[RU]

Настоящее изобретение представляет собой следующее производное амфотерицина В

где каждый символ определен в описании. Соединение по настоящему изобретению имеет в 16 положении (X), который представляет собой структуру мочевины, циклическую структуру, гидроксиалкил или замещенный моноалкилкарбамоил. Соединение по настоящему изобретению имеет противогрибковую активность.

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение представляет собой следующее производное амфотерицина В

где каждый символ определен в описании. Соединение по настоящему изобретению имеет в 16 положении (X), который представляет собой структуру мочевины, циклическую структуру, гидроксиалкил или замещенный моноалкилкарбамоил. Соединение по настоящему изобретению имеет противогрибковую активность.

---

Евразийское (21) 201692508 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2017.04.28
(22) Дата подачи заявки 2015.06.12
(51) Int. Cl.
C07H17/08 (2006.01) A61K 31/357 (2006.01) A61P31/10 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНОЕ ПОЛИЕНОВОГО МАКРОЛИДА
(31) 2014-121341
(32) 2014.06.12
(33) JP
(86) PCT/JP2015/066976
(87) WO 2015/190587 2015.12.17
(71) Заявитель:
СИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)
(72) Изобретатель:
Миядзаки Кейсуке, Такая Кендзи, Охара Такафуми, Сугимото Хидеки, Фудзитани Манабу, Огата Юки, Судзуки Наоюки (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение представляет собой следующее производное амфотерицина В
где каждый символ определен в описании. Соединение по настоящему изобретению имеет в 16 положении (X), который представляет собой структуру мочевины, циклическую структуру, гидрокси-алкил или замещенный моноалкилкарбамоил. Соединение по настоящему изобретению имеет противогрибковую активность.
2420-539385ЕА/025 ПРОИЗВОДНОЕ ПОЛИЕНОВОГО МАКРОЛИДА
Описание
Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к производным полиеновых макролидов. В частности, настоящее изобретение относится к производным полиеновых макролидов, которые являются пригодными для использования при лечении или предотвращении грибковой инфекции у людей или животных.
Уровень техники [0002]
Амфотерицин В известен в качестве лекарственного средства, обладающего бактерицидным воздействием посредством связывания с эргостеролом клеточной мембраны грибков и образования отверстий в мембране, в течение продолжительного времени. Амфотерицин В используют в качестве препарата с использованием дезоксихолевой кислоты или липосом из-за его низкой растворимости в воде и высокой токсичности. Однако препарат с использованием дезоксихолевой кислоты по-прежнему имеет высокую токсичность, так что нельзя достигнуть удовлетворительного введения и долговременного лечения. Препарат с использованием липосом может в основном исключить возможность гепатотоксичности и нефротоксичности по сравнению с препаратом с использованием дезоксихолевой кислоты, но эффективного лечения по-прежнему не достигается из-за понижения эффективности лекарственного средства (Непатентный документ 1, 2). [0003]
По этой причине, пытаются осуществить химическую модификацию амфотерицина В для улучшения его растворимости в воде или исключения его токсичности. Например, описано производное амфотерицина В, имеющее амид в 16-м положении (Патентный документ 1, 3, 4, 5, 10), и сложноэфирное производное (Патентный документ 2, б, 7, 9, 11). В дополнение к этому, описываются производное амфотерицина В, имеющее модификацию амино в сахарной части, как Патентные документы 1
4, 6-8 и 11. Однако, производное амфотерицина В, имеющее структуру мочевины в 16-ом положении, не описано в указанных выше документах (Непатентный документ 3). [0004]
В дополнение к этому, производные амфотерицина В, имеющие структуру мочевины в 16-ом положении, где конечная группа мочевины представляет собой метил, амино или карбокси, представлены Martin D Burke et al. на конгрессе American Chemical Society (ACS) 18 марта 2014 года (Непатентный документ
4) , и такие производные описаны в Патентном документе 11 и представлены как статья в научном журнале (Непатентный документ
5) . Там говорится, что производное амфотерицина В, имеющее амино группу в конечной части, имеет более низкую нефротоксичность, чем то, которое имеет карбокси группу в конечной части.
Ссылки на предыдущий уровень техники
[Патентный
документ]
[0005]
[Патентный
документ
2007/096137
[Патентный
документ
2001/051061
[Патентный
документ
2001/009758
[Патентный
документ
93/17034
[Патентный
документ
96/32404
[Патентный
документ
96/35701
[Патентный
документ
99/51274
[Патентный
документ
91/07421
[Патентный
документ
2009/015541
[Патентный
документ
10]
' Н55-157598
[Патентный
документ
11]
| 2015/05414
[Непатентный документ] [0006]
[Непатентный документ 1] Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1998), 42(9), 2391-2398
[Непатентный документ 2] Clinical Infectious Diseases (2007), 44(10), 1289-1297
[Непатентный документ 3] Natural Product Reports (2010), 27, 1329-1349
[Непатентный документ 4] 247th ACS National Meeting &
Exposition Web Abstracts
(Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки.2014/program.html) ORGN 334 Non-toxic amphotericin В derivatization guided by ligand-selective allosteric effects strategy
[Непатентный документ 5] Nature chemical biology published online 01 June 2015
Сущность изобретения
Проблемы, которые должны решаться изобретением [0007]
Настоящее изобретение предназначено для того, чтобы предложить производные амфотерицина В, имеющие высокую противогрибковую активность против различных грибков. Предпочтительно, настоящее изобретение предлагает производные, имеющие более низкую токсичность, такую как нефротоксичность, гепатотоксичность и/или острую токсичность.
Средства решения проблем
[0008]
Настоящее изобретение решает указанные выше проблемы посредством модификации 1б-того положения (X) и амино-положения (Y) сахарной цепи амфотерицина В, и тем самым осуществляется следующее далее изобретение.
[1] Соединение, представленное формулой (I):
где X представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 1]
[Химическая формула 2]
(II)
, -N(RF)-СО-Х1, гидроксиалкил или группу формулы: -С0-
NH(Rx)
где Rx представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил;
Кольцо С представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл;
RF представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; и
X1 представляет собой одну из следующих далее групп:
[Химическая формула 3]
531
^ > ТдГт (ПО
а4 Ra3 Ra2
(V)
(IV)
L, J1 и V1, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси;
J2 и V2, каждый, независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
или J1 и J2 и/или V1 и V2 могут быть взяты вместе с образованием оксо;
Ral и Rbl, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, формил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, сульфо, циано, замещенную или незамещенную уреидо, гуанидино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкиламмоний, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил, замещенный или незамещенный
замещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенную
или незамещенную ароматическую карбоциклиламино, замещенную или
незамещенную неароматическую карбоциклиламино, замещенную или
незамещенную ароматическую гетероциклиламино, замещенную или
незамещенную неароматическую гетероциклиламино, замещенный или
незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или
незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный
или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилсульфонил;
Ra2 и Rb2, каждый, независимо представляет собой водород,
галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино,
замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или
незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил,
замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или
незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную
алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилокси,
замещенную или незамещенную алкенилкарбонилокси, замещенную или
незамещенную алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкенил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкинил;
Ra3 и Rb3, каждый, независимо представляет собой водород,
галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или
незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкенил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкинил;
или Ra2 и Ra3 и/или Rb2 и Rb3, каждый, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла;
Ra4, Rb4 и Rc4, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил;
Rb5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
Кольцо А и кольцо В, каждое, независимо представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл;
Т представляет собой связь, -N(Ra5)- или -0-;
Ra5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный
алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил или замещенный или незамещенный алкинилкарбонил;
тип, каждый, независимо представляет собой целое число от 0 до 10;
Y представляет собой любую из следующих групп [Химическая формула 4]
RA представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
RB и Rc, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
или RB и Rc могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла;
RD представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную амидино, замещенную или незамещенную гуанидино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;
RE представляет собой водород, гидрокси или замещенную или незамещенную амино;
q представляет собой целое число от 0 до 10;
при условии, что следующие далее соединения исключаются:
(i) Соединения, в которых X представляет собой -СН2-0Н и Y
представляет собой -NH2;
(ii) Соединения, в которых X представляет собой любую из
следующих групп и Y представляет собой любую группу из -NH2 ;
группы формулы:
[Химическая формула 5]
cS ° ° с* °
или его фармацевтически приемлемая соль.
[2] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [1], где X представляет собой [Химическая формула б]
(II)
или -N(RF)-СО-Х1 .
[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [1] или [2], где J1 , L и V1 представляют собой гидрокси; и J2 и V2 представляют собой водород.
[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где X представляет собой группу формулы: -N(RF)-СО-Х1; X1 представляет собой группу, представленную формулой (III); и Т представляет собой связь.
[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в
соответствии с приведенным выше пунктом [4], где Ral
представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или
незамещенную амино, замещенную или незамещенную ароматическую
гетероциклиламино, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклиламино, замещенный или незамещенный алкиламмоний,
карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенную или
незамещенную уреидо, гуанидино, замещенную или незамещенную
алкилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилфосфонил,
замещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный
ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный
ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;
где указанная замещенная или незамещенная амино выбирается
из незамещенной амино, гидроксиамино, сульфамоиламино,
замещенной или незамещенной алкиламино, замещенной или
незамещенной алкилсульфониламино, замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклилкарбониламино, замещенной или
незамещенной ароматической карбоциклилкарбониламино, замещенной
или незамещенной ароматической гетероциклилкарбониламино и
замещенной или незамещенной неароматической
гетероциклилкарбониламино;
где указанная замещенная или незамещенная уреидо выбирается из уреидо, замещенной или незамещенной алкилуреидо, замещенной или незамещенной алкилуреидо, замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилуреидо и замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилуреидо; и
где указанный замещенный сульфамоил представляет собой
замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклилсульфамоил.
[б] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [4] или [5], где Ra2, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил или замещенный или незамещенный алкилкарбонил;
Ra3, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил;
или Ra2 и Ra3 могут быть взяты вместе с образованием оксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием неароматического карбоцикла или неароматического гетероцикла.
[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [4] - [б], где Ra4 представляет собой водород, гидрокси, амино, замещенный или
незамещенный алкил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где X представляет собой группу формулы: -N(RF)-СО-Х1; X1 представляет собой группу, представленную формулой (III); и Т представляет собой -N(Ra5)- или -О-.
[9] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [8], где Ra1 представляет собой гидрокси, карбокси, замещенную амино, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламино, формил, карбамоил, циано, гуанидино, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или замещенную уреидо;
где указанная замещенная амино представляет собой гидроксиамино или замещенную или незамещенную алкиламино; и
где указанная замещенная уреидо представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилуреидо.
[10] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [8] или [9], где Ra2, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси или замещенный или незамещенный алкил;
Ra3, каждый, независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
или Ra2 и Ra3 могут быть взяты вместе с образованием оксо или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла.
[11] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [8] - [10], где Ra2 представляет собой водород.
[12] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где X представляет собой группу формулы: -N(RF)-СО-Х1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (IV).
[13] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [12], где Rbl представляет собой гидрокси.
[14] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [12] или [13], где п равно 1 или 2; Rb2, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси и Rb3 представляет собой водород.
[15] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [12] - [14], где Rb4 представляет собой водород и Rb3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.
[16] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где X представляет собой -N(RF)-C0-X1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (V).
[17] Соединение в соответствии с приведенным выше пунктом [16], где кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
[18] Соединение в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1]-[3], где X представляет собой группу формулы: N(RF)-C0-X1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (VI).
[19] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [18], где кольцо В представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
[20] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [18] или [19], где Rc4 представляет собой водород.
[21] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [20], где RF представляет собой водород.
[22] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где X представляет собой группу, представленную формулой (II); и указанная группа представлена формулой:
[Химическая формула 7]
(IX)
кольцо D и кольцо Е, каждое, независимо представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл и Z представляет собой связь, алкилен, -0-, -S- или -N(H)-.
[23] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [22], где кольцо D представляет собой замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл и кольцо Е представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл или замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл.
[24] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [22] или [23], где Z представляет собой связь.
[25] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [22] - [24], где заместитель (заместители) на кольце Е представляет/ представляют собой алкиламино.
[2 6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [25], где RA, каждый, независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; RB, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси или замещенную или
незамещенную амино; Rc, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси или замещенную или незамещенную амино; или RB и Rc могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино, гидроксиимино или цианоимино;
RD представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, карбамоил, гуанидин, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;
RE представляет собой амино;
где указанная замещенная или незамещенная амино представляет собой незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкиламино;
где указанная замещенная или незамещенная имино представляет собой незамещенную имино, гидроксиимино или цианоимино.
[27] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [25], где Y представляет собой NH2.
[28] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [1], где X представляет собой гидроксиалкил и q представляет собой целое число от 0 до 10.
[29] Соединение в соответствии с приведенным выше пунктом [1], где X представляет собой группу формулы: -CO-NH(Rx), и где Rx представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил.
[30] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [3], где X представляет собой группу формулы: -N(RF)-СО-Х1, где X1 представляет собой группу, представленную формулой (II);
Т представляет собой -N(H)-; Ra1 представляет собой карбокси, карбамоил или замещенную амино; Ra2, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси; Ra3 и Ra4 представляют собой водород; m равно 2 и Y представляет собой NH2 .
[31] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [30].
[32] Фармацевтическая композиция из приведенного выше пункта [31], имеющая противогрибковую активность.
[33] Соединение, представленное любой из формул (X), (XI), (XII), (XIII), (XVI) или (XVII):
[Химическая формула 8]
[Химическая формула 9]
или его фармацевтически приемлемая соль.
[34] Способ получения соединения в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [30], где X представляет собой
группу формулы: -N(RF)-СО-Х1 , который отличается использованием соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [33].
[35] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в
соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где
указанная замещенная или незамещенная амино выбирается из
амино, гидроксиамино, сульфамоиламино, замещенной или
незамещенной алкиламино, замещенной или незамещенной
алкилсульфониламино, замещенной или незамещенной ароматической
карбоциклилкарбониламино, замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклилкарбониламино, замещенной или
незамещенной ароматической гетероциклилкарбониламино или
замещенной или незамещенной неароматической
гетероциклилкарбониламино.
[36] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где указанный замещенный или незамещенный карбамоил представляет собой незамещенный карбамоил или замещенный или незамещенный алкилкарбамоил.
[37] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в
соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где
указанный замещенный или незамещенный сульфамоил выбирается из
незамещенного сульфамоила, замещенного или незамещенного
алкилсульфамоила, замещенного или незамещенного ароматического
карбоциклилсульфамоила, замещенного или незамещенного
неароматического карбоциклилсульфамоила, замещенного или
незамещенного ароматического гетероциклилсульфамоила или
замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклилсульфамоила.
[38] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где указанная замещенная или незамещенная уреидо выбирается из незамещенной уреидо, замещенной или незамещенной алкилуреидо, замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилуреидо, замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилуреидо, замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилуреидо
или замещенной или незамещенной неароматической
гетероциклилуреидо.
[39] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в
соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где
указанная замещенная или незамещенная алкилокси выбирается из
замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилалкилокси,
замещенной или незамещенной неароматической
карбоциклилалкилокси, замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилалкилокси или замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилалкилокси.
[40] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в
соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где
указанный замещенный или незамещенный алкилсульфонил выбирается
из незамещенного алкилсульфонила, замещенного или незамещенного
ароматического карбоциклилалкилсульфонила, замещенного или
незамещенного неароматического карбоциклилалкилсульфонила,
замещенного или незамещенного ароматического
гетероциклилалкилсульфонила или замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилалкилсульфонила.
[41] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в
соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где
указанная замещенная или незамещенная алкилкарбонилокси
выбирается из незамещенной алкилкарбонилокси, замещенной или
незамещенной ароматической карбоциклилалкилкарбонилокси,
замещенной или незамещенной неароматической
карбоциклилалкилкарбонилокси, замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилалкилкарбонилокси или замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилалкилкарбонилокси.
[42] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где указанный замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил выбирается из незамещенного ароматического карбоциклила или замещенного или незамещенного алкиламиноароматического карбоциклила.
[43] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где
указанный замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил выбирается из незамещенного неароматического карбоциклила или замещенного или незамещенного алкиламино-неароматического карбоциклила.
[44] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в
соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где
указанный замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклил выбирается из незамещенного ароматического
гетероциклила или замещенного или незамещенного
алкиламиноароматического гетероциклила.
[45] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [3], где указанный замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил выбирается из незамещенного неароматического гетероциклила или замещенного или незамещенного алкиламино-неароматического гетероциклила.
[4 6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [4] - [11], где m представляет собой целое число от 0 до 6.
[47] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [12] - [15], где п представляет собой целое число от 0 до 6.
[48] Способ лечения грибковой инфекции, который включает введение эффективных доз для противогрибкового воздействия соединения в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [30] человеку или животному.
[49] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [30] для использования при терапевтическом лечении.
[50] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из приведенных выше пунктов [1] - [30] для приготовления лекарственного препарата для лечения или предотвращения грибковой инфекции.
Сущность изобретения
Соединение по настоящему изобретению имеет
противогрибковую активность против грибков. В дополнение к этому, соединение по настоящему изобретению имеет применение в качестве лекарственного препарата, и оно предпочтительно оказывает превосходные воздействия по одному из следующих пунктов или по их части.
a) Низкая вероятность нефротоксичности
b) Низкая вероятность гепатотоксичности
c) Низкая вероятность острой токсичности
d) Высокая растворимость в воде
e) Низкая вероятность гемолитической токсичности
f) Низкая вероятность цитотоксичности
Также, настоящее изобретение предлагает полезные промежуточные соединения пригодные для использования при эффективном приготовлении противогрибкового агента. Соединение (I) может быть легко приготовлено с использованием промежуточных соединений с высоким выходом и с помощью небольшого количества стадий.
Варианты осуществления изобретения [0010]
Ниже объясняются термины, используемые в настоящем описании. Каждый термин, если не указано иного, имеет одно и то же значение, когда он используется отдельно или вместе с другими терминами.
Термин "состоящий из" означает имеющий только указанные компоненты.
Термин "содержащий" означает, что не ограничиваются указанными компонентами, и не исключаются неописанные факторы. [ООН]
Термин "галоген" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Атом фтора и атом хлора являются особенно предпочтительными.
[0012]
Термин "алкил" включает С1-С15, предпочтительно, С1-С10, более предпочтительно, Cl-Сб и еще более предпочтительно, С1-С4
линейную или разветвленную углеводородную группу. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил, и тому подобное.
Предпочтительный вариант осуществления "алкила"
представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил. Более предпочтительный вариант осуществления представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил. [0013]
Термин "гидроксиалкил" означает группу, где один или
несколько атомов водорода "алкила", описанного выше, заменяются
гидрокси. Примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-
гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1,2-
гидроксиэтил, и тому подобное.
Предпочтительный вариант осуществления "гидроксиалкила" представляет собой гидроксиметил, гидроксиэтил.
[0014]
Термин "галогеналкил" означает группу, где один или
несколько атомов "галогена", описанных выше, связаны с указанным
выше "алкилом". Примеры включают монофторметил, монофторэтил,
монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил,
трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-
трихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил, и тому подобное.
Предпочтительный вариант осуществления "галогеналкила" представляет собой трифторметил или трихлорметил. [0015]
Термин "алкенил" включает С2-С15, предпочтительно, С2-С10, более предпочтительно, С2-С6 и еще более предпочтительно, С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую одну или несколько двойных связей в любых положениях. Примеры включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил,
изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, и тому подобное.
Предпочтительный вариант осуществления "алкенила" представляет собой винил, аллил, пропенил, изопропенил или бутенил.
[0016]
Термин "алкинил" включает С2-С10, предпочтительно, С2-С8, более предпочтительно, С2-С6 и еще более предпочтительно, С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую одну или несколько тройных связей в любых положениях. В дополнение к этому, он может иметь двойную связь (связи) в любом положении (положениях). Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонил, децинил, и тому подобное.
Предпочтительный вариант осуществления "алкинила" представляет собой этинил, пропинил, бутинил или пентинил. [0017]
Термин "алкилен" включает С1-С15, предпочтительно, С1-С10, более предпочтительно, С1-С6 и еще более предпочтительно, С1-С4 линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу. Примеры включают метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, и тому подобное.
[0018]
Термин "ароматический карбоцикл" означает циклический ароматический углеводород, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец. Примеры включают бензол, нафталин, антрацен, фенантрен, и тому подобное.
Предпочтительный вариант осуществления "ароматического
карбоцикла" представляет собой бензол. [0019]
Термин "ароматический карбоциклил" означает одновалентную группу, полученную из "ароматического карбоцикла", описанного
выше. Примеры включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, и тому подобное.
Предпочтительный вариант осуществления "ароматического карбоциклила" представляет собой фенил. [0020]
Термин "неароматический карбоцикл" означает циклический насыщенный углеводород или циклический ненасыщенный неароматический углеводород, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец. Примеры "неароматического карбоцикла", который представляет собой полицикл, имеющий два или более колец, включают конденсированное кольцо, где неароматический карбоцикл, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец, является конденсированным с кольцом указанного выше "ароматического карбоцикла".
В дополнение к этому, примеры "неароматического карбоцикла" также включают группу, имеющую мостик или спиро кольцо, как следует далее:
[Химическая формула 10]
Неароматический карбоцикл, который представляет собой моноцикл, предпочтительно представляет собой СЗ-С16, более предпочтительно, СЗ-С12 и еще более предпочтительно, СЗ-С8 карбоцикл. Примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклогексадиен, и тому подобное.
Примеры неароматического карбоцикла, который представляет собой полицикл, имеющий два или более колец, включают индан, инден, азенофуксин, тетрагидронафталин, флуорен, и тому подобное.
Термин "неароматический карбоциклил" означает одновалентную группу, полученную из "неароматического карбоцикла", описанного выше.
Неароматический карбоциклил, который представляет собой моноцикл, предпочтительно представляет собой СЗ-С16, более предпочтительно, СЗ-С12 и еще более предпочтительно, СЗ-С8 карбоциклил. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклогексадиенил, и тому подобное.
Примеры неароматического карбоциклила, который
представляет собой полицикл, имеющий два или более колец, включают инданил, инденил, аценафтил, тетрагидронафтил, флуоренил, и тому подобное. [0022]
Термин "ароматический гетероцикл" означает ароматический цикл, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец, содержащих один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N. Примеры
"ароматического гетероцикла", который представляет собой полицикл, имеющий два или более колец, включают группу конденсированного кольца, где ароматический гетероцикл, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец, является конденсированным с кольцом указанного выше "ароматического карбоцикла".
Ароматический гетероцикл, который представляет собой моноцикл, предпочтительно представляет собой 5-8-членное, а более предпочтительно, 5-б-членное кольцо. Примеры включают пирролин, имидазолин, пиразолин, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, триазин, теторазорин, фуран, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол, и тому подобное.
Примеры ароматического гетероцикла, который является бициклическим, включают индолин, изоиндолин, индазорин,
индоризидин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин,
хиназолин, нафтиридин, пурин, птеридин, бензимидазол,
бензоизоксазол, бензоксазол, бензимидазол, оксадиазол,
бензоизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран,
изобензофуран, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин,
имидазортиазол, пиладинопиридазол, оксазолопиридин,
тиазолопиридин, и тому подобное.
Примеры ароматического гетероцикла, который представляет собой полицикл, имеющий три или более колец, включают карбазол, акридин, ксантен, фенотиазин, феноксатиин, феноксазин, дибензофуран, и тому подобное. [0023]
Термин "ароматический гетероциклил" означает одновалентную
группу, полученную из "ароматического гетероцикла", описанного выше.
Ароматический гетероциклил, который представляет собой моноцикл, предпочтительно представляет собой 5-8-членное, а более предпочтительно, 5-б-членное кольцо. Примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, и тому подобное.
Примеры ароматического гетероциклила, который является
бициклическим, включают индолил, изоиндолил, индазолил,
индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил,
хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил,
бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил,
бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил,
бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил,
бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил,
имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил,
тиазолопиридил, и тому подобное.
Примеры ароматического гетероциклила, который представляет собой полицикл, имеющий три или более колец, включают
карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноказинил, дибензофурил, и тому подобное. [0024]
Термин "азотосодержащий ароматический гетероцикл" означает ароматический гетероцикл, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец, содержащих один или несколько атомов азота, и в дополнение к этому, может иметь один или несколько гетероатомов, выбранных независимо из О и/или S. "Азотосодержащий ароматический гетероцикл" предпочтительно представляет собой "ароматический гетероцикл", содержащий атом (атомы) азота в кольце (кольцах) "ароматического гетероцикла", иллюстрированного выше.
[0025]
Термин "неароматический гетероцикл" означает
неароматический цикл, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных независимо из О, S и N. Примеры "неароматического гетероцикла", который представляет собой полицикл, имеющий два или более колец, включают конденсированное кольцо, где неароматический гетероцикл, который представляет собой моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец, является конденсированным с кольцом указанных выше "ароматического карбоцикла", "неароматического карбоцикла" и/или "ароматического гетероцикла".
В дополнение к этому, примеры "неароматического гетероциклила" также включают группу, имеющую мостик или группу для образования спиро кольца, как следует далее: [Химическая формула 11]
Неароматический гетероцикл, который представляет собой моноцикл, предпочтительно представляет собой 3-1б-членное, а
более предпочтительно, 3-12-членное кольцо, а еще более
предпочтительно, 3-8-членное кольцо. Примеры включают диоксан,
тииран, оксиран, оксетан, оксатиолан, азетидин, тиазолидин,
пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин,
пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин,
дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидрофуран,
тетрагидропиран, дигидротиазол, тетрагидроизотиазол,
дигидрооксазин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин,
тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, диоксолан, диоксазин, азиридин, диоксолан, оксепан, тиолан, тиазин, и тому подобное.
Примеры неароматического гетероцикла, который представляет собой полицикл, имеющий два или более колец, включают индолин, изоиндолин, хроман, изохроман, и тому подобное. [0026]
Термин "неароматический гетероциклил" означает
одновалентную группу, полученную из "неароматического гетероцикла", описанного выше.
Неароматический гетероциклил, который является
моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3-16-
членное, а более предпочтительно, 3-12-членное кольцо и еще
более предпочтительно, 3-8-членное кольцо. Примеры включают
диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил,
азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил,
имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил,
пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил,
тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил,
тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолил,
тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксазинил, азиридинил, диоксолил, оксепанил, тиоланил, тиинил, тиазинил, и тому подобное.
Примеры неароматического гетероциклила, который является полициклическим, имеющего два или более колец, включают
индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил, и тому подобное.
[0027]
Термин "азотосодержащий неароматический гетероцикл"
означает неароматический гетероцикл, который представляет собой
моноцикл или полицикл, имеющий два или более колец, содержащих
один или несколько атомов азота, в дополнение к этому, имеющий
один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О
и/или S. Азотосодержащий неароматический гетероцикл, который
представляет собой моноцикл, предпочтительно представляет собой
3-1б-членное, а более предпочтительно, 3-12-членное кольцо и
еще более предпочтительно, 3-8-членное кольцо. Примеры включают
азетидин, тиазолидин, пирролидин, пирролин, имидазолидин,
имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин,
морфолин, тиоморфолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин,
дигидротиазол, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол,
дигидрооксазин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин,
тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, диоксазин, азиридин,
тиазин, 1,4-диазепан, 1,4,7,10,13-пентаокса-1б-
азациклооктадекан, 1,4,7,10-тетраокса-13-азациклопентадекан, и
тому подобное. Особенно предпочтительно, это 1,4-диазепан,
1,4,7,10,13-пентаокса-1б-азациклоокстадекан, 1,4,7,10-
тетраокса-13-азациклопентадекан, пиперазин, морфолин,
пиперидин, пирролидин, тиазолидин, азетидин, пирролин.
[0028]
Термин "ароматическая карбоциклилокси" означает группу, где "ароматический карбоцикл" связан с атомом кислорода. Примеры включают фенилокси, нафтилокси, и тому подобное.
Термин "неароматическая карбоциклилокси" означает группу,
где "неароматический карбоцикл" связан с атомом кислорода.
Примеры включают циклопропилокси, циклогексилокси,
циклогексенилокси, и тому подобное.
Термин "ароматическая гетероциклилокси" означает группу, где "ароматический гетероцикл" связан с атомом кислорода. Примеры включают пиридилокси, оксазолилокси, и тому подобное.
Термин "неароматическая гетероциклилокси" означает группу, где "неароматический гетероцикл" связан с атомом кислорода. Примеры включают пиперидинилокси, тетрагидрофурилокси, и тому подобное.
[0029]
Термин "ароматический карбоциклилкарбонил" означает группу, где "ароматический карбоцикл" связан с карбонильной группой. Примеры включают фенилкарбонил, нафтилкарбонил, и тому подобное.
Термин "неароматический карбоциклилкарбонил" означает
группу, где "неароматический карбоцикл" связан с карбонильной
группой. Примеры включают циклопропилкарбонил,
циклогексилкарбонил, циклогексенилкарбонил, и тому подобное.
Термин "ароматический гетероциклилкарбонил" означает группу, где "ароматический гетероцикл" связан с карбонильной группой. Примеры включают пиридилкарбонил, оксазолилкарбонил, пиразинкарбонил, и тому подобное.
Термин "неароматический гетероциклилкарбонил" означает
группу, где "неароматический гетероцикл" связан с карбонильной
группой. Примеры включают пиперидинилкарбонил,
тетрагидрофурилкарбонил, и тому подобное.
[0030]
Термин "ароматическая карбоциклиламино" означает группу, где указанный выше "ароматический карбоцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота амино группы. Эти два ароматических карбоцикла могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают фениламино, нафтиламино, дифениламино, и тому подобное.
Термин "неароматическая карбоциклиламино" означает группу, где указанный выше "неароматический карбоцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота амино группы. Эти два неароматических карбоцикла могут быть одинаковыми или различными.
Термин "ароматическая гетероциклиламино" означает группу, где указанный выше "ароматический гетероцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота амино группы. Эти два ароматических гетероцикла могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают пиридиламино, пиридазиниламино, и тому подобное.
Термин "неароматическая гетероциклиламино" означает группу, где указанный выше "неароматический гетероцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота амино группы. Эти два неароматических гетероцикла могут быть одинаковыми или различными.
[0031]
Термин "ароматический карбоциклилсульфонил" означает группу, где "ароматический карбоцикл" связан с сульфонильной группой. Примеры включают фенилсульфонил, нафтилсульфонил, и тому подобное.
Термин "неароматический карбоциклилсульфонил" означает
группу, где "неароматический карбоцикл" связан с сульфонильной
группой. Примеры включают циклопропилсульфонил,
циклогексилсульфонил, циклогексенилсульфонил, и тому подобное.
Термин "ароматический гетероциклилсульфонил" означает группу, где "ароматический гетероцикл" связан с сульфонильной группой. Примеры включают пиридилсульфонил, оксазолилсульфонил, и тому подобное.
Термин "неароматический гетероциклилсульфонил" означает
группу, где "неароматический гетероцикл" связан с сульфонильной
группой. Примеры включают пиперидинилсульфонил,
тетрагидрофурилсульфонил, и тому подобное.
[0032]
Термин "ароматическая карбоциклилкарбониламино" означает группу, где указанный выше "ароматический карбоциклилкарбонил" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота амино группы. Эти два ароматических карбоциклила могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают
фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино,
ди(фенилкарбонил)амино, и тому подобное.
Термин "неароматическая карбоциклилкарбониламино" означает
группу, где указанная выше "неароматическая
карбоциклилкарбониламино" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота амино группы. Эти два неароматических карбоциклила могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают циклопропилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, и тому подобное.
Термин "ароматическая гетероциклилкарбониламино" означает
группу, где указанный выше "ароматический гетероциклилкарбонил"
заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с
атомом азота амино группы. Эти два ароматических гетероциклила
могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают
пиридилкарбониламино, оксазолилкарбониламино,
пиразинкарбониламино, и тому подобное.
Термин "неароматическая гетероциклилкарбониламино" означает
группу, где указанный выше "неароматический
гетероциклилкарбонил" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота амино группы. Эти два неароматических гетероциклила могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают пиперидинилкарбониламино, тетрагидрофурилкарбониламино, и тому подобное.
[0033]
Термин "ароматический карбоциклилсульфамоил" означает группу, где "ароматический карбоцикл" связан с сульфамоильной группой. Примеры включают фенилсульфамоил, нафтилсульфамоил, и тому подобное.
Термин "неароматический карбоциклилсульфамоил" означает
группу, где "неароматический карбоцикл" связан с сульфамоильной
группой. Примеры включают циклопропилсульфамоил,
циклогексилсульфамоил, и тому подобное.
Термин "ароматический гетероциклилсульфамоил" означает группу, где "ароматический гетероцикл" связан с сульфамоильной группой. Примеры включают пиридилсульфамоил, пиразинсульфамоил, и тому подобное.
Термин "неароматический гетероциклилсульфамоил" означает
группу, где "неароматический гетероцикл" связан с сульфамоильной
группой. Примеры включают пиперидинилсульфамоил,
пиперазинилсульфамоил, пирролидинилсульфамоил, тетрагидрофурилсульфамоил, и тому подобное.
[0034]
Термин "ароматическая карбоциклилуреидо" означает группу, где указанный выше "ароматический карбоцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота уреидо группы. Эти два ароматических карбоцикла могут быть одинаковыми или различными.
Термин "неароматическая карбоциклилуреидо" означает группу, где указанный выше "неароматический карбоцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота уреидо группы. Эти два неароматических карбоцикла могут быть одинаковыми или различными.
Термин "ароматическая гетероциклилуреидо" означает группу, где указанный выше "ароматический гетероцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота уреидо группы. Эти два ароматических гетероцикла могут быть одинаковыми или различными.
Термин "неароматическая гетероциклилуреидо" означает группу, где указанный выше "неароматический гетероцикл" заменяется одним или двумя атомами водорода, связанными с атомом азота уреидо группы. Эти два неароматических гетероцикла могут быть одинаковыми или различными.
[0035]
Термин "алкиламино" означает группу, где один или два атома водорода, связанных с атомом азота амино группы, заменяются одним или двумя "алкилами", описанными выше. Эти две алкильных
группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают монометиламино, моноэтиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-Ы-этиламино, и тому подобное. [0036]
Термин "гидроксиамино" означает группу, где один или два атома водорода, связанных с атомом азота амино группы, заменяются одной или двумя гидрокси. Примеры включают моногидроксиамино, дигидроксиамино.
[0037]
Термин "сульфамоиламино" означает группу, где один или два атома водорода, связанных с атомом азота амино группы, заменяются одним или двумя сульфамоилами. Примеры включают моносульфамоиламино, дисульфамоиламино.
[0038]
Термин "алкиламмоний" означает группу, где один, два или три атома водорода, связанных с атомом азота группы аммония, заменяются одним, двумя или тремя "алкилами", описанными выше. Эти две или три алкильных группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают монометиламмоний, моноэтиламмоний, диметиламмоний, диэтиламмоний, триэтиламмоний, триэтиламмоний, Ы-метил-Ы-этил-Ы-изопропиламмоний, и тому подобное.
[0039]
Термин "алкилуреидо" означает группу, где один или два атома водорода, связанных с атомом азота уреидо группы, заменяются одним или двумя "алкилами", описанными выше. Эти две алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают монометилуреидо, моноэтилуреидо, диметилуреидо, диэтилуреидо, Ы-метил-Ы-этилуреидо, и тому подобное.
[0040]
Термин "алкилкарбамоил" означает группу, где один или два
атома водорода, связанных с атомом азота карбамоильной группы,
заменяются одним или двумя "алкилами", описанными выше. Эти две
алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры
включают монометилкарбамоил, моноэтилкарбамоил,
диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, Ы-метил-Ы-этилкарбамоил, и тому подобное. [0041]
Термин "алкилсульфамоил" означает группу, где один или два
атома водорода, связанных с атомом азота сульфамоильной группы,
заменяются одним или двумя "алкилами", описанными выше. Эти две
алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры
включают монометилсульфамоил, моноэтилсульфамоил,
диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, И-метил-Ы-этилсульфамоил, и тому подобное.
[0042]
Термин "алкилфосфонил" означает группу, где один или два атома водорода, связанных с атомом азота фосфонильной группы, заменяются одним или двумя "алкилами", описанными выше. Эти две алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают монометилфосфонил, моноэтилфосфонил, диметилфосфонил, диэтилфосфонил, Ы-метил-Ы-этилфосфонил, и тому подобное.
[0043]
Термин "ароматический карбоциклилалкил" означает алкил,
замещенный одним или несколькими "ароматическими
карбоциклилами", описанными выше. Примеры включают бензил, фенэтил, фенилпропил, бензгидрил, тритил, нафтилметил, и тому подобное.
Термин "неароматический карбоциклилалкил" означает алкил,
замещенный одним или несколькими "неароматическими
карбоциклилами", описанными выше. "Неароматический
карбоциклилалкил" также включает "неароматический
карбоциклилалкил", где алкильная часть замещается указанным
выше "ароматическим карбоциклилом". Примеры включают
циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил,
циклогексилметил, и тому подобное.
