|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Изобретение относится к медицине, в частности к разработке высокоэффективных фармацевтических препаратов для ингаляционной терапии. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения содержит в качестве активного вещества комбинацию бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида и бронхолитического средства. Предлагается использовать препарат для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (ларингит, трахеит, фарингит, тонзиллит и т.д.), а также заболеваний легких и бронхов (пневмония и бронхит) различной микробной этиологии (бактерии, грибы, вирусы и простейшие). Средство будет выпускаться в виде нестерильного или стерильного раствора либо концентрата для получения препарата для ингаляционного введения, предназначенного для использования в различных типах ингаляторов/небулайзеров (ультразвуковые и компрессорные). Лечебный и/или профилактический эффект достигается за счёт комбинации физических факторов (мелкодисперсное распыление, ультразвук), а также фармакотерапевтических свойств ингредиентов, входящих в состав композиции.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к медицине, в частности к разработке высокоэффективных фармацевтических препаратов для ингаляционной терапии. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения содержит в качестве активного вещества комбинацию бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида и бронхолитического средства. Предлагается использовать препарат для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (ларингит, трахеит, фарингит, тонзиллит и т.д.), а также заболеваний легких и бронхов (пневмония и бронхит) различной микробной этиологии (бактерии, грибы, вирусы и простейшие). Средство будет выпускаться в виде нестерильного или стерильного раствора либо концентрата для получения препарата для ингаляционного введения, предназначенного для использования в различных типах ингаляторов/небулайзеров (ультразвуковые и компрессорные). Лечебный и/или профилактический эффект достигается за счёт комбинации физических факторов (мелкодисперсное распыление, ультразвук), а также фармакотерапевтических свойств ингредиентов, входящих в состав композиции.
Евразийское (21) 201700454 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.10.13
(51) Int. Cl.
A61K 9/12 (2006.01) A61K 9/72 (2006.01) A61K31/14 (2006.01) A61K31/165 (2006.01) A61P11/00 (2006.01)
(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ БЕНЗИЛДИМЕТИЛ[3-
(МИРИСТОИЛАМИНО)ПРОПИЛ]АММОНИЯ ХЛОРИДА В КОМБИНАЦИИ С БРОНХОЛИТИЧЕСКИМ СРЕДСТВОМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ
(96) 2017000104 (RU) 2017.10.13
(71) Заявитель:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ИНФАМЕД" (RU)
(72) Изобретатель:
Кириченко Иван Михайлович, Рудько Адолина Петровна (RU)
(74) Представитель:
Тихонина О.В., Гордеев В.В. (RU) (57) Изобретение относится к медицине, в частности к разработке высокоэффективных фармацевтических препаратов для ингаляционной терапии. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения содержит в качестве активного вещества комбинацию бензилдиме-тил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида и бронхолитического средства. Предлагается использовать препарат для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (ларингит, трахеит, фарингит, тонзиллит и т.д.), а также заболеваний легких и бронхов (пневмония и бронхит) различной микробной этиологии (бактерии, грибы, вирусы и простейшие). Средство будет выпускаться в виде нестерильного или стерильного раствора либо концентрата для получения препарата для ингаляционного введения, предназначенного для использования в различных типах ингалято-ров/небулайзеров (ультразвуковые и компрессорные). Лечебный и/или профилактический эффект достигается за счёт комбинации физических факторов (мелкодисперсное распыление, ультразвук), а также фармакотерапевтических свойств ингредиентов, входящих в состав композиции.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ БЕНЗИЛДИМЕТИЛ[3- <МИРИСТОИЛАМИНО)ПРОПИЛ]АММОНИЯ ХЛОРИДА В КОМБИНАЦИИ С БРОНХОЛИТИЧЕСКИМ СРЕДСТВОМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к медицине, в частности, к лечению заболеваний дыхательных путей, и касается разработки высокоэффективных фармацевтических препаратов для ингаляционной терапии.
В лечении заболеваний дыхательных путей самым эффективным и современным методом является ингаляционная терапия. Ингаляция лекарственных средств через небулайзер - один из наиболее надёжных и простых методов лечения.
Современный подход к лечению заболеваний органов дыхания предполагает доставку активного вещества непосредственно в дыхательные пути за счёт широкого использования ингаляционных форм лекарственных препаратов. Возможности небулайзера резко расширили сферу применения ингаляционной терапии. Небулайзерная терапия имеет преимущества по сравнению с другими видами ингаляционной терапии:
- её можно использовать практически в любом возрасте, так как от пациента не требуется подстраивать свое дыхание к работе аппарата и одновременно выполнять какие-либо действия, например, нажимать на баллончик, удерживать ингалятор и др., что особенно важно у детей младшего возраста;
- применимость в отношении обширной группы заболеваний, при которых ингаляции просто необходимы - хронические воспалительные процессы дыхательных путей, такие как хронический ринит, хронический бронхит, бронхиальная астма, хроническая бронхообструктивная болезнь легких, муковисцидоз и др. Ингаляции хороши для лечения острых респираторных заболеваний, ларингита, ринита, фарингита, грибковых поражений верхних дыхательных путей, иммунной системы;
- поступление лекарственных веществ непосредственно в патологический очаг в процессе обычного дыхания, что позволяет снизить суммарную дозу лекарственного препарата и избежать побочных эффектов, связанных с системным применением препаратов.
Синдром бронхиальной обструкции - это симптомокомплекс, связанный с нарушением бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения.
