ
Мутант 506Т
ДНК
Искусственная последовательность
ATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGAATAACCTGAACA
AATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCGTCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAA
CAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATAT
CAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACC
ACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCT
GTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAA
TTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTT
AAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAA
CCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAAT
GTTAATTCCCCGGGAA1 1 1 CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACAT
TAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAAT
TGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAAC
CG 1 1 1 1 GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGC
GTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG 1 1 1 CTAATATGTCTAAAG CG С А
GATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAA
CGTCCTCTCI 1 1ACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTATGGCTA
GCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACGATGACGATAAGGATC
CGTAAGTCGACAAGCTTGCG
0025
Мутант 45СТ
Прямой F45CT
ДНК
Искусственная последовательность
CGAAAGACCATATGGCAGGCCAGGCGATTGC
0026
Мутант 45СТ
Обратный R45CT
ДНК
Искусственная последовательность
CGCAAGCTTGTCGACTTACGGATCCTTATCGTC
0027
Мутант 45СТ
Последовательност ь конструкции 45СТ
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAAATAATT
TTGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTT
CACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCATTTCT
ATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTG
CGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTA
TCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG 1 1 1 CTAATCAGACTCA
А1 1 1AACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCT
AACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCC
TTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAA1 1 1 CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGA
CTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAAC
CCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGG
GGGCAATTCAAAACCGC1 1 1GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAA
TCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG 1 1 1 СТААТ
ATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAAC
CAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC 1 1 1ACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATC
ATCATGGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACG
ATGACGATAAGGATCCGTAAGTCGAC
0028
Мутант 45СТ
Экспрессируемый мутант 45СТ
PRT
Искусственная последовательность
MAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNS DSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKS LGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLG AIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQ NVLSLLVPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDP
0029
Мутант 33GPS
Экспрессируемый мутант 33ML
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC
TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC
GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC
AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT
GAAATCTATCGGACCATCAGGTCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGAT
CGCG I I I CTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGAT
GAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATT
GATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTA
ACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTG
GGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCA
ATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I СТАА
TATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAAC
CAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATC
ATCATGGTTAA
0030
Мутант 33GPS
Экспрессируемый мутант 33ML
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIGPSGQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGA
NDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAI
TNLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPR
GSHHHHHHG
0031
Мутант 33GPS
Прямой праймер FSY3CT
ДНК
Искусственная последовательность
G АТАТАС ATATG AG CG GGTTACG G АТС AACAG
0032
Мутант 33GPS
Обратный праймер RMIMxN
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCCGGGGAATTAACATTGAACCC
0033
Мутант 33GPS
ДНК-
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
последовательность мутанта 33GPS
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC TGGACCATCAGGTGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG 1 1 1 CTAATCAG АСТСАА1 1 1AACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTG GTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTT GGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAA TTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAA CCGC 1 1 1GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCG CGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG 1 1 1 CTAATATGTCTAAAG CG С AGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAA ACGTCCTCTC1 1 1ACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTC GAC
0034
Мутант 33GPS
Экспрессируемый мутант 33GPS
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATGPSGEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDV KSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSA RSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHHHHHHG
0035
Мутант 33ML
Мутант ЗЗСТ (исправленный А)
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSAL
SKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGT
SVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHHHHHHG
0036
Мутант 33ML
Мутант ЗЗСТ (исправленный А)
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G АААТСТАТСС AG G ATG АААТТС AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG 1 1 1 СТААТ
CAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAA1 1 1 CCGGTGGTGGTGGTGGA ATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTA CCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTC TTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGC 1 1 1GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACG GTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAA G 1 1 1 CTAATATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGC AGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC 1 1 1ACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCA ТС АТС АТС АТС ATG GTTAA
0037
Мутант 33ML
Прямой праймер F502ML
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAGACCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTG
0038
Мутант 33ML
Обратный праймер R33CT
ДНК
Искусственная последовательность
CCAGTCATGTCGACTTAACCATGATGATGATGATGATGAG
0039
Мутант 33ML
матричная
последовательность
502
ДНК
Искусственная последовательность
CTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGACAAGCTTGCGGCCGCAGAGCTCGC
0040
Мутант 33ML
Конструкция 33ML
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0041
Мутант 33ML
Экспрессируемый мутант 33ML
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G AAATCTATCC AG G ATG AAATTC AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGC AAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAA
0042
Мутант 33ML
Мутант 33ML
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0043
Мутант 37СТ
ДНК
Искусственная
ATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGAATAACCTGAACA
Мутант с дельта ND0 на основе CBLB506T
последовательность
AATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCGTCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAA
CGGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATAT
CAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACC
ACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCT
GTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAA
TTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTT
AAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAA
CCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAAT
GTTAATTCCCCGGGAA1 1 1 CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACAT
TAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAAT
TGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAAC
CGC 1 1 1GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGC
GTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG 1 1 1 CTAATATGTCTAAAG CG С А
GATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAA
CGTCCTCTC 1 1 1ACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTATGGCTA
GCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACGATGACGATAAGGATC
CGTAAGTCGACAAGCTTGCG
0044
Мутант 37СТ
Мутант с дельта ND0 на основе CBLB506T
PRT
Искусственная последовательность
MAQVINTNSLSLLTQNNLNKSQSSLSSAIERLSSGLRINGAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLT
QASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEID
RVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGG
GGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVT
NLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHHHHHH
GMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDP
0045
Мутант 37СТ
Прямой F37CT
ДНК
Искусственная последовательность
CTCTG GTC ATATG АТСААС AG CG CG AAAG ACG ATGC
0046
Мутант 37СТ
Обратный R37CT
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAGAGTCGACTATTAAGCCATACCATGATGATGATGATGATGAG
0047
Мутант 37СТ
Конструкция 37СТ
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAAATAATT TTGTTTAACTTTAAG AAGG AG АТАТАС ATATG АТС ААС AG CG CG AAAG ACG ATG CG G С AGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCC CGTAACGCTAACGACGGCATTTCTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAA TCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAA CTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATC GATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCA GATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAA ATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAI I I CCG GTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGC AGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTG GACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGC I I IGATTCAGCCATTACCA ACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGA CTATG С AACG G AAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG С AG G CTGGTACT TCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGC G GG GTTCTC АТС АТС АТС АТС АТС ATG GTATGG CTTAATAGTCG AC
0048
Мутант 37СТ
Мутант 37СТ
PRT
Искусственная последовательность
MINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQ
ATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITID
LQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVD
AVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLA
QANQVPQNVLSLLVPRGSHHHHHHGMA
0049
Мутант 445
502-SY1
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPMAQVINTNSLSLLTQNNLNKS
QSSLSSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALN
EINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQ
MKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKS
TANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNM
SKAQILQQAGTSVLAQANQVPQN VLSLLR
0050
Мутант 445
502-SY1
ДНК
Искусственная последовательность
ATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGC
AAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTCCGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGATG
GCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGAATAACCTGAACAAAT
CTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCGTCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAACAG
CGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAA
AGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACT
GAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTC
AGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCA
GCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAA
GTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCA
TTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTT
AATTCCCCGGGAAI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAA
TCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGA
TTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGT
I I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTA
GCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAGTTTCTAATATGTCTAAAGCGCAGAT
TCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGT
CCTCTCII IACTGCGTTAA
0051
Мутант 445
Прямой праймер CBLB445
ДНК
Искусственная последовательность
GGCAATTCAAAACCGTTTTGATTAAGCCATTACCAACCTTGG
0052
Мутант 445
Обратный праймер CBLB445
ДНК
Искусственная последовательность
СС AAG GTTGGTAATG G CTTAATCAAAACG GTTTTG AATTG СС
0053
Мутант 445
мутант 445
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTC
CGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGC TGTTGACCCAGAATAACCTGAACAAATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCG TCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGAT TGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAAC GACGGCAI I I CTATTG CG С AG АСС ACTG AAG GTG CG CTG AATG АААТСААС ААС ААСС TGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGA TCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I СТА ATCAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCA GGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAA AGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAI I I CCGGTGGTGGTGGTG GAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAG TACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGT TCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG I I I IGATTAA
0054
Мутант 445
мутант 445
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPMAQVINTNSLSLLTQNNLNKS
QSSLSSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALN
EINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQ
MKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKS
TANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFD
0055
Мутант 461
Прямой праймер CBLB461
ДНК
Искусственная последовательность
CAATCTGAACTCCGCGCGTTGACGTATCTAAGATGCTGACTATGC
0056
Мутант 461
Обратный праймер CBLB461
ДНК
Искусственная последовательность
G С ATAGTC AG С ATCTTAG ATACGTC AACG CG CG G AGTTC AG ATTG
0057
Мутант 461
Мутант 461
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTC
CGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGC
TGTTGACCCAGAATAACCTGAACAAATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCG
TCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGAT
TGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAAC
GACGGCAI I I CTATTG CG С AG АСС ACTG AAG GTG CG CTG AATG АААТСААС ААС ААСС
TGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGA
TCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I СТА
ATCAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCA
GGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAA
AGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAI I I CCGGTGGTGGTGGTG
GAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAG
TACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGT
TCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG I I I IGATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATAC
GGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTTGACGTATCTAA
0058
Мутант 461
Мутант 461
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPMAQVINTNSLSLLTQNNLNKS
QSSLSSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALN
EINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQ
MKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKS
TANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSAR
0059
Мутант 467
Прямой праймер CBLB467
ДНК
Искусственная последовательность
CGTAGCCGTATCGAAGATGCTTAATAGGCAACGGAAGTTTCTAATATG
0060
Мутант 467
Обратный праймер CBLB467
ДНК
Искусственная последовательность
CATATTAGAAACTTCCGTTGCCTATTAAGCATCTTCGATACGGCTACG
0061
Мутант 467
Мутант 467
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTC
CGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGC
TGTTGACCCAGAATAACCTGAACAAATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCG
TCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGAT
TGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAAC
GACGGCA1 1 1 CTATTG CG С AG АСС ACTG AAG GTG CG CTG AATG АААТСААС ААС ААСС
TGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGA
TCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG 1 1 1 СТА
ATCAGACTCAA1 1 1AACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCA
GGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAA
AGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAA1 1 1 CCGGTGGTGGTGGTG
GAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAG
TACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGT
TCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG 1 1 1 1GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATAC
GGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTTAATAG
0062
Мутант 467
Мутант 467
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPMAQVINTNSLSLLTQNNLNKS
QSSLSSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALN
EINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQ
MKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKS
TANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDA
0063
Мутант 470СТ
CBLB502
ДНК
Искусственная последовательность
ATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGC
AAATGGGTCGGGATCTGTACGACGATGACGATAAGGATCCGATGGCACAAGTCATTAA
TACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGAATAACCTGAACAAATCTCAGTCCTCACTG
AGTTCCGCTATTGAGCGTCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATG
CGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGC
TTCCCGTAACGCTAACGACGGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAAT
GAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGG
ACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGA
AATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACA
ACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCA
AAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAA1 1 1
CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGC
CGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAA
GTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG 1 1 1 1GATTCAGCCATTA
CCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATG
CTGACTATGCAACGGAAG 1 1 1 CTAATATGTCTAAAGCG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG G
TACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC 1 1 1ACTGCGT
TAA
0064
Мутант 470СТ
Прямой праймер F470CT
ДНК
Искусственная последовательность
CGATAAGGATCATATGGCACAAGTCATTAATAC
0065
Мутант 470СТ
Обратный праймер R470CT
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTGTCGACTTAACCATGATGATGATGATGATGAGAACCCCGCGGAACCAGTGCA TAGTCAGCATCTTCGATACG
0066
Мутант 470СТ
Мутант 470СТ
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGT
CGCTGTTGACCCAGAATAACCTGAACAAATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGA
GCGTCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGG
CGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGC
TAACGACGGCATTTCTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAAC
AACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATT
CCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGT
TTCTAATCAGACTCAA1 1 1AACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAA
TCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGT
GAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAATTTCCGGTGGTGGT
GGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGA
AAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGT
TCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG 1 1 1 1GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCA
ATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACT
GGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0067
Мутант 470СТ
Мутант 470СТ
PRT
Искусственная последовательность
MAQVINTNSLSLLTQNNLNKSQSSLSSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLT
QASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEID
RVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGG
GGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVT
NLNSARSRIEDADYALVPRGSHHHHHHG
0068
Мутант 485СТ
Обратный праймер R485MC
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCGCGGAACCAGACCAGCCTGCTGCAGAATCTGC
0069
Мутант 485СТ
ДНК-последовательность 485СТ
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG 1 1 1 CTAATATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTCTGGTTCCG
CGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0070
Мутант 485СТ
Мутант 485СТ
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G АААТСТАТСС AG G ATG АААТТС AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCA TGGTTAA
0071
Мутант 485СТ
Мутант 485СТ
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGLVPRGSHHHHHHG
0072
Мутант 485D
ДНК-матрица для делеционных мутаций, полученная от варианта мутанта 485СТ
ДНК
Искусственная последовательность
AACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCT GGGGGCAATTCAAAACCG I I I I GATTCAGCCATTACCGCCCTTGGCAATACGGTAACC AAT
0073
Мутант 485D
PRT-
PRT
Искусственная последовательность
NPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITALGNTVTN
последовательность для делеционных мутаций, полученная от варианта мутанта 485СТ
0074
Мутант 485D
Прямой праймер F485D
ДНК
Искусственная последовательность
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTGATTCAGCCATTACCGCCCTTG
0075
Мутант 485D
Обратный праймер R485D
ДНК
Искусственная последовательность
CAAGGGCGGTAATGGCTGAATCAATTGCCCCCAGAGAAGAACGAAC
0076
Мутант 485D
ДНК-последовательность конструкции 485CT_Delta
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA1 1 1 CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTGATTCAGCCATTACCGCCCTTGGCAATACGGTAA
CCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG 1 1 1 С
TAATATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTCTGGTTCCGCGGGGTTCTCAT
CATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0077
Мутант 485D
PRT
Искусственная
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
Мутант 485D (CT_Delta 439-442)
последовательность
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIDSAITALGNTVT
NLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGLVPRGSHHHHHHG
0078
Мутант CGD1
Мутант SY3CT
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G АААТСТАТСС AG G ATG АААТТС AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCAT CATCATCATCATGGTTAA
0079
Мутант CGD1
Мутант SY3CT
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYALVPRGSHHHHHHG
0080
Мутант CGD1
GFPuv4
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAGTTGTCCCAATTCTTGTTGAATTAGATGG TGATGTTAATGGGCACAAAI I I I CTGTCAGTGGAGAGGGTGAAGGTGATGCAACATAC GGAAAACTTACCCTTAAATTTATTTGCACTACTGGAAAACTACCTGTTCCATGGCCAAC ACTTGTCACTACTCTGACGTATGGTGTTCAATGC I I I I CCCGTTATCCGGATCATATGA AACGGCATGACTTTTTCAAGAGTGCCATGCCCGAAGGTTATGTACAGGAACGCACTAT ATCTTTCAAAGATGACGGGAACTACAAGACGCGTGCTGAAGTCAAGTTTGAAGGTGAT ACCCTTGTTAATCGTATCGAGTTAAAAGGTATTGAI I I IAAAGAAGATGGAAACATTCT CGGACACAAACTCGAGTACAACTATAACTCACACAATGTATACATCACGGCAGACAAA
CAAAAGAATGGAATCAAAGCTAACTTCAAAATTCGCCACAACATTGAAGATGGATCCGT TCAACTAGCAGACCATTATCAACAAAATACTCCAATTGGCGATGGCCCTGTCC I I I I АС CAGACAACCATTACCTGTCGACACAATCTGCCC I I I IGAAAGATCCCAACGAAAAGCG TGACCACATGGTCCTTCTTGAG I I I GTAACTGCTGCTGGGATTACACATGGCATGGAT GAACTATACAAA
0081
Мутант CGD1
GFPuv4
PRT
Искусственная последовательность
MSKGEELFTGWPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLV TTLTYGVQCFSRYPDHMKRHDFFKSAMPEGYVQERTISFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLV NRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYITADKQKNGIKANFKIRHNIEDGSVQLADHY QQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSALLKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITHGMDELYK
0082
Мутант CGD1
Мутация GFPuv4 сайта Ndel дикого типа (wt)
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAGTTGTCCCAATTCTTGTTGAATTAGATGG TGATGTTAATGGGCACAAA I I I I CTGTCAGTGGAGAGGGTGAAGGTGATGCAACATAC GGAAAACTTACCCTTAAATTTATTTGCACTACTGGAAAACTACCTGTTCCATGGCCAAC ACTTGTCACTACTCTGACGTATGGTGTTCAATGC I I I I CCCGTTATCCGGATCACATGA AACGGCATGACTTTTTCAAGAGTGCCATGCCCGAAGGTTATGTACAGGAACGCACTAT ATCTTTCAAAGATGACGGGAACTACAAGACGCGTGCTGAAGTCAAGTTTGAAGGTGAT ACCCTTGTTAATCGTATCGAGTTAAAAGGTATTGAI I I I AAAGAAGATGGAAACATTCT CGGACACAAACTCGAGTACAACTATAACTCACACAATGTATACATCACGGCAGACAAA CAAAAGAATGGAATCAAAGCTAACTTCAAAATTCGCCACAACATTGAAGATGGATCCGT TCAACTAGCAGACCATTATCAACAAAATACTCCAATTGGCGATGGCCCTGTCC I I I I AC CAGACAACCATTACCTGTCGACACAATCTGCCC I I I I GAAAGATCCCAACGAAAAGCG TGACCACATGGTCCTTCTTGAG I I I GTAACTGCTGCTGGGATTACACATGGCATGGAT GAACTATACAAATAA
0083
Мутант CGD1
Прямой праймер FCGFP
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAG ACG G CCG ATCTC AG GTAAG AATGG AATC AAAG CTAACTTC AAAATTCG С
0084
Мутант CGD1
Измененная PRT-
PRT
Искусственная последовательность
NVYIPISGKNGIKANFKIRH
последовательность GFPuv4
0085
Мутант CGD1
Обратный RCGFP
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCGCGGTTTGTATAGTTCATCCATGCCATGTGTAATCCC
0086
Мутант CGD1
ДНК-последовательность конструкции CGD1
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
ACTGGTTCCGCCGATCTCAGGTAAGAATGGAATCAAAGCTAACTTCAAAATTCGCCAC
AACATTGAAGATGGATCCGTTCAACTAGCAGACCATTATCAACAAAATACTCCAATTGG
CGATGGCCCTGTCCTTTTACCAGACAACCATTACCTGTCGACACAATCTGCCCTTTTG
AAAGATCCCAACGAAAAGCGTGACCACATGGTCCTTCTTGAG I I I GTAACTGCTGCTG
GGATTACACATGGCATGGATGAACTATACAAACCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCA
TCATGGTTAAGTCGAC
0087
Мутант CGD1
Экспрессируемый мутант CGD1
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G АААТСТАТСС AG G ATG АААТТС AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT
CAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG
TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG
CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT
TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA
AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC
GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACTGGTTCCGCCGATCTCAGGTAAG
AATGGAATCAAAGCTAACTTCAAAATTCGCCACAACATTGAAGATGGATCCGTTCAACT
AGCAGACCATTATCAACAAAATACTCCAATTGGCGATGGCCCTGTCCI I I IACCAGAC
AACCATTACCTGTCGACACAATCTGCCC I I I IGAAAGATCCCAACGAAAAGCGTGACC
ACATGGTCCTTCTTGAG I I I GTAACTG CTG CTGGG АТТАС AC ATGG С ATG G ATG AACT
ATACAAACCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAA
0088
Мутант CGD1
Экспрессируемый мутант CGD1
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYALVPPISGKNGIKANFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPV
LLPDNHYLSTQSALLKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITHGMDELYKPRGSHHHHHHG
0089
Мутант СРМ194
Мутант СРМ194
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAG
TTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I IGATTCAGCCATTACCAACCTTGGC
AATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAT
CCCCGGGAAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCG
ATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAA
CGACGGCAI I I CTATTG CG С AG ACC ACTG AAG GTGCG CTG AATG AAATC AAC AAC AAC
CTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCC
GATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I
CTAATCAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATC
CAGGTTGGTGCTAACGATGGTCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTTAA
0090
Мутант СРМ194
Мутант СРМ194
PRT
Искусственная последовательность
MSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYASPGS GLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELS VQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGLVP RGSHHHHHHG
0091
Мутант СРМ194
Мутант СРМ194
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTG
ATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG
С I I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGT
AGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCATCCCCGGGAAGCGGGTTACGGATCAACAGC
GCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAA
GGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTG
AAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCA
GGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAG
CAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGT
CCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTCTGGTTCCG
CGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0092
Мутант СРМ194
Прямой праймер FCD1
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAGACATATGAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTG
0093
Мутант СРМ194
Обратный праймер RCD1J
ДНК
Искусственная последовательность
GCTTCCCGGGGATGCATAGTCAGCATCTTCGATACGGC
0094
Мутант СРМ194
Прямой праймер FND1J
ДНК
Искусственная последовательность
GCATCCCCGGGAAGCGGGTTACGGATCAACAGCG
0095
Мутант СРМ194
Обратный праймер
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCGCGGAACCAGACCATCGTTAGCACCAACCTGGATTTTCATCT
RND1
0096
Мутант СРМ217
Мутант СРМ217
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAG TTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I IGATTCAGCCATTACCAACCTTGGC AATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAT CCCCGGGAAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCG ATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAA CGACGGCAI I I CTATTG CG С AG АСС ACTG AAG GTGCG CTG AATG АААТС AAC AAC ААС CTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCC GATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATC CAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGA AAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCA TCATCATCATGGTTAA
0097
Мутант СРМ217
Мутант СРМ217
PRT
Искусственная последовательность
MSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYASPGS GLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELS VQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETIT IDLQKIDVKSLGLDGFNVNLVPRGSHHHHHHG
0098
Мутант СРМ217
Мутант СРМ217
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTG
ATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG
С I I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGT
AGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCATCCCCGGGAAGCGGGTTACGGATCAACAGC
GCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAA
GGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTG
AAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCA
GGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAG
CAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGT
CCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATT ACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAA TCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0099
Мутант СРМ217
Обратный праймер RCPM217
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCGCGGAACCAGATTAACATTGAACCCATCAAGGCCAAG
0100
Мутант GD1G
Прямой праймер FGFP77
ДНК
Искусственная последовательность
CCCGTTATCCGGATCACATGAAACGGCATGACTTTTTC
0101
Мутант GD1G
Обратный праймер RGFP77
ДНК
Искусственная последовательность
GAAAAAGTCATGCCGTTTCATGTGATCCGGATAACGGG
0102
Мутант GD1G
FGFP54
ДНК
Искусственная последовательность
CTGTTCCATGGCCAACACTTG
0103
Мутант GD1G
Прямой праймер FNGFP
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAGACATATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAGTTGTCC
0104
Мутант GD1G
Измененная ДНК-последовательность GFP
ДНК
Искусственная последовательность
GGCCTATGCGGCCGCAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAGTTGTCCCAATTCTTG TTGAA
0105
Мутант GD1G
Обратный RNGFP
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTATTAATGCGGCCTGATAGGCCTTGTTTGTCTGCCGTGATGTATACATTGTG
0106
Мутант GD1G
Измененная PRT-
последовательность
GFP
PRT
Искусственная последовательность
SHNVYITADKQGLSGRNM
0107
Мутант GD1G
DNA-
последовательность конструкции GD1G
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAG
TTGTCCCAATTCTTGTTGAATTAGATGGTGATGTTAATGGGCACAAAI I I I CTGTCAGT
GGAGAGGGTGAAGGTGATGCAACATACGGAAAACTTACCCTTAAATTTATTTGCACTA
CTGGAAAACTACCTGTTCCATGGCCAACACTTGTCACTACTCTGACGTATGGTGTTCA
ATGCTTTTCCCGTTATCCGGATCACATGAAACGGCATGACTTTTTCAAGAGTGCCATG
CCCGAAGGTTATGTACAGGAACGCACTATATC I I ICAAAGATGACGGGAACTACAAGA
CGCGTGCTGAAGTCAAG I I IGAAGGTGATACCCTTGTTAATCGTATCGAGTTAAAAGG
TATTGAI I I IAAAGAAGATGGAAACATTCTCGGACACAAACTCGAGTACAACTATAACT
С AC AC AATGTATAC АТС ACG G С AG АС АААС AAG G ССТАТС AGG CCG С ATTATG AG CG
GGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGC
TTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCATTTC
TATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGT
GCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCT
ATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTC
AAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGC
TAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGC
CTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTG
ATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG
С I I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGT
AGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACTGGTTCCGCCGATCTCAGGTAAGAATGGAA
TCAAAGCTAACTTCAAAATTCGCCACAACATTGAAGATGGATCCGTTCAACTAGCAGAC
CATTATCAACAAAATACTCCAATTGGCGATGGCCCTGTCC I I I IACCAGACAACCATTA
CCTGTCGACACAATCTGCCCI I I IGAAAGATCCCAACGAAAAGCGTGACCACATGGTC
CTTCTTGAG I I I GTAACTG CTG CTG GG ATTAC AC ATG G С ATGG ATG AACTATAC AAACC
GCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0108
Мутант GD1G
ДНК
Искусственная
ATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAGTTGTCCCAATTCTTGTTGAATTAGATGG
Экспрессируемый мутант GD1G
последовательность
TGATGTTAATGGGCACAAATTTTCTGTCAGTGGAGAGGGTGAAGGTGATGCAACATAC
GGAAAACTTACCCTTAAATTTATTTGCACTACTGGAAAACTACCTGTTCCATGGCCAAC
ACTTGTCACTACTCTGACGTATGGTGTTCAATGC I I I I CCCGTTATCCGGATCACATGA
AACGGCATGACTTTTTCAAGAGTGCCATGCCCGAAGGTTATGTACAGGAACGCACTAT
ATCTTTCAAAGATGACGGGAACTACAAGACGCGTGCTGAAGTCAAGTTTGAAGGTGAT
ACCCTTGTTAATCGTATCGAGTTAAAAGGTATTGAI I I I AAAGAAGATGGAAACATTCT
CGGACACAAACTCGAGTACAACTATAACTCACACAATGTATACATCACGGCAGACAAA
CAAGGCCTATCAGGCCGCATTATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGAT
GCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAG
GCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTG
AATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACG
GGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGA
AGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGG
ACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCT
GCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGA
AGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTC
GTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAAT
ACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACTG
GTTCCGCCGATCTCAGGTAAGAATGGAATCAAAGCTAACTTCAAAATTCGCCACAACA
TTGAAGATGGATCCGTTCAACTAGCAGACCATTATCAACAAAATACTCCAATTGGCGAT
GGCCCTGTCCTTTTACCAGACAACCATTACCTGTCGACACAATCTGCCCTTTTGAAAG
ATCCCAACGAAAAGCGTGACCACATGGTCCTTCTTGAG I I IGTAACTGCTGCTGGGAT
TACACATGGCATGGATGAACTATACAAACCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCAT
GGTTAA
0109
Мутант GD1G
Экспрессируемый мутант GD1G
PRT
Искусственная последовательность
MSKGEELFTGWPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLV
TTLTYGVQCFSRYPDHMKRHDFFKSAMPEGYVQERTISFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLV
NRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYITADKQGLSGRIMSGLRINSAKDDAAGQAIA
NRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQ
DEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFN
VNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYA
LVPPISGKNGIKANFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSALLKDPN
EKRDHMVLLEFVTAAGITHGMDELYKPRGSHHHHHHG
0110
Мутант MF227C
матрица мутанта 470СТ
ДНК
Искусственная последовательность
CTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAA TTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGC TTCAATTG
0111
Мутант MF227C
матрица мутанта 470СТ
PRT
Искусственная последовательность
LGLDGFNVNSPGISGGGGGITLINEDAAAAKKSTANPLASI
0112
Мутант MF227C
Обратный праймер R2YY
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCGCGGAACCAGTAAAGAGAGGACGTTTTGCGGAACCTGGTTTGCATAGTC AGCATCTTCGATACG
0113
Мутант MF227C
ДНК-последовательность мутанта MF227C
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG I I I IGATTCAGCCATTACCAACCTTGG
CAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCA
AACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATC
АТС ATCATG GTTAAGTCG АС
0114
Мутант MF227C
Мутант MF227C
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G АААТСТАТСС AG G ATG АААТТС AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA AAACCG I I I IGATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCG CGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAA
0115
Мутант MF227C
Мутант MF227C
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYANQVPQNVLSLLVPRGSHHHHHHG
0116
Мутант MF227N
Обратный праймер RMF227N
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCCGGGGAACCATCGTTAGCACCAACCTGGATTTTC
0117
Мутант MF227N
ДНК-последовательность мутанта MF227N
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTTCCCCGGGAAGTAC
CGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTT
CTCTGGGGGCAATTCAAAACCGC I I IGATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGT
AACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAGTT
TCTAATATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGG
CTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCI I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCA
TCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0118
Мутант MF227N
mutant MF227N
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G АААТСТАТСС AG G ATG АААТТС AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTC TGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCC GTATCG AAG ATG CTG ACT ATG С AACG G AAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCT GCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCT CTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAA
0119
Мутант MF227N
mutant MF227N
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGS PGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEV SNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHHHHHHG
0120
Мутант MF233
Обратный праймер RMF233
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCGCGGAACCAGCAGGTTATTCTGGGTCAACAGCGACAGGCTGTTTGTATTA ATGACTTGTGCATAGTCAGCATCTTCGATACG
0121
Мутант MF233
ДНК
Искусственная
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
ДНК-последовательность конструкции MF233
последовательность
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
ACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGAATAACCTGCTGGTTCCG
CGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0122
Мутант MF233
MF233
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC
TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC
GGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC
AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT
G АААТСТАТСС AG G ATG АААТТС AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT
CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG
TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG
CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT
TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA
AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC
GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGT
CGCTGTTGACCCAGAATAACCTGCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCA
TGGTTAA
0123
Мутант MF233
PRT
Искусственная
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
MF233
последовательность
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYAQVINTNSLSLLTQNNLLVPRGSHHHHHHG
0124
Мутант MF471
Прямой праймер F471-77
ДНК
Искусственная последовательность
G CTG ACTATG С AACG G С AGTTTCTG CTATGTCTG CAG CG С AG ATTCTG С
0125
Мутант MF471
Обратный праймер R471-77
ДНК
Искусственная последовательность
G С AG AATCTG CG CTG С AG AC ATAG С AG AAACTG CCGTTG С ATAGTC AG С
0126
Мутант MF471
ДНК-последовательность конструкции MF471
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGCAG I I I CTGCTATGTCTGCAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTCTGGTTCC
GCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0127
Мутант MF471
MF471
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT
GAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAAT
CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG
TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG
CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT
TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA
AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC
GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGCAGTTTCTGCTATGTCTGCA
GCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCAT
CATGGTTAA
0128
Мутант MF471
MF471
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYATAVSAMSAAQILQQAGLVPRGSHHHHHHG
0129
Мутант MF479
Прямой праймер F479-83
ДНК
Искусственная последовательность
GTTTCTAATATGTCTAAAGCGGCGATTCTGGGAGCGGCTGGTCTGGTTCCGCGG
0130
Мутант MF479
Обратный праймер R479-83
ДНК
Искусственная последовательность
CCGCGGAACCAGACCAGCCGCTCCCAGAATCGCCGCTTTAGACATATTAGAAAC
0131
Мутант MF479
ДНК-последовательность конструкции MF479
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG G CG ATTCTGG G AG CG G CTGGTCTG GTTCC
GCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0132
Мутант MF479
Мутант MF479
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G AAATCTATCC AG G ATG AAATTC AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CGGCGATTCTGGGAGCGGCTGGTCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATC ATGGTTAA
0133
Мутант MF479
Мутант MF479
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAAILGAAGLVPRGSHHHHHHG
0134
Мутант N45
Прямой праймер N45_F
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAGAGGATCCGGCAGGCCAGGCG
0135
Мутант N45
ДНК
Искусственная
CGCAAGCTTGTCGACTTAACGC
Обратный R502D0
последовательность
0136
Мутант N45
ДНК-последовательность мутанта N45
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTC
CGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTA
ATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCA
GACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTT
GTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGAT
GAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACG
GTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGG
TGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGG
TTCAATGTTAATTCCCCGGGAAI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGG
GTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGC
TTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTC
AAAACCG I I I IGATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC
GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG
CGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGC
AAAACGTCCTCTC I I IACTGCGTTAAGTCGACAAGCTTGCGG
0137
Мутант N45
Мутант N45
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPAGQAIANRFTSNIKGLTQASR NANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSN QTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILD SMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSA RSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLR
0138
Мутант NGD1
ДНК-последовательность конструкции NGD1
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAG TTGTCCCAATTCTTGTTGAATTAGATGGTGATGTTAATGGGCACAAAI I I I CTGTCAGT GGAGAGGGTGAAGGTGATGCAACATACGGAAAACTTACCCTTAAATTTATTTGCACTA
CTGGAAAACTACCTGTTCCATGGCCAACACTTGTCACTACTCTGACGTATGGTGTTCA
ATGCTTTTCCCGTTATCCGGATCACATGAAACGGCATGACTTTTTCAAGAGTGCCATG
CCCGAAGGTTATGTACAGGAACGCACTATATC I I ICAAAGATGACGGGAACTACAAGA
CGCGTGCTGAAGTCAAG I I IGAAGGTGATACCCTTGTTAATCGTATCGAGTTAAAAGG
TATTGAI I I IAAAGAAGATGGAAACATTCTCGGACACAAACTCGAGTACAACTATAACT
С AC AC AATGTATAC АТС ACG G С AG АС АААС AAG G ССТАТС AGG CCG С ATTATG AG CG
GGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGC
TTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCATTTC
TATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGT
GCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCT
ATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTC
AAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGC
TAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGC
CTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTG
ATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG
С I I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGT
AGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATC
ATCATGGTTAAGTCGAC
0139
Мутант NGD1
Экспрессируемый мутант SY3-GFP
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCACTGGAGTTGTCCCAATTCTTGTTGAATTAGATGG TGATGTTAATGGGCACAAA I I I I CTGTCAGTGGAGAGGGTGAAGGTGATGCAACATAC GGAAAACTTACCCTTAAATTTATTTGCACTACTGGAAAACTACCTGTTCCATGGCCAAC ACTTGTCACTACTCTGACGTATGGTGTTCAATGC I I I I CCCGTTATCCGGATCACATGA AACGGCATGACTTTTTCAAGAGTGCCATGCCCGAAGGTTATGTACAGGAACGCACTAT ATCTTTCAAAGATGACGGGAACTACAAGACGCGTGCTGAAGTCAAGTTTGAAGGTGAT ACCCTTGTTAATCGTATCGAGTTAAAAGGTATTGAI I I I AAAGAAGATGGAAACATTCT CGGACACAAACTCGAGTACAACTATAACTCACACAATGTATACATCACGGCAGACAAA CAAGGCCTATCAGGCCGCATTATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGAT
GCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAG
GCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTG
AATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACG
GGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGA
AGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGG
ACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCT
GCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGA
AGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTC
GTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAAT
ACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACTG
GTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAA
0140
Мутант NGD1
Экспрессируемый мутант SY3-GFP/мутант NGD1
PRT
Искусственная последовательность
MSKGEELFTGWPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLV
TTLTYGVQCFSRYPDHMKRHDFFKSAMPEGYVQERTISFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLV
NRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYITADKQGLSGRIMSGLRINSAKDDAAGQAIA
NRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQ
DEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFN
VNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLGNTVTNLNSARSRIEDADYA
LVPRGSHHHHHHG
0141
Мутант S33
Прямой F502_S33
ДНК
Искусственная последовательность
TCTAGAGGATCCGTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGC
0142
Мутант S33
ДНК-последовательность мутанта S33
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTC
CGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGAT
GCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAG
GCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTG
AATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACG
GGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGA
AGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGG
ACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCT
GCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGA
AI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACG
CTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTC
AAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG I I I I GATTCAGCC
ATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAG
ATG CTG ACTATG CAACGG AAGTTTCTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG С
TGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCI I IACTG
CGTTAAGTCGAC
0143
Мутант S33
Мутант S33
ДНК
Искусственная последовательность
ATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGC AAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTCCGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGTCTG GTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCT TCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCATTTCT ATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTG CGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTA TCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTCA AI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCT AACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCC TTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGA CTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAAC CCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGG GGGCAATTCAAAACCG I I I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAAT CTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAATA TGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACC AGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I IACTGCGTTAA
0144
Мутант S33
Мутант S33
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPSGLRINSAKDDAAGQAIANRF
TSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEI
QQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNS
PGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAIT
NLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLR
0145
Мутант SY3CT
Обратный праймер RSY3CT
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCCGCGGAACCAGTGCATAGTCAGCATCTTCGATACGGC
0146
Мутант SY3CT
ДНК-последовательность конструкции SY3CT
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
ACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0147
Мутант SY3CT
Экспрессируемый мутант SY3CT
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT G AAATCTATCC AG G ATG AAATTC AG С AACGTCTG G AAG AAATCG ATCG CG I I I CTAAT CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG
TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG
CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT
TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA
AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC
GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCAT
CATCATCATCATGGTTAA
0148
Мутант SY3CT
Экспрессируемый мутант SY3CT
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYALVPRGSHHHHHHG
0149
Мутант ЗЗМХ
Мутант ЗЗМХ
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTGCAGAC GGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTGCCGGGGCTAACGCTGATGCCGCTC TGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I СТСА GCAGACTCAAGCTGCCGCTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACGCAATGGCAATCCA G GTTG GTG CTAACG ATGGTG CCG СТАТТАСС ATCG ATCTG С AAAAAATTG ATGTG AAA AGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGG CTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATT CAAAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTC CGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTCAAATGTCTAAA GCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCG CAAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTA А