Термин "ароматический гетероциклилалкил" означает алкил,
замещенный одним или несколькими "ароматическими
гетероциклилами", описанными выше. "Ароматический
гетероциклилалкил" также включает "ароматический
гетероциклилалкил", где алкильная часть замещается указанным
выше "ароматическим карбоциклилом" и/или "неароматическим
карбоциклилом". Примеры включают пиридилметил, фуранилметил,
имидазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил,
оксазолилметил, изоксазолилметил, тиазолилметил,
изотиазолилметил, пиразолилметил, изопиразолилметил,
пирролидинилметил, бензоксазолилметил, и тому подобное.
Термин "неароматический гетероциклилалкил" означает алкил,
замещенный одним или несколькими "неароматическими
гетероциклилами", описанными выше. "Неароматический
гетероциклилалкил" также включает "неароматический
гетероциклилалкил", где алкильная часть замещается указанным
выше "ароматическим карбоциклилом", "неароматическим
карбоциклилом" и/или "ароматическим гетероциклилом". Примеры
включают тетрагидропиранилметил, морфолинилэтил,
пиперидинилметил, пиперазинилметил, и тому подобное.
[0044]
Термин "ароматическая карбоциклилалкилокси" означает группу, где атом водорода гидрокси заменяется "ароматическим карбоциклилалкилом", описанным выше.
Термин "неароматическая карбоциклилалкилокси" означает группу, где атом водорода гидрокси заменяется "неароматическим карбоциклилалкилом", описанным выше.
Термин "ароматическая гетероциклилалкилокси" означает группу, где атом водорода гидрокси заменяется "ароматическим гетероциклилалкилом", описанным выше.
Термин "неароматическая гетероциклилалкилокси" означает группу, где атом водорода гидрокси заменяется "неароматическим гетероциклилалкилом", описанным выше.
Термин "ароматический карбоциклилалкилсульфонил" означает группу, где атом водорода сульфонильной группы заменяется "ароматическим карбоциклилалкилом", описанным выше.
Термин "неароматический карбоциклилалкилсульфонил" означает группу, где атом водорода сульфонильной группы заменяется "неароматическим карбоциклилалкилом", описанным выше.
Термин "ароматический гетероциклилалкилсульфонил" означает группу, где атом водорода сульфонильной группы заменяется "ароматическим гетероциклилалкилом", описанным выше.
Термин "неароматический гетероциклилалкилсульфонил"
означает группу, где атом водорода сульфонильной группы заменяется "неароматическим гетероциклилалкилом", описанным выше.
[0045]
Алкильная часть "алкилокси", "алкилсульфонила",
алкилфосфонила", "алкилоксиалкила", "алкилоксикарбонила",
алкилкарбонила", "алкилкарбонилокси", "алкилимино",
алкилсульфонила", "гидроксиалкилокси", "гидроксиалкиламино", карбоксиалкила", "карбамоилалкила", "галогеналкилокси" или алкилсульфониламино" является такой же, как и указанный выше алкил".
[0046]
Алкенильная часть "алкенилокси", "алкенилоксикарбонила", "алкенилкарбонила", "алкенилкарбонилокси", "алкенилсульфонила", "алкенилимино" или "карбоксиалкенила" является такой же, как и указанный выше "алкенил".
[0047]
Алкинильная часть "алкинилокси", "алкинилоксикарбонила", "алкинилкарбонила", "алкинилкарбонилокси", "алкинилсульфонила" или "алкинилимино" является такой же, как и указанный выше "алкинил".
Алкильная часть "ароматической карбоциклилалкилокси",
"неароматической карбоциклилалкилокси", "ароматической
гетероциклилалкилокси", "неароматической гетероциклилалкилокси",
ароматического карбоциклилалкилоксикарбонила",
неароматического карбоциклилалкилоксикарбонила",
ароматического гетероциклилалкилоксикарбонила",
неароматического гетероциклилалкилоксикарбонила",
ароматического карбоциклилалкилкарбонила", "неароматического
карбоциклилалкилкарбонила", "ароматического
гетероциклилалкилкарбонила", "неароматического
гетероциклилалкилкарбонила", "ароматической
карбоциклилалкилкарбонилокси", "неароматической
карбоциклилалкилкарбонилокси", "ароматической
гетероциклилалкилкарбонилокси", "неароматической
гетероциклилалкилкарбонилокси", "ароматической
карбоциклилалкиламино", "неароматической карбоциклилалкиламино",
"ароматической гетероциклилалкиламино", "неароматической
гетероциклилалкиламино", "ароматического
карбоциклилалкилсульфонила", "неароматического
карбоциклилалкилсульфонила", "ароматического гетероциклилалкилсульфонила", "неароматического гетероциклилалкилсульфонила", "ароматического карбоциклилоксиалкила", "неароматического карбоциклилоксиалкила", "ароматического гетероциклилоксиалкила" и "неароматического гетероциклилоксиалкила" является такой же, как и указанный выше "алкил". [0049]
Алкенильная часть "ароматического карбоциклилалкенила",
"неароматического карбоциклилалкенила", "ароматического
гетероциклилалкенила", "неароматического гетероциклилалкенила",
"ароматической карбоциклилалкенилокси", "неароматической
карбоциклилалкенилокси", "ароматической
гетероциклилалкенилокси , гетероциклилалкенилокси", карбоциклилалкенилоксиалкенила", карбоциклилалкенилоксиалкенила", гетероциклилалкенилоксиалкенила", гетероциклилалкенилоксиалкенила", карбоциклилалкенилоксикарбонила", карбоциклилалкенилоксикарбонила", гетероциклилалкенилоксикарбонила", гетероциклилалкенилоксикарбонила", карбоциклилалкенилкарбонила", карбоциклилалкенилкарбонила", гетероциклилалкенилкарбонила", гетероциклилалкенилкарбонила", карбоциклилалкенилкарбонилокси", карбоциклилалкенилкарбонилокси", гетероциклилалкенилкарбонилокси", гетероциклилалкенилкарбонилокси", карбоциклилалкениламино", карбоциклилалкениламино", гетероциклилалкениламино", гетероциклилалкениламино", карбоциклилалкенилсульфонила", карбоциклилалкенилсульфонила", гетероциклилалкенилсульфонила", гетероциклилалкенилсульфонила", карбоциклилоксиалкенила", карбоциклилоксиалкенила", гетероциклилоксиалкенила" и гетероциклилоксиалкенила" является такой выше "алкенил". [0050]
неароматической "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического "ароматической "неароматической "ароматической "неароматической "ароматической "неароматической "ароматической "неароматической "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического "ароматического "неароматического же, как и указанный
Алкинильная часть "ароматического карбоциклилалкинила",
"неароматического карбоциклилалкинила", "ароматического
гетероциклилалкинила", "неароматического гетероциклилалкинила",
"ароматической карбоциклилалкинилокси", карбоциклилалкинилокси", гетероциклилалкинилокси", гетероциклилалкинилокси", карбоциклилалкинилоксиалкинила", карбоциклилалкинилоксиалкинила", гетероциклилалкинилоксиалкинила", гетероциклилалкинилоксиалкинила", карбоциклилалкинилоксикарбонила", карбоциклилалкинилоксикарбонила", гетероциклилалкинилоксикарбонила", гетероциклилалкинилоксикарбонила", карбоциклилалкинилкарбонила", карбоциклилалкинилкарбонила", гетероциклилалкинилкарбонила", гетероциклилалкинилкарбонила", карбоциклилалкинилкарбонилокси", карбоциклилалкинилкарбонилокси", гетероциклилалкинилкарбонилокси", гетероциклилалкинилкарбонилокси", карбоциклилалкиниламино", карбоциклилалкиниламино", гетероциклилалкиниламино", гетероциклилалкиниламино", карбоциклилалкинилсульфонила", карбоциклилалкинилсульфонила", гетероциклилалкинилсульфонила", гетероциклилалкинилсульфонила",
неароматической "ароматической "неароматической "ароматического 'неароматического "ароматического 'неароматического "ароматического 'неароматического "ароматического 'неароматического "ароматического 'неароматического "ароматического 'неароматического "ароматической "неароматической "ароматической "неароматической "ароматической "неароматической "ароматической "неароматической "ароматического 'неароматического "ароматического 'неароматического "ароматического
карбоциклилоксиалкинила", "неароматического
карбоциклилоксиалкинила", "ароматического
гетероциклилоксиалкинила" и "неароматического
ароматической ароматического ароматического "ароматической "ароматической ароматического ароматического
гетероциклилоксиалкинила" является такой же, как и указанный выше "алкинил". [0051]
Ароматическая карбоциклильная часть
карбоциклилалкилокси",
карбоциклилалкилоксикарбонила",
карбоциклилалкилкарбонила",
карбоциклилалкилкарбонилокси",
карбоциклилалкиламино",
карбоциклилалкилсульфонила",
карбоциклилоксиалкила", "ароматического карбоциклилалкенила",
"ароматической карбоциклилалкенилокси", "ароматического
карбоциклилалкенилоксиалкенила", "ароматического
карбоциклилалкенилоксикарбонила", "ароматического
карбоциклилалкенилкарбонила", "ароматической
карбоциклилалкенилкарбонилокси", "ароматической
карбоциклилалкениламино", "ароматического
карбоциклилалкенилсульфонила", "ароматического
карбоциклилоксиалкенила", "ароматического карбоциклилалкинила",
"ароматической карбоциклилалкинилокси", "ароматического
карбоциклилалкинилоксиалкинила", карбоциклилалкинилоксикарбонила", карбоциклилалкинилкарбонила", карбоциклилалкинилкарбонилокси", карбоциклилалкиниламино", карбоциклилалкинилсульфонила" и карбоциклилоксиалкинила" является такой же, как и указанный выше "ароматический карбоциклил". [0052]
Неароматическая карбоциклильная часть "неароматической
карбоциклилалкилокси", карбоциклилалкилоксикарбонила", карбоциклилалкилкарбонила", карбоциклилалкилкарбонилокси", карбоциклилалкиламино", карбоциклилалкилсульфонила",
карбоциклилоксиалкила", "неароматического карбоциклилалкенила",
"неароматической карбоциклилалкенилокси", "неароматического
карбоциклилалкенилоксиалкенила", "неароматического
карбоциклилалкенилоксикарбонила", "неароматического
карбоциклилалкенилкарбонила", "неароматической
карбоциклилалкенилкарбонилокси", "неароматической
карбоциклилалкениламино", "неароматического
карбоциклилалкенилсульфонила", "неароматический
карбоциклилоксиалкенил", "неароматического карбоциклилалкинила",
"неароматической карбоциклилалкинилокси", "неароматического
ароматической ароматического ароматического "ароматической "ароматической ароматического
карбоциклилалкинилоксиалкинила", карбоциклилалкинилоксикарбонила", карбоциклилалкинилкарбонила", карбоциклилалкинилкарбонилокси", карбоциклилалкиниламино", карбоциклилалкинилсульфонила" и карбоциклилоксиалкинила" является такой же, как и указанный выше "неароматический карбоциклил". [0053]
Ароматическая гетероциклильная часть гетероциклилалкилокси", гетероциклилалкилоксикарбонила", гетероциклилалкилкарбонила", гетероциклилалкилкарбонилокси", гетероциклилалкиламино",
гетероциклилалкилсульфонила", "ароматического
гетероциклилоксиалкила", "ароматического гетероциклилалкенила",
"ароматической гетероциклилалкенилокси", "ароматического
гетероциклилалкенилоксиалкенила", "ароматического
гетероциклилалкенилоксикарбонила", "ароматического
гетероциклилалкенилкарбонила", "ароматической
гетероциклилалкенилкарбонилокси", "ароматической
гетероциклилалкениламино", "ароматического
гетероциклилалкенилсульфонила", "ароматического
гетероциклилоксиалкенила", "ароматического
гетероциклилалкинила", "ароматической гетероциклилалкинилокси",
"ароматического гетероциклилалкинилоксиалкинила",
"ароматического гетероциклилалкинилоксикарбонила",
"ароматического гетероциклилалкинилкарбонила", "ароматической
гетероциклилалкинилкарбонилокси", "ароматической
гетероциклилалкиниламино", "ароматического
гетероциклилалкинилсульфонила" и "ароматического
гетероциклилоксиалкинила" является такой же, как и указанный выше "ароматический гетероциклил". [0054]
Неароматическая гетероциклильная часть "неароматической
гетероциклилалкилокси , гетероциклилалкилоксикарбонила", гетероциклилалкилкарбонила", гетероциклилалкилкарбонилокси", гетероциклилалкиламино", гетероциклилалкилсульфонила", гетероциклилоксиалкила", гетероциклилалкенила", гетероциклилалкенилокси", гетероциклилалкенилоксиалкенила", гетероциклилалкенилоксикарбонила",
неароматического 'неароматического "неароматической "неароматической 'неароматического 'неароматического 'неароматического "неароматической 'неароматического 'неароматического 'неароматического
гетероциклилалкенилкарбонила", гетероциклилалкенилкарбонилокси", гетероциклилалкениламино", гетероциклилалкенилсульфонила", гетероциклилоксиалкенила", гетероциклилалкинила", гетероциклилалкинилокси", гетероциклилалкинилоксиалкинила", гетероциклилалкинилоксикарбонила", гетероциклилалкинилкарбонила", гетероциклилалкинилкарбонилокси", гетероциклилалкиниламино", гетероциклилалкинилсульфонила" и гетероциклилоксиалкинила" является такой же, как и указанный выше "неароматический гетероциклил". [0055]
Термин "алкиламино-ароматический карбоциклил", "алкиламино-
неароматический карбоциклил", "алкиламино-ароматический
гетероциклил" и "алкиламино-неароматический гетероциклил"
означает указанный выше "ароматический карбоциклил",
"неароматический карбоциклил", "ароматический гетероциклил" или
"неароматический гетероциклил", замещенный одной или несколькими
указанными выше "алкиламино". [0056]
Примеры заместителей "замещенной или незамещенной амино", "замещенного или незамещенного карбамоила", "замещенного или незамещенного сульфамоила", "замещенной или незамещенной уреидо", "замещенной или незамещенной амидино" и "замещенной или незамещенной гуанидино" включают одну группу или две одинаковые или различные группы, выбранные из гидрокси, сульфамоила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила,
замещенного или незамещенного алкилкарбонила, замещенного или
незамещенного алкенилкарбонила, замещенного или незамещенного
алкинилкарбонила, замещенного или незамещенного
алкилсульфонила, замещенного или незамещенного
алкенилсульфонила, замещенного или незамещенного
алкинилсульфонила, замещенного или незамещенного ароматического
карбоциклила, замещенного или незамещенного неароматического
карбоциклила, замещенного или незамещенного ароматического
гетероциклила, замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклила, замещенного или незамещенного ароматического
карбоциклилкарбонила, замещенного или незамещенного
неароматического карбоциклилкарбонила, замещенного или
незамещенного ароматического гетероциклилкарбонила, замещенного
или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила,
замещенного или незамещенного ароматического
карбоциклилсульфонила, замещенного или незамещенного
неароматического карбоциклилсульфонила, замещенного или
незамещенного ароматического гетероциклилсульфонила,
замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклилсульфонила.
Особенно предпочтительно, иллюстрируются одна группа или
две одинаковые или различные группы, выбранные из гидрокси,
сульфамоила, замещенного или незамещенного алкила, замещенного
или незамещенного алкилсульфонила, замещенного или
незамещенного ароматический карбоциклилкарбонила, замещенного
или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила
замещенного или незамещенного ароматического
гетероциклилкарбонила, замещенного или незамещенного
неароматического гетероциклилкарбонила, замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила, замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила, замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила и замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила.
Более предпочтительно, иллюстрируются одна группа или две одинаковые или различные группы, выбранные из алкила, гидрокси, гидроксиалкил, алкилсульфонила, алкилфосфонила, сульфамоила,
ароматического карбоциклила, неароматического карбоциклила,
ароматического гетероциклила, неароматического гетероциклила,
ароматического карбоциклилкарбонила, неароматического
карбоциклилкарбонила, ароматического гетероциклилкарбонила и неароматического гетероциклилкарбонила. [0057]
Примеры заместителей "замещенной или незамещенной
алкиламино" включают заместители указанного выше "замещенного
или незамещенного алкила". Предпочтительно, иллюстрируются
галоген, гидрокси, карбокси, алкилоксикарбонил, амино,
алкиламино, карбамоил, алкилимино, ароматический карбоциклил,
неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил,
неароматический гетероциклил, алкилоксиароматический
карбоциклил, алкилоксинеароматический карбоциклил,
алкилоксиароматический гетероциклил и алкилоксинеароматический гетероциклил. Один или несколько, предпочтительно, 1-4 одинаковых или различных заместителя могут находиться в любом положении (положениях).
[0058]
Примеры заместителей "ароматического карбоциклила",
"неароматического карбоциклила", "ароматического гетероциклила"
и "неароматического гетероциклила" "замещенного ароматического
карбоциклила", "замещенного неароматического карбоциклила",
"замещенного ароматического гетероциклила", "замещенного
неароматического гетероциклила", "замещенного ароматического
карбоциклила", "замещенного неароматического карбоциклила",
"замещенного ароматического гетероциклила", "замещенного
неароматического гетероциклила", "замещенной ароматической
карбоциклилокси", "замещенной неароматической карбоциклилокси",
"замещенной ароматической гетероциклилокси", "замещенной
неароматической гетероциклилокси", "замещенного ароматического
карбоциклилкарбонила", "замещенного неароматического
карбоциклилкарбонила", "замещенного ароматического
гетероциклилкарбонила", гетероциклилкарбонила", карбоциклиламино",
замещенного "замещенной 'замещенной неароматического ароматической неароматической
карбоциклиламино", "замещенной ароматической гетероциклиламино",
карбоциклилсульфонила",
tt tt
ароматической неароматической ароматической неароматической ароматического неароматического ароматического неароматического
карбоциклилсульфонила", гетероциклилсульфонила", гетероциклилсульфонила", гетероциклилоксиалкила", гетероциклилоксиалкенила", гетероциклилоксиалкинила", азотосодержащего ароматического гетероциклила", азотосодержащего неароматического гетероциклила",
карбоциклилкарбониламино",
карбоциклилкарбониламино", гетероциклилкарбониламино", гетероциклилкарбониламино", карбоциклилсульфамоила",
карбоциклилсульфамоила", гетероциклилсульфамоила", гетероциклилсульфамоила",
ароматической карбоциклилуреидо , замещенной неароматической
карбоциклилуреидо", гетероциклилуреидо", гетероциклилуреидо", карбоциклилалкилокси", карбоциклилалкилокси", гетероциклилалкилокси", гетероциклилалкилокси", карбоциклилалкилсульфонила",
замещенной 'замещенной "замещенной "замещенной "замещенной "замещенной "замещенного "замещенного
ароматической неароматической ароматической неароматической ароматической неароматической ароматического неароматического
карбоциклилалкилсульфонила",
гетероциклилалкилсульфонила",
гетероциклилалкилсульфонила",
карбоциклилалкилкарбонилокси",
карбоциклилалкилкарбонилокси",
гетероциклилалкилкарбонилокси",
гетероциклилалкилкарбонилокси",
замещенного 'замещенного "замещенной "замещенной "замещенной "замещенной ароматического неароматического ароматической неароматической ароматической неароматической "замещенного
алкиламиноароматического карбоциклила", "замещенного алкиламино-
неароматического карбоциклила", "замещенного
алкиламиноароматического гетероциклила" и "замещенной
алкиламино-неароматического гетероциклила" включают галоген,
циано, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, гидроксиалкил,
карбамоилалкил, галогеналкенил, гидроксиалкенил,
карбамоилалкенил, карбоксиалкил, карбоксиалкенил,
алкилкарбонил, гидрокси, карбокси, оксо, тиоксо, имино,
алкилимино, алкилоксикарбонил, амино, алкиламино
(моноалкиламино, диалкиламино), гидроксиалкиламино,
гидроксиалкилокси, карбамоил, сульфамоил, алкилсульфонил,
алкилокси, алкенилсульфонил, алкенилокси, амидино,
ароматический карбоциклилалкил, неароматический
карбоциклилалкил, ароматический гетероциклилалкил,
неароматический гетероциклилалкил, ароматический
карбоциклилоксиалкил, неароматический карбоциклилоксиалкил,
ароматический гетероциклилоксиалкил, неароматический
карбоциклилоксиалкил, ароматический карбоциклил,
неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил, неароматический гетероциклил,
ароматический карбоциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматический карбоциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
ароматический гетероциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматический гетероциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
ароматическую карбоциклилалкилокси, неароматическую
карбоциклилалкилокси, ароматическую гетероциклилалкилокси, неароматическую гетероциклилалкилокси,
ароматическую карбоциклилалкилокси, замещенную галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматическую карбоциклилалкилокси, замещенную
галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
ароматическую гетероциклилалкилокси, замещенную галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматическую гетероциклилалкилокси, замещенную
галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
ароматическую карбоциклилокси, неароматическую
карбоциклилокси, ароматическую гетероциклилокси,
неароматическую гетероциклилокси,
ароматическую карбоциклилокси, замещенную галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматическую карбоциклилокси, замещенную галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
ароматическую гетероциклилокси, замещенную галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматическую гетероциклилокси, замещенную галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино.
Предпочтительно, иллюстрируются галоген, алкил,
галогеналкил, гидроксиалкил, карбамоилалкил, карбоксиалкенил,
гидрокси, карбокси, оксо, алкилоксикарбонил, амино, алкиламино,
гидроксиалкиламино, карбамоил, сульфамоил, алкилсульфонил,
алкилокси, амидино, ароматический карбоциклилалкил,
неароматический карбоциклилалкил, ароматический
гетероциклилалкил, неароматический гетероциклилалкил,
ароматический карбоциклилоксиалкил, неароматический
карбоциклилоксиалкил, ароматический гетероциклилоксиалкил, неароматический карбоциклилоксиалкил,
ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил, неароматический гетероциклил,
ароматический карбоциклил, замещенный галогеном, алкилом, алкилокси и/или амино,
неароматический карбоциклил, замещенный галогеном, алкилом, алкилокси и/или амино,
ароматический гетероциклил, замещенный галогеном, алкилом, алкилокси и/или амино,
неароматический гетероциклил, замещенный галогеном, алкилом, алкилокси и/или амино,
ароматическая карбоциклилалкилокси, неароматическая
карбоциклилалкилокси, ароматическая гетероциклилалкилокси, неароматическая гетероциклилалкилокси,
ароматическая карбоциклилалкилокси, замещенная
галогеналкилом, неароматическая карбоциклилалкилокси,
замещенная галогеналкилом, ароматическая гетероциклилалкилокси,
замещенная галогеналкилом, неароматическая
гетероциклилалкилокси, замещенная галогеналкилом, ароматическая карбоциклилокси, неароматическая карбоциклилокси, ароматическая гетероциклилокси, неароматическая гетероциклилокси,
ароматическая карбоциклилокси, замещенная гидрокси и/или гидроксиалкилом,
неароматическая карбоциклилокси, замещенная гидрокси или гидроксиалкилом,
ароматическая гетероциклилокси, замещенная гидрокси или гидроксиалкилом,
неароматическая гетероциклилокси, замещенная гидрокси или гидроксиалкилом. Один или несколько, предпочтительно, 1-4 одинаковых или различных заместителей могут находиться в любом положении (положениях).
[0059]
Примеры заместителей "алкила", "алкенила" и "алкинила"
"замещенного алкила", "замещенного алкенила", "замещенного
алкинила", "замещенной алкилокси", "замещенной алкенилокси",
"замещенной алкинилокси", "замещенного алкилкарбонила",
"замещенного алкенилкарбонила", "замещенного алкинилкарбонила",
"замещенного алкиламмония", "замещенного алкилсульфонила",
"замещенного алкенилсульфонила", "замещенного
алкинилсульфонила", "замещенного алкилфосфонила", "замещенного
алкенилфосфонила", "замещенного алкинилфосфонила", "замещенной
алкилкарбонилокси", "замещенной алкенилкарбонилокси",
"замещенной алкинилкарбонилокси", "замещенного
алкилоксикарбонила", "замещенного алкенилоксикарбонила",
замещенного неароматического неароматического неароматического
алкинилоксикарбонила",
гетероциклилоксиалкила", гетероциклилоксиалкенила", гетероциклилоксиалкинила",
замещенного замещенного замещенного "замещенной замещенного
ароматической неароматической ароматического неароматического ароматического неароматического ароматической
гетероциклилалкилокси , гетероциклилалкилокси", карбоциклилалкилсульфонила",
карбоциклилалкилсульфонила", гетероциклилалкилсульфонила",
гетероциклилалкилсульфонила", карбоциклилалкилкарбонилокси",
замещенной 'замещенного 'замещенного 'замещенного 'замещенного "замещенной "замещенной
неароматической карбоциклилалкилкарбонилокси", "замещенной
ароматической гетероциклилалкилкарбонилокси", "замещенной
неароматической гетероциклилалкилкарбонилокси", "замещенного
алкиламино-ароматического карбоциклила", "замещенной алкиламино-
неароматического карбоциклила", "замещенного алкиламино-
ароматического гетероциклила" и "замещенного алкиламино-
неароматического гетероциклила" включают галоген, циано,
гидрокси, карбокси, амино, алкиламино (моноалкиламино,
диалкиламино), алкилокси, галогеналкилокси, алкенилокси,
гидроксиалкилокси, алкилоксикарбонил, алкилсульфонил,
алкенилсульфонил, карбамоил, алкилимино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил, неароматический гетероциклил,
ароматический карбоциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматический карбоциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
ароматический гетероциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино,
неароматический гетероциклил, замещенный галогеном, циано, гидрокси, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси и/или амино.
Предпочтительно, иллюстрируются галоген, гидрокси, карбокси, амино, алкиламино, алкилокси, гидроксиалкилокси, алкилоксикарбонил, алкилсульфонил, карбамоил, алкилимино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил, неароматический гетероциклил, алкилокси ароматический карбоциклил, алкилокси неароматический карбоциклил, алкилокси ароматический гетероциклил и алкилокси неароматический гетероциклил.
Особенно предпочтительно, иллюстрируются гидрокси, карбокси, амино, алкиламино, алкилокси, гидроксиалкилокси,
алкилоксикарбонил, алкилсульфонил, ароматический карбоциклил,
неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил и
неароматический гетероциклил. Один или несколько,
предпочтительно, 1-4 одинаковых или различных заместителей могут находиться в любом положении (положениях). [0060]
"Замещенный ароматический карбоциклилалкил", "замещенный
ароматический карбоциклилоксиалкил", "замещенная ароматическая
карбоциклилалкилокси", "замещенный ароматический
ароматическая ароматическая ароматический
карбоциклилалкилоксикарбонил", "замещенный ароматический
карбоциклилалкилкарбонил", "замещенная
карбоциклилалкилкарбонилокси", "замещенная
карбоциклилалкиламино" и "замещенный
"замещенный "замещенная "замещенный "замещенный "замещенная "замещенная "замещенный
карбоциклилалкилсульфонил" означает, что часть "ароматического карбоциклила" и/или указанного выше "алкила" является замещенной. [0061]
неароматический неароматическая неароматический неароматический неароматическая неароматическая
"Замещенный неароматический карбоциклилалкил",
карбоциклилоксиалкил", карбоциклилалкилокси", карбоциклилалкилоксикарбонил",
карбоциклилалкилкарбонил", карбоциклилалкилкарбонилокси", карбоциклилалкиламино" и неароматический карбоциклилалкилсульфонил" означает, что часть указанного выше "неароматического карбоциклила" и/или указанного выше "алкила" является замещенной. [0062]
"Замещенный ароматический гетероциклилалкил", "замещенный
ароматический гетероциклилоксиалкил", "замещенная ароматическая
гетероциклилалкилокси , замещенный гетероциклилалкилоксикарбонил", "замещенный
ароматический ароматический
гетероциклилалкилкарбонил", "замещенная ароматическая
гетероциклилалкилкарбонилокси", "замещенная ароматическая
гетероциклилалкиламино" и "замещенный ароматический
"замещенный "замещенная "замещенный "замещенный "замещенная "замещенная
гетероциклилалкилсульфонил" означает, что часть указанного выше "ароматического гетероциклила" и/или указанного выше "алкила" является замещенной. [0063]
неароматический неароматическая неароматический неароматический неароматическая
"Замещенный неароматический гетероциклилалкил",
гетероциклилоксиалкил", гетероциклилалкилокси", гетероциклилалкилоксикарбонил",
гетероциклилалкилкарбонил",
гетероциклилалкилкарбонилокси",
неароматическая гетероциклилалкиламино" и "замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилалкилсульфонил"
означает часть, что указанного выше "неароматического гетероциклила" и/или указанного выше "алкила" является замещенной. [0064]
"Замещенный неароматический гетероциклилоксиалкенил" и "замещенный неароматический гетероциклилоксиалкинил" означает, что часть указанного выше "неароматического гетероциклила", указанного выше "алкенила" и/или указанного выше "алкинила" является замещенной.
[0065]
Примеры "замещенной или незамещенной амино" включают незамещенную амино, гидроксиамино, сульфамоиламино, замещенную или незамещенную алкиламино, замещенную или незамещенную алкилсульфониламино, замещенную или незамещенную карбоксиамино, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклиламино, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклиламино, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламино, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклиламино,
замещенную или незамещенную ароматическую
карбоциклилкарбониламино, замещенную или незамещенную
неароматическую карбоциклилкарбониламино, замещенную или
незамещенную ароматическую гетероциклилкарбониламино,
замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилкарбониламино, и тому подобное. [0066]
Примеры "замещенной или незамещенной алкилокси" включают
незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную
ароматическую карбоциклилалкилокси, замещенную или незамещенную
неароматическую карбоциклилалкилокси, замещенную или
незамещенную ароматическую гетероциклилалкилокси, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилалкилокси, и тому подобное.
[0067]
Примеры "замещенного или незамещенного алкилсульфонила"
включают незамещенный алкилсульфонил, замещенный или
незамещенный ароматический карбоциклилалкилсульфонил,
замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклилалкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилалкилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилалкилсульфонил, и тому подобное.
[0068]
Примеры "замещенной или незамещенной алкилкарбонилокси"
включают незамещенную алкилкарбонилокси, замещенную или
незамещенную ароматическую карбоциклилалкилкарбонилокси,
замещенную или незамещенную неароматическую
карбоциклилалкилкарбонилокси, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилалкилкарбонилокси, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилалкилкарбонилокси, и тому подобное.
[0069]
Примеры "замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила" включают незамещенный ароматический карбоциклил,
замещенный или незамещенный алкиламино-ароматический
карбоциклил, и тому подобное. [0070]
Примеры "замещенного или незамещенного неароматического
карбоциклила" включают незамещенный неароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный алкиламино-неароматический карбоциклил, и тому подобное.
[0071]
Примеры "замещенного или незамещенного ароматического
гетероциклила" включают незамещенный ароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный алкиламино-ароматический гетероциклил, и тому подобное.
[0072]
Примеры "замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклила" включают незамещенный неароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный алкиламино-неароматический гетероциклил, и тому подобное.
[0073]
В дополнение к этому, "замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил" и "замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил" могут быть замещены "оксо". В этом случае, это означает группу, где два атома водорода на атоме углерода являются замещенными, как показано ниже.
[Химическая формула 12]
[0074]
Часть неароматического карбоцикла или неароматического гетероцикла указанной выше "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилокси", "замещенной или незамещенной
неароматический гетероциклилокси", "замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклиламино", "замещенной или незамещенной
неароматической гетероциклиламино", "замещенного или
незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила",
"замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклилкарбонила", "замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклилкарбониламино", "замещенной или
незамещенной неароматической гетероциклилкарбониламино",
"замещенного или незамещенного неароматического
карбоциклилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного
неароматического гетероциклилоксикарбонила", "замещенного или
незамещенного неароматического карбоциклилсульфамоила",
"замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного
неароматического карбоциклилсульфонила", "замещенного или
незамещенного неароматического гетероциклилсульфонила",
"замещенного или незамещенного неароматического
карбоциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфамоила", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилуреидо" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилуреидо" может быть
замещена "оксо", как приведено выше. [0075]
В дополнение к этому, когда "замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил" имеет атом серы в кольце, такой атом серы может быть замещенным "диоксо". В этом случае, это означает группу, где четыре атома водорода на атоме серы являются замещенными, как приведено ниже.
Часть неароматического карбоцикла или неароматического
гетероцикла указанной выше "замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклилокси", "замещенной или незамещенной
неароматической гетероциклилокси", "замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклиламино", "замещенной или незамещенной
неароматической гетероциклиламино", "замещенного или
незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила",
"замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклилкарбонила", "замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклилкарбониламино", "замещенной или
незамещенной неароматической гетероциклилкарбониламино",
"замещенного или незамещенного неароматического
карбоциклилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного
неароматического гетероциклилоксикарбонила", "замещенного или
незамещенного неароматического карбоциклилсульфамоила",
"замещенного или незамещенного неароматического
гетероциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного
неароматического карбоциклилсульфонила", "замещенного или
незамещенного неароматического гетероциклилсульфонила",
"замещенного или незамещенного неароматического
карбоциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфамоила", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилуреидо" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилуреидо" может быть замещенной "сульфонилом" как приведено выше.
[0077]
Предпочтительные варианты осуществления для соединения формулы (I) описаны ниже. [0078]
X представляет собой группу формулы: [Химическая формула 14]
, группу формулы: -N(RF)-СО-Х1, гидроксиалкил или группу формулы: -CO-NH(Rx)
где Rx представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил.
X предпочтительно представляет собой группу формулы: N(RF)-CO-X1, гидроксиалкил или группу формулы: -CO-NH(Rx)
где Rx представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил.
X, более предпочтительно, представляет собой группу формулы: -N(RF)-CO-X1 или гидроксиалкил.
X, особенно предпочтительно, представляет собой группу формулы: -N(RF)-СО-Х1.
[0079]
Когда X представляет собой гидроксиалкил, Y представляет собой одну из следующих далее групп: [Химическая формула 15]
R^N^RD тогда q представляет собой целое число от 1 до 10. [0080]
J1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси.
J1 предпочтительно представляет собой гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси.
J1 , более предпочтительно, представляет собой гидрокси. Когда J1 представляет собой замещенную группу, предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, и тому подобное.
[0081]
J2 предпочтительно представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
J2 , более предпочтительно, представляет собой, водород или замещенный или незамещенный алкил.
J2 , еще более предпочтительно, представляет собой водород.
Когда J2 представляет собой замещенную группу, предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, и тому подобное.
[0082]
J1 и J2 могут быть взяты вместе с образованием оксо. [0083]
L представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси.
L, более предпочтительно, представляет собой, гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси.
L, еще более предпочтительно, представляет собой гидрокси.
Когда L представляет собой замещенную группу, предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, и тому подобное.
[0084]
V1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси.
V1 , более предпочтительно, представляет собой, гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси.
V1 , еще более предпочтительно, представляет собой гидрокси.
Когда V1 представляет собой замещенную группу, предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, и тому подобное.
[0085]
V2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
V2 , более предпочтительно, представляет собой, водород или замещенный или незамещенный алкил.
V2, еще более предпочтительно, представляет собой водород.
Когда V2 представляет собой замещенную группу, предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, и тому подобное.
[0086]
V1 и V2 могут быть взяты вместе с образованием оксо. [0087]
Группа, представленная формулой (III), группы X1 объясняется следующим образом: [Химическая формула 16]
N IVlm ОН)
Ra4 Ra3 Ra2
[0088]
T представляет собой связь, -N(Ra5)- или -О-.
Т, предпочтительно представляет собой связь или -N(Ra5)-.
Т более предпочтительно, представляет собой, -N(Ra5)-.
[0089]
Когда Т представляет собой связь, предпочтительный вариант осуществления является следующим. [0090]
Ral представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или незамещенную алкиламино, формил, замещенный или незамещенный
карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, сульфо,
циано, замещенную или незамещенную уреидо, гуанидино,
замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный
алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или
незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную
алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкиламмоний,
замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или
незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный
алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил,
замещенный или незамещенный алкенилфосфонил, замещенный или
незамещенный алкинилфосфонил, замещенную или незамещенную
алкилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкенилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую
карбоциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
карбоциклилокси, замещенную или незамещенную ароматическую
гетероциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклиламино, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклиламино, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламино, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклиламино, замещенный или
незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или
незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный
или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилсульфонил.
Ral предпочтительно представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или незамещенную алкиламино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, сульфо, циано, замещенную или незамещенную уреидо, гуанидино, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенный или незамещенный алкиламмоний, замещенный или незамещенный алкилфосфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилокси или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламино.
Ral, более предпочтительно, представляет собой водород, гидрокси, карбокси, амино, замещенную или незамещенную алкиламино, замещенный или незамещенный карбамоил, циано, замещенную или незамещенную уреидо, замещенный или незамещенный алкиламмоний, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.
Когда Ral представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино, алкилоксикарбонила, ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила, неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом или гидрокси, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидроксиалкилом.
Когда Ral представляет собой замещенную группу, более
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из незамещенного алкила, незамещенного
галогеналкила, амино, гидрокси, карбокси, незамещенного
гидроксиалкила, незамещенного карбамоилалкила, незамещенной
алкилокси, незамещенного алкилоксикарбонила, карбамоила,
незамещенной алкиламино, гидроксиамино, незамещенной
гидроксиалкиламино, незамещенной алкилимино, сульфамоила,
незамещенного алкилсульфонила, циано, незамещенного
ароматического карбоциклила, незамещенного ароматического
гетероциклила, незамещенного алкилароматического гетероциклила,
незамещенного алкилоксиароматического карбоциклила,
ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, или ароматического гетероциклила необязательно замещенного амино.