Частота развития бронхиальной обструкции, развившейся на фоне острых респираторных заболеваний, составляет, по данным разных авторов, от 5% до 50%. У пациентов с отягощенным анамнезом по аллергии бронхиальная обструкция, как
правило, развивается чаще, в 30-50% случаев. Такая же тенденция имеется и у пациентов, в частности детей, которые часто, более 6 раз в году, болеют респираторными инфекциями. При этом отмечается, что респираторные инфекции являются самой частой причиной развития бронхиальной обструкции у детей.
Немаловажным является и тот факт, что именно воспаление, как патологический процесс, является не только важным фактором бронхиальной обструкции, но и основным патогенетическим звеном в развитии и других механизмов бронхиальной обструкции, таких как гиперсекреция вязкой слизи и отёк слизистой оболочки бронхов. Наличие противовоспалительных свойств бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида позволяет повысить эффективность разработанного комбинированного состава для ингаляций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известен раствор для ингаляций Атровент (Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх,
http://www.vidal.ru/drugs/atrovent 2539) [1], имеющий состав:
Ипратропия бромид моногидрат 0,261 мг/мл (соответствует 0,25 мг/мл
ипратропия бромида);
Бензалкония хлорид 0,1 мг/мл;
Динатрия эдетата дигидрат 0,5 мг/мл;
Натрия хлорид 8,8 мг/мл;
Хлористоводородная кислота 1Н 0,659 мг/мл;
Вода очищенная до 1,0 мл.
Недостатком данного препарата является:
- отсутствие противомикробного действия;
- отсутствие иммуномодулирующего действия;
- отсутствие противовоспалительного действия.
Известно антисептическое средство растительного происхождения в виде
раствора для ингаляций (ООО Тульская фармацевтическая фабрика,
http://www.vidal.ru/drugs/mixture_for_inhalations 41093) [2], имеющее состав:
Левоментол (L-Ментол) - 0,71 г;
Эвкалипта настойка - 35,7 мл;
Глицерол (глицерин) - 35,7 г;
Этанол (этиловый спирт) 95% - до 100 мл.
Недостатком данного препарата является:
- отсутствие бронхолитического эффекта;
- противопоказание к применению в раннем детском возрасте (до 2 лет);
- противопоказание к применению в компрессорных и ультразвуковых ингаляторах.
Известна композиция для лечения и профилактики бактериальных и грибковых поражений дыхательных путей (PCT/US2009/063403 А61К 9/36, опублик. 14.05.2010) [3], имеющая состав:
- четвертичное аммониевое соединение;
- гипертонический раствор хлорида натрия. Недостатком данного препарата является:
- отсутствие бронхолитического эффекта.
Наиболее близким аналогом заявляемого препарата можно назвать лекарственное средство, представляющее собой раствор для ингаляций фармацевтической композиции Глутовент, описанный в патенте RU 2190422 (А61К38/08) [4], опублик. 10.10.2002, имеющий состав (мае. %):
-глутоксим 1,90-2,10, представляющий собой бис-(гамма-1--глутамил)-1-.-
цистеинил-бис-глицин динатриевую соль;
- теофиллин 0,45-0,55; -рибоксин 0,90-1,10;
- димексид 2,80-3,20;
- хлорид натрия 0,75-0,95;
- остальное вода для инъекций до 10 г. Недостатком данного препарата является:
- опосредованное слабовыраженное антимикробное действие.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является разработка нового ингаляционного лекарственного средства, оказывающего комплексное терапевтическое действие, для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей различной этиологии и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (ларингит, трахеит, фарингит, тонзиллит и т.д.), а также для лечения заболеваний лёгких и бронхов (пневмония и бронхит) различной микробной этиологии (бактерии, грибы, вирусы и простейшие), применимого для использования с помощью небулайзера.
Техническим результатом данного изобретения является создание лекарственного средства комплексного действия с одновременным эффективным и при этом низко токсичным антимикробным и бронхолитическим действием на несколько звеньев патогенеза инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, при этом состав не только обладает широким спектром антимикробного действия и может быть использован для лечения и профилактики респираторных инфекций: бактериальных, микобактериальных, грибковых или вирусных, но и снижает устойчивость микроорганизмов к антибиотикам, оказывает выраженное противовоспалительное действие, не обладает местно-раздражающим действием, стимулирует местные
иммунные реакции, не подавляет мукоцилиарный клиренс, возможно его применение у детей с рождения.
Учитывая, что воспаление, как патологический процесс, является не только важным фактором бронхиальной обструкции, но и основным патогенетическим звеном в развитии и других механизмов бронхиальной обструкции, таких как гиперсекреция вязкой слизи и отёк слизистой оболочки бронхов, противовоспалительные свойства патентуемого препарата, обусловленные активностью бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида, позволяют повысить эффективность разработанного комбинированного препарата для ингаляций. А отсутствие отрицательного действия бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида на мукоцилиарный клиренс (в отличие от антибиотиков и некоторых других антисептиков) позволит улучшить отхождение мокроты из бронхов.