0150
Мутант ЗЗМХ
Мутант ЗЗМХ
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNAADGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATAGANADAALKAIQAEIQQRLEEIDRVSQQTQAAAVKVLSQDNAMAIQVGANDGA
AITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSQMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH HHHHG
0151
Мутант ЗЗМХ
ДНК-последовательность ЗЗМХ
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTGCAGACGGCATTTCTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TGCCGGGGCTAACGCTGATGCCGCTCTGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACG
TCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTCAGCAGACTCAAGCTGCCGCTGTTAAAGTCCTG
TCTCAGGACAACGCAATGGCAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGCCGCTATTACCA
TCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCC
CCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACG
CAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTT
GGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTAT
GCAACGGAAG I I I СТС AAATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCG
TTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGG
GTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0152
Мутант 485МХ
ДНК-последовательность конструкции 485МХ
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTGCAGACGGCATTTCTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TGCCGGGGCTAACGCTGATGCCGCTCTGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACG
TCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTCAGCAGACTCAAGCTGCCGCTGTTAAAGTCCTG
TCTCAGGACAACGCAATGGCAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGCCGCTATTACCA
TCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCC
CCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACG
CAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTT GGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTAT GCAACGGAAG I I I СТС AAATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTCTGGTTC CGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0153
Мутант 485МХ
Конструкция 485МХ
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTGCAGAC GGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTGCCGGGGCTAACGCTGATGCCGCTC TGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTCA GCAGACTCAAGCTGCCGCTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACGCAATGGCAATCCA G GTTG GTG CTAACG ATGGTG CCG CTATTACC ATCG ATCTG С AAAAAATTG ATGTG AAA AGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGG CTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATT CAAAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTC CGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTCAAATGTCTAAA GCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTCTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCAT CATGGTTAA
0154
Мутант 485МХ
Конструкция 485МХ
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNAADGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATAGANADAALKAIQAEIQQRLEEIDRVSQQTQAAAVKVLSQDNAMAIQVGANDGA AITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSQMSKAQILQQAGLVPRGSHHHHHHG
0155
Мутант MIM4
Вариант CBLB502
ДНК
Искусственная последовательность
ATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGC
AAATGGGTCGGGATCTGTACGACGATGACGATAAGGATCCGATGGCACAAGTCATTAA
TACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGAATAACCTGCAGAAATCTCAGTCCTCACTG
AGTTCCGCTATTGAGCGTCTGTCCTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATG
CGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGC
TTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAAT
GAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTCAAGGG ACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGA AATCGATCGCG I I I CTCAGCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGAC AACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGC AAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAATT TCCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTG CCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAA AGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCG I I I IGATTCAGCCATT ACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATG CTGACTATGCAACGGAAG I I I СТС AAATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG С AG G CTGG TACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I IACTGCGT TAA
0156
Мутант MIM4
Дизайн праймеров (для делеции аминокислот Gln439; Asn440; Arg441; Phe442):
ДНК
Искусственная последовательность
AACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCT GGGGGCAATTCAAAACCG I I I I GATTCAGCCATTACCGCCCTTGGCGCTACGGTAACC GCTCTGGCCTCCGCGCGTAGCGCTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CT CAAATG
0157
Мутант MIM4
Дизайн праймеров (для делеции аминокислот Gln439; Asn440; Arg441; Phe442):
PRT
Искусственная последовательность
NPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITALGATVTALASARSAIEDADYATEVSNM
0158
Мутант MIM4
Прямой праймер MIM4
ДНК
Искусственная последовательность
GCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTGATTCAGCCATTACCGCCCTTGG
0159
Мутант MIM4
Обратный праймер MIM4
ДНК
Искусственная последовательность
CCAAGGGCGGTAATGGCTGAATCAATTGCCCCCAGAGAAGAACGAACTGC
0160
Мутант MIM4
MIM4
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAAATAATT
TTGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCAT
GGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACGATGAC
GATAAGGATCCGATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGA
ATAACCTGAACAAATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCGTCTGTCCTCTGG
TCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTT
CACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCATTTCT
ATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTG
CGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTA
TCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTCA
AI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCT
AACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCC
TTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGA
CTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAAC
CCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGG
GGGCAATTGATTCAGCCATTACCGCCCTTGGCGCTACGGTAACCGCTCTGGCCTCCG
CG G CTAG CCGTATCG AAG ATG CTG ACTATG С AACGG AAG I I I CTAATATGTCTAAAG С
GCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCA
AAACGTCCTCTCI I IACTGCGTTAA
0161
Мутант MIM4
MIM4
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDPMAQVINTNSLSLLTQNNLNKSQSSL
SSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNN
LQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQV
GANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPL
ASIDSALSKVDAVRSSLGAIDSAITALGATVTALASAASRIEDADYATEVSNMSKAQILQQA
GTSVLAQANQVPQNVLSLLR
0162
Мутант MIM5
Дизайн праймеров (мутации Gln439Ala; Asn440Lys; Arg441Ala):
ДНК
Искусственная последовательность
AACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCT GGGGGCAATTGCAAAGGC I I I I GATTCAGCCATTACCGCCCTTGGCGCTACGGTAAC CGCTCTGGCCTCCGCGCGTAGCGCTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I С TCAAATG
0163
Мутант MIM5
Дизайн праймеров (мутации Gln439Ala; Asn440Lys; Arg441Ala):
PRT
Искусственная последовательность
NPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIAKAFDSAITALGATVTALASARSAIEDADYATEVSNM
0164
Мутант MIM5
Прямой праймер MIM5
ДНК
Искусственная последовательность
CGTTCTTCTCTGGGGGCAATTGCAAAGGCTTTTGATTCAGCCATTACCGC
0165
Мутант MIM5
Обратный праймер MIM5
ДНК
Искусственная последовательность
GCGGTAATGGCTGAATCAAAAGCCTTTGCAATTGCCCCCAGAGAAGAACG
0166
Мутант MIM5
MIM5
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAAATAATT
TTGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCAT
GGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACGATGAC
GATAAGGATCCGATGGCACAAGTCATTAATACAAACAGCCTGTCGCTGTTGACCCAGA
ATAACCTGAACAAATCTCAGTCCTCACTGAGTTCCGCTATTGAGCGTCTGTCCTCTGG
TCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTT
CACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCATTTCT
ATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTG
CGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTA TCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTCA AI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCT AACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCC TTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAA I I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGA CTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAAC CCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGG GGGCAATTGCAAAGGC I I I I GATTCAGCCATTACCGCCCTTGGCGCTACGGTAACCG CTCTGGCCTCCGCGGCTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAA TATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAAC CAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I I ACTGCGTTAA
0167
Мутант MIM5
MIM5
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDPMAQVINTNSLSLLTQNNLNKSQSSL
SSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNN
LQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQV
GANDGETITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPL
ASIDSALSKVDAVRSSLGAIAKAFDSAITALGATVTALASAASRIEDADYATEVSNMSKAQIL
QQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLR
0168
Мутант Ml MX
Мутант 33MIMX
ДНК
Искусственная последовательность
ATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGC
AAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTCCGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGTCTG
GTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCT
TCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTGCAGACGGCAI I I С
TATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGT
GCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCT
ATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTC
AAGCTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACGCAATGAAAATCCAGGTTGGTGC
TAACGATGGTGCCGCTATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGC
CTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAG
ACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGACGCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAA CCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTG GGGGСААТТСAAGCTCG I I I IGCCGCGGCCATTGCTAACCTTGGCAATACGGTAACCA ATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I СТАА TATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAAC CAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTC I I I ACTGCGTTAA
0169
Мутант Ml MX
MIMx
PRT
Искусственная последовательность
MRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDLVPRGSAKDPSGLRINSAKDDAAGQAIANRF
TSNIKGLTQASRNAADGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRELSVQATNGTNSDSDLKSIQDEI
QQRLEEIDRVSNQTQANGVKVLSQDNAMKIQVGANDGAAITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNS
PGISGGGGGILDSMGTLINEDAAAAKKSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQARFAAAIA
NLGNTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLR
0170
Мутант MIMX
ДНК-последовательность 33MIMx
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATG
GTATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGTCGGGATCTGTACGACCTGGTTC
CGCGCGGTAGCGCGAAGGATCCGTCTGGTCTGCGTATCAACAGCGCGAAAGACGAT
GCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAG
GCTTCCCGTAACGCTGCAGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTG
AATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACG
GGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGA
AGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTCAAGCTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAG
GACAACGCAATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGCCGCTATTACCATCGATC
TGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGG
AAI I I CCGGTGGTGGTGGTGGAATTCTAGACTCCATGGGTACATTAATCAATGAAGAC
GCTGCCGCAGCCAAGAAAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGT
CAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAGCTCG I I I IGCCGCGG
CCATTGCTAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGA
AGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG С AG
GCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTAC TGCGTTAAGTCGAC
0171
Мутант MIXC
Обратный праймер RMIXC
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTGTCGACTTAACCATGATGATGATGATGATGAGAACCCCGCGGAACCAGTAAA GAGAGGACGI I I IGCGGAACC
0172
Мутант MIXC
ДНК-последовательность MIXC
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAGCTCG I I I I GCCGCGGCCATTGCTAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0173
Мутант MIXC
MIXC
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQARFAAAIANLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0174
Мутант MIXN
Прямой праймер
ДНК
Искусственная последовательность
AGATCTCATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGC
FMIMxN
0175
Мутант MIXN
ДНК-последовательность MIX.N
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTGCAGACGGCATTTCTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAATCAGACTCAAGCTAACGGTGTTAAAGTCCTGT
CTCAGGACAACGCAATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGCCGCTATTACCAT
CGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCC
CGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGC
AGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I IGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0176
Мутант MIXN
Экспрессируемый мутант MIX.N
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNAADGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQANGVKVLSQDNAMKIQVGANDGA AITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH HHHHG
0177
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Мутанты 502 MIM1; MIM2 и MIM3 С-концевой части CBLB502
ДНК
Искусственная последовательность
AACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCT GGGGGCAATTCAAAACCG I I I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACC AATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTC AAATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTTCTG G CG С AG G CTAA CCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCI I I ACTGCGTTAA
0178
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Дизайн праймеров (мутант MIM1)
ДНК
Искусственная последовательность
ATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAG AT
0179
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Дизайн праймеров (мутант MIM1)
PRT
Искусственная последовательность
ITNLGNTVTNLNSARSRIED
0180
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Прямой праймер 455-57
ДНК
Искусственная последовательность
CCTTGGCAATACGGTAACCGCTCTGGCCTCCGCGCGTAGCCGTATC
0181
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Обратный праймер 455-57
ДНК
Искусственная последовательность
GATACGGCTACGCGCGGAGGCCAGAGCGGTTACCGTATTGCCAAGG
0182
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Дизайн праймеров (мутант М1М2_М1М1 плюс R460A)
ДНК
Искусственная последовательность
ACGGTAACCGCTCTGGCCTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACG GAA
0183
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Дизайн праймеров (мутант М1М2_М1М1 плюс R460A)
PRT
Искусственная последовательность
TVTALASARSRIEDADYATE
0184
Мутанты MIM1;
ДНК
Искусственная
GCTCTGGCCTCCGCGGCTAGCCGTATCGAAGATG
MIM2 и MIM3
Прямой праймер 460
последовательность
0185
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Обратный праймер 460
ДНК
Искусственная последовательность
CATCTTCGATACGGCTAGCCGCGGAGGCCAGAGC
0186
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Дизайн праймеров (мутант MIM3_MIM2 плюс N448A; N451 А)
ДНК
Искусственная последовательность
CAAAACCGTTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCGCTCTGGCCT СС
0187
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Дизайн праймеров (мутант MIM3_MIM2 плюс N448A; N451 А)
PRT
Искусственная последовательность
QNRFDSAITNLGNTVTALAS
0188
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Прямой праймер 448-51
ДНК
Искусственная последовательность
GTTTTGATTCAGCCATTACCGCCCTTGGCGCTACGGTAACCGCTCTGG
0189
Мутанты MIM1; MIM2 и MIM3
Обратный праймер 448-51
ДНК
Искусственная последовательность
CCAGAGCGGTTACCGTAGCGCCAAGGGCGGTAATGGCTGAATCAAAAC
0190
Мутант МЕ42Прямой
ДНК
Искусственная последовательность
CAACAGCGCGAAAGCCGATGCGGGAGGCCAGGCGATTGC
праймер МЕ42
0191
Мутант
МЕ420братный праймер МЕ42
ДНК
Искусственная последовательность
GCAATCGCCTGGCCTCCCGCATCGGCTTTCGCGCTGTTG
0192
Мутант
МЕ42Последовател ьность конструкции МЕ42
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GCCGATGCGGGAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTG
ACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCAI I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0193
Мутант
МЕ42Мутант МЕ42
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKADAGGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0194
Мутант МЕ110
Прямой праймер МЕ100
ДНК
Искусственная последовательность
GTCTGTTCAGGCCACTGCCGGGGCTAACTCTGATTCCGATCTG
0195
Мутант МЕ110
Обратный праймер МЕ100
ДНК
Искусственная последовательность
CAGATCGGAATCAGAGTTAGCCCCGGCAGTGGCCTGAACAGAC
0196
Мутант МЕ110
Последовательност ь конструкции МЕ100
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TGCCGGGGCTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0197
Мутант МЕ110
Мутант МЕ110
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATAGANSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0198
Мутант МЕ100/110
Прямой праймер МЕ110
ДНК
Искусственная последовательность
CTG ATTCCG ATCTG AAAG CTATCC AG G CTG AAATTC AG С AACGTC
0199
Мутант МЕ100/110
ДНК
Искусственная
GACGTTGCTGAATTTCAGCCTGGATAGCTTTCAGATCGGAATCAG
Обратный праймер МЕ110
последовательность
0200
Мутант МЕ100/110
Последовательност ь конструкции МЕ100/110
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TGCCGGGGCTAACTCTGATTCCGATCTGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0201
Мутант ME104N
Промежуточный мутант МЕ100/110
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTGCCGGGGCTAACTCTGATTCCGATC TGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATCGCG I I I CTAA TCAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAG GTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAA GCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGC TTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTC AAAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC
GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAGTTTCTAATATGTCTAAAG CGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGC AAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAA
0202
Мутант МЕ100/110
Мутант МЕ110/110
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATAGANSDSDLKAIQAEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0203
Мутант МЕ104
Прямой праймер МЕ104
ДНК
Искусственная последовательность
GCCACTAACGGGACTAACGCTGATGCCGCTCTGAAATCTATCCAG
0204
Мутант МЕ104
Обратный праймер МЕ104
ДНК
Искусственная последовательность
CTGGATAGATTTCAGAGCGGCATCAGCGTTAGTCCCGTTAGTGGC
0205
Мутант МЕ104
Последовательност ь конструкции МЕ104
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACGCTGATGCCGCTCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0206
Мутант МЕ104
Мутант МЕ104
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNADAALKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0207
Мутант ME104N
Праймер FME104New
ДНК
Искусственная последовательность
GCCACTGCCGGGGCTAACGCTGATGCCGCTCTGAAAGCTATCCAG
0208
Мутант ME104N
Праймер RME104New
ДНК
Искусственная последовательность
CTGGATAGCTTTCAGAGCGGCATCAGCGTTAGCCCCGGCAGTGGC
0209
Мутант ME104N
Последовательност ь конструкции ME104New
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TGCCGGGGCTAACGCTGATGCCGCTCTGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACG
TCTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGT
CTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCAT
CGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCC
CGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGC
AGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I IGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0210
Мутант ME104N
Мутант ME104N
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATAGANADAALKAIQAEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0211
Мутант МЕ110
Последовательност ь конструкции МЕ110
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAAGCTATCCAGGCTGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0212
Мутант МЕ110
Мутант МЕ110
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKAIQAEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0213
Мутант МЕ117
ДНК
Искусственная
CTATCCAGGATGAAATTCAGGCACGTCTGGCAGAAATCGATCGCG
Прямой праймер МЕ117
последовательность
0214
Мутант МЕ117
Обратный праймер МЕ117
ДНК
Искусственная последовательность
CGCGATCGATTTCTGCCAGACGTGCCTGAATTTCATCCTGGATAG
0215
Мутант МЕ117
Последовательност ь конструкции 33ML (возможно имелось в виду МЕ117?)
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGGCACGT
CTGGCAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0216
Мутант МЕ117
Мутант МЕ117
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQARLAEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0217
Мутант МЕ124
Прямой праймер
ДНК
Искусственная последовательность
GGAAGAAATCGATGCCGTTTCTGCTGCGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTCT С
МЕ104
0218
Мутант МЕ124
Обратный праймер МЕ104
ДНК
Искусственная последовательность
GAGACAGGACTTTAACACCGTTAAATTGAGTCGCAGCAGAAACGGCATCGATTTCTTC С
0219
Мутант МЕ124
Последовательност ь конструкции МЕ124
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATGCCGTTTCTGCTGCGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGT
CTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCAT
CGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCC
CGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGC
AGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCI I IGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0220
Мутант МЕ124
Мутант МЕ124
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDAVSAATQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0221
Мутант МЕ124Р
Прямой праймер МЕ124Р
ДНК
Искусственная последовательность
CAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATGCCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGG
0222
Мутант МЕ124Р
Обратный праймер МЕ124Р
ДНК
Искусственная последовательность
CCGTTAAATTGAGTCTGATTAGAAACGGCATCGATTTCTTCCAGACGTTGCTG
0223
Мутант МЕ124
Экспрессируемый мутант МЕ124Р
ДНК
Искусственная последовательность
ATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAAGACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGC TAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGACTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGAC GGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTGCGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGC AGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCACTAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCT GAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGTCTGGAAGAAATCGATGCCG I I I СТААТ CAGACTCAAI I IAACGGTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGG TTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATCGATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAG CCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCCGGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCT TCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCAGTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCA AAACCGCI I I GATTCAGCCATTACCAACCTTGGCAATACGGTAACCAATCTGAACTCC GCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGCAACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTTCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGC AAAACGTCCTCTC I I IACTGGTTCCGCGGGGTTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAA
0224
Мутант МЕ124Р
МЕ124Р
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATGCCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0225
Мутант МЕ124Р
МЕ124Р
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDAVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0226
Мутант МЕ132
Прямой праймер МЕ132
ДНК
Искусственная последовательность
CGTTTCTAATCAGACTCAATTTGCCGCTGTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACC
0227
Мутант МЕ132
Обратный праймер МЕ132
ДНК
Искусственная последовательность
GGTTGTCCTGAGACAGGACTTTAACAGCGGCAAATTGAGTCTGATTAGAAACG
0228
Мутант МЕ132
Последовательност ь конструкции МЕ132
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTGCCGCTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAGTTTCTAATATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGTT CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0229
Мутант МЕ132
Мутант МЕ117 (ME 132?)
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFAAVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0230
Мутант МЕ142
Прямой праймер МЕ142
ДНК
Искусственная последовательность
GTTAAAGTCCTGTCTCAGGACAACGCGATGGCAATCCAGGTTGGTGCTAACG
0231
Мутант МЕ142
Обратный праймер МЕ142
ДНК
Искусственная последовательность
CGTTAGCACCAACCTGGATTGCCATCGCGTTGTCCTGAGACAGGACTTTAAC
0232
Мутант МЕ142
Последовательност ь конструкции МЕ142
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACGCGATGGCAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0233
Мутант МЕ142
Мутант МЕ142
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNAMAIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0234
Мутант МЕ150
Прямой праймер МЕ150
ДНК
Искусственная последовательность
GATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAGCGCTGCTGAAACCATTACCATCGATCTGC
0235
Мутант МЕ150
Обратный праймер МЕ150
ДНК
Искусственная последовательность
GCAGATCGATGGTAATGGTTTCAGCAGCGCTAGCACCAACCTGGATTTTCATC
0236
Мутант МЕ150
Последовательност ь конструкции МЕ150
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAGCGCTGCTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACTATGC
AACGGAAG I I I CTAATATGTCTAAAG CG С AG ATTCTG С AG CAGG CTG GTACTTCCGTT
CTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGGT
TCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0237
Мутант МЕ150
Мутант МЕ150
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGASAAE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADYATEVSNMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0238
Мутант МЕ468
Прямой праймер МЕ468
ДНК
Искусственная последовательность
GCCGTATCGAAGATGCTGACGCTGGAGCGGAAGTTGCTAATATGTCTAAAGCGCAG
0239
Мутант МЕ468
Обратный праймер МЕ468
ДНК
Искусственная последовательность
CTGCGCTTTAGACATATTAGCAACTTCCGCTCCAGCGTCAGCATCTTCGATACGGC
0240
Мутант МЕ468
Последовательност ь конструкции МЕ468
ДНК
Искусственная последовательность
TAATACGACTCACTATAGGGGAATTGTGAGCGGATAACAATTCCCCTCTAGAATAATTT
TGTTTAACTTTAAGAAGGAGATATACATATGAGCGGGTTACGGATCAACAGCGCGAAA
GACGATGCGGCAGGCCAGGCGATTGCTAACCGCTTCACTTCTAATATCAAAGGTCTGA
CTCAGGCTTCCCGTAACGCTAACGACGGCA I I I CTATTGCGCAGACCACTGAAGGTG
CGCTGAATGAAATCAACAACAACCTGCAGCGTGTGCGTGAGTTGTCTGTTCAGGCCAC
TAACGGGACTAACTCTGATTCCGATCTGAAATCTATCCAGGATGAAATTCAGCAACGT
CTGGAAGAAATCGATCGCGTTTCTAATCAGACTCAATTTAACGGTGTTAAAGTCCTGTC
TCAGGACAACCAGATGAAAATCCAGGTTGGTGCTAACGATGGTGAAACCATTACCATC
GATCTGCAAAAAATTGATGTGAAAAGCCTTGGCCTTGATGGGTTCAATGTTAATTCCCC
GGGAAGTACCGCTAACCCACTGGCTTCAATTGATTCTGCATTGTCAAAAGTGGACGCA
GTTCGTTCTTCTCTGGGGGCAATTCAAAACCGCTTTGATTCAGCCATTACCAACCTTG
GCAATACGGTAACCAATCTGAACTCCGCGCGTAGCCGTATCGAAGATGCTGACGCTG
GAGCGGAAGTTGCTAATATGTCTAAAGCGCAGATTCTGCAGCAGGCTGGTACTTCCGT
TCTGGCGCAGGCTAACCAGGTTCCGCAAAACGTCCTCTCTTTACTGGTTCCGCGGGG
TTCTCATCATCATCATCATCATGGTTAAGTCGAC
0241
Мутант МЕ468
Мутант МЕ468
PRT
Искусственная последовательность
MSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQASRNANDGISIAQTTEGALNEINNNLQRVRE
LSVQATNGTNSDSDLKSIQDEIQQRLEEIDRVSNQTQFNGVKVLSQDNQMKIQVGANDGE
TITIDLQKIDVKSLGLDGFNVNSPGSTANPLASIDSALSKVDAVRSSLGAIQNRFDSAITNLG
NTVTNLNSARSRIEDADAGAEVANMSKAQILQQAGTSVLAQANQVPQNVLSLLVPRGSHH
HHHHG
0242
Линкер
PRT
Искусственная последовательность
SPG
Применение композиций, относящихся к флагеллину
[0059] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, могут стимулировать активность Toll-подобных рецепторов (wa/7pi//wep,TLR1, и/или TLR2, и/или TLR3, и/или TLR4, и/или TLR5, и/или TLR6, и/или TLR7, и/или TLR8, и/или TLR9, 5 и/или TLR10, и/или TLR11, и/или TLR12, и/или TLR13). Семейство TLR состоит из по меньшей мере 10 членов и является существенно необходимой для врожденной иммуной защиты против патогенов. Врожденная иммунная система распознает консервативные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP). TLR может распознавать консервативную структуру, характерную для бактериального флагеллина, которая может
10 состоять из большой группы остатков, которые допускают до некоторой степени вариативность в составе аминокислот. В статье Smith et al.,Nat.lmmunol.4:1247-53 (2003) идентифицировали 13 консервативных аминокислот во флагеллине, которые являются частью консервативной структуры, распознаваемой TLR5.13 консервативных аминокислот флагеллина, которые могут быть важны для активности TLR5, показаны на
15 фиг.1Аи1В.
[0060] В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, активирует путь сигнализации TLR5. В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину, активирует TLR5 на тех же уровнях или уровнях близких к активации CBLB502. Активация TLR5 индуцирует экспрессию ядерного фактора NF-kB,
20 который в свою очередь активирует многочисленные цитокины, имеющие отношение к воспалению. В дополнительных вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, индуцируют экспрессию провоспалительных цитокинов. В дополнительных вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, индуцируют экспрессию противовоспалительных молекул. В другом варианте реализации композиции,
25 относящиеся к флагеллину, индуцируют экспрессию противоапоптозных молекул. В еще одном дополнительном варианте реализации композиции, относящиеся к флагеллину, индуцируют экспрессию антибактериальных молекул.Мишени NF-KB включают ИЛ-Р, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ГКСФ, TNFSF13B, хемоаттрактант кератиноцитов (КС), BLIMP1 /PRDM1, CCL5, CCL15, CCL17, CCL19, CCL20, CCL22, CCL23, CXCL1,CCL28, CXCL11,
30 CXCL10, CXCL3, CXCL1, GRO-бета, GRO-гамма, CXCL1, ICOS, интерферон гамма (ИФН-G), ИЛ-1А, ИЛ-1В, IL1RN, ИЛ-2, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-12В, ИЛ-12А, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-23А, ИЛ-27, индуцируемый вирусом Эпштейна-Барра белок 3 (EBI3), ИФН-В1, CXCL5, КС, NGp1, CXCL5, CXCL6, лимфотоксин-альфа (LTA), лимфотоксин-бета (LTB), CCL2, CXCL9, MCP-1/JE, CCL3, CCL4, CXCL3, CCL20, CXCL10, CXCL5, CCL5, CCL1,
35 ФНО-бета, TNFSF10, фактор трилистника 3 (TFF3), TNFSF15, CD86, компонент 8а комплемента, CCL27, дефензин-рз, MIG, MIP-2 и/или NOD2/CARD15, но не ограничиваются ими.
[0061] В некоторых вариантах реализации активация пути сигнализации TLR5 может регулировать иммунную функцию CD4+ Т-клеток путем повышения выработки регуляторных Т-клеток (Трег), снижения индуцируемой липополисахаридами (ЛПС) активации регулируемой внеклеточными сигналами киназы 1/2 (ERK1/2) и/или активации 5 Т-клеток, являющихся натуральными киллерами (NK-клеток). Болезни и способы лечения/профилактики
[0062] В различных вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) и способы, описанные в настоящей заявке, можно применять при разнообразных болезненных состояниях. В одном из аспектов согласно
10 настоящему изобретению предложен способ стимулирования сигнального пути TLR5, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, согласно настоящему изобретению субъекту, который нуждается в этом. Активирование сигнального пути TLR5 может иметь широкое терапевтическое применение, включая лечение рака, защиту от повреждения, индуцируемого радиацией или реперфузией, действие в качестве
15 адъюванта в вакцинах или защиту клеток от цитотоксических соединений, но не ограничивается только этим.
[0063] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, согласно настоящему изобретению или их фрагменты могут быть представлены в качестве адъювантов в вирусных вакцинах. В одном из вариантов реализации
20 композиции, относящиеся к флагеллину, или их фрагменты можно вводить одновременно с вакциной против гриппа или антигеном для возбуждения более сильного иммунного ответа организма на антигены вируса гриппа. В еще одном дополнительном варианте реализации композиции, относящиеся к флагеллину, согласно настоящему изобретению или их фрагменты могут быть представлены в качестве адъювантов в вакцинах против
25 паразитов. Таким образом, в одном из вариантов реализации композиции, относящиеся к флагеллину, или их фрагменты можно вводить одновременно с вакциной против Plasmodium или антигеном для возбуждения более сильного иммунного ответа организма на антиген Plasmodium.
[0064] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину,
30 согласно настоящему изобретению можно вводить для защиты клеток от токсических
условий. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину,
могут защищать клетки печени от Fas-опосредованного повреждения. Композиции,
относящиеся к флагеллину, согласно настоящему изобретению могут вызывать снижение
уровня ферментов печени в периферической крови и активацию каспаз.
35 Раковые заболевания
[0065] В различных вариантах реализации настоящее изобретение относится к раковым заболеваниям и/или опухолям; например, лечению или профилактике раковых заболеваний и/или опухолей.Используемый в настоящей заявке термин "рак" или
"опухоль" относится к нерегулируемому росту клеток, и/или аномальной выживаемости клеток, и/или ингибированию апоптоза, которое мешает нормальному функционированию органов и систем организма. В термин включены доброкачественные и злокачественные раковые заболевания, полипы, гиперплазия, а также латентные опухоли и 5 микрометастазы. Также включены клетки, имеющие аномальную пролиферацию, которая не сдерживается иммунной системой (например, инфицированные вирусом клетки). Субъект, у которого есть рак или опухоль, представляет собой субъект, в организме которого присутствуют объективно определяемые раковые клетки. Раковые заболевания, которые перемещаются из изначальной локации и поражают жизненно важные органы,
10 могут в конечном итоге привести к смерти субъекта посредством функционального нарушения пораженных органов. Гемопоэтические раковые заболевания, такие как лейкемия, могут вытеснять нормальные гемопоэтические компартменты у субъекта, тем самым приводя к недостаточности кроветворения (в форме анемии, тромбоцитопении и нейтропении), в конечном итоге приводящей к смерти.
15 [0066] Рак может представлять собой первичный рак или метастатический рак. Первичный рак может представлять собой область раковых клеток в месте возникновения, которая становится клинически выявляемой, и может представлять собой первичную опухоль. В противоположность этому, метастатический рак может представлять собой распространение заболевания из одного органа или части в другой
20 несмежный орган или часть. Причиной метастатического рака может быть раковая клетка, которая приобретает способность проникать и инфильтровывать окружающие нормальные ткани в локальной области, образуя новую опухоль, которая может представлять собой локальный метастаз.
[0067] Причиной рака также может быть раковая клетка, которая приобретает 25 способность проникать через стенки лимфатических и/или кровеносных сосудов, после чего раковая клетка способна циркулировать по кровотоку (таким образом, становясь циркулирующей опухолевой клеткой) к другим участкам и тканям в организме. Рак может обусловлен процессом, таким как лимфогенное или гематогенное распространение. Причиной рака также может быть опухолевая клетка, которая остановилась в другом 30 участке, повторно проникла через сосуд или стенки, продолжила размножаться и в конечном итоге сформировала другую клинически выявляемую опухоль. Рак может представлять собой эту новую опухоль, которая может быть метастатической (или вторичной)опухолью.
[0068] Причиной рака могут быть метастазировавшие опухолевые клетки, которые 35 являются вторичной или метастатической опухолью. Клетки этой опухоли могут быть подобны клеткам исходной опухоли. В качестве примера, если рак молочной железы или рак толстой кишки метастазирует в печень, вторичная опухоль, хотя находится в печени, состоит из атипичных клеток молочной железы или толстой кишки, а не из атипичных
клеток печени. Таким образом, опухоль в печени может быть метастатическим раком молочной железы или метастатическим раком толстой кишки, а не раком печени. [0069] Рак может происходить из любой ткани. Рак может происходить из, например, меланомы, толстой кишки, молочной железы или предстательной железы и, таким 5 образом, может состоять из клеток, которые изначально были клетками, соответственно, кожи, толстой кишки, молочной железы или предстательной железы. Рак также может представлять собой гематологическую злокачественную опухоль, которая может быть лимфомой. Рак может поражать ткань, такую как ткань печени, легкого, мочевого пузыря или кишечника. Пораженная ткань может экспрессировать TLR, тогда как рак может
10 экспрессировать или может не экспрессировать TLR.
[0070] В настоящей заявке также предложен способ снижения вероятности рецидива рака, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему композиции, относящейся к флагеллину, согласно настоящему изобретению. Рак может присутствовать или может присутствовал в ткани, которая экспрессирует или не
15 экспрессирует TLR, такой как TLR5. Способ также может предотвращать рецидив рака. Рак может представлять собой онкологическое заболевание. Рак может представлять собой латентную опухоль, которая может быть следствием метастазирования рака. Латентная опухоль может быть остаточной опухолью после хирургического удаления опухоли. Рецидив рака может представлять собой повторный рост опухоли,
20 метастазирование легких или метастазирование печени.
[0071] Типичные раковые заболевания и/или опухоли согласно настоящему изобретению могут экспрессировать или могут не экспрессировать TLR5 и могут включать базально-клеточную карциному, рак желчевыводящих путей; рак мочевого пузыря; рак костей; рак головного мозга и центральной нервной системы; рак молочной железы; рак
25 брюшины; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой и прямой кишки; рак соединительной ткани; рак пищеварительной системы; рак эндометрия; рак пищевода; рак глаза; рак головы и шеи; рак желудка (в том числе рак желудочно-кишечного тракта); глиобластому; гепатокарционому; гепатому; внутриэпителиальное новообразование; рак почек; рак гортани; лейкоз; рак печени; рак легких (например, мелкоклеточный рак легких,
30 немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легких); меланому; миелому; нейробластому; рак ротовой полости (губы, языка, рта и глотки); рак яичников; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; ретинобластому; рабдомиосаркому; рак прямой кишки; рак дыхательной системы; карциному слюнной железы; саркому; рак кожи; плоскоклеточный рак; рак желудка; рак
35 яичка; рак щитовидной железы; рак матки или эндометрия; рак мочевыделительной системы; рак вульвы; лимфому, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, а также В-клеточную лимфому (включая высокодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (НХЛ); мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) НХЛ;
промежуточно дифференцированную/фолликулярную НХЛ; промежуточно дифференцированную диффузную НХЛ; низкодифференцированную иммунобластную НХЛ; никзодифференцированную лимфобластную НХЛ; низкодифференцированную мелкоклеточную НХЛ с нерассечёнными ядрами; НХЛ с генерализованной 5 лимфаденопатией; мантийноклеточную лимфому; лимфому, связанную со СПИДом; и макроглобулинемию Вальденстрема; хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); волосатоклеточный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; а также другие карциномы и саркомы; и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), а также аномальную пролиферацию 10 сосудов, ассоциированную с факоматозами, отеками (например, связанными с опухолями головного мозга) и синдромом Мейгса, но не ограничиваются ими.
[0072] Композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) и способы, описанные в настоящей заявке, можно применять к метастазирующим заболеваниям, включая раковые заболевания и/или опухоли. Термин
15 "метастазирование" относится к распространению рака из первичного участка в другие места организма. Раковые клетки могут отрываться от первичной опухоли, проникать в лимфатические и кровеносные сосуды, циркулировать по кровотоку и расти в отдаленных очагах (метастазировать) в нормальных тканях в другом месте организма. Метастазирование может быть локальным или отдаленным. Метастазирование
20 представляет собой последовательный процесс, возможный при условии отрыва опухолевых клеток от первичной опухоли, перемещения через кровоток и остановки на отдаленном участке. На новом участке клетки налаживают кровоснабжение и могут расти с образованием массы, несущей угрозу для жизни. Как стимуляторные, так и ингибиторные молекулярные пути в раковой клетке регулируют это поведение, и также
25 имеют значение взаимодействия между опухолевой клеткой и клетками организма хозяина на отдаленном участке.
[0073] Метастазы можно определять при помощи отдельного или комбинированного применения магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ), подсчета клеток крови и тромбоцитов, исследования функции печени, рентгеноскопии 30 грудной клетки и остеосцинтиграфии в дополнение к отслеживанию специфических симптомов.
[0074] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, страдающего от рака с конститутивно активным NF-KB, включающему введение млекопитающему композиции, содержащей терапевтически 35 эффективное количество средства, которое индуцирует активность NF-KB, включая композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке. Средства, которые индуцируют активность NF-KB, МОЖНО ВВОДИТЬСЯ В комбинации с противоопухолевым лечением.
[0075] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает способы лечения побочных эффектов, вызванных лечением рака, включающие введение композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации побочные эффекты от лечения 5 рака включают алопецию, миелосупрессию, нефротоксичность, потерю массы телат боль, тошноту, рвоту, диарею, запор, анемию, дистрофию, потеря волос, онемение, изменение вкусов, потеря аппетита, истончившиеся или ломкие волосы, язвы во рту, потерю памяти, геморрагии, кардиотоксичность, гепатотоксичность, ототоксичность и последующее после химиотерапии когнитивное нарушение.
10 [0076] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, страдающего от повреждения нормальной ткани, которое вызвано лечением рака, включая рак с конститутивно активным NF-KB, НО не ограничиваясь им, способу, включающему введение млекопитающему композиции, содержащей терапевтически эффективное количество композиции, относящейся к
15 флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке. Старение и стресс
[0077] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает способы модулирования старения клеток, включающие введение композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке.
20 [0078] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает способы лечения стресса, включающие введение композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке.Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от повреждения нормальной ткани, которое вызвано стрессом, включающее введение млекопитающему композиции,
25 содержащей терапевтически эффективное количество композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств).Стресс может быт вызван любым источником, включая радиацию, ранение, отравление, инфекцию и температурный шок, но не ограничиваясь ими.
[0079] В некоторых вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, 30 (и/или дополнительные средства) можно вводить в любой момент времени перед воздействием стресса, включая приблизительно 48 ч, приблизительно 46 ч, приблизительно 44 ч, приблизительно 42 ч, приблизительно 40 ч, приблизительно 38 ч, приблизительно 36 ч, приблизительно 34 ч, приблизительно 32 ч, приблизительно 30 ч, приблизительно 28 ч, приблизительно 26 ч, приблизительно 24 ч, приблизительно 22 ч, 35 приблизительно 20 ч, приблизительно 18 ч, приблизительно 16 ч, приблизительно 14 ч, приблизительно 12 ч, приблизительно 10 ч, приблизительно 8 ч, приблизительно 6 ч, приблизительно 4 ч, приблизительно 3 ч, приблизительно 2 ч или приблизительно 1 ч перед воздействием, но не ограничиваясь этими рамками. В некоторых вариантах
реализации композицию, относящуюся к флагеллину, можно вводить в любой момент времени после воздействия стресса, включая, приблизительно 1 ч, приблизительно 2 ч, приблизительно 3 ч, приблизительно 4 ч, приблизительно 6 ч, приблизительно 8 ч, приблизительно 10 ч, приблизительно 12 ч, приблизительно 14 ч, приблизительно 16 ч, 5 приблизительно 18 ч, приблизительно 20 ч, приблизительно 22 ч, приблизительно 24 ч, приблизительно 26 ч, приблизительно 28 ч, приблизительно 30 ч, приблизительно 32 ч, приблизительно 34 ч, приблизительно 36 ч, приблизительно 38 ч, приблизительно 40 ч, приблизительно 42 ч, приблизительно 44 ч, приблизительно 46 ч или приблизительно 48 ч после воздействия, но не ограничиваясь этими рамками.
10 Смягчение последствий и профилактика радиационного поражений
[0080] В еще одних других вариантах реализации настоящее изобретение относится к лечению радиационно-ассоциированых заболеваний или повреждений. В конкретных вариантах реализации настоящее изобретение относится к смягчению или профилактике и/или защите от радиационно-ассоциированных заболеваний.
15 [0081] В одном из вариантов реализации изобретение относится к защите клеток от эффектов воздействия радиации. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу защиты субъекты от радиации, включающему введение композиции, относящейся к флагеллину (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации радиация представляет собой
20 ионизирующее излучение. В некоторых вариантах реализации ионизирующее излучение является достаточной причиной для желудочно-кишечного синдрома или гематопоэтического синдрома. В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину (и/или дополнительные средства), описанная в настоящем изобретении, вводят в комбинации с радиопротектантом, например, антиоксидантом
25 (например, амифостин и витамин Е), цитокином (например, фактор стволовых клеток), и т. д. В некоторых вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанную в настоящей заявке, вводят до, вместе с или после воздействия радиации. В некоторых вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанную в настоящей
30 заявке, вводят в комбинации с фактором роста (например, фактором роста кератиноцитов), стероидом (/уапример,5-андростендиол), трихлор(диоксиэтилен-0,0')теллуратом аммония, средствами защиты щитовидной железы (например,иодидом калия (KI)), средствами против тошноты, средствами против диареи, анальгетиками, анксиолитиками, седативными средствами, цитокиновыми лекарственными средствами,
35 антибиотиками, противогрибковыми средствами и/или противовирусными средствами.
[0082] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения и/или смягчения последствий опосредованного апоптозом повреждения тканей у субъекта, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту композиции,
относящейся к флагеллину (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации апоптоз связан с клеточным стрессом. В некоторых вариантах реализации композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанная в настоящей заявке, вводят до, во время или 5 после поражения тканей. В некоторых вариантах реализации клеточный стресс представляет собой радиацию.В некоторых вариантах реализации композиция, относящаяся к флагеллину (и/или дополнительные средства) вводят в комбинации с радиопротектантом (например, антиоксидантом (например, амифостин и витамин Е), цитокином (например, фактор стволовых клеток), и т. д.
10 [0083] Повреждение и смерть нормальных клеток от ионизирующего излучения представляет собой комбинацию прямого радиоционно-индуцируемого повреждения подвергшихся воздействию клеток и активной генетически запрограмированной реакции клетки на радиационно-индуцируемый стресс, приводящий в результате к самоубийству или апоптозу клетки. Апоптоз играет ключевую роль в массивной потере клеток,
15 происходящей в более радиочувстивительных органах (например,система кроветворения и иммунная система, эпителий желудочно-кишечного тракта и т. д.), недостаточность которых определяет общую радиочувствительность организма. В некоторых вариантах реализации введение композиций, относящихся к флагеллину, согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту подавляет апоптоз в клетках. В некоторых
20 вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, согласно настоящему изобретению вводят субъекту, проходящему противоопухолевое радиотерапией, для защиты здоровых клеток от повреждающего воздействия лучевой терапии. [0084] Воздействие ионизирующего излучения (ИИ) может быть кратковременным или долговременным, и/или оно может применяться в виде однократных или многократных
25 доз, и/или оно может применяться ко всему тело или локально. Настоящее изобретение в некоторых вариантах реализации относится к ядерным авариям или военным атакам, которые могут включать воздействие единичной высокой дозы тотального облучения организма (иногда с последующим долговременным отравлением радиоактивными изотопами). Это же справедливо (со строгим контролем применяемой дозы), например, в
30 отношение предварительного лечения пациентов, которым предстоит трансплантация костного мозга, когда необходимо подготовить органы кроветворения к костному мозгу донора путем "очистки" их от предшественников клеток крови хозяина-реципиента. Лечение рака может включать многократные дозы локального облучения, которые во много раз превышают летальные дозы, если бы они применялись в качестве тотального
35 облучения организма. Отравление или лечение радиоактивными изотопами приводит к долговременному локальному воздействию радиации на органы-мишени (например, щитовидную железу в случае ингаляции 1251). Дополнительно, существует много
физических форм ионизирующего излучения, сильно различающихся по степени тяжести биологических эффектов.