Когда Ral представляет собой замещенную группу, особенно предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из гидрокси или незамещенной гидроксиалкиламино.
[0091]
Ra2, каждый, независимо представляет собой, водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную
алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилокси,
замещенную или незамещенную алкенилкарбонилокси, замещенную или
незамещенную алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкенил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкинил.
Ra2, каждый, независимо, предпочтительно представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил.
Ra2, более предпочтительно, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино или замещенный или незамещенный алкил.
Когда Ra2 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, ароматического карбоциклила, ароматического
гетероциклила, неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно
замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0092]
Ra3, каждый, независимо представляет собой, водород,
галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или
незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкенил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкинил.
Ra3, каждый, независимо, предпочтительно представляет собой
водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил.
Ra3, более предпочтительно, представляет собой водород.
Когда Ra3 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, ароматического карбоциклила, ароматического
гетероциклила, неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси,
необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0093]
Ra2 и Ra3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла.
Ra2 и Ra3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла.
Ra2 и Ra3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла.
[0094]
Ra4 представляет собой водород, гидрокси, замещенную или
незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил,
замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
Ra4 предпочтительно представляет собой водород, гидрокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
Ra4, более предпочтительно, представляет собой водород или гидрокси.
Когда Ra4 представляет собой замещенную группу, предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, ароматического карбоциклила, ароматического
гетероциклила, неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0095]
Особенно предпочтительное сочетание (Ral, Ra2, Ra3, Ra4, m) представляет собой следующее:
(водород, -, -, водород, 0), (водород, водород, водород, гидрокси, 1), (водород, водород, водород, гидрокси, 2),
(водород, водород, водород, гидрокси, 3), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 1), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 2),
(водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 3), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 4), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 5) , (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, гидрокси, 1), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, гидрокси, 2), (водород, карбокси, гидрокси, водород, 1), (водород, карбокси, гидрокси, водород, 2), (водород, карбокси, гидрокси, водород, 3), (галоген, -, -, водород, 0), (галоген, водород, водород, водород, 1), (галоген, водород, водород, водород, 2), (галоген, водород, водород, водород, 3), (галоген, галоген, галоген, водород, 1), (галоген,
галоген, галоген, водород, 2), (гидрокси, -, -, водород, 0), (гидрокси, водород, водород, водород, 1), (гидрокси, водород,
водород, водород, 2), (гидрокси, водород, водород, водород, 3), (гидрокси, водород, водород, водород, 4), (гидрокси, водород,
водород, водород, 5), (гидрокси, водород, водород, водород, 6), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, 1), (гидрокси, гидрокси,
водород, водород, 2), (гидрокси, гидрокси, водород, водород,
3) , (гидрокси, гидрокси, водород, водород, 4), (гидрокси, гидрокси, водород, гидрокси, 1), (гидрокси, гидрокси, водород, гидрокси, 2), (гидрокси, гидрокси, водород, гидрокси, 3),
(гидрокси, гидрокси, водород, замещенная или незамещенная амино, 1), (гидрокси, гидрокси, водород, замещенная или незамещенная амино, 2), (гидрокси, гидрокси, водород, замещенная или незамещенная амино, 3), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 1),
(гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 2), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 3), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный алкил, водород, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный алкил, водород, 2),
(гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, замещенная или незамещенная амино, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, замещенная или незамещенная амино, 2), (гидрокси, карбокси, водород, водород, 1), (гидрокси, карбокси, водород, водород, 2), (гидрокси, карбокси, водород, водород, 3), (гидрокси, замещенную или незамещенную амино, водород, водород, 1), (гидрокси, замещенная или незамещенная амино, водород, водород, 2), (гидрокси, замещенная или незамещенная амино, водород, водород, 3),
(гидрокси, замещенная или незамещенная амино, водород, водород,
4) , (гидрокси, замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, 2), (гидрокси, -, -, гидрокси, 0), (гидрокси, водород, водород, гидрокси, 1), (гидрокси, водород, водород, гидрокси, 2), (гидрокси, -, -, замещенный или незамещенный
гидроксиалкил, 0), (гидрокси, водород, водород, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, 1), (гидрокси, водород, водород, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, 2), (гидрокси, -, -, замещенную или незамещенную амино, 0), (гидрокси, водород, водород, замещенная или незамещенная амино, 1), (гидрокси, водород, водород, замещенная или незамещенная амино, 2),
(карбокси, -, -, водород, 0), (карбокси, водород, водород, водород, 1), (карбокси, водород, водород, водород, 2),
(карбокси, водород, водород, водород, 3), (карбокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 1), (карбокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 2),
(карбокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 3), (карбокси, гидрокси, водород, водород, 1), (карбокси, гидрокси, водород, водород, 2), (карбокси, гидрокси, водород, гидрокси, 1), (карбокси, гидрокси, водород, гидрокси, 2),
(карбокси, карбокси, водород, водород, 1), (карбокси, карбокси, водород, водород, 2), (карбокси, карбокси, водород, водород, 3), (карбокси, карбокси, гидрокси, водород, 1), (карбокси, карбокси, гидрокси, водород, 2), (карбокси, замещенная или незамещенная амино, водород, водород, 1), (карбокси, замещенная или незамещенная амино, водород, водород, 2), (карбокси, водород, водород, гидрокси, 1), (карбокси, водород, водород, гидрокси, 2), (карбокси, водород, водород, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, 1), (замещенный или незамещенный карбамоил, -, -, водород, 0), (замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, водород, 2),
(замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный карбамоил, гидрокси, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный карбамоил, гидрокси, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный карбамоил, карбокси, водород, водород, 1),
(замещенный или незамещенный карбамоил, карбокси, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный карбамоил, -, -,
гидрокси, 0), (замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, гидрокси, 1), (замещенный или незамещенный алкил, -, -, замещенный или незамещенный алкил, 0), (замещенная или незамещенная амино, -, -, водород, 0), ( замещенная или незамещенная амино, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная амино, водород, водород, водород, 2),
(замещенная или незамещенная амино, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная амино, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная амино, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, 1),
(замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкиламино, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 1),
(замещенная или незамещенная алкиламино, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкиламино, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкиламино, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, -, -, гидрокси, 0), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, гидрокси, 1),
(замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, гидрокси, 2), (замещенная или незамещенная алкилсульфониламино, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкилсульфониламино, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкилсульфониламино, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкиламиноалкил, водород, водород,
1) , (замещенная или незамещенная алкилсульфониламино, замещенный или незамещенный алкиламиноалкил, водород, водород,
2) , (гидроксиамино, -, -, водород, 0), (гидроксиамино, водород,
водород, водород, 1), (гидроксиамино, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная уреидо, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная уреидо, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная уреидо, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная уреидо, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкилуреидо, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкилуреидо, водород, водород, водород, 1),
(замещенная или незамещенная алкилуреидо, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилокси, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 4),
(замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксиалкил, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксиалкил, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, водород, водород, 4), (циано, -, -, водород, 0), (циано, водород, водород, водород, 1), (гуанидино, -, -, водород, 0), (гуанидино, водород, водород, водород, 1),
(гуанидино, водород, водород, водород, 2), (гуанидино, водород, водород, водород, 3), (гуанидино, водород, водород, водород, 4), (сульфо, -, -, водород, 0), (сульфо, водород, водород, водород, 1), (сульфо, водород, водород, водород, 2),
(замещенный или незамещенный сульфамоил, -, -, водород, 0),
(замещенный или незамещенный сульфамоил, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный сульфамоил, водород, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный алкилфосфонил, -, -, водород, 0), (замещенный или незамещенный алкилфосфонил, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный алкилфосфонил, водород, водород, водород, 2),
(замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, -, -, водород, 0), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, водород, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, водород, водород, водород, 3), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, водород, водород, 1),
(замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, -, -, водород, 0), (замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, водород, водород, водород, 1),
(замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, водород, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, водород, водород, водород, 3),
(замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, -, -, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, 0),
(замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -, -, водород, 0), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 3), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или
незамещенный карбамоил, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, -, -, водород, 0),
(замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 2),
(замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклилокси, -, -, водород, 0),
(замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклилокси,
водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная
неароматическая гетероциклилокси, водород, водород, водород,
2), (замещенная или незамещенная неароматическая
гетероциклилокси, водород, водород, водород, 3), (замещенная
или незамещенная неароматическая гетероциклилокси, замещенный
или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил,
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, водород, 1), (замещенная или
незамещенная неароматическая гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил, водород, 2), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклиламино, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклиламино, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклиламино, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилкарбониламино, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилкарбониламино, водород, водород, водород, 1),
(замещенная или незамещенная ароматическая
гетероциклилкарбониламино, водород, водород, водород, 2),
(замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилуреидо, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилуреидо, водород, водород, водород, 1) или
(замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилуреидо, водород, водород, водород, 2). [0096]
Когда Т представляет собой -N(Ra5)-, предпочтительный вариант осуществления является следующим. [0097]
Ral представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или незамещенную алкиламино, формил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, сульфо, циано, замещенную или незамещенную уреидо, гуанидино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкиламмоний, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил, замещенный или незамещенный алкенилфосфонил, замещенный или незамещенный алкинилфосфонил, замещенную или незамещенную
замещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилокси, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенную
или незамещенную ароматическую карбоциклиламино, замещенную или
незамещенную неароматическую карбоциклиламино, замещенную или
незамещенную ароматическую гетероциклиламино, замещенную или
незамещенную неароматическую гетероциклиламино, замещенный или
незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или
незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный
или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилсульфонил.
Ral предпочтительно представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или незамещенную алкиламино, формил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную уреидо, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклиламино, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламино или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил.
Ral, более предпочтительно, представляет собой, водород,
гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную алкиламино,
формил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или
незамещенную уреидо, замещенный или незамещенный
алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил.
Ral представляет собой замещенную группу, предпочтительный
заместитель на указанной замещенной группе выбирается из
галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила, карбоксиалкенила,
амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано, сульфамоила,
амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, ароматического карбоциклила, ароматического
гетероциклила, неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом или неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Когда Ral представляет собой замещенную группу, более предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из галогена, галогеналкила, гидрокси, амино, карбамоила или незамещенного неароматического гетероциклила.
Когда Ral представляет собой замещенную группу, особенно предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе представляет собой гидрокси.
[0098]
Ra2, каждый, независимо представляет собой, водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилокси,
замещенную или незамещенную алкенилкарбонилокси, замещенную или
незамещенную алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкенил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкинил.
Ra2, каждый, независимо, предпочтительно представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил.
Когда Ra2 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[0099]
Ra3, каждый, независимо представляет собой, водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкенил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкинил.
Ra3 предпочтительно представляет собой водород.
Когда Ra3 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[0100]
Ra2 и Ra3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла.
Ra2 и Ra3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, или тиоксо, или они могут быть взяты вместе
с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла.
Ra2 и Ra3 могут, каждые, независимо, более предпочтительно, каждый независимо браться вместе с образованием оксо или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла. [0101]
Ra4 представляет собой водород, гидрокси, замещенную или
незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил,
замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
Ra4, более предпочтительно, представляет собой водород.
Когда Ra4 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом или гидроксиалкилом. [0102]
Ra5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный
алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил или замещенный или незамещенный алкинилкарбонил.
Ra5 предпочтительно представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.
Когда Ra5 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[0103]
Особенно предпочтительное сочетание (Ral, Ra2, Ra3, Ra4, m) представляет собой следующее:
(водород, -, -, водород, водород, 0), (водород, водород, водород, водород, водород, 1), (водород, водород, водород, водород, водород, 2), (водород, водород, водород, водород, водород, 3), (водород, водород, водород, водород, водород, 4), (водород, водород, водород, водород, алкил, 1), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, водород,
1), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, водород, 2), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, водород, 3), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, водород, 4), (водород, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, водород, 5), (гидрокси, -, -, водород, водород, 0), (гидрокси, водород, водород, водород, водород, 1), (гидрокси, водород, водород, водород, водород, 2), (гидрокси, водород, водород, водород, водород, 3), (гидрокси, водород, водород, водород, водород, 4), (гидрокси, водород, водород, водород, водород, 5) , (гидрокси, водород, водород, водород, водород, б) , (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 1), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 2), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 3), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 4), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 5), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, б) , (гидрокси, гидрокси, водород, водород, замещенный или незамещенный алкил, 1), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, замещенный или незамещенный алкил, 2), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, замещенный или незамещенный алкил, 3) , (гидрокси, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 1), (гидрокси, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 2), (гидрокси, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 3), (гидрокси, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 4), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, водород, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, водород, 2), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, водород, 3), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 2), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 3), (гидрокси, замещенный или незамещенный
гидроксиалкил, водород, замещенная или незамещенная амино, водород, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, замещенная или незамещенная амино, водород, 2), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, водород, водород, 3),
(гидрокси, замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, водород, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, водород, 2), (гидрокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, водород, водород, водород, 3), (карбокси, -, -, водород, водород, 0), (карбокси, водород, водород, водород, водород, 1), (карбокси, водород, водород, водород, водород, 2), (карбокси, водород, водород, водород, водород, 3), (карбокси, гидрокси, водород, водород, водород, 1), (карбокси, гидрокси, водород, водород, водород, 2), (карбокси, гидрокси, водород, водород, водород, 3),
(карбокси, -, -, водород, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, 0), (карбокси, водород, водород, водород, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, 1), (замещенный или незамещенный карбамоил, -, -, водород, водород, 0), (замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный карбамоил, водород, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, -, -, водород, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, водород, 3), (замещенный или незамещенный алкилсульфонил, -, -, водород, водород, 0), (замещенный или незамещенный алкилсульфонил, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный алкилсульфонил, водород, водород, водород, водород, 2), (гидроксиамино, -, -, водород, водород, 0), (гидроксиамино, водород, водород, водород, водород, 1), (гидроксиамино, водород, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилокси, -, -, водород, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенная
или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, водород,
2) , (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, водород, 4), (формил, -, -, водород, водород, 0), (замещенный или незамещенный алкилсульфонил, -, -, водород, водород, 0), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, -, -, водород, водород, 0), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, водород, водород, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, водород, водород, водород, водород,
3) , (замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, -, -, водород, водород, 0), (замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, водород, водород, водород, водород, 2),
(замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, водород, водород, водород, водород, 3), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -, -, водород, водород, 0), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород, водород, водород, 1),
(замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил,
водород, водород, водород, водород, 2), (замещенный или
незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород,
водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная
неароматическая гетероциклилокси, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил, водород,
водород, 1), (замещенная или незамещенная неароматическая
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, водород, водород, 2),
(замещенная или незамещенная ароматическая карбоциклиламино, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклиламино, -, -, водород,
водород, 0), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклиламино, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклиламино, водород, водород, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, -, -, водород, водород, 0), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилуреидо, -, -, водород, водород, 0), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилуреидо, водород, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная ароматическая гетероциклилуреидо, водород, водород, водород, водород, 2) или (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, -, -, водород, водород, 0) .
[0104]
Когда Т представляет собой -О-, предпочтительный вариант осуществления является следующим. [0105]
Ral представляет собой водород, галоген, гидрокси,
карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или
незамещенную алкиламино, формил, замещенный или незамещенный
карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, сульфо,
циано, замещенную или незамещенную уреидо, гуанидино,
замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный
алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или
незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную
алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкиламмоний,
замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или
незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный
алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил,
замещенный или незамещенный алкенилфосфонил, замещенный или
незамещенный алкинилфосфонил, замещенную или незамещенную
алкилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкенилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую
карбоциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
карбоциклилокси, замещенную или незамещенную ароматическую
гетероциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный
или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный
или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил,
замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил
или замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилсульфонил.
Ral предпочтительно представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную алкиламино, циано, гуанидино, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилокси.
Ral, более предпочтительно, представляет собой водород, гидрокси, карбокси, гуанидино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.
Когда Ral представляет собой замещенную группу, предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Когда Ral представляет собой замещенную группу, более предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из предпочтительных заместителей, которые представляют собой гидрокси, амино или незамещенный гидроксиалкил.
[0106]
Ra2, каждый, независимо представляет собой, водород,
галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино,
замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или
незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил,
замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или
незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную
алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилокси,
замещенную или незамещенную алкенилкарбонилокси, замещенную или
незамещенную алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкенил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкинил.
Ra2, каждый, независимо, предпочтительно представляет собой водород, гидрокси или замещенный или незамещенный гидроксиалкил.
Ra2, каждый, независимо, более предпочтительно, представляет собой водород или замещенный или незамещенный гидроксиалкил.
Когда Ra2 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[0107]
Ra3, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкенил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкинил.
Ra3 предпочтительно представляет собой водород.
Когда Ra3 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[0108]
Ra2 и Ra3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла.
Ra2 и Ra3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо.
Ra4 представляет собой водород, гидрокси, замещенную или
незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил,
замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
Ra4 предпочтительно представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.
Когда Ra4 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[ОНО]
Особенно предпочтительное сочетание (Ral, Ra2, Ra3, Ra4, m) представляет собой следующее:
(водород, -, -, водород, 0), (водород, водород, водород, водород, 1), (водород, водород, водород, водород, 2), (водород, водород, водород, водород, 3), (водород, водород, водород,
водород, 4), (гидрокси, -, -, водород, 0), (гидрокси, водород, водород, водород, 1), (гидрокси, водород, водород, водород, 2), (гидрокси, водород, водород, водород, 3), (гидрокси, водород, водород, водород, 4), (гидрокси, водород, водород, водород, 5), (гидрокси, водород, водород, водород, б), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, 1), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, 2), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, 3), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, 4), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, 5) , (гидрокси, гидрокси, водород, водород, б) , (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 1), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 2), (гидрокси, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, водород, водород, 3), (циано, гидрокси, водород, водород, 1), (циано, гидрокси, водород, водород, 2), (циано, гидрокси, водород, водород, 3), (гуанидино, -, -, водород, 0), (гуанидино, водород, водород, водород, 1), (гуанидино, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкиламино, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкилокси, -, -, водород, 0), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 1), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 2), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 3), (замещенная или незамещенная алкилокси, водород, водород, водород, 4), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -, -, водород, 0), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 1), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 2), (замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 3), (замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, -, -, водород, 0), (замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 1) или
(замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, водород, водород, водород, 2). [0111]
m представляет собой целое число от 0 до 10.
m предпочтительно представляет собой целое число от 0 до
т, более предпочтительно, представляет собой, целое число от 0 до 4.
[0112]
Группа, представленная формулой (IV), группы X1 описывается следующим образом [Химическая формула 17]
j Rb1 (iv)
Rb4 Rb5
[0113]
Rbl представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, формил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, сульфо, циано, замещенную или незамещенную уреидо, гуанидино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкиламмоний, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил, замещенный или незамещенный алкенилфосфонил, замещенный или незамещенный алкинилфосфонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкенилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный
или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный
или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил,
замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил
или замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилсульфонил.
Rbl предпочтительно представляет собой гидрокси.
Когда Rbl представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0114]
Rb2, каждый, независимо представляет собой, водород,
галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино,
замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или
незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил,
замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или
незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную
алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилокси,
замещенную или незамещенную алкенилкарбонилокси, замещенную или
незамещенную алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкенил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкинил.
Rb2, каждый, независимо, предпочтительно представляет собой водород или гидрокси.
Когда Rb2 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0115]
Rb3, каждый, независимо представляет собой, водород,
галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или
незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкенил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкинил.
Rb3 предпочтительно представляет собой водород.
Когда Rb3 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0116]
Rb2 и Rb3, каждые, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла.
[0117]
Rb4 представляет собой водород, гидрокси, замещенную или
незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил,
замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
Rb4 предпочтительно представляет собой водород.
Когда Rb4 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0118]
Rb5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
Rb5 предпочтительно представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.
Когда Rb5 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
п предпочтительно представляет собой целое число от 0 до
п, более предпочтительно, представляет собой целое число от 0 до б.
п, еще более предпочтительно, представляет собой целое число от 0 до 2. [0120]
Особенно предпочтительное сочетание (Rbl, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, m) представляет собой следующее:
(гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 1), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 2), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 3), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 4), (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 5) , (гидрокси, гидрокси, водород, водород, водород, 6) , (гидрокси, водород, водород, водород, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, 1) или (гидрокси, водород, водород, водород, замещенный или незамещенный гидроксиалкил, 2) .
[0121]
Группа, представленная формулой (V) , группы X1 описывается следующим образом
[Химическая формула 18]
4Q (V)
[0122]
Кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
Кольцо А предпочтительно представляет собой 3-1б-членный, более предпочтительно 3-12-членный, еще более предпочтительно, 3-8-членный, замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
Когда кольцо А представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного
алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно
замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Когда кольцо А представляет собой замещенную группу, более
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из гидрокси, карбокси, незамещенного
карбоксиалкенила, незамещенного гидроксиалкила, незамещенной
алкиламино, незамещенной гидроксиалкиламино, карбамоила,
незамещенного ароматического карбоциклила, незамещенного
ароматического карбоциклилалкила, незамещенного
неароматического гетероциклилалкила, незамещенного
ароматического карбоциклилоксиалкила или гидрокси или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидроксиалкилом.
Когда кольцо А представляет собой замещенную группу, особенно предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из гидрокси, карбокси, гидроксиалкиламино или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Группа,
представленная
формулой
(VI) ,
группы
описывается следующим образом
[Химическая формула 19]
(VI)
[0124]
Кольцо В предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
Кольцо В предпочтительно представляет собой 3-1б-членный, более предпочтительно, 3-12-членный, еще более предпочтительно, 3-8-членный, замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
Когда кольцо В представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической
гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Когда кольцо В представляет собой замещенную группу, более предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из незамещенного алкила или гидроксиалкила.
[0125]
Rc4 предпочтительно представляет собой водород, гидрокси,
замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный
алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
Rc4, более предпочтительно, представляет собой водород.
Когда Rc4 представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Группа, представленная формулой (II), группы X описывается следующим образом
[Химическая формула 20]
(II)
[0127]
Кольцо С предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл.
Кольцо С предпочтительно представляет собой 5- или б-членный замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл.
Когда кольцо С представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Когда кольцо С представляет собой замещенную группу, более предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из незамещенного ароматического карбоциклила или незамещенного ароматического гетероциклила.
[0128]
Группа, представленная формулой (IX), группы X описывается следующим образом
[Химическая формула 21]
[0129]
Кольцо D предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл.
Кольцо D, более предпочтительно, представляет собой, 5-или б-членный незамещенный ароматический гетероцикл.
Когда кольцо D представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно
замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0130]
Кольцо Е предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл.
Кольцо Е, более предпочтительно, представляет собой, 5-или б-членный замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл или замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл.
Когда Кольцо Е представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Когда Кольцо Е представляет собой замещенную группу, более предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из незамещенного алкиламино.
[0131]
Z предпочтительно представляет собой связь, алкилен, -О-, -S- или -N(Н)-.
Z более предпочтительно, представляет собой связь. [0132]
Группа, представленная формулой (VII) и формулой (VIII), группы Y описывается следующим образом: [Химическая формула 22]
(VIII)
[0133]
RA представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
RA предпочтительно представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.
Когда RA представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом. [0134]
RB, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
RB предпочтительно представляет собой водород, гидрокси или замещенную или незамещенную амино.
Когда RB представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Rc, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
Rc предпочтительно представляет собой водород.
Когда Rc представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[0136]
RB и Rc могут, предпочтительно, каждые, независимо браться вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла.
RB и Rc могут, более предпочтительно, каждые, независимо браться вместе с образованием оксо, незамещенной имино, цианоимино или гидроксиимино.
RD предпочтительно представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или незамещенную алкиламино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную амидино, замещенную или незамещенную гуанидино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.
RD, более предпочтительно, представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или незамещенную алкиламино, замещенный или незамещенный карбамоил, гуанидино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.
Когда RD представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
Когда RD представляет собой замещенную группу, более предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе выбирается из алкила, гидрокси, амино, алкиламино или амидино.
[0138]
q предпочтительно представляет собой целое число от 0 до
10.
q, более предпочтительно, представляет собой, целое число от 0 до б.
[0139]
RE предпочтительно представляет собой водород, гидрокси или замещенную или незамещенную амино.
RE более предпочтительно, представляет собой замещенную или незамещенную амино.
Когда RE представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
RF предпочтительно представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
RF, более предпочтительно, представляет собой водород.
Когда RF представляет собой замещенную группу,
предпочтительный заместитель на указанной замещенной группе
выбирается из галогена, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила,
карбоксиалкенила, амино, карбамоила, карбамоилалкила, циано,
сульфамоила, амидино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила,
гидроксиалкиламино, гидроксиалкилокси, алкилокси,
алкилкарбонила, алкиламино, алкилсульфонила, алкилимино,
алкилоксикарбонила, алкилимино, алкилоксикарбонила,
ароматического карбоциклила, ароматического гетероциклила,
неароматического гетероциклила, ароматического
карбоциклилоксиалкила, ароматического карбоциклилалкила,
неароматического гетероциклилалкила, ароматического
гетероциклила, необязательно замещенного алкилом,
ароматического карбоциклила, необязательно замещенного алкилокси, ароматического гетероциклила, необязательно замещенного амино, ароматического карбоциклила, необязательно замещенного галогеном, ароматической карбоциклилалкилокси, необязательно замещенной галогеналкилом, или неароматической гетероциклилокси, необязательно замещенной гидрокси или гидроксиалкилом.
[0141]
Y включает, например, следующие группы: [Химическая формула 23]
[0142]
Соединения формулы (I) имеют противогрибковую активность и низкую вероятность нефротоксичности, имея структуру, где, предпочтительно, Т представляет собой связь или -N(Ra5)-.
[0143]
Другие характеристики соединений формулы (I) включают низкую вероятность нефротоксичности, имея структуру, где Ral или Rbl представляет собой карбокси.
[0144]
Соединения формулы (I) не ограничиваются конкретными изомерами, но включают все возможные изомеры (например, кето-енольные изомеры, имин-енаминовые изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, ротамеры или что-либо подобное), рацематы или их смеси.
[0145]
Соединения формулы (I) предпочтительно имеют следующую структуру.
[Химическая формула 24]
[0146]
Один или несколько атомов водорода, углерода и/или других атомов в соединениях формулы (I) могут быть заменены изотопами водорода, углерода и/или других атомов, соответственно. Примеры изотопов включают водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, йод и хлор, такие как 2Н, 3Н, г1С, 13С, 14С, 15N, 180, 170, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 1231 и 36С1, соответственно. Соединения формулы (I) включают соединения, замещенные этими изотопами. Соединения, замещенные указанными выше изотопами, являются пригодными для использования в качестве лекарственных препаратов и включают все радиоактивно меченые соединения формулы (I). "Способ радиоактивного мечения" при получении "радиоактивно меченых соединений" охватывается настоящим изобретением, и "радиоактивно меченые соединения" являются пригодными для использования при исследованиях фармакокинетики
метаболизированных лекарственных средств, при исследованиях для анализов связывания и/или в качестве диагностических инструментов. [0147]
Радиоактивно меченое соединение формулы (I) может быть
получено с использованием способов, хорошо известных в области
настоящего изобретения. Например, меченое тритием соединение
формулы (I) может быть получено посредством введения трития в
определенное соединение формулы (I), посредством каталитической
реакции дегалогенирования с использованием трития. Этот способ
включает взаимодействие соответствующим образом
галогенированного предшественника соединения формулы (I) с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, такого как Pd/C, и в присутствии или отсутствие основания. Относительно другого соответствующего способа получения меченого тритием соединения, можно сослаться на
"Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter б (1987)". Соединение, меченое 14C-, может быть получено с использованием исходных материалов, содержащих 14С. [0148]
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I)
включают, например, соли со щелочными металлами (например, с
литием, натрием, калием или с чем-либо подобным),
щелочноземельными металлами (например, с кальцием, барием или
чем-либо подобным), магнием, переходными металлами (например, с
цинком, железом или чем-либо подобным), аммиаком, органическими
основаниями (например, с триметиламином, триэтиламином,
дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином,
триэтаноламином, меглумином, этиендиамином, пиридином, пиколином, хинолином или чем-либо подобным) или аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (например, с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, йодистоводородной кислотой или чем-либо подобным) или
с органическими кислотами (например, с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой или чем-либо подобным). В частности, соли с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, метансульфоновой кислотой, и тому подобное, являются включенными. Эти соли могут образовываться с помощью обычных способов.
[0149]
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать сольваты (например, гидраты или что-либо подобное) и/или кристаллические полиморфы. Настоящее изобретение охватывает эти разнообразные сольваты и кристаллические полиморфы. "Сольваты" могут представлять собой комплексы, где любые количества молекул растворителя (например, молекул воды или чего-либо подобного) образуют координационные соединения с соединениями формулы (I). Когда соединениям формулам (I) или их фармацевтически приемлемым солям дают возможность постоять при атмосферных условиях, соединения могут поглощать воду, что дает в результате присоединение адсорбированной воды или образование гидратов. Перекристаллизация соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей может давать кристаллические полиморфы.
[0150]
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать пролекарства. Настоящее изобретение также охватывает различные такие пролекарства. Пролекарства представляют собой производные соединений по настоящему изобретению, которые содержат химически или метаболически деградируемые группы, и соединения,
которые преобразуются в фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению с помощью сольволиза или при физиологических условиях in vivo. Пролекарства включают соединения, которые преобразуются в соединения формулы (I) с помощью ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или чего-либо подобного при физиологических условиях in vivo, соединения, которые преобразуются в соединения формулы (I) посредством гидролиза под действием кислоты желудочного сока, и так далее, и тому подобное. Способы выбора и получения соответствующих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Progrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Пролекарства могут иметь некоторую активность и сами по себе. [0151]
Когда соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли содержат гидроксильную группу (группы), пролекарства включают ацилокси производные и сульфонилокси производные, которые получают, например, посредством взаимодействия соединений, содержащих гидроксильную группу (группы), с соответствующим ацилгалогенидом, соответствующим ангидридом кислоты, соответствующим сульфонилхлоридом соответствующим сульфонилангидридом или смешанным ангидридом или с конденсирующим агентом. Например, они включают СН3СОО-С2Н5СОО-, трет-BuCOO-, Ci5H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)СОО-NaOOCCH2СН2СОО-, СН3СН(NH2)COO-, СН2N(СН3)2COO-, СН3S03-CH3CH2S03-, CF3S03-, CH2FS03-, CF3CH2S03-, p-CH3 0-PhS03-PhS03- и p-CH3 PhS03 . [0152]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению
может вводиться перорально или парентерально. Способы
парентерального введения включают дермальное, подкожное,
внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное,
внутрибрюшинное, чрезслизистое, ингаляционное, трансназальное, офтальмологическое введение, введение в ухо или вагинальное введение, и тому подобное. [0153]
В случае перорального введения, любые формы, которые обычно используются, такие как пероральные твердые препараты (например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, пленки или что-либо подобное), пероральные жидкие препараты (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, спиртовой раствор, ароматическая вода, экстракт, отвар, тинктура или что-либо подобное), и тому подобное, могут приготавливаться в соответствии с обычным способом и вводиться. Таблетки могут представлять собой таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с энтеральным покрытием, таблетки с замедленным высвобождением, пастилки, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, жевательные таблетки или перорально разрыхляемые таблетки. Порошки и гранулы могут представлять собой сухие сиропы. Капсулы могут представлять собой мягкие капсулы, микрокапсулы или капсулы с замедленным высвобождением. [0154]
В случае парентерального введения, любые формы, которые обычно используются, такие как препараты для инъекций, для капельного внутривенного вливания, наружные препараты (например, офтальмологические капли, капли в нос, ушные капли, аэрозоли, ингаляции, примочки, вливание, линимент, жидкость для полоскания рта, спринцовка, мазь, пластырь, гель, крем, повязка, горячий компресс, наружный порошок, супозиторий или что-либо подобное), и тому подобное, могут вводиться предпочтительно. Препараты для инъекций могут представлять собой эмульсии, тип которых представляет собой масло/вода, вода/масло, масло/вода/масло, масло/вода/масло или что-либо подобное.
[0155]
Фармацевтическая композиция может приготавливаться посредством смешивания эффективного количества соединений по настоящему изобретению с различными фармацевтическими добавками, пригодными для использования в препарате, такими как наполнители, связующие вещества, увлажняющие агенты, разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители, и тому подобное. В дополнение к этому, фармацевтическая композиция
может предназначаться для пациентов детского возраста, для пациентов пожилого возраста, для серьезных случаев или для операций, с помощью соответствующего изменения эффективного количества соединения по настоящему изобретению, препарата и/или различных фармацевтических добавок. Педиатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводятся пациентам в возрасте меньше 12 или 15 лет. В дополнение к этому, педиатрические фармацевтические композиции могут вводиться пациентам, которым меньше 27 дней после рождения, от 28 дней до 23 месяцев после рождения, в возрасте от 2 до 11 лет, пациентам в возрасте от 12 до 16 лет или в возрасте от 18 лет. Гериатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводятся пациентам, которые находятся в возрасте 65 лет или больше.
[0156]
Хотя дозировка фармацевтической композиции по настоящему изобретению должна определяться с учетом возраста и массы тела пациента, типа и степени заболеваний, способа введения, и тому подобное, обычная пероральная доза составляет 0,05-100, а предпочтительно, 0,1-10 мг/кг/день. Для парентерального введения, хотя доза сильно изменяется вместе со способом введения, обычная доза составляет 0,005-10, а предпочтительно, 0,01-1 мг/кг/день. Доза может вводиться одной-несколькими порциями в день. [0157]
Соединения формулы (I) являются пригодными для использования в качестве терапевтического агента против грибковой инфекции, такой как гематогенная грибковая инфекция, грибковая болезнь дыхательной системы, грибковый менингит, диссеминированный микоз, под действием рода Aspergillus, рода Candida, рода Cryptococcus, рода Мисог, рода Absidia, рода Rhizopus, рода Rhizomucor, рода Cladosporium, рода Cladophialophora, рода Fonsecaea, рода Phialophora, рода Exophiala, рода Coccidioides, рода Histoplasma или рода Blastomyces. [0158]
(Способы синтеза соединений по настоящему изобретению) Например, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены с помощью общих способов синтеза, описанных ниже. Способы извлечения, очистки, и тому подобное, могут осуществляться с использованием способа, обычного для экспериментов органической химии. Поскольку для производного амфотерицина В осуществляется химическая модификация J1 , J2, V1, V2 и L, они и будут упоминаться.
В качестве исходных материалов можно использовать коммерческие реагенты, или исходные материалы могут синтезироваться со ссылками на способы, на способы известные в данной области. [0159]
В настоящем описании, значение каждого сокращенного наименования является следующим: Alloc: Аллилоксикарбонил
Alloc-OSu: Аллил н-сукцинимидилкарбонат
Alloc-Cl: Аллилоксикарбонилхлорид
АМВ: Амфотерицин В
Вое: трет-Бутоксикарбонил
CSA: 1О-камфорсульфоновая кислота
TBS: трет-Бутилдиметилсилил
DEAD: Диэтилазодикарбоксилат
DMAD: Диметилазодикарбоксилат
DMSO: Диметилсульфоксид
DIEA: N,N-Диизопропилэтиламин
DMF: N,N-Диметилформамид
DMA: N,N-Диметилацетамид
EDC: 1-Этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
NMP: N-метилпирролидон
Fmoc: 9-Флуоренилметилоксикарбонил
Теос: 2-(Триметилсилил)этоксиметилхлорид
TBAF: Тетрабутиламмонийфторид
TFA: Трифторуксусная кислота
HATU: О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-
тетраметилуроний гексафторфосфат
Pd(PPh3)4: Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) PPTS: Пиридиний р-Толуолсульфонат
РуВОР: (1Н-Бензотриазол-1-илокси)трипирролизинофосфоний
гексафторфосфат [0160]
(Общий способ синтеза 1-1) [Химическая формула 25]
Стадия 1
Соединение аа может быть синтезировано с помощью реакции,
в которой третичный амин, такой как триэтиламин, DIEA, пиридин,
и тому подобное, и N-[2-(триметилсилил)-
этоксикарбонилокси]сукцинимид добавляют по каплям к коммерчески доступному амфотерицину В в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или к смеси этих растворителей, в течение от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 1 до 5 часов, при 20-30°С.
Стадия 2
Соединение ab может быть синтезировано с помощью реакции, в которой камфорсульфоновую кислоту добавляют к соединению аа при охлаждении на льду, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, простой эфир, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, содержащей метанол, в течение от 10 минут до б часов, предпочтительно, от 30 минут до 3 часов, при -30-10°С, предпочтительно, от -15 до 0°С.
Стадия 3
Соединение (XII) может быть синтезировано с помощью реакции, в которой третичный амин, такой как триэтиламин, DIEA, пиридин, и тому подобное, и дифенилфосфорилазид взаимодействуют с соединением ab в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,5 до 2 часов, при 20-30°С, затем в течение от 1 до б часов, предпочтительно, от 3 до 4 часов, при 40-70°С, предпочтительно, при 40-бО°С.