В настоящее время на фармацевтическом рынке отсутствуют комбинированные лекарственные препараты для ингаляционной терапии, которые сочетали бы в себе выраженное антимикробное и бронхолитическое действие. Благодаря способности одновременно действовать на несколько звеньев патогенеза инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей, а именно - расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, устраняя бронхообструктивный синдром, и одновременно действовать на широкий спектр возбудителей инфекции (вирусы, бактерии, патогенные грибы и простейшие), патентуемый препарат станет незаменимым средством для терапии и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (ларингит, трахеит, фарингит, тонзиллит и т.д.), а также заболеваний лёгких и бронхов (пневмония и бронхит) различной микробной этиологии. Добавление данного препарата в состав комплексной терапии позволяет сократить сроки лечения и как следствие уменьшить пребывание больных в стационаре, обеспечивая дополнительную экономическую выгоду.
Широкий антимикробный спектр действия патентуемого препарата позволяет предупредить возникновение устойчивых штаммов возбудителей инфекционных заболеваний.
Поступление лекарственных веществ непосредственно в патологический очаг в процессе обычного дыхания позволяет сократить курс антибиотикотерапии, снизить суммарную дозу лекарственного препарата и избежать побочных эффектов, связанных с системным применением препаратов, в частности антибиотиков.
Отсутствие токсичности и аллергизирующих свойств патентуемого препарата позволяет значительно уменьшить количество побочных эффектов, связанных с приемом препаратов, а также применять такой препарат у пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями.
Технический результат достигается за счет использования лекарственного средства в форме раствора для ингаляционного введения, который в качестве активных веществ содержит бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид в виде моногидрата или в негидратной форме в сочетании с бронхолитическим средством, представляющим собой М-холиноблокатор или сочетание М-холиноблокатора с селективным агонистом В-адренорецепторов, в следующих количествах (в пересчёте на разовую терапевтическую дозу готового для ингаляции раствора объёмом 5 мл):
бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид в виде моногидрата
или в негидратной форме 50-500 мкг;
бронхолитическое средство 10-500 мкг;
регулятор рН, взятый в количестве, достаточном для достижения рН, равного 3,2-3,5;
вода очищенная до 5 мл.
Патентуемый состав может выпускаться в форме готового раствора для ингаляционного введения (количества компонентов в пересчёте на разовую терапевтическую дозу объёмом 5 мл приведены выше) либо концентрата для получения препарата для ингаляционного введения, содержащего (в пересчёте на разовую терапевтическую дозу):
бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид в виде моногидрата
или в негидратной форме 50-500 мкг;
бронхолитическое средство 10-500 мкг;
регулятор рН, взятый в количестве, достаточном для достижения рН, равного 3,2-3,5;
вода очищенная до 1 мл.
Непосредственно перед процедурой ингаляции концентрат необходимо разбавить водой очищенной до получения готового раствора объемом 5 мл. Использование концентрата позволяет удешевить производство и логистику препарата за счет снижения оборота жидкости.
При этом при использовании концентрата достигается тот же технический результат, что и при использовании раствора.
В качестве бронхолитического средства, блокирующего М-холинорецепторы, предпочтительно использование бронхолитического средства, выбранного из ипратропия бромида, тиотропия бромида, илметропия йодида, гликопиррония бромида или их сочетания с селективным агонистом В-адренорецепторов, таким как формотерол, сальбутамол, сальметерол.
В качестве регулятора рН может использоваться: серная кислота, лимонная кислота, хлористоводородная/соляная кислота, янтарная кислота, калия гидроксид,
натрия гидроксид, аммония гидроксид, а также другие агенты - регуляторы кислотности, например, буферные растворы.
Характеристика компонентов:
Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид - четвертичное аммониевое соединение, обладающее выраженным антимикробным действием в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, сложных вирусов, простейших, аэробной, анаэробной, спорообразующей и аспорогенной микрофлоры, находящейся в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая полирезистентные к лекарственным препаратам штаммы [6].
В качестве бронхолитического средства, блокирующего М-холинорецепторы, предпочтительно использование бронхолитического средства, выбранного из ипратропия бромида, тиотропия бромида, илметропия йодида, гликопиррония бромида или их сочетания с селективным агонистом В-адренорецепторов, таким как формотерол, сальбутамол, сальметерол.
Эффективность ипратропия бромида и тиотропия бромида при ХОБЛ (хроническое обструктивное заболевание легких) доказана в рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях.
В частности, ипратропия бромид (Иб), блокируя МЗ-холинорецепторы гладких мышц бронхов и бронхиальных желёз, оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и уменьшает секрецию желез.
Тиотропия бромид (Тб) - бронходилатирующее средство, блокирует м-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева. Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М1 до М5. Результатом ингибирования МЗ-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч, что связано с медленной диссоциацией от МЗ-рецепторов. Высвобождение от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от МЗ. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ. Значительно увеличивает объём форсированного выдоха (ФЖЕЛ) спустя 30 мин после однократной дозы, увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую скорость выдоха. Фармакодинамическое равновесие достигается в течение 1 недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдается на 3 сутки. Проведенные исследования по оценке эффективности и безопасности Тб в ходе его длительного приема (12 мес) больными ХОБЛ в сравнении с плацебо (American Study Group) и Иб (Belgian/Dutch Study Group) показали следующее. Основными критериями эффективности были выбраны: оценка бронхолитического действия (динамика ОФВ1, ситуационная потребность в Ь2-агонистах короткого
действия); динамика выраженности одышки в баллах; оценка качества жизни больных ХОБЛ с применением стандартизованного опросника SGRQ; частота и выраженность обострений заболевания; комплаентность.