[0085] На молекулярном и клеточном уровни радиационные частицы способны вызывать разрыв и поперечную сшивку в ДНК, белках, клеточных мембранах и других 5 макромолекулярных структурах. Ионизирующее излучение также индуцирует вторичное повреждение клеточных компонентов, приводя к возникновению свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК). Многочисленные системы репарации противодействуют повреждению, такие как несколько путей репарации ДНК, которые восстанавливают целостность и верность передачи информации ДНК, и антиоксидантные химические
10 соединения и ферменты, которые поглощают свободные радикалы и АФК и восстанавливают окисленные белки и липиды. Клеточные системы контрольных точек определяют дефекты ДНК и задерживают развитие клеточного цикла, пока не будет не будет устранено повреждение, или не будет принято решение приговорить клетку к остановке роста или программируемой клеточной смерти (апоптозу).
15 [0086] Радиация может вызывать повреждение организмов млекопитающего, варьирующееся в диапазоне от умеренных мутагенных и канцерогенных эффектов низких доз до практически мгновенной смерти от высоких доз. В целом радиочувствительность организма определяется патологическими изменениями, развивающимися в более чувствительных тканях, которые включают систему кроветворения, репродуктивную
20 систему и различные эпителии с высокой скоростью обновления.
[0087] Острый патологический результат гамма облучения, приводящий к смерти, является различным для разных доз и может определяться недостаточностью определенных органов, которые определяют порог чувствительности организма к каждой конкретной дозе. Таким образом, летальность более низких доз происходит, например, в
25 результате аплазии костного мозга, тогда как умеренные дозы убивают быстрее, например, путем индуцирования желудочно-кишечного (ж/к) синдрома. Очень высоки дозы радиации могут вызывать почти мгновенную смерть, вызывая нейрональную дегенерацию.
[0088] Организмы, которые пережили период острой токсичности радиации могут 30 страдать от долговременных отдаленных последствий, которые включают радиационно-индуцированные канцерогенез и фиброз, развивающиеся в подвергшихся воздействию органах (например, почке, печени или легких) в течение месяцев и лет после облучения. [0089] Клеточная ДНК является основной мишенью ИИ, которое вызывает разнообразные виды повреждения ДНК (генотоксический стресс) путем прямых и 35 непрямых (например, на основе свободных радикалов) механизмов. Все организмы поддерживают систему репарации ДНК, способную эффективно восстанавливать поврежденную радиацией ДНК; ошибки в процессе репарации ДНК могут приводить к мутациям.
[0090] В некоторых вариантах реализации воздействие радиации, которому подвергся субъект, является последствием противоопухолевого лечения радиотерапией. Опухоли в целом более чувствительны к гамма радиации и могут быть подвергнуты воздействию многократных локальных доз облучения, которые вызывают относительно низкое 5 повреждение нормальной ткани. Тем не менее в некоторых примерах повреждения нормальных тканей является лимитирующим фактором при применении гамма-радиации для лечения рака. Применение гамма-излучения в ходе противоопухолевой терапии с помощью традиционной трехмерной конформальной или даже более сфокусированной доставки с использованием технологии BeamCath также имеет дозолимитирующие
10 токсические эффекты, вызываемые кумулятивным эффектом излучения и вызывающие повреждение стволовых клеток или быстрообновляющихся нормальных тканей, таких как костный мозг и желудочно-кишечный (ж/к) тракт. Введение композиций, относящихся к флагеллину, согласно настоящему изобретению может защитить здоровые клетки пациента от радиационного повреждения, не затрагивая радиочувствительность
15 опухолевых клеток.
[0091] В некоторых вариантах реализации субъект подвергался воздействию летальных доз радиации. При высоких дозах радиационно-индуцируемая летальность связана с так называемыми гематопоэтическим и желудочно-кишечным синдромами лучевой болезни. Гемапоэтический синдром характеризуется потерей гемапоэтических
20 клеток и их предшественников, делая невозможным осуществлении регенерации крови и лимфоидной систему. Смерть, как правило, наступает как следствие инфекции (в результате иммуносупрессии), кровоизлияния и/или анемии. Причиной ж/к синдрома является массовая гибель клеток в эпителии кишечника, преимущественно в тонком кишечнике с последующей дезинтеграцией стенки кишечника и смертью от бактериемии и
25 сепсиса. Гемпоэтический синдром, как правило, преобладает при низких дозах радиации и приводит к более длительной отсрочке наступления смерти, чем ж/к синдром. [0092] В прошлом средства защиты от радиации представляли собой, как правило, антиоксиданты, как синтетические, так и природные. Совсем недавно цитокины и факторы роста были добавлены к списку радиопротектантов; считается, что механизм их
30 радиозащиты является результатом облегчения последствий воздействия на регенерацию чувствительных тканей. Не существует четкого разделения между двумя группами радиопротектантов, однако, поскольку некоторые цитокины индуцируют экспрессию клеточных антиоксидантных белков, таких как марганец-супероксиддизмутаза (Mn-СОД) и металлотионеина.
35 [0093] Степень защиты конкретного средства может быть выражена в виде фактора изменения дозы или фактор уменьшения дозы (ФИД или ФУД). ФИД определяется путем облучения субъекта, прошедшего лечение радиопротектором, и не проходившего лечения контрольных субхектов диапазоном радиационных доз и затем сравнения
выживаемости или некоторых других конечных точек. ФИД обычно рассчитывают для 30-дневной выживаемости (50% летальная доза при 30-дневной выживаемости (LD50/30) в группе, получавшей лекарственное средство, поделенная на LD50/30 в группе, получавшей плацебо) и дает количественную оценку защиты системы кроветворения. С 5 цель оценки защиты желудочно-кишечной системы, LD50 и ФИД рассчитывают для 6- или 7-дневной выживаемости.
[0094] Композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, обладают сильной способствующей выживанию активностью на клеточном уровне и на уровне организма в целом. В ответ на суперлетальные дозы радиации, композиции,
10 относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, могут ингибировать как желудочно-кишечный, так и гемапоэтический синдромы, которые являются основными причинами смерти от острого радиационного воздействия. Как следствие данных свойств композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения последствий воздействия естественных радиационных событий и
15 ядерных аварий. Кроме того, композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, можно применять в комбинации с другими радиопротектантами, таким образом, значительно повышая масштаб защиты от ионизирующего излучения. [0095] В отличие от традиционных средств защиты от радиации (например, поглотителей свободных радикалов) противоапопотозные средства могут не снижать
20 первичное опосредованное радиацией повреждение, но могут действовать против вторичных явлений, включающих активные клеточные реакции на первичное повреждение, таким образом, дополняя существующие линии защиты. Пифитрин-альфа, лекарственный ингибитор р53 (ключевого медиатора ответа на воздействие радиации в клетках млекопитающих), представляет собой пример этого нового класса
25 радиопротектантов. Однако, активность ингибиторов р53 ограничена осуществлением защитного действия в отношении системы кроветоворения и не обладает защитным эффектом в отношении пищеварительного тракта (желудочно-кишечный синдром), таким образом, снижая терапевтическую ценность этих соединений.
[0096] Композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, можно 30 применять в качестве средств защиты от радиации для увеличения диапазона переносимых радиационных доз путем повышения радиационной устойчивости у человека выше уровней, достигаемых с помощью существующих средств (экранирование и применение существующих биозащитных средств), и значительно увеличить шансы на выживание экипажа в случае ядерной аварии или крупномасштабного всплеска 35 солнечных космических лучей, например.
[0097] Композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, также полезны для лечения невосполнимой потери клеток, вызванной излучением низкой дозы, например, в центральной нервной системе и репродуктивных органах. Композиции,
относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, можно также применять в ходе противоопухолевой химиотерапии для лечения побочных эффектов, связанных с химиотерапией, включая алопецию, миелосупрессию, нефротоксичность, потерю массы телат боль, тошноту, рвоту, диарею, запор, анемию, дистрофию, потеря волос, онемение, 5 изменение вкусов, потеря аппетита, истончившиеся или ломкие волосы, язвы во рту, потерю памяти, геморрагии, кардиотоксичность, гепатотоксичность, ототоксичность и последующее после химиотерапии когнитивное нарушение.
[0098] В одном из вариантов реализации млекопитающее лечат по причине воздействия радиации, включающее введение млекопитающему композиции,
10 содержащей терапевтически эффективное количество композиции, относящейся к флагеллину. Композицию, относящуюся к флагеллину, можно вводить в комбинации с одним или более радиопротектантом. Один или более радиопротектантов могут представлять собой любое средство, которое лечит эффекты от воздействия радиации, включая антиоксиданты, поглотители свободных радикалов и цитокины, но не
15 ограничиваясь ими.
[0099] Композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, могут ингибировать радиационно-индуцированную запрограммированную клеточную смерть в ответ на повреждение в ДНК и других клеточных структурах. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящем
20 изобретении, могут не бороться с повреждением на клеточном уровне и могут не предотвращать появление мутаций. Свободные радикалы и активные формы кислорода (АФК) являются главной причиной мутаций и другого внутриклеточного повреждения.Антиоксиданты и поглотители свободных радикалов являются эффективными в отношении предотвращения повреждения свободными радикалами.
25 Комбинация композиции, относящейся к флагеллину, и антиоксиданта или поглотителя свободных радикалов может привести в результате к менее обширному повреждению, более высокой выживаемости и улучшенному здоровью для млекопитающих, подвергшихся воздействию радиации. Антиоксиданты и поглотители свободных радикалов, которые можно применять при практическом применении настоящего
30 изобретения, включают тиолы, такие как цистеин, цистеамин, глутатион и билирубин; амифостин (WR-2721); витамин А; витамин С; витамин Е; и флавоноиды, такие как индийский базилик священный (Ocimum sanctum), ориентин и висенин, но не ограничиваются ими.
[00100] Композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящем изобретении, 35 также можно вводить в комбинации с целым рядом цитокинов и факторов роста, которые обеспечивают защиту от радиации путем восполнения и/или защиты радиочувствительных популяций стволовых клеток. Защиту от радиации с минимальными побочными эффектами можно достигнуть путем применения фактора стволовых клеток
(ФСК, лиганда c-kit), лиганда Flt-З и фрагмента интерлейкина-1 IL-1 b-rd. Защита может быть достигнута посредство индукции пролиферации стволовых клеток (все упомянутые цитокины) и предотвращения апоптоза (ФСК). Лечение делает возможным накопление лейкоцитов и их предшественников перед облучением, таким образом позволяя быстрее 5 восстановить иммунную систему после облучения.ФСК эффективно спасают смертельно облученных мышей с ФИД в диапазоне 1,3-1,35 и также эффективны против желудочно-кишечного синдрома. Лиганд Flt-З также обеспечивает мощную защиту у мышей и кроликов.
[00101] Несколько факторов, которые не являются цитокинами по природе, стимулируют 10 пролиферацию иммуноцитов, и их можно применять в комбинации с композициями,
относящиеся к флагеллину, описанными в настоящей заявке. Например, 5-AED (5-
андростендиол) представляет собой стероид, который стимулирует экспрессию
цитокинов и повышает сопротивляемость к бактериальным и вирусным инфекциям.
Синтетические соединения, такие как три-хпор(диоксиэтилен-0,0'-)теллурат аммония 15 (AS-101), можно также применять для индуцирования секреции многочисленных
цитокинов и для комбинации с композициями, относящимися к флагеллину, описанными в
настоящей заявке.
[00102] Факторы роста и цитокины также можно применять для обеспечения защиты против желудочно-кишечного синдрома. Фактор роста кератиноцитов (ФРК) стимулирует
20 пролиферацию и дифференциацию в слизистой оболочке кишечника и повышает выживаемость клеток после облучения в кишечных криптах. Гемапоэтический цитокин и радиопротектант ФСК также может увеличивать выживаемость стволовых клеток кишечника и связанную с этим краткосрочную выживаемость организма. [00103] Композиции, относящиеся к флагеллину, описанные в настоящей заявке, могут
25 защищать как от желудочно-кишечного (ж/к) синдрома, так и гематопоэтического синдрома. Подобные композиции можно применять в комбинации с одним или более ингибиторами ж/к синдрома (включая, цитокины, такие как ФСК и ФРК, но не ограничиваясь ими).
[00104] Композицию, относящуюся к флагеллину, можно вводить в любой момент 30 времени перед воздействием радиации, включая приблизительно 48 ч, приблизительно 46 ч, приблизительно 44 ч, приблизительно 42 ч, приблизительно 40 ч, приблизительно 38 ч, приблизительно 36 ч, приблизительно 34 ч, приблизительно 32 ч, приблизительно 30 ч, приблизительно 28 ч, приблизительно 26 ч, приблизительно 24 ч, приблизительно 22 ч, приблизительно 20 ч, приблизительно 18 ч, приблизительно 16 ч, приблизительно 35 14 ч, приблизительно 12 ч, приблизительно 10 ч, приблизительно 8 ч, приблизительно 6 ч, приблизительно 4 ч, приблизительно 3 ч, приблизительно 2 ч или приблизительно 1 ч перед воздействием, но не ограничиваясь этими рамками. Композицию, относящуюся к флагеллину, можно вводить в любой момент времени после воздействия радиации,
включая, приблизительно 1 ч, приблизительно 2 ч, приблизительно 3 ч, приблизительно 4 ч, приблизительно 6 ч, приблизительно 8 ч, приблизительно 10 ч, приблизительно 12 ч, приблизительно 14 ч, приблизительно 16 ч, приблизительно 18 ч, приблизительно 20 ч, приблизительно 22 ч, приблизительно 24 ч, приблизительно 26 ч, приблизительно 28 ч, 5 приблизительно 30 ч, приблизительно 32 ч, приблизительно 34 ч, приблизительно 36 ч, приблизительно 38 ч, приблизительно 40 ч, приблизительно 42 ч, приблизительно 44 ч, приблизительно 46 ч или приблизительно 48 ч после воздействия радиации, но не ограничиваясь этими рамками.
[00105] В различных вариантах реализации способы и композиция согласно настоящему
10 изобретению обеспечивают лечение или профилактику связанных с радиацией нарушений, таких как острая лучевая болезнь (ОЛБ). В различных вариантах реализации лекарственные средства, описанные в настоящей заявке, снижают заболеваемость или смертность популяции пациентов, подвергшихся воздействию, или ускоряют восстановление после симптомов ОЛБ. ОЛБ часто представляют как последовательность
15 поэтапных синдромов, которые могут варьироваться в зависимости от индивидуальной радиочувствительности, типа радиации и поглощенной радиационной дозы. В целом, без ограничения теорией степень распространения симптомов будет увеличиваться и длительность каждой фазы будет сокращаться с повышением радиационной дозы.ОЛБ может быть поделена на три стадии: продормальная стадия (так называемаястадия
20 тошноты, рвоты, диареи (стадия N-V-D )), латентный период и разгар болезни. В различных вариантах реалиазации композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства) , описанные в настоящей заявке, можно вводить человеку на любой из этих трех стадий (т.е. композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства) можно вводить человеку в ходе продормальной стадии,
25 композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства) можно вводить человеку в ходе латентного периода или композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства) можно вводить человеку в ходе разгара болезни). [00106] В ходе продормальной стадии часто существует относительно быстрое наступление тошноты, рвоты и чувства общего недомогания. Применение
30 противорвотных средств (например, оральных профилактических противорвотных средств), таких как гранисетрон ("Китрил"), ондансетрон ("Зофран") и блокаторы 5-НТЗ-рецепторов с дексаметозоном или без него, может быть показано в ситуациях, когда воздействие высоких доз радиации произошло, вероятно произойдет или неизбежно. Соответственно, в различных вариантах реализации композиции, относящиеся к
35 флагеллину (и/или дополнительные средства), можно вводить человеку, получающему противорвотное средство, или CBLB502 можно вводить человеку в комбинации с противорвотным средством. Например, композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства), можно также добавлять к следующим схемам приема
противорвотных средств: Ондансетрон: первоначально 0,15 мг/кг внутривенно (в/в); вариант непрерывной в/в дозы состоит из дозы в 8 мг с последующим введением 1 мг/ч в течение следующих 24 часов. Пероральная доза представляет собой 8 мг каждые 8 часов по мере необходимости, или гранисетрон (лекарственная форма для перорального 5 приема): доза, как правило, составляет первоначально 1 мг, затем повторяется через 12 часов после первой дозы. Альтернативно, можно принять 2 мг как одну дозу. В/в доза зависит от массы тела; как правило, 10 мкг/кг массы тела.
[00107] Латентный период у пациента может протекать относительно безсимптомно.Продолжительность этой стадии зависит от дозы. Латентная стадия
10 является самой долгой перед депрессией костного мозга и гемапоэтическим синдромом и может варьироваться от 2 до 6 недель. Латентный период несколько короче перед желудочно-кишечным синдромом, длительностью от более дней до недели. Самым коротким из всех является период перед нейроваскулярным синдромом, длительностью только в несколько часов. Данные промежутки времени варьируются и могут быть
15 изменены при наличии другого заболевания или повреждения. Разгар болезни проявляется кличиническими симптомами, связанными с поврежденной системой жизненно важных органов (костного мозга, кишечника, нейроваскулярной системы). [00108] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к уменьшению последствий или защите клеток от эффектов воздействия радиации. В
20 некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу уменьшению последствий и/или защиты пациента от радиации, включающему введение композиций, относящихся к флагеллину (и/или дополнительных средств). В некоторых вариантах реализации радиация представляет собой ионизирующее излучение. В некоторых вариантах реализации ионизирующее излучение является достаточной
25 причиной для желудочно-кишечного синдрома или гематопоэтического синдрома.
[00109] В некоторых вариантах реализации острая лучевая болезнь (ОЛБ) включает один или более желудочно-кишечный синдром; гематопоэтический синдром; нейроваскулярный синдром, опосредованное апоптозом повреждение тканей, при котором апоптоз необязательно связан с клеточным стрессом; и повреждение тканей в
30 результате индуцированного ионизирующим излучением апоптоза.
[00110] Гемапоэтический синдром (также называемый костномозговым синдромом) характеризуется потерей гемапоэтических клеток и их предшественников, делая невозможным осуществление регенерации крови и лимфоидной систему. Этот синдром часто характеризуется резким сокращением числа клеток крови, т.е., апластической
35 анемией. Это может привести к инфекциям (например, оппортунистическим инфекциям) по причине низкого количества лейкоцитов, кровотечению по причине недостатка тромбоцитов и анемии по причине небольшого количества эритроцитов в циркулирующей крови. Эти изменения можно обнаружить с помощью анализов крови после получения
острой дозы облучения всего тела. Обычные травмы и ожоги в результате взрывной волны осложнены плохим заживлением ран, вызванным гемапоэтическим синдромом, что увеличивает смертность. Смерть может наступить как следствие инфекции (в результате иммуносупрессии), кровоизлияния и/или анемии.Гемпоэтический синдром, как правило, 5 преобладает при низких дозах радиации и приводит к более длительной отсрочке наступления смерти, чем ж/к синдром.
[00111] Причиной желудочно-кишечного синдрома является массовая гибель клеток в эпителии кишечника, преимущественно в тонком кишечнике с последующей дезинтеграцией стенки кишечника и смертью от бактериемии и сепсиса. Симптомы этой
10 формы радиационного повреждения включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, потерю абсорбирующей способности, кровоизлияние в обнаженных областях и абдоминальную боль. Иллюстративные примеры системных эффектов желудочно-кишечного синдрома включают нарушение питание, дегидратацию, почечную недостаточность, анемию, сепсис и т. д.Без лечения (включая, например, трансплантацию костного мозга) смерть является
15 обычным результатом (например, от инфекции, вызванной кишечными бактериями). В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) можно применять в комбинации с трансплантатом костного мозга. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) можно применять в комбинации с одним или более
20 ингибиторами ж/к синдрома и/или любым из дополнительных средств, описанных в настоящей заявке.
[00112] Нейроваскулярный синдром проявляется нейрологическими симптомами, такими как головокружение, головная боль или сниженный уровень сознания, наблюдающийся в пределах от минут до более часов, и отсутствием тошноты. Дополнительные симптомы 25 включают крайнюю нервозность и спутанность сознания; сильную тошноту, рвоту и водянистую диарею; потерю сознания; и чувство жжения кожи. Нейроваскулярный синдром, как правило, смертелен.
[00113] В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен способ снижения риска смерти после воздействия облучения, включающий
30 введение эффективного количества композиций, относящихся к флагеллину (и/или дополнительных средств). В некоторых вариантах реализации радиация является потенциально смертельнойи в некоторых случаях появляется как результат радиационной катастрофы. В различных вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) вводят в течение приблизительно 25
35 часов после воздействия радиации. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен способ снижения риска смерти после воздействия потенциально смертельного облучения, появляющегося в результате радиационной катастрофы, включающий введение композиций, относящихся к флагеллину, (и/или
дополнительных средств) в течение приблизительно 25 часов после воздействия радиации.
[00114] В различных вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) вводят пациенту, который подвергся воздействию 5 высокой дозы радиации, а именно дозе облучения всего тела. В различных вариантах реализации высокая доза радиации может не быть равномерной. В различных вариантах реализации ОЛБ является результатом высокой дозы радиации. В различных вариантах реализации высокая доза радиации составляет приблизительно 2,0 Гр, или приблизительно 2,5 Гр, или приблизительно 3,0 Гр, или приблизительно 3,5 Гр, или
10 приблизительно 4,0 Гр, или приблизительно 4,5 Гр, или приблизительно 5 Гр, или приблизительно 10 Гр, или приблизительно 15 Гр, или приблизительно 20 Гр, или приблизительно 25 Гр, или приблизительно 30 Гр.В различных вариантах реализации высокая доза радиации составляет приблизительно 5 до приблизительно 30 Гр, или приблизительно 10 до 25 Гр, или приблизительно 15 до 20 Гр. В некоторых вариантах
15 реализации высокую дозу радиации оценивают одним или более способами физической дозиметрии и/или биологической дозиметрии (например, мультипараметрическая оценка дозы облучения), цитогенетическими способами (например, хромосомным анализом, например, образцов крови (включая в качестве неограничивающего примера анализ дицентрических хромосом). В различных вариантах реализации дозы тотального
20 облучения тела можно подразделить на сублетальные ( <2 Гр), потенциально летальные (2-10 Гр) и сверхлетальные (> 10 Гр).
Реперфузионные повреждения [00115] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения эффектов от реперфузии на ткани субъекта, включающему введение
25 композиций, относящихся к флагеллину (и/или дополнительных средств), описанных в настоящей заявке. Композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, можно вводитьв комбинации с антиоксидантом, таким как, например, амифостин или витамин Е.
[00116] Причиной реперфузии может быть повреждение, которое может представлять 30 собой ишемию или гипоксию. Ишемия может быть результатом такого состояния, как, например, так тахикардия, инфаркт, гипотензия, эмболия, тромбоэмболия (сгусток крови), серповидно-клеточная анемия, локализованное давления на конечности тела и опухолей. Гипоксию можно выбрать из гипоксической гипоксии (отравление угарным газом, апноэ во время сна, хроническая обструктивная болезнь легких, остановка дыхания, шунты), 35 анемической гипоксии (низкое содержание 02), гипоксической гипоксии и гистотоксической гипоксии.Локализованное давления может быть обусловлено жгутом. [00117] Композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, можно вводить до, совместно или после притока
кислорода. Ткань может представлять собой, например, ж/к тракт, легкое, почку, печень, сердечно-сосудистую систему, эндотелий кровеносных сосудов, центральную нервную систему, периферическую нервную систему, мышцу, кость и волосяной фолликул. [00118] Реперфузия может повредить части тела при восстановлении кровоснабжения в 5 части тела после повреждения. Эффекты от реперфузии могут намного сильнее повреждать часть тела, чем сама травма (повреждение). Существует несколько механизмов и медиаторов реперфузии, включая, например, свободные кислородные радикалы, внутриклеточное перенасыщение кальцием и эндотелиальную дисфункцию. Избыточные количества активных форм кислорода при введении в ранее пораженную
10 часть тела подвергаются последовательному восстановлению, приводящему к образования свободных кислородных радикалов. Активные окисляющие радикалы, такие как супероксид-анион, гидроксильный радикал и пероксинитрит, могут быть выработаны в течение первых более минут после восстановления потока к части тела и могут играть ключевую роль в развитии реперфузионного повреждения. Свободные кислородные
15 радикалы также могут быть получены из других источников, кроме как в результате восстановления молекулярного кислорода. Эти источники включают ферменты такие как ксантиноксидаза, цитохромоксидаза и циклооксигеназа, и окисление катехоламинов. [00119] Реперфузия также является активным стимулом для активации и аккумуляции нейтрофилов, которые в свою очередь служат активными стимулами для выработки
20 активных форм кислорода. Конкретно, основными продуктами респираторного взрыва нейтрофилов являются сильные окислители, включая пероксид водорода, свободные кислородные радикалы и гипохлорит. Нейтрофилы представляют собой наиболее многочисленный тип фагоцитов, в норме представляющий 50-60% от общего количества циркулирующих лейкоцитов, и, как правило, являются первыми клетками, прибывающими
25 на место поврежденной части тела. Свободные кислородные радикалы наносят повреждения, вступая в реакцию с полиненасыщенными жирными кислотами, что приводит к образования липидных пероксидов и гидропероксидов, которые повреждают часть тела и нарушают функцию мембраносвязанных ферментативных систем. Свободные радикалы стимулируют эндотелиальное высвобождение фактора активации
30 тромбоцитов и хемокинов, таких как фактор активации нейтрофилов, лиганд 1 хемокина (мотив С-Х-С) и лиганд 1 хемокина (мотив С-Х-С), который привлекает еще больше нейтрофилов и усиливает выработку окисляющих радикалов и степень реперфузионного повреждения. Активные формы кислорода также поглощают оксид азота, увеличивая повреждение эндотелия и дисфункцию клеток ткани. В дополнении к повышенной
35 выработке существует также относительная недостаточность в эндогенных поглощающих окислители ферментах, что далее увеличивает опосредованную свободными радикалами сердечную дисфункцию.
[00120] Реперфузия может дополнительно привести к выраженной дисфункции эндотелиальных клеток. Эндотелиальная дисфункция облегчает выражение протромботического фенотипа, характеризующегося активацией тромбоцитов и нейтрофилов, важными медиаторами реперфузии. При контакте нейтрофилов с 5 дисфункциональным эндотелием они активируются и сквозь серию хорошо определенных этапов (роллинг, плотное прилипание и трансмиграция) они мигрируют в области тканевого повреждения через соединения эндотелиальных клеток в качестве части врожденного иммунного ответа.
[00121] Изменения в гомеостазе внутриклеточного кальция играют важную роль в 10 развитии реперфузии. Реперфузия может быть связана с повышением в уровне внутриклеточного кальция; этот эффект может быть связан с повышенным сарколеммным поступлением кальция через кальциевые каналы L-типа или может быть вторичным по отношению к изменениям в циркуляции кальция в саркоплазматическом ретикулуме. В дополнении к внутриклеточной перегрузке кальцием изменения в 15 чувствительности миофиламентов к кальцию подозревают в причастности к реперфузии. Активация кальций-зависимой протеазы (кальпаин I) с протеолизом миофибрил в результате было предложено подчеркивает реперфузионное повреждение, как это делает протеолиз тропонина.
[00122] Реперфузия клеток ткани, подвергшихся повреждению, имеет измененный 20 клеточный метаболизм, который, в свою очередь, вносит вклад в замедление восстановления функции. Например, повреждение может индуцировать анаэробный метаболизм в клетке с общей выработкой лактата. Выработка лактата продолжается в ходе реперфузии, предполагаю, задержку в восстановлении нормального аэробного метаболизма. Аналогично активность митохондриальной пируватдегидрогеназы (ПДГ) 25 может быть ингибирована до 40% после повреждения и может оставаться подавленной в течении до 30 минут после реперфузии.
[00123] Каждое из этих событий в ходе реперфузии может приводить к стрессу у клеток ткани и к запрогромированной клеточной смерти (апоптозу) и некрозу клеток ткани. Апоптоз в норме функционирует, чтобы "очистить" ткани от травмированных и
30 генетически поврежденных клеток, тогда как цитокины служат для мобилизации защитной системы организма против патогена. Однако в условиях тяжелого повреждения оба механизма ответа на стресс могут сами по себе действовать как причины смерти. [00124] В различных вариантах реализации эффекты реперфузии могут быть вызваны повреждением тела. Причиной повреждения может быть ишемия, гипоксия, инфаркт или
35 эмболия. Лечение повреждения может привести к реперфузии и дополнительному повреждению части тела.
[00125] Ишемия может представлять собой абсолютный или относительный недостатк кровоснабжения части тела. Относительный недостаток может представлять собой
несоответствием, каким бы малым оно не было, количества крови, поступающей (доставка кислорода) в часть тела, по сравнению с количеством крови, необходимым части тела для адекватной оксигенации. Ишемия может также представлять собой неадекватный поток крови в часть тела, обусловленный сужением или блокадой кровяных 5 сосудов, снабжающих эту часть тела, и может повлиять на любую часть тела. Недостаточное кровоснабжение делает часть тела гипоксической или, если кислород совсем не поступает, аноксической.Это может вызвать некроз. Механизым ишемии могут сильно варьироваться. Нарпимер, причиной ишемии любого компонента тела может быть тахикардия (аномально быстрое биение сердца), атеросклероз (нагруженная липидами
10 бляшка блокирует просвет артерий), гипотония (пониженное кровяное давление при септическом шоке, сердечная недостаточность), тромбоэмболии ( сгустки крови), наружное сжатие кровеносных сосудов (опухоль), эмболии (инородные тела в кровотоке, например,, эмболия амниотической жидкостью), серповидно-клеточная анемия (гемоглобин аномальной формы), инфаркты, перегрузки, которые ограничивают поток
15 крови и заставляют кровь течь в конечности тела, локализованное воздействие экстремального холода по причине обморожения, льда, неправильной компрессионной терапии холодом и любая другая сила, которая ограничивает поток крови к конечностям, такая как жгут. Может потребоваться сила для ограничения потока крови в конечности из-за тяжелых рваных ран, резаных ран, колотой раны, такой как ножевое ранение,
20 размозжений из-за травмы от удара тупым предметом и пулевого ранения по причине огнестрельного выстрела или осколочные ранения. Ишемия может быть признаком сердечно-сосудистых заболеваний, ишемический колита, транзиторных ишемических атак, острых нарушений мозгового кровообращения, острого повреждения почек, разорванного артериовенозные врожденного порока развития и окклюзионного
25 заболевания периферических артерий.
[00126] Гипоксия может представлять собой недостаточность адекватного снабжения кислородом.Гипоксия может представлять собой патологическое состояние, при котором тело в целом (генерализованная гипоксия) или область тела (тканевая гипоксия) испытывают недостаток в адекватном снабжении кислородом. Колебание в уровнях
30 артериального кислорода может быть обусловлено несоответствием между снабжением и потребностью в кислороде у частей тела. Абсолютный недостаток снабжения кислорода называется аноксией. Гипоксия может представлять собой гипоксической гипоксией, анемической гипоксией, гипоксической гипоксией, гистотоксической гипоксией и ишемической гипоксией.
35 [00127] Гипоксическая гипоксия может представлять собой неакдекватное снабжение кислородом тела как целого, вызванное низким парциальным давлением кислорода в артериальной крови. Гипоксическая гипоксия может быть обусловлена низким парциальным давлением атмосферного кислорода, таким как на большой высоте,
заменой кислорода в дыхательной смеси модифицированной атмосферы, такой как канализация, намеренной заменой кислорода как при использовании в рекреационных целях закиси азота, снижением кислородного насыщения крови из-за апное во время сна, или гипопноэ, неадекватной легочной вентиляции, такой как хроническая обструктивная 5 болезнь легких или остановка дыхания, анатомическими или механическими шунтами в малом легочном круге кровообращения или шунтом справа налево в сердце и легком. Шунты могут вызывать коллапс альвеол, которые все еще перфузированы, или блок в вентиляции области легкого. Шунты могут мешать вентиляции крови, предназначавшейся для легочной системой, и предотвращать газовый обмен, потому что кровяные сосуды 10 опустошаются в левый желудочек и бронхиальную циркуляцию, которая снабжает бронхи кислородом.
[00128] Анемическая гипоксия может представлять собой случай, когда общее содержание кислорода понижено, но артериальное давление кислорода находится в норме. Гипоксическая гипоксия представляет собой случай, когда крови не удается
15 доставить кислород к частям телам-мишеням. Причиной гипоксической гипоксии может быть отравление угарным газом, который ингибирует способность гемоглобина высвобождать связанный с ним кислород, метгемоглобинемия, аномальный гемоглобин, который накапливается в крови. Гистотоксическая гипоксия может быть обусловлена неспособностью эффективно использовать кислород из-за неработающих
20 окислительнофосфорилирующих ферментов.
[00129] Инфаркт представляет собой тип патологического состояния, которое может вызвать ишемию. Инфаркт может представлять собой макроскопическую область некротической ткани, образование которой вызвано потерей адекватного снабжения кровью из-за окклюзии. Инфаркт может быть белым инфарктом, состоящим из
25 тромбоцитов, и вызывать некроз в тканях органов, таких как сердце, селезенка и почки. Инфаркт может быть красным инфарктом, состоящим из эритроцитов и нитей фибрина в тканях органов, таких как легкое. Болезни, связанные с инфарктом, могут включать инфаркт миокарда, легочную эмболию, острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт), острую почечную недостаточность, окклюзионную болезнь периферических
30 артерий (примером является гангрена), антифосфолипидный синдром, сепсис, гигантоклеточный артрит, грыжу и заворот кишечника.
[00130] Эмболия представляет собой тип патологического состояния, которое может вызвать ишемию. Эмболия может представлять собой объект, который передвигается из одной части тела и вызывает появление окклюзии или закупорки кровеносного сосуда в 35 другой части тела. Эмболия может представлять собой тромбоэмболию, жировую эмболию, воздушную эмболию, септическую эмболию, тканевую эмболию, эмболию инородным телом, эмболию амниотической жидкостью. Тромбоэмболия может представлять собой кровяной сгусток, который полностью или частично отошел от места
тромбоза. Жировая эмболия может представлять собой эндогенные жировые ткани, которые просочились в кровоток. Перелом костей представляет собой один из примеров просачивания жировой ткани в разорванные сосуды и артерии. Воздушный эмболия может представлять собой разрыв альвеол и вдыхаемый воздух, который просачивается 5 в кровяные сосуды. Прокол подключичной вены или внутривенная терапия являются примерами просачивания воздуха в кровяные сосуды. Газовая эмболия может представлять собой газы, такие как азот и гелий, потому что являются нерастворимыми и образующими мелкие пузырьки в крови.
Фармацевтически приемлемые соли и вспомогательные вещества: 10 [00131] Композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в данной заявке, могут обладать функциональной группой с достаточными основными свойствами, которая может реагировать с неорганической или органической кислотой, или карбоксильной группой, которая может реагировать с неорганическим или органическим основанием, с образованием фармацевтически приемлемой соли. 15 Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты образуется из фармацевтически приемлемой кислоты, как это хорошо известно в данной области техники. Подобные соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные, например, в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) и The Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and l/se.P.H.Stahl and C.G.Wermuth 20 (eds.),Verlag, Zurich (Switzerland) 2002, которые полностью включены в данную заявку посредством ссылки.
[00132] В качестве неограничивающего примера фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат,
25 олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, камфорсульфонат, памоат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафтален-2-бензоат, изобутират,
30 фенилбутират, а-гидроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, капрат, каприлат, циннамат, гликолат, гептаноат, гиппурат, малат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, фталат, терафталат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, себацинат, суберат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этилсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, метилсульфонат, нафталин-1-сульфонат,
35 нафталин-2-сульфонат, нафталин-1,5-сульфонат, ксиленсульфонат и тартарат.
[00133] Термин "фармацевтически приемлемая соль" также относится к соли композиций согласно настоящему изобретению, имеющей кислую функциональную группу, такую как карбоксильная функциональная группа, и основание. Подходящие
основания включают (но не ограничиваются ими) гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидрокси-замещенные моно-, ди- или 5 триалкиламины, дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-ОН-низшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, Ы,Ы-ди-низший алкил-Ы-(гидроксил-низший алкил)-амины, такие как Ы,Ы-диметил-Ы-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; Ы-метил-D-10 глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и тому подобное.
[00134] В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в данной заявке, находятся в форме фармацевтически приемлемой соли.
[00135] Дополнительно любые композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства), описанные в данной заявке, можно вводить субъекту в виде
15 компонента композиции, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Подобные композиции могут необязательно содержать подходящее количество фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, так чтобы обеспечить получение лекарственной формы для надлежащего введения. [00136] Фармацевтические вспомогательные вещества могут представлять собой
20 жидкости, такие как вода и масла, включая нефтяные масла, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное.Фармацевтические вспомогательные вещества могут представлять собой, например, солевой раствор, аравийскую камедь, желатин, крахмальная паста, тальк, кератин, коллоидный диоксид
25 кремния, мочевину и тому подобное. Кроме того, можно применять вспомогательные, сстабилизаторы, загустители, смазывающие агенты и красители. В одном варианте реализации фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества являются стерильными при введении субъекту. Вода является удобным вспомогательным веществом при внутривенном введении средства, описанного в настоящей заявке.
30 Растворы хлорида натрия и водные растворы декстрозы и растворы глицерина также можно использовать в качестве жидких вспомогательных веществ, в частности, для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества также включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое
35 обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Любое средство, описанное в настоящей заявке, при желании может также содержать незначительные количества увлажнителей или эмульгаторов или рН-буферных агентов. Состав композиций, введение, дозы и схемы лечения
[00137] Настоящее изобретение включает описанные композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) в различных составах. Любая композиция, относящаяся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанная в настоящей заявке, может принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, капель, таблеток, 5 пилюль, драже, капсул, капсул с жидкостью, порошков, составов с замедленным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любую другую форму, пригодную для применения. В одном из вариантов реализации композиция представлена в форме капсулы (см., например,патентС\Мк №5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических вспомогательных веществ описаны в Remington's 10 Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R.Gennaro eds.,19th ed.1995), включенной в настоящий заявку посредством ссылки.
[00138] При необходимости композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) могут также содержать солюбилизирующий агент. Кроме того, средства можно доставлять с помощью подходящего носителя или устройства для 15 доставки, известного в данной области техники. Средства для комбинированной терапии, описанные в настоящей заявке, можно совместно доставлять в одном носителе или устройстве для доставки. Композиции для введения могут необязательно включать местный анестетик, такой как, например, лидокаин, для уменьшения боли в месте введения инъекции.
20 [00139] Составы, содержащие композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) согласно настоящему изобретению, могут быть удобно представлены в виде единичных дозированных лекарственных форм и можно получать любым из способов, хорошо известным в области фармации. Подобные способы обычно включают этап смешивания терапевтических средств с носителем, который состоит из
25 одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты готовят путем равномерного и тщательного смешивания терапевтического средства с жидким носителем, тонкодисперсным твердым носителем или ими обоими, а затем при необходимости, формования продукта в дозированные лекарственные формы требуемого состава (например, влажные или сухие гранулированные порошки,
30 порошковые смеси и т.д.с последующим таблетированием с помощью традиционных способов, известных в данной области техники).
[00140] В одном из вариантов реализации состав на основе композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке, получают в соответствии с обычными процедурами, поскольку композиция адаптирована для способа 35 введения, описанного в настоящей заявке.
