[RU]

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, которая содержит инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин, натрия гидроксид и дополнительно - стабилизатор, а также к способу ее получения. Согласно изобретению в качестве стабилизатора предложены фармацевтически приемлемые органические карбоновые кислоты из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая, транс-бутендиовая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая, и фармацевтически приемлемые неорганические кислоты из ряда: соляная, фосфорная, серная. Композиция указанного состава обладает высокой термо- и фотостабильностью в условиях термической стерилизации готовой лекарственной формы и может быть использована в качестве препарата для внутривенного введения для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, которая содержит инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин, натрия гидроксид и дополнительно - стабилизатор, а также к способу ее получения. Согласно изобретению в качестве стабилизатора предложены фармацевтически приемлемые органические карбоновые кислоты из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая, транс-бутендиовая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая, и фармацевтически приемлемые неорганические кислоты из ряда: соляная, фосфорная, серная. Композиция указанного состава обладает высокой термо- и фотостабильностью в условиях термической стерилизации готовой лекарственной формы и может быть использована в качестве препарата для внутривенного введения для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201700226 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.06.29
(22) Дата подачи заявки 2017.05.23
(51) Int. Cl.
A61K 9/08 (2006.01) A61K31/133 (2006.01) A61K31/194 (2006.01) A61K31/455 (2006.01) A61K31/675 (2006.01) A61K31/708 (2006.01) A61K 47/02 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) A61P39/00 (2006.01) G01N 33/53 (2006.01)
(54) ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ В
ВИДЕ ВОДНОГО РАСТВОРА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
(96) 2017000048 (RU) 2017.05.23
(71) Заявитель:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА
"ПОЛИСАН" (RU)
(72) Изобретатель:
Коваленко Алексей Леонидович, Петров Андрей Юрьевич (RU)
(74) Представитель:
Карпушенко Л.В. (RU) (57) Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, которая содержит инозин, никотинамид, рибофлавина мононук-леотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин, натрия гидроксид и дополнительно - стабилизатор, а также к способу ее получения. Согласно изобретению в качестве стабилизатора предложены фармацевтически приемлемые органические карбоновые кислоты из ряда: этановая кислота, 2-гидрокси-бутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантри-карбоновая кислота, бутандиовая, транс-бутендио-вая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая, и фармацевтически приемлемые неорганические кислоты из ряда: соляная, фосфорная, серная. Композиция указанного состава обладает высокой термо- и фотостабильностью в условиях термической стерилизации готовой лекарственной формы и может быть использована в качестве препарата для внутривенного введения для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения.
МПК: А61К31/00, А61К9/08, А61К31/19, А61КЗЗ/14
Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности, к лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, которая содержит инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин, натрия гидроксид и дополнительно - стабилизатор, а также к способу ее получения. Композиция указанного состава обладает повышенной термо- и фотостабильностью и может быть использована в качестве препарата для внутривенного введения для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения.
Внедрение в клиническую практику цитопротекторных лекарственных препаратов, обладающих антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, улучшающих функциональную активность и поддерживающих структурную целостность мозга, является приоритетным и перспективным направлением для современной медицины.
При оказании экстренной помощи в комплексе терапевтических мероприятий широко используются препараты, предназначенные для внутривенного введения, обладающие следующими преимуществами: быстрота достижения фармакологического эффекта; возможность введения больным, находящимся в бессознательном состоянии, высокая биодоступность активных компонентов.
Важным аспектом для лекарственных препаратов для внутривенного введения является высокая эффективность и безопасность, обеспечение направленного фармакологического действия, оптимальный ионный состав, рН, стерильность, низкое содержание бактериальных эндотоксинов и посторонних примесей, устойчивость растворов к повышенной температуре и воздействию света. Терапия критических состояний требует комплексного подхода, поэтому часто препараты для ургентной практики являются многокомпонентными композициями и их разработка представляет собой сложную научно-технологическую задачу.
В настоящее время известно большое количество комбинированных лекарственных средств для парентерального введения, содержащих янтарную кислоту и/или ее соли - сук
цинаты и обладающих широким спектром цитопротекторного действия.
Так, известны инъекционные лекарственные препараты нейротропного и антигапокси-ческого действия, содержащие янтарную кислоту в комбинации с витаминами и витамино-подобными компонентами (КР20130035514, RU2380089, RU2331414, RU2497522, RU2108095, RU2383331, RU2205640, RU2440115), а также комбинированные ноогропные (RU2372913, RU2359669), иммунотропные (RU2526184, RU2395278, RU2527329, RU2411944) и гепатопротекторные препараты (JP09/188.664, ЕА007865).
Известен также препарат на основе янтарной кислоты для лечения нарушений минерального (RU2481831) и метаболического обмена (JP2013189437, RU2404761, RU2351323), а также коррекции микроциркуляции (RU2549448).
Известна стабильная жидкая фармацевтическая композиция (RU2527347) включающая 3- (2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6- метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве для инъекционного, перорадьного и местного применения, обладающие выраженной антигипоксической, антиоксидантной и адаптогенной активностью.
Так, известен инфузионный лекарственный препарат (ЕА000879), содержащий в составе меглюмина натрия сукцинат, обладающий выраженными антигипоксическими и антиок-сидантными свойствами. Благодаря высокой фармакологической активности и низкой токсичности данный препарат получил широкое распространение в медицинской практике. Например, его используют для лечения метаболического ацидоза при тяжелой сочетанной травме (RU2538655), профилактики тяжелых осложнений при кровопотерях (RU2475234), стабилизации гемодинамики (RU2350347). Известны способы лечения хронической об-структивной болезни легких (RU2386438), тканевой гипоксии при переломах трубчатых костей (В 19900). Препарат используют для повышения работоспособности (RU2335021), коррекции психических состояний (RU2504367), поддерживающей терапии при болезни Пар-кинсона (RU2422161), применяют также у больных с тяжелым гестозом для предотвращения развития осложнений в послеродовом периоде (RU2292880).
Сукцинаты применяются в качестве вспомогательных компонентов в составе офтальмологических капель (RU25113997), растворов солей кальция для внутривенного введения (RU2481831), антибиотиков и антисептиков (CN105287371, CN104414965, RU2339730, RU2526184, RU2327453, RU2114617, RU2333003, RU2361579), противораковых (RU2478370), противотуберкулезных препаратов (WO2014014434), а также широко используются в качестве компонентов инфузионных растворов для диализа (JP2010-042124, RU2536994, RU2549448, RU2311202, RU2521361).
