|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения из растительного сырья стероидных сапогенинов - диосгенина и пенногенина, являющихся надежным, доступным и ценным сырьем для получения препаратов гормонов, особенно кортикостероидов и прегнанов. Цель достигается тем, что способ получения стероидных сапогенинов из купены гладкой Polygonatum glaberrimum путем экстрагирования растительного сырья водным раствором одноатомного алифатического спирта, с последующем гидролизом раствором серной кислоты, растворением гидролизата в органическом растворителе и получением целевого продукта кристаллизацией, где согласно изобретению экстракцию проводят 70% этанолом в соотношении 1:6 (сырье:этанол) в течение 24 ч четырежды, после чего все полученные экстракты объединяют, спирт удаляют до водного остатка, экстрагируют н-бутанолом, промывают 10% раствором аммиака, н-бутанол отгоняют полностью, выделенный осадок после нейтрализации и высушивания экстрагируют петролейным эфиром с т. кип. 70-100°С при нагревании, вытяжку сразу отделяют в горячем виде, оставляют на сутки, затем отделяют фильтрат и выпавший осадок, кристаллизуют и получают кристаллический пенногенин, из фильтрата отгоняют петролейный эфир полностью, сухой остаток кристаллизуют и получают кристаллический диосгенин.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения из растительного сырья стероидных сапогенинов - диосгенина и пенногенина, являющихся надежным, доступным и ценным сырьем для получения препаратов гормонов, особенно кортикостероидов и прегнанов. Цель достигается тем, что способ получения стероидных сапогенинов из купены гладкой Polygonatum glaberrimum путем экстрагирования растительного сырья водным раствором одноатомного алифатического спирта, с последующем гидролизом раствором серной кислоты, растворением гидролизата в органическом растворителе и получением целевого продукта кристаллизацией, где согласно изобретению экстракцию проводят 70% этанолом в соотношении 1:6 (сырье:этанол) в течение 24 ч четырежды, после чего все полученные экстракты объединяют, спирт удаляют до водного остатка, экстрагируют н-бутанолом, промывают 10% раствором аммиака, н-бутанол отгоняют полностью, выделенный осадок после нейтрализации и высушивания экстрагируют петролейным эфиром с т. кип. 70-100°С при нагревании, вытяжку сразу отделяют в горячем виде, оставляют на сутки, затем отделяют фильтрат и выпавший осадок, кристаллизуют и получают кристаллический пенногенин, из фильтрата отгоняют петролейный эфир полностью, сухой остаток кристаллизуют и получают кристаллический диосгенин.
Евразийское (21) 201700372 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.11.30
(22) Дата подачи заявки 2017.05.05
(51) Int. Cl.
B01D 9/02 (2006.01) B01D 11/02 (2006.01) C07J 71/00 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ САПОГЕНИНОВ ИЗ КУПЕНЫ ГЛАДКОЙ
(96) 2017/016 (AZ) 2017.05.05
(71) Заявитель: АЗЕРБАЙДЖАНСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ (AZ)
(72) Изобретатель:
Искендеров Гаибверди Башир оглы, Пашаева Сара Агакиши кызы (AZ) (57) Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения из растительного сырья стероидных сапогенинов - диосге-нина и пенногенина, являющихся надежным, доступным и ценным сырьем для получения препаратов гормонов, особенно кортикостероидов и пре-гнанов. Цель достигается тем, что способ получения стероидных сапогенинов из купены гладкой Polygonatum glaberrimumпутем экстрагирования растительного сырья водным раствором одноатомного алифатического спирта, с последующем гидролизом раствором серной кислоты, растворением гидролизата в органическом растворителе и получением целевого продукта кристаллизацией, где согласно изобретению экстракцию проводят 70% этанолом в соотношении 1:6 (сырье:этанол) в течение 24 ч четырежды, после чего все полученные экстракты объединяют, спирт удаляют до вод- I ного остатка, экстрагируют н-бутанолом, промывают 10% раствором аммиака, н-бутанол отгоняют полностью, выделенный осадок после нейтрализации и высушивания экстрагируют петролейным эфиром с т. кип. 70-100°С при нагревании, вытяжку сразу отделяют в горячем виде, оставляют на сутки, затем отделяют фильтрат и выпавший осадок, кристаллизуют и получают кристаллический пенногенин, из фильтрата отгоняют петролейный эфир полностью, сухой остаток кристаллизуют и получают кристаллический диосгенин.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ САПОГЕНИНОВ ИЗ КУПЕНЫ ГЛАДКОЙ
МПК: А61К 36/8969
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения из растительного сырья стероидных сапогенинов - диосгени-на и пенногенина, являющихся надежным, доступным и ценным сырьем для получения препаратов гормонов, особенно кортикостероидов и прегнанов.
