EA201790254A1 20170731 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/201790254 Полный текст описания [**] EA201790254 20150724 Регистрационный номер и дата заявки US62/028,962 20140725 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2015/042114 Номер международной заявки (PCT) WO2016/015014 20160128 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21707 Номер бюллетеня [**] НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА GLP-1 Название документа [8] C07D403/06, [8] A61K 31/506, [8] C07D403/10, [8] C07D403/14, [8] C07D409/12, [8] C07D409/14, [8] A61P 3/00 Индексы МПК [US] Боэм Маркус Ф., [US] Мартинборо Эстер, [US] Мурджани Маниша, [US] Тамия Дзунко, [US] Хуан Лимин, [US] Йиджер Адам Р., [US] Брахмачари Энугуртхи, [GB] Фаулер Томас, [GB] Новак Эндрю, [GB] Мегхани Премдзи, [GB] Нэггз Майкл Сведения об авторах [CH] СЕЛДЖИН ИНТЕРНЭШНЛ II САРЛ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201790254a*\id
больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Предложены соединения, которые модулируют рецептор глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), а также способы их синтеза и способы их терапевтического и/или профилактического применения. Такие соединения могут воздействовать в качестве модуляторов или потенциаторов рецептора GLP-1 самостоятельно или с инкретиновыми пептидами, такими как GLP-1(7-36), GLP-1(9-36) и оксинтомодулин, или с основанными на пептидах препаратами, такими как эксенатид и лираглутид, и имеют следующую общую структуру (где " " представляет любую из двух или обе R- и S-формы данного соединения):

где А, В, С, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n, p и q являются такими, как определено в описании изобретения.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Предложены соединения, которые модулируют рецептор глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), а также способы их синтеза и способы их терапевтического и/или профилактического применения. Такие соединения могут воздействовать в качестве модуляторов или потенциаторов рецептора GLP-1 самостоятельно или с инкретиновыми пептидами, такими как GLP-1(7-36), GLP-1(9-36) и оксинтомодулин, или с основанными на пептидах препаратами, такими как эксенатид и лираглутид, и имеют следующую общую структуру (где " " представляет любую из двух или обе R- и S-формы данного соединения):

где А, В, С, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n, p и q являются такими, как определено в описании изобретения.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201790254 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.07.31
(22) Дата подачи заявки 2015.07.24
(51) Int. Cl.
C07D 403/06 (2006.01) A61K31/506 (2006.01) C07D 403/10 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01)
(54) НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА GLP-1
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
62/028,962; 62/090,040; 62/161,650 2014.07.25; 2014.12.10; 2015.05.14
PCT/US2015/042114
WO 2016/015014 2016.01.28
Заявитель:
СЕЛДЖИН ИНТЕРНЭШНЛ II САРЛ (CH)
Изобретатель:
Боэм Маркус Ф., Мартинборо Эстер, Мурджани Маниша, Тамия Дзунко, Хуан Лимин, Йиджер Адам Р., Брахмачари Энугуртхи (US), Фаулер Томас, Новак Эндрю, Мегхани Премдзи, Нэггз Майкл (GB)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
(57) Предложены соединения, которые модулируют рецептор глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), а также способы их синтеза и способы их терапевтического и/или профилактического применения. Такие соединения могут воздействовать в качестве модуляторов или потенциаторов рецептора GLP-1 самостоятельно или с инкретиновыми пептидами, такими как GLP-1(7-36), GLP-1(9-36) и оксинтомодулин, или с основанными на пептидах препаратами, такими как эксенатид и лираглутид, и имеют следующую общую структуру (где" aa/w " представляет любую из двух или обе R- и S-формы данного соединения):
где А, В, С, R1, R2, R3, R4, R5, n, p и q являются такими, как определено в описании изобретения.
2420-539968ЕА/026 НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА GLP-1
Описание
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связывают рецептор глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1), способам их синтеза и способам их терапевтического и/или профилактического применения. Настоящее изобретение направлено на соединения, адаптированные для действия в качестве модуляторов рецептора GLP-1 и потенциаторов инкретиновых пептидов, таких как GLP-l(7-36), GLP-1(9-36) и оксинтомодулин, а также на основанные на пептидах препараты, такие как эксенатид и лираглутид.
Уровень техники
Рецептор глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1R) принадлежит к семейству В1 семиспиральных трансмембранных рецепторов, сопряженных с G белками, и его природный агонист лиганда является пептидным гормоном глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1). GLP-1 представляет собой пептидный гормон, возникающий путем его альтернативного ферментативного расщепления из проглюкагона, прогормона предшественника GLP-1, который высоко экспрессирован в энтерохромаффиноцитах ЖКТ, альфа-клетках эндокринной части поджелудочной железы (островки Лангерганса) и головного мозга (Kieffer Т. J. and Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Hoist, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002)). Первоначальные действия GLP-1 наблюдались по отношению инсулин-продуцируемым клеткам островков, в которых он стимулирует зависимую от глюкозы секрецию инсулина. Впоследствии было обнаружено несколько дополнительных противодиабетогенных действий GLP-1, включая стимуляцию роста и ингибирование апоптоза бета-клеток поджелудочной железы (Drucker, D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz, G. G. and Chepurny 0. G., Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List, J. F. and Habener, J. F., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286:E875-81 (2004)).
Подобно GLP-1, оксинтомодулин также генерируется из L
клеток, производных проглюкагона, посредством альтернативного
протеолиза. Оксинтомодулин идентичен глюкагону плюс
карбоксиконцевое удлинения дополнительными 8 аминокислотами
(Bataille D. , et al, Peptides 2 Suppl s:41-4 (1981)). Оксинтомодулин является двойным агонистом как рецептора GLP-1, так и рецептора глюкагона. Оксинтомодулин индуцирует зависимую от глюкозы секрецию инсулина из (3 клеток поджелудочной железы
(Maida, A., et al, Endocrinology 149:5670-8 (2008), и
оксинтомодулин in vivo модулирует прием пищи (Dakin, C.L. et al,
Endocrinology 142:4244-50 (2001)) и в значительной степени
является анорексигенным средством (Baggio, L.L. et al,
Gastroenterology 127:46-58 (2004)).
При активации рецепторы GLP-1 вносят а-субъединицы G белка, с последующей активацией аденилатциклазы и увеличением уровней сАМР, тем самым потенцируя глюкоза-стимулирующую секрецию инсулина. Таким образом, GLP-1 является привлекательной терапевтической мишенью для снижения уровня глюкозы в крови и сохранения [3-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом. Глюкагон использовался в течение десятилетий в медицинской практике при диабете, и некоторые глюкагон-подобные пептиды разрабатываются для различных терапевтических показаний. Аналоги GLP-1 и производные разрабатываются для лечения пациентов, страдающих диабетом. Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, адаптированным к действию в качестве потенциаторов или модуляторов рецептора GLP-1; способам их получения и способам их применения, таким как при лечении патологических состояний, опосредованных активацией рецептора GLP-1, или когда медицински показана модуляция или потенцирование рецептора GLP-1.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват:
где
А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими R4;
В представляет собой фенил или гетероцикл;
С представляет собой неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил;
каждый Ri независимо представляет собой Н или С^алкил;
R2 представляет собой -ОН, -0-R8, -N (Ri) -S02-R7, _NR41R42, N(Ri) - (CRaRb)m-COOR8, -N (RJ - (CRaRb) m-CO-N (RJ (R40) , -N (RJ - (CRaRb) m-N(R1)C(0)0(R8) , -N(Ri) - (CRaRb)m-N(R1) (R40) , -N (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Ri) -гетероциклил или -N (R^ -(CRaRb) т-гетероциклил, каждый гетероциклил может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген,
алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) R31,
алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси,
пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -0R7, -CN, -N02,
NR1R7, -C(0)R7, -(0)NRiR7, -NRiC(0)R7, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2R7, -
OS(0)2R7, -S(0)2NR!R7, -NR!S(0)2R7, - (CRaRb) mNRiR7,
(CRaRb) mNRi (CRaRb) mCOOR8; или любые две группы R3 или R4 на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксогруппу;
R5 представляет собой R7, - (CRaRb) m-(CRaRb) m-R7 или -(-L3-
(CRaRb) r-L3-R7, где атомы углерода любой из двух смежных групп -
(CRaRb)m или (CRaRb)r могут быть взяты вместе с образованием двойной связи (-(С (Ra) = (С(Ra)-) или тройной связи (-С=С-);
R6 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7 или
(CRaRb)m-L2- (CRaRb) m-R7;
каждый R7 независимо представляет собой Rio; кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен R10; или когда атом углерода несет две группы R7, такие две группы R7, взятые вместе, образуют оксо или тиоксогруппу, или взятые вместе
(когда присоединены к одному и тому же атому углерода или различным атомам углерода), образуют кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен R10;
каждый R8 независимо представляет собой Н, алкил, галогеналкил, арил, - (CRaRb) m-L2- (CRaRb) m-Ri или - (-L3- (CRaRb) r-) s-L3_Ri ;
каждый R10 независимо представляет собой H, галоген, алкил,
галогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкил,
пергалогеналкокси, -(CRaRb)mOH, - (CRaRb) m0R8, -(CRaRb)mCN,
(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, - (CRaRb) mNRiR8, - (CRaRb) m0 (CRaRb) mR8,
(CRaRb)mNRi (CRaRb)mR8, - (CRaRb) mC (0) R8, - (CRaRb) mC (0) 0R8,
(CRaRb)mC (0)NRiR8, - (CRaRb)mNRi (CRaRb)mC (0) 0R8, - (CRaRb) mNRiC (0) R8, -
(CRaRb)mC (O)NRiS (0)2R8, - (CRaRb) mSR8, - (CRaRb) mS (0) R8,
(CRaRb)mS (0)2R8, - (CRaRb)mS (0)2NRiR8 или - (CRaRb) mNRiS (0) 2R8;
каждый R3i независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, -NR4iR42 или алкокси;
каждый R40 независимо представляет собой Н, R7, алкил,
который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7, или R40 и Rlr взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R41 и R42 независимо представляет собой R40, -(CHR40)n_ C(O)O-R40, - (CHR40) "-С (0) -R40, - (CH2) n-N (Ri) (R7) , арил или гетероарил, причем любой из арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7; или любые два R4i и R42, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой Н, галоген,
алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил
(причем любой из алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила
или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или
многократно) замещен R7) , - (CHR40) mC (О) OR40, - (CHR40) mOR40,
(CHR4q) mSR4o, - (CHR4q) mNR4iR42, - (CHR4q) mC (0) NR4^R42, -
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (RJ (CHR40) mC (0) NR41R42, - (CHR40)mC (0) N (Ri) - (CHR40)mC (0) OR40 или - (CHR40) m-S-S-R40; или любые два Ra и Rb, взятые вместе с атомом(атомами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7; или Кг и любой из Ra или Rb, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7;
L2 независимо, от дальнего до ближнего конца структуры формулы I-R или I-S, отсутствует, представляет собой -0-, 0С(0)-, -NRi-, -C(0)NRi-, -N(Ri)-С (О)-, -S(02)-, -S(0)-, -S-, -С (О) - или -S (02)-N(Ri)-;
каждый L3 независимо отсутствует, представляет собой -О- или -N(Ri) -;
каждый m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б; каждый п независимо равен 0 или 1 или 2; р равен 0, 1, 2 или 3; q равен 0, 1, 2 или 3;
каждый г независимо равен 2, 3 или 4; и
каждый s независимо равен 1, 2, 3 или 4.
В определенных вариантах осуществления предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ применения соединения по настоящему изобретению, включающий получение лекарственного средства.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет фармацевтическую комбинацию,
содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой агонист или модулятор рецептора глюкагона, рецептора GIP, рецептора GLP-2 или рецептора РТН, или рецептора глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1). В таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством является эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид или ликсисенатид или другой регулирующий инсулин пептид. В вариантах осуществления второе лекарственное средство медицински показано для лечения диабета типа II. В вариантах осуществления вторым лекарственным средством является бигуанид, сульфонилмочевина, меглитинид, тиазолидиндион, ингибитор ос-глюкозидазы, секвестранты желчных кислот, ингибитор SGLT и/или агонист допамина-2, и в более конкретных вариантах осуществления метформин (бигуанид), ситаглиптин (ингибитор DPPIV) или канаглифлозин, дапаглифлозин или эмпаглифлозин (ингибитор SGLT).
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ активации, потенцирования или агонизма рецептора GLP-1, включающий приведение в контакт данного рецептора с соединением, фармацевтической композицией или фармацевтической комбинацией по настоящему изобретению.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ лечения патологических состояний у субъекта, для которого активация, потенцирование или агонизм рецептора GLP-1 медицински показаны, где каждый из способов включает введение такому
субъекту соединения, фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации по настоящему изобретению. В таких вариантах осуществления выбранная активация, потенцирование или агонизм рецептора GLP-1 медицински показаны. В таких вариантах осуществления патологические состояния включают диабет типа I, диабет типа II, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения или расстройство метаболизма.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза некоторых соединений, включая соединения по настоящему изобретению. В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет определенные промежуточные соединения, связанные с такими способами синтеза.
Подробное описание изобретения
Некоторые варианты осуществления включают соединение, имеющее хиральную структуру формулы I-R или I-S (с хиральностью, как указано), или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват.
I-R
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват:
I-S
где А, В, С, Ri, R2, R3, R4, R5, n, p и q являются такими, как определено выше.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где В представляет собой фенил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где В представляет собой гетероцикл.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где В представляет собой тиофенил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где В представляет собой пиримидинил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где В представляет собой пиразолил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где В представляет собой пиридинил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где В представляет собой индолил.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват:
где
А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими R4;
В представляет собой фенил или тиофенил;
С представляет собой неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил;
каждый Ri независимо представляет собой Н или Ci_4 алкил;
R2 представляет собой -ОН, -0-R8, -N (Ri) -S02-R7, _NR41R42, N(Ri) - (CRaRb)m-COOR8, -N (RJ - (CRaRb) m-CO-N (RJ (R40) , -N (RJ - (CRaRb) m-N(R1)C(0)0(R8) , -N(Ri) - (CRaRb)m-N(R1) (R40) , -N (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Ri) -гетероциклил или -N (R^ -(CRaRb) т-гетероциклил, каждый гетероциклил может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген,
алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) R31,
алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси,
пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -0R7, -CN, -N02,
NR1R7, -C(0)R7, -(0)NRiR7, -NRiC(0)R7, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2R7, -
OS(0)2R7, -S(0)2NR!R7, -NR!S(0)2R7, - (CRaRb) mNRiR7,
(CRaRb) mNRi (CRaRb) mCOOR8; или любые две группы R3 или R4 на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксогруппу;
R5 представляет собой R7, - (CRaRb) m-(CRaRb) m-R7 или -(-L3-
(CRaRb) r-L3-R7, где атомы углерода любой из двух смежных групп -
(CRaRb)m или (CRaRb)r могут быть взяты вместе с образованием двойной связи (-(С (Ra) = (С(Ra)-) или тройной связи (-С=С-);
R6 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7 или
(CRaRb)m-L2- (CRaRb) m-R7;
каждый R7 независимо представляет собой Rio; кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен R10; или когда атом углерода несет две группы R7, такие две группы R7, взятые вместе, образуют оксо или тиоксогруппу, или взятые вместе образуют кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен R10;
каждый R8 независимо представляет собой Н, алкил, галогеналкил, арил, - (CRaRb) m-L2- (CRaRb) m-Ri или - (-L3- (CRaRb) r-) s-L3_Ri ;
каждый R10 независимо представляет собой H, галоген, алкил,
галогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкил,
пергалогеналкокси, -(CRaRb)mOH, - (CRaRb) mOR8, -(CRaRb)mCN,
(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, - (CRaRb) mNRiR8, - (CRaRb) mO (CRaRb) mR8,
(CRaRb)mNRi (CRaRb)mR8, - (CRaRb) mC (0) R8, - (CRaRb) mC (0) 0R8,
(CRaRb)mC (0)NRiR8, - (CRaRb)mNRi (CRaRb)mC (0) 0R8, - (CRaRb) mNRiC (0) R8, -
(CRaRb)mC (0)NRiS (0)2R8, - (CRaRb) mSR8, - (CRaRb) mS (0) R8,
(CRaRb)mS (0)2R8, - (CRaRb)mS (0)2NRiR8 или - (CRaRb) mNRiS (0) 2R8;
каждый R3i независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, -NR4iR42 или алкокси;
каждый R40 независимо представляет собой Н, R7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7, или R40 и Ri, взятые вместе с атомом N, к которому они
присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R41 и R42 независимо представляет собой R40, -(CHR40)n_ C(O)O-R40, - (CHR40) "-С (0) -R40, - (CH2) n-N (Ri) (R7) , арил или гетероарил, причем любой из арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7; или любые два R4i и R42, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил
(причем любой из алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7) , - (CHR40) mC (О) OR40, - (CHR40) mOR40,
(CHR40) mSR4o, - (CHR40) mNR41R42, - (CHR40) mC (0) NR41R42, -
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (RJ (CHR40) mC (0) NR41R42, - (CHR40)mC (0) N (Ri) - (CHR40)mC (0) OR40 или - (CHR40) m-S-S-R40; или любые два Ra и Rb, взятые вместе с атомом(и) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7; или Кг и любой из Ra или Rb, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный
(однократно или многократно) R7;
L2 независимо, от дальнего до ближнего конца структуры формулы I-R или I-S, отсутствует, представляет собой -0-, 0С(0)-, -NRi-, -C(0)NRi-, -N (RJ-С (О)-, -S(02)-, -S(0)-, -S-, -С (О) - или -S (02)-N(Ri)-;
каждый L3 независимо отсутствует, представляет собой -О- или -N(Ri) -;
каждый m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б; каждый п независимо равен 0 или 1 или 2; р равен 0, 1, 2 или 3; q равен 0, 1, 2 или 3;
каждый г независимо равен 2, 3 или 4; и каждый s независимо равен 1, 2, 3 или 4.
В определенных вариантах осуществления данные соединения
имеют структуру формулы I-R или ее фармацевтически приемлемого изомера, энантиомера, соли, изотопа, пролекарства, гидрата или сольвата. В других вариантах осуществления данные соединения имеют структуру формулы I-S или ее фармацевтически приемлемого изомера, энантиомера, соли, изотопа, пролекарства, гидрата или сольвата.
В определенных вариантах осуществления данные соединения могут быть по существу энантиомерно чистыми.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где А представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одним или несколькими R4. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих
структур
,где
представляет одну или обе R и S формы
данного соединения;
изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы
I-S, где А представляет собой замещенный одним или несколькими R4 пиридинил, необязательно Иллюстративные соединения
данного варианта осуществления включают соединения следующих
структур
,где
представляет одну или обе R и S формы
данного соединения):
I-R/S (2)
I-R/S (3)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где А представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный одним или несколькими R4. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где " лл/w " представляет одну или обе R и S формы данного соединения):
I-R/S (4) j
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-R и/или формулы I-S, где А представляет собой пиразинил, необязательно замещенный одним или несколькими R4. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где " лл/w " представляет одну или обе R и S формы данного соединения):
I-R/S (5)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(5), где В представляет собой пиримидинил, пиразолил, пиридинил или индолил, и в дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(5), где группа В представляет собой:
Nk N
) <
\ /
v\AW
N NH
определенных
осуществления
настоящее
Т1 N-NH
вариантах
изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(5), где группа В представляет собой фенил. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения
следующих структур (где формы данного соединения)
" лл/w "
представляет одну или обе R и S
I-R/S (7)
I-R/S (8)
вариантах
изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (7)-(9), где п равен 0 или 1. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур
,где
" ЛАЛЛЛ "
представляет одну или обе R и S формы данного
соединения;
I-R/S (10)
I-R/S (11)
I-R/S (12)
Где " wvw " представляет
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(3), где группа В представляет собой тиофенил. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур одну или обе R и S формы данного соединения):
0=*
V7V).
I 1
,(*З)Р
I-R/S (13)
R4 °"
.(R3)P
I-R/S (14)
I-R/S (15)
Где " wvw " представляет
вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (13)-(15), где группа В представляет собой тиофен-2-ил. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур одну или обе R и S формы данного соединения):
(Rs)p I-R/S (16)
p I-R/S (17)
вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (16)-(18), где п равен 0 или 1. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих
структур (где
" ЛАЛЛЛ "
представляет одну или обе R и S формы
данного соединения): (R5)q
р I-R/S(19)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(21), где группа С представляет собой неароматический карбоциклил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкенил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(21), где группа С представляет собой неароматический карбоциклилалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкилалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(21), где группа С представляет собой циклоалкенилалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(21), где группа С представляет собой:
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения структур I-R/S (22)-(23):
(Рз)р I-R/S (22)
вариантах
изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S
(1)-(23), где Ri представляет собой Н.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S
(1)-(23), где R4 представляет собой Н.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S
(1)-(23), где q равен нулю.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S
(1)-(23), где q равен одному, двум или трем.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения каждой из структур I-R/S (1)-(23), где q равен одному.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23), где q равен одному, и R5 представляет собой - (CRaRb) m_L2- (CRaRb) m_ R7 или - (-L3-(CRaRb) r-) S-L3-R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23), где q равен одному, и R5 представляет собой R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23),
где q равен одному, и R5 представляет собой R7, и R7 представляет
собой галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, алкокси, -
(CRaRb)mOH, - (CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, - (CRaRb) mNH (C=NH) NH2,
(CRaRb) JNIRiRg, - (CRaRb) mO (CRaRb) mR8, - (CRaRb) mNR! (CRaRb) mR8,
(CRaRb)mC(0)R8, - (CRaRb)mC (0) OR8, - (CRaRb) mC (О) Ш±К8,
(CRaRb)mNR! (CRaRb)mC (0) 0R8, - (CRaRb) mNRiC (0) R8, - (CRaRb) mC (0) Ш±К8, -(CRaRb)mSR8, - (CRaRb)mS (0)R8, - (CRaRb) mS (0) 2R8, - (CRaRb) mS (0) 2NRiR8, -(CRaRb)mNR!S (0)2R8.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23), где q равен одному, и R5 представляет собой R7, и R7 представляет собой кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен галогеном, -ОН, -CN, алкилом, алкокси, галогеналкилом или пергалогеналкилом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23), где q равен одному, и R5 представляет собой R7, и R7 представляет собой кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, однократно замещенного алкилом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23), где q равен одному, и R5 представляет собой R7, и R7 представляет
собой кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, однократно замещенного линейным С3-балкилом.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23),
где р равен одному, и R3 представляет собой галоген, алкил,
алкил, замещенный R31, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил,
галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -OR7,
-CN, -NO2, -NR1R7, -C(0)R7, -C(0)NRiR7, -NRiC(0)R7, -SR7, -S(0)R7, -
S(0)2R7, -OS(0)2R7, -S(0)2NRiR7, -NR1S(0)2R7, - (CRaRb) mNRiR7,
(CRaRb) m0 (CRaRb) mR7, - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mR7 или
(CRaRb) mNRi (CRaRb) mCOOR8.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23), где р равен одному, и R3 представляет собой алкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(23), где р равен одному, и R3 представляет собой трет-бутил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структур I-R/S (24)-(25):
/ ^Г' ч.
\-s
алкил
I-R/S (24)
I-R/S (25)
настоящее
изобретение предоставляет соединения структур I-R/S (26)-(27):
алкил
I-R/S (26)
I-R/S (27)
настоящее
определенных
алкилv
вариантах
изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(24)-(27) ,
где каждый изображенный алкил представляет собой прямой или разветвленный алкил, и в некоторых вариантах осуществления представляет собой С^-Свалкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -ОН.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCOOR8.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -N(R!)S02R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NHCH2COOH.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой -NH(CHRb) СООН, где Rb представляет
собой алкил, необязательно замещенный R7, - (CHR40) mOR4o,
(CHR4o) mSR4o, - (CHR4o) mNR4iR42, - (CHR4o) mC (0) NR4iR42, -
- (CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mC (О) OR40 или - (CHR40) m-S-S-R40 .
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой -NH(CRaRb) mCOOH, где Ra и Rb независимо
представляют собой Н, алкил, необязательно замещенный R7,
(CHR4o) mOR4o, - (CHR4o) mSR4o, - (CHR4o) mNR4iR42, - (CHR4o) mC (0) NR4iR42, _
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)m-NR41R42, - (CHR40) mC (0) N (R^-
(CHR40)mC (0)NR41R42, - (CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mC (0) OR40 или -(CHR40)m-S - S-R4 0.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NRi (CHRb) mC00H, где Ri и Rb взяты вместе с образованием гетероциклила.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NRi (CRaRb) mC00H, где Ri и один из Rb взяты вместе с образованием гетероциклила.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NRi (CRaRb) mC00H, где любые два Ra и Rb взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NH (CRaRb) mC00H, где один из Ra и Rb представляет собой Н, и другой из Ra и Rb представляет собой арил, замещенный R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NRi (CRaRb) mC00H, m равен 2, Ri представляет собой водород, каждый из присутствующих Ra и Rb представляет собой водород, и R8 представляет собой водород:
НО о
HN •
^ (R2-a)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NRi (CRaRb) mCOOH, m равен 1, и Rlr Rb и R8 представляют собой водород:
0 ОН
^ (R2-b)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -NRi (CRaRb) mCOOH, m равен 2, один Ra (т.е. один из двух) представляет собой водород, каждый из присутствующих Rb представляет собой водород, и R8 представляет собой водород:
НО о
HN i
Л (R2-c)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой алкил, необязательно замещенный R7, где алкил включает прямые или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, а также циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой метил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой гетероцикл или гетероциклилалкил, любой из которых может быть необязательно замещен R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет
собой гетероцикл, такой как пиразинил, пиримидинил, пиридазинил,
тиадиазолил, оксадиазолил, имидазолинил, гексагидропиримидинил,
диазепанил, триазинил, имидазолил, пирролидинил, фуранил,
тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил, диоксоланил,
пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил,
триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,
пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил,
дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил,
индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил,
бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил,
изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил,
аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил,
тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил, любой из которых может быть необязательно замещен R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой арил или аралкил, любой из которых может быть
необязательно замещен R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой арил или аралкил, такой как фенил или бензил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой арил или гетероарил, замещенный R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой фенил или бензил, замещенный гидроксилом.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой -СН(ОН)С6Н5.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40)mC (О) OR40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (СН2)тС (О) ОН.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40) mOR4o •
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (СН2) т0Н.
собой -СН2ОН.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40) mSR4o.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой -(CH2)mSR40, где R40 представляет собой Н или алкил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40) mNR4iR42 .
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (СН2) mNR41R42 .
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40) mC (О) NR41R42 .
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (СН2) тС (О) NR41R42 .
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой -CH2C(0)NH2 или -СН2СН2С (0)NH2.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR4iR42.
собой - (CH2)mC (O)N(Ri) (CH2)mNR4iR42.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mC (0)NR4iR42.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CH2)mC (O)N(Ri) (СН2)тС (0)NR4iR42.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mC (О) OR40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CH2)mC (O)N(Ri) (СН2)тС (О) OR40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет собой - (CHR40)m-S-S-R40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c) , где в группе Ra Rlr R40, R4i и R42 представляют собой водород.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c) , где в группе Ra m равен 1.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c) , где в группе Ra m равен 2.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCOOR8, где m равен 1, R8
представляет собой водород, Rb представляет собой водород, и Ri и Ra взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7:
(Rz-d)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCOOR8, где m равен 2, R8 представляет собой водород, Rb второй группы (CRaRb) представляет собой водород, и Ri и Ra второй группы (CRaRb) взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7:
R7 / R
ОН CRaRb
N ;
^ (R2-e)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-d) или (R2-e) , где Ri и Ra взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен (однократно или многократно) R7. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой:
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой N(Ri) (R42) :
R42 R41 N
^ (R2-f)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-f) , где R41 и R42 независимо представляют собой R40, - (CHR40) П~С (О) OR40, - (CHR40) П~С (О) R40, (CH2)nN(R!) (R7) , арил или гетероарил, причем арил или гетероарил необязательно замещен (однократно или многократно) R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-f) , где R41 представляет собой водород, и R42 представляет собой алкил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-f) , где R41 представляет собой водород, и R42 представляет собой - (CHR40) ПС (О) OR40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-f) , где R4i представляет собой водород, и R42 представляет собой - (CHR40) ПС (О) R40.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-f) , где R4i представляет собой водород, и R42 представляет собой -(CH2)nN(Ri) (R7) .
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой (R2-f) , где R4i представляет собой водород, и R42 представляет собой арил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-f) , где R4i представляет собой водород, и R42 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-f) , где R41 и R42, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой (R2-f) , где R41 и R42, взятые вместе с
атомом N, к которому они присоединены, образуют пиразинил,
пиримидинил, пиридазинил, тиадиазолил, оксадиазолил,
имидазолинил, гексагидропиримидинил, диазепанил, триазинил, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или пиридинил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCON (Ri) (R40) .