Для более эффективной реализации фармакологических эффектов сукцинатов показа
на возможность их применения в составе комплексных метаболических композиций с такими активаторами обменных процессов в организме как никотинамид, рибофлавина моно-нуклеотид и инозин, метионин участвующих в каскаде биохимических реакций, запускаемых окислением сукцината в клетках.
Так, например, известен способ потенцирования фармакологических свойств янтарной кислоты путем введения в состав инфузионного препарата метионина, инозина и никотина-мида (ЕА007865). Препарат обладает высокой эффективностью за счет желчегонного действия и позволяет эффективно лечить пациентов с заболеваниями, сопровождающимися тяжелыми поражениями печени. Также описаны способы лечения стеатогепатита (RU2595815) и профилактики острой декомпрессионной болезни (RU2538655), описано применение препарата для повышения неспецифической резистентности организма в условиях холодового воздействия (RU2560678).
Наиболее близким по составу к заявляемой композиции, является комплексный лекарственный препарат "Инъекционное лекарственное средство "Цитофлавин", обладающий цитопротекторным действием (ЕА001099), состав которого принят в качестве прототипа. Он содержит смесь метаболитов янтарную кислоту и инозин, а также комплекс витаминов, сле-
дующего состава, масс.%:
Янтарная кислота 9,5-10,5
Инозин 1,9-2,1
Никотинамид 0,95-1,05
Рибофлавина мононуклеотид натрия 0,19-0,21
Натрия гидроокись 3,3-3,7
N-метилглюкамин 15,7-17,3
Вода для инъекций до 100,0.
Данный препарат нашел широкое применение в медицинской практике для лечения клещевых нейроинфекций (RU2342131), цереброваскулярных заболеваний и астенического синдрома (RU2463045), сосудистых и дистрофических заболеваний сетчатки и зрительного нерва (RU2462280), нестабилизированной первичной открытоугольной глаукомы (RU2464000), фетоплацентарной недостаточности (RU2391104), для лечения пациенток с воспалительными заболеваниями внутренних женских половых органов (RU2445058), в качестве анестезиологического пособия при необходимости оперативного родораз решения женщин с гестозом тяжелой степени (RU2436603), простатита и эректильной дисфункции (RU2989143), хронического эндометрита (RU2499594), сосудистых заболеваний нижних конечностей (RU2523412), атопического дерматита (RU2436574), наркомании (RU2302227).
При разработке инновационных лекарственных препаратов важнейшим аспектом является не только достижение высокой фармакологической активности и безопасности, но и обеспечение минимальных рисков возникновения нежелательных явлений, связанных с его нестабильностью при хранении и в процессе применения в клинической практике.
Необходимо отметить, что, несмотря на высокую клиническую эффективность и широкое применение в медицинской практике, прототип имеет ряд существенных недостатков.
В соответствии с описанием, препарат производят с использованием технологии асептического розлива, без дальнейшей термической стерилизации. При этом существует вероятность контаминации микроорганизмами в процессе приготовления раствора, так как стерилизация с помощью только фильтрации с использованием стандартного фильтра с размером пор 0,22 мкм хотя и создает надежный барьер для бактерий, но часто не удерживает споры анаэробных бактерий, вирусы и микоплазмы, что представляет большой риск получить препарат для внутривенного введения, контаминированный опасными микроорганизмами.
Более того, содержащиеся в составе прототипа янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавина мононуклеотид сами являются субстратами и факторами роста микроорганизмов, а его значение рН=7,2 также является оптимальным для роста большинства микроорганизмов, что дополнительно повышает возможность микробной контаминации при производстве и хранении препарата. Несмотря на высокий риск микробной контаминации, очевидно, что отказ от термической стерилизации в процессе производства такого препарата, обусловлен наличием в композиции компонентов с различными физико-химическими характеристиками - термолабильного рибофлавина мононуклеотида и неустойчивых к гидролизу при повышенных температурах инозина и никотинамида (Справочник биохимика. Дос-сон Р., Эллиот Д., и др. М: Мир, 1991).
Анализ научно-технической информации показал, что в водных растворах, содержащих свободный рибофлавин при выдерживании в широком диапазоне температур происходит падение его количественного содержания, обусловленного термодеструкцией. Установлено, что в водных растворах рибофлавина доля молекул, претерпевших деструкцию, находится в интервале 4-28 % и зависит от множества различных факторов: растворителя, других компонентов, содержащихся в композиции, концентрации самого рибофлавина, величины и времени температурного воздействия, делающих скорость его термодеструкции в сложных композициях непредсказуемой (Iqbal Ahmad et all. A study of simultaneous photolysis and photoaddition reactions of riboflavin in aqueous solution. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2004. Vol.75. Issue.1-2. P.13-20.; Astanov, S. et all. Thermal Destruc
tion of Riboflavin in Different Aggregate States //Journal of Applied Spectroscopy, Volume 81, Issue 1, P.37-42.; Iqbal Ahmad et all. Photolysis of riboflavin in aqueous solution: a kinetic study // International Journal of Pharmaceutics.2004. Vol. 280. Issues 1-2. P. 199-208.; Iqbal Ahmad et all. Effect of Acetate and Carbonate Buffers on the Photolysis of Riboflavin in Aqueous Solution: A Kinetic Study. // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2014. Vol.15. N3. P. 550-559).
В связи с этим, при получении стабильных лекарственных препаратов, содержащих рибофлавин, в большинстве случаев не используют термический способ стерилизации. Так, например, для получения стерильных глазных капель (RU2014050), в состав которых входит рибофлавин используют стерилизующую фильтрацию, асептический розлив и лиофильную сушку, а для продления срока годности препарата используют консерванты. В патенте (RU2225715) гепатопротекторный инъекционный препарат с рибофлавином также получают при незначительном нагревании (до 45 °С), далее подвергают стерилизующей фильтрации и разливают в асептических условиях в токе азота, а для сохранения стерильности при хранении в раствор вводят большое количество бензилового спирта и этанол (раствор имеет рН=8,8). Данные способы получения также имеют существенные недостатки, так как не гарантируют стерильность препарата и содержат большое количество консервантов.