Стадия 4
Соединение ad может быть синтезировано с помощью реакции, в которой соединение, содержащее амино группу, представленную как X1, такое как первичные амины, вторичные амины, гидразин, замещенный гидразин, алкокси амин, аминокислота, и тому подобное, которое является коммерчески доступным или может быть синтезировано в соответствии с известными способами, добавляют к соединению (XII) в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, от 1 до 12 часов, при 20-70°С, предпочтительно, при 20-40°С.
Стадия 5
Соединение ае может быть синтезировано с помощью реакции, в которой добавляют воду, и PPTS добавляют к соединению ad в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, от 1 до б часов, при 20-40°С, предпочтительно, при 20-30°С.
Стадия б
Соединение af может быть синтезировано с помощью повсеместно известной реакции снятия защиты карбаматной защитной группы с соединения ае в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей.
[0161]
(Общий способ синтеза 1-2) [Химическая формула 27]
Стадия 1
Соединение ba может быть синтезировано с помощью реакции, в которой третичный амин, такой как триэтиламин, DIEA, пиридин, и тому подобное, и N-(аллилоксикарбонилокси)сукцинимид добавляют по каплям к коммерчески доступному амфотерицину В в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 1 до 5 часов, при 20-30°С. Стадия 2
Соединение bb может быть синтезировано с помощью реакции, в которой камфорсульфоновую кислоту добавляют к соединению Ьа при охлаждении на льду, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, простой эфир, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, содержащей метанол, в течение от 10 минут до б часов, предпочтительно, от 30 минут до 3 часов, при -30-10°С, предпочтительно, при -15-0°С.
Стадия 3
Соединение (XIII) может быть синтезировано с помощью реакции, в которой третичный амин, такой как триэтиламин, DIEA, пиридин, и тому подобное, и дифенилфосфорилазид взаимодействуют с соединением bb в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,5 до 2 часов, при 20-30°С, затем в течение от 1 до б часов, предпочтительно, от 3 до 4 часов, при 40-70°С, предпочтительно, при 40-бО°С.
Стадия 4
Соединение bd может быть синтезировано с помощью реакции, в которой соединение, содержащее амино группу, представленную как X1, такое как первичные амины, вторичные амины, гидразин, замещенный гидразин, алкокси амин, аминокислота, и тому подобное, которое является коммерчески доступным или может быть синтезировано в соответствии с известными способами, добавляют к соединению (XIII) в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,1 до 24 часов, предпочтительно, от 1 до 12 часов, при 20-70°С, предпочтительно, при 20-40°С.
Стадия 5
Соединение быть может быть синтезировано с помощью реакции, к которой добавляют воду, и добавляют PPTS к соединению bd в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,1 до 24 часов,
предпочтительно, от 1 до б часов, при 20-40°С, предпочтительно, при 20-30°С.
Стадия б
Соединение af может быть синтезировано с помощью обычной известной реакции снятия защиты карбаматной защитной группы с соединения be в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей.
[0162]
(Общий способ синтеза 1-3) [Химическая формула 29]
Стадия 1
Третичный амин, такой как триэтиламин, DIEA, пиридин, и тому подобное, и аллилоксикарбонилхлорид добавляют по каплям к коммерчески доступному амфотерицину В в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в течение от 0,5
до б часов, предпочтительно, от 2 до 3 часов, при 0-20°С, предпочтительно, при температуре внутри реакционной смеси равной 0-4°С. При этом, может быть синтезировано ангидридное промежуточное соединение са.
Соединение (X) может быть синтезировано посредством внутримолекулярной перегруппировки группы Alloc при нагреве до 20-40°С, предпочтительно, до 20-30°С в течение от 0,5 до б часов, предпочтительно, от 2 до 4 часов.
Стадия 2
Третичный амин, такой как триэтиламин, DIEA, пиридин, и тому подобное, и дифенилфосфорилазид взаимодействуют с (X) в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей при 20-30°С в течение от 0,5 до 2 часов, затем при 40-бО°С в течение от 1 до б часов, предпочтительно, от 2 до 4 часов. При этом, может быть синтезировано соединение (XI).
Соединение (XI) может также использоваться как реагент для стадии 3 реакции в одной емкости, без очистки.
Стадия 3
Соединение, содержащее амино группу, такое как первичные амины, вторичные амины, гидразин, замещенный гидразин, алкокси амин, аминокислота, и тому подобное, которое является коммерчески доступным или может быть синтезировано в соответствии с известными способами, добавляют к соединению (XI) в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей при -20-50°С, предпочтительно, при 20-40°С в течение от 0,1 часа до 4 дней, предпочтительно, от 1 до 12 часов. При этом, может быть синтезировано соединение cd.
Стадия 4
Соединение af может быть синтезировано с помощью повсеместно известной реакции снятия защиты защитной группы, такой как аллилоксикарбонильная группа соединения cd, в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан,
тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей. [0163]
(Общий способ синтеза 2) [Химическая формула 31]
Стадия 1
Соединение ад может быть синтезировано с помощью реакции, в которой соединение, содержащее амино группу, такое как первичные амины, вторичные амины, гидразин, замещенный гидразин, алкоксиамин, аминокислота, и тому подобное, которое является коммерчески доступным или может быть синтезировано в соответствии с известными способами, добавляют к соединению af в растворителе, таком как DMF, DIEA, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, при -20-50°С, предпочтительно, при 20-40°С в течение от 0,1 часа до 4 дней, предпочтительно, от 1 до 12 часов.
[0164]
Как рассмотрено выше, соединение (I), имеющее группу X, представленную -N(RF)-СО-Х1, может быть синтезировано с
использованием промежуточного соединения по настоящему изобретению (X), (XI), (XII) или (XIII) с легкостью, с высоким выходом, с небольшим количеством стадий. Различные соединения
(I) могут быть синтезированы из полученного соединения (I)
посредством химической модификации гидрокси части или части
сахарной цепи, и тому подобное, сердцевинной структуры в
соответствии с известной реакцией.
Соединение (I), представленное как X, имеющее формулу
(II) , может также быть синтезировано посредством индуцирования
реакции с помощью карбокси группы или изоцианатной группы.
[0165]
(Общий способ синтеза 3) [Химическая формула 32]
Стадия 1
Соединение da может быть синтезировано с помощью реакции,
в которой третичный амин, такой как триэтиламин, DIEA, пиридин,
и тому подобное, и аллилоксикарбонилхлорид или
аллилоксикарбонилхлорид сложного сукцинимидного диэфира добавляют по каплям к коммерчески доступному амфотерицину В в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей при 20-40°С, предпочтительно, при 20-30°С, в течение от 0,5 до б часов, предпочтительно, от 2 до 4 часов.
Стадия 2
Активный сложный эфир синтезируют посредством взаимодействия соединения da с третичным амином, таким как триэтиламин, DIEA, пиридин, и тому подобное, и с фосфониевым конденсирующим агентом, таким как РуВОР, ВОР, ВгОР, РуВгВОР, и тому подобное, в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей, при 0-20°С, предпочтительно, при 0-10°С в течение от 0,5 до 4 часов, предпочтительно, от 0,5 до 1 часа. После этого, соединение db может быть синтезировано с помощью реакции, в которую добавляют натрий борогидрид или его эквиваленты, восстанавливающие агенты на основе бора, и они взаимодействуют при 0-20°С, предпочтительно, при 0-10°С, в течение от 0,5 до 4 часов, предпочтительно, от 0,5 до 1 часа.
Стадия 3
Соединение dc может быть синтезировано с помощью обычной известной реакции снятия защиты аллилоксикарбонильной группы с соединения db в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей.
Стадия 4
Соединение dd может быть синтезировано с помощью реакции, в которой соединение, содержащее амино группу, такое как первичные амины, вторичные амины, гидразин, замещенный гидразин, алкокси амин, аминокислота, и тому подобное, которое является коммерчески доступным или может быть синтезировано в
соответствии с известными способами, добавляют к соединению dc в растворителе, таком как DMF, DIEA, DMA, NMP, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, и тому подобное, или в смеси этих растворителей при -20-50°С, предпочтительно, при 20-40°С в течение от 0,1 часа до 4 дней, предпочтительно, от 1 до 12 часов.
ПРИМЕРЫ
[0166]
Настоящее изобретение будет описываться более подробно со ссылками, на следующие далее Примеры, Справочные примеры и Примеры исследований, но, не ограничиваясь этим.
[0167]
Анализ ЯМР каждого примера осуществляют при 300 МГц с использованием DMSO-d6 или CDC13. [0168]
Справочный пример 1: Синтез соединения Ш-а [Химическая формула 33]
Стадия 1 Синтез соединения 1-а
Амфотерицин В (5 г, 5,41 ммоль) растворяют в DMF (25 мл), добавляют триэтиламин (10 мл, 72,1 ммоль) и N-[2-
(триметилсилил)этоксикарбонилокси]сукцинимид (3,51 г, 13,5 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют простой диизопропиловый эфир и ацетонитрил, и полученные в результате твердые продукты отфильтровывают. Соединение 1-а (7,11 г) получают в виде сырого продукта посредством выпаривания в вакууме. [M+Na]+= 1090
Стадия 2 Синтез соединения 11-а
Соединение 1-а (2 г, 1,87 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) и перемешивают в течение 10 минут на ледяной бане. Добавляют камфорсульфоновую кислоту (0,609 г, 2,62 ммоль) и перемешивают в течение одного часа на ледяной бане. Метанол удаляют посредством выпаривания в вакууме, и остаток растворяют в небольшом количестве метанола. Полученный в результате метанольный раствор добавляют по каплям к простому диизопропиловому эфиру (500 мл) с получением Соединения 11-а (1,8 г, 89%).
Стадия 3 Синтез Соединения Ш-а
Соединение 11-а (1,8 г, 1,66 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют дифенилфосфорилазид (1,075 мл, 4,99 ммоль) и триметиламин (1,2 мл, 8,32 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, а затем еще, 3 часа при 4 0°С. Реакционную смесь преобразуют в порошок посредством добавления по каплям к смеси растворителей простого диизопропилового эфира и метанола. Полученный в результате остаток отфильтровывают с получением Соединения Ш-а (1,37 г, 76%) .
[M+Na]= 1101 [0169]
Справочный пример 2: Синтез Соединения Ш-Ь [Химическая формула 34]
Стадия 1 Синтез Соединения 1-Ь
Амфотерицин В (10,07 г, 10,9 ммоль) растворяют в N-метилпирролидоне (50 мл) и метаноле (50 мл), и добавляют N,N-диизопропилэтиламин (5,7 мл, 32,7 ммоль) и Alloc-OSu (2,6 г,
13,1 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов 3 0 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляют к простому диизопропиловому эфиру/метанолу (10/1, 550 мл) и энергично перемешивают. Осажденный порошок отфильтровывают. Полученные в результате твердые продукты промывают простым изопропиловым эфиром и выпаривают в вакууме с получением Соединения 1-Ь (11,58 г) в виде сырого продукта. Время удерживания Соединения 1-Ь составляет 10,4 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=3 8 5 нм) . Время удерживания исходных материалов амфотерицина В составляет 8,6 минут при таких же условиях.
[M+Na]+= 1032,5
Стадия 2 Синтез Соединения Н-Ь
Соединение 1-Ь (9,8 г, 7,78 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и метаноле (150 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют камфорсульфоновую кислоту (1,5 г, 6,4 5 ммоль) на ледяной бане, и смесь перемешивают в течение 2 часов 3 0 минут. Добавляют триэтиламин (1,12 мл, 6,45 ммоль), и реакцию гасят. Смесь выпаривают в вакууме до 50 мл с помощью роторного испарителя. Концентрированный раствор добавляют по каплям к смеси простой диэтиловый эфир/гексан (1/1, 1 л) при перемешивании. Полученные в результате твердые продукты отфильтровывают с получением Соединения Н-Ь (желтый порошок, 12,48 г) . Время удерживания соединения Н-Ь составляет 8,5 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
Стадия 3 Синтез Соединения II1-Ь
Соединение Н-Ь (7,17 г, 7,01 ммоль) растворяют в DMF (36 мл), и добавляют DIEA (7,35 мл, 42,1 ммоль) и дифенилфосфорилазид (4,52 мл, 21,4 ммоль), и смесь перемешивают в течение еще одного часа при комнатной температуре, а затем перемешивают 3 часа при 50°С. Реакционную смесь добавляют по
каплям к смеси растворителей простого диизопропилового эфира и метанола (10/1, 525 мл) с получением порошка. Полученные в результате твердые продукты отфильтровывают с получением Соединения Ш-Ь (4,85 г, 87%) . Время удерживания составляет 8,1 минут согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
[M+Na]+=1041,4
[0170]
Справочный пример 3-1: Синтез Соединения 1-А и Соединения
II-A
[Химическая формула 35]
Стадия 1 Синтез Соединения 1-А
Амфотерицин В (5 г, 5,41 ммоль) растворяют в DMF (50 мл), с последующим добавлением DIEA (10 мл, 27,1 ммоль). Аллилоксикарбонилхлорид (3,51 г, 13,5 ммоль) добавляют по каплям при температуре 4°С или ниже, под контролем, и смесь перемешивают в течение 2 часов 50 минут на ледяной бане. После нагрева до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 4 часов. Смесь добавляют по каплям к смеси растворителей из простого диизопропилового эфира/метанола (4/1, 500 мл). После
чего смесь инкубируют при комнатной температуре, полученные твердые продукты отфильтровывают с получением Соединения 1-А (5,85 г) . Время удерживания составляет 12,4 минут согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=3 8 5 нм). [М+Н]= 1093,9
Стадия 2 Синтез Соединения II-A
Соединение 1-А (5,28 г, 4,83 ммоль) растворяют в DMA (25 мл), с последующим добавлением DIEA (1,26 мл, 7,25 ммоль). Добавляют дифенилфосфорилазид (1,56 мл, 7,25 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов 2 0 минут при комнатной температуре и в дополнение к этому, ее перемешивают в течение 2 часов, при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом (25 мл), и добавляют простой диизопропиловый эфир (350 мл) . Полученные в результате твердые продукты отфильтровывают с получением Соединения II-А
(5,01 г) в виде желтого порошка. Время удерживания составляет
12,5 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь
метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
Инфракрасная спектроскопия поглощения (ИК спектр): 2141,85
(см~ 1 )
Элементный анализ: (C55H80N2O20)(C3H7NO)3,5(Н20)1 Вычисленное значение: С 57,72; Н 7,88; N 5,65 (%) Реальное значение: С 57,81; Н 7,31; N 6,03 (%) [0171]
Справочный пример 3-2: Синтез Соединения I-B, Соединения II-B и Соединения III-B
[Химическая формула 36]
Стадия 1 Синтез Соединения I-B
Амфотерицин В (10,00 г, 10,82 ммоль) растворяют в DMA (78
мл), с последующим добавлением DIEA (2,53 г, 19,58 ммоль).
Добавляют осторожно по каплям 9-
флуоренилметилоксикарбонилхлорид (5,32 г, 20,6 ммоль) при температуре 4°С или ниже, под контролем, на ледяной бане. После нагрева до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение одного часа 30 минут. После чего смесь добавляют к смеси растворителей ацетонитрила (100 мл) и DMA (3,6 мл), добавляют
по каплям простой диизопропиловый эфир (50 0 мл) . Смесь инкубируют при комнатной температуре и фильтруют с получением сырого Соединения I-B (15,92 г, 11,63 ммоль). Стадия 2 Синтез Соединения II-B
Соединение I-B (10,00 г, 7,31 ммоль) растворяют в DMA (50 мл), и добавляют триметиламин (0, 506 мл, 3,65 ммоль) . Смесь перемешивают в течение одного часа 4 0 минут при комнатной температуре. После добавления ацетонитрила (50 мл), добавляют по каплям простой диизопропиловый эфир (50 0 мл) . После инкубирования при комнатной температуре, полученный порошок отфильтровывают с получением сырого Соединения II-B (8,79 г, 6,42 ммоль). Сырое Соединение II-B (4,50 г, 3,29 ммоль) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол (89/11) с получением Соединения П-В (2,02 г, 1,48 ммоль) . Время удерживания составляет 16,7 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/дистиллированная вода, содержащая 0,1% муравьиную кислоту=градиент от 20/80 до 90/10, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=3 8 5 нм). [M+Na]= 1392
Стадия 3 Синтез Соединения III-B
Соединение П-В (1,50 г, 1,10 ммоль) растворяют в THF/DMA (1/4, 7,5 мл), с последующим добавлением DIEA (325,5 мкл, 1,8 6 ммоль). Добавляют дифенилфосфорилазид (400,5 мкл, 1,86 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение 9,5 часа при 4 0°С. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют по каплям ацетонитрил (25 мл). После инкубирования при комнатной температуре, полученный порошок отфильтровывают с получением желтого порошка Соединения III-B (0,59 г, 0,435 ммоль). Время удерживания составляет 17,2 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты=градиент от 20/80 до 90/10, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
Инфракрасная спектроскопия поглощения (ИК спектр): 2143 или 2165 (сь/г 1 ) [0172]
Пример 1: Синтез Соединения 1-1 [Химическая формула 38]
Стадия 1 Синтез Соединения 1
Пентаацетилманнозу (4 г, 10,25 ммоль) и N-бензилоксикарбонил-аминопропанол (4,29 г, 20,49 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) , и добавляют комплекс трифторида бора и простого диэтилового эфира (10,39 мл, 82 ммоль), и смесь перемешивают в течение 16 часов, при комнатной температуре. Затем реакцию гасят посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и раствора 2 моль/л гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют и концентрируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(гексан-этилацетат) с получением Соединения 1 (2,55 г, 46%).
TLC (тонкослойная хроматография): Rf=0,3
(гексан/этилацетат=1/1)
Стадия 2 Синтез Соединения 2
Соединение 1 (2,55 г, 4,73 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют метоксид натрия (5,2 моль/л, 1,8 мл, 9,45
ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 0 минут при комнатной температуре. После исчезновения исходных материалов, добавляют Dowex, и смесь фильтруют и концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат, метанол) с получением Соединения 2 (1,3 г, 74%).
TLC: Rf= 0,2 (хлороформ/метанол=4/1)
Стадия 3 Синтез Соединения 3
Соединение (1,3 г, 3,5 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), и добавляют 5% Pd-C (373 мг, 0,175 ммоль), и смесь перемешивают в течение 15 часов, при давлении водорода 1 атм. . Смесь фильтруют и концентрируют с получением З-аминопропил-p-D-маннопиранозида (Соединение 3, 84 0 мг) . Сырое Соединение 3 используют на следующей стадии без дополнительной очистки. [Химическая формула 39]
Стадия 4 Синтез Соединения 1-1
Соединение Ш-а (500 мг, 0, 463 ммоль) и 3-аминопропил-р маннопиранозид (Соединение 3) (154 мг, 0,649 ммоль
растворяют в DMF (5 мл), и добавляют DIEA (0, 405 мл, 2,32
ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной
температуре, а затем перемешивают в течение еще 2 дней при
40°С, а затем перемешивают в течение еще б часов, при 55°С.
После исчезновения исходных материалов, добавляют простой
диизопропиловый эфир с получением порошка. Получают сырое
Соединение 4 (497 мг) . Соединение 4 (470 мг, 0, 357 ммоль)
растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), воде (3 мл) и DMF (0,3
мл), и добавляют PPTS (269 мг, 1,07 ммоль), и смесь
перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре.
Добавляют простой диизопропиловый эфир для образования порошка
с получением сырого Соединения 5 (4 65 мг). Полученное в
результате Соединение 5 (465 мг, 0,357 ммоль) растворяют в
тетрагидрофуране (6 мл) и DMF (3 мл), и добавляют TBAF (1
моль/л, 1,78 мл) , и смесь перемешивают в течение 3 дней при
комнатной температуре. Из смеси удаляют масло посредством
добавления простого диизопропилового эфира и очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=50/50/5-20/80/8) . Полученные в
результате твердые продукты снова растворяют в DMF (1 мл), и добавляют простой диизопропиловый эфир для отверждения. Получают Соединение 1-1 (44 мг, общий выход 8%). LC/MS: 1158,6 [М+Н]+
Элементный анализ: C56H91N3022(C3H7N)0,9(Н20)7,1 Вычисленное значение: С 52,78; Н 8,40; N 4,09 (%) Реальное значение: С 52,71; Н 8,40; N 4,08 (%) [0173]
Пример 2: Синтез Соединения 1-3 [Химическая формула 40]
Соединение III-a (420 мг, 0,389 ммоль) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют 3-аминопропанол (175 мг, 2,34 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Из смеси удаляют масло посредством добавления простого диизопропилового эфира с получением сырого Соединения б (3 65 мг) . Соединение б растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), DMF (1
мл) и воде (0,5 мл), и добавляют PPTS (238 мг, 0,948 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Соединение 7 (3 60 мг) получают посредством добавления простого диизопропилового эфира с образованием порошка. Соединение 7 растворяют в DMF (5 мл), и добавляют TBAF (1 моль/л, 3,16 мл, 10 эквивалент), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После того как из реакционной смеси удаляют масло посредством добавления простого диизопропилового эфира, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-3 (110 мг, общий выход 2 8%)
LC/MS: 996,9 [М+Н]+
Элементный анализ: C50H81N3O17(C3H7NO)1(Н20)4,3 Вычисленное значение: С 55,51; Н 8,49; N 4,89 (%) Реальное значение: С 55,53; Н 8,61; N 4,98 (%) [0174]
Пример 3: Синтез Соединения 1-4 [Химическая формула 41]
Соединение III-a (400 мг, 0,371 ммоль) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют 3-фторпропаноламингидрохлорид (168 мг, 1,48 ммоль) и триметиламин (0,2 мл, 1,4 8 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют диизопропилэтиламин (0,26 мл, 1,48 ммоль), и смесь
перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. Сырое Соединение 8 (2 60 мг, 0,22 5 ммоль) получают посредством добавления простого диизопропилового эфира для удаления масла. Соединение 8 (260 мг, 0,225 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), DMF (1 мл) и воде (0,5 мл), и добавляют PPTS (169 мг, 0,674 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Полученное Соединение 9, после добавления простого диизопропилового эфира для удаления масла, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 9 (257 мг) растворяют в DMF (3 мл), и добавляют TBAF (1 моль/л, 2,2 мл), и смесь перемешивают в течение 2 4 часов, при комнатной температуре. Из смеси удаляют масло посредством добавления простого диизопропилового эфира, и ее очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-4 (54 мг, общий выход 15%).
LC/MS: 998,5 [М+Н]+
Элементный анализ: (C50H80FN3O16)(C3H7NO)(Н20)3 Вычисленное значение: С 56,57; Н 8,33; N 4,98; F 1,69 (%) Реальное значение: С 5 6,20; Н 8,64; N 4,94; F 2,16 (%) [0175]
Пример 4: Синтез Соединения 1-19 [Химическая формула 42]
но44'Ч^Чэн
лЧОН° Н
Н Н П
Ол О лМе 1-19 Г
но44 V^OH
NH2
Соединение III-b (2 г, 1,96 ммоль) растворяют в DMA (20 мл), и добавляют DIEA (2 мл, 11,7 ммоль) и ацетогидразид (0,58 г, 7,85 ммоль), и смесь перемешивают в течение 12 часов, при 7 0°С. После преобразования в порошок с помощью смеси простой диизопропиловый эфир/метанол, сырое Соединение 10 (1,79 г) отфильтровывают. Сырое Соединение 10 используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 10 (1,79 г, 1,64
ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), DMF (5 мл) и воде
(1,25 мл), и добавляют PPTS (2,05 г, 8,19 ммоль), и смесь
перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре.
Реакцию гасят триметиламином (1,36 мл, 9,82 ммоль). После
концентрирования, из смеси удаляют масло посредством добавления
простого диизопропилового эфира. Смесь растворяют в хлороформе
и метаноле. После добавления аминосиликагеля, смесь очищают с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=80/20/2) с
получением Соединения 11 (2 95 мг, 17%) . Соединение 11 (2 95 мг,
0,27 ммоль) растворяют в DMF (3 мл), и добавляют морфолин (0,24
мл, 2,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (93 мг, 0,091 ммоль), и смесь
перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре.
После преобразования в порошок посредством добавления смеси
простой диизопропиловый эфир/метанол (10/1), получают
Соединение 1-19 (160 мг, 59%) с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=90/10/1-4 0/60/б) .
LC-MS (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия: m/z 995,5 [М+Н]+
Элементный анализ: (C49H78N4017)(C3H7NO)(Н20)3,7 Вычисленное значение: С 55,03; Н 8,21; N 6,17 (%) Реальное значение: С 54,97; Н 8,15; N 6,53 (%) [0176]
Пример 5: Синтез Соединения 1-3 6 [Химическая формула 43]
Стадия 1
Соединение III-b (3,08 г, 1,87 ммоль) растворяют в DMA (20 мл) , и добавляют аммиак (2 моль/л, метанольный раствор, 15 мл, 3 0 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов 2 0 минут при комнатной температуре. В дополнение к этому, добавляют аммиак
(2 моль/л, метанольный раствор, 15 мл, 30 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов 3 0 минут при 4 5°С. К реакционной смеси добавляют смесь простой диизопропиловый эфир/метанол
(10/1, 400 мл) с получением желтого порошка (2,14 г) . Полученный в результате порошок растворяют в тетрагидрофуране
(10 мл), DMF (5 мл) и воде (2,5 мл), и добавляют PPTS (0,778 г, 3,1 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5 часов, при комнатной температуре. Реакцию гасят посредством добавления
триметиламина (0,42 9 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь добавляют к смеси гексан/простой диэтиловый эфир (1/1, 1 л) с получением сырого Соединения 12 (1,84 г) посредством преобразования в порошок. Время удерживания составляет 9,5 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм). Стадия 2
Соединение 12 (1,844 г, 1,804 ммоль) растворяют в DMF (11 мл), и добавляют DMF (11 мл), морфолин (0,47 мл, 0,54 ммоль) и Pd(PPh3)4 (104 мг, 0,009 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, смесь очищают посредством хроматографии с обращенной фазой (HP20ss, водный раствор хлористоводородной кислоты (0,5 мМ)/ацетонитрил=100/0-70/30) . После лиофилизации, получают Соединение 1-36 (126 мг, 8%). Время удерживания составляет 6,7 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм) .
LC-MS: m/z 938,5 [М+Н]+
Элементный анализ: (C47H75N3016)(НС1)0,7(Н20)6 Вычисленное значение: С 52,67; Н 8,25; N 3,92; С1 2,32 Реальное значение: С 52,97; Н 8,01; N 4,01; С1 2,62
[0177]
Пример 6: Синтез Соединения 1-4 0 [Химическая формула 44]
Соединение 1-А (1 г, 0,916 ммоль) растворяют в DMA (10 мл), и добавляют DIEA (0,24 мл, 1,37 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,295 мл, 1,37 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После преобразования в азид кислоты, осуществляют перегруппировку Куртиуса посредством перемешивания в течение 3 0 минут при 50°С. Добавляют 2-аминопропан-1,3-диол (250 мг, 2,75 ммоль) и осуществляют его взаимодействие с генерируемым в реакционной смеси изоцианатом, и реакционную смесь перемешивают в течение 3 0 минут. После удаления масла из смеси посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-50/50/5) с получением Соединения 13 (180 мг, 17%) . Соединение 13 (180 мг,
0,152 ммоль) растворяют в DMF (2 мл), и добавляют морфолин (0,13 мл, 1,52 ммоль) и Pd(PPh3)4 (17 мг, 0,015 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 0 минут при комнатной температуре. В дополнение к этому, добавляют Pd(PPh3)4 (17 мг, 0,015 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/метанол (10/1), смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=90/10/1-50/50/5) с получением Соединения 1-40 (76 мг, 49%). LC-MS: 1012,4 [М+Н]+, 1034,5 [M+Na]+ Элементный анализ: C50H81N3O18(C3H7NO)1,3(Н20)4,1 Вычисленное значение: С 54,81; Н 8,39; N 5,10 (%) Реальное значение: С 54,85; Н 8,34; N 5,08 (%) [0178]
Пример 7: Синтез Соединения 1-59 [Химическая формула 45]
Стадия 1
Соединение 1-А (500 мг, 0,458 ммоль) растворяют в DMF (1,5
мл), и добавляют DIEA (0,096 мл, 0,549 ммоль) и
дифенилфосфорилазид (0,118 мл, 0,54 9 ммоль), и смесь
перемешивают в течение 2 часов 10 минут при комнатной
температуре, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение 4 0
минут при 50°С. Добавляют О-метилгидроксиламин гидрохлорид (76
мг, 0,916 ммоль) и DIEA (0,19 мл, 1,1 ммоль), и смесь
перемешивают в течение 8 0 минут при 50°С. После удаления масла
из смеси посредством добавления простого диизопропилового
эфира, полученный в результате остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-85/15/1,5, содержащая 0,2% триэтиламин) с получением Соединения 14 (163 мг, 17%).
LC-MS: 1158,5 [M+Na]+
Стадия 2
Соединение 14 (163 мг, 0,143 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), и добавляют воду (0,4 мл) . Добавляют морфолин (0,125 мл, 1,435 ммоль) и Pd(PPh3)4 (8 мг, 0,007 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. После концентрирования, смесь выпаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-59 (60 мг, 43%).
LC-MS: m/z 968,5 [М+Н]+
Элементный анализ: C48H77N3017(Н20)3,5 Вычисленное значение: С 55,91; Н 8,21; N 4,07 (%) Реальное значение: С 55,95; Н 8,13; N 4,21 (%) [0179]
Пример 8: Синтез Соединения 1-65 [Химическая формула 4 6]
н н owp
N ^\ w /\ ^S^ ^Вос
Boc^^^NH, *^ Вое" N
Н Н
О О H2Nk ^ ...S
N NH2 H
HCI
Трет-бутанол (2,4 мл, 24,9 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и охлаждают до -15°С. Добавляют хлорсульфонил изоцианат (2,2 мл, 24,9 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5 минут при -15°С в качестве раствора А. С другой стороны, трет-бутил 2-аминоэтилкарбамат (2 г, 12,5 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), и добавляют триэтиламин (1,7 мл, 12,5 ммоль) и охлаждают до -30°С. Раствор А добавляют к реакционной смеси, смесь перемешивают в течение одного часа при -15°С с помощью контроля внутренней
температуры. После гашения реакции с помощью насыщенного водного раствора аммония хлорида, дихлорметан удаляют посредством выпаривания в вакууме, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния, и фильтруют. Смесь конденсируют и фильтруют с получением Соединения 15 (2,6 г, 61%). Соединение 15 растворяют в дихлорметане (20 мл), и добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 11,5 мл, 46 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов, при комнатной температуре. Смесь конденсируют с получением Соединения 16 (1,345 г, 7,66 ммоль). [Химическая формула 47]
Соединение I-A (2,5 г, 2,289 ммоль) растворяют в DMA (12
мл), и добавляют DIEA (0,6 мл, 3,43 ммоль) и
дифенилфосфорилазид (0,74 мл, 3,43 ммоль), и смесь перемешивают
в течение одного часа при комнатной температуре, в дополнение к
этому, ее перемешивают в течение одного часа при 50°С. Раствор
2-сульфамоиламиноэтиламина гидрохлорида (Соединение 16, 1,345
г, 7,66 ммоль) и DIEA (1,6 мл, 9,16 ммоль) в DMA добавляют к
смеси, и смесь перемешивают в течение 3 0 минут при комнатной
температуре. Из смеси удаляют масло посредством добавления
простого диизопропилового эфира, и очищают ее с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0, 5-80/20/2) с получением
Соединения 17 (250 мг, 9%). Соединение 17 (250 мг) растворяют в DMF (3 мл), и добавляют морфолин (0,177 мл, 2,03 ммоль) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,02 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После преобразования в порошок с помощью смеси простой диизопропиловый эфир/метанол (10/1), полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-50/50/5) с получением Соединения 1-65 (216 мг, 62%).
LC-MS: m/z 1060,5 [М+Н]+, 1082,5 [M+Na]+ Элементный анализ: C49H81N5018S(Н20)3,4(C3H7NO)0,4 Вычисленное значение: С 52,4 0; Н 7,94; N 6,57; S 2,7 9 (%) Реальное значение: С 52,40; Н 7,82; N 6,60; S 2,63 (%) [0180]
Пример 9: Синтез Соединения 1-47 [Химическая формула 48]
НОчЧ'^^ОН Alloc"(tm)
он ^"ос
,NH
н н й
Alloc'
I-47
НО44' V^OH NHo
Соединение 1-А (1 г, 0,916 ммоль) растворяют в DMA (5 мл), и добавляют DIEA (0,24 мл, 1,37 ммоль) и дифенилфосфорилазид
(0,295 мл, 1,37 ммоль), и смесь перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение одного часа при 50°С. Добавляют метоксикарбонилгидразин (247 мг, 2,7 5 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Из смеси удаляют масло с помощью простого диизопропилового эфира, и очищают ее с помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(смесь хлороформ/метанол/вода=95/5/0, 5-80/20/2) с получением Соединения 18 (311 мг, 29%) . Соединение 18 (311 мг, 0,264 ммоль) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин (0,46 мл, 5,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (61 мг, 0, 052 ммоль), и смесь
перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре.
После преобразования в порошок с помощью смеси простой
диизопропиловый эфир/метанол (10/1), полученный в результате
остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на
силикагеле (аминосиликагель, смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3-50/50/5) с получением Соединения 1-47 (89 мг, 33%).
LC-MS: m/z 1011,4 [М+Н]+, 1033,4 [M+Na]+ Элементный анализ: (C49H78N4018)(C3H7NO)(Н20)4 Вычисленное значение: С 54,01; Н 8,11; N 6,06 (%) Реальное значение: С 54,00; Н 8,02; N 6,22 (%) [0181]
Пример 10: Синтез Соединения 1-78 [Химическая формула 49]
BOCS-%loc - rf*vVN-Alloc
Н | Н
Alloc i
H2N ^ N HCI
20 21
Стадия 1 Синтез Соединения 19
1-Аллил 2-трет-бутил гидразин-1,2-дикарбоксилат (8,06 г, 37,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл), и добавляют смесь гидрохлорид-диоксан (4 моль/л, 28 мл), смесь перемешивают в течение 4 часов, при комнатной температуре. Полученный в результате преципитат отфильтровывают с получением Alloc гидразина гидрохлорида (5,2 г, 91%) . Полученный в результате Alloc гидразин гидрохлорид (4 г, 2 6,2 ммоль) растворяют в этаноле, и добавляют ацетофенон (4,6 мл, 39,3 ммоль), и смесь перемешивают в течение б часов при нагреве с обратным холодильником. После выпаривания в вакууме, добавляют этилацетат и воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу сушат над сульфатом
магния и фильтруют и конденсируют. Полученные в результате твердые продукты промывают гексаном с получением Соединения 19 (3,2 г, 56%).
Стадия 2 Синтез Соединения 2 0
Соединение 19 (1,9 г, 8,71 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл) . После добавления гидрида натрия на ледяной бане (60%, 3,48 г, 87 ммоль), добавляют 2-бромэтилдиметиламин (7,94 г, 52,2 ммоль), и смесь перемешивают в течение б дней. После гашения реакции посредством добавления воды, реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. После промывки органической фазы насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют и конденсируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с получением Соединения 2 0 (2,17 г, 86%) .
Стадия 3 Синтез Соединения 21
Соединение 20 (2,16 г, 7,46 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и метаноле (2 мл), и добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 5,6 мл). После перемешивания смеси, смесь конденсируют. После растворения полученного в результате остатка в метаноле, из смеси удаляют масло посредством добавления простого диизопропилового эфира с получением сырого Соединения 21 (1,43 г). Сырое Соединение 21 используют на следующей стадии без дополнительной очистки. [Химическая формула 50]
Соединение I-A (2 г, 1,83 ммоль) растворяют в DMA (5 мл), и добавляют DIEA (0,48 мл, 2,75 ммоль) и дифенилфосфорилазид
(0,591 мл, 2,75 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 часов 30
минут при комнатной температуре, в дополнение к этому, ее
перемешивают при нагреве в течение 2 часов, при 50°С. Добавляют
DIEA (1,92 мл,10,99 ммоль) и аллил 1-(2-
(диметиламино)этил)гидразин-1-карбоксилат гидрохлорид 21 (1,43
г, 5,49 ммоль), и смесь перемешивают в течение 50 минут при
комнатной температуре. Из смеси удаляют масло посредством
добавления простого диизопропилового эфира. Полученные в
результате смолистые твердые продукты очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0, 5-80/20/2) с получением
Соединения 22 (960 мг, 41%) . Соединение 22 (960 мг, 0,752 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют морфолин (0,65 мл, 7,52 ммоль) и Pd(PPh3)4 (87 мг, 0,0 07 5 ммоль), и смесь перемешивают в течение 90 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок с помощью простого диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-20/80/8 ) с получением Соединения 1-7 8 (156 мг, 2 0%). LC-MS: m/z 1024,5 [М+Н]+
Элементный анализ: C51H85N5016(C3H7NO)0,7(Н20)3,4 Вычисленное значение: С 5 6,11; Н 8,57; N 7,02 (%) Реальное значение: С 56,12; Н 8,45; N 7,02 (%) [0182]
Пример 11: Синтез Соединения 1-70
HCI НС|
Стадия 1 Синтез Соединения 22
2-(2-Аминоэтокси)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид (717 мг, 2,95 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), и добавляют DIEA (0, 542 мл, 3,10 ммоль) и N, Ы'-ди-Вос-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (963 мг, 3,10 ммоль), смесь перемешивают в течение 3 0 минут при комнатной температуре. После добавления DMF (10 мл), смесь перемешивают в течение 20 часов, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение 3 часов 4 0 минут при 60°С. Реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, и сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют, и конденсируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=3/1) с получением Соединения 22 (856 мг, 65%, белый пенистый твердый продукт).