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCON (Ri) (R40) , где m равен 1, Rb представляет собой водород, и Ri и Ra взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7:
(R2-g)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCON (Ri) (R40) , где m равен 2, Rb второй группы (CRaRb) представляет собой водород, и Кг и Ra второй группы (CRaRb) взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7:
Ri\KI R40
Rf\
CRaRb
(R2-h)
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-h) , где Ri и Ra взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, необязательно замещенные (однократно или многократно) R7. Иллюстративные соединения данного варианта осуществления включают соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой:
R40 N
' D
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27),
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mN (Ri) (R7) .
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCON (Ri) гетероциклил.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) m-гетероциклил, причем каждый гетероциклил может быть необязательно замещен R7.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет фармацевтическую композицию,
содержащую соединение по настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет фармацевтическую композицию,
содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство. В некоторых из таких вариантов осуществления второе лекарственное средство представляет собой агонист GLP-1 или ингибитор DPPIV.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ применения соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет фармацевтическую комбинацию,
содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой агонист или модулятор рецептора глюкагона, рецептора GIP, рецептора GLP-2 или рецептора РТН, или рецептора глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1). В таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством является эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид или ликсисенатид или другой регулирующий инсулин пептид. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор DPPIV, такой как
ситаглиптин. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство медицински показано для лечения диабета типа II. В различных вариантах осуществления вторым лекарственным средством является ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы (SGLT), такой как ингибитор SGLT1 и/или SGLT2, включая дапаглифлозин, эмпаглифлозин и канаглифлозин. В таких вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой бигуанид, такой как метформин, сульфонилмочевину, такую как глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид, меглитинид, такой как репаглинид и матеглинид, тиазолидиндион, такой как пиоглитазон и росиглитазон, ингибитор а-глюкозидазы, такой как акарбоза и миглитол, секвестрант желчных кислот, такой как колесевелам, и/или агонист допамина-2, такой как бромокриптин.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет фармацевтическую композицию,
содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство, где вторым лекарственным средством является метформин.
В определенных вариантах осуществления настоящее
изобретение предоставляет фармацевтическую композицию,
содержащую соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство, где вторым лекарственным средством является ситаглиптин.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ активации, потенцирования или агонизма глюкагон-подобного пептида 1, включающий приведение в контакт данного рецептора с эффективным количеством соединения, фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации по настоящему изобретению.
В дополнительных вариантах осуществления предоставлен способ активации или агонизма рецептора GLP-1 путем приведения в контакт данного рецептора с эффективным количеством соединения по изобретению и GLP-1-пептидов GLP-l(9-36) и GLP-l(7-36), фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации, где рецептор GLP-1 расположен внутри живого млекопитающего; в
определенных вариантах осуществления таким млекопитающим является человек.
В определенных вариантах осуществления предоставлен способ
лечения патологических состояний у субъекта, для которого
активация, потенцирование или агонизм рецептора GLP-1 медицински
показаны, путем введения эффективного количества соединения по
изобретению указанному субъекту с частотой и продолжительностью
времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта для
данного субъекта. В еще дополнительных вариантах осуществления
предоставлен способ лечения патологических состояний у пациента,
для которого активация, потенцирование или агонизм рецептора
GLP-1 медицински показаны, путем введения эффективного
количества соединения по изобретению указанному пациенту с
частотой и продолжительностью времени, достаточными для
обеспечения благоприятного эффекта для данного пациента, где
патологические состояния включают диабет типа I, диабет типа II,
гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит,
недостаточность насыщения или расстройство метаболизма. В определенных вариантах осуществления субъектом является пациент или человек. В определенных вариантах осуществления человек страдает или имеет риск развития заболевания или состояния, выбранных из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, гестационного диабета, ожирения, чрезмерного аппетита, недостаточности насыщения и расстройства метаболизма. В некоторых из таких вариантов осуществления указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза некоторых соединений, включая соединения по настоящему изобретению, как более полно проиллюстрировано в данном описании. В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет определенные промежуточные соединения, связанные с такими способами синтеза, как проиллюстрировано в данном описании.
В определенных вариантах осуществления предоставлены способы применения соединения по изобретению при получении лекарственного средства, адаптированного для лечения
расстройства или патологических состояний, при которых медицински показана активация или ингибирование рецептора GLP-1. В определенных вариантах осуществления патологические состояния включают диабет типа I, диабет типа II, гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения и расстройство метаболизма. Предпочтительно указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.
В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение указанному субъекту второго лекарственного средства, выбранного из группы бигуанидов, агонистов GLP-1 и ингибиторов DPPIV, где такое второе лекарственное средство является либо компонентом данной фармацевтической композиции либо второй фармацевтической композицией. В некоторых из таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством может быть метформин, эксенатид или ситаглиптин.
Как используется в данном описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если в контексте явно не указано иное.
Термины "содержащий", "включающий", "имеющий", "состоящий из" являются неограничивающими терминами, как использовано в данном описании, и не исключают возможности существования дополнительных элементов или компонентов. В элементе формулы изобретения применение форм "содержащий", "включающий", "имеющий", "состоящий из" означает, что любой элемент содержит, имеет, включает или состоит не обязательно только из единственного элемента, охватываемого объектом части формулы изобретения, содержащим это слово.
Как использовано в данном описании, "индивидуум" (как у субъекта, подвергаемого лечению) означает как млекопитающих, так и человека. Млекопитающие включают, например, людей; нечеловеческих приматов, например, человекообразных обезьян и обезьян; крупный рогатый скот; лошадей; овец и коз. Не млекопитающие включают, например, рыб и птиц.
"Рецептором", как хорошо известно в данной области, является биомолекулярное соединение, обычно содержащее белок,
который специфически связывает структурный класс лигандов или один нативный лиганд в живом организме, связывание которого побуждает рецептор к передаче сигнала связывания в другой вид биологического действия, такой как клеточная сигнализация, которая связывает произошедшее событие, вызванное клеткой, чтобы изменить его функции каким-либо образом. Примером трансдукции является рецептор связывания лиганда, приводящий к изменению активности "G-белка" в цитоплазме живой клетки. Любая молекула, существующая в природе или нет, которая связывается с рецептором и активирует его для передачи сигнала, называется "агонистом" или "активатором". Любая молекула, существующая в природе или нет, которая связывается с рецептором, но не имеет влияния на случай передачи сигнала, и которая может блокировать связывание агониста и его последующую передачу сигнала, называется "антагонистом". Определенные молекулы связываются с рецепторами в местах, отличных от сайтов связывания их природных лигандов, и такие аллостерические связывающие молекулы могут потенцировать, активировать или агонизировать данный рецептор и могут изменять воздействие природного лиганда или совместно введенного лиганда.
Термины "соединение GLP-1" или "агонист GLP-1", или "активатор GLP-1", или "ингибитор GLP-1", или "антагонист GLP-1", или "потенциатор GLP-1", или "модулятор GLP-1", используемые в данном описании, относятся к соединениям, которые взаимодействуют, так или иначе, с рецептором GLP-1. Они могут представлять собой агонисты, потенциаторы или активаторы или они могут быть антагонистами или ингибиторами, "соединение GLP-1" по настоящему изобретению может быть избирательным в отношении действий рецептора семейства GLP-1.
Термин "по существу", как использовано в данном описании, означает полностью или почти полностью; например, композиция, "по существу свободная" от компонента, или не имеет компонента или содержит такие следовые количества, что любое значимое функциональное свойство композиции не зависит от присутствия данных следовых количеств, или соединение является "по существу чистым", в котором присутствуют только ничтожные следы примесей.
"По существу энантиомерно или диастереомерно" чистый означает уровень энантиомерного или диастереомерного обогащения одним энантиомером по отношению к другим энантиомерам или диастереомерам, составляющий по меньшей мере около 8 0%, и более предпочтительно превышает 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% или 99,9%.
"Лечение" или "подвергать лечению", в смысле применения в данном описании, относится к облегчению симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или ингибированию дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предупреждению или профилактике заболевания или расстройства.
Выражение "эффективное количество", которое используется для описания применения соединения по настоящему изобретению в обеспечении терапии для пациентов, страдающих расстройствами или патологическими состояниями, опосредованными GLP-1, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным для связывания в качестве агониста или антагониста рецептора GLP-1 в тканях индивидуума, там, где GLP-1 вовлечен в расстройство, причем такая связь происходит в определенной степени, достаточной для получения благотворного лечебного эффекта на пациента. Аналогичным образом, как использовано в данном описании, "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству данного соединения, которое облегчает, в целом или частично, симптомы, связанные с расстройством или состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращает или обеспечивает профилактику данного расстройства или состояния. В частности, "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному при дозировании и в течение периода времени, необходимого для достижения желаемого терапевтического результата, действуя в качестве агониста активности GLP-1. Терапевтически эффективным количеством также является такое, при котором какие-либо токсичные или вредные эффекты соединения по настоящему
изобретению перевешиваются терапевтически благотворным
воздействием. Например, в контексте лечения патологических
состояний, опосредованных активацией рецептора GLP-1,
терапевтически эффективным количеством агониста рецептора GLP-1
по настоящему изобретению является количество, достаточное для
контроля патологических состояний, чтобы смягчить
прогрессирование патологических состояний, или чтобы облегчить симптомы патологических состояний. Примеры патологических состояний, которые могут быть подвергнуты такому лечению, включают, но, не ограничиваются ими, диабет типа II.
Имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры, если конкретно не указана стереохимическая или изомерная форма. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или разделенные оптические изомеры с любым или всеми асимметрическими атомами, как видно из изображения, при любой степени обогащения. Рацемические и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры могут быть синтезированы таким образом, чтобы быть по существу свободными от их энантиомеров или диастереомеров, и они входят в объем некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения.
Изомеры, в результате присутствия хирального центра, составляют пару несовпадающих при наложении изомеров, которые называются "энантиомерами". Индивидуальные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, то есть они способны к вращению плоскости поляризованного света. Индивидуальные энантиомеры определяются в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. После того, как определен приоритет расположения четырех групп, молекула ориентирована таким образом, что наиболее низко расположенная группа направлена от зрителя. Затем, если убывание расположения других групп продолжается по часовой стрелке, молекула обозначается (R) , и если убывание ряда других групп продолжается против часовой стрелки, молекула обозначается (S) . На примере схемы 14, расположение по системе Кана-Ингольда-Прелога представляет собой
A> B> OD. Самый низко расположенный атом D ориентирован от зрителя.
А А
(R) конфигурация (5) конфигурация
"Изолированный оптический изомер" означает соединение,
которое по существу очищено от соответствующего(их)
оптического(их) изомера(ов) той же самой формулы.
Предпочтительно, изолированный изомер является по меньшей мере примерно на 8 0%, и предпочтительно по меньшей мере на 8 0% или даже по меньшей мере на 85% чистым. В других вариантах осуществления изолированный изомер является по меньшей мере на 90% чистым или по меньшей мере на 98% чистым или по меньшей мере примерно на 99% чистым по массе.
Энантиомеры иногда называют оптическими изомерами,
поскольку чистый энантиомер поворачивает плоскость
поляризованного света в определенном направлении. Если свет вращается по часовой стрелке, то такой энантиомер обозначается знаком "( + )" или "d", как правовращающий, при этом его аналог, который вращает свет против часовой стрелки, будет обозначаться знаком "(-)" или "1" как левовращающий.
Термины "рацемат" и "рацемическая смесь" часто используются как взаимозаменяемые. Рацемат представляет собой равномерную смесь двух энантиомеров. Рацемат обозначается знаком "(+)", поскольку он не является оптически активным (то есть, не будет вращать плоскость поляризованного света в каком-либо направлении из-за того, что составляющие его энантиомеры нейтрализуют друг друга).
Следует понимать, что благодаря химическим свойствам (то есть, резонансное придание характера некоторой двойной связи C-N связи) при ограниченном вращении около присоединения амидной связи (как проиллюстрировано ниже) можно наблюдать отдельные виды ротамеров и даже, при некоторых обстоятельствах, выделить такие виды, пример, как показано ниже. Далее следует понимать,
что определенные структурные элементы, включая стерический объем или заместители на амидном атоме азота, могут усиливать стабильность ротамера постольку, поскольку соединение может быть выделено и существовать бесконечно долго, в виде индивидуального стабильного ротамера. Настоящее изобретение, поэтому включает любые возможные стабильные ротамеры соединений по настоящему изобретению, которые являются биологически активными при лечении диабета типа I, диабета типа II, гестационного диабета, ожирения, чрезмерного аппетита, недостаточности насыщения или расстройства метаболизма.
Все структуры, предусмотренные как входящие в объем притязаний, являются "химически возможными", что означает, что структура, изображенная любой комбинацией или подкомбинацией необязательных заместителей, предназначенная для включения в объем притязаний, является физически способной к существованию с по меньшей мере некоторой стабильностью, что может определяться законами структурной химии и экспериментами. Структуры, которые не являются химически возможными, не входят в набор заявляемых соединений. Кроме того, изотопы изображенных атомов (такие как дейтерий и тритий, в случае водорода) входят в объем настоящего изобретения. Например, следует понимать, что приведенные в данном описании изображения соединений, имеющих один или несколько атомов водорода, предназначены для включения таких соединений с атомами водорода, замененными дейтерием (или тритием) в одном или нескольких местах. Такие "дейтерированные соединения", частично (то есть не все атомы водорода заменены дейтерием) или полностью (то есть все атомы водорода заменены дейтерием), входят в объем соединений настоящего изобретения.
Как правило, "замещенный" относится к органической группе, как определено выше, в которой одна или несколько связей с атомом водорода, содержащихся в ней, заменены одной или несколькими связями с неводородным атомом, таким как, но, не
ограничиваются ими, атом галогена (то есть F, CI, Вг и I); атом
кислорода в группах, таких как гидроксильные группы,
алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы,
оксо(карбонильные) группы, карбоксильные группы, включая
карбоновые кислоты, карбоксилаты и карбоксилатные сложные эфиры;
атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкил- и
арилсульфидные группы, сульфоксидные группы, сульфоновые группы,
сульфонильные группы и сульфонамидные группы; атом азота в
группах, таких как амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы,
N-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; и другие гетероатомы в
других различных группах. Неограничивающие примеры заместителей,
которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или
другим), включают F, CI, Br, I, OR', OC(0)N(R')2, CN, CF3, OCF3,
R', 0, S, C(0), S(0), метилендиокси, этилендиокси, N(R')2, SR',
SOR', S02R', S02N(R')2, S03R', C(0)R', C(0)C(0)R', С (0) CH2C (0) R',
C(S)R', C(0)0R', 0C(0)R', C(0)N(R')2, 0C(0)N(R')2, C(S)N(R')2,
(CH2) 0-2NHC (0) R', (CH2) 0-2N (R' ) N (R' ) 2, N (R' ) N (R' ) С (0) R' ,
N (R' ) N (R' ) С (0) OR' , N (R' ) N (R' ) CON (R' ) 2, N(R')S02R', N (R') S02N (R') 2,
N (R') С (0) OR', N(R')C(0)R', N(R')C(S)R', N (R') С (0) N (R') 2,
N (R') С (S) N (R') 2, N(C0R')C0R', N(0R')R', С (=NH) N (R' ) 2,
C(0)N(0R')R' или C(=N0R')R', где R' может представлять собой водород или основанный на углероде фрагмент, и где основанный на углероде фрагмент сам по себе может быть дополнительно замещенным.
Замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные,
циклоалкильные и циклоалкенильные группы, а также другие замещенные группы включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом водорода заменены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с атомом углерода или гетероатомом, таким как, но, не ограничиваются ими, кислород в карбонильных (оксо), карбоксильных, сложноэфирных, амидных, имидных, уретановых и мочевинных группах; и азот в иминах, гидроксииминах, оксимах, гидразонах, амидинах, гуанидинах и нитрилах.
Замещенные кольцевые группы включают замещенные арильные,
гетероциклильные и гетероарильные группы. Замещенные кольцевые группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями в любом доступном положении кольца. В некоторых вариантах осуществления два заместителя на замещенной кольцевой группе могут быть взяты вместе с кольцом, к которому они присоединены, с образованием, таким образом, кольца, где два кольца конденсированы вместе. Например, бензодиоксолил представляет собой конденсированную кольцевую систему, образованную двумя заместителями, взятыми вместе на фенильной группе.
Такие замещенные кольцевые группы также включают кольца и конденсированные кольцевые системы, в которых связь с атомом водорода заменена связью с атомом углерода. Вследствие этого, замещенные арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещены алкильными, алкенильными, цикло алкиль ными, арильными, гетероарильными и алкинильными группами, как определено выше, которые сами по себе могут быть замещенными.
Термин "гетероатомы", как использовано в данном описании, относится к неуглеродным и неводородным атомам, способным образовывать ковалентные связи с атомом углерода, и, в противном случае, не являются ограниченными. Конкретными гетероатомами являются N, О и S. При ссылке на серу (S), следует понимать, что сера может находиться в любом окисленном состоянии, включая, таким образом, сульфоксиды (R-S(O)-R') и сульфоны (R-S(О)2_R' ) 1 если не указано конкретное состояние окисления; таким образом, термин "сульфон" включает только сульфоновую форму серы; термин "сульфид" включает только сульфидную (R-S-R') форму серы. Когда используются фразы, такие как "гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, NH, NR' и S" или " [переменная] представляет собой О, S...", их следует понимать, как включающие все сульфидные, сульфоксидные и сульфоновые окисленные состояния серы.
"Алкильные" группы включают алкильные группы и циклоалкильные группы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до примерно 2 0 атомов углерода, и обычно от 1 до 12 атомов
углерода (С^-С^алкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8 атомов углерода (С^-Свалкил), или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода (С^-С^алкил) . В случае циклоалкильных групп, такие группы имеют от 3 до 2 0 атомов углерода. Примеры алкильных групп с прямой цепью включают, но, не ограничиваются ими, метильные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, н-гептильные и н-октильные группы. Примеры алкильных групп с разветвленной цепью включают, но, не ограничиваются ими, изопропильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, изопентильные и 2,2-диметилпропильные группы. Алкильные группы, как используется в данном описании, могут необязательно включать одну или несколько замещающих групп. Иллюстративные замещенные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз любой из групп, перечисленных выше, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами.
"Алкенильные" группы включают алкильные группы с прямой и
разветвленной цепью и циклические алкильные группы, как
определено выше, за исключением того, что по меньшей мере одна
двойная связь присутствует между двумя атомами углерода. Таким
образом, алкенильные группы имеют от 2 до примерно 2 0 атомов
углерода, и обычно от 2 до 12 атомов углерода, или в некоторых
вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры
включают среди прочих, но, не ограничиваются ими, -СН=СН2,
СН=СН(СН3), -СН=С(СН3)2, -С(СН3)=СН2, -С(СН3)=СН(СН3) ,
С (СН2СН3) =СН2, -СН=СНСН2СН3, -СН=СН (СН2) 2СН3, -СН=СН (СН2) Зсн3,
СН=СН(СН2) 4СН3, винил, циклогексенил, циклопентенил,
циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.
"Алкинильные" группы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, за исключением того, что по меньшей мере одна тройная связь присутствует между двумя атомами углерода. Таким образом, алкинильные группы имеют от 2 до примерно 2 0 атомов углерода, и обычно от 2 до 12 атомов углерода, или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают среди прочих, но, не ограничиваются ими, -С=СН,
-С^С(СНз), -с=с (СН2СН3) , -СН2С=СН, -СН2С=С(СН3) и -СН2С=С (СН2СН3) .
"Циклоалкильные" группы представляют собой алкильные группы,
образующие кольцевую структуру, которая может быть замещенной
или незамещенной, где указанное кольцо является полностью
насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным,
где если присутствует ненасыщенность, сопряжение пи-электронов в
кольце не вызывают ароматичности. Примеры циклоалкила включают,
но, не ограничиваются ими, циклопропильные, циклобутильные,
циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и
циклооктильные группы. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет 3-8 членов кольца, где в других вариантах осуществления число атомов углерода кольца составляет интервал от 3 до 5, 3 до б или 3 до 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают полициклические циклоалкильные группы, такие как, но, не ограничиваются ими, норбонил, адамантил, борнил, камфенил, изокамфенил и каренил, и конденсированные кольца, такие как, но, не ограничиваются ими, декалинил и подобные. Циклоалкильные группы также включают кольца, которые замещены алкильными группами с прямой и разветвленной цепью, как определено выше. Иллюстративные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещены один или несколько раз любой из групп, перечисленных выше, например, но, не ограничиваются ими, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами.
"(Циклоалкил)алкильные" группы, также называемые как "циклоалкилалкил", представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной группой, заменена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.
Термин "циклоалкенил", сам по себе или в комбинации, означает циклическую алкенильную группу, где по меньшей мере одна двойная связь присутствует в данной кольцевой структуре. Циклоалкенильные группы включают циклоалкильные группы, имеющие по меньшей мере одну двойную связь между двумя соседними атомами углерода. Таким образом, например, циклоалкенильные группы
включают, но, не ограничиваются ими, циклогексенильные, циклопентенильные и циклогексадиенильные группы, а также полициклические и/или мостиковые кольцевые системы, такие как адамантин.
" (Циклоалкенил)алкильные" группы, также называемые как "циклоалкилалкил", представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной группой заменена связью с циклоалкенильной группой, как определено выше.
Термины "карбоциклический" и "карбоциклил" означают кольцевую структуру, где атомами кольца являются атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления карбоциклил имеет 3-8 членов кольца, где в других вариантах осуществления число атомов углерода кольца составляет 4, 5, б или 7. Карбоциклил включает, например, циклоалкил и циклоалкенил. Если специально не указано иное, карбоциклическое кольцо может быть замещено несколькими N заместителями, где N указывает размер карбоциклического кольца, такими как, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкильные, алкокси и галогеновые группы.
" (Карбоциклил)алкильные" группы, также называемые как "карбоциклилалкилы", представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной группой заменена связью с карбоциклилом, как определено выше.
"Неароматический карбоциклил" или "неароматический карбоциклилалкил" представляет собой группу, в которой карбоциклическое кольцо карбоциклила или карбоциклилалкила является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным карбоциклилом, где, если присутствует ненасыщенность, сопряжение пи-электронов в карбциклическом кольце не приводит к ароматичности.
"Арильные" группы представляют собой циклические
ароматические углеводороды, которые содержат гетероатомы. Таким
образом, арильные группы включают, но, не ограничиваются ими,
фенильные, азуленильные, гепталенильные, бифенильные,
индаценильные, флуоренильные, фенантренильные, трифениленильные, пуренильные, нафтаценильные, хризенильные, бифениленильные, антраценильные и нафтильные группы. В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 атомов углерода в кольцевой части данной группы. Фраза "арильные группы" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматичеки-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и подобные), а также включает замещенные арильные группы, которые имеют другие группы, включая, но, не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из атомов кольца. Иллюстративные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещены более чем один раз, такими как, но, не ограничиваются ими, 2-, 3-, 4-, 5- или б-замещенные фенильные или нафтильные группы, которые могут быть замещены группами, включая, но, не ограничиваются ими, такие, как перечислено выше.
"Аралкильные" группы представляют собой алкильные, алкенильные или алкинильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода с алкильной, алкенильной или алкинильной группой заменена арильной группой, как определено выше. Иллюстративные аралкильные группы включают бензильные (-СН2фенил) , фенилэтильные (-СН2СН2фенил) и фенилэтиленовые (-СН=СНфенил) группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Арильный фрагмент или алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент, или оба необязательно замещены другой группой, включая, но, не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы.
"Гетероциклильные" или "гетероциклические" группы включают ароматические или неароматические кольцевые остатки, содержащие 3 или более членов кольца, один или несколько из которых представляют собой гетероатом, такой как, но, не ограничиваются ими, N, О, S или Р. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы включают 3-2 0 членов кольца, при этом
другие из таких групп имеют 3-15 членов кольца, включая,
например, однокольцевые системы, содержащие 5, б или 7 членов
кольца. По меньшей мере одно из колец содержит гетероатом, но в
каждом кольце полициклической системы не требуется содержания
гетероатома. Например, диоксоланильное кольцо и
бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система), и то и другая представляют собой гетероциклильные группы, значения которых определены в данном описании. Гетероциклильная группа, определенная как С2~ гетероциклил, может представлять собой 5-членное кольцо с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, б-членное кольцо с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами, и т.д. Аналогичным образом, С4-гетероциклил может представлять собой 5-членное кольцо с одним гетероатомом, б-членное кольцо с двумя гетероатомами, и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов подводит в итоге к общему числу атомов в кольце.
Термин "гетероциклил" включает конденсированные кольцевые
виды, включая такие, которые имеют конденсированные
ароматические и неароматические группы. Данная фраза также
включает полициклические и/или мостиковые кольцевые системы,
содержащие гетероатом, такие как, но, не ограничиваются ими,
хинуклидил и 7-азабицикло[2.2.1]гептан, а также включает
гетероциклильные группы, которые имеют заместители, включая но,
не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси,
циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним
из членов кольца. Гетероциклильная группа, как определено выше,
может представлять собой гетероарильную группу или частично или
полностью насыщенную циклическую группу, включающую по меньшей
мере один гетероатом в кольце. Гетероциклильные группы включают,
но, не ограничиваются ими, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил,
тиадиазолил, оксадиазолил, имидазолинил, гексагидропиримидинил,
диазепанил, триазинил, имидазолил, пирролидинил, фуранил,
тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил, диоксоланил,
пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,
пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил,
дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил,
индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил,
бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил,
изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил,
аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил,
тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинильные группы. Гетероциклильные группы могут быть замещенными. Иллюстративные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более чем один раз, включая, но, не ограничиваются ими, кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, которые моно, ди, три, тетра, пента, гекса или выше замещены заместителями, такими, как перечислено выше, включая но, не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио и алкоксигруппы, и, в случае двух заместителей на одном и том же атоме углерода гетероцикла, включают оксо (=0) и тиоксо (=S).
"Гетероарильные" группы представляют собой ароматические кольцевые остатки, содержащие 5 или более членов кольца, один или более из которых представляют собой гетероатом, такой как, но, не ограничиваются ими, N, О и S. Гетероарильная группа, представленная как С2-гетероарил, может представлять собой 5-членное кольцо с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, б-членное кольцо с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.д. Аналогичным образом, С4-гетероарил может представлять собой 5-членное кольцо с одним гетероатомом, б-членное кольцо с двумя гетероатомами, и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов подводит в итоге к общему числу атомов в кольце. Гетероарильные группы включают группы, но, не ограничиваются ими, такие как пирролил, пиразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, пиразинил, пиримидинил, тиадиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиазолил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил,
бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил,
изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил,
аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил,
тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиноксалинил и хиназолинильные группы. Термины "гетероарил" и "гетероарильные группы" включают конденсированные кольцевые соединения, такие как, где по меньшей мере одно кольцо, но не обязательно все кольца, являются ароматическими, включая тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил и 2,3-дигидроиндолил. Термин также включает гетероарильные группы, которые имеют другие группы, связанные с одним из членов кольца, включая но, не ограничиваются ими, алкильные, галогеновые, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Иллюстративные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или несколько раз группами, такими, как перечислено выше.
Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп
включают, но, не ограничиваются ими, фенил, бифенил, инденил,
нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), N-гидрокситетразолил, N-
гидрокситриазолил, N-гидроксиимидазолил, антраценил (1-
антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3-
тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил (1,2,4-
оксадиазолил, 1, 3, 4-оксадиазолил), тиадиазолил (1,2,4-
тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил), изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,З-триазол-1-ил, 1,2,З-триазол-2-ил, 1,2,З-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-З-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, б-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил) , пиразоло [ 1, 5-ос] пиридинил, хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, б-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4
изохинолил, 5-изохинолил, б-изохинолил, 7-изохинолил, 8-
изохинолил), бензо[Ь]фуранил (2-бензо[Ь]фуранил, 3-
бензо[Ь]фуранил, 4-бензо[Ь]фуранил, 5-бензо[Ь]фуранил, б-
бензо[Ь]фуранил, 7-бензо[Ь]фуранил), изобензофуранил, 2,3-
дигидробензо[Ь]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 3-(2,3-
дигидробензо[Ь]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 5-(2,3-
дигидробензо[Ь]фуранил), б-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 7- (2,3-
дигидробензо[Ь]фуранил)), бензо[Ь]тиофенил (2-бензо[Ь]тиофенил,
3-бензо[Ь]тиофенил, 4-бензо[Ь]тиофенил, 5-бензо[Ь]тиофенил, б-
бензо[Ь]тиофенил, 7-бензо[Ь]тиофенил), 2,3-
дигидробензо[Ь]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 4-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил),
5- (2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), б-(2,3-
дигидробензо[Ь]тиофенил), 7-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил)),
индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил,
6- индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-
индазолил, 5-индазолил, б-индазолил, 7-индазолил),
бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-
бензимидазолил, 5-бензимидазолил, б-бензимидазолил, 7-
бензимидазолил, 8-бензимидазолил) , бензоксазолил (1-
бензоксазолил, 2-бензоксазолил) , бензотиазолил (1-бензотиазолил,
2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, б-
бензотиазолил, 7-бензотиазолил) , бензо[d]изоксазолил, карбазолил
(1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-
дибенз[b,f]азепин (5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5Н-
дибенз[b,f]азепин-2-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5Н-
дибенз[b,f]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-
дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин (10,11-дигидро-5Н-
дибенз[b,f]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил,
10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-
дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-
ил), и подобные.