Предлагаются способы получения глазных капель для выполнения процедуры ультрафиолетового кросслинкинга с рибофлавина мононуклеотидом, стабилизаторами трис-(гидроксиметил)-метиламином, трилоном Б и консервантом нипагином, дополнительно содержащие декстран (RU2412707), хитозана сукцинат (RU2475248) или гидроксипропилцел-люлозу (RU2560609) заключающиеся в приготовлении раствора, стерилизующей фильтрации и автоклавировании при 0,5 атм и 110°С в течение 30 минут. Поскольку данные препараты имеют щелочную среду (за счет присутствия трис-(гидроксиметил)-метиламина), то в процессе стерилизации и хранения происходит медленное разрушение рибофлавина, и они не подлежат длительному хранению, либо требуют последующей лиофилизации раствора.
Известен также способ получения глазных витаминных капель на основе рибофлавина включающий смешение компонентов и стерилизацию, при котором стерилизацию рибофлавина проводят сухим жаром при 180°С в течение 30 минут отдельно от других компонентов, а затем приготавливают раствор глазных капель в асептических условиях (SU1718940), однако он тоже не исключает применения асептического розлива на финишной стадии процесса и высокого риска контаминации микроорганизмами.
Известен способ стабилизации рибофлавина в восстановленном состоянии путем влияния 3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2,4,5-тетрасульфоната натрия на окислительно-восстановительные процессы (RU2244546). Однако, ввиду недостаточной изученности без-
опасности этого экспериментального стабилизатора и непредсказуемость его взаимодействия с остальными компонентами композиции 3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2,4,5-тетрасульфоната натрия применение не представляется возможным.
Свободный рибофлавин малорастворим в воде и для повышения растворимости применяют сорастворение в 5% растворе никотинамида при рН 4,5-5,0 при температуре 85 °С (SU91378). Полученный раствор далее фильтруют и разливают в стерильные ампулы. Однако используемая для данной композиции температура стерилизации 85°С недостаточна для обеспечения гарантированной стерильности, а интервал рН 4,5-5,0 не оптимален для препаратов для внутривенного введения.
Известно, что рибофлавина мононуклеотид натрия, являющийся фосфорилированным производным рибофлавина и входящий в состав прототипа и заявляемой композиции, также как и свободный рибофлавин, является фотолабильным соединением. [Konings E.J. Water-soluble vitamins. // J.AOAC Int. 2006.Vol. 89. N1. P.285-288.; Чиркин, А. А.; Горовая, M.B. Рибофлавин: биологические, медицинские и экологические аспекты. // Ученые записки У О "ВГУ им. П.М. Машерова". - Витебск, 2004. Т. 3. С. 244-258].
Более того, под действием квантов света рибофлавина мононуклеотид, также, как и свободный рибофлавин, может переходить в активированное триплетное состояние и инициировать в растворе ряд фотохимических реакций с нуклеофильными компонентами прототипа - инозином и никотинамидом с образованием нежелательных примесей [Iqbal Ahmad et all. Effect of borate buffer on the photolysis of riboflavin in aqueous solution. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2008.Vol. 93. Issue 2. P. 82-87.; Joshi PCI, Keane T.C. Investigation of riboflavin sensitized degradation of purine and pyrimidine derivatives of DNA and RNA under UVA and UVB. //Biochem Biophys Res Commun. 2010.Vol.400. N.4.P. 729-33.; Ruiz-Gonzalez, R. Singlet oxygen generation by the genetically encoded tag miniSOG. // J Am Chem Soc. 2013. Vol. 135, № 26. P. 9564-7.]. Результат взаимодействия инозина или никотинамида с активированной воздействием света триплетной формой рибофлавина мононук-леотида может привести к образованию сложных многоядерных азотсодержащих гетероциклических соединений, способных к конкурентному ингибированию жизненно важных ферментных комплексов, торможению обменных процессов в организме, развитию мутагенных процессов.
Поскольку препарат по прототипу вводится пациенту в виде инфузионного раствора путем разведения в растворе-носителе (5% раствор глюкозы или 0,9% раствор натрия хлорид) капельно в течение нескольких часов, то воздействие света на флаконы с раствором неизбежно.
В связи с этим, при применении препарата, ввиду высокой фоточувствительности рибофлавина мононуклеотида, для предотвращения образования неконтролируемых примесей, требуется не только асептический розлив и стерилизующая фильтрация при приготовлении препарата, но и хранение его в особых условиях без доступа света в упаковке из специального темного стекла, а также - обязательная дополнительная защита флакона от воздействия света в процессе введения препарата.
Ввиду того, что предлагаемая в прототипе лекарственная композиция может быть использована в терапии критических состояний и в педиатрической практике в виде внутривенных капельных инфузий, для нее требуется минимизация риска микробной контаминации и образования продуктов разложения и фотохимического взаимодействия ее компонентов, которые могут вызвать токсические эффекты и аллергические реакции.
Таким образом, состав прототипа является фото- и термолабильным, что создает дополнительные риски возникновения побочных явлений при его использовании.
Задачей изобретения является создание лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, обладающей повышенной безопасностью за счет термо- и фотостабильности готовой лекарственной формы, а также способа ее получения.
Поставленная задача решается тем, что лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, содержащая инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин и натрия гид-роксид, согласно изобретению, дополнительно содержит стабилизатор, представляющий собой фармацевтически приемлемую органическую карбоновую кислоту или неорганическую кислоту при следующем соотношении компонентов, масс.%:
Янтарная кислота
8,91 -
11,92
Инозин
1,80 -
2,20
Никотинамид
0,90 -
1,10
Рибофлавина мононуклеотид натрия
0,18 -
0,22
Меглюмин
14,87 -
18,17
Натрия гидроксид
3,07 -
3,75
Стабилизатор
0,024-
2,297
Вода для инъекций
до 100,0.
Согласно изобретению, в качестве стабилизатора может быть выбрана фармацевтически приемлемая органическая карбоновая кислота из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая, транс-бутендиовая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая, или фармацевтически приемлемая неорганическая кислота из ряда: соляная, фосфорная, серная.
Указанный перечень фармацевтически приемлемых кислот не является исчерпывающим и ограничен только примерами, содержащимися в данном изобретении.