Необходимо отметить, что 50% гормональных препаратов в мировой практике получают из диосгенина и его производных [1]. Диосгенин и пен-ногенин по своим химическим строениям больше подходят для синтеза препаратов стероидов, благодаря наличию двойной связи в положении 5,6 их молекулы. Присутствие в молекуле пенногенина 17 а-гидроксильной группы создает дополнительные возможности синтеза 16,17-ди-О-замещенных стероидов, а также холестановых стероидов с гидроксилированной боковой цепью, обладающих терапевтической значимостью.
Известен способ получения диосгенина [2] из надземной части якорцев стелющихся Tribulus terrestris L. путем экстрагирования 75% метанолом предварительно обезжиренного дихлорэтаном воздушно-сухого, измельченного сырья с последующим гидролизом серной кислотой, экстрагированием высушенного осадка гидролизата петролейным эфиром (т.кип. 45-70° С) и выделением целевого продукта. Выход диосгенина находится в пределах 0,15-0,20% от воздушно-сухого сырья.
Недостатками способа являются:
1. Использование в качестве экстрагента дихлорэтана и метанола, которые являются высокотоксичными, труднодоступными и сравнительно дорогими растворителями, а дихлорэтан канцерогенен.
2. Не достигается высокий выход диосгенина.
Известен другой способ получения диосгенина [3] из сухой измельченной надземной части якорцев стелющихся Tribulus terrestris L. путем экстра
гирования 70% водным метанолом обезжиренного хлороформом сырья, с последующими упариванием метанола досуха, растворением экстракта в воде, обработкой бутанолом, упариванием бутанола, перколированием через слой окиси алюминия, ферментативной обработкой препаратом из Aspergillus niger, гидролизом 10% серной кислотой, растворением продукта гидролиза в диэтиловом эфире и получением чистого диосгенина. Выход диосгенина колеблется в пределах 0,5-0,6% от воздушно-сухого веса сырья. Недостатками способа являются:
1. Использование хлороформа, метанола и диэтилового эфира, которые обладают высокотоксичными действиями и являются труднодоступными, дорогими растворителями. Диэтиловый эфир огнеопасен, взрывоопасен.
2. Перколирование через слой окиси алюминия и ферментативная обработка в присутствии препарата из Aspergillus niger, как дополнительные приемы, удлиняют процесс выполнения способа, расходуется слишком долгое время для работы.
Известен более близкий способ получения пенногенина [4] из воздушно-сухих и размолотых в порошок корней Polygonatum stenophyllum (прототип) путем экстрагирования водным раствором спирта, ограниченно смешивающегося с водой (н-бутиловый), отделением и упариванием спиртового слоя досуха, с последующим гидролизом раствором серной кислоты в присутствии бензола, промыванием бензольной вытяжки сначала раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции, обезвоживанием безводным сульфатом натрия, выделением пенногенина хроматографирова-нием бензольного раствора на колонке с силикагелем, осуществляя элюацию смесью бензола или петролейного эфира с хлороформом (8:2) с последующей кристаллизацией из бензола. Выход пенногенина 0,63% от сырья.
Недостатки прототипа:
1. Бензол является токсичным и сильным канцерогеном, вызывает анемию, лейкоз, заболевание костного мозга. Бензол оказывает одурманивающее воздействие и может приводить к наркотической зависимости.
2. Проведение гидролиза в присутствии бензола способствует загрязнению бензольного слоя различными, посторонными примесями, находящимся в первичном экстракте и видимо, поэтому авторы вынуждены использовать хроматографирование на колонке с силикагелем.
3. Хроматографирование на колонке с последующей элюацией отнимает слишком длительное время и очень усложняет ход работы.
4. В результате загрязнения бензольного слоя при гидролизе, хромато-графирования на колонке с силикагелем полностью теряется второй сапоге-нин этого растения - диосгенин, имеющий практическое значение для промышленного синтеза гормональных препаратов.