[00141] Пути введения включают, например: внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный, пероральный, сублингвальный, интраназальный, интрацеребральный, интравагинальный,
трансдермальный, ректальный, посредством ингаляции или местный, в частности, в уши, нос, глаза или на кожу. В некоторых вариантах реализации введение осуществляют перорально или путем парентеральной инъекции. Способ введения может быть оставлен на усмотрение практикующего врача, и он частично зависит от места проявления 5 медицинского состояния. В большинстве случаев введение приводит к высвобождению любого средства, описанного в настоящей заявке, в кровоток.
[00142] Любую композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанную в настоящей заявке, можно вводить перорально. Подобные композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные агенты) также можно
10 вводить любым другим удобным способом, например, путем внутривенной инфузии или болюсной инъекции, путем поглощения через эпителиальные или кожно-слизистые оболочки (например, слизистую оболочки рта, слизистую прямой кишки и кишечника и т.д.), и можно вводить совместно с другим биологически активным средством. Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки например,
15 инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т. д., которые можно использовать для введения.
[00143] В конкретных вариантах реализации может потребоваться местное введение в область, нуждающуюся в лечении.
[00144] В одном из вариантов реализации состав на основе композиции, относящейся к
20 флагеллину, (и/или дополнительных агентов), описанной в настоящей заявке, получают в соответствии с обычными процедурами, поскольку композиция адаптирована для перорального введения людям. Композиции для перорального введения могут быть, например, в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального
25 введения могут содержать один или более агентов, например, подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как мята, масло грушанки или вишня; красители; а также консерванты для получения фармацевтически приемлемого препарата. Кроме того, в форме таблетки или пилюли композиции могут быть покрыты оболочкой с целью задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким
30 образом, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода времени. Для композиций для перорального введения также можно применять избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное соединение, вытесняющее композицию, относящуюся к флагеллину (и/или дополнительные агенты), описанную в настоящей заявке. В этих платформах жидкость из среды, окружающей
35 капсулу, всасывается вытесняющим соединением, которое набухает, вытесняя средство или композицию, содержащую средство, через отверстие. Данные платформы доставки могут обеспечивать профиль доставки практически нулевого порядка в отличие от зубчатых профилей составов с немедленным высвобождением. Можно также применять
материал с отсроченным высвобождением, например, моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут включать стандартные вспомогательные вещества, например, маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу и карбонат магния. В одном из вариантов реализации 5 вспомогательные вещества имеют фармацевтическую степень чистоты. Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитан и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакантовую камедь и т.пм их смеси.
10 [00145] Дозированные лекарственные формы, подходящие для парентерального введения (например, внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной и внутрисуставной инъекции и инфузии) включают, например, растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и тому подобное. Их также можно производить в виде стерильных твердых композиций (например, лиофилизированной композиции), которые можно
15 растворять или суспендировать в стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Они могут содержать, например, суспендирующие или диспергирующие агенты, известные в данной области техники.
[00146] Дозировка любой композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке, а также схема приема может
20 зависеть от различных параметров, включая заболевание, которое лечат, общее состояние здоровья субъекта и усмотрение лечащего врача, но не ограничиваясь ими. Любое средство, описанное в настоящем документе, можно вводить до (например, за приблизительно 5 минут, приблизительно приблизительно 15 минут, приблизительно приблизительно 30 минут, приблизительно приблизительно 45 минут, приблизительно
25 приблизительно 1 час, приблизительно приблизительно 2 часа, приблизительно приблизительно 4 часа, приблизительно приблизительно 6 часов, приблизительно приблизительно 12 часов, приблизительно приблизительно 24 часа, приблизительно приблизительно 48 часов, приблизительно 72 часа, приблизительно 96 часов, приблизительно 1 неделю, приблизительно 2 недели, приблизительно 3 недели,
30 приблизительно 4 недели, приблизительно 5 недель, приблизительно 6 недель, приблизительно 8 недель или приблизительно 12 недель), одновременно с или после (например , после приблизительно 5 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 12 часов,
35 приблизительно 24 часа, приблизительно 48 часов, приблизительно 72 часа, приблизительно 96 часов, приблизительно 1 неделю, приблизительно 2 недели, приблизительно 3 недели, приблизительно 4 недели, приблизительно 5 недель, приблизительно 6 недель, приблизительно 8 недель или приблизительно 12 недель)
введения дополнительного терапевтического средства субъекту, нуждающемуся в этом. В различных вариантах реализации любое средство, описанное в настоящей заявке, вводят с интервалом в приблизительно 1 минуту, с интервалом приблизительно 10 минут, с интервалом приблизительно 30 минут, с интервалом менее приблизительно 1 часа, с 5 интервалом приблизительно 1 час, с интервалом от приблизительно 1 часа до приблизительно 2 часов, с интервалом от приблизительно 2 часов до приблизительно 3 часов, с интервалом от приблизительно 3 часов до приблизительно 4 часов, с интервалом от приблизительно 4 часов до приблизительно 5 часов, с интервалом от приблизительно 5 часов до приблизительно 6 часов, с интервалом от приблизительно 6
10 часов до приблизительно 7 часов , с интервалом от приблизительно 7 часов до приблизительно 8 часов, с интервалом от приблизительно 8 часов до приблизительно 9 часов, с интервалом от приблизительно 9 часов до приблизительно 10 часов, с интервалом от приблизительно 10 часов до приблизительно 11 часов, с интервалом от приблизительно 11 часов до приблизительно 12 часов, с интервалом не более
15 приблизительно 24 часов или с интервалом не более 48 часов.
[00147] Количество композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке, которое смешивают с материалом носителя для получения однократной дозировки, может сильно меняться в зависимости от субъекта, проходящего лечение, и конкретного способа введения. Для выявления оптимальных
20 диапазонов доз можно использовать анализы in vitro или in vivo.
[00148] В целом, дозы, которые можно использовать, известны специалистам в данной области техники. Например, дозы можно определить в соответствии со справочником Physicians' Desk Reference, 66th Edition, PDR Network; 2012 Edition(December 27, 2011), содержание которого полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
25 [00149] Дозировка любой композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке, может зависеть от более факторов, включая тяжесть состояния, необходимость лечения или профилактики состояния и возраст, масса тела и состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению. Дополнительно, фармакогеномная информация (влияние генотипа на
30 фармакокинетический, фармакодинамический профиль или профиль эффективности терапевтического средства) о конкретном субъекте может влиять на используемую дозировку. Кроме того, точные отдельные дозировки можно в некоторой степени корректировать в зависимости от целого ряда факторов, включая специфическую комбинацию вводимых средств, время введения, способ введения, природу состава,
35 скорость выведения, конкретное заболевание, которое лечат, тяжесть нарушения и анатомическое расположение нарушения. Можно ожидать наличие некоторых вариаций в дозировке.
[00150] В общем случае при пероральном введении млекопитающему дозировка любой композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке, может составлять от приблизительно 0,001 мг/кг/день до приблизительно 100 мг/кг/день, от приблизительно 0,01 мг/кг/день до приблизительно 50 5 мг/кг/день или от приблизительно 0,1 мг/кг/день до приблизительно 10 мг/кг/день. При пероральном введении человеку дозировка любого средства, описанного в настоящей заявке, обычно составляет от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг в день, от приблизительно 1 мг до приблизительно 600 мг в день или от приблизительно 5 мг до приблизительно 30 мг в день.
10 [00151] При введении любой композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке, посредством парентеральной инъекции, дозировка обычно составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 250 мг в день, от приблизительно 1 мг до приблизительно 20 мг в день, или от приблизительно 3 мг до приблизительно 5 мг в день.Инъекции можно делать до четырех
15 раз в день. В общем случае при пероральном или парентеральном введении дозировка любого средства, описанного в настоящей заявке, обычно составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1500 мг в день, или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 10 мг в день, или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5 мг в день. Можно вводить дозировку до приблизительно 3000 мг в день.
20 [00152] В другом варианте реализации изобретения доставку можно осуществлять в везикуле, в частности, в липосоме (см. Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et ai, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.),Liss, New York, pp.353-365 (1989).
[00153] Любую композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные 25 средства), описанную в настоящей заявке, можно вводить с помощью средств контролируемого высвобождения или замедленного высвобождения или с помощью устройств для доставки, хорошо известных средним специалистам в данной области техники. Примеры включают, но не ограничиваются ими, средства и устройства, описанные впатентах США №№3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 30 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; и 5733556, каждый из которых полностью включен в настоящую заявку посредством ссылки. Такие лекарственные формы могут быть пригодны для применения для обеспечения контролируемого или замедленного высвобождения одного или более активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных 35 матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации, с целью обеспечения требуемого профиля высвобождения в различных пропорциях. Подходящие составы с контролируемым или замедленным высвобождением, известные специалистам в данной
области техники, включая описанные в настоящей заявке, можно легко выбрать для применения с активными ингредиентами средств, описанных в настоящей заявке. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены единичные дозированные лекарственные формы, подходящие для перорального применения, такие как таблетки, 5 капсулы, гелевые капсулы и капсуловидные таблетки, но не ограничиваясь только ими, приспособленные для контролируемого или замедленного высвобождения. [00154] Контролируемое или замедленное высвобождение активного ингредиента можно стимулировать с помощью различных условий, включая изменения рН, изменения температуры, стимуляцию светом соответствующей длины волны, концентрацией или 10 наличием ферментов, концентрацией или наличием воды или другими физиологическими условиями или соединениями, но не ограничиваясь только ими.
[00155] В другом варианте реализации можно применять полимерные материалы (см.
Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.).CRC Pres.,Boca Raton,
Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen 15 and Ball (eds.).Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983,
J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.22> :QV, см. также Levy et ai, 1985, Science 228:190;
During et a/., 1989, Ann.Neurol.25:351; Howard et a/., 1989, J.Neurosurg.lVAOb).
[00156] В другом варианте реализации систему с контролируемым высвобождением
можно поместить вблизи области-мишени, подвергаемой лечению, следовательно, 20 требуется ввести только часть системной дозы (см., "алример, Goodson, in Medical
Applications of Controlled Release, ранее, vol.2, pp.115-138 (1984)).Можно применять другие
системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в обзоре Langer, 1990,
Science 249:1527-1533).
[00157] Любую композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные 25 средства), описанную в настоящей заявке, можно независимо вводить один-четыре раза в день, или один-четыре раза в месяц, или один-шесть раз в год, или раз в два, три, четыре или пять лет. Продолжительность введения может составлять приблизительно один день или приблизительно один месяц, приблизительно два месяца, приблизительно три месяца, приблизительно шесть месяцев, приблизительно один год, приблизительно 30 два года, приблизительно три года и даже может составлять весь срок жизни субъекта. Во многих случаях показано хроническое долгосрочное введение.Дозировку можно вводить в виде однократной дозы или делить на многократные дозы.В целом, требуемую дозировку следует вводить в установленные интервалы в течение длительного периода времени, обычно по меньшей мере в течение более недель или месяцев, хотя могут потребоваться 35 более длительные периоды введения продолжительностью несколько месяцев или лет или более.
[00158] Схему приема с использоваением любой композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанной в настоящей заявке, можно
выбрать в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу тела, половую принадлежность и медицинское состояние субъекта; тяжесть состояния, подлежащего лечению; способ введения; функцию почек или печени субъекта; набор фармакогеномных характеристик индивидуума; и конкретное используемое соединение 5 согласно настоящему изобретению.Любую композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, можно вводить в виде однократной ежедневной дозы или можно вводить общую суточную дозу в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день. Кроме того, любую композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей 10 заявке, можно вводить непрерывно, а не периодически, в ходе схемы приема средства. Комбинированная терапия и конъюгация
[00159] В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложены композиции, относящиеся к флагеллину, и способы, которые дополнительно включают введение дополнительного средства субъекту. В некоторых вариантах 15 реализации настоящее изобретение относится к совместному введению и/или включению в один состав. Любая из композиций, описанных в настоящей заявке, может входить в совместный состав и/или вводиться совместно.
[00160] В некоторых вариантах реализации любая композиция, относящаяся к флагеллину, описанная в настоящей заявке, действует синергетически при совместном
20 введении с другим средством и вводится в дозах, которые ниже, чем дозы обычно используемые, когда указанные средства применяются в качестве монотерапии. В различных вариантах реализации любое средство, упомянутое в настоящей заявке, можно применять в комбинации с любой из композиций, относящихся к флагеллину, описанных в настоящей заявке.
25 [00161] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к химиотерапевтическим средствам в качестве дополнительных средств. [00162] Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и "Цитоксан" (циклофосфамид); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон,
30 метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (например, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины
35 (например, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая
синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин;
спонгистатин; производные азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин,
хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин,
мехлоретаминоксидгидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; производные нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин-гамма-Н и 5 калихеамицин-омега-Н (см., например,Agnew, Chem.Intl.Ed.Engl.,33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин-хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины,
10 дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1_-норлейцин, "Адриамицин" (доксорубицин, включая морфолиндоксорубицин, цианморфолиндоксорубицин, 2-пирролиндоксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин,
15 родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, тиберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин,
20 дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые агенты, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фолиниевая кислота; ацеглатон; альдофосфамидглюкозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатрексат;
25 дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK (JHS Natural Products, Юджин,
30 Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазониевую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (например,токсин Т-2, веррацирин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например,"Таксол" (паклитаксел) (Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон,
35 Нью-Джерси),"Абраксан" без кремофора, состав на основе альбуминсодержащих наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), и "Таксотер" (доцетаксел) (Rhone-Poulenc Rorer, Атони, Франция); хлорамбуцил; "Гемзар" (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как
цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; "Навелбин" (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; иринотекан ("Камптозар", СРТ-11) (включая схемы лечения на основе иринотекана с 5-ФУ и лейковорином); 5 ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; комбретастатин; лейковорин (LV); оксалиплатин, включая схему лечения на основе оксалиплатина (режим FOLFOX); лапатиниб ("Тайкерб"); ингибиторы протеинкиназы альфа (РКС-а), Raf, H-Ras, рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, эрлотиниб ("Тарцева")) и фактора
10 роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), снижающие пролиферацию клеток, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из упомянутых выше средств, но не ограничиваются ими.Кроме того, способы лечения могут дополнительно включать применение облучения.Кроме того, способы лечения могут дополнительно включать применение фотодинамической терапии.
15 [00163] В некоторых вариантах реализации композиции, имеющие отношение к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, включают производные, которые модифицированы, т.е.посредством ковалентного присоединения молекулы любого типа к композиции, так что указанное ковалентное присоединение не препятствует активности композиции.В качестве неограничивающего примера
20 производные включают композицию, которая была модифицирована, помимо прочего, путем гликозилирования, липидизации, ацетилирования, пэгилирования, фосфорилирования, амидирования, присоединения известных защитных/блокирующих групп, протеолитического расщепления, связывания с клеточным лигандом или другим белком и т.д.Любую из многочисленных химических модификаций можно выполнить с
25 помощью известных методик, включая специфическое химическое расщепление, ацетилирование, формилирование, метаболический синтез туникамицина и т.д., но не ограничиваясь ими.Кроме того, производное может содержать одну или более неклассических аминокислот.
[00164] В еще одних вариантах реализации, композиции, относящиеся к флагеллину, 30 (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, дополнительно содержат цитотоксическое средство, содержащее в приводимых в качестве примера вариантах реализации, токсин, химиотерапевтическое средство, радиоизотоп и средство, которое вызывает апоптоз или клеточную смерть.Такие средства могут быть конъюгированы с композицией, описанной в настоящей заявке. 35 [00165] Таким образом, композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, могут быть модифицированы пост-трансляционно для добавления эффекторных групп, например, химических линкеров, обнаруживаемых молекул, например, флуоресцентных красителей, ферментов,
субстратов, биолюминесцентных материалов, радиоактивных материалов и хемилюминесцентных групп или функциональных групп, таких как, например, стрептавидин, авидин, биотина, цитотоксин, цитотоксический агент и радиоактивные материалы.
5 [00166] Приводимые в качестве примера цитотоксические средства включают метотрексат, аминоптерин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацил, декарбазин), алкилирующие средства, такие как мехлорэтамин, тиотепа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BSNU), митомицин С, ломустин (CCNU), 1-метилнитрозомочевину, циклофосфамид, мехлорэтамин, бусульфан, дибромманнитол, стрептозотоцин,
10 митомицин С, цис-дихлордиаминплатина (II) (DDP), цисплатин и карбоплатин (параплатин), антрациклины, включая даунорубицин (ранее называемый дауномицином), и доксорубицин (адриамицин), деторубицин, карминомицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон и бизантрен; антибиотики, включая дактиномицин (актиномицин D), блеомицин, калихемицин, митрамицин и антрамицин (АМС); и антимитотические
15 средства, такие как алкалоиды барвинка, винкристин и винбластин, но не ограничиваются ими. Другие цитотоксические средства включают паклитаксел (таксол), рицин, экзотоксин синегнойной палочки, гемцитабин, цитохалазин В, грамицидин D, этидия бромид , эметин, этопозид, тенопозид, колхицин, дигидроксиантрацендион, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, пуромицин, прокарбазин,
20 гидроксимочевину, аспарагиназу, кортикостероиды, митотан (O.P'-(DDD)), интерфероны и смеси этих цитостатических средств.
[00167] Дополнительные цитотоксические средства включают химиотерапевтические средства, такие как карбоплатин, цисплатин, паклитаксел, гемцитабин, калихеамицин, доксорубицин, 5-фторурацил, митомицин С, актиномицин D, циклофосфамид, винкристин,
25 блеомицин, антагонисты VEGF, антагонисты EGFR, препараты платины, таксолы, иринотекан, 5-фторурацил, гемцитабин, лейковорин, стероиды, циклофосфамид, мелфалан, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин), соединения азотистого иприта, ингибиторы тирозинкиназы, лучевую терапию, антагонисты половых гормонов, селективные модуляторы андрогенных
30 рецепторов, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, антагонисты тромбоцитарного фактора роста (ТФР, PDGF), антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты ИЛ-1, интерлейкины (например,ИЛ-12 или ИЛ-2), антагонисты ИЛ-12R, моноклональные антитела, конъюгированные с токсином, специфичные к опухолевому антигену моноклональные антитела, "Эрбитукс", "Авастин", "Пертузумаб",
35 анти-Сй20 антитела, "Ритуксан", окрелизумаб, офатумумаб, DXL625, "Герцептин(r)" или любую их комбинацию, но не ограничиваются ими.Токсические ферменты из растений и бактерий, такие как рицин, дифтерийный токсин и токсин синегнойной палочки, могут быть сконъюгированы с лекарственными средствами (например, антителами) для
создания специфических к типу клеток убивающих реактивов (Youle, et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5483 (1980); Gilliland, et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:4539 (1980); Krolick, et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5419 (1980)).
[00168] Другие цитотоксические средства, включая цитотоксические рибонуклеазы, 5 описаны Голденбергом в публикациях патента США№6653104. Варианты реализации настоящего изобретения также относятся к радиоиммуноконъюгатам, в случае которых радионуклид, который испускает альфа или бета-частицы, стабильно соединен с антителом или его связывающими фрагментами с использованием комплексообразующего средства или без него. Подобные радионуклиды включают бета-
10 излучатели, такие как фосфор-32, скандий-47, медь-67, галлий-67, иттрий-88, иттрий-90, йод-125, йод-131, самарий-153, лютеций-177, рений-186 или рений-188, и альфа-излучатели, такие как астат-211, свинец-212, висмут-212, висмут-213 или актиний-225. [00169] Примеры обнаруживаемых молекул дополнительно включают пероксидазу хрена, ацетилхолинэстеразу, щелочную фосфатазу, бета-галактозидазу и люциферазу,
15 но не ограничиваются ими. Дополнительные приводимые в качестве примера флуоресцентные материалы включают родамин, флуоресцеин, флуоресцеин изотиоцианат, умбеллиферон, дихлортриазиниламин, фикоэритрин и дансилхлорид, но не ограничиваются ими. Дополнительные приводимые в качестве примера хемилюминесцентные молекулы включают люминол, но не ограничиваются им.
20 Дополнительные приводимые в качестве примера биолюминисцентные материалы включают люциферин и экворин, но не ограничиваются ими. Дополнительные приводимые в качестве примера радиоактивные материалы включают йод-125, углерод-14, серу-35, тритий и фосфор-32, но не ограничиваются ими.
[00170] В различных вариантах реализации дополнительные средства согласно 25 настоящему изобретению включают один или более препаратов из крови, колониестимулирующих факторов, цитокинов и/или факторов роста, антибиотиков, разбавляющие и/или блокирующие средства, мобилизирующие или хелатирующие средства, трансплантаты стволовых клеток, антитоксиданты или свободные радикалы и радиопротекторы.
30 [00171] В некоторых вариантах реализации препараты крови представляют собой один или более из гемапоэтических факторов роста, таких как филграстим (например,"Иешогеи"), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который может быть необязательно пэгилирован (например,"Неупаста"); сарграмостим ("Лейкин"); и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (ГМ-
35 КСФ) и специфичный для кератиноцитов фактор (KSF).
[00172] В некоторых вариантах реализации дополнительные средства представляют собой один или более цитокинов и/или факторов роста, которые могут обеспечивать защиту от радиации путем восполнения и/или защиты радиочувствительных популяций
стволовых клеток. Защиту от радиации с минимальными побочными эффектами можно достигнуть путем применения фактора стволовых клеток (ФСК, лиганда c-kit), лиганда Flt-3 и фрагмента интерлейкина-1 11_-1Ь-го!.Защита может быть достигнута посредством индукции пролиферации стволовых клеток (например, через упомянутые цитокины) и 5 предотвращения их апоптоза (например, через ФСК). Лечение делает возможным накопление лейкоцитов и их предшественников перед облучением, таким образом позволяя быстрее восстановить иммунную систему после облучения.ФСК эффективно спасает смертельно облученных мышей с фактором изменения дозы (ФИД) в диапазоне 1,3-1,35 и также эффективен против желудочно-кишечного синдрома.Лиганд Flt-З также
10 обеспечивает мощную защиту у мышей и кроликов.
[00173] Несколько факторов, которые не являются цитокинами по природе, стимулируют пролиферацию иммуноцитов, и их можно применять в комбинации с композициями, относящиеся к флагеллину, при дозах и схемах лечения, описанных в настоящей заявке. Например, 5-AED (5-андростендиол) представляет собой стероид, который стимулирует
15 экспрессию цитокинов и повышает сопротивляемость к бактериальным и вирусным инфекциям. Синтетические соединения, такие как три-хлор(диоксиэтилен-0,0'-)теллурат аммония (AS-101), также можно применять для индуцирования секреции многочисленных цитокинов и для комбинации с композициями, относящимися к флагеллину.Факторы роста и цитокины также можно применять для обеспечения защиты
20 против желудочно-кишечного синдрома. Фактор роста кератиноцитов (ФРК) стимулирует пролиферацию и дифференциацию в слизистой оболочке кишечника и повышает выживаемость клеток после облучения в кишечных криптах. Гемапоэтический цитокин и радиопротектант ФСК также может увеличивать выживаемость стволовых клеток кишечника и связанную с этим краткосрочную выживаемость организма.
25 [00174] В определенных вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, можно добавлять в схему лечения цитокинами (например, для филграстима (Г-КСФ) 2,55 мкг/кг/день один раз в день подкожно (п/к)(100-200 мкг/м2/день); для сарграмостима (ГМ-КСФ) 5-10 мкг/кг/день один раз в день п/к(200-400 мкг/м2/день); и/или для пэгфилграстима (ПЭГ-К-КСФ) 6 мг один раз п/к).
30 [00175] В некоторых вариантах реализации антибиотик представляет собой одно или более из антибактериальных (антиграмположительных и антиграмотрицательных средств), и/или противогрибковых, и/или противовирусных средств. В качестве неограничивающего примера в некоторых вариантах реализации антибиотик может представлять собой хинолон, например ципрофлоксацин, левофлоксацин, третье или
35 четвертое поколение цефалоспорина с спектром действия, охватывающим псевдомонадьу.например, цефепим, цефтазидим, или аминогликозид:ма/7ример, гентамицин, амикацин, пинациллин или амоксицилин, ацикловир, ванкомицин. В
различных вариантах реализации цель антибиотика представляет собой Pseudomonas aeruginosa.
[00176] В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительное средство представляет собой разбавляющее и/или блокирующее средство. Например, могут быть 5 использованы стабильные соединения иодида (например, жидкий (препарат ThyroShield) и в таблетках (препарат losat) KI (препарат NUKEPILLS), препараты Rad Block, I.A.A.A.M.,No-Rad, Life Extension (LEF), KI4U, NukeProtect, ProKI)). Ежедневную дозу калия иодида (KI) в 130 мг перорально можно применять совместно с композициями, относящимися к флагеллину.
10 [00177] В некоторых вариантах реализации дополнительное средство представляет собой мобилизирующее или хелатирующее средство. Иллюстративные примеры мобилизирующих средств включают пропилтиоурацил и метимазол, с которыми можно снизить задержку радиоактивных соединений щитовидной железой. Дополнительно композиции, относящиеся к флагеллину, можно применять одновременно с
15 увеличивающимися количествами жидкостями ротовой полости у пациента для стимулирования экскреции. Иллюстративные примеры хелатирующих средств являются растворимыми в воде и выводятся с мочой. Иллюстративные примеры хелатирующих средств включают диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПА) и этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА). Димеркапрол образует стабильные хелаты
20 со ртутью, свинцом, мышьяком, золотом, висмутом, хромом и никелем и, таким образом, может рассматриваться как средство для лечения внутреннего заражения радиоизотопами этих элементов. Пеницилламин хелатиет медь, железо, ртуть, свинец, золото и возможно другие тяжелые металлы.
[00178] В некоторых вариантах реализации дополнительное средство представляет 25 собой трансплантат стволовых клеток (например, трансплантат костного мозга, трансплантат стволовых клеток периферической крови (PBSCT), трансплантат мезенхимальных стволовых клеток (MSCT)). В некоторых вариантах реализации трансплантат стволовых клеток представляет собой препарат Remestemcel-L (Osiris) или препарат CLT -008 (Cellerant). 30 [00179] В некоторых вариантах реализации дополнительное средство представляет собой антиоксидант или свободный радикал. Антиоксиданты и поглотители свободных радикалов, которые можно применять при практическом применении настоящего изобретения, включают тиолы, такие как цистеин, цистеамин, глутатион и билирубин; амифостин (WR-2721); витамин А; витамин С; витамин Е; и флавоноиды, такие как 35 индийский базилик священный (Ocimum sanctum), ориентин и висенин, но не ограничиваются ими.
[00180] В некоторых вариантах реализации дополнительное средство может представлять собой радиопротектант, например, антиоксидант, (например амифостин и
витамин Е, гамма-токотриенол (фрагмент витамина Е) и генистеина (побочный продукт сои), цитокин (например, фактор стволовых клеток), фактор роста (например, фактор роста кератиноцитов), стероид (/уапример,5-андростендиол), трихлор(диоксиэтилен-0,0')теллурат аммония, средства длы защиты щитовидной железы (например, иод ид 5 калия (KI) или иодат калия (К103) (например, жидкий (препарат ThyroShield) и в таблетках (препарат losat) KI (препарат NUKEPILLS), препараты Rad Block, I.A.A.A.M.,No-Rad, Life Extension (LEF), KI4U, NukeProtect, ProKI)), средства против тошноты, средства против диареи, противорвотные средства ((например, оральные профилактические противорвотные средства), такие как гранисетрон ("Китрил"), ондансетрон ("Зофран") и
10 блокаторы 5-НТЗ-рецепторов с дексаметозоном или без него), анальгетики, анксиолитики, седативные средства, цитокиновые лекарственные средства и антибиотики. [00181] Промывание желудка и рвотные средства, которые можно применять в качестве дополнительных средств, можно применять для быстрого и полного опустошения желудка после проглатывания ядовитых материалов. Слабительные средства,
15 послабляющие средства и клизмы, которые также можно применять в качестве дополнительных средств, могут снижать время удержания радиоактивных материалов в толстой кишке. Дополнительно дополнительные средства включают ионнообменные смолы, которые могут ограничивать поглощение в желудочно-кишечном тракте, ферроцианид двухвалентного железа (берлинская лазурь) и альгинаты, которые
20 применялиьс у человека для ускорения экскреции с фекалиями цезия-137.
[00182] В еще одних вариантах реализации дполнительно средство может представлять собой средство, применяемое для лечения радиационно-ассоциированных нарушений, такое как, например, препарат 5-AED (Humanetics), Ex-RAD (Onconova), беклометазона дипропионат (Soligenix), нейтрализованный эндотоксин, ЕА-230 (Exponential Biotherapies),
25 ON-01210.Na (Onconova), сотромбомодулин альфа (PAION), Remestemcel-L (Osiris), BIO-100, BIO-200, BIO-300, BIO-400, BIO-500 (Humanetics), CLT-008 (Cellerant), EDL-2000 (RxBio), Homspera (ImmuneRegen), MnDTElP (Aeolus Pharmaceuticals), RLIP-76 (Terapio) и RX-100 и RX 101 (RxBio).
[00183] Дополнительно в некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к 30 флагеллину, (и/или дополнительные средства) можно использовать в комбинации с экранированием; снижением времени воздействия радиации; и применением средств для снижения облучения тела (например, применение перчаток, лицевой маски, капюшона, защитной одежды (например, костюмы для защиты от заражения, такие как TYVEK ANTI-С SUITS or МОРР-4)).
35 Вирусные векторы, кодирующие лекарственные средства, и клетки, экспрессирующие лекарственные средства
[00184] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) согласно настоящему изобретению экспрессируются
вирусными векторами и трансформированными клетками. Например, вирусные векторы и трансформированные клетки человека, описанные в настоящей заявке, могут экспрессировать композиции согласно настоящему изобретению. В одном варианте изобретения вирусный вектор или клетки человека, экспрессирующие лекарственное 5 средство, способны экспрессировать средство вблизи опухоли. Клетки могут быть модифицированы in vivo, или альтернативно клетки, модифицированные ex vivo , можно ввести пациенту различными способами, такими как инъекция.
[00185] В одном варианте реализации клетка представляет собой опухолевую клетку. Для ex vivo трансформации указанные опухолевые клетки могут быть облучены для 10 устранения способности клеток реплицироваться, как известно в данной области техники, вместе с тем поддерживая транзиентную экспрессию лекарственных средств после введения. Для in vivo трансформации могут быть предпочтительны неинтегративные вектора.
[00186] В определенных вариантах реализации опухолевая клетка является аутогенной 15 или эндогенной. В первом случае опухолевую клетку берут у пациента, трансфецируют или трансдуцируют конструкцией, кодирующей лекарственное средство, и заново вводят пациенту, например, после облучения. Во втором случае опухолевую клетку трансформируют in vivo путем локального введения конструкции, как описано в настоящей заявке.
20 [00187] В альтернативном варианте реализации модифицированная опухолевая клетка является аллогенной.Таким образом, аллогенную опухолевую клетку можно поддерживать в клеточной линии. В этом случае опухолевую клетку можно выбрать из клеточной линии, облучить и ввести пациенту.
[00188] Модифицированные клетки человека, способные вырабатывать композиции, 25 относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), можно получить путем трансфецирования или трансдукции клеток экспрессионными векторами, кодирующими лекарственное средство.Экспрессионные вектора для экспрессии композиций, относящихся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), или комбинации лекарственных средств можно получить способами, хорошо изветсными в данной 30 области техники.
[00189] В различных вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) можно вводить пациенту в форме одной или более конструкции нуклеиновой кислоты.
[00190] В одном из вариантов реализации конструкция содержит ретровирусный вектор. 35 Ретровирусные векторы способны перманентно интегрироваться в ДНК, кодирующую композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), в геном клетки. Таким образом, в случае ex vivo манипуляций с аллогенными клетками, можно получить стабильные клеточные линии, которые конститутивно вырабатывают
композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства). В одном варианте реализации клетки облучают перед введением пациенту.Облученные клетки вырабатывают композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства) в течение ограниченного периода времени. 5 [00191] В одном из вариантов реализации экспресионная конструкция содержит вектор SFV, который демонстрирует высокие уровни транзиентной экспрессии в клетках млекопитющих. Вектор SFV описан, например в публикации Lundstrom, Expert Opin.Biol.Ther.3:771-777 (2003), полностью включенной в настоящую заявку посредством ссылкуи.Таким образом, в случае in vivo манипуляции с эндогенными клетками пациента 10 можно достичь транзиентной экспрессии высоких уровней композиций, относящихся к флагеллину, (и/или дополнительных средств).
[00192] Системы, способные экспрессировать рекомбинантный белок in vivo , хорошо известны в данной области техники. В качестве примера система может применять опосредованную 2А пептидом систему экспрессии антител, описанную в Fang et ai.,Nature
15 Biotech.23(5):584-590 (2005) и публикации патента США №2005/0003506, содержания которых явным образом полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Другие системы, известные в данной области техники, предполагаются и также могут быть адаптированы для получения композиций, относящихся к флагеллину, (и/или дополнительных средств) in vivo , как описано в настоящей заявке.
20 [00193] В различных вариантах реализации, введение клеток, экспрессирующих композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, или средств согласно настоящему изобретению, описанных в настоящей заявке, может быть совмещено с введением цитокинов, которые стимулируют антигенпрезентирующие клетки, таких как гранулоцитарно-макрофагальный
25 колониестимулирующий фактор роста (ГМ-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (М-КСФ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста (Г-КСФ), интерлейкин 2 (ИЛ-3), интерлейкин 12 (ИЛ-12), итерферон и т.д., или клеточных вакцин, способных экспрессировать подобные цитокины.В некоторых вариантах реализации клетки, экспрессирующие композиции,
30 относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), дополнительно модифицированы для экспрессии подобных цитокинов.Дополнительные белки и/или цитокины, которые известно, что усиливают пролиферацию и секрецию Т-клеток, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, В7, анти-СОЗ и анти-С028, можно использовать одновременно или последовательно с композициями, относящимися к флагеллину,(и/или дополнительными
35 средствами) согласно настоящему изобретению для усиления иммунного ответа, и/или стимуляции костимуляторных путей, и/или индукции активации/пролиферации эффекторных Т-клеток. Векторы и способы трансформации
[00194] Экспрессионные векторы, кодирующие композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), могут быть вирусными и не вирусными.Вирусные векторы являются предпочтительными для применения in ул/о.Экспрессионные векторы согласно настоящему изобретению, содержат нуклеиновую кислоту, кодирующую 5 композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), или ее комплементарную цепь, функционально связанную с областью контроля экспрессии, или ее комплементарную цепь, являющуюся функциональной в клетке млекопитающего.Область контроля экспрессии способна запускать экспрессию функционально связанной нуклеиновой кислоты, кодирующей блокирующий и/или
10 стимулирующее средство, так что блокирующее и/или стимулирующее средство вырабатывается в клетке человека, трансформированной экспрессионным вектором. [00195] Области контроля экспрессии представляют собой регуляторные полинуклеотиды (иногда называемые в настоящей заявке элементами), такие как промоторы и энхансеры, которые влияют на экспрессию функционально связанной
15 нуклеиновой кислоты.
[00196] Область контроля экспрессии экспрессионного вектора согласно настоящему изобретению способна экспрессировать функционально связанную кодирующую нуклеиновую кислоту в клетке человека. В одном варианте реализации клетка представляет собой опухолевую клетку. В другом варианте реализации клетка
20 представляет собой неопухолевую клетку.
[00197] В одном варианте реализации область контроля экспрессии обеспечивает регулируемую экспрессию функционально связанной нуклеиновой кислоте.Сигнал (иногда обозначаемый как стимул) может повышать или понижать экспрессию нуклеиновой кислоты, функционально связанной с подобной областью контроля
25 экспрессии.Подобные области контроля экспрессии, которые повышают экспрессию в ответ на сигнал, часто обозначаются как индуцибельные. Подобные области контроля экспрессии, которые снижают экспрессию в ответ на сигнал, часто обозначаются как репрессируемые.Как правило, уровень повышения или понижения, обеспечиваемого подобными элементами, пропорциональна уровню присутствующего сигнала; чем выше
30 уровень сигнала, тем больше повышение или понижение экспрессии.
[00198] В одном варианте реализации настоящее изобретение подразумевает применение индуцибельных промоторов, способных осуществлять транзиентную экспрессию на высоким уровне в ответ на сигнал. В случае нахождения вблизи опухолевой клетки клетка, трансформированная экспрессионным вектором для
35 выработки композиций, относящихся к флагеллину, (и/или дополнительные средств), включающая подобную последовательность, контролирующую экспрессию, индуцируется воздействием на трансформированную клетку соответствующего сигнала транзиентно вырабатывать высокий уровень средства. Приводимые в качестве примера области
контроля экспрессии включают области, содержащие индуцибельный промотор, который стимулируется сигналом, таким как малая молекула химического соединения. Конкретные примеры могут быть найдены, например, в публикациях патента США№№5989910, 5935934, 6015709 и 6004941, каждый из которых полностью включен в настоящую заявку 5 посредством ссылки.
[00199] Области контроля экспрессии включают полноразмерные промоторные последовательности, такие как нативный промотор и энхансерные элементы, а также подпоследовательности или полинуклеотидные варианты, которые сохраняют всю или часть функции полноразмерной или не являющейся вариантом последовательности.
10 Используемый в настоящей заявке термин "функциональный" и его грамматические варианты, когда используется по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты, подпоследовательности или фрагменту, означает, что последовательность имеет одну ли более функции нативной последовательности нуклеиновой кислоты (например, не являющейся вариантом или немодифицированной последовательности).
15 [00200] Используемый в настоящей заявке термин "функционально связанный" относится к физическому смежному положению компонентов таким образом, что позволяет им функционировать их надлежащим образом.В конкретном примере элемента контроля экспрессии, который функционально связан с нуклеиновой кислотой, взаимоотношения являются такими, что элемент контроля модулирует экспрессию
20 нуклеиновой кислоты.Как правило, область контроля экспрессии, которая модулирует транскрипцию, расположена вблизи 5'-конца транскрибируемой нуклеиновой кислоты (т.е.,в обратном направлении хода транскрипции, "upstream"). Области контроля экспрессии также могут располагаться на З'-конце транскрибируемой последовательности (т.е.,по ходу транскрипции, "downstream") или внутри транскрипта (например, в
25 интроне). Элементы контроля экспрессии могут располагаться на расстоянии от транскрибируемой последовательности (например,за 100-500, 500-1000, 2000-5000 или более нуклеотидов от нуклеиновой кислоты).Конкретный пример элемента контроля экспрессии представляет собой промотор, который, как правило, расположен в 5'-направлении от транскрибируемой последовательности.Другой пример элемента
30 контроля экспрессии представляет собой энхансер, который может быть расположен в 5' или З'-направлении от транскрибируемой последовательности или внутри транскрибируемой последовательности.
[00201] Системы экспрессии, функционирующие в клетках человека, хорошо известны в данной области техники и включают вирусные системы.В общем случае промотор, 35 функционирующий в клетке человека, представляет собой любую ДНК-последовательность, способную связываться с РНК-полимеразой млекопитающих и инициировать в прямом направлении (3') транскрипцию в мРНК последовательности, кодирующей лиганд В7-Н4.Промотор имеет участок инициации транскрипции, который
обычно располагается ближе к 5'-концу кодирующей последовательности, и, как правило, ТАТА-бокс, расположенный на 25-30 пар оснований левее сайта инициации транскрипции.Полагают, что ТАТА-бокс направляет РНК-полимеразу II начинать синтез РНК с правильного сайта.Промотор также, как правило, содержит в направлении против 5 хода транскрипции промоторный элемент (энхансерный элемент), как правило, расположенный в пределах 100-200 пар оснований левее ТАТА-бокса. Элемент промотора, расположенный против хода транскрипции, определяет скорость, при которой транскрипция инициируется, и может действовать в любой ориентации. В качестве промоторов находят особое применение промоторы из вирусных генов млекопитающих, 10 так как вирусные гены часто экспрессируются на высоком уровне и имеют широкий диапазон организмов-хозяев.Примеры включают ранний промотор SV40, промотор вируса LTR рака молочной железы мышей , главный поздний промотор аденовируса, промотор вируса простого герпеса и промотор CMV.