При этом поставленная задача решается тем, что в заявляемой композиции, обладающей термостабильностью, содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040 - 2,287 масс.%, при рН 5,5 - 7,0, а содержание выбранной неорганической кислоты составляет 0,024 - 2,297 масс.% при рН 5,5 - 7,0.
Также поставленная задача решается тем, что в заявляемой композиции, обладающей фотостабильностью, содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040 - 1,452 масс.% при рН 5,8 -7,0, а содержание выбранной неорганической кислоты составляет и 0,024 - 1,388 масс.% при рН 5,8 - 7,0.
Оптимальное количественное содержание стабилизатора в композиции, обеспечивающее ее повышенную термо- и фотостабильность, определено экспериментальным путем и ограничено различными диапазонами значений рН. Заявляемые термостабильные составы представлены в примерах 2-61, фотостабильные составы - в примерах 2-51.
Кроме того, поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, путем растворения компонентов в воде с последующей стерилизующей фильтрацией, согласно изобретению, дополнительно проводят термическую стерилизацию раствора при температуре 100°С -116°С.
Проведенные исследования показали, что введение стабилизатора в состав композиции изменяет ее физико-химические свойства и не позволяет разрушаться термолабильным компонентам под действием температуры, что сделало возможным проводить термическую стерилизацию готового раствора в широком диапазоне температур от 100 до 116°С с целью уменьшения риска микробной контаминации (Опыт 2).
Кроме того, при исследовании влияния воздействия света на заявляемую композицию, содержащую рибофлавина мононуклеотид выявлено, что ее фотостабильность в условиях термической стерилизации оказалась существенно выше по сравнению с составом прототипа (Опыт 3). Этот эффект приводит к значительному снижению уровня нежелательных примесей.
Сравнительное изучение профиля безопасности заявленной композиции и состава прототипа проведено в опытах на экспериментальных животных (Опыт 4).
Таким образом заявляемая лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения за счет дополнительного содержания стабилизатора в определенном количестве обладает повышенной термо- и фотостабильно
стью при проведении термической стерилизации, что обеспечивает минимизацию риска микробной контаминации и снижение уровня содержания примесей в готовой лекарственной форме при сохранении биологической активности.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими опытами.
Опыт 1. На начальном этапе исследований для изучения влияния термической стерилизации на состав прототипа, его готовили в условиях асептического розлива согласно Примеру 1 описания к патенту ЕА001099. Затем, полученные ампулы подвергали термической стерилизации в различных температурных режимах: стандартном фармакопейном: 121±1°С 8 минут (ГФ XIII, ЕР 9.0, USP 39) и альтернативных - эмпирически выбранных режимах: 110±1°С и 100±1°С и далее оценивали качество препарата после стерилизации.
Количественное содержание янтарной кислоты, никотинамида, инозина, неидентифи-цированных примесей и гипоксантина определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом октадецилсиликагелем зернением 5 мкм, температура 25°С; время хроматогра-фирования 30 мин. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при длине волны 445±2 нм. Композиция считалась безопасной для внутривенного введения, если концентрации активных компонентов после стерилизации составляли не менее 95,0 % от исходного значения, а суммарное содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0 %.
Результаты анализа состава прототипа, подвергнутого термической стерилизации в различных режимах, представлены в таблице 1, где показано, что данная композиция не выдерживает стандартный режим термической стерилизации (121±1°С) - происходит снижение концентраций активных компонентов инозина, никотинамида с образованием продуктов деградации никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно, кроме того происходит существенное снижение концентрации рибофлавина мононуклеотида натрия (на 8,4 %) по отношению к его исходному содержанию и образование неидентифицированных примесей более 2,0 %. Режимы 110±1°С и 100±1°С также не обеспечивают приемлемый уровень образования неидентифицированных примесей в растворе - 4,12 и 2,92 % соответственно.
Таблица 1
Активные компоненты И примеси
Режим стерилизации / содержание активных компонентов от исходного и примесей, %
Раствор до
121±1°С
110±1°С
100±ГС
стерилизации (исходный)
Янтарная кислота, %
100,0
97,11±0,36
97,55±0,48
98,20±0,64
Никотинамид, %
100,0
96,56±0,53
98,53±0,59
99,83±0,29
Инозин, %
100,0
95,88±0,62
97,76±0,51
98,64±0,27
Рибофлавина мононуклеотид Натрия, %
100,0
91,61±1,62
95,93±0,91
98,67±0,48
Меглюмин, %
100,0
Гипоксантин и гуанозин, %
0,45±0,10
2,66±0,39
1,64±0,19
0,33±0,11
Никотиновая кислота, %
0,22±0,09
2,95±0,48
1,73±0,29
0,54+0,13
Неидентифицированные примеси, %
0,19±0,04
8,10±0,21
4,12+0,16
2,92±0,18
Таким образом, прототип представляет собой водный раствор химически активных, термолабильных и подверженных гидролизу компонентов, что подтверждает невозможность использовать для данной композиции термическую стерилизацию как в фармакопейном ре-жиме121±1°С, так и в более мягких альтернативных 110±1°С и 100±1°С.
Попытка стерилизации прототипа альтернативными методами (радиационная, СВЧ) также оказалась неудачной вследствие быстрой деградации активных компонентов и в первую очередь рибофлавина мононуклеотида натрия с изменением окраски раствора от желтого до темно-коричневого, критическим увеличением неидентифицированных примесей (продуктов разложения) и осадка.
Попытка уменьшить риск контаминации микроорганизмами в условиях асептического розлива лекарственной композиции и путем введения в состав вспомогательных компонентов, являющихся химическими консервантами, таких как бензиловый спирт, бензалкония хлорид, крезол, пропиленгликоль в концентрации 0,5-5,0 масс.% также оказалась неудачной, так как после их добавления при наблюдении за растворами при хранении происходило изменение цвета раствора и выпадение осадка, что свидетельствовало о химическом взаимодействии активных компонентов со вспомогательными веществами.
Поскольку гидролитически неустойчивые компоненты раствора прототипа рибофлавина мононуклеотид натрия, инозин и никотинамид являются очень слабыми нестабильными органическими основаниями различной силы, нами была предпринята попытка эмпирически повысить стабильность прототипа путем введения в состав целевых фармацевтически приемлемых стабилизаторов. При этом авторы предполагали возможное уменьшение риска потенциального роста бактерий при смещении рН раствора композиции в кислую область, что увеличило бы безопасность препарата, но вносило бы неопределенность в гидролитическую устойчивость композиции.