Гетероциклилалкильные группы представляют собой алкильные, алкенильные или алкинильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной, алкенильной или алкинильной группой заменена связью с
гетероциклильной группой, как определено выше. Иллюстративные гетероциклильные алкильные группы включают, но, не ограничиваются ими, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-2-илметил (а-пиколил) , пиридин-3-илметил ((3-пиколил) , пиридин-4-илметил (у-пиколил), тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил. Гетероциклилалкильные группы могут быть замещенными на гетероциклильном фрагменте, на алкильном, алкенильном или алкинильном фрагменте, или на обоих.
"Гетероарилалкильные" группы представляют собой алкильные, алкенильные или алкинильные группы, как определено выше, в которых связь атома водорода или углерода с алкильной, алкенильной или алкинильной группой заменена связью с гетероарильной группой, как определено выше. Гетероарилалкильные группы могут быть замещенными на гетероарильном фрагменте, на алкильном, алкенильном или алкинильном фрагменте, или на обоих.
"Кольцевая система" в качестве термина, используемого в данном описании, означает фрагмент, состоящий из одного, двух, трех или более колец, который может быть замещен некольцевыми группами или другими кольцевыми системами, или обоими, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, и когда кольцевая система включает более чем одно кольцо, данные кольца могут быть конденсированными, мостиковыми или спироциклическими. Под "спироциклическими" подразумевается класс структур, где два кольца конденсированы на одном тетраэдрическом атоме углерода, как хорошо известно в данной области.
"Моноциклическое, бициклическое или полициклическое,
ароматическое или частично ароматическое кольцо" в качестве
термина, используемого в данном описании, относится к кольцевой
системе, включающей ненасыщенное кольцо, обладающее 4п+2 пи-
электронами или их частично восстановленной (гидрированной)
формой. Ароматическое или частично ароматическое кольцо может
включать дополнительно конденсированные, мостиковые или
спирокольца, которые сами по себе не являются ароматическими или
частично ароматическими. Например, нафталин и
тетрагидронафталин, оба представляют собой "моноциклические, бициклические или полициклические, ароматические или частично ароматические кольца", значения которых определены в данном описании. Также, например, бензо[2.2.2]бициклооктан представляет собой "моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо", значения которого определены в данном описании, содержащее фенильное кольцо, конденсированное с мостиковой бициклической системой. Полностью насыщенное кольцо не имеет двойных связей и является карбоциклическим или гетероциклическим, в зависимости от присутствия гетероатомов, значения которых определены в данном описании.
Когда две "R" группы указаны, как соединенные вместе или взятые вместе с образованием кольца, это означает, что вместе с атомом углерода или неуглеродным атомом (например, атомом азота), с которым они связаны, они могут образовывать кольцевую систему. Как правило, они связаны друг с другом с образованием 3-7-членного кольца или 5-7-членного кольца. Неограничивающими конкретными примерами являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пирролил, пиридинил.
Термин "алкокси" относится к атому кислорода,
присоединенному к алкильной группе, включая циклоалкильную
группу, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп
включают, но, не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-
пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси,
н-октилокси, н-нонилокси и подобные. Примеры разветвленных
алкокси включают, но, не ограничиваются ими, изопропокси, втор-
бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и подобные.
Примеры циклических алкокси включают, но, не ограничиваются ими,
циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси,
циклогексилокси и подобные.
Термины "арилокси" и "арилалкокси", соответственно, относятся к арильной группе, связанной с атомом кислорода, и аралкильной группе, связанной с атомом кислорода, в алкильном
фрагменте. Примеры включают, но, не ограничиваются ими, фенокси, нафтилокси и бензилокси.
"Ацильная" группа в качестве термина, используемого в
данном описании, относится к группе, содержащей карбонильный
фрагмент, где данная группа связана через карбонильный атом
углерода. Карбонильный атом углерода также связан с другим
атомом углерода, который может быть частью алкильной, арильной,
аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной,
гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной,
гетероарилалкильной группы или подобных. В конкретном случае, где карбонильный атом углерода связан с атомом водорода, данная группа представляет собой "формильную" группу, ацильная группа определена в данном описании в качестве термина. Ацильная группа может включать от 0 до примерно 12-2 0 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацильная группа может включать двойную или тройную связи, значения которых определены в данном описании. Акрилоильная группа представляет собой пример ацильной группы. Ацильная группа может также включать гетероатомы, значения которых определены выше. Никотиноильная группа (пиридил-3-карбонил) представляет собой пример ацильной группы, значения которой определены в данном описании. Другие примеры включают ацетильные, бензоильные, фенилацетильные, пиридилацетильные, циннамоильные и акрилоильные группы, и подобные. Когда группа, содержащая атомом углерода, который связан с карбонильным атомом углерода, содержит атом галогена, данная группа называется "галогенацильной" группой. Примером является трифторацетильная группа.
Термин "амин" включает первичные, вторичные и третичные амины, имеющие, например, формулу N(группа) з, где каждая группа может независимо являться Н или не-Н, таким как алкил, арил и подобные. Амины включают, но, не ограничиваются ими, R-NH2, например, алкиламины, ариламины, алкилариламины; R2NH, где каждый R является независимо выбранным, такие как диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и подобные; и R3N, где каждый R является независимо выбранным, такие как
триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и подобные. Термин "амин" также включает ионы аммония, как использовано в данном описании.
"Аминогруппа" представляет собой заместитель в форме -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, где каждый R является независимо выбранным, и в протонированных формах каждого. Соответственно, любое соединение, замещенное аминогруппой, может рассматриваться как амин.
Ион "аммония" включает незамещенный ион аммония NH4+, если специально не указано иное, он также включает любые протонированные или кватернизированные формы аминов. Таким образом, гидрохлорид триметиламмония и тетраметиламмонийхлорид, оба являются ионами аммония и аминами, значения которых определены в данном описании.
Термин "амид" (или "амидо") включает С- и N-амидные группы, то есть -C(0)NR2 и -NRC(0)R группы, соответственно. Амидные группы, таким образом, включают, но, не ограничиваются ими, карбамоильные группы (-C(0)NH2) и формамидные группы (-NHC(O)H). "Карбоксамидогруппа" представляет собой группу формулы C(0)NR2, где R может представлять собой Н, алкил, арил и т.д.
Термин "карбонил" относится к -С(О)- группе.
"Гало" "галоген" и "галогенид" включают фтор, хлор, бром и
йод.
Термин "пергалогеналкил" относится к алкильной группе, где
все атомы водорода заменены атомами галогена.
Пергалогеналкильные группы включают, но, не ограничиваются ими, -CF3 и -C(CF3)3. Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, где некоторые, но не обязательно все, атомы водорода заменены атомами галогена. Галогеналкильные группы включают, но, не ограничиваются ими, -CHF2 и -CH2F.
Термин "пергалогеналкокси" относится к алкоксигруппе, где
все атомы водорода заменены атомами галогена.
Пергалогеналкоксигруппы включают, но, не ограничиваются ими, OCF3 и -OC(CF3)3. Термин "галогеналкокси" относится к алкоксигруппе, где некоторые, но не обязательно все, атомы
водорода заменены атомами галогена. Галогеналкоксигруппы включают, но, не ограничиваются ими, -OCHF2 и -OCH2F.
"Соль", как хорошо известно в данной области, включает
органическое соединение, такое как карбоновая кислота,
сульфоновая кислота или амин, в ионной форме, в комбинации с
противоионом. Например, кислоты в их анионной форме могут
образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов,
например, натрия, калия и подобных; соли с аммонием, такие как
NH4+, и катионами различных аминов, включая тетраалкиламмониевые
соли, такие как тетраметиламмониевые, или другими катионами,
такими как триметилсульфоний, и подобные. "Фармацевтически
приемлемая" или "фармакологически приемлемая" соль представляет
собой соль, образованную из иона, который допущен для применения
человеком и обычно не является токсичным, такую как хлоридная
соль или натриевая соль. "Цвиттерион" представляет собой
внутреннюю соль, которая может быть сформирована в молекуле,
имеющей по меньшей мере две ионизируемые группы, одна из которых
образована анионом, другая катионом, каждая из которых служит
для баланса другой. Например, аминокислоты, такие как глицин,
могут существовать в цвиттерионной форме. "Цвиттерион"
представляет собой соль, значения которой определены в данном
описании. Соединения по настоящему изобретению могут быть взяты
в форме соли. Термин "соли" включает аддитивные соли свободной
кислоты или свободного основания соединений по настоящему
изобретению. Соли могут представлять собой "фармацевтически
приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемая соль"
относится к солям, которые обладают профилем токсичности в
диапазоне, который предоставляет возможность использования при
фармацевтическом применении. Фармацевтически неприемлемые соли,
тем не менее, могут обладать свойствами, такими как высокая
кристаллизуемость, которая полезна при практическом
использовании настоящего изобретения, таком как, например, применение в способах синтеза, очистки или образования соединений по настоящему изобретению.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные
соли могут быть получены из неорганической кислоты или из
органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают
хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную,
азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Подходящие
органические кислоты могут быть выбраны из класса алифатических,
циклоалифатических, ароматических, аралифатических,
гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот,
примеры которых включают муравьиную, уксусную, пропионовую,
янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную,
лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую,
пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную,
антраниловую, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную,
эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую,
бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, п-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, (3-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотно-аддитивных солей включают, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли
соединений по настоящему изобретению включают, например, соли
металлов, включая соли щелочных металлов, щелочноземельных
металлов и переходных металлов, таких как, например, соли
кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически
приемлемые аддитивные соли оснований также включают органические
соли, полученные из основных аминов, таких как, например, N,N'-
дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин,
этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых аддитивных солей оснований включают литиевые соли и цианатные соли. Хотя фармацевтически неприемлемые соли, как правило, не являются подходящими в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть полезны, например, в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы I, например, при их очистке путем
перекристаллизации. Все такие соли могут быть получены общепринятыми способами из соответствующих соединений формулы I путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением формулы I. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичной аддитивной соли неорганической или органической кислоты и/или основания, см., например, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201217, включенную в данное описание посредством ссылки.
"Гидрат" представляет собой соединение, которое существует в соединении с молекулой воды. Такое соединение может включать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может включать воду в произвольных количествах. В качестве термина, используемого в данном описании, "гидрат" относится к твердой форме, т.е. соединение, находящееся в водном растворе, хотя оно может быть гидратированным, не является гидратом в смысле термина, используемого в данном описании.
"Сольват" представляет собой аналогичное соединение, за исключением того, что вместо воды присутствует другой растворитель, отличный от воды. Например, метанол или этанол могут образовывать "алкоголят", который может снова стать стехиометрическим или нестехиометрическим. В качестве термина, используемого в данном описании, "сольват" относится к твердой форме, т.е. соединение, находящееся в растворе в растворителе, хотя и может быть сольватированным, не является сольватом в смысле термина, используемого в данном описании.
"Пролекарство", как хорошо известно в данной области, представляет собой вещество, которое может быть введено пациенту, при этом указанное вещество преобразуется in vivo под воздействием биохимических процессов внутри организма пациента, таких как воздействие ферментов, до фармацевтически активного ингредиента. Примеры пролекарств включают эфирные группы карбоновых кислот, которые могут гидролизоваться эндогенными эстеразами, как обнаруживается в крови людей и других млекопитающих.
"Изотопы" хорошо известны в данной области техники и
относятся к атомам с одним и тем же числом протонов, но различным числом нейтронов. Например, углерод 12, наиболее распространенная форма углерода, имеет шесть протонов и шесть нейтронов, при этом углерод 14 имеет шесть протонов и восемь нейтронов.
Кроме того, где признаки или аспекты по настоящему изобретению описаны в терминах группы структуры Маркуша, специалисту в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение также описывается таким образом с точки зрения любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, притязания для X, обозначающего бром, и притязания для X, обозначающего бром и хлор, считаются полностью описанными. Более того, где признаки или аспекты по настоящему изобретению описаны в терминах группы структуры Маркуша, специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение также описывается в терминах любой комбинации индивидуальных членов или подгруппы членов группы структуры Маркуша. Таким образом, например, если X описан, как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, и Y описан, как выбранный из группы, состоящей из метила, этила и пропила, притязания для X, обозначающего бром, и Y, обозначающего метил, считаются полностью описанными.
Соединения GLP-1, их фармацевтически приемлемые соли или гидролизуемые сложные эфиры по настоящему изобретению могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем для обеспечения фармацевтических композиций, полезных для лечения биологических состояний или расстройств, приведенных в данном описании, у относящихся к млекопитающим видов, и более предпочтительно, у людей. Особые носители, используемые в таких фармацевтических композициях, могут варьироваться в зависимости от типа желаемого введения (например, внутривенного, перорального, местного, суппозиторного или парентерального).
При получении композиций в жидких пероральных дозированных формах (например, в форме суспензий, эликсиров и растворов), может быть использована обычная фармацевтическая среда, такая
как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и подобные. Аналогичным образом, при получении твердых пероральных дозированных форм (например, порошков, таблеток и капсул), могут быть использованы носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, дезинтегранты и подобные.
В другом аспекте варианта осуществления настоящего изобретения предоставлены композиции соединений по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с другим агонистом GLP-1 или с другим типом терапевтического средства или со вторым лекарственным средством или с обоими. Неограничивающие примеры агонистов рецептора GLP-1 включают эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид, ликсисенатид и их смеси.
В одном из вариантов осуществления агонист GLP-1 представляет собой эксенатид (Byetta(r)) или Byetta LAR(r). Эксенатид описан, например, в патентах США 5424286; 6902744; 7297761, и других, содержания каждого из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.
В одном из вариантов осуществления агонист GLP-1
представляет собой лираглутид (VICTOZA(r)) (также называемый NN-
2211 и [Arg34,Lys2б]-(N-эпсилон-(гамма-Glu(N-альфа-
гексадеканоил))-GLP-1 (7-37)), включает последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG и доступен от Novo Nordisk (Denmark) или Scios (Fremont, Calif. USA). См., например, Elbrond et al., 2002, Diabetes Care. August; 25 (8):1398404; Agerso et al., 2002, Diabetologia. February; 45(2):195-202).
В одном из вариантов осуществления агонист GLP-1 представляет собой таспоглютид (CAS регистрационный № 275371-943) и доступен от Hoffman La-Roche. См., например, патент США 7368427, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
В одном из вариантов осуществления агонистом GLP-1 является албиглютид (SYNCRIA(r) от GlaxoSmithKline).
В другом варианте осуществления агонистом GLP-1 является ликсисенатид (Lyxumia(r) от Sanofi-Aventis/Zealand Pharma).
Неограничивающими примерами второго лекарственного средства
являются такие, как описано выше. В таких вариантах
осуществления вторым лекарственным средством является эксенатид,
лираглутид, таспоглютид, албиглютид или ликсисенатид или другой,
регулирующий инсулин пептид. В таких вариантах осуществления
второе лекарственное средство представляет собой ингибитор
DPPIV. В таких вариантах осуществления второе лекарственное
средство медицински показано для лечения диабета типа II. В
таких вариантах осуществления вторым лекарственным средством
является бигуанид, сульфонилмочевина, меглитинид,
тиазолидиндион, ингибитор а-глюкозидазы, секвестрант желчных кислот и/или агонист допамина-2.
В другом варианте осуществления вторым лекарственным средством является метформин.
В другом варианте осуществления вторым лекарственным средством является ситаглиптин.
Как указано в данном описании, соединения по настоящему изобретению включают стереоизомеры, таутомеры, сольваты, гидраты, соли, включая фармацевтически приемлемые соли, и их смеси. Композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению могут быть получены по общепринятым методикам, например, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, включенный в данное описание посредством ссылки. Данные композиции могут быть предоставлены в обычных формах, например в виде капсул, таблеток, аэрозолей, растворов, суспензий или местных применений.
Обычно композиции содержат соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, который может быть носителем или разбавителем. Например, активное соединение, как правило, смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, бумажного саше или другого контейнера. Когда активное соединение смешивают с носителем или когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, выступающим в качестве
наполнителя, эксципиента или среды для активного соединения.
Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном
твердом носителе, например, содержащемся в саше. Некоторыми
примерами подходящих носителей является вода, солевые растворы,
спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное
касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, терра альба, сахароза, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеариновая кислота или простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы, силиконовая кислота, жирные кислоты, жирнокислотные амины, жирнокислотные моноглицериды и диглицериды, пентаэритритоловые эфиры жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогичным образом, носители или разбавители могут включать любой непрерывно высвобождаемый материал, известный в данной области техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или смешанный с воском.
Составляемые композиции можно смешивать с вспомогательными агентами, которые не воздействуют неблагоприятно на активное соединение. Такие добавки могут включать смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, соль для воздействия на осмотическое давление, буферирующие и/или красящие вещества, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Данные композиции также могут быть стерилизованы, при необходимости.
Путем введения может быть любой путь, который эффективно переносит активное соединение по настоящему изобретению в соответствующее или желаемое место воздействия, такой как пероральный, назальный, легочный, буккальный, подкожный, внутридермальный, трансдермальный или парентеральный, например, ректальный, депо, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмологическим раствором или мазью, при этом пероральный путь предпочтителен.
Для парентерального введения, носитель, как правило, будет включать стерильную воду, хотя другие ингредиенты, которые помогают растворимости или служат в качестве консервантов, также могут быть включены. Кроме того, инъецируемые суспензии также
могут быть получены, в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные.
Для местного введения, соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы при использовании мягкой увлажняющей основы, такой как мази или кремы.
Если для перорального введения используется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в жесткую желатиновую капсулу в порошковой или гранулированной форме, или может быть в форме пастилки или леденца. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул или стерильной инъецируемой жидкости, такой как водная или жидкая неводная суспензия или раствор.
Инъецируемые дозированные формы обычно включают водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены при использовании подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Инъецируемые формы могут быть в растворенной фазе или в форме суспензии, которую получают с растворителем или разбавителем. Приемлемые растворители или носители включают стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный солевой раствор. Альтернативно, в качестве растворителей или суспендирующих агентов можно использовать стерильные масла. Предпочтительно, масло или жирные кислоты являются нелетучими, включая природные и синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.
Для инъекций, составляемая композиция может также представлять собой порошок, подходящий для преобразования его в соответствующий раствор, как описано выше. Примеры порошков включают, но, не ограничиваются ими, высушенные замораживанием, высушенные на барабанной сушилке или высушенные распылением порошки, аморфные порошки, в виде гранул, преципитатов или твердых частиц. Композиции для инъекций могут необязательно содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Соединения могут быть сформулированы для парентерального введения путем инъекции, такой как болюсная инъекция или
непрерывная инфузия. Единичная дозированная форма для инъекции может быть предоставлена в ампулах или в мультидозовых контейнерах.
Составы по настоящему изобретению могут быть разработаны для обеспечения быстрого, непрерывного или замедленного высвобождения активного ингредиента после введения данному пациенту, путем применения методик, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, составы также могут быть сформулированы для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения.
Композиции, предусмотренные настоящим изобретением, могут включать, например, мицеллы или липосомы или некоторую другую инкапсулированную форму или могут быть введены в форме с длительным высвобождением для обеспечения пролонгированного накопительного или доставляющего эффекта. Поэтому, составы могут быть спрессованы в гранулы или цилиндры и имплантированы внутримышечно или подкожно, в виде депо инъекций. Для таких имплантов можно использовать известные инертные материалы, такие как силиконы и биоразлагаемые полимеры, например, полилактид-полигликолид. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды).
Для назального введения, данный препарат может содержать соединение по настоящему изобретению, растворенное или суспендированное в жидком носителе, предпочтительно водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие агенты, например, пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, усилители абсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.
Для парентерального применения, особенно подходящими являются инъецируемые растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Дозированные формы можно вводить ежедневно или более чем один раз в день, то есть дважды или трижды в день. Альтернативно, дозированные формы могут быть введены реже, чем
ежедневно, то есть через день или еженедельно, если лечащий врач сочтет это целесообразным. Режимы дозирования включают, например, титрование дозы для определения степени необходимости или полезности для данного лечения, таким образом, давая возможность организму пациента адаптироваться к данному лечению и/или минимизировать или избежать нежелательных побочных эффектов, связанных с данным лечением. Другие дозированные формы включают формы с замедленным или контролируемым высвобождением. Подходящие режимы дозирования и/или формы включают приведенные, например, в последнем издании Physicians' Desk Reference, включенном в данное описание посредством ссылки.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения также включает пролекарственные соединения по настоящему изобретению, которые при введении подвергаются химическому преобразованию путем метаболических или других физиологических процессов, прежде чем стать активными фармакологическими веществами. Преобразование посредством метаболических или других физиологических процессов включает, но без ограничения, ферментативное (например, особенно катализированное ферментами) и неферментативное (например, особенно индуцированное или специфической кислотой или основанием) химическое преобразование пролекарства в активное фармакологическое вещество. Как правило, такие пролекарства должны являться функциональными производными соединения по настоящему изобретению, которые легко преобразуются in vivo в соединение по настоящему изобретению. Общеизвестные методики для выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
В другом варианте осуществления предоставлены способы получения композиции соединения, описанного в данном описании, включая формулирование соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления способы могут дополнительно включать стадию формирования композиции в виде
таблетки или капсулы. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления данные способы дополнительно включают стадию лиофилизации композиции с формированием лиофилизированного препарата.
Соединения по настоящему изобретению могут быть
использованы терапевтически в комбинации с i) одним или
несколькими другими модуляторами GLP-1 и/или ii) одним или
несколькими другими типами терапевтических средств или со
вторыми лекарственными средствами, которые могут быть введены
перорально в такой же дозированной форме, в разделенной
пероральной дозированной форме (например, последовательно или
непоследовательно) или путем инъекции вместе или раздельно
(например, последовательно или непоследовательно). Примеры
комбинированных терапевтических средств включают метформин,
ситаглиптин (МК-0431, Januvia) , пероральный
антигипергликемический ингибитор (противодиабетическое
лекарственное средство) класса дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), и эксенатид (Byetta), инкретиновый миметик. В других вариантах осуществления вторым лекарственным средством является бигуанид, такой как метформин, сульфонилмочевина, такая как глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид, меглитинид, такой как репаглинид и натеглинид, тиазолидиндион, такой как пиоглитазон и росиглитазон, ингибитор а-глюкозидазы, такой как акарбоза и миглитол, секвестрант желчных кислот, такой как колесевелам, и/или агонист допамина-2, такой как бромокриптин.
Комбинации по настоящему изобретению включают смесь соединений i) и ii) в единой композиции и объединение i) и ii) в виде раздельных композиций. Некоторые комбинации по настоящему изобретению могут быть упакованы в виде раздельных композиций в наборе. В некоторых вариантах осуществления два или более соединений ii) формулируют вместе, в то время как соединение по настоящему изобретению формулируют отдельно.
Дозировка и формулирование других агентов для
использования, где это применимо, приведено в последнем издании Physicians' Desk Reference, включенном в данное описание посредством ссылки.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение включает соединения, которые связываются с высокой аффинностью и специфичностью с рецептором GLP-1 в качестве агониста или активатора или потенциатора. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению действует в качестве положительного аллостерического модулятора рецептора GLP-1.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ активации, потенцирования или агонизма (то есть, чтобы иметь агонистический эффект, выступать в качестве агониста) рецептора GLP-1 соединением по настоящему изобретению. Способ включает приведение в контакт данного рецептора с подходящей концентрацией соединения по изобретению для обеспечения активации данного рецептора. Контакт может происходить in vitro, например, при проведении анализа для определения активации активности рецептора GLP-1 при помощи соединения по изобретению, подвергаемого экспериментам, направленным на подтверждение утверждения.
В определенных вариантах осуществления способ активации рецептора GLP-1, также может быть осуществлен in vivo, то есть, в живом организме млекопитающего, такого как пациент-человек или тестируемое животное. Соединение по изобретению может быть доставлено в живой организм одним из путей, как описано выше, например, перорально, или может быть доставлено местно в ткани организма. В присутствии соединения по изобретению происходит активация рецептора, и ее эффект может быть исследован.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения патологических состояний у пациента, для которого активация рецептора GLP-1 медицински показана, в котором данному пациенту вводят соединение по изобретению в дозе, при частоте и времени, достаточных для получения благотворного эффекта у данного пациента. Соединение по изобретению может быть введено любыми подходящими средствами,
примеры которых описаны выше.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, адаптированным для воздействия в качестве модуляторов или потенциаторов класса В GPCR. Такие соединения могут обладать активностью как таковые или в присутствии рецептора лигандов. Рецепторы включают инкретиновые пептиды, включая GLP-l(7-36) и GLP-l(9-36).
Способы лечения, предоставленные настоящим изобретением,
включают введение соединения по настоящему изобретению, одного
или в комбинации с другим фармакологически активным средством
или со вторым лекарственным средством субъекту или пациенту,
имеющему патологическое состояние, для которого активация,
потенцирование или агонизм рецептора глюкагон-подобного пептида
1 медицински показаны, такое как диабет типа I, диабет типа II,
гестационный диабет, ожирение, чрезмерный аппетит,
недостаточность насыщения или расстройство метаболизма.
В другом варианте осуществления способы лечения, предоставленные настоящим изобретением, включают введение соединения по настоящему изобретению для лечения неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD) и/или неалкогольного стеатогепатита (NASH). Считается, что NAFLD вызывается нарушением печеночного липидного гомеостаза и, по меньшей мере, у части пациентов, может прогрессировать NASH. NAFLD связана с резистентностью к инсулину при сахарном диабете типа 2, и GLP1 повышает чувствительность инсулина и помогает метаболизму глюкозы. Соединения по настоящему изобретению полезны в этом контексте, помогая увеличению окисления жирных кислот, уменьшению липогенеза и/или улучшению метаболизма глюкозы печени (см. например, Lee et. al., Diabetes Metab. J. 36:262-267, 2012; Trevaskis et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 302:G762-G772, 2012; Kim et al. Korean J. Physiol. Pharmacol. 18:333-339, 2014; и см.: Armstrong et. al. , Journal of Hepatology 62:S187-S212, 2015, для результатов с лираглутидом в фазе II испытаний).
Общие синтетические способы получения соединений
Молекулярные конструкции по настоящему изобретению могут
быть синтезированы при использовании стандартных методик синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать при использовании общих методик синтеза, представленных на схемах 19.
Схема 1
Реагенты: PG обозначает защитную группу, и ХА и Хв
представляют собой CR4 или N; (i) для Z=CO, в этом случае
сочетание амида с хлорангидридом: DIEA, ДХМ, или сочетание амида
с кислотой: EDC, HOBt, ДМФА или HATU, ДМФА; для Z=S02, в этом
случае сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, ДХМ или
ДМФА; (ii) DIEA, 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид, ДХМ; (iii) КОАс, биспинаколатобор, PdCl2 (dppf) или Pd(dppf)Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (vi) удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной метильной группы: NaOH, МеОН, вода.
Другой энантиомер и/или диастереомеры могут быть получены
по методике, аналогично приведенной на схеме 1. Схема 2
(Rs)c
с НВ(ОН)2
xA*xVBr хАхв
n N-Z
R4 О Л\%1п
Р-в'
R4 ОН
п N-Z
(R5),
R4 О
\ Win
п N 2
R-i > -v^Ra)p
(R5)q
(R5)c
Реагенты: PGi и PG2 представляют собой защитные группы; (i)
DIEA, 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид, ДХМ; (ii) КОАс, биспинаколатобор, PdCl2 (dppf) ; (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (v) удаление защитной группы PG2, например CBZ: Pd/C, H2, EA; (vi) при Z=CO, затем сочетание амида с хлорангидридом: DIEA, ДХМ или сочетание амида с кислотой: EDC, HOBt, ДМФА или HATU, ДМФА; при Z=S02, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, ДХМ или ДМФА; (vii) удаление защитной группы PGi, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме 3.
Схема 4
Реагенты: PG! и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и Хв представляют собой CR4 или N; (i) Pd (dppf) Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (ii) удаление защитной группы PG2, например CBZ: Pd/C, Н2, ЕА; (iii) при Z=CO, в этом случае сочетание амида с хлорангидридом: DIEA, ДХМ, или сочетание амида с кислотой: EDC, HOBt, ДМФА или HATU, ДМФА; при Z=S02, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, ДХМ или ДМФА; (iv) удаление защитной группы PGi, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме 4.
Схема 5
Реагенты: PG представляет собой защитную группу;(i) (а), где R2 представляет собой Шг- (CRaRb) m-COOH: NHRi- (CRaRb) m-COOPG, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (Ь) где R2 представляет собой NH-S02-R8: R8S02NH2, DCC, DMAP, ДХМ; (с) где R2
представляет собой NR4iR42: HNR4iR42, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (d) где R2 представляет собой N (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Ri) -гетероциклил: HN (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Ri) -гетероциклил, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (е) где R2 представляет собой -N (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Ri) (R7) : NH2-(CRaRb) m-COOPG, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК, затем HN(Ri) (R7) , HATU, DMAP, ДХМ; (f) где R2 представляет собой N (Ri) - (CRaRb) m-гетероциклил: HN (Ri) - (CRaRb) "-гетероциклил, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме 5.
Схема 6
Реагенты: PGi и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и Хв представляют собой CR4 или N; (i) удаление защитной группы PGi, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (ii) HATU, DIEA, ДМФА.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме б.