[00202] Как правило, последовательности терминация транскрипции и
15 полиаденилирования, распознаваемые клетками млекопитающих, являются регуляторными участками, расположенными в З'-направлении к стоп-кодону трансляции и, таким образом, вместе с промоторными элементами, фланкирующими кодирующую последовательность.З'-конец зрелой мРНК образуется в ходе сайт-специфического посттрансляционного расщепления и полиаденилирования.Примеры сигналов терминации
20 транскрипции и полиаденилирования включают сигналы, получаемые из вируса Б\/40.Интроны также могут быть включены в экспрессионные конструкции. [00203] Существуют различные доступные способы введения нуклеиновых кислот в жизнеспособные клетки. Методики, пригодные для переноса нуклеиновой кислоты в клетки млекопитающих in vitro, включают применение липосом, электропорацию,
25 микроинъекцию, слияние клеток, системы на основе полимеров, обработку диэтиламиноэтилдекстраном (ДЭАЭ-декстраном), вирусную трансдукцию, способ осаждения с фосфатом кальция и т.д. Для переноса генов in vivo можно также использовать ряд методик и реагентов, включая липосомы; устройства для доставки на основе природых полимеров, таких как хитозан и желатин; вирусные векторы также
30 предпочтительны для трансдукции in vivo. В некоторых ситуациях требуется обеспечить средство, обладающее направленным действием, такое как антитело или лиганд-специфичное средство для мембранного белка поверхности опухолевой клетки. В случаях, когда используют липосомы, можно использовать для направленного действия и/или для облегчения поглощения белки, которые связываются с мембранным белком
35 клеточной поверхности, ассоциированным с эндоцитозом, например, капсидные белки или их фрагменты, тропные по отношению к клеткам конкретного типа, антитела для белков, которые проходят интернализацию в клеточном цикле, белки, целью которых является локализация внутри клетки и которые увеличивают внутриклеточный период
полужизни.Методика рецептор-опосредованного эндоцитоза описана, например, в публикациях Wu et a/.,J.Biol.Chem.262, 4429-4432 (1987); и Wagner et a/.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87, 3410-3414 (1990).
[00204] При необходимости можно использовать средства доставки генов, такие как, 5 например, интеграционные последовательности. Многочисленные интеграционные последовательности известны в данной области техники (см., например,Nunes-Duby et al.,Nucleic Acids Res.26:391-406, 1998; Sadwoski, J.Bacterid.,165:341-357, 1986; Bestor, Cell, 122(3):322-325, 2005; Plasterk et al., TIG 15:326-332, 1999; Kootstra et al.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439, 2003).К ним относятся рекомбиназы и транспозазы.
10 Примеры включают Cre (Sternberg and Hamilton, J.Mol.Biol.,150:467-486, 1981), лямбда (Nash, Nature, 247, 543-545, 1974), Flp (Broach, et a/.,Cell, 29:227-234, 1982), R (Matsuzaki, et al., J. Bacteriology, 172:610-618, 1990), cpC31 (см., HanpuMep,Groth et al.,J.Mol.Biol.335:667-678, 2004), транспозон "спящая красавица", транспозазы семейства mariner (Plasterk et al., ранее), и компоненты для интегрирующих вирусов, таких как адено-
15 ассоциированный вирус (AAV), ретровирусы и антивирусы, имеющие компоненты, обеспечивающие вирусную интеграцию, например, LTR-последовательности ретровирусов или лентивируса и ITR-последовательности вируса AAV (Kootstra et a/.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439, 2003). Вирусные векторы
20 [00205] В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложены экспрессионные вектора для экспрессии композиций, относящихся к флагеллину (и/или дополнительных средств), которые представляют собой вирусные векторы. Многие вирусные векторы являются пригодными для генной терапии (см., например,Lundstrom, Trends Biotechnol.,21:1 17, 122, 2003.
25 [00206] Приводимые в качестве примера вирусные векторы включают векторы, выбранные из антивирусов (LV), ретровирусов (RV), аденовирусов (AV), адено-ассоциированных вирусов (AAV) и альфа-вирусов, но и другие вирусные векторы можно также использовать.Для применения in vivo предпочтительны вирусные векторы, которые не интегрируются в геном хозяина, такие как альфа-вирусы и аденовирусы, причем
30 альфа-вирусы особенно предпочтительны.Приводимые в качестве примера типы вирусов а включают вирус Синдбис, вирус венесуэльского энцефалита лошадей (VEE), и вирус леса Семлики (SFV), причем вирус SFV особенно предпочтителен.Для применения in vitro предпочтительны вирусные векторы, которые интегрируются в геном хозяина, такие как ретровирусы, AAV и антивирусы.
35 [00207] В одном варианте изобретения вирусный вектор обеспечивает высокий уровень транзиентной экспресии в трансдуцированной клетке человека.
[00208] В одном из вариантов реализации вирусный вектор не обеспечивает интеграцию нуклеиновой кислоты, кодирующей композицию, относящуюся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), в трансдуцированную клетку человека. [00209] В другом варианте реализации вирусный вектор обеспечивает интеграцию 5 нуклеиновой кислоты, кодирующей композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), в трансдуцированную клетку человека.
[00210] В одном из вариантов реализации согласно настоящему изобретению предложены способы трансдукции клетки человека in vivo, включающие приведение в контакт солидной опухоли in vivo с вирусным вектором согласно настоящему 10 изобретению.
[00211] В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложены способы трансдукции клетки человека ex vivo, включающие приведение в контакт клетки человека ex vivo с вирусным вектором согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации клетка человека представляет собой опухолевую клетку. В одном 15 из вариантом реализации клетка человека является аллогенной. В одном варианте реализации опухолевую клетку получают от пациента. В одном варианте изобретения клетка человека представляет собой неопухолевую клетку, такую как, например, антигенпрезентирующая клетка (АПК) или Т-клетка.
[00212] Оболочки вирусных частиц можно модифицировать для изменения 20 специфичности и улучшенния направленного воздействия на клетку/ткань, как это хорошо известно в данной области техники.Вирусные векторы также могут быть доставлены в составе других носителей, например, липосом.Липосомы также могут иметь части для направленного воздействия на мишень, прикрепленные к их поверхности для улучшения направленного воздействия на клетку/ткань. 25 [00213] В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложены клетки человека, экспрессирующие лекарственное средство согласно настоящему изобретению. В различных вариантах реализации клетки человека экспрессируют средство вблизи опухолевой клетки, например, пациента. Способы диагностики и прогнозирования 30 [00214] В некоторых аспектах согласно настоящему изобретению предложен способ идентификации субъекта, который может отвечать на лечение агонистом TLR5. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен способ определения, экспрессирует ли опухоль пациента TLR5.
[00215] Экспрессия TLR5 может представлять прогностический маркер для определения 35 степени и/или прогрессирования опухоли или дисплазии пациента. В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящем изобретении, можно применять для определения степени злокачественности опухоли и/или стадии конкретного рака.
[00216] Степень злокачественности опухоли представляет собой систему, используемую для классификации опухолевых клеток по тому, насколько атипичными они выглядят под микроскопом и как быстро опухоль по всей вероятности вырастет и распространится. Учитываются многие факторы при определении степени злокачественности опухоли, 5 включая структуру и характер роста клеток. Конкретные факторы, используемые для определения степени злокачественности опухоли, могут меняться в зависимости от типа рака и известны в данной области техники.
[00217] Гистологическая степень злокачественности опухоли, также называемая дифференцировкой, относится к тому, насколько опухолевые клетки напоминают
10 нормальные клетки того же типа ткани. Степень полиморфизма ядер относится к размеру и форме ядра в опухолевых клетках и проценту опухолевых клеток, которые делятся. [00218] В зависимости от наблюдаемого вида под микроскопом патологоморфологи обычно описывают степень злокачественности рака по четырем степеням тяжести:степени 1, 2, 3 и 4. Клетки опухолей 1 степени напоминают нормальные клетки и
15 склонны медленно расти и размножаться. Опухоли 1 степени главным образом считаются наименее агрессивными по поведению. В свою очередь клетки опухолей 3 и 4 степени не выглядят как нормальные клетки того же типа. Опухоли 3 и 4 степени склонны быстро расти и распространяются быстрее, чем опухоли с меньшей степенью злокачественности.Американский объединенный комитет по изучению рака (American
20 Joint Committee on Cancer) рекомендует следующие руководства по стадированию опухолей:СХ-нельзя оценить степень (неопределенная степень); Gl-хорошо дифферецированный (низкая степень); С2-средняя степень дифференциации (средняя степень); G3-cna6o дифференцированный (высокая степень); и G4-недифференцированный (высокая степень).
25 [00219] Система степеней различная для каждого типа рака. Например, патологоморфологи используют систему Глиссона для описания степени дифференциации клеток рака предстательной железы. В системе Глисона используют баллы в диапазоне от степени 2 до степени 10. Более низкие баллы по Глисону описывают хорошо дифференцированные, менее агрессивные опухоли. Более высокие
30 баллы по Глисону описывают плохо дифференцированные, более агрессивные опухоли. Другие системы градации включают, например, систему Блума-Ричардсона для рака молочной железы и систему Фурмана для рака почки.
[00220] Выживаемость после рака или статистика по выживаемости может относится к проценту людей, которые остались живы после определенного типа рака в течение 35 конкретного периода времени.В статистике по раку обычно используют общую пятилетную выживаемость. Например, общая пятилетная выживаемость для рака мочевого пузыря составляет 80 процентов, т.е.80 из каждых 100 человек, которым поставили диагноз рак мочевого пузыря, жили в течение 5 лет после постановки диагноза
и 20 человек из каждых 100 умирали в течение пяти лета после постановки диагноза рак мочевого пузыря. Можно использовать другие виды выживаемости, например:безрицидивная выживаемость(число людей с раком, которые достигли ремиссии)выживаемость без прогрессирования.(число людей, у которых еще есть рак, но 5 заболевание не прогрессирует).
[00221] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящем изобретении, можно применять для установления степени злокачественности опухоли для целей диагностики или прогнозирования развития конкретного рака, включая прогнозирование 10 выживаемости, безрецидивной выживаемости и/или выживаемости без прогрессирования перед, во время и/или после введения композиции, относящейся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанных в настоящей заявке, и/или перед, во время и/или после применения противоопухолевого средства или терапии.
[00222] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, 15 (и/или дополнительные средства), описанные в настоящем изобретении, применяют как часть способа оценки степени злокачественности опухоли для облегчения выбора и/или прогнозирования результата лечения.Например, композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, можно применять для диагностики и идентификации рака, полученного от пациента, как рака 1 стадии 20 (например, не местнораспространненого), прогнозируя необходимость в менее агрессивном лечении.Альтернативно, лекарственное средство, описанное в настоящей заявке, можно применять для диагностики и идентификации рака, полученного от пациента, как рака 2 или 3 стадии (например, рак может местнораспространенным), прогнозируя необходимость в более агрессивном лечении.Аналогичным образом, 25 композиции, относящиеся к флагеллину (и/или дополнительные средства), описанные в настоящей заявке, можно применять для диагностики и идентификации рака, полученного от пациента, как рака 4 стадии или метастатического, прогнозируя необходимость в очень агрессивном лечении.
[00223] В некоторых вариантах реализации рак является неоперабельным.
30 Неоперабельный рак представляет собой злокачественную опухоль, которая не может быть удалена хирургическим путем по причине либо числа метастатических очагов, либо потому что находится в опасной для хирургического вмешательства зоне. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство, описанное в настоящей заявке, применяют как часть способа лечения опухолей для облегчения выбора характера и/или
35 времени/применения лечения, включая, например, введение противоопухолевых средств, которые уменьшают объем опухоли перед химиотерапевтической и/или лучевой терапией, и/или повышение или понижение дозы химиотерапии или облучения, применяемого в отношении пациента.
[00224] В некоторых вариантах реализации рак является мультирезистентным. Например, пациент может проходить один или более циклов химиотерапии без существенного ответа. Альтернативно или дополнительно, опухоль имеет один или более маркеров мультирезистентности. Таким образом, используемый в настоящей заявке 5 термин "мультирезистентный" обозначает рак, проявляющий отсутствие реакции на по меньшей мере один цикл комбинированной химиотерапии, или, альтернативно, оцененный (диагностически) как резистентный к по меньшей мере двум средствам (включая сопоставимое средство) из доцетаксела, паклитаксела, доксорубицина, эпирубицина, карбоплатина, цисплатина, винбластина, винкристина, оксалиплатина,
10 кармустина, фторурацила, гемцитабина, циклофосфамида, ифосфамида, топотекана, эрлотиниба, этопозида и митомицина. В некоторых вариантах реализации лекарственные средства, описанные в настоящей заявке, можно применять для установления, чувствительна ли опухоль к одному или более химиотерапевтическому средству, лучевой терапии и/или другой противоопухолевой терапии.
15 [00225] В других вариантах реализации рак представляет собой рецидив после традиционной химиотерапии первоначального рака. Часто рецидивный рак приобретает устойчивость к лекарственным средствам, и таким образом, является особенно сложным для лечения и часто сопровождается неблагоприятным прогнозом выживаемости. [00226] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину,
20 (и/или дополнительные средства), описанные в настоящем изобретении, применяют как часть способа оценки опухоли, который заменяет оценку общего состояния пациента.Общее состоянии можно количественно оценить с использованием любой системы и способов для оценки общего состояния пациента, которые известны в данной области техники.Данную оценку часто используют для определения, может ли пациент
25 получать химиотерапию, для подбора дозы и/или для определения интенсивности паллиативной помощи.Существуют различные системы оценки, включая шкалу Карновски и шкалу по Зуброду. Параллельные системы оценки включают шкалу общей оценки функционального статуса (GAF), которая включена как пятая ось в диагностическое и статистическое руководство (DSM) психиатрии.
30 [00227] Более высокий уровень общего состояния (например, по меньшей мере приблизительно 80% или по меньшей мере приблизительно 70% с использованием шкалы Карновски) может свидетельствовать о необходимости лечения для профилактики прогрессирования болезненного состояния и улучшает способность пациента переносить химиотерапию и/или лучевую терапию. Например, когда лекарственное средство,
35 описанное в настоящей заявке, свидетельствует о более высоком уровне общего состояния, пациент является ходячим и способен позаботиться о себе.В других вариантах реализации, когда лекарственное средство, описанное в настоящей заявке, свидетельствует о низком уровне общего состояния (например, менее приблизительно
50%,менее приблизительно 30% или менее приблизительно 20% с использованием шкалы Карновски), пациент по большей части прикован к кровати или креслу и неспособен даже позаботиться о себе.
[00228] Шкала Карновски имеет диапазон от 100 до 0, где 100 - это "идеальное" 5 здоровье, и 0 - это смерть. Шкалу можно использовать с делениями по 10, где: приблизительно 100% - нормальное состояние, без жалоб, без признаков заболевания; приблизительно 90% - способен проявлять нормальную активность, отдельные симптомы или признаки заболевания, приблизительно 80% - нормальная активность с некоторыми затруднениями, некоторые симптомы или признаки; приблизительно 70% - способен
10 заботиться о себе, не способен проявлять нормальную активность или работать; приблизительно 60% - требуется некоторая помощь, может позаботиться о большинстве личных потребностей; приблизительно 50% - часто требуется помощь, требуется частая медицинская помощь; приблизительно 40% - потеря трудоспособности, требуется особый уход и помощь; приблизительно 30% - серьезная потеря трудоспособности,
15 свидетельствует о необходимости госпитализации, но нет риска смерти; приблизительно 20% - очень больной, требуется срочная госпитализация, требуется поддерживающие меры или лечение; и приблизительно 10% - агонирующий, быстро прогрессирующие процессы смертельного заболевания.
[00229] Шкала по Зуброду для оценки общего состояния включает: 0, полностью 20 активен, способен выполнять весь объем работы до заболевания без ограничений; 1, ограничен в выполнении чрезмерной физической нагрузки, но ходячий и способен выполнять работу легкого или малоподвижного характера, например, легкую работу по дому, офисную работу; 2, ходячий и способен позаботиться о себе, но не способен выполнять любую другую работу, на ногах более приблизительно 50% часов 25 бодрствования; 3, способен только ограниченно позаботиться о себе, прикован к кровати или креслу более 50% часов бодрствования; 4, полностью нетрудоспособен, не может заботиться о себе, полностью прикован к кровати или креслу; 5, мертв. [00230] В некоторых вариантах реализации гистологические образцы опухолей стадируются с использованием лекарственного средства, описанного в настоящей 30 заявке, согласно публикации Elston & Ellis, Histopathology, 1991, 19:403-10, которая настоящим полностью включена посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации лекарственное средство, описанное в настоящей заявке, применимо для установления степени злокачественности рака для целей диагностики или прогнозирования развития конкретного рака.
35 [00231] В некоторых вариантах реализации композиции, относящиеся к флагеллину, (и/или дополнительные средства), описанные в настоящем изобретении, можно применять для оценки субъекта и/или образца, полученного от пациента (например,
ракового пациента). В некоторых вариантах реализации оценка представляет собой одно или более из следующего: диагностики, прогнозирования и/или ответа на лечение. [00232] Диагностика относится к процессу попытки установления или идентификации возможного заболевания или нарушения, такого как, например, рак. Прогнозирование 5 относится к предсказанию вероятного результата заболевания или нарушения, такого как, например, рак. Полный прогноз часто включает ожидаемую длительность, функцию и описание течения заболевания, такого как прогрессирующее ухудшение, периодический кризис или внезапный, непредсказуемый кризис. Ответ на лечение представляет собой предсказание медицинской эффективности у пациента, получающего лечение. Ответы на 10 лечение могут представлять собой в качестве неограничивающих примеров полный патологический ответ, выживаемость или вероятность рецидива.
[00233] В различных вариантах реализации способы диагностики и прогнозирования, описанные в настоящей заявке, включают оценку наличия, отсутствия или уровня белка. В другом варианте реализации способы, описанные в настоящей заявке, включают
15 оценку наличия, отсутствия или уровня экспрессии нуклеиновой кислоты. Композиции, описанные в настоящей заявке, можно применять для этих измерений. Например, в некоторых вариантах реализации способы, описанные в настоящей заявке, включают осуществление контакта образца опухоли или клетки, которую культивировали из опухоли, с лекарственным средством, как описано в настоящей заявке.
20 [00234] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает измерение образца опухоли, включая биопсию образцов хирургических препаратов.В некоторых вариантах биопсия представляет собой биопсию человека. В различных вариантах реализации биопсия представляет собой биопсию любого замороженного образца ткани, культивируемых клеток, циркулирующих опухолевых клеток и
25 зафиксированных в формалине и залитых парафином образцов опухолевой ткани. В некоторых вариантах реализации образец опухоли может представлять собой биопсийный материал, такой как замороженный образец опухолевой ткани (криосрез).Как известно в данной области техники, для получения криосреза можно использовать криостат, который содержит микротом внутри холодильной камеры. Хирургический
30 образец помещают на металлический диск для ткани, который потом фиксируется зажимом, и быстро замораживают до температуры от приблизительно -20°С до приблизительно -30°С. Образец заливают гелеобразной средой, состоящей из, например, полиэтиленгликоля и поливинилового спирта.Замороженную ткань нарезают замороженной с помощью микротомной части криостата и срезы при необходимости
35 помещают на препаративное стекло и окрашивают.В некоторых вариантах реализации образец опухоли может представлять собой биопсийный материал, такой как культивируемые клетки.Такие клетки можно обрабатывать с использованием обычных методик культивирования клеток, известных в данной области техники.Такие клетки могут
представлять собой циркулирующие опухолевые клетки. В некоторых вариантах реализации образец опухоли может представлять собой биопсийный материал, такой как зафиксированный в формалине и залитый парафином (FFPE) образец опухолевой ткани.Как известно в данной области техники, биопсийный материал можно поместить в 5 контейнер с формалином (смесь воды и формальдегида) или какой-то другой жидкостью для его консервации.Образец ткани можно поместить в форму с горячим парафиновым воском.Воск охлаждается с образованием твердого блока, который защищает ткань.Этот блок из парафиного воска с залитой тканью помещают на микротом, который нарезает очень тонкие срезы ткани.В определенных вариантах реализации образец опухоли
10 содержит менее приблизительно 100 мг ткани или в определенных вариантах реализации содержит приблизительно 50 мг ткани или меньше.Образец ткани (или биопсийный материал) может содержать от приблизительно 20 мг до приблизительно 50 мг ткани, например, приблизительно 35 мг ткани. Ткань можно получить, например, как результат одной или более (например,'!, 2, 3, 4 или 5) биопсий иглой (например, с использованием
15 иглы 14 размера по шкале Гейдж (2,1 мм) или другого подходящего размера). В некоторых вариантах реализации биопсия представляет собой тонкоигольную аспирационную биопсию, при которой длинную тонкую иглу вводят в подозреваемую область и используют шприц для забора жидкости и клеток для анализа. В других вариантах реализации биопсия представляет собой толстоигольную биопсию, при
20 которой используют большую иглу с режущим кончиком в ходе толстоигольной биопсии для забора колонки ткани из подозрительной области.В некоторых вариантах реализации биопсия представляет собой вакуумную биопсию, при которой аспиратор увеличивает количество жидкости и клеток, которые экстрагируют через иглу. В некоторых вариантах реализации биопсия представляет собой биопсию под визуальным контролем, при
25 которой биопсия иглой сочетается с процедурой визуализации, такой как, например, рентгенография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или ультразвук.В других вариантах реализации образец можно получить с помощью устройства, такого как биопсийная система МАМ МОТОМ Е(r), которая представляет собой систему вакуумной биопсии под управлением лазера для биопсии
30 молочной железы.
[00235] В некоторых вариантах реализации способы диагностики и прогнозирования и/или оценки могут задавать направление лечения (включая лечение лекарственным средствами, описанными в настоящей заявке).В одном из вариантов реализации, оценка может задавать применение или отказ от применения адъювантной терапии после
35 резекции.Адъювантная терапия, также называемая адъювантной помощью, представляет собой лечение, которое предоставляется дополнительно к первичному, основному или исходному лечению.В качестве неограничивающего примера адъювантная терапия представляет собой дополнительное лечение, обычно предоставляемое после
хирургической операции, при которой были удалены все обнаруживаемые заболевания, но когда остается статистический риск возврата болезни по причине скрытого заболевания.В некоторых вариантах реализации лекарственные средства, описанные в настоящей заявке, применяют в качестве адъювантной терапии при лечении рака. В 5 некоторых вариантах реализации лекарственные средства, описанные в настоящей заявке, применяют в качестве единственной адъювантной терапии при лечении рака.В некоторых вариантах реализации лекарственные средства, описанные в настоящей заявке, отказываются применять в качестве адъювантной терапии при лечении рака. Например, если у пациента вероятно не будет наблюдаться ответа на 10 лекарственное средство, описанное в настоящей заявке, или будет наблюдаться минимальный ответ, лечение можно и не применять в интересах качества жизни и чтобы избежать лишнюю токсичность из-за неэффективных химиотерапевтических средств. В подобных случаях можно использовать паллиативную помощь.
[00236] В некоторых вариантах реализации лекарственные средства, описанные в
15 настоящей заявке, применяют в качестве неоадъювантной терапии перед резекцией.В определенных вариантах реализации неоадъювантная терапия относится к терапии для уменьшения и/или снижения опухоли перед любым хирургическим вмешательством.В некоторых вариантах реализации неоадъювантная терапия означает применение химиотерапии в отношении раковых больных перед хирургическим вмешательством. В
20 некоторых вариантах реализации неоадъювантная терапия означает введение лекарственного средства, описанного в настоящей заявке, раковым больным перед хирургическим вмешательством.Типы рака, для которых, как правило, рассматривается неоадъювантная терапия, включают, например, рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря и рак легкого.В некоторых
25 вариантах реализации лекарственные средства, описанные в настоящей заявке, применяют в качестве неоадъювантной терапии при лечении рака. В некоторых вариантах реализации применяют перед резекцией. В некоторых вариантах реализации лекарственные средства, описанные в настоящей заявке, отказываются применять в качестве неоадъювантной терапии при лечении рака. Например, если у пациента
30 вероятно не будет наблюдаться ответа на лекарственное средство, описанное в настоящей заявке, или будет наблюдаться минимальный ответ, лечение можно и не применять в интересах качества жизни и чтобы избежать лишнюю токсичность из-за неэффективных химиотерапевтических средств. В подобных случаях можно использовать паллиативную помощь.
35 Субъекты и/или животные
[00237] В некоторых вариантах реализации субъект и/или животное представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью, кролика, овцу или примата, не являющегося человеком, такого
как обезьяна, шимпанзе или павиан. В других вариантах реализации субъект и/или животное не является млекопитающим, таким, например, как данио. В некоторых вариантах реализации субъект и/или животное может содержать флуоресцентно меченые клетки (например, зеленым флуоресцирующим белком (ЗФБ)). В некоторых 5 вариантах реализации субъект и/или животное представляет собой трансгенное животное, содержащее флуоресцентную клетку.
[00238] В некоторых вариантах реализации субъект и/или животное представляет собой человека. В некоторых вариантах изобретения человек представляет собой ребенка. В других вариантах реализации человек представляет собой взрослого человека. В других 10 вариантах реализации человек представляет собой пожилого человека. В других вариантах реализации человек может обозначаться как пациент.
[00239] В определенных вариантах реализации возраст человека находится в диапазоне от приблизительно 0 месяцев до приблизительно 6 месяцев, от приблизительно 6 до приблизительно 12 месяцев, от приблизительно 6 до приблизительно 18 месяцев, от
15 приблизительно 18 до приблизительно 36 месяцев, от приблизительно 1 до приблизительно 5 лет, от приблизительно 5 до приблизительно 10 лет, от приблизительно 10 до приблизительно 15 лет, от приблизительно 15 до приблизительно 20 лет, от приблизительно 20 до приблизительно 25 лет, от приблизительно 25 до приблизительно 30 лет, от приблизительно 30 до приблизительно 35 лет, от
20 приблизительно 35 до приблизительно 40 лет, от приблизительно 40 до приблизительно 45 лет, от приблизительно 45 до приблизительно 50 лет, от приблизительно 50 до приблизительно 55 лет, от приблизительно 55 до приблизительно 60 лет, от приблизительно 60 до приблизительно 65 лет, от приблизительно 65 до приблизительно 70 лет, от приблизительно 70 до приблизительно 75 лет, от приблизительно 75 до
25 приблизительно 80 лет, от приблизительно 80 до приблизительно 85 лет, от приблизительно 85 до приблизительно 90 лет, от приблизительно 90 до приблизительно 95 лет или от приблизительно 95 до приблизительно 100 лет.
[00240] В других вариантах реализации субъект представляет собой отличное от человека животное, и, следовательно, изобретение относится к ветеринарному 30 применению. В конкретном варианте реализации отличное от человека животное представляет собой домашнего питомца. В другом конкретном варианте реализации отличное от человека животное представляет собой сельскохозяйственное животное. Наборы
[00241] Согласно изобретению предложены наборы, которые могут упростить введение 35 любого описанного в данной заявке средства.Приводимый в качестве примера набор согласно настоящему изобретению содержит любую композицию, описанную в данной заявке, в виде единичной лекарственной формы.В одном из вариантов реализации изобретения единичная лекарственная форма представляет собой контейнер, такой как
предварительно наполненный шприц, который может быть стерильным, содержащим любое средство, описанное в данной заявке, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель. Набор может дополнительно содержать этикетку или распечатанные инструкции по применению любого средства, 5 описанного в данной заявке. Набор также может содержать векорасширитель, местный анестетик и очищающее средство для места введения.Набор также может дополнительно содержать одно или более дополнительное средство, описанное в данной заявке.В одном из вариантов реализации набор содержит контейнер, содержащий эффективное количество композиции согласно настоящему изобретению и эффективное количество 10 другой композиции, такой как те, что описаны в данной заявке. Определения
[00242] Следующие определения используются в связи с настоящим изобретением, описанным в данной заявке.Если не указано иное, все используемые в данной заявке технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно 15 подразумеваются специалистом в данной области техники, к которой относится данное изобретение.
[00243] Используемая в данном документе форма единственного числа может означать один или более одного объекта.
[00244] Кроме того, термин "приблизительно", используемый в связи с упоминаемым 20 численным обозначением, означает упоминаемое численное обозначение плюс-минус 10% от данного упоминаемого численного обозначения. Например, выражение "приблизительно 50" охватывает диапазон от 45 до 55.
[00245] Термин "эффективное количество" при использовании в связи с применениями в медицинских целях представляет собой количество, эффективно обеспечивающее 25 измеримое лечение, профилактику или снижение скорости патогенеза рассматриваемого заболевания.
[00246] Как используется в настоящей в заявке, что-либо "понижается" если считываемые параметры активности и/или эффекта снижаются на значительную величину, например, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере
30 приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере приблизительно на 97%, по меньшей мере
35 приблизительно на 98% или более, до и включая по меньшей мере приблизительно 100% в присутствии средства или стимула по сравнению с отсутствием подобной модуляции.Как будет понятно среднему специалисту в данной области техники, в
некоторых вариантах реализации активность снижается и некоторые считывания по ходу нее снизятся, но другие могут увеличиться.
[00247] В свою очередь, активность "повышена" если считывание активности и/или эффекта повышается на значительное количество, например, по меньшей мере 5 приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере
10 приблизительно на 97%, по меньшей мере приблизительно на 98% или более, до и включая по меньшей мере приблизительно 100% или более, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 6 раз, по меньшей мере в 7 раз, по меньшей мере в 8 раз, по меньшей мере в 9 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в
15 100 раз в присутствии средства или стимула по сравнению с отсутствием подобного средства или стимула.
[00248] Упоминаемые в настоящей заявке все процентные доли в составе композиций представляют собой проценты от общей массы композиции, если не указано иное. Используемое в настоящей заявке слово "включать" и его варианты не
20 предполагает ограничения, поэтому перечисление элементов в списке не предусматривает исключения других подобных элементов, которые также можно использовать в композициях и способах согласно данной технологии.Аналогичным образом, термины "может" и "можно" и их варианты не предполагает ограничения, поэтому упоминание того, что вариант реализации может содержать некоторые элементы
25 и признаки, не исключает других вариантов реализации настоящей технологии, которые не содержат этих элементов или признаков.
[00249] Хотя открытый термин "содержащий" в качестве синонима терминов, таких как "включающий" или "имеющий", используется в настоящей заявке для описания настоящего изобретения и в формуле настоящего изобретения, настоящее изобретение
30 или варианты его реализации можно альтернативно описать с использованием таких альтернативных терминов, как "состоящий из" или "состоящий по существу из". [00250] Используемые в настоящей заявке слова "предпочтительный" и "предпочтительно" относятся к вариантам реализации технологии, которые предоставляют определенные преимущества при определенных обстоятельствах.Однако
35 другие варианты реализации также могут быть предпочтительными при тех же или других условиях. Кроме того, упоминание одного или более предпочтительных вариантов реализации не подразумевает, что другие варианты реализации являются неможно
применятьми, и не подразумевает исключения других вариантов реализации из объема настоящей технологии.
[00251] Количество композиций, описанных в настоящей заявке, необходимое для достижения терапевтического эффекта, можно определить эмпирически в соответствии с 5 традиционными процедурами для конкретной цели.В целом, для введения лекарственных средств (например, композиций, относящихся к флагеллину, (и/или дополнительных средств), описанных в настоящей заявке) для терапевтических целей, лекарственные средства дают в фармакологически эффективной дозе.Термины "фармакологически эффективное количество", "фармакологически эффективная доза", "терапевтически
10 эффективное количество" или "эффективное количество" относятся к количеству, достаточному для получения требуемого физиологического эффекта, или количеству, с помощью которого можно достичь требуемого результата, в частности, при лечении нарушения или заболевания.Эффективное количество, как используется в настоящей заявке, будет включать количество, достаточное для, например, задержки развития
15 симптома нарушения или заболевания, изменения хода развития симптома нарушения или заболевания (например, замедления прогрессирования симптома заболевания), уменьшения или устранения одного или более симптомов или проявлений нарушения или заболевания и регрессии симптома нарушения или заболевания. Например, введение лекарственных средств пациенту, страдающему от рака, обеспечивает благоприятный
20 терапевтический эффект не только при устранении или смягчении первопричинного патологического состояния, но также если пациент сообщает о снижении тяжести или продолжительности симптомов, связанных с заболеванием, например, снижении опухолевой нагрузки, снижении количества циркулирующих опухолевых клеток, увеличении выживаемости без прогрессирования. Благоприятный терапевтический
25 эффект также включает остановку или замедление прогрессирования первопричинного заболевания или нарушения независимо от того, наступило ли улучшение. [00252] Эффективные количества, токсичность и терапевтическую эффективность можно оценить с помощью стандартных фармацевтических процедур на культурах клеток или экспериментальных животных, например, для определения LD50 (доза, смертельная
30 для приблизительно 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная у приблизительно 50% популяции).Дозировка может меняться в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого способа введения.Соотношение доз, оказывающих токсическое и терапевтическое действие, представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено в виде соотношения LD50/ED50.B
35 некоторых вариантах реализации предпочтительным являются композиции и способы, которые показывают высокие терапевтические индексы.Терапевтически эффективную дозу можно изначально определить с помощью анализов in vitro, включая, например, анализ с использованием клеточных культур.Также дозу можно сформулировать на
животных моделях с целью достижения диапазона циркулирующей концентрации в плазме, включающего IC50 (50% ингибирующую концентрацию), как определено для клеточной культуры или на соответствующей животной модели.Уровни описанных композиций в плазме можно измерить, например, с помощью высокоэффективной 5 жидкостной хроматографии.Действие конкретной дозировки можно отслеживать с помощью подходящего биоанализа.Дозировка может быть определена лечащим врачом и скорректирована при необходимости в соответствии с наблюдаемым действием лечения.
[00253] В определенных вариантах реализации действие приведет к количественно 10 определяемому изменению по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 90%.В некоторых вариантах реализации действие приведет к количественно определяемому изменению приблизительно на 10%, приблизительно на 15 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 50%, приблизительно на 70% или даже приблизительно на 90% или более. Благоприятный терапевтический эффект также включает остановку или замедление прогрессирования первопричинного заболевания или нарушения независимо от того, наступило ли улучшение.
[00254] В определенных вариантах реализации фармакологически эффективное 20 количество, которое будет лечить рак, будет модулировать симптомы, как правило, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40% или по меньшей мере приблизительно на 50%.В приводимых в качестве примера вариантах реализации подобные модуляции приведут, например, к статистически значимым и 25 количественно определяемым изменениям количества раковых клеток.
[00255] Данное изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 конструирование композиций, относящихся к флагеллину, с улучшенной 30 эффективностью по сравнению с CBLB502.
а. Анализ соотношения структура-активность (SAR):
[00256] Результаты анализа, которые включали комбинацию сайт-направленного мутагенеза и делеций показаны на фиг.2. Получившиеся в результате варианты CBLB502 35 экспрессировали в Е. coli, очищенны и охарактеризованы по: (i) относительной связывающей аффинности в бесклеточных системах с помощью конкурентного анализа флуоресцентной полярацизации (ФП) с рекомбинантным очищенным фрагментом эктодомена TLR5, полученного от рыб, и (и) относительной эффективности сигнализации
с помощью анализа на клетках репортерного гена люциферазы с использованием CBLB502 дикого типа в качестве стандарта (как описано в Yoon et а/.(2012)). Этот анализ подтвердил роль аминокислотных сегментов и определенных остатков домена D1 в образовании первичной и вторичной пограничных поверхностей, предсказанных по 3D 5 структуре (Фиг.З). Он также показал важное значение домена DO для активации сигнализации (но не первичного связывания), хотя действительная роль данного домена остается неизвестной. Данный анализ также показал, что только С-концевой сегмент домена DO (C_D0) является существенным, тогда как N-концевой сегмент может быть удален без потери сигнальной активности (как, например, у варианта с делецией S33 10 (SEQ ID N0:17)).
[00257] Анализ in vivo сигнальной активности мутантов по первичной и вторичной внутренней поверхности, а также варианта с делецией дельта-DO белка CBLB502, показал корреляцию с данными по активации сигнализации, полученными in vitro. Это было установлено путем инъекции различных доз соответствующих мутантов 15 (рекомбинантных очищенных и лишенных токсичности белков) репортерным мышам с люциферазой под контролем NF-kB и измерения активности в различных органах (См.фиг.4, области А-Е).
[00258] Вкратце, репортерным мышам с люциферазой под контролем NF-kB вводили п/к мутантов CBLB502 (по три мыши на группу), как указано. Использованные относительные
20 количества инъекции основывались на их эффективности сигнализации в анализах на клетках репортерного гена под контролем NF-kB. Органы собирали спустя 3 часа после инъекции и мгновенно замораживали в сухом льде. Гомогенаты тканей готовили путем измельчения органов с последующим лизисом с использованием буфера для радиоиммунопреципитационного анализа (РИПА) с добавкой ингибиторов протеаз.Для
25 люциферазных анализов 20 мкл каждого лизата смешивали с 30 мкл реагента люциферина (система люциферазного анализа Bright-Glo, Promega Inc.) и количественно определяли люциферазную активность с помощью люминометра. Люциферазную активность нормализовали на основе концентрации белка, измеренной с использованием метода Бредфорда. Результаты показали, что в то время как ответ в печени,
30 наблюдаемый для мутанта S33, был умеренно повышен приблизительно в 3 раза, этот мутант показал намного более сильное увеличение ответа (более 10 раз при той же дозе в 0,3 мкг), наблюдаемое в мочевом пузыре и толстом кишечнике.
[00259] В ходе дополнительного систематического анализа соотношения структура-активность, было получено и охарактеризовано большое количество усеченных 35 вариантов первоначально по сигнальной активности (с использованием анализа на основе люциферазы или стандартного анализа биоактивности CBLB502 с использованием LacZ-репортерной системы). Эти делеции (частично проиллюстрированные диаграммами на Фиг.5) позволяют уточнить границы
минимального необходимого ядра и рассмотреть потенциальную значимость длины (от 33 аминокислот до 12 аминокислот) и положения метки (N-концевое противС-концевым), а также проверить возможность минимизировать линкерную область (как у конструкции "33ML" (SEQ ID N0:35)).
[00260] Перечень вариантов CBLB502, содержащий подробный анализ соотношения структуры-активность, представлен в таблице 2. Среди наиболее важных наблюдений без ограничения теорией является принципиальная возможность удалить по меньшей мере половину природного сегмента C_D0, оставляя только его N-концевую половину (470-485), кэппированную С-конценовой His-меткой (наличие кэпа является существенным для проявления активности, так как вариант 33-485 теряет приблизительно 90% сигнальной активности, см. таблицу 2). Эти наблюдения в совокупности предполагают без ограничения теорией, что домен D0 вносит только незначительный (если вообще какой-либо) вклад в прямые взаимодействия с TLR5, и его роль может быть ограничена поддержанием структурной целостности домена D1. С другой стороны оставшийся сегмент C_D0 (470-485) не может быть удален или заменен С-концевой половиной C_D0 (485-504) или другими последовательностями.(например, фрагментом ЗФБ, как в CGD1, или сегментом N-D0, как в новой конструкции MF233 (SEQ ID N0:123), см.под таблицей 2). В то же время некоторые полярные остатки можно заменить аланином в данном сегменте без заметной потери активности (см. таблицу 2).
MF227N
На основе 33ML; усеченный ND1
227
ND1 (ак 33-152)-линкерЗ-CD1-CD0 - С-метка
С-концевая часть ND1 (ак 153175, линкер) является незаменимой
нет данных
нет данных
159
15 16
17 18
20 21
485СТ
На основе 33ML; усеченный CD0
233
ND1- линкерЗ - CD1 - CD0 (окончание на ак 485) - С-метка
Частичны домен CD0 (ак 470485) + С-концевой "кэп" (тромбин/6 xHis-метка) сохраняет полную активность по сравнению с 11-кратной потерей при варианте с 33-485 аа с N-меткой
нет данных
нет данных
1,2
485D
На основе 485CT; деления Q439::F442
229
ND1- линкерЗ - CD1 - CD0 (окончание на ак 485) - С-метка; деления Q43 9 ::F442
Неблагопрятно (44-кратная потеря) - задает границы
нет данных
нет данных
SY3CT
Дельта DO; минимальный линкер; C-концевая метка
217
ND1- линкерЗ - CD1 - С-метка
Гипотеза: С-концевое кэппирование домена Dl Сметкой может давать в результате самый короткий активный вариант.