Учитывая возможность кислотного гидролиза никотинамида и инозина при термической стерилизации, для стабилизации авторы предложили использовать слабую карбоновую кислоту из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая, транс-бутендиовая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая кислота в интервале значений рН 7,0-4,9.
После получения положительных результатов эксперимента были исследованы также альтернативные более сильные неорганические кислоты из ряда: хлористоводородная, фосфорная и серная в интервале значений рН 7,0 - 4,9.
Опыт 2. Для изучения влияния предложенных авторами стабилизаторов на физико-химические свойства различных составов композиций готовили композиции по примерам 281.
Полученные по каждому из примеров 2-81 ампулы с заявленными композициями были разделены на 4 части и подвергнуты термической стерилизации в следующих режимах: стандартном фармакопейном 121±1°С и альтернативных 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С.
Для исследования стабильности полученных образцов препарата их выдерживали в климатическом оборудовании при температуре 25±2°С течение 2-х лет. Композиции анализировали сразу после приготовления и стерилизации и по истечению 2-х лет хранения.
Количественное содержание активных компонентов - янтарной кислоты, никотинамида, инозина и примесей до и после стерилизации определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом октадецилсиликагелем зернением 5 мкм; подвижная фаза ацетонит-рил для хроматографии - фосфатный буфер; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин.
Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида натрия и продуктов его разложения определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 267 нм, хроматографическая колонка, заполненная сорбентом октадецилсиликагелем, длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм, подвижная фаза ацето-нитрил для хроматографии - раствор калия фосфата однозамещенного, температура 25°С; время хроматографирования 30 мин.
Условия проведения термической стерилизации образцов композиции с использованием стабилизаторов считались приемлемыми для безопасного применения лекарственного препарата для внутривенного введения, если после процесса термической стерилизации
концентрации активных компонентов составляли не менее 95,0 % от исходного значения, а суммарное содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0 %. Результаты исследования стабильности полученных образцов композиций представлены в таблицах 2-5.
Исследования показали, что составы, полученные по всем примерам 2-81 (со всеми предлагаемыми стабилизаторами) не выдерживают стандартный режим термической стерилизации 121±1°С - происходит снижение содержания рибофлавина мононуклеотида натрия более чем на 5% по отношению к исходному содержанию сразу после проведения стерилизации. А в процессе хранения наблюдается рост образования продуктов деградации никотинамида и инозина - никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно и неидентифицированных примесей более 2,0 масс.%. Наблюдается спонтанное выпадение осадка коричневого цвета через несколько месяцев хранения (табл.2).
Составы с использованием стабилизаторов до получения рН в диапазоне от 7,0 до 5,5, (примеры 1-60) подвергнутые стерилизации в режимах 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С (табл. 3-5) сохраняют количественное содержание активных компонентов и уровень примесей в пределах спецификации в течение 2-х лет, а композиции с рН ниже 5,5 (примеры 6180) не выдерживают эти режимы стерилизации ввиду существенного снижения количественного содержания никотинамида и инозина при хранении более одного года, кроме того
наблюдается выпадение желтого осадка в процессе хранения что категорически неприемлемо для препаратов для внутривенного введения.
Результаты анализа примесей методом ВЭЖХ при хранении композиций показали, что медленное выпадение во времени осадка желтого цвета в образцах с рН менее 5,5 обусловлено дефосфорилированием рибофлавина мононуклеотида натрия, входящего в состав композиций, с образованием пересыщенного раствора свободного рибофлавина с последующим выпадением малорастворимых в воде кристаллов рибофлавина, растворимость которого в 200 раз ниже чем у исходного рибофлавина мононуклеотида натрия.
Таким образом в способе получения заявленной композиции при проведении термической стерилизации раствора при температуре от 100°С до 116°С интервал рН составляет от 7,0, до 5,5 (примеры 2-61), при котором не наблюдается существенного снижения количественного содержания активных компонентов и превышения суммарного количества неидентифицированных примесей более 2,0 масс.% в течение 2-х лет хранения препарата при температуре не выше 25°С.
Так как лечебная композиция вводится пациенту в виде инфузионного раствора путем разведения в растворе-носителе (5% раствор глюкозы или 0,9% раствор натрия хлорид) ка-пельно в течении нескольких часов, то воздействие света на флаконы с раствором - неизбежно. В связи с этим, использование фотостабильных композиций может существенно снизить риски возникновения побочных эффектов при применении.
Опыт 3. В дальнейших исследованиях проведена сравнительная оценка устойчивости к воздействию света состава прототипа и заявляемой композиции со стабилизаторами, полученными по примерам 2-61 в режимах стерилизации 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С и с различными значениями рН от 7,0 - 5,5. Для изучения влияния воздействия света на прототип, его готовили согласно примеру из описания к патенту ЕА001099.
Известно, что рибофлавина мононуклеотид натрия, как и сам рибофлавин является весьма термолабильным соединением, в связи с этим высока вероятность снижения его содержания в препарате в процессе длительного применения в виде инфузий и, следовательно, снижения терапевтической активности препарата. Кроме того, в процессе хранения и применения в клинической практике под воздействием света в прототипе образуется множество продуктов фотохимических реакций в качестве нежелательных неидентифицированных примесей (в том числе люмифлавин и люмихром) потенциально опасных и способных оказать токсическое воздействие на организм или вызывать аллергические реакции.
Кроме того, из источников научно-технической информации известно, что сочетание никотинамида и рибофлавина в растворе способствует ускорению процесса фотолиза рибо
флавина, а оптимальный рекомендуемый интервал рН для обеспечения максимальной фотостабильности сочетания их в водных растворах находится в диапазоне 4,0 - 5,0. Однако, такой интервал рН не оптимален для лекарственного препарата для внутривенного введения, поскольку рН венозной крови человека близок к значению 7,4 и введение такого кислого раствора может вызывать тромбозы вен и тробофлебиты [Iqbal Ahmad et all. Nicotinamide on the Photolysis of Riboflavin in Aqueous Solution. // Sci. Pharm. 2016.Vol. 84. N2. P.289-303.].