Реагенты: PGi и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и Хв представляет собой CR4 или N; (i) Pd (dppf) Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (ii) удаление защитной группы PG2, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме 7.
Схема 8
Реагенты: PGi и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и Хв представляет собой CR4 или N; (i) тозилгидразин, LiOtBu, XPhos, Pd2(dba)3, диоксан, 100°С. (ii) удаление защитной группы PG2, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть
Реагенты: PGi, PG2 и PG3 представляют собой защитные группы; (i) удаление защитной группы PGi, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (ii) (а) где R2 представляет собой Шг- (CRaRb) m-COOH: NHRi- (CRaRb) m-COOPG3, HATU, ДМФА; (b) где R2 представляет собой NH-S02-R8: R8S02NH2, DCC, DMAP, ДХМ; (с) где R2 представляет собой NR41R42: HNR41R42, HATU, ДМФА; (d) где R2 представляет собой N (RJ - (CRaRb) m-CO-N (RJ -гетероциклил: HN (RJ - (CRaRb) m-CO-N (RJ-гетероциклил, HATU, ДМФА; (e) где R2 представляет собой -N (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Ri) (R7) : NH2-(CRaRb) m-COOPG3, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК, затем HN(Ri) (R7) , HATU, DMAP, ДХМ; (f) где R2 представляет собой N(Ri)-гетероциклил: HN(Ri)-гетероциклил, HATU, (iii) удаление защитной группы PG2, например CBZ: Pd/C, H2, EA; (iv) при Z=CO, в этом случае сочетание амида с хлорангидридом: DIEA, ДХМ, или сочетание амида с кислотой: EDC, HOBt, ДМФА или HATU, ДМФА; при Z=S02, в этом случае сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, ДХМ или ДМФА; (v) удаление защитной группы PG3, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме 9. Схема 1О
Реагенты: PGi и PG2 представляют собой защитные группы, и ХА и Хв представляют собой CR4 или N; (i) Pd (dppf) Cl2, КОАс, Na2C03, ТГФ, ACN, вода; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме 10.
Схема 11
6Н НС1 в изопропаноле, ДХМ; (ii) при Z=CO, в этом случае
сочетание амида с хлорангидридом: DIEA, ДХМ или сочетание амида
с кислотой: EDC, HOBt, ДМФА или HATU, ДМФА; при Z=S02, в этом
случае сочетание с сульфонилхлоридом: DIEA или NEt3, ДХМ или
ДМФА; (iii) удаление защитной группы PGi, например, удаление
защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (iv)
(а) где R2 представляет собой NH- (CRaRb) m-COOH: NH2- (CRaRb) m-
COOPG3, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление
защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК;(Ь) где
R2 представляет собой NH-S02-R8: R8S02NH2, DCC, DMAP, ДХМ; (с) где
R2 представляет собой NR4iR42: HNR4iR42, HATU, ДМФА, затем удаление
защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной
группы: ДХМ, ТФУК: (d) где R2 представляет собой N (Ri) - (CRaRb) m-
CO-N (Ri) -гетероциклил: HN (RJ - (CRaRb) m-CO-N (Ri) -гетероциклил,
HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (е) где R2 представляет собой -N (RJ - (CRaRb) m-CO-N (RJ (R7) : NH2- (CRaRb) m-COOPG3, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК, затем HN(Ri) (R7) , HATU, DMAP, ДХМ; (f) где R2 представляет собой N(Ri)-гетероциклил: HN (R^-гетероциклил, HATU, ДМФА, затем удаление защиты, например, удаление защитной сложноэфирной трет-бутильной группы: ДХМ, ТФУК; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, ТГФ, ACN, вода.
Другой энантиомер и/или диастереоизомеры могут быть получены по методике, аналогично приведенной на схеме 11.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Представленные ниже примеры являются неограничивающими и просто иллюстрирующими аспекты вариантов осуществления настоящего изобретения.
Сплошные и пунктирные клинья в структурах, приведенных в данном описании, указывают на относительную стереохимию, с абсолютным стереохимическим изображением, если только специально не указано или очерчено иное.
Общие методы
Спектр ЯМР
гЕ ЯМР (4 00 МГц) и 13С ЯМР (100 МГц) получали в растворе дейтерированного хлороформа (CDC13) или диметилсульфоксида (d6-ДМСО) . ЯМР спектры обрабатывали при помощи MestReNova 6.0.35604 .
Данные ЖХМС
Масс-спектры (ЖХМС) получали при использовании одной из б систем. Система la: Agilent 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой Thompson ODS-A, 100А, 5 мкм (50x4,6 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А, ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В, воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С, и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 1: 20-100% подвижная фаза В (80-0% А) около 2,5 минут, затем удерживание при 100% В в течение 2,5 мин. Метод 2: 5% подвижная фаза В (95% А) в течение 1 мин, 5-95% В в течение 9 мин, затем удерживание при 95% В в течение 5 мин. Метод 3: 2 0100% подвижная фаза В (80-0% А) около 2,5 минут, затем удерживание при 100% В в течение 4,5 мин. Метод 12: 5% D (95% С) в течение 1 мин, затем 5-95% D в течение 9 мин. и удерживание при 95% D в течение 5 мин. Система lb: Agilent 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-С8, 2,7 мкм (50x3 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С, и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 13: 5% D (95% С) до 95% D в течение 12 мин, затем удерживание при 95% D в течение 2,8 мин. и до 5% D в течение 0,2 мин. Система lc: Agilent 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-С18, 2,7 мкм (50x3 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С, и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 14: 5% D (95% С) до 95% D в течение 12 мин, затем удерживание при 95% D в течение 2,8 мин. и затем до 5% D в течение 0,2 мин. Метод 15: 20% D (80% С) до 95% D в течение 3 мин. и удерживание при 95% D
1,8 минут, затем до 20% D в течение 0,2 мин. Метод 16: 20% D (80% С) до 95% D в течение 3,0 мин. и удерживание при 95% D в течение 3,8 мин, затем 20% D в течение 0,2 мин. Система Id: Agilent 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-С8, 2,7 мкм (50x3 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С, и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 18: 20% D (80% С) до 95% D в течение 3 мин. и удерживание при 95% D 1,8 минут, затем до 20% D в течение 0,2 мин. Метод 19: 20% D (80% С) до 95% D в течение 3,0 мин. и удерживание при 95% D в течение 3,8 мин, затем 20% D в течение 0,2 мин. Метод 20: 5% D (95% С) до 95% D в течение 12 минут, затем удерживание при 95% D в течение 2,8 мин. и затем до 5% D в течение 0,2 мин. Система le: Agilent 1100/6110 ВЭЖХ система, оборудованная колонкой Waters X-Bridge С-8, 3,5 мкм (50x4,6 мм), при использовании воды с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы С, и ацетонитрила с 5 мМ ацетатом аммония в качестве подвижной фазы D, при скорости потока 1 мл/мин. Метод 25: 20% D (80% С) до 95% D в течение 3 мин, затем удерживание при 95% D в течение 3,8 мин. и затем до 5% D в течение 0,2 мин. Метод 26: 20% D (80% С) до 95% D в течение 3 мин. и удерживание при 95% D 1,8 минут, затем до 20% D в течение 0,2 мин. Метод 28: 20% D (80% С) до 95% D в течение 12,0 мин. и удерживание при 95% D в течение 2,8 мин, затем 20% D в течение 0,2 мин. Система 2: Agilent 1200 ЖХМС, оборудованная колонкой Agilent Zorbax Extend RRHT 1,8 мкм (4,6x30 мм) колонкой, с использованием воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 4: 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 5: 5-95% подвижная фаза В в течение 14 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Система 3: Waters Fractionlynx ЖХМС система, оборудованнаяп колонкой Agilent
Zorbax Extend RRHT 1,8 мкм, (4,6x30 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 6: 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 7: 5-95% подвижная фаза В в течение 14 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Система 4: Agilent 12 60 ЖХМС, оборудованная колонкой Agilent Zorbax Extend RRHT 1,8 мкм (4,6x30 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 8: 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 9: 5-95% подвижная фаза В в течение 14 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,5 минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Система 5: Agilent 1260 ЖХМС, оборудованная колонкой Waters Xselect CSH С18 3,5 мкм (4,6x50 мм), при использовании воды с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Метод 10: Градиентная 5-95% подвижная фаза В в течение 13,0 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 1,0 минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Метод 11: Градиентная 5-95% подвижная фаза В в течение 3,0 минут, при скорости потока 2,5 мл/мин, затем удерживание при 95% в течение 0,б минут при скорости потока 4,5 мл/мин. Система 6: Waters Acquity UPLC система, оборудованная колонкой Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм (2,1x50 мм) или колонкой Phenomenex Kinetex С18, 1,7 мкм (2,1x50 мм) , при использовании воды с 10 мМ формиата аммония в качестве подвижной фазы А, ацетонитрила в качестве подвижной фазы В, при скорости потока 0,5 мл/мин. Метод 17: 10% подвижная фаза В (90% А) в течение 0,5 мин, 10-95% В в течение 3 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,1 мин, 95-10% В в течение 0,1
минут, затем удерживание в течение 0,3 минут и при общем времени истечения 5 мин. Метод 23: 20% подвижная фаза В (80% А) в течение 0,5 мин, 20-95% В в течение 3 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,1 мин, 95-20% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 минут и при общем времени истечения 5 мин. Метод 24: 30% подвижная фаза В (70% А) в течение 0,5 мин, 30-95% В около 2,2 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,9 мин, 95-30% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 минут и при общем времени истечения 5 мин. Метод 27: 40% подвижная фаза В (60% А) в течение 0,5 мин, 40-95% В в течение 1,9 мин, затем удерживание при 95% В в течение 2,2 мин, 95-40% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 минут и при общем времени истечения 5 мин. Метод 21: 20% подвижная фаза В (80% А) в течение 0,5 мин, 20-95% В около 2,7 мин, затем удерживание при 95% В в течение 1,4 мин, 95-20% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 минут и при общем времени истечения 5 мин. Метод 22: 40% подвижная фаза В (60% А) в течение 0,5 мин, 40-95% В в течение 1,6 мин, затем удерживание при 95% В в течение 2,5 мин, 95-40% В в течение 0,1 мин, затем удерживание в течение 0,3 минут и при общем времени истечения 5 мин.
Гидрирование
Реакции гидрирования проводили при использовании реактора Thales Nanotechnology H-Cube, оборудованного специальным картриджем CatCart, или при использовании стандартных лабораторных методов.
Реакционные условия и аббревиатуры
Пиридин, дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ) и толуол,
использованные в данных методиках, получали в бутылях от Aldrich
Sure-Seal или от Acros AcroSeal в виде сухих растворителей и
хранящихся в атмосфере азота (N2). Все реакции перемешивали при
помощи магнитной мешалки, и температуры являлись внешними
реакционными температурами. Использовали следующие аббревиатуры:
этилацетат (ЕА), 1-метил-2-пирролидинон (NMP), триэтиламин
(TEA), N-гидроксибензотриазол (HOBt), гидрохлорид 1-этил-З-(3-
диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), N,N-диметилформамид
(ДМФА), диметилацетамид (DMA), ди-трет-бутилдикарбонат (В0С2О) , N,N-диизопропилэтиламин (DIEA), уксусная кислота (АсОН), хлористоводородная кислота (НС1), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), 4-диметиламинопиридин (DMAP), трет-бутанол (t-BuOH), гидрид натрия
(NaH), триацетоксиборогидрид натрия (Na(ОАс) зВН) , этанол (EtOH), метанол (МеОН), ацетонитрил (ACN). Очистка
Хроматографию осуществляли при использовании быстрой системы очистки Combiflash Rf (Teledyne Isco), оборудованной силикагелевыми (S1O2) колонками Redisep (Teledyne Isco), Telos (Kinesis) или GraceResolv (Grace Davison Discovery Sciences). Очистку препаративной ВЭЖХ проводили при использовании одной из двух систем. Система 1: Varian ProStar/PrepStar система, оборудованная колонкой Waters SunFire Prep С18 OBD, 5 мкм (19x150 мм), при использовании воды, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты, в качестве подвижной фазы А, и ацетонитрила с 0,05% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиентная 40-95% подвижная фаза В в течение 10 мин, удерживание при 95% в течение 5-10 мин, и затем возвращение к 40% около 2 минут при скорости потока 18 мл/мин. Фракции собирали, используя коллектор фракций Varian Prostar, посредством УФ детектирования при 254 нм, и упаривали, используя вакуумный насос Savant SpeedVac Plus или Genevac EZ-2. Система 2: водная система Waters Fractionlynx, оборудованная колонкой Agilent Prep-C18, 5 мкм (21,2x50 мм), при использовании воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, в качестве подвижной фазы А, и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Градиентная 4 5-95% подвижная фаза В в течение 7,5 мин, удерживание при 95% в течение 1 мин, и затем возвращение к 45% в течение 1,5 минут, при скорости потока 2 8 мл/мин. Фракции собирали посредством УФ детектирования при 254 нм или по массе, и упаривали, используя вакуумный насос Genevac EZ-2.
Хиральные методы
Хиральный метод 1: Данный метод использовали для
детектирования энантиомерного избытка тирозин хирального центра, а не других стереоцентров, в иллюстративных соединениях. Энантиомерный избыток определяли по интеграции пиков, которые разделяли на колонке Diacel Chiralpak IA, 4,6x250 мМ, с 5 мкм размером частиц. Использованными растворителями были: "растворитель А": 4:1 (гексаны с 0,2% ТФУК):ДХМ, и "растворитель В": EtOH. Скорость потока выдерживали при 1,0 мл/минута при следующем градиенте: увеличение растворителя В от 2-10% в течение 30 мин, удерживание растворителя В при 10% в течение 15 мин.
Хиральный метод 2: Энантиомерный избыток определяли по интеграции пиков, которые разделяли на колонке Daicel Chiralpak 1С, 4,6x250 мМ, с 5 мкм размером частиц, пропуская изократическую смесь 76% (0,2% ТФУК в изогексанах) , 19% ДХМ и 5% EtOH при скорости потока 1,5 мл/мин.
Хиральная препаративная ВЭЖХ: Ее осуществляли при использовании системы препаративной ВЭЖХ Gilson, оборудованной колонкой Daicel Chiralpak 1С, 20x250 мМ, с 5 мкм размером частиц, пропуская изократическую смесь подвижной фазы А (60% (0,2% ТФУК в изогексанах) и 40% ДХМ) при 15 мл/мин, и колонкой разбавления с подвижной фазой В (EtOH) при 1,5 мл/мин. Фракции собирали посредством УФ детектирования при 254 нм, и упаривали, используя вакуумный насос Genevac EZ-2.
Общие методики
Общая методика 4: гидролиз сложных эфиров до кислот К перемешиваемому раствору сложного эфира (1 экв.) в ТГФ или диоксане и воде добавляли NaOH или LiOH (1-3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре до 60°С в течение примерно 18 часов. Полученную реакционную смесь нейтрализовали добавлением АсОН или НС1 и либо разбавляли водой, либо концентрировали. Если полученную реакционную смесь разбавляли водой, тогда добавляли НС1 для подкисления реакционной смеси до рН приблизительно 2. Образовавшийся в результате осадок отделяли фильтрованием с получением продукта, который может быть очищен хроматографией, препаративной ВЭЖХ или
использован без очистки. Если полученную реакционную смесь концентрировали, неочищенное вещество разбавляли ДХМ или ЕА и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией или препаративной ВЭЖХ, с получением конечного продукта. Альтернативно, неочищенное вещество можно использовать без очистки.
Общая методика 7: Получение амидов посредством пептидного сочетания
Раствор амина (1,0 экв.) и основания (DIEA, TEA или NMM) (0-3,0 экв.) в ДХМ или ДМФА (0,08-0, ЮМ) обрабатывали подходящей карбоновой кислотой (1,0-1,5 экв.). К полученной смеси добавляли конденсирующий реагент. Конденсирующим реагентом может быть HATU (1,05-2,5 экв.) необязательно с DMAP (0,01-1 экв.), EDC (1,5 экв.) с HOBt (1,5 экв.) или DMAP (0,01-1 экв.), DCC (1,1 экв.) с HOBt (1,1 экв.) или DCC (1,5 экв.) с DMAP (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали до полного завершения реакции. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали насыщенным водным NaHC03. Органический слой сушили над MgS04 и концентрировали. Полученный продукт очищали хроматографией или, альтернативно, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика 8: Удаление защитных сложноэфирных групп до
кислот, удаление Вос-аминозащитных групп и/или
протодесилилирование защищенных спиртов
Раствор сложного трет-бутилового эфира или Вос-амина (1,00 экв.) в ДХМ (0,06М) обрабатывали ТФУК (0,1б-0,ЗЗМ) или 1-4Н НС1 в эфире или диоксане (10,0-20,0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 3 0°С до завершения реакции. Растворитель удаляли, и полученный продукт очищали хроматографией или препаративной ВЭЖХ. Эта процедура также применима для протодесилилирования трет-бутил-, диметилсилил-защищенных спиртов. Раствор сложного метилового эфира (1,00 экв.) в диоксане (0,04-0,08М) обрабатывали 1-бН водной НС1 (10-100 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали либо при комнатной температуре, либо при 3 0°С до
завершения реакции. Растворитель удаляли, и полученный продукт очищали хроматографией или препаративной ВЭЖХ. Общая методика 9: Образование трифлата
Раствор фенола (1,0 экв.) в ДХМ (0,25М) обрабатывали 1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (1,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь перемешивали с водой и насыщенным водным ЫаНСОз. Органические слои сушили и концентрировали. Полученное вещество очищали хроматографией или, альтернативно, использовали без очистки.
Общая методика 10: Катализируемые палладием реакции сочетания
Раствор бороновой кислоты или сложного боронатного эфира (1,0-1,3 экв.), галогенида (1,0-1,3 экв.), бикарбоната натрия
или декагидрата карбоната натрия (2,0-2,5 экв.) и дихлор[1,1'-бис (ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(11) или Pd(dppf)Cl2 объединяли в ТГФ, ацетонитриле или диоксане (0,1-0,2М) и воде (0,25-0,50М). Полученную реакционную смесь нагревали при 80-100°С до завершения реакции. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕА и промывали насыщенным водным NaHC03. Органический слой сушили над MgS04 и концентрировали. Полученный продукт может быть очищен хроматографией, препаративной ВЭЖХ или использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика 13: образование сульфоната или сульфонамида К раствору спирта или амина в ДХМ (0,02М) добавляли сульфонилхлорид (2 экв.) и триэтиламин (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Органический слой сушили над MgS04 и концентрировали. Полученный продукт может быть очищен хроматографией, препаративной ВЭЖХ или использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору кислоты в ДХМ (0,02М) добавляли сульфонамид (2 экв.), EDC (2 экв.) и затем DMAP (2 экв.) при 0°С. Полученной реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной
температуре до завершения реакции. Реакцию разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным ЫаНСОз, водой и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над MgS04 и концентрировали. Полученный продукт может быть очищен хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Общая методика 18: Удаление защитной группы Cbz до амина или удаление защитной бензилэфирной группы до кислот
Общепринятое гидрирование: К перемешиваемому раствору Cbz-защищенного амина или бензил-защищенного сложного эфира (1,0 экв.) в ЕА, ТГФ, EtOH или МеОН (0,01-0,05М) добавляли Pd/C, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения реакции. Катализатор отфильтровывали и удаляли растворитель. Полученный продукт очищали хроматографией или, альтернативно, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Гидрирование с использованием H-cube: Раствор Cbz-защищенного амина или бензил-защищенного сложного эфира (1,0 экв.) в диоксане или ТГФ (0,01-0,03М) пропускали над 10% Pd/C CatCart в реакторе Thales Nanotechnology H-Cube при 1 мл/мин. Растворитель выпаривали, и полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика 37: Кетонное сочетание
К перемешиваемому раствору арилбромида (1 экв.) в диоксане (0,06М) добавляли кетон (1-2 экв.), тозилгидразин (1-2 экв.), трет-бутоксид лития (3-5,5 экв.), Pd2dba3 (2 моль%) и Xphos (8% моль) . Полученную смесь нагревали при 10 0°С в течение 16 часов, затем гасили добавлением водной уксусной кислоты и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Полученный продукт разделяли колоночной хроматографией или препаративной ВЭЖХ.
Синтез иллюстративных соединений
(S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноат (INT-5)
Получали при использовании общей методики 9: Перемешиваемый
раствор (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-
гидроксифенил) пропаноатгидрата (25 г, 64,2 ммоль) в ДХМ (100 мл)
обрабатывали MgS04 (4,01 г, 33,7 ммоль). Спустя 15 мин,
полученную смесь фильтровали и промывали ДХМ (2x20 мл) .
Органические фракции обрабатывали Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-
амином (17,41 г, 134,7 ммоль) и перемешивали. Полученный раствор
обрабатывали 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (26,44 г, 74,01 ммоль), и полученной смеси давали перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь обрабатывали водой
(50 мл) и насыщенным водным NaHC03 (20 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли, и органический слой дополнительно промывали насыщенным водным NaHC03 (2x50 мл) , водой (50 мл) и насыщенным водным NaHC03 (50 мл), и концентрировали. Полученное соединение очищали хроматографией
(ЕА/гексаны), с получением 26,85 г (79%) (S)-трет-бутил 2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-5. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C22H24,F3N07S: 503, 1; найдено 526, 1 [M+Na]+, tR=4,12 минут (метод 3).
(S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (INT-6)
Раствор (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-5 (26,85 г, 53,4 ммоль), ацетата калия (15,71 г, 160,1 ммоль), биспинаколатобора (27,1 г, 106,7 ммоль) и ДМСО (100 мл)
дегазировали при постоянном токе газообразного азота в течение 5 минут. К полученному раствору добавляли PdCl2 (dppf) (1,95 г, 2,67 ммоль), и полученный раствор дополнительно дегазировали и выдерживали в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕА (50 мл), промывали насыщенным водным NaHC03 (20 мл), водой (3x30 мл), сушили над MgS04, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное соединение очищали колоночной хроматографией, с получением 11,10 г (41%) (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-6 в виде масла. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C27H36BN06: 481,3; найдено 504,3 [M+Na]+, tR=4,21 минут (метод 3).
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7, 72 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,42-7,11 (м, 6Н) , 4,98 (с, 2Н) , 4, 22-4, 08 (м, 1Н) , 3,03 (дд, J=13,7, 5,2 Гц, 1Н) , 2,85 (дд, J=13,6, 10,1 Гц, 1Н), 1,36 (с, 6Н), 1,30 (с, 9Н), 1,22-1,13 (м, 6Н).
(S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-
бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноат (INT-7)
Получали при использовании общей методики 10:
Перемешиваемую смесь (S)-трет-бутил 2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-6 (21,7 г, 45,0 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (15,4 г, 54,0 ммоль) в диоксане (400 мл) дегазировали декагидратом карбоната натрия (25,7 г, 90 ммоль) в воде (100 мл). Добавляли PdCl2 (dppf) (0,99 г, 1,4 ммоль), и полученную смесь дополнительно дегазировали, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Полученной смеси давали охладиться при перемешивании в течение ночи. Полученную смесь выливали в воду (1 л) и ЕА (300 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали, и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕА
(2x200 мл) , и объединенные органические слои промывали водой
(2x100 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над
MgSC> 4 и концентрировали. Колоночная хроматография (ЕА/гексаны)
давала 14,84 г (63%) (S)-трет-бутил 2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-7. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для С25Н2бВгЫз04: 511,1; найдено 534, 0 [M+Na]+, tR=2,97 минут (метод 11) .
Трет-бутил (4-(трет-бутил)бензоил)-L-тирозинат
Получали при использовании общей методики 7: В раствор 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (8,3 г, 46,4 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли HATU (19,2 г, 50,6 ммоль), TEA (17,6 мл, 126,4 ммоль) и (S)-трет-бутил 2-амино-З-(4-гидроксифенил)пропаноат (10,0 г, 42,1 ммоль). Спустя 5 часов, полученную реакционную смесь разбавляли ЕА, промывали насыщенным водным ЫаНСОз и насыщенным раствором соли, затем сушили (ЫагЭС^) , концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны), с получением 12,9 г (69%) трет-бутил (4-(трет-бутил)бензоил)-L-тирозината. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C24H31NO4: 397, 5; m/z не регистрировали, tR=3,59 минут (метод 1).
гЯ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 71-7, 65 (м, 2Н) , 7, 47-7, 39 (м, 2Н) , 7,04 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 6, 78-6, 70 (м, 2Н) , 6,59 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 4,91 (дт, J=7,5, 5,6 Гц, 1Н) , 3,15 (кв.д, J=14,0, 5,6 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Трет-бутил (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенилпропаноат (INT-12)
Получали при использовании общей методики 9: В раствор трет-бутил (4-(трет-бутил)бензоил)-L-тирозината (8,0 г, 17,9 ммоль) добавляли DIEA (3,7 мл, 1,2 ммоль) и N-фенил-бис(трифторметансульфонамид) (7,0 г, 19,7 ммоль). После перемешивания в течение 3 6 часов, полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ, затем промывали 10% водной лимонной кислотой и насыщенным водным NaHC03. Органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали, с получением 9,5 г (100%) трет-бутил (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-12, который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C25H30F3NO6S: 529, 6; m/z не регистрировали, tR=4,42 минут (метод 1).
гЯ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7, 71-7, 65 (м, 2Н) , 7, 49-7, 43 (м, 2Н) , 7, 32-7, 26 (м, 2Н) , 7,22-7,16 (м, 2Н) , 6,69 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 4,94 (дт, J=6,9, 5,9 Гц, 1Н) , 3,24 (т, J=7,l Гц, 2Н) , 1,41
(с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Трет-бутил (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (INT-13)
В дегазированный раствор (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-12 (9,5 г, 2 4 ммоль), КОАс (7,0 г, 72 ммоль) и биспинаколатобора (9,1 г, 36 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,87 г, 1 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 12
часов в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕА, затем промывали насыщенным водным ЫаНСОз и Н20. Органический слой сушили над Na2S04, концентрировали и очищали хроматографией
(ЕА/гексаны), с получением 7,2 г (60%) трет-бутил (S)-2-(4-
(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-13. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для СзоН42ВЫ05: 507, 5; m/z не регистрировали, tR=4,53 минут (метод 1).
гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7, 74 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,72-7,67
(м, 2Н) , 7, 48-7, 43 (м, 2Н) , 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,59 (д, J=7,4 Гц, 1Н) , 5, 05-4, 92 (м, 1Н) , 3,27 (кв.д, J=13,7, 5,4 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,36 (м, 21Н).
Трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-
(трет-бутил)бензамидо)пропаноат (INT-14)
Получали при использовании общей методики 10: В дегазированный раствор (S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-13 (1,0 г, 2,0 ммоль), NaHC03 (420 мг, 3,9 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (615 мг, 2,2 ммоль) в 2/2/1 АСЫ/ТГФ/Н20 добавляли Pd(dppf)Cl2 (14 0 мг, 0,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь концентрировали, растворяли в ДХМ и промывали Н20. Органический слой сушили над Na2S04, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны) , с получением 630 мг (58%) трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноата INT-14. ЖХМС-ESI
(m/z) вычислено для C28H32BrN403: 53 8, 5; m/z не регистрировали, tR=4,66 минут (метод 1).
гЯ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8, 84-8, 78 (с, 2Н) , 8,31 (т, J=7,0 Гц, 2Н) , 7, 75-7, 64 (м, 2Н) , 7, 46-7, 38 (м, 2Н) , 7,30 (дд, J=12,9,
7,1 Гц, 2Н) , б, 65 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 5,10-4,94 (м, 1Н) , 3,433,20 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н).
Трет-бутил (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)-L-тирозинат
Получали при использовании общей методики 7: В раствор 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,93 г, 10,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли HATU (4,56 г, 12,0 ммоль) и TEA (4,18 мл, 3 0,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли (S)-трет-бутил 2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноат (2,37 г, 10,0 ммоль). Спустя 1 час, полученную реакционную смесь выливали в 4 00 мл ледяной воды, и твердые вещества отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ и ЕА, сушили над MgSC> 4, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/ гексаны), с получением 3,б г (89%) трет-бутил (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)-L-тирозината. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C22H29NO4S: 403, 2; найдено: 426, 1 [M+Na]+, tR=9,07 минут (метод 2).
тго
Трет-бутил (S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноат (INT-15) О , О
Получали при использовании общей методики 9: В раствор трет-бутил (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбонил)-L-тирозината (3,52 г, 8,72 ммоль) добавляли DIEA (4,56 мл, 2 6,17 ммоль) и N-фенил-бис(трифторметансульфонамид) (3,27 г, 9,16 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов, полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ, затем промывали насыщенным водным ЫаНСОз. Органический слой сушили над MgS04 и концентрировали. Неочищенный
продукт очищали хроматографией, с получением 4,10 г (87,6%)
трет-бутил (S) -2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3- (4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-15. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C23H28F3NO6S2: 535, 1; m/z не регистрировали, tR=4,22 минут (метод 3).