Целью настоящего изобретения является устранение вышеуказанных недостатков, упрощение, устранение токсичности и опасности способа, повышение степени чистоты целевого продукта, а также получение, наряду с пенногенином, и диосгенина из совершенно другого, отличающегося вида растения купена гладкая Polygonatum glaberrimum.
Цель достигается тем, что в способе получения стероидных сапогени-нов из купены гладкой Polygonatum glaberrimum, который проводится путем экстрагирования растительного сырья водным раствором одноатомного алифатического спирта, объединения всех полученных экстрактов с последующем гидролизом раствором серной кислоты, растворением гидролизата в органическом растворителе, промыванием водой до нейтральной реакции, упариванием растворителя и получением целевого продукта кристаллизацией, предусмотрены следующие отличия: экстракцию проводят 70% этанолом в соотношении 1:6 (сырье : этанол) в течение 24 часов четырежды, спирт удаляют до водного остатка, остаток экстрагируют w-бутанолом, промывают 10% раствором аммиака, н-бутанол отгоняют полностью, выделенный осадок после нейтрализации и высушивания экстрагируют петролейным эфиром с т. кип. 70-100° С при нагревании, вытяжку сразу отделяют в горячем виде, оставляют на сутки, затем отделяют фильтрат и выпавший осадок, кристаллизуют и получают кристаллический пенногенин, из фильтрата отгоняют
петролейный эфир полностью, сухой остаток кристаллизуют и получают кристаллический диосгенин.
Сущностью предложенного способа является то, что "-бутанол полностью экстрагирует стероидные соединения и максимально освобождает их от побочных примесей, а промывание н-бутанольного экстракта 10% раствором аммиака удаляет оставшиеся возможные примеси, тем самым обеспечивается высокая степень чистоты целевого продукта.
Преимущества способа:
1. Безопасность и безвредность.
2. Повышение степени чистоты полученных продуктов, поскольку гидролиз проводится без бензола, хорошо растворяющего другие посторонние примеси.
3. Выполнение способа очень легкое и простое, в связи с тем, что не используются трудоемкие и длительные процессы, такие как хроматографирование на колонке, элюация и т.д.
4. Используя одни и те же приемы и растворители, одновременно выделение из одной и той же навески растительного сырья двух стероидных са-погенинов (диосгенина и пенногенина).
5. В качестве исходного сырья предлагается совершенно новый вид растения, тем самым расширяется сырьевая база для получения стероидных сапогенинов - диосгенина и пенногенина.
Между совокупностью существенных признаков и достигаемым техническим результатом существует причинно-следственная связь: в качестве исходного сырья для получения стероидных сапогенинов, в отличие от Tribulus terrestris L. и Polygonatum stenophyllum, где из каждого растения которого можно получить только один стероидный сапогенин, предлагается Polygonatum glaberrimum, как для расширения сырьевой базы, так и для получения двух стероидных сапогенинов (диосгенина и пенногенина); не применяются высокотоксичные, канцерогенные, опасные для здоровья растворители (дихлорэтан, метанол), чем обеспечивается безопасность и безвред
ность способа; повышается степень чистоты полученных продуктов, т.к. гидролиз проводится без бензола, хорошо растворяющего другие посторонние примеси; способ очень легкий и простой, т.к. отпадает необходимость использования хроматографирования на колонке, элюации и др. трудоемких и длительных процессов.
Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующим примером:
Пример: 0,4 кг воздушно-сухих и измельченных корневищ P.glaberrimum помещают в стеклянную посуду, добавляют 70% этанол в соотношении 1:6, экстрагируют в обычной комнатной температуре в течение 24 часов, спиртовое извлечение отделяют от сырья, добавляют новую порцию 70% этанола. Экстрагирование повторяют еще три раза, используя каждый раз новые порции 70% этанола. Все экстракты объединяют, упаривают на водяной бане при помощи водоструйного насоса до водного остатка, добавляют 150 мл очищенной воды, через 3 часа остывший раствор фильтруют через бумажный фильтр. Водный фильтрат помещают в делительную воронку и последовательно 4 раза извлекают я-бутанолом по 100 мл. Все к-бутанольные извлечения объединяют, 3 раза промывают 10% раствором аммиака по 200 мл. Из органического экстракта н-бутанол отгоняют под вакуумом полностью. К сухому остатку прибавляют 200 мл 5% раствора серной кислоты и подвергают гидролизу на водяной бане в колбе с обратным холодильником в течение 10 часов. После остывания смесь отфильтровывают, осадок промывают водой до нейтральной реакции, высушивают в сушильном шкафу при 80° С до постоянной массы, извлекают петролейным эфиром с т. кипения 70-100° С (100 мл), нагревая на водяной бане в колбе с обратным холодильником в течение часа. Вытяжку сразу отделяют от твердой массы в горячем виде и оставляют в течение суток для остывания. Отделяют выпавший осадок от фильтрата и кристаллизуют из 95% этанола. Получают белый кристаллический порошок, представляющий собой пенногенин. Упаривают из фильтрата петролейный эфир полностью. Сухой остаток кристаллизуют из
95% спирта. Получают белый кристаллический порошок, представляющий собой диосгенин.