Верно только частично: этот вариант приблизительно в 20 раз активнее, чем вариант с N-концевой меткой (SY3). Все равно хуже, чем 502 в 16 раз.
нет данных
нет данных
NGD1
Слитый белок: N-концевой фрагмент ЗФБ (1-157)-D1
380
ЗФБ (ак 1 -157) - линкер7 - ND 1 -линкерЗ - CD1 - С-метка
Гипотеза: (1) кэппирование (N-концевое и С-концевое по отдельности или вместе) одного домена D1 может его стабилизировать и сделать активным. Авторы использовали N-концевые и С-концевые фрагменты ЗФБ для кэппирования. (2) Слияние N- и С-концевых фрагментов ЗФБ с доменом D1 вместо D0 (мутант GD1G) может стабилизировать домен D1 и позволит проводить наблюдения за его стабилизированной конформацией через восстановление флуоресценции ЗФБ*
(1) N-концевой ЗФБ-кэп не помогает; С-концевой кэп приводит активность к 1/8 части от активности 502; (2) слитый белок с ЗФБ был флуоресцентным, но не активным
нет данных
нет данных
CGD1
Слитый белок: D1 - С-концевой фрагмент ЗФБ (158-238)
303
ND 1 - линкерЗ - CD 1 - линкер7" -ЗФБ (ак 158-238) - С-метка
нет данных
нет данных
GD1G
Слитый белок: N-ЗФБ (1-157)-D1 -С-ЗФБ (158-238)
466
ЗФБ (ак 1 -157) - линкер7 - ND 1 -линкерЗ - CD1 - линкер7' - ЗФБ (ак 158-238) - С-метка
нет данных
нет данных
259
CPM194
Кольцевой пермутант CD1 (413-469)// ND1 (33-152)
194
CD 1 - линкерЗ -ND 1 (окончание на ак 152)-С-метка
Исследование альтернативных подходов к стабилизации домена D1 с использованием методики кольцевой пермутации
Пока безуспешно. Один белок не свернулся. Другой свернулся, но не активен.
нет данных
нет данных
отсутствует
CPM217
Кольцевой пермутант CD1 (413-469)// ND1 (33-175)
217
CD 1 - линкерЗ -ND 1 (окончание на ак 175) - С-метка
нет данных
нет данных
1112
Ghosh, I.,Hamilton, A.D. & Regan, L. Antiparallel leucine zipper-directed protein reassembly: application to the green fluorescent protein. J. Am. Chem. Soc. 122, 5658-5659 (2000)
Jeong, J., et al. Monitoring of conformational change in maltose binding protein using split green fluorescent protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 339, 647-651. (2006) Latz e, Verma A, Visintin F, Gong M, Sirois CM, et al. (2007) Ligand-induced conformatioanal changes allosterically activate Toll-like receptor 9. Nature. Immunology 8: 772-779.
[00261] В итоге, вариант CBLB502-485CT ("CBLB533" (SEQ ID N0:71)) показывает результат максимальной минимизации CBLB502 без потери сигнальной активности (по меньшей мере in vitro). Этот вариант (длиною в 233 аминокислоты) является на 30% короче, чем CBLB502 (329 аминокислот).(См. фиг.5). 5 [00262] Характеризацию in vivo выполняли для ключевых промежуточных вариантов при минимизации - CBLB502-S33 (SEQ ID N0:17) с удаленным сегментом N_D0 и оригинальной N-концевой меткой длиною в 33 аминокислоты (фиг.5). Соответствующие рекомбинантные очищенные белки демонстрировали практически полную сигнальную активность in vitro (Таблица 2). Примечательно,что первые результаты тестов in vivo на
10 репортерных мышах с люциферозным геном под контролем NF-kB, которые выполняли параллельно с CBLB502, показали значительно более высокую активность CBLB502-S33 in vivo (Фиг.6) на основе системы визуализации Xenogen. Дополнительные количественные анализы люциферазной активности в отдельных органах показали, что в то время как ответ в печени был умеренно повышен, приблизительно в 3 раза, намного
15 большее усиление ответа (более 10 раз при той же дозе в 0,3 мкг), наблюдали в мочевом пузыре и толстом кишечнике. (Фиг.7).
[00263] Важно, что усиленные ответ также наблюдали при уровне активности радиозащиты (Фиг.8).
[00264] Без ограничения теорией эти наблюдения предполагают, что минимизированный
20 вариант CBLB502 может быть эффективно использован при показаниях против острой лучевой болезни (ОЛБ) при более низких дозах.Это увеличенная активность может быть проявлена режимом ослабления воздействия радиации (введение после облучения). Это предположение подтверждается наблюдаемыми более сильными цитокиновыми ответами (Фиг.9), включая ключевые цитокины (Г-КСФ и ИЛ-6), выбранными в качестве
25 биомаркеров фармакодинамики (ФД) CBLB502 и доказано являющимися существенными для механизма его активности по ослаблению воздействия радиации (Burdelya et а/.2008). [00265] Очевидным объяснением для коррелирующего усиления активности in vivo CBLB502-S33 при уровне активации сигнализации NF-kB, радиозащиты и выработки цитокинов (ФД) является по существу улучшенная фармакокинетика (ФК) (Фиг.10).
30 Увеличенное сохранение CBLB502-S33 в плазме может отражать более высокую стабильность в отношении протеолиза или, вероятнее, менее эффективный "захват" в определенных органах/тканях (например, в печени) и более медленное выведение из кровотока, таким образом, увеличивая воздействие на другие ткани. Последнее объяснение обеспечивает дополнительное доказательства вклада подобных тканей
35 (например, клеток периферической крови) в механизм действия лекарственного средства. [00266] В качестве неограничивающего итога характеризация CBLB502-S33 показала, что анализ соотношения структура-активность и итеративная минимизация предоставляют биологически активные варианты белка с улучшенными
фармакологическими свойствами. Данную информацию использовали для разработки, получения генно-инженерным способом и характеризации окончательного дизайна CBLB533
[00267] Результаты анализа соотношения структура-активность предлагают 5 окончательный дизайн CBLB533, основанный на варианте CBLB502-485CT (с дополнительными мутациями или без них).Данный белок можно получить в достаточном количестве и охарактеризовать in vivo подобно анализу, выполненному для промежуточного ведущего кандидата CBLB502-S33, дополнительно расширенному проверкой свойств по ослаблению воздействия радиации. Важно, они обеспечивают 10 оптимальный каркас для разработки деиммунизированного кандидата лекарственного средства следующего поколения (Nextgen) CBLB543.
Пример 2:Конструирование композиций со сниженной антигенностью по сравнению с CBLB502.
[00268] Анти-СВ1_В502 антитела (предсуществующие и/или появившиеся в результате
15 лечения CBLB502), демонстрирующие нейтрализующую активность in vitro , также должны нейтрализовывать его сигнальную активность по активации NF-kB (и, следовательно, терапевтическую активность). Это было подтверждено прямым экспериментом на мышах (Фиг.11). Действительно, инъекция нейтрализующих CBLB502 сывороток или моноклональных антител мышам с люциферазным геном под контролем
20 NF-kB полностью уничтожает люциферазную активность в лизатах органов (живых).
[00269] В этом эксперименте пяти группам репортерных мышей с люциферазным геном под контролем NF-kB (по 3 на группу) вводили с помощью внутривенной инъекции (1) ФБР, (2) не нейтрализующую сыворотку, (3) нейтрализующую сыворотку (кровотечение на 15 день), (4) моноклональное антитело (MAT) 7С, (5) MAT 11D и животным пускали кровь
25 после 45 минут. Моноклональные антитела использовали при дозе 100 мкг на мышь. CBLB502 (1 мкг) вводили подкожно всем мышам спустя 1 час после первоначальной инъекции антител. Осуществляли визуализацию животных спустя три часа после инъекции CBLB502 и собирали печень для получения лизатов. Результаты данного исследования представлены в таблице 3.
30 [00270] Специфическая активность люциферазы измеряли согласно следующему протоколу. С помощью измельчителя Bio-pulverizer дробили образцы печени на сухом льде. Добавлял и 750 мкл 1х репортерного лизисного буфера (Promega, кат. № Е397А) + 1х коктейль ингибиторов протеаз (PIC, sigma Р8340) и центрифугировали гомогенизированную смесь при 13,000 об./мин при 4°С в течение 30 минут. Собирали
35 супернатант в чистые пробирки эппендорфа и измеряли концентрацию белка в супернатанте. Добавляли 20 мкл супернатанта и 20 мкл люциферазного буфера (Promega Е2620). Нормализовали всё по образцу с самой низкой концентрацией белка и добавляли в соответствии с этим, и корректировали объем супернатанта с использованием
лизирующего буфера с коктейлем ингибиторов протеаз. Люциферазную активность измеряли на люминисцентном спектрофотометре для чтения планшетов.
* Сыворотки человека были разбавлены в 10 раз с помощью ФБР для инъекций ** Оба MAT, 7С и 11D, имели концентрацию 2 мг/мл в ФБР для инъекций
***Образць1 СЬ1Вороток мышей собирали спустя 1 час после инъекции антител
[00271] Краткий обзор представлен ниже (и проиллюстрирован в таблицах 4 и 5 и на фиг.12).
Таблица 4: Картирование эпитопов CBLB502 и деиммунизация
Акти внос
ть сигна лиза ции
Нейтрализация антителами (улучшение IC50 по сравнению с502)
Белок
Карк
Мутации
Длина (аминокислоты)
EC50,
норм
ализ
ован
ная
CBLB
502
mAB4D11
A m
NSP79
NSP85
NSP99
NSP61
NSP103
41 P1
Примечание
MIM1
осно
502
N455A; N457A
329
0,9
MIM2
осно
502
N455A; N457A; R460A
329
1,2
MIM3
осно ве
502
N448A; N451A; N455A, N457A; R460A
329
4,6
Без улучшения нейтрализации с любым из антител
MIM4
осно ве
502
делеция Q439::F442; N448A; N451A;
N455A, N457A; R460A
329
MIM5
осно ве
502
Q439A; N440K; R441A; N448A; N451A; N455A,
N457A; R460A
329
33MIMX
осно
S33
N68A; F131A; Q142A; E153A; T154A; N440A; D443A;
S444A;T447A
300
1,3
~10 x
4-5X
Без улучшений
~3 x
~2 x
MIXN
осно ве
N68A; F131A; Q142A; E153A; T154A
250
1,5
~10 x
~1 0x
4-5X
4-5X
33ML
MIXC
осно
N440A; D443A;
S444A;T447A
250
1,5
~10 x
~1 0x
хуже
33ML
ME42
осно
D42A; A45G
250
1,3
33ML
ME100
осно ве
33ML
N100A; T102A
250
0,6
> 5x
> 1 0x
ME104
осно ве
33ML
S104A; S106A; D107A
250
1,0
> 5x
> 1 0x
> 5 x
> 5 x
ME110
осно ве
33ML
S110A; D113A
250
0,7
> 5x
> 1 0x
ME117
осно ве
33ML
Q117A; E120A
250
0,8
> 1 0x
ME124P
осно ве
33ML
R124A
250
ME124
осно ве
33ML
R124A; N127A; Q128A
250
0,9
ME132
осно ве
33ML
N132A; G133A
250
0,94
> 5x
> 1 0x
> 5 x
ME142
осно ве
33ML
Q142A; K144A
250
0,3
> 5x
> 1 0x
> 5 x
ME150
осно ве
33ML
N150S; D151A; G152A
250
0,5
> 5x
> 1 0x
ME468
осно ве
33ML
Y468A; A469G;
T470A; S473A
250
0,7
> 5x
> 1 0x
ME100/11
осно ве
33ML
N100A; T102A; S110A; D113A
250
ME104N
осно ве
33ML
N100A; T102A; S104A; S106A; D107A; S110A; D113A
250
0,9
33GPS на Делеция
240
осно ве
33ML
Ш00:^113.Заменен линкером "GPSG"
33MX
осно ве
33ML
N68A; F131A;
Q142A; E1 53;
T154A; S104A;
S1 06A; D1 07A;
S110A; D113A; N132A; G133A; K144A; N127Q;
N474Q
250
1,3
> 4x
> 4 x
> 2 x
> 2 x
Титр в % от титра стнадартного образца CBLB502
Планшет 1
Планшет 2
Планшет 3
Планшет 4
Планшет 5
Планшет 6
Планшет 7
Планшет 8
Планшет 9
Планшет 10
Планшет 11
Планшет 12
Сыворотка
Сыворотка
Сыворотка
Сыворотка
Сыворотка
Сыворотка
Сыворотка
МАТ 7 С
MAT 11D
МАТ 12
Поликлональны
Сыворотка
пациента
пациента
пациента
пациента
пациента
пациента
пациента
Нет
Нейтрализ
Нет эффекта
е антитела козы
пациента #004
#004
#006
#009
#010
#012
#008
#013
эффекта
ующие
Анализы
15 день, Анализы
15 день,
15 день,
15 день,
15 день,
15 день,
без CBLB502
без
CBLB502
CBLB502
CBLB502
CBLB502
CBLB502
CBLB502
CBLB502
CBLB502
Деления SY3
Деления 467
105
Деления S33
103
Деления 445
CBLB502,
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
станд. образец
[00272] Первоначальные исследования основывались на компьютерных прогнозах линейных эпитопов, сравнительном анализе антигенности (оцененном с помощью ELISA с серией образцов сыворотки человека) для серии усеченных вариантов и наблюдении, что вариант с делецией 445 (см. таблицу 2 в части композиция) в значительной мере 5 потерял антигенность, что указывает на существование основного эпитопа в пределах довольно короткого аминокислотного сегмента (440 - 470).Однако анализ антигенности у ряда мутантов, полученных на основе данной предпосылки, не подтвердил эти предположения (см. фиг.12).
[00273] На основе этих наблюдений в последующей работе подход был скорректирован 10 для использования предсказанных структурных (потенциальнно прерывистых) эпитопов (Фиг. 13) при проверке промежуточных мутантов на "нейтрализующую антигенность", оцениваемую по величине ингибирования нейтрализующими антителами в анализе активации сигнализации.Авторы настоящего изобретения продвинулись от использования полноразмерного каркаса CBLB502 к первому усеченному ведущему 15 варианту CBLB502-S33 (см. таблицу 2 в части композиции) и его дополнительной модификации S33MX (SEQ ID N0:150).
[00274] В первых сериях разработанных мутантов существенный прогресс был достигнут в части уменьшения чувствительности к нейтрализующим моноклональным антителам и нейтрализующим антисывороткам, направленным против 20 CBLB502.Улучшение наблюдали на серии нормальных сывороток человека, содержащих измеряемый титр неиндуцированных нейтрализующих антител.
[00275] Для решения этой проблемы были разработаны и охарактеризованы дополнительные серии мутанта.
[00276] В результате подобных итераций, была картирована и устранена без потери 25 сигнальной активности основная часть нейтрализующих эпитопов (см. таблицу 4).
[00277] Для получения генно-инженерным способом полностью активного "деиммунизированного" ведущего кандидата белка CBLB502 (CBLB543) были предприняты следующие шаги.
[00278] Данные по картированию эпитопов, полученные, как описано выше (см. таблицу 30 5), обеспечили основу для окончательного дизайна деиммунизированного ведущего кандидата белка CBLB543 (CBLB502-S33MX (SEQ ID N0:150)). Данный белок был сконструирован и охарактеризован по сигнальной активности (неизмененная) и нейтрализующей антигенности.Как проиллюстрировано на фиг.14 (для отдельных данных см. таблицу 4), у этого белка нейтрализующая антигенность была значительно снижена 35 по сравнению с CBLB502. Дополнительно сравнение с CBLB502-S33ML (SEQ ID N0:35), усеченным каркасом, использованным для конструирования ведущего варианта, показывает, что причиной этого эффекта является комбинация мутаций, а не уменьшенный размер.
Пример 3:Активность и фармакологические свойства деиммунизированных вариантов (CBLB502-33MX и CBLB502-S33).
[00279] Были проведены исследования для оценки ФК/ФД свойств выбранных композиций, относящихся к флагеллину. Конкретно, ФК/ФД свойства частично 5 деиммунизированного белка CBLB502-33MX сравнивали с ФК/ФД свойствами CBLB502. Соответственно, в ходе данного исследования установили функциональные и фармакологические характеристики сконструированного нового варианта CBLB502-33MX со значительно сниженной "нейтрализующей антигенностью", и тем самым, устойчивым к нейтрализации нейтрализующими антителами человека в анализе активности
10 сигнализации in vitro.
[00280] Прижизненная фаза ФК/ФД исследования:320 мышей линии C57BI6 использовали для эксперимента в группах по 10 мышей. Вводили внутривенно CBLB502 (1 и 2 мкг/кг) и ЗЗМХ (1 и 2 мкг/кг). Животных умерщвляли после 5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 часа, 2 часов, 4 часов, 8 часов и 24 часов после лечения и собирали образцы плазмы.
15 [00281] Измерения ФК: концентрацию CBLB502 и ЗЗМХ в образцах плазмы измеряли в соответствии со стандартным протоколом на основе ELISA с использованием калибровочных кривых CBLB502 и ЗЗМХ.
[00282] Результаты измерений ФК показаны на фиг.15.На фиг.15, области А и В, показаны количественный анализ CBLB502 и ЗЗМХ в образцах плазмы мышей. (НПКО -
20 ниже предела количественного измерения). Таким образом, CBLB502-33MX имеет очень схожие ФК свойства со свойстами родительского CBLB502, т.е. выводится из кровотока приблизительно с той же скоростью. Соответственно, ФК признаки CBLB502 не нейтрализуются мутациями, которые были сконструированы для деиммунизации конструкции (например, в контексте CBLB502-33MX).
25 [00283] Те же самые 320 образцов плазым использовали для получения цитокинового профиля для анализа ФД свойств ЗЗМХ по сравнению с CBLB502. Данные (Фиг.16) показывают, что CBLB502-33MX имеет очень схожий ФД профиль с родительским белком CBLB502. Соответственно, ФК признаки CBLB502 также не нейтрализуются мутациями, которые были сконструированы для деиммунизации конструкции (например, в контексте
30 CBLB502-33MX).
[00284] Активацию сигнализации in vivo у родительского белка CBLB502 сравнивали с промежуточным вариантом CBLB502-S33 (минимизированным до деиммунизации) и CBLB502-33MX, конечным продуктом стадии I деиммунизации. Использовали анализ репортерного люциферазного гена под контролем NF-kB у мышей и вводили мышам один 35 из следующих белков:СВ1_В502 (в дозах 0,1 мкг, 0,3 мкг, 1 мкг и 3 мкг); CBLB502-S33 (в дозах 0,1 мкг, 0,3 мкг, 1 мкг и 3 мкг); и CBLB502-33MX (в дозах 0,1 мкг, 0,3 мкг, 1 мкг и 3 мкг). Спустя 3 часа после лечения мышей умерщвляли и собирали и замораживали при -80°С следующие органы:печень, мочевой пузырь, тонкий и толстый кишечник, сердце,
селезенка, легкие, мозг и почка. Люциферазную активность в лизатах органов измеряли с использованием раствора для люциферазного анализа Bright-Glo Luciferase Assay (Promega) и выражали в виде специфической люциферазной активности (относительные световые единицы (ОСЕ)/ мг белка +/- стандартное квадратичное отклонение (СКО)). 5 [00285] Результаты эксперимента, показанные на фиг. 17, демонстрируют, что способность к активации NF-KB деиммунизированного кандидата ЗЗМХ схожа с S33 и CBLB502 и в некоторых органах (например, толстом кишечнике и легких) даже превышает активность этих белков в некоторых органах.
[00286] Таким образом, среди других данный Пример показывает, что 10 деиммунизированный вариант CBLB502-33MX полностью сохранил или превысил по некоторым параметрам биологическую активность и фармакологические характеристики исходного белка CBLB502.
Пример 4:Эффективность in vivo ЗЗМХ на мышиной модели локального облучения головы и шеи.
15 [00287] Воздействие ЗЗМХ in vivo в условиях облучения оценивали при разнообразных дозах в сравнении с CBLB502. Лекарственное средство вводили спустя 1 час после каждого облучения, предотвращая повреждение и ускоряя восстановление тканей после фракционированного облучения головы и шеи.
[00288] Оценивали шесть групп по 8 мышей, и группы перечислены в том порядке, в 20 котором представлены данные на фиг.18 (в сериях по 8 типов тканей, колонки обозначены слева направо для каждого типа ткани): Группа 1 (плацебо):6 Гр х 5 раз с интервалом в 24 ч (общая доза 30 Гр), вводили ФБР-Твин спустя 1 ч после каждого ИИ, группа 6 (ЗЗМХ, 0,03 мкг):6 Гр х 5 раз с интервалом в 24 ч (общая доза 30 Гр), вводили 0,03 мкг ЗЗМХ спустя 1 ч после каждого ИИ, группа 5 (ЗЗМХ, 0,1 мкг):6 Гр х 5 раз с 25 интервалом в 24 ч (общая доза 30 Гр), вводили 0,1 мкг ЗЗМХ спустя 1 ч после каждого ИИ, группа 4 (ЗЗМХ, 0,3 мкг):6 Гр х 5 раз с интервалом в 24 ч (общая доза 30 Гр), вводили 0,3 мкг ЗЗМХ спустя 1 ч после каждого ИИ, группа 3 (ЗЗМХ, 1 мкг):6 Гр х 5 раз с интервалом в 24 ч (общая доза 30 Гр), вводили 1 мкг ЗЗМХ спустя 1 ч после каждого ИИ, и группа 2 (CBLB502, 0,1 мкг): 6 Гр х 5 раз с интервалом в 24 ч (общая доза 30 Гр), 30 вводили 0,1 мкг CBLB502 спустя 1 ч после каждого ИИ (было установлено в отдельном исследовании, что эта доза является особенно эффективной).
[00289] Всех мышей подвергали гистопатологическому анализу эпителия, языка, верхней части эзофагуса, слюнных желез и кожи мыши на 10 день после первого ИИ (0 день).
35 [00290] Результаты исследования представлены на фиг.18.Шкалы оценки повреждения основаны на гистологической оценки тканевых срезов.Шкала оценки повреждения^ для отсутствия повреждения и 4 для самого тяжелого повреждения.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00291] Поскольку настоящее изобретение было описано в связи с конкретными вариантами его реализации, следует понимать, что возможны его дополнительные модификации, и предполагается, что данная заявка покрывает любые вариации, 5 применения или адаптации настоящего изобретения, следующие в целом принципам настоящего изобретения и включающим подобные отклонения от настоящего описания, как те, что находятся в пределах известной или общепринятой практики в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, и как те, что можно применить к существенным признакам, указанным выше, и как следует из объема прилагаемой
10 формулы изобретения.
[00292] Специалистам в данной области техники очевидны, или они способны установить посредством проведения рутинных экспериментов многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации,описанных в данной заявке. Подразумевается, что подобные эквиваленты охватываются объемом
15 нижеследующей формулы изобретения.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ [00293] Все патенты и публикации, на которые в данной заявке приведены ссылки, настоящим полностью включены посредством ссылки. 20 [00294] Публикации, обсуждаемые в настоящей заявке, приведены исключительно для их описания до даты подачи настоящей заявки.Никакую информацию в настоящей заявке не следует толковать как признание того, что настоящее изобретение не имеет права датировать подобную публикацию более ранним числом в силу действия предыдущего изобретения.
25 [00295] Все используемые в настоящей заявке заголовки служат только для упорядочения структуры заявки и никоим образом не подразумевают ограничения настоящего описания.Содержание любого отдельного раздела может быть одинаково применимо ко всем разделам.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yoon SI, Kurnasov О, Natarajan V, Hong M, Gudkov AV, Osterman AL, Wilson
IA.,2012.Structural Basis of TLR5-Flagellin Recognition and Signaling.Science 335:859-864 (PMID:22344444)
5 2. Smith KD, Andersen-Nissen E, Hayashi F, Strobe K, Bergman MA, Barrett SL, Cookson ВТ, Aderem A.2003.Toll-like receptor 5 recognizes a conserved site on flagellin required for protofilament formation and bacterial motility.Nat lmmunol.4:1247-53 (PMID:14625549)
3. Mizel, S.В.,A.P.West, R.R.Hantgan.2003.Identification of a sequence in human Toll-like receptor 5 required for the binding of Gram-negative flagellin.J.Biol.Chem.278:23624-23629
10 (PMID:12711596)
4. Murthy, K.G.,Deb, A.,Goonesekera, S.,Szabo, C. & Salzman, A.L.(2004) J.Biol.Chem.279:5667-5675 (PMID:14634022)
5. Andersen-Nissen E.,Smith K.D.,Strobe K.L.,Barrett S.L.,Cookson В.Т.,Logan S.M.,Aderem A.(2005) Evasion of Toll-like receptor 5 by flagellated
15 bacteria.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.102:9247-9252 (PMID: 15956202)
6. Andersen-Nissen E, Smith KD, Bonneau R, Strong RK, Aderem A.2007.A conserved surface on Toll-like receptor 5 recognizes bacterial flagellin.J Exp Med.204:393-403 (PMID: 17283206)
7. Burdelya LG, Krivokrysenko VI, Tallant TC, Strom E, Gleiberman AS, Gupta D, Kurnasov
20 OV, Fort FL, Osterman AL, Didonato JA, Feinstein E, Gudkov AV.,2008.An agonist of Toll-
like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models.Science 320:226-
230 (PMID: 18403709).
8. Huleatt JW, Nakaar V, Desai P, Huang Y, Hewitt D, Jacobs A, Tang J, McDonald W, Song
L, Evans RK et al.2008.Potent immunogenicity and efficacy of a universal influenza vaccine
25 candidate comprising a recombinant fusion protein linking influenza M2e to the TRL5 ligand flagellin.Vaccine.26:201-214.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Cleveland BioLabs, Inc.
МЕТТ, Вадим
<120> ФЛАГЕЛЛИНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
<130> CLE-016PC
<150> Заявка на патент США № 62/031116
<151> 2014-07-30
<150> Заявка на патент США № 62/110744
<151> 2015-02-02
<150> Заявка на патент США № 62/117366
<151> 2015-02-17
<160> 242
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 505
<212> Белок
<213> Salmonella dublin
<400> 1
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
85 90 95
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
165 170 175
Gly Pro Lys Glu Ala Thr Val Gly Asp Leu Lys Ser Ser Phe Lys Asn
180 185 190
Val Thr Gly Tyr Asp Thr Tyr Ala Ala Gly Ala Asp Lys Tyr Arg Val
195 200 205
Asp Ile Asn Ser Gly Ala Val Val Thr Asp Ala Ala Ala Pro Asp Lys
210 215 220
Val Tyr Val Asn Ala Ala Asn Gly Gln Leu Thr Thr Asp Asp Ala Glu
225 230 235 240
Asn Asn Thr Ala Val Asp Leu Phe Lys Thr Thr Lys Ser Thr Ala Gly
245 250 255
Thr Ala Glu Ala Lys Ala Ile Ala Gly Ala Ile Lys Gly Gly Lys Glu
260 265 270
Gly Asp Thr Phe Asp Tyr Lys Gly Val Thr Phe Thr Ile Asp Thr Lys
275 280 285
Thr Gly Asp Asp Gly Asn Gly Lys Val Ser Thr Thr Ile Asn Gly Glu
290 295 300
Lys Val Thr Leu Thr Val Ala Asp Ile Ala Thr Gly Ala Ala Asp Val
305 310 315 320
Asn Ala Ala Thr Leu Gln Ser Ser Lys Asn Val Tyr Thr Ser Val Val
325 330 335
Asn Gly Gln Phe Thr Phe Asp Asp Lys Thr Lys Asn Glu Ser Ala Lys
340 345 350
Leu Ser Asp Leu Glu Ala Asn Asn Ala Val Lys Gly Glu Ser Lys Ile
355 360 365
Thr Val Asn Gly Ala Glu Tyr Thr Ala Asn Ala Thr Gly Asp Lys Ile
370 375 380
Thr Leu Ala Gly Lys Thr Met Phe Ile Asp Lys Thr Ala Ser Gly Val
385 390 395 400
Ser Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala
405 410 415
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
420 425 430
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr
435 440 445
Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile
450 455 460
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln
465 470 475 480
Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val
485 490 495
Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
500 505
<210> 2
<211> 329
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 2
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
20 25 30
Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln
35 40 45
Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg
50 55 60
Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly
65 70 75 80
Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln
85 90 95
Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu
100
105
110
Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu
115 120 125
Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser
130 135 140
Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser
145 150 155 160
Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln
165 170 175
Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp
180 185 190
Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val
195 200 205
Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met
210 215 220
Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala
225 230 235 240
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
245 250 255
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr
260 265 270
Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile
275 280 285
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln
290 295 300
Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val
305 310 315 320
Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
325
<210> 3
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 3
taatacgact cactataggg g 21
<210> 4
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 4
attgcgcaga ccactgaagg 20
<210> 5
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 5
Leu Val Pro Arg Gly Ser 1 5
<210> 6
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 6
Asp Asp Asp Asp Lys 1 5
<210> 7
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 7
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala
1 5 10
<210> <211> <212> 8 6
Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 8
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala 1 5
<210> 9
<211> 14
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 9
Ala Ala Ser Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 10
<211> 14
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 10
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
1 5 10
<210> 11
<211> 22
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 11
Gly Gly Gly Arg Thr Ser Ser Ser Ala Ala Ser Ala Gly Ala Gly Gln
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly 20
<210> 12
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 12
Gly Pro Ser Gly
<210> <211>
13 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 13
Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe
1 5 10
<210> 14
Белок
<211> 4
<212>
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 14
Gly Ser Pro Gly 1
<210> 15
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 15
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 16
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 16
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
<210> 17
<211> 300
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 17
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180 185 190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
225 230 235 240
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
275 280 285
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
290 295 300
<210> 18
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 18
gcagattctg cagcaggctg gttgataatc tggcgcaggc taaccagg 48
<210> 19
<211> 60
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 19
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 60
<210> 20
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 20
cctggttagc ctgcgccaga ttatcaacca gcctgctgca gaatctgc 48
<210> <211> <212>
936
ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 21
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgtc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt tgataa 936
<210> 22
<211> 281
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 22
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180 185 190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
225 230 235 240
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly 275 280
<210> 23
<211> 329
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 23
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
85 90 95
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
165 170 175
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
180 185 190
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
195 200 205
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
225 230 235 240
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
245 250 255
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
260 265 270
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
275 280 285
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
290 295 300
His His Gly Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp
305 310 315 320
Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp Pro
325
<210> 24 <211> 1005 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 24
atggcacaag tcattaatac aaacagcctg tcgctgttga cccagaataa cctgaacaaa 60
tctcagtcct cactgagttc cgctattgag cgtctgtcct ctggtctgcg tatcaacagc 120
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 180
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 240
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 300
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 360
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 420
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 480
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaatt 540
tccggtggtg gtggtggaat tctagactcc atgggtacat taatcaatga agacgctgcc 600
gcagccaaga aaagtaccgc taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg 660
gacgcagttc gttcttctct gggggcaatt caaaaccgtt ttgattcagc cattaccaac 720
cttggcaata cggtaaccaa tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat 780
gcaacggaag tttctaatat gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt 840
ctggcgcagg ctaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 900
catcatcatc atcatcatgg tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat 960
ctgtacgacg atgacgataa ggatccgtaa gtcgacaagc ttgcg 1005
<210> 25
<211> 31
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 25
cgaaagacca tatggcaggc caggcgattg c 31
<210> 26
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 26
cgcaagcttg tcgacttacg gatccttatc gtc 33
<210> 27 <211> 952 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 27
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat ggcaggccag gcgattgcta accgcttcac 120
ttctaatatc aaaggtctga ctcaggcttc ccgtaacgct aacgacggca tttctattgc 180
gcagaccact gaaggtgcgc tgaatgaaat caacaacaac ctgcagcgtg tgcgtgagtt 240
gtctgttcag gccactaacg ggactaactc tgattccgat ctgaaatcta tccaggatga 300
aattcagcaa cgtctggaag aaatcgatcg cgtttctaat cagactcaat ttaacggtgt 360
taaagtcctg tctcaggaca accagatgaa aatccaggtt ggtgctaacg atggtgaaac 420
cattaccatc gatctgcaaa aaattgatgt gaaaagcctt ggccttgatg ggttcaatgt 480
taattccccg ggaatttccg gtggtggtgg tggaattcta gactccatgg gtacattaat 540
caatgaagac gctgccgcag ccaagaaaag taccgctaac ccactggctt caattgattc 600
tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg gcaattcaaa accgctttga 660
ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg aactccgcgc gtagccgtat 720
cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct aaagcgcaga ttctgcagca 780
ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg caaaacgtcc tctctttact 840
ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggtatg gctagcatga ctggtggaca
900
gcaaatgggt cgggatctgt acgacgatga cgataaggat ccgtaagtcg ac 9 52
<210> 28
<211> 285
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 28
Met Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
1 5 10 15
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
20 25 30
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
35 40 45
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
50 55 60
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
65 70 75 80
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
85 90 95
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
100 105 110
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
115 120 125
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
130 135 140
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
145 150 155 160
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
165 170 175
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
180 185 190
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
195
200
205
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
210 215 220
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
225 230 235 240
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser
245 250 255
His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln
260 265 270
Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp Pro
275 280 285
<210> 29 <211> 765
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 29
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
ggaccatcag gtcaggatga aattcagcaa cgtctggaag aaatcgatcg cgtttctaat 300
cagactcaat ttaacggtgt taaagtcctg tctcaggaca accagatgaa aatccaggtt 360
ggtgctaacg atggtgaaac cattaccatc gatctgcaaa aaattgatgt gaaaagcctt 420
ggccttgatg ggttcaatgt taattccccg ggaagtaccg ctaacccact ggcttcaatt 480
gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgc 540
tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc 600
cgtatcgaag atgctgacta tgcaacggaa gtttctaata tgtctaaagc gcagattctg 660
cagcaggctg gtacttccgt tctggcgcag gctaaccagg ttccgcaaaa cgtcctctct 720
ttactggttc cgcggggttc tcatcatcat catcatcatg gttaa 765
<210> 30
<211> 254
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 30
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gly Pro Ser Gly Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
85 90 95
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
100 105 110
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
115 120 125
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
130 135 140
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile
145 150 155 160
Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala
165 170 175
Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val
180 185 190
Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala
195 200 205
Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly
210 215 220
Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser
225 230 235 240
Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
245 250
His His Gly
<210> 31
<211> 32
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 31
gatatacata tgagcgggtt acggatcaac ag 32
<210> 32
<211> 29
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 32
agatctcccg gggaattaac attgaaccc 29
<210> 33
<211> 816
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 33
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 12 0
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tggaccatca 300
ggtgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac 360
ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt 420
gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc 480
aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac ccactggctt caattgattc tgcattgtca 540
aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt 600
accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct 660
gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact 720
tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg 780
ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa gtcgac
816
<210> 34
<211> 240
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 34
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Gly Pro Ser Gly Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu
65 70 75 80
Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu
85 90 95
Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu
100 105 110
Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu
115 120 125
Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala
130 135 140
Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu
145 150 155 160
Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn
165 170 175
Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp
180 185 190
Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln
195 200 205
Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val
210 215 220
Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly
225 230 235 240
<210> 35
<211> 275
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 35
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
145 150 155 160
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
165 170 175
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
180
185
190
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
195 200 205
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
210 215 220
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
225 230 235 240
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
245 250 255
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
260 265 270
His His Gly 275
<210> 36 <211> 828 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 36
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aatttccggt ggtggtggtg gaattctaga ctccatgggt 480
acattaatca atgaagacgc tgccgcagcc aagaaaagta ccgctaaccc actggcttca 540
attgattctg cattgtcaaa agtggacgca gttcgttctt ctctgggggc aattcaaaac 600
cgctttgatt cagccattac caaccttggc aatacggtaa ccaatctgaa ctccgcgcgt 660
agccgtatcg aagatgctga ctatgcaacg gaagtttcta atatgtctaa agcgcagatt 720
ctgcagcagg ctggtacttc cgttctggcg caggctaacc aggttccgca aaacgtcctc 780
tctttactgg ttccgcgggg ttctcatcat catcatcatc atggttaa 828
<210> 37
<211> 41
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 37
tctagacccg ggaagtaccg ctaacccact ggcttcaatt g 41
<210> 38
<211> 40
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 38
ccagtcatgt cgacttaacc atgatgatga tgatgatgag 40
<210> 39
<211> 55
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 39
ctcatcatca tcatcatcat ggttaagtcg acaagcttgc ggccgcagag ctcgc 55
<210> 40
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 40
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 41 <211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 41
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> 42
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 42
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 43
<211> 1005
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 43
atggcacaag tcattaatac aaacagcctg tcgctgttga cccagaataa cctgaacaaa 60
tctcagtcct cactgagttc cgctattgag cgtctgtcct ctggtctgcg tatcaacggc 120
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 180
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 240
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 300
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 360
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 420
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 480
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaatt 540
tccggtggtg gtggtggaat tctagactcc atgggtacat taatcaatga agacgctgcc 600
gcagccaaga aaagtaccgc taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg 660
gacgcagttc gttcttctct gggggcaatt caaaaccgct ttgattcagc cattaccaac 720
cttggcaata cggtaaccaa tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat 780
gcaacggaag tttctaatat gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt 840
ctggcgcagg ctaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 900
catcatcatc atcatcatgg tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat 960
ctgtacgacg atgacgataa ggatccgtaa gtcgacaagc ttgcg 1005
<210> 44 <211> 329
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 44
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Gly Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
85 90 95
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
165 170 175
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
180 185 190
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
195 200 205
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
225 230 235 240
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
245 250 255
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
260 265 270
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
275 280 285
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
290 295 300
His His Gly Met Ala Ser Met Thr Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp
305 310 315 320
Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp Pro
325
<210> 45
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 45
ctctggtcat atgatcaaca gcgcgaaaga cgatgc 36
<210> 46
<211> 46
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 46
tctagagtcg actattaagc cataccatga tgatgatgat gatgag 46
<210> 47
<211> 918
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 47
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat gatcaacagc gcgaaagacg atgcggcagg 120
ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt ctgactcagg cttcccgtaa 180
cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt gcgctgaatg aaatcaacaa 240
caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact aacgggacta actctgattc 300
cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg gaagaaatcg atcgcgtttc 360
taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag gacaaccaga tgaaaatcca 420
ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg caaaaaattg atgtgaaaag 480
ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaatt tccggtggtg gtggtggaat 540
tctagactcc atgggtacat taatcaatga agacgctgcc gcagccaaga aaagtaccgc 600
taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg gacgcagttc gttcttctct 660
gggggcaatt caaaaccgct ttgattcagc cattaccaac cttggcaata cggtaaccaa 720
tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat gcaacggaag tttctaatat 780
gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt ctggcgcagg ctaaccaggt
840
tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg 900 tatggcttaa tagtcgac 918
<210> 48
<211> 273
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 48
Met Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn
1 5 10 15
Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala
20 25 30
Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu
35 40 45
Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr
50 55 60
Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile
65 70 75 80
Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe
85 90 95
Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val
100 105 110
Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp
115 120 125
Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn
145 150 155 160
Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser
165 170 175
Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr
195 200 205
Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr
210 215 220
Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala
225 230 235 240
Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu
245 250 255
Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met
260 265 270
Ala
<210> 49
<211> 333
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 49
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115
120
125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
275 280 285
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met
290 295 300
Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln
305 310 315 320
Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg 325 330
<210> 50 <211> 1002
<212>
ДНК
т/г ^ т"-
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 50
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cctggttccg cgcggtagcg cgaaggatcc gatggcacaa 120
gtcattaata caaacagcct gtcgctgttg acccagaata acctgaacaa atctcagtcc 180
tcactgagtt ccgctattga gcgtctgtcc tctggtctgc gtatcaacag cgcgaaagac 240
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 300
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 360
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 420
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 480
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 540
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 600
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaat ttccggtggt 660
ggtggtggaa ttctagactc catgggtaca ttaatcaatg aagacgctgc cgcagccaag 720
aaaagtaccg ctaacccact ggcttcaatt gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt 780
cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgt tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat 840
acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcaacggaa 900
gtttctaata tgtctaaagc gcagattctg cagcaggctg gtacttccgt tctggcgcag 960
gctaaccagg ttccgcaaaa cgtcctctct ttactgcgtt aa 1002
<210> 51
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 51
ggcaattcaa aaccgttttg attaagccat taccaacctt gg 42
<210> 52
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 52
ccaaggttgg taatggctta atcaaaacgg ttttgaattg cc 42
<210> 53
<211> 906
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 53
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgat ggcacaagtc attaatacaa acagcctgtc gctgttgacc 240
cagaataacc tgaacaaatc tcagtcctca ctgagttccg ctattgagcg tctgtcctct 300
ggtctgcgta tcaacagcgc gaaagacgat gcggcaggcc aggcgattgc taaccgcttc 360
acttctaata tcaaaggtct gactcaggct tcccgtaacg ctaacgacgg catttctatt 420