Трет-бутил (S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (INT-16)
В дегазированный раствор трет-бутил (S)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата INT-15 (3,89 г, 7,2 6 ммоль), КОАс (2,14 г, 21,79 ммоль) и биспинаколатобора
(2,40 г, 9,44 ммоль) в ДМСО (50 мл) добавляли Pd (dppf) Cl2 (0,27 г, 0,3 6 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 10 0°С в течение 18 часов в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь выливали в 600 мл ледяной воды, и твердые вещества отфильтровывали. Полученный осадок разбавляли ЕА, сушили над MgSC> 4, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны) , с получением 3,68 г (99%) трет-бутил (S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-16. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C28H40BNO5S: 513,3; m/z не регистрировали, tR=4,51 минут (метод 3) .
Трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-
(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноат (INT-17)
Получали при использовании общей методики 10: В дегазированный раствор трет-бутил (S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата INT-16 (510 мг, 1,0 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидина (570 мг, 2,0 ммоль) в смеси 2/2/1 ACN/ТГФ/насыщенный водный ЫаНСОз (10 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (30 мг, 0,4 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 12 0°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и ЕА (50 мл) и фильтровали через целит. Водный слой экстрагировали ЕА (3x30 мл), и объединенный органический слой сушили над MgS04, концентрировали и очищали хроматографией (ЕА/гексаны), с получением 342 мг (63%) трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для С2бНзоВгЫ3ОзЗ: 54 3, 1; найдено: 488,0 [M-tBu+H]+, tR=10,95 минут (метод 2).
(S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил ) бензамидо ) пропановая кислота (INT-27)
Получали при использовании общей методики 8 и методики для соединения INT-14: ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для С24Н24ВгЫзОз: 482,3; найдено 481,1 [М-Н]+, tR=2,6 минут (метод 15), и 98,7% э.и. (хиральный метод 1, изократический с 2% растворителя А, 98% растворителя В).
гЯ ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8, 87 (с, 2Н) , 8,32 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,64 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,45 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 6,64 (д, J=6,9 Гц, 1Н) , 5,16 (дд, J=12,7, 5,7 Гц, 1Н), 3,42 (ддд, J=38,8, 14,0, 5,7 Гц, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
Трет-бутил ((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-
(трет-бутил)бензамидо)пропаноил)-D-аланинат (INT-32)
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-
2- (4-(трет-бутил)бензамидо)пропановой кислоты INT-27 (1,50 г, 3,10 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли трет-бутил D-аланинат
(680,0 мг, 3,73 ммоль) и Et3N (802,3 мг, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С, и затем добавляли HATU (877, 5 мг, 3,37 ммоль) в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 часов. Полученный раствор реакционной смеси экстрагировали водным ЫаНСОз
(3x2 0 мл) . Объединенные органические фракции сушили над MgS04 и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией
(50% ЕА в гексанах) , с получением 1,44 г (76%) трет-бутил ((S)-
3- (4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил )бензамидо)пропаноил)-D-аланината INT-32 в виде твердого порошкообразного вещества. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C3iH37BrN404: 609, 6; найдено 610,2 [М+Н]+, tR=4,05 мин. (метод 16).
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 03 (с, 2Н) , 8,49 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,41 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 8,24 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,73 (т, J=7,4 Гц, 2Н) , 7, 54-7, 37 (м, 4Н) , 4,85 (тд, J=10,l, 4,6 Гц, 1Н) , 4,16 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 3, 24-2, 97 (м, 2Н) , 1, 50-1, 29 (м, 9Н) , 1, 32-1, 17 (м, 12Н) .
(S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2 карбоксамидо)пропановая кислота
Получали при использовании общей методики 8: К перемешиваемому раствору трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17 (15,7 г, 28,8 ммоль) в ДХМ (30 мл) обрабатывали ТФУК (30,0 г, 2 63,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов до завершения реакции. Выпаривали растворитель и затем совместно упаривали с толуолом
(3x20 мл) для удаления следов ТФУК. Полученное соединение сушили в вакууме в течение ночи, с получением 13,7 г (97%) (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты в виде порошка. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для СггНггВгЫзОзЭ: 487, 1; найдено 488, 1 [М+Н]+, tR=2,55 мин. (метод 16).
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 05 (д, J=5, 0 Гц, 2Н) , 8,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,25 (д, J=8,l Гц, 2Н) , 7,62 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=3,8 Гц, 2Н), 4,64 (тд, J=10,5, 4,5 Гц, 1Н) , 3,26 (дд, J=13,8, 4,4 Гц, 1Н) , 3,11 (дд, J=13,7, 10,7 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н).
Метил (S)-1- ( (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-
(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилат (INT-35)
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору метил (S)-пирролидин-3-карбоксилата (357,0 мг, 2,16 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли DIEA (465,26 мг,
3,60 ммоль) и (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил )тиофен-2-карбоксамидо)пропановую кислоту (700,0 мг, 1,44 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом, и затем медленно добавляли раствор HATU (677,55 мг, 2,88 ммоль) в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°С и затем нагревали при КТ при перемешивании в течение 2 часов. Полученный раствор реакционной смеси экстрагировали ДХМ (3x2 0 мл) и водным
NaHC03 (3x10 мл) . Объединенные органические фракции сушили над MgS04 и упаривали. Конечное соединение очищали колоночной хроматографией (40% ДХМ в гексане), с получением 501,0 мг (58%) метил (S)-1- ( (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата INT-35 в виде порошка. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C28H3iBrN404S: 598,1; найдено 599,3 [М+Н]+, tR=3,553 мин. (метод 16).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 05 (д, J=l,l Гц, 2Н) , 8,77 (дд, J=ll,5, 8,3 Гц, 1Н) , 8,25 (д, J=7,7 Гц, 2Н) , 7,72 (д, J=3,5 Гц, 1Н) , 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 6,92 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 4,98-4,73 (м, 1Н) , 3,88 (дд, J=10,3, 8,0 Гц, 1Н) , 3,71 (дд, J=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 3,50 (ддд, J=18,3, 12,2, 5,4 Гц, 2Н), 3,38 (дд, J=17,3, 7,6 Гц, 1Н), 3,23 (ддд, J=28,0, 15,0, 8,7 Гц, 1Н), 3,18-2,85 (м, ЗН) , 2,17-1,96 (м, 2Н) , 1,87 (тд, J=15,2, 7,4 Гц, 1Н) , 1,32 (с, 9Н) .
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору трет-бутил азетидин-3-карбоксилата (64, 55 мг, 0,41 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIEA (169,6 мг,
Трет-бутил (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (INT-38)
1,31 ммоль) и (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил )тиофен-2-карбоксамидо)пропановую кислоту (100,0 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом, и затем медленно добавляли раствор HATU (74,11 мг, 1,31 ммоль) в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°С и затем нагревали при КТ при перемешивании в течение 2 часов. Полученный раствор реакционной смеси экстрагировали ДХМ (3x10 мл) и водным NaHC03 (3x10 мл) . Объединенные органические фракции сушили над MgS04 и упаривали, с получением 117,6 мг (85%) трет-бутил (S)-l-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата INT-38 в виде твердого порошкообразного вещества без дополнительной очистки для следующей стадии. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C3oH35BrN404S: 626,2; найдено 627,2 [М+Н]+, tR=3,884 мин. (метод 16).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9, 03 (д, J=1,0 Гц, 2Н) , 8,66 (дд, J=30,6, 8,1 Гц, 1Н) , 8,25 (дд, J=8,l, 6,1 Гц, 2Н) , 7, 82-7, 60 (м, 1Н), 7,44 (дд, J=8,2, 4,5 Гц, 2Н), 6,91 (дд, J=3,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,77-4,49 (м, 1Н), 4,36 (т, J=8,9 Гц, 0,5Н), 4,31-4,24 (м, 0,5Н), 4,20 (т, J=8,8 Гц, 0,5Н), 4, 06-3, 94 (м, 1Н) , 3,93-3,83 (м, 1Н) , 3,78 (дд, J=9,6, 6,1 Гц, 0,5Н), 3, 44-3, 30 (м, 1Н) , 3,06 (тдд, J=13,6, 11,5, 5,4 Гц, 2Н) , 1,40 (д, J=5,7 Гц, 4Н) , 1,351,27 (м, 14Н).
(S)-трет-бутил 1-((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилат (INT-54)
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты (1,0 г, 2,05 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли DIPEA (2,14 мл,
12,28 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида трет-бутил-
L-пролината (0,468 г, 2,25 ммоль). К полученной смеси порциями
добавляли HATU (0,856 г, 2,25 ммоль), растворенный в ДМФА (1,5
мл), в течение около 10 минут. Реакционной смеси давали
нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение
ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным
раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (3x30 мл) .
Объединенные органические слои сушили над MgS04 и выпаривали
растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной
хроматографией (0-40% EtOAc/гексаны), с получением 1,06 г (81%)
(S)-трет-бутил 1-((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-
(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-2-карбоксилата (INT-54). ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C3iH37BrN404S: 640,2; найдено 641,3 [М+Н]+, tR=10,63 минут (метод 14).
гЕ ЯШ (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 9, 03 (с, 2Н) , 8,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 8,23 (д, J=9,l Гц, 2Н) , 7,68 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 6,90 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 4, 97-4, 84 (м, 1Н) , 4,23
(м, 1Н) , 3, 83-3, 62 (м, 2Н) , 3,09 (м, 2Н) , 2,18 (м, 1Н) , 1,96 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 1,39-1,28 (м, 18Н).
Трет-бутил ((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-
(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-D-аланинат
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору трет-бутил D-аланината (5,60 г, 30,80 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли DIEA (8,29 г, 64,18 ммоль) и (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановую кислоту (12,5 г, 25,67 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом, и затем медленно добавляли раствор HATU (9,06 г, 38,50 ммоль) в 15 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°С и затем
нагревали при КТ при перемешивании в течение 2 часов. Полученный
раствор реакционной смеси экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и водным
NaHC03 (3x30 мл) . Объединенные органические фракции сушили над
MgS04 и упаривали. Конечное соединение очищали колоночной
хроматографией (40% ДХМ в гексане) , с получением 14,7 г (94%)
трет-бутил ((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-
бутил )тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-D-аланината в виде
порошкообразного твердого вещества. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C29H35BrN404S: 614,2; найдено 615,3 [М+Н]+, tR=3,914 мин. (метод 16) .
гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 83 (д, J=3,6 Гц, 2Н) , 8,36 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,34 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 6,81 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 6,66 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1Н) , 4,88 (д, J=5,9 Гц, 1Н) , 4,41 (т, J=7,2 Гц, 1Н) , 3,31 (дд, J=13,6, 5,8 Гц, 1Н) , 3,20 (дд, J=13,6, 7,8 Гц, 1Н) , 1,511,32 (м, 18Н) , 1,27 (д, J=7,l Гц, ЗН) . 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) 5 172,02, 171,31, 162,28, 162,13, 161,42, 158,55, 142,27, 136,34, 134,66, 130,20, 128,82, 127,92, 123,07, 118,63, 80,90, 54,45, 48, 86, 39, 59, 39, 38, 32, 39, 28, 04, 17, 68.
(2R)-трет-бутил 2-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноат
Получали при использовании общей методики 10:
Перемешиваемый раствор (R)-трет-бутил 2-((S)-3-(4-(5-
бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)пропаноата (0,15 г, 0,244 ммоль) и (4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан) ]-З-ен-4-ил)бороновой кислоты ( 0,0 61 г, 0,244 ммоль) в диоксане (12 мл) обрабатывали гидрокарбонатом натрия (0,54 мл 0,9М водного раствора, 0,487 ммоль), нагревали
до 40°С и дегазировали. Загружали PdC^dppf (7,13 мг, 9,75 мкмоль), полученную смесь дегазировали, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученной реакционной смеси давали остыть до КТ, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над ЫагЭ04 и упаривали. Колоночная хроматография
(ЕА/изогексаны) давала 142 мг (78%) смеси диастереомеров (2R)-трет-бутил 2-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-
(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C44H6oN404S: 7 41,1; m/z не регистрировали, tR=3,49 минут (метод 11).
(S) -2-( ( (бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота
Получали при использовании общей методики 8: Перемешиваемый раствор трет-бутил (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-7 (3,0 г, 5,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) обрабатывали ТФУК (10 мл) . Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпаривали растворитель и затем совместно упаривали с толуолом (3x20 мл) для удаления остаточной ТФУК. Полученное соединение сушили в вакууме в течение ночи, с получением 13,7 г (97%) (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты в виде порошка. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C2iH18BrN304: 456, 30; найдено 457, 43 [М+Н]+, tR=2,21 минут (метод 16).
Трет-бутил (S)-1- (2- ( ( (бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-
(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (6,0 г, 12,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С добавляли DIPEA (15,8 г, 122 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида трет-бутил азетидин-3-карбоксилата (2,85 г, 14,7 ммоль). К полученной смеси медленно добавляли HATU (14 г, 3 6 ммоль) тремя порциями с 3 0 минутным интервалом. Полученной реакционной смеси давали перемешиваться при 0°С в течение 2 часов и затем давали нагреться до КТ около 2 часов. Затем полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), водой (25 мл) и ЕА (100 мл) . Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕА (2x100 мл) . Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, затем сушили над MgS04 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-4 0% ЕА/гексаны), с получением 4,6 г (60%) трет-бутил (S)-l-(2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата. ЖХМС-ESI (m/z)
вычислено для C29H3iBrN405: 595, 5; найдено 596, 6 [М+Н]+, tR=3,59 минут (метод 16).
Трет-бутил 1-( (2S) -2-( ( (бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-
(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали при использовании общей методики 10:
Перемешиваемый раствор трет-бутил (S)-l-(2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (1,5 г, 2,52 ммоль) и
(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)бороновой кислоты
(0,76 г, 3,02 ммоль) в смеси 3:1 диоксана и воды (20 мл) обрабатывали карбонатом натрия (0,30 г, 5,0 ммоль), и полученную смесь дегазировали в течение 5 мин. Загружали PdCl2dppf (0,18 г, 0,2 5 ммоль), полученную смесь снова дегазировали в течение 2 мин, затем нагревали при 7 0°С в течение 7 часов. Полученной реакционной смеси давали остыть до КТ и затем разбавляли ЕА (20 мл) и водой (20 мл) . Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgS04 и выпаривали растворитель. Колоночная хроматография неочищенного продукта (0-60% ЕА/гексаны) давала 1,56 г (85%) смеси диастереомеров трет-бутил l-((2S)-2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C44H56N405: 720,95; найдено 721,63 [М+Н]+, tR=7,02 минут (метод 16).
Трет-бутил 1-((2S)-2-амино-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (INT-64)
Получали при использовании общей методики 18. К перемешиваемому раствору диастереомерной смеси трет-бутил 1-( (2S) -2-( ( (бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (1,0 г, 1,38 ммоль) в ЕА (40 мл) добавляли Pd/C (0,1 г, 0,1 ммоль), и полученную реакционную смесь три раза промывали струей газообразного водорода. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 36 часов, полученную смесь фильтровали через целит и затем концентрировали, с получением 0,75 г (92%) смеси диастереомеров трет-бутил 1-((2S)-2-амино-З-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (INT-64) в виде
серого твердого вещества. Полученное вещество использовали без
дополнительной очистки. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C36H50N4O3:
586,8, найдено 587,4 [М+Н]+, tR=5,82 минут (метод 16). Полученное
вещество содержало -10% восстановленного олефинового бипродукта,
трет-бутил (S)-1-(2-амино-З-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-
би(циклогексан)]-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата, и не могло быть разделено колоночной хроматографией. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C36H52N4O3: 588, 82; найдено 589,4 [М+Н]+, tR=5,58 минут (метод 16).
Метил (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты (3,85 г, 7,90 ммоль) в ДМФА (50 мл), обработанному гидрохлоридом метил азетидин-3-карбоксилата (3,59 г, 23,69 ммоль) и охлажденному до -5°С, добавляли DIEA (8,75 мл, 47,4 ммоль) . После того, как наблюдалось осветление раствора, порциями добавляли HATU (7,51 г, 19,74 ммоль), поддерживая температурный интервал от 0 до -5°С. Спустя 15 мин, затем загружали HATU (0,75 г, 1,97 ммоль). Спустя последующие 3 0 минут, полученную смесь гасили добавлением воды
(2 мл) и давали нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли водой (~3 0 мл) и подкисляли АсОН. Полученный осадок отделяли фильтрованием, последовательно промывали водой
(3x30 мл), затем ACN (2x5 мл), с получением 4,25 г (92%) метил
(S) -1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для СгтНгэВгЫ^Э: 584, 1; найдено 585,0
[М+Н]+, tR=2,55 минут (метод 11) .
(S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (INT-71)
К перемешиваемой смеси воды (14 0 мл) и АсОН (14 0 мл) добавляли серную кислоту (53,2 мл, 993 ммоль), и полученной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Полученное
затем добавляли к перемешиваемому раствору (S)-метил 1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (19,39 г, 33,1 ммоль) в диоксане (225 мл) . Спустя 20 часов, полученную смесь разбавляли ледяной водой (500 мл) и экстрагировали ДХМ (2x350 мл) . Объединенные органические экстракты промывали водой (2x500 мл), сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ДХМ/ЕА/АсОН) давала 12,96 г (69%) (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C26H27BrN404S: 57 0, 1; найдено 571,0 [М+Н]+, tR=2,3 6 минут (метод 11) .
((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-D-аланин (INT-72)
Получали при использовании общей методики 8: К
перемешиваемому раствору (R)-трет-бутил 2-( (S)-3-(4-(5-
бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)пропаноата (4,8 г, 7,8 0 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли ТФУК (18 мл) . Спустя 16 часов, полученную реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл) и выпаривали растворители, с получением 4,36 г (100%) ( (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)-D-аланина INT-72. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C25H27BrN404S : 558, 1; m/z не регистрировали, tR=2,43 минут (метод 11).
((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)-D-аланин (соединение 1)
Получали при использовании общей методики 8: К перемешиваемому раствору диастереомерной смеси (2R)-трет-бутил 2 - ( (2S)-2 - (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропаноата (13 6 мг, 0,184 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУК (1,7 мл, 22 ммоль). Спустя 16 часов, полученную реакционную смесь разбавляли толуолом (10 мл) и выпаривали растворители. Полученную смесь дополнительно совместно упаривали с толуолом (2x10 мл) , с получением бледно-коричневого стеклообразного вещества. Колоночная хроматография (ЕА/АсОН/ДХМ/изогексаны) давала 94 мг (75%) смеси диастереомеров (2R)-2-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропанамидо)пропановой кислоты (соединение 1) в виде кремового твердого вещества. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C40H52N4O4S: 684, 4; m/z не регистрировали, tR=12,15 минут (метод 10) . Хиральный анализ показал 92,8% д.и. tR=21,00 минут (хиральный метод 1).
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 12,60 (с, 1Н) , 8,90 (с, 2Н) , 8,51 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 8,44 (д, J=7,4 Гц, 1Н) , 8,31-8,20 (м, 2Н) , 7, 67-7, 65 (м, 1Н) , 7,51-7,44 (м, 2Н) , 6,91 (дд, J=3,9, 2,0 Гц, 1Н) , 6,44 (ушир.с, 1Н) , 4,80 (тд, J=9,5, 4,4 Гц, 1Н) , 4,25 (р, J=7,l Гц, 1Н) , 3,17-2,95 (м, 2Н) , 2,47-2,18 (м, 2Н) , 1,991,92 (м, 2Н), 1,83-1,75 (м, 4Н), 1,44-0,78 (м, 28Н).
Соединение 2 получали из (R)-трет-бутил 2-( (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропанамидо)пропаноата при использовании общих методик 10, затем 8.
Соединение 3 получали из соединения INT-35 при
использовании общих методик 10, затем 4.
1-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пентил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 4)
Получали при использовании общих методик 10 и 8: Перемешиваемый раствор (4'-пентил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)бороновой кислоты (200,3 мг, 0,72 ммоль), декагидрата карбоната натрия (57,6 мг, 0,96 ммоль), трет-бутил (S)-l-(3-(4-
(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата INT-38 (300,0 мг,
0,48 ммоль) и Pd(dppf)С12 (35,1 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (9
мл) и воде (3 мл) дегазировали азотом и нагревали при 60°С в
течение 2 часов. Полученный раствор реакционной смеси упаривали
при пониженном давлении и затем разбавляли ДХМ (20 мл) .
Неочищенное вещество экстрагировали водным NaHC03 (3x2 0 мл).
Объединенные органические фракции сушили над MgS04 и выпаривали
растворитель. Неочищенный продукт очищали колоночной
хроматографией (50% ЕА в гексанах), с получением 302,5 мг
(80,8%) трет-бутил 1-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пентил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата в качестве промежуточного продукта. Промежуточный продукт растворяли в ДХМ (10 мл), обрабатывали 5,0 мл ТФУК и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт совместно упаривали с CH3CN (5x10 мл), с получением 268,2 мг (77%) смеси диастереомеров 1-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пентил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты
(соединение 4) в виде твердого порошкообразного вещества. ЖХМС-
ESI (m/z) вычислено для C^Hse^CuS: 724, 4; найдено 725, 3 [M+H]+, tR=12,55 мин. (метод 14);
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8, 90 (д, J=1,0 Гц, 2Н) , 8,70 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 8,27 (дд, J=8,l, 4,6 Гц, 2Н) , 7,69 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,92 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 6,42 (с, 1Н) , 4, 76-4, 54 (м, ЗН) , 4,43 (т, J=8,8 Гц, 1Н) , 4, 37-4, 23 (м, 1Н) , 4,17 (дд, J=18,4, 7,7 Гц, 1Н) , 4,11-3,96 (м, 2Н) , 3,95-3,77
(м, 1Н) , 3,38 (д, J=44,3 Гц, 1Н) , 3,18-2,94 (м, 2Н) , 2,40 (с, 1Н) , 2,27 (д, J=18,8 Гц, 1Н) , 1,97 (д, J=18,0 Гц, 2Н) , 1,86-1,63
(м, 4Н) , 1,46-1,19 (м, 16Н), 1,15 (с, 4Н) , 0,98 (дд, J=24,6, 11,9 Гц, 2Н) , 0,8-0,95 (м, J=7,0 Гц, 4Н) . 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) 5 173,44, 170,43, 162,00, 161,32, 160,81, 153,27, 140,57, 135,44, 135,27, 131,62, 130,53, 129,53, 129,49, 128,47, 127,22, 122,66, 52,60, 50,29, 50,17, 41,77, 39,52, 39,31, 39,10, 38,89, 38,02, 37, 25, 34, 36, 32, 94, 31, 88, 31, 56, 29, 54, 29, 32, 29, 28, 26, 30, 25, 97, 25, 68, 22, 04, 13, 86.
Соединения 5 и 8 получали из соединения INT-54 при использовании общих методик 10, затем 8.
1-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-
(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 6)
Получали при использовании общих методик 10 и 8: Перемешивали раствор (4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)бороновой кислоты (31,9 мг, 0,13 ммоль), декагидрата карбоната натрия (7,8 мг, 0,13 ммоль), трет-бутил (S)-l-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата INT-38 (40,0 мг, 0,064 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (46,8 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1,0 мл). Полученный раствор реакционной смеси
дегазировали азотом и нагревали при 60°С в течение 2 часов. Из полученной реакционной смеси выпаривали растворитель при пониженном давлении и затем разбавляли в ДХМ (10 мл) . Неочищенное вещество экстрагировали водным NaHC03 (2x3 мл) . Объединенные органические фракции сушили над MgS04 и выпаривали растворитель. К неочищенному веществу в 1 мл ДХМ добавляли 0,1 мл ТФУК и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Конечный продукт очищали ВЭЖХ, с получением 1,14 мг (2,6%) смеси диастереомеров 1-((2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (соединение 6) в виде твердого вещества. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C4iH52N404S: 696, 4; найдено: 697, 4 [М+Н]+, tR=ll,38 мин. (метод 14). Хиральный анализ показал 97,2% д.и. tR=21,01 мин (хиральный метод 1);
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,59 (с, 1Н) , 8,90 (д, J=l,5 Гц, 2Н) , 8,68 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 0,9Н), 8,56 (д, J=8,0 Гц, 0,1Н), 8,26 (дд, J=8,l, 4,5 Гц, 2Н) , 7,68 (д, J=3,9 Гц, 0,8Н), 7,61 (д, J=3,8 Гц, 0,2Н), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н) , 4,64 (дд, J=ll,5, 6,3 Гц, 1Н) , 4,43-4,2 (м, 0,5Н), 4,33-4,22 (м, 0,5Н), 4,23-4,09 (м, 1Н), 4,09-3,95 (м, 1Н), 3,963,79 (м, 1Н) , 3, 47-3, 37 (м, 1Н) , 3, 07-3, 08 (м, 2Н) , 2,53-2,52 (м, 0,5Н), 2,32 (дд, J=45,3, 16,2 Гц, 2,5Н), 1,97 (д, J=18,6 Гц, 2Н) , 1, 86-1, 65 (м, 4Н) , 1, 43-1, 20 (м, 13Н) , 1,21-1,07 (м, 4Н) , 0,99 (дт, J=24,4, 12,2 Гц, 2Н) , 0, 92-0, 77 (м, 5Н) . 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО) 5 173,44, 172,90, 170,44, 162,00, 161,31, 160,82, 153,25, 140,56, 135,48, 135,28, 135,25, 131,60, 130,52, 129,53, 129,48, 129,35, 128,47, 127,23, 127,19, 127,14, 122,65, 53,65, 52, 61, 50, 30, 50, 17, 41, 78, 38, 02, 36, 96, 36, 31, 36, 19, 32, 90, 31, 88, 31, 58, 29, 53, 29, 31, 29, 28, 28, 96, 26, 31, 25, 68, 19, 42, 14,20.
1-((2R)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение 81) получали при использовании аналогичных методик. Хиральный анализ
показал 97,3% э.и. у тирозин-хирального центра. tR=14,84 минут
(хиральный метод 1).
(3S)-1- ( (2S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-
(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота (соединение 7)
Получали при использовании общих методик 10 и 4. Перемешивали раствор (4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)бороновой кислоты (31,9 мг, 0,13 ммоль), декагидрата карбоната натрия (7,8 мг, 0,13 ммоль), метил (S)-1-( (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата INT-35 (38,9 мг, 0,064 ммоль) и Pd(dppf)С12 (46,8 мг, 0,048 ммоль) в диоксане
(3 мл) и воде (1,0 мл) . Полученный раствор реакционной смеси дегазировали азотом и нагревали при 60°С в течение 2 часов. Из полученной реакционной смеси выпаривали растворитель при пониженном давлении и затем разбавляли в ДХМ (5 мл) . Неочищенное вещество экстрагировали водным NaHC03 (2x1 мл) . Объединенные органические фракции сушили над MgS04 и выпаривали растворитель. Неочищенное вещество растворяли в 1 мл МеОН и 0,1 мл водного 1Н NaOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Конечный продукт очищали ВЭЖХ, с получением 0,52 мг
(1,1%) смеси диастереомеров (3S)-1-( (2S)-2-(5-(трет-
бутил) тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 7) в виде твердого вещества. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C42H54N4O4S: 710,4; найдено: 711,4 [М+Н]+, tR=ll,84 мин. (метод 14) .
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,47 (с, 1Н) , 8,90 (с, 2Н) , 8,70 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 8,26 (д, J=7,9 Гц, 2Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7,567,12 (м, 2Н) , 6,91 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 6,42 (с, 1Н) , 5,06-4,68 (м, 1Н) , 3,69 (д, J=7,6 Гц, 0,5Н), 3,63-3, 50 (м, 1,5Н), 3,43 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1Н), 3,05 (ддд, J=23,8, 16,8, 8,0 Гц, 4Н), 2,42-2,17 (м, 2Н) , 1,97 (дд, J=28,0, 9,5 Гц, 4Н) , 1,86-1,61 (м, 4Н) , 1,50-1,21 (м, 13Н) , 1,21-1,09 (м, 4Н) , 1,00 (дт, J=24,7, 12,2 Гц, ЗН), 0,92-0,78 (м, 5Н).
Соединение 9 получали из соединения INT-17 при использовании общих методик 10, затем 8.
Соединение 10 получали из соединения INT-17 при использовании общих методик 10, 7, затем 8.
Соединение 11 получали из соединения INT-38 при использовании общих методик 10, затем 8.
Соединения 13, 15, 17, 19, 21-24, 26, 27, 29, 30, 32, 33, 34 и 35 получали из соединения INT-64 при использовании общих методик 7, затем 8.
1-((S)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)-3-(4-(5-((IRS,1's,4'RS)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 14)
Получали при использовании общей методики 10: К
перемешиваемому раствору (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-
ил)фенил)-2-(4-(трет-бутил)бензамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (полученной из соединения INT-27 при использовании общей методики 7 с последующим применением общей методики 4) (21,3 г, 37,7 ммоль) и рацемической (IRS,1's,4'RS)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)бороновой кислоты (11,66 г, 45,2 ммоль) в диоксане (500 мл) добавляли раствор гидродеканкарбоната натрия (105 мл 0,9М водного раствора, 94 ммоль). Полученную смесь нагревали до 4 0°С и дегазировали.
Добавляли PdC^dppf (1, 230 г, 1,51 ммоль), и полученную смесь нагревали при 95°С в течение 1,5 часов. Полученной смеси давали охладиться, затем разбавляли 1М НС1 (400 мл) и экстрагировали ЕА
(2x500 мл) . Объединенные органические экстракты упаривали.