При годичном наблюдении за больными ХОБЛ, получавшими Тб в дозе 18 мкг/сутки однократно (п=271) или плацебо (п=180), была отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие феномена тахифилаксии. Уже в самом начале лечения (на 8-й день приема препарата) регистрировалось снижение суточной потребности в Ь2-агонистах короткого действия (как по сравнению с исходными данными, так и по сравнению с плацебо), сохраняющееся далее на протяжении 12-месячного перспективного наблюдения. При этом возрастали показатели ОФВ1 (на 100-120 мл), ФЖЕЛ (на 300 мл), и подобная тенденция удерживалась в течение всего года. Примечательно, что значения ОФВ1 и ФЖЕЛ, определявшиеся в утренние часы (до ингаляции Тб), оставались стабильными, демонстрируя лишь минимальную динамику после ингаляции очередной дозы, что подтверждало пролонгированный характер бронхолитического эффекта препарата фиг. 1 (а, б).
Длительный прием Тб сопровождался и минимизацией субъективных проявлений одышки, оцениваемых в баллах фиг. 1 (в).
Указанные выше эффекты Тб (оптимизация бронхиальной проходимости, снижение потребности в короткодействующих бронхолитиках, уменьшение выраженности одышки) корреспондируются с улучшением качества жизни, оцениваемого по стандартизованному опроснику SGRO - это касалось и оцениваемой больными динамики клинических проявлений, и повышения физической активности, и минимизации социальных "последствий" болезни. Особенно показательной при этом была динамика интегральной оценки качества жизни, отличавшаяся в группах больных, принимавших Тб и плацебо: достоверные различия отмечались уже на 50-й день лечения, достигая максимума к исходу 12-месячного наблюдения фиг. 1 (г).
Кроме того, Тб взаимодействует со всеми типами мускариновых рецепторов. При исследовании in vitro (на изолированных легких морской свинки и дыхательных путях человека) было показано, что Тб диссоциирует с М1- и МЗ-рецепторами в 100 раз медленнее, чем Иб, и, напротив, очень быстро - с М2-рецепторами (Таблица1).
Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Тиотропиум бромид: новые возможности в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2001. №15. С. 658 [6].
Диссоциация тиотропия бромида и ипратропия бромида с мускариновыми рецепторами
Илмвтропия йодид, гликопиррония бромид обладают аналогичными свойствами и схожим принципом действия.
Формотерол - селективный агонист р-адренорецепторов, бронхолитик, применяемый для лечения бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний легких.
Сальметерол - обладает аналогичными свойствами и схожим принципом действия.
Сальбутамол - бронхорасширяющий препарат из группы селективных агонистов В2-адренорецепторов.
Вода - количество воды в составе лекарственного средства может варьироваться в зависимости от формы выпуска препарата (концентрат для приготовления раствора, готовый раствор).
Регулятор рН - Раствор предпочтительно может содержать в качестве регулятора рН вещество, выбранное из группы: серная кислота, лимонная кислота, хлористоводородная/соляная кислота, янтарная кислота, калия гидроксид, натрия гидроксид, аммония гидроксид. Но также могут быть использованы и другие агенты, регуляторы кислотности, например буферные растворы.
Фосфатный буферный раствор рН 3,2
900 мл 4 г/л раствора натрия дигидрофосфата смешивают с 100 мл 2,5 г/л раствора фосфорной кислоты концентрированной. Если необходимо, доводят рН до 3,2 потенциометрически.
Фосфатный буферный раствор рН 3,2 (1)
Доводят рН до 3,2 потенциометрически для 35,8 г/л раствора динатрия гидрофосфата с помощью фосфорной кислоты разведённой 10 %. 100,0 мл полученного раствора доводят водой до 2000,0 мл.
Буферный раствор рН 3,5
25,0 г аммония ацетата растворяют в 25 мл воды, прибавляют 38,0 мл 25 % хлористоводородной кислоты. Если необходимо, доводят рН до 3,5 потенциометрически с помощью хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 % или 10% раствора аммиака и доводят объём раствора водой до 100,0 мл.
Фосфатный буферный раствор рН 3,5
68,0 г калия дигидрофосфата растворяют в воде, доводят объём раствора водой до 1000,0 мл. Доводят рН до 3,5 потенциометрически с помощью фосфорной кислоты концентрированной.
Консервант - Раствор может содержать дополнительно консервант в количестве 50-500 мкг. В качестве консерванта предпочтительно включают консервант, выбранный
из группы: натрия бензоат, бензалкония хлорид, калия сорбат, метилпарагидроксибензоат, натрия дисульфит/натрия метабисульфит, нипагин или их смесь.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Лекарственное средство в виде готового раствора (Состав 1): Таблица 2
В пересчёте на разовую
терапевтическую дозу готового для ингаляции раствора объёмом 5 мл
Количество вещества в готовом для ингаляции растворе объёмом 100 мл
Активное вещество
бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид в виде моногидрата
250 мкг
5000 мкг
Активное вещество
ипратропия бромид
500 мкг
10000 мкг
Растворитель
вода очищенная
до 5 мл
до 100 мл
Регулятор кислотности
хлористоводородная кислота
до рН 3,2-3,5
до рН 3,2-3,5
Регулятор рН
натрия гидроксид
при
необходимости, до достижения нужного рН
при
необходимости, до достижения нужного рН
Консервант
бензалкония хлорид
225 мкг
4500 мкг
Способ получения препарата в виде готового раствора:
В реактор отмеривают воду очищенную в количестве 2/3 от расчётного объёма, в которой проводят растворение консерванта бензалкония хлорида при перемешивании. Затем доводят объём водой очищенной в реакторе до расчётного значения. Приготовленный раствор консерванта бензалкония хлорида анализируют по показателям: рН и количественное определение бензалкония хлорида. При необходимости доводят рН до нужного значения при помощи хлористоводородной кислоты и натрия гидроксида.