Для повышения устойчивости лекарственных средств к воздействию света в их состав вводят различные вспомогательные компоненты. Так в изобретении (RU2182004) описан способ увеличения устойчивости инъекционного лекарственного средства к воздействию света путем дополнительного введения стабилизатора меглюмина, в изобретении (RU2472528) описана фармацевтическая композиция, стабильная по отношению к свету, содержащая витамин В12, а в качестве стабилизирующих компонентов растворители бутанол и бутафосфан или органические водорастворимые кислоты, например, лимонную кислоту (CN104644551).
Исследования фотостабильности всех образцов (приметы 2-61) проводили в контролируемых условиях при температуре (25 ± 2) °С и относительной влажности (65±5) %. За один цикл облучения экспозиция в видимой области спектра составила 1,6 Млк-ч, энергетическая экспозиция ультрафиолетом ближней области спектра -213,6 Вт-ч-м^"2) (ICH Q1B). Состав по прототипу и заявляемую композицию исследовали без промышленной упаковки в кварцевых бюксах с крышкой объемом 70 мл, размер 80x30 мм, QGT-Quarzglastechnik GmbH & Co.KG.
Опытные образцы: содержимое 6 ампул прототипа и каждой композиции по примерам 2-61 переливали в кварцевые бюксы и плотно закрывали притёртой крышкой, размещали в климатической камере.
Контрольные защищенные от света (dark control (ICH Q1B)) образцы: содержимое 6 ампул прототипа и каждой композиции по примерам 2-61 переливали в кварцевые бюксы и плотно закрывали притёртой крышкой, бюксы помещали в светонепроницаемые пакеты из ламинированной фольги, размещали в камере рядом с опытными образцами.
В эксперименте использована климатическая камера BINDER KBF-LQC 240 (BINDER, Германия), которая соответствует требованиям Руководства ICH Q1B, Option 2. Для определения времени экспозиции камера оснащена радиометром-люксметром. Отключение ламп осуществляли в автоматическом режиме после достижения заданной экспозиции.
Образцы после окончания эксперимента до проведения анализа хранили в холодном тёмном месте (в хладотермостате ХТ-3/70-2 при температуре 2-8 °С). Перед проведением
анализа содержимое ампул каждой композиции объединяли для получения усреднённой пробы.
До и после экспозиции светом количественное содержание рибофлавина мононуклеотида и продуктов его фоторазложения определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 267 нм, хроматографическая колонка заполненная сорбентом октадецилсиликагель с зернением 5 мкм, длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм, подвижная фаза ацетонитрил для хроматографии - 0,05 М раствор калия фосфата однозамещенного, скорость потока элюента 1,0 мл/мин, объем пробы 20 мкл, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин.
Композиция считалась безопасной для внутривенного введения, если после облучения содержание активных компонентов составляло не менее 95,0 % от исходного значения, а суммарное содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0 %, содержание единичной примеси люмифлавина и люмихрома не превышало 0,2%.
Результаты изучения влияния различных стабилизаторов на устойчивость композиций к воздействию света, полученных по примерам 2-61 представлены в таблицах 6-8.
Полученные данные свидетельствуют, что опытные образцы приготовленные в соответствии с описанием прототипа после облучения представляют собой прозрачную жидкость от коричневого до бурового цвета с зеленоватым мелкодисперсным хлопьевидным осадком, при этом количественное содержание рибофлавина мононуклеотида уменьшилось на 9,8 % относительно его содержания в соответствующих контрольных образцах. Содержание неидентифицированных примесей превышало 2,0%. Наблюдалось существенное увеличение содержания люмифлавина по сравнению с контрольными образцами, не подвергавшимися воздействию света, что подтверждает высокую фотонестабильность прототипа.
В заявляемых композициях со стабилизаторами, подвергнутых стерилизации в режиме 116±1°С полученных по примерам 2-51 с рН от 7,0 до 5,8 наблюдалось незначительное изменение окраски раствора от желтого до светло-коричневого, значимого изменения содержания активных компонентов рибоксина и никотинамида не наблюдалось. Снижение количественного содержания рибофлавина мононуклеотида не превышало 5,0%.
Содержание неидентифицированных примесей и люмихрома в опытных образцах заявляемой композиции соответствовало заданным критериям приемлемости, что свидетель
ствует о ее повышенной фотостабильности по сравнению с прототипом при данном режиме стерилизации.
В заявляемых композициях со стабилизаторами и подвергнутых стерилизации в режимах 110±1°С и 100±1°С, полученных по примерам 2-51 с рН от 7,0 до 5,8 не наблюдалось видимых изменений цвета и выпадения осадка, значимого изменения содержания активных компонентов рибоксина, никотинамида не наблюдалось. Снижение содержания рибофлавина мононуклеотида не превышало 3,0%. Содержание неидентифицированных примесей и люмихрома в опытных образцах композиций соответствовало заданным критериям приемлемости.
В заявляемых композициях со стабилизаторами, подвергнутых стерилизации в режимах 116±1 °С, полученных по примерам 52-61 с рН=5,5 наблюдалось значительное изменение окраски раствора от желтого до коричневого и образование мути, снижение содержания активных компонентов рибоксина, никотинамида. Снижение содержания рибофлавина мононуклеотида превышало 5,0%. Содержание неидентифицированных примесей в опытных образцах композиций не соответствовало заданным критериям приемлемости и превышало 2,0%. Количество люмихрома выросло более 0,2%. В заявляемых композициях со стабилизаторами и подвергнутых стерилизации в режимах 110±1°С и 100±1°С, полученных по примерам 52-61 с рН=5,5 не наблюдалось видимых изменений цвета и выпадения осадка, значимого изменения содержания активных компонентов рибоксина, никотинамида не наблюдалось. Снижение содержания рибофлавина мононуклеотида не превышало 3,0%. Содержание неидентифицированных примесей в опытных образцах композиций не соответствовало заданным критериям приемлемости и превышало 2,0%. Количество люмихрома выросло более 0,2%. Данные факты свидетельствуют о значимом повышении чувствительности к свету композиций с рН 5,5 и ниже.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что состав прототипа является крайне фотолабильной композицией, а заявляемые композиции, в состав которых качестве стабилизатора содержались подобранные опытным путем фармацевтически приемлемые органические карбоновые или неорганические кислоты, показали низкую чувствительность к свету, причем композиции со значениями рН 5,8 и выше показали большую устойчивость к воздействию света.