Остаток очищали колоночной хроматографией
(ТГФ/АсОН/изогексаны/ДХМ), затем ресуспендировали из ACN, с получением 16,42 г (63%) смеси диастереомеров 1-((S)-2-(4-(трет-бутил) бензамидо)-3-(4-(5-((IRS,1's,4'RS)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C43H54N4O4: 690, 4; m/z не регистрировали, tR=3,4 6 минут (метод 11) . Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик > 95%.
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 12,71 (с, 1Н) , 8,91 (с, 2Н) , 8, 74-8, 68 (м, 1Н) , 8, 30-8, 24 (м, 2Н) , 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,49-7,41 (м, 4Н), 6,43 (с, 1Н), 4,74-4,65 (м, 1Н), 4,45
(аппр.т, J=8,6 Гц, 0,5Н), 4,34-4,27 (м, 0,5Н), 4,25-4,13 (м, 1Н) , 4,10-3,98 (м, 1Н) , 3, 96-3, 85 (м, 1Н) , 3, 48-3, 40 (м, 1Н) , 3,17-3,02 (м, 2Н) , 2,45-2,21 (м, 2Н) , 2, 02-1, 87 (м, 2Н) , 1,851,69 (м, 4Н), 1,42-0,78 (м, 25Н).
1- ( (S)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-
((IRS,1's,4'RS)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота
(соединение 31)
Получали при использовании общей методики 10: Перемешиваемую смесь (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты (4,4 г, 8,10 ммоль) (из соединения INT-73 при использовании общей методики 8) и рацемической (IRS,1's,4'RS)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)бороновой кислоты
(2,228 г, 8,91 ммоль) в диоксане (100 мл) и NaHC03 (27,0 мл 0,9М
водного раствора, 24,29 ммоль) нагревали до 40°С и дегазировали.
Загружали PdC^dppf (0,178 г, 0,24 ммоль), и полученную смесь
нагревали при кипячении с обратным холодильником. Спустя б
часов, полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и подкисляли
уксусной кислотой (3,41 мл, 48,6 ммоль). После перемешивания в
течение 1 часа, полученный осадок отделяли фильтрованием,
промывали водой (2x30 мл) , затем МеОН (20 мл) . Остаток очищали
колоночной хроматографией (AcOH/EtOAc/ДХМ), затем
ресуспендировали из МеОН (100 мл), с получением 4,1 г (76%) смеси диастереомеров 1-((S)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)-3-
(4-(5-((IRS,1's,4'RS)-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для СздН^Ы^Э: 68 8, 3; m/z не регистрировали, tR=ll,44 минут (метод 10). Хиральный анализ
(хиральный метод 1) показал индивидуальный пик > 95%.
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 12,70 (с, 1Н) , 8,91 (аппр.д, J=l,7 Гц, 2Н) , 8,73 (аппр.дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н) , 8, 40-8, 20 (м, 2Н) , 7,70 (д, J=3,7 Гц, 1Н) , 7,43 (аппр.дд, J=8,3, 1,4 Гц, 2Н) , 6,87 (аппр.дд, J=3,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,54-6,35 (м, 1Н), 4,67-4,60
(м, 1Н) , 4,45 (т, J=8,0 Гц, 0,5Н), 4,31-4,27 (м, 0,5Н), 4,254,10 (м, 1Н) , 4, 08-3, 98 (м, 1Н) , 3, 93-3, 85 (м, 1Н) , 3,47-3,39
(м, 0,5Н), 3, 33-3, 27 (м, 0,5Н), 3,18-2,95 (м, 2Н) , 2,79 (кв, J=7,5 Гц, 2Н) , 2, 55-2, 26 (м, ЗН) , 2, 00-1, 92 (м, 2Н) , 1,83-1,74
(м, 4Н) , 1,35-1,11 (м, 11Н), 1,11-0,95 (м, 2Н) , 0,91-0,84 (т, J=7, 3 Гц, 5Н) .
Соединения 12, 16, 18, 20, 25 и 28 получали из трет-бутил (S)-1-(2-амино-З-(4-(5-(4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата при использовании общих методик 7, затем 8.
Соединения 36-40 и 77 получали из соединения INT-71 при использовании общей методики 10.
Соединение 41 получали из соединения INT-71 при последовательном использовании общих методик 10 и 18.
Соединения 43, 45-47 и 48 получали из соединения INT-71 при
использовании общей методики 37.
1- ( (S)-2- (5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-
((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота
(соединение 44)
Получали при использовании общей методики 10: К
перемешиваемому раствору (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-
ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71
(3,14 г, 5,50 ммоль) и рацемического 4, 4, 5, 5-тетраметил-2-
((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-
1,3,2-диоксаборолана (1,84 г, 6,05 ммоль) в диоксане (110 мл)
добавляли ЫаНСОз (18,3 мл 0,9М водного раствора, 16,49 ммоль).
Полученную смесь дегазировали и обрабатывали P0ICI2 (dppf) (0,201
г, 0,28 ммоль), затем нагревали при кипячении с обратным
холодильником в течение 4 часов. Полученной смеси давали
охладиться, затем разбавляли 1М НС1 (100 мл) и экстрагировали ЕА
(3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgS04
и выпаривали растворители. Колоночная хроматография
(АсОН/ЕА/ДХМ/изогексаны), последующее ресуспендирование из ACN, затем из смеси ДХМ/изогексаны давали 2,78 г (76%) смеси диастереомеров 1-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C39H48N404S: 68 8, 3; m/z не регистрировали, tR=ll,03 минут (метод 10). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик > 95%.
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 12,74 (с, 1Н) , 8,91 (д, J=l,9 Гц, 2Н) , 8,75 (дд, J=8,5, 2,9 Гц, 1Н) , 8,32-8,18 (м, 2Н) , 7,69
(д, J=3,9 Гц, 1Н) , 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,92 (дд, J=3,9, 1,6 Гц, 1Н) , 6,51-6,36 (м, 1Н) , 4, 79-4, 55 (м, 1Н) , 4, 52-3, 77 (м, 4Н) , 3, 49-3, 37 (м, 0,5Н), 3,34-3,31 (м, 0,5Н), 3,17-2,95 (м, 2Н) , 2,59-2,19 (м, ЗН) , 2,10-1,85 (м, 2Н) , 1, 86-1, 58 (м, 4Н) , 1, 45-1, 20 (м, 12Н) , 1,17-0,71 (м, 8Н) .
Соединения 49-66 и 69 получали из соединения INT-72 при использовании общей методики 10.
Соединение 67 получали из соединения INT-72 при использовании общих методик 10 и 18 последовательно.
Соединение 70 получали из соединения INT-72 при использовании общей методики 37.
Соединения 71, 73, 74 и 75 получали из соединения 9 при использовании общих методик 7, затем 8.
1-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновая кислота (соединение 76)
Получали при использовании общей методики 10: К
перемешиваемому раствору (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-
ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 (5,5 г, 9,62 ммоль) и рацемического 2-( (IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,37 г, 10,59 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли раствор NaHC03 (2,021 г, 24,06 ммоль) в воде (100 мл), и полученную смесь дегазировали. Добавляли PdCl2 (dppf) (0, 352 г, 0,4 8 ммоль), и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученной смеси давали охладиться, затем разбавляли водой (200 мл) , подкисляли АсОН и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические экстракты
упаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией (АсОН/ЕА/ДХМ/изогексаны), затем ресуспендировали из ACN, с получением 5,7 г (87%) смеси диастереомеров 1-((S)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C40H50N4O4S: 682, 4; найдено 683, 4 [М+Н]+, tR=3,41 минут (метод 11) . Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик > 95%.
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 12,68 (с, 1Н) , 8,90 (аппр.д, J=l,8 Гц, 2Н), 8,74 (аппр.дд, J=8,3, 2,9 Гц, 1Н), 8,32-8,20 (м, 2Н) , 7,68 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 6,91
(аппр.дд, J=3,9, 1,5 Гц, 1Н) , 6,51-6,30 (м, 1Н) , 4,64 (тт, J=9,4, 4,5 Гц, 1Н) , 4,42 (т, J=8,0 Гц, 0,5Н), 4,29 (дд, J=8,7, 6,1 Гц, 0,5Н), 4,24-4,10 (м, 1Н) , 4, 07-3, 98 (м, 1Н) , 3,94-3,85
(м, 1Н) , 3,42 (ддд, J=15,2, 9,2, 6,0 Гц, 0,5Н), 3,31-3,27 (м,
0. 5Н), 3,13-2,99 (м, 2Н), 2,53-2,24 (м, ЗН), 1,98-1,91 (м, 2Н),
1, 82-1, 75 (м, 4Н) , 1, 36-1, 29 (м, ЮН), 1, 23-0, 78 (м, 12Н) .
Соединение 72 получали из соединения 9 при использовании общих методик 7, 4, затем 8.
Соединение 78 и 80 получали из соединения 9 при использовании общих методик 7, затем 4.
Соединение 79 получали из соединения 9 при использовании общей методики 13.
Соединение 82 получали из (S)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17 при использовании общих методик 8, 10, 7 и 8 последовательно.
К перемешиваемому раствору L-селектида (7,24 мл 1,0М раствора в ТГФ, 7,24 ммоль) добавляли раствор 4-(1,4-
(ls,4s)-4-(l,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1-ол
диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (1,15 г, 4,83 ммоль) в ТГФ (10 мл) . Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь гасили добавлением воды (1 мл) и EtOH (4 мл) . Спустя 5 минут перемешивания, добавляли 2М NaOH (9 мл) с последующим медленным добавлением 30% водного Н202 (4 мл) . Спустя 5 мин, добавляли насыщенный водный Ыа2СОз (10 мл). Полученную смесь экстрагировали Et20 (3x10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) , с получением 748 мг (65%) (Is,4s)-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1-ола в виде белого твердого вещества.
8- ( (Is,4s)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору (ls,4s)-4-(l,4-
диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанола (748 мг, 3,11 ммоль) в
ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (149 мг 60% дисперсии
в минеральном масле, 3,73 ммоль). Полученную в результате
реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем
добавляли йодэтан (747 мкл, 9,34 ммоль), и полученную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Дополнительно добавляли гидрид натрия (75 мг, 1,8 9 ммоль) и
йодэтан (375 мкл, 4,69 ммоль), и полученную смесь перемешивали
при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ЕА (20 мл),
воду (5 мл) и насыщенный раствор NH4C1 (10 мл), и слои разделяли.
Водный слой экстрагировали ЕА (2x30 мл). Объединенные
органические слои промывали 1М НС1 (10 мл), сушили над MgS04 и
выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной
хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 345 мг (39%) 8-((Is, 4s)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
К перемешиваемому раствору 8-((Is,4s)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (345 мг, 1,29 ммоль) в смеси ацетона
(3 мл) и воды (1,5 мл) добавляли ТФУК (2,4 мл, 31,2 ммоль) . Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Выпаривали растворители и отгоняли с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 219 мг (74%)
(1's,4's)-4'-этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бледно-желтого масла. Молекулярная формула: С14Н24О2.
гН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 3,56-3,49 (м, 1Н), 3,44 (кв, J=7,0 Гц, 2Н) , 2, 43-2, 24 (м, 4Н) , 2,10-2,02 (м, 2Н) , 1,92-1,85
2Н) , 1,64-1,54
1Н) , 1,51-1,36
Ш) , 1,29-1,22
1Н) , 1,19 (т, J=7, 0 Гц, ЗН) .
Соединение 83 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и (l's,4's)-4'-этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она при использовании общей методики 37.
(1г,4г)-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1-ол
СУ v но
К перемешиваемой суспензии 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-вил) циклогексанона (1,18 г, 4,95 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли борогидрид натрия (375 мг, 9,90 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем гасили добавлением воды (50 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (50 мл), подкисляли 1М НС1 (10 мл), затем повторно экстрагировали ДХМ (20 мл). Органические слои объединяли, и выпаривали растворители. Остаток растворяли в
толуоле (20 мл) , нагревали до 60°С, затем давали медленно охладиться до комнатной температуры. Осадок отделяли фильтрованием и промывали гексаном, с получением 795 мг (67%) (1г,4г)-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанола в виде белого твердого вещества.
8-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
о-л
К перемешиваемому раствору (1г,4г)-4-(1,4-
диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанола (795 мг, 3,31 ммоль) в
ТГФ (12 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (159 мг 60% дисперсии
в минеральном масле, 3,97 ммоль). Полученную в результате
реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем
добавляли йодоэтан (794 мкл, 9,92 ммоль), и полученную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Дополнительно добавляли гидрид натрия (80 мг 60% дисперсии в
минеральном масле, 1,99 ммоль) и йодэтан (400 мкл, 4,99 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение ночи. Добавляли ЕА (20 мл), воду (5 мл) и насыщенный
раствор NH4C1 раствор (10 мл), и слои разделяли. Водный слой
экстрагировали ЕА (2x30 мл) . Объединенные органические слои
промывали 1М НС1 (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и
выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной
хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 546 мг (58%) 8-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде прозрачного бесцветного масла.
К перемешиваемому раствору 8-((1г,4г)-4-этоксициклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (546 мг, 2,03 ммоль) в смеси ацетона (4 мл) и воды (2 мл) добавляли ТФУК (3 мл, 38,9 ммоль).
Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 72 часов. Полученную реакционную
смесь концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли с
толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией
(ЕА/изогексан), с получением 330 мг (69%) (1'г,4'г)-4'-этокси-[1, 1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С14Н24О2.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 3, 52 (кв, J=7,0 Гц, 2Н) , 3,19-3,13 (м, 1Н) , 2,41-2,26 (м, 4Н) , 2,13-2,00 (м, 4Н) , 1,801,76 (м, 2Н) , 1, 52-1, 40 (м, ЗН) , 1,27-1,15 (м, 6Н) , 1,11-0,98 (м, 2Н).
Соединение 84 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и (l'r,4'r)-4'-этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она при использовании общей методики 37.
2-метил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексан-1-он
К перемешиваемому раствору LDA (4,62 мл 2, ОМ раствора в
смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 9,23 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С
медленно добавляли 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-в-
ил) циклогексанон (2,0 г, 8,3 9 ммоль) в ТГФ (15 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1 часа, и добавляли раствор йодметана (0,577 мл, 9,23 ммоль) в ТГФ
(10 мл) . Полученную реакционную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1 часа, давали нагреться до комнатной температуры около 2 часов, и добавляли насыщенный водный NH4C1 (40 мл). Полученную реакционную смесь экстрагировали Et20 (100 мл), и органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) . Органические фракции затем сушили над MgS04, и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией
(ЕА/изогексан), с получением 1,30 г (58%) 2-метил-4-(1,4
диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона в виде не совсем белого твердого вещества.
(Z)-8-(З-метил-4-пропилиденциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору трифенил(пропил)фосфонийбромида
(1,17 г, 3,04 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия
(341 мг, 3,04 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем
по каплям добавляли раствор 2-метил-4-(1,4-
диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (590 мг, 2,34 ммоль) в
ТГФ (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 16 часов. Выпаривали
растворители. Остаток обрабатывали Et20 (50 мл) и перемешивали в
течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали, промывали
дополнительно Et20, и выпаривали растворители. Остаток очищали
колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 457 мг
(70%) (Z)-8-(З-метил-4-пропилиденциклогексил)-1,4-
диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
8-(З-метил-4-пропилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 8-(З-метил-4-
пропилиденциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (760 мг, 2,73 ммоль) в МеОН/ТГФ (1:1, 20 мл) добавляли 10% Pd/C (76 мг) . Полученную в результате реакционную смесь гидрировали при 50°С. Полученную смесь фильтровали, и выпаривали растворители, с получением 7 69 мг (99%) 8-(З-метил-4-пропилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
К перемешиваемому раствору 8-(З-метил-4-пропилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (769 мг, 2,74 ммоль) в смеси ацетона (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли ТФУК (5 мл, 64,9 ммоль) . Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь добавляли к ЕА (200 мл) и Н20 (150 мл) . Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (150 мл) и насыщенным водным NaHC03 (150 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 580 мг (89%) 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла.
трифторметансульфонат 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору LDA (795 мкл 2, ОМ раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 1,59 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С добавляли 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он (289 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (4 мл) . Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут и затем добавляли 1,1, 1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (480 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (4 мл). Полученную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 3 0 минут, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСОз (20 мл) к полученной реакционной смеси, и водный слой экстрагировали ЕА (2x2 0 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 270 мг (59%) 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил трифторметансульфоната в виде
бесцветного масла.
4,4,5,5-тетраметил-2-(3'-метил-4'-пропил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила (335 мг, 0,91 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (231 мг, 0,91 ммоль) и ацетат калия (268 мг, 2,73 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 40°С и дегазировали. Добавляли P0ICI2 (dppf) (13,31 мг, 0,02 ммоль). Полученную смесь нагревали при 90°С около 3 часов. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл) . Водный слой экстрагировали ЕА (20 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны) , с получением 165 мг (51%) 4,4,5,5-тетраметил-2-(3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С22Н39ВО2 •
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 6, 44 (с, 1Н) , 2, 20-2, 00 (м, 2Н) , 1, 97-1, 85 (м, 1Н) , 1, 83-0, 95 (м, 27Н) , 0, 93-0, 65 (8Н).
Соединение 85 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и 4,4,5,5-тетраметил-2-(3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики
10.
8 - (4-(2-метилпропилиден)циклогексил) -1,4-
диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору изобутилтрифенилфосфонийбромида
(5,66 г, 14,18 ммоль) в ТГФ (45 мл) порциями добавляли трет-
бутоксид калия (1,591 г, 14,18 ммоль). Полученную в результате
реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 1 часа, затем порциями добавляли 4-(1,4-
диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанон (2,6 г, 10,91 ммоль).
Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 72
часов. Выпаривали растворители. Остаток обрабатывали Et20 (60 мл)
и перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали,
промывали дополнительно Et20 и фильтрат упаривали. Остаток
очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением
1,63 г (51%) 8-(4-(2-метилпропилиден)циклогексил)-1,4-
диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
8-(4-изобутилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 8-(4-(2-
метилпропилиден)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,97 г, 6,37 ммоль) в IPA (14 мл) добавляли фенилсилан (0, 786 мл, 6,37 ммоль) и раствор трет-бутилгидропероксида (1,74 мл 5-бМ раствора в декане, 9,55 ммоль). Образовавшуюся в результате смесь дегазировали, затем добавляли трис(2,2,б,б-тетраметил-3,5-гептандионато)марганец(III) (0,385 г, 0,65 ммоль), и полученную смесь дегазировали в течение только 3 0 секунд. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны) , с получением 68 0 мг (38%) 8-(4-изобутилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 8-(4-изобутилциклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (63 0 мг, 2,2 5 ммоль) в смеси ацетона (4 мл) и воды (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и выпаривали растворители. Полученную реакционную смесь добавляли в ЕА (2 00 мл) и Н20 (150 мл), и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (150 мл) и насыщенным водным ЫаНСОз (150 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) , с получением 399 мг (74%) 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде белого твердого вещества.
трифторметансульфонат 4'-изобутил-[1, 1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору LDA (495 мкл 2, ОМ раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 0,99 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли раствор 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она (180 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут и затем добавляли раствор N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (359 мг, 0,91 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 3 0 минут, затем при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз
(20 мл) , и водный слой экстрагировали ЕА (2x20 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) , с получением 163 мг (58%) трифторметансульфоната 4'-изобутил
[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила в виде бесцветного масла.
2-(4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила (155 мг, 0,42 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би (1,3,2-диоксаборолан) (112 мг, 0,44 ммоль) и ацетат калия (124 мг, 1,2 6 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли P0ICI2 (dppf) (6,16 мг, 8,41 мкмоль), и полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали до 90°С в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл) . Водный слой еще раз экстрагировали ЕА (20 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) , с получением 78 мг (51%) 2-(4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С22Н39ВО2.
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 6, 44 (с, 1Н) , 2,16-2,04 (м, 2Н) , 1, 98-1, 86 (м, 1Н) , 1, 79-0, 90 (м, 27Н) , 0, 88-0, 80 (м, 8Н) .
Соединение 86 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и 2-(4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики
10.
(IRS,1's,4'RS)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-
К перемешиваемому раствору LDA (5,67 мл 2, ОМ раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 11,33 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С медленно добавляли транс-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он
(2,1 г, 9,4 4 ммоль) в ТГФ (15 мл) . Полученную реакционную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1 часа, и добавляли раствор йодметана (0,709 мл, 11,33 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1 часа, давали нагреться до комнатной температуры в течение около 2 часов, и добавляли насыщенный водный NH4C1 (40 мл) . Полученную реакционную смесь разбавляли Et20 (100 мл), и органический слой промывали водой
(100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) . Органические
фракции затем сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали
растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной
хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 1,50 г (67%)
(IRS,1's,4'RS)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бледно-желтого масла. Молекулярная формула: Ci6H280.
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 2, 47-2, 35 (м, 1Н) , 2,25 (аппр.т, J=6,7Hz, 1Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 2,04-1,9 (м, 1Н), 1,97-1,60 (м, 6Н) , 1, 55-1, 46 (м, 1Н) , 1, 40-1, 23 (м, ЗН) , 1,19-0,80 (м, 14Н) .
Соединение 87 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и (IRS,1's,4'RS)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она при использовании общей методики 37.
8-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору
(метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (3,74 г, 10,91 ммоль) в
ТГФ (16 мл) порциями добавляли трет-бутоксид калия (1,224 г,
10,91 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной
температуре в течение 50 минут, затем медленно добавляли раствор
4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)циклогексанона (2 г, 8,39
ммоль) в ТГФ (16 мл) . Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали Et20 (44 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали, промывали Et20 (2x50 мл), и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 1,8 г (76%) 8-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
8-((4-(метоксиметил)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 8-(4-
(метоксиметилен)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,8 г, 6,76 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли 5% палладий на активированном углероде (паста Джонсона и Матти типа 58, 0,132 г, 1,2 4 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере водорода при давлении 3 бар при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали EtOH (150 мл) . Выпаривали растворитель, с получением 1,8 г (99%) 8-( (1г, 4г)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде бесцветного масла.
К перемешиваемому раствору 8-(4-(метоксиметил)циклогексил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1,8 г, 6,71 ммоль) в смеси ацетона (10 мл) и воды (5 мл) добавляли ТФУК (7,23 мл, 94 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривали растворители, с получением 1,65 г (97%) 4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла.
трифторметансульфонат
4 '
(метоксиметил)-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ила
OTf
К раствору диизопропиламина (1,09 мл, 7,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли H-BuLi (3,11 мл, 7,77 ммоль) при -20°С. Полученную смесь охлаждали до -7 8°С. Медленно добавляли раствор 4'-
(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она (1,65 г, 6,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (2,43 г, 6,80 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1,7 5 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз (20 мл) , и водный слой экстрагировали ЕА (2x30 мл) . Органические слои промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над MgS04, фильтровали, и выпаривали растворитель, с получением 2,31 г (100%) трифторметансульфоната 4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила в виде оранжевого масла.
2-(4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила (4,52 г, 6,47 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,642 г, 6,47 ммоль) и ацетат калия (1,904 г, 19,40 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 4 0°С и дегазировали. Загружали PdCl2dppf (0,095 г, 0,13 ммоль), и полученную смесь дополнительно дегазировали. Полученную реакционную смесь нагревали до 10 0°С в
течение 8 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи.
Полученную смесь экстрагировали Et20 (4x50 мл). Объединенные
органические фракции промывали водой (2x50 мл), насыщенным
раствором соли (50 мл), сушили над MgS04 и упаривали, с
получением 1,7 0 г (78%) 2- (4'- (метоксиметил)-[1, 1' -
би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде оранжевого масла. Молекулярная формула: С20Н35ВО3.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 б, 56 (с, 1Н) , 3,30 (с, ЗН) , 3,16 (д, J=6,5 Гц, 2Н) , 2,25-2,0 (м, ЗН) , 1,85-0,81 (м, 26Н)
Соединение 88 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и 2-(4'-(метоксиметил)-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
Триметил(((IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)окси)силан
К перемешиваемому раствору рацемического (IRS,1's,4'RS)-3-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она (500 мг, 2,12 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли триэтиламин (884 мкл, 6,35 ммоль), хлортриметилсилан (403 мкл, 3,17 ммоль) и йодид натрия (47 6 мг, 3,17 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли насыщенный раствор NaHC03 (50 мл) к полученной реакционной смеси, и водный слой экстрагировали изогексаном (3x50 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители, с получением 53 8 мг (74%) рацемического триметил(((IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)окси)силана в виде желтого масла.
трифторметансульфонат (IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-
К перемешиваемому раствору рацемического
триметил(((IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)окси)силана (484 мг, 1,41 ммоль) в ТГФ (б мл) при 0°С добавляли метиллитий (1147 мкл 1,бМ раствора в Et20, 1,84 ммоль). Спустя 30 мин, добавляли TMEDA (1065 мкл, 7,06 ммоль), с последующим добавлением раствора 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (656 мг, 1,84 ммоль) в ТГФ (3 мл) . Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем давали нагреться до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHC03 (30 мл), и водный слой экстрагировали ЕА (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) , с получением 224 мг
(43%) рацемического трифторметансульфоната (IRS,1's,4'RS)-3-
метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила в виде
бесцветного масла.
4,4,5,5-тетраметил-2-((IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-
[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору рацемического
трифторметансульфоната (IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ила (260 мг, 0,71 ммоль) в диоксане (5
мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1, 3, 2-
диоксаборолан) (179 мг, 0,71 ммоль) и ацетат калия (208 мг, 2,12 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли PdCl2 (dppf) (10,33 мг, 0,014 ммоль), и полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали
при 90°С в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл) . Водный слой еще раз экстрагировали ЕА (20 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан) , с получением 146 мг (57%) рацемического 4,4,5,5-тетраметил-2-((IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана в виде белого твердого вещества. Молекулярная формула: С22Н39ВО2.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 2,28-2,19 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 2Н) , 1,90 (с, ЗН) , 1, 83-1, 68 (м, 6Н) , 1,35-1,21 (м, 14Н) , 1,16-0,82 (м, 13Н).
Соединение 89 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и 4,4,5,5-тетраметил-2-((IRS,1's,4'RS)-З-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
1-(4-(бензилокси)фенил)-4,4-диметилциклогексанол
К перемешиваемой суспензии магния (1,847 г, 7 6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при ~60°С добавляли йод (~20 мг) . Спустя 30 мин, медленно добавляли раствор 1-(бензилокси)-4-бромбензола (10 г, 38,0 ммоль) в ТГФ (45 мл), поддерживая пограничную температуру кипячения с обратным холодильником (~2-часовое добавление). Полученную смесь перемешивали при ~60°С в течение дополнительных 2 часов, затем давали охладиться до комнатной температуры, затем дополнительно охлаждали до -10°С, после чего добавляли раствор 4, 4-диметилциклогексанона (8,5 мл, 34,5 ммоль) в ТГФ (15 мл), поддерживая температурный интервал от -5°С до -10°С. Спустя дополнительный 1 час, полученную смесь гасили добавлением NH4C1
(100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл) . Объединенные органические фракции сушили над MgS04, фильтровали и упаривали, с получением 10,7 г (100%) 1-(4-(бензилокси)фенил)-4,4-диметилциклогексанола в виде желтого масла. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для С21Н26О2: 310,2; найдено 293, 2 [M+H-H20]+, tR=2,90 минут (метод 11).
4'-(бензилокси)-4,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1'-бифенил
К перемешиваемому раствору 1-(4-(бензилокси)фенил)-4,4-диметилциклогексанола (10,7 г, 34,5 ммоль) в МеОН (135 мл) добавляли концентрированную НС1 (15 мл). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа. Полученной реакционной смеси давали охладиться и продукт отделяли фильтрованием, промывали МеОН, с получением 4,32 г (39%) 4'-(бензилокси)-4,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1'-бифенила в виде желтого твердого вещества. ЖХМС-ESI (m/z) без ионизации, tR=3,26 минут (метод 11).
4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он
К перемешиваемому раствору 4'-(бензилокси)-4,4-диметил-
2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,1'-бифенила (4,32 г, 14,77 ммоль) в ксилоле
(55 мл) добавляли 5% палладий на оксиде алюминия (порошок типа
325; 1 г) . Полученную в результате реакционную смесь продували
азотом и водородом, затем перемешивали при 100°С в атмосфере
водорода (5 бар) в течение ночи. Полученную реакционную смесь
фильтровали через микроволоконный стеклянный фильтр, промывали
EtOH. Выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали
колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 1,55 г
(50%) 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде
бесцветного масла.
трифторметансульфонат 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (1,251 мл, 8,93 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли H-BuLi (3,57 мл, 8,93 ммоль) при
-2 0°С. Полученную смесь охлаждали до -7 8°С. Медленно добавляли 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он (1,55 г, 7,44 ммоль) в ТГФ (35 мл) с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (2,79 г, 7,81 ммоль). Образовавшуюся в результате смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1 часа, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли насыщенный раствор NaHC03 (80 мл) к полученной реакционной смеси, и водный слой экстрагировали ЕА
(2x120 мл) . Органические слои объединяли, сушили над MgS04, и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 807 мг (32%) трифторметансульфоната 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ила в виде бесцветного масла.