При положительном результате анализов в реактор при перемешивании загружают расчётное количество субстанции бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида в виде моногидрата и субстанции ипратропия бромида. После растворения субстанций отбирают пробу из реактора для контроля по показателям: рН, количественное определение бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида в виде моногидрата и ипратропия бромида. При необходимости доводят рН до нужного значения при помощи хлористоводородной кислоты и натрия гидроксида.
При положительном результате анализов полученный раствор фильтруют в стерильную промежуточную емкость через фильтры предварительной и тонкой фильтрации. Фильтр предварительной фильтрации (размер пор не более 0,5 мкм) обеспечивает очистку от механических включений. В качестве второго фильтра используется мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Упаковка флаконов в картонную пачку происходит на картонирующем автомате. Картонирующий автомат формирует картонную пачку, помещает в картонную пачку аннотацию (инструкцию по применению) и флакон, наносит на клапан картонной пачки номер серии и срок годности тиснением, закрывает и выводит заполненную картонную пачку.
Раствор выпускают также стерильным в ампулах пластиковых, ампулах полиэтиленовых, ампулах стеклянных, герметично запаянных пластиковых ампулах, контейнерах полиэтиленовых, флаконах стеклянных, флаконах-капельницах стеклянных, флаконах полиэтиленовых.
Состав предназначен для ингаляций посредством небулайзеров различных типов: ультразвуковых, компрессорных, электронно-сетчатых (меш, мембранных).
В пересчёте на разовую
терапевтическую дозу
концентрата для получения препарата для ингаляционного введения объёмом 1 мл
В пересчёте на разовую
терапевтическую дозу готового для ингаляции раствора объёмом 5 мл
Количество вещества в готовом для ингаляции растворе объёмом 100 мл
Активное вещество
бензилдиметил[3-(миристоиламино) пропил]аммония хлорид в негидратной форме
500 мкг
500 мкг
10000 мкг
Активное вещество
тиотропия бромид
20 мкг
20 мкг
400 мкг
Растворитель
вода очищенная
до 1 мл
до 5 мл
до 100 мл
Регулятор кислотности
хлористоводородная кислота
до рН 3,2-3,5
до рН 3,2-3,5
до рН 3,2-3,5
Регулятор рН
натрия гидроксид
при
необходимости, до достижения нужного рН
при
необходимости, до достижения нужного рН
при
необходимости, до достижения нужного рН
Способ получения лекарственного средства в виде концентрата
Способ приготовления концентрата аналогичен вышеприведенному для Состава по примеру 1, за исключением того, что в качестве бронхолитического средства используют тиотропия бромид и добавляют меньшее количество растворителя. При использовании концентрат разводят водой очищенной до концентрации готового раствора.
В пересчёте на разовую
терапевтическую дозу готового для ингаляции раствора объёмом 5 мл
Количество вещества в готовом для ингаляции растворе объёмом 100 мл
Активное вещество
бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил] аммония хлорид в виде моногидрата
100 мкг
2000 мкг
Активное вещество
ипратропия бромид + фенотерол
500 мкг
10000 мкг
Растворитель
вода очищенная
до 5 мл
до 100 мл
Регулятор кислотности
лимонная кислота
до рН 3,2-3,5
до рН 3,2-3,5
Регулятор рН
натрия гидроксид
при
необходимости, до достижения нужного рН
при
необходимости, до достижения нужного рН
Консервант
натрия бензоат
500 мкг
10000 мкг
Способ получения лекарственного средства в виде готового раствора по примеру 3 аналогичен приведенному для примера 1 за исключением того, что в качестве бронхолитического средства используют ипратропия бромид и фенотерол, при этом обеспечивается стерильность препарата.
Пример 5
Лекарственное средство в виде концентрата (Состав 5):
аналогичен приведенному в примере 1 для Состава 1, за исключением того, что добавляют меньшее количество растворителя.
Пример 6
Фракционно-дисперсный состав готового раствора определялся с помощью восьмикаскадного импактора Андерсена (Andersen Inc., USA) с использованием дополнительного фильтра на выходе восьмого каскада.
Параметры аэрозоля в зоне дыхания животных при исследовании острой ингаляционной токсичности раствора патентуемой композиции (на примере Состава 1 по примеру 1):
Пример 7
Определение микробиологической активности лекарственного средства (на примере Состава 1 по примеру 1)
Исследование проводилось с использованием музейных штаммов следующих микроорганизмов: Acinetobacter calcoaceticus, Corynebacterium xerosis, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enteritidis, Serratia marcescens, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Метод исследования основан на применении цветной питательной среды, изменяющей цвет под влиянием жизнедеятельности размножающихся бактерий. Эффективные концентрации препарата предотвращают накопление бактерий и сохраняют цвет среды.
Также данная методика была успешно опробована для исследования чувствительности музейных штаммов дрожжеподобных грибов рода Candida {Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis) к растворам препарата различной концентрации.
На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что исследованные растворы патентуемого лекарственного средства различных концентраций обладают выраженным антимикробным действием в отношении исследуемых штаммов микроорганизмов.