gcgcagacca ctgaaggtgc gctgaatgaa atcaacaaca acctgcagcg tgtgcgtgag 480
ttgtctgttc aggccactaa cgggactaac tctgattccg atctgaaatc tatccaggat 540
gaaattcagc aacgtctgga agaaatcgat cgcgtttcta atcagactca atttaacggt 600
gttaaagtcc tgtctcagga caaccagatg aaaatccagg ttggtgctaa cgatggtgaa 660
accattacca tcgatctgca aaaaattgat gtgaaaagcc ttggccttga tgggttcaat 720
gttaattccc cgggaatttc cggtggtggt ggtggaattc tagactccat gggtacatta 780
atcaatgaag acgctgccgc agccaagaaa agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 840
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgtttt 900
gattaa 906
<210> 54 <211> 272
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 54
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115 120 125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
<210> 55
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 55
caatctgaac tccgcgcgtt gacgtatcta agatgctgac tatgc 45
<210> 56
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 56
gcatagtcag catcttagat acgtcaacgc gcggagttca gattg 45
<210> 57 <211> 966 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 57
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgat ggcacaagtc attaatacaa acagcctgtc gctgttgacc 240
cagaataacc tgaacaaatc tcagtcctca ctgagttccg ctattgagcg tctgtcctct 300
ggtctgcgta tcaacagcgc gaaagacgat gcggcaggcc aggcgattgc taaccgcttc 360
acttctaata tcaaaggtct gactcaggct tcccgtaacg ctaacgacgg catttctatt 420
gcgcagacca ctgaaggtgc gctgaatgaa atcaacaaca acctgcagcg tgtgcgtgag 480
ttgtctgttc aggccactaa cgggactaac tctgattccg atctgaaatc tatccaggat 540
gaaattcagc aacgtctgga agaaatcgat cgcgtttcta atcagactca atttaacggt 600
gttaaagtcc tgtctcagga caaccagatg aaaatccagg ttggtgctaa cgatggtgaa 660
accattacca tcgatctgca aaaaattgat gtgaaaagcc ttggccttga tgggttcaat 720
gttaattccc cgggaatttc cggtggtggt ggtggaattc tagactccat gggtacatta 780
atcaatgaag acgctgccgc agccaagaaa agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 840
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgtttt 900
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgttgacgt 960
atctaa 966
<210> 58
<211> 289
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 58
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115 120 125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145 150 155 160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
275 280 285
Arg
<210> 59
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 59
cgtagccgta tcgaagatgc ttaataggca acggaagttt ctaatatg
<210> 60
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 60
catattagaa acttccgttg cctattaagc atcttcgata cggctacg
<210> 61
<211> 978
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 61
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgat ggcacaagtc attaatacaa acagcctgtc gctgttgacc 240
cagaataacc tgaacaaatc tcagtcctca ctgagttccg ctattgagcg tctgtcctct 300
ggtctgcgta tcaacagcgc gaaagacgat gcggcaggcc aggcgattgc taaccgcttc 360
acttctaata tcaaaggtct gactcaggct tcccgtaacg ctaacgacgg catttctatt 420
gcgcagacca ctgaaggtgc gctgaatgaa atcaacaaca acctgcagcg tgtgcgtgag 480
ttgtctgttc aggccactaa cgggactaac tctgattccg atctgaaatc tatccaggat 540
gaaattcagc aacgtctgga agaaatcgat cgcgtttcta atcagactca atttaacggt 600
gttaaagtcc tgtctcagga caaccagatg aaaatccagg ttggtgctaa cgatggtgaa 660
accattacca tcgatctgca aaaaattgat gtgaaaagcc ttggccttga tgggttcaat 720
gttaattccc cgggaatttc cggtggtggt ggtggaattc tagactccat gggtacatta 780
atcaatgaag acgctgccgc agccaagaaa agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 840
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgtttt 900
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 960
atcgaagatg cttaatag 978
<210> 62
<211> 295
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 62
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser
50 55 60
Ala Ile Glu Arg Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys
85 90 95
Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala
100 105 110
Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg
115 120 125
Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
130 135 140
Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile
145
150
155
160
Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser
165 170 175
Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp
195 200 205
Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile
210 215 220
Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys
225 230 235 240
Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
245 250 255
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
260 265 270
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
275 280 285
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala 290 295
<210> 63 <211> 990
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 63
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cgatgacgat aaggatccga tggcacaagt cattaataca 120
aacagcctgt cgctgttgac ccagaataac ctgaacaaat ctcagtcctc actgagttcc 180
gctattgagc gtctgtcctc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 960
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa 990
<210> 64
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 64
cgataaggat catatggcac aagtcattaa tac 33
<210> 65
<211> 78
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 65
agatctgtcg acttaaccat gatgatgatg atgatgagaa ccccgcggaa ccagtgcata 60 gtcagcatct tcgatacg 78
<210> 66
<211> 918
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 66
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg gcacaagtca ttaatacaaa cagcctgtcg 120
ctgttgaccc agaataacct gaacaaatct cagtcctcac tgagttccgc tattgagcgt 180
ctgtcctctg gtctgcgtat caacagcgcg aaagacgatg cggcaggcca ggcgattgct 240
aaccgcttca cttctaatat caaaggtctg actcaggctt cccgtaacgc taacgacggc 300
atttctattg cgcagaccac tgaaggtgcg ctgaatgaaa tcaacaacaa cctgcagcgt 3 60
gtgcgtgagt tgtctgttca ggccactaac gggactaact ctgattccga tctgaaatct 420
atccaggatg aaattcagca acgtctggaa gaaatcgatc gcgtttctaa tcagactcaa 480
tttaacggtg ttaaagtcct gtctcaggac aaccagatga aaatccaggt tggtgctaac 540
gatggtgaaa ccattaccat cgatctgcaa aaaattgatg tgaaaagcct tggccttgat 600
gggttcaatg ttaattcccc gggaatttcc ggtggtggtg gtggaattct agactccatg 660
ggtacattaa tcaatgaaga cgctgccgca gccaagaaaa gtaccgctaa cccactggct 720
tcaattgatt ctgcattgtc aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattcaa 780
aaccgttttg attcagccat taccaacctt ggcaatacgg taaccaatct gaactccgcg 840
cgtagccgta tcgaagatgc tgactatgca ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat 900
catcatggtt aagtcgac 918
<210> 67
<211> 274
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 67
Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn
1 5 10 15
Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg Leu
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
35 40 45
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
50 55 60
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
65 70 75 80
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
85 90 95
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
100 105 110
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
115 120 125
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
130 135 140
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
145 150 155 160
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
165 170 175
Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly
180 185 190
Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn
195 200 205
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
210 215 220
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
225 230 235 240
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
245 250 255
Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His
260 265 270
His Gly
<210> 68
<211> 40
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 68
agatctccgc ggaaccagac cagcctgctg cagaatctgc 40
<210> 69
<211> 795
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 69
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 70 <211> 702 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 70
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 71 <211> 233
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность <400> 71
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
225
230
<210> 72
<211> 120
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 72
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60 ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccgccc ttggcaatac ggtaaccaat 120
<210> 73
<211> 40
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 73
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
1 5 10 15
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr
20 25 30
Ala Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn 35 40
<210> <211>
74 46
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 74
gttcgttctt ctctgggggc aattgattca gccattaccg cccttg
75 46 ДНК
<210> <211> <212>
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 75
caagggcggt aatggctgaa tcaattgccc ccagagaaga acgaac
<211> 783
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 76
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattgatt cagccattac cgcccttggc aatacggtaa ccaatctgaa ctccgcgcgt 660
agccgtatcg aagatgctga ctatgcaacg gaagtttcta atatgtctaa agcgcagatt 720
ctgcagcagg ctggtctggt tccgcggggt tctcatcatc atcatcatca tggttaagtc 780
gac 783
<210> 77
<211> 229
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 77
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser
Asp Leu Lys Ser Ile
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Asp Ser Ala
165 170 175
Ile Thr Ala Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser
180 185 190
Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys
195 200 205
Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His
210 215 220
His His His His Gly 225
<210> 78
<211> 654
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 78
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cactggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg ttaa 654
<210> 79
<211> 217
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 79
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr
180 185
Val Thr Asn Leu Asn 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Arg
195 200 205
Gly Ser His His His His His His Gly
210 215
<210> 80
<211> 714
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 80
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt 60
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca tatgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aaagaatgga 480
atcaaagcta acttcaaaat tcgccacaac attgaagatg gatccgttca actagcagac 540
cattatcaac aaaatactcc aattggcgat ggccctgtcc ttttaccaga caaccattac 600
ctgtcgacac aatctgccct tttgaaagat cccaacgaaa agcgtgacca catggtcctt 660
cttgagtttg taactgctgc tgggattaca catggcatgg atgaactata caaa 714
<210> 81
<211> 238
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 81
Met Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val
1 5 10 15
Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe 20 25
Ser Val Ser Gly Glu 30
Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys
35 40 45
Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Leu
50 55 60
Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Arg
65 70 75 80
His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg
85 90 95
Thr Ile Ser Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val
100 105 110
Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile
115 120 125
Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn
130 135 140
Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Lys Asn Gly
145 150 155 160
Ile Lys Ala Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val
165 170 175
Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro
180 185 190
Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu Leu
195 200 205
Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val
210 215 220
Thr Ala Ala Gly Ile Thr His Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
225 230 235
<210> 82
<211> 717
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 82
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca catgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aaagaatgga 480
atcaaagcta acttcaaaat tcgccacaac attgaagatg gatccgttca actagcagac 540
cattatcaac aaaatactcc aattggcgat ggccctgtcc ttttaccaga caaccattac 600
ctgtcgacac aatctgccct tttgaaagat cccaacgaaa agcgtgacca catggtcctt 660
cttgagtttg taactgctgc tgggattaca catggcatgg atgaactata caaataa 717
<210> 83
<211> 54
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 83
tctagacggc cgatctcagg taagaatgga atcaaagcta acttcaaaat tcgc 54
<210> 84
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 84
Asn Val Tyr Ile Pro Ile Ser Gly Lys Asn Gly Ile Lys Ala Asn Phe
1 5 10 15
Lys Ile Arg His
<210> 85
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 85
agatctccgc ggtttgtata gttcatccat gccatgtgta atccc
<210> 86
<211> 1005
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 86
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcac tggttccgcc gatctcaggt 720
aagaatggaa tcaaagctaa cttcaaaatt cgccacaaca ttgaagatgg atccgttcaa 780
ctagcagacc attatcaaca aaatactcca attggcgatg gccctgtcct tttaccagac 840
aaccattacc tgtcgacaca atctgccctt ttgaaagatc ccaacgaaaa gcgtgaccac 900
atggtccttc ttgagtttgt aactgctgct gggattacac atggcatgga tgaactatac 9 60
aaaccgcggg gttctcatca tcatcatcat catggttaag tcgac 1005
<210> 87
<211> 912
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 87
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cactggttcc gccgatctca ggtaagaatg gaatcaaagc taacttcaaa 660
attcgccaca acattgaaga tggatccgtt caactagcag accattatca acaaaatact 720
ccaattggcg atggccctgt ccttttacca gacaaccatt acctgtcgac acaatctgcc 780
cttttgaaag atcccaacga aaagcgtgac cacatggtcc ttcttgagtt tgtaactgct 840
gctgggatta cacatggcat ggatgaacta tacaaaccgc ggggttctca tcatcatcat 900
catcatggtt aa 912
<210> 88
<211> 303
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 88
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Pro
195 200 205
Ile Ser Gly Lys Asn Gly Ile Lys Ala Asn Phe Lys Ile Arg His Asn
210 215 220
Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr
225 230 235 240
Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser
245 250 255
Thr Gln Ser Ala Leu Leu Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met
260 265 270
Val Leu Leu Glu Phe Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr His Gly Met Asp
275 280 285
Glu Leu Tyr Lys Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly
290 295 300
<210> 89 <211> 585
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 89
atgagtaccg ctaacccact ggcttcaatt gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt 60
cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgc tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat 120
acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcatccccg 180
ggaagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 240
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 300
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 3 60
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 420
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 480
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 540
ggtctggttc cgcggggttc tcatcatcat catcatcatg gttaa 585
<210> 90
<211> 194
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 90
Met Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
1 5 10 15
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
20 25 30
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
35 40 45
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Ser Pro Gly Ser Gly Leu
50 55 60
Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala
85 90 95
Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu
100 105 110
Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr
115 120 125
Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile
130 135 140
Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe
145 150 155 160
Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val
165 170 175
Gly Ala Asn Asp Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His His
180 185 190
His Gly
<210> 91
<211> 678
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 91
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 120
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 180
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 240
atcgaagatg ctgactatgc atccccggga agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 300
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 360
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 420
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 480
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 540
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 600
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat 660
catcatggtt aagtcgac 678
<210> 92
<211> 40
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 92
tctagacata tgagtaccgc taacccactg gcttcaattg 40
<210> 93
<211> 38
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
gcttcccggg gatgcatagt cagcatcttc gatacggc
<210> 94
<211> 34
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 94
gcatccccgg gaagcgggtt acggatcaac agcg 34
<210> 95
<211> 50
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 95
agatctccgc ggaaccagac catcgttagc accaacctgg attttcatct 50
<210> 96
<211> 654
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 96
atgagtaccg ctaacccact ggcttcaatt gattctgcat tgtcaaaagt ggacgcagtt 60
cgttcttctc tgggggcaat tcaaaaccgc tttgattcag ccattaccaa ccttggcaat 120
acggtaacca atctgaactc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcatccccg 180
ggaagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 240
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 300
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 360
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 420
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 480
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 540
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 600
ttcaatgtta atctggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg ttaa 654
<210> 97
<211> 217
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 97
Met Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys
1 5 10 15
Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp
20 25 30
Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala
35 40 45
Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Ser Pro Gly Ser Gly Leu
50 55 60
Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala
85 90 95
Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu
100 105 110
Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr
115 120 125
Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile
130 135 140
Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe
145 150 155 160
Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val
165 170 175
Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp
180 185 190
Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Leu Val Pro Arg
195 200 205
Gly Ser His His His His His His Gly 210 215
<210> <211> <212>
747
ДНК
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 98
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 120
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 180
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 240
atcgaagatg ctgactatgc atccccggga agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 300
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 360
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 420
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 480
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 540
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 600
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 660
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatc tggttccgcg gggttctcat 720
catcatcatc atcatggtta agtcgac 747
<210> 99
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 99
agatctccgc ggaaccagat taacattgaa cccatcaagg ccaag 45
<210> 100
<211> 38
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 100
cccgttatcc ggatcacatg aaacggcatg actttttc 38
<210> 101
<211> 38
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<400> 101
gaaaaagtca tgccgtttca tgtgatccgg ataacggg
<210> 102
21 ДНК
7Л s~i -rsi ¦
<211> <212>
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 102
ctgttccatg gccaacactt g
<210> 103
<211> 46
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 103
tctagacata tgagtaaagg agaagaactt ttcactggag ttgtcc 46
<210> 104
<211> 63
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 104
ggcctatgcg gccgcagtaa aggagaagaa cttttcactg gagttgtccc aattcttgtt 60 gaa 63
<210> 105
<211> 57
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 105
agatctatta atgcggcctg ataggccttg tttgtctgcc gtgatgtata cattgtg 57
<210> 106
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<400> 106
Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Gly Leu Ser Gly Arg
1 5 10 15
Asn Met
<210> 107
<211> 1494 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 107
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaaaggag aagaactttt cactggagtt 120
gtcccaattc ttgttgaatt agatggtgat gttaatgggc acaaattttc tgtcagtgga 180
gagggtgaag gtgatgcaac atacggaaaa cttaccctta aatttatttg cactactgga 240
aaactacctg ttccatggcc aacacttgtc actactctga cgtatggtgt tcaatgcttt 300
tcccgttatc cggatcacat gaaacggcat gactttttca agagtgccat gcccgaaggt 360
tatgtacagg aacgcactat atctttcaaa gatgacggga actacaagac gcgtgctgaa 420
gtcaagtttg aaggtgatac ccttgttaat cgtatcgagt taaaaggtat tgattttaaa 480
gaagatggaa acattctcgg acacaaactc gagtacaact ataactcaca caatgtatac 540
atcacggcag acaaacaagg cctatcaggc cgcattatga gcgggttacg gatcaacagc 600
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 660
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 720
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 780
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 840
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 900
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 960
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaagt 1020
accgctaacc cactggcttc aattgattct gcattgtcaa aagtggacgc agttcgttct 1080
tctctggggg caattcaaaa ccgctttgat tcagccatta ccaaccttgg caatacggta 1140
accaatctga actccgcgcg tagccgtatc gaagatgctg actatgcact ggttccgccg 1200
atctcaggta agaatggaat caaagctaac ttcaaaattc gccacaacat tgaagatgga 1260
tccgttcaac tagcagacca ttatcaacaa aatactccaa ttggcgatgg ccctgtcctt 1320
ttaccagaca accattacct gtcgacacaa tctgcccttt tgaaagatcc caacgaaaag 1380
cgtgaccaca tggtccttct tgagtttgta actgctgctg ggattacaca tggcatggat 1440
gaactataca aaccgcgggg ttctcatcat catcatcatc atggttaagt cgac 1494
<210> 108 <211> 1401 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 108
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt 60
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca catgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aggcctatca 480
ggccgcatta tgagcgggtt acggatcaac agcgcgaaag acgatgcggc aggccaggcg 540
attgctaacc gcttcacttc taatatcaaa ggtctgactc aggcttcccg taacgctaac 600
gacggcattt ctattgcgca gaccactgaa ggtgcgctga atgaaatcaa caacaacctg 660
cagcgtgtgc gtgagttgtc tgttcaggcc actaacggga ctaactctga ttccgatctg 720
aaatctatcc aggatgaaat tcagcaacgt ctggaagaaa tcgatcgcgt ttctaatcag 780
actcaattta acggtgttaa agtcctgtct caggacaacc agatgaaaat ccaggttggt 840
gctaacgatg gtgaaaccat taccatcgat ctgcaaaaaa ttgatgtgaa aagccttggc 900
cttgatgggt tcaatgttaa ttccccggga agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 960
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 1020
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 1080
atcgaagatg ctgactatgc actggttccg ccgatctcag gtaagaatgg aatcaaagct 1140
aacttcaaaa ttcgccacaa cattgaagat ggatccgttc aactagcaga ccattatcaa 1200
caaaatactc caattggcga tggccctgtc cttttaccag acaaccatta cctgtcgaca 1260
caatctgccc ttttgaaaga tcccaacgaa aagcgtgacc acatggtcct tcttgagttt 1320
gtaactgctg ctgggattac acatggcatg gatgaactat acaaaccgcg gggttctcat 1380
catcatcatc atcatggtta a 1401
<211> 466
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 109
Met Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val
1 5 10 15
Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu
20 25 30
Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys
35 40 45
Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Leu
50 55 60
Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Arg
65 70 75 80
His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg
85 90 95
Thr Ile Ser Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val
100 105 110
Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile
115 120 125
Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn
130 135 140
Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Gly Leu Ser
145 150 155 160
Gly Arg Ile Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala
165 170 175
Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu
180 185 190
Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr
195 200 205
Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg
210 215 220
Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu
225 230 235 240
Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg
245 250 255
Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp
260 265 270
Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr
275 280 285
Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe
290 295 300
Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp
305 310 315 320
Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile
325 330 335
Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr
340 345 350
Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu
355 360 365
Val Pro Pro Ile Ser Gly Lys Asn Gly Ile Lys Ala Asn Phe Lys Ile
370 375 380
Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln
385 390 395 400
Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His
405 410 415
Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu Leu Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg
420 425 430
Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr His
435 440 445
Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys Pro Arg Gly Ser His His His His His
450 455 460
His Gly 465
<210> 110
<211> 124
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 110
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt acattaatca atgaagacgc tgccgcagcc aagaaaagta ccgctaaccc actggcttca attg
60 120 124
<210> 111
<211> 41
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 111
Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ile Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
20 25 30
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile 35 40
<210> 112
<211> 72
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 112
agatctccgc ggaaccagta aagagaggac gttttgcgga acctggtttg catagtcagc atcttcgata cg
60 72
<210> 113
<211> 777
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 113
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgttttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa accaggttcc gcaaaacgtc 720
ctctctttac tggttccgcg gggttctcat catcatcatc atcatggtta agtcgac 777
<210> 114 <211> 684 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 114
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 660
catcatcatc atcatcatgg ttaa 684
<210> 115
<211> 227
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 115
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Asn Gln Val Pro
195 200 205
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
210 215 220
His His Gly 225
<210> 116
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 116
agatctcccg gggaaccatc gttagcacca acctggattt tc 42
<210> 117
<211> 777
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 117
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt tccccgggaa gtaccgctaa cccactggct 480
tcaattgatt ctgcattgtc aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattcaa 540
aaccgctttg attcagccat taccaacctt ggcaatacgg taaccaatct gaactccgcg 600
cgtagccgta tcgaagatgc tgactatgca acggaagttt ctaatatgtc taaagcgcag 660
attctgcagc aggctggtac ttccgttctg gcgcaggcta accaggttcc gcaaaacgtc 720
ctctctttac tggttccgcg gggttctcat catcatcatc atcatggtta agtcgac 777
<210> 118
<211> 684
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 118
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggttccccgg gaagtaccgc taacccactg gcttcaattg attctgcatt gtcaaaagtg 420
gacgcagttc gttcttctct gggggcaatt caaaaccgct ttgattcagc cattaccaac 480
cttggcaata cggtaaccaa tctgaactcc gcgcgtagcc gtatcgaaga tgctgactat 540
gcaacggaag tttctaatat gtctaaagcg cagattctgc agcaggctgg tacttccgtt 600
ctggcgcagg ctaaccaggt tccgcaaaac gtcctctctt tactggttcc gcggggttct 660
catcatcatc atcatcatgg ttaa 684
<210> 119
<211> 227
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 119
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn
115 120 125
Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg
130 135 140
Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn
145 150 155 160
Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu
165 170 175
Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile
180 185 190
Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro
195 200 205
Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro Arg Gly Ser His His His His
210 215 220
His His Gly
225
<210> 120
<211> 90
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 120
agatctccgc ggaaccagca ggttattctg ggtcaacagc gacaggctgt ttgtattaat 60 gacttgtgca tagtcagcat cttcgatacg 90
<210> 121
<211> 795
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 121
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcac aagtcattaa tacaaacagc 720
ctgtcgctgt tgacccagaa taacctgctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 122 <211> 702 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 122
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cacaagtcat taatacaaac agcctgtcgc tgttgaccca gaataacctg 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 123
<211> 233
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 123
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Gln Val Ile Asn
195 200 205
Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn Asn Leu Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly 225 230
<210> 124
<211> 49
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 124
gctgactatg caacggcagt ttctgctatg tctgcagcgc agattctgc
<210> 125
<211> 49
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 125
gcagaatctg cgctgcagac atagcagaaa ctgccgttgc atagtcagc 49
<210> 126 <211> 795 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 126
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggcagtttc tgctatgtct 720
gcagcgcaga ttctgcagca ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 127
<211> 702
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 127
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60 cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggcagt ttctgctatg tctgcagcgc agattctgca gcaggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> <211> <212> <213>
128 233
Белок
Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 128
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Ala Val Ser
195 200 205
Ala Met Ser Ala Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly 225 230
<210> 129
<211> 54
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 129
gtttctaata tgtctaaagc ggcgattctg ggagcggctg gtctggttcc gcgg 54
<210> 130
<211> 54
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 130
ccgcggaacc agaccagccg ctcccagaat cgccgcttta gacatattag aaac 54
<210> 131
<211> 795
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 131
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac
120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcggcga ttctgggagc ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 132 <211> 702 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 132
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgg cgattctggg agcggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> 133
<211> 233
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 133
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Ala Ile Leu Gly Ala Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly
225 230
<210> 134
<211> 25
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 134
tctagaggat ccggcaggcc aggcg 25
<210> 135
<211> 22
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 135
cgcaagcttg tcgacttaac gc 22
<210> 136 <211> 970 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 136
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccggc aggccaggcg attgctaacc gcttcacttc taatatcaaa 240
ggtctgactc aggcttcccg taacgctaac gacggcattt ctattgcgca gaccactgaa 300
ggtgcgctga atgaaatcaa caacaacctg cagcgtgtgc gtgagttgtc tgttcaggcc 360
actaacggga ctaactctga ttccgatctg aaatctatcc aggatgaaat tcagcaacgt 420
ctggaagaaa tcgatcgcgt ttctaatcag actcaattta acggtgttaa agtcctgtct 480
caggacaacc agatgaaaat ccaggttggt gctaacgatg gtgaaaccat taccatcgat 540
ctgcaaaaaa ttgatgtgaa aagccttggc cttgatgggt tcaatgttaa ttccccggga 600
atttccggtg gtggtggtgg aattctagac tccatgggta cattaatcaa tgaagacgct 660
gccgcagcca agaaaagtac cgctaaccca ctggcttcaa ttgattctgc attgtcaaaa 720
gtggacgcag ttcgttcttc tctgggggca attcaaaacc gttttgattc agccattacc 780
aaccttggca atacggtaac caatctgaac tccgcgcgta gccgtatcga agatgctgac 840
tatgcaacgg aagtttctaa tatgtctaaa gcgcagattc tgcagcaggc tggtacttcc 900
gttctggcgc aggctaacca ggttccgcaa aacgtcctct ctttactgcg ttaagtcgac
960
aagcttgcgg 970
<210> 137
<211> 288
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 137
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser
35 40 45
Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile
50 55 60
Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn
65 70 75 80
Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn
85 90 95
Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu
100 105 110
Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys
115 120 125
Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp
130 135 140
Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu
145 150 155 160
Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly
165 170 175
Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala
180 185 190
Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala
195 200 205
Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn
210 215 220
Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu
225 230 235 240
Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val
245 250 255
Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val
260 265 270
Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
275 280 285
<210> 138 <211> 1236 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 138
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agtaaaggag aagaactttt cactggagtt 120
gtcccaattc ttgttgaatt agatggtgat gttaatgggc acaaattttc tgtcagtgga 180
gagggtgaag gtgatgcaac atacggaaaa cttaccctta aatttatttg cactactgga 240
aaactacctg ttccatggcc aacacttgtc actactctga cgtatggtgt tcaatgcttt 300
tcccgttatc cggatcacat gaaacggcat gactttttca agagtgccat gcccgaaggt 360
tatgtacagg aacgcactat atctttcaaa gatgacggga actacaagac gcgtgctgaa 420
gtcaagtttg aaggtgatac ccttgttaat cgtatcgagt taaaaggtat tgattttaaa 480
gaagatggaa acattctcgg acacaaactc gagtacaact ataactcaca caatgtatac 540
atcacggcag acaaacaagg cctatcaggc cgcattatga gcgggttacg gatcaacagc 600
gcgaaagacg atgcggcagg ccaggcgatt gctaaccgct tcacttctaa tatcaaaggt 660
ctgactcagg cttcccgtaa cgctaacgac ggcatttcta ttgcgcagac cactgaaggt 720
gcgctgaatg aaatcaacaa caacctgcag cgtgtgcgtg agttgtctgt tcaggccact 780
aacgggacta actctgattc cgatctgaaa tctatccagg atgaaattca gcaacgtctg 840
gaagaaatcg atcgcgtttc taatcagact caatttaacg gtgttaaagt cctgtctcag 900
gacaaccaga tgaaaatcca ggttggtgct aacgatggtg aaaccattac catcgatctg 960
caaaaaattg atgtgaaaag ccttggcctt gatgggttca atgttaattc cccgggaagt 1020
accgctaacc cactggcttc aattgattct gcattgtcaa aagtggacgc agttcgttct 1080
tctctggggg caattcaaaa ccgctttgat tcagccatta ccaaccttgg caatacggta 1140
accaatctga actccgcgcg tagccgtatc gaagatgctg actatgcact ggttccgcgg 1200
ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa gtcgac 1236
<210> 139 <211> 1143 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 139
atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa ttcttgttga attagatggt 60
gatgttaatg ggcacaaatt ttctgtcagt ggagagggtg aaggtgatgc aacatacgga 120
aaacttaccc ttaaatttat ttgcactact ggaaaactac ctgttccatg gccaacactt 180
gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt atccggatca catgaaacgg 240
catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac aggaacgcac tatatctttc 300
aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt ttgaaggtga tacccttgtt 360
aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg gaaacattct cggacacaaa 420
ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg cagacaaaca aggcctatca 480
ggccgcatta tgagcgggtt acggatcaac agcgcgaaag acgatgcggc aggccaggcg 540
attgctaacc gcttcacttc taatatcaaa ggtctgactc aggcttcccg taacgctaac 600
gacggcattt ctattgcgca gaccactgaa ggtgcgctga atgaaatcaa caacaacctg 660
cagcgtgtgc gtgagttgtc tgttcaggcc actaacggga ctaactctga ttccgatctg 720
aaatctatcc aggatgaaat tcagcaacgt ctggaagaaa tcgatcgcgt ttctaatcag 780
actcaattta acggtgttaa agtcctgtct caggacaacc agatgaaaat ccaggttggt 840
gctaacgatg gtgaaaccat taccatcgat ctgcaaaaaa ttgatgtgaa aagccttggc 900
cttgatgggt tcaatgttaa ttccccggga agtaccgcta acccactggc ttcaattgat 960
tctgcattgt caaaagtgga cgcagttcgt tcttctctgg gggcaattca aaaccgcttt 1020
gattcagcca ttaccaacct tggcaatacg gtaaccaatc tgaactccgc gcgtagccgt 1080
atcgaagatg ctgactatgc actggttccg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 1140
taa 1143
<210> 140 <211> 380
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность <400> 140
Met Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val
1 5 10 15
Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu
20 25 30
Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys
35 40 45
Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Leu
50 55 60
Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Arg
65 70 75 80
His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg
85 90 95
Thr Ile Ser Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val
100 105 110
Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile
115 120 125
Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn
130 135 140
Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Thr Ala Asp Lys Gln Gly Leu Ser
145 150 155 160
Gly Arg Ile Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala
165 170 175
Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu
180 185 190
Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr
195 200 205
Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg
210 215 220
Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu
225
230
235
240
Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg
245 250 255
Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp
260 265 270
Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr
275 280 285
Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe
290 295 300
Asn Val Asn Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp
305 310 315 320
Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile
325 330 335
Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr
340 345 350
Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu
355 360 365
Val Pro Arg Gly Ser His His His His His His Gly
370 375 380
<210> 141
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 141
tctagaggat ccgtctggtc tgcgtatcaa cagcgc 36
<210> 142
<211> 996
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 142
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgtc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 3 60
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 9 60
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa gtcgac 996
<210> 143 <211> 903 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 143
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cctggttccg cgcggtagcg cgaaggatcc gtctggtctg 120
cgtatcaaca gcgcgaaaga cgatgcggca ggccaggcga ttgctaaccg cttcacttct 180
aatatcaaag gtctgactca ggcttcccgt aacgctaacg acggcatttc tattgcgcag 240
accactgaag gtgcgctgaa tgaaatcaac aacaacctgc agcgtgtgcg tgagttgtct 300
gttcaggcca ctaacgggac taactctgat tccgatctga aatctatcca ggatgaaatt 360
cagcaacgtc tggaagaaat cgatcgcgtt tctaatcaga ctcaatttaa cggtgttaaa 420
gtcctgtctc aggacaacca gatgaaaatc caggttggtg ctaacgatgg tgaaaccatt 480
accatcgatc tgcaaaaaat tgatgtgaaa agccttggcc ttgatgggtt caatgttaat 540
tccccgggaa tttccggtgg tggtggtgga attctagact ccatgggtac attaatcaat 600
gaagacgctg ccgcagccaa gaaaagtacc gctaacccac tggcttcaat tgattctgca 660
ttgtcaaaag tggacgcagt tcgttcttct ctgggggcaa ttcaaaaccg ttttgattca 720
gccattacca accttggcaa tacggtaacc aatctgaact ccgcgcgtag ccgtatcgaa 780
gatgctgact atgcaacgga agtttctaat atgtctaaag cgcagattct gcagcaggct 840 ggtacttccg ttctggcgca ggctaaccag gttccgcaaa acgtcctctc tttactgcgt 900
taa 903
<210> 144
<211> 300
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 144
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Gln Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180
185
190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser
225 230 235 240
Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
275 280 285
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
290 295 300
<210> 145
<211> 44
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 145
agatctccgc ggaaccagtg catagtcagc atcttcgata cggc 44
<210> 146
<211> 747
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 146
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcac tggttccgcg gggttctcat 720
catcatcatc atcatggtta agtcgac 747
<210> 147 <211> 654 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 147
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg cactggttcc gcggggttct catcatcatc atcatcatgg ttaa 654
<210> 148
<211> 217
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 148
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Leu Val Pro Arg
195 200 205
Gly Ser His His His His His His Gly 210 215
<210> 149
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 149
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60 cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctgc agacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg
180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactgccggg gctaacgctg atgccgctct gaaagctatc 240
caggctgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctcagca gactcaagct 300
gccgctgtta aagtcctgtc tcaggacaac gcaatggcaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgccgcta ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> <211> <212> <213>
150 250
Белок
Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 150
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Gln
85 90 95
Gln Thr Gln Ala Ala Ala Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Ala Met
100 105 110
Ala Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Gln Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 151 <211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 151
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctgcaga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aacgctgatg ccgctctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctcagcagac tcaagctgcc gctgttaaag tcctgtctca ggacaacgca 420
atggcaatcc aggttggtgc taacgatggt gccgctatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc tcaaatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780 caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840 gtcgac 846
<210> 152 <211> 795
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 152
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctgcaga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aacgctgatg ccgctctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctcagcagac tcaagctgcc gctgttaaag tcctgtctca ggacaacgca 420
atggcaatcc aggttggtgc taacgatggt gccgctatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc tcaaatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtctg gttccgcggg gttctcatca tcatcatcat 780
catggttaag tcgac 795
<210> 153
<211> 702
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 153
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctgc agacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactgccggg gctaacgctg atgccgctct gaaagctatc 240
caggctgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctcagca gactcaagct 300
gccgctgtta aagtcctgtc tcaggacaac gcaatggcaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgccgcta ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
ctggttccgc ggggttctca tcatcatcat catcatggtt aa 702
<210> <211> <212> <213>
154 233
Белок
Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 154
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Gln
85 90 95
Gln Thr Gln Ala Ala Ala Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Ala Met
100 105 110
Ala Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Gln Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Leu Val Pro Arg
210 215 220
Gly Ser His His His His His His Gly
225 230
<210> 155 <211> 990 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 155
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cgatgacgat aaggatccga tggcacaagt cattaataca 120
aacagcctgt cgctgttgac ccagaataac ctgcagaaat ctcagtcctc actgagttcc 180
gctattgagc gtctgtcctc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctaacgacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccactc aagggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
cagcagactc aatttaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaaccagat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtga aaccattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 960
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa 990
<210> 156
<211> 180
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 156
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccgccc ttggcgctac ggtaaccgct 120
ctggcctccg cgcgtagcgc tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 180
<210> 157
<211> 60
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 157
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
1 5 10 15
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr
20 25 30
Ala Leu Gly Ala Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Arg Ser Ala Ile