TLC: Rf= 0,3 (гексан/этилацетат=3/1) Стадия 2 Синтез Соединения 23
Соединение 22 (427 мг, 0,952 ммоль) растворяют в
дихлорметане (5 мл), и добавляют метилгидразин (0,053 мл, 1,00
ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов 4 0 минут при
комнатной температуре. После удаления полученных в результате
белых твердых продукты посредством фильтрования, полученный в
результате фильтрат конденсируют с получением белой маслянистой
жидкости. Полученную в результате жидкость очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
гексан/этилацетат=3/1-1/1) с получением Соединения 23 (180 мг, 59%, бесцветная и прозрачная жидкость).
TLC: Rf=0,3 (гексан/этилацетат=1/1)
LC-MS: 319,4 [М+Н]+
Стадия 3 Синтез Соединения 24
Соединение 2 3 (180 мг, 0,5 65 ммоль) растворяют в смеси хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 1,4 мл), и смесь перемешивают в течение одного часа 4 0 минут при комнатной температуре. После подтверждения исчезновения исходных материалов с помощью TLC, растворитель удаляют посредством выпаривания в вакууме. Полученные в результате смолистые твердые продукты промывают гексаном и сушат в вакууме с получением Соединения 2 4 (182 мг) . Соединение 2 4 используют на следующей стадии без дополнительной очистки. [Химическая формула 52]
Стадия 1 Синтез Соединения 25
Соединение 1-А (500 мг, 0,458 ммоль) растворяют в DMF (2 мл), и добавляют DIEA (0,088 мл, 0,504 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,108 мл, 0,504 ммоль), смесь перемешивают в течение 90 минут при комнатной температуре, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение 30 минут при 50°С. Добавляют DIEA (0,088 мл, 0,504 ммоль) и 2-гуанидинилэтилоксиамин дигидрохлорид (Соединение 24, 163 мг, 0,504 ммоль), смесь перемешивают в течение одного часа 4 0 минут при 50°С. Из смеси удаляют масло посредством добавления простого диизопропилового эфира и сушат посредством выпаривания в вакууме. Полученный в
результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=90/10/1-85/15/1,5) с получением Соединения 25(2 09 мг, 38%).
LC-MS: m/z 1208,6 [М+Н]+
Стадия 2 Синтез Соединения 1-70
Соединение 2 5 (2 00 мг, 0,166 ммоль) растворяют в DMF (5 мл) и морфолине (0,10 мл, 1,16 ммоль) и добавляют Pd(PPh3)4 (19,1 мг, 0,017 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок с помощью простого диизопропилового эфира, полученный в результате остаток очищают посредством хроматографии с обращенной фазой (HP2 0ss, смесь ацетонитрил/водный раствор, содержащий 0,05% муравьиную кислоту=10/90-30/70) с получением Соединения 1-70 (37 мг, 21%).
LC-MS: m/z 1039,5 [М+Н]+ [0183]
Соединение 1-А (1 г, 0,916 ммоль) растворяют в DMF (8 мл), и добавляют DIEA (0,24 мл, 1,373 ммоль) и дифенилфосфорилазид
Пример 12: Синтез Соединения 1-99 [Химическая формула 53]
(0,295 мл, 1,373 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Добавляют 2-амино-2-
(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (222 мг, 1,831 ммоль), и смесь
перемешивают в течение 3 0 минут при 50°С. Из смеси удаляют
масло посредством добавления простого диизопропилового эфира, и
полученный в результате остаток сушат посредством выпаривания в
вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3) с получением желтого порошка
(2 62 мг, 24%).
LC-MS: m/z 1211,2[М+Н]+
Полученный в результате желтый порошок растворяют в DMF (5
мл), и добавляют морфолин (0,19 мл, 2,17 ммоль) и Pd(PPh3)4 (25
мг, 0,022 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа
при комнатной температуре. После преобразования в порошок с
помощью простого диизопропилового эфира, полученный в
результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле (аминосиликагель, смесь
хлороформ/метанол/вода=60/40/4) с получением Соединения 1-99 (НО мг, 4 8%) .
LC-MS: m/z 1042,5 [М+Н]+
Элементный анализ: (C51H83N3019)(C3H7NO)0,9(Н20)2 Вычисленное значение: С 56,38; Н 8,22; N 4,77 (%) Реальное значение: С 56,16; Н 8,22; N 5,08 (%) [0184]
Пример 13: Синтез Соединения 1-101 [Химическая формула 54]
1-А
HONX" Y^°H
Alloc"(tm)
HONX" Y^°H
NH,
Соединение I-A (1 г, 0,916 ммоль) растворяют в DMA (5 мл), и добавляют DIEA (0,24 мл, 1,37 ммоль) и дифенилфосфорилазид
(0,295 мл, 1,37 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение 2 часов, при 50°С. Добавляют 3-аминобензамидо (374 мг, 2,753 ммоль) и бис-трибутилолово оксид
(0,465 мл, 0,915 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов. Полученный в результате декантирования с добавлением простого диизопропилового эфира остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС1з/МеОН/Н2О=80/20/2) с получением Соединения 2 6 (160 мг, 14%) . Соединение 2 6 (160 мг, 0,131 ммоль) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин
(0,114 мл, 1,31 ммоль) и Pd(PPh3)4 (15 мг, 0,013 ммоль), и
смесь перемешивают в течение 2 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, хлороформ/метанол/вода=90/10/170/30/3) с получением Соединения 1-101 (59 мг, 4 3%). LC/MS: m/z 1057,6 [М+Н]+
Элементный анализ: C54H80N4O17(C3H7NO)0,4(Н20)3,7 Вычисленное значение: С 57,50; Н 7,88; N 5,34 (%) Реальное значение: С 57,46; Н 7,83; N 5,37 (%) [0185]
Пример 14: Синтез Соединения 1-41 [Химическая формула 55]
Соединение II-A (3 г, 2,75 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют циклопропанамин (157 мг, 2,75 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Из смеси удаляют масло с помощью простого диизопропилового эфира. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол=70/30) с получением Соединения 14 (1 г, 31%) . Соединение 14 (1 г)
растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин (0,76 мл, 8,72
ммоль) и Pd(PPh3)4 (50 мг, 0,04 4 ммоль), смесь перемешивают в
течение одного часа при комнатной температуре. После
преобразования в порошок посредством добавления смеси простой
диизопропиловой эфир/метанол (10/1), полученный в результате
порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на
силикагеле (аминосиликагель, смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3-30/70/7) с получением Соединения 1-41 (159 мг, 19%).
LC-MS: m/z 978,3 [М+Н], 1000,4 [M+Na]+
Элементный анализ: C50H79N3O16(C3H7NO)0,7(Н20) 2, 2,
[С52,1Н88,3N3,7018, 9] FW: 1068,97
Вычисленное значение: С 58,54; Н 8,33; N 4,85 (%) Реальное значение: С 58,52; Н 8,25; N 4,83 (%) [0186]
Пример 15: Синтез Соединения 1-5 [Химическая формула 56]
Соединение II-A (6 г, 5,5 ммоль) растворяют в DMA и добавляют гистамин (918 мг, 8,26 ммоль), и смесь перемешивают в течение нескольких часов, при комнатной температуре. После
удаления масла из смеси с помощью простого диизопропилового эфира, полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный в результате порошок (1,12 г) растворяют в DMA (8 мл), и добавляют морфолин
(0,81 мл, 9,3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (54 мг, 0,047 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 0 минут в атмосфере азота. После преобразования в порошок, полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода) с получением Соединения 1-5 (370 мг, 6%).
LC-MS: m/z 1032,5 [М+Н]+
Элементный анализ: C52H81N5016(C3H7NO)0,2(Н20)2,5 Вычисленное значение: С 57,86; Н 8,07; N 6,67 (%) Реальное значение: С 57,87; Н 8,07; N 6,71 (%) [0187]
Пример 16: Синтез Соединения 1-56 [Химическая формула 57]
Соединение II-A (13,1 г, 12,03 ммоль) растворяют в DMF (65 мл), и добавляют метансульфонилгидразин гидрохлорид (2,645 г, 18,04 ммоль) и DIEA (6,3 мл, 36,1 ммоль), и смесь перемешивают
в течение 4 часов 2 5 минут при комнатной температуре. После
удаления масла из смеси с помощью простого диизопропилового
эфира, полученный в результате остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода) с получением желтого порошка (1,05 г,
0,875 ммоль). Желтый порошок растворяют в DMF (10 мл), и
добавляют морфолин (0,53 мл, 6,13 ммоль) и Pd(PPh3)4 (51 мг,
0,044 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при
комнатной температуре. После преобразования смеси в порошок с
помощью простого диизопропилового эфира, смесь очищают с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=50/50/5) с получением Соединения 1-56 (284 мг, 0,062 ммоль).
LC-MS: m/z 1031,5 [М+Н]+ Элементный анализ: C48H78N4018S (C3H7NO)0,1(Н20)1,5
Вычисленное значение: С 54,44; Н 7,73; N 5,39 (%) Реальное значение: С 54,46; Н 7,69; N 5,37 (%) [0188]
Пример 17: Синтез Соединения 1-60 [Химическая формула 58]
ночч> V^OH
NH2
Соединение II-A (17,8 г, 16,3 ммоль) растворяют в DMA (54 мл), и добавляют DIEA (4,3 мл, 24,5 ммоль) и гидразинкарбоксиамид гидрохлорид (1,82 г, 16,3 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После удаления масла из смеси с помощью простого диизопропилового эфира, полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол=92/8-70/30) с получением Соединения 27 (5,56 г, 19%) . Соединение 27 (5,56 г, 4,78 ммоль) растворяют в DMF (30 мл), и добавляют морфолин (2,5 мл, 28,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (166 мг, 0,143 ммоль), смесь перемешивают в течение 3 0 минут при комнатной температуре. После преобразования смеси в порошок с помощью простого диизопропилового эфира/метанол (10/1), смесь
очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-50/50/5) с получением Соединения 1-60 (1,85 г, 4%). LC/MS:m/z 996,5 [М+Н]+
Элементный анализ: C48H77N5017(Н20)4,4, Вычисленное значение: С 53,61; Н 8,04; N 6,51 (%) Реальное значение: С 53,60; Н 8,07; N 6,59 (%) [0189]
Пример 18: Синтез Соединения 1-74 [Химическая формула 59]
АсО-
АсО^ НО^ _
AcO^^/0^NH2 - HO^t^°-m2
АсО НО
29 30
Стадия 1 Синтез Соединения 2 8
2,3,4,б-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозилбромид (5,346 г, 13 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл), и добавляют гидросульфат тетрабутиламмония (4,11 г, 13 ммоль), и в дополнение к этому, добавляют раствор N-гидроксифталимида (10,6 г, 65 ммоль), растворенного в водном растворе карбоната натрия (1 ммоль/л, 100 мл). Смесь перемешивают в течение 20 часов, при комнатной температуре. После промывки органической фазы, полученной посредством экстрагирования дихлорметаном, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, смесь сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют и конденсируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат=9/1) с получением 2,3,4,б-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозилоксифталимида, Соединение 28 (980 мг, белые пенистые твердые продукты).
TLC: Rf= 0,5 (дихлорметан/этилацетат=9/1)
Стадия 2 Синтез Соединения 2 9
Соединение 28 (872 мг, 1,767 ммоль) растворяют в метаноле (18 мл), и добавляют гидразин моногидрат (0,086 мл, 1,767 ммоль). После перемешивания смеси в течение 2 0 минут при комнатной температуре, смесь конденсируют. После добавления этилацетата и удаления примесей, фильтрат конденсируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=1/2) с получением 2,3,4,б-тетра-О-ацетил-а-В-глюкопиранозилоксиамина, Соединение 2 9 (516 мг, белые пенистые твердые продукты, 8 0%).
TLC: Rf= 0,4 (гексан/этилацетат=1/2)
13С-ЯМР (CDC13, 75 МГц) 5: 170, 3, 169, 8, 169, 2, 169, 1, 134, 4, 123, 7, 103, 1, 72, 7, 71, 6, 69, 5, 68, 1, 61, 6, 20, 7, 20, 6, 20,5.: ^-ЯМР (CDCI3, 300 МГц) 5:6,1-5,8 (ушир., 2Н) , 5,4-6,0 (м, ЗН) , 4,72 (д, 1Н, J=8,l Гц), 4,4-4,0 (м, 2Н) , 3,8-3,6 (д, 1Н), 2,1-2,0 (м, 12Н).
Стадия 3 Синтез Соединения 30
Соединение 29 (508 мг, 1,398 ммоль) растворяют в метаноле (14 мл), и добавляют метоксид натрия (1 моль/л, 0,22 мл), и смесь перемешивают в течение 3 часов, при 0°С. Добавляют Amberlite IR-120, и реакцию гасят с помощью нейтрализации. Добавляют воду, и смесь фильтруют. Полученный в результате фильтрат конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 3 0 (22 9 мг, светло-желтые твердые продукты, 8 0%).
^-ЯМР (D20, 300 МГц) 5: 7,58 (ушир., 2Н) , 4,21 (д, 1Н, J=8,l Гц), 3,7-2,9 (м, 6Н).
[Химическая формула 60]
Стадия 1 Синтез Соединения 31
Соединение II-A (10,5 г, 9,64 ммоль) растворяют в DMA (60 мл), и добавляют DIEA (5,05 мл, 28,9 ммоль) . Отдельно приготавливают раствор, в котором р-глюкоза-1-оксиамин (Соединение 30) (2,258 г, 11,57 ммоль) растворяют в воде (10 мл) и DMA (5 мл), и приготовленный раствор добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение 2 5 минут при 4 0°С. После удаления масла из смеси с помощью простого диизопропилового эфира, полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=95/5/0, 5-85/15/1, 5) с получением Соединения 31 (2,43 г, 19%).
LC-MS: 1306,5 [М+Н+]
Стадия 2 Синтез Соединения 1-74
Соединение 16 (2,43 г, 1,8 92 ммоль) растворяют в DMF (30
мл), и добавляют морфолин (1,65 мл, 18,9 ммоль) и Pd(PPh3)4
(219 мг, 0,189 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов,
при комнатной температуре. После преобразования в порошок
посредством добавления простого диизопропилового эфира,
полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=85/15/1,5-30/70/7). Полученные в
результате фракции конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 1-74 (818 мг, 39%).
LC/MS: m/z 1116,5 [М+Н]+
Элементный анализ: (C53H85N3022)(Н20)2,3 Вычисленное значение: С 54,99; Н 7,80; N 3,63 (%) Реальное значение: С 55,01; Н 7,88; N 3,48 (%) [0190]
Пример 19: Синтез Соединения 1-164 [Химическая формула 61]
H2N^QH
BocHN'
*~ОН Н Н Н Н
THF-MeOH 64%
,NH9 CDI I BOCHN^ VN^OH (tm) . H2N^N Y V^OH
О CH2CI2 -диоксан О kQH
32 33
HCI
1, l'-Карбонилдиимидазол (1,316 г, 8,11 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) . После добавления трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата (0,984 мл, 6,24 ммоль), метанольный раствор (2 мл), содержащий 2-аминопропан-1,3-диол (0,569 г, 6,24 ммоль), добавляют к смеси, и смесь перемешивают в течение
одного часа при 50°С, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение одного часа при 65°С. После концентрирования, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 32 (1,1 г, 64%) . Соединение 32 (1,1 г, 3,97 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), и добавляют смесь
хлористоводородная кислота - диоксан (4 ммоль/л, 16 мл), и смесь перемешивают в течение 2 часов. Смесь конденсируют с получением Соединения 33 (1, 09 г) . Соединение 33 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
^-ЯМР (D20, 300 МГц) 5: 3,9-3,7 (м, 1Н) , 3,7-3,5 (м, 4Н) , 3,4-3,35 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,15-3,05 (м, 2Н).
[Химическая формула 62]
Соединение II-A (1,5 г, 1,377 ммоль) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют DIEA (0,481 мл, 2,75 ммоль) и гидрохлорид 1-(2-аминоэтил)-3-(1,З-дигидроксипропан-2-ил)мочевины (Соединение 33) (294 мг, 1,377 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 минут. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате
порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на
силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-85/15/1,5) с
получением Соединения 34 (450 мг, 2 6%) . Соединение 34 (450 мг,
0,355 ммоль) растворяют в DMF (2,5 мл), и добавляют морфолин
(0,31 мл, 3,55 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль), и смесь
перемешивают в течение 4 0 минут при комнатной температуре.
После преобразования в порошок посредством добавления простого
диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают
с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=50/50/5-20/80/8). Полученные в
результате фракции конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 1-164 (120 мг, 28%). LC/MS: m/z 1098,6 [М+Н]+
Элементный анализ: C53H87N5019(C3H7NO)0,5(Н20)2,4 Вычисленное значение: С 55,5 6; Н 8,15; N 6,54 (%) Реальное значение: С 55,55; Н 8,07; N 6,56 (%) [0191]
Пример 20: Синтез Соединения 1-182 [Химическая формула 63] о
Стадия 1 Синтез Соединения 35
2,2-диметил-1,З-диоксан-5-он (1 г, 7,68 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), и добавляют трет-бутил 2-аминоэтилкарбамат (1,354 г, 8,45 ммоль) и натрий триацетоксиборогидрид (2,117 г, 9,99 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов 4 0 минут при комнатной температуре. Добавляют N-(аллилоксикарбонилокси)сукцинимид (2,469 г, 12,4 ммоль) и DIEA (6,71 мл, 38,4 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре. После добавления воды и гашения реакции, смесь экстрагируют дихлорметаном. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле (гексан/этилацетат=50/50-10/90) с получением Соединения 35 (2,45 г, бесцветная жидкость, 89%). TLC: Rf= 0,6 (хлороформ/метанол=9/1)
^-ЯМР (CDC13, 300 МГц) 5:6,1-5,9 (м, 1Н) , 5,4-5,2 (м, 2Н) , 4,7-4,6 (м, 2Н) , 4,2-3,9 (м, 4Н) ,3,7-3,5(ушир., 2Н) , 3,4-3,3 (ушир., 2Н), 1,5-1,3(м, 15Н)
Стадия 2 Синтез Соединения 3 6
Соединение 35 (2,45 г, 6,84 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл), и добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 10,25 мл, 41 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов, при комнатной температуре. Смесь конденсируют с получением Соединения 3 6 (1,7 г) . Соединение 3 6 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
[Химическая формула 64]
Соединение II-A (1 г, 0,918 ммоль) растворяют в DMF (5
мл), и DIEA (0,64 ммоль) и добавляют Соединение 36 (234 мг,
0,918 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при
комнатной температуре. После преобразования в порошок
посредством добавления простого диизопропилового эфира,
полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5) с получением Соединения 37
(240 мг, 10%). Соединение 37 (240 мг, 0,184 ммоль) растворяют в
DMF (3 мл), и добавляют морфолин (0,24 мл, 2,75 ммоль) и
Pd(PPh3)4 (11 мг, 0,009 ммоль), и смесь перемешивают в течение
2 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в
порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира,
полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=505/50/5-20/80/8) . Полученные в
результате фракции конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 1-182 (67 мг, 26%).
LC/MS: m/z 1055,6 [М+Н]+, 1077,6 [M+Na]+ Элементный анализ: С52Н86N4018(Н20)3,0 Вычисленное значение: С 56,30; Н 8,36; N 5,05 (%) Реальное значение: С 56,35; Н 8,36; N 4,84 (%) [0192]
Пример 21: Синтез Соединения 1-208 [Химическая формула 65]
Соединение II-A (1,32 г, 1,21 ммоль) растворяют в DMA (5
мл), и добавляют DIEA (0,42 мл, 2,42 ммоль) и 4-
гидроксибутангидразид (143 мг, 1,21 ммоль), и смесь
перемешивают в течение одного часа 2 0 минут при комнатной
температуре. Смесь очищают с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле. Полученные в результате твердые продукты (2 00
мг, 0,166 ммоль) растворяют в DMF (3 мл), и добавляют морфолин
(0,144 мл, 1,657 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9,5 мг, 0,0082 ммоль), и
смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной
температуре. Смесь очищают с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле (аминосиликагель, смесь
хлороформ/метанол/вода=90/10/1-50/50/5) с получением Соединения 1-208 (61 мг, 5%).
LC/MS: m/z 1039,56 [М+Н]+, 1061,6 [M+Na]+ Элементный анализ: C51H82N4018 (C3H7NO)0,3(Н20)5,9 Вычисленное значение: С 53,40; Н 8,28; N 5,16 (%) Реальное значение: С 53,43; Н 8,15; N 5,21 (%) [0193]
Соединение II-A (10 г, 9,18 ммоль) растворяют в DMF (25 мл), и добавляют DIEA (4,81 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорид (766 мг, 11,02 ммоль), и смесь перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол=70/30) с получением желтого порошка (2,1 г, 20%) . Полученный в результате порошок растворяют в DMF (10 мл), и добавляют морфолин (1,63 мл, 18,71 ммоль) и Pd(PPh3)4 (216 мг, 0,187 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол=40/60-5/95) с получением Соединения 1-219 (530 мг, 30%).
LC/MS: m/z 954,4 [М+Н]+, 976,5 [M+Na]+ Элементный анализ: C47H75N3017(C3H7NO)0,5(Н20)2,8 Вычисленное значение: С 55, 95 (-0, 02%) ; Н 8,14 (-0,01%); N 4,71 (-0,03%); О 31,20 (%)
Реальное значение: С 55,93; Н 8,13; N 4,68 (%)
Соединение II-A (2,6 г, 2,387 ммоль) растворяют в DMA (10 мл), и добавляют 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-этилоксиамин (811 мг, 2,8 6 ммоль) и оксид трибутилолова (1,46 мл, 2,86 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный в результате порошок (250 мг, 0,209 ммоль) растворяют в NMP (3 мл), и добавляют морфолин (0,13 мл, 1,46 ммоль) и Pd(PPh3)4 (24,1 мг, 0,021 ммоль), и смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол=90/10-70/30) с получением Соединения 1-251 (114 мг, 5%).
LC/MS: m/z 1028,4 [М+Н]+, 1050,4 [M+Na]+ Элементный анализ: C50H81N3O19(C3H7NO)2,9(Н20)1,9
Вычисленное значение: С 55,32; Н 8,31; N 6,4 8 (%) Реальное значение: С 55,30; Н 8,30; N 6,90 (%) [0195]
Пример 24: Синтез Соединения 1-303 [Химическая формула 68]
Стадия 1 Синтез Соединения 38
2,3,4,б-тетра-О-бензоил-манноза-1-О-трихлорацетимидат (4,19 г, 5,79 ммоль) и бензил З-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (1 г, 4,83 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл), и добавляют комплекс трифторида бора и простого диэтилового эфира (0,685 мл, 5,79 ммоль) при -20°С, и смесь перемешивают в течение 2 часов на ледяной бане. После нагрева до комнатной температуры, реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 38 (2,84 г, 74,9%).
TLC: Rf=0,2(гексан/этилацетат=2/1)
LC-MS: 785 [М+Н]+, 803 [M+Na]+
Стадия 2 Синтез Соединения 39
Соединение 38 (2,71 г, 3,45 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл), и добавляют метоксид натрия (1 моль/л, 0,345 мл) на ледяной бане, и смесь перемешивают в течение 16 часов, при комнатной температуре. После гашения реакции посредством добавления Amberlite (Н)IRA, смесь фильтруют, и полученный фильтрат конденсируют. Полученный в результате смолистый конденсированный остаток перетирают с получением Соединения 39 (1,017 г, 79,8%) в виде белого твердого продукта.
TLC: Rf=0,3 (хлороформ/метанол=5/1)
^-ЯМР (D20) 5: 7, 37 (ушир. с, 5Н) , 5,06 (с, 2Н) , 4,82 (с, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 4,20 (ушир.с, 2Н), 4,0-3,5 (ушир., 8Н)
Стадия 3 Синтез Соединения 4 0
Соединение 39 (1,01 г, 2,73 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), и добавляют 10%Pd-C (200 мг, 0,188 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре в атмосфере водорода, при 1 атм. После подтверждения исчезновения материала с помощью TLC, смесь фильтруют посредством Celite(r). Полученный в результате фильтрат конденсируют. Полученный в результате остаток промывают гексаном с получением Соединения 40 (597 мг, 92,8%) в виде белого твердого продукта.
LC-MS: 236 [М+Н]+ [Химическая формула 69]
UNH
11-А
О/, О лМе
НО44'> ^Ч)Н Н%,ос
но44'V^OH
HN.
"Alloc
но ^он
Стадия 1 Синтез Соединения 41
Соединение II-A (2,284 г, 2,097 ммоль) растворяют в DMF
(12 мл), и добавляют амин 40 для боковой цепи (0, 592 г, 2,52
ммоль) и DIEA (1,1 мл, 6,29 ммоль), и смесь перемешивают в
течение 2 часов 4 0 минут при комнатной температуре. После
удаления масла из смеси с помощью простого диизопропилового
эфира, полученный в результате остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол=90/10-70/30) с получением Соединения 41 (1,15 г, 41%) .
LC/MS:m/z 1324 [М+Н]+
Стадия 2 Синтез Соединения 1-303
Соединение 41 (1,15 г, 0,865 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют морфолин (1,05 мл, 12,1 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2 00 мг, 0,173 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-303 (187 мг, 18%) .
LC-MS: 1156,5 [М+ Н]+, 1178,5 [М+ Na]+. Элементный анализ: (C56H89N3022)(Н20)4(C3H7NO)0,3: Вычисленное значение: С 54,66; Н 7,99; N 3,70 (%) Реальное значение: С 54,63; Н 7,91; N 3,94 (%) [0196]
Пример 25: Синтез Соединения 1-310 [Химическая формула 70]
Стадия 1 Синтез Соединения 42
К раствору трет-бутилоксикарбонилгидразина (11,35 г, 86 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляют (R)-метилоксиран-2-карбоксилат (25,4 г, 249 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 4 часов, при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси, остаток очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=9/1-1/1) с получением Соединения 42 (7,84 г, белый твердый продукт, 39%). TLC: Rf=0,l (гексан/этилацетат=1/1)
13С-ЯМР (CDC13, 100 МГц) 5:173, 82, 157, 36, 81, 17, 68, 92, 54, 89, 52, 49, 28, 36, 14, 21; ^-ЯМР (CDC13, 400 МГц) 5: 6,20 (ушир.с, 1Н) , 4, 30-4, 20 (м, 1Н) , 3,78 (с, ЗН) , 3, 25-3, 10 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия 2 Синтез Соединения 43
К раствору соединения 42 (7,84 г, 33,5 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляют DIEA (7,6 мл, 43,5 ммоль) и аллилоксикарбонилхлорид (4,26 мл, 40,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют воду и этилацетат. После экстрагирования этилацетатом, органическую фазу промывают водой. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют и конденсируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=1/1) с получением Соединения 43 (9,38 г, бесцветная жидкость, 88%).
TLC: Rf=0,3 (гексан/этилацетат=1/1)
^-ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5:6,50 (ушир. с, 1Н) , 5,9 (ушир. с, 1Н) , 5,4-5,2 (м, 2Н) , 4,63 (ушир.с, 2Н),4,43 (с, 1Н) , 4,40-3,8 (м, ЗН), 3,79(с, ЗН), 1,48(с, 9Н). LC-MS: [М+Н]+=341,15 Стадия 3 Синтез Соединения 44
К раствору соединения 43 (9,38 г, 29,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (22,7 мл, 2 95 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После конденсирования с помощью роторного испарителя, смесь конденсируют посредством добавления толуола. Полученный в результате остаток выпаривают в вакууме с получением Соединения 4 4 (11,3 г, смолистая бесцветная жидкость).
TLC: Rf=0,l (гексан/этилацетат=1/1)
^-ЯМР (D20, 400 МГц) 5: 5,9-5,8 (м, 1Н) , 5,3-5,2 (м, 2Н) , 4,61 (м, 2Н) , 4,48 (м, 1Н) , 3,92(м, 2Н) , 3,65 (с, ЗН) . 13С-ЯМР
К раствору соединения II-A (9,27 г, 8,51 ммоль) в DMF (40
мл) добавляют DIEA (10,4 мл, 59,6 ммоль), Соединение 44 с
амидом боковой цепи (5,35 г, 11,9 ммоль) и бис-трибутилолово
оксид (0,8 67 ммоль, 1,7 0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2
часов, при комнатной температуре. После охлаждения до 4°С,
смесь взаимодействует в течение 4 дней при 4°С. Реакционный
раствор снова суспендируют, через 4 дня, раствор приобретает
оранжевый цвет. К реакционной смеси добавляют простой
диизопропиловый эфир (1 л)/метанол (30 мл), и смесь энергично
перемешивают. Полученные в результате твердые продукты
оранжевого цвета отфильтровывают. Твердые продукты очищают с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-90/10/1). Полученные в
результате фракции конденсируют с получением Соединения 45 (6,82 г, 5,22 ммоль, 61%) в виде порошка оранжевого цвета. Время удерживания соединения 17 согласно анализу ВЭЖХ составляет 11,8 минут (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
LC-MS: m/z 1308,6 [М+Н]+
Стадия 2 Синтез Соединения 4 6
К раствору соединения 45 (10, 03 г, 7,67 ммоль) в DMF (55 мл) добавляют морфолин (4,68 мл, 53,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,887 г, 0,767 ммоль). Смесь перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Твердые продукты, осажденные посредством добавления простого диизопропилового эфира (900 мл), отфильтровывают. Твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-5/95/5). Полученные в результате фракции конденсируют с получением Соединения 4 6 (4,45 г, желтый порошок, 55%) в виде порошка оранжевого цвета. Время удерживания соединения 46 согласно анализу ВЭЖХ составляет 6,37 минут (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=3 8 5 нм).
LC-MS:m/z 1055,6 [M+H]+
Стадия 3 Синтез Соединения 1-310
Добавляют тетрагидрофуран (210 мл) и воду (11 мл) к соединению 46 (4,45 г, 4,22 ммоль), и добавляют водный раствор гидроксида натрия (0,5 моль/л, 12,65 мл, 6,33 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение одного часа при 0°С. После нейтрализации раствора посредством добавления по каплям водного раствора хлористоводородной кислоты (0,5 моль/л, 12,65 мл, 6,33 ммоль), смесь конденсируют с помощью роторного испарителя. После удаления всего тетрагидрофурана, воду конденсируют до 30 мл. Смесь лиофилизируют с получением Соединения 1-310 (5,87 г) . Время удерживания согласно анализу ВЭЖХ составляет 7,3 9 минут (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% PIC-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
LC-MS: m/z 1041,6 [М+Н]+
Элементный анализ: (C50H80N4O19)(NaCl)1,7(Н20)2,8 Вычисленное значение: С 50,42; Н 7,24; N 4,70; Na 3,28; С1 5,06 (%)
Реальное значение: С 50,41; Н 7,21; N 4,75; Na 3,05; С1 5,51 (%)
[0197]
Пример 26: Синтез Соединения 1-24 6 [Химическая формула 72]
Соединение II-A (2 г, 1,836 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (3,21 мл, 18,36 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазол-5-сульфонилгидразин гидрохлорид (0,733 г, 3,67 ммоль). Смесь перемешивают при 4 0°С. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученные твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением маслянистых твердых продуктов (200 мл). Твердые продукты растворяют в DMF (2 мл), и добавляют морфолин (0,139 мл, 1,59 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9,2 мг, 0,008 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-246 (21 мг, 10%).
LC/MS: m/z 1084,4 [М+Н]+ [0198]
о > *он о > *он
У ' 49 J -
48 / "он f "ОН
ОН ОН
Стадия 1
Бензил 1,З-гидроксипропан-2-ил карбамат (4,72 г, 21 ммоль) растворяют в дихлорметане (310 мл), и добавляют J3-D- маннопираноза-1,2,3,4,б-пентаацетат (24,5 г, 62,9 ммоль), и охлаждают смесь на ледяной бане. Добавляют по каплям комплекс трифторида бора и простого диэтилового эфира (8 мл, 62,9 ммоль). После перемешивания смеси в течение одного часа, добавляют комплекс трифторида бора и простого диэтилового эфира (0,8 мл, 6,29 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции с помощью водного раствора насыщенного бикарбоната натрия, смесь экстрагируют хлороформом (200 мл) два раза. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и фильтруют и конденсируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением Соединения 47 (3,45 г, 18%).
TLC: Rf=0,4 (гексан/этилацетат=1/2)
LC-MS: 886,5 [М+Н]+
Стадия 2
Соединение 47 (3,36 г, 3,79 ммоль) растворяют в метаноле (30 мл), и добавляют метоксид натрия (1 моль/л, 3,79 мл) на
ледяной бане. Смесь перемешивают в течение одного часа при 0°С, в дополнение к этому, ее перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют посредством добавления ионообменной смолы Amberlite IR-120B (форма Н+) и фильтруют, и конденсируют с получением Соединения 48 (2,05 г, 98%) .
TLC: Rf=0,l (хлороформ/метанол=4/1) Стадия 3
Соединение 48 (2,05 г, 3,73 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), и добавляют 10% Pd-C (200 мг, 0,188 ммоль) . Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.). Реакционную смесь фильтруют и конденсируют с получением Соединения 49 (1, 62 г) . Соединение 4 9 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
LC-MS: 416,1 [М+Н]+
[Химическая формула 74]
Соединение II-A (500 мг, 0,459 ммоль) растворяют в DMF (2 мл), и добавляют DIEA (0,241 мл, 1,38 ммоль) и 2-амино-1,3-пропандиил бис-а-Б-маннопиранозид (Соединение 49: 286 мг, 0,689 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при 4 0°С. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученные твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением твердых продуктов (220 мг, 0,146 ммоль). Твердые продукты растворяют в DMF (2 мл), и добавляют морфолин (0,127 мл, 1,462 ммоль) и Pd(PPh3)4 (51 мг, 0,04 4 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого
диизопропилового эфира, полученные твердые продукты очищают с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9) с получением Соединения 1-254 (70 мг, 12%). LC/MS: m/z 1336,6 [М+Н]+
Элементный анализ: (C62H101N3O28) (Н20)9,5 Вычисленное значение: С 49,39; Н 8,02; N 2,79 (%) Реальное значение: С 49,29; Н 7,55; N 4,75; Na 3,14 (%) [0199]
Пример 27: Синтез Соединения 1-248 [Химическая формула 75]
Соединение II-A (240 мг, 0,220 ммоль) растворяют в DMF (2 мл), и добавляют DIEA (0,115 мл, 0,661 ммоль) и бис-oc-D-маннопиранозид, 2-амино-2-[ (ct-D-маннопиранозилокси) метил]-1, 3-пропан (Соединение 50: 2 01 мг, 0,331 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 0 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученные твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением твердых продуктов (30 мг, 0,018 ммоль). Твердые продукты растворяют в DMF (1 мл), и добавляют морфолин (0,015 мл, 0,177 ммоль) и Pd(PPh3)4 (10 мг, 0,009 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа 15 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=50/50/5-10/90/9) с получением Соединения 1-248 (16 мг, 5%).
LC/MS: m/z 1529,3 [М+Н]+ [0200]
Пример 28: Синтез Соединения 1-260 [Химическая формула 7 6]
Соединение II-A (2 г, 1,836 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (1,28 мл, 7,34 ммоль) и (3R,4R)-пирролидин-3,4-диол (22 7 мг, 2,2 03 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученные твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=85/15/1,5) с получением Соединения 19 (37 9 мг, 17%) в виде коричневых твердых продуктов. Соединение 19 (379 мг, 0,318 ммоль) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин (0,277 мл, 3,18 ммоль) и Pd(PPh3)4 (18,4 мг, 0,016 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9) с получением Соединения 1-260 (195 мг, 10%).
LC/MS: m/z 1024,5 [М+Н]+, 1046,6, [M+Na]+
Элементный анализ: (C51H81N3018)(Н20)3,9
Вычисленное значение: С 55,97; Н 8,18; N 3,8 4 (%)
Реальное значение: С 55,98; Н 8,25; N 3,97 (%) [0201]
Пример 29: Синтез Соединения 1-2 63 [Химическая формула 77]
Соединение II-A (2 г, 1,836 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (1,6 мл, 9,18 ммоль) и 1-(метилсульфонил)циклопропанкарбонилгидразин гидрохлорид (394 мг, 1,83 6 ммоль). Смесь перемешивают при 4 0°С. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученные твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 2 0 (57 6 мг, 2 5%) в виде коричневых твердых продуктов. Соединение 20 растворяют в DMF (5 мл), и добавляют
морфолин (0, 396 мл, 4,54 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2 6 мг, 0,02 3 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-2 63 (307 мг, 58%).