Таким образом, в проведенных опытах 2 и 3 показано, что при значениях рН 5,5-7,0 композиции заявляемого состава обладают термостабильностью, а при значениях рН 5,8-7,0 и фотостабильностью.
Для подтверждения профиля безопасности прототипа и заявляемой композиции использовали состав, полученный по примеру, приведенному в описании к патенту ЕА001099 (прототип) и заявленную лекарственную композицию, полученную по примеру 15 (Опыт 4).
Опыт 4. Учитывая, что значение острой токсичности является одним из ключевых кли-нико-фармакологических показателей лекарственного препарата, используемого при лечении неотложных состояний, необходимо прежде всего оценить острую токсичность предложенной композиции. Изучение острой токсичности проводили в соответствии с рекомендациями [Guide to experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances. Moscow, ZAOIIA Remedium Publ., 2004. 398 p. (In Russian).]
Опыт проводили на самцах нелинейных крыс WISTAR средним весом 160-190 г. Всего было сформировано 10 парных групп по 12 животных. Композицию и прототип вводили бо-люсно внутривенно нарастающими дозами с определением ключевых параметров острой токсичности. По методу Литчфилда и Уилкоксона определялась доза ЛД50, вызывающая гибель 50 % животных и расчетные параметры LD16 и LD84. Сравнительные данные острой токсичности заявляемой композиции и прототипа представлены в таблице 9.
Проведенные исследования показали, что при болюсном внутривенном введении значение ключевого параметра острой токсичности LD50 у заявленной композиции и прототипы отличаются незначимо. Полученные расчетные значения параметров острой токсичности при болюсном внутривенном введении LD84 и LD16 также подтверждают сравнимую токсичность LD100 композиции в сравнении с прототипом, что подтвердило сохранение профиля безопасности. При этом заявляемая композиция обладает термо - и фотостабильностью, что обеспечивает повышенную безопасность за счет минимизации риска микробной контаминации и снижения уровня содержания примесей в готовой лекарственной форме.
Примеры получения различных составов лекарственных композиций, содержащих предложенные стабилизаторы, приведены ниже.
Пример 1. В стеклянный аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 16,5 кг меглюмина, 3,4 кг натрия гидрокси-да, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида. Полученную
смесь перемешивают до полного растворения компонентов и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в асептических условиях в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1000 мг (10,0 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1650 мг (16,50 масс.%), натрия гидроксида 340 мг (3,40 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,12.
Пример 2. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,040 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), этановой кислоты 4,0 мг (0,040 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 3. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,045 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 4,5 мг (0,045 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 4. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидрок
сида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,041 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 4,1 мг (0,041 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 5. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,040 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 895 мг (8,95 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, рН раствора 7,0.
Пример 6. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,039 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), транс-бутендиовой кислоты 3,9 мг (0,039 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 7. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,050 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 5,0 мг (0,050 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 8. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия: гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,060 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 6,0 мг (0,060 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 9. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,024 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), хло
ристоводородной кислоты 2,4 мг (0,024 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 10. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,039 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), фосфорной кислоты 3,9 мг (0,039 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 11. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,033 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), серной кислоты 3,3 мг (0,033 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 7,0.
Пример 12. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,147 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%),
никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), этановой кислоты 14,7 мг (0,147 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 13. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,156 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 15,6 мг (0,156 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 14. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,152 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 15,2 мг (0,152 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 15. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,144 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стери
лизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1102 мг (11,02 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 16. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,135 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), транс-бутендиовой кислоты 13,5 мг (0,135 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 17. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,174 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 17,4 мг (0,174 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 18. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,209 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диамет
ром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 20,9 мг (0,209 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 19. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,085 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), хлористоводородной кислоты 8,5 мг (0,085 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 20. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,156 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), фосфорной кислоты 15,6 мг (0,156 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 21. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного
растворения компонентов, вводят 0,114 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), серной кислоты 11,4 мг (0,114 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,7.
Пример 22. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,264 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), этановой кислоты 26,4 мг (0,264 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 23. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,295 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 29,5 мг (0,295 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 24. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,281 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 28,1 мг (0,281 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 25. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,259 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1015 мг (10,15 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 26. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,255 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), транс
бутендиовой кислоты 25,5 мг (0,255 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 27. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,330 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 33,0 мг (0,330 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 28. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,396 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 39,6 мг (0,396 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 29. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,160 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0
масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), хлористоводородной кислоты 16,0 мг (0,160 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 30. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,311 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), фосфорной кислоты 31,1 мг (0,311 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 31. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,216 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), серной кислоты 21,6 мг (0,216 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,4.
Пример 32. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,440 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стери
лизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), этановой кислоты 44,0 мг (0,440 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 33. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,491 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 49,1 мг (0,491 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 34. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,493 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 49,3 мг (0,493 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 35. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,447 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора
водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 936 мг (9,36 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 36. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,425 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), транс-бутендиовой кислоты 42,5 мг (0,425 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 37. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,550 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 55,0 мг (0,550 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 38. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного
растворения компонентов, вводят 0,660 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 66,0 мг (0,660 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 39. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,267 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), хлористоводородной кислоты 26,7 мг (0,267 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 40. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,574 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), фосфорной кислоты 57,4 мг (0,574 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 41. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,359 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±ГС, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), серной кислоты 35,9 мг (0,359 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 6,1.
Пример 42. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,997 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), этановой кислоты 99,7 мг (0,997 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 43. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,113 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%),
2-гидроксибутандиовой кислоты 111,3 мг (1,113 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 44. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,173 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 117,3 мг (1,173 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 45. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,038 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах 121±1°С, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1192 мг (11,92 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 46. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,935 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг
(0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), транс-бутендиовой кислоты 93,5 мг (0,935 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 47. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,209 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 120,9 мг (1,209 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 48. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,452 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 145,2 мг (1,452 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 49. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,588 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая
ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), хлористоводородной кислоты 58,8 мг (0,588 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 50. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,388 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), фосфорной кислоты 138,8 мг (1,388 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 51. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,790 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), серной кислоты 79,0 мг (0,790 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,8.