Результаты эксперимента представлены в таблице 8 (концентрации приведены в пересчёте на безводный бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид):
Пример 8
Исследование острой ингаляционной токсичности лекарственного средства в виде готового раствора Состава 1 по примеру 1
Крысам однократно ингаляционно в течение 4-х часов вводили аэрозоль препарата в концентрации 14800±800 мг/м3. Максимально достижимая концентрация аэрозоля препарата испытана на 5 самцах и 5 самках. Животным контрольных групп вводили аэрозоль 0,9% раствора хлористого натрия в такой же концентрации, как и
тестируемый препарат. Установлено, что LC50 препарата при однократной ингаляции у белых беспородных крыс в течение 4-х часов превышает максимально достигнутую концентрацию - 14800 мг/м3. В первые часы после однократной ингаляции препарата и в последующие 14 дней наблюдения клинических симптомов интоксикации и гибели крыс не наблюдалось. Общее состояние животных подопытных групп существенно не отличалось от контрольных животных. Статистически значимых отличий в динамике массы тела между группами не обнаружено (F=2,276, р=0,170 для самцов; F=0,079, р=0,786 для самок).
В ходе планового патоморфологического исследования, проведенного на 15-ые сутки после ингаляции, в органах и тканях крыс не установлено морфологических изменений. Шерстный покров был гладкий, блестящий, кожа эластичная, подвижная, подкожная клетчатка умеренно выражена, видимые слизистые оболочки бледные, чистые, без изъязвлений и посторонних наложений, патологические выделения из естественных отверстий тела отсутствовали. При вскрытии грудной и брюшной полостей у всех крыс во всех группах отмечалось анатомически правильное расположение органов, макроскопически различимых признаков патологии внутренних органов не установлено. Признаков местного раздражающего действия исследуемого раствора препарата в дыхательных путях (место введения) не обнаружено.
Препарат не обладает местным раздражающим действием при однократном ингаляционном введении.
Масса тела белых крыс при однократной ингаляции препарата Состава 1 по примеру 1
Индивидуальные показатели массы тела крыс (г) в период наблюдения после однократного ингаляционного введения препарата (Состав 1) и контрольного вещества - 0,9% раствора хлорида натрия
Пример 9
Исследование субхронической ингаляционной токсичности на примере концентрата Состава 5 по примеру 5
Белым беспородным крысам в течение 14 дней ингаляционно вводили аэрозоль препарата в концентрации 14800±800 мг/м3. Были исследованы двукратная и десятикратная терапевтические дозы препарата, полученные за счёт использования, соответственно, сконцентрированных в 2 и 10 раз по действующим веществам растворов (0,01% и 0,05% в пересчёте на безводный бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид), так как процесс генерации аэрозоля не позволяет достигнуть высоких доз с использованием исходного раствора препарата с учётом максимально возможного времени экспозиции. Животным контрольных групп вводили аэрозоль 0,9% раствора хлорида натрия в такой же концентрации, как и тестируемый препарат. Каждая доза препарата была исследована на 10 самцах и 10 самках крыс.
Установлено, что исследуемая лекарственная форма при ингаляции в течение 14 дней в 2- и 10-тикратной терапевтических дозах не вызывает у белых беспородных крыс признаков общетоксического действия, не оказывает влияния на общее состояние животных, гематологические и биохимические показатели периферической крови, функциональное состояние печени и почек. Препарат не обладает местным раздражающим действием при ингаляционном введении в течение 14 дней в исследованных концентрациях.
В период введения препарата в концентрациях 0,01% и 0,05%, как и в период отмены клинических симптомов, интоксикации и гибели крыс не наблюдалось. Общее состояние животных подопытных групп существенно не отличалось от контрольных животных. Во всех группах животные были активны, охотно потребляли корм и воду. Статистически значимых отличий в динамике массы тела между группами не обнаружено.
Масса тела белых крыс при исследовании субхронической ингаляционной токсичности концентрата Состава 5 по примеру 5
Гематологический анализ крови экспериментальных животных проводили в два срока: через сутки после последней ингаляции препарата или 0,9% раствора хлорида натрия и по окончании периода отмены (через 2 недели после последнего введения препарата или 0,9% раствора хлорида натрия).
У самцов после курса ингаляций не обнаружено статистически достоверных отличий гематологических показателей между опытными группами и контрольной
группой. После периода отмены наблюдалось повышение процентного содержания моноцитов в группе животных, получавших препарат в концентрации 0,05%.
У самок после курса ингаляций обнаружено статистически значимое снижение количества тромбоцитов в группе животных, получавших препарат в концентрации 0,01%, а также снижение количества лейкоцитов в группах животных, получавших препарат в концентрации 0,01 и 0,05%. После периода отмены статистически значимых отличий между фуппами не обнаружено.
Анализ данных гематологического исследования показывает, что выявленные изменения не носят дозозависимый характер и значения параметров не выходят за пределы физиологической нормы для крыс. Это позволяет заключить, что исследуемый препарат при ингаляционном введении крысам в течение 14 дней в изученных дозах не приводит к нарушению гемопоэза.
Биохимический анализ крови экспериментальных животных проводили в два срока: через сутки после последней ингаляции препарата или 0,9% раствора хлорида натрия и по окончании периода отмены (через 2 недели после последнего введения препарата или 0,9% раствора хлорида натрия).
У самцов после курса ингаляций и после периода отмены не обнаружено статистически достоверных отличий биохимических показателей между опытными группами и контрольной группой.