LC/MS: m/z 1099,4 [М+Н]+, 1121,5, [M+Na]+ Элементный анализ: C52H82N4019S(C3H7NO)0,4(Н20)2,8 Вычисленное значение: С 54,20; Н 7,73; N 5,23; S 2,72 (%) Реальное значение: С 54,22; Н 7,68; N 5,23; S 2,7 6 (%) [0202]
Пример 30: Синтез Соединения 1-272 [Химическая формула 78]
°х°
.NHTeoc
H,N'
" NHTeoc
О О
LiBH"
" NHTeoc
.NHTeoc
О О
AllocCI
О О
TBAF
,NH,
AllocN
О О Л
2N HCIaq
H,N.
NAIIoc
Стадия 1
2-Триметилсилилэтилоксикарбонилгидразин (3,27 г, 18,55 ммоль) и 2,2-диметил-1,З-диоксан-5-он (2,414 г, 18,55 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) . После перемешивания смеси при комнатной температуре, смесь конденсируют. Смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
гексан/этилацетат=9/1) с получением Соединения 51 (4,46 г, 83%) в виде белых твердых продуктов.
^-ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5: 4,19 (м, 4Н),4,29 (т, 2Н, J=12 Гц), 1,26 (с, 6Н),1,05(т, 2Н, J=12 Гц), 0,04 (с, 9Н)
Стадия 2
Соединение 51 (4,46 г, 15,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), и добавляют LiBH4 (1,013 г, 46,5 ммоль) и метанол (10 мл) . После перемешивания смеси в течение 40 минут при 0°С, добавляют LiBH4 (1,013 г, 46,5 ммоль), и в дополнение к этому, смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакцию гасят водой. После экстрагирования смеси этилацетатом, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 52 (3,91 г, 87%).
Стадия 3
Соединение 52 (3,91 г, 13,46 ммоль) растворяют в DMF (20 мл), и добавляют DIEA (3,29 мл, 18,85 ммоль), и в дополнение к этому, добавляют аллилхлорформиат (1,72 мл, 16,16 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакцию гасят посредством добавления водного раствора насыщенного бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой пять раз и сушат над сульфатом магния. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=4/1-3/2).
^-ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5: 5,88 (м, 1Н) , 5,30 (д, 1Н, J=16 Гц), 5,27 (м, 1Н) , 4,62 (с, 2Н) , 4,23 (м, ЗН) , 3,97 (ушир., 4Н) , 1,41 (с, ЗН) , 1,40(с, ЗН) , 1,01 (т, 2Н, J=8 Гц), 0,03 (с, 9Н)
Стадия 4
Соединение 53 (1,73 г, 4,62 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) , и добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 моль/л, 9,2 мл, 9,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным
сульфатом натрия. Остаток конденсируют с получением сырого Соединения 54 (1,17 г).
5: 6, 00-5, 90 (м, 1Н) , 5,32 (д, 1Н, J=16 Гц), 5,25 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,62 (д, 2Н, J=4 Гц), 4,23 (м, 1Н) , 4,13 (ушир., 2Н) , 3,84 (ушир., 4Н), 1,51 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН).
Стадия 5
Соединение 54 (1,17 г, 5,08 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), и добавляют водный раствор 2 моль/л хлористоводородной кислоты (5,08 мл, 10,16 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре, смесь конденсируют. Полученный в результате остаток растворяют в метаноле и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол=1/1) с получением Соединения 55 (1,02 г).
[Химическая формула 79]
Соединение II-A (3 г, 2,75 ммоль) растворяют в DMF (15
мл), и добавляют Соединение 55 (524 мг, 2,75 ммоль) и DIEA
(1,92 мл, 11,02 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной
температуре. После преобразования в порошок посредством
добавления простого диизопропилового эфира, полученный остаток
грубо очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
Полученный в результате порошок (Соединение 56: 8 87 мг)
растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин (0,6 мл, 6,93
ммоль) и Pd(PPh3)4 (40 мг, 0,035 ммоль). Смесь перемешивают при
комнатной температуре в атмосфере азота. Полученные посредством
добавления простого диизопропилового эфира (900 мл) твердые
продукты отфильтровывают. Полученный в результате остаток
очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9). Полученные в
результате фракции конденсируют с получением Соединения 1-272 (213 мг, 0,176 ммоль, желтый порошок, 6%) в виде порошка оранжевого цвета.
LC/MS: m/z 1027,4 [М+Н]+
Элементный анализ: C50H82N4O18(C3H7NO)0,5(Н20)2,4 Вычисленное значение: С 55,88 (0,02%); Н 8,22 (-0,05%); N 5, 69 (-0, 02%) (%)
Реальное значение: С 55,90; Н 8,17; N 5,67 (%) [0203]
Пример 31: Синтез Соединения 1-273 [Химическая формула 80]
Трет-бутил трет-бутилоксикарбонилоксикарбамат (1,91 г, 8,19 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют 2-бромацетамид (1,243 г, 9,01 ммоль) и карбонат калия (1,471 г, 10,64 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре. После гашения реакции этилацетатом, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 57 (898 мг, 38%) . Соединение 57 растворяют в дихлорметане (20 мл), и добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 6,19 мл, 2 4,75 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре, смесь конденсируют с получением Соединения 58 (3 91 мг). Соединение 58 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-Гидроксиаминоамидацетат (Соединение 58: 0,391 г, 3,08 ммоль) растворяют в DMF (15 мл), и добавляют DIEA (1, 924 мл, 11,02 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре, добавляют Соединение II-A (3 г, 2,75 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный остаток грубо очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученные в результате твердые продукты (2,23 г, 1,891 ммоль) растворяют в DMF (4 мл), добавляют морфолин (1,65 мл, 18,91 ммоль) и Pd(PPh3)4 (109 мг, 0,0 95 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. После отфильтровывания полученных в результате твердых продуктов посредством добавления простого диизопропилового эфира, твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9) с получением Соединения 1-273 (341 мг, 16%) в виде желтого порошка.
LC/MS: m/z 1011,4 [М+Н]+
Элементный анализ: C49H78N4018(C3H7NO)1,3(Н20)1,9 Вычисленное значение: С 55,71 (0,02%); Н 8,03 (-0,05%); N 6,51 (-0,02%) (%)
Реальное значение: С 55,73; Н 7,98; N 6,49
[0294]
Пример 32: Синтез Соединения 1-281 [Химическая формула 82]
B0C^NH
Y , ^
О Вое
°Y°-N^AoEt
О HCI
^Лон
OH ^
Стадия 1
Этил 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат (500 мг, 3,47 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), и добавляют трет-бутил трет-бутилоксикарбонилоксикарбамат (0,971 г, 4,16 ммоль), и трифенилфосфин (1,3 64 г, 5,2 0 ммоль), и добавляют DIAD (2,74 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивают. После добавления силикагеля и конденсации смеси, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 59 (1,29 г, 99%).
Стадия 2
Соединение 59 (1,29 г, 3,61 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), и добавляют водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (1,8 мл, 3,61 ммоль). Смесь перемешивают при нагреве с обратным холодильником. Смесь взаимодействует не только посредством гидролиза, но также посредством реакции уходящего карбоната, при охлаждении до комнатной температуры. Добавляют этанол, и смесь конденсируют и отверждают с получением Соединения 60 (914 мг) . Соединение 60 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
Соединение 60 (914 мг, 3,61 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) , и добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 7,2 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре, смесь конденсируют с получением Соединения 61 (615 мг).
LC-MS: 132 [М+1]
[Химическая формула 83]
Соединение II-A (2 г, 1,84 ммоль) растворяют в DMF (10
мл), и добавляют Соединение 61 (615 мг, 3,67 ммоль) и DIEA (1,6
мл, 9,18 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре.
После преобразования в порошок посредством добавления простого
диизопропилового эфира, полученный остаток грубо очищают с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученные в
результате твердые продукты (753 мг) растворяют в DMF (5 мл), и
добавляют морфолин (0,54 мл, 6,17 ммоль) и Pd(PPh3)4 (36 мг,
0,031 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в
атмосфере азота. Твердые продукты, полученные в результате
добавления простого диизопропилового эфира, отфильтровывают.
Полученные в результате твердые продукты очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9). Полученные в
результате фракции конденсируют с получением Соединения 1-2 81 (199 мг, 28%) в виде порошка оранжевого цвета. LC/MS: m/z 1052,4 [М+Н]+
Элементный анализ: C52H81N3019(C3H7NO)1,3(Н20)1,7 Вычисленное значение: С 57,00; Н 8,00; N 5,11 (%) Реальное значение: С 57,01; Н 8,01; N 5,17 (%) [0205]
Пример 33: Синтез Соединения 1-292 [Химическая формула 84]
О О
МеО
О7 хо Ме02Сч С <Э2Ме
/ TFA
О CI
С| ° Ме <Э2С С <Э2Ме Н02Сч С02И
Вос20
" Н HCI
Вое
63 64
Стадия 1
Ы-Бензил-Ы-(метоксиметил)-N-триметилсилилметиламин (10 г, 42,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл), и добавляют диметил ацетилендикарбоксилат (7,18 г, 50,5 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивают. После добавления трифторуксусной кислоты (16,2 мл, 211 ммоль) и перемешивания, реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После экстрагирования смеси дихлорметаном, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=9/1-1/1) с получением Соединения 62 (5,87 г, 51%) в виде желтого масла.
^-ЯМР (CDC13, 400 МГц) 5:7, 33-7, 27 (м, 5Н) , 3,94 (с, 2Н) , 3,82(с,4Н), 3,77 (с, 6Н).
Стадия 2
Соединение 62 (5,36 г, 19,5 ммоль) растворяют в толуоле (76 мл), и добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (2,94 мл, 27,3 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивают при нагреве с обратным холодильником. После подтверждения исчезновения материалов с помощью TLC, полученный посредством выпаривания гелеобразный твердый продукт растворяют в метаноле (7 мл) . Смесь перемешивают при нагреве с обратным холодильником для удаления бензильной группы. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют Восг О (9,04 мл, 38,9 ммоль) и DIEA (6,8 мл, 38,9 ммоль). Метанол удаляют посредством выпаривания, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором 0,2 моль/л хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=7/3) с получением Соединения 63 (4,17 г, 75%) в виде бесцветного масла.
^-ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5: 4,44 (д, 4Н, J=12 Гц), 3,82 (с, 6Н), 1,48 (с,9Н).
Стадия 3
Соединение 63 (917 мг, 3,21 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), и добавляют водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (4,82 мл) . Смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. После нейтрализации смеси водным раствором 2 моль/л хлористоводородной кислоты (4,82 мл) и конденсации, смесь растворяют в дихлорметане (15 мл) . После добавления смеси хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 3,2 мл), и перемешивания смеси при комнатной температуре, смесь конденсируют с получением Соединения 64 (600 мг). Соединение 64 используют в следующей реакции без очистки. [Химическая формула 85]
Соединение 64 (355 мг, 1,83 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (0,321 мл, 1,83 ммоль) и Соединение II-A
(2 г, 1,84 ммоль). Смесь перемешивают в течение нескольких часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный остаток грубо очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученные в результате твердые продукты (1,47 г) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин
(1,03 мл, 11,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (68 мг, 0, 059 ммоль). Смесь
перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота.
Твердые продукты, полученные в результате добавления простого
диизопропилового эфира, отфильтровывают. Твердые продукты
очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9). Полученные в
результате фракции конденсируют с получением Соединения 1-2 92
(13 мг, желтый порошок, 0,9%). LC/MS: m/z 1078,5 [М+Н]+
Элементный анализ: C53H79N3O20(C3H7NO)0,3(Н20)4,4 Вычисленное значение: С 54,8 9; Н 7,68; N 3,97 (%) Реальное значение: С 54,90; Н 7,49; N 3,97 (%)
Пример 34: Синтез Соединения 1-309
[Химическая формула 8 6]
BocHN
.NH2
H2N' >
HCI о^Чэн
Стадия 1
Трет-бутил 2-бромацетат (2,2 мл, 15,1 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (2,64 мл, 15,1 ммоль) и трет-бутилгидразин карбоксилат (1 г, 7,57 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре. После добавления воды, смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=1/1) с получением Соединения 65 (1,8 г, 66%) в виде белых твердых продуктов.
Стадия 2
Соединение 1 (1,8 г, 4,99 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), и добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 5 мл) . Смесь перемешивают при комнатной температуре и конденсируют с получением Соединения 6 6 (1,01 г) в виде смолистых твердых продуктов. Соединение 66 используют на следующей стадии без дополнительной очистки. [Химическая формула 87]
Соединение II-A (2 г, 1,84 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и DIEA (0,321 мл, 1,84 ммоль), и добавляют Соединение бб
(0,339 г, 1,836 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный остаток грубо очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученные в результате твердые продукты (1,51 г) растворяют в DMF (б мл), и добавляют морфолин
(1,06 мл, 12,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (71 мг, 0,061 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 0 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Твердые продукты, полученные в результате добавления простого диизопропилового эфира, отфильтровывают. Твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9) . Полученные в результате фракции конденсируют с получением Соединения 1-309 (174 мг, 7%) в виде оранжевого порошка. LC/MS: m/z 1069,4 [М+Н]+
Элементный анализ: C51H80N4O20(C3H7NO)1,1(Н20)0,4(МеОН)1,7 Вычисленное значение: С 55,53 (-0,01%); Н 7,93 (0,01%); N 5, 90 (0, 02%) (%)
Реальное значение: С 55,52; Н 7,94; N 5,92 (%)
Стадия 1
Соединение II-A (2 г, 1,84 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (1,6 мл, 9,18 ммоль) и метиламинооксиацетат (347 мг, 3,31 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа 2 0 минут при комнатной температуре. После добавления воды, смесь перемешивают в течение одного часа 3 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=95/5/0, 5-85/15/1, 5) с получением желтого порошка (Соединение 67: 300 мг, 13%) . Время удерживания
составляет 11,4 минут согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм). Стадия 2
Соединение 67 (300 мг, 0,251 ммоль) растворяют в DMF (5
мл), и добавляют морфолин (0,22 мл, 2,51 ммоль) и Pd(PPh3)4
(14,5 мг, 0,013 ммоль). Смесь перемешивают в течение 45 минут
при комнатной температуре в атмосфере азота. Твердые продукты,
полученные в результате добавления простого диизопропилового
эфира, отфильтровывают. Твердые продукты очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=50/50/3-10/90/9) . Полученные в
результате фракции конденсируют с получением оранжевого порошка
(141 мг, 0,137 ммоль). Порошок растворяют в тетрагидрофуране
(12 мл) и метаноле (6 мл), и добавляют водный раствор 2 моль/л
гидроксида натрия (0,21 мл, 0,412 ммоль). Смесь перемешивают в
течение одного часа при комнатной температуре. Смесь
нейтрализуют водным раствором 2 моль/л хлористоводородной
кислоты и разбавляют водой. После чего органический
растворитель конденсируют, остаток лиофилизируют с получением
Соединения 1-278 (190 мг, 55%) . Время удерживания составляет
7,7 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь
метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
LC/MS: 1012,3 [М+Н]+
Элементный анализ: C49H77N3019(Н20)6,1(NaCl)5 Вычисленное значение: С 41,61; Н 6,36; N 2,97 (%) Реальное значение: С 41,64; Н 6,65; N 3,34 (%)
[0208]
HCI
(R)-метил 2,2-диметил-1,З-диоксолан-4-карбоксилат (1 г,
6,24 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл), и добавляют гидразин
моногидрат (0,303 мл, 6,24 ммоль). Смесь перемешивают в течение
4 часов, при комнатной температуре. Добавляют Вос2О (1,45 мл,
6,24 ммоль), и смесь перемешивают. После концентирования, смесь
очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с
получением (R)-трет-бутил 2-(2,2-диметил-1,З-диоксолан-4-
карбонил)гидразина карбоксилата (Соединение 68: 490 мг, 30%).
^-ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5: 8,13 (с, 1Н) , 6,44 (ушир., 1Н) , 4,59 (м, 1Н) , 4,30 (м, 1Н) , 4,18(м, 1Н) , 1,58(с, ЗН) , 1,48 (с, 9Н), 1,40 (с, ЗН)
Соединение 68 растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 1,883 мл, 7,53 ммоль). Смесь перемешивают и конденсируют с получением Соединения 69. Соединение 69 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
[Химическая формула 90]
HO^'A^^OH NH2
Соединение II-A (1,961 r, 1,8 ммоль) растворяют в DMF, и
добавляют DIEA (1,57 мл, 9,00 ммоль) и Соединение 69 (282 мг,
1,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре. После
преобразования в порошок посредством добавления простого
диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-85/15/1,5) с получением
Соединения 70 (750 мг, 34%). Соединение 70 (750 мг, 0,62 ммоль) растворяют в DMF (4 мл), и добавляют морфолин (0,54 мл, 6,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (35,8 мг, 0,031 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Твердые продукты, полученные в результате добавления
простого диизопропилового эфира, отфильтровывают и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=50/50/3-10/90/9) с получением Соединения 1-223 (104 мг, 14%).
LC/MS: 1041,4 [М+Н]+, 1063,5 [M+Na]+ Элементный анализ: С50Н80N4O19(Н20)4,5 Вычисленное значение: С 53,51; Н 7,99; N 4,99 (%) Реальное значение: С 53,53; Н 7,73; N 4,86 (%) [0209]
Пример 37: Синтез Соединения 1-298 [Химическая формула 91]
Ме02С С02Ме
ОНОН Ме02С ^ ^ С02Ме
Вое
ОНОН
но2с ^ ^ со2н
HCI
Стадия 1
1-Трет-бутил 3,4-диметил 1Н-пиррол-1,3,4(2Н, 5Н)-
трикарбоксилат (Соединение 63: 1 г, 3,51 ммоль), синтезированный в Примере 33, растворяют в диоксане (10 мл), и добавляют воду (10 мл) и калий осмиат (VI) дигидрат (65 мг, 0,175 ммоль). Смесь перемешивают на ледяной бане. Добавляют N-метилморфолин N-оксид (616 мг, 5,26 ммоль), и смесь перемешивают. Реакцию гасят с помощью водного раствора 10% гидросульфита натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, и полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=1/1) с получением Соединения 71 (843 мг, 75%).
3,97 (д, 1Н, J=8 Гц), 3,90(д,
Д, 2Н,
^-ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 1Н, J=8 Гц), 3,79 (с,6Н), 3,72 (д, 2Н, J=8 Гц), 3,62 J=12 Гц), 1,49 (с, 9Н)
растворяют
Стадия 2
Соединение 71 (743 мг, 2,32 7 ммоль]
тетрагидрофуране (10 мл) и воде (5 мл), и добавляют водный
раствор 2 моль/л гидроксида натрия (3,49 мл, 6,98 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют водным раствором 2 моль/л хлористоводородной кислоты и конденсируют. Дихлорметан (20 мл) добавляют к полученному остатку, и добавляют смесь хлористоводородная кислота - диоксан (4 моль/л, 2,3 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре, смесь конденсируют с получением Соединения 72 (530 мг) в виде смолистых твердых продуктов. Соединение 72 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
[Химическая формула 92]
Соединение 72 (530 мг, 2,33 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (1,28 мл, 7,34 ммоль) и Соединение II-A
(2 г, 1,8 4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной
температуре. После преобразования в порошок посредством
добавления простого диизопропилового эфира, полученный в
результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-
85/15/1,5). Полученный в результате порошок 73 (706 мг, 0,551
ммоль) растворяют в DMF (3 мл), и добавляют морфолин (0,48 мл,
5,51 ммоль) и Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,028 ммоль). Смесь
перемешивают при комнатной температуре. Твердые продукты,
полученные в результате добавления простого диизопропилового
эфира, отфильтровывают. Твердые продукты очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=50/50/3-10/90/9) с получением Соединения 1-298 (43 мг, 7%).
LC/MS: 1112,4 [М+ Н]+
Элементный анализ: C53H81N3022(C3H7NO)0,2(Н20)4,2 Вычисленное значение: С 53,54; Н 7,61; N 3,73 (%) Реальное значение: С 53,55; Н 7,54; N 3,8 0 (%) [0210]
Пример 38: Синтез Соединения 1-252 [Химическая формула 93]
Соединение II-A (2 г, 1,836 ммоль) растворяют в DMF (10
мл), и добавляют DIEA (1,6 мл, 9,18 ммоль) и З-аминооксетан-3-
карбоновую кислоту (215 мг, 1,83 6 ммоль). Смесь перемешивают
при 4 0°С в течение ночи. После преобразования в порошок
посредством добавления простого диизопропилового эфира,
полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле. Полученный в результате порошок
(695 мг, 31%) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин
(0,50 мл, 5,76 ммоль) и Pd(PPh3)4 (33 мг, 0, 029 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре в
атмосфере азота. Твердые продукты, полученные в результате
добавления простого диизопропилового эфира, отфильтровывают.
Полученные в результате твердые продукты очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9) с получением Соединения 1-252 (58,4 мг, 8%).
LC/MS: 1038,4[М+Н]+
Элементный анализ: C51H79N3019(C3H7NO)0,7(Н20)2,0(МеОН)1,8 Вычисленное значение: С 55,74; Н 8,10; N 4,38 (%) Реальное значение: С 55,72; Н 8,04; N 4,36 (%) [0211]
Пример 39: Синтез Соединения 1-307 [Химическая формула 94]
Соединение II-A (2 г, 1,836 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (1,283 мл, 7,34 ммоль) и (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (241 мг, 1,836 ммоль). Смесь перемешивают при 4 0°С в течение ночи. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный в результате порошок (1 г, 0,819 ммоль, 45%) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют морфолин (0,71 мл, 8,19 ммоль) и Pd(PPh3)4 (47 мг, 0,041 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Твердые продукты, полученные в результате добавления простого диизопропилового эфира, отфильтровывают. Полученные в результате твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-10/90/9) с получением Соединения 1-307 (124 мг, 13%).
LC/MS: 1052,5 [М+Н]+, 1074,5 [M+Na]+
Элементный анализ: C52H81N3019(C3H7NO)0,8(Н20)1,8(МеОН)0,2 Вычисленное значение: С 57,05; Н 7,98; N 4,63 (%) Реальное значение: С 57,06; Н 7,97; N 4,60 (%) [0212]
Пример 40: Синтез Соединения 1-329 [Химическая формула 95]
Стадия 1
Соединение 1-А (10,3 г, 9,43 ммоль) растворяют в DMF (50 мл), и добавляют DIEA (2,47 ммоль) и дифенилфосфорилазид (3,04 мл, 14,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут при комнатной температуре, и в дополнение к этому, 90 минут при 50°С. Добавляют аммиак (7 моль/л, метанольный раствор, 4 мл), и смесь перемешивают в течение 35 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира (600 мл), полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=10/1/0, 1) с получением Соединения 74 (3,14 г, 30%) .
Стадия 2
Соединение 74 (3,14 г) растворяют в DMF (15 мл), и добавляют морфолин (1,73 мл, 19,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (328 мг, 0,2 84 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Твердые продукты, полученные в результате добавления простого диизопропилового эфира, отфильтровывают. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-50/50/9) с получением Соединения 1-3 6 (615 мг, 23%).
LC-MS: 938,9 [М+Н]+
Стадия 3
Соединение 1-36 (614 мг, 0,656 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (0,572 мл, 3,28 ммоль) и 1Н-пиразол-1-карбоксиимидамид гидрохлорид (480 мг, 3,2 8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 22 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-30/70/7) с получением Соединения 1-329 (262 мг, 41%).
LC-MS: 980,5[М+Н]+
Элементный анализ: (C48H77N5016)(C3H7NO)0,5(Н20)4,4
Вычисленное значение: С 54,25; Н 8,21; N 7,03 (%) Реальное значение: С 54,2 6; Н 7,97; N 7,32 (%) [0213]
Пример 41: Синтез Соединения 1-330 [Химическая формула 96]
Соединение 1-60 (200 мг, 0,201 ммоль) растворяют в DMF (1 мл), и добавляют DIEA (0,245 мл, 1,41 ммоль) и 1Н-пиразол-1-карбоксиимидамид гидрохлорид (206 мг, 1,41 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 4 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок очищают посредством хроматографии с обращенной фазой (HP20ss, 0,05% водный раствор муравьиной кислотй/ацетонитрил=90/10-70/30) . Полученные в результате фракции конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 1-330 (119 мг, 58%).
LC-MS: 1038,5[М+Н]+
Элементный анализ:
(C4 9H7 8N7017)(НС02Н)0,5(С12Н1104Р)0,3(Н20)7(НС1)0,1 Вычисленное значение: С 50,42; Н 7,68; N 7,75 (%) Реальное значение: С 50,58; Н 7,51; N 7,55 (%) [0214]
Стадия 1
Соединение II-A (15,7 г, 14,41 ммоль) растворяют в DMF (75 мл), и добавляют DIEA (7,55 мл, 43,2 ммоль) и (S)-3-аминопропан-1,2-диол (1,97 г, 21,62 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов 3 0 минут при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный в результате порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением порошка (1,07 г, 6%) . Полученный в результате порошок растворяют в DMF (10 мл), и добавляют морфолин (0,553 мл, 6,35
ммоль) и Pd(PPh3)4 (52,4 мг, 0,04 5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов 3 0 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Твердые продукты, полученные в результате добавления простого диизопропилового эфира, отфильтровывают. Твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-82 (882 мг, 6%).
LC-MS: 1012,4[М+Н]+, 1034,4[M+Na]+
Стадия 2
Соединение 1-82 (365 мг, 0,361 мг) растворяют в DMF (3,6 мл), и добавляют DIEA (0,157 мл, 0, 902 ммоль) и цианистый бромид (76 мг, 0,721 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа 4 0 минут при комнатной температуре. Добавляют DIEA (0,189 мл, 1,082 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорид (75 мг, 1,0 8 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа 4 0 минут. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=90/10/3-50/50/5) с получением Соединения 1-365 (93 мг, 24%).
LC-MS: 1071 [М+Н]+
Элементный анализ: (C51H83N5019)(C3H7NO)1,2(Н20)4 Вычисленное значение: С 53,32; Н 8,15; N 7,0 6 (%) Реальное значение: С 53,59; Н 7,94; N 7,4 0 (%) [0215]
Пример 43: Синтез Соединения 1-368 [Химическая формула 98]
Соединение 1-82 (200 мг, 0,198 ммоль) растворяют в DMF (1
мл), и добавляют d-галактозу (71 мг, 0,395 ммоль) и уксусную
кислоту (0,113 мл, 1,976 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2
часов 3 0 минут при комнатной температуре, и в дополнение к
этому, в течение 3 часов, при 40°С. После преобразования в
порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира,
порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на
силикагеле (аминосиликагель, смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3) с получением Соединения 1-368 (11 мг, 5%).
LC-MS: 1174 [М+Н]+ [0216]
Пример 44: Синтез Соединения 1-361 [Химическая формула 99]
Соединение 1-82 (100 мг, 0,099 ммоль) растворяют в DMF (1
мл), и добавляют (Z)-метил Ы'-циано-Ы-метилкарбамидтиоат (15,32
мг, 0,119 ммоль), DIEA (0,052 мл, 0,2 96 ммоль) и
трифторметансульфонат серебра (30 мг, 0,119 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 2 часов, при 0°С. Добавляют (Z)-метил N'-
циано-Ы-метилкарбамидтиоат (15,32 мг, 0,119 ммоль),
трифторметансульфонат серебра (30 мг, 0,119 ммоль) и DIEA
(0,052 мл, 0,296 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного
часа 30 минут при 0°С, в дополнение к этому, в течение 3 часов,
при комнатной температуре. После преобразования в порошок
посредством добавления простого диизопропилового эфира, этот
порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на
силикагеле (аминосиликагель, смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-50/50/5)с получением Соединения 1-361 (27 мг, 25%).
LC-MS: 1093,5 [М+Н]+, 1115,5 [M+Na]+
Элементный анализ: C53H84N6018(Н20)6,5(С6Н140)0,5
Вычисленное значение: С 53,32; Н 8,31; N 6,6 6 (%)
Реальное значение: С 53,45; Н 7,86; N 6,36 (%)
Соединение 1-82 (98 мг, 0,097 ммоль) растворяют в DMF (1 мл), и добавляют EDC НС1 (27,8 мг, 0,145 ммоль) и DMAP (1,183 мг, 0,009 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 часов, при комнатной температуре. Добавляют DMAP (5,3 мг, 0,044 ммоль), и смесь перемешивают в течение 19 часов, при комнатной температуре. Добавляют DIEA (0,034 мл, 0,194 ммоль), EDC НС1
(37,1 мг, 0,194 ммоль) и DIEA (0,034 мл, 0,194 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 3 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=50/50/5) с получением Соединения 1-362
(45 мг, 39%).
LC-MS: 1167,6 [М+Н]+
Элементный анализ: C58H98N6018(Н20)6
Вычисленное значение: С 54,62; Н 8,69; N 6,59 (%)
Реальное значение: С 54,79; Н 8,16; N 6,31 (%)
Соединение 1-223 (121 мг, 0,116 ммоль) растворяют в DMF (3 мл), и добавляют DIEA (0,20 мл, 1,162 ммоль) и цианистый бромид (42 мг, 0,397 ммоль). Смесь перемешивают в течение 50 минут при комнатной температуре. Добавляют гидроксиламин гидрохлорид (41 мг, 0,58 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=90/10/3-50/50/5) с получением Соединения 1-380 (80 мг, 54%).
LC-MS: 1099,5 [М+Н]+, 1121,6 [M+Na]+
Элементный анализ: C51H82N6O20(C3H7NO)0,8(Н20)3,9
Вычисленное значение: С 52,23; Н 7,83; N 7,76 (%)
Реальное значение: С 52,17; Н 7,55; N 7,7 6 (%)
[0219]
Пример 47: Синтез Соединения 1-367
Соединение 1-223 (108 мг, 0,104 ммоль) растворяют в DMF (2
мл), и добавляют DIEA (0,127 мл, 0,726 ммоль) и 1Н-пиразол-1-
карбоксиимидамид гидрохлорид (106 мг, 0,72 6 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 2 4 часов, при комнатной температуре.
Добавляют 1Н-пиразол-1-карбоксиимидамид гидрохлорид (106 мг,
0,726 ммоль), и смесь перемешивают в течение 24 часов, при
комнатной температуре. После преобразования в порошок
посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок
очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3) .
Полученные в результате фракции конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 1-367 (74 мг, 59%).
LC-MS: 1083,3 [М+Н]+
Элементный анализ:
C51H82N6019(C3H7NO)0,7(Н20)3,4(СНС13)0,4
Вычисленное значение: С 51,68; Н 7,63; N 7,55 (%) Реальное значение: С 51,64; Н 7,60; N 7,61 (%) [0220]
Пример 48: Синтез Соединения 1-385 [Химическая формула 103]
Соединение 1-82 (1 г, 0,998 ммоль) растворяют в DMF (10
мл) , и добавляют 3-N-(флуоренилметилоксикарбонил)-3-
аминопропиональдегид (875 мг, 2,9 6 ммоль). После перемешивания
смеси в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляют
натрий цианоборогидрид (18 6 мг, 2,9 6 ммоль) и концентрированную
хлористоводородную кислоту (0,165 мл, 1,97 6 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 2 4 часов, при комнатной температуре.
Добавляют 3-N- (флуоренилметилоксикарбонил)-3-
аминопропиональдегид (292 мг, 0,988 ммоль), натрий цианоборогидрид (93 мг, 1,48 ммоль) и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,041 мл, 0,494 ммоль), и смесь перемешивают в течение 24 часов. После преобразования в порошок
посредством добавления простого диизопропилового эфира, порошок
очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0,5-70/30/3). Полученные в
результате твердые продукты (261 мг, 0,166 ммоль) растворяют в DMF (2,5 мл), и добавляют пиперидин (0, 082 мл, 0831 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 3 часов 50 минут при комнатной температуре. Добавляют простой диизопропиловый эфир и фильтруют, и смесь промывают простым диизопропиловым эфиром с получением Соединения 1-385 (178 мг, 0,158 ммоль, 16%) в виде желтых твердых продуктов. Время удерживания составляет 5,1 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм) . LC-MS: 1126,6[М+Н]+
Элементный анализ: C56H95N5018 (Н20)3,5 Вычисленное значение: С 5 6,55; Н 8,64; N 5,8 9 (%) Реальное значение: С 56,76; Н 8,31; N 5,75 (%) [0221]
Пример 49: Синтез Соединения 1-388 [Химическая формула 104]
Соединение 1-219 (150 мг, 0,157 ммоль) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют DIEA (0,165 мМ, 0,943 ммоль) и цианистый бромид (33 мг, 0,31 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 55 минут при комнатной температуре. Добавляют N-метилгидроксиламин гидрохлорид (2 6 мг, 0,31 ммоль), и смесь перемешивают в течение 21 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-30/70/7) с получением Соединения 1-3 8 8 (23 мг, 27%). LC-MS: 1026,5 [М+Н]+, 1048,5 [M+Na]+ Элементный анализ: C49H79N5018(C3H7NO)2(Н20)9,5 Вычисленное значение: С 49,17; Н 8,40; N 7,30 (%) Реальное значение: С 49,00; Н 7,30; N 7,49 (%) [0222]
Соединение 1-251 (110 мг, 0,107 ммоль) растворяют в DMF (5
мл), и добавляют DIEA (0,112 мл, 0, 642 ммоль) и цианистый
бромид (17 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного
часа 15 минут при комнатной температуре. Добавляют N-
метилгидроксиламин гидрохлорид (26,8 мг, 0,32 ммоль), и смесь
перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После
преобразования в порошок посредством добавления простого
диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3-30/70/7) с получением Соединения 1-387 (40 мг, 34%).
LC-MS: 1100,5 [М+Н]+, 1122,5 [M+Na]+
Элементный анализ: C52H85N5O20 (C3H7NO)0,3 (Н20)3,5 Вычисленное значение: С 53,61; Н 8,00; N 6,26 (%) Реальное значение: С 53,65; Н 7,94; N 6,24 (%) [0223]
Соединение 1-59 (250 мг, 0,258 ммоль) и 1Н-пиразол-1-карбоксиимидамид гидрохлорид (265 мг, 1,81 ммоль) растворяют в DMF (1 мл), и добавляют DIEA (0,316 мл, 1,81 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 2 5 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают посредством хроматографии с обращенной фазой (HP2 0ss, ацетонитрил/водный раствор, содержащий 0,05% муравьиную кислоту=10/90-30/70). Полученные в результате фракции конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 1-331 (154 мг, 51%).
LC-MS: 1011,1 [М+Н]+
Элементный анализ: (C49H79N5017) (НСО2Н)0,4 (Н20)7,3 Вычисленное значение: С 51,14; Н 8,20; N 6,04 (%) Реальное значение: С 51,10; Н 7,81; N 6,13 (%) [0224]
Стадия 1
Соединение III-b (10 г, 9,81 ммоль) растворяют в DMA (30 мл), и добавляют метиламин (30% этанольный раствор, 2 г, 19,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/метанол, получают сырой очищенный порошок (8,8 г). Без очистки, сырой порошок растворяют в DMF (4 мл), тетрагидрофуране (16 мл), воде (2 мл), и добавляют PPTS (8,42 г, 33,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. В дополнение к
этому, добавляют воду (2 мл) и PPTS (2,1 ммоль, 8,38 ммоль), и
смесь перемешивают в течение одного часа. Реакцию гасят
посредством добавления триэтиламина (11,6 мл, 84 ммоль). После
конденсации смеси и удаления масла с помощью простого
диизопропилового эфира, полученный остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=70/30/3) с получением целевого вещества
(3,85 г, 3,71 ммоль, 44%) . Целевое вещество растворяют в DMF
(20 мл), и добавляют морфолин (3,2 мл, 37,2 ммоль) . Смесь
дегазируют и заменяют атмосферу газообразным азотом. Добавляют
Pd (PPh3)4 (429 мг, 0,37 ммоль), и смесь перемешивают в течение
10 минут при комнатной температуре. После преобразования в
порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира,
полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле (аминосиликагель, смесь
хлороформ/метанол/вода=65/35/3,5) с получением Соединения 75 (1,1 г, 31%) .
LC-MS: 952,5 [М+Н]+, 974,6 [M+Na]+ Элементный анализ: C48H77N3016(C3H7NO)(Н20)2,4 Вычисленное значение: С 57,33; Н 8,38; N 5,24 (%) Реальное значение: С 57,35; Н 8,37; N 5,27 (%) Стадия 2
Соединение 7 5 (230 мг, 0,2 42 ммоль) и 4-формил-1-метилпиперидин гидрохлорид (119 мг, 0,72 5 ммоль) добавляют к DMF (2,4 мл), и добавляют метанол (0,7 мл), уксусную кислоту (0,4 мл) и NaBH3CN (76 мг, 1,21 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят посредством добавления Amberlite IRA-743 (630 мг). После фильтрования реакционной смеси, смесь преобразуют в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира. Порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 1-313 (143 мг, 55%).