Пример 52. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,701 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор
0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), этановой кислоты 170,1 мг (1,701 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 53. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,768 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 176,8 мг (1,768 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 54. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,970 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 197,0 мг (1,970 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 55. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного
растворения компонентов, вводят 1,730 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1162 мг (11,62 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 56. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,474 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), транс-бутендиовой кислоты 147,4 мг (1,474 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 57. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,905 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 190,5 мг (1,905 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 58. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидрок
сида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,287 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 228,7 мг (2,287 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 59. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,926 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), хлористоводородной кислоты 92,6 мг (0,926 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 60. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,297 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), фосфорной кислоты 229,7 мг (2,297 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 61. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,245 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 масс.%), инозина 200 мг (2,0 масс.%), никотинамида 100 мг (1,0 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 масс.%), меглюмина 1652 мг (16,52 масс.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 масс.%), серной кислоты 124,5 мг (1,245 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,5.
Пример 62. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,639 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), этановой кислоты 263,9 мг (2,639 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 63. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,684 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2
гидроксибутандиовой кислоты 268,4 мг (2,684 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 64. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,190 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 319,0 мг (3,190 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 65. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,883 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1179 мг (11,79 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 66. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,154 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%),
меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), транс-бутендиовой кислоты 215,4 мг (2,154 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 67. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,858 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 285,8 мг (2,858 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 68. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,343 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 334,3 мг (3,343 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 69. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия: гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,353 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая
ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), хлористоводородной кислоты 135,3 мг (1,353 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 70. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,445 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), фосфорной кислоты 344,5 мг (3,445 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 71. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,820 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 масс.%), инозина 180 мг (1,8 масс.%), никотинамида 90 мг (0,9 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс.%), меглюмина 1487 мг (14,87 масс.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 масс.%), серной кислоты 182,0 мг (1,820 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 5,2.
Пример 72. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 5,513 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор
0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), этановой кислоты 551,3 мг (5,513 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 73. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 5,238 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 523,8 мг (5,238 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 74. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 6,379 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты 637,9 мг (6,379 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 75. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного
растворения компонентов, вводят 5,997 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1688 мг (16,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 76. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,967 кг транс-бутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), транс-бутендиовой кислоты 396,7 мг (3,967 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 77. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 5,277 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты 527,7 мг (5,277 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 78. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидрок
сида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 6,158 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), 2-гидроксипропановой кислоты 615,8 мг (6,158 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 79. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,421 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), хлористоводородной кислоты 242,1 мг (2,421 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 80. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 6,316 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), фосфорной кислоты 631,6 мг (6,316 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Пример 81. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,257 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 масс.%), инозина 220 мг (2,2 масс.%), никотинамида 110 мг (1,1 масс.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс.%), меглюмина 1817 мг (18,17 масс.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 масс.%), серной кислоты 325,7 мг (3,257 масс.%), воду для инъекций до 100,0 масс.%, фактический рН раствора после стерилизации 4,9.
Таким образом, проведенные исследования подтверждают решение поставленной задачи по созданию лекарственной композиции, обладающей повышенной безопасностью за счет термо- и фотостабильности в условиях термической стерилизации готовой лекарственной формы, что позволяет существенно уменьшить риск возникновения побочных явлений и успешно использовать заявленную композицию в виде раствора для внутривенного введения в медицинской практике, в том числе в терапии критических состояний и в педиатрической практике.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, содержащая инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин и натрия гидроксид, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит стабилизатор, который представляет собой фармацевтически приемлемую органическую карбоновую кислоту или неорганическую кислоту при следующем соотношении компонентов, масс.%:
Янтарная кислота 8,91 -11,92
Инозин 1,80 - 2,20
Никотинамид 0,90 - 1,10
Рибофлавина мононуклеотид натрия 0,18 - 0,22
Меглюмин 14,87 -18,17
Натрия гидроксид 3,07 - 3,75
Стабилизатор 0,024- 2,297
Вода для инъекций до 100,0.
2. Лекарственная композиция по пункту 1, где фармацевтически приемлемая органическая карбоновая кислота выбрана из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая, транс-бутендиовая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая кислота.
3. Лекарственная композиция по пункту 1, где фармацевтически приемлемая неорганическая кислота выбрана из ряда: соляная, фосфорная, серная.
4. Лекарственная композиция по пункту 2, обладающая термостабильностью, где содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040 - 2,287 масс.%, при рН 5,5 - 7,0
5. Лекарственная композиция по пункту 2, обладающая фотостабильностью, где содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040 - 1,452 масс.% при рН 5,8 -7,0.
6. Лекарственная композиция по пункту 3, обладающая термостабильностью, где содержание выбранной неорганической кислоты составляет 0,024 - 2,297 масс.% при рН 5,5 - 7,0
7. Лекарственная композиция по пункту 3, обладающая фотостабильностью, где содержание выбранной неорганической кислоты составляет и 0,024 - 1,388 масс.% при рН 5,8 - 7,0.
8. Способ получения лекарственной композиции по любому из пунктов 1-7, путем растворения компонентов в воде с последующей стерилизующей фильтрацией, отличающийся тем, что дополнительно проводят термическую стерилизацию раствора при температуре 100°С - 116°С.
Заявитель: ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА "ПОЛИСАН"
| | Некоторые пункты формулы не подлежат поиску (см. раздел I дополнительного листа)
| | Единство изобретения не соблюдено (см. раздел II дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ: (см. дополнительный лист)
Согласно Международной патентной классификации (МПК) или национальной классификации и МПК
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК)
Дата действительного завершения патентного поиска: 07 ноября 2017 (07.11.2017)
А61К 9/08, 31/133, 31/194, 31/4406, 31/455, 31/519, 31/675, 31/7068, 31/708, 47/02, 47/12, А61Р 39/00, 43/00
Наименование и адрес Международного поискового органа: Федеральный институт промышленной собственности
РФ, 125993,Москва, Г-59, ГСП-3, Бережковская наб., д. 30-1.Факс: (499) 243-3337, телетайп: 114818 ПОДАЧА
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
Номер евразийской заявки: 201700226
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
А61К9/08 (2006.01)
А61К31/133 (2006.01)
А61К31/194 (2006.01)
А61К31/455 (2006.01)
А61К31/675 (2006.01)
А61К31/708 (2006.01)
А61К47/02 (2006.01)
А61К47/12 (2006.01)
А61Р39/00 (2006.01)
G01N33/53 (2006.01)
Дополнительный лист