2-(4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила (807 мг, 2,37 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би (1,3,2-диоксаборолан) (602 мг, 2,37 ммоль) и ацетат калия (698 мг, 7,11 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли P0ICI2 (dppf) (34,7 мг, 0,047 ммоль), и полученную смесь снова дегазировали, затем
нагревали при 90°С в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл) . Водный слой экстрагировали ЕА (3x2 0 мл). Объединенные органические слои сушили над MgS04, и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 450 мг (57%) 2-(4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Молекулярная формула: С20Н35ВО2 •
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 6, 57 (с, 1Н) , 2, 28-1, 98 (м, ЗН) , 1, 89-1, 73 (м, 2Н) , 1, 59-1, 45 (м, ЗН) , 1,41-1,30 (м, ЗН) , 1, 28-0, 95 (м, 17Н) , 0,88 (с, ЗН) , 0,85 (с, ЗН) .
Соединение 90 получали из (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоновой кислоты INT-71 и 2-(4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана при использовании общей методики 10.
(S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропановая кислота
Получали при использовании общей методики 8: Перемешиваемый раствор трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропаноата (0,8 г, 1,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывали ТФУК (4 мл) . Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов до завершения реакции. Выпаривали растворитель и затем совместно упаривали с толуолом (3x20 мл) для удаления следов ТФУК. Остаток суспендировали в ацетонитриле (10 мл), и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Полученное соединение сушили в вакууме в течение ночи, с получением 0,46 г (68%) (S)-3-(4-(5
бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-
карбоксамидо)пропановой кислоты в виде полубелого порошка. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C2oHi8BrN303S: 460, 3; найдено 462, 3 [М+2]+, tR=2,7 6 минут (метод 18).
трет-бутил (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (INT 73)
Получали при использовании общей методики 7: К
перемешиваемому раствору (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-
2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты (0,43 г, 0,93
ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли DIPEA (0,6 г, 4,6 ммоль) с
последующим добавлением гидрохлорида трет-бутил-азетидин-3-
карбоксилата (0,22 г, 1,1 ммоль). К полученной смеси добавляли
HATU (0,88 г, 2,33 ммоль). Реакционной смеси давали
перемешиваться при 0°С в течение 2 часов и затем давали нагреться
до КТ в течение 16 часов. Затем реакционную смесь разбавляли
насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл), водой (5 мл) и
ЕА (10 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕА (2x10
мл) . Объединенные органические слои промывали 1Н
хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным раствором соли, затем сушили над MgS04 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-40% ЕА/гексаны), с получением 0,43 г (76%) трет-бутил (S)-1-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-этилтиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата INT 73. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C28H3iBrN404S: 599,5; найдено 601,3 [М+2]+, tR=4,22 минут (метод 25).
трифторметансульфонат (IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (17,3 мл, 124 ммоль) в ТГФ (350 мл) при 0°С добавляли бутиллитий (41,9 мл 2,7М раствора в гексанах, 113 ммоль). Спустя 30 мин, полученную смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором (1'г,4'г)-4'-метил-[ 1, 1'-би (циклогексан) ]-4-она (20 г, 103 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавлением в течение 1 часа. Спустя 30 мин, добавляли раствор 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (44,1 г, 124 ммоль) в ТГФ (180 мл) около 1 часа. Образовавшейся в результате смеси давали медленно нагреться до КТ. Реакционную смесь тщательно гасили добавлением смеси лед/ЫаНСОз (200/250 мл) и экстрагировали ЕА (2x300 мл) . Объединенные органические фракции сушили над MgS04, и выпаривали растворители. Колоночная хроматография
(ЕА/изогексаны) давала 30,7 г (91%) рацемического
трифторметансульфоната (IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ил трифторметансульфоната.
4,4,5,5-тетраметил-2-((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан
OTf 9
в.0.
К перемешиваемому раствору рацемического
трифторметансульфоната (IRS,l'r,4'RS)-4'-метил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ила (30,7 г, 94 ммоль) и
4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (26,3 г, 103 ммоль) в диоксане (400 мл) при 40°С добавляли ацетат калия (27,7 г, 282 ммоль), и полученную смесь дегазировали. Добавляли PdCl2(dppf) (1,377 г, 1,881 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 4 часов. Полученной смеси давали охладиться, затем гасили добавлением воды (500 мл) и экстрагировали ЕА (3x700 мл) . Объединенные органические экстракты сушили над MgS04, и
выпаривали растворители. Колоночная хроматография
(ЕА/изогексаны) давала 12,1 г (42%) рацемического 4,4,5,5-тетраметил-2-((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1, 3, 2-диоксаборолана . Молекулярная формула: С19Н33ВО2 .
гЕ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 6,60-6,57 (м, 1Н), 2,36-1,96 (м, ЗН), 1,95-1,67 (м, 6Н), 1,40-0,78 (м, 23Н).
Соединение 91 получали из соединения INT-73 при использовании общей методики 10 из рацемического 4,4,5,5-тетраметил-2-((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана с последующим применением общей методики 8.
Соединение 92 получали из соединения INT-73 при использовании общей методики 10 из 2-(4',4'-диметил-[1, 1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и затем по общей методике 8.
(Z)-N'-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразид
Перемешиваемую смесь (1'г,4'г)-4'-этил-[1,1'-
би(циклогексан)]-4-она (100 г, 470 ммоль) и 4-
метилбензолсульфонгидразида (90 г, 470 ммоль) в EtOH (1700 мл)
нагревали при 10 0°С в течение 3 часов. Полученной реакционной
смеси давали охладиться до комнатной температуры. Осадок
отделяли фильтрованием, промывали холодным EtOH (100 мл) и
сушили в вакуумной печи при 50°С, с получением 170 г (94%)
рацемического (Z)-N'-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-
би(циклогексан)]-4-илиден)-4-метилбензолсульфоногидразида в виде белого твердого вещества.
2-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Перемешиваемую смесь рацемического (Z)-N'-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-илиден)-4-
метилбензолсульфоногидразида (47 г, 125 ммоль) и N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамина (381 мл, 2496 ммоль) в изогексанах
(400 мл) охлаждали до -78°С, и затем спустя 15 минут, обрабатывали H-BuLi (200 мл 2,5М раствора, 499 ммоль). Спустя 20 мин, охлаждающую баню удаляли. Спустя последующие 2 часа перемешивания, полученную смесь охлаждали до -7 8°С и медленно добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
(105 мл, 4 99 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -7 8°С и затем давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением NH4C1 (4 00 мл) . Полученную реакционную смесь распределяли между водой (2,5 л) и Et20 (1,5 л) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток обрабатывали МеОН
(2 00 мл) и охлаждали при использовании охлаждаемой льдом водяной бани. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением 23,78 г (59%) рацемического 2-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде не совсем белого твердого вещества. Молекулярная формула: С20Н35ВО2.
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 6, 43 (с, 1Н) , 2,17-2,04 (м, 2Н) , 1, 98-1, 86 (м, 1Н) , 1, 84-1, 65 (м, 6Н) , 1,31-0,77 (м, 25Н) .
Соединение 93 получали из соединения INT-73 при использовании общей методики 10 из рацемического 2-
((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-
4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана с последующим
применением общей методики 8.
трет-бутил 1-( (S)-2- ( ( (бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-
((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат
Получали при использовании общей методики 10: К
перемешиваемому раствору трет-бутил (S)-l-(2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (1,1 г, 1,9 ммоль) и
рацемического 2-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-
З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,7 г, 2,2
ммоль) в смеси 3:1 диоксаны:Н20 (14 мл) добавляли декагидрат
карбоната натрия (1,1 г, 3,7 ммоль). Полученную смесь
дегазировали при использовании барботируемого азота, затем
добавляли PdCl2 (dppf) (0,14 г, 0,2 ммоль), и полученную смесь
нагревали при 7 0°С. Спустя 3 часа, полученную реакционную смесь
разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором соли.
Органический слой сушили (Na2S04) и очищали колоночной
хроматографией (EA/hex), с получением 1,3 г (99%) смеси
диастереомеров трет-бутил l-((S)-2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-
[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата. ЖХМС-ESI (m/z)
вычислено для C43H54N4O5: 706, 9; найдено 707, 4 [М+Н]+, tR=5,3 минут (метод 25).
трет-бутил 1-((S)-2-амино-З-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилат (INT-74)
Получали при использовании общей методики 18. К перемешиваемому раствору смеси диастереомеров трет-бутил 1-((S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-
ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата (100 мг, 0,14 ммоль) в ЕА (б мл) добавляли Pd/C (10 мг, 0,01 ммоль), и полученную реакционную смесь три раза промывали струей газообразного водорода. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 36 часов, затем концентрировали, растворяли в МеОН, фильтровали через целит и снова концентрировали, с получением 76 мг (95%) смеси диастереомеров трет-бутил l-((S)-2-амино-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)азетидин-3-карбоксилата INT-74. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C35H4E1N4O3: 572, 8; найдено 573,4 [М+Н]+, tR=5,02 минут (метод 25).
Соединения 94-104 получали из соединения INT-74 при использовании общей методики 7 с соответствующей карбоновой кислотой с последующим применением общей методики 8.
Соединения 105-108 получали из соединения 119 при использовании общей методики 7 с соответствующим амином с последующим применением общей методики 8.
Получали при использовании общей методики 8: К
(S)-2- ( ( (бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин
перемешиваемому раствору (S)-трет-бутил 2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-7 (12 г, 23,42 ммоль) в ДХМ (210 мл) добавляли ТФУК (150 мл). Спустя 3 часа, полученную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и выливали в ледяную воду (50 0 мл) . Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x100 мл) , сушили над MgS04 и выпаривали растворители, с получением 10,7 г (100%)
(S)-2- ( ( (бензилокси)карбонил)амино)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (12,16 г, 23,45 ммоль, 10 0% выход). ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C2iHi8BrN304: 4 55, 1; найдено 4 5 6,1
[М+Н]+, tR=6,08 минут (метод 10).
(S)-бензил(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-
(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
Вг-Ч / W/ V'NH - Вг- OH NH
' О
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-
(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты (12,16 г, 23,45 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли метансульфонамид (22,31 г, 235 ммоль), DMAP (5,73 г, 46,9 ммоль) и DIEA (20, 48 мл, 117 ммоль) с последующим добавлением EDC (6,29 г, 32,8 ммоль). Полученной реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней, затем гасили добавлением воды со льдом (200 мл) , подкисляли 1М НС1 (250 мл) и экстрагировали ДХМ
(400 мл). Органический слой промывали 0,1М НС1 (3x200 мл), сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители, с получением 10,5 г (84%) (S)-бензил(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-
(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамата. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C22H2iBrN405S: 532, 0; найдено 533, 0 [М+Н]+, tR=2,34 минут (метод 11).
(S)-2-амино-З-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-N-
(метилсульфонил)пропанамид
N 0--Ч : ° NH
NH п,,~
/ о
К перемешиваемому бромистому водороду (107 мл 33% раствора в АсОН, 591 ммоль) добавляли (S)-бензил(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (10,5 г, 19,70 ммоль). Спустя 2 часа, добавляли диэтиловый эфир (100 мл) , и полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали гексанами (4x50 мл), с получением 9,5 г (100%) (S)-2-амино-З-(4-
(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)пропанамида в виде НВг соли. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для С^Н^Вг^ОзЭ: 3 98, 0; найдено 399,1 [М+Н]+, tR=l,21 минут (метод 11).
(S)-N-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-
(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)-5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамид
NH X-N /
О^л NH
7 о
Получали при использовании общей методики 7: К перемешиваемому раствору 5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоновой кислоты (4,56 г, 23,53 ммоль) и DIEA (21,72 мл, 118 ммоль) в ДМФА (95 мл) добавляли порциями HATU (8,95 г, 23,53 ммоль). Спустя 30 мин, к перемешиваемому раствору (S)-2-амино-З-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)пропанамида добавляли желтый раствор НВг (9,5 г, 19,61 ммоль) в ДМФА (190 мл) . Спустя 1,5 часов, добавляли воду со льдом (190 мл) . Спустя 10 минут, добавляли уксусную кислоту (8,97 мл, 157 ммоль). Спустя последующие 10 мин, еще добавляли воду (300 мл) . Полученной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Осадок отделяли фильтрованием, последовательно промывали водой (2x100 мл) , изогексанами (2x100 мл) , водой (2x100 мл) и изогексанами (2x100 мл), с получением 11,1 г (100%) (S)-N-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1
оксопропан-2-ил)-5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамида. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для СгзНгзВг^С^Эг: 564, 1; найдено 565, 1 [М+Н]+, tR=2,58 минут (метод 11).
5-(трет-бутил)-N-( (S)-3-(4-(5-( (IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 109)
Получали при использовании общей методики 10: К
перемешиваемому раствору (S)-N-(3-(4-(5-бромпиримидин-2-
ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)1-оксопропан-2-ил)-5-(трет-бутил ) тиофен-2-карбоксамида (5,25 г, 9,28 ммоль) и рацемического 2-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,55 г, 11,14 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли гидродеканкарбонат натрия (25,8 мл 0,9М водного раствора, 23,21 ммоль). Полученную смесь нагревали до 40°С, дегазировали, затем обрабатывали PdCl2dppf (0,303 г, 0,371 ммоль) и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение б часов. Полученной смеси давали охладиться, затем выливали в 1М НС1 (200 мл) и экстрагировали ЕА
(3x200 мл) . Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (2 00 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Остаток очищали колоночной хроматографией (АсОН/ЕА/ДХМ/изогексаны) , затем ресуспендировали из ACN. Остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (RP Flash С18, ACN/вода/муравьиная кислота), с получением 4,25 г (68%) смеси диастереомеров 5-(трет-бутил)-N-
( (S)-3-(4-(5-( (IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан) ]-3-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)-1-(метилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)тиофен-2-карбоксамида. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C37H48N404S2: 676, 3; найдено 677, 3 [М+Н]+, tR=3,39 минут (метод
11). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик > 95%.
гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 12,18 (с, 1Н) , 8,91 (с, 2Н) , 8, 70-8, 68 (м, 1Н) , 8,45-8,19 (м, 2Н) , 7,67 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 7,51 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 6,93 (д, J=3,8 Гц, 1Н) , 6, 49-6, 34 (м, 1Н) , 4, 75-4, 69 (м, 1Н) , 3,24-3,17 (м, 4Н) , 3,06 (дд, J=13,6, 10,8 Гц, 1Н) , 2,49-2,19 (м, ЗН) , 2, 00-1, 92 (м, 2Н) , 1,87-1,70 (м, 4Н) , 1, 38-1, 29 (м, 11Н), 1, 23-0, 95 (м, 6Н) , 0,91-0,82 (м, 5Н) .
(S) -1-( (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Получали раствор серной кислоты (119 мл, 222 8 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) и воде (300 мл) и давали охладиться до комнатной температуры. Полученное добавляли к перемешиваемому раствору метил 1-((S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-
(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоксилата INT-35 (44,5 г, 74,3 ммоль) в диоксане (500 мл). Спустя 16 часов, полученную смесь выливали в ледяную воду (1 л) и экстрагировали ДХМ (2x1 л). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x1 л) , сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (АсОН/ЕА/ДХМ/изогексаны) давала чистый продукт и смешанные фракции. Полученные смешанные фракции дополнительно очищали колоночной хроматографией
(АсОН/ЕА/ДХМ/изогексаны), и чистые продукты объединяли и ресуспендировали из ACN, с получением 26,3 г (60%) (S)-1-( (S)-3-
(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-ESI
(m/z) вычислено для C27H29BrN404S: 584, 1; найдено 585, 1 [М+Н]+,
tR=2,4 8 минут (метод 11).
(S)-1- ( (S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота (соединение 110)
?ООН
N О i
Получали при использовании общей методики 10: К перемешиваемому раствору (S)-1-( (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (5,7 г,
9,74 ммоль) и рацемического 2-( (IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолана (3,41 г, 10,71 ммоль) в диоксане (150 мл)
добавляли ЫаНСОз (32,5 мл 0,9М водного раствора, 29,2 ммоль), и
полученную смесь дегазировали. Добавляли P0ICI2 (dppf) (0, 356 г,
0,4 87 ммоль), и полученную смесь нагревали при кипячении с
обратным холодильником. Спустя 3 часа, полученной смеси давали
охладиться, затем выливали в смесь ледяной воды (75 мл) и 1М НС1
(125 мл) . Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (50
мл) . Полученное твердое вещество ресуспендировали из ACN (150
мл) , затем очищали колоночной хроматографией
(АсОН/ТГФ/ДХМ/изогексаны) . Продукт снова ресуспендировали из ACN (200 мл), с получением 4,74 г (70%) смеси диастереомеров (S)-l-((S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-этил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновой кислоты. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C41H52N4O4S: 69 6, 4; m/z не регистрировали, tR=ll,05 минут (метод 10). Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик > 95%.
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 12,53 (с, 1Н) , 8,91 (д, J=0,8 Гц, 2Н) , 8,78 (т, J=8,2 Гц, 1Н) , 8,27 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 7,73
(д, J=3,9 Гц, 1Н) , 7,44 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 2Н) , 6,92 (дд, J=3,9, 0,9 Гц, 1Н) , 6,51-6,37 (м, 1Н) , 5, 00-4, 73 (м, 1Н) , 3,883,83 (м, 0,5Н), 3, 72-3, 66 (м, 0,5Н), 3, 62-3, 36 (м, 2Н) , 3,172,87 (м, ЗН) , 2,49-2,19 (м, ЗН) , 2,13-1,69 (м, 8Н) , 1,36-1,32 (м, 11Н) , 1, 23-0, 67 (м, 12Н) .
Соединения 111-114 и 116 получали из соединения 123 при использовании общей методики 7, используя соответствующий амин, с последующим применением общей методики 8.
Соединение 115 получали из соединения 123 при использовании общей методики 7.
трет-бутил (трет-бутоксикарбонил)-L-тирозинат
К перемешиваемому раствору бикарбоната натрия (37,4 г, 445 ммоль) в воде (1 л) добавляли (S)-трет-бутил 2-амино-З-(4-гидроксифенил) пропаноат (96 г, 405 ммоль) и ацетон (850 мл) . Затем медленно добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (97 г, 445 ммоль) в ацетоне (220 мл) в течение около 2 часов. Спустя последующие 16 часов, полученную смесь обрабатывали водой (1,7 л), затем обрабатывали медленным добавлением раствора АсОН (30 мл) в воде (300 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (1л), и органические фракции сушили над Na2S04 и частично концентрировали. Остаток ресуспендировали с изогексанами (1 л) . Осадок отделяли фильтрованием, промывали гексанами (100 мл), с получением 128,4 г (94%) трет-бутил(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозината. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C18H27NO5: 337, 2; найдено 360, 2 [M+Na]+, tR=5,93 минут (метод 10).
трет-бутил (S)-2- ( (трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноат
К перемешиваемому раствору трет-бутил(трет-
бутоксикарбонил ) -L-тирозината (145 г, 429 ммоль) в ДХМ (1,5 л) добавляли DIEA (95 мл, 514 ммоль), затем 1, 1,1-трифтор-Ы-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (7,66 г, 21,5 ммоль). Спустя 16 часов, дополнительно добавляли 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (7,66 г, 21,5 ммоль). Спустя последующие 3 часа, дополнительно добавляли 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (153,11 г, 429 ммоль).
Спустя последующие 2 0 часов, полученную смесь последовательно
промывали раствором моногидрата лимонной кислоты (105 г, 50 0
ммоль) в воде (1,5 л), затем насыщенным водным бикарбонатом
натрия (1 л). Органические фракции сушили над Na2S04 и выпаривали
растворители, с получением трет-бутил (S)-2-((трет-
бутоксикарбонил) амино)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата, с избытком фенилтрифлимида и использовали неочищенным на следующей стадии. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для Ci9H26F3N07S: 469, 1; найдено 492,2
[M+Na]+, tR=2,87 минут (метод 11).
трет-бутил (S) -2-( (трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат
Перемешиваемую смесь трет-бутил (S)-2-((трет-
бутоксикарбонил ) амино)-3-(4-
(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)пропаноата (неочищенный с предыдущей стадии, приблизительно 429 ммоль), ацетата калия (126 г, 1287 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (109 г, 429 ммоль) в ДМСО (750 мл) нагревали до 40°С и дегазировали. Загружали PdCl2dppf (6,28 г, 8,58 ммоль), полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали при 100°С. Спустя 2,5 часа, полученной смеси давали охладиться, затем экстрагировали Et20 (3x750 мл) . Объединенные органические фракции
промывали водой (2x600 мл, затем 1x1 л) , сушили над Na2S04 и выпаривали растворители, с получением 188,9 г (98%) трет-бутил (S) -2-( (трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C24H38BNO6: 447, 3; найдено 470,3 [M+Na]+, tR=2,99 минут (метод 11).
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 7, 63-7, 55 (м, 2Н) , 7,25 (д, J=7,8 Гц, 2Н) , 7,15 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 4,01 (ддд, J=9,7, 8,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,05-2,78 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н), 1,29 (с, 12Н) .
трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)пропаноат
Перемешиваемый раствор декагидрата карбоната натрия (242 г, 844 ммоль) в воде (0,9 л) обрабатывали (S)-трет-бутил 2-( (трет-бутоксикарбонил) амино)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноатом (188,9 г, 422 ммоль) и 5-бром-2-йодпиримидином (120 г, 422 ммоль) в диоксане (1,8 л), и образовавшуюся в результате смесь нагревали до 4 0°С и дегазировали барботированием N2. Загружали PdCl2dppf (6,18 г, 8,4 4 ммоль), и полученную смесь нагревали при мягком кипячении с обратным холодильником в течение б часов. Полученной смеси давали охладиться до 40°С, затем обрабатывали водой (1,8 л) и охлаждали до 2 0°С. Осадок отделяли фильтрованием. Колбу от полученной реакционной смеси всполаскивали ацетоном (250 мл) , и полученный раствор обрабатывали водой (300 мл), с получением второй порции осадка, который объединяли с основной массой полученного вещества. Полученные твердые осадки последовательно промывали водой (2x500 мл) и изогексанами (2x500 мл). Полученное затем суспендировали в EtOH (550 мл) и нагревали при кипячении с
обратным холодильником в течение 3 0 мин. Суспензию охлаждали до 2 0°С, и полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали EtOH (200 мл), с получением 146,8 г (73%) трет-бутил (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино ) пропаноата в виде тонкого бежевого порошка. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C22H2sBrN304: 4 7 7, 1; найдено 500, 1 [M+Na]+, tR=2,18 минут (метод 6).
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 9, 00 (с, 2Н) , 8,25-8,12 (м, 2Н) , 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 4, 05-3, 94 (м, 1Н), 3,06-2,73 (м, 2Н), 1,28 (м, 18Н).
трет-бутил (S)-2-амино-З-(4-(5-бромпиримидин-2-
ил)фенил)пропаноат (INT-79)
К перемешиваемому раствору (S)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино ) пропаноата (146,77 г, 307 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли хлористый водород (614 мл 5-бН раствора в IPA, ~3,1 моль). Спустя 1 час, продукт отделяли фильтрованием, промывали IPA (100 мл), затем эфиром (2x100 мл), с получением 122,3 г (96%) трет-бутил (S)-2-амино-З-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата (гидрохлоридная соль). ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для Ci7H2oBrN302*HCl: 377, 1; найдено 378, 1 [М+Н]+, tR=2,99 минут (метод 10).
гЯ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 9, 09 (с, 2Н) , 8,61 (ушир.с, ЗН) , 8, 39-8, 25 (м, 2Н) , 7, 57-7, 37 (м, 2Н) , 4,21 (ушир.с, 1Н) , 3,423,19 (м, 1Н), 3,09 (дд, J=14,0, 8,4 Гц, 1Н), 1,31 (с, 9Н).
Полученный продукт растворяли в СНС13/МеОН и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, с получением свободного основания.
Соединения 117 и 118 получали из (S)-трет-бутил 2-амино-З-
(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)пропаноата INT-79 при
последовательном использовании общих методик 7, 8, 7, 4 и 10.
Соединение 119 получали из соединения INT-17 при использовании общих методик 10, затем 8.
8-циклогексил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
К перемешиваемому раствору 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-вил ) циклогексанона (1 г, 4,20 ммоль) в диэтиленгликоле (15 мл) добавляли гидразин (3,92 мл, 62,9 ммоль) и гидроксид калия (2,354 г, 42,0 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 16 часов, затем до 210°С в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением NH4C1 (12 0 мл) . Водный слой экстрагировали ЕА (3x80 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 728 мг (77%) 8-циклогексил-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в виде белого твердого вещества.
[ 1,1'-би(циклогексан)]-4-он
К перемешиваемому раствору 8-циклогексил-1,4-
диоксаспиро[4.5]декана (724 мг, 3,23 ммоль) в смеси ацетона (4 мл) и воды (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 582 мг (100%) [1,1'-би(циклогексан)]-4-она в виде бесцветного масла.
трифторметансульфонат [1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила
К перемешиваемому раствору [ 1,1'-би(циклогексан)]-4-она (622 мг, 3,45 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (12 33 мг, 3,4 5 ммоль) и бис (триметилсилил) амид лития (3,8 мл 1М раствора в ТГФ, 3,80 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при -7 8°С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз (20 мл) , и водный слой экстрагировали ЕА (3x30 мл). Органические слои сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 519 мг (48%) трифторметансульфоната [1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ила в виде бесцветного масла.
2-([1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Перемешиваемый раствор трифторметансульфоната [1,1'-
би(циклогексан)]-З-ен-4-ила (519 мг, 1,66 ммоль),
4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (422 мг, 1,66 ммоль) и ацетата калия (489 мг, 4,98 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали до 40°С и дегазировали. Добавляли PdCl2 (dppf) (24,32 мг, 0,033 ммоль), и полученную смесь снова дегазировали, затем нагревали до 90°С в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь распределяли между ЕА (20 мл) и водой (20 мл) . Водный слой еще раз экстрагировали ЕА (20 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали растворители. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексан), с получением 100 мг (20%) 2-([1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветного масла. Молекулярная формула: С18Н31ВО2 •
гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 5, 70 (м, 1Н) , 1, 43-1, 27 (м, 2Н) , 1,32-1,27 (м, 1Н), 1,08-0,81 (м, 7Н), 0,53-0,12 (м, 20Н).
Соединение 120 получали из (S)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17 при использовании общей методики 8 с последующим применением общей методики 10, используя 2-([1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
К перемешиваемому раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1 г, 6,40 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли (4-пропилфенил)магнийбромид (23 мл 0,5М раствора в ТГФ, 11,50 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Полученной смеси давали охладиться, затем гасили добавлением в насыщенный водный NH4C1 и экстрагировали ЕА (2x4 0 мл) . Объединенные органические экстракты сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография (ЕА/изогексаны) давала 1,38 г 77% 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемой смеси 8-(4-пропилфенил)-1,4-
диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (1,38 г, 4,99 ммоль) в ТГФ (24 мл) добавляли реагент Бургесса (2,38 г, 9,99 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°С в течение 3 часов. Выпаривали растворитель, и полученную реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и ДХМ (50 мл) . Выпаривали растворители, и остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны), с получением 1,21 г (93%) 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ена
К перемешиваемому раствору 8-(4-пропилфенил)-1,4-
диоксаспиро[4.5]дек-7-ена (1,208 г, 4,68 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли палладий на углероде (10% паста Джонсона и Матти типа 39, 2 00 мг), и полученную смесь гидрировали при давлении 5 бар в течение 4 часов. Полученную смесь фильтровали через целит, и выпаривали растворители, с получением 1,18 г (96%) 8-(4-пропилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана.
К перемешиваемому раствору 8-(4-пропилфенил)-1,4-
диоксаспиро[4.5]декана (1,12 г, 4,30 ммоль) в ацетоне (6 мл) и воде (3 мл) добавляли ТФУК (4,5 мл, 58,4 ммоль) . Спустя 16 часов, выпаривали растворители, и остаток очищали колоночной хроматографией (ЕА/изогексаны), с получением продукта и неизрасходованного исходного вещества. Неизрасходованное исходное вещество вновь подвергали воздействию приведенных выше реакционных условий, и продукты объединяли, с получением 67 8 мг ( 69%) 4-(4-пропилфенил)циклогексанона.
трифторметансульфонат 4'-пропил-1,2,3,б-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ила
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (0,53 мл, 3,7 6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -20°С добавляли бутиллитий (1,5 мл 2,5М раствора в гексанах, 3,76 ммоль). Полученную смесь охлаждали до -78°С, медленно добавляли раствор 4-(4-пропилфенил)циклогексанона
(678 мг, 3,13 ммоль) в ТГФ (15 мл) с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1176 мг, 3,29 ммоль). Спустя 1 час, полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь гасили добавлением ЫаНСОз
(40 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические
экстракты сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Колоночная
хроматография (ЕА/изогексаны) давала 50 6 мг (46%)
трифторметансульфоната 4'-пропил-1,2,3,б-тетрагидро-[1,1'-
бифенил]-4-ила.
4,4,5,5-тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,б-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан
-0VB0:A .