LC-MS: 1064,2 [М+Н]+
Элементный анализ: C55H90N4O16(Н20)6,2 Вычисленное значение: С 56,22; Н 8,78; N 4,77 (%) Реальное значение: С 56,03; Н 8,48; N 5,02 (%)
Стадия 1 Синтез Соединения 7 6
Соединение III-b (1 г, 0,981 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют 2-(4-пиридил)метиламин (0,2 99 мл, 2,94 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3,5 часов, при комнатной температуре. Добавляют 2-(4-пиридил)метиламин (0,2 99 мл, 2,94 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 3,5 часов, при комнатной температуре. В дополнение к этому, добавляют 2-(4-пиридил)метиламин (0,299 мл, 2,94 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простого
диизопропилового эфира/ацетонитрила, твердые продукты
отфильтровывают. Полученные в результате твердые продукты (1,09 г) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл). Добавляют PPTS (740 мг, 2,94 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5 часов, при комнатной температуре. После инкубирования смеси при 4°С в течение ночи, смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После гашения реакции посредством добавления триэтиламина (0,408 мл, 2,94 ммоль), смесь конденсируют, и масло удаляют с помощью смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил. После декантирования полученного масла, полученное масло растворяют в смеси хлороформ/метанол. После удаления растворителя, остаток растворяют в DMF. После преобразования в порошок посредством смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил, полученные твердые продукты отфильтровывают и промывают простым диизопропиловым эфиром с получением сырого Соединения 7 6 (0,84 г) .
Стадия 2 Синтез Соединения 1-12
Сырой продукт соединения 2 (0,84 г) растворяют в DMF (8 мл), добавляют морфолин (0,131 мл, 1,509 ммоль) и Pd(PPh3)4 (61 мг, 0,053 ммоль). После дегазирования и продувки азотом, смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. После преобразования реакционной смеси в порошок посредством смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил, смесь очищают посредством хроматографии с обращенной фазой (HP2 0ss, смесь ацетонитрил/ водный раствор 0,5 ммоль/л хлористоводородной кислоты) с получением Соединения 1-12 (52,9 мг, 6,8%).
Элементный анализ: С53Н80N4O1б(НС1)0,17(Н20)3,4(H2S04)0,27 Вычисленное значение: С 56,68; Н 7,85; N 4,99; С1 0,54; S 0,77 (%)
Реальное значение: С 56,73; Н 7,51; N 4,85; С1 0,54; S 0,78 (%)
MS(ESI) m/z: 1029,6(М+Н+), 1051,6(M+Na+) [0226]
Пример 54: Синтез Соединения 1-13
[Химическая формула 109]
но44, Ч^Ч)Н Alloc'(tm)
ночч> Ч^*он
NH2
Стадия 1 Синтез Соединения 77
Соединение III-b (1 г, 0,981 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют бензиламин (0, 322 мл, 2,94 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 2 7 часов, при комнатной температуре. Добавляют бензиламин (0,215 мл, 1,9 6 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После преобразования реакционной смеси в порошок с помощью смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением сырого продукта (2 03 мг). Полученный в результате сырой продукт (200 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (0,75 мл), и добавляют PPTS (66,9 мг, 0,266 ммоль). После перемешивания
смеси в течение 2,5 часов, при комнатной температуре, смесь инкубируют при 4°С в течение ночи. Затем смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После гашения реакции триэтиламином (0,039 мл, 0,284 ммоль), смесь инкубируют при 4°С в течение ночи. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил, полученные твердые продукты отфильтровывают и промывают простым диизопропиловым эфиром с получением сырого Соединения 77 (0,195 мг). Стадия 2
Сырой продукт соединения 7 7 (193 мг) растворяют в N-метилпирролидоне (10 мл), смесь дегазируют и заменяют атмосферу газообразным азотом. Добавляют морфолин (0,030 мл, 0,347 ммоль) и Pd(PPh3)4 (14 мг, 0,012 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После преобразования реакционной смеси в порошок с помощью смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрила, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС13/МеОН/Н2О) с получением Соединения 1-13 (87,8 мг, 49,2%).
Элементный анализ:
C54H81N3016(Н20)2,б(СНС13)0,4 7(H2S04) 0,42
Вычисленное значение: С 55,77; Н 7,32; N 3,51; С1 4,27; S 1,08 (%)
Реальное значение: С 55,80; Н 7,52; N 3,58; С1 4,26; S 1,15 (%)
MS(ESI) m/z:1028,б(М+Н+), 1050,б(M+Na+) [0227]
Пример 55: Синтез Соединения 1-390 [Химическая формула 110]
Стадия 1 Синтез Соединения 7 8
Амфотерицин В (5 г, 5,41 ммоль) растворяют в DMF (100 мл), и добавляют пиридин (1,31 мл, 16,23 ммоль) и N-(9-флуоренилметоксикарбонилокси)сукцинимид (3,65 г, 10,82 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После этого добавляют пиридин (0,873 мл, 10,82
ммоль) и N-(9-флуоренилметоксикарбонилокси)сукцинимид (1,83 г, 5,41 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученные твердые продукты, отфильтровывают с получением сырого продукта соединения 78 (6,42 г). Стадия 2 Синтез Соединения 1-390
Соединение 78 (500 мг) растворяют в DMF (5 мл), и добавляют РуВОР (681 мг, 1,309 ммоль) и этилизопропиламин (0,229 мл, 1,309 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют (Z)-4-диметиламинобензамидооксим (313 мг, 1,745 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил, полученные твердые продукты отфильтровывают и промывают простым диизопропиловым эфиром с получением сырого Соединения (545, 6 мг) . Полученное сырое Соединение 79 (545, 6 мг) растворяют в DMF (6 мл), и добавляют молекулярное сито ЗА. Добавляют раствор 1 моль/л тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (0,625 мл, 0,625 ммоль), и смесь перемешивают в течение 8 часов, при 4 5°С. После фильтрования реакционной смеси и удаления растворенных материалов, смесь конденсируют. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил (6/1), порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС1з/МеОН/Н2О) с получением Соединения 1-390 (94,2 мг, 27,2%).
Элементный анализ: C56H82N4016(Н20)3,2 Вычисленное значение: С 59,79; Н 7,92; N 4,98 (%) Реальное значение: С 59,75; Н 7,73; N 4,90 (%) MS(ESI) m/z: 1067,5(М+Н+) [0228]
но*'Чг^он
Fmoc'
НО*' Y^°H Fmoc
HO*'S^OH
NH,
Соединение 78 (500 мг), синтезируемое в качестве сравнительного соединения для Стадии 1 Примера 55, растворяют в DMF (5 мл), и добавляют РуВОР (681 мг, 1,309 ммоль) и этилизопропиламин (0,229 мл, 1,309 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют (Z)-бензамидооксим (17 8 мг, 1,309 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил, полученные твердые продукты отфильтровывают и промывают простым диизопропиловым эфиром с получением сырого Соединения 80 (485,9 мг). Сырое Соединение 80 (485,9 мг) растворяют в DMF (7 мл), и добавляют молекулярное сито ЗА. Добавляют раствор 1 моль/л тетрабутиламмония фторида в
тетрагидрофуране (0,460 мл, 0,460 ммоль), и смесь перемешивают в течение 8 часов, при 45°С. После этого, добавляют раствор 1 моль/л тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (0,115 мл, 0,115 ммоль), и смесь перемешивают в течение 8 часов, при 4 0°С. После фильтрования реакционной смеси и удаления растворенных материалов, смесь конденсируют. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил (6/1), порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС1з/МеОН/Н2О) с получением Соединения 1-391 (85,6 мг, 19,3%).
Элементный анализ: C54H77N3016(Н20)2,3(СНС13)0,4 Вычисленное значение: С 58,68; Н 7,42; N 3,77 (%) Реальное значение: С 58,67; Н 7,42; N 3,85 (%) MS(ESI) m/z:1024,5(М+Н+) [0229]
Пример 57: Синтез Соединения 1-392 [Химическая формула 112]
Сырое Соединение 7 8 (1 г), синтезированное в качестве сравнительного соединения для Стадии 1 Примера 55, растворяют в DMF (10 мл), и добавляют РуВОР (1,36 г, 2,62 ммоль) и этилизопропиламин (0,457 мл, 2,62 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4,5 часов, при комнатной температуре. После этого, добавляют (Z)-4-пиридиламидоксим (479 мг, 3,49 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 дней, при комнатной температуре. Добавляют РуВОР (22 7 мг, 0,43 6 ммоль) и этилизопропиламин (0,076 мл, 0,436 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил, полученные твердые продукты отфильтровывают и
промывают простым диизопропиловым эфиром с получением сырого Соединения 81 (966, 4 мг) . Сырое Соединение 81 (966 мг) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют молекулярное сито ЗА. Добавляют раствор 1 моль/л тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (1,145 мл, 1,145 ммоль), и смесь перемешивают в течение 8 часов, при 45°С. После фильтрования реакционной смеси и удаления растворенных материалов, смесь конденсируют. После преобразования в порошок посредством добавления смеси простой диизопропиловый эфир/ацетонитрил (6/1), порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (СНС13/МеОН/Н2О) с получением Соединения 1-392 (200,6 мг, 23,4%).
Элементный анализ: C54H77N3016(Н20)2,3(СНС13)0,4 Вычисленное значение: С 56,32; Н 7,51; N 4,93; С1 2,81 (%) Реальное значение: С 56,28; Н 7,51; N 5,07; С1 2,75 (%) MS(ESI) m/z:1025,5(М+Н+) [0230]
Пример 58: Синтез Соединения 1-393 [Химическая формула 113]
Стадия 1 Синтез Соединения 82
Соединение 1-А (1 г, 0,916 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), и добавляют DIEA (1,12 мл, 6,41 ммоль) и аллилбромид (0,396 мл, 4,58 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 6
часов, при комнатной температуре, и DIEA (0,32 мл, 1,8 3 ммоль)
и добавляют аллилбромид (0,079 мл, 0,916 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре.
Реакционную смесь добавляют к смеси простой диизопропиловый
эфир/ацетонитрил (6/1, 200 мл) и перемешивают с получением
твердых продуктов посредством фильтрования. Полученные в
результате твердые продукты очищают с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=9б/4/0,4) с получением Соединения 82 (277 мг, 27%).
LC-MS: 1133,8 [М+Н]+, 1114,9 [М+Н-Н20]+
Стадия 2 Синтез Соединения 83
Соединение 82 (277 мг, 0,245 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл), и добавляют периодинан Десса-Мартина (реактив Десса-Мартина: 114 мг, 0,269 ммоль). Смесь
перемешивают в течение 1,5 часа при 0°С. Добавляют периодинан
Десса-Мартина (реактив Десса-Мартина: 21 мг, 0,049 ммоль), и
смесь перемешивают в течение 2 часов, при 0°С. Реакционную
смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната
натрия, и экстрагируют три раза дихлорметаном (20 мл) . После
промывки органической фазы водой и насыщенным раствором соли,
органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. После
фильтрования и конденсирования смеси, остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0, 5) с получением Соединения 83 (91 мг, 33%).
LC-MS: 1112,8 [М+Н-Н20]+
Стадия 3 Синтез Соединения 1-393
Соединение 83 (90 мг, 0,080 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (0,1 мл), и добавляют димедон (56 мг, 0,3 98 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (9,2 мг, 0,008 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре в атмосфере азота. После фильтрования реакционной смеси и промывки тетрагидрофураном, собранный фильтрат конденсируют в вакууме. Остаток очищают посредством
хроматографии с обращенной фазой (HP2 0ss,
ацетонитрил/вода=95/5) с получением Соединения 1-393 с кетоном в 35-положении (12 мг, 17%). LC-MS: m/z=922,9 [М+Н]+
Элементный анализ: (C47H71N017)(Н20)3,8(CH3CN)0,2 Вычисленное значение: С 57,00; Н 7,99; N 1,68 (%) Реальное значение: С 57,06; Н 7,85; N 2,00 (%) [0231]
Пример 59: Синтез Соединения 1-393 [Химическая формула 114]
Стадия 1
Промежуточное соединение 1-Ь (16,3 г, 16,23 ммоль) растворяют в DMF (100 мл), и добавляют аллилбромид (4,2 мл, 48 ммоль) и DIEA (14 мл, 81 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 5,5 часов, при комнатной температуре. Добавляют аллилбромид (2,8 мл, 32,5 ммоль) и DIEA (5,7 мл, 32,5 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор преобразуют в порошок посредством простого диизопропилового эфира (1,5 л) с получением Соединения 8 5 (20, 84 г) .
Стадия 2
Соединение 84 (10,48 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл), и добавляют 1-(диметоксиметил)-4-метоксибензол (9,2 мл, 54 ммоль) и CSA (1, 533 г, 6,6 ммоль) . После перемешивания
смеси в течение 1,5 часа при 0°С, реакцию гасят триэтиламином
(0,97 мл, 7 ммоль). После концентирования, реакционную смесь
разбавляют этилацетатом и фильтруют. Полученную в результате
органическую фазу промывают водой. После этого органическую
фазу сушат над безводным сульфатом магния, органическую фазу
конденсируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=99/1/0,1) с получением желто-коричневых твердых продуктов Соединения 85 (5,14 г, 39%).
LC-MS: 1299,2 [М+Н]+
Стадия 3
Соединение 85 (5,1 г, 3,93 ммоль) растворяют в дихлорметане (70 мл), и добавляют периодинан Десса-Мартина (1,89 г, 4,32 ммоль) на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение одного часа 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением оранжево-коричневых твердых продуктов Соединения 8 6 (2,16 г, 42%). Присутствие кетона в 35-положении идентифицируется с помощью 13С-ЯМР и НМВС.
13С ЯМР (DMSO-d6) 5 211, 90 (35-С).
LC-MS: 1265,9 [М-СН20+Н]+, 1296,9 {М+Н}+
Стадия 4
Соединение 86 (0,96 г, 0,74 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), и добавляют димедон (519 мг, 3,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,052 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь конденсируют, и растворяют ее в DMF (5 мл). Смесь добавляют по каплям к простому диизопропиловому эфиру. Полученные в результате твердые продукты отфильтровывают с получением Соединения 8 7 (8 87 мг).
Стадия 5
Соединение 8 7 (8 87 мг, 0,7 57 ммоль) растворяют в DMF (3 мл) , и добавляют смесь хлористоводородная кислота - метанол (3,5 моль/л, 2,6 мл, 9 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при 0°С. Добавляют смесь хлористоводородная кислота метанол (3,5 моль/л, 0,8 57 мл, 3 ммоль) и метилгидразин (0,128 мл, 2,24 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при 0°С. Реакцию гасят триэтиламином (1,67 мл, 12,1 ммоль), и реакционную смесь добавляют по каплям к простому диизопропиловому эфиру с получением Соединения 8 8 (1,95 г). Стадия б
Соединение 8 8 (7 09 мг, 0,7 5 ммоль) растворяют в DMF (8 мл), и добавляют воду (5 мл). Смесь охлаждают. Добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,667 мл, 8 ммоль) на ледяной бане, и смесь перемешивают в течение 2 часов, при 0°С. Реакционную смесь нейтрализуют посредством добавления триэтиламина (1,15 мл, 8,33 ммоль). После удаления тетрагидрофурана посредством концентрирования в вакууме, смесь выливают в смесь простой диизопропиловый эфир - метанол (8 00 мл/3 0 мл) . Смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. После фильтрования, полученные твердые продукты очищают посредством хроматографии с обращенной фазой (HP2 0ss, ацетонитрил:вода=20:80-35:65) с получением Соединения 1-393 (46 мг, 7%).
LC-MS:922,9 [М+Н]+ [0232]
Пример 60: Синтез Соединения 1-394 [Химическая формула 116]
Стадия 1 Синтез Соединения 3
Соединение 1 (1 г, 0,992 ммоль) растворяют в NMP (7 мл), и
смесь охлаждают до 0°С. Добавляют (7-азабензотриазол-1-
илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (542 мг, 1,042
ммоль) и DIEA (0,26 мл, 1,49 ммоль), и смесь перемешивают в
течение 3 0 минут при комнатной температуре. Добавляют натрий
борогидрид (113 мг, 2,98 ммоль), и смесь перемешивают в течение
одного часа при комнатной температуре. В дополнение к этому,
добавляют натрий борогидрид (75 мг, 1,98 ммоль), и смесь
перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре.
Добавляют ацетон и смолу IRA7 4 3 (1 г), смесь перемешивают в
течение одного часа при комнатной температуре. Смесь фильтруют
с помощью Celite(r). Из смеси удаляют масло посредством
добавления простого диизопропилового эфира, и остаток очищают с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол/вода=95/5/0, 5-80/20/2) с получением
Соединения 2 (232 мг, 24%). Соединение 2 (232 мг, 0,233 ммоль) растворяют в NMP (3 мл), и добавляют морфолин (0,142 мл, 1,63 ммоль) и Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,02 3 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого
диизопропилового эфира, порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-70/30/5) с получением Соединения 3 (81 мг, 38%).
LC-MS: m/z 910,5 [М+Н]+, 932,5[M+Na]+
Стадия 2 Синтез Соединения 1-394
Соединение 3 (200 мг, 0,220 ммоль) растворяют в DMF (2 мл), и добавляют 1Н-пиразол-1-карбоксиимидамид гидрохлорид (169 мг, 1,15 ммоль) и DIEA (0, 2 69 мл, 1,54 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 12 часов, при комнатной температуре. После преобразования в порошок посредством добавления простого диизопропилового эфира, полученный порошок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, смесь хлороформ/метанол/вода=70/30/3-50/50/5) с получением Соединения 1-394 (НО мг, 53%) .
LC-MS: m/z 952,8 [М+Н]+ [0233]
Пример 61: Синтез Соединения 1-395 [Химическая формула 117]
Соединение 3 (100 мг, 0,11 ммоль) растворяют в DMF (1 мл), и добавляют DIEA (0,096 мл, 0,55 ммоль), цианоген бромид (11,6 мг, 0,11 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорид (7,64 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 5 часов, при комнатной температуре, добавляют гидроксиламин гидрохлорид (1,53 мг, 0,022 ммоль). После перемешивания смеси в течение 15 часов, при комнатной температуре, добавляют простой изопропиловый эфир с получением твердых продуктов. Полученные твердые продукты очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ/метанол/вода=50/45/5) с получением Соединения 1-395 (36 мг, 27%).
LC-MS: m/z 968,5 [М+Н]+ [0234]
Пример 62: Синтез Соединения 1-396 [Химическая формула 118]
Стадия 1 Синтез Соединения 1-е
Амфотерицин В (10 г, 9,74 ммоль) растворяют в диметилформамиде (25 мл) и метаноле (25 мл), и добавляют
пиридин (9 мл, 112 ммоль) и Fmoc-OSu (9,20 г, 27,3 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 12 часов, при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в простой изопропиловый эфир (1000 мл) и энергично перемешивают. Полученный в результате порошок отфильтровывают. Полученные твердые продукты промывают простым изопропиловым эфиром и сушат в вакууме с получением сырого Соединения 1-е (14,27 г) . Время удерживания соединения 1-е составляет 13 минут согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% PIC-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=3 8 5 нм) . Время удерживания исходных материалов амфотерицин В составляет 8,6 минут при таких же условиях.
Стадия 2 Синтез Соединения 1-396
Соединение 1-е (2 г, 1,745 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (18 мл), и добавляют РуВОР (2,72 г, 5,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,52 мл, 8,72 ммоль). Добавляют Соединение 49 (1,087 г, 2,62 ммоль), синтезированное в Примере 27, и смесь перемешивают в течение 5 часов, при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в простой диизопропиловый эфир (300 мл) и энергично перемешивают. Полученный в результате порошок отфильтровывают и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол, содержащая 10% воды=9:1-1:1-3:7) с получением Соединения 1 (1,95 г, 72%). Время удерживания соединения 1 составляет 9,5 минуты согласно анализу ВЭЖХ (смесь метанол/дистиллированная вода, содержащая 0,1% Р1С-В7=градиент от 70/30 до 100/0, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детектирования=385 нм).
Стадия 3
Соединение 1 (1,84 г, 1,192 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), и добавляют пиперидин (1,18 мл, 11,92 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа на ледяной бане. Реакционную смесь выливают в простой диизопропиловый эфир (300 мл) и энергично перемешивают. Полученный в результате порошок отфильтровывают с получением сырых смолистых твердых
продуктов (1,98 г) . Полученные в результате твердые продукты очищают посредством хроматографии с обращенной фазой (HP2 0ss, смесь ацетонитрил-вода). Полученные в результате фракции конденсируют и лиофилизируют с получением Соединения 1-396 (350 мг, 2 3%).
m/z 1321,7 [М+Н]+.
Элементный анализ: (С62Н100N2O28)(Н20)8,9 Вычисленное значение: С 50,25; Н 8,01; N 1,89 (%) Реальное значение: С 50,21; Н 7,91; N 2,53 (%) [0235]
Пример синтеза боковой цепи показан следующим образом. [0236]
Справочный пример 4: Синтез Соединения 2 (боковая цепь Соединения 1-162)
[Химическая формула 119]
Стадия 1 Синтез Соединения 2
Соединение 1 (5,0 г, 12,1 ммоль) суспендируют в дихлорметане (50 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (4 моль/л, раствор в диоксане, б мл). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Полученные в результате твердые продукты отфильтровывают и сушат с получением Соединения 2. Соединение 2 используют для синтеза Соединения I-162 без очистки.
[0237]
Справочный пример 5: Синтез Соединения 4 (боковая цепь Соединения 1-169)
[Химическая формула 12 0]
HCI
Alloc,
Соединение 2, полученное на Стадии 1 Примера 1 и Соединение 1 (1,0 г, 2,8 7 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), и добавляют триэтиламин (795 мл, 5,73 ммоль), и Alloc-OSu
(1,0 г, 2,8 7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2,5 часов, при комнатной температуре. Растворитель удаляют посредством выпаривания в вакууме, и смесь экстрагируют посредством добавления воды к остатку. После промывки органической фазы насыщенным водным раствором аммония хлорида и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле
(гексан/этилацетат) с получением Соединения 3 (760 мг, 67%).
^-ЯМР (CDC13) 5: 3, 26-3, 46 (м, ЗН) , 3, 53-3, 70 (м, ЗН) , 4,20 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 4,40 (д, J=6, 9 Гц, 2Н) , 4,58 (д, J=6, 0 Гц, 2Н), 5,05-5,09 (м, 1Н), 5,10-5,34 (м, ЗН), 5,90 (ддт, J=17,0, 10,7, 5,8 Гц, 1Н) , 7,31 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 7,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,76 (д, J=7,3 Гц, 2Н). Стадия 2 Синтез Соединения 4
Соединение 3 (790 мг, 1,99 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), и добавляют пиперидин (395 мл, 3,99 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3,5 часов, при комнатной температуре. После выпаривания растворителя в вакууме и растворения в метаноле, масло из растворителя удаляют посредством добавления простого изопропилового эфира для удаления растворителя. Эту операцию повторяют два раза. Соединение 4 используют для синтеза Соединения 1-169 без очистки.
[0238]
Справочный пример 6: Синтез Соединения 12 (боковая цепь соединения 1-163)
Стадия 1 Синтез Соединения 6
Соединение 5 (3,27 г, 14,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), и добавляют к смеси дифенилдиазометан (3,48 г, 17,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь конденсируют, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением Соединения б (5,17 г, 90%) .
^-ЯМР (CDC13)
5: 1,44 (с, 9Н) , 1, 56-1, 60 (м, 2Н) , 2, 22-2, 28 (м, 1Н) , 3, 27-3, 30 (м, 1Н) , 3, 62-3, 70 (м, 2Н) , 4, 58-4, 65 (м, 1Н) , 5,38 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 6,90 (с, 1Н) , 7, 27-7, 36 (м, ЮН).
Стадия 2 Синтез Соединения 7
Соединение б (2,1 г, 5,45 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл), и добавляют имидазол (816 мг, 12 ммоль) и TBS хлорид (985 мг, 6,54 ммоль) . Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки органической фазы водой и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный в
результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением Соединения 7 (2,4 г, 88%).
^-ЯМР (CDC13) 5: 0,03 (с, ЗН) , 0,05 (с, ЗН) , 0,90 (с, 9Н) , 1,49 (с, 9Н) , 1,95-2,19 (м, 2Н) , 3, 55-3, 64 (м, 1Н) , 3,66-3,74 (м, 1Н) , 4, 52-4, 60 (м, 1Н) , 5,84 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 6,95 (с, 1Н) , 7, 32-7, 41 (м, ЮН) .
Стадия 3 Синтез Соединения 8
Соединение 7 (2,45 г, 4,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (10 мл), и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям литий триэтилборогидрид (12 мл, раствор 2 моль/л, 23,9 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 0 минут при комнатной температуре. К смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки органической фазы водой и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением Соединения 8 (2,4 г, 88%).
^-ЯМР (CDCI3) 5: 0,08 (с, 6Н) , 0,91 (с, 9Н) , 1,44 (с, 9Н) , 1,63-1,76 (м, 1Н), 1,79-1,89 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 3,583,69 (м, 2Н) , 3,70-3,81 (м, ЗН) , 5, 40-5, 50 (м, 1Н) .
Стадия 4 Синтез Соединения 9
Соединение 8 (3,71 г, 11,6 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), и добавляют фталимид (2,05 г, 13,9 ммоль), трифенилфосфин (3,65 г, 13,9 ммоль) и DMAD (5,16 мл, 13,9 ммоль, раствор 2,7 моль/л). Смесь перемешивают при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют водный раствор насыщенного бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки органической фазы водой и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением Соединения 9 (4,68 г, 90%).
^-ЯМР (CDC13) 5: 0,07 (с, ЗН) , 0,09 (с, ЗН) , 0,91 (с, 9Н) , 1,22 (с, 9Н) , 1,63-1,71 (м, 1Н) , 1, 80-1, 93 (м, 1Н) , 3,70-3,86 (м, 4Н) , 4,08-4,17 (м, 1Н) , 5,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,66-7,72 (м, 2Н), 7,80-7,86 (м, 2Н).
Стадия 5 Синтез Соединения 11
Соединение 9 (2,23 г, 4,97 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл) и метаноле (1 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (4 моль/л раствор в диоксане, 5 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Полученные в результате твердые продукты отфильтровывают с получением Соединения 10. Соединение 10 используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 10 растворяют в дихлорметане (10 мл), и добавляют Alloc-OSu (1,11 г, 5,6 ммоль) и триэтиламин (1,55 мл, 11,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 0 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки органической фазы водой и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением Соединения 11 (1,47 г, 99%).
^-ЯМР (DMSO-d6) 5: 1, 50-1, 70 (м, 2Н) , 3, 34-3, 50 (м, 2Н) , 3, 52-3, 66 (м, 2Н) , 3, 86-3, 97 (м, 1Н) , 4, 20-4, 37 (м, 2Н) , 4,44 (т, J=5,0 Гц, 1Н) , 5,03 (дкв, J=10,4, 1,5 Гц, 1Н) , 5,14 (дд, J=17,3, 1,5 Гц, 1Н), 5,71 (ддт, J=17,3, 10,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,80-7,88 (м, 4Н).
Стадия б Синтез Соединения 12
Соединение 11 (1,47 г, 4,62 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл), и добавляют гидразин гидрат (337 мл, 6,93 ммоль) . Смесь перемешивают в течение б часов, при 8 0°С. Реакционную смесь фильтруют и конденсируют с получением Соединения 12. Соединение 12 используют для синтеза Соединения 1-163 без очистки.
14 15
Стадия 1 Синтез Соединения 14
Соединение 9 (2,46 г, 5,48 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл), и добавляют гидразин гидрат (533 мл, 11 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 4 часов, при 8 0°С. Реакционную смесь фильтруют и конденсируют с получением Соединения 13. Полученное в результате Соединение 13 растворяют в дихлорметане (10 мл), и добавляют Alloc-OSu (1,68 г, 8,4 ммоль) и DIEA (0,98 мл, 5,62 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 0 часов, при комнатной температуре. Реакционную смесь конденсируют. К смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки органической фазы водой и насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением Соединения 14 (1,75 г, 77%).
^-ЯМР (CDC13) 5: 0,06 (с, 6Н) , 0,90 (с, 9Н) , 1,43 (с, 9Н) , 1,59-1,70 (м, 1Н), 1,72-1,85 (м, 1Н), 3,20-3,31 (м, 1Н), 3,313,41 (м, 1Н) , 3, 65-3, 83 (м, 4Н) , 4,55 (д, J=5,5 Гц, 2Н) , 5,19 (дд, J=10,4, 1,0 Гц, 1Н), 5,29 (дд, J=17,2, 1,0 Гц, 1Н), 5,355,43 (м, 1Н), 5,90 (ддт, J=17,2, 10,4, 5,5 Гц, 1Н).
Стадия 2 Синтез Соединения 15
Соединение 14 (1,75 г, 4,35 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и метаноле (1 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (раствор 4 моль/л в диоксане, 2,2
мл) . Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь конденсируют с получением Соединения 15. Соединение 15 используют для синтеза Соединения 1-168 без очистки. [0240]
Справочный пример 8: Синтез Соединения 18 (боковая цепь
Соединения 1-225)
[Химическая формула 123]
н О HCI о
H2N^Y^0H - Boc'N^N^N^Y^OH ^ Н2%А^г^0Н
ОН Н Н ОН *~ Н Н ОН
16 17 18
Стадия 1 Синтез Соединения 17
Вос-гидразин (2,1 г, 15,9 ммоль) растворяют в
тетрагидрофуране (20 мл). После охлаждения смеси до 0°С,
добавляют пиридин (4,1 мл, 50,8 ммоль) и п-нитрофенил
хлорформиат (3,52 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение
1,5 часа при 0°С. После этого, добавляют Соединение 16 (1,88 г,
2 0,7 ммоль) и DIEA (3,61 мл, 2 0,7 ммоль), и смесь перемешивают
в течение одного часа при комнатной температуре. Растворитель
удаляют в вакууме, и полученный остаток очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
хлороформ/метанол) с получением Соединения 17 (2,9 г, 73%).
^-ЯМР (DMSO-d6) 5: 1,38 (с, 9Н) , 2, 90-2, 98 (м, 1Н) , 3,103,51 (м, 4Н) , 4,54 (т, J=5,7 Гц, 1Н) , 4,77 (д, J=4,5 Гц, 1Н) , 6,14-6,19 (м, 1Н) , 7,72 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) .
Стадия 2 Синтез Соединения 18
Соединение 17 (2,9 г, 11,6 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (4 моль/л, раствор в диоксане, б мл). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь конденсируют с получением Соединения 18. Соединение 18 используют для синтеза соединения 1-225 без очистки. [0241]
Стадия 1 Синтез Соединения 21
Соединение 19 (1 г, 5,2 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), и добавляют Вос-гидразин (688 мг, 5,2 ммоль), DIEA (1,8 мл, 10,4 ммоль) и HATU (1,98 г, 5,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 часов, при комнатной температуре. Из смеси удаляют масло посредством добавления простого диизопропилового эфира (50 мл), и растворитель удаляют с получением Соединения 20. Полученное в результате Соединение 20 суспендируют в дихлорметане (15 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (раствор в диоксане, 4 моль/л, б мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов, при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и сушат с получением Соединения 21. Соединение 21 используют для синтеза соединения 1-233 без очистки. [0242]
Справочный пример 10: Синтез Соединения 2 4 (боковая цепь Соединения 1-240)
[Химическая формула 125]
Стадия 1 Синтез Соединения 24
Соединение 22 (2,75 г, 17,2 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), и добавляют Вос-гидразин (2,27 г, 17,2 ммоль), DIEA (6,0 мл, 34,3 ммоль) и HATU (6,53 г, 17,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 часов, при комнатной температуре. Добавляют насыщенный водный раствор аммония
хлорида, и смесь экстрагируют хлороформом. После промывки органической фазы насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме с получением Соединения 23. Полученный в результате остаток суспендируют в дихлорметане (15 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (4 моль/л, раствор в диоксане, 14 мл) . Смесь перемешивают в течение 3,5 часов, при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и сушат с получением Соединения 24. Соединение 24 используют для синтеза соединения 1-240 без очистки.
[0243]
Справочный пример 11: Синтез Соединения 2 7 (боковая цепь Соединения 1-247)
[Химическая формула 12 6]
Стадия 1 Синтез Соединения 2 6
Соединение 25 (1 г, 6,94 ммоль) растворяют в этаноле (1
мл), и добавляют гидразин моногидрат (0,371 мл, 7,63 ммоль).
Смесь перемешивают в течение б дней при нагреве с обратным
холодильником. После охлаждения смеси до комнатной температуры,
добавляют ВосгО (3,54 мл, 15,3 ммоль), и смесь перемешивают в
течение 2 часов, при комнатной температуре. Полученный
посредством выпаривания растворитель очищают с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (смесь
гексан/этилацетат) с получением Соединения 26 (560 мг, 35%).
^-ЯМР (CDC13) 5: 0, 72-0, 76 (м, 2Н) , 1,26-1,31 (м, 2Н) , 1,47 (с, 9Н) , 3,23 (с, 1Н) , 3,71 (с, 2Н) , 6,66 (с, 1Н) , 8,84 (с, 1Н) .
Стадия 2 Синтез Соединения 27
Соединение 26 (500 мг, 2,17 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (4 моль/л, раствор в диоксане, 1 мл). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь
фильтруют, и полученные твердые продукты сушат с получением Соединения 27. Соединение 27 используют для синтеза соединения 1-247 без очистки. [0244]
Справочный пример 12: Синтез Соединения 30 (боковая цепь Соединения 1-256)
[Химическая формула 127]
НWH2 ~ Вос-м-И^1ГМН2 " Нн2м-И^1ГМН2
0 0 н О О 0 0
28 29 30
Стадия 1 Синтез Соединения 2 9
Соединение 28 (2 г, 15,5 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), и добавляют Вос-гидразин (2,05 г, 15,5 ммоль), HATU (5,89 г, 15,5 ммоль) и DIEA (5,41 мл, 31 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 часов, при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением остатка, содержащего Соединение 29. Соединение 2 9 используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Полученное в результате Соединение 29 растворяют в дихлорметане (10 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (4 моль/л, раствор в диоксане, 15 мл). Смесь перемешивают в течение 7 часов, при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, и полученные твердые продукты сушат с получением Соединения 30. Соединение 30 используют для синтеза Соединения 1-256 без очистки.
[0245]
Справочный пример 13: Синтез Соединения 33 (боковая цепь Соединения 1-257)
[Химическая формула 12 8]
V н V HCI н
^У^ОН ^-N'^OH H2N'NT -ОН
о н о о
31 32 33
Стадия 1 Синтез Соединения 32
Соединение 31 (1 г, 9,8 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), и добавляют Вос-гидразин (1,3 г, 9,8 ммоль), HATU (3,72 г, 9,8 ммоль) и DIEA (3,42 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 часов, при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением Соединения 32 (1, 38 г, 65%) .
^-ЯМР (DMSO-d6) 5: 0,86 (кв., J=3,8 Гц, 2Н) , 1,01 (кв., J=3,8 Гц, 2Н) , 1,40 (с, 9Н) , 6,24 (с, 1Н) , 8,62 (с, 1Н) , 9,51 (с, 1Н) .
Стадия 2 Синтез Соединения 33
Соединение 32 (1,3 г, 6,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), и добавляют хлористоводородную кислоту (4 моль/л, раствор в диоксане, 9 мл) . Смесь перемешивают в течение 7 часов, при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, и полученные твердые продукты сушат с получением Соединения 33. Соединение 33 используют для синтеза Соединения 1-257 без очистки.
[0246]
Справочный пример 14: Синтез Соединения 3 6 (боковая цепь Соединения 1-80)
[Химическая формула 12 9]
VNH2 . ^ЧЛ,_. f /bNH2 " II /^NH2
CI^N ^ IAY"°^N " H2N'°^N
0 35 2HCI 36
Стадия 1 Синтез Соединения 35
диметилформамиде (60 мл), и добавляют Соединение 34 (5,86 г, 36 ммоль), карбонат калия (9,12 г, 66,0 ммоль) и бромид калия (1,78 г, 15 ммоль) . Смесь перемешивают в течение 5 часов, при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют лед, полученный в результате остаток отфильтровывают и промывают водой с получением Соединения 35 (5,16 г, 63%).
Масс-спектрометрия (М+1): 27 6
Стадия 2 Синтез Соединения 3 6
Соединение 35 (2,202 г, 8 ммоль) растворяют в дихлорметане (40 мл), и добавляют метилгидразин. Смесь перемешивают в течение 2 часов. После концентрирования, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. К конденсированному раствору добавляют 4 ммоль/л HCl/AcOEt (5 мл) с получением Соединения 36 (1,08 г, 62%). Соединение 36 используют для синтеза Соединения 1-80 без очистки.
^-ЯМР (CDC13) 5:4,56 (с, 2Н) , 5, 00-5, 20 (ушир., 2Н) , 5,405,80 (ушир., 2Н), 6,47 (с, 1Н) [0247]
Справочный пример 15: Синтез Соединения 4 0 (боковая цепь Соединения 1-226)
[Химическая формула 130]
Стадия 1 Синтез Соединения 38
Раствор трет-бутил З-аминоазетидин-1-карбоксилата
(Соединение 37: 1,2 6 г, 7 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляют к раствору (6 мл) (R)-2,2-диметил-1,З-диоксолан-4
карбальдегида (1,00 г, 7,70 ммоль) в дихлорметане. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, добавляют натрий триацетоксиборогидрид (2,23 г, 10,5 ммоль). После перемешивания смеси в течение 4 часов, при комнатной температуре, смесь инкубируют в течение 12 часов. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и конденсируют с получением Соединения 38 (2 г, 99%). Стадия 2 Синтез Соединения 39
После охлаждения раствора в дихлорметане (20 мл) соединения 38 (2 г, 6,98 ммоль) до 0°С, добавляют триэтиламин (1,45 мл, 10,5 ммоль) и аллил хлорформиат (0,97 мл, 9,08 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После концентрирования, добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и конденсируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 39 (1,34 г, 52%).