У самок крыс после курса ингаляций наблюдалось статистически значимое понижение концентрации холестерина в группе, получавшей исследуемый препарат в концентрации 0,05%. После периода отмены у самок обнаружено понижение общего белка в группе, получавшей исследуемый препарат в концентрации 0,05%.
Выявленные изменения биохимических параметров крови не носят дозозависимый характер и не выходят за пределы физиологической нормы для крыс. Анализ данных биохимических исследований показывает, что исследуемый препарат при ингаляционном введении крысам в течение 14 дней в изученных дозах не влияет на функциональное состояние печени и метаболические процессы.
Анализ мочи экспериментальных животных проводили в два срока: после курса ингаляций препарата или 0,9% раствора хлорида натрия и по окончании периода отмены.
Как у самцов, так и у самок подопытных групп в оба срока не выявлено статистически значимых различий по сравнению с контролем по показателям относительной плотности и рН мочи. Результаты качественного анализа проб мочи показывают, что после курса введения количество животных с показателем, выходящим за пределы нормы, практически одинаково как в контрольных, так и в подопытных группах.
После восстановительного периода у самцов в группе животных, которые получали исследуемый препарат в концентрации 0,01%, увеличено количество особей с
наличием уробилиногена и кетоновых тел в пробах мочи, а в группе крыс, получавших исследуемый препарат в концентрации 0,05%, увеличено количество животных с наличием эритроцитов.
Обнаруженные изменения показателей анализа мочи не носят дозозависимый характер. Анализ полученных данных позволяет отнести их к фоновым изменениям, не связанным с введением исследуемого препарата или его отменой. Таким образом, исследование мочи не выявило влияния исследуемого препарата при ингаляционном введении крысам в течение 14 дней в изученных концентрациях на функциональное состояние почек.
Ввиду отсутствия падежа крыс в течение курса ингаляций аэрозоля лекарственной формы исследуемого препарата, патоморфологическое исследование проводили в запланированные сроки: после курса ингаляций и по окончании периода их отмены. Некропсии подвергли всех животных, находившихся в эксперименте, в равном количестве в каждый из сроков некропсии.
При патологоанатомическом вскрытии крыс после курса ингаляций при внешнем осмотре и исследовании не было установлено различий между животными, получавшими инфляционно препарат в обеих исследованных концентрациях или физиологический раствор хлорида натрия: шерстный покров был гладкий, блестящий, кожа эластичная, подвижная, подкожная клетчатка умеренно выражена, видимые слизистые оболочки бледные, чистые, без изъязвлений и посторонних наложений, патологические выделения из естественных отверстий тела отсутствовали.
При вскрытии грудной и брюшной полостей у всех крыс во всех группах отмечалось анатомически правильное расположение органов, макроскопически различимые признаки патологии внутренних органов отмечены лишь в единичных случаях.
У всех остальных крыс подопытных и контрольной групп каких-либо изменений в месте введения препарата - дыхательных путях (носовой полости, трахее и легких) -выявлено не было, признаки раздражающего действия отсутствовали.
При анализе массовых коэффициентов органов крыс не было установлено статистически значимых различий между показателями подопытных и контрольной групп.
При сравнительном микроскопическом изучении гистологических препаратов органов и тканей крыс, получавших ингаляционно препарат в максимальной концентрации (0,05%) или физ. раствор, были выявлены немногочисленные слабовыраженные патологические изменения лишь у отдельных животных, в основном, в легких и печени, которые были отнесены к фоновым изменениям, не связанным с воздействием препарата. У самца №11 (препарат в концентрации 0,01%) обнаружено недоразвитие семенников и сперматогенного эпителия в канальцах.
При патологоанатомическом вскрытии крыс после периода отмены препарата при внешнем осмотре и исследовании не было установлено различий между животными, получавшими ранее ингаляционно исследуемый препарат в концентрациях 0,01 и 0,05% или физиологический раствор хлорида натрия: шерстный покров был гладкий, блестящий, кожа эластичная, подвижная, подкожная клетчатка умеренно выражена, видимые слизистые оболочки бледные, чистые, без изъязвлений и посторонних наложений, патологические выделения из естественных отверстий тела отсутствовали.
При вскрытии грудной и брюшной полостей у всех крыс во всех группах отмечалось анатомически правильное расположение органов, макроскопически различимые признаки патологии внутренних органов отмечены лишь в единичных случаях и только у самцов.
У всех остальных крыс подопытных и контрольной групп каких-либо изменений в месте введения препарата - дыхательных путях (носовой полости, трахее и легких) -выявлено не было, признаки раздражающего действия отсутствовали.
При анализе массовых коэффициентов органов крыс не было установлено статистически значимых различий между показателями подопытных и контрольной групп.
При сравнительном микроскопическом изучении гистологических препаратов органов и тканей крыс, получавших ингаляционно препарат в максимальной концентрации (0,05%) или физ. раствор, как и после курса ингаляций, были выявлены немногочисленные слабовыраженные патологические изменения лишь у отдельных животных, в основном в легких и печени, которые были отнесены к фоновым изменениям, не связанным с имевшим место ранее воздействием препарата либо его отменой.
Таким образом, проведенным патоморфологическим исследованием не установлено морфологических признаков местного раздражающего и общетоксического действия препарата после курса его ингаляций, а также по окончании периода отмены.
Имеющийся в составе патентуемого препарата антисептический компонент бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорид обладает рядом преимуществ для терапии заболеваний верхних дыхательных путей, в частности: имеет широкий спектр антимикробного действия, снижает устойчивость микроорганизмов к антибиотикам, оказывает выраженное противовоспалительное действие, рекомендован для использования в физиотерапевтической практике.