-о' сг\
К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 4'-
пропил-1,2,3,б-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ила (506 мг, 1,452
ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-
диоксаборолана) (369 мг, 1,452 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли ацетат калия (42 8 мг, 4,3 6 ммоль). Полученную смесь
нагревали до 40°С и дегазировали, затем обрабатывали P0ICI2 (dppf) (21 мг, 0, 029 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 4 часов. Полученной смеси давали охладиться, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (4x2 0 мл) . Объединенные органические экстракты сушили над MgS04 и выпаривали растворители. Колоночная хроматография давала 146 мг (31%) 4, 4, 5, 5-тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,б-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана. Молекулярная формула: С21Н31ВО2.
гЯ ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,17-7,10 (м, 4Н), 6,76-6,57 (м, 1Н) , 2, 87-2, 68 (м, 1Н) , 2,61-2,54 (м, 2Н) , 2,47-2,16 (м, ЗН) , 1,96 (ддд, J=10,2, 5,2, 2,7 Гц, 1Н) , 1, 77-1, 60 (м, ЗН) , 1,30-1,24 (м, 13Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, ЗН).
Соединение 121 получали из (S)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17 при использовании общей методики
8 с последующим применением общей методики 10, используя 4,4,5,5-тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,б-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан.
Соединение 122 получали из (S)-трет-бутил 3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропаноата INT-17 при использовании общей методики 8 с последующим применением общей методики 10, используя 2-
(4',4'-диметил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
(S)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)-3-(4-(5-
((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановая кислота (соединение 123)
o-f-
Получали при использовании общей методики 10: К перемешиваемому раствору (S)-3-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-карбоксамидо)пропановой кислоты (6,13 г, 12,55 ммоль) и рацемического 4,4,5,5-тетраметил-2-
((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана (4,20 г, 13,81 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли раствор NaHC03 (3,16 г, 37,7 ммоль) в воде (50 мл) . Полученную смесь нагревали до 4 0°С, затем дегазировали и обрабатывали PdCl2dppf (0,276 г, 0,377 ммоль). Полученную смесь нагревали при мягком кипячении с обратным холодильником. Спустя 3 часа, полученной смеси давали охладиться, разбавляли водой
(100 мл) и ДХМ (200 мл), затем подкисляли АсОН. Слои разделяли,
и водную фракцию дополнительно экстрагировали ДХМ (2x100 мл) .
Выпаривали растворители, и остаток очищали колоночной
хроматографией (АсОН/ЕА/ТГФ/ДХМ/изогексаны). Продукт
ресуспендировали из МеОН, с получением 4,57 г (62%) смеси диастереомеров J_S) -2- (5- (трет-бутил) тиофен-2-карбоксамидо) -3- (4-
(5-((IRS,1'г,4'RS)-4'-метил-[1,1'-би(циклогексан)]-З-ен-4
ил)пиримидин-2-ил)фенил)пропановой кислоты. ЖХМС-ESI (m/z) вычислено для C35H43N3O3S: 585, 3; m/z не регистрировали, tR=ll,12 минут (метод 10) . Хиральный анализ (хиральный метод 1) показал индивидуальный пик > 95%.
гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 12,84 (с, 1Н) , 8,91 (с, 2Н) , 8,64 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 8,27 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,63 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 6,92 (д, J=3,9 Гц, 1Н) , 6,44 (с, 1Н) , 4, 80-4, 42 (м, 1Н) , 3,25 (дд, J=13,9, 4,5 Гц, 1Н) , 3,10 (дд, J=13,9, 10,5 Гц, 1Н), 2,55-2,51 (м, 2Н), 2,41-2,26 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,85-1,62 (м, 4Н), 1,39-1,28 (м, 11Н), 1,160,70 (м, 8Н).
Соединение 124 получали из (S)-трет-бутил 3-(4-(5-
бромпиримидин-2-ил)фенил)-2-(5-(трет-бутил)тиофен-2-
карбоксамидо)пропаноата R-INT-17 при использовании общих методик
8, 7, 4 и 4 , 4 , 5, 5-тетраметил-2-(4'-пропил-1,2,3,б-тетрагидро-
[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана на стадии 10
последовательно.
Соединение 125 получали из соединения 76 при использовании общей методики 18.
У он
I й XW-
гт 0
13,30
о^он
Л X
j| н Г)
Гт 0
12, 55
/^X^N
но ^^Х)
12, 98
но^о
^М^Л^ HN^O
11,38
5?-
N XT ws
11, 84
)/ if H
11, 80
?H H
o^vV0
11, 57
.N^A^ HN ^0
8,36
HO^O
N^A^X HN^O
у Y \ s
8,20
O^OH N
11, 18
CU^OH
11,36
о^он
,/\A\A
10, 07
N^^X4 HN ^0 С ^ ^ 10, 62
Ocv-OH
N^Av4 HN -O /^ЧУМ У
p yy ^ ^ s
11,76
OyOH
10, 61
0.yOH
Ы^УУЧ HN^O
[ ]l ^ S
10, 60
сц^он
^%Х\Ч HN^O
XX) н l) ф
11, 14
/^^-^ .,NH /N^444 о^м-л
^J^lf О
9, 61
V^OH
?ф^Х °
7, 90
/^/~\X^J °
10,40
^JXX QX
г^фХ ф^он
^fj 0
9, 30
л/ч ,> NH 1. Jj О
9,20
1-AYOH ^ XJ о
9, 35
сцлн
/МчуА^ HN -.0
7,44
O^OH
/N^/44 HN^.O
11, 03
CK.OH N
/N4vA/ HN^.O
9, 95
HN^O^
4, 93
СК.ОН
N^XX4 HN^°
10, 15
о^он
N^XL^J HN -О
8,72
O^OH ^ NH
ri^\ /N^\4 HN^O ^^J4/\^A^N J\g
о A~
7,35
/Мс^-АЧ HN ,0
<^-Y_-j ^"'^ \_J*
8, 08
лхч ,,NH /Ny^^ 0* NH
9, 04
,,NH
^\УУ о
9, 59
Y4YNlNH
Y ^ О' NH
10, 60
,,NH
rT Y O^NH \J 0
7, 98
O^Y=*/
,,NH
гГ ^ 0 NH
УУ о
8,50
/N^aJ GXNH
Y^J о
9,79
8, 85
ххл ,,NH 7 ff N*5[SV^ O^NH
9, 32
|^ Y - 0 NH S\ °
9, 73
O^A> / /Ы^АА O' NH
аЧа о
8,58
O^A=/
|-муА^ cr NH Yy^^N ^A^OH \Ч\А 0 о
6, 59
|-ы^АЧ 0-ANH
/ичА\А о о
7, 04
/N <> |A4A о NH
7, 65
if *y^^ O^NH
7, 53
^wv ,,NH
^ЛУЫ ^Ч-он
F^yy 0
8, 12
CWOH
о И "
V-0
6,48
CV.OH
ffl г s
11,72
л/ч ,ми H [f О NH
' о l\J о
7, 60
о^он
^' NH N^Ji^X HN ^0
11,79
ноА
N^XkA HN -0
/^4L/N X
11,56
O^OH
H2N"""-^"NH
N^JXY HN ,0
/^AA> N 1 r Y ^ As
11, 08
N-, °VOH
"NH
N-Ji^J HN^O
A AA ^ Axs
11,40
N^X^A HN ^0
у A^ ^ As
12, 18
o=A
N^JkY HN ^0
/^aL#-N A r A| ^ A s
12,30
O^OH
АаЧО
N^jyy HN^.O
r A^ Axs
11, 83
/-NH
N^A^Y HN, ,,.0
8, 67
cv он
Н^Л^у HN -О /\ДУ N Jxs
/^Q*AY
9, 68
CK.OH
|ЛкуХ0 N^JxY HN^O
9,20
O^OH
N^^44 HN ^0
12,21
O^OH
Н^Лф HN ..0 /vil^N J\s
12, 01
O^OH
N^Jl^J HNV -0
12, 11
о^он
9,46
0, OH
уАА^у^о
Yy4^N As
9, 88
0.; OH N
y*pA°
,NAY HN ;.0 /^Л/N J\g
10, 60
O^OH
oA"/b,
8, 19
O^OH
oA"/K
8,39
0 NH
,N^Ay HN^,0
X)XJ >
113
9, 94
/-NH
N^X^^^
Yy \ s
a7u >
114
12, 32
0 I NH
N^J^y HN^O /^XXN J\
115
9, 32
Чон
N^JYX HN^O /х J\^N Y
116
9,71
/~\ ^iL^N i\
117
10,75
о^он
NsX^A HN j.0
Г AT ^ A S
118
11,43
/^УУ N X XV ^ A S
119
4,38
N^Jl^A HN^O AS
120
11,34
N^JXX HN^.0 /XXN is,g
121
10,79
/МХУ HNs-0
AAXX^N XS
| Л; ^ AS
122
12, 01
хут^°
N^i\-A HN^O
/^JX/N X ГУ ^ A S
X)J A
123
11, 12
Аналитические методики
Анализ на GLP-1 РАМ-перенос сАМР: дозозависимый эффект пептидного лиганда в присутствии фиксированной концентрации соединения
GLP-1R экспрессирующий клеточную линию CRE-bla СН0-К1 закупали у Invitrogen. Клетки высевали в 384-луночные белые плоскодонные планшеты при 5000 клеток/лунка/20 мкл питательной среды (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% диализированная FBS, 0,1 мМ NEAA, 25 мМ Hepes, 100 Ед/мл пенициллин/100 мкг/мл стрептомицин, 5 мкг/мл бластицидин, 600 мкг/мл гидромицин) и инкубировали в течение 18 часов при 37°С в 5% С02. Питательную среду заменяли 12 мкл аналитического буфера (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 10 мМ Hepes, 0,1% BSA, рН 7,4) . 5х пептидную кривую дозовой зависимости (12-точковая) формировали в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ IBMX, 12,5% ДМСО и 50 мкМ соединения. Пептидный лиганд представлял собой GLP-l(9-36). Добавляли смесь 5х дозозависимого пептида плюс соединение (3 мкл), и клетки инкубировали в течение 30 минут при 37°С. Прямое детектирование сАМР осуществляли при использовании набора DiscoveRx HitHunter сАМР согласно инструкциям производителей, и люминесценцию считывали при использовании планшет-ридера
SpectraMax M5. Люминесценцию анализировали нелинейной регрессией для определения ЕС50 и Emax. GLP-1(7-36) дозозависимый эффект включали для определения максимальной эффективности.
Анализ ЕС20 GLP-l(9-36) РАМ сАМР: дозозависимый эффект соединения в присутствии фиксированной концентрации GLP-1 (9-36)
Клетки GLP-1R CRE-bla СН0-К1, культивированые в питательной среде (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% диализированная FBS, 0,1 мМ NEAA, 25 мМ Hepes, 100 Ед/мл пенициллин/100 мкг/мл стрептомицин, 5 мкг/мл бластицидин, 600 мкг/мл гидромицин), трипсинизировали и высевали в 3 8 4-луночные белые плоскодонные планшеты при 5000 клеток/лунка с 12 мкл суспендированного аналитического буфера (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 10 мМ Hepes, 0,1% BSA, рН 7,4) . Кривую дозовой зависимости 5х соединения (12-точковая) формировали в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ IBMX, 4% ДМСО. GLP-l(9-36) разводили до 4,2 мкМ в аналитическом буфере, содержащем 1,5 мМ IBMX и 4% ДМСО. Добавляли дозозависимое 5х соединение (3 мкл), с последующим добавлением 0,5 мкл GLP-l(9-36), и клетки инкубировали в течение 30 минут при 37°С. Прямое детектирование сАМР осуществляли при использовании набора DiscoveRx HitHunter сАМР согласно инструкциям производителей, и люминесценцию считывали при использовании планшет-ридера SpectraMax М5. Люминесценцию преобразовывали в общий сАМР с использованием стандартной кривой сАМР, и данные анализировали нелинейной регрессией для определения ЕС50 и Emax.
Последовательности пептидов
GLP-l(7-36) : HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(9-36) : EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2 . GLP-1(7-36) закупали у GenScript. GLP-1(9-36) закупали у Biopeptide Co., Inc.
Активность GLP-1
Данные по активности для иллюстративных модуляторов GLP-1 предоставлены в таблице 2. Диапазон активности EC20GLP-I(9-36) РАМ обозначен следующим образом:+обозначает активность <0,5 мкМ, + + обозначает активность от 0,5 до 2,5 мкМ, + + + обозначает
активность от 2,5 до 5 мкМ, и + + + + обозначает активность 5-10 мкМ.
+ + +
+ +
+ + + +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ + + +
+ + +
+ +
+ + +
+ +
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ + +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
100
101
102
+ +
103
104
105
106
107
108
+ +
109
110
111
112
113
114
+ +
115
116
117
118
119
+ +
120
+ +
121
122
+ +
123
124
+ +
125
+ +
Различные варианты осуществления, описанные выше, могут быть объединены для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, зарубежные патенты, зарубежные патентные заявки и непатентные публикации, на которые имеются ссылки в данном описании и/или перечислены на титульном листе, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. Аспекты вариантов осуществления могут быть модифицированы, при необходимости использования концепции различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения еще дополнительных вариантов осуществления. Эти и другие изменения могут быть сделаны для вариантов осуществления в свете приведенного выше подробного описания. Как правило, в прилагаемых пунктах формулы изобретения используемые термины не должны толковаться как ограничивающие объем притязаний конкретными вариантами осуществления, приведенными в настоящем описании, а должны истолковываться как
включающие все возможные варианты осуществления вместе с полным объемом эквивалентов, на которые такие пункты формулы изобретения имеют право. Таким образом, прилагаемая формула изобретения не ограничиваются приведенным выше описанием.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, имеющее структуру формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, сложный эфир, пролекарство, гидрат или сольват:
где
А представляет собой пиримидинил, пиридинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими R4;
В представляет собой фенил или гетероцикл;
С представляет собой неароматический карбоциклил или неароматический карбоциклилалкил;
каждый Ri независимо представляет собой Н или Ci_4 алкил;
R2 представляет собой -ОН, -0-R8, -N (Ri) -SO2-R7, _NR41R42, N(Ri) - (CRaRb)m-COOR8, -N (RJ - (CRaRb) m-CO-N (RJ (R40) , -N (RJ - (CRaRb) m-N(R1)C(0)0(R8) , -N(Ri) - (CRaRb)m-N(R1) (R40) , -N (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Ri) -гетероциклил или -N (Ri) - (CRaRb) т-гетероциклил, где каждый гетероциклил может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкил, замещенный (однократно или многократно) R3i,
алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси,
пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -ОН, -0R7, -CN, -N02,
NRiR7, -C(0)R7, -(0)NRiR7, -NRiC(0)R7, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2R7, -
OS(0)2R7, -S(0)2NR!R7, -NR!S(0)2R7, - (CRaRb) mNRiR7,
(CRaRb) m0 (CRaRb) mR7, - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mR7 или
(CRaRb) mNRi (CRaRb) mCOOR8; или любые две группы R3 или R4 на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, образуют оксогруппу;
R5 представляет собой R7, - (CRaRb) m- (CRaRb) m-R7 или -(-L3-(CRaRb) r-L3-R7, где атомы углерода любой из двух смежных групп -(CRaRb)m или (CRaRb)r могут быть взяты вместе с образованием двойной связи (-(С (Ra) = (С(Ra)-) или тройной связи (-С=С-);
R6 представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен (однократно или многократно) R7 или (CRaRb)m-L2- (CRaRb) m-R7 ;
каждый R7 независимо представляет собой R10; кольцевой фрагмент выбран из циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно (однократно или многократно) замещен R10; или когда атом углерода несет две группы R7, такие две группы R7, взятые вместе, образуют оксо или тиоксогруппу, или взятые вместе образуют кольцевой фрагмент, выбранный из циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждый кольцевой фрагмент необязательно однократно или многократно замещен R10;
каждый R8 независимо представляет собой Н, алкил, галогеналкил, арил, - (CRaRb) m-L2- (CRaRb) m-Ri или - (-L3- (CRaRb) r-) s-L3-Ri ;
каждый Rio независимо представляет собой H, галоген, алкил,
галогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкил,
пергалогеналкокси, -(CRaRb)mOH, - (CRaRb) m0R8, -(CRaRb)mCN,
(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, - (CRaRb) mNRiR8, - (CRaRb) m0 (CRaRb) mR8,
(CRaRb) mNRi (CRaRb) mR8, - (CRaRb) mC (0) R8, - (CRaRb) mC (0) 0R8,
(CRaRb)mC (0)NRiR8, - (CRaRb)mNR! (CRaRb)mC (0) 0R8, - (CRaRb) mNRiC (0) R8, -
(CRaRb)mC(0)NR1S (0)2R8, - (CRaRb) mSR8, - (CRaRb) mS (0) R8,
каждый R31 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил, -NR41R42 или алкокси;
каждый R40 независимо представляет собой Н, R7, алкил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7, или R40 и Rlr взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый R4i и R42 независимо представляет собой R40, -(CHR40)n_ C(O)O-R40, - (CHR40) n-C (О)-R40, - (CH2) n-N (Ri) (R7) , арил или гетероарил, где любой из арила или гетероарила может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7; или любые два R41 и R42, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который может быть необязательно (однократно или многократно) замещен R7;
каждый Ra и Rb независимо представляет собой Н, галоген,
алкил, алкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил
(где любой из алкила, алкокси, арила, аралкила, гетероциклила
или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или
многократно) замещен R7) , - (CHR40) mC (О) OR40, - (CHR40) mOR40,
(CHR4Q) mSR4o, - (CHR4Q) mNR4iR42, - (CHR4Q) mC (0) NR4^R42, -
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (RJ (CHR40) mC (0) NR41R42, - (CHR40)mC (0) N (Ri) - (CHR40)mC (0) OR40 или - (CHR40) m-S-S-R40; или любые два Ra и Rb, взятые вместе с атомом(и) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7; или Кг и любой из Ra или Rb, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный (однократно или многократно) R7;
L2 независимо, от дальнего до ближнего конца структуры формулы I-R или I-S, отсутствует, представляет собой -0-, 0С(0)-, -NRi-, -C(0)NRi-, -N(Ri)-С (0)-, -S(02)-, -S(0)-, -S-, -C(0)- или -S (02)-N(Ri)-;
каждый L3 независимо отсутствует, представляет собой -0- или -N(Ri) -;
каждый m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или б; каждый п независимо равен 0 или 1 или 2;
р равен О, 1, 2 равен 3;
q равен О, 1, 2 равен 3;
каждый г независимо равен 2, 3 или 4; и
каждый s независимо равен 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
I-R/S (1) .
3. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)a
I-R/S (2)
или
(R5)a
R4 О
(> 1
v n N
(R3)P
I-R/S (3)
4. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
I - R/S (4)
или
(R5)q
RA O -
¦A 1-R/S (5) _
5. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)c
- N
( >
; N
Ra 0
n N
(R3)P
I-R/S (7)
6. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(Rs)q
Ra 0-
n о
n N
(R3)p
^ I-R/S (8) _
7. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
I-R/S (9) #
8. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)q
\ /
9. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5>
/ V /
\ / \
_ R24 n
(R3)P
I-R/S (11)
10. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5).
R2,
V У *
,(R3)c
I-R/S (12)
11. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)q.
R4 °"
(R5)q
R4 0=(
n N
'(R3)P
I-R/S (17)
13. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)o
R4 0
с I-I /)-X
n О
n N Ri
14. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)q. R2x
(R3)c
p I-R/S (19)
15. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)q
! С
- N
v/vx
/ \
N 4
(R3)p
/p I-R/S (20) .
16. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)q
(R3)P
R/S ( 21)
17. Соединение по п.1, где В представляет собой пиримидинил.
18 Соединение по п.1, где В представляет собой пиразолил.
19. Соединение по п.1, где В представляет собой пиридинил.
20. Соединение по п.1, где В представляет собой индолил.
21. Соединение по любому из п.п.1-2 0, где С представляет собой неароматический карбоциклил.
22. Соединение по п.21, где неароматическим карбоциклилом является циклоалкил.
23. Соединение по п.21, где неароматическим карбоциклилом является циклоалкенил.
24. Соединение по любому из п.п.1-20, где С выбран из:
(R5W-ч (R5)ck/-х (R5V -
(R5)g,
(R5)g
(R5)q4
(R5)g.
(R5)qix
(R5)gx
25. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)c
( X-X
\ /
4 -N 4 У
R2x
(Ra)p T-R/S (22)
26. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
(R5)a
r -
(R )
v 3;p I-R/S (23)
27. Соединение по любому из п.п.1-2 6, где Ri представляет собой Н.
28. Соединение по любому из п.п.1-26, где R4 представляет собой Н.
29. Соединение по любому из п.п.1-26, где q равен одному.
30. Соединение по п.29, где R5 представляет собой алкил.
31. Соединение по любому из п.п.1-26, где р равен одному.
32. Соединение по п.31, где R3 представляет собой алкил.
33. Соединение по п.32, где алкил представляет собой прямой или разветвленный алкил.
34. Соединение по п.32, где алкил представляет собой
циклоалкил.
35. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
Vn о
\ С
п в Vs
// \
алкил.
'I-R/S (24)
36. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
алкил / \
I-R/S (25)
37. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
алкил^/
алкил
I-R/S (26)
38. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
'IT
алкил
Ч J
I-R/S (27) %
39. Соединение по любому из п.п.35-3 8, где каждый алкил независимо представляет собой С1-С8алкил с прямой или разветвленной цепью.
40. Соединение по любому из п.п.35-3 8, где каждый алкил независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
41. Соединение по любому из п.п.1-4 0, где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mCOOR8.
42. Соединение по п.39, где m равен 2, Ri представляет собой
39.
водород, каждый из присутствующих Ra и Rb представляет собой водород, и R8 представляет собой водород.
43. Соединение по п. 41, где m равен 1, Rlr Rb и R8 представляют собой водород, и Ra является таким, как определено в п.1.
44. Соединение по п. 41, где m равен 2, один из Ra представляет собой водород, и другой Ra является таким, как определено в п.1, каждый из присутствующих Rb представляет собой водород, и Ri и R8 представляют собой водород.
45. Соединение по любому из п.п.43-44, где другой Ra представляет собой алкил, необязательно замещенный R7.
46. Соединение по п.45, где другой Ra представляет собой прямой или разветвленный алкил, выбранный из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.
47. Соединение по п.4 6, где другой Ra представляет собой метил.
48. Соединение по любому из п.п.43-44, где другой Ra представляет собой циклоалкил, выбранный из изопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
49. Соединение по любому из п.п.43-44, где другой Ra представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный R7, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный R7.
50. Соединение по любому из п.п.43-44, где другой Ra представляет собой арил, необязательно замещенный R7, или аралкил, необязательно замещенный R7.
51. Соединение по любому из п.п.43-44, где другой Ra
представляет собой - (CHR40) mC (О) OR40, - (CHR40) mOR40, - (CHR40) mSR40, -
(CHR40)mNR41R42, - (CHR40)mC (0)NR41R42, - (CHR40) mC (О) N (Ri) (CHR40)m-
NR4iR42, - (CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)m-C (0)NR41R42,
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)m-C (0) OR40 или - (CHR40) m-S-S-R40 .
52. Соединение по п.41, где m равен 1, Rb представляет собой водород, и Ri и Ra, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.
53. Соединение по п.41, где m равен 2, Rb второй группы
(CRaRb) представляет собой водород, и R1 и Ra второй группы
(CRaRb) , взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.
54. Соединение по любому из п.п.1-4 0, где R2 представляет собой -ОН.
55. Соединение по любому из п.п.1-4 0, где R2 представляет собой -N (Ri) -S02-R8.
56. Соединение по любому из п.п.1-40, где R2 представляет собой -N (Ri) (R42) .
57. Соединение по п. 56, где R4i и R42 независимо представляют собой R40, - (CHR40)n-C(O)OR40, - (CHR40) n-C (О) R40, - (CH2) nN (R^ (R7) , арил, необязательно замещенный R7, или гетероарил, необязательно замещенный R7.
58. Соединение по п.56, где R4i представляет собой водород, и R42 представляет собой алкил, необязательно замещенный R7.
59. Соединение по п.56, где R41 представляет собой водород, и R42 представляет собой - (CHR40) ПС (О) OR40, - (CHR40) ПС (О) R40, (CH2)nN(Ri) (R7) , арил, необязательно замещенный R7, или гетероарил, необязательно замещенный R7.
60. Соединение по п. 56, где R41 и Ri2, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный R7.
61. Соединение по любому из п.п.1-4 0, где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb)mCON(R!) (R40) .
62. Соединение по п.61, где m равен 1, Rb представляет собой водород, и Ri и Ra, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.
63. Соединение по п.61, где m равен 2, Rb второй группы (CRaRb) представляет собой водород, и R1 и Ra второй группы (CRaRb) , взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный R7.
64. Соединение по любому из п.п.1-4 0, где R2 представляет
собой -N(Ri) (CRaRb) mN (Ri) С (О) OR8, -N(Ri) (CRaRb) mN (Ri) (R7),
N(Ri) (CRaRb) mCON (Ri)-гетероциклил или - (CRaRb) mN (Ri) гетероциклил.
65. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру любого из соединений таблицы 1 или их фармацевтически приемлемого изомера, энантиомера, рацемата, соли, сложного
54.
эфира, пролекарства, гидрата или сольвата.
66. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п.1-65 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
67. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по любому из п.п.1-65 и второе лекарственное средство.
68. Фармацевтическая комбинация по п.67, где второе лекарственное средство представляет собой агонист или модулятор рецептора глюкагона, рецептора GIP, рецептора GLP-2 или рецептора РТН, или рецептор глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1) •
69. Фармацевтическая комбинация по п.67, где вторым лекарственным средством является эксенатид, лираглутид, таспоглютид, албиглютид или ликсисенатид.
70. Фармацевтическая комбинация по п.67, где второе лекарственное средство представляет собой ингибитор DPPIV.
71. Фармацевтическая комбинация по п.67, где вторым лекарственным средством является ситаглиптин.
72. Фармацевтическая комбинация по п.67, где вторым лекарственным средством является бигуанид, сульфонилмочевина, меглитинид, тиазолидиндион, ингибитор а-глюкозидазы, ингибитор SGLT2, секвестрант желчных кислот и/или агонист допамина-2.
73. Фармацевтическая комбинация по п.67, где вторым лекарственным средством является метформин.
74. Фармацевтическая комбинация по п.67, где вторым лекарственным средством является дапаглифлозин, эмпаглифлозин или канаглифлозин.
75. Способ активации, потенцирования, модуляции или агонизма рецептора глюкагон-подобного пептида 1, включающий приведение в контакт рецептора с эффективным количеством соединения по любому из п.п.1-65 или фармацевтической композицией по п.66 или фармацевтической комбинацией по п.67.
76. Способ лечения патологических состояний у пациента, для которого активация, потенцирование, модуляция или агонизм
66.
рецептора глюкагон-подобного пептида 1 медицински показаны, включающий введение эффективного количества соединения по любому из п.п.1-65 указанному пациенту с частотой и продолжительностью времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта на указанного пациента.
77. Способ по п.7 6, где патологическими состояниями
являются диабет типа I, диабет типа II, гестационный диабет,
ожирение, чрезмерный аппетит, недостаточность насыщения,
расстройство метаболизма, неалкогольная жировая дистрофия печени
или неалкогольный стеатогепатит.
78. Способ по п.76, где патологическим состоянием является
диабет типа II.
По доверенности
(CRaRb) m0 (CRaRb) mR7, - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mR7 или
(CRaRb) m0 (CRaRb) mR7, - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mR7 или
(CRaRb) m0 (CRaRb) mR7, - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mR7 или
(CRaRb) m0 (CRaRb) mR7, - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mR7 или
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (Ri) (CHR40) mC (0) NR41R42,
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (Ri) (CHR40) mC (0) NR41R42,
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (Ri) (CHR40) mC (0) NR41R42,
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (Ri) (CHR40) mC (0) NR41R42,
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (Ri) (CHR40) mC (0) NR41R42,
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (Ri) (CHR40) mC (0) NR41R42,
(CHR40)mC (O)N(Ri) (CHR40)mNR41R42, - (CHR40) mC (0) N (Ri) (CHR40) mC (0) NR41R42,
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения структуры I-R/S(1)-(27), где R2 представляет собой (R2-b) или (R2-c), где Ra представляет
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mN (RJ С (О) О (R8) .
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mN (RJ С (О) О (R8) .
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mN (RJ С (О) О (R8) .
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mN (RJ С (О) О (R8) .
где R2 представляет собой -N(Ri) (CRaRb) mN (RJ С (О) О (R8) .
Схема 7
Реагенты: PGi, PG2 и PG3 представляют собой защитные группы; (i) удаление защитной группы PG2, например, Вое удаление защиты:
117
118
(l's,4's)-4'-этокси-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он
120
120
121
122
3'-метил-4'-пропил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он
125
124
4'-изобутил-[1,1'-би(циклогексан)]-4-он
127
127
130
130
130
130
130
130
130
130
185
185
186
186
189
188
(CRaRb)mS (0)2R8, - (CRaRb)mS (0)2NR!R8 или - (CRaRb) mNRiS (0) 2R8;
191
191
191
191
191
191
191
191
191
191
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
192
192
I-R/S (10)
I-R/S (10)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
193
193
1 3;p I-R/S (18)
1 3;p I-R/S (18)
194
194
194
194
194
194
194
194
194
194
194
194
194
194
195
195
195
195
195
195
195
195
195
195
195
195
196
196
196
196
196
196
196
196
196
196
196
196
196
196
196
196