35 40 45
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met
50 55 60
<210> 158
<211> 50
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 158
gcagttcgtt cttctctggg ggcaattgat tcagccatta ccgcccttgg 50
<210> 159
<211> 50
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
ccaagggcgg taatggctga atcaattgcc cccagagaag aacgaactgc 50
<210> 160 <211> 1066 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 160
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat gcggggttct catcatcatc atcatcatgg 120
tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat ctgtacgacg atgacgataa 180
ggatccgatg gcacaagtca ttaatacaaa cagcctgtcg ctgttgaccc agaataacct 240
gaacaaatct cagtcctcac tgagttccgc tattgagcgt ctgtcctctg gtctgcgtat 300
caacagcgcg aaagacgatg cggcaggcca ggcgattgct aaccgcttca cttctaatat 360
caaaggtctg actcaggctt cccgtaacgc taacgacggc atttctattg cgcagaccac 420
tgaaggtgcg ctgaatgaaa tcaacaacaa cctgcagcgt gtgcgtgagt tgtctgttca 480
ggccactaac gggactaact ctgattccga tctgaaatct atccaggatg aaattcagca 540
acgtctggaa gaaatcgatc gcgtttctaa tcagactcaa tttaacggtg ttaaagtcct 600
gtctcaggac aaccagatga aaatccaggt tggtgctaac gatggtgaaa ccattaccat 660
cgatctgcaa aaaattgatg tgaaaagcct tggccttgat gggttcaatg ttaattcccc 720
gggaatttcc ggtggtggtg gtggaattct agactccatg ggtacattaa tcaatgaaga 780
cgctgccgca gccaagaaaa gtaccgctaa cccactggct tcaattgatt ctgcattgtc 840
aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattgat tcagccatta ccgcccttgg 900
cgctacggta accgctctgg cctccgcggc tagccgtatc gaagatgctg actatgcaac 960
ggaagtttct aatatgtcta aagcgcagat tctgcagcag gctggtactt ccgttctggc 1020
gcaggctaac caggttccgc aaaacgtcct ctctttactg cgttaa 1066
<210> 161
<211> 325
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 161
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln
35 40 45
Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg
50 55 60
Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly
65 70 75 80
Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln
85 90 95
Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu
100 105 110
Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu
115 120 125
Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser
130 135 140
Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser
145 150 155 160
Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln
165 170 175
Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp
180 185 190
Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val
195 200 205
Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met
210 215 220
Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala
225 230 235 240
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
245 250 255
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Asp Ser Ala Ile Thr Ala Leu Gly Ala
260 265 270
Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Ala Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp
275
280
285
Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln
290 295 300
Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val
305 310 315 320
Leu Ser Leu Leu Arg
325
<210> <211> <212> <213>
162 180
ДНК
Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 162
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60
ggggcaattg caaaggcttt tgattcagcc attaccgccc ttggcgctac ggtaaccgct 120
ctggcctccg cgcgtagcgc tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 180
<210> <211> <212> <213>
163 60
Белок
Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 163
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
1 5 10 15
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Ala Lys Ala Phe Asp Ser Ala Ile Thr
20 25 30
Ala Leu Gly Ala Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Arg Ser Ala Ile
35 40 45
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met
50 55 60
<210> 164
<211> 50
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<400> 164
cgttcttctc tgggggcaat tgcaaaggct tttgattcag ccattaccgc
<210> 165
<211> 50
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 165
gcggtaatgg ctgaatcaaa agcctttgca attgccccca gagaagaacg 50
<210> 166
<211> 1078
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 166
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60
tgtttaactt taagaaggag atatacatat gcggggttct catcatcatc atcatcatgg 120
tatggctagc atgactggtg gacagcaaat gggtcgggat ctgtacgacg atgacgataa 180
ggatccgatg gcacaagtca ttaatacaaa cagcctgtcg ctgttgaccc agaataacct 240
gaacaaatct cagtcctcac tgagttccgc tattgagcgt ctgtcctctg gtctgcgtat 300
caacagcgcg aaagacgatg cggcaggcca ggcgattgct aaccgcttca cttctaatat 360
caaaggtctg actcaggctt cccgtaacgc taacgacggc atttctattg cgcagaccac 420
tgaaggtgcg ctgaatgaaa tcaacaacaa cctgcagcgt gtgcgtgagt tgtctgttca 480
ggccactaac gggactaact ctgattccga tctgaaatct atccaggatg aaattcagca 540
acgtctggaa gaaatcgatc gcgtttctaa tcagactcaa tttaacggtg ttaaagtcct 600
gtctcaggac aaccagatga aaatccaggt tggtgctaac gatggtgaaa ccattaccat 660
cgatctgcaa aaaattgatg tgaaaagcct tggccttgat gggttcaatg ttaattcccc 720
gggaatttcc ggtggtggtg gtggaattct agactccatg ggtacattaa tcaatgaaga 780
cgctgccgca gccaagaaaa gtaccgctaa cccactggct tcaattgatt ctgcattgtc 840
aaaagtggac gcagttcgtt cttctctggg ggcaattgca aaggcttttg attcagccat 900
taccgccctt ggcgctacgg taaccgctct ggcctccgcg gctagccgta tcgaagatgc 9 60
tgactatgca acggaagttt ctaatatgtc taaagcgcag attctgcagc aggctggtac 1020
ttccgttctg gcgcaggcta accaggttcc gcaaaacgtc ctctctttac tgcgttaa 1078
<210> 167
<211> 329
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 167
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Asp Asp Asp Lys Asp
20 25 30
Pro Met Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln
35 40 45
Asn Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ser Leu Ser Ser Ala Ile Glu Arg
50 55 60
Leu Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly
65 70 75 80
Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln
85 90 95
Ala Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu
100 105 110
Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu
115 120 125
Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser
130 135 140
Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser
145 150 155 160
Asn Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln
165 170 175
Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp
180 185 190
Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val
195 200 205
Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu Asp Ser Met
210 215 220
Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys Ser Thr Ala
225 230 235 240
Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val Asp Ala Val
245 250 255
Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Ala Lys Ala Phe Asp Ser Ala Ile Thr
260 265 270
Ala Leu Gly Ala Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Ala Ser Arg Ile
275 280 285
Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Lys Ala Gln
290 295 300
Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val
305 310 315 320
Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
325
<210> 168
<211> 903
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 168
atgcggggtt ctcatcatca tcatcatcat ggtatggcta gcatgactgg tggacagcaa 60
atgggtcggg atctgtacga cctggttccg cgcggtagcg cgaaggatcc gtctggtctg 120
cgtatcaaca gcgcgaaaga cgatgcggca ggccaggcga ttgctaaccg cttcacttct 180
aatatcaaag gtctgactca ggcttcccgt aacgctgcag acggcatttc tattgcgcag 240
accactgaag gtgcgctgaa tgaaatcaac aacaacctgc agcgtgtgcg tgagttgtct 300
gttcaggcca ctaacgggac taactctgat tccgatctga aatctatcca ggatgaaatt 360
cagcaacgtc tggaagaaat cgatcgcgtt tctaatcaga ctcaagctaa cggtgttaaa 420
gtcctgtctc aggacaacgc aatgaaaatc caggttggtg ctaacgatgg tgccgctatt 480
accatcgatc tgcaaaaaat tgatgtgaaa agccttggcc ttgatgggtt caatgttaat 540
tccccgggaa tttccggtgg tggtggtgga attctagact ccatgggtac attaatcaat 600
gaagacgctg ccgcagccaa gaaaagtacc gctaacccac tggcttcaat tgattctgca 660
ttgtcaaaag tggacgcagt tcgttcttct ctgggggcaa ttcaagctcg ttttgccgcg 720
gccattgcta accttggcaa tacggtaacc aatctgaact ccgcgcgtag ccgtatcgaa 780
gatgctgact atgcaacgga agtttctaat atgtctaaag cgcagattct gcagcaggct
840
ggtacttccg ttctggcgca ggctaaccag gttccgcaaa acgtcctctc tttactgcgt 900
taa 903
<210> 169
<211> 300
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 169
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Met Ala Ser Met Thr
1 5 10 15
Gly Gly Gln Gln Met Gly Arg Asp Leu Tyr Asp Leu Val Pro Arg Gly
20 25 30
Ser Ala Lys Asp Pro Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp
35 40 45
Ala Ala Gly Gln Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Gln Ala Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln
65 70 75 80
Thr Thr Glu Gly Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val
85 90 95
Arg Glu Leu Ser Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp
100 105 110
Leu Lys Ser Ile Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp
115 120 125
Arg Val Ser Asn Gln Thr Gln Ala Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln
130 135 140
Asp Asn Ala Met Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile
145 150 155 160
Thr Ile Asp Leu Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly
165 170 175
Phe Asn Val Asn Ser Pro Gly Ile Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ile Leu
180 185 190
Asp Ser Met Gly Thr Leu Ile Asn Glu Asp Ala Ala Ala Ala Lys Lys
195 200 205
Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu Ser Lys Val
210 215 220
Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Ala Arg Phe Ala Ala
225 230 235 240
Ala Ile Ala Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg
245 250 255
Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser
260 265 270
Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala
275 280 285
Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Arg
290 295 300
<210> 170
<211> 996
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 170
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg cggggttctc atcatcatca tcatcatggt 120
atggctagca tgactggtgg acagcaaatg ggtcgggatc tgtacgacct ggttccgcgc 180
ggtagcgcga aggatccgtc tggtctgcgt atcaacagcg cgaaagacga tgcggcaggc 240
caggcgattg ctaaccgctt cacttctaat atcaaaggtc tgactcaggc ttcccgtaac 300
gctgcagacg gcatttctat tgcgcagacc actgaaggtg cgctgaatga aatcaacaac 360
aacctgcagc gtgtgcgtga gttgtctgtt caggccacta acgggactaa ctctgattcc 420
gatctgaaat ctatccagga tgaaattcag caacgtctgg aagaaatcga tcgcgtttct 480
aatcagactc aagctaacgg tgttaaagtc ctgtctcagg acaacgcaat gaaaatccag 540
gttggtgcta acgatggtgc cgctattacc atcgatctgc aaaaaattga tgtgaaaagc 600
cttggccttg atgggttcaa tgttaattcc ccgggaattt ccggtggtgg tggtggaatt 660
ctagactcca tgggtacatt aatcaatgaa gacgctgccg cagccaagaa aagtaccgct 720
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 780
ggggcaattc aagctcgttt tgccgcggcc attgctaacc ttggcaatac ggtaaccaat 840
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctaatatg 900
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 960
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa gtcgac 996
<210> 171
<211> 79
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 171
agatctgtcg acttaaccat gatgatgatg atgatgagaa ccccgcggaa ccagtaaaga 60 gaggacgttt tgcggaacc 79
<210> 172 <211> 846 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 172
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaag ctcgttttgc cgcggccatt gctaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 173
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Ala Arg
165 170 175
Phe Ala Ala Ala Ile Ala Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu
225 230 235
Ser Leu Leu Val Pro 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 174
<211> 47
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 174
agatctcata tgagcgggtt acggatcaac agcgcgaaag acgatgc 47
<210> 175
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 175
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctgcaga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaagctaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaacgca 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gccgctatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
<210> <211> <212> 176 250
Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 176
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Ala Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Ala Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Ala Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Ala Ala Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225
230
235
240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 177
<211> 270
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 177
aacccactgg cttcaattga ttctgcattg tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg 60
ggggcaattc aaaaccgttt tgattcagcc attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat 120
ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat gctgactatg caacggaagt ttctcaaatg 180
tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt 240
ccgcaaaacg tcctctcttt actgcgttaa 270
<210> 178
<211> 60
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 178
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 60
<210> 179
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 179
Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn Ser Ala Arg Ser
1 5 10 15
Arg Ile Glu Asp 20
<210> 180
<211> 46
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<400> 180
ccttggcaat acggtaaccg ctctggcctc cgcgcgtagc cgtatc
<210> 181
<211> 46
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 181
gatacggcta cgcgcggagg ccagagcggt taccgtattg ccaagg 46
<210> 182
<211> 60
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 182
acggtaaccg ctctggcctc cgcgcgtagc cgtatcgaag atgctgacta tgcaacggaa 60
<210> 183
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 183
Thr Val Thr Ala Leu Ala Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp
1 5 10 15
Tyr Ala Thr Glu
<210> 184
<211> 34
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 184
gctctggcct ccgcggctag ccgtatcgaa gatg 34
<210> 185
<211> 34
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 185
catcttcgat acggctagcc gcggaggcca gagc 34
<210> 186
<211> 60
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 186
caaaaccgtt ttgattcagc cattaccaac cttggcaata cggtaaccgc tctggcctcc 60
<210> 187
<211> 20
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 187
Gln Asn Arg Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ser 20
<210> 188
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 188
gttttgattc agccattacc gcccttggcg ctacggtaac cgctctgg 48
<210> 189
<211> 48
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 189
ccagagcggt taccgtagcg ccaagggcgg taatggctga atcaaaac 48
<210> <211> <212>
190
ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 190
caacagcgcg aaagccgatg cgggaggcca ggcgattgc 39
<210> 191
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 191
gcaatcgcct ggcctcccgc atcggctttc gcgctgttg 39
<210> 192 <211> 846 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 192
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagcc 120
gatgcgggag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
<210> 193 <211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 193
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Ala Asp Ala Gly Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225
230
235
240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 194
<211> 43
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 194
gtctgttcag gccactgccg gggctaactc tgattccgat ctg 43
<210> 195
<211> 43
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 195
cagatcggaa tcagagttag ccccggcagt ggcctgaaca gac 43
<210> 196 <211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 196
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840 gtcgac 846
<210> 197
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 197
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 198
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 198
ctgattccga tctgaaagct atccaggctg aaattcagca acgtc
<210> 199
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 199
gacgttgctg aatttcagcc tggatagctt tcagatcgga atcag
<210> 200
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 200
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aactctgatt ccgatctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 201
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 201
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60
cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg 180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactgccggg gctaactctg attccgatct gaaagctatc 240
caggctgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatcgcg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> 202 <211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 202
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 203
gccactaacg ggactaacgc tgatgccgct ctgaaatcta tccag 45
<210> 204
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 204
ctggatagat ttcagagcgg catcagcgtt agtcccgtta gtggc 45
<210> 205 <211> 846 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 205
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aacgctgatg ccgctctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 206
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 207
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 207
gccactgccg gggctaacgc tgatgccgct ctgaaagcta tccag
<210> 208
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 208
ctggatagct ttcagagcgg catcagcgtt agccccggca gtggc
<210> 209 <211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 209
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac tgccggggct 300
aacgctgatg ccgctctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780 caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840 gtcgac 846
<210> 210
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 210
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Ala Gly Ala Asn Ala Asp Ala Ala Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180
185
190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 211 <211> 846 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 211
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa agctatccag gctgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 212
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 212
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ala Ile
65 70 75 80
Gln Ala Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 213
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 213
ctatccagga tgaaattcag gcacgtctgg cagaaatcga tcgcg 45
<210> 214
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 214
cgcgatcgat ttctgccaga cgtgcctgaa tttcatcctg gatag 45
<210> 215
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 215
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc aggcacgtct ggcagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 216
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 216
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Ala Arg Leu Ala Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195
200
205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 217
<211> 59
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 217
ggaagaaatc gatgccgttt ctgctgcgac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctc
<210> 218
<211> 59
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 218
gagacaggac tttaacaccg ttaaattgag tcgcagcaga aacggcatcg atttcttcc
<210> 219
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 219
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatgccgttt ctgctgcgac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 220
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 220
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Ala Val Ser Ala
85 90 95
Ala Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 221
<211> 53
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 221
cagcaacgtc tggaagaaat cgatgccgtt tctaatcaga ctcaatttaa cgg 53
<210> 222
<211> 53
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 222
ccgttaaatt gagtctgatt agaaacggca tcgatttctt ccagacgttg ctg 53
<210> 223
<211> 753
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 223
atgagcgggt tacggatcaa cagcgcgaaa gacgatgcgg caggccaggc gattgctaac 60 cgcttcactt ctaatatcaa aggtctgact caggcttccc gtaacgctaa cgacggcatt 120
tctattgcgc agaccactga aggtgcgctg aatgaaatca acaacaacct gcagcgtgtg
180
cgtgagttgt ctgttcaggc cactaacggg actaactctg attccgatct gaaatctatc 240
caggatgaaa ttcagcaacg tctggaagaa atcgatgccg tttctaatca gactcaattt 300
aacggtgtta aagtcctgtc tcaggacaac cagatgaaaa tccaggttgg tgctaacgat 360
ggtgaaacca ttaccatcga tctgcaaaaa attgatgtga aaagccttgg ccttgatggg 420
ttcaatgtta attccccggg aagtaccgct aacccactgg cttcaattga ttctgcattg 480
tcaaaagtgg acgcagttcg ttcttctctg ggggcaattc aaaaccgctt tgattcagcc 540
attaccaacc ttggcaatac ggtaaccaat ctgaactccg cgcgtagccg tatcgaagat 600
gctgactatg caacggaagt ttctaatatg tctaaagcgc agattctgca gcaggctggt 660
acttccgttc tggcgcaggc taaccaggtt ccgcaaaacg tcctctcttt actggttccg 720
cggggttctc atcatcatca tcatcatggt taa 753
<210> 224 <211> 846 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 224
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatgccgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
<210> 225 <211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 225
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Ala Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225
230
235
240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 226
<211> 53
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 226
cgtttctaat cagactcaat ttgccgctgt taaagtcctg tctcaggaca acc 53
<210> 227
<211> 53
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 227
ggttgtcctg agacaggact ttaacagcgg caaattgagt ctgattagaa acg 53
<210> 228
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 228
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttgcc gctgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840 gtcgac 846
<210> 229
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 229
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Ala Ala Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 230
<211> 52
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 230
gttaaagtcc tgtctcagga caacgcgatg gcaatccagg ttggtgctaa cg
<210> 231
<211> 52
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 231
cgttagcacc aacctggatt gccatcgcgt tgtcctgaga caggacttta ac
<210> 232
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 232
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaacgcg 420
atggcaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 233
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 233
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Ala Met
100 105 110
Ala Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145
150
155
160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly
245 250
<210> 234
<211> 53
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 234
gatgaaaatc caggttggtg ctagcgctgc tgaaaccatt accatcgatc tgc 53
<210> 235
<211> 53
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 235
gcagatcgat ggtaatggtt tcagcagcgc tagcaccaac ctggattttc atc 53
<210> 236
<211> 846
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 236
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac
120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc tagcgctgct gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gactatgcaa cggaagtttc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 237 <211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 237
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser 100 105
Gln Asp Asn Gln Met 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Ser Ala Ala Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 238
<211> 56
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 238
gccgtatcga agatgctgac gctggagcgg aagttgctaa tatgtctaaa gcgcag 56
<210> 239
<211> 56
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 239
ctgcgcttta gacatattag caacttccgc tccagcgtca gcatcttcga tacggc 56
<210> <211> <212>
240 846 ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 240
taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaataatttt 60
gtttaacttt aagaaggaga tatacatatg agcgggttac ggatcaacag cgcgaaagac 120
gatgcggcag gccaggcgat tgctaaccgc ttcacttcta atatcaaagg tctgactcag 180
gcttcccgta acgctaacga cggcatttct attgcgcaga ccactgaagg tgcgctgaat 240
gaaatcaaca acaacctgca gcgtgtgcgt gagttgtctg ttcaggccac taacgggact 300
aactctgatt ccgatctgaa atctatccag gatgaaattc agcaacgtct ggaagaaatc 360
gatcgcgttt ctaatcagac tcaatttaac ggtgttaaag tcctgtctca ggacaaccag 420
atgaaaatcc aggttggtgc taacgatggt gaaaccatta ccatcgatct gcaaaaaatt 480
gatgtgaaaa gccttggcct tgatgggttc aatgttaatt ccccgggaag taccgctaac 540
ccactggctt caattgattc tgcattgtca aaagtggacg cagttcgttc ttctctgggg 600
gcaattcaaa accgctttga ttcagccatt accaaccttg gcaatacggt aaccaatctg 660
aactccgcgc gtagccgtat cgaagatgct gacgctggag cggaagttgc taatatgtct 720
aaagcgcaga ttctgcagca ggctggtact tccgttctgg cgcaggctaa ccaggttccg 780
caaaacgtcc tctctttact ggttccgcgg ggttctcatc atcatcatca tcatggttaa 840
gtcgac 846
<210> 241
<211> 250
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 241
Met Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ser Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala
20 25 30
Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly
35 40 45
Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ser
50 55 60
Val Gln Ala Thr Asn Gly Thr Asn Ser Asp Ser Asp Leu Lys Ser Ile
Gln Asp Glu Ile Gln Gln Arg Leu Glu Glu Ile Asp Arg Val Ser Asn
85 90 95
Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ser Gln Asp Asn Gln Met
100 105 110
Lys Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Thr Ile Asp Leu
115 120 125
Gln Lys Ile Asp Val Lys Ser Leu Gly Leu Asp Gly Phe Asn Val Asn
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Thr Ala Asn Pro Leu Ala Ser Ile Asp Ser Ala Leu
145 150 155 160
Ser Lys Val Asp Ala Val Arg Ser Ser Leu Gly Ala Ile Gln Asn Arg
165 170 175
Phe Asp Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly Asn Thr Val Thr Asn Leu Asn
180 185 190
Ser Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ala Asp Ala Gly Ala Glu Val Ala
195 200 205
Asn Met Ser Lys Ala Gln Ile Leu Gln Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn Val Leu Ser Leu Leu Val Pro
225 230 235 240
Arg Gly Ser His His His His His His Gly 245 250
<210> 242
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 242
Ser Pro Gly 1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция, относящаяся к флагеллину, полученная из последовательности SEQ ID N0:2, содержащая метку, домен NDO, домен ND1, линкер, домен CD1 и домен CDO или их фрагменты.
2. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 1, содержащая делецию одного или более остатков в одном или более доменах.
3. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 2, содержащая делецию одного или более остатков в N-концевом домене.
4. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 3, содержащая делецию одного или более остатков в домене NDO.
5. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 4, содержащая делецию целого домена NDO.
6. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, содержащая делецию одного или более остатков в С-концевом домене.
7. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 6, содержащая делецию одного или более остатков в домене CDO.
8. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 7, которая сохраняет аминокислоты в положениях 470-485 домена CD0.
9. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, содержащая последовательность SEQ ID N0:17.
10. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, отличающаяся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, сохраняет способность активировать сигнальный путь TLR5.
11. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, отличающаяся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, активирует сигнальный путь TLR5 на том же или похожем уровне, как последовательность SEQ ID N0:2.
12. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, содержащая мутации, которые снижают антигенность и иммуногенность конструкции по сравнению с последовательностью SEQ ID N0:2.
13. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, отличающаяся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, демонстрирует улучшенную фармакокинетику по сравнению с последовательностью SEQ ID N0:2.
14. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, отличающаяся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, демонстрирует увеличенное время задержки в организме хозяина.
15. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, содержащая мутации в эпитопах, распознаваемых анти-СВ1_В502 антителами.
10.
16. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 15, содержащая одну или более мутаций в эпитопах, распознаваемых нейтрализующими анти-СВ1_В502 антителами.
17. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 16, отличающаяся тем, что одна или более мутаций в эпитопах ингибирует связывание анти-СВ1_В502 нейтрализующими антителами.
18. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 16, отличающаяся тем, что одна или более мутаций в эпитопах включают замену аминокислотных остатков эпитопа аланином.
19. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 15, отличающаяся тем, что мутировавшие эпитопы содержат один или более из следующих остатков:Е153, S444, Т154, N440, Q142, F131, D443, N68, Т447, S110, Q117, R124, D113, Е120, N127 и Q128.
20. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 18, отличающаяся тем, что мутации выбраны из D42A, A45G, N68A, N100A, Т102А, S104A, S106A, D107A, S110A, D113A, Q117A, Е120А, R124A, N127A, Q128A, F131A, N132A, G133A, Q142A, К144А, D151A, G152A, Е153А, Т154А, Q439A, N440A, R441A, D443A, S444A, T447A.N448A, N451 А, N455A, N457A, R460A, Y468A, A469G, Т470А, S473A и N474Q.
21. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, содержащая последовательность SEQ ID N0:150.
22. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, содержащая последовательность SEQ ID N0:71.
23. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, дополнительно содержащая метку.
24. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 23, содержащая N-концевую метку.
25. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 23, содержащая С-концевую метку.
26. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, содержащая гибкий линкер.
27. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 26, отличающаяся тем, что гибкий линкер содержит последовательность SEQ ID N0:16.
28. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 26, отличающаяся тем, что гибкий линкер содежит последовательность SEQ ID N0: 242.
29. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, кодируемая любой из нуклеотидных последовательностей, перечисленных в таблице 1.
30. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, отличающаяся тем, что композиция содержит любой из полипептидов, перечисленных в таблице 1.
31. Композиция, относящаяся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов, отличающаяся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, индуцирует экспрессию одного или более цитокинов.
10.
32. Композиция, относящаяся к флагеллину, по п. 31, отличающаяся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, индуцирует экспрессию одного или более цитокинов, выбираемых из интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-12 (ИЛ-12), хемоаттрактанта кератиноцитов (КС), интерлейкина-10 (ИЛ-10), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (МСР-1), фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а; TNF-а), монокина, индуцируемого интерфероном гамма (MIG) и макрофагального белка воспаления 2 (MIP-2).
33. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию, относящуюся к флагеллину, по любому из вышеупомянутых пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
34. Способ стимулирования сигнального пути TLR5, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, полученной из последовательности SEQ ID N0:2, субъекту, который нуждается в этом.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что субъект страдает от рака.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что опухоль экспрессирует TLR5 или опухоль не экспрессирует TLR5.
37. Способ по п. 35, отличающийся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака почки, рака печени, рака яичников, рака предстательной железы, рака яичка, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака кожи, лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы, гистиоцитарной лимфомы, а также лимфомы Бёркитта, острых и хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического синдрома, миелоидного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, неврином, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, остеосаркомы, ксеродермы пигментной, кератоакантомы, семиномы, фолликулярного рака щитовидной железы, тератокарциномы и раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта или брюшной полости и таза.
38. Способ по п. 34, отличающийся тем, что субъект страдает от радиационно-индуцированного повреждения.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что субъект подвергался летальным дозам радиации.
40. Способ по п. 38, отличающийся тем, что субъект проходит лучевую терапию.
41. Способ по п. 38, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят перед воздействием радиации.
42. Способ по п. 38, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в ходе воздействия радиации.
10.
43. Способ по п. 38, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят после воздействия радиации.
44. Способ по п. 34, отличающийся тем, что субъект страдает от реперфузионного повреждения.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реперфузионное повреждение вызвано ишемией или гипоксией.
46. Способ по п. 44, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят перед притоком кислорода.
47. Способ по п. 44, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят во время притока кислорода.
48. Способ по п. 44, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят после притока кислорода.
49. Способ по пп. 34-48, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в сочетании с другими лекарственными средствами и/или способами лечения.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в сочетании с химиотерапией.
51. Способ по п. 49, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в сочетании с лучевой терапией.
52. Способ по п. 49, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят в сочетании с антиоксидантом.
53. Способ по п. 49, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят перед применением других лекарственных средств и/или способов лечения.
54. Способ по п. 49, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят одновременно с другими лекарственными средствами и/или способами лечения.
55. Способ по п. 49, отличающийся тем, что композицию, относящуюся к флагеллину, вводят после применения других лекарственных средств и/или способов лечения.
56. Способ лечения рака, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, полученной из последовательности SEQ ID N0:2, субъекту, который нуждается в этом.
57. Способ лечения радиационно-индуцированного повреждения, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, полученной из последовательности SEQ ID N0:2, субъекту, который нуждается в этом.
58. Способ лечения реперфузионного повреждения, включающий введение композиции, относящейся к флагеллину, полученной из последовательности SEQ ID N0:2, субъекту, который нуждается в этом.
59. Способ по любому из пп. 34-58, отличающийся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, представляет собой аминокислотную последовательность, имеющую приблизительно 95%, или приблизительно 97%, или приблизительно 98%, или приблизительно 99% сходство с белком S33MX (SEQ ID N0:150).
10.
60.Способ по любому из пп. 34-59, отличающийся тем, что композиция, относящаяся к флагеллину, представляет собой белок S33MX (SEQ ID N0:150).
I I l I l ! I
Q53970 1 MAQVINTNS L SLLTQNNLNK SQ S S LSSAIERLS S GIjR INS AKDDAAGQAIANRFTSNIKGLTQAS RNAND
P72151 1 MALTVNTNIASLNTQRNLNASSNDLNTSLQRLTTGYRINSAKDDAAGLQISNRLSWQISGLNVATRNAND
Q5X5M6 1 ^QVINTNVASLTAQRNLGVSGNM^TSIQRLSSGLRINSAKDDAAGLAI
Q6VMV6 1 №QVIim*SLSJiTQNN(tm)KSQSSLSSAIEmjSSGLRIOT
P13713 1 MAQVINTN SLS LMAQNNLNKS QS SLGTAIE RLSS GLRINSAKDDAAGQAISKRFTANIKGLTQASRNAtID
Q93RK8 1 - - MRIHHNIAALNTSRQIiNAGSNSAAKMMEKLSSGLRINRAGDDAAGIiAISEKMRSQIRGLDMASKNAQD
Q02551 1 --ШС\/ЫТН113ЬКТ0ЕУ1ЖКШ№СМТ0А0ЕЯ11АЗСКЫМ83ЬПСААС1АУУТКММУКЗТ6ЫЗААЗКН38М
Q09012 1 MAQVINTNS L S LLTQHNLNKSQSSLS SAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTAN IKGbTQASRNAND
Q8GNT8 1 MAQVISrraSLSLMAQN^^SQSALGTAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAISNRFTANINGLTQASRNAND
Q9FAE7 1 ^IASTINTNVSSLTAQRШ^LSQSSIJЫTSIQRLSSGLRINSAKDDAAGIlAISERFTSQIRGLNQAVRl^AOT
Q8ZF76 1 MA-VINTNSLSLLTQlMrjNKSQSSLGTAIERbSSG№INSAKDDAAGQAIANRFTSNIKGbTQAARilAND
Q7N5J4 1 MAQVINTNS LS LLTQNNLNR S QGTLGSAI ERL S S GLRINSAKDDAAG QAIANKFTANVRGLTQAARITAND
033 578 1 - MTTINTNIGAIAAQANMTKVNDQFNTAMTRLSTGLRINAAKDDAAGMAIGEKMTAQVMGLNQAIRNAQD
Q56826 1 MAS VINTNDSALLAQNNLTKS KGILGS AIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTANVKGLTQAARNAND
P4 2273 X MAQVINTNYLSLVTQNNLNRSQSALGNAIERLSSGMRXNSAKDDAAGQAIANRFTSNINGLTQASRNAND
031059 1 - -^WVQHШ40^\ANASRMIJGITTGDQSKSTEKLSSGFKINRAADDAAGLSISEKMRKQIRGLDQASTNASD
Q7VZC2 1 MAAVINTNYLSLVAQNNLNKSQSALGSAIERLSSGLRINSAKDDAAGQAIANRFTANVKGLTQAARNAND
Q9F4A4 1 - - MI INHNMNALNAHRNMMGNIATAGKSMEKLSSGLRI NRAGDDAAGLAIS EKNIRGQIRGLDQAS RNAQD
Q8P9C4 1 MAQVINTNVMSLNAQRNLNTNS S SMALSIQQL SS GKRITSASVDAAGLAIS ERFTTQIRGLDVAS RNAND
Q82UA3 1 MPQVINTKIASLNAQRNLNVSQNSLSTALQRLSSGLRINSAKDDAAGIiAISERMTSQIRGMNQAARNAND
Q84IC5 1 -GFRINTNGASI^AQVNAGMSRNLDSSIiARLSSGLRINSAADDASGLAIADSLKTQANSLGQAINKIAND
Q53970 P72151 QSX5M6 Q6VMV6 P13713 Q93RK8 Q02551 Q09O12 Q3GNT8 Q9FAE7 Q8ZF76 Q7N5J4 033578 Q56826 P42273 031059 Q7VZC2 Q9F4A4 Q8P9C4 Q82UA3 Q84IC5
141 DNQ-MK--IQVGANDG--141 SFGTTS--FQVGSNAY--141 SFSGAS--FQVGANSN--141 NNE-MK--IQVGANDG--141 DQK-LT--IQVGANDG-
139 TAQNLT--FQIGANEG-
133 TATGAATQVSIQASDKAN
141 DQT-MK--IQVGANDG-
141 DQK-LT--IQVGANDG--
141 SFGSAT--FQVGANAN-
14 0 NTT-MS--IQVGANDG
141 DSK-MT--IQVGANDN--
141
140 SFTGKQ--LQIGADSG--
DVTEMK--IQVGANDN--
-ETITIDLQ KID-VKSLG LDGFN
-ETIDISLQNASASAIGSYQVG-SNGAGTVASVAGTA
-QTINFSIG • SIK-ASSIGGIATATGTE
-ETITINLA KID-AKTLG LDGFN
-ETTDIDLK KID-AKQLG MDTF-
- QTMSLSIN KMD-SE SLK
-DLINIDLFNAKGLSAGTITLGSGSTVAGYS ALS VAD
-ETIEIALD KID-AKTLG LDNFS
-ETIDIDLK NIN-AQSLG LDKFN
-QTITATTGNFRTNNY-GAQLT-ASASG--AATSGAS
- ETIDINLQ KID - SKSLG LGSYS
-EVIDIDLK KID-KEALN LGKFT
- QTMAINVDS AAATDIGAHKIS SASTWADAALTDTT
Q53970
418
PLAS
Р72151
401
AIAV
Q5X5M6
387
AIKR
QSVMV6
400
PLET
Р13713
264
PLAT
Q93RK8
245
ALTT
Q02551
481
VIGL
Q09012
437
PLSK
Q8GNT8
329
PLAT
Q9FAE7
405
ALKI
Q8ZF76
282
PLET
Q7N5J4
268
PLET
033578
40S
AIGV
QS6826
226
PLDTi
Р42273
280
АГАТ
О3105Э
385
AIDA
Q7VZC2
304
ALSK
Q9F4A4
326
SIKT
Q8P9C4
312
ALES
Q82UA3
192
Q84IC5
403
VMDI
I I I I I I I
JQK FTJSAITNWmVrm№ARSRIEDADYATEVSl^KAQILQQAGTSV^ LVQN j FKKTIDNLTNI SENATNARSRIKDTDFAAETAALSKNQVLMAGTMLAO^NQLPQAVLSLLR - -_JQN FESTIANIOOTSDMJSAARSRIQDADYAAEMASLTKNQILQQAGTAMIJAQANSLPQSVLSLLGR-LVQN j FDSAITNIJGNTV^LSSARSRIEDADYATEVSHMSRAQILMAGTSVIJIQAKQTTQHVLSLLOG-IVQN FDSVimMSTV(tm)LSASQSRIQDADmTEVSmSRAOTI^AGTS\rtAOANQSTQmrLSIJrJR- -LVQH LEHTr^Ш?TSSE^lLTSAEЗRIRDVDMASEt№YTKШILT^^
IYYM LEYTAKGMGAYEMMQASESRIRDADf^EWSLTTKQILVQSGTAMIAO^KMKMSVLKIiQQI ~B-iVOJN FESAITI^NTVOTJLSSARSRIEDADYATEVSmSRAQI^
!G [GAVQM FDSVI^LNSTV^LSASRSRIQDADYATEVS^SI^QIIflQAGTSVLAQANQSTQHVLSLLR--jQRAS jGALQS FETTVMI^STSE^SASRSRIQI^DFAAETANLSRSQILOX^^
¦RSS IGAVQH FESAVTHLrammn^TSARSRIEDADYATEVSmSRAQILQQAGT^^ ..jRSS JGAIQM LESTV^Lt^V^LSAARSRIEDADYATWS^SRGQILOXJAGTAVIAQA^VPQHVMSLLR--|SRSE IGAVSN I^STISiramSTSVQAAKSQVmADEAAESmiARSQI^
LSS2GAVQ^EST\(tm)njimV^bSAARSRIEIM3YAVEVSmSRGQILQQAGTSVIAQA
JAIQl iQRSAfflGSIQl
(STI^LbTOTV^LSASRSRILDADYATEVS^SfCNQIIiQQAGTAVIjAQANQVPQTVLSLLR--:HSrANЫЗЫVVE^ПmAESRIRDTD^ШЗE^ШYSKШIIJ^QAGQS^^ jHWEBQRSSSGAIQl^FBSTVANIiron'ITNLS &ARS^- pAVQN ЩНТХШШТЗЗЕтТААЕЗКУаОТЮШСЕМ^ GAVQN FTSTIANTJATSENLTASRSRIADTDYAKTTM^ GAIQN j FSSAIANLQTSAENLSASRSRIQDADFAAETAALTRAQILOXJA^ |GATQN§ITSTI№JISVTQVOTKAABSQIRDVDFASESANYSKANITJVQSGSYAMAQANA
*. . *.. * * * ..* *. . 4*. . *- .*
Значения эффективности по связыванию (темный цвет) н активзцнн сигнализации (светлый цвет) (все нормализованные но CBLB502)
ID мутанта 502 PIM DIM 0Ш.1 DIM2.2 DIM 3.1
Мутации
Дикий тип (WT) Первичная пограничная поверхность, Qf3SA;R90A:Q97A
Вторичная пограничная поверхность, Q {2БA;Q1 ЗОА: К135А Вторичная пограничная поверхность, R"t240;Q12SA:Q1 30А;К135А Вторичная пограничная поверхность, Я j 24D; Q128A;Q 13ОА; Kl 3SA
Вторичная пограничная поверхность. R124; &' 26И 28:T-i 2$G;Q1306;К13SE
• Связывания (кратное изменение)
0.0Q5
< Активация сигнализации (кратное изменение)
502
01Ш.1
TLR5
петля LRR.7
петля LRR9
4-"*^%:d 87-С222
Выпуклая поверхность
Пфвичная пограничная поверхность-А Первичная пограничная поверхность-В Пограничная поверхность димеризации- ot Пограничная поверхность димеризации - р
Консервативный домен D1
2S00 -s
g 1000 •!
2000 I
\ - & ai
Печень
Селезенка
(tm)ss <" Толстый кишечник
"ч**" Мочевой пузырь
8 I
& ij
2500 2000 1500 1000 500 0
Печень
Селезенка
¦•'"*'" Толстый кишечник
Мочевой пузырь
¦ а 3
0.1 0.3 1 DIM 1 (мкг)
а ч
0.3 1 3 PIM (мкг)
ФИГ. 4 {cont)
Е 2500 и
2000
П Л
-ft и И ^*
1500
1000
500
о -I
1 3 30 SY3 (мкг)
Печень Селезенка
Толстый кишечник
Мочевой пузырь
"SJ3"
2S7ajf
13}at /-
/*,
/Л1
3~V
¦ о i a
"461"
284 ак
-1/100
-1/10
-1/200
/ /
' о / rcf"
/ // ff3air
^ -31
1 ,
12ах.
"470СТ"
302 ак
"33ML" 250 ак
-1/50
-1/3
-1/3
-1/3
Тонкий кишечник
Выживаемость после 9,5 Гр (в/в за 30 мин до тотального облучения тела)
МО Ш
30 80 70 60 S0 №
ад го ю о
_. 9,5 Гр, ФВР-Тыш
9,5 Гр, CBLB502, 6 mr.ir
9,5 Гр, CBLB 502
9,5 Гр, CBLB502
9,5 Гр, CBLB 502 (tm)й- 9,5 Гр, S33, 6 "штат "пй- 9,5 Гр. ИЗ. 2 urrrir "а- 9,5Гр, S33, 0.6 мштат
-В~ 9,5 Гр, S33,0,2xmvzr
S Ш 15 20 Z5 30
Момент времени после тотального облучения тела (дни) 30-дневная выживаемость
t мкг/кг J мкг.;кг о.н мет/ег Дозы CBLB502
'"'"¦'¦гмч-ыг
ЕС:о ДДЯ варианта 502. приблизительно 1.6 мкг.:кг ЕС;о для варианта 533 приблизитйпьно 0.5 мкг,:'кг
ее об o.s j i.2 а Количество часов после инъекции
i 8 3
"*~К"1 МКГЛСГ-*--Ш8"Я 1 мкг/нл
Фиг. 11
Фиг. 14
Нормальная сыворотка человека
100ч 90-SOTO-605040.
302010-
-10те
ас с
Ф(c)Ф
CBLB502 или фрагменты
Время Часы
Среднее
СШ НЬО?. нг/мп
Время Часы
Среднее ЗЗМХ, нг/ып
1 мкг/кг
2 мкг/кг
1 мкг/кг
2 мкг/кг
о.ов
1.030
2453
о.ов
1.218
3.029
0.25
о.оеа
0.17В
0.25
0.139
0.343
0.5
0.015
0.021
0.5
0.034
0.064
нпко
0.005
0.020
0.036
нгжо
НПКО
о.оов
? .HI.1!
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
нпко
Время Часы
Oil ВЫ", нг/мп
Время Часы
Г~лг/ -."^
ЗЗМХ, нг/мп
1 мкг/кг
2 мкг/кг
1 мкг/кг
2 мкг/кг
о.ов
0.S23
1.051
0.0в
0.224
0.7S9
0.25
0.025
0.037
0.25
0.029
0.153
" 0.5
0.010 "
О.ИМ
0.5
о.оое
" 0.011
0.011
0.010
0.008
0.001
о.ою
Не: даны*
Не: р &аоа
24"
Нежданны!
Время в часах
CBLB502 и ЗЗМХ в плазме крови мыши
in 5
го ер
ш го
CD 3=1 О
CD Л S CD
" о
тз ^
CD К)
0.0B3 0.25 0.5 1 2 4 S 24 Время после инъекции {ч}
-CBLB502,1 мкг/кг -CBLBS02,2 мкг/кг
-ЗЗМХ,1 МКГ/КГ
-ЗЗМХ,2 мкг/кг
ВСЮ 700 600
5Q0 4Q0 300 100 100 О
2 5000 20000 15000
0,083 0,25 0.5 1 2 4 8 Время после инъекции (ч)
MIS
¦CBLB502,1 мкг/кг ¦CBLB502,2 мкг/кг ¦ЗЗМХ,1 мкг/кг ¦ЗЗМХ, 2 мкг/кг
MIP-Z
0.083 0.25 0,5 1 2 4 S 24 Время после инъекции {ч}
2500 2000 1500
-CBLB5021 МКГ/КГ -CBLBSC2, 2 МКГ/КГ -ЗЗМХ 1 ,1 МКГ/КГ -ЗЗМХ 2 , 2 МКГ/КГ
-CBLB502,1 мкг/кг -CBLB502,2 мкг/кг -ззмх, 1 мкг/кг -ЗЗМХ, 2 мкг/кг
-CELES02,1 мкг/кг -CBLB502,2 мкг/кг -ЗЗМХ, 1 мкг/кг -ЗЗМХ, 2 мкг/кг
0.0B3 0.25 0.5 1 2 4 8 24 Время после инъекции (ч)
0,083 0.25 0.5 1 2 4В Время после инъекции (ч)
0.0S3 0.25 0.5 1 2 4 ? 24 Время после инъекции (ч)
Фиг. 18
Плацебо ЗЗМХ= 0=03 мкг ЗЗМХ= ОЛ мкг ЗЗМХ= 03 мкг ЗЗМХ, 1 мкг CBLB 5 02. 0.1 мкг
s и
109
112
112
148
148
Gly Ser His His His His His His Gly
Gly Ser His His His His His His Gly
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<210> 76
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 93
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<210> 109
<210> 109
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<400> 159
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
gtcgac 846
<210> 173
gtcgac 846
<210> 173
gtcgac 846
gtcgac 846
gtcgac 846
gtcgac 846
gtcgac 846
gtcgac 846
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность
gtcgac 846
gtcgac 846
gtcgac 846
gtcgac 846
<210> 203
<210> 203
gtcgac 846
<210> 206
gtcgac 846
<210> 206
gtcgac 846
gtcgac 846
Фиг. 1А
Фиг. 1А
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 1Б
Фиг. 1Б
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 2
Фиг. 2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 2
Фиг. 2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 2
Фиг. 2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 2
Фиг. 2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 2
Фиг. 2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 3
Фиг. 3
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 3
Фиг. 3
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 3
Фиг. 3
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 3
Фиг. 3
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 4
Фиг. 4
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 4
Фиг. 4
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 5
Фиг. 5
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 7
Фиг. 7
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 8
Фиг. 8
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 8
Фиг. 8
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 8
Фиг. 8
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 9
Фиг. 9
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 10
Фиг. 10
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 10
Фиг. 10
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 10
Фиг. 10
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 12
Фиг. 12
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 15
Фиг. 15
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
Фиг. 16
Фиг. 16
Фиг. 16
Фиг. 16
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ к ответу на уведомление от 11 апреля 2017 г.