Диосгенин имеет состав С27Н42О3, мол. масса 414, т. пл. 201-203° С, удельное вращение [а]*0 - 120° ( с 0,2; хлороформ). ИК-спектр аналогичен спектру достоверного образца диосгенина. При хроматографировании в тонком слое сорбента в различных системах растворителей имеет одинаковый Rf с заведомым образцом диосгенина. Выход диосгенина 1,04%.
Пенногенин имеет состав С27Н42О4, мол. масса 430, т. пл. 231-233° С, удельное вращение [a] 2D° - 105° ( с 0,4; хлороформ). В ИК-спектре обнаружены характерные полосы поглощения. Величина Rf в различных системах растворителей показывает, что пенногенин является более полярным нежели диосгенин. Выход пенногенина 0,31%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Азаркова А.Ф., Стихии В.А., Кабанов B.C., Хоциалова Л.И., Майсу-радзе Н.И., Черкасов О.Н., Рабинович A.M., Иванов В.Б. Изучение растений родов Dioscorea, Costus и Allium на содержание диосгенина // Химико-фармацевтический журнал, 1984, №2, с. 188-191.
2. Качухашвили Т.Н. Диосгенин из якорцев стелющихся {Tribulus terrestris L.), произрастающих в Грузии // Медицинская промышленность СССР, 1965, №3, с. 46-48.
3. Перепелица Э.Д., Кинтя П.К., Разумовский П.Н. Способ получения диосгенина. Авторское свидетельство СССР, № 633528, Бюллетень №43,
1.
опубликовано 25. 11. 1978.
4. Стригина Л.И., Кольчук Е.В., Еляков Г.Б., Горовой П.Г. Способ получения стероидного сапогенина - пенногенина. Авторское свидетельство СССР, №475852 Бюллетень №27, опубликовано 25.07.1976.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ получения стероидных сапогенинов из купены гладкой Polygonatum glaberrimum путем экстрагирования растительного сырья водным раствором одноатомного алифатического спирта, с последующем гидролизом раствором серной кислоты, растворением гидролизата в органическом растворителе, промыванием водой до нейтральной реакции, упариванием растворителя и получением целевого продукта кристаллизацией, отличающийся тем, что экстракцию проводят 70% этанолом в соотношении 1:6 (сырье : этанол) в течение 24 часов четырежды, после чего все полученные экстракты объединяют, спирт удаляют до водного остатка, остаток экстрагируют "-бутанолом, промывают 10% раствором аммиака, н-бутанол отгоняют полностью, выделенный осадок после нейтрализации и высушивания экстрагируют петролейным эфиром с т. кип. 70-100° С при нагревании, вытяжку сразу отделяют в горячем виде, оставляют на сутки, затем отделяют фильтрат и выпавший осадок, кристаллизуют и получают кристаллический пенногенин, из фильтрата отгоняют петролейный эфир полностью, сухой остаток кристаллизуют и получают кристаллический диосгенин.
Авторы
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
ВОЮ 9/02 (2006.01) BOW 11/02 (2006.01) C07J 71/00 (2006.01)
Согласно Международной патентной классификации (МПК) или национальной классификации и МПК
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
н у
Дата действительного завершения патентного поиска:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
А61К 8/63, 36/8969, B01D 9/02, 11/02, C07J 71/00, 75/00
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., д. 30-1 .Факс: (499) 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
Уполномоченное лицо:
Т. Ф. Владимирова
Телефон № (499) 240-25-91
(19)
(19)
(19)
|