С учетом данных проведенных исследований установлено, что лекарственное средство, содержащее в своем составе сочетание бронхолитического средства и бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида в форме раствора для ингаляций, представляет собой высокоэффективный и безопасный препарат с высокой степенью комплаентности, оказывающий локальное действие на очаг поражения при снижении токсичности воздействия, обеспечивающий сокращение сроков лечения за счёт специфической активности входящих в его состав веществ, а также распространение
лечения на широкий спектр заболеваний верхних дыхательных путей различной этиологии.
1. Лекарственное средство в виде раствора для ингаляционного введения, содержащее в качестве активного вещества комбинацию бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида в виде моногидрата или в негидратной форме и бронхолитического средства, блокирующего М-холинорецепторы, очищенную воду и вспомогательные вещества в следующих количествах:
бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония
хлорид в виде моногидрата или в негидратной форме 50-500 мкг
бронхолитическое средство 10-500 мкг
регулятор рН, взятый в количестве,
достаточном для достижения рН, равного 3,2-3,5
вода очищенная до 5 мл
2. Лекарственное средство в виде концентрата для получения препарата для ингаляционного введения, содержащее в качестве активного вещества комбинацию бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида в виде моногидрата или в негидратной форме и бронхолитического средства, блокирующего М-холинорецепторы, очищенную воду и вспомогательные вещества в следующих количествах (в пересчете на разовую терапевтическую дозу):
бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония
хлорид в виде моногидрата или в негидратной форме 50-500 мкг
бронхолитическое средство 10-500 мкг
регулятор рН, взятый в количестве,
достаточном для достижения рН, равного 3,2-3,5
вода очищенная до 1 мл
3. Лекарственное средство по пп. 1, 2, содержащее в качестве регулятора рН вещество, выбранное из группы фармацевтически приемлемой кислоты, такой как серная кислота, лимонная кислота, хлористоводородная/соляная кислота, янтарная кислота, или фармацевтически приемлемого основания, такого как натрия гидроксид, калия гидроксид, аммония гидроксид или буферные смеси (фосфатный буферный раствор рН 3,2, фосфатный буферный раствор рН 3,2 (1), буферный раствор рН 3,5, фосфатный буферный раствор рН 3,5).
4. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, содержащее в качестве бронхолитического средства, блокирующего М-холинорецепторы, средство, выбранное из: ипратропия бромида, тиотропия бромида, илметропия йодида, гликопиррония бромида.
3.
5. Лекарственное средство по п. 4, содержащее в качестве бронхолитического средства, блокирующего М-холинорецепторы, средство, выбранное из сочетания: ипратропия бромида, тиотропия бромида, илметропия йодида, гликопиррония бромида с селективным агонистом В-адренорецепторов, таким как формотерол, сальбутамол, сальметерол.
6. Лекарственное средство по пп. 1-5, содержащее дополнительно консервант в количестве 50-500 мкг.
7. Лекарственное средство по п. 6, содержащее в качестве консерванта вещество из следующей группы: натрия бензоат, бензалкония хлорид, калия сорбат, метилпарагидроксибензоат, натрия дисульфит, натрия метабисульфит, нипагин или их смесь.
8. Лекарственное средство по любому из пунктов 1-7, стерильное.
9. Лекарственное средство по любому из пп. 1-7, нестерильное.
10. Лекарственное средство по любому из пп. 1-9, предназначенное для лечения и профилактики респираторных инфекций: бактериальных, микобактериальных, грибковых или вирусных.
11. Лекарственное средство по любому из пп. 1-10 для ингаляций посредством небулайзеров различных типов: ультразвуковых, компрессорных, электронно-сетчатых (меш, мембранных).
12. Набор, представляющий собой концентрат лекарственного средства в
комплекте с растворителем.
13. Лекарственное средство по любому из пп. 1-12, снабженное упаковкой,
выбранной из ампул пластиковых, ампул полиэтиленовых, ампул стеклянных, герметично
запаянных пластиковых ампул, контейнеров полиэтиленовых, флаконов стеклянных,
флаконов-капельниц стеклянных, флаконов полиэтиленовых.
1/1
Бронхолитический эффект
1 день --¦ 50день --344 день --•
¦1 -0,5 0 0,5 1 1,5
2,5
08 50 92 - р <0,05
Интегральная оценка качества жизни больных
Плацебо (п=153)
дниу
260
344
0 50 92 176 - р <0,05 - р <0,01
Фиг. 1
3 _ Е
(D X S
Дата действительного завершения патентного поиска:
23 мая 2018(23.05.2018)
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., д. 30-1.Факс: (499) 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо :
Ю. Жилина
Телефон № (499) 240-25-91
(19)
(19)
(19)
Пример 2
Лекарственное средство в виде концентрата (Состав 2): Таблица 3
Пример 2
Лекарственное средство в виде концентрата (Состав 2): Таблица 3
Пример 3
Лекарственное средство в виде готового раствора (стерильное) (Состав 3): Таблица 4
Пример 3
Лекарственное средство в виде готового раствора (стерильное) (Состав 3): Таблица 4
Пример 4
Лекарственное средство в виде готового раствора (Состав 4): Таблица 5
Пример 4
Лекарственное средство в виде готового раствора (Состав 4): Таблица 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
|