^-ЯМР (CDC13) 5: 1,33 (с, ЗН) , 1,42 (с, ЗН) , 1,61 (с, 9Н) , 3, 25-3, 30 (м, 1Н) , 3, 53-3, 70 (м, 1Н) , 4, 00-4, 20 (м, 7Н) , 4, 50-4, 62 (м, ЗН) , 5,26 (дд, J=12RJ;, 24Гц, 2Н) , 5, 87-5, 96 (м, 1Н)
Стадия 3 Синтез Соединения 4 0
Концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл) добавляют к раствору соединения 5 (1,34 г, 3,62 ммоль) в толуоле (3 мл) и тетрагидрофуране (2 мл), и смесь перемешивают в течение 3 часов, при 65°С. После этого, добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл), и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при 7 0°С. Соединение 4 0 получают посредством азеотропной отгонки с толуолом. Соединение 4 0 используют для синтеза соединения 1-22 6 без очистки. [0248]
[Химическая формула 131] О BocHN.
"N' Н
ЛОН "ОН
BocHN.
"N' Alloc
ЛОН "ОН
*" H2N.K,^ лОН
N у
Alloc L СРзС°2Н ОН
Стадия 1 Синтез Соединения 42
Трет-бутилгидразин карбоксилат (37,5 г, 283 ммоль) добавляют к этанольному раствору (67 мл) соединения 41 (7 г, 94 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. После концентрирования, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 42 (13,6 г, 70%).
^-ЯМР (CDC13) 5: 1,51 (с, 9Н) , 2, 50-3, 00 (м, 2Н) , 3,503,60 (м, ЗН) , 3, 65-3, 70 (м, 1Н) , 3,71-3,90 (м, 1Н) , 4,00-4,50 (ушир.,1Н), 6,30-6,40 (ушир.,1Н)
Стадия 2 Синтез Соединения 43
Аллил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбонат (219 мг, 1,1 ммоль) добавляют к раствору соединения 42 (206 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) , и смесь перемешивают в течение 12 часов, при комнатной температуре. Добавляют аллил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбонат (299 мг, 1,5 ммоль), и смесь перемешивают в течение 8 часов. После концентирования, смесь очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением Соединения 43 (142 мг, 49%).
^-ЯМР (CDCI3 ) 5: 1,54 (с, 9Н) , 1, 70-1, 75 (ушир., 1Н) ,
3, 80-3, 98 (м, 4Н) , 3, 99-4, 02 (м, 1Н) , 4, 86-4, 74 (ушир., 2Н) ,
4, 82-4, 90 (м, 2Н) , 5, 27-5, 42 (м, 2Н) , 5, 88-5, 90 (м, 1Н)
Раствор в дихлорметане (0,5 мл) соединения 43 (58,1 мг, 0,2 ммоль) охлаждают до 0°С. Добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. После концентрирования, Соединение 44 используют для синтеза Соединения 1-227 [0249]
Справочный пример 17: Синтез Соединения 4 7 (боковая цепь соединения 1-244)
[Химическая формула 132]
BocHN^/\ ЛОН BocHN. х\лОН Н2М^/\лОН
Н Т " I Т " TFA I L
он он он
45 46 47
Стадия 1 Синтез Соединения 4 6
После охлаждения до 0°С суспензионного раствора соединения 4 5 (1,24 г, б ммоль) в смеси тетрагидрофуран:дихлорметан=1:1 (24 мл), добавляют N,N-диизопропилэтиламин (5,24 мл, 30 ммоль) и йодметан (3,75 мл, 60 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 часов, при комнатной температуре. После концентрирования, смесь экстрагируют посредством добавления воды. После промывки органической фазы насыщенным раствором соли, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и конденсируют с получением Соединения 46 (1,02 г, 77%).
^-ЯМР (CDC13 ) 5: 1,46 (с, 9Н) , 1, 62-1, 73 (ушир., 1Н) , 2,55 (д, J=12T4, 2Н) , 2,67 (с, ЗН) , 2,80 (т, J=12RJ;, 1Н) , 3,48-3,60 (ушир., 1Н), 3,50-3,80 (м, 2Н), 5,58-5,60 (ушир., 1Н) Стадия 2 Синтез Соединения 47
После охлаждения до 0°С раствора соединения 11 (551 мг, 2,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (3,8 мл). Смесь перемешивают в течение 40 минут при 10°С. После этого, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 0 минут. Добавляют трифторуксусную кислоту (1,9 мл), и смесь перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре. Соединение 4 7 получают посредством
азеотропной отгонки с толуолом. Соединение 47 используют для синтеза соединения 1-244 без очистки. [0250]
Справочный пример 18: Синтез Соединения 51 (боковая цепь соединения 1-255)
[Химическая формула 133]
Стадия 1 Синтез Соединения 4 9
Соединение 48 (5,93 г, 55,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл), и добавляют 2,2-диметоксипропан (10,27 мл, 84 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (1,063 г, 5,59 ммоль). Смесь перемешивают в течение одного часа при 50°С. После этого, смесь инкубируют в течение 12 часов. Добавляют карбонат калия (1,54 г, 11,2 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь фильтруют и конденсируют. Добавляют насыщенный раствор соли, и смесь экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния, и фильтруют и конденсируют с получением Соединения 40.
Стадия 2 Синтез Соединения 50
Добавляют N-гидроксифталимид (6,36 г, 39,0 ммоль), трифенилфосфин (11,8 г, 45,0 ммоль) к раствору соединения 49 (4,39 г, 30 ммоль), в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют диизопропил азодикарбоксилат (8,75 мл, 45,0 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов. После концентрирования, сырое Соединение 50, полученное с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используют в следующей реакции.
После охлаждения раствора (15 мл) соединения 15 (628 мг, 2,5 ммоль) в смеси дихлорметан:метанол=2:1, добавляют метилгидразин (0,14 6 мл, 2,7 5 ммоль). После перемешивания смеси в течение одного часа, смесь конденсируют с получением Соединения 51. Соединение 51 используют для синтеза соединения 1-255 без очистки.
^-ЯМР (CDC13) 5: 1, 80-2, 00 (м, 1Н) , 3,40 (д, J=8 Гц, 4Н) , 3,52 (д, J=8 Гц, 2Н)
[0251]
Следующие соединения синтезируются в приведенных выше примерах. "No." в таблицах означает № соединение; "LC-MS" в таблицах означает молекулярную массу каждого из соединений, измеренную с помощью жидкостной колоночной хроматографии/масс-спетрометрического аналиаз; "Метод" означает метод жидкостной колоночной хроматографии/масс-спектрометрического анализа.
[0252]
(Метод А)
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) (Waters)
Температура колонки: комнатная температура
Скорость потока: 0,4 мл/минут
Длина волны УФ детектирования: 2 0-4 0 0 нм
Подвижная фаза: [А] водный раствор с 0,1% муравьиной кислоты, [В] раствор в ацетонитриле с 0,1% муравьиной кислоты Градиент: линейный градиент 10%-95% [В] в течение 8 минут Ионизация: ESI (электрораспылительная иионизация) положительная/отрицательная
[0253]
(Метод В)
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) (Waters)
Температура колонки: комнатная температура
Скорость потока: 0,8 мл/минут
Длина волны УФ детектирования: 200-400 нм
Градиент: линейный градиент 5%-100% [В] в течение 3,5 минуты, и выдерживают 100% [В] в течение 0,5 минуты
Ионизация: ESI положительная/отрицательная [0254]
[Химическая формула 134]
(XIV)
ниже.
Структура и физические свойства соединения (XIV) показаны
No.
LC-MS
Метод
1-1
1158.6 [М + Н] +
1-2
1008.4 [М + Н]+,
1030.5 [M + Na] +
1-3
996.9 [М + Н] +
1-4
998.5 [М + Н] +
1-5
1032.5 [М + Н] +
1-6
1062.5 [М + Н] +
1-7
r^H^N ^1
1023.6 [М + Н] +
1-8
1065.6 [М + Н] +
1-9
r <", N'^
1033.4 [М + Н] +
[Таблица 2]
No.
LC-MS
Метод
1-307
1052.5 [M + H]+, 1074.5 [M + Na] +
1-308
1052.5 [M + H]+,
1074.6 [M + Na] +
I 309
|Дон
H О ^TJH
1069.4 [M + H] +
1-310
н он н о
1041.6 [M + H] +
1-311
н HO
1026.6 [M + H] +
[0255]
[Химическая формула 135]
(XV)
Структура и физические свойства соединения (XV) показаны
ниже.
[Таблица 38]
No.
LC-MS
Метод
1-390
NH2
1067.5 [М+Н]+
1-391
NH2
1024.5 [М+Н]+
1-392
NH2
1025.5 [М+Н]+
1-394
952.8 [М+Н]+
1-395
NH НО^
968.5 [М+Н]+
1-396
НО ^JL > ЛОН
< SD ОН о V-он
<( он
NH2
1321.7 [М+Н]+
В дополнение к этому, получают следующие соединения. [Таблица 52]
No.
Структура
LC-MS
Метод
Г Tl
° у-ч °
он он он
он оч
I 393
но ^
NHj
922.9 [М + Н] +
[0256]
Структуры AmBMU, AmBCU и AmBAU, описанные в непатентных документах 4, 5 и в патентном документе 11, показаны ниже. [Таблица 53]
AmBMU
HO^J-^ о он он он OH °A.^NAN/
0/, 0 лч\
ночч'^^он
NH2
AmBCU
с. t t Г t r -0
нсчД/,, о он он он он О/л ANXN^^QH \\*' ^^^^^^^^^^^^
О/, О лч\
но44'V^OH
NH2
AmBAU
°YYr-VYt> ^o
HO^J-^ 0 OH OH OH OH °//,R^NAN^\^NH2
0,, .0 чч\
но44'у^он
NH2
Примеры биологических исследований для соединений по настоящему изобретению описаны ниже. [0257]
(Пример исследования 1: исследование противогрибковой активности)
Значения минимальной ингибиторной концентрации (MIC) соединения по настоящему изобретению против дрожжей и нитеобразных грибков определяют с помощью анализа с микроразбавлением питательной среды в соответствии с инструкциями Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), приведенными в документах М27-АЗ и М38-А2. Среда, испольуемая при анализе, состоит из RPMI164 0 (с глютамином, без
бикарбоната) с 2% глюкозы и 0,165 моль/л
морфолинпропансульфоновой кислоты (MOPS) с рН, доведенным до 7,0 с использованием раствора 1 моль/л гидроксида натрия. Соединение по настоящему изобретению растворяют в диметилсульфоксиде (DMSO). Приготавливают серию двухкратных разбавлений в DMSO, а затем по 2 мкл разбавленного соединения добавляют в каждую лунку 9б-луночных стерильных планшетов. Каждый инокулум приготавливают посредством разбавления суспензии Candida spp. или суспензии конидий Aspergillus spp., суспендированных в стерильном солевом растворе, а затем добавляют по 2 00 мкл в каждую лунку до заданной концентрации с использованием RPMI/MOPS (конечная концентрация для каждого раствора: приблизительно 1х103 клеток/мл и приблизительно 1х104 КОЕ/мл). Планшеты с Candida spp. и Aspergillus spp. инкубируют при 35°С в течение 24-48 часов. MIC определяют как самую низкую концентрацию, дающую 10 0% ингибирование по сравнению с контролем роста.
Результаты показаны ниже.
(Пример исследования 2-1: исследование гемолитической активности)
Нефротоксические потенциалы соединений по настоящему изобретению, за исключением соединений, в которых X представляет собой -N(RF)-СО-Х1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (III), и Т представляет собой -N(Ra5)-, исследуют с помощью исследования гемолитической активности in vitro при условиях, при которых, верхний предел составляет 50 мкмоль/л, 8 0 мкмоль/л, 100 мкмоль/л или 2 00 мкмоль/л, как необходимая концентрация для 50% гемолиза (1С50) .
Дефибринированную стерильную кровь центрифугируют при 7 0 0хд в течение 3 минут, и супернатант удаляют с получением 10 0% эритроцитов. После промывки физиологическим солевым раствором, промытые эритроциты суспендируют в среде (сбалансированная среда Эрла, соль натрия, бикарбонат 0,1 г/л L-глютамина без фенольного красного), и разбавляют до 5% (5% суспензия в RBC).
Промытую кровь разбавляют до 5% в воде для инъекций (раствор для полного гемолиза), и используют в качестве показателя оптической плотности для полного гемолиза.
Используют раствор соединения по настоящему изобретению в DMSO (несколько разбавлений и дублирующие разбавления, начиная от 2,5 ммоль/л, 4 ммоль/л, 5 ммоль/л или 10 ммоль/л) DMSO, в качестве отрицательного контроля, и амфотерицина В, в качестве положительного контроля, и каждые 5 мкл этих соединений добавляют в лунку V-образной формы микропланшета 9б-луночного типа. Наконец, максимальная концентрация раствора соединений по настоящему изобретению в DMSO составляет 50 мкмоль/л, 80 мкмоль/л, 100 мкмоль/л или 2 00 мкмоль/л при добавлении 245 мкл среды или 5% суспензии в RBC в лунку.
Двести пятьдесят мкл раствора для полного гемолиза добавляют в другую лунку, и микропланшет инкубируют при 37°С при концентрации С02 5% в течение одного часа.
После инкубирования, каждые 100 мкл супернатантов в лунках собирают посредством центрифугирования микропланшета при ЗООхд в течение 5 минут, и помещают в лунку 9б-луночного микропланшета типа с плоской формой дна. Коэффициент поглощения каждого супернатанта измеряют на длине волны 54 0 нм.
Процент гемолиза вычисляют с использованием следующего уравнения. Концентрацию, необходимую для 50% гемолиза (IC50) вычисляют на основании процента гемолиза. Малость IC50 показывает, что соединение имеет потенциальную токсичность для почек.
Гемолиз (%) =
(CR - VM) х 100 -т- (VL - VR)
CR: коэффициент поглощения 5% суспензии в RBC, инкубируемой вместе с растворами соединений по настоящему изобретению, в DMSO
VM: коэффициент поглощения среды, инкубируемой вместе с растворами соединений по настоящему изобретению, в DMSO
VL: коэффициент поглощения раствора для полного гемолиза
VR: коэффициент поглощения 5% суспензии в RBC, инкубируемой вместе с DMSO
Результаты показаны ниже. "Способ гемолиза" в таблице означает любые исследования, где верхняя концентрация для указанной выше 1С50 составляет 50 мкмоль/л, 80 мкмоль/л, 100 мкмоль/л или 2 00 мкмоль/л. Обозначения "> 50", "> 8 0", "> 10 0" или
"> 200" в таблице означает, что указанное значение выше 1С50 превышает каждую из верхних концентраций.
активности)
Нефротоксические потенциалы соединений по настоящему изобретению, в которых X представляет собой -N(RF)-СО-Х1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (III), и Т представляет собой -N(Ra5)-, исследуют посредством исследования гемолитической активности in vitro при условии, что верхний предел составляет 200 мкмоль/л, как необходимая концентрация для 50% гемолиза (1С50) .
Дефибринированную стерильную кровь центрифугируют при 700хд в течение 3 минут и супернатант удаляют с получением 100% эритроцитов. После промывки физиологическим солевым раствором, промытые эритроциты суспендируют в среде (сбалансированная
Промытую кровь разбавляют до 5% в воде для инъекций (раствор для полного гемолиза) и используют в качестве показателя оптической плотности для полного гемолиза.
Используют раствор соединения по настоящему изобретению в DMSO (несколько разбавлений и дублирующие разбавления, начиная от 2,5 ммоль/л, 4 ммоль/л, 5 ммоль/л, или 10 ммоль/л), DMSO в качестве отрицательного контроля, и раствор амфотерицина В в качестве положительного контроля, и каждые 5 мкл этих соединений добавляют в лунку V-образной формы микропланшета 9 6-луночного типа. Наконец, максимальная концентрация раствора в DMSO соединений по настоящему изобретению составляет 50 мкмоль/л, 8 0 мкмоль/л, 100 мкмоль/л или 2 00 мкмоль/л, при добавлении 245 мкл среды или 5% суспензии в RBC в лунку.
Двести пятьдесят мкл раствора для полного гемолиза добавляют в другую лунку, и микропланшет инкубируют при 37°С при концентрации С02 5% в течение одного часа.
После инкубирования, каждые 100 мкл супернатантов в лунках собирают посредством центрифугирования микропланшета при ЗООхд в течение 5 минут и помещают в лунку 9б-луночного микропланшета типа с плоской формой дна. Коэффициент поглощения каждого супернатанта измеряют на длине волны 540 нм.
Процент гемолиза вычисляют с использованием следующего уравнения. Концентрацию необходимую для 50% гемолиза (IC50) вычисляют на основании процента гемолиза. Малость IC50 показывает, что соединение имеет потенциальную токсичность для почек.
Гемолиз (%) =
(CR - VM) х 100 -т- (VL - VR) где:
CR: коэффициент поглощения 5% суспензии в RBC, инкубируемой вместе с растворами соединений по настоящему изобретению, в DMSO
VL: коэффициент поглощения раствора для полного гемолиза
VR: коэффициент поглощения 5% суспензии в RBC, инкубируемой вместе с DMSO
Результаты показаны ниже. "> 200" в таблице означает, что указанное выше значение IC50 превышает верхнюю концентрацию 2 00 мкмоль/л.
[Таблица 60]
Гемолиз IC50 (мкмоль/л)
Способ гемолиза
AmB
1, 6
200
AmBMU
129, 8
200
AmBAU
200
[0260]
(Пример исследования 3: анализ цитотоксичности) Цитотоксичность соединений по настоящему изобретению оценивают посредством автоматического измерения количеств клеток с использованием анализатора клеточных изображений, Toxinsight(r) (Thermofisher Scientific).
Клетки HepG2 высевают в 3 8 4-луночные черные планшеты (100000 клеток/мл), и они получают возможность для присоединения в течение приблизительно 24 часов, при 37°С в инкубаторе с увлажненным С02. Исследуемые соединения и положительный контроль (fungizone(r)) сначала растворяют как концентрированные исходные растворы 2 0 ммоль/л в DMSO, и добавляют в культурную среду, до конечной концентрации; 1,6, 3,1, 6,3, 12,5, 25, 50, 100 мкмоль/л. Лунку с отрицательным контролем обрабатывают одним только DMSO. После экпонирования каждого исследуемого соединения в течение приблизительно 71 часа, в каждую лунку добавляют Hoechst 33342, для окрашивания ядер, разбавленный в D-PBS до конечной концентрации; 1 мкг/ мл, а после этого, фиксируют 4% раствором параформальдегида. Количество клеток, окрашенных Hoechst 33342, считают с помощью
Toxinsight(r) (Thermofisher Scientific) в каждой лунке. Вычисляют среднее значение количества клеток и стандартное отклонение (SD) (N=4). Самую низкую концентрацию цитотоксичности оценивают как концентрацию, показывающую уменьшение количества клеток больше чем на 2SD по сравнению с контрольными значениями для носителя. Меньшие количества клеток показывают, что риск цитотоксичности выше.
Результаты показаны ниже.
ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ (мкмоль/л)
АтВ
<1, 6
AmBMU
12,5
AmBCU
25, 2
AmBAU
51, 0
[0261]
(Пример исследования 4: исследования гемолитической активности)
Уровень экспрессирования маркерных генов для
нефротоксичности определяют посредством количественной RT-PCR, для оценки нефротоксичности соединения по настоящему изобретению. Соединение по настоящему изобретению или носитель вводят внутривенно мышам, и их почки изолируют. После удаления почечной оболочки, все почки разрезают на две равных половинки и хранят при -80°С в RNAlater(r) (Ambion) до использования. Образцы измельчают и гомогенизируют в QIAzol Lysis Reagent с помощью TissueLyser (Qiagen), и РНК в целом извлекают с использованием RNeasy(r) Mini kit (Qiagen). Общие концентрации РНК определяют при считывании OD2 60 с помощью измерителя поглощения.
Уровень экспрессирования следующих целевых генов определяют с использованием одностадийной количественной PCR в реальном времени: Kiml, Timpl и Lcn2. РНК в целом (80 нг/2 мкл)
используют в качестве шаблона, и TaqMan Gene Expression Assays
(Applied Biosystems, для Havcrl (Kiml) , Assay ID:
Mm00506686_ml; Timpl, Mm01341361_ml; Lcn2, MmO1324470_ml) или
TaqMan Endogenous Controls (Gapdh, предварительно
подготовленный реагент для анализа, поставляется ABI, Applied Biosystems) используют в качестве наборов ген-специфичных зондов и праймеров. Количественную RT-PCR осуществляют с использованием QuantiTect(tm) Probe RT-PCR kit (Qiagen), и уровни транскрипции количественно определяются с помощью Applied Biosystems 7900НТ Fast Real Time PCR System (Applied Biosystems). Условия обратной транскрипции и амплификации устанавливаются следующим образом: 50°С в течение 30 мин, 95°С в течение 15 мин, а затем следуют 4 0 циклов при 95°С в течение 15
сек и при 60°С в течение 1 мин. Полученное в результате пороговое значение для цикла (Ct) обрабатывают на основе сравнительного способа Ct (AACt Method), где Gapdh используют в качестве эндогенного эталонного гена для нормировки уровня экспрессирования целевых генов.
Act вычисляют следующим образом: Ct, Gapdh -Ct, целевой
ген.
AACt вычисляют следующим образом: Act, обработанный образец-Act, среднее значение для контрольного образца с носителем.
Более высокие значения AACt показывают более высокие скорости экспрессии целевого гена и, следовательно, высокий риск нефротоксичности. Когда значения AACt для двух третей целевых генов показывают > 3, это считается положительной нефротоксичностью.
Результаты показаны ниже.
[Таблица 64]
No.
Нефротоксичность MTD (мг/кг)
1-105
> 24
1-219
НефроТОКСИЧНОСТЬ MTD (мг/кг)
АтВ
AmBMU
АтВ CU
AmBAU
12*
Отметка * в указанной выше таблице показывает, что все мыши для 3 случаев при дозе 16 мг/кг гибнут. Это показывает, что AmBAU имеет вероятность острой токсичности.
Промышленное применение
[0262]
Соединение по настоящему изобретению имеет
противогрибковую активность против грибков. Следовательно, соединение по настоящему изобретению является пригодным для использования при предотвращении или лечении различных инфекций, связанных с грибками (примеры: глубокий микоз, гематогенная грибковая инфекция, респираторный микоз, грибковый менингит, диссеминированный микоз, и тому подобное).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представленное формулой [I] [Химическая формула 1]
где X представляет собой группу формулы: [Химическая формула 2]
(II)
, -N(RF)-СО-Х1, гидроксиалкил или группу формулы: -СО-
NH(Rx)
где Rx представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил;
Кольцо С представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл;
RF представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил и
X1 представляет собой одну из следующих далее групп:
[Химическая формула 3]
L, J1 и V1, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенную или незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкилокси;
J2 и V2, каждый, независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
или J1 и J2 и/или V1 и V2 могут быть взяты вместе с образованием оксо;
Ral и Rbl, каждый, независимо представляет собой водород,
галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино,
формил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или
незамещенный сульфамоил, сульфо, циано, замещенную или
незамещенную уреидо, гуанидино, замещенный или незамещенный
алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилокси,
замещенную или незамещенную алкенилокси, замещенную или
незамещенную алкинилокси, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил,
замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкиламмоний, замещенный или незамещенный
алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил,
замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или
незамещенный алкилфосфонил, замещенный или незамещенный
диалкинилфосфонил, замещенную или незамещенную
алкилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкенилкарбонилокси, замещенную или незамещенную
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический
карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический
карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенную
или незамещенную ароматическую карбоциклиламино, замещенную или
незамещенную неароматическую карбоциклиламино, замещенную или
незамещенную ароматическую гетероциклиламино, замещенную или
незамещенную неароматическую гетероциклиламино, замещенный или
незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или
незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный
или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилсульфонил;
Ra2 и Rb2, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или незамещенную алкенилокси, замещенную или незамещенную алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилокси, замещенную или незамещенную алкенилкарбонилокси, замещенную или
алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкил, замещенный или
незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкенил или
замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкинил;
Ra3 и Rb3, каждый, независимо представляет собой водород,
галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или
незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил,
замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или
незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический
гетероциклилоксиалкил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклилоксиалкенил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкинил;
или Ra2 и Ra3 и/или Rb2 и Rb3, каждый, независимо могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла;
Ra4, Rb4 и Rc4, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил;
Rb5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
Кольцо А и Кольцо В, каждое, независимо представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий ароматический
гетероцикл или замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл;
Т представляет собой связь, -N(Ra5)- или -0-;
Ra5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный
алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или
незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный
алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил или замещенный или незамещенный алкинилкарбонил;
тип, каждый, независимо представляет собой целое число от 0 до 10;
Y представляет собой любое соединение из следующих групп [Химическая формула 4]
q ^v^R° (VIII)
RA представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
RB и Rc, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
или RB и Rc могут быть взяты вместе с образованием оксо, замещенной или незамещенной имино или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла или замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла;
RD представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную амидино, замещенную или незамещенную гуанидино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный
ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;
RE представляет собой водород, гидрокси или замещенную или незамещенную амино;
q представляет собой целое число от 0 до 10;
при условии, что следующие соединения исключаются:
(i) Соединения, в которых X представляет собой -СН2-ОН и Y
представляет собой -NH2;
(ii) Соединения, в которых X представляет собой любую из
следующих групп и Y представляет собой собой любую -NH2; группу
формулы:
[Химическая формула 5]
о о о о
н н н н н н
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по
п. 1.
где X представляет собой [Химическая формула б]
(II)
или -N(RF)-СО-Х1.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где J1 , L и V1 представляют собой гидрокси; и J2 и V2 представляют собой водород.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где X представляет собой группу формулы: N(RF)-CO-X1; X1 представляет собой группу, представленную формулой (III); и Т представляет собой связь.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где Ral представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламино, замещенную или незамещенную
3.
неароматическую гетероциклиламино, замещенный или незамещенный
алкиламмоний, карбамоил, сульфамоил, сульфо, циано, замещенную
или незамещенную уреидо, гуанидино, замещенную или незамещенную
алкилокси, замещенную или незамещенную неароматическую
гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилфосфонил,
замещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный
ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;
где указанная замещенная или незамещенная амино выбирается
из незамещенной амино, гидроксиамино, сульфамоиламино,
замещенной или незамещенной алкиламино, замещенной или
незамещенной алкилсульфониламино, замещенной или незамещенной
неароматической карбоциклилкарбониламино, замещенной или
незамещенной ароматической карбоциклилкарбониламино, замещенной
или незамещенной ароматической гетероциклилкарбониламино и
замещенной или незамещенной неароматической
гетероциклилкарбониламино;
где указанная замещенная или незамещенная уреидо выбирается из уреидо, замещенной или незамещенный алкилуреидо, замещенной или незамещенной алкилуреидо, замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилуреидо и замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилуреидо;
где указанный замещенный сульфамоил представляет собой
замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклилсульфамоил.
б. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4 или 5,
где Ra2, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил или замещенный или незамещенный алкилкарбонил;
Ra3, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил;
или Ra2 и Ra3 могут быть взяты вместе с образованием оксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием неароматического карбоцикла или неароматического гетероцикла.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.4-б, где Ra4 представляет собой водород, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где X представляет собой группу формулы:
N(RF)-СО-Х1; X1 представляет собой группу, представленную формулой (III); и Т представляет собой -N(Ra5)- или -О-.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по
п.8, где Ral представляет собой гидрокси, карбокси, замещенную
амино, замещенную или незамещенную ароматическую
гетероциклиламино, формил, карбамоил, циано, гуанидино,
замещенную или незамещенную алкилокси, замещенную или
незамещенную неароматическую гетероциклилокси, замещенный или
незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил,
замещенный или незамещенный ароматический
гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный
ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный
неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный
ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный
неароматический гетероциклил или замещенную уреидо;
где указанная замещенная амино представляет собой гидроксиамино или замещенную или незамещенную алкиламино;
где указанная замещенная уреидо представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилуреидо.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8 или 9, где Ra2, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси или замещенный или незамещенный алкил;
10.
Ra3, каждый, независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
или Ra2 и Ra3 могут быть взяты вместе с образованием оксо или тиоксо, или они могут быть взяты вместе с соседними атомами с образованием замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.8-10, где Ra2 представляет собой водород.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где X представляет собой группу формулы: N(RF)-CO-X1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (IV).
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, где Rbl представляет собой гидрокси.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12 или 13, где п равно 1 или 2; Rb2, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси и Rb3 представляет собой водород.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 12-14, где Rb4 представляет собой водород и Rb3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где X представляет собой -N(RF)-СО-Х1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (V).
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.16, где кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где X представляет собой группу формулы: N(RF)-CO-X1 и X1 представляет собой группу, представленную формулой (VI).
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где кольцо В представляет собой замещенный или незамещенный азотосодержащий неароматический гетероцикл.
11.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18 или 19, где Rc4 представляет собой водород.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-2 0, где RF представляет собой водород.
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где X представляет собой группу, представленную формулой (II); и указанная группа представлена формулой:
[Химическая формула 7]
(IX)
кольцо D и кольцо Е, каждое, независимо представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл и
Z представляет собой связь, алкилен, -0-, -S- или -N(H)-.
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22, где кольцо D представляет собой замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл и кольцо Е представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл или замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл.
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22 или 23, где Z представляет собой связь.
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.22-24, где заместитель (заместители) на кольце Е представляет/представляют собой алкиламино.
26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-25, где RA, каждый, независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; RB, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси или замещенную или незамещенную амино; Rc, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси или замещенную или незамещенную амино; или RB и Rc могут быть взяты вместе с
23.
образованием оксо, замещенной или незамещенной имино, гидроксиимино или цианоимино;
RD представляет собой водород, гидрокси, карбокси, замещенную или незамещенную амино, карбамоил, гуанидин, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;
RE представляет собой амино;
где указанная замещенная или незамещенная амино представляет собой незамещенную амино или замещенную или незамещенную алкиламино;
где указанная замещенная или незамещенная имино представляет собой незамещенную имино, гидроксиимино или цианоимино.
27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 -25, где Y представляет собой NH2.
28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой гидроксиалкил; q представляет собой целое число от 0 до 10.
29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой группу формулы: -CO-NH(Rx), где Rx представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксиалкил.
30. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.З, где X представляет собой группу формулы: -N(RF)-СО-Х1, где X1 представляет собой группу, представленную формулой (II);
Т представляет собой -N(H)-; Ral представляет собой карбокси, карбамоил или замещенную амино; Ra2, каждый, независимо представляет собой водород или гидрокси; и Ra3 и Ra4 представляют собой водород; m равно 2 и Y представляет собой NH2 .
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-3 0.
32. Фармацевтическая композиция по.31, имеющая
противогрибковую активность.
33. Соединение, представленное любой из формул ), (XIII), (XVI) или (XVII): [Химическая формула 8]
По доверенности
(1)
(19)
(19)
[0009]
[0021]
[0048]
[0076]
[0076]
[0076]
[0109]
[0119]
[0119]
10.
10.
100
[0123]
100
[0123]
100
[0123]
100
[0123]
100
[0123]
100
[0123]
100
[0123]
100
[0123]
101
101
[0126]
[0126]
102
102
102
102
102
102
105
105
105
105
106
106
[0135]
[0135]
107
107
[0137]
[0137]
108
108
109
109
[0140]
[0140]
Ill
Ill
112
112
120
120
121
121
124
124
125
125
132
132
133
133
142
142
143
143
153
153
153
153
163
163
163
163
163
163
164
164
164
164
164
164
172
172
172
172
181
181
181
181
187
186
Пример 22: Синтез Соединения 1-219 [Химическая формула 66]
189
[0194]
189
[0194]
190
190
192
192
192
192
192
192
192
192
194
197
198
Пример 27: Синтез Соединения 1-254 [Химическая формула 73]
200
200
206
206
206
206
206
206
206
206
206
206
206
206
209
210
[Химическая формула 81]
212
212
212
212
212
212
212
212
214
214
214
214
214
214
217
[0206]
216
217
[0206]
216
217
[0206]
216
219
[0207]
219
[0207]
220
220
Пример 36: Синтез Соединения 1-223 [Химическая формула 89]
Пример 36: Синтез Соединения 1-223 [Химическая формула 89]
221
221
221
221
221
221
221
221
223
223
223
223
223
223
223
223
228
228
229
229
233
234
[0217]
236
[0218]
236
[0218]
237
237
240
240
Пример 50: Синтез Соединения 1-387 [Химическая формула 105]
Пример 50: Синтез Соединения 1-387 [Химическая формула 105]
241
241
Пример 51: Синтез Соединения 1-331 [Химическая формула 106]
Пример 51: Синтез Соединения 1-331 [Химическая формула 106]
242
242
Пример 52: Синтез Соединения 1-313 [Химическая формула 107]
Пример 52: Синтез Соединения 1-313 [Химическая формула 107]
243
243
245
[0225]
244
247
247
247
247
247
247
249
250
Пример 56: Синтез Соединения 1-391 [Химическая формула 111]
251
250
Пример 56: Синтез Соединения 1-391 [Химическая формула 111]
251
250
Пример 56: Синтез Соединения 1-391 [Химическая формула 111]
251
250
Пример 56: Синтез Соединения 1-391 [Химическая формула 111]
251
250
Пример 56: Синтез Соединения 1-391 [Химическая формула 111]
252
252
257
[Химическая формула 115]
257
[Химическая формула 115]
259
[Химическая формула 115]
260
260
LC-MS: 1173,1 [М+Н]+
LC-MS: 1173,1 [М+Н]+
261
261
263
264
Синтез Соединения 1-395
266
266
267
268
Стадия 1 Синтез Соединения 3
[Химическая формула 121]
267
268
Стадия 1 Синтез Соединения 3
[Химическая формула 121]
267
268
Стадия 1 Синтез Соединения 3
[Химическая формула 121]
270
270
271
271
[0239]
[0239]
272
Справочный пример 7: Синтез Соединения 15 (боковая цепь Соединения 1-168)
272
Справочный пример 7: Синтез Соединения 15 (боковая цепь Соединения 1-168)
273
274
Справочный пример 9: Синтез Соединения 21 (боковая цепь Соединения 1-233)
276
276
277
278
2-Гидроксиизоиндолин-1,3-дион растворяют в N,N-
280
Справочный пример 16: Синтез Соединения 4 4 (боковая цепь Соединения 1-227)
280
Справочный пример 16: Синтез Соединения 4 4 (боковая цепь Соединения 1-227)
Стадия 3 Синтез Соединения 44
Стадия 3 Синтез Соединения 44
280
Справочный пример 16: Синтез Соединения 4 4 (боковая цепь Соединения 1-227)
280
Справочный пример 16: Синтез Соединения 4 4 (боковая цепь Соединения 1-227)
Стадия 3 Синтез Соединения 44
Стадия 3 Синтез Соединения 44
281
281
283
Стадия 3 Синтез Соединения 51
283
Стадия 3 Синтез Соединения 51
284
Подвижная фаза: [А] водный раствор с 0,1% муравьиной кислоты, [В] раствор в ацетонитриле с 0,1% муравьиной кислоты
284
Подвижная фаза: [А] водный раствор с 0,1% муравьиной кислоты, [В] раствор в ацетонитриле с 0,1% муравьиной кислоты
284
Подвижная фаза: [А] водный раствор с 0,1% муравьиной кислоты, [В] раствор в ацетонитриле с 0,1% муравьиной кислоты
284
Подвижная фаза: [А] водный раствор с 0,1% муравьиной кислоты, [В] раствор в ацетонитриле с 0,1% муравьиной кислоты
284
Подвижная фаза: [А] водный раствор с 0,1% муравьиной кислоты, [В] раствор в ацетонитриле с 0,1% муравьиной кислоты
284
Подвижная фаза: [А] водный раствор с 0,1% муравьиной кислоты, [В] раствор в ацетонитриле с 0,1% муравьиной кислоты
285
[Таблица 1]
285
[Таблица 1]
286
286
321
321
321
321
338
338
340
341
342
где:
344
среда Эрла, соль натрия, бикарбонат, 0,1 г/л L-глютамина, без фенольного красного), и разбавляют до 5% (5% суспензия в RBC).
344
среда Эрла, соль натрия, бикарбонат, 0,1 г/л L-глютамина, без фенольного красного), и разбавляют до 5% (5% суспензия в RBC).
345
VM: коэффициент поглощения среды, инкубируемой вместе с растворами соединений по настоящему изобретению, в DMSO
345
VM: коэффициент поглощения среды, инкубируемой вместе с растворами соединений по настоящему изобретению, в DMSO
346
[Таблица 61]
346
[Таблица 61]
347
[Таблица 62]
347
[Таблица 62]
348
348
350
350
350
350
350
350
350
350
352
алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
352
алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
353
незамещенную алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
353
незамещенную алкинилкарбонилокси, замещенный или незамещенный
алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный
354
354
354
354
354
354
359
359
359
359
361
360
[Химическая формула 9]
361
360
[Химическая формула 9]
361
362
[Химическая формула 9]
363
соединения или его
который отличается использованием фармацевтически приемлемой соли по п.33.
363
соединения или его
который отличается использованием фармацевтически приемлемой соли по п.33.